Brevet FR2960775A1 — publié le 20111209

L'invention a pour objet l'utilisation d'une forme pharmaceutique orale à base de microgranules pour réduire l'utilisation abusive d'au moins un principe actif qu'elle contient. Les principes actifs considérés sont des principes actifs pharmaceutiques, par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants qui peuvent donc provoquer chez l'homme une dépendance. Ces principes actifs sont ceux qui peuvent donner lieu à un emploi abusif. Plus particulièrement, les principes actifs considérés sont les principes actifs analgésiques. L'utilisation abusive d'une forme pharmaceutique solide pour usage oral se rencontre dans le cas de comportement addictif, par exemple chez les toxicomanes. Il est connu, qu'en général l'effet produisant la dépendance est plus important en cas d'administration parentérale ou nasale que dans le cas d'une administration orale. Les personnes cherchant à détourner l'utilisation d'une forme pharmaceutique orale solide contenant au moins un principe actif créant une dépendance vont généralement tenter soit de réduire cette forme pharmaceutique solide à l'état de poudre pulvérulente pouvant être inhalée ou avalée, soit d'extraire le principe actif dans un solvant, par exemple de l'eau, de manière à pouvoir l'injecter à l'aide d'une seringue. L'obtention d'une forme liquide injectable à partir d'une forme pharmaceutique orale solide, passe par une étape d'extraction aqueuse ou organique du principe actif visé. Cette extraction est généralement précédée d'un broyage. L'inhalation ou l'injection sont généralement utilisées par les toxicomanes car ce sont des modes d'administration qui permettent d'accentuer les effets recherchés du principe actif du fait d'une absorption dans l'organisme plus rapide que dans le cas d'une prise orale. Il existe donc une problématique de santé publique liée au mèsusage des médicaments, et en particulier des médicaments oraux solides, et plus spécialement dans le cas des principes actifs analgésiques. Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement d'une forme pharmaceutique orale à base de microgranules contenant au moins un principe actif pouvant créer une dépendance, un agent gélifiant et un activateur de la gélification. L'agent gélifiant et l'activateur ne sont mis en contact qu'en cas de détournement par écrasement. Ce couple d'excipients choisi judicieusement confère à la formulation une viscosité telle que ladite formulation ne peut pas être administrée par injection ou ne libère pas le principe actif rapidement en formant un gel au contact de la muqueuse en cas d'administration par voie nasale. L'état de la technique décrit plusieurs tentatives de réponse au détournement d'un médicament et en particulier de médicaments contenant un opio`E'de. Le brevet FR2361914 décrit des comprimés de propiram contenant des dérivés de méthylcellulose, substances gonflant dans l'eau, pour empêcher l'extraction par l'eau du principe actif. L'écrasement de tels comprimés permet une extraction aisée du principe actif. La demande PCT WO2008150526 décrit une forme pharmaceutique orale contenant un agent gélifiant, un lipide et une substance active. L'agent gélifiant peut être l'acide hyaluronique, la carboxyméthylcellulose, la gomme guar ou une combinaison de gomme guar et de gomme xanthane. Le lipide peut-être une huile animale, végétale ou minérale liquide ou solide. En présence d'eau, un gel visqueux se forme de manière à prévenir l'extraction de la substance active. La demande PCT WO2006056712 décrit une forme pharmaceutique contenant un agent mottant, un agent viscosifiant et des billes insolubles en milieux aqueux ou hydroalcoolique, incompressibles et inertes. L'agent mottant peut être une huile ou une cire. L'agent viscosifiant peut-être un polyacide acrylique, un polyalkylène glycol, une polyvinylpyrrolidone, une gélatine, un polysaccharide, comme l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose), et leurs mélanges. Les solutions apportées par les documents de l'état de l'art reposent sur l'utilisation d'une substance gélifiante, en présence ou non d'une substance hydrophobe pour réduire l'extraction du principe actif. Cependant ces solutions ne sont pas complètement satisfaisantes car l'augmentation de la viscosité du broyat des formes pharmaceutiques solides et donc de la capacité à récupérer ou non le principe actif dépend uniquement des propriétés intrinsèques viscosifiantes des agents gélifiants et de leur quantité dans la formulation. Un objectif essentiel de la présente invention est de proposer une forme pharmaceutique comprenant un principe actif dont l'utilisation abusive par écrasement puis injection ou inhalation n'est pas possible. Cet objectif est atteint par une forme pharmaceutique comprenant, sous la forme de plusieurs populations de microgranules d'aspect extérieur identique, un principe actif pouvant créer une dépendance, un agent gélifiant et un activateur de la gélification. En particulier, cet objectif est rempli par une première population de microgranules contenant au moins un agent gélifiant et au moins un principe actif et une seconde population de microgranules dépourvue de principe actif contenant un activateur de gélification. On peut également envisager que la première population de microgranules ne contienne pas de principe actif, auquel cas, ledit principe actif est contenu dans une troisième population de microgranules de même apparence extérieure que les autres microgranules. On peut également envisager que tous les microgranules soient identiques et comprennent tous le principe actif, un agent gélifiant et un activateur de la gélification. L'obtention d'une gélification réduisant la possibilité de détournement d'usage est obtenue non pas en augmentant la quantité de gélifiant dans la formulation, tel que décrit par exemple dans l'art antérieur, mais en optimisant l'utilisation des propriétés viscosifiantes d'un gel. Définitions au sens du présent exposé de l'invention : Forme pharmaceutique On entend par « forme pharmaceutique orale » toute forme pharmaceutique orale susceptible d'être préparée à partir de microgranules comprenant le principe actif, notamment une suspension, un sirop, un comprimé, une gélule. 