Brevet FR2958791A1 — publié le 20111014

Procédé de fabrication de particules telles que des micro ou nanoparti- cules magnétiques. La présente invention concerne un procédé de fabrication de parti-cules telles que des micro ou nanoparticules magnétiques. De façon connue, des micro ou nanoparticules magnétiques sont de plus en plus utilisées pour des applications en biotechnologie ou biomédical. L'intérêt de ce type de particules réside dans la possibilité d'exercer à dis-tance une force sur ces particules par l'application d'un champ magnétique. On entend par solution tout liquide tel que de l'eau, du sang, de la glycérine, un solvant ; il peut également s'agit d'un milieu biologique tel que la moelle épinière. 1 o Cette force magnétique peut permettre de guider les particules lors de leur déplacement, de les concentrer à certains endroits, de les déformer ou de les exciter magnétiquement pour qu'elles dissipent de l'énergie et s'échauffent. En utilisant les particules magnétiques seules ou en greffant à leur 15 surface différents types de molécules permettant la reconnaissance de certaines espèces moléculaires ou cellulaires et/ou une action sur ces espèces, de nombreuses applications sont possibles. Parmi celles-ci, on peut citer la délivrance ciblée de molécules de traitement (« drug delivery » en anglais), la séparation de molécules ou de cellules en suspension (dite MACS ou 20 « Magnectic Cell Sorting » en anglais), les traitements de cancer par hyperthermie, l'ingénierie de tissus cellulaires ou l'utilisation comme agents de contraste en IRM (Imagerie par Résonance Magnétique). Les particules actuellement utilisées sont le plus souvent des parti-cules d'oxydes de fer (magnétite Fe3O4 ou maghémite y-Fe2O3), ou de co- 25 balt ou de fer recouvertes d'une enveloppe inorganique par exemple de Si-lice ou d'or, les rendant biocompatibles. Suivant les applications visées, ces particules peuvent avoir des dimensions de plusieurs microns (typiquement une application de type « drug delivery ») ou de quelques nanomètres (utilisation en tant qu'agent de contraste IRM). Ces particules sont généralement 3o de forme quasi-sphérique et sont obtenues par un procédé de fabrication par voie chimique (« bottom-up ») conduisant à la formation de solutions colloïdales. Un défaut de telles particules ferromagnétiques (possédant un moment magnétique rémanent en champ nul) est leur tendance à s'agglomérer par interactions magnétostatique les unes avec les autres. Afin d'éviter ce phénomène d'agglomération, des particules ou des amas de particules sont enfermés dans des enveloppes (par exemple des enveloppes de Dextrant). Celles-ci ont un moment magnétique nul en champ nul mais présentent une forte susceptibilité magnétique c'est à dire qu'elles acquièrent un moment 1 o magnétique lorsqu'elles sont exposées à un champ magnétique. Par ailleurs les particules ou amas de particules peuvent être entourés d'une gangue de ligands évitant qu'elles ne se rapprochent trop les unes des autres. Ce type de particules présente un inconvénient majeur lié à leur matériau à base d'oxyde de fer et leur forme quasi-sphérique. 15 Ainsi, du fait que ces particules magnétiques utilisées sont presque toujours constituées des mêmes matériaux (oxyde de Fer), les propriétés de ces particules ne sont pas forcément optimisées pour les applications très diverses citées ci-dessus. Par exemple, pour les applications nécessitant le déplacement de 20 particules magnétiques dans un fluide (« drug delivery », séparation moléculaire en solution...), la force magnétique doit être suffisamment forte pour vaincre les forces hydro ou hémodynamiques. Si les particules sont sphériques, les forces de résistance hydro ou hémodynamiques sont proportionnelles au carré du rayon de la particule (section efficace de diffusion) et les 25 forces magnétiques sont proportionnelles au volume, c'est-à-dire au cube du rayon. Avec des particules de magnétite, obtenir des forces magnétiques suffisantes pour permettre de guider des particules circulant dans le flux sanguin nécessite des particules de taille micrométrique (i.e. diamètre supérieur à 2 ou 3 µm) : ces particules, de par leur taille, ne peuvent pas néces- 30 sairement circuler dans tous les vaisseaux sanguins. En outre, les oxydes de fer permettent d'obtenir des moments magnétiques par unité de volume relativement réduits et donc des forces magnétiques également réduites. Une alternative connue au procédé de fabrication de microparticules quasi-sphériques par voie chimique conduisant à la formation de solutions colloïdales consiste à utiliser un procédé collectif de fabrication planaire où l'on se sert de résine structurée pour définir des particules. Ce procédé est notamment décrit dans le document« High moment antiferromagnetic nanoparticles with tunable magnetic properties » (Wei Hu et al., Stanford Univ., CA, USA, Adv. Mater., 2008, 20, 1479-1483). La première étape de ce pro-cédé consiste à réaliser un réseau de plots en résine. Ce réseau de plots peut par exemple être obtenu par lithographie optique ou électronique. Il peut également être réalisé par nanoimpression en utilisant un moule de plots de silicium pré-gravés (la technique de nanoimpression consiste à faire un moule qui contient l'empreinte de ce que l'on veut réaliser ; on vient alors mettre une couche de résine polymère sur le substrat lisse, on presse le moule contre la résine de sorte qu'on transfère la forme des plots dans la résine puis on enlève le moule). La surface du sommet de chaque plot doit représenter la forme de la particule magnétique que l'on cherche à réaliser. Une fois les plots réalisés, on procède au dépôt d'au moins une couche de matériau magnétique sur les sommets de chacun des plots. Ensuite, on pro-cède à une étape de libération des particules (ou « lift-off » en anglais) en éliminant la résine faisant office