Brevet FR2961204A1 — publié le 20111216

PROCÈDE DE SUBSTITUTION NUCLÈOPHILE AROMATIQUE Â PARTIR D'ACIDES DIFLUOROBENZOÏQUES La présente invention concerne le domaine de la synthèse chimique, et en particulier l'invention propose un nouveau procédé de substitution nucléophile mettant en oeuvre des acides difluorobenzoïques. La substitution nucléophile aromatique est une réaction dont l'intérêt est bien connu, et qui est largement utilisée dans l'industrie. Elle présente toutefois des inconvénients, qui sont largement répertoriés, notamment la nécessité d'utiliser des catalyseurs, et la nécessité d'avoir à protéger/déprotéger la fonction carboxyle (CO2H), nécessaire comme point d'ancrage carboné pour une fonctionnalisation chimique ultérieure. L'utilisation de catalyseurs est contraignante, parce qu'il faut en fin de réaction, les piéger et les éliminer. Ils constituent des résidus polluants, et sont en outre susceptibles de laisser des traces de métaux lourds dans les produits de réaction (voir par exemple Mnigsberger et al, Organic Process Research & Development 2003, 7, 733-742, ou Pink et al. Organic Process Research & Development 2008, 12, 589-595). L'obligation de protection/déprotection de la fonction carboxyle (CO2H) est vue comme une nécessité contraignante de la substitution nucléophile. Il est en effet généralement admis que la fonction CO2H réagit avec les composés organométalliques pour conduire à des dérivés cétoniques, généralement non souhaités (Jorgenson, M. J. Org. React. 1970, 18, 1. Ahn, T.; Cohen, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 203). De ce fait, l'addition d'un groupe protecteur de la fonction carboxylique en début de réaction de substitution nucléophile apparaît comme un passage obligatoire. Les groupes protecteurs utilisés sont généralement des groupes stériquement encombrants, réputés favoriser la substitution nucléophile. Pouvoir se libérer de ces nécessités de catalyse et de protection/déprotection est donc un problème technique constant de l'industrie chimique et pharmaceutique. Dans la demande FR 10 51226 (non publiée à la date de dépôt), la Demanderesse reporte un procédé de substitution nucléophile aromatique à l'échelle industrielle et avec un rendement élevé, ayant un nombre d'étapes optimisé. La Demanderesse, en poursuivant ses travaux, a constaté que, de manière surprenante, l'utilisation d'acides difluorobenzoïques comme produits de départ lui permettait d'éviter tout attaque nucléophile au niveau du carboxylate, pourtant non protégé, ce qui a pour conséquence qu'aucune formation compétitive de cétone n'est observée, et que seuls les produits d'ipso-substitution d'intérêts sont obtenus. En particulier, la présence d'un premier atome de fluor en ortho de la fonction carboxyle, et d'un second atome de fluor en position 4 ou 6 du cycle aromatique rend le carboxylate totalement inerte vis-à-vis de l'attaque nucléophile. La présente invention permet donc d'éviter la formation de sous-produits. Sans vouloir être liée par une quelconque théorie, la Demanderesse suppose que les atomes de fluor présents sur le noyau aromatique exerceraient un effet électronique donneur par ses orbitales non liantes entraînant une stabilisation de la fonction carboxyle, qui perdrait ainsi sa réactivité envers le nucléophile. L'effet o (constante de Hammett) du second atome de fluor pourrait être responsable de l'augmentation de la densité de charge au niveau de la fonction carboxyle, rendant celle-ci moins électrophile et réorientant l'attaque nucléophile vers les carbones portant un atome fluor pour donner la réaction de substitution nucléophile. La réaction se fait d'abord sur le carbone portant le fluor adjacent à celui portant la fonction carboxyle. Cet effet électronique du deuxième fluor supprimant toute attaque sur le groupe carboxylique n'est pas connu dans la littérature chimique. Ainsi, l'invention a pour objet un procédé sélectif de préparation de dérivés d'acides difluorobenzoïques, par substitution nucléophile aromatique, procédé dans lequel on fait réagir un acide difluorobenzoïque ou un de ses sels avec un réactif NuM, dans lequel Nu est un nucléophile chiral ou non et M est un métal, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction carboxyle de l'acide difluorobenzoïque, ce procédé étant sélectif en ce que l'on n'obtient pas de dérivé cétonique car aucune attaque nucléophile ne se produit sur la fonction carboxylique au cours de la réaction. De préférence, l'acide difluorobenzoïque n'est pas substitué par un groupe électroattracteur. Avantageusement, l'acide