25 Support neutre On entend par "support neutre" ou "noyau neutre" ou encore plus simplement "neutre", des supports inertes sphériques ou quasi-sphériques de taille comprise entre 50 pm et 3mm et préférentiellement entre 100 et 1000 pm, tels que ceux habituellement 30 utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme support de base de principes actifs pour la constitution de microgranules par exemple. Microqranules20 Les microgranules de la présente invention se rapportent à des unités galéniques sphériques, constituées en leur centre d'un support neutre, recouvert d'au moins une couche. Libération prolonqée Dans la présente demande, on utilisera le terme libération prolongée pour désigner un profil de libération du principe actif modifié par rapport à celui qu'aurait présenté le principe actif seul dans un système à libération immédiate comme défini par la Pharmacopée Européenne (quantité de principe actif libérée en 45 minutes au moins égale à 75%, Ph. Eur., 6ème édition 2.9.3.) Activateur de qélification Dans la présente demande, on utilisera le terme activateur de gélification pour désigner un agent ionique, par exemple des cations polyvalents, généralement bi- ou trivalents, tels que l'ion calcium ou l'ion aluminium qui se fixent en certains sites précis de chaînes macromoléculaires, que l'on appelle sites de fixation ou sites de réticulation, formant ainsi des pontages entre ces chaînes. Les gels ainsi formés sont parfois appelés "gels ionotropes". Parmi ces gels, on peut citer les alginates, les pectines, les carragénanes, la carboxyméthylcellulose et les chitosanes. Dans le cas de l'alginate, par exemple, les cations polyvalents, tels que l'ion calcium Cal+, forment des pontages en certains sites précis des chaînes polysaccharidiques, correspondant à des séquences polyglucuroniques, réalisant ainsi un gel. Dans la présente demande, on utilisera le terme activateur pour désigner aussi un modificateur de pH, par exemple un acide ou une base organique ou inorganique capable de modifier sensiblement le pH d'une solution / suspension aqueuse. Dans la présente demande, on pourra aussi utiliser le terme activateur de gélification pour désigner un composé d'origine minérale. Par exemple, dans le cas de la gomme xanthane, l'utilisation de dérivé d'argile, type Veegum®, va augmenter de façon synergique la viscosité de la suspension obtenue une fois le mélange dispersé dans l'eau. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'invention concerne une forme pharmaceutique orale à base de microgranules comprenant au moins un principe actif pouvant créer une dépendance, un agent gélifiant et un activateur de la gélification. Avantageusement, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend plusieurs populations de microgranules d'aspect extérieur identique. Selon un premier mode de réalisation de l'invention de cet aspect de l'invention, la première population de microgranules comprend un support neutre et au moins une couche de montage comprenant au moins un principe actif et éventuellement un agent liant pharmaceutiquement acceptable et un agent gélifiant présent soit dans la couche de montage soit dans une couche séparée, l'ensemble comportant optionnellement au moins un enrobage à base d'au moins un polymère hydrophobe. Le polymère hydrophobe empêche la libération immédiate du principe actif. Optionnellement, la première population de microgranules comprend au moins un plastifiant de préférence dans la couche d'enrobage et optionnellement au moins un agent tensio-actif de préférence dans la couche de montage. La seconde population de microgranules comprend un support neutre et au moins une couche de montage comprenant au moins un activateur de gélification et éventuellement un agent liant pharmaceutiquement acceptable, l'ensemble comportant au moins un enrobage à base d'au moins un polymère hydrophobe. Le polymère hydrophobe est présent en quantité suffisante pour empêcher la libération immédiate du déclencheur de gélification dans des conditions normales d'utilisation de la forme pharmaceutique orale selon l'invention. En cas de détournement de la forme pharmaceutique orale, par exemple par écrasement des microgranules en présence d'eau ou d'un autre solvant par exemple l'alcool, la première population de microgranules libère le principe actif et l'agent gélifiant et de façon concomitante et sans ségrégation possible, la seconde population de microgranules libère le déclencheur de gélification de manière à diminuer ou de préférence empêcher la solubilisation du principe actif contenu dans les microgranules. Selon un second mode de réalisation de l'invention, la première population de microgranules comprend un support neutre et au moins une couche de montage comprenant au moins un principe actif et éventuellement un agent liant pharmaceutiquement acceptable, l'ensemble comportant optionnellement au moins un enrobage à base d'au moins un polymère hydrophobe. Le polymère hydrophobe empêche la libération immédiate du principe actif. Optionnellement, la première population de microgranules comprend au moins un plastifiant de préférence dans la