Brevet FR2959134A1 — publié le 20111028

La présente invention concerne un procédé pour l'obtention d'un matériau hémocompatible composite, ainsi qu'un tel matériau obtenu par la mise en oeuvre dudit procédé. On sait que le sang est un tissu liquide vivant très sensible et qu'il est aisément altéré au contact de substances chimiques ou lors d'une exposition à des contraintes mécaniques, par exemple de cisaillement ; il coagule au contact de la plupart des matériaux inertes ou lors de stases. En réalité, il existe très peu de matériaux hémocompatibles et la plupart d'entre eux nécessitent la prise d'anticoagulants par un patient porteur d'un tel matériau 1 o hémocompatible. On sait de plus (voir par exemple le document US-A-5 135 539) qu'il existe des prothèses cardiaques dans lesquelles les ventricules artificiels comportent des membranes souples de matériau hémocompatible, actionnées par des impulsions d'un fluide pour mettre le sang en mouvement. 15 Dans ce cas, l'hémocompatibilité desdites membranes est particulièrement critique, du fait que les membranes sont mobiles et au contact d'un flux sanguin complexe et souvent turbulent. Dans la technique, on connaît des matériaux sensiblement hémocompatibles qui sont soit synthétiques, soit d'origine biologique. 20 Les matériaux synthétiques sont généralement des élastomères de polyuréthane ou de silicone ; ils sont utilisés soit avec une surface lisse, afin de réduire les adhésions plaquettaires ou sanguines, soit avec une surface poreuse, afin de permettre l'adhésion d'une couche biologique apte à servir d'interface avec le sang. De tels matériaux synthétiques présentent de bonnes 25 qualités de souplesse, d'imperméabilité et de déformabilité, mais nécessitent l'utilisation d'anticoagulants. Les matériaux d'origine biologique sont des tissus d'animaux ou sont recomposés à partir de matière biologique, par exemple le collagène. Les tissus de nature animale doivent être fixés chimiquement (le plus souvent à 30 l'aide de glutaraldéhyde) lorsqu'ils ont pour but d'être implantés dans le corps humain, afin d'éviter les réactions immunologiques. De tels matériaux biologiques ainsi traités présentent généralement d'excellentes propriétés hémocompatibles et ne nécessitent d'ailleurs pas l'utilisation d'anticoagulants par le patient, mais ils ne sont absolument pas imperméables. A contrario, les matériaux synthétiques, dits hémocompatibles et implantables, ont généralement des caractéristiques mécaniques et d'étanchéité intéressantes, mais ne sont tolérés dans le flux sanguin qu'au moyen d'une anticoagulation rigoureuse. Pour pouvoir bénéficier des bonnes propriétés mécaniques et 1 o d'étanchéité des matériaux synthétiques et des bonnes caractéristiques d'hémocompatibilité des matériaux d'origine biologique, le document US-A-5 135 539 prévoit de superposer une membrane de matériau synthétique et une membrane d'origine biologique. Cependant, une telle disposition entraîne la formation d'une chambre intermédiaire entre lesdites membranes, qui peut 15 être le siège d'infections ou de collections liquidiennes indésirables. Pour remédier à tous les inconvénients de la technique antérieure précitée, le brevet européen EP 1 785 154 décrit un matériau hémocompatible comportant un substrat synthétique résistant, souple et étanche, par exemple réalisé en un élastomère de polyuréthane ou de silicone, et un tissu 20 biologique animal, par exemple du péricarde animal, ledit tissu biologique étant rendu solidaire dudit substrat par une dispersion de la matière constitutive de ce dernier dans un solvant, ladite matière constitutive imprégnant ledit tissu biologique animal. Ainsi, grâce au document EP 1 785 154, on obtient un matériau 25 composite dont l'hémocompatibilité est assurée par le tissu biologique, alors que la résistance mécanique et l'étanchéité sont apportées par le substrat synthétique. On remarquera de plus que, lorsque ledit tissu biologique est constitué de péricarde animal, par exemple de péricarde bovin, ce tissu biologique est lui-même résistant et participe à la résistance mécanique dudit 30 matériau composite. Pour permettre la solidarisation dudit tissu biologique animal sur ledit substrat synthétique au moyen de ladite dispersion, il est indispensable de déshydrater ledit tissu biologique animal. Pour ce faire, le document EP 1 785 154 prévoit de lyophiliser ledit tissu biologique animal, ce qui non seulement déshydrate celui-ci, mais encore permet de conserver la structure tridimensionnelle dudit tissu biologique après déshydratation. En effet, lorsqu'un tissu biologique se déshydrate dans des conditions ordinaires, les fibres de collagène qui le constituent viennent au contact les unes des autres et il se crée des liaisons chimiques irréversibles rendant impossible la 1 o réhydratation ultérieure du tissu biologique. La lyophilisation, au contraire, permet d'immobiliser la structure du tissu biologique animal par congélation, puis de retirer l'eau à très basse pression par sublimation, donc sans permettre de mobilité ni de réarrangement des fibres. Toutefois, la durée de l'étape de lyophilisation est longue (au moins 96 heures) et il est nécessaire 15 de mettre en oeuvre une infrastructure spécifique et coûteuse. De plus, la conduite de la lyophilisation est délicate, car la déshydratation ne doit pas être complète sous peine d'endommager irrémédiablement le tissu biologique animal. Or, l'efficacité de la déshydratation dépend de l'épaisseur et de la nature dudit tissu biologique, de sorte qu'elle est difficile à maîtriser et que 20 l'étape de lyophilisation s'accompagne inévitablement d'un pourcentage relativement élevé de rebuts. De plus, une telle déshydratation non complète du tissu biologique animal rend celui-ci instable, de sorte que son stockage et son transport à l'état lyophilisé sont complexes et nécessitent une mise sous vide. 25 La présente invention a pour objet de remédier à ces inconvénients. A cette fin, selon l'invention, le procédé pour la réalisation d'un matériau hémocompatible comportant un substrat synthétique, résistant et étanche, et un tissu biologique animal, fixé chimiquement afin d'éviter des réactions immunologiques, procédé selon lequel on déshydrate ledit tissu 30 animal, on colle ledit tissu biologique animal déshydraté sur ledit substrat synthétique au moyen d'une dispersion de la matière constitutive dudit substrat synthétique dans un solvant de manière que ladite matière constitutive imprègne ledit tissu biologique animal, puis on élimine ledit solvant, est remarquable en ce que la déshydratation est obtenue uniquement par voie chimique par immersion dudit tissu biologique animal dans un bain constitué d'une solution de polyéthylène glycol à au moins 80% en poids. Ainsi, ladite solution de polyéthylène glycol à au moins 80% en poids permet d'obtenir rapidement (de l'ordre de 24 heures) une membrane de tissu biologique animal, qui ne contient pas d'eau, ce qui est indispensable pour le collage sur le substrat synthétique, mais qui est parfaitement réhydratable 1 o sans altération dudit tissu et sans rétreint surfacique. Le polyéthylène glycol agit comme un masque dans la structure tridimensionnelle du tissu, qui peut ainsi être stocké à température ambiante 20°C (+/-2°C), dans un conditionnement propre à l'abri de la poussière. De plus, le polyéthylène glycol se rince facilement, il est non toxique pour l'environnement et pour 15 l'opérateur et il est biocompatible. Enfin, le polyéthylène glycol ne gêne en rien la pénétration de l'élastomère en dispersion dans le tissu biologique, lors de la réalisation du collage. On remarquera que, dans le procédé du document EP 1 785 154, on prévoit que, pour améliorer encore plus la préservation de sa structure 20 tissulaire pendant la lyophilisation, le tissu biologique animal est préalablement traité pendant plusieurs jours par du polyéthylène glycol. On notera cependant qu'un tel traitement, effectué pendant une longue période et donc avec une solution de polyéthylène glycol à faible concentration (de l'ordre de 6% en poids de polyéthylène glycol pour 94% en poids d'eau) n'a 25 pour objet que d'aider à la préservation de la structure du tissu biologique animal lors de la lyophilisation et ne concerne pas la déshydratation de celui-ci, déshydratation qui est obtenue totalement par la lyophilisation. Pour l'obtention du matériau hémocompatible composite conformément à la présente invention, on réalise les étapes de base 30 suivantes : 1. on commence par fixer chimiquement, de façon connue, le tissu biologique animal, de préférence constitué de péricarde, par tout produit approprié tel qu'un aldéhyde. Dans ce dernier cas, on utilise de préférence le glutaraldéhyde, par exemple à la concentration de 0,625%. Une telle fixation chimique assure au tissu biologique, non antigénicité, stabilité chimique, biologique et physique, et notamment résistance aux variations de température et de contraintes mécaniques ; 2. ensuite, le tissu biologique animal est déshydraté par voie chimique par immersion dans un bain constitué d'une solution de polyéthylène glycol à au 1 o moins 80% en poids. Ledit bain est avantageusement une solution aqueuse comportant au moins 90% en poids de polyéthylène glycol ou une solution aqueuse comportant au moins 80% en poids de polyéthylène glycol et 10% en poids d'alcool. De plus, le polyéthylène glycol utilisé pour former ledit bain (formule HO-CH2-(CH2-O-CH2)ä-CH2-OH) présente avantageusement une 15 masse molaire comprise entre 100 et 800. La durée de l'immersion dudit tissu biologique animal dans ledit bain est de l'ordre de 24 heures et, pendant cette immersion, il est avantageux que ledit bain soit soumis à une légère agitation et que sa température soit au moins égale à la température ambiante (par exemple de l'ordre de 37°C). 20 A la fin de l'immersion, ledit tissu biologique animal est sorti dudit bain et l'excédent de la solution de polyéthylène glycol imprégnant ledit tissu biologique est étanché. 3. par ailleurs, sur ledit substrat synthétique souple, qui est avantageusement en un élastomère de polyuréthane ou de silicone, on dépose une couche d'une 25 dispersion de la matière constitutive dudit substrat dans un solvant. Par exemple, si ledit substrat est un élastomère de polyuréthane, ladite dispersion contient du polyuréthane biocompatible dans un solvant dépendant du polyuréthane, qui peut être du diméthylacétamide. Cette dispersion, qui peut être déposée sur ledit substrat de toute manière connue (enduction, 30 pulvérisation, etc....) a pour objet de servir d'agent d'adhésion hémocompatible avec le tissu biologique. Puis, sur ladite couche d'agent d'adhésion hémocompatible, on applique ledit tissu biologique déshydraté - qui s'imprègne de ladite dispersion - pour assurer l'adhésion mécanique dudit tissu biologique sur ledit substrat et obtenir ledit matériau composite 4. après quoi, on procède à l'élimination du solvant dudit agent d'adhésion hémocompatible, par exemple par séchage à chaud, séchage à chaud sous vide et/ou par extraction à chaud dans du sérum physiologique. De préférence, l'élimination du solvant est obtenue par une extraction lente à chaud (par exemple de l'ordre de 40°C), suivie d'une extraction sous vide et complétée par une extraction dans du sérum physiologique. 5. enfin, on réhydrate le matériau composite avec du sérum physiologique. En plus des étapes de base 1 à 5 décrites ci-dessus, le procédé selon l'invention peut comporter, après l'étape 2 d'immersion du tissu biologique animal dans ledit bain de polyéthylène glycol et avant l'étape 3 d'adhésion dudit tissu biologique animal sur ledit substrat synthétique souple, une ou les deux étapes supplémentaires suivantes : 6. séchage dudit tissu biologique animal imbibé de polyéthylène glycol sous atmosphère contrôlée pendant plusieurs heures (par exemple 24 heures) et à une température au moins égale à la température ambiante (par exemple 37°C) ; 7. application sur la face dudit tissu biologique animal devant être collée sur ledit substrat synthétique d'un solvant volatil de dégraissage et d'assèchement, tel que l'acétone ou l'éther. Par ailleurs, l'étape 5 de réhydratation du matériau composite peut être réalisée soit immédiatement, soit de façon différée, après l'étape 4 d'élimination du solvant. Si cette réhydratation est différée après l'étape 4, ledit matériau composite peut : - être conservé à l'état déshydraté jusqu'à son utilisation et être réhydraté juste avant celle-ci ; ou - être conservé dans une solution de polyéthylène glycol, semblable à celle de l'étape 2 de déshydratation, jusqu'à son utilisation, la réhydratation de l'étape 5 étant réalisée juste avant ladite utilisation. Quel que soit le mode de conservation mentionné ci-dessus, ladite conservation peut être améliorée par une étape de stérilisation, par exemple à l'oxyde d'éthylène ou par rayonnement y/(3. REVENDICATIONS1. Procédé pour la réalisation d'un matériau hémocompatible comportant un substrat synthétique, résistant et étanche, et un tissu biologique animal, fixé chimiquement afin d'éviter des réactions immunologiques, procédé selon lequel on déshydrate ledit tissu biologique animal, on colle ledit tissu biologique animal déshydraté sur ledit substrat synthétique au moyen d'une dispersion de la matière constitutive dudit substrat synthétique dans un solvant de manière que ladite matière constitutive imprègne ledit tissu biologique animal, puis on élimine ledit 1 o solvant, caractérisé en ce que la déshydratation est obtenue uniquement par voie chimique par immersion dudit tissu biologique animal dans un bain constitué d'une solution de polyéthylène glycol à au moins 80% en poids. 2. Procédé selon la revendication 1, 15 caractérisé en ce que ledit bain est une solution aqueuse comportant au moins 90% en poids de polyéthylène glycol. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit bain est une solution aqueuse comportant au moins 80% en poids de polyéthylène glycol et 10% en poids d'alcool. 20 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polyéthylène glycol de ladite solution présente une masse molaire comprise entre 100 et 800. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la durée de l'immersion dudit tissu biologique animal 25 dans ledit bain est de l'ordre de 24 heures. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit bain présente une température au moins égale à la température ambiante et est agité pendant l'immersion dudit tissu biologique animal. 30 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'excédent de la solution de polyéthylène glycol imprégnant ledit tissu biologique animal après immersion dans ledit bain est étanché avant le collage dudit tissu biologique animal sur ledit substrat synthétique. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, après immersion dans ledit bain et avant collage sur ledit substrat synthétique, ledit tissu biologique animal est séché pendant plusieurs heures à une température au moins égale à la température 1 o ambiante. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, après immersion dans ledit bain et avant collage sur ledit substrat synthétique, on applique sur la face dudit tissu biologique animal dirigée vers ledit substrat synthétique un solvant volatil de dégraissage et 15 d'assèchement. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit solvant de dégraissage et d'assèchement est choisi entre l'acétone et l'éther. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, 20 caractérisé en ce qu'on réhydrate ledit matériau hémocompatible immédiatement après l'élimination dudit solvant de la dispersion de la matière constitutive du substrat synthétique. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'on réhydrate ledit matériau hémocompatible de façon 25 différée après l'élimination dudit solvant de la dispersion de la matière constitutive du substrat synthétique. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que, après l'élimination dudit solvant de la dispersion de la matière constitutive du substrat synthétique, on conserve ledit matériau 30 hémocompatible à l'état déshydraté et on le réhydrate juste avant son utilisation. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que, après l'élimination dudit solvant de la dispersion de la matière constitutive du substrat synthétique, on conserve ledit matériau hémocompatible dans une solution de polyéthylène glycol et on le réhydrate juste avant son utilisation.