Brevet FR2959938A1 — publié le 20111118

Le secteur technique de la présente invention est celui des sondes et cathéters et plus précisément celui des sondes urinaires et des cathéters vasculaires placés à demeure. L'appareil urinaire constitue le premier site des infections urinaires nosocomiales (IUNs) c'est-à-dire liées aux soins de diagnostique et/ou de thérapeutique et ces IUNs représentent 40% de l'ensemble des infections liées aux soins et constituent donc un véritable fléau de Santé Publique. Ces IUNs sont notamment favorisées par la présence d'une sonde urinaire et le risque d'apparition augmente avec la durée de présence de cette sonde. Ces IUNs sont en général asymptomatiques mais peuvent parfois être symptomatiques en se manifestant par la présence d'une ou de plusieurs infections dans l'appareil urinaire telles qu'une infection de la vessie ou cystite, une infection rénale ou pyélonéphrite, une infection de la prostate ou prostatite, une infection de l'épididyme ou épididymite, une infection du testicule ou orchite et/ou une septicémie d'origine urinaire appelée urosepsis. En outre, ces IUNs constituent un réservoir de germes avec risque de dissémination aux personnes saines. Enfin, ces IUNs contre-indiquent les gestes endoscopiques urinaires de diagnostique et/ou de thérapeutique du fait du risque majeur de complications graves. La bactérie Escherichia coli (E.coli) est la bactérie dominante dans les cas d'IUNs même si sa fréquence est diminuée par rapport à celle observée dans les infections urinaires communautaires. Cette réduction de fréquence de présence se fait au profit d'autres germes tels qu'Entérococcus sp, Staphylococcus sp. ou d'autres bacilles Gram négatif. Les germes à l'origine de ces IUNs présentent un taux de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques plus élevé que celui observés dans les infections urinaires communautaires. Ainsi, les surcoûts directs et indirects du traitement de ces IUNs sont importants. 2 Dans la présente demande, la demanderesse s'est intéressée principalement aux sondes destinées à être placées à demeure dans l'appareil urinaire du patient que ce soit à court terme ou à long terme. Elle s'est aussi intéressée aux cathéters destinés à être placés dans les veines et/ou les artères d'un patient. Dans la présente demande, les termes « sondes » et « cathéters » sont utilisés de façon équivalente pour désigner le dispositif selon l'invention. On a déjà proposé l'utilisation de sondes enrobées d'un ou plusieurs principes actifs dans le but de prévenir la formation d'un biofilm. Ainsi, l'article de P. Tenke et al.(EAU Update Series 2 (2004) 106-115) décrit les bases de la prévention et du traitement des infections urinaires nosocomiales et les cas d'utilisation des sondes urinaires. Pour éviter la formation du biofilm, la technique consiste soit à modifier la surface de la sonde par incorporation de biocides ou d'antibiotiques dans le matériau de ladite sonde pour une diffusion contrôlée des substances, soit à développer des matériaux ayant des propriétés de surface prévenant l'adhésion des bactéries. Les substances utilisables pour enrober la sonde sont les antibiotiques pour les sondes présentes à court terme, l'oxyde ou l'alliage d'argent qui retarde la bactériurie, la phosphorylcholine qui retarde efficacement la formation du biofilm ou encore l'héparine dans le cas de sondes présentes à long terme. L'étude de U.S Ha, Y-H. Cho (International Journal of Antimicrobial Agents 28(2006) 485-490) passe en revue les stratégies de prévention des infections urinaires liées à la présence de sondes, en particulier les sondes urinaires enrobées de divers matériaux ciblés contre la pathogénicité des biofilms. La sonde peut là aussi être enrobée d'argent mais l'utilisation de ce type de sonde n'est pas soutenue par des données de qualité et le problème d'apparition de résistance à l'argent peut se poser. La sonde peut être enrobée d'hydrogels qui sont des polymères