Brevet FR2949113A1 — publié le 20110218

COMPOSES A BASE DE SULTONES, LEURS DERIVES SUBSTITUES PAR DES NUCLEOPHILES, NOTAMMENT DES RADIONUCLEIDES, PROCEDES ET APPLICATIONS Domaine de l'invention Le domaine de l'invention est celui des composés chimiques bioactifs complexes de hauts poids moléculaires (macromolécules), tels que les peptides, protéines et oligonucléotides, utilisables comme précurseurs de (radio)pharmaceutiques). L'invention vise particulièrement les stratégies de marquage et les procédés d'obtention de ces macromolécules ainsi que leur utilisation, de préférence une fois radiomarquées, en thérapeutique (médecine nucléaire La) et/ou en diagnostic (imagerie nucléaire i.a) selon le radioélément. Art antérieur Les macromolécules sont de plus en plus proposées comme composés (radio)pharmaceutiques et leurs applications semblent très prometteuses particulièrement en médecine nucléaire et oncologie. Une revue récentes sur le marquage au fluor-18 de macromolécules cite une étude qui pronostique que les peptides représenteront à eux seuls environ 50% des médicaments en stade clinique dans les prochaines années. Ces peptides sont également tout autant de traceurs radioactifs potentiels pour l'imagerie médicale, notamment pour la Tomographie par Emission de Positons (TEP) ou la Tomographie par Emission. Dans le cas particulier de la TEP, il y a actuellement peu d'exemples de macromolécules marquées au fluor-18. Les marquages radioactifs des protéines sont jusqu'alors principalement effectués avec des métaux radioactifs par complexation (99mTc, 68Ga, 11'In). Les avantages du fluor-18 comme radioisotope pour la TEP liés au développement des installations de cyclotron en France et dans le monde entier, font que le développement de méthodes de marquage au fluor-18 de ces macromolécules suscite désormais un intérêt indéniable. Les réactions de radiofluoration avec le fluor-18 dépendent du précurseur marqué obtenu lors de la production de l'atome radioactif. Le fluor-18 peut être obtenu sous sa forme électrophile [18F]-F2 (employé dans des réactions électrophiles sous cette forme ou sous forme d'hypofluorite moins réactif2'3 [18F]-AcOF) ou sous sa forme nucléophile [1$F]- F (employé dans des réactions nucléophiles). La réaction de fluoration électrophile est délicate à mettre en oeuvre et connaît de nombreuses limitations. Par cette voie de radiosynthèse, le rendement radiochimique des produits fluorés est limité à 50% (à partir de [18F]-F2, seulement un des deux atomes de fluor est marqué et est incorporé dans le réactif ou le produit) et la radioactivité spécifique finale est inférieure à 20 mCi/�mol (0,74 GBq/�mol). Cette méthode de radiosynthèse n'est donc pas adaptée à des traceurs destinés à des études de quantification et de distribution de récepteurs. Elle est la méthode qui a été initialement utilisée pour préparer le [18F]-FDG et qui reste utilisée pour préparer la [18F]-Fluoro-L-DOPA4. 1) [18F]F2 CFCI3 TA, 10 min HO NH2 OEt 2) HBr 48% OH 130°C, 10 min 18F O o~ 26-33 /0 [18F]-Fluoro-L-DOPA * Rendement radiochimique calculé à partir de [18F]F2 et corrigé de la décroissance Figure 1 : radiosynthèse de la [18F1-L-DOPA Ogawa et coll.5 ont décrit le marquage au fluor-18 du pentapeptide cyclique cyclo(RGDfMeV) ci-dessous par réaction électrophile directe avec l'hypofluorite [18F]-AcOF du noyau phényle du motif tyrosine. OBoc SnMe3 NHBoc O OH 8F Figure 2 : Marquage au fluor-18 du cyclique cyclo(RGDfMeV) Cependant, en plus des limites de la voie électrophile citées précédemment (faible rendement radiochimique, faible radioactivité spécifique), cette synthèse présente l'inconvénient de conduire à une multitude de composés (régioisomères, composés mono- ou di- fluorés) qui ne peuvent pas être séparés. Par ailleurs, la méthionine, la cystéine et le tryptophane pouvant être oxydés par l'hypofluorite, cette méthode n'est pas applicable au marquage de peptides contenant ces acides aminés sensibles à l'oxydation. L'ion [18F]-F- produit par le cyclotron est récupéré en solution aqueuse. Tel quel, il offre très peu de possibilités synthétiques.6 En raison de sa forte énergie de solvatation (> 100 kJ.mol'l), il est très peu