Brevet FR2959935A1 — publié le 20111118

L'invention a pour objet une nouvelle forme pharmaceutique orale à base de microgranules, cette forme étant à libération prolongée d'au moins un principe actif et dont la cinétique de libération permet une prise journalière unique par le patient tout en évitant que cette libération soit accélérée par une prise concomitante d'alcool. De nombreuses formes pharmaceutiques orales à libération prolongée existent sur le marché. La libération du principe actif doit être contrôlée en fonction de l'objectif thérapeutique et des propriétés pharmacologiques du principe actif. Certains principes actifs peuvent se révéler très toxiques, voire mortels, si la dose ingérée dépasse un certain seuil. Il est donc impératif que leurs propriétés "retard" soient étroitement contrôlées, et ceci afin de s'assurer qu'une libération rapide du principe actif, ou "dose- dumping", ne puisse pas se produire, notamment lors d'une prise concomitante d'alcool. La consommation d'alcool en même temps qu'une prise de médicament peut en effet altérer la forme pharmaceutique qui libère alors très rapidement la totalité du principe actif qu'elle contient. Par ailleurs, pour améliorer le confort des patients, il est souhaitable de proposer un médicament présentant un effet pharmacologique sur une longue période de temps après administration. Par exemple, ceci est particulièrement vrai pour les personnes souffrant de douleurs sévères et pour lesquelles la réponse pharmacologique doit être maintenue sur une longue période à un niveau thérapeutique constant au cours du temps. Afin d'évaluer la résistance à l'alcool des compositions pharmaceutiques, la FDA (Food And Drug Administration) suggère la réalisation de tests de dissolution in vitro pour comparer les cinétiques obtenues dans le milieu HCI 0,1 N (représentatif du pH gastrique) avec les cinétiques obtenues dans le même milieu substitué à 5, 20 et 40% (v/v) par de l'éthanol. D'après Walden et al. (The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged- Release Préparations Drug Development and Industrial Pharmacy, 33:10, 1101 - 1111 , 2007), le fait d'exposer in vitro une forme pharmaceutique sur une période de 2h est considérée comme représentative de la durée d'exposition de ces formes pharmaceutiques in vivo. Il est connu de l'état de la technique le brevet EP1 189 602 qui décrit des microgranules de Sulfate de Morphine à libération prolongée. Ce document propose des microgranules constitués d'un support neutre enrobé d'une couche active et d'une couche à libération prolongée contenant un copolymère d'acide méthacrylique et d'ester méthyl méthacrylate ainsi qu'une silice hydrophobe. Cependant, cette forme de microgranule présente le désavantage de libérer très rapidement le principe actif en présence d'alcool ce qui peut être dommageable, voire létal pour le patient. Il est également connu de l'état de la technique la demande de brevet WO2010037854 qui propose d'utiliser un support de neutres insolubles ou rendus insolubles dans l'eau ou dans l'alcool pour éviter une décharge immédiate du principe actif induite par la consommation d'alcool. Cependant, ce support est limité quant à sa résistance à l'alcool puisque le pourcentage maximum d'éthanol dans le milieu de dissolution est de 30%, ainsi ce support ne résisterait pas à des alcools forts comme le Whisky ou la Vodka. De plus, cette demande de brevet ne permet pas d'obtenir une cinétique de dissolution compatible avec une administration unique journalière. Les demandes WO2009/036812 et WO2010/034342 quant à elles portent sur des compositions pharmaceutiques à libération contrôlée pH-dépendant comprenant des opioïdes et dont la cinétique de dissolution n'est pas sensiblement affectée par la présence d'éthanol. Plus particulièrement, ces compositions pharmaceutiques sont essentiellement constituées d'un coeur comprenant la substance active sur lequel est enrobé une couche d'un mélange de polymère et d'un mélange de lubrifiant inerte. Cependant, la description contraint d'utiliser des polymères pH-dépendants qui peuvent induire des variabilités de comportement chez l'homme en fonction des individus et des conditions de prise de médicament (avec ou sans nourriture notamment). Un objectif essentiel de la présente invention est donc de proposer une forme pharmaceutique orale à base de microgranules à libération prolongée d'au moins un principe actif, permettant d'éviter ou de limiter une décharge immédiate du principe actif induite par la consommation d'alcool lors de l'administration de cette forme pharmaceutique et dont la cinétique de libération permet une prise journalière unique par le patient. Par ailleurs, cette forme pharmaceutique doit être facile à produire industriellement et à moindre coût. Définitions au sens du présent exposé de l'invention : Support neutre On entend par "support neutre" ou "noyau neutre" ou encore plus simplement "neutre", des supports inertes sphériques ou quasi-sphériques de taille comprise entre 50 pm et 3 mm et préférentiellement entre 100 et 1000 pm tels