Brevet FR2948939A1 — publié le 20110211

DERIVES DE 2H PYRIDAZIN-3-ONES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE HUMAINE La présente invention a pour objet des dérivés de 2H pyridazin-3-one inhibant l'activité de l'enzyme SCD-1 et leur application en thérapeutique humaine. Le syndrome métabolique est le résultat d'une résistance périphérique à l'insuline accrue, et se caractérise par l'obésité, une intolérance au glucose, certaines dyslipémies qui peuvent être associées à une hypertension artérielle et à une inflammation vasculaire. La conjonction de ces multiples facteurs de risque favorise le développement de la pathologie athéromateuse à l'origine d'épisodes thrombotiques et au développement de maladies coronariennes, cérébrovasculaires et artérielles périphériques (Grundy, S.M. Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 5, 295-309 (2006)). La Stéaroyl-CoA Désaturase-1 (SCD-1), aussi appelée A9- désaturase, est une enzyme limitante de la synthèse d'acides gras mono-insaturés sous le contrôle du facteur de transcription SREBP1c (Miyazaki, M., Kim, Y.C., Ntambi, J.M. A lipogenic diet in mice with a disruption of the stearoyl-CoA desaturase-1 gene reveals a stringent requirement of endogenous monounsaturated fatty acids for triglyceride synthesis. J Lipid Res 42, 1018- 1024 (2001)). L'invalidation du gène SCD-1 chez la souris la rend résistante à l'obésité génétique ou induite par la diète; les effets périphériques de la leptine sur l'augmentation de la dépense énergétique, la perte de poids et la sensibilité à l'insuline sont inversement corrélés à l'expression du gène SCD-1 et à l'activité enzymatique (Cohen, P., Miyazaki, M., Socci, N.D. et al. Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Science 297, 240-243 (2002), Ntambi, J.M., Miyazaki, M., Stoehr, J.P. et al. Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity. Proc Nat/ Acad Sci 99, 11482-11486 (2002), Biddinger, S.B., Miyazaki, M., Boucher, J. et al. Leptin suppresses stearoyl-CoA desaturase-1 by mechanisms independent of insulin and sterol regulatory element-binding protein-1 c. Diabetes 55, 2032-2041 (2006)). L'implication de SCD-1 dans la pathogenèse de l'obésité est renforcée par la corrélation entre la concentration plasmatique en acide palmitoléique et l'adiposité abdominale chez les enfants (Okada, T., Furuhashi, N., Kuromori, Y. et al. Plasma palmitoleic acid content and obesity in children. Am J Clin Nutr 82, 747-750 (2005)), l'association de la surexpression de SCD-1 dans le muscle squelettique chez les adultes obèses avec une mauvaise répartition des acides gras qui entraîne l'inhibition de la 13-oxidation hépatique (Hulver, M.W., Berggren, J.R., Carper, M.J. et al. Elevated stearoyl-CoA desaturase-1 expression in skeletal muscle contributes to abnormal fatty acid partitioning in obese humans. Cell Metab 2, 251-261 (2005)). Le ratio plasmatique 18:1/18:0, aussi appelé "index de désaturation", apparaît comme le biomarqueur de l'activité de SCD-1 chez l'homme et corrèle avec le taux de triglycérides plasmatiques et de manière inversement proportionnelle avec le taux de HDL (Attie, A.D., Krauss, R.M., Gray-Keller, M.P. et al. Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia. J Lipid Res 43, 1899-1907 (2002)). Il a aussi été revendiqué récemment pour les inhibiteurs de SCD-1 le traitement des désordres lipidiques en dermatologie tels que l'acné, la rosacée ou l'hyperséborrhée (US2008280916) ainsi que l'inhibition de la production de sébum (WO2009019566). En conséquence, l'inhibition de SCD-1 apparaît comme une cible thérapeutique de choix dans le traitement de l'obésité, du diabète de type 2 et des désordres lipidiques liés au syndrome métabolique ainsi qu'en dermatologie dans les désordres lipidiques de la peau. La présente invention concerne des nouveaux dérivés de la 2H pyridazin-3-one inhibant l'activité de l'enzyme SCD-1, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. Ces composés correspondent à la formule générale RI T L/~n \ Cs N.N,R3 Y-W N U7 [\]m/ C4 O R2 1 dans laquelle - RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, nitro, trifluorométhoxy, acétyle. -lorsque n=m=1, • W représente CH alors Y représente l'oxygène ou ûCH2N(CH3)û ou -NHCH2û. • ou W représente l'azote, alors Y représente C=0. - lorsque n=m=O, W représente CH, alors Y représente O ou ûOCH2û. 10 -lorsque n=1 et m=0, W représente CH, alors Y représente ûOCH2û. - U représente • soit û(C=O)CH2Oû et peut être branché en position (4) ou (5) de la pyridazinone et R2 représente l'hydrogène, • soit û(C=O)CHR4NR5û pour lequel R4=R5=H ou peuvent être égaux 15 indépendamment l'un de l'autre à H ou Me, et si U est branché sur la position (4) de la pyridazinone alors R2 est en position (5) et représente H ou OMe, et si U est branché sur la position (5) de la pyridazinone alors R2 représente H. • soit û(C=O)NHû et peut être branché sur la position (4) ou (5) ou (6) de 20 la pyridazinone et R2 représente H, • soit û(C=O)(C=O)NHû, û(C=O)CH=CHû, û(C=O)CH2CH2û, et peut être branché sur la position (4) de la pyridazinone, alors R2 représente H, - R3 représente : • un hydrogène ou 25 • un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, phényle, ou un alkynyl en C3. Selon un autre mode de l'invention, les composés de formule 30 générale (I) sont ceux pour lesquels : R1\/~n \ cs N.N,R3 Y-W N UT 10 - RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, alkyle linéaire ou branché en C1-C3, trifluorométhoxy, - lorsque n=m=1, • W représente CH alors Y représente l'oxygène ou ùCH2N(CH3) • ou W représente l'azote, alors Y représente C=0. 15 -lorsque n=m=O, W représente CH, alors Y représente ùOCH2ù. - U représente • soit ù(C=O)CH2NHù et si U est branché sur la position (4) de la pyridazinone alors R2 est en position (5) et représente H ou OMe, et si U est branché sur la position (5) de la pyridazinone alors R2 est en position 4 20 et représente H • soit ù(C=O)NHù et U peut-être branché sur les positions (4), (5) ou (6) de la pyridazinone, alors R2 représente H, • soit ù(C=0)(C=O)NHù, ù(C=O)CH=CHù, ù(C=O)CH2CH2ù, et U est branché sur la position (4) de la pyridazinone, alors R2 représente H, 25 - R3 représente : • un hydrogène ou • un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C4 et plus particulièrement le méthyle, Selon un autre mode de l'invention, les composés de formule 30 générale (I) sont ceux pour lesquels : R1\/~n \ cs N.N,R3 Y-W N UT 1 1m/ C%câ R2 35 1 1m/ C%câ R2 40 - RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, - lorsque n=m=1, W représente CH alors Y représente l'oxygène, - U représente • soit ù(C=O)CH2NHù et est branché sur la position 4 de la pyridazinone alors R2 représente H, • soit ù(C=O)NHù et U peut-être branché sur les positions (4), (5) ou (6) de la pyridazinone, alors R2 représente H, - R3 représente un hydrogène ou un méthyle La présente invention concerne les composés de formule générale I caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 1: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -éthylamino-2H-pyridazin-3-one 2: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 3: 4-{2-[4-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 