de matériau sacrificiel. Pour ce faire, on utilise un solvant, les particules solidaires des plots s'en détachant et étant libres de se mouvoir dans le solvant utilisé. Ce procédé de fabrication planaire présente toutefois certaines difficultés en particulier lorsque le réseau de plots est obtenu par voie lithogra- phique. En effet, l'insolation de la résine peut entraîner un gonflement de la résine et une granulosité de surface ; la forme des particules épousant la forme des plots, les objets fabriqués sont très difficilement plans. En outre, les flancs de motif de la résine gravée obtenu par lithographie forment sou- 3o vent un angle qui n'est pas exactement perpendiculaire par rapport à la sur-face du substrat ; dès lors, la conformité du dépôt du matériau magnétique fait que ce dernier se dépose non seulement sur le sommet des plots mais également sur les flancs entraînant l'obtention de forme non souhaitée. Ce procédé de fabrication planaire est également susceptible de présenter certaines difficultés lorsque le réseau de plots est obtenu par nanoimpression. En effet, après le pressage du moule contre la résine, il faut dégager le fond des motifs à l'aide d'un traitement plasma afin d'enlever la résine pressée sous le moule. Ce plasma peut altérer le sommet des plots de ré-sine. En outre, il n'est pas rare que les moules utilisés pour la nanoimpression présentent des défauts en fond de moule ; ces derniers entraîneront de facto des défauts aux sommets des plots de résine dont la forme est direc- t o tement liée à celle du fond du moule. Dans ce contexte, la présente invention a pour but de fournir un pro-cédé de fabrication de particules magnétiques offrant une très grande souplesse quant à la forme et la composition des particules obtenues avec une très faible dispersion de propriétés d'une particule à l'autre, ledit procédé 15 permettant en outre d'obtenir des particules dont la taille et la planéité sont très bien contrôlées. A cette fin, l'invention propose un procédé de fabrication de particules caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - dépôt sur un substrat d'une couche d'un premier matériau sacrificiel ; 20 - dépôt d'une couche d'un deuxième matériau sacrificiel différent dudit premier matériau sacrificiel ; - structuration de la couche de deuxième matériau sacrificiel par formation de trous ayant la forme des particules que l'on cherche à fabriquer ; 25 - dépôt d'au moins un matériau de fabrication desdites particules, ledit matériau de fabrication couvrant la couche de deuxième matériau et remplissant au moins en partie lesdits trous ; - retrait sélectif dudit deuxième matériau sacrificiel par rapport au dit premier matériau sacrificiel de sorte qu'on obtient les particules 30 magnétiques formées par ledit matériau de fabrication remplissant les trous et disposées sur ladite couche dudit premier matériau sacrificiel ; - élimination dudit premier matériau sacrificiel de sorte qu'on libère lesdites particules. On entend par particules des particules micro ou nanométriques, c'est-à-dire des particules dont les dimensions sont inférieures à 500µm et de préférence inférieures à 100µm. Ces particules sont de préférence des particules magnétiques. Grâce à l'invention, les particules sont préparées par réalisation d'un dépôt d'au moins une couche de matériau de fabrication, par exemple une couche d'un matériau magnétique (et généralement d'une multicouche magnétique) de composition choisie en fonction de l'application visée, sur un 1 o substrat particulier. Ce substrat est recouvert de deux couches de matériaux différents (par exemple un premier et un deuxième polymère). On pré-structure le deuxième matériau avec des trous ayant la forme des particules/objets que l'on cherche à réaliser. Le dépôt de matériau de fabrication des particules (obtenu par exemple par pulvérisation cathodique) couvre 15 alors le sommet du deuxième matériau et le fond des trous. Ensuite, on élimine le deuxième matériau (par exemple en trempant le substrat et le dépôt dans une solution de solvant approprié) qui a pour effet de libérer le dépôt de matériau de fabrication réalisé au sommet de la couche de deuxième matériau (procédé de lift-off) sans enlever celui du fond 20 des trous ; le matériau de fabrication déposé au fond des trous constitue les particules/objets d'intérêt. On a ainsi les objets structurés sur le premier matériau. A ce stade, il est possible de greffer sur la face supérieure des parti-cules ainsi réalisées des molécules ou autre objet d'intérêt pour l'application biotechnologique visée (on notera que cette opération peut également être 25 réalisée avant le retrait du deuxième matériau). On élimine ensuite le premier matériau (par exemple dans une solution de solvant approprié pour dissoudre ce premier matériau) et on libère ainsi dans la solution les particules/objets ainsi créés. On comprend donc que les particules réalisées n'auront pas une forme sphérique mais une 3o forme directement liée à la forme du trou et posséderont une planéité directement liée à celle de la couche du premier matériau (couche dont la planéité peut être de l'ordre de quelques nanomètres). On peut donc réaliser des particules de type plates en utilisant une couche de premier matériau très plane (n'ayant subi aucune insolation à l'inverse des procédés standards connus) avec des flancs latéraux perpendiculaires au substrat. On peut également réaliser des particules de formes plus complexes soit en jouant sur la forme des trous réalisés dans le deuxième matériau soit sur les angles d'incidence suivant lesquels on réalise les dépôts du matériau magnétique par rapport à la normale au plan du substrat. Le procédé selon l'invention peut également présenter une ou plu- Io sieurs des caractéristiques ci-dessous, considérées individuellement ou se- lon toutes les combinaisons techniquement possibles : - lesdits trous sont agencés de façon à former un réseau de trous répartis sur ladite couche de deuxième matériau sacrificiel ; - ledit retrait sélectif est réalisé par dissolution dudit deuxième matériau 15 sacrificiel dans un solvant approprié, ledit solvant dissolvant uniquement ledit deuxième matériau sacrificiel sans affecter ledit premier matériau sacrificiel, ladite partie du matériau de fabrication présente dans lesdits trous restant attachée à ladite couche de premier matériau sacrificiel ; 20 - ladite élimination dudit premier matériau sacrificiel est réalisée par dissolution dudit premier matériau sacrificiel ; - la structuration de la couche de deuxième matériau sacrificiel est réalisée par une étape de lithographie ; - la structuration de la couche de deuxième matériau sacrificiel est 25 réalisée via l'utilisation d'un moule structuré, en pressant ledit moule contre ladite couche de deuxième matériau sacrificiel ; - ledit premier matériau est un polymère de type méthylméthacrylate tel que du PMMA; - ledit deuxième matériau est une résine de phénolformaldéhyde dopée 30 avec un agent photoactif. ; - ledit matériau de fabrication est un matériau magnétique de sorte que l'on obtient des particules magnétiques ; - ledit dépôt d'au moins un matériau magnétique comporte une étape de dépôt d'une multicouche formée par une pluralité de couches magnétiques à aimantations antiparallèles séparées par une couche non magnétique réalisée dans un matériau apte à induire un couplage antiferromagnétique entre les couches magnétiques qu'elle sépare ; - ladite multicouche magnétique est une multicouche fer/chrome de forme générale (Fe/Cr)m ou une multicouche d'alliage nickel-fercobalt/ruthénium de forme générale (Ni1_X_yFe,Coy/Ru)n, x et y étant des réels entre 0 et 1 caractérisant les concentrations relatives de Fe 1 o et de Co dans l'alliage, m et n désignant des entiers naturels correspondant respectivement aux nombres de répétitions respectives des motifs Fe/Cr et Ni1_X_yFeXCoy/Ru ; les épaisseurs de Cr et de Ru sont choisies pour fournir un couplage antiparallèle entre couches ferromagnétiques adjacentes ; 15 - ledit au moins un matériau magnétique est choisi de sorte qu'il présente un cycle d'hystérésis sensiblement carré ; - ledit dépôt d'au moins un matériau de fabrication est précédé d'une étape de dépôt d'une première couche de matériau biocompatible et suivi d'une étape de dépôt d'une deuxième couche de matériau 20 biocompatible de sorte que ledit matériau biocompatible se trouve de part et d'autre dudit matériau de fabrication ; - le procédé selon l'invention comporte une étape de traitement chimique des flancs desdites particules pour déposer un matériau biocompatible sur lesdits flancs ; 25 - le procédé selon l'invention comporte une étape de greffage d'éléments d'intérêt sur lesdites particules ; D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront clairement de la description qui en est donnée ci-dessous, à titre indicatif et nullement limitatif, en référence aux figures annexées, parmi lesquelles : 3o - les figures 1 à 7 illustrent les différentes étapes d'un premier mode de réalisation du procédé selon l'invention ; - les figures 8 à 11 illustrent les différentes étapes d'un deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention. Dans toutes les figures, les éléments communs portent les mêmes numéros de référence. Les figures 1 à 7 illustrent les différentes étapes d'un premier mode de réalisation selon l'invention. Selon une première étape 201 (figure 1), on commence par étaler sur un substrat 100 (par exemple en Silicium) une couche 101 d'un premier polymère. La couche 101 de premier polymère est par exemple obtenue par un procédé d'enduction centrifuge (« spin coating » en anglais). Le principe 1 o consiste à étaler à l'aide de forces centrifuges une petite quantité de résine polymérique sur le substrat, par exemple à l'aide d'une tournette qui aspire la plaquette afin qu'elle ne soit pas éjectée lors de sa rotation. Le dépôt de ce polymère peut aussi se faire par évaporation de résine ou « spray coating ». L'épaisseur de cette couche 101 de premier polymère peut faire 15 quelques dizaine de nanomètres à plusieurs microns, sa rugosité de surface et sa planéité sont directement liées à la planéité de l'objet final (micro ou nanoparticules que l'on cherche à obtenir). Selon une deuxième étape 202 (figure 2), on dépose (selon une technique qui peut être identique à celle du dépôt de la couche 101) sur la 20 couche 101 de premier polymère une couche 102 d'un deuxième polymère. Selon ce premier mode de réalisation, le deuxième polymère est choisi photosensible et/ou électrosensible. Cette couche 102 va par la suite servir de moule pour les objets/particules que l'on veut obtenir. Selon une troisième étape 203 (figure 3), on réalise des trous 103 25 dans la couche 102 de deuxième polymère, lesdits trous 103 ayant la forme des particules magnétiques que l'on cherche à réaliser : ici les trous 103 ont une forme sensiblement perpendiculaire avec une surface de base plane (planéité dictée par la couche 101 du premier polymère) et des flancs latéraux perpendiculaires à la surface de base. On définit les trous 103 dans la 3o couche 102 de deuxième polymère par exemple par lithographie (optique ou électronique) ; cette étape de lithographie passe par une insolation (par exemple par des rayonnements UV) d'une fraction de la couche 102 de ré-sine polymérique au-travers d'un masque comportant une partie transpa- rente aux rayonnements UV et une partie opaque aux rayonnements UV et définissant les motifs des trous à réaliser ; il se créé alors, par réaction photochimique, une image latente dans l'épaisseur de la résine polymère photo-sensible. On développe alors les motifs dans un développeur spécifique au deuxième polymère; ce dernier attaque préférentiellement soit la