couche d'enrobage et optionnellement au moins un agent tensio-actif de préférence dans la couche de montage. La seconde population de microgranules comprend un support neutre et au moins une couche de montage comprenant au moins un agent gélifiant et éventuellement un agent liant pharmaceutiquement acceptable, l'ensemble comportant au moins un enrobage à base d'au moins un polymère hydrophobe. La troisième population de microgranules comprend un support neutre et au moins une couche de montage comprenant au moins un activateur de gélification et éventuellement un agent liant pharmaceutiquement acceptable, l'ensemble comportant au moins un enrobage à base d'au moins un polymère hydrophobe. Le polymère hydrophobe est présent en quantité suffisante pour empêcher la libération immédiate du déclencheur de gélification lors de condition normale d'utilisation de la forme pharmaceutique orale selon l'invention. Selon un autre aspect de l'invention, l'agent gélifiant et l'activateur de gélification sont présents dans le même microgranule dans 2 couches différentes. De préférence l'agent gélifiant et l'activateur de gélification sont séparés par une couche intermédiaire, pouvant être la couche active. De façon avantageuse, le support neutre est constitué soit de saccharose et d'amidon soit par au moins un excipient de nature hydrophobe choisi parmi : la cellulose, les dérivés de la cellulose (cellulose microcristalline), les dérivés des phosphates (phosphates de calcium), la silice et les dérivés des silicates (silicate de magnésium, silicate d'aluminium et leurs mélanges), ou encore tout type d'excipient apte à former des sphères de taille régulière, par exemple l'acide tartrique. De façon avantageuse, l'agent gélifiant est présent à raison de 2 à 50% de la masse sèche du microgranule et plus préférentiellement encore de 5 à 20% de la masse sèche du microgranule. De façon avantageuse, l'activateur de la gélification est présent à raison de 10 à 50% de la masse sèche du microgranule et plus préférentiellement encore de 15 à 40% de la masse sèche du microgranule. De façon avantageuse également, le polymère hydrosoluble entrant dans la composition de la couche enrobant le support sphérique neutre et contenant le principe actif est choisi dans le groupe comprenant notamment la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthyl cellulose et leurs mélanges, et le polymère non hydrosoluble est choisi dans le groupe comprenant notamment les résines acryliques et/ou méthacryliques, les polymères cellulosiques, et leurs mélanges. Le rapport massique entre le polymère hydrosoluble et le polymère non hydrosoluble est de 0,1 à 0,9, de préférence de 0,3 à 0,7, et plus préférentiellement encore de 0,45 à 0,55. De préférence, le ou les principes actifs sont intégrés dans la couche active en association avec un agent liant pharmaceutiquement acceptable, tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour la fixation de principes actifs à la surface de supports neutres. Ainsi, la méthode de fixation de la couche active décrite dans le brevet EP 1 200 071 peut tout à fait être employée pour la fixation de la couche active dans le cadre de la présente invention. De façon préférée, la couche active des microgranules conformes à l'invention est appliquée par pulvérisation d'une dispersion de principe actif dans un solvant (appelée dispersion de montage). Avantageusement, cette dispersion contient également l'agent liant. Parmi les agents liants pharmaceutiquement acceptables, on utilisera préférentiellement des agents liants de nature hydrophile et notamment des dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, en particulier les grades Pharmacoat® 603 et Pharmacoat® 606, des dérivés de la polyvinylpyrrolidone, en particulier le grade PVP K 30 et également des dérivés du polyéthylene glycol, en particulier le polyéthylene glycol dont le poids moléculaire vaut entre 3000 et 7000, tels que le PEG4000 et le PEG6000 notamment, et leurs mélanges. Le solvant de la dispersion de montage pulvérisée doit être adapté au principe actif ou au mélange de principes actifs employés. Ainsi, on pourra par exemple utiliser l'eau, des solvants organiques, parmi eux l'éthanol ou des solutions hydro-alcooliques de diverses concentrations pour la réalisation de la solution à la base de la couche active. Un agent tensioactif peut être ajouté à la phase de montage pour améliorer la solubilité du principe actif ou stabiliser la suspension de montage. L'agent tensioactif est utilisé en quantités de 0 à 50% et préférentiellement entre 0 et 20%. Parmi les tensioactifs utilisables, peuvent être cités les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les polysorbates, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. Dans la mesure du possible, il est préférable d'utiliser des solvants non toxiques et facilement éliminables par évaporation lors du séchage afin qu'il n'en subsiste aucune trace dans les microgranules. De façon avantageuse, les agents gélifiants sont choisis dans les groupes de polymères suivants - es polyacides acryliques et leurs dérivés, type carbopol® (appelé Carbomer ou carboxy polyméthylénE ) m es polyoxyéthylénes (POP), et/ou - es alcools polyvinyliques (APV) - es polyvinylpyrr'olldones (PVP), et/ou - es gélatines, et/ou - es dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylrnéthyicellulose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose), et/ou - les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant : les alginates, en particulier l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et - et leurs mélanges. De façon avantageuse, lorsque l'activateur de gélification est un alginate par exemple