Brevet FR2955109A1 — publié le 20110715

DERIVES DE 5-OXO-5,8-DIHYDRO-PYRIDO[2, 3-d1PYRIMIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. CaMKII5, qui représente l'isoforme prédominante de CaMKII prédominant dans le coeur, est impliquée dans le développement de l'hypertrophie cardiaque, l'insuffisance cardiaque et l'arythmie cardiaque, via la phosphorylation de cibles-clé associées au couplage excitation-contraction cardiaque et à la voie de signalisation de l'hypertrophie cardiaque. De nombreux éléments supportant le rôle délétère de CaMKII dans le développement des pathologies cardiaques ont été rapportés dans la littérature : - l'augmentation de l'expression et de l'activité de CaMKI1ô a été démontrée dans des modèles expérimentaux d'hypertrophie cardiaque et dans l'insuffisance cardiaque chez l'homme (Hagemann et al., Mol Oeil Biochem 2001, 220:69-76 ; Boknik et al., Cardiovasc Res 2001, 51:717-728 ; Hempel et al., Basic Res Cardiol 2002;97 Suppl 1:196-101 ; Colomer et al., Mol Endocrinol 2003, 17:183-192 ; Zhang et al., Circ Res 2003, 92:912-919 ; Currie et al., FEBS Lett 1999, 459:244-248 ; Hoch et al., Circ Res 1999, 84:713-721; Kirchhefer et al., Cardiovasc Res 1999, 42:254-261) ; - le développement de l'hypertrophie cardiaque et de l'insuffisance cardiaque a été établi chez des souris transgéniques surexprimant CaMKI1ô au niveau cardiaque (Zhang et al., Circ Res 2003, 92:912-919 ; Zhang et al., J Biot Chem 2002, 277:1261-1267 ; Maier et al., Circ Res 2003, 92:904-911) ; - la protection de souris contre l'infarctus du myocarde, l'arythmie cardiaque, l'hypertrophie cardiaque et l'insuffisance cardiaque par inhibition de CaMKII a été démontrée au moyen d'un inhibiteur de l'activation de CaMKII de type petite molécule (inhibiteur KN-93), d'un inhibiteur peptidique du pseudo-substrat de CaMKII (AC3-1) ou au moyen de souris présentant une délétion du gène CaMKI1ô (Zhang et al., Nat Med 2005, 11:379-380 ; Yang et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 291:H3065-H3075 ; Vila-Petroff et al., Cardiovasc Res. 2007, 73:689-98 ; Wu et al., Circulation 2002, 106:1288-1293 ; Khoo et al., Circulation 2006, 114:1352-1359 ; Backs et al., Proc Nat1 Acad Sci 2009, 106:2342-2347, Ling et al., J Clin Invest. 2009, 119:1230-40). Ces éléments confirment l'utilisation potentielle des inhibiteurs de CaMKII pour la prévention et/ou le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'arythmie cardiaque, de l'hypertrophie cardiaque et de l'insuffisance cardiaque. Il a par ailleurs été démontré que l'extinction de CaMKII5 conduit à 80% de réduction de la formation de néo-intima dans un modèle de lésion de la carotide par ballonnet chez le rat (House et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008, 28:441-7), indiquant que les inhibiteurs de CaMKII peuvent également être utilisés pour le traitement de la resténose. CaMKII contribue de surcroit à la prolifération des cellules stellaires hépathiques (Soliman et al., Oeil Calcium 2009, 45, 284-292) ainsi qu'à la prolifération des fibroblastes cardiaques et à la production de matrice extracellulaire par ces cellules (Zhang et al., J Cardiovasc Pharmacol. 2009 Nov 20. [Epub ahead of print]). Ces éléments font de CaMKII une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des maladies fibrotiques incluant la fibrose hépatique, la fibrose cardiaque, la fibrose pancréatique, la fibrose rénale, la fibrose pulmonaire, la fibrose cutanée, la fibrose intestinale et la fibrose oculaire. La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) : (I) dans laquelle : - Ar représente un cycle aryle ou hétéroaryle à 6 chainons ; 25 - A représente CH ou C(CH3) ; - X représente CH ou N ; - RI, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun 30 indépendamment les uns des autres :20 • un atome d'hydrogène ; • un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs : o atomes d'halogène ; o -O R9 ; o -NR9R'9; o -CN ; o -C(0)OR9; o -C(0)NR9R9'; O -S(0)pR10; o -S(0)2NR9R'9 ; où R9, R'9, R10 et p sont tels que définis ci-dessous • un groupe -S(0)pR10 où p et R10 sont tels que definis ci-dessous; • un groupe -OR10 où R10 est tel que defini ci-dessous; • un atome d'halogène ; • un groupe -N(R11)C(0)R12, où (i) R11 et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène , les groupes -OR9 et les groupes -NR9R'9, ou (ii) R11 et R12 forment ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, de manière à former un lactame; • un groupe -N(R14)-CH2-C(0)NR15R9, où R14 et R15 forment ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, de manière à former une pipérazinone et où R9 est tel que défini ci-dessous ; • un groupe ùC(0)NR16R17 avec R16 et R17 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, de manière à former avantageusement une pipéridinyle ou une pyrrolidinyle, • un groupement -T-U, où : ^ T représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène, linéaire ou ramifié ; o un groupe -C(0)-, o un groupe -S(0)p- où p est tel que défini ci-dessous, ou 5 10 15 20 25 30 o un groupe -O-(CH2)n - où n est tel que defini ci-dessous, lorsque U représente un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi N, O et S(0)p, où p est tel que défini ci-dessous, ledit hétérocycle étant saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement mono- ou di- ou poly-substitué par un, deux ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi : • les groupes -OR,, où R, est tel que défini ci-dessous, • les atomes d'halogène, • les groupes -C(0)R, où R, est tel que défini ci-dessous, • les alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -OR19 , les groupes -NR9R'9 et le groupe -CN, où R9, R'9 et R,osont tels que définis ci-dessous; et • les hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -OR9 , les groupes -NR9R'9 et les groupes alkyles, lesdits groupes alkyles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; étant entendu que lorsque U est un groupe hétérocycloalkyle comprenant au moins un atome d'azote, ledit substituant est avantageusement choisi parmi : • les groupes -C(0)R, où R, est tel que défini ci-dessous ; et • les alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -OR19 , les groupes -NR9R'9 et le groupe -CN, où R9, R'9 et R,osont tels que définis ci-dessous; et ledit substituant étant avantageusement porté par ledit atome d'azote, ^ T représente : o Un groupe ùC(0)- ; o Un groupe ùS(0)2- ; ou o Un groupe ùO-(C2-C3)alkylène- ; lorsque U représente un groupe -NR9R'9où R9 et R'9 sont tels que définis ci-dessous ; ^ T représente : o Un groupe ùC(0)- ; ou o Un groupe ùO-(C2-C3)alkylène-; lorsque U représente un groupe -OR9, où R9 est tel que défini ci-dessous ; ^ T représente : o Un groupe alkylène, linéaire ou ramifié; ou o Un groupe ùO-(C2-C3)alkylène-; lorsque U représente un groupe ùNR8R9 où R9 et R8 sont tels que définis ci-dessous; ou bien deux groupements adjacents choisis parmi RI, R2, R3 et R4 sont liés et forment avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkyle(s), linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s), le(s)dits groupes alkyle(s) étant éventuellement substitué(s) par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes ùOR,o, et les groupes -NR9R'9, où R9, R'9 et Rio sont tels que définis ci-dessous, ledit hétérocycle étant fusionné avec le cycle (Ar), - R5 représente : • un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène , les groupes -OR9, les groupes -NR9R'9, le groupe -CN , les groupes ùC(0)NR9R9,, les groupes - S(0)pR,o et les groupes cycloalkyle éventuellement substitués par un groupe - NR9R'9, où R9, R'9, Rio et p sont tels que définis ci-dessous, • un groupe alcoxy ùOR9, où R9 est tel que défini ci-dessous, • un groupe cycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe -NR9R'9, où R9 et R'9 sont tels que définis ci-dessous, • un hétéroaryle, • un hétérocycloalkyle, • un aryle, ou • un groupe -(CH2)t-R13, où R13 et t sont tels que définis ci-dessous, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, et où: - R, représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène , les groupes -OR9 et les groupes -NR9R'9 avec R9 et R'9 tels que définis ci-dessus; - R3 représente un groupe hétéroaryle, avantageusement une pyridine ; - R9 et R'9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; - Rio représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R13 représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieur(s) substituant(s) choisi(s) parmi les alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, étant entendu que lorsque ledit hétérocycloalkyle comprend au moins un atome d'azote, ce dernier peut éventuellement porter ledit substituant, - t représente 1 ou 2, - n représente 0, 1, 2 ou 3, et - p représente 0, 1 ou 2, sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi que sous forme d'hydrate ou de solvat. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - un atome d'haloqène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - un qroupe alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone (abrégé par -(C1-C6)alkyle). A titre d'exemples, on peut citer comme (i) groupe -C1alkyle, le groupe méthyle, comme (ii) groupe -C2alkyle, le groupe éthyle, comme (iii) groupe -C3alkyle, le groupe propyle, isopropyle, comme (iv) groupe -C4alkyle, le groupe butyle, isobutyle, tertbutyle, comme (v) groupe -05alkyle le groupe pentyle, isopentyle; - un qroupe alkylène : un groupe alkyle tel que précédemment défini, divalent saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone (abrégé -(C1-05)alkylène-). A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylène (ou ûCH2-), éthylène (ou ûCH2-CH2-), propylène (-CH2-CH2-CH2- ou ûC(CH3)2-) ; - un qroupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique pouvant comporter 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, abrégé également -(C3-C6)cycloalkyle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; - un qroupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -O-(C1-05)alkyle ou û(C1-05)alcoxy, et en particulier comme (i) groupe ûO-C1alkyle, le groupe -Ométhyle, comme (ii) groupe ûO-C2alkyle, le groupe -Oéthyle, comme (iii) groupe ûO-C3alkyle, le groupe -Opropyle, -Oisopropyle, comme (iv) groupe ûO-C4alkyle, le groupe -Obutyle, - Oisobutyle, -Otertbutyle, comme (v) groupe ûO-05alkyle le groupe -Opentyle, - Oisopentyle, -Oneopentyle; - un qroupe aryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comprenant entre 5 et 10 atomes de carbone, avantageusement entre 5 et 6 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle et le groupe naphtyle ; - un qroupe hétérocycle : un groupe mono ou bicyclique comprenant de 3 à 10 chaînons, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N ou S. Ledit hétérocycle peut être saturé ou partiellement insaturé et comprendre une ou plusieurs doubles liaisons. On parle alors de groupe hétérocycloalkyle. A titre d'hétérocycle non aromatique ou hétérocycloalkyle, on peut citer les lactames, piperazinone, l'époxyéthyle, l'oxiranyle, l'aziridinyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le pipéridinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le dithianyle, le thiomorpholinyle, le dihydrofuranyle, le 2-imidazolinyle, le 2,-3-pyrrolinyle, le pyrazolinyle, le dihydrothiophényle, le dihydropyranyle, le pyranyle, le tétrahydropyridyle, le dihydropyridyle, le tétrahydropyrinidinyle, le