Brevet FR2950057A1 — publié le 20110318

Nouveaux composés benzène-carboxylamides, leur procédé de synthèse et leur utilisation en médecine ainsi qu'en cosmétique DOMAINE TECHNIQUE La présente invention se rapporte à de nouveaux composés benzène-carboxylamides répondant à la formule générale (I) suivante : O R3 N )n 1 R1 (I) ainsi qu'à leur procédé de synthèse et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire. Les composés de la présente invention agissent comme inhibiteurs de l'enzyme de conversion du 15 TNFa encore appelée TACE. Ils sont de ce fait utiles dans le traitement des maladies pour lesquelles diminuer la production de TNFa est d'un grand intérêt. La présente invention se rapporte également à l'utilisation des composés répondant à la formule générale (I) dans des compositions cosmétiques. 20 ETAT ANTERIEUR DE LA TECHNIQUE Les adamalysines (« ADAM » ou A Disintegrin and Metalloproteinase) sont une sous famille des enzymes métalloendopeptidases à zinc. Leur ectodomaine comporte un domaine protéasique dont 25 l'activation dépend du zinc, un domaine disintégrine et un domaine riche en cystéines. A ce jour, au moins 30 ADAMs différentes ont été identifiées dont la première caractérisée a été ADAM17 encore appelée TACE (TNFa converting enzyme) [Gueydan C et al. Med.Sci 1997, 13, 83-88 ; Black R.A et al. Nature 1997, 385 :729-733 ; Moss et al. Nature 1997, 385 :733-736]. L'ARNm de TACE est présent dans de nombreux tissus et plus particulièrement au niveau des monocytes, des macrophages, des 30 lymphocytes T mais aussi au niveau des kératinocytes par exemple. TACE est responsable de la coupure du pro-TNFa, protéine membranaire de 26 kDa, pour conduire à la libération du TNFa soluble, protéine de 17kDa, biologiquement active [Schlondorff et al. Biochem .J. 2000, 347, 131-138]. Le TNFa soluble libéré par la cellule est capable d'agir sur des sites très éloignés du site de synthèse. 2950057 -2 Le TNFa est impliqué dans un grand nombre de processus biologiques pro-inflammatoires [Aggarwal et al, Eur. Cytokine Netw., 1996, 7 : 93-124]. Plusieurs études pharmacologiques et cliniques ont montré de façon évidente que bloquer les effets du TNFa avec des anticorps spécifiques ou des biologiques anti-TNFa (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) était bénéfique dans le traitement de 5 maladies autoimmunes comme l'arthrite rhumatoide [Feldman et al. Lancet, 1994, 344, 1105), le diabète mélitus non insulino dépendant [Lohmander L.S et al. Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222], la maladie de Crohn's [MacDonald et al. Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 301]. Le TNFa joue également un rôle fondamental au cours du phénomène inflammatoire déclenché dans les lésions de psoriasis. Les taux sériques de TNFa sont élevés chez les patients psoriasiques [Mussi 10 A et al. J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11, 115-118] ; les taux de TNFa sont également élevés dans les plaques même de psoriasis [Bonifati C. et al. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. Les cellules clés de la physiopathologie du psoriasis sont les kératinocytes, les cellules dendritiques et certains lymphocytes T. L'interaction entre ces familles de cellules conduit à une cascade inflammatoire menant aux lésions caractéristiques du psoriasis avec libération de TNFa [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 1987-1990]. Des études cliniques pour le traitement de psoriasis en plaques modéré à sévère par les anti-TNFa biologiques (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) ont démontré leur efficacité à la fois sur les lésions psoriasiques et sur la qualité de vie des patients [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de vénéreologie, 2005, 132 (8-9 pt2), 4S6-9 et 2005, 132, 9S01-9S70]. Ainsi, les composés qui inhibent la production de TNFa sont d'un grand intérêt pour le traitement des maladies inflammatoires et des maladies impliquant une libération de TNFa. EXPOSE DE L'INVENTION Notre invention décrit donc de nouvelles molécules qui inhibent l'enzyme TACE (TNFa converting enzyme) et de ce fait, inhibent la sécrétion de TNFa soluble (forme active du TNFa) par les cellules. Ces nouvelles molécules sont donc des principes actifs potentiels pour le traitement des pathologies faisant intervenir une diminution ou une inhibition de la production de TNFa. A titre d'illustration, et de façon non limitative, ces pathologies sont par exemple le choc septique, le choc hémodynamique, la malaria, les maladies intestinales inflammatoires (IBD) comme la maladie de Crohn et les colites ulcératives, les maladies osseuses inflammatoires, les infections mycobactériennes, la méningite, les maladies fibrotiques, les maladies cardiaques, l'attaque ischémique, le rejet de greffe, le cancer, l'athérosclérose, l'obésité, les maladies impliquant des phénomènes d'angiogénèse, les maladies auto-immunes, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite chronique juvénile, la sclérose multiple, le HIV, le diabète melitus non insulino dépendant, les maladies allergiques, l'asthme, la maladie d'obstruction pulmonaire chronique (COPD), l'inflammation occulaire, les maladies inflammatoires de la peau, le psoriasis, la dermatite atopique et le rhumatisme psoriasique. 2950057 -3 Ces molécules sont également des principes actifs potentiels pour le traitement de pathologies neurologiques à caractère inflammatoire pour lesquelles diminuer la production de TNFa serait d'un grand intérêt. Ces pathologies listées ci-après de façon non limitative sont par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les désordres parkinsoniens, la sclérose amyotrophique 5 latérale, les maladies autoimmunes du système nerveux, les maladies autonomiques du système nerveux, les douleurs dorsales, l'oedème cérébral, les désordres cérébrovasculaires, la démence, les maladies autoimmunes de démyelination des fibres nerveuses du système nerveux, les neuropathies diabétiques, l'encéphalite, l'encéphalomyélite, l'épilepsie, le syndrome chronique de fatigue, l'artérite des cellules géantes, le syndrome Guillain-Barre, les maux de tête, la sclérose multiple, la neuralgie, 10 les maladies du système nerveux périphérique, les polyneuropathies, la polyradiculoneuropathie, la radiculopathie, les paralysies respiratoires, les maladies des cordes spinales, le syndrome de Tourette, la vasculite du système nerveux centreux, les maladies d'Huntington et l'attaque cérébrale ; 15 Une grande variété d'inhibiteurs de TACE est déjà connue comme indiqué ci-dessous. Toutefois, un grand nombre de ces inhibiteurs n'agit pas sélectivement sur l'enzyme TACE par rapport à d'autres enzymes de la famille des ADAMs et/ou de matrix métalloprotéinases (MMPs). Or, l'inhibition non sélective de ces familles d'enzymes induit des effets secondaires indésirables observés ln Vivo. Par exemple, l'inhibition de MMP-1 (collagenase-1) a été associée aux problèmes 20 de toxicité musculo-squelettique Comme inhibiteur non sélectif, on peut citer également l'Apratastat, inhibiteur connu et testé cliniquement en phase 2 pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov;7(11),1014-1019). Cet inhibiteur n'est pas sélectif de l'enzyme TACE par rapport à certaines MMPs (WO 00/44709 ; page 251, table 10, exemple 61). 25 Certains dérivés 33-amido hydroxamiques et cycliques ont déjà été décrits dans WO 99/37625, WO 00/044730, WO 03/055856 et EP 01/301989 comme inhibiteurs de matrix métalloprotéinases et/ou inhibiteurs de TACE. D'autres brevets (WO 98/15525, WO 00/059874, WO 02/030873) revendiquent des dérivés amides non cycliques comme inhibiteurs de matrix métalloproteinases et/ou de TNFa 30 et/ou d'aggrecanase. D'autres dérivés 33-amido hydroxamiques non cycliques sont décrits comme agents antibactériens dans les brevets WO 04/062601 et WO 08/154642. Le brevet WO 01/070734 revendique dans une structure générale très large des dérivés d'acides [3-aminés comme inhibiteurs de matrix métalloprotéases et de TNFa , sans présenter de résultats biologiques sur l'enzyme TACE. 35 Or, la demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de formule générale (I) présentent une très bonne activité inhibitrice de TACE et en particulier, inhibent l'enzyme TACE de façon sélective par rapport à d'autres ADAMs et MMPs. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :40 -4 R3 R1 (I) dans laquelle : RI représente un hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué, un radical û C(0)-R4, un radical -SO2-R4, un radical C(0)OR4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. R3 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyle substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n peut prendre les valeurs de 0, 1, 2 ou 3 ; ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères des composés de formule générale (I). Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide methanesulfonique, l'acide para-toluène sulfonique, l'acide salicylique, l'acide picrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide malonique, l'acide maléique, l'acide camphorsulfonique et l'acide fumarique. 2950057 -5 Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec une base organique ou avec une base inorganique. Les bases inorganiques appropriées sont les hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino- 5 terreux ou des carbonates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux. Parmi ces bases, on peut citer par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium et, le carbonate de calcium. Les bases organiques appropriés comprennent les amines et les amino-acides. Parmi les amines, on 10 peut citer par exemple les amines primaires, secondaires ou tertiaires aliphatiques ou aromatiques comme la methylamine, l'ethylamine, l'éthanolamine, la propylamine, l'isopropylamine, les 4 isomères de la butylamine, la diméthylamine, diethylamine, la diethanolamine, la dipropylamine, la diisopropylamine, la di n-butylamine, la pyrrolidine, la piperidine, la morpholine, la diethanol phenylamine, la trimethylamine, la triethylamine, la tripropylamine, la quinuclidine, la pyridine, la 15 quinoline ou l'isoquinoline. Parmi les amino-acides, on peut citer par exemple la lysine, l'arginine et l'ornithine. Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par radical alkenyle une chaîne hydrocarbonée insaturée, 25 linéaire ou ramifiée comprenant de 2 à 10 atomes de carbone et comprenant une ou plusieurs doubles liaisons. Selon la présente invention, on désigne par radical alkynyle une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée comprenant de 2 à 10 atomes de carbone et comprenant une ou plusieurs triples 30 liaisons. Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle substitué une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone et substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle. Selon la présente invention, on désigne par radical alkenyle substitué une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons et substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle. 20 40 2950057 -6- Selon la présente invention, on désigne par radical alkynyle substitué une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs triples liaisons et substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle une chaine hydrocarbonée, saturée, cyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbones. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle substitué une chaine hydrocarbonée, saturée, 10 cyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbones et substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle. Selon la présente invention, on désigne par radical aryle, un cycle hydrocarboné aromatique ou deux cycles fusionnés hydrocarbonés aromatiques. 15 Les radicaux aryles préférés sont choisis parmi les radicaux phenyle et naphtyle. Selon la présente invention, on désigne par radical aryle substitué, un cycle ou deux cycles fusionnés hydrocarboné(s) aromatique(s) substitué(s) par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un aryle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro. Selon la présente invention, on désigne par radical aralkyle, un alkyle substitué par un aryle. Selon la présente invention, on désigne par radical aralkyle substitué, un alkyle substitué par un aryle substitué. Selon la présente invention, on désigne par radical hétérocyclique une chaîne hydrocarbonée cyclique ou polycyclique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. 30 Selon la présente invention, on désigne par radical hétérocyclique substitué, un radical hétérocyclique substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro. Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique aromatique 35 c'est-à-dire une chaîne hydrocarbonée cyclique ou polycyclique, aromatique, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis par exemple parmi un alkyle, un alkoxy, un 40 aryle, un aryle substitué, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro. 5 20 25 -7 Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaralkyle, un radical alkyle substitué par un radical hétéroaryle. Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaralkyle substitué, un radical hétéroaralkyle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro. Selon la présente invention, on désigne par radical alkoxyle un atome d'oxygène substitué par un radical alkyle. Selon la présente invention, on désigne par atome d'halogène un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants : 1) 4-but-2-ynyloxy-N-[2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]- benzamide 2) 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- benzamide 3) 4-but-2-ynyloxy-N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- benzamide 4) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl] -4-méthoxy-benzamide 5) 4-cyclopropylméthoxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- benzamide 6) 4-benzyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]- benzamide 7) 4-butoxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide 8) 4-but-2-ynyloxy-N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(toluène-4-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-éthyl}- benzamide 9) chlorhydrate de 4-(4-fluoro-benzyloxy)-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 10) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-trifluorométhylbenzyloxy)-benzamide 11) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-méthylbenzyloxy)-benzamide 12) [(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-2, 3-dihydro-benzofuran-5-carboxamide 13) 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-N- méthyl-benzamide -8 14) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 15) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (naphthalen-1-ylméthoxy)-benzamide 16) 4-(4-hydroxy-but-2-ynyloxy)-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 17) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-méthoxybenzyloxy)-benzam ide 18) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (pyridin-4- ylméthoxy)-benzamide 19) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthylnaphthalèn-1-ylméthoxy)-benzamide 20) N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzamide 21) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (quinolin-4- ylméthoxy)-benzamide 22) N-[(S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzamide 23) N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl} -4-(2-méthyl- quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 24) dichlorhydrate