macromoléculaires qui absorbent des volumes relativement importants de liquide à l'intérieur de leur structures polymériques, induisant la formation d'un film fin aqueux améliorant l'aspect lisse et la lubrification de la surface de la sonde réduisant ainsi l'adhésion des bactéries. Toutefois, il n'y a pas de preuve suffisante pour soutenir ou recommander l'utilisation de ce type de sonde. Enfin, la sonde peut être enrobée d'antibiotiques, par exemple de gentamicine, de norfloxacine ou de nitrofurazone, ce qui est efficace dans le cas de sondes présentes à court terme pour prévenir ou retarder le déclenchement d'infections urinaires liées à la présence de sondes en agissant sur les biofilms. Toutefois, l'utilisation d'antibiotiques pose le problème de l'apparition de souches résistantes, phénomène déjà étendu à de nombreuses souches bactériennes. L'article S. Tamilvanan et al. (Journal of Controlled Released 128(2008) 2-22) décrit les moyens de prévention adoptés pour l'éradication des biofilms dans les infections nosocomiales liées à des dispositifs médicaux implantés. La stratégie consiste là aussi à modifier la surface des sondes par imprégnation ou enrobage avec diverses substances telles que des antibactériens, des antiseptiques et/ou des métaux. Ces substances actives peuvent être incorporées dans des vecteurs à base de polymères ou de lipides (appelés liposomes) pour être amenées à des doses thérapeutiques suffisantes au niveau du biofilm. L'enrobage par des substances antimicrobiennes vise à prévenir la formation du biofilm en tuant les bactéries colonisantes précoces. Les liposomes sont principalement étudiés pour l'amélioration des propriétés anti-adhésives des matériaux des implants et pour cibler les agents anti-microbiens vers les biofilms dans les cas d'infections intracellulaires. Les vecteurs polymériques sont développés pour éradiquer les infections associées aux biofilms spécialement dans les implants et dans la cavité periodontale par la livraison locale des substances antibiotiques enfermées. Toutefois, comme indiqué précédemment l'utilisation de substances antimicrobiennes présente le désavantage de favoriser le risque de développement de résistance chez les bactéries, et le 4 potentiel des vecteurs décrits dans l'éradication du biofilm n'est pas totalement établi et nécessite des essais supplémentaires ainsi que les autorisations des services de santé pour un usage sur l'homme. Par ailleurs, des supports enrobés de proanthocyanidines (PACs) dérivés de cranberry (Vaccinium macrocarpon) pour inhiber l'adhésion des bactéries ont été décrits. Ainsi, l'étude de Eydelnant et Tufenkji (Langmuir 24 (2008) 10273-10281) vise à déterminer si l'adhésion des bactéries aux biomatériaux communs peut être réduite par un traitement avec des PACs dérivés de cranberry (V. macrocarpon). Les bactéries étudiées sont des souches d'E.coli et les biomatériaux étudiés sont le polyvinylchloride (PVC) et le polytetrafluoroéthylène (PFTE). L'expérience consiste à traiter soit les bactéries, soit le biomatériels, soit les bactéries et le biomatériel avec des PACs mis en solution dans un tampon, le contrôle étant l'absence de traitement des bactéries et du biomatériel. L'adhésion cellulaire est ensuite évaluée pour chaque traitement. Il est démontré dans cette étude que les PACs sont efficacement adsorbés sur les biomatériaux et qu'ils réduisent l'adhésion des bactéries auxdits biomatériaux, mais que ce mécanisme est en partie non spécifique. Néanmoins, l'extrait de PACs utilisé ici est d'un poids moléculaire moyen de 15kDa et correspond à un extrait quasi pur de PACs préparé en laboratoire dans des conditions non transposables en milieu industriel du fait notamment de l'utilisation d'acétone. En outre, les résultats obtenus montrent uniquement l'efficacité des PACs dans l'anti-adhésion des bactéries et il est clairement indiqué en conclusion que des recherches supplémentaires sont actuellement poursuivies pour explorer l'utilisation