4: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo- éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 5: 4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 6: 4-{2-[4-(5-Bromo-2-chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 7: 4-{2-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 8: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 9 : 4-{2-[4-(2-Chloro-5-nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino}-2- méthyl-2H-pyridazin-3-one 10: 4-{2-[4-(3,4-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 11: 4-{2-[4-(2,4-Dichloro-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-2-oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 12: 4-{2-[4-(2,5-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 13: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-méthyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 14 : 4-{2-[4-(5-Isopropyl-2-méthyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2- méthyl-2H-pyridazin-3-one 15: 4-({2-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-méthyl-amino) -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 16: 5-{2-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 17: 5-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 18: 5-{2-[4-(2,5-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 19: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[3-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-azétid in-1 -yl]- éthylamino}-2H-pyridazin-3-one 20: 2-Méthyl-4-(2-oxo-2-{4-[(2-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl] -pipéridin-1-yI}-éthylamino)-2H-pyridazin-3-one 21: 4-(2-{4-[(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl]-pipéridin-1-yl} -2-oxo-éthylamino)-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 22: 4-{2-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-pyrrolidin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 23: 2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-N- (2-méthyl-3-oxo-2,3-d ihydro-pyridazin-4-yl)-2-oxo-acétamide 24 : 4-{(E)-3-[4-(2-Ch loro-5-trifl uorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-3-oxo- propènyl}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 25 : 4-{3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-3-oxo-propyl} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 26: 5-{2-[4-(2,4-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 27: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[3-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-azétidin-1-yl] -éthylamino}-2H-pyridazin-3-one 28: 4-(2-{4-[(3,4-Dichloro-benzyl)-méthyl-amino]-pipéridin-1-yl} -2-oxo-éthylamino)-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 29: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl] -2-oxo-éthylami- no}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 30: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl] -éthylamino}-2H-pyridazin-3-one 31: 2-Méthyl-4-(2-oxo-2-{4-[(2-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl] -pipéridin-1-yl}-éthylamino)-2H-pyridazin-3-one 32: 4-(2-{4-[(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl]-pipéridin-1-yl} -2-oxo-éthylamino)-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 33: 4-{2-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-azétidin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 34: 4-{2-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo- éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 35: 2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-N- (2-méthyl-3-oxo-2,3-d ihydro-pyridazin-4-yl)-2-oxo-acétamide 36 : 4-{(E)-3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1-yl]-3-oxopropènyl}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 37 : 4-{3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-3-oxo-propyl} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 38 : 4-{(R)-2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -1-méthyl-2-oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 39 : 4-{(S)-2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -1-méthyl-2- oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 40: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxo-éthylamino}-2H-pyridazin-3-one 41: 4-{2-[4-(2,5-dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one 42: 4-{2-[4-(5-Bromo-2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one 43: 4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one 44: 4-{2-[4-(3-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino}-2H- pyridazin-3-one 45: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxo-éthylamino}-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H-pyridazin-3-one 46: 2-But-2-ynyl-4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxo-éthylam ino}-2H-pyridazin-3-one 47: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxo-éthylamino}-2-(4-méthyl-pentyl)-2H-pyridazin-3-one 48: 2-Benzyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -éthylamino}-2H-pyridazin-3-one 49 : 2-Isopropyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifl uorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1-yl]- éthylamino}-2H-pyridazin-3-one 50 : 2-Butyl-4-{2-[4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one 51 : 4-{2-[4-(2-Ch loro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1-yl]-2-oxo-éthylam ino}-5-méthoxy-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 52: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 53: 4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 54: 4-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2- méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 55: 4-(2,5-diméthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 56: 4-(2-chloro-5-méthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 57: 4-(2-méthyl-5-isopropyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 58: 4-(5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 59: 4-(2-méthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo- 2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 60: 4-(4-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 61: 4-(5-fluoro-2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 62: 4-(2,5-dichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 63: 4-(2-chloro-5-bromo-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 64: 4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3- dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 65: 4-(3,4-dichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 66: 4-(2,4-dichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 67: 4-(3-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 68: 4-(5-fluoro-2-méthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 69: 4-(2,5-difluoro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo- 2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 70: 4-(2,4,5-trichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-d ihydro-pyridazin-4-yl)-amide 71: 4-(2-bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 72: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 73: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 74: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (1- méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-amide La présente invention s'étend aussi aux sels d'addition des composés de formule générale (I) avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et aux différents isomères des composés de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges en toute proportion. Par � isomères �, on entend au sens de la présente invention les énantiomères ainsi que les isomères de configuration cis ou trans. Les mélanges des isomères en toute proportion incluent également les mélanges racémiques dans le cas des énantiomères. La présente invention s'étend également aux procédés de préparation chimique des composés de formule générale (I). La présente invention concerne également les composés de formule générale (I) ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents isomères, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions pour leur utilisation en tant qu'inhibiteur de l'enzyme SCD-1. La présente invention concerne également les composés de formule générale (I) ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents isomères, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions, pour leur utilisation en tant que médicament. L'invention concerne aussi les composés de formule générale (I) ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents isomères, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou la prévention des maladies nécessitant des inhibiteurs de l'activité de l'enzyme SCD-1. L'invention concerne aussi les composés de formule générale (I) ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents isomères, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou la prévention des maladies telles que l'obésité, les dyslipidémies diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, le syndrome métabolique, l'athérosclérose et ses complications, la stéatose hépatique, les risques cardiovasculaires. L'invention concerne aussi les composés de formule générale (I) ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents isomères, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions, pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies dermatologiques liées à des désordres lipidiques de la peau et aux complications inflammatoires et microbiennes liées à une perturbation de la fonction barrière. Les maladies dermatologiques liées à un désordre lipidique de la peau sont par exemple l'acné, le psoriasis, l'hirsutisme, la rosacée. L'invention s'étend également aux compositions caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un composé de formule générale (I). L'invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule générale (I) en association avec tout excipient approprié. SYNTHESE Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés en utilisant les voies de synthèse décrites ci-dessous ou en utilisant des méthodes de synthèse connues de l'homme de métier. Méthode 1 La synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 1) lorsque U = û(C=O)CHR4NR5û est branché dans les positions (4) ou (5) de la pyridazinone et que R2=H en ce que : 15 - on condense un dérivé de formule générale II 20 II RI [lin \ Y-W N 25 30 dans laquelle RI représente un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, Cl, F, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, trifluorométhoxy, acétyle, et R4, et R5, m, n ,Y, W sont tels que définis dans la formule générale I, avec un dérivé de formule générale III III CI CI dans laquelle R3 un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, phényle, dans des conditions opératoires telles que le couplage de Buchwald en présence d'un catalyseur tel que l'acétate de palladium, d'une phosphine telle que le BINAP et d'une base telle que le carbonate de césium dans un solvant tel que le toluène. - on deshalogène le dérivé de formule générale IV précédemment obtenu dans des conditions opératoires telles qu'en présence de palladium sur 10 charbon sous hydrogène dans un solvant tel que le méthanol. R1 [lin \ Y-W N [\]m/ ll Pd(OAc)2 _ BINAP - Cs2CO3 Toluène ll CI~iN N.R3 [/J n \ 0 Cs Y-W N Ça 0 [~] M/ N R4 R5 R1 IV H2 - Pd/C-MeOH r/N.N,R3 R1 î C5~' ~~~ /~ n /0 / Câ 0 Y-W V [\ / i N m \ R4 R5 V Schéma1 Méthode 2 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 2) lorsque U = û(C=O)CHR4NR5û, û(C=O)CH2Oû, û (C=O)(C=O)NHû, û(C=O)CH=CHû, û(C=O)(CH2)2û (avec pour chaque définition de U les positions de substitution de la pyridazinone telles que définies dans la formule générale I) en ce que : l'on condense un dérivé de formule générale VI R1 [/]n \ Y-W NH 20 dans laquelle RI, m, n ,Y, W sont tels que définis dans la formule générale I, avec des composés de formules générales VII, IX, XIII, XV pour lesquels R2, 25 R4, et R5 sont tels que définis dans la formule générale I, et R3 représente un hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, phényle ou des composés de formule générale XI pour lesquels R3 est tel que définis dans la formule générale I, dans des conditions opératoires telles que 30 celles du couplage peptidique avec des réactifs tels que l'hydroxybenzotriazole, l'EDCI en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane. Ceci conduit respectivement aux composés finaux de formule VIII, X, XIV, XVI et XII. 14 VI R2N.N,R3 N R5 vin HO R1 I A [in \ //O Y-W N m R4 R1 [/ n Y-W N [/Jn\ ? H r i Il m O ON XII R3 HO ry~~ l O ~ N R1 [lin \ X O NR R1 3 Y-W NH Mm/ X R1 [lin \ y-w 1 m ON X{V R3 Conditions opératoires: HOBt, EDCI,CH2Cl2, Et3N température ambiante Schéma 2 Méthode 3 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 3) lorsque U = û(C=O)CHR4NR5û ou û(C=O)CH2Oû(branché sur les positions (4) ou (5) de la pyridazinone) et que R2=H, en ce que l'on condense des dérivés de formule générale /N.N,R3 10 / v O C c4O XVII HO / N R5 R4 ou 20 XVIII HO r N.N,R3 \ /V /c4 0 pour lesquels R3 représente un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en Ci-C3 substitué par des groupements tels que : 25 trifluorométhyle ou phényle et R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale I avec des phénols de formules générales XIX : pour lesquels RI est tel que défini dans la formule générale I : RI XIX OH N. N,R3 0 c4 O N R4 xx N R5 xvH R4 HO N R5 a- R1 /N.N,R3 C5/ RI C4 O OH X1X HO ( N \ / 45 OH RI X1X xvu{ xx Schéma 3 dans des conditions opératoires telles que celles du couplage de Mitsunobu en présence triphénylphosphine, de diisopropylazodicarboxylate dans le THF pour conduire respectivement aux composés )0( et )0(1. Méthode 4 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 4) lorsque U = ù(C=O)CHR4NR5ù est branché sur la position (4) de la pyridazinone et que R2=H, en ce que l'on condense des dérivés de formule générale II pour lesquels RI, R4, R5, n, m, Y ,W sont tels que définis dans la formule générale I avec des composés de formule générale XXII pour lesquels R3 est tel que défini dans la formule générale I, dans des conditions opératoires telles que l'acétonitrile en présence de triéthylamine pour conduire aux composés XXIII. O O ~N + \\// 1 NH F~S\O~N\R3 4 R5 F O xx1 Schéma 4 Méthode 5 25 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 5) lorsque U = ù(C=O)CHR4NR5ù est branché sur la position (4) de la pyridazinone et que R2=H, en ce que l'on condense des dérivés de formule générale II pour lesquels RI, R4, R5, n, m, Y ,W sont tels que définis dans la formule générale I avec des composés de