dihydrothiopyranyle, et les groupes correspondants issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement les cycles morpholinyle, dioxalanyle, benzothiazolidinyle, pyrrolidinyle, benzopyrrolidinyle. Avantageusement, un hétérocycloalkyle est un groupe alkyle cyclique éventuellement ponté comprenant 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, tels que par exemple les groupes pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino, morpholinyle, 1,1-dioxydotetrahydrothiényle; Ledit hétérocycle peut également être aromatique, comprenant de 5 à 10 chaînons et représenter alors un groupe hétéroaryle. A titre d'hétéroaryle, on peut notamment citer les groupes représentatifs suivants benzimidazolyle, benzthiazolyle, furyle, imidazolyle, indolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, quinolinyle, 1,3, 4-thiadiazolyle, thiazolyle, thienyle et triazolyle. Avantageusement, un groupe hétéroaryle est un groupe aromatique cyclique comprenant 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes, qui peu(ven)t être choisi(s) parmi l'atome d'azote, l'atome d'oxygène et l'atome de soufre, indépendemment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendemment les uns des autres, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3. On peut notamment citer par exemple les groupes pyridyle, pyrrole, furanyle. Lorsque l'hétérocycle est substitué, le ou les substituant(s) peuvent se trouver sur un ou des atome(s) de carbone compris dans ledit hétérocyle et/ou, le cas échéant sur le ou les hétéroatome(s) dudit hétérocycle. Lorsque l'hétérocycle comporte plusieurs substituants, ceux-ci peuvent être portés des atomes différents ou le cas échéant, par un même atome, - un qroupe protecteur Pq : un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), - un qroupe partant : un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : Ar représente un cycle aryle ou hétéroaryle à 6 chainons, avantageusement Ar représente un aryle, encore plus avantageusement Ar représente un phényle ; et/ou A représente CH ou C(CH3), avantageusement A représente CH ; et/ou X représente CH ou N, avantageusement X représente CH ; et/ou RI, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment les uns des autres : • un atome d'hydrogène ; • un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs : o atomes d'halogène ; o -O R9 ; o -NR9R'9; o -CN ; o -C(0)OR9; o -C(0)NR9R9'; ^ -S(0)pR1o; o -S(0)2NR9R'9 ; • un groupe -S(0)pR1o; • un groupe -OR19; • un atome d'halogène ; • un groupe -N(R11)C(0)R12, • un groupe -N(R14)-CH2-C(0)NR15R9, où R94 et R15 forment ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, de manière à former une pipérazinone et où R9 est tel que défini ci-dessous ; • un groupe ùC(0)NR16R17 avec R16 et Rä forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, de manière à former avantageusement une pipéridinyle ou une pyrrolidinyle, • un groupement -T-U, où : ^ T représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène, linéaire ou ramifié ; o un groupe -C(0)-, o un groupe -S(0)p où p est tel que défini ci-dessous, ou o un groupe -O-(CH2)n - où n est tel que defini ci-dessous, lorsque U représente un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi N, O et S(0)p, où p est tel que défini ci- dessous, ledit hétérocycle étant saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement mono- ou di- ou poly-substitué par un, deux ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi : • les groupes -OR7, • les atomes d'halogène, • les groupes -C(0)R,, • les alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -OR,o , les groupes -NR9R'9 et le groupe -CN; • les hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -OR9 , les groupes -NR9R'9 et les groupes alkyles, lesdits groupes alkyles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; étant entendu que lorsque U est un groupe hétérocycloalkyle comprenant au moins un atome d'azote, ledit substituant est avantageusement choisi parmi : • un groupe -C(0)R,; et • les alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi les atomes d'halogène, les groupes -OR,o , les groupes - NR9R'9 et le groupe -CN; et ledit substituant étant avantageusement porté par ledit atome d'azote, ou ^ T représente : o Un groupe ùC(0)- ; o Un groupe ùS(0)2- ; ou o Un groupe ùO-(C2-C3)alkylène-; lorsque U représente un groupe -NR9R'9; ou ^ T représente : o Un groupe ùC(0)- ; ou 30 o Un groupe ùO-(C2-C3)alkylène-; lorsque U représente un groupe -O R9; ou ^ T représente : o Un groupe alkylène, linéaire ou ramifié; ou 10 15 20 25 o Un groupe ûO-(C2-C3)alkylène-; lorsque U représente un groupe ûNR8R9; ou bien deux groupements adjacents choisis parmi RI, R2, R3 et R4 sont liés et forment avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, linéaires, ramifiés ou cycliques, le(s)dits groupes alkyles étant éventuellement substitué(s) par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes ûOR10, et les groupes -NR9R'9, et/ou R5 représente : • un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène , les groupes -OR9 , les groupes -NR9R'9, le groupe -CN , les groupes ûC(0)NR9R9,, les groupes - S(0)pR10 et les groupes cycloalkyle éventuellement substitués par un groupe - NR9R'9, • un groupe alcoxy ûOR9, • un groupe cycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe -NR9R'9, • un hétéroaryle, • un hétérocycloalkyle, • un aryle, ou • un groupe û(CH2)t-R13, avantageusement R5 représente (i) un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène , les groupes -OR9 , les groupes -NR9R'9et les groupes cycloalkyles, (ii) un groupe cycloalkyle, ou (iii) un groupe un groupe û(CH2)t-R13, et/ou R6 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, avantageusement R6 représente un atome d'hydrogène, et/ou R, représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieur(s) substituant(s) choisi(s) parmi les atomes d'halogène , les groupes -OR9 et les groupes -NR9R'9; et/ou R8 représente un groupe hétéroaryle, avantageusement une pyridine ; et/ou R9 et R'9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; et/ou Rio représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et/ou Rä et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi les atomes d'halogène , les groupes -OR9 et les groupes -NR9R'9, ou R11 et R12 forment ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, de manière à former un lactame; et/ou R13 représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, étant entendu que lorsque ledit hétérocycloalkyle comprend au moins un atome d'azote, ce dernier peut éventuellement porter ledit substituant, avantageusement R13 est un tétrahydrofuranyle, et/ou t représente 1 ou 2, et/ou n représente 0, 1, 2 ou 3, et/ou p représente 0, 1 ou 2 et/ou sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi que sous forme d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - A représente CH , - X représente CH ou N, avantageusement X représente CH , - RI, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment les uns des autres : o un atome d'hydrogène, o un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe -OR9 ou -NR9R'9, où R9 et R'9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, o un groupe -S(0)pR10 ou un groupe -OR19, où R10 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et p représente 0, 1 ou 2, o un atome d'halogène, o un groupe -N(R11)C(0)R12, où Rä et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique ou R11 et R12 forment ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, de façon à former un lactame ; o un groupement ùT-U, où T représente : • une liaison simple, • un groupe alkylène, linéaire ou ramifié, • un groupe -C(0)-, • un groupe -S(0)p, où p représente 0, 1 ou 2, • Un groupe -O-(CH2)n- où n représente 0, 1, 2 ou 3, et U représente un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi N, O et S(0)p où p représente 0, 1 ou 2, ledit hétérocycle étant de formule : M2'(Mi)i * M/ \ M3-M4 Où • * représente la position d'attachement de U à T ; • M1 représente un atome de C ou N ; • M2 et M3 identiques ou différents représentent un atome de C, N, O ou S(0)p 30 où p=0, 1 ou 2 ; • M4 représente un atome de C, C(=O), N, 0 ou S(0)p où p=0, 1 ou 2 ;25 Chacun des Mi, identiques ou différents, représentent un atome de C, C(=O), N, O ou S(0)p où p=O, 1 ou 2 ; i=0, 1,2ou3; étant entendu que chacun des M1, M2, M3, M4 ou Mi peut être éventuellement substitué si une valence est disponible et/ou les M1, M2, M3, M4 ou Mi adjacents peuvent être liés par une double liaison le cas échéant ; ledit hétérocycle U étant saturé, insaturé ou aromatique éventuellement mono- ou di- ou poly-substitué par un, deux ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi : o les groupes -OR,, où R, représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, o les atomes d'halogène, o les groupes -COR, où R, représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, o les alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, de préférence un méthyle, un éthyle ou un cyclopropyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, o les hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, notamment un hétérocycle comprenant un N, de préférence un morpholinyle, un pyrrolidinyle ou un pipéridinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou bien deux groupements adjacents parmi R1, R2, R3 et R4 sont liés et forment avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, lesdits groupes alkyle étant éventuellement substitués par au moins un groupe choisi parmi les groupes -NR9R'9, où R9 et R'9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ledit hétérocycle étant fusionné avec le cycle (Ar), - R5 représente un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes cycloalkyles, les groupes -NR9R'9, où R9 et R'9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et les groupes ùOR9, où R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi que 5 sous forme d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un autre groupe de composés est constitué par les composés répondant à la formule (I') suivante : R2 R4 10 (I') dans laquelle : représente: • un atome d'hydrogène, • un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -NR9R'9, où R9 et R'9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence un méthyle, • -OR10, où R10 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, • un atome d'halogène, • un groupement ùT-U, où T représente : oune liaison simple, oun groupe groupe alkylène, de préférence un groupe -(CH2)1-3-, oun groupe- C(0)-, o un groupe -O-(CH2)n où n représente 0, 1, 2 ou 3, - R1 15 20 25 et U représente un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement mono- ou di-substitué par un substituant, de préférence choisi parmi : o les atomes d'halogène, o les groupes -COR, où R, représente atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, de préférence un méthyle, o les alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, de préférence un méthyle, un éthyle ou un cyclopropyle, ledit alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, o les hétérocycles, de préférence saturés comprenant un atome d'azote, de préférence un morpholinyle, un pyrrolidinyle ou un pipéridinyle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement choisis parmi les atomes d'halogène ; -R2, R3 et R4 identiques ou différents représentent indépendamment : o un atome