nucléophile en présence d'eau. Afin d'augmenter son caractère nucléophile, il est transformé en sel anhydre de gros cation (césium, rubidium, tétraalkylammonium) ou mis en présence de cryptant lorsque le contre-ion est le potassium et séché. La réaction de substitution nucléophile est effectuée dans des solvants fortement dissociants (polaires aprotiques) comme le DiMéthylFormaldéhyde (DMF), le DiMéthylSulfOxyde (DMSO) ou l'acétonitrile. La plupart des composés radiopharmaceutiques marqués au fluor-18 ont été synthétisés par substitution nucléophile principalement en série aliphatique et série homoaromatique. L'exemple le plus connu est la radiosynthèse du [18F]-FDG8. 1) K[18F]-F, K222, CH3CN 85°C, 4 min HO 2) NaOH, TA, 2 min HO HO OH OAc 60-65%* * Rendement radiochimique calculé à partir de K[18F]F et corrigé de la décroissance Figure 3 : Radiosynthèse du [18F)-FDG Les peptides et protéines comportent de nombreux protons labiles (hydroxyles, amides, amines, thiols, acides) pour lesquels une protection n'est pas toujours envisageable, rendant le marquage direct de ces macromolécules par substitution nucléophile le plus souvent inenvisageable. L'introduction d'un fluor-18 dans une macromolécule de nature peptidique est le plus souvent réalisée via un groupe notamment prosthétique portant le radioisotopel. Cette approche implique alors la préparation du groupement notamment prosthétique fonctionnalisé et radiomarqué suivie de sa conjugaison avec une fonction réactive du peptide ou de la protéine. Cette stratégie a l'avantage de permettre d'utiliser des conditions drastiques pour la préparation de l'entité notamment prosthétique radiomarquée, la conjugaison de ce dernier à la macromolécule pouvant être ensuite réalisée dans des conditions douces pour préserver son intégrité. Un certain nombre de groupements notamment prosthétiques marqués au fluor-18 sont décrits dans la littérature. Ils peuvent être classés selon leur fonction réactive et le type de réaction par laquelle ils seront couplés à la macromolécule (amines, hydrazines, oximes, acides, aldéhydes...). La plupart d'entre eux sont conçus pour être couplés directement à un peptide ou une protéine via une fonction amine d'un résidu aminoacide (N-terminal a-NH2 ou interne s-NH2 d'une lysine) ou éventuellement via un espaceur alkylamino. Ils sont caractérisés par une fonction acide carboxylique ([18F]-AFB) ou ester activé (ester de N-hydrosuccinimide [t8F]-SFB ou de nitrophényle). Tous ces groupements notamment prosthétiques radiomarqués se différencient par leur accessibilité en radiosynthèse (nature et facilité de synthèse du précurseur de radiomarquage, efficacité de l'étape de fluoration, nombre total d'étapes de la radiosynthèse, rendement radiochimique global, purification), leur efficacité dans la réaction de conjugaison et leur stabilité in vivo. En plus des contraintes relatives à la chimie du fluor-18, les fabricants de ces composés radiomarqués sont confrontés aux contraintes relatives à l'automatisation de l'ensemble de la synthèse de ces composés. Tout ceci milite en faveur de la limitation du nombre d'étapes et les facilités de purification dans ce type de synthèse. Objectifs et problème technique Compte tenu de cet art antérieur, la présente invention vise à remédier aux inconvénients de l'art antérieur et à satisfaire au moins l'un des objectifs essentiels suivants : ù* Fournir de nouveaux groupements notamment prosthétiques de synthèse simple, aisée et automatisable et susceptibles de constituer des précurseurs de marquage de 15 macromolécules pour le développement de (radio)pharmaceutiques économiques et performants. ù* Fournir de nouveaux groupements notamment prosthétiques de synthèse simple, aisée et automatisable et susceptibles de constituer des précurseurs universels de marquage de macromolécules pour le développement de (radio)pharmaceutiques 20 selon une même voie de synthèse. Fournir de nouveaux groupements notamment prosthétiques de synthèse simple, aisée et automatisable et susceptibles de constituer des précurseurs de marquage de macromolécules pour le développement de (radio)pharmaceutiques et ceci quel que soit le radionucléide concerné, e.g. l'iode, le chlore ou encore le fluor. 