Brevet FR2957078A1 — publié le 20110909

Acides paraconiques comme activateurs de pigmentation L'invention se rapporte à un mélange comprenant de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, pour son utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. L'invention se rapporte également à des composés de formule (A), et leur utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. La couleur de la peau humaine et de ses phanères (cheveux, ongles, poils...) est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de la race, du sexe et de l'âge. Elle est principalement déterminée par la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. On sait que dans la plupart des populations la coloration brune de la peau ou le maintien d'une coloration constante de la chevelure sont des aspirations importantes. Il existe par ailleurs des maladies de la pigmentation, comme par exemple le vitiligo qui est une maladie auto-immune et qui se caractérise par l'apparition de plaques blanches sur la peau liées à un défaut de pigmentation. Il existe donc un réel besoin de disposer d'un produit facilitant et/ou améliorant la pigmentation de la peau et/ou de ses phanères. A cet égard, de nombreuses solutions dans le domaine de la coloration artificielle ont été apportées. En effet, des colorants exogènes ont été synthétisés et sont sensés donner à la peau et/ou aux cheveux une coloration la plus proche possible de la coloration naturelle. D'excellents résultats sont certes obtenus par les solutions proposées dans l'art antérieur, mais il n'en demeure pas moins que la stimulation de la pigmentation de la peau ou de ses phanères par la voie naturelle (mélanogénèse) reste la voie idéale de pigmentation. La découverte de substances ayant un effet sur la pigmentation de la peau ou de ses phanères reste un objectif majeur de la recherche dans ce domaine. De manière surprenante, les inventeurs ont maintenant découvert que certains composés dérivés de lichen stimulent la voie naturelle de mélanogénèse et donc favorisent la pigmentation de la peau ou de ses phanères. Ainsi, l'invention a pour objet un mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés (ci-après « mélange »), le ratio pondéral (i) : (ii) étant compris entre 1 : 4 et 4 : 1, pour son utilisation comme médicament. En particulier, l'invention a pour objet un mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés (ci-après « mélange »), le ratio pondéral (i) : (ii) étant compris entre 1 : 4 et 4 : 1, pour son utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. De préférence, le mélange dans le ratio pondéral indiqué est utilisé pour traiter les désordres hypopigmentaires. L'invention a également pour objet l'utilisation dudit mélange pour préparer un médicament pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères, de préférence pour traiter les désordres hypopigmentaires. Le mélange selon l'invention peut en outre comprendre de l'acide dihydrolichestérinique, notamment l'acide roccellarique. Par « phanères », on entend notamment les cheveux, les poils et les ongles. Dans la présente demande, on entend par « acide protolichestérinique » l'acide (+)-protolichestérinique, et par « acide lichestérinique » l'acide (+)-lichestérinique.35 L'acide (+)-protolichestérinique et l'acide (+)-lichestérinique sont des acides paraconiques (i.e. possédant un cycle a-méthylène-y-lactone 13-substitué par une fonction acide) de formule respective (I) et (Il) suivante : Ces composés sont extraits de lichens, et notamment du lichen Cetraria islandica Ach . ou lichen d'Islande. L'acide (+)-protolichestérinique (formule (I)) est de configuration 4S,5R grâce 10 aux deux carbones asymétriques en positions 4 et 5 du cycle. L'acide (+)-lichestérinique (formule (Il)) est de configuration 5R grâce au carbone asymétrique en position 5 du cycle, la double liaison est de type endo. 15 Par « sels » de l'acide protolichestérinique ou de l'acide lichestérinique, on entend les sels de ces composés avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium ou le lithium, mais aussi les sels de ces composés avec des ions ammonium. 20 Par « diastéréoisomères » de l'acide protolichestérinique, on entend notamment le diastéréoisomère 4R,5S de l'acide protolichestérinique. Par « énantiomère » de l'acide lichestérinique, on entend le dérivé énantiomère 5S de l'acide lichestérinique. 