que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme support de base de principes actifs pour la constitution de microgranules par exemple. Microqranules Les microgranules de la présente invention se rapportent à des unités galéniques sphériques, constituées en leur centre d'un support neutre, recouvert d'au moins une couche contenant le principe actif qui est elle-même recouverte d'au moins une couche polymérique. Forme pharmaceutique On entend par « forme pharmaceutique orale » toute forme pharmaceutique orale susceptible d'être préparée à partir de microgranules comprenant le principe actif, notamment une suspension, un sirop, un comprimé, une gélule, sachet. Libération prolonqée Dans la présente demande, on utilisera le terme libération prolongée pour désigner un profil de libération du principe actif modifié par rapport à celui qu'aurait présenté le principe actif seul dans un système à libération immédiate comme défini par la Pharmacopée Européenne (quantité de principe actif libérée en 45 minutes au moins égale à 75%, Ph. Eur., 6ème édition 2.9.3.) Alcool Le terme "alcool" représente l'éthanol et les termes "solution alcoolique" ou "milieu alcoolique" représente une solution aqueuse d'éthanol. Le but de la présente invention est d'offrir une nouvelle composition pharmaceutique orale résistante à la décharge immédiate de la dose de principe actif due à l'alcool et permettant une prise journalière unique. Préférentiellement, on entend par « résistance à la décharge immédiate de la dose de principe actif due à l'alcool » que le pourcentage d'actif libéré après 2h dans un milieu acido-alcoolique HCI 0,1 N contenant de l'alcool et de préférence une quantité d'éthanol comprise entre 4 et 40%, n'est pas supérieur de plus de 15 points (15% en valeur absolue) comparé à celui libéré dans un milieu d'acide HCI 0,1 N. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Un microgranule selon l'invention comprend du centre vers la périphérie - un support neutre, - au moins une couche de montage comprenant au moins un principe actif et un agent liant pharmaceutiquement acceptable, - au moins une couche d'enrobage comprenant - un polymère d'enrobage hydrophobe choisi parmi les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, et - au moins 20 % d'une charge inerte par rapport à la masse sèche du polymère d'enrobage hydrophobe. Le polymère hydrophobe empêche la libération immédiate du principe actif. L'invention concerne également une forme pharmaceutique orale à libération prolongée d'au moins un principe actif, comprenant des microgranules selon l'invention. Plus particulièrement, l'invention porte sur l'utilisation d'une forme pharmaceutique orale selon l'invention pour éviter ou limiter une décharge immédiate du principe actif induite par la consommation d'alcool lors de l'administration de cette forme pharmaceutique. L'invention porte également sur une forme pharmaceutique de l'invention pour son utilisation en tant que médicament administré par voie orale en prise unique une fois par jour c'est-à-dire une administration journalière. Un autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation des microgranules de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, le support neutre peut être soluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique mais il peut également être insoluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique ou être rendu insoluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique grâce à une couche de pré-montage. Des supports neutres insolubles dans l'eau ou dans une solution alcoolique appropriés comprenant des supports à base d'au moins un excipient de nature hydrophobe choisi parmi : la cellulose, les dérivés de la cellulose (cellulose microcristalline), les dérivés des phosphates (phosphates de calcium), la silice et les dérivés des silicates (silicate de magnésium, silicate d'aluminium et leurs mélanges). Des supports neutres solubles dans l'eau ou dans une solution alcoolique appropriés comprennent des supports à base d'au moins un excipient choisi parmi : l'amidon, le saccharose, les polyols tels que le mannitol ou le lactose et leurs mélanges. Le support neutre peut également être rendu insoluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique en recouvrant un neutre d'une couche de pré- montage comprenant au moins un polymère hydrophobe, au moins une charge inerte et éventuellement un agent tensio-actif et/ou un agent plastifiant. Le ou les principes actifs sont intégrés dans la couche active en association avec un agent liant pharmaceutiquement acceptable, tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour la fixation de principes actifs à la surface de supports neutres. Ainsi, la méthode de fixation de la couche active décrite dans le brevet EP 1 200 071 peut tout à fait être employée pour la fixation de la couche active dans le cadre de la présente invention. De façon préférée, la couche active des microgranules conformes à l'invention est appliquée par pulvérisation d'une dispersion de principe actif dans un solvant (appelée dispersion de montage). Parmi les agents liants pharmaceutiquement acceptables, on utilisera préférentiellement des agents liants de nature hydrophile et notamment des dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, en particulier les grades Pharmacoat® 603 et Pharmacoat® 606, ou l'hydroxypropylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose, des dérivés de la polyvinylpyrrolidone, en particulier le grade PVP K 30 et également des dérivés du polyéthylene glycol, en particulier le polyéthylene glycol dont le poids moléculaire vaut entre 600 et 7000, tels que le PEG4000 et le PEG6000 notamment, et leurs mélanges, des dérivés vinyliques tels que le polyvinylalcool. Le solvant de la dispersion de montage pulvérisée doit être adapté au principe actif ou au mélange de principes actifs employés. Ainsi, on pourra par exemple utiliser l'eau, des solvants organiques, parmi eux l'éthanol ou des solutions hydro- alcooliques de diverses concentrations pour la réalisation de la solution à la base de la couche active. Un agent tensioactif peut être ajouté à la phase de montage pour améliorer la solubilité du principe actif ou stabiliser la suspension de montage. L'agent tensioactif est utilisé en quantités de 0 à 50% et préférentiellement entre 0 et 20%. Parmi les tensioactifs utilisables, peuvent être cités les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène- polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les polysorbates, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. Dans la mesure du possible, il est préférable d'utiliser des solvants non toxiques et facilement éliminables par évaporation lors du séchage afin qu'il n'en subsiste aucune trace dans les microgranules. L'enrobage permettant de contrôler la libération contient un polymère hydrophobe empêchant la libération immédiate du principe actif en quantité comprise préférentiellement entre 30% à 80%, de manière encore préférée de 50% à 80%, de la masse sèche de ladite couche d'enrobage. Le taux d'enrobage représente le rapport de la quantité de masse sèche constituant l'enrobage assurant une libération prolongée du principe actif sur la masse totale du microgranule avant enrobage (en masse sèche). Le taux d'enrobage est compris entre 0,1 % à 70% m/m, de préférence, de 2% à 50% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 10% à 40%. Ou autrement dit, le rapport entre la masse de vernis sec (= polymère et éventuels additifs en masse sèche) constituant l'enrobage empêchant la libération immédiate du principe actif sur la masse totale du microgranule avant enrobage (en masse sèche) est compris entre 0,1 % à 70% m/m, de préférence, de 2% à 50% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 10% à 40%. Les polymères utilisés pour assurer une libération prolongée du principe actif sont des dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence, sélectionnés dans le groupe de produits suivants : l'éthylcellulose (Aquacoat ECD30), l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose et leurs mélanges. La couche d'enrobage comprend également au moins 20% d'une charge inerte par rapport à la masse sèche du polymère enrobage. Avantageusement, la charge inerte uniformément répartie dans la couche d'enrobage est choisie dans le groupe comprenant notamment le talc, le stéarate de magnésium, le monostéarate de glycérol, la silice et les dérivés des silicates (silicate de magnésium, silicate d'aluminium), le stéarylfumarate de magnésium et leurs mélanges. L'agent tensioactif est optionnellement présent dans l'enrobage à raison de 0 à 30% m/m, de préférence de 0 à 20% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5 à 15% de la masse sèche de polymère d'enrobage. L'agent tensioactif est de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants : les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène- polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés; les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les polysorbates, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. L'agent plastifiant est également optionnellement présent dans l'enrobage et peut être ajouté à la dispersion d'enrobage à raison de 0% à 50% m/m, de préférence, de 2% à 25% m/m, en masse sèche de polymère d'enrobage. L'agent plastifiant est sélectionné notamment dans le groupe de produits suivants : le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant : les triglycérides à chaînes moyennes, les glycérides acétylés, glycéryl-mono- stéarate, glycéryl-thacétate, glycéryl -tributyrate, les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétylthéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, les sébacates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébacate, dibutylsébacate, les adipates, les azélates, les benzoates, le chlorobutanoles polyéthylène glycols, les huiles végétales, les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, l'huile de ricin, et leurs mélanges. Plus préférentiellement, l'agent plastifiant est sélectionné dans le groupe de produits suivants : les monoglycérides acétylés