de ces PACs dans la prévention de la formation du biofilm. Enfin, on connaît également le brevet français FR-2874826 de la demanderesse qui concerne la production d'une préparation sous forme de gel et destinée à enduire ou à imprégner des sondes de manière à permettre la diffusion de l'extrait végétal de V.macrocarpon constituant le principe actif et doué de propriétés anti-adhésion vis-à-vis des microbes pathogènes ou issus d'infections nosocomiales. En plus de l'extrait V.macrocarpon à 1% de PACs, le gel peut contenir d'autres principes actifs d'action similaire ou 5 synergique et des excipients. Ce gel est disposé dans un étui renfermant la sonde pour assurer l'imprégnation constante de ladite sonde par contact avec le gel, l'extrait pouvant se déposer ou s'insérer dans la surface microporeuse de la sonde, sans que l'on puisse déterminer de manière certaine l'efficacité de ce gel. On indique toutefois que l'extrait de V.macrocarpon est réparti sous forme de liposome à la surface de la sonde et est ici utilisé en tant qu'agent destructeur des adhésines bactériennes inhibant ainsi la fixation de ces bactéries sur les parois internes de l'organisme. En outre, dans ce brevet, aucune preuve de l'imprégnation par l'extrait de V. macrocarpon n'est apportée ni aucune preuve concernant la répartition de cet extrait sous forme de liposomes à la surface de la sonde. Enfin, aucune preuve d'efficacité contre la formation d'un biofilm n'est apportée dans ce brevet. On constate que l'état de la technique montre que la formation d'un biofilm pose un réel problème en médecine humaine et qu'il n'est pas résolu ou imparfaitement résolu. Les diverses tentatives évoquées plus haut montrent la diversité des champs de recherche explorés. De plus, aucune étude d'application concrète n'a vu le jour dans le traitement des infections urinaires chez les patients liées à la présence d'une sonde et de la formation du biofilm. Dans la présente invention, la demanderesse a mis en évidence de façon surprenante non plus l'action anti-adhésion de l'extrait à 1% de PACs contre les bactéries, mais l'action inhibitrice vis-à-vis de la formation du biofilm à la surface d'une sonde d'un extrait de V. macrocarpon présentant un taux de PACs plus important. La présente invention vise donc à pallier les 35 inconvénients de l'art antérieur en fournissant une sonde destinée à inhiber ou à prévenir la formation d'un biofilm bactérien à sa surface. L'invention concerne donc une sonde destinée à être placée à demeure chez un patient, caractérisée en ce qu'elle comporte à sa surface externe et/ou interne un extrait de Vaccinium macrocarpon contenant des proanthocyanidines appliqué par soit adsorption, soit absorption, soit enrobage ou tout autre procédé d'application notamment physico-chimique, ladite sonde ainsi traitée assurant la prévention ou l'inhibition de la formation d'un biofilm bactérien à sa surface. Selon une caractéristique de l'invention, l'extrait de Vaccinium macrocarpon contient environ entre 16 et 30% en masse de proanthocyanidines. Selon une autre caractéristique de de Vaccinium macrocarpon comprend 15 proanthocyanidines. Selon une autre caractéristique de de Vaccinium macrocarpon comprend proanthocyanidines. Selon une autre caractéristique de 20 de Vaccinium macrocarpon comprend proanthocyanidines. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'extrait de Vaccinium macrocarpon comprend 30% en masse de proanthocyanidines. 