formule générale XXII 30 pour lesquels R3 est un groupement protecteur tel que le 3,4 diméthoxybenzyle ou le benzyloxyméthyle, dans des conditions opératoires telles que l'acétonitrile en présence de triéthylamine pour conduire aux composés XXIII. Ces derniers sont ensuite déprotégés dans des conditions telles que l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (lorsque R3=3,4 diméthoxybenzyle) ou en présence 35 de palladium sur charbon dans le THF sous hydrogène (lorsque R3= benzyloxyméthyle) pour conduire aux composés XXIV. R1 T [lin \ Y-W N [\] m/ 20 R1 [lin \ > N m R4 \R5 0 xxu&1 R1 T [lin \ [\] m/ Si R3= diméthoxybenzyle, Si R3= benzyloxyméthyle Acide trifluoroacétique, CH2Cl2 Pd/C, THF, pH2=3 bar R1 [lin \ Y-W N [\] / m R4 Schéma 5 Méthode 6 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I est 25 caractérisée (schéma 6) lorsque U = û(C=O)CHR4NR5û est branché sur la position (4) de la pyridazinone et que R2=H, en ce que l'on traite les dérivés de formule générale XXIV pour lesquels RI, R4, R5, n, m, Y ,W sont tels que définis dans la formule générale I par un agent alkylant R3X où X représente un halogène tel que le chlore, brome ou l'iode, et R3 représente un radical alkyle 30 linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, phényle, ou un alkynyl en C3 dans des conditions opératoires telles que le DMF en présence K2CO3 pour conduire aux composés XXV. R1 [À n R1 [À n \ Y-W N N I N`H Y-W N N I N\R 3 R4 R50 R4 R5 0 xxv Il R1 [/Jn Y-W N 18 + //O 1N Y W N FyS.O~N,R3 F O R4 NH R5 10 20 Xxll xxm 40 45 schéma 6 Méthode 7 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 7) lorsque U= ù(C=O)NHù (branché sur la position 4 ou 5 ou 6 de la pyridazinone) et R2 représente H, en ce que l'on condense des dérivés de formule générale VI dans laquelle RI, m, n ,Y, W sont tels que définis dans la formule générale I avec des composés de formule générale XXVI pour lesquels R3 est tel que défini dans la formule générale I, dans des conditions opératoires telles qu'en présence du 4-nitrophénylchloroformiate, de la triéthylamine dans le THF pour conduire aux composés XXVII. R1 [/Jn \ Y-W NH + H2N Lr~m ce"- ,R3 C5c4 O XxV{ R1 schéma 7 20 Les composés intermédiaires et finaux peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi, l'extraction, la filtration, la chromatographie sur gel de silice, l'HPLC préparative sur phase normale ou inverse, la cristallisation. 25 Les matières premières utilisées dans les procédés décrits précédemment sont commerciales ou aisément accessibles à l'homme de métier selon des procédés décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres de masse et RMN 30 confirment les structures des composés. Intermédiaires 1 : a) Chlorhydrate de la 4-(2-Trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine (la) 21,6g (107mmoles) de BOC-4-hydroxy-pipéridine sont placés en présence de 19,1g (118mmoles) de 2-trifluorométhylphénol, 33,8g (128mmoles) de triphénylphosphine dans 300mL de THF. A 0°C, 24,3mL (128mmoles) de DEAD sont ajoutés goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à température ambiante puis chauffé pendant 24h à 70°C. Après concentration, le résidu obtenu est repris à l'éther, lavé avec une solution de soude (1 N) puis avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec, puis reprises avec un mélange éther de pétrole-Et2O: 70-30 pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine. Après filtration, le filtrat est concentré, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 80-20 sur 50 min). 17,8g d'huile claire sont obtenus (rendement 48%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt :90-10, Rf=0,26. Cette huile est placée dans 300mL de dichlorométhane en présence de 23mL (309mmoles) de TFA, puis cette solution est agitée pendant 24h à température ambiante. Le milieu est concentré, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt, lavé avec une solution aqueuse de soude (IN), puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 11,9g d'huile claire sont obtenus (rendement 94%). Cette huile est solubilisée dans le minimum d'EtOH puis traitée par 9mL d'une solution d'HCI (5N dans l'iPrOH). Après agitation à température ambiante pendant 3h, le précipité est filtré, rincé à l'Ether éthylique puis séché. 9,6g d'intermédiaire la sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 70%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,26. 5 b) Intermédiaires lb-1m HO Ph~O ph-OH + ~~NUO~ _ ~NH .HCI IO La synthèse des intermédiaires lb-1m est réalisée suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de la en utilisant divers phénols Ph-OH. Table 1 : Intermédiaires lb-1m PhOH Rdt total CCM Etat Intermédiaires lb-1m F F F 88% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide lb: Chlorhydrate de la 4-(5-Fluoro-2- 90 9 trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine � OH Rf=0,43 F CI 79% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1c: Chlorhydrate de la 4-(2-Chloro-5- � OH 95-4.5-0.5 trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine Rf=0,37 F F F CI 70% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide Id: Chlorhydrate de la 4-(2-Chloro-5- � OH 90-9-1 rluoro-phénoxy)-pipéridine Rf=0,24 F Br 70% CH2Cl2-MeOH: 90-10 solide le: Chlorhydrate de la 4-(2-bromo-4,5- � OH Rf=0,29 difluoro-phénoxy)-pipéridine F F CI 69% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1f: Chlorhydrate de la 4-(5-bromo-2- � OH 90-9-1 ohloro-phénoxy)-pipéridine Rf=0,20 Br CI 44% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1g: Chlorhydrate de la 4-(2-chloro- � OH 90-9-1 phénoxy)-pipéridine Rf=0,26 5 PhOH Rdt total CCM Etat Intermédiaires lb-1m OH 79% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1h: Chlorhydrate de la 4-(3,4-dichloro- � 90 9 1 phénoxy)-pipéridine CI Rf=0,29 CI CI 73% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1i: Chlorhydrate de la 4-(2,4-dichloro- � OH 90-9-1 phénoxy)-pipéridine CI Rf=0,25 CI 77% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1j: Chlorhydrate de la 4-(2,5-dichloro- � OH 90-9-1 phénoxy)-pipéridine Rf=0,24 CI F 40% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1k: Chlorhydrate de la 4-(2,5-difluoro- � OH 90-9-1 phénoxy)-pipéridine Rf=0,26 F OH 58% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide II: Chlorhydrate de la 4-(3- � 90-9-1 trifluorométhoxy-phénoxy)-pipéridine F O Rf=0,56 F~ F OH 45% CH2Cl2 McOH AcOH: solide 1m: Chlorhydrate de la 4-(3-tert-butyl)- � 90 9 1 pipéridine Rf=0,10 CCM : gel de silice 60 F 254 Merck. c) Chlorhydrate de la 3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-pyrrolidine (1n) La synthèse de l'intermédiaire 1n est réalisée à partir de la 3-hydroxyméthyl-1-BOC-pyrrolidine suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de la (solide blanc, rendement global 72%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH :90-9-1, Rf=0,10 d) Chlorhydrate de la 3-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-azétidine (10) 5g (21 mmoles) de benzyhydrylazétan-3-ol sont placés dans 50mL de pyridine à -20°C, 2,5mL (31 mmoles) de chlorure de mésyle sont ajoutés goutte-à-goutte. 10 Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à -20°C, placé pendant 48h à 6°C puis versé dans de la glace. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther de pétrole et finalement séché pendant 48h à 40°C. 6,59g de solide jaune pâle sont obtenus (rendement 99%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :80-20, Rf=0,48. 1,12g (6,94mmoles) de 2-trifluorométhylphénol 15 sont placés dans 16mL de DMF sous azote. A 0°C, 0,38g (9,46mmoles) de NaH (à 60% dans la paraffine) sont ajoutés par portion. Le milieu réactionnel est agité pendant dix minutes à 0°C puis 2g (6,31 mmoles) du solide obtenu précédemment sont ajoutés par portion. Le milieu réactionnel est agité pendant cinq minutes à 0°C, pendant une heure à température ambiante puis pendant la 20 nuit à 80°C. Après ajout de 5mL d'eau et concentration à sec, le résidu obtenu est repris à l'eau et extrait au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 55-45 sur 40 min). 2,05g d'huile incolore sont obtenus (rendement 84%). CCM gel de silice 60 F 25 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf=0,63. Cette huile est placée dans 35mL de 1,2-dichloroéthane en présence de 1,73mL (16mmoles) de 1-chloroéthylchloroformate, puis cette solution est agitée pendant 8h à 70°C. 35mL de MeOH sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 5 la nuit à 70°C. Après concentration à sec, le résidu obtenu est trituré dans de l'éther de pétrole, filtré puis rincé à l'éther de pétrole. 1,10g d'intermédiaire 10 sont ainsi obtenus sous forme de solide jaune pâle (rendement 72%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95-4,5-0,5, Rf=0,38. e) Chlorhydrate de la 3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-azétidine (1p) .HCI 3g (11,84mmoles) de diphénylméthyl-3-(hydroxyméthyl)azétidine sont placés 10 en présence de 2,55g (13,02mmoles) de 2-chloro-5-(trifluorométhyl)phénol et de 3,72g (14,20mmoles) de triphénylphosphine dans 70mL de THF. A 0°C, 2,23mL (14,20mmoles) de DEAD sont ajoutés goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à température ambiante puis chauffé pendant 24h à 70°C. Après concentration, le résidu obtenu est repris au CH2Cl2 15 et lavé avec une solution de soude (1 N). Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 85-15 sur 50 min). 5g d'huile jaune sont obtenus (rendement 97%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 80-20, Rf=0,39. Cette huile est 20 placée dans 75mL de 1,2-dichloroéthane en présence de 3,71mL (34,44mmoles) de 1-chloroéthylchloroformate puis cette solution est agitée pendant 20h à 70°C. 75mL de MeOH sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 24h à 70°C. Après concentration à sec, le résidu obtenu est trituré dans de l'éther de pétrole, filtré puis rincé à l'éther de pétrole. 25 Le solide obtenu est repris dans de l'eau et traité par du NaHCO3 puis extrait au CH2Cl2. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2- MeOH-NH4OH, gradient 100-0-0 à 90-9-1 sur 50 min). 0,69g de solide beige sont obtenus. Ce solide est solubilisé dans le minimum d'EtOH puis traité par 0,52mL d'une solution d'HCI (5N dans l'iPrOH). Après agitation à température ambiante pendant 3h, le précipité est filtré, rincé à l'éther éthylique puis séché. 0,691g d'intermédiaire 1p sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 20%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,15. f) (3,4-Dichloro-benzyl)-méthyl-pipéridin-4-yl-amine (1q) CI CI 9,72g (57mmoles) de N-carbéthoxy-4-pipéridone sont placés en présence de 10g (57mmoles) de 3,4-dichlorobenzylamine dans 170mL de 1,2-dichloroéthane. 16,9g (79mmoles) de triacétoxyborohydrure de sodium sont ajoutés par portion et 3,2mL d'AcOH sont ensuite ajoutés goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant 6h à température ambiante puis 6g (28mmoles) de triacétoxyborohydrure de sodium sont ajoutés. Après agitation pendant une nuit à température ambiante le milieu réactionnel est traité par 60mL d'une solution aqueuse de soude (2N) et extrait au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt, gradient 100-0 à 0-100 sur 50 min). 19,7g d'huile jaune clair sont obtenus (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf=0,59. 0,4g (9,96mmoles) de NaH (à 60% dans la paraffine) sont placés dans 33mL de DMF sous azote. A 0°C, 3g (9,06mmoles) d'huile obtenue précédemment (préalablement dissous dans 15mL de DMF) sont ajoutés goutte-à-goutte. Après agitation pendant 15 minutes à température ambiante, 0,62mL (9,96mmoles) d'iodométhane sont ajoutés. Après agitation pendant une nuit à température ambiante le milieu réactionnel est traité par 300mL d'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 3,46g d'huile jaune sont obtenus (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf=0,78. Cette huile est placée dans 14mL d'EtOH en présence de 1,72g (30,8mmoles) d'hydroxyde de potassium (préalablement dissous dans 6mL d'eau). Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 46h puis amené à pH 8 à l'aide d'une solution aqueuse d'HCI (6N). Après concentration à sec, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH, gradient 100-0-0 à 82-17-1 sur 40 min). 1,59g d'intermédiaire lq sont ainsi obtenus sous forme d'une huile jaune (rendement 64%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,24. g) Chlorhydrate de la (2-Chloro-5-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin-4-ylméthylamine (Ir) CI ~\NH .HCI H N/\) 6g (23,12mmoles) de 2-bromo-1-chloro-4-trifluorométhyl-benzène sont placés en présence de 8,65mL (41,61mmoles) de 1-BOC-4-aminométhyl-pipéridine, 3,05g (31,67mmoles) de tertio-butylate de sodium, 1,06g (2,24mmoles) de XPhos et 1,06g (2,24mmoles) de Pd2(dba)3 dans 75mL de toluène. Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à 80°C puis filtré sur célite et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 80-20 sur 45 min). 5,96g d'huile jaune sont obtenus (rendement 65%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,68. 3,47g (8,83mmoles) de cette huile sont placés dans 4mL de dichlorométhane en présence de 4mL (52,98mmoles) de TFA, puis cette solution est agitée pendant une nuit à température ambiante. Le milieu est concentré, le résidu obtenu est repris au CH2Cl2, lavé avec une solution aqueuse de soude (2N). Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 1,99g de solide beige sont obtenus. Ce solide est solubilisé dans le minimum d'EtOH puis traité par 1,35mL d'une solution d'HCI (5N dans l'iPrOH). Après agitation à température ambiante pendant 3h, le précipité est filtré, rincé à l'éther éthylique puis séché. 