notamment le Myvacet(R) 9-45, le triéthyl citrate (TEC), le dibutylsébacate, la triacétine et leurs mélanges. Le principe actif La couche active constituant les microgranules conformes à l'invention comprend au moins un principe actif pharmaceutique qui peut être de toute nature. Les microgranules selon la présente invention peuvent comprendre en tant que principe actif, les hormones ou leurs dérivés par exemple, les principes actifs agissant sur le système nerveux central, les principes actifs agissant sur le système cardiovasculaire, les antibiotiques, les anti-viraux et les analgésiques. Les principes actifs agissant sur le système nerveux central sont de préférence choisis parmi les anti-épileptiques, les anti-parkinsoniens, les psycho-stimulants, les psychotropes, les antidépresseurs, les anxiolytiques et les anti-psychotiques par exemple. Les principes actifs agissant sur le système cardiovasculaire sont de préférence choisis parmi les anti-hypertenseurs, les anti-thrombotiques, les anti-agrégants et les hypocholestérolémiants notamment. Les antibiotiques peuvent être choisis parmi les bêta-lactamines, les cyclines, les aminosides, les macrolides, les quinolones, les antibiotiques glycopeptidiques, les imidazolés, les sulfamides, les antituberculeux et les antilépreux notamment. Les antiviraux peuvent être choisis parmi les inhibiteurs de la réplication ou de la multiplication virale notamment. Les analgésiques peuvent être choisis parmi les analgésiques non opiacés, opiacés faibles, opioïdes mixtes, morphiniques ou spasmodiques, notamment l'hydrocodone, l'hydromorphone, la morphine, l'oxycodone, l'oxymorphone, le tramadol, la gabapentine et leurs dérivés. Le procédé de préparation des microqranules La présente invention a en outre pour objet le procédé de préparation des microgranules précédemment décrits qui comprend les étapes suivantes : - l'introduction de supports sphériques neutres solubles, insolubles ou rendus insolubles dans une enceinte à lit fluidisé, par exemple, - la pulvérisation sur ces supports sphériques neutres d'au moins un principe actif en solution ou en suspension dans un solvant organique et/ou aqueux additionné d'au moins un polymère hydrosoluble ou non hydrosoluble (agent liant), - la pulvérisation d'une suspension d'enrobage comprenant au moins un polymère hydrophobe et une charge inerte sur les particules enrobées obtenues à l'étape précédente, - éventuellement, le séchage des microgranules médicamenteux ainsi obtenus. Préparation de la dispersion de montaqe L'étape dite de montage de la couche active conformément à la présente invention permet d'obtenir des microgranules dont la teneur en actif est à la fois précise et uniforme. La dispersion dite de montage est la dispersion dans laquelle le ou les principes actifs vont être dissous ou mis en suspension (dispersés) et qui va être pulvérisée à la surface des microgranules. Cette dispersion contient également un agent liant conventionnel dissous. Montaqe de la couche active Le principe actif est appliqué sur les granules de façon conventionnelle par pulvérisation, en lit fluidisé ou en turbine perforée par exemple. D'une manière générale, ce procédé repose sur la pulvérisation simultanée au travers d'une buse, du ou des principes actifs et éventuellement d'un liant qui sont dissous ou dispersés dans la solution de montage, ce qui garantit pour cette étape du procédé une parfaite homogénéité de teneur. Le temps nécessaire au montage est très variable et dépend de la quantité d'actif à pulvériser et de sa solubilité dans la solution de montage. De manière générale il est compris entre 1 et 48 heures. A l'issue de l'étape de montage, les microgranules sont séchés en lit fluidisé ou en turbine perforée puis tamisés. Enrobaqe des microqranules Le polymère d'enrobage est appliqué sur les microgranules précédents de façon conventionnelle par pulvérisation, en lit fluidisé ou en turbine perforée par exemple. D'une manière générale, ce procédé repose sur la pulvérisation simultanée au travers d'une buse, du ou des polymères d'enrobage, d'une charge inerte, optionnellement d'un agent tensioactif et/ou d'un plastifiant qui sont dissous ou dispersés dans un solvant adapté. Une solution organique de polymère peut être utilisée pour l'enrobage : dans ce cas, l'utilisation d'un plastifiant n'est pas forcément requise. Si le véhicule est l'eau, une dispersion aqueuse de polymère est utilisée, le procédé consiste alors en la pulvérisation de la dispersion, un séchage dans le même équipement et, si nécessaire, une étape de maturation du film d'enrobage (aussi appelée curing) qui permet l'obtention d'un film homogène et uniforme. Le curing peut être réalisé en lit fluidisé, en turbine perforée ou en étuve par exemple. Le temps nécessaire à l'enrobage est très variable et dépend de la quantité de polymère à pulvériser. A l'issue de l'étape d'enrobage, les microgranules sont séchés en lit fluidisé puis tamisés. Couche de Pré-montaqe Selon un autre aspect de l'invention et comme décrit plus haut, chaque microgranule peut comprendre au