25 L'invention concerne également un procédé de préparation d'une sonde, caractérisé en ce que : - on mélange l'extrait de Vaccinium macrocarpon sous forme de poudre avec un solvant adapté tel que l'eau ou tout autre solvant inerte, 30 - on met en contact la sonde et la solution préparée à base de l'extrait de Vaccinium macrocarpon pendant au moins 24h à 37°C afin de permettre l'adsorption ou tout autre moyen de fixation (par exemple absorption ou enrobage)de l'extrait de Vaccinium macrocarpon et des proanthocyanidines à la 35 surface de ladite sonde, - on place enfin ladite sonde ainsi traitée chez le patient. l'invention, l'extrait 18% en masse de l'invention, l'extrait 20% en masse de l'invention, l'extrait 26% en masse de 7 L'invention concerne encore l'application de la sonde à la réduction et/ou l'élimination des infections urinaires causées par la présence de sondes à demeure. L'invention concerne encore l'application de la sonde à la réduction et/ou l'élimination des infections vasculaires causées par la présence de cathéters vasculaires à demeure. Un tout premier avantage de l'invention réside dans l'inhibition de la formation du biofilm bactérien à la surface de la sonde, source d'infection dans le temps. Un autre avantage de l'invention est l'allongement du délai d'apparition du biofilm bactérien à la surface de la sonde. Un autre avantage de l'invention réside dans la diminution du taux d'infection nosocomiale par la réduction 15 du biofilm bactérien. Un autre avantage encore de l'invention est la fourniture d'un moyen simple, efficace et présentant une parfaite innocuité, de lutte contre les biofilms bactériens sans effets secondaires pour le patient porteur de la sonde et 20 sans augmentation de la résistance des bactéries aux antibiotiques. D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront plus clairement de la description donnée ci-après à titre indicatif de modes de réalisation 25 particuliers de l'invention. Deux types de population bactérienne sont observés dans l'arbre urinaire. D'une part, des bactéries dites « planctoniques », c'est à dire en suspension dans le milieu urinaire, qui sont métaboliquement actives et qui restent le 30 plus souvent sensibles à l'action des antibiotiques. D'autre part, des bactéries quiescentes qui sont profondément enchâssées dans un biofilm et généralement insensibles aux traitements notamment antibiotiques. C'est cette deuxième catégorie de bactéries qui est responsable des infections 35 urinaires chez les patients porteurs de sondes à demeure. En effet, les bactéries enchâssées dans le biofilm se développent à l'abri des agents antimicrobiens et peuvent survivre à une concentration en agents antimicrobiens 1000 à 8 1500 fois supérieure à la concentration nécessaire pour tuer les bactéries planctoniques. Que l'infection urinaire soit d'acquisition endo-luminale ou extra-luminale, les bactéries qui colonisent la sonde urinaire croissent sous forme de micro-colonies enchâssées dans un biofilm bactérien qui les protège. On entend par biofilm bactérien, une accumulation de microorganismes et de leur produit extracellulaire formant une communauté structurée sur la surface solide de la sonde ou du cathéter. La formation de ce biofilm bactérien sur un support solide se produit suivant une séquence bien établie. Tout d'abord, lorsque qu'une sonde est implantée dans un urètre, un film de conditionnement constitué d'eau, d'électrolytes et de substances organiques se forme naturellement à sa surface. Des bactéries uropathogènes peuvent être introduites dans l'appareil urinaire en même temps que la sonde. Ces bactéries adhèrent alors à la surface du corps étranger que constitue la sonde urinaire et s'y ancrent. Ces bactéries adhérentes se multiplient et sécrètent une matrice polysaccharidique extra- cellulaire appelée « slime » ou « glycocalyx », qui se présente sous la forme d'un dépôt visqueux. Le biofilm bactérien ainsi formé favorise à son tour l'adhésion des bactéries à la surface de la sonde et constitue un sanctuaire protégeant ces bactéries des mécanismes de défenses du patient et des agents anti-microbiens. En outre, les sels urinaires et les protéines urinaires du patient, telle la protéine de Tamm-Horsfall, s'incorporent dans cette matrice et forment des inscrutations à la surface de la sonde qui sont des dépôts calcaires se formant dans un délai aussi bref que huit jours et qui se solidifient à la surface de la sonde et structurent encore plus le biofilm. On observe chez les