le Protanal® 120 ou 200, l'activateur de gélification est un cation divalent tel que l'ion Ca 2+, l'ion Ba 2+, l'ion Zn 2+, l'ion Cu 2+, l'ion Mg 2+, un cation monovalent tel que l'ion Na +, l'ion K +. Lorsque l'agent gélifiant est le Carbopol®, l'activateur de gélification est un agent alcalinisant tel que l'hydroxyde de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le phosphate de sodium ou une amine organique telle que la tr'iéthanclamine. Dans le cas du Carbopol®, par exemple, la gélification est augmentée lorsque le pH en solution aqueuse est situé dans une gamme de 5 à 10, préférentiellement de 6 à 8. Les polymères acides déploient leurs chaînes carbonées lorsque le pH augmente, donc en présence d'un composé plus basique. Le bicarbonate de sodium ou le phosphate de sodium sont des composés de choix pour basifier une solution de Carbopol'a. De manière générale, l'activateur de gélification utilisé en association avec; l'agent gélifiant permet la formation de pontages en certains sites des chaînes polymériques de l'agent gélifiant ou encore permet le renforcement du réseau polyrérique. De façon avantageuse, selon l'invention le couple agent gélifiant/ activateur de gélification est choisi parmi les associations suivantes : - carboxy polyrnéthylène (carbopol®)/ bicarbonate de sodium, - acide alginique ou un alginate/ ion Ca 2+, - gomme xanthane/ un dérivé d'argile, type Veegum® (silicates de magnésium et d'aluminium) - alcools polyvinyliques/ ion Cu 2+, - pectines/ ion Ça 2+, - carboxyméthylcellulose/ Al 2+, - gomme gellane/ Ça 2+, - K-carraghénane/ K+, - 1-carraghénane./ Ça 2+. De façon avantageuse, les différentes populations de microgranules selon la présente invention ont toutes la même apparence extérieure, de manière à ce que les microgranules contenant le principe actif soient physiquement indiscernables des microparticules comprenant l'agent de gélification ou l'activateur de gélification, Ceci dans le but que la séparation des différentes populations de microgranules, en vue d'un détournement d'usage, soit rendue impossible. De façon avantageuse, l'enrobage permettant d'indifférencier les différentes populations de microgranules est constitué par un film polymère pouvant être coloré, par exemple l'Opadry®. De façon avantageuse, l'enrobage peut permettre de contrôler la libération du principe actif contenu dans les microgranules. L'enrobage contient alors un polymère hydrophobe empêchant la libération immédiate du principe actif en quantité comprise entre 50% à 100%, de préférence entre 50% et 90%, encore préférentiellement entre 50% et 80%, 50% et 70%, ou 50% et 60%, de la masse sèche de ladite couche d'enrobage. Le taux d'enrobage représente le rapport de la quantité de masse sèche constituant l'enrobage assurant une libération prolongée du principe actif sur la masse totale du microgranule avant enrobage (en masse sèche). Le taux d'enrobage est compris entre 0,1% à 50% m/m, de préférence, de 2% à 30% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5% à 30%. Ou autrement dit, le rapport entre la masse de vernis sec (= polymère et éventuels additifs en masse sèche) constituant l'enrobage empêchant la libération immédiate du principe actif sur la masse totale du microgranule avant enrobage (en masse sèche) est compris entre 0,1% à 50% m/m, de préférence, de 2% à 30% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5% à 30%. Les polymères utilisés pour assurer une libération prolongée du principe actif sont des polymères de nature hydrophobe, de préférence, sélectionnés dans le groupe de produits suivants : les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, les dérivés de (co)polymères (méth)acryliques, les dérivés des polyvinylacétates et leurs mélanges. Plus préférentiellement, le ou les polymère(s) hydrophobe(s) empêchant la libération immédiate du principe actif est (sont) sélectionné(s) dans le groupe de produits suivants : l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères ammonio-méthacrylates type A et type B vendus sous le nom commercial Eudragit®, notamment l'Eudragit® RS 30D, l'Eudragit NE 30D, l'Eudragit® RL 30D, l'Eudragit® RS PO et l'Eudragit® RL PO de la famille des poly(éthyl acrylate, méthyl méthacrylate, triméthylamonioéthyl méthacrylate), les polyvinylacétates et leurs mélanges. Lorsque l'enrobage est réalisé en voie aqueuse, un agent plastifiant peut être ajouté à la dispersion d'enrobage à raison de 0% à 50% m/m, de préférence, de 2% à 20 25% m/m, en masse sèche de polymère d'enrobage. L'agent plastifiant est sélectionné notamment dans le groupe de produits suivants le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant : les triglycérides à chaînes moyennes, les glycérides acétylés, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate, les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant 25 dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates, les azélates, les benzoates, le chlorobutanol,les polyéthylène glycols, les huiles végétales, les fumarates, de préférence 30 le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges. Plus préférentiellement, l'agent plastifiant est sélectionné dans le groupe de produits suivants : les monoglycérides acétylés notamment le Myvacet® 9-45, le triéthylcitrate (TEC), le dibutylsébacate, la triacétine et leurs mélanges. L'agent tensioactif est optionnellement présent dans l'enrobage à raison de 0 à 30% m/m, de préférence de 0 à 20% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5 à 15% de la masse sèche de plastifiant. L'agent tensioactif est de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants : les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les