d'hydrogène, o un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes -NR9R'9, où R9 et R'9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un alkyle, de préférence un méthyle, o un groupe -OR19, où R,o représente un atome d'hydrogène ou un alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, 25 o un halogène, o un groupe ùT-U avec T représentant une liaison et U un morpholinyle, ou -R1 et R2 sont liés et forment avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle choisi parmi une pipéridine, un thiazole, un tétrahydrofurane et un dioxane, ledit 30 hétérocycle étant éventuellement substitué par un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué par -NR9R'9, où R9 et R'9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle, ledit hétérocycle étant fusionné avec le cycle (Ar), 20 - R5 représente un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, de manière particulièrement préférée R5 représente un éthyle ; sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi que sous forme d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I) ou (I') ci-dessus, on peut mentionner les composés pour lesquels : - RI, R2, R3 et R4 ne représentent pas tous un atome d'hydrogène; et/ou - RI est différent d'un atome d'hydrogène ; et/ou - A représente CH ; et/ou - X représente CH ; et/ou - R5 représente un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, de manière particulièrement préférée un éthyle ; et/ou - U représente un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement mono- ou di-substitué comprenant au moins un atome d'azote et/ou un atome d'oxygène, et/ou - U représente un hétérocycle saturé comprenant au moins un atome d'azote ; et/ou - U représente un hétérocycle choisi parmi : o un azétidinyle, de préférence un azétidin-1-yle ou un azétidin-3-yle ; o un pyrrolidinyle, de préférence un pyrrolidin-1-yle ou un pyrrolidin-3-yle ; o un oxopyrrolidinyle, de préférence un 2-oxo-pyrrolidin-1-yle ; o un pipéridinyle, de préférence pipéridin-1-yle, un pipéridin-2-yle ou un pipéridin-4-yle, de manière particulièrement préférée un pipéridin-1-yle ou un pipéridin-4-yle ; o un 1,2,3,6-tétrahydro-pyridinyle, de préférence un 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yle ; o un pyridinyle, de préférence un pyridin-2-yle ; o un pipérazinyle, de préférence un pipérazin-1-yle ; o un diazépanyle, de préférence un diazépan-1-yle ; o un morpholinyle, de préférence un morpholin-4-yle ou un morpholin-3-yle, notamment un 4-(R)-1-morpholin-3-yle, de manière particulièrement préférée un morpholin-4-yle ; o un 1,1-dioxo-1 lambda6-thiomorpholin-4-yle ; et/ou - R1 est choisi parmi : CF3 ND F ) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Les combinaisons des groupes de composés selon l'invention font également partie de l'invention à titre de mode de réalisation. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé qui suit. Selon un premier mode de réalisation, le procédé selon l'invention comprend l'étape de substitution nucléophile d'un composé de formule (IX) O NH2 N O SNNNH C2 O R5 t t = 1 ou 2 (IX) au moyen d'une amine primaire de formule (A) : R4 (A) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, Ar sont définis comme en formule générale (I). Ce 25 procédé conduit à la formation de composé de formule (I), en particulier de formule (I"). 20 Conformément au schéma 1 ci-dessous, on fait réagir le 4-chloro-2-méthylthiopyridine-5-carboxylate d'éthyle (Il) (préparée selon Todd et coll., J. Amer. Chem. Soc. (1943), 65, 350-354 ; Pesson, M., Eur. J. Med. Chem. (1974), 9(6), 585-590 ; Shadbolt, R., J. Chem. Soc. (1967), 13, 1172-1178) avec une amine de formule R5-NH2 (dans laquelle R5 est tel que défini précédemment en rapport avec la formule (I) selon l'invention) dans un solvant organique tel que le THF ou dioxane, et en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, à température ambiante selon la méthode décrite par D. Boschelli et coll. dans J. Med. Chem. (1998), 41, 4365-4377, pour fournir un dérivé 4-amino-2-méthylthiopyridine-5-carboxylate d'éthyle de formule (III). Schéma 1 N" OEt R5 -NH2 N OEt CH3S~NCI CH3S~N^NHR5 O NH2 N O O NH2 S N^N^NH2 (0~ t R5 t=1,2 Le groupement ester du dérivé 4-aminopyrimidine de formule (III) est ensuite hydrolysé 20 à l'aide d'hydroxyde de sodium ou de potassium ou de lithium, à une température O N OH CH3SNNHR5 Base (IV) F N F CH3S NNHR5 Base 0 Selon un autre mode de réalisation, le procédé selon l'invention comprend l'étape de réaction d'un composé de formule générale (XIV) ou (XV) : O NH2 N O CINNNHR6 R5 (XIV) : R6 égal à H (XV) : R6 différent de H et d'un composé de formule générale (A) : R4 R1 (A) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6 et Ar sont définis comme dans la formule générale (I), par une réaction de substitution nucléophile ou par une réaction de couplage de type Büchwald/Hartwig catalysée par un complexe du palladium. Ce procédé conduit à la formation de composé de formule (I), en particulier de formule (I") et (I"'). Schéma 2 Cl N Cl CIE\N (XII) 1) POCI3 2) H2O OH N OH N R5 NH2 (X) Base O NH2 NO R2X~~ N ICI NNNHR6 R1 R5 composé (A) R6=H R3 Base CONH2 CN (VI) R4 (X111) R, -X Base (I") avec R6 = H (I"') avec R6 différent de H R6 H N Cl N N NHR6 composé (A) R5 (XV) Conformément au schéma 2, on fait réagir l'acide uracil-5-carboxylique (X) avec l'oxychlorure de phospore en présence de N,N-diéthylaniline selon la méthode de V.H. Smith et B.E. Christensen (J. Am. Chem. Soc. 1955, 20, 829) pour donner l'acide 2,4-dichloro-5-pyrimidinecarboxylique (XI). On peut avantageusement utiliser directement le chlorure de l'acide 2,4-dichloro-5-pyrimidinecarboxylique commercial que l'on soumet à une hydrolyse ménagée. L'atome de chlore en position 4 de l'intermédiaire (XI) est sélectivement substitué par une amine de formule R5-NH2 (dans laquelle R5 est tel que défini précédemment en rapport avec la formule (1) selon l'invention dans un solvant organique tel que le THF ou dioxane, et en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, à température ambiante pour fournir un dérivé d'acide 4-amino-2-chloropyrimidine-5-carboxylique de formule (XII). Le groupement acide carboxylique est ensuite activé par des méthodes connues par l'Homme de l'art, telle que sa transformation en chlorure d'acide à l'aide du chlorure de thionyle, ou avantageusement par sa transformation en fluorure d'acide de formule (X111) en le faisant réagir avec un excès de fluorure de cyanuryle dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine. Le fluorure d'acide de formule (X111) ainsi obtenu est condensé avec du cyanoacétamide de formule (VI), en présence d'un excès d'une base forte telle que l'hydrure de sodium (NaH) dans un solvant polaire, de préférence le DMF, à température ordinaire. En présence de 2 équivalents d'hydrure de sodium puis ajout d'un troisième équivalent après formation in situ du R-céto-cyanoacétamide, on transforme directement à température ordinaire le composé de formule (X111) en dérivé pyrido[2,3-d]pyrimidine de formule (XIV). L'intermédiaire chloré (XIV) peut réagir directement avec une amine primaire ou secondaire par substitution nucléophile aromatique ou par couplage de Buchwald/Hartwig catalysé par un métal tel que le palladium à une température comprise entre 75 et 150°C éventuellement dans un appareil à micro-ondes, pour fournir les composés de formule (1") sous groupe des composés de formule (1) objets de la présente invention où R6 représente un atome d'hydrogène et A représente -CH=. L'intermédiaire chloré (XIV) peut être préalablement alkylé au niveau du groupe amino exocyclique pour donner (XV) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium et d'un agent alkylant de préférence un iodure d'alkyle dans un solvant polaire tel que la DMF pour conduire finalement aux composés de formule (I"'), sous groupe des composés de formule (1) objets de la présente invention avec R6 0 H et tel que défini ci-dessus et A représentant ûCH=. Il est entendu que dans le procédé décrit dans le schéma 2, les groupes R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 peuvent comporter un ou plusieurs groupes protecteurs temporaires. Dans les schémas 1 et 2, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme de l'art. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (VII), (VIII) (IX), et (XV) avec R6 n'étant pas un atome d'hydrogène, lesdits composés étant définis dans les schémas de synthèse 1 et 2. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées : CH2C12 dichlorométhane CLHP chromatographié liquide haute performance CL/SM chromatographie liquide/ spectrométrie de masse d doublet DMF diméthylformamide DMSO diméthyl sulfoxide dppf diphenylphosphinoferrocène Et3N triéthylamine h heure(s) HCI acide chlorhydrique MHz MegaHertz m massif ou multiplet MeOH méthanol MgSO4 sulfate de magnésium NaCl chlorure de sodium NaHCO3 hydrogénocarbonate de sodium NaOH hydroxyde de sodium Na2SO4 sulfate de sodium NH4CI chlorure d'ammonium NH4OH hydroxyde d'ammonium NMP N-méthylpyrolidinone ppm partie par million s singulet t triplet THF tétrahydrofurane Exemple 1 : 7-Amino-8-éthyl-2-[(4-hydroxyphényl)amino]-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 1.1 : 4-Eth ylamino-2-méth ylthio-5-pyrimidine carboxylate d'éthyle A une solution de 15,0 g (64,0 mmoles) de 4-chloro 2-méthylthio-5-pyrimidine carboxylate d'éthyle et 195 mL (1,39 mole) de triéthylamine dans 226 mL de THF, on ajoute 14,6 mL d'une solution aqueuse d'éthylamine à 70 %. Le mélange est agité à température ambiante durant 2 heures. Après dilution dans l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique sur MgSO4.On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane : AcOEt (8:15). On obtient 13,7 g de produit attendu sous forme d'huile incolore. Rendement = 89 %. 1.2 : Acide 4-éthylamino-2-méthylthio 5-pyrimidine carboxylique Un mélange contenant 6,33 g (26,0 mmoles) de 4-éthylamino-2-méthylthio-5- pyrimidine carboxylate d'éthyle, 65 mL (65,0 mmoles) de NaOH 1 N et 60 mL d'éthanol est chauffé à reflux pendant 1 heure. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on dilue le résidu dans 100 mL d'eau. On additionne 65 mL d'une solution de HCI aqueux 1 N et on essore le précipité blanc formé. On rince le solide avec de l'eau et on le sèche sous vide. On obtient 5,1 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 188°C. Rendement = 92 %. 1.3 : Fluorure d'acide 4-éthylamino-2-méthylthio-5-pyrimidine carboxylique A une solution contenant 3,0 g (14,0 mmoles) d'acide 4-éthylamino-2-méthylthio-5-pyrimidine carboxylique et 2,1 mL (15,0 mmoles) de triéthylamine, on ajoute 2,3 mL (28,0 mmoles) de fluorure de cyanuryle. Le mélange est agité durant 3 heures et la solution est diluée avec 250 mL de CH2Cl2 et 75 mL d'eau glacée. Après décantation la phase organique est lavée avec 75 mL d'eau glacée et séchée sur MgSO4. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. On obtient 3,0 g de produit attendu sous forme d'une gomme verdâtre. Le rendement est quantitatif. 