fraction de résine polymérisée par insolation (résine positive) soit la fraction de résine non insolée (résine négative) ; après développement, des trous 103 de la forme du masque sont ainsi créés. On peut par exemple utiliser du PMMA (polyméthacrylate de méthyle) 1 o avec une dilution à 2% pour le premier polymère. Il est entendu que le PMMA à 2% est ici mentionné à titre purement illustratif pour le premier matériau formant la couche 101 : il est ainsi possible d'utiliser d'autres dilutions du PMMA pour le premier polymère et d'autres types de polymère (de la même famille que le PMMA ou non) voire même un film non polymère de 15 type métallique, oxyde, céramique ou biologique ; la seule condition étant que le deuxième matériau utilisé pour la couche 102 puisse être éliminé sélectivement par rapport au premier matériau de la couche 101. Le PMMA est du polyméthylméthacrylate dont la masse moléculaire varie entre 50000 (cinquante mille) et 2.2 million. En général, plus la masse moléculaire sera 20 grande plus la dissolution dans un solvant sera lente. On peut utiliser pour le premier matériau tous les polymères de type méthylméthacrylate. La résine photosensible (deuxième polymère) peut être une résine positive, par exemple un polymère de type phénolique Novolac (résine de phénolformaldéhyde) dopé avec un agent photoactif 25 (diazonaphtoquinone ou DNQ). La DNQ inhibe la dissolution de la résine Novolac ; cependant, sous exposition de lumière, le taux de dissolution croît même au delà de celui de la Novolac pure. Le deuxième polymère est ainsi par exemple une résine de type MaN-2403. On peut également utiliser pour le deuxième polymère des résines photosensibles DUV (pour « Deep Ultra- 30 Violet » ou ultraviolet lointain) qui sont typiquement des polymères basés sur les polyhydroxystyrènes avec un générateur photoacide procurant le changement de solubilité après exposition. On peut aussi utiliser une résine photosensible négative amplifiée basée sur des polymères de type époxyde et la libération d'acide de Lewis par le photo-initiateur. De façon générale, la résine photosensible (deuxième polymère) peut être photosensible positive ou négative ou électrosensible. Le deuxième polymère peut aussi ne pas être photosensible ou électrosensible, sa structuration pouvant être réalisée par nano ou micro impression (nous reviendrons sur ce mode de réalisation en référence aux figures 9 à 12. On notera que la réalisation des trous 103 dans la couche 102 de 1 o deuxième polymère peut également être obtenue par lithographie électronique ; toutefois, si le deuxième polymère est uniquement photosensible et non électro-sensible, il conviendra dans ce cas d'utiliser une couche d'une troisième résine polymère (non représentée) électro-sensible déposée sur la couche 102 de deuxième polymère. On va alors structurer cette couche su- 15 périeure de troisième résine polymère électro-sensible par lithographie électronique en définissant un réseau de trous sur cette couche. Ces trous sont réalisés jusqu'à la surface supérieure de la couche 102 de deuxième polymère. On réalise ensuite une gravure par plasma oxygène de la couche 102 de deuxième polymère accessible au-travers des trous définis dans la 20 couche du troisième résine polymère ; cette gravure est réalisée jusqu'à la surface supérieure de la couche 101 de premier polymère ; ce faisant, on a transféré le motif défini par la lithographie électronique et réalisé sur la couche supérieure non représentée vers la couche 102 de deuxième polymère de façon à obtenir le réseau de trous 103 de la couche 102. 25 On peut par exemple utiliser une résine du type UV5TM produit par la société Rohm&Haas pour la troisième résine électro-sensible. La quatrième étape 204, illustrée en figure 4, consiste à faire un dépôt d'un film magnétique 104 qui constituera la particule ou l'objet. Ce film magnétique comporte au moins une couche magnétique et est généralement 30 un ensemble multicouches formé par des couches magnétiques et non magnétiques ; nous reviendrons sur la composition de ce film 104 dans ce qui suit (pour simplifier la représentation, le film multicouche sera systématiquement représenté par la suite par une couche unique). Le film 104 se dé- pose aussi bien sur la surface supérieure de la couche 102 de deuxième polymère (partie 104A du film 104), que dans les trous 103 (ou méandres) de la couche 102 (partie 104B du film 104). Si l'application nécessite une compatibilité biologique, on commence- ra (avant le dépôt de la multicouche magnétique 104) par déposer une sous couche de matériau biocompatible (non représentée) par exemple en or (Au) ou Silice. Le film magnétique multicouche 104 peut par exemple comporter au moins deux couches magnétiques séparées par une couche intercalaire non 1 o magnétique (métallique ou isolante) permettant d'exercer un couplage antiparallèle entre les deux couches magnétiques adjacentes. Typiquement, la multicouche 104 peut être un empilement (NiFeCo 20nm/Ru 0.7nm)n, où n est le nombre de répétition du motif bicouche NiFeCo/Ru, formé par une alternance de couches magnétiques d'alliages à base de Ni, Fe et de Co de 15 20 nm d'épaisseur couplées antiferromagnétiquement à travers des couches séparatrices non magnétiques, par exemple de Ru de 0.7nm d'épaisseur. La multicouche 104 peut également être un empilement du type (Fe 20nm/Cr 1 nm)n. Toutes ces couches peuvent être déposées par exemple par des 20 techniques de dépôt de vapeur atomique et en particulier par pulvérisation cathodique, mais aussi par ALD (pour « Atomique Layer Deposition » en anglais). Les multicouches (alternant couches magnétiques et non-magnétiques) présentant un couplage antiferromagnétique entre couches successives à travers les couches non-magnétiques sont particulièrement 25 intéressantes. En effet, pour éviter le problème d'agrégation des particules