de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 25) N-[(S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 26) N-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2-hydroxycarbamoyl-éthyl}-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 27) N-[(S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide 28) N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl} -4-(1-méthyl- pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide 29) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-isobutyryl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-pyridin-4-ylméthoxy)-N-propyl-benzamide 30) N-[(S)-2-(3-benzyl-imidazolid in-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4-(2,6-diméthyl-pyrid in-4- ylméthoxy)-benzamide 31) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(3-méthanesulfonyl-imidazolidin-1-yl)-éthyl] -4-(3-méthyl- benzyloxy)-benzamide 32) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-[1,4]diazepan-1-yl)-éthyl] -4-(2-méthyl- qu inolin-4-ylméthoxy)-benzamide 33) N-((S)-2-[1,4]diazépan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide -9- 34) 4-(2-cyclopropyl-quinolin-4-ylméthoxy)-N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4- (propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl}-benzamide 35) 4-(2-cyclopropyl-pyridin-4-ylméthoxy)-N-[(S)-2-(4-éthyl-[1,4] diazocan-l-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-benzamide 36) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-isobutyryl-[1,4]diazocan-l-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide 37) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-trifluorométhylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide 38) N-[(S)-2-(4-benzènesulfonyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (3-méthyl-1 H- pyrazol-4-ylméthoxy)-benzamide 39) N-[(R)-2-(4-benzoyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide 40) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-isobutyryl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 41) N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl} -4-(2-méthyl-1 H-indol-3-ylméthoxy)-benzamide 42) N-[(S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-isopropyl-benzofuran-3-ylméthoxy)-benzamide Les composés de formule générale (I) sont préparés selon le schéma réactionnel de la figure 1 présenté ci-dessous. -10- O 9 P O OH O `N-F)n (99) ~R3 R1 N-)n (12) R3 R1 (13) HO HO,N H O Figure 1 Selon la figure 1, les composés (3) sont obtenus par réaction entre l'acide aminé (1) H-DAP(Boc)- OMe.HCI ou H-(D)-DAP(Boc)-OMe.HCI et le composé (2) (commercial ou préalablement préparé) en présence d'une base tertiaire organique comme la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine à une température comprise entre 60°C et 120°C. Les composés (4) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés (3) selon des méthodes classiques comme par exemple l'utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Par protection du 4-hydroxy-benzoate de méthyle par réaction avec du bromure de benzyle par exemple en présence d'une base telle que le carbonate de potassium dans un solvant comme la 2-butanone, le composé (5) est obtenu. Après saponification du composé (5) pour conduire au dérivé (6), une réaction avec du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide dans du dichlorométhane par exemple conduit au dérivé (7). Une réaction entre le composé (4) et le 4-hydroxy-chlorure de benzoyle O-protégé par un groupement benzyle par exemple (P = CH2-Ph) (7) en présence d'une base tertiaire comme par exemple la triéthylamine dans du dichlorométhane conduit au composé (8). Une N-alkylation de la fonction amide peut alors être réalisée par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme par exemple de l'hydrure de sodium dans un solvant tel que du DMF pour conduire au dérivé (9). Le composé (10) est obtenu par déprotection selon les méthodes connues par l'homme de l'art pour -11- déprotéger une fonction phénol. Le composé (11) est obtenu par alkylation de la fonction phénol du composé (10) par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme par exemple du carbonate de césium dans de l'acétone ou par réaction de Mitsunobu avec un dérivé alcool primaire en présence de triphénylphosphine et de diisopropyl azodicarboxylate par exemple. Par réaction de saponification en présence d'une base comme l'hydroxyde de lithium en présence d'eau et de tétrahydrofuranne par exemple, le composé (12) est obtenu. Dans une dernière étape, le composé (13) est obtenu par couplage entre la O-(tert-butyldimethylsilyl)hydroxylamine par exemple et le dérivé (12) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agents de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. La déprotection de l'acide hydroxamique silylé intermédiairement formé se fait in situ ou par lavage avec une solution aqueuse acide pour conduire au composé (13). Une autre alternative pour l'obtention du composé (13) est présentée dans la figure 2 ci-dessous. HO O O NH R3J N R2 N ,(,)n R1 (15) OH O (17) O ci (18) ~ O R3 Figure 2 0ä---ä O R3 R1 HO, HO Selon le schéma de synthèse de la figure 2, le dérivé (3) peut éventuellement être alkylé en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium et d'un halogénure d'alkyle dans du diméthylformamide par exemple pour conduire au composé (14) à partir duquel le composé (15) est obtenu selon les méthodes classiques de déprotection des amines comme par exemple l'utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Par alkylation du 4-hydroxy-benzoate de méthyle avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base 25 telle que le carbonate de potassium par exemple dans un solvant comme la 2- butanone, le composé (16) est obtenu. Après saponification du composé (16) pour conduire au dérivé (17), une réaction -12- avec du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide dans du dichlorométhane par exemple conduit au dérivé (1 8). 10 Le dérivé (11) est obtenu par réaction entre les composés (15) et (18) en présence d'une base comme la triéthylamine dans du dichlorométhane par exemple. Le composé (13) est ensuite obtenu à partir du dérivé (11) selon la même voie réactionnelle que celle présentée à la figure 1 Une voie de synthèse alternative pour l'obtention du composé (13) est également présentée dans la figure 3 ci-dessous. OR3 NH2 H,CI (1) O O OR3 O O -R3 (22) G NG (19) G = Cl, Br, I N-0n R1 (11) )n (12) R1 O OR3 N HO~ N- R2 OR3 HO, R3 Figure 3 15 Selon la figure 3, le composé (20) est obtenu par réaction entre l'acide aminé (1) H-DAP(Boc)-OMe.HCI ou H-(D)-DAP(Boc)-OMe.HCI et le composé (19) (préalablement préparé par réaction de la bis (2-chloroéthyl)amine par exemple et du bromure de benzyle en présence de carbonate de potassium dans l'acétonitrile) en présence d'une base tertiaire organique comme la 20 diisopropyléthylamine à une température de 120°C environ. Après déprotection de la fonction amine, le composé (21) est condensé avec le chlorure de benzoyle (18) pour conduire au dérivé (22). Une N-alkylation de la fonction amide peut alors être réalisée par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme par exemple de l'hydrure de sodium dans un solvant tel que du DMF -13- pour conduire au dérivé (23). Selon les conditions classiques d'hydrogénation du composé (23) en présence de palladium sur charbon dans un solvant tel que l'éthanol par exemple, le composé (24) est obtenu. Le composé (11) est obtenu selon les méthodes classiques de synthèse par exemple par réaction du composé (24) avec un chlorure d'acyle, ou un chlorure de sulfonyle en présence de triéthylamine, ou par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme l'hydrure de sodium par exemple. Le composé (13) est ensuite obtenu à partir du dérivé (11) selon la même voie réactionnelle que celle présentée aux figures 1 et 2. Une voie de synthèse alternative pour les composés avec R1 représentant un radical û(CO)-R4 est décrite dans la figure 4. O (27) O R4 (20) Nk)n H (25) O,N H HO O O O N N O H o O,N NR2 a H H N N )n O R4 Nk)n (31) O R4 HO,N H R3 (30) o (18) R3 O,N H Figure 4 Après déprotection de la fonction amine du composé (20) suivant des conditions classiques d'hydrogénation en présence de palladium sur charbon dans un solvant tel que l'éthanol par exemple, le composé (25) est obtenu. Par réaction avec un chlorure d'acyle, R4COCI en présence d'une base telle que la triéthylamine, le composé (26) est obtenu. Lorsque R2 représente un radical alkyle inférieur, une N-alkylation du carbamate est alors réalisée par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme par exemple de l'hydrure de sodium dans un solvant tel que du DMF pour conduire au dérivé (27). Par réaction de saponification en présence d'une base comme l'hydroxyde de lithium en présence d'eau et de tétrahydrofuranne par exemple, le composé (28) est - 14 - préparé. Un couplage entre le chlorhydrate de O-allylhydroxylamine par exemple et le dérivé (28) permet d'obtenir le composé (29) dans des conditions de couplage peptidique classiques. Pour cela, on utilise par exemple le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU comme agents de couplage, et la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine comme base. La réaction s'effectue dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. Après déprotection de la fonction amine du composé (29) selon des méthodes classiques, le composé (30) est obtenu. Il est condensé avec le chlorure de benzoyle (18) pour conduire au composé (31). Dans une dernière étape, le composé (32) est obtenu par déprotection de la fonction hydroxylamine du composé (31) selon des méthodes classiques comme par exemple le traitement par du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) et du carbonate de potassium dans du méthanol. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) préférés sont ceux pour lesquels : RI représente un hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué, un radical - C(0)-R4, un radical -SO2-R4, un radical C(0)OR4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. R3 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n peut prendre les valeurs de 0, 1, 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels : RI représente un hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical -C(0)-R4, un radical -SO2-R4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; 2950057 - 15 - R3 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical 5 hétéroaralkyle substitué ; R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n peut prendre les valeurs de 1 ou 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition 10 avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels : 15 RI représente un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical -C(0)-R4, un radical -SO2-R4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène, R3 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique 20 substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n prend la valeur de 1; 25 ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) encore plus particulièrement 30 préférés sont ceux pour lesquels : RI représente un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical -C(0)-R4, un radical -SO2-R4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène, R3 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical 35 hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n prend la valeur de 1; -16- ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) les plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels : RI représente un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical -C(0)-R4, un radical -SO2-R4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène, R3 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n prend la valeur de 1; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. Les composés selon l'invention présentent une très bonne activité inhibitrice de TACE et en particulier, ils inhibent l'enzyme TACE de façon sélective par rapport à d'autres ADAMs et MMPs. Cette activité inhibitrice de l'enzyme TACE est mesurée dans un test enzymatique et quantifiée par la mesure d'une IC50 (concentration d'inhibiteur nécessaire pour obtenir 50% d'inhibition de l'enzyme TACE), comme décrit dans l'exemple 28. Les composés de la présente invention présentent une IC50 pour TACE inférieure ou égale à 10µM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1µM. De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une IC50 pour TACE inférieure ou égale à 0,5µM. De façon avantageuse, ces composés sont également très sélectifs de TACE par rapport aux autres ADAMs et MMPs (test décrit dans l'exemple 29): leur activité inhibitrice est au moins 10 fois plus importante pour TACE que pour d'autres ADAMs et MMPs (c'est-à-dire que la valeur de l'IC50 pour TACE est au moins 10 fois plus petite que celle pour d'autres ADAMs et MMPs), et plus avantageusement au moins 100 fois plus importante. TACE (TNFa-Converting Enzyme) catalyse la formation du TNF-alpha soluble à partir de la proteine précurseur (TNFa transmembranaire) liée aux membranes de certaines cellules. Le TNFa est une cytokine pro-inflammatoire qui est connue pour jouer un rôle dans de nombreuses pathologies à caractère inflammatoire. L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour le traitement de pathologies ou de désordres liés à une libération de TNFa. Un inhibiteur de l'enzyme TACE de formule générale (I) diminue la production de TNFa. De ce fait, il est utile pour le traitement de pathologies liées à une libération de TNFa. - 17 - L'invention vise aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de l'enzyme TACE. Elle vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour le traitement de pathologies ou de désordres qui sont améliorés par l'inhibition de l'enzyme TACE. L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique (humain ou animal) ou cosmétique, consistant en l'administration ou l'application d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant un composé de formule générale (I) en tant qu'inhibiteur de TACE et de ce fait en tant qu'inhibiteur de la production de TNFa soluble. Ainsi, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour le traitement de pathologies ou de désordres liés à une production de TNFa. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci- dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies pour lesquelles diminuer la production de TNFa serait d'un grand intérêt. En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et à la prévention des désordres / maladies tels que les maladies inflammatoires listées ci-après mais non limitatives comme le choc septique, le choc hémodynamique, la malaria, les maladies intestinales inflammatoires (IBD) comme la maladie de Crohn et les colites ulcératives, les maladies osseuses inflammatoires, les infections mycobactériennes, la méningite, les maladies fibrotiques, les maladies cardiaques, l'athérosclérose, l'obésité, l'attaque ischémique, le rejet de greffe, le cancer, les maladies impliquant des phénomènes d'angiogénèse, les maladies auto-immunes, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite chronique juvénile, la sclérose multiple, le HIV, le diabète melitus non insulino dépendant, les maladies allergiques, l'asthme, la maladie d'obstruction pulmonaire chronique (COPD), les maladies inflammatoires de la peau, le psoriasis, la dermatite atopique et le rhumatisme psoriasique. Ces molécules sont également des principes actifs potentiels pour le traitement de pathologies neurologiques à caractère inflammatoire pour lesquelles diminuer la production de TNFa serait d'un grand intérêt. Ces pathologies listées ci-après de façon non limitative sont par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les désordres parkinsoniens, la sclérose amyotrophique latérale, les maladies autoimmunes du système nerveux, les maladies autonomiques du système nerveux, les douleurs dorsales, l'oedème cérébral, les désordres cérébrovasculaires, la démence, les maladies autoimmunes de démyelination des fibres nerveuses du système nerveux, les neuropathies diabétiques, l'encéphalite, l'encéphalomyélite, l'épilepsie, le syndrome chronique de fatigue, l'artérite des cellules géantes, le syndrome Guillain-Barre, les maux de tête, la sclérose multiple, la neuralgie, les maladies du système nerveux périphérique, les polyneuropathies, la polyradiculoneuropathie, la radiculopathie, les paralysies respiratoires, les maladies des cordes spinales, le syndrome de Tourette, la vasculite du système nerveux centreux, les maladies d'Huntington et l'attaque cérébrale ; 2950057 - 18 - L'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies à caractère inflammatoire dans lesquelles le TNFa est impliqué. L'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies inflammatoires de la peau, du psoriasis, de la dermatite atopique ou du rhumatisme psoriasique ; 10 La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette composition, au moins un composé de formule générale (I). Ce composé de formule générale (I) peut également se présenter sous une de ses formes énantiomériques ou sous la forme d'un de ses 15 sels pharmaceutiquement acceptables. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés. EXEMPLES DE REALISATION Les composés de formule générale (I) sont caractérisés par analyse RMN du proton sur un appareil Advanced 400MHz Bruker. 25 Exemple 1 : 4-but-2-ynyloxy-N-[2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide 1-1 : 2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-malonate de diméthyle 30 19,5g (141 mmoles) de carbonate de potassium puis 19,5m1 (134 mmoles) de diméthylbromomalonate sont additionnés à une solution de 25g (134 mmoles) de pipérazine 1-carboxylate de tertbutyle dans 300m1 d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h puis filtré pour éliminer les sels insolubles et concentré sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane/acétate 35 d'éthyle 70/30. 41g (97%) de 2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-malonate de diméthyle sont obtenus sous forme d'une huile claire . 1-2 : 2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-2-(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-isoindol-2-ylméthyl)-malonate de diméthyle 5 20 - 19 - 3,5g (87 mmoles) d'hydrure de sodium sont additionnés par portions à une solution de 25g (87 mmoles) de 2-(4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-malonate de diméthyle dans 250m1 de tétrahydrofuranne refroidie à 2°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis ramené à 2°C avant addition goutte à goutte de 21g (87 mmoles) de 2-bromométhyl- isoindole-1,3-dione dans 200m1 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20h, traité par addition de 500m1 d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 27,5g (73%) de 2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-2-(1,3-dioxo- 1,3-dihydro-isoindol-2-ylméthyl)-malonate de diméthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc . 1-3: 2-aminométhyl-2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-malonate de diméthyle Une solution de 2,9m1 (64 mmoles) d'hydrazine hydrate dans 8ml de méthanol est additionnée à une solution de 27,5g (58 mmoles) de 2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro- isoindol-2-ylméthyl)-malonate de diméthyle dans 300mI de méthanol préalablement refroidie à -5°C. Le milieu réactionnel est agité de -5°C à température ambiante pendant 3h. Après évaporation et addition de 300m1 d'eau, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2 puis augmentation de la polarité jusqu'à un mélange acétate d'éthyle / méthanol 9/1. 10g (50%) de 2-aminométhyl-2-(4-tert-butoxycarbonylpipérazin-1-yl)-malonate de diméthyle sont ainsi obtenus sous forme d'une huile claire. 1-4: 4-but-2-ynyloxy-benzoate de méthyle 13,6g (98,5 mmoles) de carbonate de potassium puis 9,6g (65,7 mmoles) de 1-bromo-but-2-yne sont additionnés sur une solution contenant 10g (65,7 mmoles) de 4-hydroxy-benzoate de méthyle dilués dans 250m1 de 2-butanone. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 5h puis à température ambiante pendant 18h. Après filtration des sels, le filtrat est concentré sous vide. 13,4g (100%) de 4- but-2-ynyloxy-benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune clair. 1-5: acide 4-but-2-ynyloxy-benzoïque 26m1 (262 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 10N sont additionnés sur une solution de 13,4g (65,7 mmoles) de 4-but-2-ynyloxy-benzoate de méthyle dilués dans 200m1 de tétrahydrofuranne et 25m1 d'eau. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 5h puis à 45°C pendant 18h. Le milieu réactionnel est hydrolysé, dilué par de l'acétate d'éthyle puis amené à pH=6 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration IN. Le produit est extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 12,5g (100%) d'acide 4-but-2-ynyloxy-benzoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 2950057 - 20 - 1-6: chlorure de 4-but-2-ynyloxy-benzoyle 2,8m1 (14,2 mmoles) de dicyclohexylamine sont additionnés sur une solution de 2,7g (14,2 mmoles) d' acide 4-but-2-ynyloxy-benzoique dilués dans 30m1 de dichlorométhane. Après 30min d'agitation à 5 température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0°C et 1,0ml (14,2 mmoles) de chlorure de thionyle sont additionnés lentement. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 1 h30 puis les sels de dicyclohexylamine sont précipités par addition de 50m1 d'ether diéthylique. Après filtration du milieu réactionnel, le filtrat est concentré sous vide. 2,9g (100%) de chlorure de 4-but-2-ynyloxy-benzoyle sont obtenus sous forme d'un solide marron. 10 1-7: 2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-2-[(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino) -méthyl]-malonate de diméthyle 2ml (14,2 mmoles) de triéthylamine puis 2,9g (14,2 mmoles) de chlorure de 4-but-2-ynyloxy-benzoyle dilués dans 30m1 de tétrahydrofuranne, sont additionnés sur une solution de 4g (11,6 mmoles) de 2- 15 aminométhyl-2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-malonate de diméthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 1-3) dans 40m1 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h puis hydrolysé et le produit est extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur 20 gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 5/5. 4,2g (70%) de 2-(4-tertbutoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-2-[(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino) -méthyl]-malonate de diméthyle sont obtenus sous forme d'un solide beige. 25 1-8: 2-[(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-méthyl]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-malonate de diméthyle 0,8m1 (5,7 mmoles) de triéthylamine puis 0,4m1 (5,7 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont additionnés sur une solution de 2,2g (3,6 mmoles) de 2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-2-[(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino) -méthyl]-malonate de diméthyle dans 25m1 de dichlorométhane. Le milieu 30 réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 3h puis les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98/2. 2g (80%) de 2-[(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-méthyl]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-malonate de diméthyle sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. 35 1-9: acide 3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoique 0,5m1 (0,5 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1N sont additionnés sur une solution de 100mg (0,2 mmole) de 2-[(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-méthyl]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-malonate de diméthyle dans 4ml de tétrahydrofuranne et 1ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48h puis hydrolysé, dilué 40 avec de l'acétate d'éthyle et amené à pH=6 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de 2950057 - 21 - concentration IN. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par de l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, le solvant est concentré sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. 30mg (32%) d'acide 3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4- 5 méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoique sont obtenus sous forme de solide blanc. 1-10: N-[2-tert-butoxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl] -4-but-2-yny/oxybenzamide 50mg (0,4 mmole) de 1-hydroxybenzotriazole puis 70mg (0,4 mmole) du chorhydrate de 1-éthyl-3-(3- 10 diméthylaminopropyl)carbodiimide sont ajoutés à une solution de 100mg (0,2 mmole) d'acide 3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoique dans 2ml de dichlorométhane et 2ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 20min avant l'addition d'un mélange contenant 30mg (0,3 mmole) de chlorhydrate de 0-tert-butyl-hydroxylamine et 40µI (0,3 mmole) de triéthylamine. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 20h. Du 15 dichlorométhane est ajouté, la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. 100mg (85%) de N-[2-tert-butoxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl] -4-but-2-ynyloxy-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 20 1-11: 4-but-2-ynyloxy-N-[2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide 100mg (0,2 mmole) de N-[2-tert-butoxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl] -4-but-2-ynyloxy-benzamide sont placés dans 3ml d'acide trifluoroacétique. Après 8 jours d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré sous vide puis le produit brut est purifié par 25 chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange dichlorométhane / méthanol 9/1. 30mg (34%) de 4-but-2-ynyloxy-N-[2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige. RMN 1H (d, DMSO) : 1,90 (s, 3H); 2,71-2,75 (m, 4H); 2,91 (s, 3H); 3,10-3,14 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 4,86 (s, 2H); 7,07 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,50 (m, 1H); 7,86 (d, J=8,9Hz, 2H); 8,38 (s, 1H); 30 8,95 (s, 1H). Exemple 2 : 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 35 2-1: N,N-bis-(2-chloro-éthyl)-méthanesulfonamide 8,6m1 (62 mmoles) de triéthylamine sont additionnés à une solution de 5g (28 mmoles) du chlorhydrate de bis-(2-chloroéthyl)-amine dans 60m1 de dichlorométhane. Après filtration des sels, 2,4m1 (31 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont additionnés au filtrat obtenu et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3h. Après addition d'eau, le produit est extrait 40 au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée 2950057 - 22 - et concentrée. 5,8g (94%) de N,N-bis-(2-chloro-éthyl)-méthanesulfonamide sont obtenus sous forme d'un solide beige. 2-2: (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle 5 Une solution de 5g (20 mmoles) de chlorhydrate de (S)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylaminopropanoate de méthyle et 4,3g (20 mmoles) de N,N-bis-(2-chloro-éthyl)-méthanesulfonamide dans 65m1 de N,N-Diisopropyléthylamine est chauffée à 127°C sous forte agitation pendant 18h. Après addition d'eau, le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut 10 obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 50/50. 3,3g (46%) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 2-3: chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle 15 15m1 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol de concentration 5-6N sont additionnés goutte à goutte à une solution de 2,7g (7,4 mmoles) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle dans 30m1 de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant 2h, concentré sous vide puis repris dans 20m1 de méthanol et 150m1 d'éther diéthylique. Le produit précipite, est filtré, rincé à l'éther diéthylique puis séché sous vide. 2,3g (100%) 20 du chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 2-4 : (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle 25 210mg (1,5 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et 290mg (1,5 mmoles) de chorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide sont ajoutés à une solution de 260mg (1,9 mmoles) d'acide 4-but-2-ynyloxy-benzoïque (préparé comme décrit dans l'exemple 1-5) dans 10m1 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes et un mélange de 420mg (1,4 mmoles) du chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle et 30 390mg (2,8 mmoles) de triéthylamine dans 3ml de diméthylformamide sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h30, chauffé à 50°C pendant 1 h30 puis hydrolysé par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, 35 filtrée et concentrée. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98/2. 620mg (100%) de (S)-3-(4-but-2-ynyloxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 40 2-5 : acide (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoique 2950057 -23- 2,1ml (2,1 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1N sont additionnés sur une solution de 610mg (1,4 mmoles) de (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle dans 12m1 de tétrahydrofuranne et 2ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h puis les solvants sont concentrés 5 sous vide. Le mélange est amené à pH=6 par addition de 2,5m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration IN. Le solide qui précipite est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther diéthylique, et séché sous vide. 420mg (72%) d'acide (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 10 2-6 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 150mg (1,1 mmole) de 1-hydroxybenzotriazole et 210mg (1,1 mmoles) de chorhydrate de 1-éthyl-3-(3 diméthylaminopropyl)carbodiimide sont ajoutés à une solution de 420mg (1 mmole) d' acide (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoïque dans 8ml de 15 diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 20 minutes puis 160mg (1,1 mmoles) de 0-tertbutyldiméthysilylhydroxylamine dans 2ml de diméthylformamide sont additionnés. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 24h puis hydrolysé par 10m1 d'une solution aqueuse d'acide citrique 5% et agité pendant 1h supplémentaire. Par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, le pH est amené à 8 et le produit extrait au 2-butanol. 20 La phase organique est lavée avec de l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et concentrée. Le produit brut obtenu est recristallisé dans l'éthanol et 320mg (74%) de 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hyd roxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 127°C. RMN 1H (8, DMSO) : 1,84 (s, 3H); 2,60-2,70 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 2,95-3,10 (m, 4H); 3,40-3,50 (m, 25 2H); 3,51-3,58 (m, 1H); 4,81 (s, 2H); 7,03 (d, J=7,2Hz, 2H); 7,80 (d, J=7,2Hz, 2H); 8,64 (s, 1H). Exemple 3 : 4-but-2-ynyloxy-N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 30 3-1: N,N-bis-(2-chloro-éthyl)-méthanesulfonamide 17m1 (123,2 mmoles) de triéthylamine sont additionnés à une solution de 10g (56 mmoles) du chlorhydrate de bis-(2-chloroéthyl)-amine dans 100m1 de dichlorométhane. Après filtration des sels, 4,6m1 (58,8 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont additionnés au filtrat obtenu et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3h. Après addition d'eau, le produit est extrait 35 au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 11,6g (94%) de N,N-bis-(2-chloro-éthyl)-méthanesulfonamide sont obtenus sous forme d'un solide beige. 