1.4 : 7-Amino-8-éthyl-2-(méthylthio)-5-oxo-5, 8-dihydropyrido[2, 3-d]pyrimidine carboxamide A une solution de 1,18 g (14,0 mmoles) de cyanoacétamide dans 20 mL de DMF anhydre refroidie à 0-5°C, on ajoute 1,12 g (28 mmoles) de NaH à 60 %. Après l'addition, on agite 10 minutes à température ambiante puis on refroidit à nouveau avec un bain eau-glace et on ajoute la solution du fluorure d'acide (14,0 mmoles) préparé en 1.3 dans 30 mL de DMF anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis on ajoute 0,56 g (14,0 mmoles)de NaH à 60%. On agite 1h à température ambiante, puis on ajoute 100 mL d'eau. Le précipité est séparé par filtration, rincé à l'eau, essoré puis séché à l'étuve. On obtient 2,85 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune. Rendement = 73 %. 1.5 : 7-Amino-8-éthyl-2-(méthylsulfonyl)-5-oxo-5, 8-dihydropyrido[2, 3-5 d]pyrimidine-6-carboxamide A une solution de 0,60 g (2,15 mmoles) de composé obtenu en 1.4 dans 20 mL de N-méthylpyrrolidinone, on ajoute 1,08 g (4,83 mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoïque. On agite à température ambiante pendant 24 heures, puis on évapore à sec. Le résidu solide est repris dans une solution de NaHCO3 aq. puis filtré. Le solide est essoré puis 10 séché à l'étuve. On obtient 0,4 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle.. Rendement = 60 %. 1.6 : 7-Amino-8-éthyl-2-[(4-hydroxyphényl)amino]-5-oxo-5, 8-dihydropyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide 15 A une solution de 0,40 g (1,29 mmole) du produit obtenu en 1.5 dans 4 mL de DMSO anhydre, on ajoute 0,160 g (1,47 mmole) de 4-aminophénol. Le mélange réactionnel est chauffé à 110°C pendant une nuit, puis évaporé à sec. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (100 : 0 à 90 : 10). On obtient 0,090 g du produit attendu sous forme d'un 20 solide blanc cassé. Rendement = 20 %. PF > 260°C. M+H+= 341. RMN 1H (DMSO-d6 ; 400 MHz) : 11,70 (s large, 1H); 9,85 (s, 1 H) ; 8,89 (s, 1 H) ; 7,95 (s large, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 4,29 (q, 2H); 1,20 (t, 3H). Exemple 2 : 7-Amino-8-éthyl-2-[4-(4-méthyl-pipérazine-1-carbonyl)-phénylamino]-25 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide 2.1 (4-Méthyl-pipérazin-1-yl)-(4-nitro-phényl)-méthanone Un mélange de 2.0 g d'acide 4-nitrobenzoïque (11,97 mmoles), 10,42 mL de diisopropyléthylamine (59,84 mmoles) et 1,46 mL de 1-méthylpipérazine (13,16 mmoles) dans 40 mL de DMF est refroidi avec un bain de glace à 2-5°C. On ajoute 30 ensuite 11,53 g (35,9 mmoles) de tétrafluoroborate de O-benzotriazolyl tétraméthylisouronium (TBTU, n°CAS = 125700-67-6) par portions et on agite à température pendant une nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec du dicholorométhane et une solution de NaClaq saturée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu huileux contenant un insoluble est essoré puis rincé avec du dichlorométhane et un peu de méthanol. On obtient 1,67 g du produit attendu sous forme d'un solide rose pâle que l'on utilise tel quel sans purification ultérieure. Rendement = 56%. 2.2 : (4 Amino-phényl)-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-méthanone A 1,67 g (6,70 mmoles) de produit préparé en 2.1 partiellement solubilisé dans 50 mL de méthanol, on ajoute sous atmosphère inerte, 71 mg de palladium sur charbon à 10%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante sous 3 bars d'hydrogène pendant 2h30 puis filtré sur célite. Après évaporation à sec, on obtient 1,5 g du produit attendu sous forme d'une huile orange que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement quantitatif. 2.3 : Acide 2, 4-dichloro-5-pyrimidinecarboxylique - Méthode A : A 10,0 g (64,06 mmoles) d'acide uracil-5-carboxylique (Aldrich Chemical Company) partiellement solubilisés dans 20 mL de DMF, on ajoute à froid 59,7 mL (0,64 mole) d'oxychlorure de phospore et 10,3 mL (64,7 mmoles) de N,N-diéthylaniline puis on chauffe le mélange à 90°C pendant 2h40. Après retour à l'ambiante et évaporation de la moitié de l'excès de POC13, on verse le milieu sur de la glace puis on extrait à l'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 8,1 g (41,97 mmoles) d' acide 2,4-dichloro-5-pyrimidinecarboxylique avec un rendement de 65%. - Méthode B : A une solution de 9 g (42,8 mmoles) de chlorure de l'acide 2,4-dichloro-5-pyrimidinecarboxylique (Manchester Organics Limited) dans 60 mL d'éther, on ajoute 10 mL d'eau et le mélange réactionnel est agité vigoureusement à 35°C pendant 1 heure . Après addition d'éther et décantation, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 7,7 g d'une huile incolore qui solidifie rapidement à l'air et que l'on engage immédiatement dans l'étape suivante. Rendement = 93%. 2.4 : Acide 2-chloro-4-(éthylamino)pyrimidinecarboxylique On dissout 8,1 g (41,97 mmoles) d' acide 2,4-dichloro-5-pyrimidinecarboxylique dans 84 mL de THF en présence de 81,3 mL (0,923 mole) de triéthylamine. On ajoute 3.4 mL d'éthylamine aqueuse à 70% (41,97 mmoles) et on agite à température ambiante pendant 1 h45. Après évaporation des solvants, on reprend avec de l'eau et on ajoute lentement une solution aqueuse de HCI 1 N jusqu'à pH 2. On isole le précipité par filtration, on rince à l'eau puis avec un mélange éther/pentane et on sèche sous vide. On obtient 7,2 g d'un solide contenant très majoritairement l'acide 2-chloro-4-(éthylamino)pyrimidinecarboxylique et utilisé tel quel dans l'étape suivante. 2.5 : Fluorure d'acide 2-chloro-4-(éthylamino)pyrimidinecarboxylique A une solution contenant 7,0 g (34,72 mmoles) d' acide préparé en 2.4 et 5,32 mL (38,19 mmoles) de triéthylamine dans 98 mL de dichlorométhane, on ajoute 5,89 mL (69,79 mmoles) de fluorure de cyanuryle. Le mélange est agité durant 3 heures et la solution est diluée avec 590 mL de CH2Cl2 et 190 mL de NaHCO3aq glacée. La phase organique est lavée deux fois avec 190 mL de NaHCO3aq glacée et séchée sur MgSO4. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. On obtient 7,0 g de produit attendu sous forme d'une huile rouge qui solidifie lentement et que l'on engage telle quelle dans l'étape suivante. Rendement quantitatif. 2.6: 7 Amino-2-chloro-8-éthyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide A une solution refroidie à 2-5°C avec un bain de glace de 6,29 g (74,78 mmoles) de cyanoacétamide dans 140 mL de DMF anhydre, on ajoute 5,98 g (149,55 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % par portions. On agite 15 minutes à 2-5°C puis on additionne rapidement cette suspension à la solution de 14,5 g (71,22 mmoles) du fluorure d'acide préparé en 2.5 dans 155 mL de DMF anhydre et préalablement refroidie à 2-5°C avec un bain de glace. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis on refroidit à 2-5°C et on ajoute 2,99 g (74,78 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% par portions. On agite le milieu 4 heures à température ambiante puis on ajoute lentement de la glace pour détruire l'excès d'hydrure et on verse le mileu réactionnel sur un mélange eau-glace. On acidifie en versant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique HCI 0,1 N. Le précipité formé est isolé par filtration, rincé à l'eau puis séché à l'étuve avant d' être rincé au pentane. On obtient finalement 14,0 g de produit attendu sous forme d'un solide orange pâle. Rendement = 73,4%. 2.7 : 7-Amino-8-éth yl-2-[4-(4-méth yl-pipérazine-1-carbon yl)-phén ylamino]-5-oxo-5, 8-dih ydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 10 mL, on place un mélange de 0,3 g (1,12 mmole) de produit préparé en 2.6 et 491 mg (2,24 mmoles) de produit préparé en 2.2 dans 6 mL de NMP. On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 120°C pendant 60 minutes à une puissance de 75 W puis refroidi à température ambiante. On ajoute 15 mL d'eau puis 5 mL de NaHCO3aq saturée et le précipité formé est essoré puis séché à l'étuve. Le solide brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (100 : 0 à 90 : 10). On obtient 0,055 g du produit attendu sous forme d'une poudre orange. PF = 281°C. %. M+H+ = 451. Rendement = 11%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H);10,3 (s, 1H);10,2 (d, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,0 (s large, 1H); 7,8 (d, 2H); 7,40(d, 2H); 7,2 (d, 1H); 4,4 (q, 2H); 3,5 (m, 4H); 3,30 (s, 3H); 2,30 (m, 4H); 1,3 (t, 3H). Exemple 3 : 7-Amino-8-cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phénylamino)-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid amide 3.1 :Acide 2-chloro-4-(cyclopentylamino)pyrimidinecarboxylique Une suspension de 10 g (51,82 mmoles) d' acide 2,4-dichloro-5-pyrimidinecarboxylique dans 100 mL de THF est refroidie avec un bain de glace à 2-5°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 5,12 mL (51,82 mmoles) de cyclopentylamine et de 21,67 mL (155,45 mmoles) de triéthylamine (0.923 mole) dans 40 mL de THF. On agite à température ambiante pendant 2h00. On évapore le THF puis on dilue à l'eau. On acidifie avec une solution aqueuse de HCI 1 N jusqu'à pH 2 puis on extrait deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le solide récupéré est trituré dans l'éther, essoré et séché à l'étuve. On obtient 5,28 g du produit attendu sous forme d'un solide beige que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 42%. 3.2: Fluorure d'acide 2-chloro-4-(cyclopentylamino)pyrimidinecarboxylique A une suspension de 5,24 (21,68 mmoles) de produit préparé en 3.1 dans 140 mL de dichlorométhane, on ajoute 3,02 mL (21,68 mmoles) de triéthylamine puis 2,75 mL (32,52 mmoles) de fluorure de cyanuryle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures et la solution est diluée avec 150 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée trois fois avec 200 mL de NaHCO3aq glacée, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 5,2 g du produit attendu sous forme d'un solide orange. Rendement = 98%. 3.3 : 7-Amino-2-chloro-8-cyclopentyl-5-oxo-5, 8-dihydropyrido [2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide A une suspension refroidie à 2-5°C avec un bain de glace de 1,88 g (22,41 mmoles) de cyanoacétamide dans 20 mL de DMF anhydre, on ajoute 1.8 g (44,82 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % par portions. On agite 15 minutes à 2-5°C puis on ajoute rapidement cette suspension à une solution de 5,2 g (21,34 mmoles) du fluorure d'acide préparé en 3.2 dans 20 mL de DMF anhydre et préalablement refroidie à 2-5°C. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis on refroidit à 2-5°C avec un bain de glace et on ajoute 0,90 g (22,41 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% par portions. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante puis on verse sur un mélange de glace, de 100 mL d'eau et de 150 mL de HClaq 1 N. Le précipité jaune formé est isolé par filtration, rincé à l'eau puis séché à l'étuve avant d' être rincé au pentane. On obtient finalement 5,4 g d'un mélange contenant le produit cyclisé attendu et le produit non cyclisé sous forme d'un poudre orange. Le mélange est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (99 : 1 à 96 : 4). On obtient finalement 0,6 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 9%. 3.4 : 7-Amino-8-cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phénylamino)-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 10 mL, on place un mélange de 184 mg (0,60 mmole) de produit préparé en 3.3 et 0,266 g (1,49 mmole) de N-(4- aminophényl)morpholine (Lancaster) dans 6 mL de NMP. Le tube scellé est placé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 90°C pendant 1 heure à une puissance de 100 W puis refroidi à température ambiante. On ajoute 20 mL d'eau puis 5 mL de NaHCO3aq saturée et le précipité formé est essoré puis séché à l'étuve. Le solide brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (98 :2 à 95 : 5) :On obtient 0,065 g du produit attendu sous forme d'une poudre beige. Rendement = 24%. PF = 265°C. M+H+= 450. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,5-12,5 (s très large, 1H); 10,4 (d, 1H); 9,6 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,1 (d, 1H); 6,9 (d, 2H), 5,0 (m, 1H); 3,7 (m, 4H); 3,0 (m, 4H); 2,2-2,5 (m, 2H); 1,3-1,9 (m, 6H) Exemple 4 : Chlorhydrate de 7-amino-8-éthyl-2-(2-méthoxy-4-pipéridin-4-ylphénylamino)-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide 4.1 : 4-Bromo-2-méthoxy-1-nitro-benzène On dissout presque totalement 18,4 g (83,64 mmoles) de 2-fluoro-4-bromonitrobenzène (Aldrich) dans 300 mL de méthanol anhydre. On additionne goutte à goutte 19,9 mL (106,22 mmoles) d'une solution de méthoxyde de sodium à 30% dans le methanol et on laisse agiter la nuit à températue ambiante. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et on reprend le milieu avec de l'acétaté d'éthyle et de l'eau puis on acidifie la phase aqueuse par addition de HClaq 1 N. Après décantation, la phase organique est lavée avec NaClaq saturée, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 17,4 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune. Rendement = 89,7% 4.2 : 4-(3-Méthoxy-4-nitro-phényl)-3,6-dihydro-2H-p yridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un mélange de 4,64 g (20,0 mmoles) de produit préparé en 4.1, de 6,25 g (20,2 mmoles) d'ester pinacolique de l'acide 3,6-dihydro-2H-pyridine-1-N-Boc-4-boronique (Frontier Scientifique) et de 8,29 g (60,0 mmoles) de carbonate de potassium dans 125 mL de DMF anhydre, on fait barboter de l'argon pendant 10 minutes. On ajoute 0,98 g (1,2 mmole) de PdCl2dppf.CH2Cl2 et on chauffe sous argon à 90°C pendant 3 heures. On dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave deux fois à l'eau et une fois avec NaClaq saturée. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle (75 : 25 à 70 : 30). On obtient 6,02 g d'un solide jaune pâle que l'on triture dans le cyclohexane avant essorage et séchage à l'étuve. On récupère finalement 5,89 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 88%. 4.3 : 4-(3-Méthoxy-4-nitro-phényl)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un autoclave d'hydrogénation, on place 4,27 g (12,77 mmoles) de produit préparé en 4.2 dans 130 mL d'un mélange acétate d'éthyle : éthanol (V/V = 1/1) et on ajoute 0,54 g de Palladium sur charbon à 10% sous atmosphère inerte. Le mélange est agité sous une pression de 3 bars d'hydrogène à température ambiante. Après filtration sur papier fin en fibre de verre et évaporation sous pression réduite, on obtient 3,87 g de produit attendu sous la forme d'un solide rose que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 99%. 4.4 : 4-[4-(7-Amino-6-carbamoyl-8-éth yl-5-oxo-5, 8-dih ydro-pyrido[2, 3- d]pyrimidin-2-ylamino)-3-méthoxy-phényl]-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un ballon, on place un mélange de 0,45 g (1,63 mmole) de produit préparé en 2.6 et 1,00 g (3,25 mmole) de produit préparé en 4.3 dans 3 mL de NMP. La suspension est chauffée à 110°C pendant 3 heures. On ajoute 30 mL d'eau puis 5 mL de NaHCO3aq saturée et le précipité formé est essoré puis séché à l'étuve. Le solide brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (100 : 0 à 93 : 7). On obtient 0,52 g du produit attendu sous forme d'une poudre beige. Rendement = 59,5%. 4.5 : Chlorhydrate de 7-amino-8-éthyl-2-(2-méthoxy-4-pipéridin-4-yl- phénylamino)-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide 0,51g (0,95 mmole) du produit préparé en 4.4 est mis en suspension dans 10 mL d'un mélange dichlorométhane : méthanol (V/V = 8/2) et on ajoute 3,55 mL (14,20 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite à température ambiante pendant la nuit et on ajoute de l'éther. Le solide est essoré, rincé au pentane et séché à l'étuve. On obtient 0,48 g du produit attendu sous forme d'un solide beige que l'on engage tel quel dans l'étape suivante. Rendement (dichlorhydrate) = 99,1%. PF = 117°C. M+H+= 408. RMN 1H (DMSO-d6 ; 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H); 10, 4 (s très large, Exemple 5 : Chlorhydrate de 7-amino-8-éthyl-2-{2-méthoxy-4-[1-(3,3,3-trifluoropropyl)-pipéridin-4-yl] -phénylamino}-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d] pyrimidine-6N-méthyl-carboxamide 5.1 : 7-Amino-8-éthyl-2-{2-méthoxy-4-[1-(3, 3, 3-trifluoro-propyl)-pipéridin-4-yl]-phénylamino}-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-N-méthyl-carboxamide 0,47 g (0,92 mmole) du chlorhydrate préparé en 4.5 est mis en suspension dans 7,8 mL d'un mélange dichlorométhane : acide acétique glacial (VN = 5/1) et on ajoute le 3,3,3-trifluoropropionaldéhyde (Alfa Aesar) puis le triacétoxyborohydrure de sodium par portions. On agite 2,5 heures et on verse le mélange réactionnel sur 50 mL de NaHCO3aq. On isole un solide par filtration que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (100 : 0 à 90 : 10). Après trituration dans l'éther, on obtient finalement 0,25 g du produit attendu sous forme d'un solide beige. Rendement = 50,9%. 5.2 : Chlorhydrate de 7-amino-8-éthyl-2-{2-méthoxy-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propyl)-pipéridin-4-yl] -phénylamino}-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-N-méthylcarboxamide 0,19 g (0,36 mmole) du produit préparé en 4.6 est mis en solution dans 4 mL d'un mélange dichlorométhane : méthanol (V/V = 4/1) et on ajoute 1,09 mL (1,09 mmole) d'acide chlorhydrique 1,0 M dans l'éther. On agite la suspension pendant 5 minutes puis on dilue à l'éther et le précipité est essoré, rincé à l'éther, au pentane et séché sous vide. On obtient 0,22 g du produit attendu sous forme d'une poudre ocre. Rendement (dichlorhydrate) = 96,5%. PF = 199°C. M+H+ = 534. RMN 1H (DMSO-d6 ; 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H); 11,2 (s très large, Exemple 6 : Chlorhydrate de 7-amino-2-[4-(1-cyclopropyl-pipéridin-4-yl)-2-méthoxy-phénylamino] -8-éthyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide 6.1 : 7-Amino-2-[4-(1-cyclopropyl-pipéridin-4-yl)-2-méthoxy-phénylamino]-8- éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide Le chlorhydrate préparé en 4.5 est passé sous forme base par traitement avec NaOHaq 1 N suivi d'une filtration et séchage à l'étuve. 0,44 g (1,0 mmole) de ce produit est mis en suspension dans 10 mL de méthanol anhydre. On ajoute 0,57 mL (10,0 mmoles) d'acide acétique glacial, du tamis moléculaire 3 A préalablement séché sous vide, 0,9 mL (4,5 mmoles) de (1-éthoxycyclopropoxy)triméthylsilane et 0,188 g (3,0 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange est chauffé 1 heure à 80°C et on ajoute 2 mL de tétrahydrofurane et à nouveau 0,45 mL ( 2,25 mmoles) de (1-éthoxycyclopropoxy)triméthylsilane. Le mélange réactionnel est chauffé 20 heures à 80°C et on laisse revenir à température ambiante et on évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (96 : 4 à 90 : 10). Après trituration dans un mélange éther/isopropanol (VN = 3/1) puis acétate d'éthyle/isopropanol, on obtient finalement 0,126 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 26 %. 6.2 : Chlorhydrate de 7-amino-2-[4-(1-cyclopropyl-pipéridin-4-yl)-2-méthoxyphénylamino] -8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide A une suspension de 0,126 g (0,26 mmole) de produit préparé en 7.1 dans 2,6 mL de méthanol, on ajoute 0,79 mL (0,79 mmole) d'éther chlorhydrique 1,0 M. On agite 5 minutes à température ambiante puis on dilue à l'éther. Le précipité est essoré, rincé à l'éther, au pentane et séché sous vide. On obtient 0,133 g du produit attendu sous forme d'un solide beige. Rendement (dichlorhydrate) = 92%. PF = 226-228°C. M+H+= 478. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H); 10,6 (s large, -0,5H); 10,4 (s large, -1,5H); 9,0 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,1 (s large, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,2 (s très large, Exemple 7 : 7-Amino-8-éthyl-2-(3-morpholin-4-yl-phénylamino)-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 10 mL, on place un mélange de 0,25 g (0,93 mmole) de produit préparé en 2.6 et 0,33 g (1,87 mmole) de 3-morpholin-4-ylphénylamine dans 4 mL de NMP. Le tube scellé est placé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 90°C pendant 0,5 heure à 120°C pendant 1 heure à une puissance de 100 W puis refroidi à température ambiante. On ajoute 20 mL d'eau puis 5 mL de NaHCO3aq saturée et le précipité formé est essoré puis séché à l'étuve. Le solide brut est trituré dans le méthanol, essoré, rincé à l'éther et au pentane et séché sous vide. On obtient finalement 0,16 g du produit attendu sous forme d'une poudre beige. Rendement = 41,8%. PF = 195°C. M+H+ = 410. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H); 10,3 (d, 1H); 10,0 (s large, 1H); 8,9 (s, 1H); 8,0 (s très large, Exemple 8 : 2-[4-(4-Acétyl-pipérazin-1-yl)-phénylamino]-7-amino-8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide 8.1 : 1-[4-(4-Nitro-phén yl)-pipérazin-1-yl]-éthanone Une solution de 5,0 g (35,44 mmoles) de 1-fluoro-4-nitrobenzène et 4,99 g (38,98 mmoles) de N-acétylpipérazine dans 50 mL d'acétonitrile est chauffée à 60°C pendant 15 heures. On dilue à l'eau et à l'acétate d'éthyle. Après décantation et extraction de la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont regroupées, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 7,7 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune utilisé tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 88,8%. 8.2 : 1-[4-(4-Amino-phén yl)-pipérazin-1-yl]-éthanone Dans un autoclave d'hydrogénation, on place 3,0 g (12,04 mmoles) de produit préparé en 8.1 dans 40 mL d' acétate d'éthyle et on ajoute 0,15 g de palladium sur charbon à 10% sous atmosphère inerte. Le mélange est agité sous une pression de 5 bars d'hydrogène à température ambiante. Après filtration sur célite et évaporation sous pression réduite, on obtient 1,6 g de produit attendu sous forme d'un solide beige que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 61%. 8.3:2-[4-(4-Acétyl-pipérazin-1-yl)-phénylamino]-7-amino-8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 10 mL, on place un mélange de 0,30 g (1,12 mmole) de produit préparé en 2.6 et 0,49 g (2,24 mmoles) de produit préparé en 8.2 dans 5 mL de NMP. Le tube scellé est placé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 90°C pendant 30 minutes à une puissance de 100 W puis refroidi à température ambiante. On ajoute 20 mL d'eau puis 5 mL de NaHCO3aq saturée et le précipité formé est essoré puis séché à l'étuve. Le solide brut est trituré dans le méthanol, essoré, rincé à l'éther et au pentane et séché sous vide. On obtient finalement 0,30 g du produit attendu sous forme d'une poudre beige. Rendement = 60%. PF = 179°C. M+H+= 548. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,7 (s très large, Exemple 9 : 7-Amino-2-[4-(cyclopropanecarbonyl-méthyl-amino)-phénylamino] -8-éthyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide 9.1 : Méthyl-(4-nitro-phényl)-cyclopropanecarboxamide A une solution de 2,0 g (13,14 mmoles) de N-méthyl-4-nitroaniline (Aldrich) et de 1, 59 mL (19,72 mmoles) de pyridine dans 15 mL de tétrahydrofurane, on ajoute lentement 1,43 mL (15,77 mmoles) de chlorure de cyclopropanoyle. On porte au reflux pendant 2 heures et on évapore à sec. On reprend dans un mélange acétate d'éthyle/eau puis la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune qui est engagée telle quelle dans l'étape suivante. 