moins une couche de pré-montage, située entre le support neutre et la couche de montage, afin de rendre le support neutre insoluble. Ainsi le support neutre rendu insoluble est obtenu en recouvrant un neutre d'une couche de pré-montage comprenant au moins un polymère hydrophobe, au moins une charge inerte et éventuellement un agent tensio-actif et/ou un agent plastifiant. Le ou les polymère(s) hydrophobe(s), charge(s) inerte(s), agent(s) plastifiant(s), et agent(s) tensio-actif(s) sont identiques à ceux décrits plus haut. Le polymère hydrophobe présent dans la couche de pré-montage sera compris entre 40% à 100%, de préférence de 50% à 80%, de la masse sèche de la couche de pré-montage. La charge inerte est présente à une quantité de 0 à 80% m/m, de préférence de 0,5 à 60% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5 à 50%de la masse sèche de polymère hydrophobe. L'agent plastifiant contenu dans la couche de pré-montage peut être ajouté à raison de 0% à 50% m/m, de préférence, de 2% à 25% m/m, en 25 masse sèche de polymère hydrophobe. Un agent tensio-actif peut également être ajouté à la couche de pré-montage à raison 0 à 30% m/m, de préférence de 0 à 20% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5 à 15% de la masse sèche de polymère hydrophobe. 30 Le polymère hydrophobe est appliqué sur les neutres de façon conventionnelle par pulvérisation, en lit fluidisé ou en turbine perforée par exemple. D'une manière générale, ce procédé repose sur la pulvérisation simultanée au travers d'une buse, du ou des polymères hydrophobes, d'une charge inerte, optionnellement d'un plastifiant et/ou d'un agent tensioactif qui sont dissous ou dispersés dans un solvant adapté. Une solution organique de polymère peut être utilisée pour appliquée la couche de pré-montage, dans ce cas, l'utilisation d'un plastifiant n'est pas forcément requis. Si le véhicule est l'eau, une dispersion aqueuse de polymère est utilisée, le procédé consiste alors en la pulvérisation de la dispersion, un séchage dans le même équipement et, si nécessaire, une étape de maturation du film d'enrobage (aussi appelée curing) qui permet l'obtention d'un film homogène et uniforme. Le curing peut être réalisé en lit fluidisé, en turbine perforée ou en étuve par exemple. Les tests de dissolution et de dosaqe D'une manière générale, les conditions de dosage et de dissolution des microgranules conformes à l'invention sont celles prescrites par les différentes pharmacopées, notamment européenne, américaine ou japonaise. Ainsi, pour déterminer les cinétiques de libération des différents systèmes étudiés, un appareil de dissolution thermostaté conventionnel à palettes ou à paniers peut être employé. Les unités médicamenteuses sont introduites dans chaque vase et des prélèvements sont effectués périodiquement pour déterminer la quantité de principe actif libéré au cours du temps. Les prélèvements peuvent être manuels ou automatiques et les analyses peuvent être réalisées directement avec un spectrophotomètre UV/visible ou après séparation en CLHP (chromatographie liquide haute performance) couplée à une détection UV/visible par exemple. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 :Profils de dissolution de microgranules contenant du Sulfate de Morphine et enrobés d'éthylcellulose, de triéthylcitrate et de talc dans différents milieux (taux d'enrobage 15%). Figure 2 : Profils de dissolution de microgranules contenant du sulfate de Morphine et enrobés d'éthylcellulose, de triéthylcitrate et de talc dans différents milieux (taux d'enrobage 20%). Figure 3 : Profils de dissolution de microgranules contenant du sulfate de Morphine et enrobés d'éthylcellulose, de triéthylcitrate et de talc dans différents milieux (taux d'enrobage 20%). Figure 4 : Profils de dissolution de microgranules contenant du sulfate de Morphine et enrobés d'éthylcellulose, de triéthylcitrate et de talc (taux d'enrobage 15%) dans différents milieux, les microgranules ne comprenant pas de couche de pré-montage. Figure 5 : Profils de dissolution de microgranules comprenant du sulfate de Morphine et enrobés d'éthylcellulose et de triéthylcitrate (taux d'enrobage 10%) dans différents milieux, la couche d'enrobage ne contenant pas de talc. Figure 6 : Profils de dissolution de microgranules comprenant du sulfate de Morphine et enrobés d'éthylcellulose et de triéthylcitrate (taux d'enrobage 15%) dans différents milieux, la couche d'enrobage ne contenant pas de talc. EXEMPLES Exemple 1 : Microqranules de sulfate de Morphine à libération prolonqée résistants à l'alcool (Taux d'enrobaqe 15%, exprimé en masse sèche de polymère d'enrobaqe par rapport à la masse de microqranules avant 25 enrobaqe) a) Préparation des microqranules de Sulfate de Morphine à libération prolongée Le principe actif utilisé est le sulfate de Morphine. Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre (Neutres SP NPPHARM). La taille de ces 30 supports est de l'ordre de 400 à 500 pm. L'agent liant utilisé est l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC 603). Elle est solubilisée dans l'eau 10 puis le sulfate de Morphine est ajouté à cette solution aqueuse, constituant la solution de montage. La solution de montage est pulvérisée en lit fluidisé (Glatt), de même que la suspension d'enrobage et de pré-montage. Les compositions qualitative et quantitative des microgranules de Sulfate de Morphine sont récapitulées dans le tableau suivant. Microgranules (taux d'enrobagel5%) Quantités (g) PRE-MONTAGE Neutres SP 223,53 éthylcellulose 170,97 éq. masse sèche 51,29 Triéthylcitrate 12,88 Talc Pharma 25,56 MONTAGE Sulfate de 313,30 Morphine 109,64 HPMC 603 ENROBAGE éthylcellulose 367,43 éq. masse sèche 110,23 Triéthylcitrate 26,48 Talc Pharma 54,95 Bilan global 0/0 Neutres SP 24,1 Sulfate de Morphine 33,8 HPMC 603 11,8 éthylcellulose 17,4 Triéthylcitrate 4,2 Talc Pharma 8,7 b) Dosaqe et dissolution des microqranules Les essais de libération in vitro du principe actif sont réalisés dans un appareil de dissolution à pales tournantes (Pharmacopée Européenne, Sotax AT7, logiciel IDIS). L'analyse se fait avec un spectrophotomètre UV / visible à une longueur d'onde de 285 et 310 nm (Kontron Instruments spectrophotometer, UVIKON 922). Les échantillons sont soumis à une agitation constante dans des vases contenant chacun 500mL de milieu de dissolution, et la température est maintenue constante à 37°C (+/-0,5°C). Les milieux de dissolution utilisés sont composés soit d'HCI 0,1 N, soit d'un mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu avec une concentration en éthanol absolu égale à 10, 20 ou 40% (v/v). La vitesse de rotation des pales est fixée à 100 tours/min. Des prélèvements sont réalisés en continu sur 24h dans chacun des vases de l'appareil. Pour chaque vase, la prise d'essai de microgranules est équivalente à 120mg de PA. c) Profils obtenus dans HCI 0.1N et les mélanqes HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentrés à 10, 20 et 40 % (v/v) Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et les mélanges HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentrés à 10, 20 et 40 % (v/v) en éthanol absolu pour les microgranules présentant un taux d'enrobage de 15% sont consignés sur la figure 1. La figure 1 montre que les microgranules présentent en effet une libération prolongée dans les milieux ayant une concentration en éthanol de 0, 10, 20 et 40% (v/v). L'écart des pourcentages de Sulfate de Morphine libérée dans les milieux acido-alcooliques ou dans l'HCI 0,1 N pour le temps 2h sont inférieurs à 15% pour les trois concentrations en éthanol ce qui démontre que ces microgranules sont résistants à l'alcool. Exemple 2 : Microqranules de Sulfate de Morphine à libération prolonqée résistants à l'alcool (taux d'enrobaqe de 20%, exprimé en masse sèche de polymère d'enrobaqe par rapport à la masse de microqranules avant enrobaqe) Selon une variante de l'exemple 1, les microgranules de Sulfate de Morphine résistants à l'alcool peuvent être obtenus en réalisant un taux d'enrobage de 20%. Les méthodes de préparation, de dosage et de dissolution des microgranules restent identiques à l'exemple 1, à l'exception de leur composition quantitative récapitulée dans le tableau suivant. Microgranules (taux d'enrobage 20%) Quantités (g) PRE-MONTAGE Neutres SP 223,53 éthylcellulose 170,97 éq. masse sèche 51,29 Triéthylcitrate 12,88 Talc Pharma 25,56 MONTAGE Sulfate de 313,30 Morphine 109,64 HPMC 603 ENROBAGE éthylcellulose 489,9 éq. masse sèche 146,97 Triéthylcitrate 35,3 Talc Pharma 73,6 Bilan global 0/0 Neutres SP 22,5 Sulfate de Morphine 31,6 HPMC 603 11,0 éthylcellulose 20,0 Triéthylcitrate 4,9 Talc Pharma 10,0 Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 10 N / Ethanol absolu concentré à 10, 20 et 40 % (v/v) en éthanol absolu pour les microgranules présentant un taux d'enrobage de 20% sont consignés sur la figure 2. L'écart maximum des pourcentages d'actif libéré au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1 N par rapport aux milieux acido-alcooliques est de 7,1%, soit inférieur à 15% ce qui démontre que ces microgranules sont résistants à l'alcool. Exemple 3 : Microqranules de Sulfate de Morphine à libération prolonqée résistants à l'alcool (taux d'enrobaqe de 20%, exprimé en masse sèche de polymère d'enrobaqe par rapport à la masse de microqranules avant enrobage) Selon une variante des exemples 1 et 2, les microgranules de Sulfate de Morphine résistants à l'alcool sont obtenus en diminuant la quantité de charge inerte dans l'enrobage. Les méthodes de préparation, de dosage et de dissolution des microgranules restent identiques à l'exemple 1, à l'exception de leur composition quantitative récapitulée dans le tableau suivant. Microgranules (taux d'enrobage 20%) Quantités (g) PRE-MONTAGE Neutres SP 242,90 éthylcellulose 185,80 éq. masse sèche 55, 74 Triéthylcitrate 13,99 Talc Pharma 27,77 MONTAGE Sulfate de 340,45 Morphine 119,14 HPMC 603 ENROBAGE éthylcellulose 535,87 éq. masse sèche 160, 76 Triéthylcitrate 38,40 Talc Pharma 40,13 Bilan global 0/0 Neutres SP 23,4 Sulfate de Morphine 32,815 HPMC 603 11,5 éthylcellulose 20,8 Triéthylcitrate 5,0 Talc Pharma 6,5 Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentré à 10, 20 et 40 % (v/v) en éthanol absolu pour les microgranules présentant un taux d'enrobage de 20% sont consignés sur la figure 3. L'écart maximum des pourcentages d'actif libéré au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1 N par rapport aux milieux acido-alcooliques est de 13,5%, ce qui démontre que ces microgranules sont résistants à l'alcool. Exemple 4 : Microqranules de Sulfate de Morphine à libération prolonqée résistants à l'alcool (taux d'enrobaqe de 15%, exprimé en masse sèche de polymère d'enrobaqe par rapport à la masse de microqranules avant enrobaqe) dépourvu de couche de pré-montaqe. Selon une variante des exemples 1 et 2, les microgranules de Sulfate de Morphine résistants à l'alcool sont dépourvus de couche de pré-montage. Les méthodes de préparation, de dosage et de dissolution des microgranules restent identiques à l'exemple 1, à l'exception de la taille des neutres de sucres utilisés (Suglets #30, NPPHARM, taille 400 à 600pm) et de leur composition quantitative récapitulée dans le tableau suivant. Microgranules (taux d'enrobage 15%) Quantités (g) MONTAGE Neutres # 30 479,89 Sulfate de 236,98 Morphine 83,13 HPMC 603 ENROBAGE éthylcellulose 400,00 éq. masse sèche 120, 00 Triéthylcitrate 28,80 Talc Pharma 60,00 19 Bilan global 0/0 Neutres # 30 47,6 Sulfate de Morphine 23,5 HPMC 603 8,2 éthylcellulose 11,9 Triéthylcitrate 2,9 Talc Pharma 5,9 Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentré à 10, 20 et 40 % (v/v) en éthanol absolu pour les microgranules sans couche de pré-montage et présentant un taux d'enrobage de 15% sont consignés sur la figure 4. L'écart des pourcentages d'actif libéré au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1 N par rapport aux milieux acido-alcoolique est de 10,5 %, soit inférieur à 15%, ce qui démontre que ces microgranules sont résistants à l'alcool. La figure 4 montre que les microgranules dépourvus de couche de pré-montage présentent également une libération prolongée dans les milieux ayant une concentration en éthanol de 0, 10, 20 et 40% (v/v). Exemple 5 : Microgranules de sulfate de Morphine à libération prolongée (taux d'enrobage de 10%, exprimé en masse sèche de polymère d'enrobage par rapport à la masse de microgranules avant enrobage) ne contenant pas de talc dans la couche d'enrobage. Selon une variante, les microgranules de sulfate de Morphine ne contiennent pas de talc dans la couche d'enrobage. Les méthodes de préparation, de dosage et de dissolution des microgranules restent identiques à l'exemple 1, à l'exception de leur composition quantitative récapitulée dans le tableau suivant. Microgranules (taux d'enrobage 10%) Quantités (g) PRE-MONTAGE Neutres SP 243,15 Ethylcellulose 185,80 éq. masse sèche 55,59 Triéthylcitrate 13,89 Talc Pharma 27,78 MONTAGE Morphine sulfate 340,43 HPMC 603 119,15 ENROBAGE Ehylcellulose 266,80 éq. masse sèche 80,04 Triéthylcitrate 19,20 Talc Pharma 0,00 Bilan global 0/0 Neutres SP 27,04 Morphine sulfate 37,86 HPMC 603 13,25 Ethylcellulose 15,08 Triéthylcitrate 3,68 Talc Pharma 3,09 Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentré à 10, 20 et 40 % (v/v) en éthanol absolu pour les microgranules ne contenant pas de talc dans la couche d'enrobage et présentant un taux d'enrobage de 10% sont consignés sur la figure 5. L'écart des pourcentages d'actif libéré au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1 N par rapport au milieu HCI 0.1N additionné de 40% d'éthanol est de 20,9 %, soit supérieur à 15%. De plus, le profil de libération obtenu dans le milieu exempt d'alcool n'est pas acceptable au regard d'une prise journalière unique par le patient. Exemple 6 : Microgranules de Sulfate de Morphine à libération prolonqée résistants à l'alcool (taux d'enrobaqe de 15%, exprimé en masse sèche de polymère d'enrobaqe par rapport à la masse de microgranules avant enrobaqe) ne contenant pas de talc dans la couche d'enrobaqe. Selon une variante, les microgranules de Sulfate de Morphine résistants à l'alcool ne contiennent pas de talc dans la couche d'enrobage. Les méthodes de préparation, de dosage et de dissolution des microgranules restent identiques à l'exemple 1, à l'exception de leur composition quantitative récapitulée dans le tableau suivant. Microgranules (taux d'enrobage 15%) Quantités (g) PRE-MONTAGE Neutres SP 243,15 éthylcellulose 185,80 éq. masse sèche 55, 59 Triéthylcitrate 13,89 Talc Pharma 27,78 MONTAGE Sulfate de 340,43 Morphine 119,15 HPMC 603 ENROBAGE éthylcellulose 400,60 éq. masse sèche 120,18 Triéthylcitrate 28,90 Talc Pharma 0,00 Bilan global 0/0 Neutres SP 25,6 Sulfate de Morphine 35,9 HPMC 603 12,6 éthylcellulose 18,5 Triéthylcitrate 4,5 Talc Pharma 2,9 Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentré à 10, 20 et 40 % (v/v) en éthanol absolu pour les microgranules ne contenant pas de talc dans la couche d'enrobage et présentant un taux d'enrobage de 15% sont consignés sur la figure 6. L'écart maximum des pourcentages d'actif libéré au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1 N par