3-2: (R)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle 2950057 - 24 - Une solution de 6g (23,6 mmoles) de chlorhydrate de (R)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylaminopropanoate de méthyle et 5,2g (23,6 mmoles) de N,N-bis-(2-chloro-éthyl)-méthanesulfonamide dans 80m1 de N,N-diisopropyléthylamine, est chauffée à 125°C sous forte agitation pendant 18h. Après addition d'eau, le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, 5 lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 5/5. 3,8g (44%) de (R)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 10 3-3: chlorhydrate de (R)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle 15m1 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol de concentration 5-6N sont additionnés goutte à goutte à une solution de 3,8g (10,4 mmoles) de (R)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle dans 50m1 de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant 3h, concentré sous vide puis repris dans l'éther diéthylique. Le produit 15 précipite, il est filtré, rincé à l'éther diéthylique puis séché sous vide. 3g (97%) du chlorhydrate de (R)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide beige. 3-4 : (R)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de 20 méthyle De manière analogue à l'exemple 2-4, à partir de 0,5g (3,3 mmoles) d'acide 4-but-2-ynyloxybenzoïque (préparé comme décrit dans l'exemple 1-5) et 1g (3,3 mmoles) de chlorhydrate de (R)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 1,3g (90%) de (R)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus 25 sous forme d'un solide blanc. 3-5: acide (R)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 1,3g (3 mmoles) de (R)-3-(4-but-2-ynyloxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle, 950mg (75%) d'acide 30 (R)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 3-6 4-but-2-ynyloxy-N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 35 De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 950mg d'acide (R)-3-(4-but-2-ynyloxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoique, 60mg (60%) de 4-but-2-ynyloxy-N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 211°C. Analyse HPLC/Masse : colonne C18 Gemini, 150 x 3mm, 3microns, débit: 0.5m1/min, acétonitrile + 40 0,1% acide formique / eau + 0,1% acide formique - 25 - Temps de rétention: 9,5min, M+H: 439. Exemple 4 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl] -4-méthoxybenzamide 4-1 : 4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoate de méthyle 3,2g (78,9 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés sur une solution de 10g (65,7 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de méthyle dans 50m1 de tétrahydrofuranne et 50m1 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes puis 8,3g (72,3 mmoles) de chlorure de 2-méthoxyéthoxyméthyle sont rajoutés. Après 24h d'agitation à température ambiante, le mélange est versé sur de l'eau puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 16g (100%) de 4-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 4-2 : acide 4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoïque 15g (375 mmoles) d'hydroxyde de sodium en poudre sont additionnés sur une solution de 18g (75 mmoles) de 4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)ûbenzoate de méthyle dans 250m1 de tétrahydrofuranne, 80m1 d'eau et 30m1 de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant 18h puis hydrolysé, dilué par de l'acétate d'éthyle et amené à pH=6 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration IN. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. 16g (95%) d'acide 4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc . 4-3: (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle 1,1g (5 mmoles) d' acide 4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoïque sont placés en solution dans 15m1 de diméthylformamide puis 0,7g (5,5 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et 1,1g (5,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide sont rajoutés. Le milieu réactionnel est agité 20 minutes avant l'addition d'un mélange de 1,5g (5 mmoles) de chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle (préparé comme décrit en 2-3) et de 1,4m1 (9,9 mmoles) de triéthylamine dans 15m1 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à 50°C pendant 1 h30 puis à température ambiante pendant 18h. Après hydrolyse par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange dichlorométhane / méthanol 9/1. 1,6g (68%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2- 2950057 - 26 - méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 4-4 : (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle 5 0,5m1 d'acide sulfurique à 98% sont additionnés à une solution de 1,6g (3,4 mmoles) de (S)-2-(4-m éthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle dans 15m1 de tétrahydrofuranne et 15m1 de méthanol. Après 18h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis 10 par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 1,1g (85%) de (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 4-5 : (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino) -propanoate de méthyle 15 100mg (0,8 mmole) de carbonate de potassium et 0,1ml (2 mmoles) d'iodure de méthyle sont additionnés sur une solution de 250mg (0,7 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle dans 10m1 de méthyléthylcétone. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 4h. Après refroidissement, il est filtré puis concentré. 260mg (100%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino) -propanoate de 20 méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 4-6 : acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino) -propanoique 1 ml ( 1 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 N est additionné sur une solution de 260mg (0,7 mmole) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-méthoxy- 25 benzoylamino)-propanoate de méthyle dans 8ml de tétrahydrofuranne et 1ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20h. Les solvants sont concentrés sous vide, le milieu réactionnel est amené à pH=6 par une solution aqueuse d'acide acétique de concentration IN. Le produit précipite et le résidu est repris dans 10 ml d'eau et agité pendant 1h. Le solide est filtré, rincé à l'eau et à l'éther diéthylique puis séché. 190mg (76%) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl- 30 pipérazin-1-yl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino)-propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 4-7: N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl] -4-méthoxy-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 200mg (0,5 mmole) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino) -propanoïque, 60mg (31 %) de N-[(S)-2- 35 hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl] -4-méthoxy-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 158°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,70-2,77 (m, 4H); 2,85 (s, 3H); 3,02-3,15 (m, 4H); 3,30 (s, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 7,02 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,85 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 10,67 (s, 1H). 2950057 -27- Exemple 5 : 4-cyclopropylméthoxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 5-1 : (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzoylamino)-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de 5 méthyle De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 250mg (0,7 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4-4) et de 0,5m1 (5,2 mmoles) de bromoéthyl-cyclopropane, 290mg (100%) de (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzoylamino)-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle 10 sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 5-2 : acide (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzoylamino)-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 290mg (0,7 mmole) de (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy- 15 benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 240mg (86%) d'acide (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzoylamino)-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoique sont obtenus sous forme de solide blanc. 5-3 : 4-cyclopropylméthoxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- 20 benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 240mg (0,6 mmole) d'acide (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzoylamino)-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- propanoique, 10mg (4%) de 4-cyclopropylméthoxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide sont obtenus sous forme de solide beige. 25 Analyse HPLC/Masse : colonne C18 Gemini, 150 x 3mm, 3microns, débit: 0.5m1/min, acétonitrile + 0,1% acide formique / eau + 0,1% acide formique Temps de rétention: 21 min, M+H: 441. Exemple 6 : 4-benzyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) - 30 éthyl]-benzamide 6-1 : (S)-3-(4-benzyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 300mg (0,8 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit 35 dans l'exemple 4-4) et de 0,1ml (0,9 mmole) de bromure de benzyle, 370mg (100%) de (S)-3-(4-benzyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 6-2: acide (S)-3-(4-benzyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- propanoique 2950057 - 28 - De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 370mg (0,8 mmole) de (S)-3-(4-benzyloxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle, 340mg (94%) d'acide (S)-3-(4-benzyloxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- propanoique sont obtenus sous forme de solide blanc. 5 6-3: 4-benzyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 340mg (0,7 mmole) d'acide (S)-3-(4-benzyloxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoique, 160mg (46%) de 4-benzyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide sont obtenus sous 10 forme de solide beige de point de fusion 150°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,65-2,80 (m, 4H); 2,88 (s, 3H); 3,04-3,15 (m, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,40-3,50 (m, 1H); 3,57-3,63 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 7,11 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,31-7,45 (m, 3H); 7,45-7,51 (m,2H); 7,85 (d, J=8,6Hz, 2H); 8,36 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 10,67 (s, 1H). 15 Exemple 7 : 4-butoxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide 7-1 : (S)-3-(4-butoxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 250mg (0,7 mmole) de (S)-3-(4-hydroxy- 20 benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4-4) et de 0,5m1 (5 mmoles) d'iodure de butyle, 300mg (100%) de (S)-3-(4-butoxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 25 7-2: acide (S)-3-(4-butoxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 300mg (0,7 mmole) de (S)-3-(4-butoxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle, 200mg (71%) d'acide (S)-3-(4-butoxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 30 7-3: 4-butoxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 200mg (0,5 mmole) d'acide (S)-3-(4-butoxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- propanoique, 100mg (55%) de 4-benzyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide sont obtenus sous 35 forme de solide beige de point de fusion 130°C. RMN 1H (8, DMSO) : 0,95 (t, J=7,4Hz, 3H); 1,40-1,49 (m, 2H); 1,68-1,75 (m, 2H); 2,60-2,75 (m, 4H); 2,86 (s, 3H); 3,03-3,11 (m, 4H); 3,32 (m, 1H); 3,40-3,45 (m, 1H); 3,52-3,60 (m, 1H); 4,04 (t, J=7,6Hz, 2H); 7,00 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,85 (d, J=8,9Hz, 2H); 8,31 (t, J=5Hz, 1H); 8,91 (s, 1H); 10,63 (s, 1H). 40 Exemple 8 : 4-but-2-ynyloxy-N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(toluène-4-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-éthyl}-benzamide 2950057 -29- 8-1 : 2-((toluène-4-sulfonyl)-(2-trifluorométhanesulfonyloxy-éthyl)-amino] -trifluorométhane sulfonate d'éthyle 7,1ml (42,5 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique sont additionnés goutte à goutte à une 5 solution de 5g (19,3 mmoles) de N,N-bis-(2-chloro-éthyl)-4-méthyl-benzènesulfonamide et 3,4m1 (42,5 mmoles) de pyridine dans 75 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. Après addition d'eau, il est extrait au dichlorométhane. 9g de résidu brut sont obtenus et purifiés par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 5g (50%) de 2-[(toluène-4-sulfonyl)-(2-trifluorométhanesulfonyloxy-éthyl)-amino]- 10 trifluorométhane sulfonate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 8-2 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[4-(toluène-4-sulfonyl)-pipérazin-1-yl] -propanoate de méthyle Une solution de 2g (3,9 mmoles) de 2-[(toluène-4-sulfonyl)-(2-trifluorométhanesulfonyloxy-éthyl)-amino] -trifluoro-méthane sulfonate d'éthyle, 1g (3,9 mmoles) du chlorhydrate de 2-amino-3-tert- 15 butoxy-propanoate de méthyle, et 1,8g (12,9 mmoles) de carbonate de potassium dans 25m1 d'acétonitrile est chauffée à 60°C pendant 18h. Après addition d'eau, le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée. 3g de résidu brut sont obtenus et purifiés par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2 puis augmentation de la polarité jusqu'à 7/3. 1g (60%) de (S)-3-tert- 20 butoxycarbonylamino-2-[4-(toluène-4-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 8-3 : (S)-3-amino-2-[4-(toluène-4-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle Une solution contenant 1g (2,3 mmoles) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[4-(toluène-4- 25 sulfonyl)pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle dans 10m1 de dichlorométhane et 2,6m1 (3,4 mmoles) d'acide trifluoroacétique, est agitée à température ambiante pendant 18h. Après addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH8, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. 780mg (100%) de (S)-3-amino-2-[4-(toluène-4-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de 30 méthyle sont obtenus sous forme d'huile. 8-4 : (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-[4-(toluène-4-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle 700mg (2,1 mmoles) de (S)-3-amino-2-[4-(toluène-4-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle 35 dans 3ml de diméthylformamide sont additionnés à une solution contenant 390mg (2,1 mmoles) d'acide 4-but-2-ynyloxy-benzoique (préparé comme décrit dans l'exemple 1-5), 304mg (2,3 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, et 431 mg (2,3 mmoles) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide dans 5ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité pendant 17h à température ambiante. Après addition d'acétate d'éthyle et d'eau, le milieu réactionnel est amené à 2950057 -30- un pH de 8 avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et évaporée. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2 puis augmentation de la polarité jusqu'à 4/6. 1g (95%) de (S)-3-(4-but-2-ynyloxy- 5 benzoylamino)-2-[4-(toluène-4-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle est obtenu sous forme d'un solide blanc. 