25 Par « dérivés » de l'acide protolichestérinique ou de l'acide lichestérinique, on entend les esters de ces composés avec le méthanol ou l'éthanol, mais aussi les composés de formule (A) suivante, leurs sels et leurs énantiomères : o (A) 30 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non substitué (Ph), un radical phénéthyle non substitué (PhCH2CH2) ou le groupe COOR où R = Na, K, Li, NH4, H, méthyle ou éthyle, et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3, étant entendu que lorsque R4 représente COOH, alors R5 est différent du radical alkyle linéaire C13H27. Dans la présente invention, sauf mention contraire, par « radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone », on entend les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle et i-butyle. De préférence, le radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone est un radical n-butyle. Par « radical alkyle en C1 à C13 linéaire ou ramifié », on entend un radical alkyle ayant de 1 à 13 atomes de carbone linéaire ou ramifié, tel que notamment les radicaux pentyle, nonyle ou tridécyle. Le mélange selon l'invention est utilisé pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. De préférence, le mélange selon l'invention est utilisé pour traiter les désordres hypopigmentaires. Par désordres hypopigmentaires, on entend de préférence le vitiligo, les maladies hypopigmentaires génétiques, le pityriasis versicolor, les hypopigmentations post-inflammatoires, les hypopigmentations ou dépigmentations dues à des greffes de peau, les hypopigmentations ou dépigmentations photo-induites, les hypopigmentations ou dépigmentations post-cicatrisation, les hypopigmentations ou dépigmentations dues au vieillissement et la dépigmentation des cheveux. Le vitiligo est caractérisé par l'apparition de taches blanches sur la peau. Il existe deux formes principales : la forme « généralisée » se caractérise par des plaques à peu près symétriques par rapport à l'axe médian du corps et représente presque les neuf dixième des cas. La forme segmentaire est un peu plus fréquente chez l'enfant, surtout au niveau du visage, avec une progression plus rapide. Dans les stades tardifs, une dépigmentation des poils ou des cheveux peut être vue. Cette maladie ne provoque pas de douleurs physiques mais peut poser des contrariétés d'ordre esthétique. Par maladies hypopigmentaires génétiques, on entend notamment l'albinisme, le piébaldisme (caractérisé par une mèche blanche frontale) ou encore le Xeroderma pigmentosum. L'albinisme est une maladie génétique caractérisée par une absence de pigmentation de la peau, des poils, des cheveux, des yeux, due à l'absence de mélanine. Cette maladie est connue sous plusieurs formes possibles: l'albinisme partiel (Albinisme oculaire) ou l'albinisme total (Albinisme oculocutané). Les albinos ont une vision déficiente et sont sujets à des cancers de la peau s'ils ne sont pas protégés du soleil. Le piébaldisme est une maladie autosomique dominante rare. Il se caractérise par une achromie triangulaire ou losangique frontale avec une mèche blanche frontale. Le Xeroderma pigmentosum, ou maladie dite « des enfants de la Lune », est une maladie génétique autosomique rare qui touche environ 3000 à 4000 personnes à travers le monde. Cette maladie pigmentaire épithéliomateuse qui se développe pendant l'enfance augmente d'un facteur 1000 le risque de cancers cutanés multiples. Les enfants atteints de cette pathologie sont extrêmement sensibles à la lumière solaire et ne peuvent survivre qu'au prix de précautions extrêmes. Le pityriasis versicolor est une affection bénigne et fréquente provoquée par la prolifération excessive d'un champignon qui appartient au groupe des levures du genre Malassezia. Les levures du genre Malassezia résident à la surface de la peau humaine normale et peuvent, chez certains patients, provoquer le pityriasis versicolor, qui se traduit par des taches pigmentées ou dépigmentées du tronc. Les hypopigmentations post-inflammatoires font suite à certaines atteintes inflammatoires (en particulier les dermatoses bulleuses), aux brûlures et aux infections cutanées, et apparaît sur les cicatrices et les zones de peau atrophique. Bien que la pigmentation soit diminuée, la peau n'est pas nécessairement blanc ivoire et peut finir par se repigmenter spontanément. De préférence, le désordre hypopigmentaire est le vitiligo. Le mélange selon l'invention comprend (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et35 (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, dans un ratio pondéral respectif (i) : (ii) compris entre 1 : 4 et 4 : 1, de préférence compris entre 2 : 3 et 3 : 1, plus préférentiellement compris entre 1 : 1 et 5 : 2. De préférence, le mélange selon l'invention comprend de 20 à 80 % en poids par rapport au poids total du mélange d'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, de préférence de 40 % à 60 % en poids. De préférence, le mélange selon l'invention comprend de 20 à 80 % en poids par rapport au poids total du mélange d'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, de préférence de 40% à 60% en poids. 