difluorobenzoïque porte une fonction carboxyle et une seule. De préférence, l'acide difluorobenzoïque, produit de départ de la réaction de substitution nucléophile est un composé de formule générale (II) . R1 R4 20 dans laquelle - R1 est CO2H, - R2 est un atome de fluor, - l'un au moins de R4 ou R6 est un atome de fluor, l'autre étant un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe 25 alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, - R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, - lorsque R4 n'est pas un atome de fluor, R3 et R4, ou R4 et R5, forment ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, - lorsque R6 n'est pas un atome de fluor, R5 et R6 forment ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel. Le composé (II) réagit suivant le procédé selon l'invention avec un composé (III) de formule générale NuM dans lequel Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, de préférence OCH3, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II), pour obtenir sélectivement un composé de formule générale (I), qui correspond à la formule générale (II) dans lequel R2 et/ou celui de R4 ou R6 qui est un atome de fluor a été substitué par Nu. De préférence, Nu est un nucléophile choisi parmi ceux décrits dans les tableaux 1,2 et 3. Suivant un premier mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par synthèse directe (Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, "Carbanions and Other Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448). Suivant un second mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu à partir de sels de lithium et de radicaux anions (T. Cohen et al. JACS 1980, 102, 1201 ; JACS 1984, 106, 3245 ; Acc. Chem. Res, 1989, 22, 52). Suivant un troisième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par échange métal-halogène (Parham, W. E.; Bradcher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305). Suivant un quatrième mode de réalisation, le composé NuM peut 5 être obtenu par métallation dirigée (V. Sneckius, Chem. Rev, 1990, 90, 879 ; JOC 1989, 54, 4372). Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de n-BuLi. Suivant un mode de réalisation préféré, NuM n'a pas été obtenu par 10 addition de M sur Nu en présence de LiHMDS. Avantageusement, la réaction est réalisée entre -78°C et le reflux du solvant. De préférence, la réaction est réalisée dans un solvant polaire aprotique, de préférence le THF (tétrahydrofuranne) anhydre ou l'éther diéthylique. 15 Avantageusement, le composé NuM est ajouté de préférence goutte à goutte, à une température comprise entre -78°C et le reflux du solvant. De préférence, la solution est agitée, puis on réalise une hydrolyse à l'eau. Le pH est ajusté à 1 avec une solution aqueuse 20 d'acide chlorhydrique (2N) et la solution est extraite avec un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée et concentrée sous vide. Le produit brut est recristallisé ou chromatographié. Suivant un mode de réalisation de l'invention, on utilise au 25 moins deux équivalents NuM pour un équivalent d'acide difluorobenzoïque de départ. Avantageusement, on ajoute en plus de ces deux équivalents, un équivalent NuM par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué. Si le composé de départ est un sel d'acide difluorobenzoïque, 30 on utilise au moins un équivalent NuM pour un équivalent de sel de d'acide difluorobenzoïque de départ. Avantageusement, on ajoute en plus de cet équivalent, un équivalent NuM par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué. La réaction est totalement sélective car aucune cétone n'est formée. Les rendements attendus pour le procédé réactionnel selon l'invention sont entre 45 et 100%, de préférence 45 à 90%, plus préférentiellement de 60 à 90%. Suivant un mode de réalisation préféré, un carbone asymétrique est présent sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique. Suivant un mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que : - R1 est CO2H, - R2 et R6 sont chacun indépendamment un atome de fluor, et - R3, R4, R5 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène. La réaction de ce composé particulier avec un nucléophile NuM 20 donne uniquement le produit monosubstitué ou disubstitué. Les cétones correspondantes ne sont pas formées et la fonction carboxyle est résistante aux attaques nucléophiles. On obtient donc le produit monosubstitué ou un mélange des produits mono- et di-substitués suivants: 25 15 CO2H CO2H Nu Nu + NuM Nu Suivant un autre mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel 30 que : - R1 