rapport aux milieux acido-alcooliques est de 13,0 %, soit inférieur à 15%, ce qui démontre que ces microgranules sont résistants à l'alcool. En revanche, le profil de libération obtenu dans le milieu exempt d'alcool n'est pas acceptable au regard d'une prise journalière unique par le patient, même en augmentant le taux d'enrobage de 10 à 15%. REVENDICATIONS1. Microgranules comprenant du centre vers la périphérie : - un support neutre, - au moins une couche de montage comprenant au moins un principe actif et un agent liant pharmaceutiquement acceptable; - au moins une couche d'enrobage comprenant : - un polymère d'enrobage hydrophobe choisi parmi les dérivés non hydrosolubles de la cellulose; - au moins 20 % d'une charge inerte par rapport à la masse sèche du polymère d'enrobage hydrophobe. 2. Microgranules selon la revendication 1, caractérisés en ce que la charge inerte est choisie dans le groupe constitué de : le talc, le stéarate de magnésium, le monostéarate de glycérol, la silice, silicate de magnésium, silicate d'aluminium, le stéarylfumarate de magnésium et leurs mélanges. 3. Microgranules selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que le polymère d'enrobage hydrophobe est choisi dans le groupe constitué par l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose et leurs mélanges. 4. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que la quantité de polymère d'enrobage hydrophobe est comprise entre 30% à 80%, de préférence de 50% à 80%, de la masse sèche de ladite couche d'enrobage. 5. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que l'agent liant pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi les dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone, et également les dérivés du polyéthylene glycol, des dérivés vinyliques tels que le polyvinylalcool et leurs mélanges. 6. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils comprennent un plastifiant dans la couche d'enrobage. 7. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils comprennent un agent tensio-actif dans la couche d'enrobage. 8. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que le principe actif est choisi parmi les hormones, les principes actifs agissant sur le système nerveux central, les principes actifs agissant sur le système cardiovasculaire, les antibiotiques, les anti-viraux et les analgésiques. 9. Microgranules selon la revendication 8, caractérisés en ce que le principe actif est choisi parmi les analgésiques et notamment les analgésiques non opiacés, opiacés faibles, opioïdes mixtes, morphiniques ou spasmodiques, notamment l'hydrocodone, l'hydromorphone, la morphine, l'oxycodone, l'oxymorphone, le tramadol, la gabapentine et leurs dérivés. 10. Microgranules selon les revendications 8 et 9, caractérisés en ce que le principe actif est la morphine et ses dérivés. 11. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisés en ce qu'ils comportent au moins une couche de pré-montage entre le support neutre et la couche de montage, ladite couche de pré- montage comprenant au moins un polymère hydrophobe, une charge inerte, optionnellement un plastifiant et/ou un agent tensio-actif. 12.Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés en ce que le plastifiant est choisi parmi : les glycérides acétylés, glycéryl-mono- stéarate, glycéryl-thacétate, glycéryl-tributyrate, les phtalates, dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, les citrates, acétyltributylcitrate, acétylthéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, les sébacates, diéthylsébacate, dibutylsébacate, les adipates, les azélates, les benzoates, le chlorobutanoles polyéthylène glycols, les huiles végétales, les fumarates, le diéthylfumarate, les malates, le diéthylmalate, les oxalates, diéthyloxalate, les succinates ; le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, le diéthylmalonate, l'huile de ricin, et leurs mélanges. 13. Forme pharmaceutique orale à libération prolongée d'au moins un principe actif à base de microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 14. Utilisation de la forme pharmaceutique selon la revendication 13 pour éviter ou limiter une décharge immédiate du principe actif induite par la consommation d'alcool. 15. Forme pharmaceutique selon la revendication 13 pour son utilisation à titre de médicament administré par voie orale une fois par jour. 16. Procédé de préparation de microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 comprenant les étapes suivantes - introduction de supports sphériques neutres solubles, insolubles ou rendus insolubles dans une enceinte à lit fluidisé, - pulvérisation sur ces supports sphériques neutres d'au moins un principe actif en solution ou en suspension dans un solvant organique et/ouaqueux optionnellement additionné d'au moins un agent liant pharmaceutiquement acceptable, - pulvérisation d'une suspension d'enrobage comprenant au moins un polymère hydrophobe et une charge inerte sur les particules montées 5 obtenues à l'étape précédente, - éventuellement, séchage des microgranules médicamenteux ainsi obtenus.