Brevet FR2959131A1 — publié le 20111028

L'invention concerne une composition à usage externe comprenant un agent rubéfiant pour la limitation de la réplication des virus thermosensibles (i.e. sensibles à la température), ainsi que l'utilisation de cette composition. Les virus sensibles à la température sont des virus dont la réplication dépend de la température à laquelle ils sont soumis. Cette température est très variable selon la nature du virus. Au sens de la présente invention, les virus thermosensibles dont des virus qui ne se répliquent dans les tissus qu'à une température corporelle inférieure à environ 33°C. Les rhinovirus sont des virus thermosensibles au sens de la présente invention. Les agents rubéfiants sont utilisés essentiellement dans des formulations pour application externe (i.e. sur la peau) afin de dilater les vaisseaux sanguins et augmenter la circulation sanguine. Ainsi, on utilise des gels capillaires comprenant des rubéfiants pour faciliter l'irrigation du cuir chevelu. La demande internationale WO 91/16103 décrit notamment une formulation et un système pour améliorer l'administration iontophorétique de principes actifs. Par iontophorétique, on entend généralement relatif à l'introduction dans un organisme d'ions médicamenteux à l'aide d'un courant électrique continu. Les formulations décrites sont destinées à une application locale externe. Elles peuvent contenir un agent rubéfiant qui agit comme vasodilatateur afin de favoriser l'administration d'une substance active. Les formulations décrites dans WO 91/16103 peuvent se présenter sous forme de compositions pulvérisables. Le rhume banal est le plus souvent la conséquence d'une infection virale à HRV (Human Rhinovirus). Ce dernier, qui appartient à la famille des Picornaviridae, présente une grande diversité antigénique avec environ 100 sérotypes connus aujourd'hui. Ce haut niveau de diversité antigénique rend très difficiles les projets de vaccin anti-rhinovirus. Les rhinovirus se déposent sur la muqueuse nasale ou conjonctive, et sont transportés au niveau du nasopharynx par les cellules épithéliales ciliées. Le mode de transmission des infections par rhinovirus peut ainsi se faire aussi bien par des aérosols (éternuements) que par inoculation directe. Les infections par les rhinovirus sont extrêmement fréquentes comme l'illustrent les chiffres suivants fournis pour les USA et par an : - un milliard de cas, - 25 millions d'absences au travail, - 23 millions d'absences à l'école, et - 40 milliards de dollars en dépenses de santé et en perte de productivité. Les traitements connus des rhinovirus se réduisent généralement à alléger les symptômes viraux. Aucun traitement réellement efficace n'existe à 10 ce jour (Antiviral Research, Vol 71, 2006, 391 û 396, Patick). L'hyperthermie a été envisagée en tant que moyen d'atténuer les symptômes des rhinovirus. Ainsi, l'article BMJ Vol 298 13 Mai 1989, 1280 - 1283 Tyrrell et al. décrit un traitement par inhalation d'air totalement humidifié à 43°C. Ce traitement est jugé bénéfique, comparé à un traitement par inhalation 15 d'air totalement humidifié à 30°C. Il a été trouvé qu'une composition à usage externe comprenant au moins un agent rubéfiant et un support permet, de manière tout à fait surprenante, de limiter voire d'inhiber la réplication de virus thermosensibles. Par « usage externe » on entend selon l'invention un usage 20 d'application topique. Avantageusement, la composition selon l'invention permet ainsi d'éviter un développement desdits virus. Sans vouloir être limité par une quelconque théorie, il est probable que la composition selon l'invention ait aussi un effet inhibiteur sur la réponse inflammatoire, ce qui renforce l'efficacité de 25 cette composition. La composition selon l'invention peut être une composition de type pommade (comportant généralement une seule phase) ou crème (comportant généralement au moins deux phases), d'application topique. Cette composition peut aussi, et de préférence, être pulvérisable, 30 c'est-à-dire qu'elle est généralement conditionnée en pulvérisateur (ou spray). Le support est alors, de préférence, alcoolique. Cette composition pulvérisable est appliquée sur la peau, et n'est pas inhalée dans l'organisme. La composition selon l'invention est le plus souvent une composition de type cosmétique ou pharmaceutique, d'usage externe, principalement pour application topique sur l'être humain. Par suite, tous les composants de la composition sont généralement acceptables d'un point de vue cosmétique ou pharmaceutique. La composition selon l'invention permet d'agir directement sur la réplication virale voire d'inhiber le processus inflammatoire, sans pour autant altérer la réponse immunitaire. La composition selon l'invention permet d'augmenter localement la température cutanée, le plus souvent de quelques dixièmes de degrés Celsius, généralement d'un dixième de degré Celsius à un degré Celsius, par exemple de trois ou quatre dixièmes de degrés Celsius. Ce résultat est d'autant plus surprenant que la littérature mentionne un traitement d'hyperthermie par inhalation d'air totalement humidifié à une température de 43°C, relativement élevée par rapport à la température corporelle. L'ampleur de cet effet dépend généralement de la personne sur laquelle est appliquée la composition. On a constaté en particulier que cette ampleur semble dépendre de nombreux paramètres liés à la peau (aspect, état, etc.) de la personne concernée. Cela conditionne la fréquence d'application de ladite composition sur la peau de ladite personne. La mesure de la température cutanée s'effectue de façon connue de l'homme du métier, le plus souvent par une sonde thermique d'application topique. L'augmentation locale de la température cutanée est effective 25 généralement sur une durée de quelques dizaines de minutes, par exemple 45 minutes. La composition selon l'invention est de préférence utilisée directement sur la peau, généralement au niveau de la gorge. Ainsi, si cette température augmente de quelques dixièmes de 30 degrés, le virus ne se réplique pas. Les virus thermosensibles selon l'invention sont plus particulièrement, des virus de la famille des Picornaviridae (picornavirus) tels que les rhinovirus. Les virus thermosensibles sur lesquels agit la composition selon l'invention sont en général présents dans la voie rhinopharyngée de la personne sur laquelle est appliquée ladite composition. De façon préférée, l'agent rubéfiant selon l'invention est choisi parmi les extraits de capsicum, les sels de l'acide nicotinique tel que le nicotinate de triéthanolamine, les esters de l'acide nicotinique tels que le nicotinate de méthyle, le nicotinate d'éthyle, le nicotinate d'hexyle, le nicotinate de phényle, le nicotinate de butoxyéthyle, le nicotinate de phénéthyle, le nicotinate de thurfyle ou le nicotinate de benzyle ainsi que le nicotinate d' a-tocophérol, et le nitrite d'amyle. L'agent rubéfiant est de manière préférée choisi dans le groupe formé par le nicotinate de méthyle, le nicotinate d'éthyle, et le nicotinate de benzyle, et de manière encore plus préférée le nicotinate de méthyle et le nicotinate de benzyle. L'agent rubéfiant est généralement présent à une teneur de 0,1 à 5%, de préférence de 0,1 à 3%, de façon encore plus préférée de 0,1 à 1%, en poids par rapport au poids total de la composition. Les ingrédients des supports sont des composés acceptables pour application sur la peau humaine. Le support d'une composition de type pommade ou crème est généralement principalement composé d'un corps gras, par exemple du beurre 25 de cacao ou un ester. Le support alcoolique, aqueux ou non, est de préférence choisi dans le groupe formé par le butanol, l'éthanol, le méthanol et l'isopropanol, de façon encore plus préférée l'éthanol, le méthanol et l'isopropanol. Un support particulièrement préféré est l'éthanol dans l'eau, par exemple à proportion de 30 40%, 50%, 60% 70% ou 80% en volume. D'autres composés tel que le propylène glycol peuvent aussi être utilisés en tant que support alcoolique, typiquement pour accroître la durée d'action. Selon un mode de réalisation préféré, le support est hydroalcoolique, et comporte de préférence une proportion de 20 à 50 % en volume d'alcool dans l'eau. Selon un mode de réalisation préféré, le support alcoolique est 5 présent à une teneur de 10% à 99% en poids, de préférence de 20 à 99% en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut en particulier comprendre : - de 0,1 % à 5 %, de préférence de 0,1 % à 1 %, d'agent rubéfiant, et 10 - de 95% à 99,9 %, de préférence de 99% à 99,9%, de support alcoolique ou hydroalcoolique, en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut aussi comprendre d'autres composants tels que de l'eau, une ou des huiles minérales, et d'autres 15 composés acceptables d'un point de vue pharmaceutique pour application sur la peau, tels que des solvants ou autres ingrédients. Par exemple, l'eau, le propylène glycol, ainsi que l'alcool méthylique ou éthylique, peuvent être utilisés dans la composition selon l'invention. Ainsi la composition peut avantageusement comprendre de 1 à 2 % en poids de 20 propylène glycol, par rapport au poids total de la composition. Une huile minérale peut être présente dans la composition, généralement à teneur de 10 à 50% en poids, par rapport au poids total de la composition, par exemple à teneur d'environ 30% en poids. L'invention concerne enfin l'utilisation d'une composition selon 25 l'invention pour limiter la réplication des virus thermosensibles. Ces utilisations consistent en au moins une application externe, généralement locale. Une telle utilisation est généralement envisagée quand l'utilisateur estime être soumis et/ou avoir été soumis à des circonstances susceptibles d'entraîner le développement d'une infection liée à un virus 30 thermosensible. Une telle circonstance est par exemple un refroidissement. La fréquence de l'utilisation dépend de l'utilisateur et des circonstances. Exemples L'invention a été mise en oeuvre selon deux exemples illustratifs, et non limitatifs. Exemple 1 : crème selon l'invention Une crème a été réalisée comportant 1% de nicotinate de méthyle et 99% d'une composition réalisée de la façon suivante : - on a chauffé en bain-marie 3 cl d'huile hydratante, qui est de l'huile d'amande douce. Selon l'invention, il aurait été aussi possible d'utiliser en tant qu'huile hydratante de l'huile d'avocat, de l'huile de bourrache, de l'huile de noix de coco, de l'huile de pépins de raisins, de l'huile de jojoba, de l'aloe vera, du beurre de karité ou du beurre de cacao. On a ajouté lentement à l'huile chauffée 4cl de glycérine et 2cl de cire blanche. On a retiré le mélange du feu, laissé refroidir puis on a ajouté le nicotinate de méthyle en fin de refroidissement. Enfin, on a remué la composition jusqu'à obtenir une texture de crème. 20 Cette crème était prête à être utilisée. En application externe sur le cou, cette crème a permis une élévation de température de quatre dixièmes de degrés Celsius. Exemple 2 : composition pulvérisable selon l'invention 25 Une composition pulvérisable a été réalisée, qui comportait 1% de nicotinate de benzyle dans une solution d'éthanol à 50% (vol) dans de l'eau, par mélange du nicotinate de benzyle dans le mélange hydroalcoolique puis incorporation du mélange dans un vaporisateur du type à usage 30 pharmaceutique. Le mélange pulvérisable était prêt à être utilisé. En application externe sur le cou, cette composition pulvérisable a permis une élévation de température de trois dixièmes de degrés Celsius.