magnétiques, on est obligé d'utiliser des particules superparamagnétiques qui présentent une aimantation nulle à champ nul. Mais pour qu'une parti-cule magnétique soit superparamagnétique, il faut que sa taille soit très petite, typiquement inférieure à 25nm pour les particules d'oxyde de fer telle 30 qu'utilisées dans l'état de la technique (cf. par exemple l'article « Magnetic particules for drug delivery » - M.Arruedo et al, Nanotoday, 2 (2007) 22). Or la force magnétique sur une particule aussi petite est insuffisante pour vaincre la force hémodynamique liée au flux sanguin. Les particules obte- nues par le procédé selon l'invention constituées d'une structure en multicouche métal magnétique/métal non-magnétique présentant un couplage antiferromagnétique entre couches magnétiques successives présentent des propriétés très similaires aux particules superparamagnétiques à savoir une aimantation nulle à champ nul mais une forte polarisabilité sous champ magnétique et même une aimantation à saturation pouvant être beaucoup plus forte (d'un facteur 3 à 4) que pour les particules « classiques » à base d'oxydes de fer. Ces propriétés sont réunies dans ces nanoparticules quelque soit leur taille. Ainsi, les particules obtenues par le procédé selon l'invention permettent de sortir de cette contrainte de base de caractère superparamagnétique imposé aux nanoparticules de l'art antérieur. Après le dépôt de la multicouche magnétique 104, si l'application nécessite une compatibilité biologique, on termine le dépôt par une couche non représentée de matériau biocompatible (Au ou Silice par exemple) qui couvre toute la partie supérieure de la nanostructure. La cinquième étape 205, illustrée en figure 5, consiste à éliminer sélectivement la couche 102 structurée de deuxième polymère par rapport à la couche 101 de premier polymère, ladite couche 102 pouvant être dissoute sans altérer la couche 101. Pour ce faire, on plonge l'ensemble de la struc- ture telle que représentée en figure 5 dans une solution de solvant approprié. Ce solvant doit dissoudre seulement la couche 102 sans affecter la couche 101 ; dans le cas de la résine MaN-2403 utilisée pour la couche 102, on peut utiliser comme solvant de l'alcool isopropylique. En libérant la couche 102 de deuxième polymère, on élimine égale- ment le dépôt magnétique 104A présent sur la couche 102 tout en conservant le dépôt magnétique 104B dans les trous 103. Ce dépôt magnétique 104B forme ainsi des particules 105 accrochées sur la couche 101 de premier polymère et structurées par la forme des trous 103. On comprend donc que les particules 105 réalisées n'auront pas une forme sphérique mais une forme plate dont la planéité est directement liée à celle de la couche 101 de premier polymère. En d'autres termes, la forme des particules 105 est parfaitement déterminée par la forme des trous 103 et la planéité de la couche 101 de premier polymère. Apres cette libération, on conserve donc sur le substrat 100 la couche 101 de premier matériau et les objets structurés 105. Selon l'étape 206 (figure 6), si l'application nécessite une compatibilité biologique, on réalise la couverture des flancs 107 des particules 105. Pour ce faire, on peut utiliser un traitement chimique pour réaliser un dépôt biocompatible d'or (via un dépôt chimique en phase liquide par exemple) ou un dépôt en phase vapeur physique ou PVD (Physical Vapor Deposition) par exemple par pulvérisation cathodique en incidence oblique. On peut égale-ment réaliser un dépôt de silice (via une sililation en phase gazeuse ou en 1 o phase liquide par exemple). Selon cette même étape 206, on peut réaliser le greffage d'éléments d'intérêt particulier 106 sur les particules 105 (sur leur face opposée à la face en contact avec la couche 101 de premier matériau polymère) pour une application biotechnologique visée. On notera que ce greffage peut égale- 15 ment intervenir après le dépôt de la multicouche magnétique 104. Parmi les objets 106 susceptibles d'être greffés à ces particules 105, on peut citer des brins d'ADN ou d'ARN, des anticorps/antigènes, des cellules, des molécules (monomères ou oligomères) ayant par exemple des propriétés de fluorescence ou de phosphorescence, des fibres de polymères (type poly(3- 20 hexylthiophène)), des traceurs radioactifs,.... On peut également envisager le greffage d'autres objets de forme et/ou de nature différentes, par exemple des objets pour la reconnaissance biologique (anticorps / antigènes), des nanotubes de carbone, de silicium ou d'autres semi-conducteurs. On notera que le greffage des objets d'intérêt peut également être 25 réalisé avant le retrait de la couche 102 de deuxième matériau polymère (typiquement après le dépôt de la couche de couverture en matériau biocompatible), le retrait de la couche 102 de deuxième polymère n'affectant pas les espèces greffées sur les dépôts magnétiques. Selon l'étape 207 (figure 7), on libère les particules 105 greffées par 30 les objets 106 via une attaque chimique spécifique permettant le retrait de la couche 101 de premier polymère ; pour ce faire, par exemple dans le cas d'un premier polymère en résine PMMA à 2%, on plonge l'ensemble tel que représenté en figure 6 dans une solution d'acétone, les particules 105 gref- fées se retrouvant en solution. Bien entendu, compte tenu des observations faites plus haut sur la nature des premiers matériaux possibles, les chimies de dissolution des films et libération des particules dépendent du choix de ces matériaux et peuvent être des acides, des bases, des solvants ou toutes autres solutions chimiques organiques, minérales ou biologiques. On peut ensuite récupérer les particules 105 en suspension dans la solution de dissolution en les attirant avec un aimant sur le bord du récipient afin de les bloquer et changer de liquide si nécessaire. Dans la description du premier mode de réalisation