15 Les ratios pondéraux spécifiques d'acide protolichestérinique, son sel, son diastéréoisomère ou son dérivé et d'acide lichestérinique, son sel, son énantiomère ou son dérivé, tels que décrits ci-dessus, ont un effet synergique stimulant la pigmentation de la peau et/ou des phanères, comme 20 démontré à l'exemple 1. Par « effet synergique » ou « synergie », on entend que le mélange d'acide protolichestérinique, son sel, son diastéréoisomère ou son dérivé et d'acide lichestérinique, son sel, son énantiomère ou son dérivé selon l'invention, a une activité pigmentante supérieure à la somme de l'activité pigmentante de 25 chaque composé pris isolément. De préférence, le mélange selon l'invention comprend de l'acide protolichestérinique et de l'acide lichestérinique. 30 Lorsque le mélange comprend de l'acide dihydrolichestérinique, il comprend cet acide en une quantité comprise entre 1 et 15% en poids par rapport au poids total du mélange, de préférence comprise entre 3 et 10% en poids, de préférence comprise entre 3 et 7% en poids par rapport au poids total du mélange. 10 35 De préférence, le mélange selon l'invention comprend de l'acide protolichestérinique, de l'acide lichestérinique et de l'acide dihydrolichestérinique. De préférence, le mélange selon l'invention est constitué de 50 à 70% d'acide protolichestérinique, de 20 à 40% d'acide lichestérinique, et de 3 à 10% d'acide dihydrolichestérinique, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total du mélange. Le mélange selon l'invention peut être administré par le biais d'une composition par voie orale, par voie systémique ou par voie topique par application sur la peau et/ou les phanères. Selon le mode d'administration, la composition comprenant le mélange selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques. De préférence, le mélange selon l'invention est compris dans une composition qui est administrée par voie topique sur la peau et/ou les phanères. L'acide protolichestérinique, son sel, son diastéréoisomère ou son dérivé selon l'invention, et l'acide lichestérinique, son sel, son énantiomère ou son dérivé selon l'invention peuvent être conditionnés ensemble dans une même composition, ou bien de manière séparée sous forme d'un kit dont les composants seront mélangés extemporanément. Par voie orale, les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum ; d'émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H) ; d'émulsion de consistance molle du type crème ; de gel aqueux ou anhydre ; ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de l'art. Pour une application topique sur les cheveux, la composition peut avoir la forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques ; de gels ; d'émulsions ; de mousses ; ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression. La composition selon l'invention peut aussi être une composition de soin capillaire, et notamment un shampooing, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, ou encore une lotion ou un gel antichute. Pour une application par voie systémique, la composition peut se présenter sous forme de solution aqueuse ou huileuse ou sous forme de sérum. La composition comprenant le mélange selon l'invention peut comprendre notamment une phase grasse, un émulsionnant, un solvant, un propénétrant ou encore un gélifiant (lipophile ou hydrophile). Lorsque la composition comprend une phase grasse, cette dernière comprend au moins une huile ou une cire. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone), les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou de paraffine, ainsi que les alcools gras et les acides gras (acide stéarique). La composition peut également comprendre au moins un émulsionnant. Cet émulsionnant peut être anionique, cationique, non ionique ou amphotère. Comme solvants utilisables selon l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, et les propylènes glycols. Comme propénétrants utilisables selon l'invention, on peut citer les glycols, notamment le 1,2-propanediol (ou propylène glycol) et les polyéthylènes glycols. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, l'éthylcellulose, le polyéthylene. Selon l'invention la composition peut associer le mélange à d'autres agents actifs. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple: - les agents autobronzants comme la dihydroxyacétone (DHA) ou l'érythrulose; - les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, et ayant déjà été décrits pour cette activité comme par exemple le minoxidil, l'aminexil, les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1-C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle; - les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens comme par exemple l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acide acétylsalicylique, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhizique; - les agents antifongiques tels que le kétoconazole, le sulfure de sélénium, l'itraconazole ou le fluconazole; - les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine. La composition peut comprendre également des adjuvants classiques, tels que les conservateurs, les antioxydants, les parfums, les charges, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées, et par exemple de 0,01 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. En plus du mélange ci-dessus et ses applications, l'invention a également pour objet un composé de formule (A), son sel ou son énantiomère : dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non substitué, un radical phénéthyle non substitué ou un groupe COOR où R = Na, K, Li ou NH4, H, méthyle ou éthyle, étant entendu que : lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C10 ou C12 linéaire ou ramifié, CH2CECH et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical n-butyle, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2, C3 ou C5 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente un radical phénéthyle non substitué, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en C1 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente un radical phényle non substitué, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C3 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente COONa, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en C1 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente COOH, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C4 ou C6, C7, C9, C10 ou C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH; lorsque R4 représente COOCH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C4 ou C6 à C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH ; et lorsque R4 représente COOCH2CH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3. (A) De tels composés peuvent être incorporés dans une composition pharmaceutique ; aussi l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule physiologiquement acceptable, au moins un tel composé. Par « véhicule physiologiquement acceptable », on entend un véhicule compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'invention a également pour objet un composé de formule (A), son sel ou 10 son énantiomère, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical n-butyle, un radical phényle non substitué, un radical phénéthyle non substitué ou le groupe COOR où R = Na, K, Li, NH4, H, méthyle ou éthyle, et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C13 15 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3, étant entendu que lorsque R4 représente COOH, alors R5 est différent du radical alkyle linéaire C13H27, pour son utilisation comme médicament. De préférence, un tel dérivé est 20 utilisé pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. Plusieurs procédés seront envisagés selon la nature des radicaux R4 et R5 des composés de formule (A). Le procédé ci-dessous décrit à la fois la synthèse énantiosélective des composés de formule (A) mais aussi la 25 synthèse du dérivé protolichestérinique correspondant avec R4 = COOR où R = Na, H, CH3 ou C2H5 et R5 = radical alkyle C1-C13 linéaire ou ramifié : Il s'agit d'une synthèse énantiosélective en 8 étapes dont les 6 premières (étapes a-f) sont décrites par S. Braukmüller et R. Bruckner, Eur. J. Org. 30 Chem. 2006, 2110-2118. L'énantiocontrôle est imposé par les étapes b et d. La condensation de l'aldéhyde sur l'hydrogénomalonate de méthyle (étape a) conduit à un ester carboxylique trans /3,y-insaturé. Une dihydroxylation asymétrique de Sharpless permet l'obtention d'une /3-hydroxy-y-lactone énantiopure (étape b). Après déshydratation (étape c) et une trans-addition 35 sélective du tris(methylthio)méthane (étape d), le composé est converti en acide paraconique (étape e). L'a-activation en présence de carbonate de méthyle magnésium suivie d'une méthylènation decarboxylative conduit au 5 dérivé de l'acide (+) ou (-) protolichestérinique (étape f). Une estérification (étape g) suivie d'une isomérisation de la double liaison exo en endo