Brevet FR2954310A1 — publié le 20110624

PROCÉDÉ DE DÉDOUBLEMENT D'ENANTIOMERES PAR EVAPOCRISTALLISATION PREFERENTIELLE La présente invention concerne le domaine de la séparation de deux énantiomères (antipodes optiques) d'une espèce chimique par cristallisation préférentielle. On connaît différentes techniques pour séparer deux composés optiquement actifs. La méthode la plus courante consiste à faire réagir un composé racémique avec une substance optiquement active, pour obtenir des diastéréoisomères susceptibles d'être ensuite séparés par cristallisation ou chromatographie, par exemple. D'autres méthodes de résolution d'énantiomères comprennent la séparation cinétique, qui utilise la différence de vitesse de réaction de chaque énantiomère avec un réactif chiral et, dans le même ordre d'idées, la séparation catalytique qui fait appel à un catalyseur chiral, tel qu'une enzyme. Une autre voie encore pour séparer deux énantiomères est la technique de cristallisation préférentielle, qui est largement mise en oeuvre dans les laboratoires et dans l'industrie grâce aux avantages qu'elle apporte. Principalement : - elle évite l'utilisation d'un agent chiral intermédiaire, onéreux, dont la récupération ultérieure implique des pertes rarement inférieures à 1o%, - les 2 antipodes sont obtenus directement, contrairement à la méthode mettant en oeuvre le dédoublement classique par formation de sels diastéréoisomères, 2 - le rendement est théoriquement quantitatif par suite de recyclages successifs ; de plus, si le produit peut être racémisé (par une étape supplémentaire), le rendement est alors de 100% pour l'énantiomère désiré, - la purification des cristaux d'énantiomères bruts est aisée. Ainsi, il a déjà été décrit dans le document US-6,022,409 un procédé de cristallisation préférentielle comprenant : (a) la préparation d'un mélange de cristaux sous forme de conglomérat, d'un premier énantiomère et d'un solvant, (b) le refroidissement du mélange selon une certaine cinétique de température, et sous une agitation croissante, pour favoriser la croissance dudit énantiomère tout en évitant la nucléation de l'autre énantiomère, et (c) la récupération des cristaux du premier énantiomère. Le conglomérat est ensuite ajouté en masse égale à la récolte aux liqueurs mères, pour obtenir un mélange biphasé, à partir duquel le second énantiomère est cristallisé à son tour par refroidissement. Ce procédé, dit AS3PC (cristallisation préférentielle polythermique programmée et auto-ensemencée), a été appliqué, notamment, au dédoublement de sels de l'oméprazole dans la demande FR 2 920 428. Bien que les procédés de l'art antérieur aient été appliqués avec succès au dédoublement de certains énantiomères, il n'en reste pas moins qu'il serait souhaitable de disposer d'un procédé de cristallisation préférentielle à température constante. Un tel procédé permettrait en effet : 3 • de dédoubler des molécules thermosensibles (se dégradant chimiquement suite à des chauffages et refroidissements successifs) a d'isoler un énantiomère dont la solubilité ne varie pas dans des proportions substantielles avec la température (dS/dT faible) dans des gammes aisément accessibles, comme par exemple le cas du 2-chloromandélate de sodium autour de la température ambiante, puisque la sursaturation serait créée en utilisant un autre moyen que l'application d'un changement (ou d'une rampe) de température. Les inventeurs ont mis au point un procédé permettant de satisfaire aux exigences ci-dessus, dans la mesure où il ne nécessite pas de modification de température. Selon ce procédé, la cristallisation préférentielle d'un énantiomère est obtenue par évaporation de solvant. Il a en effet été démontré qu'il était possible de favoriser la cristallisation d'un énantiomère en ajustant la composition du mélange des deux énantiomères avec le solvant, par évaporation de ce dernier. De façon surprenante, les interfaces créées par les bulles de gaz générées par cette évaporation n'affectent pas la stéréosélectivité du procédé. En outre, la turbulence provoquée par cette évaporation, et le risque d'attrition des cristaux associé, n'entraînent pas de cristallisation de l'énantiomère non souhaité (par germination hétérogène). Ce procédé offre par ailleurs un avantage substantiel, par rapport aux procédés de l'art antérieur, dans le cas où le solvant est volatil. En effet, la cristallisation préférentielle est alors beaucoup plus rapide, tout en 4 conservant