patients porteurs de sondes urinaires à demeure que la présence de ces germes extérieurs introduits avec la sonde engendre un taux d'infections urinaires dans 15 à 20% des cas. C'est justement l'objet de l'invention d'inhiber et/ou de retarder la formation de ce biofilm bactérien et de réduire son développement. La baie de V.macrocarpon contient de nombreuses substances phénoliques dont environ 40% sont des tanins condensés, appelés proanthocyanidines (PACs). Ces PACs sont des oligomères (dimères à décamères) et des polymères de 1'(épi)cathéchine et peuvent être de type A ou de type B. Les PACs de type A, présents uniquement dans les baies de cette plante, sont caractérisés par la présence d'une double liaison interflavanique et sont les seuls à posséder des propriétés anti-adhésion bactérienne. L'extrait de PACs utilisé dans l'invention est un extrait comprenant la totalité des polyphénols obtenu à partir du jus de cranberry (V.macrocarpon ) concentré. Cet extrait contient la totalité des PACs du jus, ce qui représente environ entre 16 à 30% de la masse totale de cet extrait de V. macrocarpon mesuré par la méthode BL-DMAC (Dimethylaminocinnamaldehyde Color Reaction développée par Brunswick Laboratories)( www.dmac-asso.org). Le procédé d'extraction et de purification de cet extrait utilisant de l'eau distillée et de l'éthanol permet de garantir la préservation optimale de tous les polyphénols. L'extrait obtenu se présente sous la forme d'une poudre très fine avec une granulométrie de plus de 90% à travers un tamis de 100 µm. Contrairement à l'extrait utilisé par EYDELNANT, impossible à préparer dans l'industrie et indisponible sur le marché, l'extrait de PACs selon l'invention est parfaitement productible industriellement, offre des garanties de santé publique et est de plus autorisé par les organismes publics de santé. Pour préparer la sonde selon l'invention, on mélange l'extrait de V.macrocarpon sous forme de poudre avec un solvant, l'eau par exemple. On imprègne la sonde pendant au moins 24 heures à 37°C afin de permettre l'adsorption ou absorption de l'extrait de V.macrocarpon à la surface de la sonde. La solution à base de l'extrait de V.macrocarpon contenant les PACs à intégrer à la surface de la sonde renferme, en plus du principe actif, des excipients, auxiliaires et/ou adjuvants appropriés. 10 Les PACs peuvent être intégrés à la sonde par soit adsorption, soit absorption, soit enrobage ou tout autre procédé d'application notamment physico-chimique. Ces PACs sont présents à la surface de la sonde en couches continues et/ou discontinues. La sonde selon l'invention peut être constituée de matériaux classiques tels que des silicones, des polyuréthanes, le polyvinylchloride (PVC), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), le polypropylène et/ou tout autre matériau utilisable dans ce domaine. L'invention sera mieux comprise à la lecture du complément de description qui va suivre d'exemples concrets de réalisation et où la figure 1 illustre les résultats d'absorbance obtenus en fonction du temps. Comme expliqué précédemment, la demanderesse a constaté qu'une sonde selon l'invention empêche la formation du biofilm bactérien à sa surface externe et/ou interne et par conséquent limite l'occurrence des infections urinaires chez des patients porteurs de sondes. Les exemples donnés ci-après permettent de mettre en évidence le grand intérêt de l'invention et l'avancée qu'elle procure en médecine humaine ou animale. Les essais sont réalisés sur des souches d'E.coli et notamment la souche E.coli B037 qui est une souche clinique virulente résistante aux antibiotiques ainsi que sur des souches de Staphylococcus notamment S.aureus. Dans les exemples suivants, la solution bactérienne est composée par des bactéries ayant été cultivées dans un milieu de culture tel que Luria Bertani broth sans extrait de V. 30 macrocarpon et récoltées en milieu ou en fin de phase exponentielle de croissance. Exemple 1 Le but est ici de