en présence de quantité catalytique de chlorure de rhodium conduit à certains dérivés de formule (A) (étape h). RCH2CHO R O O C h) ROOC O d) (SMe)3C f) HOOC g) HOOC R5 R5 R a) YR CO2CH3 10 a) HOOCCH2CO2C2H5 (1.0 eq), NEt3 (1.0 eq), 90°C, 3 h; b) AD mix-a® ou AD mix-13®, McSO2NH2 (1.0 eq), t-BuOH/H20 (1:1), 0°C, 40 h c) MsCI (1.1 eq), NEt3 (2.1 eq), CH2Cl2, 0 °C, 15 min; d) HC(SMe)3 (1.1 eq),THF, -78 °C, nBuLi (1.1 eq), 2û2.5 h; addition du 15 furanone, 1.5-2 h;. e) HgO (5.0 eq), THF/H20 (4:1), BF3.OEt2 (15 eq),TA 2.5 h ; f) (i) MeOMg[O(C=O)Ome] (38 eq) dans le DMF, 135û140 °C, 70 h, isolement du brut ; (ii) brut, HOAc/NaOAc/formalin (= 35û40% aq. Solution of formaldehyde)/N-methylaniline (excés; 4:0.03:3:1), TA.,2 h; 20 g) CH3OH (1.0 eq) ou C2H5OH (1.0 eq), H2SO4 (1 eq), CH2Cl2, 18 h; h) si R = H : NEt3, DMF, 18h, si R = CH3, C2H5 : RhCI3,x H2O (0.1 eq), EtOH/H20 (10:1), 65°C, 18h. 25 L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, dans un ratio pondéral (i) : (ii) compris entre 1 : 4 et 4 : 1, comme agent pour 30 stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. L'invention a enfin pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (A) comme agent pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. Bien entendu, l'homme du métier veille à ne pas introduire des composés dans la composition utilisée dans la présente invention d'une manière telle que ces derniers contreviennent à l'effet technique désiré, objet de la présente invention. On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples qui ne sauraient limiter en aucune façon la portée de l'invention. EXEMPLE 1 : Activité pigmentante in vitro du mélange d'acide protolichestérinique (APL (+)) et d'acide lichestérinique (AL (+)) Protocole : Le contenu en mélanine des cellules B16 murine est déterminé par spectrophotométrie. Les cellules sont ensemencées en boîte de Pétri de 10 cm à une densité de 1x 106 par boîte et sont traitées toutes les 24 heures pendant 72 heures, avec la dose définie de molécule lichénique purifiée, solubilisée dans du DMSO. Après dilution la concentration finale de DMSO n'excède pas 0.1% ce qui correspond à la solution témoin indiquée DMSO dans la figure 1. Après traitement, les cellules sont lavées 2 fois avec du PBS et récupérées par un traitement à la trypsine. Le nombre de cellules récupérées est estimé par comptage à l'aide d'un hémocytomètre. Une fraction est utilisée pour déterminer le contenu en mélanine et une seconde pour la concentration en protéine. Le contenu en mélanine est déterminé par l'absorbance à 405 nm (VersaMax Microplate Reader, Molecular Devices, USA) de la solution cellulaire après solubilisation de la mélanine par de la soude 1M, pendant 15min à 80°C. La concentration en protéine est déterminée selon le protocole du kit « DC Protein Assay » développé par les laboratoires Bio-Rad, USA. Pour chaque échantillon traité, le contenu en mélanine est rapporté à la quantité de protéine et exprimé en pourcentage par rapport à la situation contrôle (solution DMSO seule). Chaque mesure est réalisée en triplicata et chaque expérience est réalisée indépendamment un minimum de 3 fois. La Figure 1 rassemble les résultats. Cette figure 1 montre le contenu en mélanine des cellules B16 traitées pendant 72h en présence de molécules lichéniques purifiées (APL (+) et AL(+)) ou semi-purifiées (précipité = Mélange APL/AL/acide roccellarique, ci-après ADL : 65/30/5 en poids, donc ratio pondéral de 13 : 6 : 1) et d'un témoin positif, l'acide glycyrrhizique En abscisse figurent les molécules testées avec leurs concentrations exprimées en µM. En ordonnée, le contenu en mélanine est exprimé en pourcentage par rapport au témoin (DMSO seul = concentration de 0.1%). Les résultats montrent que : - l'acide protolichestérinique seul à 0,5µM a un effet dépigmentant (72% de pigmentation par rapport au contrôle, soit 28% de dépigmentation) ; - l'acide lichestérinique seul à 5µM a un effet pro-pigmentant modéré (26% de pigmentation) ; - le mélange d'acide protolichestérinique et d'acide lichestérinique a un effet pro-pigmentant important (85% de pigmentation), qui est opposé à celui de l'acide protolichestérinique seul, et 3 à 4 fois plus important que celui de l'acide lichestérinique seul. Les résultats obtenus démontrent donc l'activité synergique du mélange selon l'invention. EXEMPLE 2 : Evaluation in vitro de l'activité tvrosinase induite par le mélanqe d'acide protolichestérinique et d'acide lichestérinique 30 Protocole : L'activité enzymatique de l'enzyme tyrosinase endogène est déterminée par la mesure à 450 nm de la quantité de substrat DOPA