des résultats comparables aux méthodes antérieures, sur le plan de la masse de solides récoltés, de l'excès énantiomérique final de la liqueur mère et de la masse d'énantiomère pur par cycle, ce qui se traduit par une productivité accrue pour un couple d'énantiomères donné, à une échelle identique. La présente invention a précisément pour objet un procédé de dédoublement de deux énantiomères par évapocristallisation préférentielle auto-ensemencée, qui comprend les étapes consistant à : 1) Préparer une suspension comprenant un mélange racémique des énantiomères, un excès du premier des énantiomères et au moins un solvant, à une température T, de telle sorte que le point ensemble Ei représentant la composition de la suspension, sur la coupe isotherme à T du diagramme ternaire entre la paire d'énantiomères et le solvant, soit situé dans le domaine biphasé de l'énantiomère en excès, en équilibre avec sa solution saturée ; 2) Evaporer une partie du solvant contenu dans la suspension préparée en 1) jusqu'à atteindre un point ensemble Ef situé dans le domaine triphasé dudit diagramme ternaire ; 3) Récolter les cristaux du premier énantiomère par filtration ; 4) Ajouter à la liqueur mère résultant de la filtration précédente le mélange racémique sous forme de cristaux, ainsi que du solvant, de telle sorte que la composition globale du système soit représentée par le point E'i symétrique du point Ei par rapport au plan du mélange racémique du système sur ladite coupe isotherme ; 5) Laisser la suspension sous agitation à la température T, jusqu'à ce que l'équilibre thermodynamique soit 5 atteint ; 6) Évaporer sensiblement la même quantité de solvant que lors de l'étape 2) de telle sorte que le point ensemble atteigne un point E'f situé dans le domaine triphasé dudit diagramme ternaire ; 7) Récolter les cristaux du second énantiomère par filtration ; 8) Ajouter à la liqueur mère résultant de la filtration précédente le mélange racémique sous forme de cristaux, ainsi que du solvant, de telle sorte que la composition globale du système soit représentée par le point Ei sur ladite coupe isotherme ; 9) Laisser la suspension sous agitation à la température T, jusqu'à ce que l'équilibre thermodynamique soit atteint ; 10) Répéter les étapes 2) à 9) pour obtenir successivement l'un puis l'autre des énantiomères. La présente invention a également pour objet un procédé de dédoublement de deux énantiomères par évapocristallisation préférentielle ensemencée, qui comprend les étapes consistant à : 1) Préparer une solution homogène comprenant un mélange racémique des énantiomères, un excès du premier des énantiomères et au moins un solvant, à une température T, de telle sorte que le point Ei représentant la composition de la solution, sur la coupe isotherme à T du diagramme ternaire entre la 6 paire d'énantiomères et le solvant, soit situé dans le domaine monophasé ; 2) Evaporer une partie du solvant contenu dans la solution préparée en 1) afin d'obtenir une solution sursaturée, ; 3) Ensemencer la solution avec l'énantiomère en excès ; 4) Evaporer de nouveau une partie du solvant de telle sorte que le point ensemble atteigne un point Ef situé dans le domaine triphasé dudit diagramme ternaire ; 5) Récolter les cristaux du premier énantiomère par filtration ; 6) Ajouter à la liqueur mère résultant de la filtration précédente le mélange racémique sous forme de cristaux, ainsi que du solvant, de telle sorte que la composition globale du système soit représentée par le point E'i symétrique du point Ei par rapport au plan du mélange racémique du système sur ladite coupe isotherme; 7) Laisser la solution sous agitation à la température T, jusqu'à dissolution totale ; 8) Évaporer sensiblement la même quantité de solvant que lors de l'étape 2) ; 9) Ensemencer la solution avec le second énantiomère en excès ; 10) Evaporer sensiblement la même quantité de solvant que lors de l'étape 4), de telle sorte que le point ensemble atteigne un point E'f situé dans le domaine triphasé dudit diagramme ternaire ; 11) Récolter les cristaux du second énantiomère par filtration ; 12) Ajouter à la liqueur mère résultant de la filtration précédente le mélange racémique sous forme de 7 cristaux, ainsi que du solvant, de telle sorte que la composition globale du système soit représentée par le point Ei sur ladite coupe isotherme; 13) Laisser la solution sous agitation à la température T, jusqu'à ce que l'équilibre thermodynamique soit