25 Fournir un nouveau procédé de marquage de macromolécules via le couplage avec un groupement notamment prosthétique d'une nouvelle famille pour le développement de (radio)pharmaceutiques, simple, aisé et automatisable, ledit procédé offrant au moins l'un des avantages suivants : 30 o une réduction d'étapes de synthèse (par exemple 2 vs 3-5 pour les autres méthodes de marquage via d'autres groupements notamment prosthétiques), o une augmentation des rendements (radio)chimiques à très faible température et en des temps très courts, 35 o des facilités en termes de séparation des composés inteimédiaires et finaux, o pas de production de produits secondaires, o adaptation au marquage de nombreuses macromolécules, o possibilité de réaliser le couplage du (ou des) radionucléide(s) avec la macromolécule dans l'eau. ù> Fournir de nouveaux médicaments et/ou traceurs radioactifs performants et économiques, à partir de cette nouvelle méthode de marquage de macromolécule. Description succincte de l'invention Ces objectifs, parmi d'autres, sont satisfaits par l'invention qui concerne dans un 10 premier aspect de nouveaux composés comprenant chacun au moins deux sultones reliées l'une à l'autre par au moins un espaceur. Dans un deuxième aspect, l'invention a pour objet de nouveaux composés comprenant chacun au moins deux sultones reliées l'une à l'autre par au moins un espaceur et étant chacun substitué par au moins un radical nucléophile par ouverture d'au moins l'un 15 des cycles sultones, de préférence par au moins un (de préférence un) radical nucléophile R' sur chacun des cycles sultones ouverts. Dans un troisième aspect, l'invention a pour objet un procédé de synthèse de composés comprenant chacun au moins deux sultones reliées l'une à l'autre par au moins un espaceur, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir des sultones ù 20 avantageusement des butanes sultones, des propanes sultones et/ou des éthanes sultones- et un polyester, de préférence selon un mécanisme de lithiation de chaque sultone en alpha du soufre suivie d'une réaction avec le polyester électrophile qui est pour ce faire ajouté au milieu réactionnel. Dans un quatrième aspect, l'invention a pour objet un procédé de synthèse de 25 composés comprenant chacun au moins deux sultones reliées l'une à l'autre par au moins un espaceur et étant chacun substitué par au moins un radical nucléophile par ouverture d'au moins l'un des cycles sultones, de préférence par au moins un (de préférence un) radical nucléophile R' sur chacun des cycles sultones ouverts caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 30 a. Mise en oeuvre ou synthèse d'une polysultone, de préférence une double sultone, comprenant chacune au moins deux sultones reliées l'une à l'autre par au moins un espaceur ; b. Ouverture de l'une des sultones avec un premier nucléophile conduisant à la formation d'un sulfonate ; c. Séparation de la polysultone (de préférence la double sultone) précurseur du sulfonate formé par différence de polarité ; d. Recueil du sulfonate formé ; e. Couplage du sulfonate formé avec au moins un second (de préférence un) nucléophile par l'ouverture d'une (de préférence de la) seconde sultone ; f. Recueil de la polysulfonate (de préférence disulfonate) obtenu à l'étape e. Dans un cinquième aspect, l'invention vise un médicament ou un produit de diagnostic (traceur) comprenant au moins un composé selon l'invention ou obtenu par l'un 10 des procédés selon l'invention. Les principaux avantages de l'invention sont les suivants : - Utilisation de la même approche pour marquer quel que soit le radionucléide ; - Réduction du nombre d'étapes de synthèse ; 15 - Obtention de rendements radiochimiques très élevés à très faible température et en des temps très courts ; - Possibilité de séparation du précurseur de départ (très apolaire) du produit formé (très polaire) ; - Pas de production de produits secondaires ; 20 - Possibilité d'automatisation ; - Adaptation au marquage de nombreuses macromolécules ; - Couplage avec la macromolécule possible dans l'eau ; - Simplicité ; - Economie ; 25 - Accès à de nouveaux composés ouvrant