Brevet FR2955107A1 — publié le 20110715

-1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés thiochromanes, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant que modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA. Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545). Par ailleurs, certains travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31). Parmi ces récepteurs, le récepteur à PAMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de PAMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204). Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques. -2- Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit, entre autres, certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA. Les dérivés thiochromanes, objets de la présente invention, sont nouveaux et constituent de 5 puissants modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un 10 atome d'halogène ou, un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; aryle ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; aryloxy ; alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; arylthio ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aryloxycarbonyle ; acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C1-C6) linéaire ou 15 ramifié ; arylcarbonyloxy ; arylcarbonyle ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; arylcarbonylamino non- 20 substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylaminocarbonyle non-substitué ou 2955107 -3- substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou arylsulfonylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : le terme « aryle » et le terme « aryl » contenu dans les groupements aryloxy, arylthio, aryloxycarbonyle, arylcarbonyloxy, arylcarbonyle, arylamino, arylcarbonylamino, arylaminocarbonyle, et arylsulfonylamino, représentent le groupement phényle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, ou un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide ; l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle signifie que ce groupement peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; aryle ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié 2955107 -4- non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino 5 (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (C1-C6) 10 linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, 15 citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine. Le groupement R1 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor. 20 Le groupement R2 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome ; le groupement cyano ; le groupement carboxy ; ou le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthyle. Le groupement R3 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ; un atome 25 d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome ; le groupement cyano ; le groupement hydroxy ; le groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthoxy ; le groupement acylamino 2955107 -5- (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement acétylamino ; le groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué, et plus particulièrement le groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthyle ; ou le groupement aryloxy. 5 Le groupement R4 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome. Sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels deux des groupements R1, R2, R3 ou R4 représentent un atome d'hydrogène, tandis que les deux autres substituants, identiques ou différents, représentent un groupement distinct d'un atome d'hydrogène, 10 choisi préférentiellement parmi les atomes d'halogène, tels que l'atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupement hydroxy et le groupement cyano. Selon un mode de réalisation préféré, R1, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène tandis que R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un groupement cyano ; un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié 15 éventuellement substitué ; un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non- 20 substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou un groupement N-hydroxycarboximidamide. Lorsque R3 représente un groupement phénoxy substitué par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ledit groupement alkyle représente préférentiellement un groupement méthyle ou éthyle substitué par un ou plusieurs atomes 25 d'halogène, ou par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non- 2955107 -6- substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; ou alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome 5 d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement -CONH2 ; un groupement N-méthylaminocarbonyle ; un groupement 10 N,N-diméthylaminocarbonyle ; un groupement méthylsulfonamide ; un groupement acétylaminométhyle ; ou un groupement méthylsulfonylaminométhyle. Avantageusement, R3 représente le groupement phénoxy substitué en position méta ou para, et plus préférentiellement, en position méta. Les composés préférés selon l'invention sont : 15 • le 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; 20 • le 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; 25 • le 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; -7- • le 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ; • le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxyde ; • le N-(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)acétamide ; • le 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • l'acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ; • le 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ; • le 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le N- { 3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ; • le N- { 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ; • le N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ; • le N- { 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo -3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N'-hydroxybenzènecarboximidamide ; • le 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N'-hydroxybenzènecarboximidamide; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ; • le 4- [(4-cyclopropyl-1, 1 -dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N- méthyl-benzamide ; • le 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N-méthyl-benzamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N, N-diméthyl-benzamide ; • le 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N, N-diméthyl-benzamide ; • le N- {3- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}méthanesulfonamide ; • le N-{ 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl } méthanesulfonamide ; • le N-{ 3 - [(4-cyclopropyl- 1,1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide ; • et le N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl } méthane sulfonamide. Les énantiomères, les diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) à partir du composé de formule (II) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on met en réaction avec le bromure de cyclopropylmagnésium pour conduire au composé de formule (III) : - 10 - dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en milieu acide, pour conduire au composé de formule (IV), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'oxydation pour conduire au composé de formule (V) : (V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, 2955107 -11- que l'on met en réaction avec un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (I), une variante dans la préparation des composés de formule (I) consistant en la réduction du composé de formule (IV) pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'oxydation pour conduire aux composés de formule (I), une autre alternative dans la préparation des composés de formule (I) consistant, après réalisation de l'étape de réduction du composé de formule (V) ou de l'oxydation du composé de formule (VI), en l'utilisation des réactions classiques de chimie afin de modifier, dans un deuxième temps, les substituants du noyau benzénique, composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (II) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature. Les composés de formule (I) selon l'invention présentent des propriétés activatrices des récepteurs AMPA qui les rendent utiles dans le traitement ou la prévention des désordres 5 2955107 - 12 - mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous- 5 corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, 10 parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 à 15 1000 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les 20 techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse). A titre d'information, les composés ci-dessous correspondent à des mélanges racémiques. Ces derniers peuvent être séparés pour obtenir les énantiomères purs par des techniques de séparation chirale sur colonne HPLC, par exemple, de type CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H ou CHIRALPACK AD-H. 2955107 - 13 - EXEMPLE 1 : 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde Stade A : 4-cyclopropyl-4-hydroxy-thiochromane Des copeaux de magnésium (590 mg ; 24,3 mmol) sont introduits dans un ballon contenant de l'éther sec (25 mL). A ce milieu, est ajouté 1 mL d'une solution de bromure de 5 cyclopropyle (2,94 g ; 24,3 mmol) dans l'éther sec (10 mL) via une ampoule à addition. La réaction entre le magnésium et le bromure de cyclopropyle est amorcée par l'agitation et le chauffage de milieu. Le reste de la solution éthérée de bromure de cyclopropyle est alors ajouté. Après 10 minutes, le milieu est refroidi sur bain de glace et une solution de thiochromane-4-one (2 g ; 12,2 mmol) dans l'éther sec (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. 10 Après 20 minutes sous agitation, une solution de NH4C1 10 % (5 mL) est ajoutée lentement. Ensuite, de l'éther (20 mL) et de l'eau (20 mL) sont ajoutés. La phase éthérée est décantée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, le filtrat est concentré à siccité et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / hexane 2 / 1) pour donner une huile claire qui est engagée dans l'étape suivante. 15 Stade B : 4-cyclopropyl-2H-thiochromène Le mélange de 4-cyclopropyl-4-hydroxythiochromane (1,3 g ; 6 mmol) dans l'acide sulfurique 2,5 M (25 mL) est chauffé à 60 °C pendant 90 minutes. Après retour à la température ambiante, le produit de la réaction est extrait trois fois par le dichlorométhane (3 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgSO4 anhydre. Le filtrat est traité au charbon absorbant et filtré. Le filtrat obtenu est concentré à siccité sous dépression. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée qui est utilisée sans autre purification dans l'étape suivante. Stade C : 4-cyclopropyl-2H-thiochromène 1,1-dioxyde La solution de 4-cyclopropyl-2H-thiochromène de l'étape précédente dans le dichlorométhane (25 mL) est additionnée d'acide méta-chloroperbenzoïque (2 g ; 11,5 mmol) et le milieu est agitée sur bain de glace pendant 20 minutes. Ensuite, le milieu 2955107 - 14 - réactionnel est additionné d'eau (50 mL) et est amené à pH basique par l'ajout de NaOH 10 % m/v. La phase organique est décantée et le milieu aqueux est extrait deux fois par le dichlorométhane (2 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgSO4 anhydre. Le filtrat est traité au charbon absorbant et filtré. Le filtrat obtenu est 5 concentré à siccité et le résidu est repris par de l'hexane. La suspension est chauffée à reflux pendant 5 minutes puis refroidie. Le précipité du produit du titre est recueilli par filtration et lavé à l'hexane pour donner un solide blanc. Point de _fusion : 109-111 °C Stade D : 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde 10 La solution de 4-cyclopropyl-2H-thiochromèe 1,1-dioxyde (400 mg ; 1,8 mmol) dans l'éthanol (30 mL) est additionnée de charbon palladié 10 % (100 mg) et la suspension obtenue est placée à l'hydrogénateur sous 10 atm d'hydrogène pendant 1 heure. Ensuite, la suspension est filtrée et le filtrat est concentré à siccité. Le résidu est repris par de l'hexane (20 mL) et agitée jusqu'à l'obtention d'un précipité fin. Celui-ci est recueilli par filtration 15 et lavé à l'hexane. Ce solide est redissous à chaud dans le dichlorométhane (3 mL) et l'addition d'hexane fournit un précipité qui est recueilli à chaud par filtration et lavé à l'hexane. Ce précipité est mis en solution dans l'acétone (10 mL) et l'ajout d'eau (20 mL) fait précipiter le produit du titre qui est recueilli par filtration, lavé par un mélange acétone / eau 2 / 8 et séché pour former un solide blanc. 