atteint ; 14) Répéter les étapes 2) à 13) pour obtenir successivement l'un puis l'autre des énantiomères. Le procédé selon la présente invention permet la résolution de tout couple de composés chiraux (dénommés R et S) dont le mélange racémique cristallise sous forme d'un conglomérat stable dans au moins un solvant à au moins une température de travail T. Par cette expression, on entend qu'à la température T, tout mélange en équilibre thermodynamique des deux énantiomères avec le solvant est constitué de deux types de cristaux non miscibles à l'état solide (ou ayant un domaine de miscibilité à l'état solide limité), ne contenant chacun que des molécules de même configuration (ou molécules homochirales), incorporant ou non des molécules de solvant (solvates). Selon une forme d'exécution, le procédé selon l'invention peut être appliqué par exemple à la résolution des énantiomères du 2-chloromandélate de sodium ou de la 5-méthyl-5-phényl-hydantoïne. Ce procédé sera maintenant décrit plus en détail par référence aux Figures ci-jointes, parmi lesquelles : - la Figure 1 représente la coupe isotherme, isobare à la température T d'un diagramme ternaire entre une paire d'énantiomères (R) et (S) et un solvant achiral (A), 8 - les Figures 2A et 2B illustrent l'évolution, sur la coupe isotherme de la Figure 1, de la composition globale et du liquide dans un procédé d'évapocristallisation préférentielle auto-ensemencé, - les Figures 3A et 3B illustrent l'évolution, sur la coupe isotherme de la Figure 1, de la composition globale et du liquide dans un procédé d'évapocristallisation préférentielle ensemencé, - la Figure 4 est une vue schématique de l'appareillage utilisé pour l'évaporation sous flux de gaz, - la Figure 5 est une vue schématique de l'appareillage utilisé pour l'évaporation au reflux, - la Figure 6 est une vue schématique de l'appareillage utilisé pour l'évaporation sous vide. Dans la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, l'évolution de la composition du système constitué par les énantiomères et le solvant peut être suivie sur un diagramme tel que celui illustré à la Figure 1. A des fins de simplification de ce diagramme, les phases solides sont supposées asolvatées et aucune miscibilité à l'état solide n'est censée être présente. La coupe illustrée se situe à une température où le solvant est sous forme liquide, la température de fusion du solvant étant nettement inférieure à celle des énantiomères. A la température et la pression de travail, le couple d'énantiomères cristallise sous forme de conglomérat. Cette coupe du diagramme ternaire peut être divisée en 4 domaines . 1. Solution sous-saturée : Domaine délimité par le losange (A - S(R) - S(R/S) - S(S)). Ce domaine ne comprend qu'une seule phase liquide. 9 2. Solution saturée en énantiomère S + cristaux de S : Domaine délimité par le triangle (S(S) - S - S(R/S)). Ce domaine comprend une phase liquide (saturée en énantiomère S) et une phase solide (énantiomère S). 3. Solution saturée en énantiomère R + cristaux de R : Domaine délimité par le triangle (S(R) - R - S(R/S)). Ce domaine comprend une phase liquide (saturée en énantiomère R) et une phase solide (énantiomère R). 4. Solution saturée en énantiomères R et S + cristaux de R + cristaux de S : Domaine délimité par le triangle (R- S(R/S) - S). Ce domaine comprend trois phases, deux solides (cristaux de R et de S) et une, liquide (solution polysaturée en R et S). Dans la première étape du procédé selon l'invention, on réalise une suspension ou solution à partir d'un conglomérat des énantiomères, d'un excès du premier des énantiomères et soit d'un solvant unique, soit d'un mélange de solvants, de préférence azéotropique. Des exemples de solvants utilisables comprennent, sans limitation l'éthanol, le méthanol, l'acétone, l'acétonitrile, l'eau, l'heptane, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le formiate de méthyle et leurs mélanges. A l'issue de cette étape, la suspension réalisée peut se trouver dans le domaine biphasé de l'énantiomère en excès à la température de travail T. Dans ces conditions, il se produit une dissolution préférentielle de l'énantiomère en défaut, de telle sorte que seul l'énantiomère en excès est présent sous forme solide et est utilisé pour l'auto- 10 ensemencement du procédé. Cette situation est illustrée à la Figure 2A où Ei représente la composition globale de la suspension et Li le point représentatif du liquide saturé en énantiomère