ci-dessus, les par- Io ticules réalisées ont une forme de mésas constitués de faces de base planes et de flancs latéraux perpendiculaires aux bases. Il va de soi que la forme des objets réalisés dépend entièrement de la forme que l'on a donnée aux trous 103 en structurant la couche 102 du deuxième polymère. Toutes sortes de forme sont possibles, la seule limite étant 15 la résolution de la technique de lithographie optique/électronique ou de nano impression servant à préparer le substrat. Ces formes peuvent être par exemple carrées ou rectangulaires, rondes ou elliptiques, étoilées, en anneau, en grille, en ruban très allongé. Comme nous l'avons mentionné plus haut dans la description de l'état 20 de la technique, si les particules sont sphériques, les forces de résistance hydro ou hémodynamiques sont proportionnelles au carré du rayon de la particule (section efficace de diffusion) et les forces magnétiques au volume c'est-à-dire au cube du rayon. Ainsi, avec des particules de magnétite con-nues, obtenir des forces magnétiques suffisantes pour permettre de guider 25 des particules circulant dans le flux sanguin nécessite des particules de diamètre supérieur à 2 ou 3 microns. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des particules allongées ou aplaties qui se déplacent perpendiculairement à leur plus petite surface. En utilisant de telles particules, on peut changer le rapport section efficace de diffusion sur volume, permettant ainsi 30 de guider des particules de tailles plus petites dans le flux sanguin. Ces formes peuvent aussi se décliner hors du plan dans le cadre de nanoimpression avec des moules présentant par exemple des formes coniques, sphériques ou pyramidales comme nous allons le décrire maintenant en référence aux références aux figures 8 à 11 qui illustrent les différentes étapes d'un deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention. Selon une première étape 401 (figure 8), ce procédé consiste à utiliser un moule 306 et une structure 307 sensiblement identique à la structure représentée en figure 2. Cette structure 307 est réalisée par étalement sur un substrat 300 (par exemple en Silicium) d'une couche 301 d'une première résine polymère et d'une couche 302 d'une deuxième résine polymère différente de la première résine. Le moule 306 est typiquement un moule en Si comportant en relief des parties saillantes 308, chaque partie saillante présentant une extrémité sensiblement trapézoïdale. Cette forme trapézoïdale est donnée à titre purement illustratif et d'autres formes peuvent bien entendu être utilisées (par exemple des extrémités coniques ou partiellement sphériques). De façon connue, de tels moules peuvent être obtenus par gravure chimique de type gravure ionique réactive RIE (« Reactive Ion Etching » en anglais). Selon l'étape 402 (figure 9), on va ensuite presser le moule 306 et la couche 302 de deuxième résine polymère. La deuxième résine polymère est choisie de sorte qu'elle est plus fluide que la première résine polymère plus dense de sorte que seule la couche 302 de deuxième résine polymère est déformée lors du pressage. On retrouve alors directement imprimées dans la couche 302 de ré-sine des trous 303 dont la forme est la même que celles des parties saillantes 308 du moule 306. L'impression est généralement faite à chaud, as- sistée ou non par de UV, à une température où la résine est relativement fluide. Ensuite, on refroidit la résine qui se solidifie et on retire le moule délicatement. Le moule est généralement recouvert d'une couche antiadhésive non représentée pour faciliter son retrait évitant d'arracher lors du retrait les motifs formés dans la résine. 3o L'étape 403, illustrée en figure 10, consiste à faire un dépôt conforme d'un film magnétique 304 qui constituera la particule ou l'objet. Ce film magnétique comporte au moins une couche magnétique et est généralement un ensemble multicouches formé par des couches magnétiques et non ma- gnétiques ; la composition de ce film 304 peut être identique à la composition du film 104 illustré lors du premier mode de réalisation. Le film 304 se dépose aussi bien sur la surface supérieure de la couche 302 de deuxième polymère (partie 304A du film 304), que dans les trous 303 de forme pyra- midale de la couche 302 (partie 304B du film 304). Si l'application nécessite une compatibilité biologique, on commencera (avant le dépôt de la multicouche magnétique 304) par déposer une sous couche de matériau biocompatible (non représentée) par exemple en or (Au) ou Silice. 1 o Après le dépôt de la multicouche magnétique 304, si l'application nécessite une compatibilité biologique, on termine le dépôt par une couche non représentée de matériau biocompatible (Au ou Silice par exemple) qui couvre toute la partie supérieure de la nanostructure. L'étape 404, illustrée en figure 11, consiste à retirer sélectivement la 15 couche 302 structurée de deuxième polymère par rapport à la couche 301 de premier polymère, ladite couche 302 pouvant être dissoute sans altérer la couche 301. Pour ce faire, on plonge l'ensemble de la structure telle que représentée en figure 10 dans une solution de solvant approprié. Ce solvant doit dissoudre seulement la couche 302 sans affecter la couche 301. 20 En libérant la couche 302 de deuxième polymère, on élimine égale-ment le dépôt magnétique 304A présent sur la couche 302 tout en conservant le dépôt magnétique 304B dans les trous 303 (les bords 304C du dépôt magnétique 304B sont solidaires du fond 304D du dépôt magnétique 304B et ne sont donc pas éliminés avec le dépôt magnétique 304A). Ce dépôt 25 magnétique 304B forme ainsi des particules 305 accrochées sur la couche 301 de premier polymère et structurées par la forme des trous 303. L'intérêt de ce second mode de réalisation est qu'il permet, via l'usage du moule 306, d'obtenir des particules 305 de forme en 3D (ici une forme de coupelle) complexe. 