de multiples développements en thérapeutique et diagnostic. Description détaillée de l'invention La formule générale des nouveaux composés développés ont de préférence la formule 30 (1) générale suivante : espaceur dans laquelle les groupements RI à R6, identiques ou différents et fonctionnalisés ou non, correspondent à l'hydrogène ou un alkyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un 5 acyle, un cycloalkyle; R3 à R6 correspondant de préférence à l'hydrogène ; - n, m est un entier, de préférence compris entre 0 et 2 mais pouvant être supérieur ; l'espaceur est une structure divalente, de préférence choisie parmi celles comportant un ou plusieurs groupements aromatiques, alkyles, alcènes, alcynes, éventuellement combinés entre eux et fonctionnalisés ou non. 10 "alkyle" correspond par exemple à un groupement alkyle monovalent saturé, linéaire ramifié ou cyclique, en C1-C30, de préférence Cl-C20, et, plus préférentiellement encore en Cl-C10, éventuellement substitué, comportant ou non des hétéroatomes. Des exemples de groupes alkyle sont notamment méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, tert-butyle, 15 isobutyle, n-butyle, n-pentyle, isoamyle et 1,1-diméthylpropyle. "aryle" correspond par exemple à un ou plusieurs groupements monovalent(s) aromatiques condensés ou non, ayant de 6 à 18 atomes de carbone, monocyclique ou polycyclique et de préférence monocyclique ou bicyclique. Il doit être entendu que, dans le cadre de l'invention, par radical aromatique polycyclique, on entend un radical présentant 20 deux ou plusieurs noyaux aromatiques, condensés (orthocondensés ou ortho et péricondensés) les uns aux autres, c'est-à-dire présentant, deux à deux, au moins deux carbones en commun. Ledit groupe hydrocarboné aromatique ("aryle") est éventuellement substitué par exemple par un ou plusieurs alkyles en C1-C3, un ou plusieurs radicaux hydrocarbonés halogénés (e.g. CF3), un ou plusieurs alcoxy (e.g. CH3O) ou un ou plusieurs 25 radicaux hydrocarbonés comprenant un ou plusieurs motifs cétone (e.g. CH3CO-). A titre d'exemple d'aryle, on peut mentionner les radicaux phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle. "arylalkyle" correspond par exemple un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, substitué par un ou plusieurs groupes aryle sur sa chaîne hydrocarbonée, le groupe aryle 30 étant tel que défini ci-dessus. Des exemples en sont benzyle et triphénylméthyle. "alkylaryle" correspond par exemple à alkyle monovalent substitué ou relié à un ou plusieurs groupements aromatiques monovalent(s), éventuellement substitué, Par "acyle", on entend un groupe Ro-CO- où Ro représente alkyle tel que défini ci-dessus ; ou bien un groupe Ar-CO- où Ar représente un groupe aryle tel que défini ci- dessus, ou bien arylalkyle dans lequel aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus et dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée e.g. par alkyle. Par "cycloalkyle", on entend un radical hydrocarboné saturé mono- ou polycyclique, de préférence mono- ou bicyclique, présentant préférablement de 3 à 10 atomes de carbone, mieux encore de 3 à 8. Par radical hydrocarboné saturé polycyclique, on entend un radical présentant deux ou plusieurs noyaux cycliques rattachés les uns aux autres par des liaisons 6 ou/et condensés deux à deux. Des exemples de groupes cycloalkyle polycycliques sont adamantane et norbornane. Des exemples de groupes cycloalkyle monocycliques sont cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Par "akène" ou "alcényle", on entend e.g. une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, substituée ou non, présentant au moins une double liaison oléfinique, et plus préférablement une seule double liaison. De préférence, le groupe alcényle présente de 2 à 8 atomes de carbone, mieux encore de 2 à 6. Cette chaîne hydrocarbonée comprend éventuellement au moins un hétéroatome tel que O,N,S. Des exemples préférés de groupes alcényle sont les groupes allyle et homoallyle. Par "alcyne" "alcynyle", on entend e.g. selon l'invention, une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, substituée ou non, présentant au moins une triple liaison acétylénique, et