S. Ce dernier est placé sur la ligne représentant la solubilité de l'énantiomère S. En variante, dans le cas où le procédé est ensemencé, la solution obtenue à l'issue de la première étape se trouve dans le domaine monophasé, comme illustré par le point Ei à la Figure 3A. Les points Ei et Li sont dans ce cas confondus, puisqu'aucun cristal n'est présent. Dans la seconde étape, on procède à une évaporation partielle du solvant, de préférence, mais de façon non limitative, selon l'une des trois techniques suivantes : - l'application d'un flux de gaz, par exemple d'un gaz rare ou neutre comme l'argon ou le diazote, ou - l'extraction du solvant au reflux, ou - l'application d'une dépression, jusqu'à la pression d'ébullition du solvant, ou selon une combinaison de deux ou trois de ces techniques. Comme illustré à la Figure 4, la première des techniques ci-dessus peut être mise en oeuvre dans un tube (1), gradué afin de mesurer le volume restant de la suspension et pourvu d'une double enveloppe (2) contenant un fluide caloporteur régulé en température (±0,1°C). Lors des étapes nécessitant l'évaporation du solvant, le gaz fourni par une bouteille (non représentée) est thermostaté à la température de travail T, avant d'être acheminé dans le tube (1) par une canule (3) plongeant 11 dans le liquide. Le flux de gaz se charge alors en solvant, puis est évacué par la sortie (4). Dans la deuxième technique, illustrée à la Figure 5, la suspension est placée dans un ballon (10) où le solvant est maintenu à sa température d'ébullition, correspondant à la température de travail T, à l'aide d'un bain d'huile (11) et d'une plaque chauffante (12). La phase vapeur se condense dans un réfrigérant (13), puis tombe dans un Dean Stark (14). Lors des étapes de mise en équilibre, le Dean Stark est rempli de solvant. Le solvant condensé retombe alors dans le ballon (10). Lors des étapes nécessitant une évaporation, le Dean Stark (14) est vidé grâce à une vanne (15). Le solvant condensé tombe alors dans le Dean Stark (14), de sorte qu'il est isolé de la suspension contenue dans le ballon (10). Le Dean Stark (14) étant gradué, il est aisé de mesurer le volume de solvant évaporé. Un septum (16) permet un prélèvement de la suspension durant l'évaporation. Dans la troisième technique, illustrée à la Figure 6, la suspension est placée dans un récipient (20). La température de travail T est contrôlée à l'intérieur du récipient grâce à une double enveloppe (21) contenant un fluide caloporteur régulé en température (±0,1°C). Lors des étapes nécessitant une évaporation, la pression est diminuée à l'aide d'une pompe branchée en (22). Le solvant évaporé du tube (20) est condensé dans un condenseur (23), puis tombe dans un récipient (24) gradué. Le condenseur (23) ainsi que le récipient (24) sont thermostatés à l'aide d'un fluide caloporteur à la température Tc (Tc « T) afin de limiter les pertes de solvant. Le volume de solvant évaporé est mesuré grâce 12 aux graduations du récipient (24). Un septum (25) permet un prélèvement de la suspension. En plus des techniques précitées, l'évaporation du solvant peut être couplée avec une rampe de température, qui peut être induite par la perte de chaleur provoquée par l'évaporation du solvant. Le procédé d'évaporation retenu dépend notamment de la tension de vapeur du solvant utilisé. On préfère en général utiliser les première et troisième techniques ci-dessus pour certains solvants, en particulier les solvants volatils, tels que le méthanol, l'acétone ou l'acétonitrile, par exemple. Le volume de solvant évaporé est suffisant pour que le point ensemble de la composition se trouve dans le domaine triphasé à la température T, sans toutefois atteindre la sursaturation limite du second énantiomère, à laquelle la nucléation spontanée du second énantiomère se produit. En pratique, la quantité de solvant évaporée est avantageusement choisie de telle manière que le double de l'excès énantiomérique initial soit cristallisé au moment de la filtration. Si l'on se réfère à la Figure 2A, dans le cas d'un procédé auto-ensemencé, le point représentatif du liquide, initialement au point Li, tend à se déplacer le long de la droite (A - Li), en direction du point K, pendant l'évaporation du solvant. Dans le même temps, le point représentatif du liquide s'approche de la solubilité métastable (ligne pointillée) de l'énantiomère R, du fait de la cristallisation de ce dernier. En 13 pratique, toutefois, la