8-5 : acide (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-[4-(toluène-4-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-propanoique 1,6m1 (1,6 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1M sont ajoutés à une solution de 10 400mg (0,8 mmole) de (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-[4-(toluène-4-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle dans 5m1 de tétrahydrofuranne et le milieu est agité à température ambiante pendant 20h. Après addition d'eau et d'acide acétique jusqu'à pH4, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et concentrée sous vide. 400mg (100%) d'acide (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-[4-(toluène-4-sulfonyl)-pipérazin- 15 1-yl]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 8-6 : 4-but-2-ynyloxy-N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(toluène-4-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-éthyl}-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 400mg (0,8 mmole) d' acide (S)-3-(4-but-2-ynyloxy- 20 benzoylamino)-2-[4-(toluène-4-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoïque, et après purification par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2, 150mg (37%) de 4-but-2-ynyloxy-N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(toluène-4-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-éthyl}-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (8, DMSO) : 1,90 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,85 (m, 4H); 3,25-3,40 25 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 4,85 (s, 2H); 7,02 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,52 (m, 2H); 7,66 (m, 2H); 7,77 (d, J=8Hz, 2H); 8,29 (t, J=5,6Hz, 1H); 8,90 (s, 1H); 10,63 (s, 1H). Exemple 9 : 4-(4-fluoro-benzyloxy)-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 30 9-1 : (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-benzoylamino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 170mg (0,8 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit 35 dans l'exemple 4-4) et de 0,lml (0,7 mmole) de 1-bromométhyl-4-fluoro-benzène, 220mg (100%) de (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-benzoylamino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 9-2 : acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy) -benzoylamino]-40 propanoïque 2950057 -31- De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 220mg (0,4 mmole) de (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-benzoylamino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 180mg (86%) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 5 9-3 : 4-(4-fluoro-benzyloxy)-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 180mg (0,4 mmole) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoïque, 130mg (65%) 10 de 4-(4-fluoro-benzyloxy)-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 194°C. RMN'H (8, DMSO) : 3,00 (s, 3H); 3,10-3,50 (m, 8H); 3,60-3,70 (m, 1H); 3,72-3,90 (m, 2H); 5,16 (s, 2H); 7,08 (d, J=8,8Hz, 2H); 7.23 (t, J=8,9Hz, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,87 (d, J=8,7Hz, 2H); 8,64 (s, 1H); 11,25 (s, 1H). 15 Exemple 10 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4- trifluorométhyl-benzyloxy)-benzamide 10-1 : (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (4-trifluorométhyl-benzyloxy)-benzoylamino]- 20 propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 170mg (0,8 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4-4) et de 160mg (0,7 mmole) de 1-bromométhyl-4-trifluorométhyl-benzène, 240mg (100%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (4-trifluorométhyl-benzyloxy)-benzoylamino]- 25 propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 10-2 : acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (4-trifluorométhyl-benzyloxy)-benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 240mg (0,4 mmole) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl- 30 pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-trifluorométhyl-benzyloxy)-benzoylamino] -propanoate de méthyle, 200mg (82%) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 10-3: N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-trifluorométhyl-35 benzyloxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 200mg (0,4 mmole) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (4-trifluorométhyl-benzyloxy)-benzoylamino]-propanoïque, 195mg (95%) de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-trifluorométhylbenzyloxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 192°C. 2950057 - 32 - RMN 1H (8, DMSO) : 2,60-2,73 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 3,01-3,10 (m, 4H); 3,35-3,45 (m, 2H); 3,52-3,60 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 7,08 (d, J=8Hz, 2H); 7,67 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,77 (d, J=8Hz, 2H); 7,82 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,34 (t, J=5,3Hz, 1H); 8,89 (s, 1H); 10,64 (s, 1H). 5 Exemple 11 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-méthyl-benzyloxy)-benzamide 11-1 : (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthyl-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle 10 De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 140mg (0,4 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4-4) et de 100mg (0,5 mmole) de 1-bromométhyl-4-méthyl-benzène, 180mg (100%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthyl-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme de solide blanc. 15 11-2 : acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthyl-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 180mg (0,4 mmole) de (S)-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthyl-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle, 140mg (82%) 20 d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthyl-benzyloxy) -benzoylamino]- propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 11-3: N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-méthylbenzyloxy)-benzamide 25 De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 140mg (0,3 mmole) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthyl-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoïque, 100mg (67%) de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-méthyl-benzyloxy)- benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 180°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,70 (s, 3H); 2,58-2,72 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 3,00-3,10 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 30 3,35-3,45 (m, 1H); 3,50-3,60 (m, 1H); 5,10 (s, 2H); 7,05 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,20 (d, J=7,8Hz, 2H); 7,33 (d, J=7,9Hz, 2H); 7,79 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 10,61 (s, 1H). Exemple 12 : [(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- 2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxamide 35 12-1 : (S)-3-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-carbonyl)-amino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-4, à partir de 500mg (1,5 mmoles) du chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans 40 l'exemple 2-3) et de 290mg (1,8 mmoles) d'acide 2,3-dihydro-benzofuran-5-carboxylique, 410mg 2950057 - 33 - (67%) de (S)-3-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-carbonyl)-amino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 12-2 : acide (S)-3-[(2, 3-dihydro-benzofuran-5-carbonyl)-amino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- 5 propanoïque De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 410mg (1 mmole) de (S)-3-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-carbonyl)-amino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 300mg (77%) d' acide (S)-3-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-carbonyl)-amino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 10 12-3 : [(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- 2, 3-dihydro-benzofuran-5-carboxamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 300mg (0,8 mmoles) d' acide (S)-3-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonyl)-amino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoïque, 80mg (26%) de 15 [(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- 2,3-dihydro-benzofuran-5-carboxamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 185°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,55-2,75 (m, 4H); 2,83 (s, 3H); 3,00-3,10 (m, 4H); 3,19 (t, J=8,5Hz, 2H); 3,33 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,57 (t, J=8,5Hz, 2H); 6,78 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 10,67 (m, 1H). 20 Exemple 13 : 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-N-méthyl-benzamide 13-1 : (S)-3-(tert-butoxycarbonyl-méthyl-amino)-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de 25 méthyle 100mg (2,5 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés sur une solution à 0°C de 610mg (1,7 mmoles) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2-2) dans 10m1 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis 0,2m1 (3,3 mmoles) d'iodure de 30 méthyle sont ajoutés. Après 18h d'agitation à température ambiante, le mélange est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 50/50. 410mg (65%) de (S)-3-(tert-butoxycarbonyl-méthyl-amino)-2-(4- 35 méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 13-2 : chlorohydrate de ((S)-3-amino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-3, à partir de 410mg (1,1 mmoles) de (S)-3-(tert-butoxycarbonylméthyl-amino)-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 320mg (94%) du -34- chlorhydrate de ((S)-3-amino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide beige. 13-3 : (S)-3-[(4but-2-ynyloxy-benzoyl)-méthyl-amino]-2- (1-méthanesulfonyl-pipéridin-4-yl)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-4, à partir de 320mg (1 mmole) du chlorhydrate de ((S)-3-amino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle et de 210mg (1,1 mmole) d'acide 4-but-2-ynyloxy-benzoïque (préparé comme décrit dans l'exemple 1-5); 340mg (74%) de (S)-3-[(4but-2-ynyloxy-benzoyl)-méthyl-amino]-2- (1-méthanesulfonyl-pipéridin-4-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 13-4 : acide (S)-3-[(4-but-2-ynyloxy-benzoyl)-méthyl-amino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 340mg (0,8 mmole) de (S)-3-[(4but-2-ynyloxy- benzoyl)-méthyl-amino]-2-(1-méthanesulfonyl-pipéridin-4-yl)-propanoate de méthyle, 260mg (81%) d' acide (S)-3-[(4-but-2-ynyloxy-benzoyl)-méthyl-amino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 13-5 : 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-N- méthyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 260mg (0,6 mmole) d' acide (S)-3-[(4-but-2-ynyloxybenzoyl)-méthyl-amino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoïque, 70mg (26%) de 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-N-méthyl-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 145°C. RMN 1H (8, DMSO) : 1,83 (s, 3H); 2,34 (m, 1H); 2,52-2,75 (m, 3H); 2,85 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,90-3,10 (m, 4H); 3,35-3,45 (m, 3H); 4,79 (s, 2H); 7,00 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,35 (d, J=6,2Hz, 2H); 8,98 (s, 1H); 10,70 (s, 1H). Exemple 14 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinoiin-4-yiméthoxy)-benzamide 14-1 : (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 400mg (1 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4-4) et de 240mg (1,2 mmoles) de 4-chlorométhyl-2-méthyl quinoline, 460mg (82%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-qu inolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]- propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 2950057 -35- 14-2 : acide ((S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 460mg (0,85 mmoles) de (S)-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle, 370mg 5 (82%) d'acide ((S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 14-3 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 10 De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 370mg (0,7 mmole) d' acide ((S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-qu inolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque, 280mg (74%) de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-m éthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4-(2-méthylquinolin-4-ylméthoxy) -benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 175°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,63 (s, 3H); 2,65-2,75 (m, 4H); 2,83 (s, 3H); 2,98-3,10 (m, 4H); 3,34 (m, 1H); 15 3,40-3,50 (m, 1H); 3,52-3,62 (m, 1H); 5,67 (s, 2H); 7,20 (d, J=7,8Hz, 2H); 7,55-7,60 (m, 2H); 7,74 (t, J=7,2Hz, 1H); 7,87 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,97 (d, J=8,3Hz, 1H); 8,10 (d, J=8,1 Hz, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 10,71 (s, 1H). Exemple 15: N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- 20 (naphthalen-1-ylméthoxy)-benzamide 15-1 : (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(naphthalèn-1-ylméthoxy) -benzoylamino]- propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 300mg (0,8 mmole) de (S)-3-(4-hydroxy- 25 benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4-4) et de 200mg (1,2 mmoles) de 1-bromométhyl naphtalène, 320mg (78%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 30 15-2 : acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(naphthalèn-1-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 320mg (0,6 mmole) de (S)-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle, 270mg (87%) d' acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(naphthalen-1-ylméthoxy) -benzoylamino]- 35 propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 15-3 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (naphthalèn-1- ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 270mg (0,5 mmole) d'acide (S)-2-(4- 40 méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(naphthalèn-1-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoïque, 100mg 2950057 - 36 - (36%) de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 170°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,60-2,75 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 3,00-3,15 (m, 4H); 3,34 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 5,62 (s, 2H); 7,16 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,45-7,60 (m, 3H); 7,69 (d, J=6,9Hz, 1H); 7,84 (d, 5 J=8,5Hz, 2H); 7,90-8,00 (m, 2H); 8,08 (d, J=7,6Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 10,63 (s, 1H). Exemple 16: 4-(4-hydroxy-but-2-ynyloxy)-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 10 16-1 : (S)-3-{4-(4-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-but-2-ynyloxy]-benzoylamino) -2-(4-méthanesulfonylpipérazin- 1-yl)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 400mg (1 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4-4) et de 270mg (1,2 mmoles) de tert-butyl-(4-chloro-but-2-ynyloxy)-diméthyl-silane; 15 510mg (88%) de (S)-3-{4-[4-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-but-2-ynyloxy]-benzoylamino} -2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 16-2 : acide (S)-3-[4-(4-hydroxy-but-2-ynyloxy)-benzoylamino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoique 20 De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 510mg (0,9 mmole) de (S)-3-{4-[4-(tert-butyldiméthyl-silanyloxy)-but-2-ynyloxy]-benzoylamino} -2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 205mg (52%) d'acide (S)-3-[4-(4-hydroxy-but-2-ynyloxy)-benzoylamino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 25 16-3 : 4-(4-h ydroxy-but-2-yn yloxy)-N-[(S)-2-h ydroxycarbamoyl-2-(4-méth anesulfon yl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 205mg (0,5 mmole) d'acide (S)-3-[4-(4-hydroxy-but-2-ynyloxy)-benzoylamino]-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoïque, 40mg (19%) de 4-(4-hyd roxy-but-2-ynyloxy)-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- 30 benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 162°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,55-2,70 (m, 4H); 2,80 (s, 3H); 2,90-3,00 (m, 4H); 3,38 (m, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,88 (s, 2H); 5,25 (s, 1H); 7,00-7,05 (m, 2H); 7,80-7,82 (d, J=8,8, 2H). Exemple 17 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4- 35 méthoxy-benzyloxy)-benzamide 17-1 : (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthoxy-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-5, à partir de 300mg (0,8 mmole) de (S)-3-(4-hydroxy- 40 benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle (préparé comme décrit 2950057 -37- dans l'exemple 4-4) et de 0,14m1 (0,9 mmole) de 1-bromométhyl-4-méthoxy-benzène; 390mg (100%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthoxy-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 5 17-2 : acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthoxy-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 390mg (0,8 mmole) de (S)-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthoxy-benzyloxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle, 343mg (90%) d' acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthoxy-benzyloxy) -benzoylamino]- 10 propanoïque_sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 17-3 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-méthoxy- benzyloxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 343mg (0,7 mmole) d'acide (S)-2-(4- 15 méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(4-méthoxy-benzyloxy)-benzoylamino] -propanoïque, 70mg (20%) de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-méthoxy-benzyloxy)- benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 148°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,94 (s, 3H); 2,98-3,10 (m, 2H); 3,15-3,40 (m, 8H); 3,50-3,60 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 5,08 (s, 2H); 6,94 (, 2H); 7,06 (m, 2H); 7,37 (m, 2H); 7,84 (m, 2H); 8,54 (s, 1H); 9,25 (m, 1H); 20 11,09 (m, 1H). Exemple 18: N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide 25 18-1 : (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle 1g (3,2 mmoles) de carbonate de césium et 280mg (1,7 mmoles) du chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine sont additionnés sur une solution de 560mg (1,4 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit 30 dans l'exemple 4-4) dilués dans 20m1 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à 80°C pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi, hydrolysé et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée une fois par de l'eau et une fois par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un mélange heptane / acétate d'éthyle 30/70 +10% de 35 méthanol. 430mg (62%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 18-2 : acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoique 2950057 - 38 - De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 430mg (0,9 mmole) de (S)-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-3-[4-(pyrid in-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle, 360mg (86%) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 5 18-3 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 360mg (0,8 mmole) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoïque, 230mg (62%) 10 de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (pyridin-4-ylméthoxy)- benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 213°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,55-2,70 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 3,02-3,09 (m, 4H); 3,35-3,50 (m, 2H); 3,50-3,60 (m, 1H); 5,26 (s, 2H); 7,07 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,44 (d, J=5,9Hz, 2H); 7,83 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,36 (m, 1H); 8,58 (d, J=8Hz, 2H); 8,89 (s, 1H); 10,67 (s, 1H). 15 Exemple 19 : N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-naphthalen-1-ylméthoxy)-benzamide 19-1: (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino]-20 propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 18-1, à partir de 400mg (1 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4-4) et de 198mg (1,1 mmoles) de 1-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène, 259mg (90%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino]- 25 propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 19-2: acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)- benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 259mg (0,5 mmole) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl- 30 pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino] -propanoate de méthyle, 227mg (90%) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)- benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 19-3 : N-[(S)-2-hdroxycarbamoyl-2-(4-méhanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-naphthalèn-1-35 ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 222mg (46%) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque, 104mg (46%) de N-[(S)-2-hdroxycarbamoyl-2-(4-méhanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 155°C. 2950057 - 39 - RMN 1H (8, DMSO) : 2,45 (s, 3H); 2,59 (m, 4H); 2,76 (s, 3H); 2,97 (m, 4H); 3,26 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 5,47 (s, 2H); 7,08 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,81 (m, 4H); 7,94 (d, J=8,36Hz,1H); 8,25 (m,1H); 8,81 (m,1H); 10,54 (s, 1H). 5 Exemple 20 : N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinoiin-4-yiméthoxy)-benzamide 20-1 : (R)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-2, à partir de 6g (23,6 mmoles) de chlorohydrate de (R)-2-amino- 10 3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle et de 5,2g (23,6 mmoles) de N,N-bis-(2-chloroéthyl)-méthanesulfonamide (préparé comme décrit dans l'exemple 2-1), 3,8g (44%) de (R)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune clair. 15 20-2 : dichlorohydrate de (R)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-3, à partir de 3,8g (10,4 mmoles) de (R)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle, 3g (97%) de dichlorohydrate de (R)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide beige. 20 20-3: (R)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-3, à partir de 560mg (1,7 mmoles) de dichlorhydrate de (R)-3-amino-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle et 500mg (1,5 mmoles) d'acide 4- 25 (2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoique (préparé comme décrit dans l'exemple 4-2), 600mg (85%) de (R)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 20-4 : (R)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle 30 De manière analogue à l'exemple 4-4, à partir de 600mg (1,3 mmoles) de (R)-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle, 400mg (100%) de (R)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 35 20-5: (R)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 18-1, à partir de 400mg (1 mmole) de (R)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle et de 211mg (1,1 mmoles) de 4-chlorométhyl-2-méthyl-quinoline, 330mg (60%) de (R)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin- - 40 - 1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 20-6 : acide (R)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzoylamino]-propanoïque De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 290mg (0,5 mmole) de (R)-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle, 240mg (86%) d'acide (R)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 20-7: N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 250mg (0,5 mmole) d'acide (R)- 2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-qu inolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque, 89mg (33%) de N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthylquinolin-4-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (8, DMSO) : 2,35 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,88 (m, 6H); 3,17 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 5,88 (s, 2H); 7,30 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,84-7,98 (m, 4H); 8,02 (m, 1H); 8,17 (d, J=8,3Hz, 1H); 8,37 (d, J=8,04Hz, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,11 (m, 1H); 10,85 (m, 1H). Exemple 21: N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 21-1 : (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière anlogue à l'exemple 18-1, à partir de 400mg (1 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 4-4) et de 203mg (1,1 mmoles) de 4-(chlorométhyl) quinoline, 363mg (66%) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle. 21-2 : acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 362mg (0.7 mmole) de (S)-2-(4-méthanesulfonyl- pipérazin-1-yl)-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle, 326mg (92%) d' acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoïque. 21-3: N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (quinolin-4-ylméthoxy)-40 benzamide - 41 - De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 211 mg (0,6 mmole) d'acide (S)-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoïque, 36mg (11%) de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'une poudre beige. RMN 1H (8, DMSO) : 2,66 (m, 4H); 2,85 (s, 3H) ; 3,06 (m, 5H); 3,42 (m,1H); 3,55 (m,1H); 5,75 (s, 2H); 7,21 (d, J=8.8Hz, 2H); 7,67 (m, 2H); 7,83 (m, 3H); 8,09 (d, J=8.3Hz, 1H); 8,19 (t, J=8Hz, 1H); 8,34 (d, J=4.9Hz ,1H); 8,92 (d, J=4.3Hz, 2H); 10,63 (s, 1H). Exemple 22 : N-[(S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin- 4-ylméthoxy)-benzamide 22-1 : benzyl-bis-(2-iodo-éthyl)-amine 5,7mL (37,2 mmoles) de triéthylamine sont additionnés sur une solution de 10g (37,2 mmoles) du chlorohydrate de benzyl-bis-(2-chloro-éthyl)-amine dans 300m1 de d'acétone. Le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant 30 minutes puis ramené à température ambiante et filtré. 16,8g (111,6 mmoles) d'iodure de sodium sont additionnés au filtrat puis le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 29h. 11,2g (74,4 mmoles) d'iodure de sodium sont rajoutés et le mélange est chauffé à 50°C pendant 18h. L'acétone est évaporé et le résidu est hydrolysé et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 50/50. 9,6g (63%) de benzyl-bis-(2-iodo-éthyl)-amine sont obtenus sous forme d'une huile jaune. 22-2 : (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-2, à partir de 5,9g (23 mmoles) du chlorhydrate de (S)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle et de 9,6g (23 mmoles) de benzyl-bis-(2-iodoéthyl)-amine, 5,6g (64%) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune. 22-3 : tri-chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-3, à partir de 5,6g (14,8 mmoles) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle, 5g (88%) du tri-chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide beige. 22-4 : (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-3, à partir de 3,2g (14,2 mmoles) d'acide 4-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-benzoïque (préparé comme décrit dans l'exemple 4-2) et de 5g (12,9 mmoles) du tri-chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 6,4g (100%) de (S)-2- 2950057 -42- (4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino] -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 22-5 : (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-propanoate de méthyle 5 De manière analogue à l'exemple 4-4, à partir de 1,1g (2,3 mmoles) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle, 0,71g (79%) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 10 22-6: (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 18-1, à partir de 0,5g (2,2 mmoles) du chlorhydrate de 4-chlorométhyl-2-méthyl-quinoline et de 0,7g (1,8 mmoles) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-propanoate de méthyle dans 20m1 de 2-butanone, 0,7g (75%) de (S)-2-(4- 15 benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide orange. 22-7 : acide (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoique 20 De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 0,7g (1,3 mmoles) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle, 0,7g (92%) d'acide (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide beige. 25 22-8 : N-[(S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 0,7g (1,2 mmoles) d'acide (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoïque, 120mg (19%) de N-[(S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide sont 30 obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 169°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,37 (m, 4H); 2,62 (m, 4H); 2,71 (s, 3H); 3,28 (t, J=7Hz, 1H); 3,45 (m, 3H); 3,57 (m, 1H); 5,72 (s, 2H); 7,19-7,40 (m, 7H); 7,62 (m, 2H); 7,80 (t, J=7,2Hz, 1H); 7,88 (d, J=8Hz, 2H); 8,02 (d, J=8Hz, 1H), 8,15 (d, J=8Hz, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,88 (s, 1H); 10,59 (s, 1H). 35 Exemple 23 : N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl} -4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 23-1 : (S)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino] -2-pipérazin-1-yl-propanoate de méthyle 520mg de palladium sur charbon 10% massique sont additionnés à une solution de 5,2g (10,7 mmoles) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy) -benzoylamino]- 2950057 - 43 - propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 22-4) dans 80m1 d'éthanol préalablement dégazé sous flux d'azote, et le mélange est placé sous hydrogène à pression atmosphérique. Après 18h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur célite. Le filtrat est concentré pour donner 3,8g (90%) de (S)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)- 5 benzoylamino]-2-pipérazin-1-yl-propanoate de méthyle sous forme d'une huile incolore. 23-2: (S)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino]-2-[4-(propane-2-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-1, à partir de 0,2m1 (1,9 mmoles) de chlorure de sulfonyle de 2- 10 propane et de 0,7g (1,8 mmoles) de (S)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino] -2-pipérazin-1-yl-propanoate de méthyle, 0,6g (68%) de (S)-3-[4-(2-m éthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino]-2-[4-(propane-2-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle sont obtenus sous la forme d'une huile incolore. 15 23-3 : (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl] -propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-4, à partir de 600mg (1,2 mmoles) de (S)-3-[4-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-benzoylamino]-2-[4-(propane-2-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle, 500mg (100%) de (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]- 20 propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 23-4: (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-[4- (propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 18-1, à partir de 500mg (1,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy- 25 benzoylamino)-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle et de 300mg (1,5 mmoles) du chlorhydrate de 4-chlorométhyl-2-méthyl-quinoline, 560mg (81%) de (S)-3-[4-(2-méthylquinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-[4- (propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide beige. 