plus préférablement une seule triple liaison. De préference, le groupe alcynyle présente de 2 à 8 atomes de carbone, mieux encore de 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer le groupe acétylényle, ainsi que le groupe propargyle. Cette chaîne hydrocarbonée comprend éventuellement au moins un hétéroatome tel que O,N,S. L'espaceur peut par exemple être une structure aromatique (fonctionnalisée ou non), une structure alcyne ou tout autre structure. Dans les cas les plus simples, les groupements R'-R6 seront des protons (en particulier sur les positions d'attaque des nucléophiles R6 et R3) mais ils peuvent également être tout autre groupement. La structure la correspond au cas où l'espaceur est un cycle aromatique relié aux deux sultones par deux fonctions cétone en para, où les groupements RI-R6 sont tous des 5 hydrogènes et où n = m = 1. La structure lb correspond au cas où l'espaceur est un alcyne relié aux deux sultones par deux fonctions cétone, où les groupements RI-R6 sont tous des hydrogènes et où n = m = 1. 10 Synthèse des polysultones Ces composés sont facilement synthétisables à partir de produits commerciaux. Ainsi, le procédé de synthèse du composé selon l'invention consiste essentiellement à faire réagir des sultones û avantageusement des butanes sultones, des propanes sultones et/ou des éthanes sultones- et par exemple un polyester, de préférence selon un mécanisme 15 de lithiation de chaque sultone en alpha du soufre suivie d'une réaction avec le polyester électrophile qui est pour ce faire ajouté au milieu réactionnel. Par exemple, deux équivalents de sultone correspondante et d'un équivalent d'un diester correspondant à l'espaceur via une réaction de lithiation de la sultone en alpha du soufre suivie de la réaction avec le diester en tant qu'électrophile. 20 Cette synthèse se base sur la chimie des sultones, composés cycliques analogues soufrés des lactones à 4, 5 ou 6 chaînons (figure 5). 9 Plus préférentiellement encore les composés répondent à la formule la ou lb : O la oso 0 25 Butane sultone Propane sultone Ethane sultone Figure 4 : Structure des sultones Les sultones sont bien connus pour leur réactivité avec les nucléophiles9°to Un brevet déposé en 2004 a d'ailleurs déjà fait l'objet de ce type de réactivité". La réaction forme une liaison carbone-nucléophile par attaque nucléophile du carbone en alpha de l'oxygène et résulte en la formation d'une fonction sulfonate. La réactivité des sultones avec les nucléophiles tels que les cyanures, les phosphines 12'13 les amines14,15'16 les alcoolates14,17 les thiolates18, l'iode, le chlore et le brome17°19'Z0 est bien connue. Le schéma de synthèse du composé la est représenté ci-dessous sur la figure 4. La lithiation en alpha du soufre de deux équivalents de propane sultone à - 78 °C dans le THF pendant 30 minutes suivie de l'ajout de 1 équivalent du diester méthylique (ou paranitrophénylique) conduit à la disultone correspondante la. 1) BuLi (2 equivalents), -78°C, 30 min 2) -78°C, 2 h + 2 étape 2) R = Méthyl, p-nitrophenyl 2 3 Figure 5 : Exemple de la synthèse de la double sultone la Le schéma de la synthèse du composé lb est représenté ci-dessous sur la figure 5. La lithiation en alpha du soufre de deux équivalents de propane sultone à -78 °C dans le THF 15 pendant 30 minutes suivie de l'ajout de 1 équivalent du diester méthylique commercial de l'acide butynedioïque. Ces polysultones, et, en particulier, cette double sultone peuvent par exemple être utilisée : - soit comme "linker", entité de liaison, entre deux nucléophiles ou structures portant 20 un nucléophile par ouverture des cycles sultone, ou selon une modalité préférée mais non limitative de l'invention : 20 - pour marquer des macromolécules (portant le nucléophile ouvrant la seconde sultone) avec un radionucléide nucléophile (ouvrant la première sultone) tels que par exemple le fluor-18, le brome-76, l'iode-123, l'iode-131... Utilisation de ces composés comme précurseurs de marquage de macromolécules Les polysultones sus-définis donnent accès à de nouveaux composés substitués chacun par au moins un radical nucléophile par ouverture d'au moins l'un des cycles sultones, de