trajectoire du point représentatif du liquide est différente et dépend des vitesses d'évaporation et de cristallisation. L'évaporation est interrompue lorsque le point représentatif de la composition globale atteint le point Ef. La cristallisation est interrompue lorsque le point représentatif du liquide a atteint le point Lf. Dans le cas d'un procédé ensemencé, comme illustré sur la Figure 3A, lorsque le solvant s'évapore, le point représentatif de la composition globale du système se déplace le long de la droite (A - Et), à l'opposé du point solvant A, jusqu'à atteindre une solution sursaturée où aucune cristallisation n'est observée. Le liquide sursaturé est alors ensemencé avec une petite quantité de l'énantiomère en excès pur, ou une suspension de cet énantiomère dans le solvant. L'évaporation est ensuite poursuivie jusqu'à ce que le point ensemble du système atteigne le point Ef. La cristallisation de l'énantiomère R se produit alors de façon stéréosélective, et le point représentant la composition globale du liquide se déplace, jusqu'à atteindre le point Lf où la cristallisation est achevée. Dans tous les cas, on récolte ensuite les cristaux du premier énantiomère. Le second énantiomère se trouvant à l'état métastable en solution, la vitesse de filtration est ajustée pour éviter qu'il ne cristallise. On ajoute alors à la liqueur mère restante une quantité pondérale de mélange racémique, sous forme de cristaux, sensiblement identique à la masse d'énantiomère précédemment collectée, ainsi que du solvant. Il s'agit 14 classiquement du même solvant ou mélange de solvants que celui utilisé à l'étape 1, qui peut être soit sous forme de solvant neuf, soit issu de la récupération du solvant évaporé à l'étape 2. La quantité de solvant ajoutée est ajustée de telle manière que le nouveau point ensemble du système soit situé dans le domaine biphasé du second énantiomère, à la température de travail T, en équilibre avec sa solution saturée (procédé auto-ensemencé), ou dans le domaine monophasé (procédé ensemencé). Plus précisément, le nouveau point ensemble E'f, illustré sur les Figures 2B et 3B, est disposé de façon symétrique au point Ei, par rapport à la droite médiane passant par A sur la coupe isotherme, à la température T, du diagramme ternaire S - R - A. La suspension ou solution obtenue est ensuite maintenue sous agitation à la température T, jusqu'à ce que l'équilibre thermodynamique soit atteint. A ce stade, dans le cas du procédé auto-ensemencé, seuls les cristaux du second énantiomère en excès sont présents en tant que phase solide en équilibre avec la solution saturée, le premier énantiomère (sous-saturé) n'étant présent que dans la solution. Dans le cas du procédé ensemencé, on n'observe qu'une phase liquide. On reproduit alors les étapes d'ensemencement (pour le procédé ensemencé), d'évaporation (jusqu'au point E'f illustré sur les Figures 2B et 3B) et de récolte précédentes, en favorisant cette fois la cristallisation du second énantiomère, puis on réajuste la composition globale du système pour revenir au point Ei, où la suspension ou solution est maintenue sous agitation jusqu'à atteindre l'équilibre thermodynamique. 15 On comprend alors que la répétition des étapes précédentes permet d'obtenir alternativement chacun des deux énantiomères. Le distomère (énantiomère non désiré) est préférentiellement racémisé lors d'une étape supplémentaire, afin d'augmenter le rendement du procédé. Le mélange racémique ainsi obtenu peut être réintroduit dans le procédé décrit précédemment, ce qui permet d'atteindre un rendement en eutomère (énantiomère recherché) proche de 100%. La présente invention sera mieux comprise à la lumière des exemples suivants qui sont donnés à titre purement illustratif et n'ont pas pour but de limiter la portée de cette invention, définie par les revendications annexées. EXEMPLES Exemple 1 : Cristallisation préférentielle alternée des énantiomères de la 5-méthyl-5-phénylhydantoïne a) Protocole Le procédé de cristallisation préférentielle auto- ensemencé selon l'invention a été appliqué à la résolution des énantiomères (+) et (-) de la 5-méthyl-5-phényl-hydantoïne. Pour ce faire, on a mélangé 102,Og d'éthanol, avec 9,5g de mélange racémique et 0,4g de l'énantiomère (+) pur (soit une concentration totale Ct0 en matière active de 9,2% en poids). La température de travail était de 40°C. On a évaporé sous vide 18 ml de solvant pendant une durée 16 de 22 minutes sous