Brevet FR2949063A1 — publié le 20110218

La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour administration parentérale comprenant un ester de l'acide docosahexaenoique. Les acides gras oméga-3 sont des acides gras polyinsaturés présents notamment dans les algues, les poissons gras (saumon, maquereau, sardine, thon), le colza, la noix, le soja...En règle générale, la classification des acides gras CH3-(CH2)ri COOH est basée sur la longueur de la chaîne carbonée (courte pour n = 2 à 4, moyenne pour n = 6 à 8 et longue pour n égal ou > 10), le nombre de doubles liaisons (insaturé, mono ou polyinsaturé) et la position des doubles liaisons en partant du carbone du groupe carboxyle. Le système de référence w indique quant à lui la longueur de la chaîne carbonée, le nombre de doubles liaisons et la position de la double liaison la plus proche du carbone w en partant de ce carbone w qui est par définition le dernier carbone de la chaîne, le plus loin du groupe carboxyle. Les principaux acides gras du groupe w 3 sont : l'acide linolénique 18 : 3 (9, 12, 15) ou ALA l'acide eicosapentaenoïque 20 : 5 (5, 8, 11, 14, 17) ou EPA l'acide docosahexaenoïque 22 : 6 (4, 7, 10, 13, 16, 19) ou DHA Les acides gras oméga-3 procurent de nombreux effets bénéfiques pour la santé 20 humaine. La demande de brevet WO 01/46115 Al rappelle les bienfaits d'une alimentation à base d'huile de poisson, riche en EPA et en DHA, sur la diminution des accidents cardio-vasculaires. Une forme parentérale d'EPA et de DHA y est mentionnée sous 25 forme de suspension de particules globulaires obtenue par des méthodes bien connues de l'homme du métier par exemple en diluant un tensioactif détergent non ionique dans de l'eau, en le chauffant puis en ajoutant l'ester de DHA et d'EPA. Cette demande décrit également des émulsions destinées à une administration intraveineuse contenant de l'huile de soja et des triglycérides via l'évocation d'une 30 publication page 8 ligne 2 (Billman et al. 1997 Lipids 32 1161-1168). Toutefois, il est difficile d'obtenir par un tel procédé des formulations parentérales stables prêtes à l'emploi, ou à reconstituer à partir de la forme lyophilisée, dont la taille moyenne des particules est inférieure à 100 nm, permettant l'incorporation d'une grande quantité de principe actif et ne contenant pas une trop forte proportion de tensioactif qui peut à terme se révéler toxique. L'ester de DHA, par exemple l'ester nicotinique ou pyridin-3-ylmethyl-cis-4,7,10,13,16,19-acide docosahexaenoïque est un ester très intéressant au niveau thérapeutique, par exemple dans le traitement de la fibrillation auriculaire comme indiqué dans WO 2007/147899. Il agit en tant que prodrug, libérant le DHA dans l'organisme, après hydrolyse. La formule développée de l'ester nicotinique ou pyridin-3-ylmethyl-cis-4,7,10,13,16,19-acide docosahexaenoïque est donnée ci-dessous : O \CH3 N La masse moléculaire est 419,60 g, correspondant à C28 H37 NO2. C'est un composé très lipophile (Log P voisin de 7) dont la solubilité à l'équilibre dans l'eau est Les inventeurs ont découvert de façon surprenante qu'il était possible de préparer des compositions comprenant un ester de DHA et destinées à une administration par voie parentérale en utilisant une association de deux types de tensio-actifs, un ester d'acide gras polyoxyéthyléné et un dérivé phospholipidique. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie parentérale, comprenant des particules submicroniques d'ester de l'acide docosahexaenoïque, dispersées dans une phase aqueuse à l'aide d'un mélange d'au moins deux tensioactifs choisis parmi a) au moins un ester d'acide gras polyoxyéthyléné et b) au moins un dérivé phospholipidique. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition ne contient comme tensioactif que les deux types de tensio-actifs a) et b). L'ester de l'acide docosahexaenoïque peut être de toute sorte. Il peut en particulier s'agir d'un ester éthylique ou d'un ester avec une vitamine B tel que décrit dans la demande de brevet WO 2007/147899 tel que l'ester avec le panthénol. Dans un mode de réalisation de l'invention, il s'agit de l'ester nicotinique, c'est-à-dire le pyridin-3-ylmethyl-cis-4,7,10,13,16,19-acide docosahexaenoïque, qui est particulièrement difficile à formuler pour une administration par voie parentérale. Dans un mode de réalisation de la présente invention, la concentration en ester de l'acide docosahexaenoïque est supérieure ou égale à 10 mg/ml, par exemple, supérieure ou égale à 30 mg/ml. Le premier agent tensio-actif (a) appartient au groupe des esters d'acides gras polyoxyéthylénés. Les esters d'acides gras polyoxyéthylénés peuvent être obtenus par réaction entre un acide gras et un oxyde d'éthylène ou un polyéthylène glycol. En particulier, les esters d'acides gras polyoxyéthylénés selon l'invention ont la formule suivante: (1) ou (2): (1) RCOO.(O.CH2CH2)äH (2) RI COO.(O.CH2CH2)äCOOR2 Dans lesquels R, RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre le groupe alkyle ou alcényle de l'acide gras parent et n représente la longueur de la chaîne polymérique, en motifs oxyéthylène. n est par exemple, entre 10 et 60, p. ex. entre 12 et 20, p. ex. 15. L'acide gras peut-être saturé ou insaturé. Il est hydroxylé. Les acides gras saturés les plus communs sont comme suit:30 Nom commun Nom IUPAC Structure chimique Abbr. Point de fusion (°C) Butyrique acide butanoïque CH3(CH2)2COOH C4:0 -8 Caproïque acide héxanoique CH3(CH2)4COOH C6:0 -3 Caprylique acide octanoique CH3(CH2)6COOH C8:0 16-17 Caprique acide décanoique CH3(CH2)8COOH C10:0 31 Laurique acide dodécanoique CH3(CH2)1000OH C12:0 44-46 Myristique acide CH3(CH2)12COOH C14:0 58.8 tétradecanoique Palmitique acide CH3(CH2)14COOH C16:0 63-64 hexadécanoique Stéarique acide CH3(CH2)16COOH C18:0 69.9 octadécanoique Arachidique acide éicosanoique CH3(CH2)18COOH C20:0 75,5 Béhénique acide docosanoique CH3(CH2)2000OH C22:0 74-78 Lignocérique acide CH3(CH2)22CO0H C24:0 Tétracosanoique En conséquence, R, R1 ou R2 est , par exemple, une chaîne alkyle ou alcényle, p. ex. alkyle, linéaire ou ramifiée, p. ex. linéaire, en C3-C23, p. ex. en C11-C23, p. ex. en C15-C21, par exemple, l'acide gras est un acide gras saturé à longue chaine, i.e. ayant plus de 16 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation l'acide gras a entre 12 et 24 atomes de carbone, par exemple, entre 14 et 22 atomes de carbone, p. ex. entre 16 et 20 atomes de carbone, par exemple, il a 18 atomes de carbone, p. ex. il s'agit de l'acide stéarique. Il peut s'agir de mono ou de diester d'acides gras, ou d'un mélange de ceux-ci. Dans un mode de réalisation de l'invention, il s'agit d'un mélange de mono et di ester d'acide gras. Par exemple, l'ester d'acide gras polyoxyéthyléné est le macrogol-15 hydroxystéarate (dénomination commerciale: SOLUTOL HS15, fabricant: BASF, Ludwigshafen, Allemagne). C'est un agent solubilisant non ionique, constitué principalement de monoesters et de diesters de l'acide 12- hydroxystéarique et de macrogols obtenu par éthoxylation de l'acide 12-hydroxystéarique. Le nombre de moles d'oxyde d'éthylène ayant réagi par mole d'acide 12-hydroxystéarique est de 15. Il se présente sous forme d'une masse cireuse jaunâtre, très soluble dans l'eau. En particulier les esters d'acides gras polyoxyéthylénés utilisables dans le cadre de la présente invention sont des tensioactifs non ioniques. Le deuxième agent tensio-actif (b) appartient au groupe des dérivés phospholipidiques: il peut ainsi s'agir de lécithines d'origine naturelle, comme par exemple les lécithines de soja ou d'oeuf, de phospholipides d'origine naturelle, comme par exemple les phospholipides de soja ou d'oeuf, ou de phospholipides synthétiques, ou leur mélange. Il peut par exemple s'agir de phospholipides neutres tels que les phosphatidylcholines, comme par exemple le 1,2-dimyristoylphosphatidylcholine ou le 1-palmitoyl-2-oleoylphosphatidylcho fine, et les phosphatidylethanolamines, par