préférence par au moins un (de préférence un) radical nucléophile R' sur chacun des cycles sultones ouverts. Avantageusement, le (les) radical(aux) nucléophile(s) R' est (sont) un (des) radionucléide(s) R*, de préférence choisi(s) dans le groupe comprenant le fluor-18, le brome-76, l'iode-123, l'iode-131 ou tout autre radionucléide nucléophile. De préférence, le (les) radical (aux) nucléophile(s) R' est (sont) un (des) radical (aux) 15 actif(s) Ra choisi(s) dans le groupe comprenant les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les polynucléotides ou tout autre macromolécule. Plus préférentiellement encore, ces composés répondent aux formules 10 ou 11 suivantes : 10 11 Les composés plus particulièrement préférés selon l'invention, sont des composés présentant au moins une substitution par un groupe radioactif et au moins une substitution par un groupe actif de type macromolécule (par exemple en thérapeutique ou en diagnostic). Chacun de ces composés est caractérisé en ce qu'il est substitué par un (des) radionucléide(s), de préférence choisi(s) dans le groupe comprenant le fluor-18, le brome-76, l'iode-123, l'iode-131 ou tout autre radionucléide nucléophile, par ouverture de l'un des cycles sultones et en ce qu'il est substitué par un radical nucléophile choisi dans le groupe comprenant les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les polynucléotides ou tout autre macromolécule par ouverture de l'autre cycle sultone éventuellement via l'attaque d'une amine libre. Plus précisément, ces composés préférés répondent e.g. aux formules 12 ou 13 R* suivantes : Utilisation de ces composés comme précurseurs de marquage Conformément à l'invention, le procédé d'obtention d'un nouveau composé issu d'un précurseur poly(e.g. double)sultone est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes 20 suivantes : a 12 R* 13 a. Mise en oeuvre ou synthèse d'une polysultone, de préférence une double sultone, par le procédé selon la revendication 10 ; b. Ouverture de l'une des sultones avec un premier nucléophile conduisant à la formation d'un sulfonate ; c. Séparation de la polysultone (de préférence la double sultone) précurseur et du sulfonate formé par différence de polarité ; d. Recueil du sulfonate formé ; e. Couplage du sulfonate formé avec au moins un second nucléophile par l'ouverture d'une (de préférence de la) seconde sultone ; f. Recueil du polysulfonate (de préférence disulfonate) obtenu à l'étape e. A titre d'exemple, le marquage de macromolécules au fluor-18 est représenté sur la figure 6 ci-dessous. Le produit la est radiofluoré dans des conditions classiques de radiofluoration et le fluorosulfonate (très polaire) résultant 4 est aisément séparé de la disultone (apolaire) précurseur la à travers une cartouche C18 grâce à leurs différences de polarité. Le fluorosulfonate obtenu 4 est ensuite couplé dans l'eau (solubilité du fluorosulfonate en milieu aqueux) avec un peptide par l'ouverture de la seconde sultone avec une amine libre portée par le peptide conduisant au peptide radiofluoré 5. o la CH3CN, 50°C, 2 min M = H+ ou contre-ion (Na +, K ...) H2O/CH3CN KF/K2CO3/K222 4 + Peptide-NH2 50°C, 5 min Peptide NH Figure 6 : Fluoration de la sultone la, purification et couplage avec un peptide A titre d'exemple, l'utilisation du peptide aminé RGD 6 permet d'obtenir le peptide radiofluoré 7 : Figure 7. RGD-NH2 = 6 4 + RGD-NH2 6 H2O/CH3CN 50°C, 5 min RGD-NH O OH Figure 7 : marquage au fluor-18 du peptide RGD via la méthode des doubles sultones Cette stratégie de marquage peut également être étendue au marquage du peptide RGD 6 à l'iode-123. L'analogue iodé 9 est obtenu par couplage du peptide précurseur avec la sultone iodée 8 elle-même obtenue par radioiodation de la disultone la. Nal Acetone, 50°C, 2 min 8 + RGD-NH2 6 H2O/CH3CN 50°C, 5 min RGD-NH Figure 8 : marquage à l'iode-123 du peptide RGD Cette stratégie de marquage permettra donc de disposer d'une seule et même méthode pour marquer, par exemple, un peptide à l'iode-123 (pour l'utiliser en TEMP) ou au fluor-18 (pour l'utiliser en TEP).15 Bibliographie Wester H. J. et Schottelius M. Ernst.Schering.Res.Found.Workshop 2007, 79-111. 