20 Point de _fusion : 149-150 °C Les composés des Exemples 2 à 66, mentionnés ci-dessous, sont obtenus selon le protocole décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le thiochromane correspondant à la place de la thiochromane-4-one EXEMPLE 2 : 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde 25 EXEMPLE 3 : 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 4 : 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde - 15 - EXEMPLE 5 : 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 6 : 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 7 : 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 8 : 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 9 : 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 10 : 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 11 : 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 12 : 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 13 : 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 14 : 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 15 : 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 16 : 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 17 : 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 18 : 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 19 : 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 20 : 8-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde - 16 - EXEMPLE 21 : 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 22 : 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 23 : 6-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 24 : 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 25 : 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 26 : 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 27 : 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 28 : 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 29 : 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 30 : 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 31 : 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 32 : 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 33 : 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde EXEMPLE 34 : 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde EXEMPLE 35 : 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxyde 2955107 - 17 - EXEMPLE 36 : N-(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) acétamide EXEMPLE 37 : 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde EXEMPLE 38 : 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde 5 EXEMPLE 39 : 4-cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde EXEMPLE 40 : 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde EXEMPLE 41 : acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde EXEMPLE 42 : 4-cyclopropyl-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 43 : 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde 10 EXEMPLE 44 : 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 45 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile EXEMPLE 46 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile 15 EXEMPLE 47 : 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 48 : 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 49 : 4-cyclopropyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 50 : 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde 2955107 - 18 - EXEMPLE 51 : N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl} acétamide EXEMPLE 52 : N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl} acétamide 5 EXEMPLE 53 : N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl}acétamide EXEMPLE 54 : N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl}acétamide EXEMPLE 55 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) 10 oxy]-N'-hydroxybenzènecarboximidamide EXEMPLE 56 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy]-N'-hydroxybenzènecarboximidamide EXEMPLE 57 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide 15 EXEMPLE 58 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide EXEMPLE 59 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N-méthyl-benzamide EXEMPLE 60 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] 20 -N-méthyl-benzamide EXEMPLE 61 : 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] - 19 - -N,N-diméthyl-benzamide EXEMPLE 62 : 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N,N-diméthyl-benzamide EXEMPLE 63 : N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) 5 oxy]phényl}méthanesulfonamide EXEMPLE 64 : N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] ph ényl}méthanesulfonamide EXEMPLE 65 : N-{3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl}méthanesulfonamide 10 EXEMPLE 66 : N-{4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzyl} méthanesulfonamide - 20 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Etude de l'effet des produits sur la dépolarisation membranaire induite par PAMPA sur des cultures primaires de neurones de rat. Le test consiste en la mesure in vitro, par fluorescence, de la dépolarisation membranaire induite sur des neurones embryonnaires de rat en culture, par l'action conjointe de PAMPA et du produit testé, en comparaison à l'action de PAMPA seul. Les cellules du cerveau sont mises en culture et maintenues dans un incubateur de culture cellulaire pendant 18 jours. Après incubation, le milieu de culture est retiré et remplacé par du milieu de chargement en sonde de fluorescence pour mesure du potentiel membranaire (20 pi ; kit de potentiel de membrane de Molecular Devices) et laissées à température ambiante pendant 1 heure. La fluorescence de base des puits est lue (appareil FDSS de Hamamatsu), puis PAMPA est injecté sur les cellules (20 µl ; gamme de concentration de 3 à 100 µM) et l'action de PAMPA est mesurée en cinétique. Le produit testé est ensuite introduit dans les puits (20 pl; en gamme de concentration, croisée avec celle de PAMPA) et l'action du produit est mesurée en cinétique. A l'issue de chacune des 2 périodes de mesure en cinétique, la valeur retenue pour chaque puits est la moyenne de la lecture sur les 15 dernières secondes de la période. On représente les courbes d'effet de PAMPA aux différentes concentrations de produit. Pour chaque concentration de produit, la valeur retenue est l'aire sous la courbe d'AMPA à cette concentration et l'EC2x, concentration de produit qui double le potentiel membranaire induit par PAMPA, est calculée. Les composés de l'invention potentialisent fortement les effets excitateurs de PAMPA. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 présente une EC2x de 13 µM. -21-EXEMPLE B : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg en 4-cyclopropyl- thiochromane 1,1-dioxyde (Exemple 1) 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : (I) dans laquelle RI, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou, un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; aryle ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; aryloxy ; alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; arylthio ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aryloxycarbonyle ; acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; arylcarbonyloxy ; acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; arylcarbonyle ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; arylcarbonylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylaminocarbonyle non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou arylsulfonylamino non-substitué ou substitué sur l'atome- 23 - d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : - le terme « aryle » et le terme « aryl » contenu dans les groupements aryloxy, arylthio, aryloxycarbonyle, arylcarbonyloxy, arylcarbonyle, arylamino, arylcarbonylamino, arylaminocarbonyle, et arylsulfonylamino, représentent le groupement phényle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, ou un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide ; l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle signifie que ce groupement peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; aryle ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou 2955107 - 24 - deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou 5 ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide. 10 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement méthyle ; un groupement cyano ; ou un groupement carboxy. 15 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement cyano ; un groupement hydroxy ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; ou un groupement aryloxy. 20 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que deux des groupements R1, R2, R3 et R4 sont différents d'un atome d'hydrogène. 25 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène tandis que R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un groupement cyan ; un 2955107 - 25 - groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou 5 substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylsulfonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; ou un groupement N-hydroxycarboximidamide. 10 8. Composés de formule (I) selon la revendication 7, caractérisés en ce que R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement -CONH2 ; un groupement N-méthylaminocarbonyle ; un groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; un groupement méthylsulfonamide ; un 15 groupement acétylaminométhyle ; ou un groupement méthylsulfonylaminométhyle. 9. Composés de formule (I) selon les revendications 7 ou 8, caractérisés en ce que R3 représente le groupement phénoxy substitué en position méta. 10. Composés de formule (I) selon la revendication 1, qui sont le : 20 • le 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; 25 • le 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;- 26 - • le 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ; • le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxyde ; • le N-(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)acétamide ; • le 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; • l'acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ;-27- • le 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 3- [(4-cyclopropyl-1, 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ; • le 4-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ; • le 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le N-{ 3 -[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ; • le N-{ 4- [(4-cyclopropyl- 1,1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ; • le N-{ 3 - [(4-cyclopropyl-1, 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ; • le N-{ 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ; • le 3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N' - hydroxybenzènecarboximidamide ; • le 4- [(4-cyclopropyl-1,1 -dioxydo -3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N' - hydroxybenzènecarboximidamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ; • le 4- [(4-cyclopropyl-1,1 -dioxydo -3 ,4-dihydro -2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N-méthyl-benzamide ; • le 4- [(4-cyclopropyl-1,1 -dioxydo-3 ,4 -dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N- méthyl-benzamide ; • le 3- [(4-cyclopropyl-1,1 -dioxydo- 3,4 -dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N,N- 2955107 -28- diméthyl-benzamide ; • le 4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N,N-diméthyl-benzamide ; • le N- { 3 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] 5 phényl}méthanesulfonamide ; • le N- {4- [(4-cyclopropyl-1,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}méthanesulfonamide ; • le N- { 3 - [(4-cyclopropyl- l ,1-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide ; 10 • le N-{ 4- [(4-cyclopropyl-1, 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide ; leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, 15 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on met en réaction avec le bromure de cyclopropylmagnésium pour conduire au 20 composé de formule (III) :- 29 - dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en milieu acide, pour conduire au composé de formule (IV), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'oxydation pour conduire au composé de formule (V) : (V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, 5 2955107 -30- que l'on met en réaction avec un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (I), une variante dans la préparation des composés de formule (I) consistant en la réduction du composé de formule (IV) pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'oxydation pour conduire aux composés de formule (I), une autre alternative dans la préparation des composés de formule (I) consistant, après réalisation de l'étape de réduction du composé de formule (V) ou de l'oxydation du composé de formule (VI), en l'utilisation des réactions classiques de chimie afin de modifier, dans un deuxieme temps, les substituants du noyau benzénique, composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 12. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 2955107 -31- 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles en tant que modulateurs du récepteur AMPA. 14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux 5 ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous-corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie. 10 15. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication de médicaments utiles en tant que modulateurs du récepteur AMPA. 16. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement ou la prévention des 15 désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous-corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.