30 23-5 : acide (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-[4- (propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 560mg (1 mmole) de (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-[4- (propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle, 490mg (91%) d'acide (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-[4- (propane-2-sulfonyl)- 35 pipérazin-1-yl]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 23-6 : N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl} -4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 490mg (0,9 mmole) d'acide (S)-3-[4-(2-méthyl- 40 quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-[4-(propane-2-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-propanoïque, 250mg - 44 - (50%) de N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl} -4-(2-méthylquinolin-4-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 188°C. RMN 1H (8, DMSO) : 1,19 (d, J=6,8Hz, 6H); 2,60 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 3,19 (m, 4H); 3,32 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 5,68 (s, 2H); 7,22 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,60 (m, 2H); 7,76 (t, J=7,2Hz, 1H); 7,85 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,98 (d, J=8,3Hz, 1H); 8,11 (d, J=8Hz, 1H); 8,34 (m, 1H); 8,89 (m, 1H); 10,62 (m, 1H). Exemple 24 : Dichlorhydrate de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 300pl d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol 5/6N sont ajoutés à une solution de 300mg (0,6 mmole) de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide (préparé comme décrit dans l'exemple 14.3) dans 6ml d'isopropanol. Après agitation à température ambiante pendant 2h, le milieu réactionnel est filtré. Le solide est rincé avec de l'isopropanol puis recristallisé dans un mélange eau / isopropanol, filtré et séché sous vide. 261 mg (34%) de dichlorhydrate de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (8, CD3OD) : 2,87 (s, 3H); 2,95-3,00 (m, 4H); 3,05 (s, 3H); 3,30 (m, 4H); 3,55 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,98 (s, 2H); 7,30 (d, J=8Hz, 2H); 7,90 (m, 2H); 8,00 (m, 1H); 8,20 (m, 3H); 8,48 (d, J=8,5Hz, 1H). Exemple 25 : N-[(S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 25-1 : bis-(2-chloro-éthyl)-éthyl-amine 24m1 (330 mmoles) de chlorure de thionyle sont additionnés à une solution de 20g (150 mmoles) de 2-[éthyl-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol dans 200m1 de dichlorométhane refroidie à 0°C.. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20h. Après addition de 50m1 d'eau puis addition progressive d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH 7, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. 19,5g (76%) de bis-(2-chloro-éthyl)-éthyl-amine sont obtenus sous forme d'une huile marron. 25-2 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-2, à partir de 5g (19,6 mmoles) du chlorhydrate de (S)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de methyle et de 3,3g (19,6 mmoles) de bis-(2-chloro-éthyl)-éthyl-amine, 2,5g (40%) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile marron clair. 2950057 - 45 - 25-3: tri-chlorhydrate du (S)-3-amino-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-3, à partir de 2,5g (7,9 mmoles) de (S)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 1,4g (54%) du tri-chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide 5 beige. 25-4 : 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoate de benzyle 3,6g (26,3 mmoles) de carbonate de potassium, 5g (21,9 mmoles) de chlorhydrate de 4-chlorométhyl-2-méthyl-quinoline et 5,2g (23 mmoles) de 4-hydroxy-benzoate de benzyle sont placés en solution 10 dans 30m1 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant 18h puis de l'eau est rajoutée. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 70/30. 3,6g (43%) de 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- 15 benzoate de benzyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune clair. 25-5 : acide 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoïque 2,3m1 (18,6 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 8N et 5ml d'eau sont additionnés à une solution de 3,6g (9,3 mmoles) de 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoate de 20 benzyle dilués dans 20m1 de tétrahydrofuranne et 30m1 de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48h puis 1ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 8N est rajouté et le mélange est chauffé à 70°C pendant 5h. Après évaporation du tétrahydrofuranne, de l'eau et une solution aqueuse d'acide acétique 1 N sont additionnées. La suspension est agitée une nuit à température ambiante puis filtrée. Le solide obtenu est séché sous vide à 40°C pendant 6h. 25 2,2g (81%) d' acide 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc . 25-6 : (S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle 30 0,6g (2,1 mmoles) d'acide 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoïque sont dissous dans 10m1 de diméthylformamide puis 0,7g (2,3 mmoles) de tétrafluoroborate de O-(benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tétraméthyluronium et 1,1ml (6,3 mmoles) de diisopropyléthylamine sont rajoutés. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de 700mg (2,1 mmoles) du tri-chlorhydrate de 3- amino-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle et 1,1ml (6,3 mmoles) de 35 diisopropyléthylamine dans 10m1 de diméthylformamide est additionnée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h puis est hydrolysé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous 40 vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange 2950057 - 46 - dichlorométhane / méthanol 93 / 7 pour donner 840mg (81%) de (S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle sous forme d'une huile incolore. 25-7: acide (S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]- 5 propanoïque De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 800mg (1,7 mmoles) de (S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle, 780mg (96%) d'acide (S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide beige. 10 25-8 : N-[(S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 800mg (1,6 mmoles) d'acide (S)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoïque, 30mg (4%) de N- 15 [(S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 184°C. RMN 1H (8, DMSO) : 0,97 (t, J=7Hz, 3H); 2,32 (m, 4H); 2,58 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 3,24 (t, J=6,9Hz, 1H); 3,34 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 5,68 (s, 2H); 7,21 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,59 (m, 2H); 7,75 (t, J=7,2Hz, 1H); 7,84 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,97 (d, J=8Hz, 1H); 8,11 (d, J=8Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,85 (s, 20 1H), 10,58 (s, 1H). Exemple 26 : N-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2-hydroxycarbamoyl-éthyl}-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 25 26-1 : bis-(2-chloro-éthyl)-(4-fluoro-benzyl)-amine 8,5g (61,6 mmoles) de carbonate de potassium et 3,8m1 (30,8 mmoles) de 1-bromométhyl-4-fluorobenzène sont ajoutés à une solution de 5g (28 mmoles) de 2-[éthyl-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol dans 80m1 d'acétonitrile. Le mélange est chauffé 5h à 60°C puis filtré et concentré sous vide. 6,9g (100%) de bis-(2-chloro-éthyl)-(4-fluoro-benzyl)-amine sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 30 26-2 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl] -propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-2, à partir de 7,1g (28 mmoles) du chlorhydrate de (S)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle commercial et de 6,9g (28 mmoles) de bis-(2-chloro-éthyl)-(4-fluoro-benzyl)-amine, 5,3g (48%) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[4-(4-fluoro- 35 benzyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile marron clair. 26-3 : tri-chlorhydrate de (S)-3-amino-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-3, à partir de 5,3g (13,4 mmoles) de (S)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 5,4g (100%) du tri- - 47 - chlorhydrate de (S)-3-amino-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide beige. 26-4 : (S)-2-(4-fluoro-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]- propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 25-6, à partir de 1,1g (3,7 mmoles) d'acide 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoïque (préparé comme décrit en 25-5) et de 1,5g (3,7 mmoles) du tri-chlorhydrate de (S)-3-amino-2-(4-fluoro-benzyl-pipérazin-1-yl)-propanoate de méthyle, 1,7g (80%) de (S)-2-(4-fluorobenzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) -benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune. 26-5 : acide (S)-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 1,7g (3 mmoles) de (S)-2-(4-fluoro-benzyl- pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -propanoate de méthyle, 1,4g (87%) d'acide (S)-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide beige. 26-6: N-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2-hydroxycarbamoyl-éthyl}-4- (2-méthyl-quinolin-4-20 ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 2-6, à partir de 1,5g (2,6 mmoles) d'acide (S)-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-3-[4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque, 450mg (30%) de N-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2-hydroxycarbamoyl-éthyl}-4- (2-méthyl-qu inolin-4ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 167°C. 25 RMN 1H (8, DMSO) : 2,32 (m, 4H); 2,57 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 3,23 (t, J=7Hz, 1H); 3,34 (s, 2H); 3,39 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 5,68 (s, 2H); 7,12 (t, J=8,8Hz, 2H); 7,21 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,59 (m, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,83 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,97 (d, J=8,2Hz, 1H); 8,11 (d, J=8Hz, 1H); 8,26 (t, J=5,3Hz, 1H); 8,84 (s, 1H); 10,55 (s, 1H). 30 Exemple 27 : N-[2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-trifluorométhylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide 27-1 : 2-trifluorométhyl-pyrazolo[1, 5-a]pyridine-3-carboxylate d'éthyle Un mélange de 2,1g (37,6 mmoles) d'hydroxyde de potassium et 6,7g (30,1 mmoles) d'iodure 35 d'aminopyridinium dans 20m1 d'eau est ajoutée à une solution de 2,5g (15,1 mmoles) de 4,4,4-trifluoro-but-2-ynoate d'éthyle dans 25m1 de dichlorométhane. Après 5h d'agitation à température ambiante, de l'eau est rajoutée et le mélange est extrait par du dichlorométhane. La phase oragnique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 80/20. - 48 - 2,8g (73%) de 2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune. 27-2: (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-méthanol Une solution de 2,8g (10,8 mmoles) de 2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate d'éthyle dans 50m1 de tétrahydrofuranne est additionnée goutte à goutte à un mélange de 0,5g (11,9 mmoles) d'hydrure d'aluminium lithium en suspension dans 45m1 de tétrahydrofuranne à -70°C.. Après 3h d'agitation à -70°C, le mélange est ramené à température ambiante, puis 1,8m1 d'une solution de soude aqueuse 2N est ajoutée. Le mélange est filtré, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. 2,3g (100%) de (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-méthanol sont obtenus sous forme d'un solide jaune. 27-3 : (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-trifluorométhyl-pyrazolo[1, 5-a]pyridin-3-ylméthoxy)- benzoylamino]-propanoate de méthyle 795mg (3,0 mmoles) de triphénylphosphine et 565mg (2.6 mmoles) de (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-méthanol sont ajoutés respectivement à une solution de 800mg (2,0 mmoles) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 22-5) dans 8ml detétrahydrofuranne. Après agitation à température ambiante pendant 30min, 595pL (3,0mmoles) de diisopropylazodicarboxylate sont ajoutés et le milieu est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec 100% d'acétate d'éthyle. 590mg (49%) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a] pyridin-3-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune clair. 27-4 : acide 2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a] pyridin-3-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 590mg (0,7 mmole) de (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a] pyridin-3-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle, 190mg (47%) d'acide 2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a] pyridin-3- ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 27-5 : N-[2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1, 5-a]-pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide 106g (0,3 mmole) de tétrafluoroborate de O-(benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tétraméthyluronium et 0,2m1 (1,2 mmoles) de diisopropyléthylamine sont ajoutés à une solution de 190mg (0,3 mmole) d'acide 2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a] pyridin-3-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque dans 10m1 de diméthylformamide. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, 53mg (0,4 mmole) de O-tert-butyldiméthysilylhydroxylamine dilués dans 3ml de diméthylformamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h, puis hydrolysé avec 1ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5% et 2ml d'eau et - 49 - agité pendant 1h. Le mélange est ensuite amené à pH=8 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut obtenu est précipité dans un mélange heptane / acétate d'éthyle puis filtré. Le solide obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. 