agitation magnétique. Après évaporation, on a filtré la suspension et récolté 1,33 g (mrécolte) de solide ayant une pureté optique O.P., déterminée par polarimétrie, de 85,5% (c'est-à-dire contenant 85,5% de l'énantiomère (+) et 14,5% de mélange racémique), soit 1,14g d'énantiomère (+) pur. Après filtration, l'excès énantiomérique e.e.f de la liqueur-mère était de -4,4% et la masse mepf de l'énantiomère (-) en excès dans la liqueur-mère était de 0,33g. On a alors ajouté à la liqueur-mère une quantité supplémentaire de mélange racémique et maintenu l'agitation à 40°C pendant 30 minutes, avant le début de la cristallisation de l'énantiomère (-). Une quantité de 18 ml de solvant a ensuite été à nouveau évaporee, sur une durée de 15,5 minutes. On a récupéré par filtration 1,07g de cristaux contenant 0,80g d'énantiomère (-) pur, de sorte que la liqueur-mère contenait un excès énantiomérique de l'énantiomère (+). Une nouvelle quantité de mélange racémique a ensuite été ajoutée à la liqueur-mère, qui a été maintenue sous agitation pendant 30 minutes à 40°C. Les étapes précédentes ont alors été répétées, comme illustré dans le Tableau ci-dessous : Cristal- Ctot Durée 0.P. mrécolte ménantiomère e.e.f mepf lisation n° (%) (min) (%) (g) (g) (%) (g) 1 9.2 22 85.5 1.33 1.14 -4.4 0.33 2 9.2 15.5 75.2 1.07 0.80 5.2 0.43 3 9.3 27 96.9 1.11 1.08 -7.9 0.64 4 9.3 27 89.7 1.02 0.91 3.8 0.33 5 9.3 22 91.6 0.88 0.81 -6.2 0.52 6 9.3 29 82.8 1.09 0.90 4.9 0.41 7 9.2 25 69.6 1.14 0.79 -5.0 0.41 8 9.3 25 92.7 0.92 0.85 5.8 0.48 9 9.3 26 95.3 1.03 0.98 -6.4 0.53 10 9.4 32 92.7 1.02 0.95 6.0 0.51 11 9.4 27 85.8 1.36 1.17 -6.0 0.50 12 9.3 22 83.9 1.05 0.88 5.4 0.45 13 9.3 25 88.3 1.10 0.97 -6.4 0.53 14 9.3 26 92.1 1.07 0.99 6.0 0.49 moyenne - 25.0 87.3 1.08 0.94 5.7 0.47 écart - 3.9 7.6 0.13 0.12 1.0 0.08 type b) Résultats On a comparé la productivité du procédé ASPreCISE (pour "Auto-Seeded PREferential Crystallization Induced by Solvent Evaporation", ou cristallisation préférentielle auto-ensemencée induite par évaporation de solvant) selon l'invention avec celle du procédé de cristallisation préférentielle décrit dans le brevet US-6,022,409 (dit "AS3PC"). La productivité P est définie par la formule suivante : m mélange racémique X (t évaporation + tmise en équilibre ) P= où . m = masse d'énantiomère pur(mrécolte x O . P .) (g) mmélange racémique = masse de mélange racémique dans le mélange initial (g) tmise en équilibre = durée de l'évaporation de solvant (h) tagitation = durée de l'agitation à la température d'évaporation. 18 Dans cet exemple, la durée totale de l'évaporation et de l'agitation étant de 55 minutes, la productivité selon l'invention est égale à 0,1079 génantiomère/gmélange racémique/h Dans le document US-6,022,409 (colonnes 22 et 23), après 30 min de recuit à TB (température de départ de la cristallisation), la cristallisation est réalisée en 60 min. 0,569 g de cristaux d'énantiomère pur sont récoltés par filtration (O.P. = 91%). L'e.e.f de la liqueur mère est de 6,2%. La productivité est égale à 0,0804 génantiomère/gmélange racémique/h Les résultats (O.P. et e.e.f) obtenus par ASPreCISE et par AS3PC sont comparables. La productivité est supérieure par la méthode ASPreCISE, principalement grâce à un temps de cristallisation plus court. Exemple 2 : Cristallisation préférentielle alternée des énantiomères du 2-chloromandélate de sodium (i) Cristallisation à l'échelle de 100ml a) Protocole Un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1 a été suivi, en utilisant les paramètres initiaux suivants : masse méthanol (g) masse (±) (g) masse (+) g 45.0 10.0 1.0 et les conditions de cristallisation suivantes : T = 40°C30 19 Volume de solvant évaporé par cristallisation = 15 ml Temps d'évaporation moyen = 30 min Durée de l'agitation à 40°C avant le début de la cristallisation = 30 min Cycles de cristallisation : Cristal- Ctot Durée O.P. mrécolte ménantiomère e • e • f mepf lisation n° (%) (min) (%) (g) pur (g) (%) (g) 1 22.2 30 61.3 1.53 0.94 10.8 0.82 2 22.0 33 88.2 1.43 1.26 -11.1 0.92 3 24.6 34 90.6 1.63 1.48 12.9 1.10 4 24.6 29 89.4 1.67 1.50 -10.9 0.93 23.2 30 76.5 1.33 1.02 -11.3 0.92 6 23.9 26 68.4 1.82 1.25 8.8 0.70 7 24.0 29 89.0 1.30 1.16 -10.5 0.87 8 24.6 27 85.3 1.63 1.39 12.6 1.01 9 25.2 28 88.2 1.76 1.55 -12.9 1.05 24.8 31 82.6 2.02 1.67 14.4 1.14 11 25.0 29 78.9 2.10 1.65 -13.8 1.09 moyenne - 29.6 81.7 1.66 1.35 11.8 0.96 écart - 2.4 9.6 0.26 0.25 1.6 0.13 type b) Résultat La productivité