exemple les phosphatidylcholines ,de phospholipides chargés négativement tels que les phosphatidylglycerols, comme par exemple le 1,2-dimyristoylphosphatidylglycerol, les phosphatidylserines, les phosphatidylinositols et les acides phosphatidiques, p. ex. les phosphatidylglycerols, ou de leurs mélanges. Par exemple, il s'agit d'un phospholipide neutre tel qu'une phosphatidylcholine, ou il peut s'agir d'un mélange d'un phospholipide neutre et d'un phospholipide chargé négativement, par exemple du 1-palmitoyl-2-oleoylphosphatidylcholine et du 1,2-dimyristoylphosphatidylglycerol. Dans le mélange d'un phospholipide neutre et d'un phospholipide chargé négativement, le pourcentage massique en phospholipide chargé négativement par rapport à la composition totale du mélange est inférieur à 10 %, par exemple, compris entre 1 % et 5 %, p. ex. égal à 3 %. Il peut également s'agir d'un mélange d'une lécithine d'origine naturelle avec un phospholipide chargé négativement, en particulier d'une lécithine d'oeuf avec le 1,2-dimyristoylphosphatidylglycerol. Le ratio massique tensioactif de type a) / tensioactif de type b) peut être compris entrel/3 et 3/1 par exemple, il est de 1/1. Les dérivés phospho lipidiques ont la structure générale indiquée dans la figure 1. Dans un mode de réalisation de l'invention, le dérivé phospholipidique ne contient pas de lécithine de soja ou de phospholipide de soja. Dans un mode de réalisation les particules submicroniques sont des particules submicroniques telles que des micelles mixtes ou des vésicules ou des hybrides de structures micellaires et vésiculaires. Une micelle mixte selon l'invention est une micelle, p. ex. un agrégat, constituée par un mélange des deux types différents de tensioactifs (a) et (b), la tête polaire hydrophile des molécules de tensioactifs étant dirigée vers la phase aqueuse et la chaîne hydrophobe dirigée vers l'intérieur, en interaction avec l'ester de DHA. Une vésicule selon l'invention est une structure dans laquelle les surfactants sont organisés suivant un arrangement en bi-couches identique à ce qui est présent dans les membranes cellulaires. Ces surfactants entourent une vacuole ou cavité aqueuse. Un hybride de structure micellaire et vésiculaire selon l'invention est une structure intermédiaire entre micelle mixte et vésicule, avec ou non l'existence de cette vacuole. Ainsi, par exemple, la composition selon l'invention est une dispersion de micelles mixtes ou de vésicules ou d'hybrides de structures micellaires et vésiculaires. Par exemple, ces particules montrent des faces de fracture plane sous observation en microscopie électronique après cryo fracture. Selon un mode de réalisation de la présente invention, la composition selon l'invention n'a pas la forme d'une émulsion. Dans un mode de réalisation de la présente invention, les particules submicroniques ont une taille moyenne Les compositions selon l'invention se présentent sous forme de dispersions 30 aqueuses prêtes à être administrées ou sous forme de dispersions lyophilisées qui sont reconstituées extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables avant administration. A titre d'exemple non limitatif, pour une concentration de 30 mg/ml û soit 3% (m/V) - en ester nicotinique de DHA, les concentrations en SOLUTOL HS15 et en dérivé phospholipidique sont respectivement comprises entre 2,5 et 5% (m/V) et 0 et 10% (m/V). Préférentiellement, une composition avec 5% (m/V) de SOLUTOL HS15 et 5% (m/V) de dérivé phospholipidique sera utilisée. Les formulations indiquées dans le tableau 1 ci-dessous illustrent la présente invention. Elles ont été préparées par le premier procédé décrit ci-après. Exemple Exemple Exemple 3 Exemple 4 1 2 ester nicotinique de DHA 3,00 g 3,00 g 3,00 g 3,00 g 1,2- 5,00 g Dimyristoylphosphatidylcholine 1-Palmitoyl-2- 4,85 g 4,85 g oleoylphosphatidylcholine 1,2- 0,15 g 0,15 g 0,15 g Dimyristoylphosphatidylglycerol Lécithine d'oeuf 4,85 g SOLUTOL HS 15 