polysorbates, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. Une charge inerte peut être présente dans l'enrobage à raison de 0 à 50% m/m, de préférence de 0 à 20% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5 à 20% de la masse sèche du polymère enrobage. La charge inerte uniformément répartie dans l'enrobage est choisie dans le groupe comprenant notamment le talc, la silice colloïdale anhydre, le stéarate de magnésium, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges. La forme pharmaceutique orale à base de microgranules selon la présente invention peut se présenter sous forme de sachet de poudre de microgranules, de comprimé obtenu à partir de microgranules, ou de gélule contenant des microgranules. La forme pharmaceutique orale à base de microgranules selon la présente invention comprend des microgranules soit à libération modifiée du principe actif soit à libération immédiate du principe actif. Pour préparer les comprimés multiparticulaires optionnellement orodispersibles, les microgranules enrobés sont mélangés à sec avec un mélange d'excipients avant d'être comprimés. Le mélange d'excipients comprenant optionnellement un ou plusieurs agents désintégrants et/ou un ou plusieurs agents gonflants ou solubles, est caractérisé par le fait que la substance active est multiparticulaire. Selon un mode de réalisation avantageux dudit comprimé, le mélange d'excipients comprend un ou plusieurs agents désintégrants du type carboxyméthylcellulose ou PVP réticulé insoluble, un ou plusieurs agents gonflants pouvant être constitués par une carboxyméthylcellulose, un amidon, un amidon modifié, par exemple un amidon carboxyméthylé, ou une cellulose microcristalline, et éventuellement un sucre de compression directe constitué par exemple d'un ou plusieurs polyols. Ce polyol étant de préférence choisi dans le groupe comprenant le mannitol, le xylitol, le sorbitol et le maltitol sous la forme directement compressible ou sous forme de mélange les proportions de polyol directement compressible et de polyol poudre étant de 99/1 à 50/50, de préférence de 80/20 à 50/50. Le principe actif La couche active constituant les microgranules conformes à l'invention comprend au moins un principe actif pharmaceutique qui peut être de toute nature. Les microgranules selon la présente invention peuvent comprendre en tant que principe actif, les hormones ou leurs dérivés par exemple, les principes actifs agissant sur le système nerveux central. Les principes actifs agissant sur le système nerveux central sont de préférence choisis parmi les anti-épileptiques, les anti-parkinsonniens, les psycho-stimulants, les psychotropes, les antidépresseurs, les anxiolytiques et les anti-psychotiques par exemple. Les analgésiques peuvent être choisis parmi les analgésiques non opiacés, opiacés faibles, opioïdes mixtes, morphiniques ou spasmodiques. Plus précisément encore, le principe actif mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants : Alfentanil, Alphannéthylfentanyl, Buuprénorphlne, Codéine, Dextropropoxyphène, Dihydrocodéine, Hydrocodone, Hydromorphone, Méthadone, Morphine, Oxycodone, Oxymorphone, Sufentanil, et Tramadol, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés et les mélanges de ces composés et/ou de leurs sels. Le procédé de préparation des microqranules La présente invention a en outre pour objet le procédé de préparation des microgranules précédemment décrits qui comprend les étapes suivantes :- l'introduction de supports sphériques neutres dans une enceinte réactionnelle à lit fluidisé, - la pulvérisation sur ces supports sphériques neutres d'au moins un principe actif en solution ou en suspension dans un solvant organique et/ou aqueux additionné d'au moins un polymère hydrosoluble ou non hydrosoluble, - la pulvérisation d'une suspension d'enrobage comprenant au moins un polymère hydrophobe sur les particules enrobées obtenues à l'étape précédente,- éventuellement, le séchage des microgranules médicamenteux ainsi obtenus. Préparation de la dispersion de montaqe L'étape dite de montage de la couche active conformément à la présente invention permet d'obtenir des microgranules dont la teneur en actif est à la fois précise et uniforme. La dispersion dite de montage est la dispersion dans laquelle le ou les principes actifs vont être dissous ou mis en suspension (dispersés) et qui va être pulvérisée à la surface des microgranules. Cette dispersion contient avantageusement un agent liant conventionnel dissous également. Montaqe de la couche active Le principe actif est appliqué sur les granules de façon conventionnelle par pulvérisation, en lit fluidisé ou en turbine perforée par exemple. D'une manière générale, ce procédé repose sur la pulvérisation simultanée au travers d'une buse, du ou des principes actifs et éventuellement d'un liant qui sont dissous ou dispersés dans la solution de montage, ce qui garantit pour cette étape du procédé une parfaite homogénéité de teneur. Le temps nécessaire au montage est très variable et dépend de la quantité d'actif à pulvériser et de sa solubilité dans la solution de montage. De manière générale il est compris entre 1 et 10 heures. A l'issue de l'étape de montage, les microgranules sont séchés en lit fluidisé ou en turbine perforée puis tamisés. Selon la présente invention, la dispersion de montage contient également l'agent gélifiant à raison de 10 à 50% de la masse sèche du microgranule et plus préférentiellement encore de 10 à 25% ou encore 10 à 15% de la masse sèche du microgranule. Selon une variante de la présente invention la couche d'agent gélifiant peut-être appliquée soit directement sur le neutre (granule), soit sur la couche active après séchage de cette dernière. Application