est CO2H, - R2 et R4 sont chacun indépendamment un atome de fluor, et - R3, R5, R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène La réaction de ce composé particulier avec un nucléophile NuM donne uniquement le produit monosubstitué. Les cétones correspondantes ne sont pas formées et la fonction carboxyle est résistante aux attaques nucléophiles. On obtient le produit monosubstitué ou un mélange des produits mono- et disubstitués. COZH 15 Les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous présentent plusieurs réactifs NuM préférés. Nu M Alkyle, de préférence Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est CH3 ou C2H5 un halogène ou un alcoxy alcényle, éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est substitué un halogène ou un alcoxy Alcynyle éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est substitué un halogène ou un alcoxy Aryle éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est substitué un halogène ou un alcoxy s-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy t-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy n-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy 4-MeOC6H4 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy 4-Me2NC6H4 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy 10 NuM Nu Nu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy ® ® Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy N^ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy N Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy (/\\j Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est x un halogène ou un alcoxy ® Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est X un halogène ou un alcoxy P (Aryl) 2, Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy PArylAlkyl Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy 0 (C1_6alkyl) Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy S(C1_6alkyl) Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NH, Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy R ® R lequel R R R R dans un est atome un groupe groupe d'hydrogène, alkyle, un alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non groupes par un ou deux C1_12alkyle, avec la condition que la réaction n'utilise pas comme base LiHMDS Tableau 1 Nu M N(Cl-6alkyl)2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NH(C1-6alkyl) Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NEt2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy N(CH2CH2)2NMe Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NMeBn Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NBn2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NMePh Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NHt-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NPh2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy Tableau 2 Suivant un premier mode préféré de l'invention, dans les tableaux 1 et 2, M est Li ou Mg. Avantageusement, dans les tableaux 1 et 2, lorsque M est MgX avec X est un halogène, l'halogène est choisi parmi F, Br, Cl. Avantageusement, lorsque M est MgX avec X est un alcoxy, l'alcoxy est OCH3 OU 0C2H5. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, M est MgBr ou MgOCH3. Des composés NuM chiraux préférés selon l'invention sont exemplifiés dans le tableau 3 ci-dessous. Nu M B C D Li, Mg ® ~k C Li, Mg A D B C Li, Mg A D Li, Mg, Cu, Zn ® Li, Mg, Cu, Zn N~ Li, Mg, Cu, Zn N~ Li, Mg, Cu, Zn 1\1,9e Li, Mg, Cu, Zn eN Li, Mg, Cu, Zn ® \ ~ Li, Mg, Cu, Zn N ` Nu M vw Li, Mg, Cu, Zn ® N Li, Mg, Cu, Zn N Li, Mg, Cu, Zn N Li, Mg, Cu, Zn Li, Mg , Li, Mg X Li, Mg ® Li, Mg NR'R2* Li, Mg SiR'R2R3 Li, Mg ORS Li, Mg SR* Li, Mg Tableau 3 : élément chiral De préférence, M est Li, MgBr ; de préférence Nu est n-Buli, s-Buli, t-Buli, méthyle, phényle, 2-MeC6H4, 2-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4 ou naphtalène. Des composés NuM préférés sont est n-Buli, s-Buli, t-Buli, MeLi, PhLi, PhMgBr, 2-MeC6H4Li, 2-MeOC6H4Li, 4-MeC6H4Li, 4-MeOC6H4Li, 1-LiNaphtalène, 2-LiNaphtalène. Définitions Au sens de la présente invention, le terme "aryle", signifie un système mono- ou polycyclique de 5 à 20, de préférence de 6 à 12, atomes de carbone possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques (quand il y a deux noyaux, il est fait référence à un biaryle) parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe biphényle, le groupe 1-naphtyle, le groupe 2-naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle, et le groupe binaphtyle. Le terme aryle signifie aussi tout cycle aromatique comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres, parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1, 2, 3 4, 5 ou 6 atomes de carbones, notamment le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, un groupe alcoxy ou un atome d'halogène, notamment brome, chlore et iode. Le terme « catalyseur », se réfère à tout produit participant à la réaction pour augmenter la vitesse de cette réaction, mais est régénéré ou éliminé au cours ou à la fin de la réaction. Par « protéger la fonction carboxyle (CO2H) », on entend additionner sur ladite fonction un groupe annihilant la réactivité de la fonction carboxyle vis-à-vis des nucléophiles ; ce groupe peut être une oxazoline ; de nombreux groupes chimiques autres que la fonction oxazoline ont été utilisés pour protéger la fonction CO2H : ester 2,6-di-tert-butyl-4-méthoxyphénylique (Hattori, T.; Satoh, T.; Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi, E.; Hattori, T.; Ichihara, N.; Miyano, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 377), amide (Kim, D.; Wang, L.; Hale, J. J.; Lynch, C. L.; Budhu, R. J.; MacCoss, M.; Mills, S. G.; Malkowitz, L.; Gould, S. L.; DeMartino, J. A.; Springer, M. S.; Hazuda, D.; Miller, M.; Kessler, J.; Hrin, R. C.; Carver, G.; Carella, A.; Henry, K.; Lineberger, J.; Schleif, W. A.; Emini, E. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(8), 2129), alkylamide (Guo, Z.; Schultz, A. G. Tetrahedron Lett. 2001, 42(9), 1603), dialkylamides (Hoarau, C.; Couture, A.; Deniau, E.; Grandclaudon, P. Synthesis 2000), 1- imidazolyles (Figge, A.; Altenbach, H. J.; Brauer, D. J.; Tielmann, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(2), 137), 2-oxazolyles (Cram, D. J.; Bryant, J. A.; Doxsee, K. M. Chem. Lett. 1987, 19), 2-thiazolyles, etc... Par « groupe partant », on entend un groupe qui emmène les deux électrons de la liaison sigma le reliant avec l'atome de carbone aromatique lors de la réaction de substitution par le nucléophile. Par « alkyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée saturée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, plus préférentiellement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle. Par « alcoxy», on entend tout groupe 0-alkyle ou 0-aryle. Par « alcényle », on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une double liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Par « alcynyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une triple liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Par « amine », on entend tout composé dérivant de l'ammoniac NH3 par substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un radical organique. Par « groupe fonctionnel », on entend une structure submoléculaire comprenant un assemblage d'atomes conférant une réactivité propre à la molécule qui le contient par exemple un groupe oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle, etc. Par « nucléophile », on entend un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre, chargé ou non. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on entend par « nucléophile » un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre chargé, de préférence chargé négativement. Par « nucléophile qui peut être chiral », on entend un nucléophile portant au moins un carbone asymétrique. Par « groupe électroattracteur » on entend un groupe fonctionnel ayant la capacité d'attirer les électrons, notamment s'il est placé en substituant d'un groupe aromatique, par exemple un groupe du type notamment NO2 ou 502R ou CN ou halogène. Par « hétérocycle », on entend un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, éventuellement substitué par un alkyle. L'invention se comprendra mieux à la lecture des exemples qui suivent, qui illustrent non limitativement le procédé selon 20 l'invention. Exemples Toutes les réactions sont réalisées sous atmosphère inerte avec des solvants anhydres (Gordon, J. A. ; Ford, R. A. The Chemist's 25 Companion, Wiley J. and Sons, New York, 1972). Le THF est distillé à l'aide d'une station de THF anhydre GTS100 (Glass Technology). Les alkyllithiens sont titrés périodiquement avec le N- benzylbenzamide (Burchat, A. F. ; Chong, J. M. Nielsen, N. J. Organomet. Chem. 1997, 542, 281) 30 Le s-butyllithium (1,4 M en solution dans le cyclohexane), le nbutyllithium (1,6 M en solution dans l'hexane), le t-butyllithium (1,7 M en solution dans le pentane) et le phenyllithium (1,8M en solution dans le dibutylether) sont commercialisés par Acros Chemicals et Aldrich Chemical Company. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton 1H (400 MHz ou 200 MHz) et du carbone 13C (50 MHz ou 100.6 MHz) ont été réalisés sur un appareil Bruker AC 400 ou DPX 200. Les déplacements chimiques ô sont exprimés en parties par million (ppm) Le tétraméthylsilane (TMS) est utilisé comme référence interne lorsque CDC13 est utilisé comme solvant. Dans le cas de l'acétone- d6 et du DMSO d6, les déplacements chimiques sont donnés par rapport au signal du solvant. Les constantes de couplage sont exprimées en Hertz (Hz). Les abréviations suivantes sont utilisées pour décrire les spectres de RMN : s (singulet), d (doublet), dd (doublet dédoublé), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet), sept (septuplet). Les spectres de masse ont été enregistrés en mode impact chimique ou en mode ionisation de champ sur un spectromètre haute résolution (GCT Premier Micromass HauteRésolution). La précision obtenue pour les mesures de masse précise est de 4 chiffres. Les analyses élémentaires ont été réalisées par le centre de microanalyse de l'ICSN de Gif sur Yvette. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un spectromètre Nicolet® Avatar® 370 DTGS. Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Büchi Melting Point B-540. Exemple 1 - Préparation de l'acide 2-n-butyl-6-fluorobenzoïque (3) n-Bu 3 A une solution d'acide 2,6-difluorobenzoïque (791 mg, 5 mmol) dans du THF anhydre (30 mL) est ajouté du n-BuLi (6,9 mL, 11 mmol, 1,6 M en solution dans l'hexane) à -78 °C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h puis de l'iodométhane (1,25 mL, 12 mmol) est ajouté. La solution est hydrolysée à température ambiante avec de l'eau (20 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est lavée par l'acétate d'éthyle (3x40 mL). La phase aqueuse est ensuite acidifiée jusqu'à un pH de 1 et extraite par l'acétate d'éthyle (3x40 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silicagel (cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5) pour donner de l'acide 2 - butyl - 6 - fluorobenzoïque (425 mg, 2,17 mmol, 43%) sous la forme d'huile jaune. L'addition d'iodométhane avant l'hydrolyse ne modifie pas la réaction. 1H NMR (400 MHz, CDC13) ô: 11.04 (s large, 1H), 7.35 (td, JHF = 5.7 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H4), 6.97 (dd, J = 8.2 Hz, JHF 9.6 Hz, 1H, H6), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H) 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 8: 171.6, 160.3 (d, J = 253 Hz), 144.2 (d, J = 1.3 Hz), 131.9 (d, J = 9.2 Hz), 120.0 (d, J = 14.3 Hz), 125.5 (d, J = 3.2 Hz), 113.4 (d, J = 21.8 Hz), 33.5, 33.2, 22.5, 13.8. IR (ATR, cm-1): 2960, 2873, 2662, 2873, 1704, 1615, 1576, 1467, 1405, 1293, 1125, 805, 775. HRMS [M+NH4]+ calculé pour C11H17NO2F: 214.1243, mesuré: 214.1246. Exemple 2 - Préparation de l'acide 2,6-di-sec-butylbenzoïque (4) CO2H s-Bu - s-Bu 4 Ce composé est préparé à partir d'acide 2,6 - difluorobenzoïque (791 mg, 5 mmol) et de s-BuLi (10,7 mL, 15,0 mmol, 1,4 M en solution dans le cyclohexane) selon la procédure de l'exemple 1. 30 Le mélange réactionnel est agité à 0 °c pendant 4h puis récupéré et recristallisé (cyclohexane / acétate d'éthyle) permettent de25 récupérer l'acide 2,6 di- sec - butylbenzoïque (650 mg, 2,77 mmol, 55%) sous la forme d'un solide blanc (Pf 125-126°C). L'addition d'iodométhane avant l'hydrolyse ne modifie pas la réaction. 1H NMR (400 MHz, CDC13) ô: 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73 (sext, J = 7.0 Hz, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 1.6 Hz, J = 6.8 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 8: 176.2, 143.2, 133.4, 129.5, 122.8, 38.7, 30.9, 22.0, 12.1. IR (ATR, cm-1): 2955, 2925, 2864, 1705, 1594, 1585, 1456, 1390, 1379, 1260, 1134, 1003, 908, 803, 764, 699, 609. HRMS [M+NH4]+ calculé pour C15H26NO2: 252.1964, mesuré: 252.1963. Exemple 3 - Préparation de l'acide cide 3 - fluorobiphényl - 2 - carboxylique (10) F 10 Ce composé est préparé à partir d'acide 2,6 difluorobenzoïque (474 mg, 3 mmol) et de PhLi (4,55 mL, 6,6 mmol, 1,45 M en solution dans l'éther di-n-butyle) selon la procédure générale. Le mélange réactionnel est agité à -30 °C pendant 2h. Le composé est récupéré et purifié par colonne de chromatographie sur silicagel (cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5 à 90 : 10) permettent d'obtenir l'acide 3 - fluorobiphényl - 2 - carboxylique (185 mg, 0,856 mmol, 29%) sous la forme d'un solide jaune (Pf 122,5 - 125 °C). 1H NMR (200 MHz, CDC13) 8: 7.53-7.40 (m, 6H), 7.22-7.09 (m, 2H). 