confirmer que la présence de l'extrait 35 de V.macrocarpon à la surface de la sonde permet d'inhiber ou de prévenir la formation du biofilm bactérien. Les sondes en polypropylène sont désinfectées avec de l'éthanol à 70% et exposées aux rayons ultraviolets pendant 11 30 minutes afin d'éliminer les éventuels microorganismes présents sur la sonde. Les sondes sont mises en contact avec une solution à base de l'extrait de V.macrocarpon décrite précédemment renfermant environ 18% de PACs et dont la concentration est de 0,12 mg/ml. Les sondes sont laissées en contact avec la solution pour incubation à 37°C pendant 24 heures permettant ainsi à l'extrait de V.macrocarpon et surtout aux PACs qu'il contient d'être adsorbé (ou absorbé) sur la surface externe et interne des sondes. Après incubation, l'excès d'extrait de V.macrocarpon est retiré et les sondes sont séchées. Les contrôles sont constitués par des sondes désinfectées et non traitées par l'extrait de V.macrocarpon. On dispense 3 ml de solution bactérienne d'E.coli B37 sur 15 les sondes et on laisse incuber pendant 0, 24, 48, 72, 96 et 120 heures. On colore les cellules bactériennes avec une solution de crystal violet à 0,3% pendant 15 minutes et on élimine les bactéries planctoniques par trois lavages à l'eau ultrapure. Les bactéries formant le biofilm sont détachées de 20 la sonde par immersion dans une solution éthanol/acétone pendant 15 minutes. On mesure ensuite l'absorbance à une longueur d'onde de 600nm. La figure 1 montre l'absorbance mesurée à 600 nm en fonction du temps pour ce traitement. Les symboles expriment 25 les conditions suivantes : Avec traitement Sans traitement Dans le cas des sondes de contrôle non traitées, les valeurs d'absorbance augmentent au cours du temps pour 30 atteindre la valeur de 3 au bout de 120 heures. Au contraire, dans le cas des sondes traitées, on observe des valeurs d'absorbance ne dépassant pas 1 même au bout de 120 heures d'exposition aux bactéries. Sachant que la présence d'un biofilm est caractérisée par une absorbance d'au moins 1 pour 35 cette longueur d'onde (méthode O'Toole « G.A. O'Toole, R.Kolter, Initiation of biofilm formation in Pseudomonas fluorescens WCS365 proceeds via multiple, convergent 12 signalling pathways : a genetic analysis, Moleculare Microbiology, 28 (1998) 449-461), on peut conclure que le traitement selon l'invention des sondes permet d'inhiber la formation du biofilm à leur surface pendant au moins 5 à 6 jours consécutifs. On obtient des résultats équivalents en présence de Staphylococcus aureus. Exemple 2 Le but est ici de déterminer si l'extrait de V.macrocarpon est efficacement adsorbé (ou absorbé) sur la sonde ou si cet extrait peut être facilement éliminé après traitement. Les sondes sont traitées comme indiqué dans l'exemple 1. Toutefois, après incubation dans la solution à base de l'extrait de V. macrocarpon, les sondes sont lavées avec de l'eau ultrapure avant d'être séchées. On dispense 3 ml de solution bactérienne à base d'E.coli B37 sur les sondes et on laisse incuber pendant 0, 24, 48, 72, 96, et 120 heures. Après incubation, les sondes sont 20 colorées et traitées comme indiqué dans l'exemple 1, puis on mesure l'absorbance à 600 nm. La figure 1 représente également l'absorbance mesurée à 600nm en fonction du temps pour ce traitement. Les symboles expriment les conditions suivantes : 25 m--- Avec traitement suivi d'un lavage. Comme indiqué précédemment, dans le cas de sondes non traitées, les valeurs d'absorbance augmentent au cours du temps pour atteindre la valeur de 3 au bout de 120 heures. Or dans le cas des sondes traitées puis lavées, les valeurs 30 d'absorbance ne dépassent pas la valeur de 1 même au bout de 120 heures d'exposition aux bactéries. Le lavage des sondes avec de l'eau ultrapure avant contact avec la solution bactérienne n'affecte donc pas les valeurs d'absorbance, ce qui montre que l'extrait de V.macrocarpon n'a pas été éliminé 35 par le lavage. On peut en déduire que l'adsorption (ou absorption) non spécifique de l'extrait de V.macrocarpon est forte et dure au moins pendant 5 à 6 jours consécutifs. 