de l'activateur de qélification L'activateur de gélification est appliqué sur les neutres (granules) de façon conventionnelle par pulvérisation, en lit fluidisé ou en turbine perforée par exemple. Enrobaqe des microqranules Le polymère d'enrobage est appliqué sur les microgranules précédents de façon conventionnelle par pulvérisation, en lit fluidisé ou en turbine perforée par exemple. D'une manière générale, ce procédé repose sur la pulvérisation simultanée au travers d'une buse, du ou des polymères d'enrobage et éventuellement d'un plastifiant et/ou d'un agent tensioactif et/ou d'une charge inerte qui sont dissous ou dispersés dans un solvant adapté. Une solution organique de polymère peut être utilisée pour l'enrobage : dans ce cas, le procédé consiste en la pulvérisation de la solution et un séchage dans le même équipement. Si le véhicule est l'eau, une dispersion aqueuse de polymère est utilisée, un plastifiant doit être ajouté pour améliorer la qualité de l'enrobage. Le procédé consiste alors en la pulvérisation de la dispersion, un séchage dans le même équipement et, si nécessaire, une étape de maturation du film d'enrobage (aussi appelée curing) qui permet l'obtention d'un film homogène et uniforme. Le curing peut être réalisé en lit fluidisé, en turbine perforée ou en étuve par exemple. Le temps nécessaire à l'enrobage est très variable et dépend de la quantité de polymère à pulvériser. De manière générale il est compris entre 1 et 10 heures. A l'issue de l'étape d'enrobage, les microgranules sont séchés en lit d'air fluidisé puis tamisés. EXEMPLES Exemples 1 : Microqranules de Sulfate de morphine à libération prolonqée résistants au détournement d'usaqe a) Préparation de la population 1, incluant le principe actif et le gélifiant Le principe actif utilisé est le Sulfate de morphine. Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre (Neutres #30 NPPHARM). La taille de ces supports est de l'ordre de 400 à 600 pm. Le gélifiant utilisé est un dérivé de polyacides acryliques, type Carbopol® 971 ou 974. L'agent liant utilisé est l'hydroxypropylméthylcellulose 603 (HPMC 603) Le Carbopol® est solubilisé dans l'eau, puis l' HPMC 603 et enfin le sulfate de morphine sont ajoutés à cette solution aqueuse, constituant la solution de montage. La solution de montage est pulvérisée en lit fluidisé (Glatt), de même que la suspension d'enrobage conférant les propriétés de libération prolongée à cette population de microgranules. Formules des différentes populations 1 (incluant le principe actif et le gélifiant) : 15 Prototype A Prototype B Prototype C Quantité Composition Quantité Composition Quantité Composition (g) centésimale* (g) centésimale* (g) centésimale* Noyaux 750,0g 31,6% 750,0g 30,0% 750,0g 31,6% neutres Carbopol - - - 375,0g 15,8% 971® Carbopol 375,0g 15,8% 500,0g 20,0% - - 974® HPMC 603 250,0g 10,5% 250,0g 10,0% 250,0g 10,5% Sulfate de 750,0g 31,6% 750,0g 30,0% 750,0g 31,6% morphine Enrobage LP 250,0g 10,5% 250,0g 10,0% 250,0g 10,5% Total masse 2375,0g 100,0% 2500,0g 100,0% 2375,0g 100,0% sèche * Exprimé en matières sèches b) préparation de la population 2 incluant l'activateur de gélification : le bicarbonate de sodium Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre (Neutres #30 NPPHARM). La taille de ces supports est de l'ordre de 400 à 600 pm. L'agent liant utilisé est le polyoxyéthylèneglycol 6000 (PEG 6000) L'activateur de gélification est le bicarbonate de sodium. Le PEG 6000, puis le bicarbonate de sodium sont solubilisés dans l'eau, constituant la solution de montage. La solution de montage est pulvérisée en lit fluidisé (Glatt), de même que la suspension d'enrobage permettant d'éviter que le bicarbonate de sodium ne soit libéré dans le cadre d'une utilisation normale. Formules des différentes populations 2 (incluant l'activateur) : Prototype A Prototype B Prototype C Quantité Composition Quantité Composition Quantité Composition (g) centésimale* (g) centésimale* (g) centésimale* Noyaux 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% neutres PEG 6000 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% Bicarbonate 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% de Na Enrobage LP 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% Total masse 3000,0g 100,0% 3000,0g 100,0% 3000,0g 100,0% sèche * Exprimé en matières sèches c) Mélange des populations 1 et 2 Les populations 1 et 2 de chaque prototype A, B et C sont ensuite respectivement mélangées avant mise en gélules selon les proportions suivantes : Prototype A Prototype B Prototype C Quantité Composition Quantité Composition Quantité Composition (g) centésimale* (g) centésimale* (g) centésimale* Population 1 1900,0g 67,9% 2000,0g 62,5% 1900,0g 67,9% (avec actif) Population 2 900,0g 32,1 % 1200,0g 37,5% 900,0g 32,1 % (avec activateur) Total masse 2800,0g 100,0% 3200,0g 100,0% 2800,0g 100,0% sèche Exemples 2 : Microqranules de Sulfate de morphine à libération prolonqée résistants au détournement d'usaqe a) Préparation de la population 1, incluant le principe actif et le gélifiant Le principe actif utilisé est le Sulfate de morphine. Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre (Neutres #30 NPPHARM). La taille de ces supports est de l'ordre de 400 à 600 pm. Le gélifiant utilisé est un dérivé d'alginate, type Protanal® 120 ou 200. L'agent liant utilisé est l'hydroxypropylméthylcellulose 603 (HPMC 603) Le protanal® est solubilisé dans l'eau, puis l' HPMC 603 et enfin le sulfate de morphine sont ajoutés à cette solution aqueuse, constituant la solution de montage. La solution de montage est pulvérisée en lit fluidisé (Glatt), de même que la suspension d'enrobage conférant les propriétés de libération prolongée à cette population de microgranules. Formules des différentes populations 1 (incluant le principe actif et le gélifiant) : Prototype A Prototype B Prototype C Quantité Composition Quantité Composition Quantité Composition (g) centésimale* (g) centésimale* (g) centésimale* Noyaux 750,0g 31,6% 750,0g 31,6% 750,0g 33,4% neutres Protanal 120® - - 375,0g 15,8% 250,0g 11,1 % Protanal 2000 375,0g 15,8% - - - - HPMC 603 250,0g 10,5% 250,0g 10,5% 250,0g 11,1% Sulfate de 750,0g 31,6% 750,0g 31,6% 750,0g 33,3% morphine Enrobage LP 250,0g 10,5% 250,0g 10,5% 250,0g 11,1 % Total masse sèche 2375,0g 100,0% 2375,0g 100,0% 2250,0g 100,0% * Exprimé en matières sèches b) préparation de la population 2 incluant l'activateur de gélification : le chlorure de calcium Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre (Neutres #30 NPPHARM). La taille de ces supports est de l'ordre de 400 à 600 pm. L'agent liant utilisé est le polyoxyéthylèneglycol 6000 (PEG 6000) L'activateur est le chlorure de calcium. Le PEG 6000, puis le chlorure de calcium sont solubilisés dans l'eau, constituant la solution de montage. La solution de montage est pulvérisée en lit fluidisée (Glatt), de même que la suspension d'enrobage permettant d'éviter que le chlorure de calcium ne soit libéré dans le cadre d'une utilisation normale. Formules des différentes populations 2 (incluant l'activateur) : 15 Prototype A Prototype B Prototype C Quantité Composition Quantité Composition Quantité Composition (g) centésimale* (g) centésimale* (g) centésimale* Noyaux 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% neutres PEG 6000 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% Chlorure de 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% Calcium Enrobage LP 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% 750,0g 25,0% Total masse 3000,0g 100,0% 3000,0g 100,0% 3000,0g 100,0% sèche * Exprimé en matières sèches c) Mélange des populations 1 et 2 Les populations 1 et 2 de chaque prototype A, B et C sont ensuite respectivement mélangées avant mise en gélules selon les proportions suivantes : 20 Prototype A Prototype B Prototype C Quantité Composition Quantité Composition Quantité Composition (g) centésimale* (g) centésimale* (g) centésimale* Population 1 1900,0g 86,4% 1900,0g 86,4% 1800,0g 85,7% (avec actif) Population 2 300,0g 13,6% 300,0g 13,6% 300,0g 14,3% (avec activateur) Total masse 2200,0g 100,0% 2200,0g 100,0% 2100,0g 100,0% sèche Exemples 3 : Microqranules de Sulfate de morphine à libération prolonqée résistants au détournement d'usaqe a) Préparation de la population 1, incluant le principe actif et le gélifiant Le principe actif utilisé est le Sulfate de morphine. Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre (Neutres #30 NPPHARM). La taille de ces supports est de l'ordre de 400 à 600 pm. Le gélifiant utilisé est une gomme xanthane, type Vanzan®. L'agent liant utilisé est l'hydroxypropylméthylcellulose 603 (HPMC 603) La gomme xanthane est solubilisée dans l'eau, puis l' HPMC 603 et enfin le sulfate de morphine sont ajoutés à cette solution aqueuse, constituant la solution de montage. La solution de montage est pulvérisée en lit fluidisée (Glatt), de même que la suspension d'enrobage conférant les propriétés de libération prolongée à cette population de microgranules. Formules des différentes populations 1 (incluant le principe actif et le gélifiant) : Prototype A Quantité Composition (g) centésimale* Noyaux 750,0g 35,2% neutres Vanzan® 125,0g 5,9% HPMC 603 250,0g 11,8% Sulfate de 750,0g 35,3% morphine Enrobage LP 250,0g 11,8% Total masse 2125,0g 100,0% sèche * Exprimé en matières sèches b) préparation de la population 2 incluant l'activateur de gélification : le silicate de magnésium et d'aluminium Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre (Neutres #30 NPPHARM). La taille de ces supports est de l'ordre de 400 à 600 pm. L'agent liant utilisé est le polyoxyéthylèneglycol 6000 (PEG 6000) L'activateur est le silicate de magnésium et d'aluminium. Le PEG 6000, puis le silicate de magnésium et d'aluminium sont dispersés dans l'eau, constituant la suspension de montage. La suspension de montage est pulvérisée en lit fluidisée (Glatt), de même que la suspension d'enrobage permettant d'éviter que le silicate de magnésium et d'aluminium ne soit libéré dans le cadre d'une utilisation normale. Formules de la population 2 (incluant l'activateur) : Prototype A Quantité Composition (g) centésimale* Noyaux 750,0g 20,0% neutres PEG 6000 750,0g 20,0% silicate de 1500,0g 40,0% magnésium et d'aluminium Enrobage LP 750,0g 20,0% 5 Total masse sèche 3750,0g 100,0% * Exprimé en matières sèches c) Mélange des populations 1 et 2 Les populations 1 et 2 sont ensuite respectivement mélangées avant mise en gélules selon les proportions suivantes : Prototype A Quantité Composition (g) centésimale* Population 1 1700,0g 68,0% (avec actif) Population 2 800,0g 32,0% (avec activateur) Total masse 2500,0g 100,0% sèche REVENDICATIONS1. Forme pharmaceutique orale à base de microgranules comprenant au moins un principe actif pouvant créer une dépendance, un agent gélifiant et un activateur de la gélification. 2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant des microgranules comprenant un support neutre recouvert d'au moins deux couches de montage, l'une comprenant ledit agent gélifiant et l'autre comprenant ledit activateur de la gélification, séparées par une couche intermédiaire. 3. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, la couche intermédiaire comprenant le principe actif. 4. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, ladite forme pharmaceutique comprenant plusieurs populations de microgranules. 