5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g Acide ascorbique 0,20 g Solution de glucose à 5 % qsp 100 qsp qsp 100 ml qsp 100 ml ml 100ml Taille moyenne des particules 28,6 nm 52,0 nm 65,1 nm 50,6 nm Polydispersité 0,4 0,3 0,1 0,2 La présente invention concerne en outre un procédé de préparation de la composition selon la présente invention qui comprend les étapes suivantes : disperser l'ester de DHA, en particulier l'ester nicotinique de DHA, le(s) dérivé(s) phospholipidique(s) et l'ester d'acide gras polyoxyéthyléné, par exemple le SOLUTOL HS15, dans une solution aqueuse destinée à une administration parentérale, p. ex. une solution de glucose à 5%, sous agitation par exemple magnétique ou agitation à ancre, par exemple à environ 700 tours/min., jusqu'à obtention d'une dispersion homogène mais turbide, homogénéiser la dispersion obtenue, par exemple à l'aide d'une turbine rotor / stator, (par exemple du type Labortechnik T25 (IKA) ou équivalent), p. ex. à environ 13500 tours/min, puis d'un homogénéiseur haute pression, (par exemple du type EMULSIFLEX C-5 (AVESTIN) ou équivalent), p. ex. à une pression comprise entre 1300 et 1600 bars, stériliser la formulation colloïdale obtenue, par exemple par passage à travers un filtre stérilisant 0,2 �m tel que du type DURAPORE� de MILLIPORE ou équivalent. Le procédé peut en outre comprendre une étape supplémentaire consistant à répartir le filtrat stérile, en atmosphère aseptique, dans les articles de conditionnement primaire propres et préalablement stérilisés. Ce conditionnement primaire est par exemple soit une ampoule scellée, soit un flacon fermé par un bouchon en élastomère et une capsule de sertissage, soit une seringue pré-remplie prête à l'administration. Dans un procédé alternatif, les deux tensioactifs a) et b) peuvent être cohomogénéisés préalablement dans la solution aqueuse destinée à une administration parentérale telle qu'une solution de glucose à 5%, avant ajout de l'ester de DHA, en particulier l'ester nicotinique, et homogénéisation finale. Les éventuels agents anti-oxydants, agents régulateurs de pH et/ou agents isotonisants sont dissous dans la phase aqueuse soit avant, soit après l'homogénéisation. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à être administrée par voie intraveineuse, par voie intra-artérielle, par voie intracardiaque, par voie sous-cutanée, par voie intradermique, par voie intramusculaire, par voie intra-rachidienne, par voie intrathécale, par voie intrapéritonéale, par voie intraoculaire, par voie intra-ventriculaire, par voie intrapéricardique, par voie intra-durale ou par voie intra-articulaire. De façon générale, les compositions selon l'invention sont administrées par voie intraveineuse, telles quelles ou après dilution dans des solutions physiologiquement acceptables comme les solutions de glucose à 5% ou les solutions de chlorure de sodium à 0,9%. Ces compositions peuvent aussi être administrées par voie intra-artérielle, par voie intracardiaque, par voie sous-cutanée, par voie intradermique, par voie 10 intramusculaire ou par voie intra-rachidienne. La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique selon l'invention, pour utilisation à titre de médicament. 15 Le médicament est destiné à la prévention et/ou au traitement des maladies cardiovasculaires, par exemple choisies parmi l'arythmie supraventriculaire et/ou ventriculaire, la tachycardie et/ou la fibrillation, p. ex. la fibrillation atriale ; à la prévention et/ou au traitement de maladies représentées par des défauts de la conduction électrique des cellules du myocarde ; à la prévention et/ou au traitement 20 de facteurs de risques multiples de maladies cardiovasculaires, par exemple choisis parmi l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, les hyperlipidémies, les dyslipidémies, p. ex. les dyslipidémies mixtes, thrombose artérielle et veineuse provoquée par l'hyperactivité de facteur II (thrombine) de coagulation sanguine et/ou agrégation plaquettaire, et/ou l'hypertension artérielle; à la 25 prévention primaire ou secondaire et/ou au traitement de maladies cardiovasculaires dérivant de l'arythmie supraventriculaire et/ou ventriculaire, de la tachycardie, de la fibrillation et/ou de défauts de la conduction électrique induits par l'infarctus du myocarde, avantageusement de la mort subite ; et/ou au traitement post-infarctus. 