2g d'intermédiaire 1r sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 68%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,18. h) Chlorhydrate de la (2-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin-4-ylméthyl-amine (1s) Fi NH.HCI La synthèse de l'intermédiaire 1s est réalisée à partir de la 1-bromo-2-trifluorométhyl-benzène suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 1r (solide blanc, rendement global 47%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,23. i) Chlorhydrate de la (2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl-méthanone (1t) 16,20g (86,90mmoles) de BOC-pipérazine sont placés dans 120mL de CH2Cl2 et 23mL (165mmoles) d'Et3N sous azote. A 0°C, 17,27g (82,80mmoles) de 20 chlorure de (2-trifluorométhyl)-benzoyle sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 30min à 0°C puis pendant 2h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris dans de l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est trituré dans de l'éther de pétrole puis 25 filtré, rincé et séché sous vide. 28,5g de solide beige sont obtenus (rendement 96%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, hexane-AcOEt : 50-50, Rf=0,24. Ce 10 15 solide est placé en présence de 100mL d'une solution d'HCI (5N dans l'iPrOH) dans 60mL d'EtOH et le milieu réactionnel est agité pendant 2h à 65°C. Après concentration à sec le résidu obtenu est trituré dans 200mL d'éther diéthylique puis filtré, rincé et séché sous vide. 22,6g d'intermédiaire 1t sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 96%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,34. j) Chlorhydrate de la (5-Fluoro-2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-ylméthanone (lu) La synthèse de l'intermédiaire lu est réalisée à partir du chlorure de (5-fluoro-2-trifluorométhyl)-benzoyle suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 1t (solide blanc, rendement global 96%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,28. Intermédiaires 2 : a) 2-Amino-1-f4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yll-éthanone (2a) NH2 o Méthode A : 2,26g (12,92mmoles) de BOC-glycine sont placés en présence de 20 4,56g (14,21 mmoles) de TBTU dans 17mL de DMF. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 minutes à température ambiante puis 5,4mL de triéthylamine (38,76mmoles) sont ajoutés. Après 45 minutes d'agitation à température ambiante, 3,17g (12,92 mmoles) d'intermédiaire la sous forme de base (préalablement dissous dans 17mL de DMF) sont ajoutés goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant 48h à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris à l'AcOEt, lavé avec de l'eau puis avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH, gradient 100-0-0 à 98-1,8-0,2 sur 35 min). 3,9g d'huile incolore sont obtenus (rendement 75%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95-4,5-0,5, Rf=0,72. Cette huile est placée dans 4mL de dichlorométhane en présence de 4,26mL (57,36mmoles) de TFA, puis cette solution est agitée pendant une nuit à température ambiante. Le milieu est concentré, le résidu obtenu est repris au CH2Cl2, lavé avec une solution aqueuse de soude (2N), puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 2,41g d'intermédiaire 2a sont ainsi obtenus sous forme d'huile jaune (rendement 83%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95-4,5-0,5, Rf=0,10. b) (S)-2-Amino-1-f4-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-vIlpropan-1-one (2b) ci o NH2 F F F Méthode B : 2,43g (12,86mmoles) de BOC-L-alanine sont placés en présence de 6mL (42,88mmoles) d'Et3N, 1,73g (12,86mmoles) d'HOBt, 3g (10,72mmoles) d'intermédiaire 1c sous forme de base, 2,46g (12,86mmoles) d'EDCI dans 150mL de CH2Cl2. Le milieu réactionnel est agité pendant 24h à température ambiante puis dilué dans de l'eau et extrait au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 94-6 sur 40 min). 4,12g d'huile incolore sont obtenus (rendement 85%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 97-3, Rf=0,54. Cette huile est placée dans 5mL de dichlorométhane en présence de 3,9mL (52,56mmoles) de TFA, puis cette solution est agitée pendant une nuit à température ambiante. Le milieu est concentré, le résidu obtenu est repris au CH2Cl2, lavé avec une solution aqueuse de soude (2N), puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH, gradient 100-0-0 à 85-13,5-1,5 sur 45 min). 2,68g d'intermédiaire 2b sont ainsi obtenus sous forme d'huile incolore (rendement 87%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95-4,5-0,5, Rf=0,39. c) Intermédiaires 2c, 2d ci ci HOUR H + II O La synthèse des intermédiaires 2c et 2d est réalisée suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 2a ou 2b en utilisant divers acides R-000H. R-COOH Méthode Rdt CCM Etat Intermédiaires 2c-2d total O A 91% CH2Cl2-MeOH- huile 2c:2-Amino-1-[4-(2-chloro-5- HO~N~O NH4OH: trifluorométhyl-phénoxy)- O H 90 9 1 pipéridin-l-yl]-éthanone Rf=0,32 O B 65% CH2Cl2-MeOH- huile 2d: (R)-2-Amino-l-[4-(2-chloro- HONH4OH: 5 trifluorométhyl phénoxy) O 90-9-1 pipéridin-l-yl]-propan-l-one Rf=0,06 CCM : gel de silice 60 F 254 Merck. Intermédiaires 3 : a) 4,5-Dichloro-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (3a) CIN N o 25g (151 mmoles) de 4,5-dichloropyridazinone sont placés dans un réacteur en inox en présence de 25,13g (181 mmoles) de K2CO3, 1g (3,03mmoles) de bromure de tétrabutylammonium et 14,2mL (227mmoles) d'iodométhane dans 150mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité pendant 4h à 115°C puis filtré. Le filtrat est concentré à sec puis repris dans de l'AcOEt et lavé à l'eau acide (pH 1), puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2). 19,1g d'intermédiaire 3a sont ainsi obtenus sous forme de solide jaune (rendement 70%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 70-30, Rf=0,48. b) 4,5-Dibromo-2-méthyl-2H-pyridazin-3 (3b) Br-N N N o La synthèse de l'intermédiaire 3b est réalisée à partir de la 4,5-dibromopyridazinone suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 3a (solide, rendement 67%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 90-10, Rf=0,50. Intermédiaires 4 : a) Ester tertio-butylique de l'acide (2-Méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acétique (4a) N >Ço1.rH~N~ 20 1,44g (8,08mmoles) d'intermédiaire 3a sont placés en présence de 1,06g (8,08mmoles) d'ester tertio-butylique de la glycine, 0,09g (0,4mmoles) d'acétate de palladium, 0,367g (0,58mmoles) de BINAP et 2,63g (8,08mmoles) de Cs2003 dans 20mL de toluène. Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à température ambiante puis pendant 5h à 70°C. Après concentration à sec, le résidu est repris dans de l'AcOEt et lavé à l'eau. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2). 0,69g de solide jaune sont obtenus (rendement 30%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH 97,5-2,25-0,25, Rf=0,56. Ce solide est placé en présence de 0,07g de palladium (10% sur charbon) et de 0,35mL (2,52mmoles) d'Et3N dans 70mL de THF. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (6bars) pendant 48h à température ambiante puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est repris au CH2Cl2 et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH, 99-0,9-0,1). 0,35g d'intermédiaire 4a sont ainsi obtenus sous forme de solide jaune (rendement 58%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 97,5-2,25-0,25, Rf=0,24. b) 4-Chloro-5-méthoxy-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (4b) 1 N~ CI~ 0 10g (55,8mmoles) d'intermédiaire 3a sont placés en présence de 115g (837mmoles) de K2CO3 dans 725mL de MeOH. Le milieu réactionnel est agité pendant 1h au reflux puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu repris au CH2Cl2 et lavé à l'eau. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt, gradient 100-0 à 60-40 sur 45 min). 9,14g d'intermédiaire 4b sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 94%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,36. c) 4-Amino-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (4c) 9,14g (52mmoles) d'intermédiaire 4b sont placés dans 73mL d'hydrazine monohydrate. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à 80°C puis dilué dans 100mL d'eau et extrait au CH2Cl2 puis à l'AcOEt. Après séchage sur Na2SO4, 10 les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt, gradient 100-0 à 0-100 sur 50 min). 4,17g d'intermédiaire 4c sont ainsi obtenus sous forme de solide orangé (rendement 63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,16. 15 d) Ester éthylique de l'acide (2-Méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acétique (4d) N 01.rH N 4,17g (33,3mmoles) d'intermédiaire 4c sont placés en présence de 10mL 20 (50mmoles) de glyoxalate d'éthyle (à 50% dans le toluène) et de 1,06g (25% massique) de palladium (10% sur charbon) dans 200mL d'éthanol et 8,3mL d'HCI concentré. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (6bar) pendant 20h à température ambiante puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est repris à l'eau et extrait au CH2Cl2. Après 25 séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est trituré dans de l'éther de pétrole (opération répétée 3 fois). 7,3g H2N5 d'intermédiaire 4d sont ainsi obtenus sous forme de solide jaune (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,35. e) Acide (2-Méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acétique (4e) OHN Ir N^ /N H O O MéthodeA : 0,34g (1,41mmoles) d'intermédiaire 4d sont placés dans 6mL de dichlorométhane en présence de 0,84mL (11,28mmoles) de TFA puis cette solution est agitée pendant une nuit à température ambiante. Le milieu est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, 90-10). 0,15g d'intermédiaire 4e sont ainsi obtenus sous forme de solide (rendement 58%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,11. MéthodeB : 7,3g (34,5mmoles) d'intermédiaire 4d sont placés dans 160mL de méthanol. A 0°C, 41,5mL (41,5mmoles) d'une solution aqueuse de soude (IN) sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 1h à 0°C puis pendant 2h30 à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu est repris dans 50mL d'eau et la solution résultante est acidifiée (pH 3) à l'aide d'une solution aqueuse d'HCI (6N). Le précipité formé est filtré puis rincé par de l'eau à pH 3 et séché sous vide en présence d'acide phosphorique. Un premier lot (4,95g) d'intermédiaire 4e est obtenu. Le filtrat est concentré à sec puis trituré dans 60mL d'eau (à pH 3), filtré et rincé avec de l'eau à pH 3. Après séchage sous vide en présence d'acide phosphorique, un deuxième lot (0,3g) d'intermédiaire 4e est obtenu. Les deux lots sont regroupés et 5,25g d'intermédiaire 4e sont ainsi obtenus sous forme de solide gris (rendement 83%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 70-29-1, Rf=0,33. f) Acide (5-Méthoxy-2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acétique (4f) ON HO 1.r N N H O 0 1g (5,75mmoles) d'intermédiaire 4b sont placés en présence de 1 mL (7,47mmoles) d'ester tertio-butylique de la glycine, 0,064g (0,29mmoles) d'acétate de palladium, 0,270g (0,43mmoles) de BINAP et 3,73g (11,5mmoles) de Cs2003 dans 58mL de toluène. Le milieu réactionnel est agité pendant 24h à 80°C puis 0,064g (0,29mmoles) d'acétate de palladium et 0,270g de BINAP sont rajoutés. Après agitation pendant 24h à 80°C, 0,064g (0,29mmoles) d'acétate de palladium et 0,270g de BINAP sont rajoutés et le milieu agité à pendant 24h à 80°C. Le milieu réactionnel est dilué dans de l'AcOEt et lavé à l'eau. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié à deux reprises par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt, gradient 100-0 à 50-50 sur 40 min). 0,289g d'huile orange sont obtenus (rendement 19%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt 50-50, Rf=0,32. Cette huile est placée dans 5mL de dichlorométhane en présence de 0,48mL (6,44mmoles) de TFA puis cette solution est agitée pendant 48h à température ambiante. Le milieu est concentré à sec et le résidu obtenu est co-évaporé à l'EtOH (2x20mL). 0,278g d'intermédiaire 4f sont ainsi obtenus sous forme de solide orange (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,04. g) Acide fMéthyl-(2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-aminol-acétique (4q) OHN Ir N^ /N O 1 O 5,19g (29,03mmoles) d'intermédiaire 4b sont placés en présence de 6,33g (34,84mmoles) de chlorhydrate de l'ester tertio-butylique de la sarcosine, 0,325g (1,45mmoles) d'acétate de palladium, 1,31g (2,11mmoles) de BINAP et 20,80g (63,86mmoles) de Cs2003 dans 50mL de toluène. Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à 80°C puis 0,325g (1,45mmoles) d'acétate de palladium et 40mL de toluène sont rajoutés. Après agitation pendant 24h à 80°C, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu est repris dans de l'AcOEt et lavé à l'eau puis avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 99-1 sur 40 min). 1,88g de solide jaune sont obtenus (rendement 18%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 97,5-2,25-0,25, Rf=0,61. Ce solide est placé en présence de 0,188g de palladium (10% sur charbon) et de 0,915mL (6,53mmoles) d'Et3N dans 40mL de THF. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (6bar) pendant 24h à température ambiante puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est repris dans du CH2Cl2 et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH, gradient 100-0-0 à 97-2,7-0,3 en 40 min). 1,14g de solide jaune sont obtenus (rendement 68%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,80. Cette huile est placée dans l l mL de dichlorométhane en présence de 2,6mL (35,37mmoles) de TFA, puis cette solution est agitée pendant 24h à température ambiante. Le milieu est concentré à sec et le résidu obtenu est co-évaporé à l'éthanol, trituré dans du CH2Cl2, filtré puis séché. 0,419g d'intermédiaire 4g sont ainsi obtenus sous forme de solide beige (rendement 48%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 80-18-2, Rf=0,09. h) Acide (1-Méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acétique (4h) O HOÂN~~N O 3,14g (11,72mmoles) d'intermédiaire 3b sont placés dans un réacteur en inox en présence de 3,2 (23,44mmoles) d'ester tertio-butylique de la glycine dans 30mL d'EtOH. Le milieu réactionnel est agité pendant 15h à 110°C puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 99-1 sur 40 min). 0,825g d'huile jaune sont obtenus (rendement 22%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2- McOH-NH4OH: 97,5-2,25-0,25, Rf=0,23. Cette huile est placée en présence de 0,08g de palladium (10% sur charbon) et de 0,36mL (2,58mmoles) d'Et3N dans 20mL de THF. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (6bar) pendant la nuit à température ambiante puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH, 96-3,6-0,4). 0,55g d'huile incolore sont obtenus (rendement 89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,68. Cette huile est placée dans 5mL de CH2Cl2 en présence de 1,33mL (17,97mmoles) de TFA puis cette solution est agitée pendant 26h à température ambiante. Le milieu est concentré à sec et le résidu obtenu est trituré dans du CH2Cl2, filtré puis séché. 