oxydé en DOPAchrome. Comme précédemment les cellules sont ensemencées en boîte de Pétri de 10 cm à une densité de 1 x 106 par boîte et sont traitées toutes les 24 heures pendant 72 heures, avec la dose définie de molécule 35 lichénique purifiée et solubilisée dans du DMSO. Après dilution la concentration finale de DMSO n'excède pas 0.1%, ce qui correspond à la solution contrôle où aucun produit n'a été ajouté. Après traitement, les25 cellules sont lavées 2 fois avec du PBS et récupérées par un traitement à la trypsine. Le nombre de cellules récupérées est estimé par comptage à l'aide d'un hémocytomètre. La lyse des cellules est obtenue par addition d'une solution de Triton X-100 (1% dans du PBS lx). Un millilitre d'une solution de L-DOPA (1 ml à 10mM), préparée extemporanément est additionné à chaque échantillon de lysat cellulaire (400 pl) et incubé dans le noir à 37°C sur une cinétique de temps de 30 min à 8h. La quantité de DOPAchrome formé est mesurée par spectophotométrie à 450nm (Labsystems multiskan RC). La quantité de DOPAchrome formée corrèle avec l'activité enzymatique de l'enzyme tyrosinase. Chaque mesure est réalisée en triplicata et chaque expérience est réalisée indépendamment un minimum de 3 fois. La Figure 2 rassemble les résultats. Cette figure 2 correspond à la mesure de l'activité enzymatique de l'enzyme tyrosinase endogène en présence de l'acide lichestérinique, du mélange APL/AL/ADL : 65/30/5 û ratio pondéral de 13 : 6 : 1 û (= mixture), de l'acide glycyrrizique (témoin positif) et avec le solvant de dilution seul (= contrôle). En abscisse figure le temps de contact des produits avant la mesure de DOPAchrome formé pour chacun des essais. En ordonnée, le pourcentage de DOPAchrome généré par rapport au témoin (DMSO seul à 0.1 %), reflète l'activité enzymatique de la tyrosinase. Pour chaque temps (30min, 1 h, 4h et 8h), les premiers histogrammes correspondent au contrôle, les deuxièmes à l'acide glycyrrhizique, les troisièmes au mélange APL/AL/ADL (65/30/5), et les quatrièmes à l'acide lichestérinique seul. EXEMPLE 3 : Evaluation in vivo de l'activité pigmentante du mélange d'acide protolichestérinique et d'acide lichestérinique L'activité pigmentante du mélange d'acide protolichestérinique, d'acide lichestérinique et d'acide roccellarique (ratio pondéral 13 : 6 : 1) a été évaluée in vivo par application topique. 35 Protocole : Application topique du mélange d'acide protolichestérinique, d'acide lichestérinique et d'acide roccellarique à raison de deux applications par jour sur une période de trois semaines. Le mélange d'acide30 protolichestérinique, d'acide lichestérinique et d'acide roccellarique est en solution à une concentration finale de 5µM, dans du propylène glycol. L'analyse par RT-PCR quantitative est réalisée selon les protocoles validés par le laboratoire (Corre et al JID 2005, Mouchet et al soumis), à l'aide de la technologie SYBR Green TM PCR Master Mix (Applied Biosystems) et le 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems). Le niveau de transcrits des gènes étudiés est déterminé par la méthode des delta-deltaCt. Il s'agit d'une quantification relative par rapport au contrôle interne (le 18S) et la situation contrôle (excipient seul). Les résultats sont présentés aux Figures 3A et 3B. En figure 3A est illustrée l'induction de la pigmentation après application topique sur souris de fond génétique C57BL/6N ù 129SvI/J préalablement rasée sur la partie dorsale (2 applications 3 fois par semaine), du mélange d'acide protolichestérinique, d'acide lichestérinique et d'acide roccellarique (65/30/5) sur la partie dorsale en « o » et du contrôle (excipient seul) en La figure 3B montre l'analyse par RT-PCR quantitative des niveaux de transcrits de gènes impliqués dans le processus de pigmentation, après application topique du mélange d'acide protolichestérinique, d'acide lichestérinique et d'acide roccellarique (ratio pondéral 13 : 6 : 1). En abscisse figurent les transcrits des gènes testés. En ordonnée, le niveau de transcrit de la zone « o » est exprimé en niveau d'induction par rapport à la situation contrôle « @ » (excipient seul) et après normalisation par le contrôle interne (18S). Les gènes testés codent pour des enzymes de la pigmentation (Tyr : Tyrosinase, Dct : Dopachrome tautoisomerase, TRP1 : tyrosinase related protein 1) ; pour des acteurs amonts de la pigmentation (POMC : Propiomelanocortine, MC1 R : melanocortin receptor 1); des facteurs de transcription impliqués dans la régulation de l'expression des gènes de la pigmentation (USF1 : Upsteam Stimulating Factor 1) et pour un gène de la