était de 0,1359 génantiomère/gmélange racémique/h La différence de solubilité du mélange racémique entre 40°C et 20°C n'est que de 0,85% en valeur absolue. Le 2- chloromandélate de sodium fait donc partie des produits dont la solubilité est très peu dépendante de la température. La résolution des énantiomères ne peut donc 5 10 20 pas être réalisée avec des rendements corrects suivant les procédés de l'art antérieur. (ii) Cristallisation à l'échelle d'un litre 5 a) Protocole Conditions de départ : masse méthanol (g) masse (±) (g) masse (+) g 450.0 100.0 5.0 10 Conditions liées à la cinétique : T = 40°C Volume de solvant évaporé par cristallisation = 110 ml Temps d'évaporation moyen = 30 min Durée de l'agitation à 40°C avant le début de la 15 cristallisation = 30 min Cycles de cristallisation : Cristal- Ctot Durée O.P. mrécolte ménantiomère e • e • f mepf lisation n° (%) (min) (%) (g) pur (g) (%) (g) 1 23.0 30 89.6 16.0 14.34 13.4 10.7 2 23.0 30 93.9 17.0 15.96 -9.7 9.1 3 28.1 30 57.5 26.8 15.41 13.9 10.5 4 28.1 30 99.0 16.0 15.84 -11.6 10.7 28.1 30 88.4 23.0 20.33 15.6 13.8 6 28.1 30 65.7 27.3 17.94 -8.4 4.9 moyenne - 30.0 82.4 21.0 16.6 12.1 9.9 écart - 0.0 16.7 5.4 2.2 2.7 2.9 type 20 b) Résultat 21 La productivité était de 0,166 génantiomère/gmélange racémique/h Exemple 3 : Cristallisation préférentielle alternée des énantiomères du 2-chloromandélate de sodium a) Protocole Un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 2 a été mis en oeuvre, excepté que l'évaporation du solvant a été réalisée au reflux et non sous vide, avec les paramètres suivants. Conditions de départ : masse méthanol (g) masse (±) (g) masse (+) g 51.0 15.0 0.5 Solubilité du mélange racémique dans le méthanol au reflux 23% Conditions liées à la cinétique : Tbain d'huile ù 850C Volume de solvant évaporé par cristallisation = 15 ml Temps d'évaporation = 35 à 60 min Durée de l'agitation avant le début de la cristallisation = 30 min Cycles de cristallisation : Cristalù Ctot Durée O.P. mrécolte ménantiomère e • e • f mepf lisation n° ( ~) (min) (%) (g) pur (g) (%) (g) 1 26.2 37 80.2 0.90 0.72 -4.0 0.55 2 27.3 53 88.9 0.77 0.68 2.6 0.40 20 25 3 27.3 38 77.6 1.11 0.86 -5.7 0.78 4 29.3 63 82.1 1.44 1.18 6.3 0.91 29.1 43 88.5 0.95 0.84 -5.1 0.73 6 28.4 33 82.3 1.26 1.04 6.1 0.80 7 27.4 53 86.8 1.08 0.94 -4.4 0.69 moyenne - 45.7 83.8 1.07 0.89 4.9 0.69 écart - 10.9 4.4 0.23 0.17 1.3 0.17 type b) Résultat La productivité était de 0,0470 génantiomère/gmélange racémique/h. Exemple 4 : Cristallisation préférentielle alternée des énantiomères du 2-chloromandélate de sodium a) Protocole Un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 3 a été mis en oeuvre, excepté que l'évaporation du solvant a été réalisée sous flux de diazote et non sous vide, avec les paramètres suivants. Conditions de départ : masse méthanol (g) masse (±) (g) masse (+) g 31.0 7.0 0.8 Conditions liées à la cinétique : T = 40°C 20 Volume de solvant évaporé par cristallisation = 17 ml Temps d'évaporation moyen = 35 min Durée de l'agitation avant le début de la cristallisation = 30 min 5 15 5 Cycles de cristallisation : Cristal- Ctot Durée O.P. mrécolte ménantiomère e • e • f mepf lisation n° (%) (min) (%) (g) pur (g) (%) (g) 1 27.5 32 89.3 1.16 1.04 -8.9 0.65 2 29.1 35 84.5 1.04 0.88 9.8 0.75 3 28.9 34 86.2 1.19 1.02 -10.3 0.76 4 29.1 42 84.9 1.12 0.95 10.2 0.78 26.6 33 86.2 1.31 1.13 -11.8 0.91 6 27.5 35 86.5 1.35 1.17 11.2 0.84 7 27.1 34 88.5 1.29 1.14 -11.9 0.88 8 27.2 33 86.1 1.57 1.35 13.5 1.01 9 27.2 35 88.1 1.61 1.42 -13.4 1.03 27.0 37 88.5 1.49 1.32 11.2 0.86 moyenne - 34.9 86.9 1.31 1.14 11.2 0.85 écart - 2.9 1.6 0.20 0.18 1.5 0.12 type b) Résultat 23 La productivité était de 0,1503 génantiomère/gmélange racémique/h REVENDICATIONS1. Procédé de dédoublement de deux énantiomères par évapocristallisation préférentielle auto-ensemencée, qui comprend les étapes consistant à : 1) Préparer une suspension comprenant un mélange racémique des énantiomères, un excès du premier des énantiomères et au moins un solvant, à une température T, de telle sorte que le point ensemble Ei représentant la composition de la suspension, sur la coupe isotherme à T du diagramme ternaire entre la paire d'énantiomères et le solvant, soit situé dans le domaine biphasé de l'énantiomère en excès, en équilibre avec sa solution saturée ; 2) Evaporer une partie du solvant contenu dans la suspension préparée en 1) jusqu'à atteindre un point ensemble Ef situé dans le domaine