3o Comme pour le premier mode de réalisation il est également possible de réaliser la couverture des flancs des particules 305 ainsi que le greffage d'éléments d'intérêt particulier sur les particules 305. Les particules 305 peuvent ensuite être libérées via une attaque chimique spécifique permettant le retrait de la couche 301 de premier polymère. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation qui viennent d'être décrits. Ainsi, le terme « solvant » doit être compris au sens large ; il désigne un liquide capable de dissoudre les polymères et/ou de les attaquer (donc éventuellement de les détruire et pas seulement les dissoudre) ; il peut s'agir par exemple d'acide, base, alcool, cétone ou de composés aromatiques. Le 1 o terme « solvant » n'est donc pas restrictif aux familles de solvants protiques, aprotiques polaires, aprotiques apolaires ou ioniques mais se réfère à toutes les solutions chimiques organiques, minérales ou biologiques. De même, même si la couche de deuxième matériau a été essentiellement décrite dans le cadre de l'utilisation d'un polymère, le 15 deuxième matériau peut être d'une autre nature : métallique, oxyde, céramique, biologique. En outre, nous avons décrit la structuration de cette couche de deuxième matériau via une technique de lithographie ou de nano ou microimpression. Il est toutefois possible d'utiliser d'autres techniques de structura- 20 tion, par exemple par emboutissage, par gravure laser ou par une technique de faisceaux d'ions focalisés FIB (« Focused Ion Beam » en anglais). Par ailleurs, même si nous avons surtout décrit deux manières d'obtenir des particules de forme complexe (soit en jouant sur la forme des trous obtenus par lithographie soit en utilisant des moules avec des motifs 25 de forme particulière pressés dans le deuxième matériau), il est également possible de jouer sur les angles d'incidence suivant lesquelles on réalise les dépôts de la multicouche magnétique par rapport à la normale au plan du substrat. On notera en outre que les particules déjà greffées sur un de leur co- 3o té lors du procédé selon l'invention, peuvent être greffées sur leur coté op-posé après leur mise en solution (libération après dissolution du deuxième matériau) ; on peut pour ce faire utiliser un greffage chimique en solution. Par ailleurs, s'agissant de la multicouche magnétique utilisée pour la réalisation des particules, les modes de réalisation décrits précédemment portaient sur une alternance de couches magnétiques couplées antiferromagnétiquement à travers des couches séparatrices non magnétiques. D'autres types de structures magnétiques sont également envisageables ; le procédé selon l'invention permet en effet d'utiliser de façon très souple des matériaux différents en fonction de l'application visée, la seule condition étant que les matériaux formant la particule remplissent au moins partielle-ment les trous réalisés dans la couche du deuxième matériau. Ainsi, on peut 1 o également réaliser des couches minces magnétiques ou multicouches pré-sentant une anisotropie uniaxiale très bien définie, c'est-à-dire un axe d'orientation privilégiée de l'aimantation. De telles anisotropies uniaxiales peuvent être réalisées en faisant des dépôts de matériaux magnétiques sous champ magnétique. Par exemple, des couches de Permalloy Ni$oFe2o 15 présentent une telle anisotropie uniaxiale lorsqu'elles sont déposées sous champ. On peut aussi induire une anisotropie uniaxiale en réalisant le dépôt du matériau magnétique sur un substrat en incidence oblique. La couche magnétique présente alors une anisotropie uniaxiale dans le plan de la 20 couche, perpendiculaire au plan d'incidence des espèces déposées. On peut également réaliser des empilements multicouches présentant une anisotropie uniaxiale perpendiculaire au plan des couches et donc au plan du substrat. C'est le cas par exemple des multicouches (Pt2nm/Co 0.6nm)n, où n est le nombre de répétition du motif bicouche Pt/Co. Dans ce 25 type de systèmes, il existe une anisotropie hors du plan, d'origine cristallographique ou interfaciale (contrainte, effets d'hybridation électronique ou de rupture de symétrie) pouvant dépasser l'anisotropie de forme d'origine magnétostatique. Dans les couches minces, l'anisotropie de forme tend à main-tenir l'aimantation des couches magnétiques dans le plan de ces dernières. 30 Mais dans les multicouches (Pt/Co), l'anisotropie perpendiculaire d'origine interfaciale arrive à vaincre l'anisotropie de forme de sorte que les aimantations des couches de Co pointent perpendiculairement aux interfaces. Ces systèmes présentent ainsi une anisotropie uniaxiale très bien définie per- pendiculaire au plan des couches. Le cycle d'hystérésis (courbe d'aimantation du matériau magnétique en fonction du champ appliqué) d'une couche magnétique présentant une anisotropie uniaxiale bien définie est bien carré lorsque le champ magnétique est appliqué suivant l'axe facile d'aimantation. Le champ de retournement de l'aimantation, appelé champ coercitif, peut prendre des valeurs de quelques dixième de milli tesla à 1 ou 2 Tesla dans les couches minces de type aimants permanents. Par contre, lorsque le champ est appliqué suivant l'axe difficile d'aimantation, le cycle d'hystérésis est linéaire et réversible entre la saturation positive et négative. 