41 mg (21%) de N-[2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hyd roxycarbamoyl-éthyl]-4-(2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a] -pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (8, DMSO) : 2,38 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,25 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 5,42 (s, 2H); 7,10 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,18 (t, J=1,2Hz, 1H); 7,31 (m, 5H); 7,50 (m, 1H); 7,80 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,05 (d, J=9Hz, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,86 (m, 2H), 10,57 (m, 1H). Exemple 28 : Test enzymatique d'inhibition de TACE. Description du test Les produits sont solubilisés dans du DMSO à une concentration de 10 mM. Une dilution sérielle de raison 3 sur 10 points est effectuée de façon à avoir une gamme de concentration allant de 10 pM à 0,5 nM final. L'enzyme TACE est une production interne (réalisée selon la publication « protein Eng Des Sel 2006, 19.155-161 ») et, est ajouté de façon à avoir un signal équivalent à 6 fois le bruit de fond en 2h à 37°C. La réaction s'effectue en milieu tamponné Tris 50 mM, 4% de glycérol, pH7,4. Le substrat fluorescent est MCA-Pro-Leu-Ala-Val-(Dpa)-Arg-Ser-Ser-Arg-NH2 (R&D system référence :ES003). Le substrat est clivé par l'enzyme entre l'alanine et la valine libérant ainsi un peptide fluorescent (excitation : 320nm, émission : 420nm). Le substrat est utilisé à 40pM. la réaction est réalisée dans un volume final de 10pI (4pl inhibiteur, 4pl substrat, 2pl enzyme) dans une plaque de 384 puits low volume (Corning référence : 3676). La plaque est incubée 2h à température ambiante, puis lue en fluorescence au Pherastar (BMG labtech). L'IC50 est déterminée en utilisant un logiciel de traitement mathématique (XLfit). Test des produits n° exemple % inhibition TACE à 10 pM IC50 - TACE (nM) ex1 100 32 ex2 100 28 ex4 100 160 ex5 100 200 ex6 100 40 ex8 100 54 ex9 98 21 -50- ex10 97 117 exil 96 95 ex13 98 22 ex14 98 35 ex16 97 35 ex17 98 70 ex18 98 99 ex19 90 138 ex2l 96 118 ex22 97 79 ex23 97 102 ex24 98 88 ex25 90 45 ex27 95 81 Sur la base des résultats obtenus dans le test enzymatique TACE décrit ci-dessus, les composés revendiqués dans la présente invention sont des inhibiteurs de l'enzyme TNF-alpha converting enzyme (TACE) et de ce fait peuvent être des principes actifs potentiels pour le traitement de pathologies pour lesquelles diminuer la production de TNF alpha serait d'un grand intérêt. Exemple 29 : test de sélectivité Principe du test : Les molécules sont testées en dose réponse sur les enzymes suivants MMP1, MMP3, MMP9, ADAM9 et ADAM10 suivant le même protocole que celui décrit pour l'enzyme TACE dans l'exemple 28 mais avec des substrats différents (MMP R&D system référence :P126-990 et ADAM R&D system référence :ES003). Les enzymes sont achetées chez Calbiochem Test des produits : IC50 (nM) Exemple MMP1 MMP3 MMP9 ADAM9 ADAM10 TACE 2 >10000 6306 >10000 3251 942 28 14 2605 6827 >10000 >10000 5795 35 27 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 81 Apratastat 145 10 82 85 71 5 Sur la base des résultats obtenus dans le test de sélectivité décrit ci-dessus, ces composés sont également très sélectifs de TACE par rapport aux autres ADAMs et MMPs, c'est-à-dire qu'ils 20 présentent des IC50 pour d'autres ADAMs ou MMPs au moins 10 fois supérieures à celle obtenue pour -51- TACE, et plus avantageusement au moins 100 fois supérieures. Or, dans la mesure où il est connu que l'inhibition non sélective de ces familles d'enzymes induit des effets secondaires indésirables observés ln Vivo, l'inhibition sélective de TACE par rapport à ces autres enzymes devrait permettre de réduire des effets secondaires indésirables lors de l'administration de ces molécules pour le traitement de pathologies pour lesquelles diminuer la production de TNF alpha serait d'un grand intérêt. Revendications1. Composé de formule générale (I) suivante : R3 R1 (I) dans laquelle RI représente un hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbones, un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et 10 un radical hydroxyle, un radical alkenyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbones, un radical alkenyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical alkynyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbones, un radical alkynyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétéroaralkyle, un 15 radical hétéroaralkyle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un aryle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro, un radical ù C(0)-R4, un radical -SO2-R4, un radical C(0)OR4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbones. R3 est un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbones, un radical alkyle substitué par un 20 ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical alkenyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbones, un radical alkenyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical alkynyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbones, un radical alkynyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un 25 radical aryle, un radical aryle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un aryle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyle substitué par un 30 ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis par exemple parmi un alkyle, un alkoxy, un aryle, un aryle substitué, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué par 2950057 - 53 - un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro; R4 est un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbones, un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical alkenyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbones, un radical alkenyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical alkynyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbones, un radical alkynyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical aryle, un radical aryle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un aryle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n peut prendre les valeurs de 0, 1, 2 ou 3 ; ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères des composés de formule générale (I). 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les sels d'addition sont obtenus avec un acide pharmaceutiquement acceptable choisi dans la liste constituée par l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide methanesulfonique, l'acide para-toluène sulfonique, l'acide salicylique, l'acide picrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide malonique, l'acide maléique, l'acide camphorsulfonique et l'acide fumarique. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les sels d'addition sont obtenus avec une base pharmaceutiquement acceptable choisie dans la liste constituée par l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de calcium, la methylamine, l'ethylamine, l'éthanolamine, la propylamine, l'isopropylamine, les 4 isomères de la butylamine, la diméthylamine, diethylamine, la diethanolamine, la dipropylamine, la diisopropylamine, la di n-butylamine, la pyrrolidine, la piperidine, la morpholine, la diethanol phenylamine, la trimethylamine, la triethylamine, la tripropylamine, la quinuclidine, la pyridine, la quinoline, l'isoquinoline, la lysine, l'arginine et l'ornithine. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que RI représente un hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aralkyle, un 2950057 - 54 - radical aralkyle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué, un radical - C(0)-R4, un radical -SO2-R4, un radical C(0)OR4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R3 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, 5 un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, 10 un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n peut prendre les valeurs de 0, 1, 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. 15 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que RI représente un hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aralkyle, un 20 radical aralkyle substitué, un radical -C(0)-R4, un radical -SO2-R4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R3 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical 25 aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; 30 n peut prendre les valeurs de 1 ou 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. 35 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que RI représente un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical -C(0)-R4, un radical -SO2-R4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène ; R3 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un 40 radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique 2950057 - 55 - substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; 5 n prend la valeur de 1; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que 10 RI représente un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical -C(0)-R4, un radical -SO2-R4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène ; R3 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical 15 hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n prend la valeur de 1; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition 20 avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que RI représente un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle 25 substitué, un radical -C(0)-R4, un radical -SO2-R4, R4 ayant les significations données ci-après; R2 est un atome d'hydrogène ; R3 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un 30 radical aralkyle, un radical aralkyle substitué ; n prend la valeur de 1; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. 35 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 choisi dans la liste constituée par les composés suivants : 1) 4-but-2-ynyloxy-N-[2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]- benzamide 2) 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- 40 benzamide 2950057 - 56 - 3) 4-but-2-ynyloxy-N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- benzamide 4) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl] -4-méthoxy-benzamide 5) 4-cyclopropylméthoxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- 5 benzamide 6) 4-benzyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]- benzamide 7) 4-butoxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) -éthyl]-benzamide 8) 4-but-2-ynyloxy-N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(toluène-4-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-éthyl}- 10 benzamide 9) chlorhydrate de 4-(4-fluoro-benzyloxy)-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 10) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-trifluorométhylbenzyloxy)-benzamide 15 11) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-méthylbenzyloxy)-benzamide 12) [(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-2, 3-dihydro-benzofuran-5-carboxamide 13) 4-but-2-ynyloxy-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-N- 20 méthyl-benzamide 14) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 15) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (naphthalen-1-ylméthoxy)-benzamide 25 16) 4-(4-hydroxy-but-2-ynyloxy)-N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2- (4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-benzamide 17) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (4-méthoxybenzyloxy)-benzamide 18) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (pyridin-4- 30 ylméthoxy)-benzamide 19) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthylnaphthalèn-1-ylméthoxy)-benzamide 20) N-[(R)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzamide 35 21) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (quinolin-4- ylméthoxy)-benzamide 22) N-[(S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzamide 23) N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl} -4-(2-méthyl- 40 quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 2950057 - 57 - 24) dichlorhydrate de N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 25) N-[(S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 5 26) N-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2-hydroxycarbamoyl-éthyl}-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 27) N-[(S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyrid in-3-ylméthoxy)-benzamide 28) N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl} -4-(1-méthyl- 10 pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide 29) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-isobutyryl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-pyridin-4-ylméthoxy)-N-propyl-benzamide 30) N-[(S)-2-(3-benzyl-imidazolid in-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4-(2,6-diméthyl-pyrid in-4-ylméthoxy)-benzamide 15 31) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(3-méthanesulfonyl-imidazolidin-1-yl)-éthyl] -4-(3-méthylbenzyloxy)-benzam ide 32) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-[1,4]diazepan-l-yl)-éthyl] -4-(2-méthylqu inolin-4-ylméthoxy)-benzamide 33) N-((S)-2-[1,4]diazépan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 20 34) 4-(2-cyclopropyl-quinolin-4-ylméthoxy)-N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4- (propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl}-benzamide 35) 4-(2-cyclopropyl-pyridin-4-ylméthoxy)-N-[(S)-2-(4-éthyl-[1,4] diazocan-l-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-benzamide 36) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-isobutyryl-[1,4]diazocan-l-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-pyrazolo[1,5- 25 a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide 37) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-trifluorométhylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide 38) N-[(S)-2-(4-benzènesulfonyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (3-méthyl-1 H-pyrazol-4-ylméthoxy)-benzamide 30 39) N-[(R)-2-(4-benzoyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide 40) N-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-isobutyryl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 41) N-{(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[4-(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-éthyl} -4-(2-méthyl-1 H- 35 indol-3-ylméthoxy)-benzamide et 42) N-[(S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-isopropyl-benzofuran-3-ylméthoxy)-benzamide. 40 10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 en tant que médicament. 2950057 -58- 11. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitement de pathologies ou de désordres liés à une libération de TNFa. 12. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 en tant qu'inhibiteur de la production de TNFa. 10 13. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme TNFa-converting enzyme (TACE). 14. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitement ou l'amélioration des désordres 15 ou pathologies médiés par TACE. 15. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitement de maladies ou désordres impliquant une production de TNFa choisies parmi le choc septique, le choc hémodynamique, la 20 malaria, les maladies intestinales inflammatoires (IBD) comme la maladie de Crohn et les colites ulcératives, les maladies osseuses inflammatoires, les infections mycobactériennes, la méningite, les maladies fibrotiques, les maladies cardiaques, l'attaque ischémique, le rejet de greffe, le cancer, l'athérosclérose, l'obésité, les maladies impliquant des phénomènes d'angiogénèse, les maladies auto-immunes, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite chronique 25 juvénile, la sclérose multiple, le HIV, le diabète melitus non insulino dépendant, les maladies allergiques, l'asthme, la maladie d'obstruction pulmonaire chronique (COPD) et l'inflammation occulaire. 30 16. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitement des maladies inflammatoires de la peau, du psoriasis, de la dermatite atopique et du rhumatisme psoriasique. 17. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitement des pathologies neurologiques à 35 caractère inflammatoire impliquant une production de TNFa choisies parmi la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les désordres parkinsoniens, la sclérose amyotrophique latérale, les maladies autoimmunes du système nerveux, les maladies autonomiques du système nerveux, les douleurs dorsales, l'oedème cérébral, les désordres cérébrovasculaires, la démence, les maladies autoimmunes de démyelination des fibres nerveuses du système nerveux, les neuropathies 40 diabétiques, l'encéphalite, l'encéphalomyélite, l'épilepsie, le syndrome chronique de fatigue, l'artérite 5- 59 - des cellules géantes, le syndrome Guillain-Barre, les maux de tête, la sclérose multiple, la neuralgie, les maladies du système nerveux périphérique, les polyneuropathies, la polyradiculoneuropathie, la radiculopathie, les paralysies respiratoires, les maladies des cordes spinales, le syndrome de Tourette, la vasculite du système nerveux centreux, les maladies d'Huntington et l'attaque cérébrale