triphasé dudit diagramme ternaire ; 3) Récolter les cristaux du premier énantiomère par filtration ; 4) Ajouter à la liqueur mère résultant de la filtration précédente le mélange racémique sous forme de cristaux, ainsi que du solvant, de telle sorte que la composition globale du système soit représentée par le point E'i symétrique du point Ei par rapport au plan du mélange racémique du système sur ladite coupe isotherme ; 5) Laisser la suspension sous agitation à la température T, jusqu'à ce que l'équilibre thermodynamique soit atteint ; 6) Évaporer sensiblement la même quantité de solvant que lors de l'étape 2) de telle sorte que le point 25 ensemble atteigne un point E'f situé dans le domaine triphasé dudit diagramme ternaire ; 7) Récolter les cristaux du second énantiomère par filtration ; 8) Ajouter à la liqueur mère résultant de la filtration précédente le mélange racémique sous forme de cristaux, ainsi que du solvant, de telle sorte que la composition globale du système soit représentée par le point Ei sur ladite coupe isotherme ; 9) Laisser la suspension sous agitation à la température T, jusqu'à ce que l'équilibre thermodynamique soit atteint ; 10) Répéter les étapes 2) à 9) pour obtenir successivement l'un puis l'autre des énantiomères. 15 2. Procédé de dédoublement de deux énantiomères par évapocristallisation préférentielle ensemencée, qui comprend les étapes consistant à : 20 1) Préparer une solution homogène comprenant un mélange racémique des énantiomères, un excès du premier des énantiomères et au moins un solvant, à une température T, de telle sorte que le point Ei représentant la composition de la solution, sur la 25 coupe isotherme à T du diagramme ternaire entre la paire d'énantiomères et le solvant, soit situé dans le domaine monophasé ; 2) Evaporer une partie du solvant contenu dans la solution préparée en 1) afin d'obtenir une solution 30 sursaturée ; 3) Ensemencer la solution avec l'énantiomère en excès ; 4) Evaporer de nouveau une partie du solvant de telle sorte que le point ensemble atteigne un point Ef 26 situé dans le domaine triphasé dudit diagramme ternaire ; 5) Récolter les cristaux du premier énantiomère par filtration ; 6) Ajouter à la liqueur mère résultant de la filtration précédente le mélange racémique sous forme de cristaux, ainsi que du solvant, de telle sorte que la composition globale du système soit représentée par le point E'i symétrique du point Ei par rapport au plan du mélange racémique du système sur ladite coupe isotherme ; 7) Laisser la solution sous agitation à la température T, jusqu'à dissolution totale ; 8) Évaporer sensiblement la même quantité de solvant que lors de l'étape 2) ; 9) Ensemencer la solution avec le second énantiomère en excès ; 10) Evaporer sensiblement la même quantité de solvant que lors de l'étape 4), de telle sorte que le point ensemble atteigne un point E' f situé dans le domaine triphasé dudit diagramme ternaire ; 11) Récolter les cristaux du second énantiomère par filtration ; 12) Ajouter à la liqueur mère résultant de la filtration précédente le mélange racémique sous forme de cristaux, ainsi que du solvant, de telle sorte que la composition globale du système soit représentée par le point Ei sur ladite coupe isotherme; 13) Laisser la solution sous agitation à la température T, jusqu'à ce que l'équilibre thermodynamique soit atteint ; 14) Répéter les étapes 2) à 13) pour obtenir successivement l'un puis l'autre des énantiomères. 27 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la résolution des énantiomères du 2-chloromandélate de sodium ou de la 5-méthyl-5-phényl- hydantoïne. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi . l'éthanol, le méthanol, l'acétone, l'acétonitrile, l'eau, l'heptane, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le formiate de méthyle et leurs mélanges. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant est évaporé selon l'une quelconque des techniques suivantes : - l'application d'un flux de gaz, ou - l'extraction du solvant au reflux, ou - l'application d'une dépression, jusqu'à la pression d'ébullition du solvant, ou selon une combinaison de deux ou trois de ces techniques. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la quantité de solvant évaporée est choisie de telle manière que le double de l'excès énantiomérique initial soit cristallisé au moment de la filtration. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire de racémisation du distomère.