13C NMR (50 MHz, CDC13) 8: 171.1, 159.8 (d, J = 252.6 Hz), 142.8 (d, J = 2.4 Hz), 139.0 (d, J = 2.3 Hz), 131.7 (d, J = 9.1 Hz), 128.5 (2*C), 128.2 (2*C), 128.1, 125.7 (d, J = 3.2 Hz), 120.3 (d, J = 15.7 Hz), 114.7 (d, J = 21.6 Hz). IR (ATR, cm-1): 2860, 2654, 1690, 1612, 1567, 1460, 1401, 1293, 1267, 1238, 1127, 1097, 897, 803, 771, 702, 549. HRMS [M]+ calculé pour C13H9F02 : 216.058 7, mesuré: 216.0587. Exemple 4 - Préparation de l'acide Acide 3-fluoro-4-méthoxybiphényl-2-carboxylique A une solution de 1 - bromo - 4 méthoxybenzène (2,057g, 1,40 mL, 11 mmol) dans du THF anhydre (20 mL) est ajouté goutte à goutte du n-BuLi (7,9 mL, 11 mmol, 1,39 M en solution dans l'hexanes) à -78 °C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1h, puis réchauffé jusqu'à -50°C et de l'acide 2,6 - difluorobenzoïque (791 mg, 5 mmol) en solution dans du THF anhydre est alors ajouté. Le mélange réactionnel est réchauffé jusqu'à -30°C et est agité à cette température pendant 2h. La solution est hydrolysée à température ambiante avec de l'eau (25 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est lavée par l'acétate d'éthyle (3x40 mL). La phase aqueuse est ensuite acidifiée jusqu'à un pH de 1 et extraite par l'acétate d'éthyle (3x40 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silicagel (cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5 jusqu'à 8 : 2). On obtient l'acide 3 - fluoro - 4 - méthoxy - biphényl - 2 - carboxylique (803 mg, 3,26 mmol, 65 %)sous la forme d'une huile incolore. 1H NMR (200 MHz, CDC13) 8: 7.50-7.30 (m, 3H), 7.20-7.06 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDC13) 8: 171.1, 159.8 (d, J = 252.1 Hz), 159.6, 142.4 (d, J = 2.5 Hz), 131.6 (d, J = 9.2 Hz), 131.4 (d, J = 2.4 Hz), 129.4 (2*C), 125.7 (d, J = 3.1 Hz), 120.3 (d, J = 15.7 Hz), 114.2 (d, J = 21.5 Hz), 114.0 (2*C), 55.2. IR (ATR, cm-1): 1703, 1698, 1610, 1514, 1462, 1455, 1288, 1236, 1178, 1094, 1029, 896, 806, 781, 692, 587. HRMS [M + H]+ calculé pour C14H12FO3: 247.0770, mesuré: 247.0780. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques par substitution nucléophile aromatique, dans laquelle on fait réagir un acide difluorobenzoïque, ou un de ses sels, ledit acide n'étant pas substitué par un groupe électroattracteur, portant une fonction carboxyle et une seule, avec un réactif NuM, dans lequel Nu est un nucléophile chiral ou non et M est un métal, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide dudit dérivé d'acide difluorobenzoïque, ladite réaction étant sélective en ce qu'elle ne conduit pas à la formation de cétones. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit acide difluorobenzoïque est un composé de formule générale (II) R5 R3 R4 dans laquelle - R1 est CO2H - R2 est un atome de fluor, - R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou lorsque R6 est un atome de fluor, R3 et R4, peuvent former ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel,- l'un au moins de R4 ou R6 est un atome de fluor, étant entendu que o lorsque R4 est un atome de fluor, ^ R5 est un atome d'hydrogène et R6 est un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou ^ R5 et R6 forment ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, et o lorsque R6 est un atome de fluor, ^ R4 est un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ; et R5 est un atome d'hydrogène ou ^ R4 et R5 forment ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou ^ R3 et R4, peuvent former ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, et R5 est un atome d'hydrogène, est mis en contact avec ledit réactif de formule générale NuM dans laquelle Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, de préférence OCH3r ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II), pour obtenir un composé de formule générale (I), qui correspond à la formule générale (II) dans lequel R2 et/ou celui de R4 ou R6 qui est un atome de fluor a été substitué par Nu. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy, et Nu est tel que décrit ci-dessous : Nu Alkyle, de préférence CH3 ou C2H5 alcényle, éventuellement substitué Alcynyle éventuellement substitué Aryle éventuellement substitué s-Bu t-Bu n-Bu 4-MeOC6H4 4-Me2NC6H4 Ô. N/\ N P (Aryl) 2, PArylAlkyl O (C1_6alkyl) S (C1_6alkyl) NH2 un R ® R R R R dans lequel R est un atome d'hydrogène, groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes Cl_ 12alkyle, avec la condition que la réaction n'utilise pas comme base LÎHMDS.4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy et Nu est N (C1-6alkyl) 2, NH (C1-6alkyl) , NEt2 N (CH2CH2) 2NMe, NMeBn, NBn2, NMePh, NHt-Bu NPh2. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, et Nu est tel que décrit ci-dessous : Nu N) 1/ * N e/N* N * erss^Nu *