réponse aux dommages de l'ADN (GADD45). Seuls les transcrits des gènes de la pigmentation, Tyr, Trpl, Dct, et MC1 R sont significativement augmentés. Le transcrit du gène GADD45 n'est pas affecté. EXEMPLE 4 : Formulation selon l'invention On prépare un mélange d'acide protolichestérinique, d'acide lichestérinique et d'acide dihydrolichestérinique (ou roccelarique) dans un ratio pondéral respectif 13 : 6 : 1. Ce mélange est incorporé dans du propylène glycol (ou 1,2-propanediol) à une concentration finale de 5µM.10 REVENDICATIONS1. Mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, dans un ratio pondéral (i) : (ii) compris entre 1 : 4 et 4 : 1, pour son utilisation comme médicament. 2. Mélange selon la revendication 1, pour son utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. 3. Mélange selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le ratio pondéral (i) : (ii) est compris entre 2 : 3 et 3 : 1, plus préférentiellement compris entre 1 : 1 et 5 : 2. 4. Mélange selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend (i) de l'acide protolichestérinique ou son sel de sodium, son sel de potassium, son sel de lithium, son sel d'ammonium, ou son diastéréoisomère 4R,5S ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou son sel de sodium, son sel de potassium, son sel de lithium, son sel d'ammonium, ou son énantiomère 5S ou l'un de ses dérivés. 5. Mélange selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend de l'acide protolichestérinique et de l'acide lichestérinique. 6. Mélange selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend en outre de l'acide dihydrolichestérinique. 7. Mélange selon l'une des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans le traitement d'un désordre choisi parmi le vitiligo, les maladies hypopigmentaires génétiques, le pityriasis versicolor, les hypopigmentations post-inflammatoires, les hypopigmentations ou dépigmentations dues à des greffes de peau, les hypopigmentations ou dépigmentations photo-induites, les hypopigmentations ou dépigmentations post-cicatrisation, les hypopigmentations ou dépigmentations dues au vieillissement et la dépigmentation des cheveux. 8. Utilisation cosmétique d'un mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, dans un ratio pondéral compris entre 1 : 4 et 4 : 1, comme agent pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. 9. Composé choisi parmi les composés de formule suivante (A), leurs sels et leurs énantiomères : (A) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non substitué, un radical phénéthyle non substitué ou un groupe COOR où R = Na, K ou Li ou NH4, H, méthyle ou éthyle, étant entendu que : lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C10 ou C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical n-butyle, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2, C3 ou C5 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente un radical phénéthyle non substitué, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en C1 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente un radical phényle non substitué, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C3 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente COONa, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en C1 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente COOH, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C4 ou C6, C7, C9, C10 ou C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH; lorsque R4 représente COOCH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C4 ou C6 à C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH ; et lorsque R4 représente COOCH2CH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle, de préférence un radical n-butyle. 11. Composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule physiologiquement acceptable, au moins un composé selon la revendication 9 ou 10. 12. Composé choisi parmi les dérivés de formule (A), leurs sels et leurs énantiomères : dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non substitué, un radical 30 phénéthyle non substitué ou le groupe COOR, où R = Na, K, Li, NH4, H, méthyle ou éthyle, et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3, (A) étant entendu que lorsque R4 représente COOH, alors R5 est différent du radical alkyle linéaire C13H27, pour son utilisation comme médicament. 13. Composé selon la revendication 12 pour son utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. 14. Utilisation cosmétique d'un composé selon l'une des revendications 9 ou 10 comme agent pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères.