Brevet FR2954701A1 — publié le 20110701

La présente invention concerne de nouvelles compositions dermatologiques contenant une association de lipides peroxydés et de zinc et leurs utilisations notamment dans le traitement de l'herpès. ÉTAT DE LA TECHNIQUE L'herpès est une affection très fréquente dont les manifestations se résument habituellement à des signes cutanéo-muqueux avec leur séquence particulière: primo- infection, latence, récurrences multiples. Les lésions d'herpès sont spontanément résolutives mais elles se caractérisent par un préjudice esthétique et des signes fonctionnels générateurs d'Inconfort. Le responsable est Ce virus HSV (Herpès Virus Simplex). C'est un virus à ADN de 150 à 2000 nm. Deux types antigéniques peuvent être distingués: le HSV1 qui infecte plutôt la partie supérieure du corps (le principal responsable de l'herpès labial) et le HSV2 responsable de l'herpès de la région génitale. L'herpès génital est une maladie sexuellement transmissible fréquente. Elle toucherait 2 millions de personnes en France. Ses symptômes sont pénibles et récidivants et peuvent perturber la vie sexuelle des patients. La primo-infection à virus Herpès simplex débute 7 à 21 jours après le contact sexuel infectant. Très spectaculaire, elle se manifeste: • Chez l'homme par une balano-posthite avec urétrite ; • Chez la femme par une vulvo-vaginite aiguë fébrile avec méatite ou cervicite (atteinte du méat urinaire ou du col/utérin). L'herpès génital est généralement dû au virus Herpes Simplex de type 2 (HSV2), mais HSV 1_ (impliqué dans l'herpès labial) peut également r'E 3U st e ISt': 'G7a/el77r_'i7t de nofr1hrel_1seu fcrnies anymptorrlatig(_ies 1E penitul !in ninitiè dan patients ),--ser brise d on Lui,anée, pat!ent r. ont rlc+~ Ui'd' )!'~ Inc ~r~~rl(ir Q~3~ tes. Des éra. '. peuvc Eltre Quelques ers lei ~siculer ten oser (Du c (fièvre, place à c 0 mal, i peti sur une base indurée et s'accompagne d'adénopathies. Elle est contagieuse pendant 2 semaines. Après une première crise d'herpès génital, 50 à 70 % des patients ne souffriront plus de manifestations herpétiques. Les autres présenteront des récidives fréquentes lors de facteurs déclenchants : stress, menstruations, grippe, corticothérapie ... Au moment de la crise, le virus resté latent dans les ganglions lymphatiques rejoint la peau en suivant les nerfs et provoque les lésions. Les récidives se présentent sous forme de vésicules sur le pénis, la vulve, le col de l'utérus, mais parfois également sur les fesses ou les jambes. Elles sont annoncées par une douleur locale que le patient apprend à reconnaître. Plus l'infection primaire a été sévère, plus les patients ont tendance à présenter de récidives. A long terme, les récidives tendent à devenir moins fréquentes. Il existe des traitements qui traitent la crise mais qui ne permettent pas de supprimer le virus, qui reste à l'état latent dans les ganglions lymphatiques entre les poussées. Ces traitements reposent principalement sur l'utilisation de substances antivirales par voie locale (crèmes ou gels) ou orale (comprimés ou solutions buvables). L'objectif du traitement de la poussée d'herpès labial aussi bien 20 génital est la diminution des signes fonctionnels, du délai de guérison et dans la durée, de la contagiosité. Les traitements antiviraux locaux généralement utilisés (crèmes à base d'acyclovir 5 %, telles que le ZOVIRAX®) peuvent accélérer la guérison mais n'agissent pas sur les signes fonctionnels qui peuvent être très invalidants. II a été der-Nt dans la demande précédente du Déposant FP 2) f 109 Inn composition medic emente se u nase uiles naturelles Ü FjE? Vri,rr;C, ~1"Pllnn1 P~ ,?rir1. Io eli 'Un IlE s a emp ie Choisie ï armi liure .1 :jrucniée. i huile '1' 3r d - douce cairn .i ~ot,innl n e E filin Lion 2. Ceperdaut Lette compe a ultérieurement été jugée « mE n significativement aitement de 25 propriétés antiseptiques ou antifongiques et pour leurs actions contre les démangeaisons. Ainsi, des pommades ou lotions à l'oxyde de zinc ont été, de longues dates, utilisées contre les démangeaisons ou pour traiter par exemple l'érythème fessier des bébés. L'oxyde de zinc est également connu pour ses propriétés légèrement antifongiques et s'oppose par conséquent au développement de mycoses. Il est également connu que l'oxyde de zinc présente une large gamme d'utilisations dont certaines dans le domaine de la cosmétique, notamment pour ses propriétés d'écrans solaires. On connaît un certain nombre d'onguents ou de lotions renfermant de l'oxyde de zinc, la présence de cet oxyde de zinc prévenant en particulier des irritations de la peau et aidant à rétablir un bon état de la peau. On connaît également des compositions réparatrices de la peau présentant en outre des propriétés antibactériennes et renfermant de l'oxyde de zinc, ces compositions pouvant être très largement utilisées, notamment chez les enfants atteints d'eczéma ou de croûte de lait. BUTS DE L'INVENTION Un but principal de l'invention est de résoudre le problème technique consistant en la fourniture d'une nouvelle composition utilisable par application locale comme médicament de traitement de l'herpès de manière plus efficace que les compositions topiques antérieurement connues. eutre i: ut en nuiph de i'lIlvention est fait_'. résoudre problème: consistant en h fourniture d'une nouvelle composition 1 rh le t ir CCilt dntl ' I e t ec-ell v l C . I C I Y Ir _ïn que iC des perox / ,f Ilsé uls Un aui pri -ipal c ntion de résoudre e al composition capable de traiter rapidement et efficacement la douleur associée à l'herpès labial ou génital. La présente invention a également pour but principal de résoudre le problème technique consistant en la fourniture d'une nouvelle composition capable non seulement de traiter la douleur mais également les critères secondaires de la douleur comprenant la brûlure, le picotement, le prurit ou démangeaison, l'érythème ou encore les signes cliniques accompagnant l'épisode herpétique, principalement oedème, ulcération, érosion, papules, vésicules, croûtes. De manière plus générale, la présente invention a pour but principal de fournir une nouvelle formulation pharmaceutique pour le traitement de la peau pour des indications de même nature que l'herpès et comprenant le prurit, les brûlures notamment post-traitement de radio-thérapie, les brûlures U.V, en particulier induites par l'exposition au soleil, les démangeaisons et les irritations de grattage. L'invention a enfin pour but principal de résoudre l'ensemble de ces problèmes techniques selon une nouvelle formulation simple, sûre et fiable, stable, ayant une efficacité répétitive, utilisable à l'échelle industrielle et médicale. RESUME DE L'INVENTION Les essais réalisés par l'inventeur, dans un premier temps dans le cas de l'herpès, ont permis de mettre en évidence un effet de synergie dû à l'addition de zinc ou d'un de ses composés compatibles avec une utilisation dermatologique à une composition topique comprenant des I'')Ides pero Vde.S ou T+ iestt-'! S CEE ly'cérol Oxydes ouu encore ei1 ubrége ccltaan lr ctivit ' lunifi(ativen)ent )lus ,'Î' (or)tr(' l'Her p~' c ,+ I,, r e r-,ei- 71n1 _(.)yi~' !( c~ `icirgt'iiuflt C~J'v"e .00 .± ~,r'lol' 11~7~t'm r)'_ ~rlf"I ..l )caf dé' .~avert de manie _ndue que cette u TGO : etd diminution de l'apparition des signes fonctionnels et à une accélération de la reconstruction physique du tissu cutané ou muqueux lésé. Par ailleurs, la lésion d'herpès labial aussi bien que génital comprend deux composantes principales au cours de son développement : - une composante lésionnelle passant par le stade papule, vésicule, voir bulles avec présence d'érythèmes et de croûtes dans la phase finale - une composante de signes fonctionnels douleurs, brûlures, qui peuvent être très invalidants pour les sujets. 10 Il est apparu que le soulagement de ces signes fonctionnels pouvait être obtenu aussi bien dans le cas de l'herpès labial que génital, par une application sur les parties de la peau ou des muqueuses atteintes de compositions comprenant l'association de lipides peroxydés et de zinc ou de composés du zinc qui font l'objet de la présente invention. Par ailleurs, un autre avantage de la présence de zinc ou de ses composés ou dérivés dans la composition est qu'il participe à une meilleure conservation de la composition, du fait des propriétés antibactériennes bien connues du zinc et de ses composés ou dérivés. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 20 DEFINI1IONS NERPES : l'herpès est une maladie d'origine virale qui s'attaque soit à la peau, soit aux muqueuses de la face, en particulier des lèvres dit herpes labial, soit encore aux muqueuses génitales dit herpès génital, et présente un facteur de récurrence quasi systématique. Le facteur déclenchant des 25 rises d'herbes est souvent d'origine émotive mais peut titre aussi CI origine nhVsIOÏOgigUc' comme m11enstruatiOn et %avoir acore di'_lUtres rlt>i mc Itrct^ _ 1 .-i t ~L1irta i's, d fin r ini t-e r lLp 6 sur la peau en dessous du ventre et qui peut aussi inclure les fesses et les muqueuses génitales,. Composition dermatologique : on entend dans la description et dans les revendications par les termes "composition dermatologique", une composition destinée à être appliquée topiquement sur la peau, le derme ou les muqueuses, et qui ne nécessite généralement pas d'autorisation de mise sur le marché ou AMM. Composition pharmaceutique : on entend dans la description et dans les revendications par les termes "composition pharmaceutique" une composition qui est reconnue comme médicament et qui fait donc l'objet d'une autorisation de mise sur le marché ou AMM. Dans le cadre de l'invention, cette composition pharmaceutique est particulièrement destinée à être appliquée topiquement sur la peau, le derme ou les muqueuses. Lipides peroxydés : dans le cadre de la présente description et les revendications, on entend par "lipides peroxydés" des corps gras peroxydés appartenant à la famille des huiles naturelles hyperoxygénées. Cette hyperoxygénation est généralement obtenue par saturation en oxygène et exposition intensive et contrôlée aux ultraviolets de façon à 20 présenter un taux de peroxydation donné. Un tel lipide d'origine végétale se trouve dans les huiles naturelles d'origine végétales, dont la description a lieu plus loin. Zinc : on entend dans le cadre de la présente description et des revendications par le terme « zinc >, le zinc métal, ou ses composés 25 er-matologiquement comoatihl Ainsi InventVC)n e _ fois ?`: niIDOSltions ;la 'S mqc Hgons ';ef matoiedigbIE S Co nt, lt nies -acte. me associatior 1patibi peroxydés et du zinc o natologique. 7 actifs de la composition. Dans le cadre d'une composition sous forme de gel huileux leur pourcentage total en poids est généralement d'au moins 50%, en particulier d'au moins 55%, et encore mieux d'au moins 70%.Par ailleurs dans le cadre d'une composition sous forme d'une crème, élaborée à partir d'une émulsion, en particulier de type huile dans eau, la phase huileuse de ladite émulsion comprend de 1 à 25% en poids des lipides peroxydés par rapport à ladite composition. La présence du lipide peroxydé permettra la formation sur la 10 peau ou la muqueuse à traiter d'un film lipidique qui agira comme un véritable pansement à l'abri duquel la régénération naturelle du tissu se trouve accélérée et, par conséquent, la cicatrisation facilitée. Le zinc ou son composé permettra à la fois d'améliorer l'effet cicatrisant de la composition et d'améliorer en outre l'adhésion du film sur 15 la peau ou la muqueuse. Il contribuera en outre, à une meilleure conservation de la composition. Ces compositions mises au point tout particulièrement pour le traitement des symptômes de l'herpès, en particulier de l'herpès labial ou 20 génital, pourront également être utilisées dans toutes les applications dermatologiques où l'on cherche une amélioration de la cicatrisation ou de la reconstitution d'un épiderme lésé ou une action antalgique sur la peau. Un avantage tout particulier des compositions de l'invention est que, dans leurs formulations actuellement préférées, elles n'induisent 20 aucun effet pharmacologique, métabolique ou immunologique du tait uu lliss ne ontiennent pas de composes 0harmac0loq1ques sont nergie, amellorei u galénique et j:.1r«.Dteqet nnstituants - tant -'ssenuei conservateurs ou des agents de une époque où l'on recherche tout particulièrement des modes de traitement aussi peu agressifs que possible pour l'organisme. Ces compositions permettent en outre de satisfaire à la réglementation de la Communauté Européenne concernant les dispositifs médicaux et des organismes américains tels que la FDA (Food and Drug Administration) concernant les dispositifs médicaux (Medical Devices) ou les produits de type « Monographe » (Monograph Products). Selon un mode de réalisation particulier de l'invention les 10 lipides peroxydés présentent un taux de peroxydation compris entre 5 et 600 milliéquivalents par kg de lipides peroxydés. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le zinc est présent soit sous forme minérale, soit sous forme d'un composé 15 compatible avec une application dermatologique, ladite composition étant formulée pour une application topique sur la peau ou les muqueuses. Ainsi, selon encore un mode de réalisation particulier de l'invention, l'invention vise une composition dermatologique et/ou 20 pharmaceutique topique sous forme de gel, comprenant une association, en pourcentage relatifs en poids: - lipides peroxydés ou TGO de 50 à 99 % - Zinc ou composé de zinc de 1.0 à 25%. 25 Ainsi: selon encore un ai.itre mode de réalisation particulier invenflon, l'invention -ise sine )mTlnosltion dermatoicÜ'gUe i )harm aceutlgLie OpHUe sous '•orme Jc citai comprenant, dt f> -'r DiÛS: sil, de e 'ri() `:)9 % ;snc cl" 1 d(.. Ir. Lumprenar t ; de Silicium de t 10.01 0 9 Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, l'invention vise une composition dermatologique et/ou pharmaceutique topique sous forme de gel comprenant, en pourcentage relatifs en poids: - lipides peroxydés de 50 à 99 % ; - Zinc ou composé du zinc de 1.0 à 25% ; un agent gélifiant comprenant du Dioxyde de Silicium de 1 à 10.0% ; - Eventuellement agent conservateur 0.1 à 1.0 - Eventuellement Arômes 0.5 à 5% Selon une caractéristique particulière, dans tous les modes de réalisation de l'invention le solde à 100% de la composition de l'invention sera généralement constitué par les huiles peroxydées dans une formulation de gel, ou par l'eau dans une formulation crème. Comme exemple d'agent conservateur on peut utiliser au moins un paraben tel que le propylparaben. Outre les agents actifs ou constituants essentiels, c'est-à-dire, I' 20 huile peroxydée et le zinc ou un composé du zinc, et éventuellement l'eau, la composition de l'invention pourra renfermer différents additifs tels que, notamment des parfums ou des arômes choisis en fonction de l'application de la composition, des agents conservateurs ou des agents destinés à régler la viscosité de la composition. 25 '3r Cmes pcurut li ser 'Cl tels >r~ii lior', c31 I IO iI)r15 Comme exemple d'agent conservateur on peut utiliser au moins un paraben tel que le Propylparaben. Les lipides peroxydés utilisés pour la préparation des compositions de l'invention résultent de la peroxydation de corps gras insaturés. Le degré de peroxydation est mesuré selon la norme ISO 3960. Pour la préparation des compositions de la présente invention, on choisira des lipides peroxydés présentant un taux de peroxydation compris entre 5 et 600 milliéquivalents par kg, de préférence entre 30 et 500 milliéquivalents par kg. Ce taux de peroxydation sera de façon encore plus avantageuse compris entre 50 et 300 milliéquivalents par kg, de préférence encore entre 50 et 150 milliéquivalents par kg. Les lipides peroxydés préférés utilisés selon l'invention résultent de la peroxydation de lipides ou corps gras d'origine naturelle, de préférence d'origine végétale, de préférence encore de lipides issus d'une huile végétale naturelle. A titre d'exemples d'huile naturelle choisie selon l'invention, on citera, l'huile d'amande douce, l'huile de noisette, l'huile d'arachide, l'huile de maïs, l'huile de pépin de raisin, l'huile de sésame et l'huile de carthame. On pourra également utiliser un mélange de ces huiles. Selon une variante particulièrement préférée de l'invention, on choisira l'huile de maïs peroxydée et tout particulièrement une huile de maïs présentant un taux de peroxydation compris entre S et 5 600 milliequivaients par kg l nid peroxydés Itlllses Selon 'in ; ntlo'' `ont Ci une façon ii cl1U111~~1fE~~ d? io al ,r 31 1~, tli ',por olenre InS0 '' oui vu I0 n y _ fit'`; i: ,-?f1t~c311t dans laquelle les radicaux R sont majoritairement représentés par des acides insaturés en C18 partiellement peroxydés, en fonction du taux de peroxydation dudit lipide. Comme exposé précédemment, les compositions de l'invention contiennent du zinc qui peut se trouver soit sous forme de zinc métallique, soit sous forme d'un composé de zinc dermatologiquement acceptable connu notamment pour ses propriétés couvrantes et protectrices facilitant ainsi la cicatrisation et la diminution de la douleur et de l'inflammation . A titre de composés acceptables du zinc pour rentrer dans la composition de l'invention, on citera l'oxyde de zinc, l'acétate de zinc, le carbonate de zinc, le sulfate de zinc, le phosphate de zinc, le chlorure de zinc, le stéarate ou le distéarate de zinc, le gluconate de zinc. On choisira de préférence, l'acétate, le carbonate ou l'oxyde de zinc. Selon une variante avantageuse de l'invention, le zinc ou son composé, se trouvera dans la composition sous une forme micronisée, favorisant ainsi l'application de la composition sur la peau ou la muqueuse concernée. Le zinc ou son composé se trouvera avantageusement dans la composition à une concentration qui est celle habituellement utilisée dans les applications dermatologiques du zinc. Ainsi, la composition de l'invention contiendra avantageusement de 0,1 à 25% en poids de zinc ou de composé de zinc, de préférence de 1 à 25% d'oxyde de zinc ou de 0,1 à 2% d'acétate de zinc ou de 0,2 à 2% ic Lai honate rie zin( c. neositior ! n,iention nt x)r avantaoe t- d'un gel, il ralernent ~a u huileux. 91ee dés const «a-en ortio- peroxydée sera en particL~i nulle du gel deux où la :irise entr 50 et 95% éventuellement contenir un ou plusieurs conservateurs et/ou un parfum ou un arôme, choisi en fonction du type d'application recherchée. Bien entendu, le parfum ou l'arôme sera choisi en fonction du type d'application visée, Par exemple, pour le traitement de l'herpès labial on choisira de préférence un arôme de type arôme alimentaire. On évitera l'utilisation de tels arômes ou parfums dans le cas du traitement de l'herpès génital. Lorsque la composition est sous forme d'une crème, élaborée à partir d'une émulsion, il s'agit en particulier d'une émulsion de type huile dans eau. Dans une telle émulsion, la phase huileuse sera constituée des lipides peroxydés et représentera avantageusement de 1 à 25 % en masse de ladite composition. Il pourra également contenir de façon générale, tout adjuvant de formulation classiquement utilisé dans le domaine. Comme exposé précédemment, la composition de l'invention présente l'avantage de répondre à la définition d'un dispositif médical selon la réglementation européenne en vigueur 93/42/CEE. Ainsi, la composition de l'invention pourra être utilisée en tant que dispositif médical dans de très nombreuses applications où l'on cherche à favoriser notamment la cicatrisation ou la régénération de la peau, notamment par formation d'un film protecteur sur la peau. Ainsi, ce dispositif médical est tout particulièrement destiné à favoriser le renouvellement des cellules du derme et ainsi aider à la cicatrisation et/ou à la reconstitution d'un épiderme lésé et/ou à agir 'omnie agent antalgique sur ia peau ou les muqueuses clona r. deuxième ' .:" ect !invention couvre aussi Jtilisahon Ip de, IUrio 'nc31!:PCJICaIIr? Id Brion l'un -lisp sitlf f1lE'.c~Icl tel q10 urecedt: mme n défini u tel one tant 'H I 1 su iiitic r nte i ` ' po it!f r éi al 'L ne aider la cira on et/ou agir .. ...ne agent antal , que brûlures domestiques, post radiothérapie ou induites par l'exposition solaire. Selon une autre caractéristique particulière, ledit dispositif médical est destiné au traitement de l'herpès labial ou génital. Selon un troisième aspect l'invention couvre encore une méthode de traitement d'au moins une zone de la peau, de l'épiderme ou des muqueuses en ayant besoin avec une composition telle que précédemment définie ou telle que résultant de la description suivante complétée par les dessins, dont les figures 2 à 12 font partie intégrante de 10 l'invention. Selon une variante de réalisation, cette méthode de traitement sera destinée au traitement au traitement des symptômes de l'herpès : douleur, brûlure, prurit, picotements, oedème, ulcérations/érosions, érythème, papules, vésicules, croûtes ainsi que brûlures domestiques, post 15 radiothérapie ou induites par l'exposition solaire, Selon une autre variante de réalisation, cette méthode de traitement sera destinée au traitement de l'herpès labial ou génital. Selon encore une variante de réalisation, cette méthode de traitement comprendra l'application de la composition 3 à 5 fois par jour 20 sur la zone de la peau ou de la muqueuse concernée. La composition de l'invention, en formant lors de son application un film protecteur sur les différentes lésions de la peau ou des muqueuses concernées trouve son application tout particulièrement dans le traitement au traitement des symptômes de l'herpès ° douleur, brûlure, )rurlt, ciCOtementS, l dème, lll( erations/éroSlons, Ev'(ythème, papules, vésicules. croûtes ainsi que brl_1Ii res dornestlgses, post rcdiothéra iE'_ u DESCRIPTION DES FIGURES - la figure 1 représente au Tableau 1 l'évolution comparative de la douleur entre les traitements avec le produit comparatif dénommé PB14, conforme à l'exemple 1 ci-après et décrit à la page 5, lignes 5 à 8 de FR-2 591 109B1 antérieur du Déposant; et le placébo mesurée en EVA. - ta figure 2 représente les résultats du test d'évolution de la douleur en fonction des traitements respectivement pour le placebo, courbe avec les carrés ; pour le témoin positif Zovirax' , courbe joignant les triangles, et pour le produit selon l'invention code CS20, courbe avec les losanges, avec les jours de 301 à 315 en abscisse ; et en ordonnées sur une échelle de 0 à 35, le score de la douleur exprimée en millimètres sur la base d'une réglette d'évaluation de la douleur qui est la seule méthode reconnue. - la figure 3 représente l'évolution du score de brûlure en fonction des traitements de 31 à 315 en abscisse et en fonction du score de brûlure en millimètre sur la même échelle de 0,0 à 35,0, en ordonnées, entre le placebo, courbe joignant les carrés, le témoin positif Zoviraxe, courbe joignant les triangles, et le produit selon l'invention code CS20, courbe joignant les losanges ; - la figure 4 représente la courbe d'évolution de la somme des scores subjectifs en fonction des traitements de 31 à 315 en abscisse et le score somme subjectif en millimètres de 0,0 à 160,0, entre le placebo, le témoin positif Zovirax®, et les produits de l'invention code CS20 ; - ta figure 5 représente la courbe d'évolution du prurit de Ji à :'I? _abscc se et jonction (lu Score dévolution du Prurit en erdonnees )ne' échelle notée de Q O a 10,U e ~' le Tle lne placebo, le méfm et ~I~r. C30 Ire ./(1 tlriou F'm f ei cotation évoiution des p'coternents in n ur hot u note, 1, 0,{1 )R-3(7,e témoi ,t e produit de 1'inventio :S20 ; rr?E - la figure 8 représente la courbe d'évolution de l'oedème, de 31 à 315 en abscisse ; en fonction de la cotation de l'évolution de l'oedème en ordonnées sur une échelle notée de 0,0 à 2,0, pour le même placebo ; le même témoin positif Zovirax et le produit de l'invention code CS20 ; - la figure 9 représente la courbe d'évolution des papules de 31 à 315 en abscisse ; en fonction de la cotation de l'évolution des papules sur une échelle notée de 0,01 à 1,2, en ordonnées, pour le même placebo ; le même témoin positif Zovirax et le produit de l'invention code CS20 ; - la figure 10 représente la courbe d'évolution des vésicules de 31 à 115 en abscisse ; en fonction de la cotation de l'évolution des vésicules en ordonnées, sur une échelle de 0,01 à 1.8, pour le même placebo ; le même témoin positif Zovirax® et le produit de l'invention code CS20 ; - la figure 11 représente la courbe d'évolution des ulcérations/érosions de 31 à 315 en abscisse ; en fonction de la cotation de l'évolution des ulcérations/érosions sur une échelle de 0,01 à 1.4, respectivement pour le même placebo ; le même témoin positif Zovirax® et le produit de l'invention code CS20 ; et - la figure 12 représente la courbe d'évolution des croûtes, de 31 à 315 en abscisse ; en fonction de la cotation de l'évolution des croûtes notées de 20 0,01 à 1.8, en ordonnées, pour le même placebo ; le même témoin positif Zovirax et le produit de l'invention code CS20. EXEMPLES ?an emples suivent expri,?~~Fas nnic riéricacke 'cu d ilt gui nstItLJe a 'mn. EXEMPLE I COMPOSITION COMPARATIVE code PB 14 selon FR 25 n n -,_'r n iU ui 20 - huile de carthame hyperoxygénée .... 90,7 % - dioxyde de silicium sous forme de silice micronisée commercialisée sous la marque Aerosil 300 de la société Degussa 6,8 % - parfum 2,5 %. Cette composition porte le nom de code PB 14. L'huile de carthame peroxydée présente un taux de peroxydation compris entre 30 et 300 exprimés en milliéquivalents par Kg. Les exemples ci-après utilisent des huiles de mais peroxydées présentant 10 un taux de peroxydation compris entre 50 et 600 exprimés en équivalents par kg. Exemple 2 Composition destinée au traitement de l'herpès labial, Cette composition est préparée avec les ingrédients suivants, de la manière habituelle, et est codée CS 20 : Ingrédients, code CS 20 % Huile de Maïs Peroxydée 87,8 % Oxyde de Zinc micronisé 1,0 % Agent gélifiant Dioxyde de silicium* 7,0 % Arômes "Orange-Pamplemousse" 2,5 % Arôme "Menthe" f,5 0/0 Agent conservateur ?ropyparaDen 1 Ilc i aIr Aerosi1 3 0() ï, ci DEG_1SSA Exemple 3 Composition destinée au traitement de herpèsgénitaf 25 Ingrédients code CS 21 % Huile de Mais Peroxydée 91,8 0/0 Oxyde de Zinc micronisé 1,0 % Agent gélifiant, Dioxyde de silicium* 7,0 9/o Agent conservateur, Propylparaben 0 2 % silice colfoidale Aerosil 30 de DEGLISSA Exemple 4 TESTS D'EFFICACITE 4-1 TEST D'EFFICACITE DE LA COMPOSITION COMPARATIVE PB14 selon l'EXEMPLE 1 Les tests ont été réalisés de la manière suivante : 10 Cinq applications par jour pendant treize jours pour de la composition comparative de l'exemple 1, code PB14. 2 groupes de 20 patients par groupe, caractères d'inclusion patients des 2 sexes âgés de plus de 15 ans présentant 2 herpès récurrents avec au 15 minimum 2 poussées dans l'année précédente à la même localisation. Caractères de non inclusion : - primo-infection des signes cliniques douteux. patients sous traitement anti- viraux ; _0 diabète, grossesse patients immuno deprimes produit è tester 01,,tien le)ui, u v av l ,r '(:ri ssuc, et Li e L. Herne Il peut être observé à partir du Tableau 1 qu'avec les huiles peroxydées du PB 14 utilisées seules, les résultats des études cliniques portant sur la sédation de la douleur des lésions herpétiques ont été décevants, sans pouvoir établir de différence significative entre PB14 et placebo de JO à 342. 4-2 TESTS D'EFFICACITE DES COMPOSITION SELON L'INVENTION CS 20 et CS 21 selon les EXEMPLES 2 et 3 L'élaboration du produit CS20, d'une composition différente du produit 10 antérieur PB14 , justifiait une recherche clinique dont les résultats devaient correspondre à l'attente des malades sur les signes fonctionnels et cliniques de l'herpès notamment vis-à-vis du produit majeur mondialement reconnu à effet anti-viral comprenant l'Acyclovir (ZOVIRAXO) dont l'action revendiquée est de raccourcir la durée de la 15 poussée herpétique , utilisé comme témoin positif. Il est parfaitement reconnu que le soulagement de la douleur et de la brûlure qui accompagnent la poussée herpétique sont les critères majeurs de qualification de l'efficacité. L'objet de l'invention était donc de trouver un produit dont l'action 20 bénéfique serait essentiellement orientée dans ce sens. C'est pourquoi les travaux cliniques référencés dans ce texte correspondent à un protocole dont l'apaisement de la douleur et de la brûlure sont les critères principaux. Les signes cliniques accompagnant l'épisode herpétique, principalement oedème, ulcération, érosion, papules, vésicules, croûtes ont 25 aussi àtFé pris en . compte Le eiee (" sur I ;Inn rer, nc, s ueLe ?_ ion de 'u! poui 'HERPE BIA et di ennie HF,PPFL, ,iENfTA[ pour le pour IPre "`.~Clovir gué , r le ZOVJ POUR L'HERPES LABIAL, composition de l'EXEMPLE 2, CS 20 3 groupes de 35 patients par groupe, caractères d'inclusion patients des 2 sexes agés de plus de 18 ans présentant des herpès récurrents avec au minimum 4 poussées dans l'année précédente à la même localisation. Caractères de non inclusion : primo-infection des signes cliniques douteux. - patients sous traitement anti- viraux ; diabète, grossesse - patients immuno déprimés. POUR L'HERPES GENITAL, composition de l'EXEMPLE 3, CS 21: 3 groupes de 20 patients par groupe, caractères d'inclusion patients des 2 sexes âgés de plus de 18 ans présentant des herpès récurrents avec au minimum 4 poussées dans l'année précédente à la même localisation dans la sphère génitale de l'homme et de la femme. Pour Chaque TEST : - un groupe reçoit le placébo ; Un groupe reçoit le témoin positif Zovirax® ; et un Groupe reçoit le produit de l'invention code CS 20 et CS21 Caractères de non inclusion - primo-infection des signes cliniques douteux. - Patients sous traitement anti- viraux.; diabète, grossesse - atlentrr '~T i no mes_ _es rés a at , anr. '.naquo c1'oupo ! ,rtrr' DOl ! la compo~ de l'ir aussi au tét J!' :d.J) r i i` cat!v'I d "t_ il C~é on rant Fion par rais '-.,r rsel. 3U , onstiti ,tais r at i,[-,d icr Dans les figures 2 à 12, la mention d'une étoile pour un point particulier caractérise un point de différence significative pour le produit de l'invention CS20 par rapport au Zovirax et/ou le Placébo. Ainsi, la figure 2 montre une différence significative sur la douleur du produit de l'invention CS20 par rapport au placébo de 32 à 312 ; et par rapport au Zovirax;R,i à 34 et J5. La figure 3 montre une différence significative sur la brûlure du produit de 10 l'invention CS20 par rapport au placébo à 32 avec une valeur de significativité p de 0.004, et à 33 avec une valeur de significativité p de 0.000; et par rapport au Zovirax® à 32 avec une valeur de significativité p de 0.033, et à 33 avec une valeur de significativité p de 0.005. 15 La figure 4 montre une différence significative sur la somme des scores subjectifs en fonction des traitements du produit de l'invention CS20 par rapport au placébo à 32 avec une valeur de significativité p de 0.008, et à 33 avec une valeur de significativité p de 0.000; et par rapport au Zovirax® à 33 avec une valeur de significativité p de 0.033. 20 La figure 5 montre l'évolution du prurit où le produit de l'invention CS20 et le Zovirax® sont significatifs par rapport au placébo à 38 . Comme il ressort encore des figures 2 à 12, en sus des signes fonctionnel s, e tude mis en évidence des résultats significatifs avec la composition de 'invention die 'exemple produit CS20 par ippon _~u I r, ^ out OÎ i de pI! o! umcnt J2, 18 Fi q u n Fiqu ie l ] H 38 , Figure luta 'amor Comme ïl ressort par ailleurs du Tableau 2, ci-après, le produit de l'invention CS20 est hautement significatif sur la sédation de la douleur en comparaison au placebo et aussi au témoin positif constitué par le médicament anti-virai prescrit majoritairement contre l'Herpès, l'Acyclovir à 5% sous forme crème (ZOVIRAX';R }. IO TABLEAU 2 ANALYSE DE LA QUESTION POSEE EN AUTO QUESTIONNAIRE A J15 A CHAQUE PERSONNE DE TOUS LES GROUPES TESTES Rappel de la question Par rapport votre vécu des lésions d'herpès Choix de réponses tout à fait d'accord 1 = assez d'accord réduction : Diriez-vous que le traitement a réduit = sans position les sensations douloureuse de l'herpès ? -1 pas tellement d'accord -2 = pas d'accord du tout distrbut!or, des eponses danc dblei3ii sui ant : 'Lb 20 La projection statistique de ces résultats est la suivante : En conclusion, la composition de l'invention de l'exemple 2, CS20, est très significativement meilleur que le placébo et même que le témoin positif constitué par le médicament anti-viral prescrit majoritairement contre l'Herpès, l'Acyclovir à 5% sous forme crème (ZOVIRAXO) taux de 10 significativité de 0.007. Des résultats similaires sont attendus pour I'HERPES GENITAL avec la composition de l'exemple 3, CS21. 15 Au vu de ces résultats, l'invention est applicable au traitement de la peau ou des muqueuses pour des indications de même nature, comprenant : traitement des symptômes de l'herpès : douleur, brûlure, prurit, picotements, oedème, ulcérations/érosions, érythème, papules, vésicules, routes ainsi que brûlures domestiques, post radiothérapie nu induites par '() pOçItIOP aire. CS20 vs PLACEBO CS20 vs ZOVIRAX PK 0.000 pour CS20 P=--0.002 pour CS20 QI réduction P=0.123 (ns) ZOVIRAX Placebo vs Exemple 5 Composition dermatologique et/ou pharmaceutique destinée au traitement de l'herpès labial . In redents Huile de Maïs Peroxydée 87,8 a/0 Oxyde de Zinc micronisé 1,0 % Agent gélifiant Dioxyde de silicium* 7,0 % Arôme "Orange-Pamplemousse" 2,5 % Arôme "Menthe" 1,5 % Agent conservateur, Propylparaben 0 2 % silice colloidale Aerosil 300® de DEGUSSA Cette composition est appliquée 3 à 5 fois par jour en massages légers sur la zone concernée pendant 6 jours consécutifs à partir de l'apparition des premiers symptômes douloureux . On a constaté une 10 cessation rapide de la douleur et disparition du bouton d'herpès après 3 à 4 jours de traitement. La crise herpétique a été atténuée et sa durée sensiblement diminuée. Ce test a été réalisé sur 35 volontaires 15 Exemple 6 Composition dermatologique et/ou pharmaceutique destinée au traitement de l'herpès génital. ntii dle, n ii./cee C » in Isi Agent gélifiant, Dioxyde de silic 25 Ce test est réalisé sur 20 volontaires. Exemple 7 Crème dermatologique à base de lipides peroxydés et d'oxyde de zinc pour le traitement des brûlures, du prurit et des démangeaisons On peut formuler une crème dermatologique à base de lipides peroxydés et d'oxyde de zinc pour le traitement des brûlures, du prurit et des démangeaisons ayant la composition suivante Ingrédients % Huile de Maïs Peroxydée 20,0 % Oxyde de Zinc 4,0 % Excipient Salcare®* 2,00 % Agent conservateur, paraben 0,5 % Excipient Kathon CGC)** 0,05 % Eau déminéralisée Q.S.P 100% Salcare* est un agent cosmétique de chez CIBA permettant un contrôle de viscosité et induisant une couleur blanche. Kathon CGC)** est un agent cosmétique de chez SEPPIC permettant aussi un contrôle de viscosité et induisant une couleur 15 blanche. Cette crème pourra être appliquée 2 à 3 fois par jour pendant 10 jours sur des lésions de grattage avec démangeaisons ou prurit, et sur 1es Di uluies domestiques post radiothetapie, ou dues d une _'.position oIsire 10 20 REVENDICATIONS1. Composition dermatologique et/ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'agents actifs essentiels, une association de lipides peroxydés et du zinc sous forme minérale ou sous forme d'un composé compatible avec une utilisation dermatologique, ladite composition étant formulée pour une application topique sur la peau ou les muqueuses. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce 10 que les lipides peroxydés présentent un taux de peroxydation compris entre 5 et 600 milliéquivalents par kg de lipides peroxydés. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que lesdits lipides peroxydés présentent un taux de peroxydation compris entre 30 et 500 milliéquivalents par kg, de préférence entre 50 et 300 15 milliéquivalents par kg, de préférence encore entre 50 et 150 milliéquivalents par kg de lipides peroxydés. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que lesdits lipides peroxydés comprennent, à titre d'agents actifs ou constituants majoritaires par rapport au total des 20 principes actifs, des triglycérides partiellement oxydés répondant à la formule générale CH2-O-R CH-0-R u_III: i ~3cii~ cet ÎF'! lent E?E'I"O y'Clr'> pOSI ,i, :n e ;ns-, cars, lesdits lii,~er s sor us ou de cortes ~turellf aréférl'huile de pépin de raisin, de l'huile de sésame et de l'huile de carthame et de leurs mélanges. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le zinc est sous la forme de zinc métallique, d'oxyde de zinc, d'acétate, de carbonate, de sulfate, de phosphate, de chlorure, de stéarate, de distéarate, de gluconate, de préférence sous la forme d'acétate, de carbonate ou d'oxyde. 8, Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le zinc ou son composé est sous une forme micronisée. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 25% en poids de zinc ou de composé de zinc, de préférence de 1 à 25% d'oxyde de zinc ou de 0,1 à 2% d'acétate de zinc ou de 0,2 à 2% de carbonate de zinc. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'un gel huileux ou d'une crème. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit gel huileux est constitué de lipides peroxydés, de zinc, d'un agent gélifiant, en particulier de silice colloïdale et éventuellement de conservateurs et/ou de parfum ou d'arôme et/ ou d'adjuvants de formulation destinés à améliorer la galénique ou faciliter l'application de la composition . Composition selon l'une des revendications 1 â 11, ruractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme de gel comprenant une association: n pourcentage en poids. pr1 per( ydEé` de 3n ça 99 sil' !ionise du umposlt!Or On e > "' 'i1gicat ons `ï14. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une crème, élaborée à partir d'une émulsion, en particulier de type huile dans eau, la phase huileuse de ladite émulsion étant constituée des lipides peroxydés représentant de 1 à 25% en poids de ladite composition. 15. Dispositif médical, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une composition selon l'une des revendications 1 à 14. 16. Utilisation d'une association de lipides peroxydés et de zinc métallique ou d'un composé de zinc compatible avec une utilisation dermatologique pour la préparation d'un dispositif médical selon la revendication 15, ledit dispositif médical étant destiné à aider la cicatrisation et/ou à la reconstitution d'un épiderme lésé et/ou à agir comme agent antalgique sur la peau ou les muqueuses. 17. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que ledit dispositif médical est destiné au traitement des symptômes de l'herpès : douleur, brûlure, prurit, picotements, oedème, ulcérations/érosions, érythème, papules, vésicules, croûtes ainsi que brûlures domestiques, post radio-thérapie ou induites par l'exposition solaire. 18. Utilisation selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce que ledit dispositif médical est destiné au traitement de l'herpès labial ou génital.