5. Forme pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par une première population de microgranules comprenant un support neutre et au moins une couche de montage comprenant au moins un principe actif et éventuellement un agent liant pharmaceutiquement acceptable et un agent gélifiant présent soit dans la couche de montage soit dans une couche séparée, et une seconde population de microgranules comprenant un support neutre et au moins une couche de montage comprenant au moins un activateur de gélification. 6. Forme pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par une première population de microgranules comprenant un support neutre et au moins une première couche de montage comprenant au moins un principe actif et éventuellement un agent liant pharmaceutiquement acceptable, une seconde population de microgranules comprenant un support neutre et au moins une couche de montage comprenant au moins un agent gélifiant et éventuellement un agent liant pharmaceutiquement acceptable, et une troisième population de microgranules comprenant un support neutre et au moins une couche de montage comprenant au moins un activateur de gélification et éventuellement un agent liant pharmaceutiquement acceptable. 7. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les agents gélifiants sont choisis parai les polyacides acryliques et leurs dérivés, les polyoxyéthylènes, les alcools polyvinyliques, les polyvinylpyrrolidones (PVP), les gélatines, les dérivés de la cellulose tels que hydroxypropylrnéthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthyloellulose, carboxyméthylceiluiose, les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant : l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et leurs mélanges, 8. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'activateur de gélification, en association avec l'agent gélifiant, permet la formation de pontages en certains sites des chaînes polymériques de l'agent gélifiant ou/et permet le renforcement du réseau polyrnérlque de l'agent gélifiant. 9. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le couple agent gélifiant/ activateur de gélification est choisi parmi carboxy polyrnéthylène (carbopol®)/ bicarbonate de sodium, alginate/ ion Ca 2+ et gomme xanthane/ silicates de magnésium et d'aluminium. 10. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'agent gélifiant est présent à raison de 10 à 50% de la masse sèche du microgranule et plus préférentiellement encore de 10 à 25% ou encore 10 à 15% de la masse sèche du microgranule. 11. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'activateur de la gélification est présent à raison de 10 à 50% de la masse sèche du microgranule et plus préférentiellement encore de 10 à 25% ou encore 10 à 15% de la masse sèche du microgranule. 12. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 11, caractérisée en ce que la première population de microgranules comprend au moins un plastifiant de préférence dans la couche d'enrobage et optionnellement au moins un agent tensio-actif de préférence dans la couche de montage. 20 25 30 13. Forme pharmaceutique selon la revendications 12 caractérisée en ce que le tensioactif est choisi parmi les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les polysorbates, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. 14. Forme pharmaceutique selon la revendications 12, caractérisée en ce que le plastifiant est choisi parmi : les glycérides acétylés, glycéryl-mono- stéarate, glycérylthacétate, glycéryl-tributyrate, les phtalates, dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, les citrates, acétyltributylcitrate, acétylthéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, les sébacates, diéthylsébacate, dibutylsébacate, les adipates, les azélates, les benzoates, le chlorobutanoles polyéthylène glycols, les huiles végétales, les fumarates, le diéthylfumarate, les malates, le diéthylmalate, les oxalates, diéthyloxalate, les succinates ; le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, le diéthylmalonate, l'huile de ricin, et leurs mélanges. 15. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 14, caractérisée en ce que l'agent liant pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi les dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone, et également les dérivés du polyéthylene glycol, des dérivés vinyliques tels que le polyvinylalcool et leurs mélanges. 16. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 12, caractérisée en ce que la première et la seconde populations de microgranules comprennent un polymère hydrophobe dans la couche d'enrobage. 17. Forme pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que le polymère hydrophobe est choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères ammonio-méthacrylates type A et type B vendussous le nom commercial Eudragit®, notamment l'Eudragit® RS 30D, l'Eudragit NE 30D, l'Eudragit® RL 30D, l'Eudragit® RS PO et l'Eudragit® RL PO de la famille des poly(éthyl acrylate, méthyl méthacrylate, triméthylamonioéthyl méthacrylate), les polyvinylacétates et leurs mélanges. 18. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 caractérisée en ce que la couche d'enrobage contient une charge inerte choisie parmi le talc, le stéarate de magnésium, le monostéarate de glycérol, la silice, silicate de magnésium, silicate d'aluminium, le stéarylfumarate de magnesium et leurs mélanges. 10 19. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les analgésiques et notamment les analgésiques non opiacés, opiacés faibles, opioïdes mixtes, morphiniques ou spasmodiques, notamment l'hydrocodone, l'hydromorphone, la morphine, l'oxycodone, 15 l'oxymorphone, le tramadol et leurs dérivés.5