Brevet FR2960778A1 — publié le 20111209

La présente invention porte sur une composition gazeuse, c'est-à-dire un médicament gazeux, à base de xénon gazeux administrable par inhalation pour prévenir, éviter ou réduire la vulnérabilité à la rechute d'un patient traité pour une dépendance ou une addiction, notamment à une ou plusieurs drogues et/ou à l'alcool, c'est-à-dire y compris les patients ayant été sujets à des poly-addictions, c'est-à-dire la prise de plusieurs produits psychotropes en même temps. La dépendance, encore appelée addiction, à un (ou plusieurs) produit psychotrope ou analogue, tel que drogue ou alcool, est un trouble chronique se caractérisant par un besoin compulsif de ce produit psychotrope ou analogue, une perte du contrôle de la quantité de produit prise et une émergence d'états émotionnels négatifs lorsque le produit psychotrope n'est pas disponible ou que l'accès audit produit est empêché. Une addiction est donc, en d'autres termes, une envie répétée et irrépressible de la prise d'un produit psychotrope en dépit des efforts et de la motivation du sujet à s'y 15 soustraire. Il a été reporté par G.F. Koob et coll., dans l'article intitulé : Development of pharmacotherapies for drag addiction: a Rosetta stone approach. ; Nat. Rev. Drug Discov. 2009 ; 8:500-515, que des rechutes sont observées chez plus de 90% des patients ayant été traités pour dépendance à un produit psychotrope du type alcool, nicotine, cocaine, héroïne, 20 opioïdes ou analogues, dans l'année qui suit la fin du traitement ayant conduit au sevrage desdits patients. Réussir à empêcher les rechutes est fondamental si l'on souhaite obtenir une rémission totale du patient, c'est-à-dire une désaccoutumance totale sur une longue période. Or, actuellement, il n'existe pas de traitement efficace ciblant les symptômes au coeur 25 de l'addiction, c'est-à-dire l'envie et la sensation de manque de produit psychotrope après une période d'abstinence prolongée. Le problème à résoudre est dès lors de proposer une composition médicamenteuse ou pharmaceutique permettant de diminuer la sensation de manque chez des patients sevrés de manière à éviter que ceux-ci ne rechute et ne recommencent à s'administrer ou à ingérer un ou 30 pluisieurs produits psychotropes. La solution proposée concerne alors une composition gazeuse contenant du xénon gazeux pour une utilisation pour prévenir une rechute d'un patient humain ayant été sevré d'un produit psychotrope ayant conduit à une accoutumance chez ledit patient, le xénon étant 35 administré au patient par inhalation. Selon le cas, la composition gazeuse (i.e. le médicament gazeux) inhalable selon l'invention peuvent comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - elle contient une proportion volumique efficace de xénon. - elle contient entre 5 et 70% en volume de xénon. - elle contient au moins 10% en volume de xénon. - elle contient moins de 50% en volume de xénon. - elle contient moins de 40% en volume de xénon, de préférence moins de 30% en 5 volume de xénon. - elle contient en outre de l'oxygène, de préférence au moins 21% en volume d'oxygène. - elle contient en outre un composé additionnel choisi dans le groupe formé par N2O, Ar, Kr, He, Ne, NO, CO, H2S et N2. 10 - le produit psychotrope est une drogue ou de l'alcool, en particulier l'héroïne, la nicotine, le cannabis ou la cocaïne, y compris des dérivés de ces produits. - le xénon est administré au patient par inhalation une ou plusieurs fois par jour, pendant une durée totale de traitement de plusieurs jours à plusieurs années. - le mammifère est un être humain, c'est-à-dire un homme ou une femme, y compris 15 les enfants, les adolescents, ou tout autre groupe d'individus. - le xénon gazeux est mélangé avec un gaz contenant de l'oxygène, en particulier le xénon est mélangé avec de l'air ou un mélange N2/02. - le patient a été sevré de plusieurs produits psychotropes ayant conduit à des accoutumances chez ledit patient. 20 Le xénon gazeux selon l'invention sert donc à fabriquer une composition médicamenteuse inhalable destinée à prévenir une rechute d'un patient ayant été sevré d'un produit psychotrope ou de plusieurs produits psychotropes (i.e. cas des polytoxicomanies) ayant conduit à une accoutumance chez ledit patient, ladite composition médicamenteuse pouvant comprendre tout ou partie des caractéristiques susmentionnées. 25 Dit autrement, selon l'invention, on administre par inhalation du xénon gazeux à un patient, c'est-à-dire un homme, une femme ou un enfant, de manière à prévenir une rechute dudit patient ayant été sevré d'un produit psychotrope ou de plusieurs produits psychotropes ayant conduit à une accoutumance chez ledit patient. En fait, une hypothèse prépondérante dans le domaine de l'addiction aux drogues ou 30 aux autres produits analogues ou l'alcoolisme, est que le système glutamatergique est impliqué de manière critique dans les comportements addictifs des patients, en particulier lors des rechutes comme expliqué par J.T. Gass et coll., dans Glutamatergic substrates of drug addiction and alcoholism ; Biochem Pharmacol ; 2008 ;75:218-265. En effet, la stimulation des récepteurs mGluR2/3 permet bloquer la reprise de la 35 cocaïne, de la nicotine et de l'alcool, probablement en réduisant la libération du glutamate des terminaisons presynaptiques, apportant davantage de preuves que c'est bien la libération de glutamate qui gouverne la rechute. De façon similaire, les antagonistes des récepteurs mGluR du groupe I bloquent la reprise de la recherche de cocaïne, de nicotine et d'alcool, comme expliqué par L.A. Knackstedt et coll. ; Glutamate and reinstatement. Curr Opin Pharmacol 2009;9:59-64. Dans des études utilisant l'acamprosate, un médicament,connu pour réduire un système hyper-glutamatergique, on a pu constater une réduction des effets délétère (augmentation de la prise d'alcool) suite à la privation d'alcool chez des rats alcool-dépendants, comme rappelé par Spanagel et al. ; Acamprosate and alcohol: I. Effects on alcohol intake following alcohol deprivation in the rat. Eur J Pharmacol 1996;305:39-44. Etant donné que des structures différentes du cerveau contribuent à la reprise des différentes classes de drogues et d'alcool, les neuroadaptations glutamatergiques induites par la drogue et les effets pharmacologiques du glutamate sur cette reprise, qui a été d'abord identifiée dans le noyau accumbens, peuvent être généralisées à d'autres structures clés du cerveau, telles que les aires tegmentales ventrales ou l'amygdale. Néanmoins, le rôle de la transmission glutamatergique au niveau du noyau accumbens est indéniable et important pour ce qui est de la reprise du besoin de recherche de drogue et ce, quelle que soit la classe de drogue considérée. En d'autre terme, le maintien de l'homéostasie glutamatergique semble donc une cible pharmaco-thérapeutique de choix dans le traitement de la rechute chez le patient accoutumé. Puisque le xénon a montré des propriétés inhibitrices des voies de signalement glutamatergique excitatoire, d'abord via son action sur les récepteurs N-méthyl D-aspartate (NMDA), mais aussi sur les récepteurs a-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionate (AMPA) et les récepteurs kainate, on propose maintenant avec la présente invention d'utiliser le xénon inhalé pour prévenir ou pour réduire la vulnérabilité des patients à la rechute à la prise de drogues et d'alcool, c'est-à-dire de produits psychotropes engendrant une dépendance. D'une façon générale, lors du traitement, l'administration de xénon peut se faire au moyen d'un ventilateur, d'un nébuliseur ou spontanément avec des bouteilles de gaz préconditionnées, raccordés à un masque facial ou nasal, ou des lunettes nasales. La durée d'administration est choisie au cas par cas en fonction de l'importance de l'état de manque affectant le patient considéré, par exemple le xénon pourra être administré pendant une durée d'administration de quelques minutes à quelques dizaines de minutes, voire d'heures, par exemple moins d'une heure, à une fréquence pouvant atteindre une à plusieurs fois par jour ou par semaine et sur une durée totale de traitement de un ou plusieurs jours, semaines, mois ou années, par exemple 1 fois par jour pendant 6 mois. Le xénon ou mélange gazeux à base de xénon est préférentiellement conditionné en bouteille de gaz sous pression ou sous forme liquide, par exemple dans une bouteille d'un à plusieurs litres (contenant en eau) et à une pression comprise entre 2 et 300 bar. Le xénon ou mélange gazeux à base de xénon peut se présenter sous forme «prêt à l'emploi », par exemple en pré-mélange avec de l'oxygène, ou alors être mélangé sur site lors de son utilisation, notamment avec de l'oxygène et éventuellement un autre composé gazeux, par exemple de l'azote. Exemple Les essais pré-cliniques exposés ci-après ont été réalisés pour démontrer les effets positifs d'une inhalation de xénon par des rats ayant subi un sevrage alcoolique et qui sont susceptibles de subir une rechute. Le modèle testé est celui de l'effet de privation d'alcool (EPA) chez le rat. Il consiste à habituer les animaux à une consommation d'alcool pendant une période de 8 semaines, suivie d'une période de privation de 2 semaines, pendant laquelle l'alcool a été retiré. Ce cycle est reproduit 8 fois. Après une période de privation, l'accès à de l'alcool provoque une augmentation importante mais temporaire de la consommation d'alcool par rapport au niveau de référence. Ce modèle est idéal pour étudier le comportement de la rechute. Il a été validé avec l'acamprosate et la naltrexone. Cette validation pharmacologique montre la valeur prédictive de ce modèle et nous permet de caractériser plus précisément les présumés médicaments antirechute ainsi que les mécanismes neurobiologiques des comportements addictifs. Le protocole expérimental suivant a été suivi. 16 rats mâles Wistar ont un accès libre et continu à 2 biberons, l'un contenant de l'eau du robinet et l'autre contenant de l'éthanol à 5%, 10% et 20% (vol./ vol.) dans leurs cages. La première période de privation de 2 semaines est mise en place après 8 semaines de disponibilité de l'alcool en continu, comme illustré en Figure 1. Après cette période de privation, les rats auront accès à l'alcool et à nouveau à au moins 2 périodes de privation introduites de manière aléatoire. Tous les animaux sont répartis en 2 groupes (8 rats/groupe) de telle manière que pour la ligne de base moyenne (semaine 23), la consommation d'alcool totale sera sensiblement la même dans chaque groupe. Au cours de la dernière journée de la semaine 25 à environ 9h, tous les animaux sont 30 exposés au mélange gazeux Xe/O2 (50% / 50%) pendant 1 heure. Le groupe témoin est exposé à N2/02 (50% / 50%). Le lendemain, à 9 h tous les animaux sont exposés à ces mêmes mélanges gazeux une seconde fois pendant 1 heure. Suite à cette dernière exposition les bouteilles d'alcool seront offertes à nouveau. À la suite des exposions aux différents gaz, la consommation d'éthanol totale (g/kg de 35 poids corporel/jour) et la consommation d'eau (ml/kg de poids corporel/jour) est mesurée quotidiennement à environ 10 heures, pendant au moins une semaine. Comme on le voit sur la Figure 2, l'effet du xénon sur la privation alcoolique se traduit par une réduction de la consommation alcoolique suite au traitement par le mélange contenant du xénon. En effet la première partie dite « référence » représente la consommation journalière d'un animal (environ 3 g/kg/jour). Suite aux périodes de privation, la réexposition de l'animal à l'alcool se traduit par une consommation deux fois plus importante de la part de l'animal (environ 6g/kg/jour). Le traitement par inhalation de xénon va permettre de réduire ce rebond de consommation d'alcool démontrant ainsi les propriétés anti-rechute addictives du xénon inhalé. REVENDICATIONS1. Composition gazeuse contenant du xénon gazeux pour une utilisation pour prévenir une rechute d'un patient ayant été sevré d'au moins un produit psychotrope ayant conduit à une accoutumance chez ledit patient, le xénon étant administré au patient par inhalation. 2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle contient une proportion volumique efficace de xénon. 3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient entre 5 et 70% en volume de xénon. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce 15 qu'elle contient au moins 10% en volume de xénon. 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient moins de 50% en volume de xénon. 20 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient moins de 40% en volume de xénon, de préférence moins de 30% en volume de xénon. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce 25 qu'elle contient en outre de l'oxygène, de préférence de l'ordre de 21% en volume d'oxygène. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un composé additionnel choisi dans le groupe formé par N2O, Ar, Kr, Ne, He, Ne, NO, CO, H2S et N2. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le produit psychotrope est une drogue ou de l'alcool, en particulier l'héroïne, la cocaïne, la nicotine, le cannabis ou les amphétamines. 35 10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est administré au patient par inhalation une ou plusieurs fois par jour, pendant une durée totale de traitement de plusieurs jours à plusieurs années. 30 11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est administré au patient une ou plusieurs fois par jour pendant une durée d'inhalation de quelques minutes à une ou plusieurs heures. 12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le patient a été sevré de plusieurs produits psychotropes ayant conduit à des accoutumances chez ledit patient.