30 L'invention sera mieux comprise à la lumière des figures et des tests sur la fibrillation atriale qui suivent : La figure 1 représente la structure générale des dérivés phospholipidiques. La figure 2 représente la mesure des périodes réfractaires atriales chez les porcs anesthésiés lors de l'administration des compositions selon l'invention (bolus l 0mg/kg d'ester nicotinique de DHA + perfusion l 0mg/kg d'ester nicotinique de DHA sur 40 minutes) avec une fréquence de stimulation de 120 bpm et de 150bpm.. La figure 3 représente la mesure des périodes réfractaires atriales chez les porcs anesthésiés lors de l'administration de compositions comparatives (contre-exemples) (bolus l0mg/kg d'ester nicotinique de DHA + perfusion l0mg/kg d'ester nicotinique de DHA sur 40 minutes) avec une fréquence de stimulation de 150 bpm. A titre d'exemple, l'activité des compositions selon l'invention dans le traitement de la fibrillation atriale est parfaitement mise en évidence par le test de pharmacologie décrit ci-après. Des porcs Landrace mâles (22-25 kg) sont anesthésiés à l'isoflurane (1,5-3%). Les animaux sont ensuite intubés et ventilés afin de garder les valeurs de gaz artériel dans des limites physiologiques. Une thoracotomie gauche est effectuée au niveau du quatrième espace intercostal. L'artère et la veine mammaire sont isolées, des cathéters sont insérés dans la veine pour l'administration des produits à tester et dans l'artère pour mesurer la pression artérielle et recueillir des prélèvements de sang. Un lit péricardique est pratiqué. Un électrocardiogramme (ECG) atrial est enregistré en continu, trois électrodes sont placées sur l'épicarde et suturées. De ce fait, l'ECG nous renseigne uniquement sur l'étage atrial. Deux électrodes bipolaires sont également placées sur l'oreillette gauche: elles permettront de stimuler électriquement l'oreillette à une fréquence donnée. Protocole expérimental : Après une période de récupération suffisante, la détermination de la période réfractaire atriale sous condition contrôle peut commencer. Un train continu de stimuli (S 1) est lancé à un voltage très faible (0,1 V), insuffisant pour entraîner le coeur. Progressivement le voltage est augmenté (par pas de 0,1 V) pour trouver le seuil de stimulation qui permet de suivre la fréquence imposée. La recherche de ce seuil est réalisée à chaque fréquence de stimulation. Il y a 4 fréquences de stimulation, 90, 120, 150 et 180 bpm. Si le porc a une fréquence cardiaque de base supérieure à 90 bpm la première fréquence de stimulation n'est pas réalisée. De même, si la fréquence de base est faible ( Les contre-exemples sont des formulations très proches des formulations selon l'invention mais elles démontrent une activité pharmacologique inférieure ou négative. Contre- Contre- Contre- exemple 1 exemple 2 exemple 3 ester nicotinique de DHA 3,00 g 3,00 g 3,00 g 1,2-Dimyristoylphosphatidylcholine 2,00 g SOLUTOL HS 15 5,00 g Polysorbate 80 2,50 g Triglycérides à chaîne moyenne 2,50 g 1,2- 0,50 g Dimyristoylphosphatidylglycerol Solution de glucose à 5 % qsp 100 ml qsp 100 ml qsp 100 ml On remarque donc que l'absence d'un des tensioactifs ((a) ou (b) respectivement contre-exemple 3 et contre-exemple 1) dans la composition destinée à l'administration parentérale contenant l'ester nicotinique de DHA ou l'utilisation d'un autre tensioactif que le a) ou b) (contre exemple 2) ne permet pas d'obtenir l'activité désirée. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie parentérale, comprenant des particules submicroniques d'ester de l'acide docosahexaenoïque, dispersées dans une phase aqueuse à l'aide d'un mélange d'au moins deux tensio-actifs choisis parmi a) au moins un ester d'acide gras polyoxyéthyléné et b) au moins un dérivé phospholipidique. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ester d'acide docosahexaenoïque est l'ester nicotinique. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'ester d'acide gras polyoxyéthyléné est le macrogol-15 hydroxystéarate. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le dérivé phospholipidique est choisi parmi les lécithines d'origine naturelle, comme par exemple les lécithines de soja ou d'oeuf, les phospholipides d'origine naturelle, comme par exemple les phospholipides de soja ou d'oeuf, les phospholipides synthétiques, ou leur mélange. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé phospholipidique est un mélange d'un phospholipide neutre et d'un phospholipide chargé négativement. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la concentration en ester de l'acide docosahexaenoïque est supérieure ou égale à 10 mg/ml, avantageusement supérieure ou égale à 30 mg/ml. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une dispersion de micelles mixtes ou de vésicules ou d'hybrides de structures micellaires et vésiculaires. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les particules submicroniques ont une taille moyenne 9. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : disperser l'ester de DHA, en particulier l'ester nicotinique de DHA, le(s) dérivé(s) phospholipidique(s) et l'ester d'acide gras polyoxyéthyléné, en particulier le SOLUTOL HS15, dans une solution aqueuse destinée à une administration parentérale, en particulier une solution de glucose à 5%, sous agitation, en particulier à environ 700 tours/min., jusqu'à obtention d'une dispersion homogène mais turbide, homogénéiser la dispersion obtenue, par exemple à l'aide d'une turbine rotor / stator, en particulier à environ 13500 tours/min, puis d'un homogénéiseur haute pression, en particulier à une pression comprise entre 1300 et 1600 bars, stériliser la formulation colloïdale obtenue par exemple par passage à travers un filtre stérilisant 0,2 �m. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce qu'elle est destinée à être administrée par voie intraveineuse, par voie intra-artérielle, par voie intracardiaque, par voie sous-cutanée, par voie intradermique, par voie intramusculaire par voie intra-rachidienne, par voie intrathécale, par voie intra-péritonéale, par voie intraoculaire, par voie infra- ventriculaire, par voie intra-péricardique, par voie intra-durale ou par voie infra- articulaire. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou 10, pour utilisation à titre de médicament. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 1l, caractérisée en ce que le médicament est destiné à la prévention et/ou au traitement des maladies cardiovasculaires, avantageusement choisies parmi l'arythmie supraventriculaire et/ou ventriculaire, la tachycardie et/ou la fibrillation, par exemple, la fibrillation atriale ; à la prévention et/ou au traitement de maladies représentées par des défauts de la conduction électrique des cellules du myocarde ; à la prévention et/ou au traitement de facteurs de risques multiples de maladies cardiovasculaires, p. ex. choisis parmi l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, les hyperlipidémies, les dyslipidémies, avantageusement les dyslipidémies mixtes, thrombose artérielle et veineuse provoquée par l'hyperactivité de facteur II (thrombine) de coagulation sanguine et/ou agrégation plaquettaire, et/ou l'hypertension artérielle,; à la prévention primaire ou secondaire et/ou au traitement de maladies cardiovasculaires dérivant de l'arythmie supraventriculaire et/ou ventriculaire, de la tachycardie, de la fibrillation et/ou de défauts de la conduction électrique induits par l'infarctus du myocarde, avantageusement de la mort subite ; et/ou au traitement post-infarctus.