1 o Pour certaines applications biomédicales, où on cherche à dissiper de l'énergie dans le matériau magnétique (traitement du cancer par hyperthermie par exemple), il est intéressant que le cycle d'hystérésis soit le plus ou-vert possible (carré) puisque l'aire du cycle est liée à l'énergie dissipée au cours du cycle lorsque la couche magnétique est soumise à un champ ma- 15 gnétique variable. Ainsi, utiliser un matériau dont le cycle est carré permet de maximiser l'énergie dissipée par cycle. Il est également possible de réaliser des empilements de matériaux possédant des propriétés magnétoélastiques différentes. Les matériaux magnétoélastiques présentent des variations anisotropes de volume (par 20 exemple contraction de longueur parallèle au champ de quelques 10.4 en valeur relative). Ils peuvent se dilater sous champ dans une dimension et se contracter dans une autre. En association dans une structure en bicouche, deux couches de propriétés magnétoélastiques différentes, on peut induire des contraintes internes dans la bicouche sous champ. Si le substrat est 25 suffisamment souple ou si la bicouche est libérée de son substrat, ces contraintes internes peuvent conduire à une déformation de la bicouche contrôlable par champ magnétique. Enfin, même si le procédé selon l'invention est particulièrement adapté à la réalisation de particules magnétiques, on peut également l'utiliser 30 pour obtenir des particules réalisées dans d'autres matériaux de fabrication, par exemple des particules métalliques (en Au) ou des particules semiconductrices ; le matériau de fabrication de telles particules peut par exemple être déposé par des procédés connus de type dépôt PVD (Physical Vapor Deposition) ou CVD (Chemical Vapor Deposition).5 REVENDICATIONS1. Procédé de fabrication de particules (105) caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - dépôt (201) sur un substrat (100) d'une couche (101) d'un premier matériau sacrificiel ; - dépôt (202) d'une couche (102) d'un deuxième matériau sacrificiel différent dudit premier matériau sacrificiel ; - structuration (203) de la couche (102) de deuxième matériau sacrificiel par formation de trous (103) ayant la forme des particules magnétiques que l'on cherche à fabriquer ; - dépôt (204) d'au moins un matériau de fabrication (104, 104A, 104B) desdites particules (105), ledit matériau de fabrication (104, 104A, 104B) couvrant la couche (102) de deuxième matériau et remplissant au moins en partie lesdits trous (103) ; - retrait sélectif (205) dudit deuxième matériau sacrificiel par rapport au dit premier matériau sacrificiel de sorte qu'on obtient les particules (105) formées par ledit matériau de fabrication (104B) remplissant les trous (103) et disposées sur ladite couche (101) dudit premier matériau sacrificiel ; - élimination (207) dudit premier matériau sacrificiel de sorte qu'on libère lesdites particules (105). 2. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que lesdits trous (103) sont agencés de façon à former un réseau de trous répartis sur ladite couche (102) de deuxième matériau sacrificiel. 3. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit retrait sélectif (205) est réalisé par dissolution dudit deuxième matériau sacrificiel dans un solvant approprié, ledit solvant dissolvant uniquement ledit deuxième matériau sacrificiel sans affecter ledit premier matériau sacrificiel, ladite partie du matériau de fabrication (104B) présente dans lesdits trous (103) restant attachée à 22 ladite couche (101) de premier matériau sacrificiel. 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que ladite élimination (207) dudit premier matériau sacrificiel est réalisée par dissolution dudit premier matériau sacrificiel. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que la structuration (203) de la couche (102) de deuxième matériau sacrificiel est réalisée par une étape de lithographie. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la structuration (402) de la couche (302) de deuxième matériau sacrificiel est réalisée via l'utilisation d'un moule (306) structuré, en pressant ledit moule (306) contre ladite couche (302) de deuxième matériau sacrificiel. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit premier matériau est un polymère de type méthylméthacrylate tel que du PMMA. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit deuxième matériau est une résine de phénolformaldéhyde dopée avec un agent photoactif. 25 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit matériau de fabrication est un matériau magnétique de sorte que l'on obtient des particules magnétiques. 10. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que ledit 30 dépôt (204) d'au moins un matériau magnétique comporte une étape de dépôt d'une multicouche formée par une pluralité de couches magnétiques à aimantations antiparallèles séparées par une couche non magnétique réalisée dans un matériau apte à induire un couplage20antiferromagnétique entre les couches magnétiques qu'elle sépare. 11. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que ladite multicouche magnétique est une multicouche fer/chrome de forme générale (Fe/Cr)m ou une multicouche d'alliage nickel-fercobalt/ruthénium de forme générale (Ni1_X_yFe,Coy/Ru)n, x et y étant des réels entre 0 et 1 caractérisant les concentrations relatives de Fe et de Co dans l'alliage, m et n désignant des entiers naturels correspondant respectivement aux nombres de répétitions respectives des motifs Fe/Cr et Ni1_X_yFeXCoy/Ru. 12. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que ledit au moins un matériau magnétique est choisi de sorte qu'il présente un cycle d'hystérésis sensiblement carré. 13. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit dépôt (204) d'au moins un matériau de fabrication est précédé d'une étape de dépôt d'une première couche de matériau biocompatible et suivi d'une étape de dépôt d'une deuxième couche de matériau biocompatible de sorte que ledit matériau biocompatible se trouve de part et d'autre dudit matériau de fabrication. 14. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce qu'il comporte une étape de traitement chimique des flancs (107) desdites particules (105) pour déposer un matériau biocompatible sur lesdits flancs (107). 15. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comporte une étape (206) de greffage d'éléments d'intérêt (106) sur lesdites particules (105).