9.2 : Méthyl-(4-amino-phényl)-cyclopropanecarboxamide A une suspension de 3,56 g (54,49 mmoles) de poudre de zinc dans 15 mL d'une solution de NH4OHaq concentrée à 33%, on ajoute 1,2 g (5,45 mmoles) de produit préparé en 9.1 en solution dans 15 mL de tétrahydrofurane. On agite 1 heure à température ambiante puis le zinc est séparé par filtration et le mélange est extrait à l'éther. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle (70 : 30 à 60 : 40). On obtient 3 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune. Rendement quantitatif. 9.3 : 7-Amino-2-[4-(cyclopropanecarbonyl-méthyl-amino)-phénylamino] -8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide Un mélange de 0,30 g (1,12 mmole) de produit préparé en 2.6 et 0,43 g (2,24 mmoles) de produit préparé en 9.2 dans 4,5 mL de NMP est chauffé à 90°C pendant 3 heures. Après addition d'eau, aucun précipité ne se forme. On laisse 48 heures à température ambiante et on essore le précipité formé. Après trituration dans le dichlorométhane, on obtient 0,17 g de produit attendu sous forme solide. PF = 248°C. M+H+= 422. Rendement = 36% RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,8 (s très large, Exemple 10 : Chlorhydrate du 7-amino-8-éthyl-2-[4-(4-éthyl-pipérazin-1-yl) -2-fluoro-6-méthoxy-phénylamino]-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 10.1: 1,5-Difluoro-3-méthoxy-2-nitro-benzène A une solution de 2,45 g (14,0 mmoles) de 1,3,5-trifluoro-2nitrobenzène dans l'acétone, on ajoute successivement 2,9 g (21,0 mmoles) de K2CO3 en poudre et 3,5 mL (56,0 mmoles) d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 2 heures puis filtré et évaporé à sec. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et avec une solution de NaClaq saturée. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. On récupère 2,52 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 95%. 10.2 : 4-(3-Fluoro-5-méthoxy-4-nitro-phényl)-pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle A une solution de 2,48 g (13,1 mmoles) du produit préparé en 10.1 dans 26 mL d'acétonitrile, on ajoute 2,43 g (13,1 mmoles) de pipérazinecarboxylate de tert-butyle et 3,36 mL (19,65 mmoles) de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 20 heures. On dilue à l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau puis avec une solution de NaClaq saturée. Le solide brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle (85 : 15 à 50 : 50). On isole une fraction de 3,25 g contenant majoritairement le régioisomère 4-(5-fluoro-3-méthoxy-2-nitro-phényl)-pipérazine-1-carboxylicate de tert-butyle. Une fraction secondaire impure est purifiée à nouveau sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : acétate d'éthyle (96 4 à 94 : 6). On obtient finalement 0,985 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune. Rendement = 21%. 10.3: 4-(4-Amino-3-fluoro-5-méthoxy-phén yl)-pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle Dans un autoclave d'hydrogénation, on place 0,975 g (2,74 mmoles) de produit préparé en 9.2 dans 55 mL d'un mélange acétate d'éthyle : éthanol (V/V = 1/1) et on ajoute 0,14 g de palladium sur charbon à 10% sous atmosphère inerte. Le mélange est agité sous une pression de 3 bars d'hydrogène à température ambiante pendant 4h. Après filtration sur papier fin en fibre de verre et évaporation sous pression réduite, on obtient 0,88 g de produit attendu sous forme d'un solide violet que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 99%. 10.4 : 4-[4-(7-Amino-6-carbamoyl-8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino)-3-fluoro-5-méthoxy-phenyl] -pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle Dans un ballon, on place un mélange de 0,36 g (1,35 mmole) de produit préparé en 2.6 et 0,88 g (2,70 mmoles) de produit préparé en 10.3 dans 3 mL de NMP. La suspension est chauffée à 100°C pendant 5,5 heures. On ajoute 50 mL d'eau puis 5 mL de NaHCO3aq saturée et le précipité formé est essoré puis séché à l'étuve. Le solide brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (100 : 0 à 96 : 4). On obtient 0,149 g du produit attendu sous forme d'une solide violet. Rendement = 20%. 10.5: Chlorhydrate de 7-amino-8-éthyl-2-(2-fluoro-6-méthoxy-4-pipérazin-l-ylphénylamino) -5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide 0,14g (0,23 mmole) du produit préparé en 10.4 est mis en suspension dans 4 mL de méthanol et on ajoute 1,15 mL (4,61 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite à température ambiante pendant la nuit et on ajoute de l'éther. Le solide est essoré, rincé au pentane et séché à l'étuve. On obtient 0,10 g du produit attendu sous forme d'une poudre grise que l'on engage telle quelle dans l'étape suivante. Rendement (dichlorhydrate) = 95%. 10.6: 7-Amino-8-éth yl-2-[4-(4-éth yl-pipérazin-1-yl)-2-fluoro-6-méthoxyphénylamino]-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide 0,1 g (0,23 mmole) du chlorhydrate préparé en 10.5 est mis en suspension dans 3 mL de 1,2-dichloroéthane et on ajoute 0,13 mL (0,72 mmole) de diisopropyléthylamine, 0,04 mL (1,2 mmole) d'acétaldéhyde puis 0,10 g (0,48 mmole) de triacétoxyborohydrure de sodium par portions. On agite 2 heures et on verse sur une solution de soude 0,25 N et on ajoute du dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques sont regroupées, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. On récupère un solide marron clair que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (95 : 5 à 90 : 10). On obtient 0,085 g du produit attendu sous forme d'un solide vitreux jaune. Rendement = 73%. 10.7: Chlorhydrate du 7-amino-8-éthyl-2-[4-(4-éthyl-pipérazin-1-yl) -2-fluoro-6-méthoxy-phénylamino]-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide A une solution de 0,08 g (0,18 mmole) de produit préparé en 10.6 dans 5 mL de méthanol, on ajoute 0,53 mL (0,53 mmole) d'éther chlorhydrique 1.0 M. On agite 30 minutes à température ambiante puis on dilue à l'éther. Le précipité est essoré, rincé à l'éther, au pentane et séché sous vide. On obtient 0,133 g du produit attendu sous forme d'un solide beige. Rendement (dichlorhydrate) = 77%. PF > 260°C. M+H+= 485. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H); 11,0 (s large, 1H), 9,1 (s large, 1H); 8,9 (s large, 1H); 8,0 (s large, 1H), 6,8-7,4 (s très large, 11.4 : {3-[7 Amino-6-carbamoyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-5-oxo-5H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-8-yl]-propyl}-carbamic acid tert-butyl ester Dans un tube pour micro-ondes de 10 mL, on place un mélange de 0,60 g (1,51 mmole) de produit préparé en 11.3 et 0,53 g (3,02 mmoles) de 4-morpholin-4-ylphenylamine dans 6,5 mL de NMP. On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 120°C pendant 60 minutes à une puissance de 75 W puis refroidi à température ambiante. On ajoute 15 mL d'eau puis 5 mL de NaHCO3aq saturée et le précipité formé est essoré puis séché à l'étuve. Le solide brut est trituré dans le méthanol, essoré et séché à l'étuve sous vide. On obtient 0,159 g du produit attendu sous forme solide. Rendement = 20%. 11.5: Chlorhydrate du 7-amino-8-(3-amino-propyl)-2-(4-morpholin-4-ylphenylamino)-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide 0,16 g (0,30 mmole) du produit préparé en 11.4 est mis en suspension dans 4 mL de dioxane anhydre et on ajoute 0,74 mL (2,95 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite à température ambiante pendant 5 heures et on ajoute de l'éther. Le solide est essoré, rincé au pentane et séché à l'étuve. On obtient 0,14 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. Rendement (dichlorhydrate) = quantitatif. PF = 250°C. M+H+= 439. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,9 (s large, 1H); 10,2-10,4 (s très large, Exemple 12 : 7-Amino-8-éthyl-2-[4-(2-hydroxy-éthyl)-phénylamino]-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Un mélange de 2,1 g (7,89 mmoles) de produit préparé en 2.6 et 2,17 g (15,79 mmoles) de 2-(4-amino-phenyl)-éthanol dans 10 mL de NMP est chauffé à 100°C pendant 3 heures dans un tube scellé. Le mélange réactionnel chaud est versé sur un mélange de 125 mL d'eau et 25 mL de NaHCO3aq saturée. Le précipité formé est essoré, rincé à l'eau puis séché à l'étuve sous vide. Après trituration dans l'éther, on obtient 2,5 g de produit attendu sous forme d'un solide marron clair. Rendement = 89,2%. Un échantillon analytiquement pur est obtenu par trituration de 0,2 g du solide précédent dans le minimum de méthanol, essorage, rinçage à l'éther et séchage à la pompe. On récupère ainsi 0,15 g de produit attendu pur sous forme d'une poudre beige. PF = 289°C. M+H+= 369. RMN 1H (DMSO-d6 ; 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H); 10,4 (d, 1H); 10,1 (s large, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,0 (s large, 1H); 7,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 4,6 (t, 1H); 4,4 (m, 2H); 3,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H); 1,3 (t, 3H). Exemple 13 : Chlorhydrate du 7-amino-8-éthyl-5-oxo-2-[4-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-phénylamino]-5, 8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide (SARI 84021A) 13.1: Ester éthylique de l'acide 2-[4-(7-amino-6-carbamoyl-8-éthyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino)-phényl]-méthanesulfonique A une suspension de 1,0 g (2,71 mmoles) du produit de l'exemple 12 dans 50 mL de tétrahydrofurane refroidie à 2-5°C avec un bain eau-glace, on ajoute 1,51 mL (10,86 mmoles) de triéthylamine puis goutte à goutte 0,84 mL (10,86 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 2 heures. On verse sur de l'eau et on ajoute de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec HClaq 0,5N et NaClaq saturée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 0,94 g du produit attendu sous forme d'un solide marron avec une pureté suffisante pour effectuer l'étape suivante. 13.2: Chlorhydrate du 7-amino-8-éthyl-5-oxo-2-[4-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-15 phénylamino]-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide Dans un ballon on place 1,1 g (2,46 mmoles) de produit préparé en 13.1 et 1,17 mL (11,83 mmoles) de pipéridine. Le mélange est chauffé à 60°C pendant 2 heures puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (100 : 0 à 90 : 10). On obtient 0,12 g 20 (0,28 mmole) du produit attendu sous forme base que l'on salifie en traitant avec 0,55 mL (0,55 mmole) d'éther chlorhydrique 1M dans le méthanol. PF = 216°C. M+H+ = 436. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H); 10,4 (s large, -1H); 10,2 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,1 (s large, 1H); 7,7 (d, 2H); 7,1-7,3 (s très large, 14.2: 1-Cyclopropyl-4-(3-difluorométhoxy-4-nitro-phén yl)-pipérazine A 2,07 g (10,0 mmoles) du produit préparé en 14.1 dans 30 mL d'acétonitrile on ajoute 5,99 mL ( 35,0 mmoles) de diispropyléthylamine puis 2, 09 g (10,5 mmoles) de N- cyclopropylpipérazine (fournisseur) finement broyée.Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 1h30, refroidi et concentré sous vide. Le résidu est repris dans 75 mL d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution de NaHCO3aq saturée et de NaClaq saturée. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Après trituration dans le cyclohexane, le solide est essoré et séché à l'étuve sous vide. On obtient 2,33 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune que l'on engage tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 74,5%. 14.3 4-(4-Cyclopropyl-pipérazin-1-yl)-2-difluorométhoxy-phénylamine Dans un autoclave d'hydrogénation, on place 2,32 g (7,4 mmoles) de produit préparé en 14.2 dans 50 mL d'un mélange acétate d'éthyle/éthanol (V/V = 1/1) et on ajoute 0,196 g de palladium sur charbon à 10% sous atmosphère inerte. Le mélange est agité sous une pression de 2,5 bars d'hydrogène à température ambiante pendant 1 h45. Après filtration sur papier fin en fibre de verre et évaporation sous pression réduite, on obtient 2,09 g de produit attendu sous forme d'un solide beige que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement quantitatif. 14.4: 7-Amino-2-[4-(4-cyclopropyl-pipérazin-1-yl)-2-difluorométhoxyphénylamino] -8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide Dans un ballon, on place un mélange de 0,44 g (1,65 mmole) de produit préparé en 2.6 et 0,93 g (3,3 mmoles) de produit préparé en 14.3 dans 3 mL de NMP. La solution est chauffée à 100°C pendant 18 heures. On ajoute 50 mL d'eau puis 5 mL de NaHCO3aq saturée et le précipité formé est essoré puis séché à l'étuve. Le solide brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (100 : 0 à 90 : 10). On obtient finalement 0, 117 g du produit attendu sous forme d'une solide jaune. Rendement = 12%. 14.5: Chlorhydrate du 7-amino-2-[4-(4-cyclopropyl-pipérazin-l-yl)-2- difluorométhoxy-phénylamino]-8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide 0,11 g (0,21 mmole) du produit préparé en 14.4 est mis en suspension dans 3 mL de dioxane anhydre et on ajoute 0,63 mL ( 0,63 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique 1M dans l'éther. On dilue à l'éther puis le solide est essoré, rincé au pentane et séché à l'étuve. On obtient 0,11 g du produit attendu sous forme d'une poudre jaune. Rendement (dichlorhydrate) = 87%. PF = 204-206°C. M+H+= 515. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H); 11,0 (s large, 1H); 10,1-10,6 (s très large, Exemple 15 : Chlorhydrate du (±)-7-amino-2-[4-(trans-2-diméthylaminocyclopropyl)-phénylamino] -8-éthyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6carboxamide 15.1: Acide (±)-trans-2-(4-nitro-phényl)-cyclopropanecarboxylique On ajoute 20,3 g (125,0 mmoles) d'acide (±)-trans-2-phényl-cyclopropanecarboxylique (Aldrich) par portions à 150 mL d'une solution d'acide nitrique concentrée à 70%. On agite 2h à température ambiante et on observe la formation d'une fine poudre blanche dans le milieu réactionnel. On refroidit à 10°C, on essore le solide et on le rince 4 fois avec 40 mL d'eau puis on le sèche à l'étuve. On solubilise partiellement le solide dans 700 mL de xylène à 160°C et on laisse revenir à température ambiante. Le solide est essoré, rincé au xylène puis au pentane,et on le sèche à l'étuve sous vide. On obtient 12,6 g d'un solide blanc cassé contenant un mélange 90/10 du produit attendu et du régioisomère nitré en ortho. Le mélange est engagé tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 48%. 15.2 : Ester tert-butylique de l'acide (±)-[trans-2-(4-nitro-phényl)-cyclopropyl]-carbamique A une suspension de 12,4 g (60,0 mmoles) du mélange préparé en 15.1 dans 150 mL de tert-butanol, on ajoute 9,2 mL (66,0 mmoles) de Et3N puis goutte à goutte 14,2 mL (66,0 mmoles) d'azoture de diphénylphosphoryle. Le mélange réactionnel est chauffé à 95°C pendant 4h30 puis on revient à la température ambiante. On dilue avec 300 mL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec 150 mL de NaHCO3aq saturée puis avec NaClaq saturée. Après avaporation, on reprend le résidu solide dans 50 mL d'acétate d'éthyle et 100 mL de cyclohexane et on chauffe jusqu'à dissolution complète. On laisse revenir à l'ambiante, on essore le précipité et on le rince au cyclohéxane et au pentane. Le solide rosé est solubilisé presque totalement dans 150 mL de CH2Cl2 puis filtré sur silice en éluant avec du CH2Cl2 suivi d'un mélange dichlorométane/acétate d'éthyle (1/4). On évapore le filtrat et on obtient 7,12 g du produit attendu sous forme d'un solide marron clair. Rendement = 42,5%. 15.3 : Ester tert-butylique de l'acide (±)-[trans-2-(4-amino-phényl)-cyclopropyl]-15 carbamique On dissout à chaud 1,39 g (5,0 mmoles) de produit préparé en 15.2 dans 25 mL d'acétate d'éthyle. Après retour à température ambiante, on ajoute successivement 25 mL d'éthanol absolu et 0,057 g (0,25 mmole) d'oxyde (IV) de platine. On place le mélange réactionnel sous une pression d'hydrogène de 2,75 bars pendant 2 h et on le 20 filtre sur papier fin en fibre de verre. On concentre le filtrat sous vide et on le purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle (de 70 : 30 à 55 : 45). On obtient 1,05 g du produit attendu. Rendement = 85%. 25 15.4 : Ester tert-butylique de l'acide (±)-{trans-2-[4-(7-amino-6-carbamoyl-8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino)-phényl]-cyclopropyl}-carbamique Dans un ballon, on place un mélange de 0,87 g (3,5 mmoles) de produit préparé en 2.6 et 0,47 g (1,75 mmoles) de produit préparé en 15.3 dans 3 mL de NMP. La solution est 30 chauffée à 100°C pendant 18 heures. On ajoute 50 mL d'eau puis 5 mL de NaHCO3aq saturée et le précipité formé est essoré puis séché à l'étuve. Le solide brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (98 : 2 à 92,5 : 7,5). On obtient finalement 0,46 g du produit attendu sous forme d'une solide orangé. Rendement = 55%. 15.5: Chlorhydrate (±)-7-Amino-2-[4-(trans-2-amino-cyclopropyl)-phénylamino]-8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide A une suspension de 0,46 g (0,96 mmole) du produit préparé en 15.4 dans 20 mL d'un mélange dichlorométhane/méthanol (1/1), on ajoute 4,8 mL ( 19,2 mmoles) d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite 5h à température ambiante puis on dilue à l'éther et le solide est essoré, rincé à l'éther et séché à l'étuve sous vide. On obtient 0,48 g d'un solide violet foncé que l'on engage tel quel dans l'étape suivante. Rendement (dichlorhydrate) quantitatif. 15.6: (±)-7 Amino-2-[4-(trans-2-diméthylamino-cyclopropyl)-phénylamino] -8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide A une suspension de 0,19 g (0,43 mmole) du produit préparé en 15.5 dans 5,4 mL d'acétonitrile, on ajoute 0,22 mL (1,29 mmole) de diisopropyléthylamine, 0,64 mL (8,58 mmoles) de formaline à 70%. Après 3 mn d'agitation, on ajoute 0,13 g (2,14 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium et on agite 3 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré et repris dans 6 mL d'eau et 3 mL de NaOHaq à 35%. On essore le solide et on le sèche à l'étuve sous vide. On le purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane : méthanol (98 : 2 à 85 : 15) contenant des traces de NH4OHaq concentrée. On obtient 0,054 g de produit attendu. Rendement = 31%. 15.7: Chlorhydrate du (±)-7-Amino-2-[4-(trans-2-diméthylamino-cyclopropyl)-phénylamino] -8-éthyl-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide A une solution de 0,05 g (0,13 mmole) de produit préparé en 15.6 dans 2,5 mL de méthanol, on ajoute 0,20 mL (0,4 mmole) d'éther chlorhydrique 2,0 M. On agite 5 mn à température ambiante puis on évapore à sec. Le résidu est purifié par CLHP préparative. La fraction correspond au produit pur attendu est évaporée à sec puis reprise dans du méthanol. On ajoute de l'éther et on essore le solide que l'on sèche à l'étuve sous vide. On obtient 0,031 g du produit attendu. Rendement (dichlorhydrate) = 49%. PF = 208-210°C (decomposition). M+H+ = 408. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 11,8 (s large, 1H); 10,7 (s large, 1H); 10,1-10,4 (s très large, Exemple 16 : Chlorhydrate du 8-éthyl-2-{2-méthoxy-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propyl)- pipéridin-4-yl]-phénylamino}-7-méthylamino-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 16.1: Chlorhydrate du 4-(3-méthoxy-4-nitro-phényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine On refroidit à 2-5°C une solution de 10,0 g (29,91 mmoles) de produit préparé en 4.2 dans 120 mL de dichlorométhane avec un bain eau-glace puis on ajoute lentement en 1 h, 60 mL d'une solution de HCI 4N dans le dioxane (Aldrich). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le solide formé est essoré, rincé à l'éther puis séché à l'étuve. On récupère 7,6 g du produit attendu sous forme d'un solide beige. Rendement = 94%. 16.2: 4-(3-Méthoxy-4-nitro-phényl)-1-(3, 3, 3-trifluoro-propyl)-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridine On refroidit une solution de 6,6 g (24,38 mmoles) du chlorhydrate préparé en 16.1 dans 110 mL de dichlorométhane avec un bain eau-glace. On ajoute successivement 14 mL (243,8 mmoles) d'acide acétique glacial, 8,19 g (73,14 mmoles) de 3,3,3,-trifluoropropionaldéhyde et 12,9 g (60,95 mmoles) de triacétoxyborohydrure de sodium par portions. On agite 3 h à température ambiante puis on dilue avec du dichlorométhane, de l'eau et une solution de NaOHaq IN. On extrait la phase aqueuse au dichlorométhane et les phases organiques sont regroupées, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. On récupère 8,4 g d'une huile jaune contenant très majoritairement le produit attendu et engagée telle quelle dans l'étape suivante. Rendement brut quantitatif. 16.3 : 2-Méthoxy-4-[1-(3, 3, 3-trifluoro-propyl)-pipéridin-4-yl]-phén ylamine Dans un autoclave d'hydrogénation, on place 1,65 g (5,0 mmoles) de produit préparé en 16.2 dans 120 mL d'un mélange éthanol/acide acétique (V/V = 1/1) et on ajoute 0,150 g d'oxyde (+IV) de platine sous atmosphère inerte. Le mélange est agité sous une pression de 4 bars d'hydrogène à température ambiante pendant 4 h. Après filtration sur papier fin en fibre de verre et évaporation à sec sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans le chloroforme et lavé avec une solution de NaOHaq 1 N. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide.On obtient 1,5 g de produit attendu sous forme d'une huile marron que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement brut = quantitatif. 16.4: 2-Chloro-8-éthyl-7-méthylamino-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide Une suspension de 2 g (7,47 mmoles) de produit préparé en 2.6 dans 40 mL de NMP anhydre est refroidie avec un bain eau-glace et on ajoute 0,45 g (11,21 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% en une portion. On agite à froid jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux puis 10 mn à température ambiante. On refrodit la solution avec un bain eau-glace et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,56 mL (8,97 mmoles) d'iodure de méthyle dans 5 mL de NMP anhydre. On laisse revenir lentement à température ambiante en agitant pendant 24 h. On ajoute de la glace au mélange réactionnel puis on le verse sur de l'eau. On acidifie jusqu'à pH 1 en ajoutant une solution de HClaq 1 N. On laisse 48 h à température ambiante et on ajoute de l'acétate d'éthyle. On agite vigoureusement pendant 1 h. Après décantation, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Le solide jaune obtenu est trituré dans l'éther, essoré, rincé au pentane et séché à l'étuve sous vide. On obtient 0,7 g d'un mélange 90/10 (CLMS) du produit attendu et du produit de départ sous forme d'un solide jaune que l'on engage tel quel dans l'étape suivante. 16.5 : 8-Eth yl-2-{2-méthoxy-4-[1-(3, 3, 3-trifluoro-propyl)-pipéridin-4-yl]-phénylamino}- 7-méthylamino-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide A une suspension de 0,5 g (1,77 mmole) de produit préparé en 16.4 dans 5 mL de DMF anhydre, on ajoute 1,07 g (3,55 mmoles) de produit préparé en 16.3 et le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 4 h. On évapore à sec et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol (100 : 0 à 95 : 5). Après trituration dans le méthanol, on obtient 0,08 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc. 16.6: Chlorhydrate du 8-éthyl-2-{2-méthoxy-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propyl)-pipéridin-4-yl] -phénylamino}-7-méthylamino-5-oxo-5, 8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine-6-carboxamide A une solution de 0,08 g (0,15 mmole) du produit prépapré en 16.5 dans 6 mL d'un mélange dichlorométhane/méthanol (V/V = 1/1), on ajoute 0,44 mL (0,44 mmole) d'une solution d'éther chlorhydrique 1 M. On agite 1 h à température ambiante puis on verse de l'éther. Le solide est essoré, rincé au pentane et séché à l'étuve sous vide. On obtient finalement 0,09 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune. Rendement (dichlohydrate) = 99%. Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule (I) selon l'invention. Dans ce tableau : - Me et Et représentent respectivement des groupes méthyle et éthyle, - dans la colonne « LC/UV/MS », sont indiqués successivement, la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée (A, B, C ou D) et détaillée ci-dessous, le temps de rétention (abrégé tr) du composé exprimé en minute, et le pic MH+ identifié par spectrométrie de masse. Méthode A : Colonne : Kromasil C18, 50x2,1 mm, 3,5 µm Solvant A : H2O/ACN/TFA (1000/30/0.5); solvant B : ACN/TFA (1000/0.5); débit = 0,5 mL/mn Gradient : 100/0 (0 min) to 0/100 (12 min) to 0/100 (15 min) Détection : 220 nM Ionisation : ESI+ Méthode B : Colonne : Gemini, 50x3 mm, 31.tm Solvant A : H2O + 0.1% HCO2H; solvant B : ACN + 0.1% HCO2H; débit = 1 mL/mn Gradient : 95/5 (0 min) to 0/100 (5,5 min) to 0/100 (7,5 min) Détection : 220 nM Ionisation : ESI+ Méthode C : Colonne : Kromasil C18, 50x2,1 mm, 3,5 µm Solvant A : CH3CO2NH4 5 mM; solvant B : ACN; débit = 0,5 mL/mn Gradient : 100/0 (0 min) to 0/100 (13 min) to 0/100 (16 min) Détection : 220 nM Ionisation : ESI+ Méthode D : 60 Colonne : Acquity BEH C18, 50x2,1 mm ; 1,7 pm Solvant A : H2O +0.05% TFA; solvant B : ACN +0.035TFA; débit = 1 mL/mn Gradient : TO :98%A ; T1,6 à T2,1 min :100%B ; T2,5 à T3min: 98%A Détection : 220 nM Ionisation : ESI+ - dans la colonne « Forme », « - » indique que le composé est sous forme de base libre, alors que « HCI » indique que le composé est sous forme de chlorhydrate, - dans la colonne « Composés », « RAC » indique que le composé est sous forme de mélange racémique, - « tt » signifie que la donnée n'est pas disponible. Tableau 1 N, Composés LC/UV/MS Forme Méthode tr MH+ 1 li NH A o 341 - 1-1,1\r N o ~N °H N N H 2 N A 5,5 382 - H2N ~~ N N H2N -NH O -N 3 O NH1 A 5,7 422 - HzN~N~ O N "~ ÔO N H 4 O NH, A 4,1 451 - H,N N~ IOII o N N' 'N H O NH, A 9,8 409 - H,N Ô ôIN . N H 6 O NH, A 4,2 437 - 2NN~ ~IV N H 7 O NHz/ A 4,4 477 - H,N~~IV r v N Ô N "~ H 8 NHz B 11,4 450 - HzN rO O N "~ N~N H 9 O NH1 A 5,9 472 2NN o Ô N "` O H 10 O NH, N~ B 9,3 451 Hz N % H Ô / N 12 NH2 H2NNNN H Ô A 5,8 376 - O N 13 IOI NH, A 5,5 466 - 2 N 0N H 14 o r \H, N /N /N / A 6,7 409 - H12N N H o 15 O NH2 N~ A 5,5 408 - H Hz~~ ô N 16 H A 4,5 376 - HzN N ~N N NH, O 17 O IN Hz ° A 5,5 410 HM' Ô N H 18 ~O O JNH, A 5,8 383 N~ NHz H J 19 HZN A 5,1 359 - O F N HZN \ > NH O N 20 O INH, A 6,6 371 - H2N~ N S O ~~N H 21 F~ J B 4,3 410 - ItN' H 22 II 0 NHz B 6,1 343 - NO HN N NNH2 F 25 F A 3,9 557 HCI O NH, IVIVNF{ H /O 26 F F O NH, A 3,9 589 HCI N' 'N Il 'NH, H /O 27 F F N O NH C 0,8 543 HCI N N N NHz H /O 28 O O C 0,7 485 HCI ,O NHz / N- N~ NHz H F 29 ~N~ o 0 C 0,76 478 HCI NHz N~N N~ NHz H O 30 O NH2 C 0,6 438 HCI N' N N N NHZ H 31 ~N~ o 0 ~N O NHz cr ~N NHz C 0,78 513 HCI 32 Il NH, C 0,7 523 HCI N O N N V NHz H 33 ~N~ o O D 0,75 515 HCI N. INI NH, NN" F\ O F 34 Nn OO NHz C 0,7 479 HCI ~N \ N O ~ NHz H O 35 F C 0,8 534 HCI FN~~ O NHz F N)O HN Nl NHz 110000 H 36 . ' I IoIII 0 C 0,71 471 HCI N ll ~" NN NHz a 37 N~ o o D 0,80 505 HCI ~" ~ NHz F ~~N~IV N~~NHz F H F 38 o o C 2,98 424 - ~N NH, o v NH, H 39 FF D 0,74 505 HCI ~O JINH2 N" \ ~O HAN N NHz 40 ~N~ o 0 D 0,69 455 HCI ~" ~ NHz F N~IV N/~NH2 42 N~ o o D 0,69 467 HCI NH, IV 2N~~NHz 43 --.N,----,,,, 0 0 D 0,70 452 HCI NFiz "" 44 ~N \ o NI D 0,67 449 HCI N H N 45 N/\ NH2 D 0,67 451 HCI 1 '---., N" O N/~N~~NHz H 46 0 0 D 0,68 451 HCI ~~ - nÎ ~NHz NNH, H 48 F~CF O O Hz D 0,87 504 HCI ~@ NHz H 49 0 0 D 0,71 452 HCI 50 FF F D 0,75 490 HCI N O O NH, N NNH, H 1 /o HNJ O O N NHz D 0,58 424 HCI N ~~N~~NH2 H 52 O o Il Ni NHz H N N NHz D 0,66 466 HCI 53 F O NHz D 0,59 426 - ~N N J\O N NNHz 54 o o NNH N NNH2 D 0,62 452 HCI 55 ~O JNHz HO Nr \ \ O N~N N NH2 D 0,69 369 - H 56 N OO JNH N~N N NHz D 0,55 394 7 O NH, D 0,60 486 HCI o fV~JS o ~ N v Ô H 58 o N D 0,57 465 HCI I»r c) N \~N H 59 NH, D 0,71 504 HCI 0N ~~ H 60 O NHF~ F D 0,63 436 HCI H N~ ~zN F o N - --N--- H 61 ~ NH~ N a D 0,70 511 HCI HAN' N H ~ o 62 IOIII NHz ru D 0,60 416 HCI HIzN N/ ~N O ~~~ H 63 IOI NH2 F D 0,64 458 HCI j H 64 O~ NHHz HzN ! N~ Ô~ \N C 0,59 394 HCI \ N H 65 0 ~NHz D 0,64 436 HCI Ô N ~~ Nr H 66 F O NHF~ F zN H,N o N "~ D 0,65 492 HCI N/\N H 67 0 NH, F N N O ~N H D 0,65 472 HCI 68 o Niz I l N' ôN D 0,59 408 HCI H 69 o NH2 IF F D 0,64 472 HCI H 70 O O NH, Hz V ~O D 0,61 482 HCI ôN N~ H 71 o N D 0,62 422 H Cl ô N N/\N H 72 o Hz D 0,59 396 - fV N/\ H 73 O INH2 H HzN- /N C) N D 0,62 408 HCI % \N\~ H 74 H D 0,56 380 HCI O NHz N ~N~~NHz 75 H N ~ O NH2 D 2,52 380 HCI \O N~~N N~~NHz H 76 NH, Hz ~ N~ ~ D 0,62 438 HCI o '- H 77 oo ~N- D 0,59 454 HCI Ô N H 78 0 NH2 N\ D 0,59 382 HCI Hz~ ~~~ o H 79 IoI INA D 0,57 477 HCI H 80 o mi H2N~ N O N D 0,61 424 HCI H 81 NHz D 0,55 439 HCI IOIII INH, H,N N 82 O NHz D 0,59 438 HCI HzN~ N O o" - 83 O / NHz D 0,56 382 HCI HzN N/ N N/~ H 84 NH, F1~N O N D 0,63 436 HCI O NH2 H2N~ N NH 85 o N D 0,60 408 HCI N N H 86 O NH, D 0,66 471 HCI ~N N O le 1 CI N~N' ~N~~NHz H 87 NH2 D 0,67 496 HCI N o ~• N~N -NNH2 H 88 F F D 0,72 504 HCI O NHz NNHz H 89 RAC D 0,66 466 HCI p~ O INH, ~N N o N/\N%NNH2 H 90 O Nit D 0,61 410 HCI \N " N HN N NHz 91 O NI-12 D 0,60 426 HCI N )O N 'NHz " 92 N~ o o D 0,67 455 HCI N~IV N NHZ H F 93 N~ D 0,68 461 HCI O~NH N o HI HI N NHz H 94 F/~~~N O NHz D 0,7 468 HCI N/ ÎJ o 1 NN NNHz H 95 NH, D 0,7 451 HCI N~N 'N~\NHz H 96 N NHZNHZ D? 0,72 477 HCI H H 97 RAC D 0,67 408 HCI o o N H 98 ~N~ F O O D 0,75 497 HCI NH H~IV N~~NHz 99 .N. D 0,74 497 HCI 1 NHZ F IV NH2 H O 100 ~N~ O O D 0,76 493 HCI N N NH, N~N N NHz H 101 H N O O B 6,3 343 - 1 H z ~NHz 102 o N O O B 6,2 355 HCI ~N N NHZ H NHZ 103 O~ H NNNH2 o B 6,2 369 HCI Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur CaMKII5. Les composés selon l'invention ont été testés in vitro pour leur capacité à inhiber la fonction kinase de la Calcium/Calmodulin-dependent protein Kinase Il deta (CaMKII5). CaMKII5 est une sérine/thréonine kinase intra cellulaire. Elle possède un domaine enzymatique capable d'utiliser l'ATP pour s'autophosphoryler. Sa fonction kinase lui permet d'utiliser l'ATP pour phosphoryler ses substrats au niveau des sérines et/ou des thréonines. Plusieurs tests enzymatiques et cellulaires sont utilisés pour évaluer l'activité des produits vis à vis de la fonction kinase de CaMKII5. L'activité kinase de CaMKII5 est évaluée par un test radioactif.sur l'enzyme CaMKII5 recombinante. On mesure la quantité d'ATP-y33P incorporée dans le substrat spécifique Autocamtide-2 lors de sa phosphorylation par CaMKII5. L'effet des produits est quantifié par la concentration de produit inhibant l'activité totale de CaMKII5 de 50% (Concentration d'inhibition de 50% = C150). Pour la détermination des C150, le produit est dilué dans 100% de DMSO pour obtenir une solution mère de 10 mM. La gamme de concentration testée lors du test radioactif s'étale de 3 à 10000 nM avec une concentration finale dans le test de 1% DMSO. Cette gamme de concentration peut, pour les composés les plus puissants, être étendue à 0.1 nM. Le jour de la manipulation, 5p1 des composés sont déposés dans chaque puits d'une plaque 96 puits à 10 fois la concentration de celle à tester. Chaque concentration est testée en duplicate sur la même plaque. Les contrôles négatifs (0% d'activité) et positifs (100% d'activité) recevront 5 pL de solution DMSO 10%. Un pré-mix réactionnel contenant le tampon kinase 1X et un mélange ATP-MgCl2, est préparé. Extemporanément, on ajoute au pré-mix, un mélange contenant le substrat Autocamtide-2 (100 pM) avec la calmoduline et le calcium, et la solution d'enzyme CaMKII5. On dépose immédiatement 45 pL de ce mélange par puits. Les concentrations finales dans le volume de 50 pL final sont les suivantes : composé 1X, 0.37 nM de CaMKI1ô (Invitrogen référence PV3373), 10 pM d'ATP (1 pCi par puits), 100 pM d'Autocamtide-2, 8 pg/mL de Calmoduline, 15 mM MgCl2, 400 pM CaCl2, 10 mM de 3-glycérolphosphate, et 1% de DMSO. Deux contrôles négatifs sont réalisés sur chaque plaque, un premier sans enzyme CaMKII5, et un second sans substrat Autocamtide-2 ; ces deux éléments y sont remplacés par de l'eau. La plaque est ensuite incubée deux heures à 37°C sous agitation douce. La réaction est stoppée par ajout de 20 pL par puits d'une solution d'H3PO4. On transfère 50 pL de chaque puits sur une plaque à filtre P81 Whatman. Après 2 rinçages avec de I' H3PO4 (150 pl / puits par lavage), suivis de 2 rinçages par 150 pL d'H2O, 50 pL de scintillant sont ajoutés par puits. La quantité de substrat phosphorylé est détectée par un compteur à scintillation liquide. L'activité inhibitrice vis à vis de CaMKII5 est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de CaMKII5. Les C150 sont généralement comprises entre 10 pM et 10-5 µM. Dans le tableau qui suit les C150 mesurés de plusieurs composés (I) de l'invention sont présentées à titre d'exemples. n° du composé composé n° 32 composé n° 61 8 composé n° 29 17 I C50 (nM) 2 Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice de CaMKII5. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de CaMKII5. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments 10 qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le 15 traitement et/ou la prévention des pathologies dans laquelle CaMKII5 est impliquée, notamment les pathologies cardiaques et la resténose. A titre de pathologies cardiaques dans laquelle CaMKII5 est impliquée, pouvant être prévenue et/ou traitée selon l'invention, on peut notamment citer l'infarctus du myocarde, l'arythmie cardiaque, l'hypertrophie cardiaque, l'insuffisance cardiaque. 20 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, 25 un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. composé n° 35 22 composé n° 75 37 composé n°76 118 composé n° 52 139 composé n° 4 260 composé n° 78 268 composé n° 96 396 composé n° 60 6635 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 30 Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.25 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.5