13 Exemple 3 On utilise un extrait de V.macrocarpon à 20% de PACs et on procède de la même manière au traitement d'une sonde. On effectue les mêmes mesures d'absorbance et aucune valeur ne dépasse 1. La formation de biofilm est donc inhibée. Exemple 4 On utilise un extrait de V.macrocarpon à 26% de PACs et on procède de la même manière au traitement d'une sonde. On 10 effectue les mêmes mesures d'absorbance et aucune valeur ne dépasse 1. La formation de biofilm est donc inhibée. Exemple 5 On utilise un extrait de V.macrocarpon à 30% de PACs et 15 on procède de la même manière au traitement d'une sonde. On effectue les mêmes mesures d'absorbance et aucune valeur ne dépasse 1. La formation de biofilm est donc inhibée. Les sondes selon l'invention permettent donc d'inhiber la 20 formation du biofilm bactérien même vis-à-vis des souches d'E.coli résistantes aux antibiotiques ainsi que de S.aureus. L'extrait de V.macrocarpon est efficacement adsorbé (ou absorbé) par la sonde pendant au moins 5 à 6 jours ce qui confirme son utilité dans le cas de sondes à demeure 25 présentes chez le patient. L'invention offre donc une amélioration déterminante des conditions de traitement des patients porteurs de sonde, sans risque de favoriser les phénomènes de résistance. L'invention constitue donc un moyen efficace et fiable pour prévenir les 30 infections urinaires nosocomiales et les complications qui en découlent. L'invention telle que décrite précédemment est également applicable aux cathéters vasculaires pour pallier les problèmes locaux ou généraux tels que les septicémies ou les 35 risques de foyer métastatiques infectieux causés par la présence de cathéters vasculaires à demeure. REVENDICATIONS1. Sonde destinée à être placée à demeure chez un patient, caractérisée en ce qu'elle comporte à sa surface externe et/ou interne un extrait de Vaccinium macrocarpon contenant des proanthocyanidines appliqué par soit adsorption, soit absorption, soit enrobage ou tout autre procédé d'application notamment physico-chimique, ladite sonde ainsi traitée assurant la prévention ou l'inhibition de la formation d'un biofilm bactérien à sa surface. 2. Sonde selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait de Vaccinium macrocarpon contient environ entre 16 et 30% en masse de proanthocyanidines. 3. Sonde selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'extrait de Vaccinium macrocarpon comprend 18% en 15 masse de proanthocyanidines. 4. Sonde selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'extrait de Vaccinium macrocarpon comprend 20% en masse de proanthocyanidines. 5. Sonde selon l'une des revendications 1 ou 2, 20 caractérisée en ce que l'extrait de Vaccinium macrocarpon comprend 26% en masse de proanthocyanidines. 6. Sonde selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'extrait de Vaccinium macrocarpon comprend 30% en masse de proanthocyanidines. 25 7. Procédé de préparation d'une sonde selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qUe - on mélange l'extrait de V.macrocarpon sous forme de poudre avec un solvant adapté tel que l'eau ou tout autre 30 solvant inerte, - on met en contact la sonde et la solution préparée à base de l'extrait de Vaccinium macrocarpon pendant au moins 24h à 37°C afin de permettre l'adsorption ou tout autre moyen de fixation (par exemple absorption ou enrobage) de l'extrait 35 de Vaccinium macrocarpon et des proanthocyanidines à la surface de laditesonde. 8. Application de la sonde selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 à la réduction et/ou l'élimination des infections urinaires causées par la présence de sondes urinaires à demeure. 9. Application de la sonde selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 à la réduction et/ou l'élimination des infections vasculaires causées par la présence de cathéters vasculaires à demeure.