2 Lasne M. C., Perrio C., Rouden J., Barre L., Roeda D., Dolle F., et Crouzel C. Top.Curr.Chem. 2002, 222, 201-258. Welch, M. J., Redvanly, C. S., et Editors. Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications 2003, 848. 4 Heiss, W.-D. et Hilker, R. Eur.J.Neurol. 2004, 11, 5-12. Ogawa, M., Hatano, K., Oishi, S., Kawasumi, Y., Fujii, N., Kawaguchi, M., Doi, R., Imamura, M., Yamamoto, M., Ajito, K., Mukai, T., Saji, H., et Ito, K. Nucl. Med. Biol. 2003, 30, l-9. 6 Clark, J. H. Chem.Rev. 1980, 80, 429-452. Harnacher, K., Coenen, H. H., et Stoecklin, G. 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Composés selon la revendication 1 de formule (1) suivante : espaceur 1 dans laquelle - les groupements RI à R6, identiques ou différents, correspondent à l'hydrogène ou un 10 alkyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un acyle, un cycloalkyle; R3 à R6 correspondant de préférence à l'hydrogène ; - n, m est un entier, de préférence compris entre 0 et 2 ; - l'espaceur est une structure divalente, de préférence choisie parmi celles comportant un ou plusieurs groupements aromatiques, alkyles, alcènes, alcynes, éventuellement 15 combinés entre eux. 3. Composés selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule la ou lb: 20 4. Composés selon au moins l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils sont substitués chacun par au moins un radical nucléophile par ouverture d'aumoins l'un des cycles sultones, de préférence par au moins un (de préférence un) radical nucléophile R' sur chacun des cycles sultones ouverts. 5. Composés selon la revendication 4 caractérisé en ce que le (les) radical(aux) nucléophile(s) R' est (sont) un (des) radionucléide(s) R*, de préférence choisi(s) dans le groupe comprenant le fluor-18, le brome-76, l'iode-123, l'iode-13 1ou tout autre radionucléide nucléophile. 6. Composés selon la revendication 4 ou 5 caractérisé en ce que le (les) radical (aux) nucléophile(s) R' est (sont) un (des) radical (aux) actif(s) Ra choisi(s) dans le groupe comprenant les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les polynucléotides et tout autre macromolécule. 7. Composés selon la revendication 4, 5 ou 6 de formules 10 ou 11 suivantes : 8. Composés selon les revendications 2, 4 et 5 caractérisé en ce qu'il est substitué par un (des) radionucléide(s), de préférence choisi(s) dans le groupe comprenant le 20 fluor-18, le brome-76, l'iode-123, l'iode-131, par ouverture de l'un des cycles sultones et en ce qu'il est substitué par un radical nucléophile choisi dans le groupe 10 11comprenant les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les polynucléotides, de préférence dans le sous-groupe comprenant : le peptide RGD, la DOPA par ouverture de l'autre cycle sultone. 9. Composés selon la revendication 8 de formule 12 ou 13 suivante : R* Ra 12 10. Procédé de synthèse des composés selon l'une au moins des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir des sultones û avantageusement des butanes sultones, des propanes sultones et/ou des éthanes sultones- et un polyester, de préférence selon un mécanisme de lithiation de chaque sulfone en alpha du soufre suivie d'une réaction avec le polyester électrophile qui est pour ce faire ajouté au milieu réactionnel. 11. Procédé d'obtention des composés selon l'une au moins des revendications 4 à 9 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a. Mise en oeuvre ou synthèse d'une polysultone, de préférence une double sultone, par le procédé selon la revendication 10 ; b. Ouverture de l'une des sultones avec un premier nucléophile conduisant à la 20 formation d'un sulfonate ; a R 13 c. Séparation entre la polysultone (de préférence la double sultone) précurseur et le sulfonate formé par différence de polarité ; d. Recueil du sulfonate formé ; e. Couplage du sulfonate formé avec au moins un second nucléophile par l'ouverture d'une (de préférence de la) seconde sultone ; f. Recueil de la polysulfonate (de préférence disulfonate) obtenu à l'étape e. 12. Médicament ou produit de diagnostic comprenant au moins un composé selon au moins l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou obtenu par le procédé selon la revendication 10 ou 11.