0,37g d'intermédiaire 4h sont ainsi obtenus sous forme de solide beige (rendement 89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 80-20, Rf=0,14. i) Acide (2-Méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yloxy)-acétique (4i) N HOIrO^ /N O O 5g (123mmoles) de NaH (à 60% dans la paraffine) sont placés dans 250mL de THF sous azote. A 0°C, une solution de 10,26g (113mmoles) de glycolate de méthyle dans 20mL de THF sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 2h30 à température ambiante. A 0°C, une solution de 17g 25 (94,9mmoles) d'intermédiaire 3a dans 220mL de THF est ajoutée goutte-à-goutte. Après agitation pendant 20h à température ambiante, le milieu est concentré à sec et le résidu obtenu est repris dans de l'eau puis extrait au CH2Cl2. Les phases organiques sont ensuite lavées à l'eau puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et20 le résidu obtenu est trituré dans 100mL d'éther diisopropylique. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'éther diisopropylique et séché à 40°C. 14,2g de solide blanc sont obtenus (rendement 65%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt: 70-30, Rf=0,41. Ce solide est placé en présence de 1,1g de palladium (10% sur charbon) dans 200mL de MeOH et 25mL de CH2Cl2. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (6bar) pendant 21h à température ambiante puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu obtenu est trituré dans 150mL d'éther diisopropylique. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'éther diisopropylique et séché à 40°C. 12g de solide blanc sont obtenus (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 95-5, Rf=0,18. Ce solide est placé dans 250mL de MeOH. A 0°C, 75mL (72,6mmoles) d'une solution aqueuse de soude (1 N) sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à 0°C. Après concentration à sec, le résidu est repris dans 100mL d'eau et la solution résultante est acidifiée (pH 2) à l'aide d'une solution aqueuse d'HCI (6N). Le précipité formé est filtré puis rincé par de l'eau à pH 2 et séché sous vide en présence d'acide phosphorique. Un premier lot (5,44g) d'intermédiaire 4i est obtenu. Le filtrat est concentré à sec puis trituré dans 15mL d'eau (à pH 2), filtré et rincé avec de l'eau à pH 2. Après séchage sous vide en présence d'acide phosphorique, un deuxième lot (2,3g) d'intermédiaire 4i est obtenu. Le filtrat est concentré à sec puis trituré dans 20mL de MeOH. Le solide obtenu est éliminé par filtration et après concentration à sec du filtrat un troisième lot (3,9g) d'intermédiaire 4i est obtenu. Les trois lots sont regroupés et 11,64g d'intermédiaire 4i sont ainsi obtenus sous forme de solide orange (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 60-40, Rf=0,16. j) Acide (1-Méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-yloxy)-acétique (4i) 0 HOO'N O 8g (44,6mmoles) d'intermédiaire 3a sont placés en présence de 32mL d'une solution de KOH (8N) dans 110mL d'hexaméthylphosphoramide. Le milieu réactionnel est agité pendant 4h à 125°C puis dilué dans 100mL d'eau. Après lavage au CH2Cl2, la phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'une solution aqueuse d'HCI (6N) puis lavée au CH2Cl2. La phase aqueuse est concentrée à sec et le résidu obtenu est trituré dans du MeOH puis filtré. Le filtrat est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, 95-5). 4g de solide blanc sont obtenus (rendement 56%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 80-20, Rf=0,43. Ce solide est placé en présence de 2,6mL (27,4mmoles) de bromoacétate de méthyle et de 8,6g (62,2mmoles) de K2CO3 dans 100mL de DMF. Le milieu réactionnel est agité pendant 24h à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans du CH2Cl2 et lavé à l'eau puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et 5,7g d'huile jaune sont obtenus (rendement 98%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,57. Cette huile est placée en présence de 1g de palladium (10% sur charbon) dans 120mL de MeOH et 10mL de CH2Cl2. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (7bar) pendant 20h à température ambiante puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 95-5 en 40 min). 3,9g de solide beige sont obtenus (rendement 73%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 95-5, Rf=0,36. Ce solide est placé dans 90mL de MeOH. A 0°C, 25mL (23,6mmoles) d'une solution aqueuse de soude (1 N) sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 45 minutes à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu est repris dans 50mL d'eau et la solution résultante est acidifiée (pH 2) à l'aide d'une solution aqueuse d'HCI (6N). Le précipité formé est filtré puis rincé par de l'eau à pH 2 et séché sous vide en présence d'acide phosphorique. Un premier lot (3,16g) d'intermédiaire 4j est obtenu. Le filtrat est concentré à sec puis trituré dans 15mL d'eau (à pH 2) puis filtré et rincé avec de l'eau à pH 2. Après séchage sous vide en présence 5 d'acide phosphorique, un deuxième lot (0,2g) d'intermédiaire 4j est obtenu. Les deux lots sont regroupés et 3,31g d'intermédiaire 4j sont ainsi obtenus sous forme de solide orange (rendement 91%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 70-30, Rf=0,17. k) Acide N-(2-Méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-oxalamique (4k) HO 0,69g (5,52mmoles) d'intermédiaire 4c sont placés dans 7,2mL de pyridine et 10 5mL de CH2Cl2. A 0°C, 1,23mL (11 mmoles) de chlorure d'éthyloxalyle sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 2h30 à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 95-5 sur 20 min). 1,11g de solide jaune sont obtenus (rendement 89%). CCM gel de silice 15 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 95-5, Rf=0,70. Cette huile est placée dans 22,5mL de MeOH. A 0°C, 5,8mL (5,8mmoles) d'une solution aqueuse de soude (1 N) sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu est repris dans de l'eau et lavé à l'AcOEt. La phase aqueuse est concentrée à sec et reprise dans 15mL 20 d'eau puis acidifiée à pH 4 par une solution aqueuse d'HCL (6N). Le précipité formé est filtré puis rincé par de l'eau à pH 4 et séché sous vide en présence d'acide phosphorique. Un premier lot (0,57g) d'intermédiaire 4k est obtenu. Le filtrat est concentré à sec puis trituré dans du MeOH. Le solide obtenu est éliminé par filtration et après concentration à sec du filtrat un deuxième lot 25 (0,40g) d'intermédiaire 4k est obtenu. Les deux lots sont regroupés et 0,97g d'intermédiaire 4k sont ainsi obtenus sous forme de solide orange (rendement 64%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 80-20-1, Rf=0,09. I) Ester 2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylique de l'acide trifluoro- méthanesulfonique (41) O. SN F~\0 F O 3,13g (27,9mmoles) de tertio-butylate de potassium sont placés dans 75mL de THF sous azote. A 0°C, 1,16mL (27,9mmoles) de MeOH sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes à 0°C. Cette suspension est ajoutée goutte-à-goutte à 5g (27,9mmoles) d'intermédiaire 3a préalablement dissous dans 40mL de THF sous azote. Le milieu réactionnel est agité pendant 1h à 0°C puis pendant 3h à température ambiante. 60mL d'eau sont ajoutés et le milieu est extrait au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt, 95-5). 4,45g de solide blanc sont obtenus (rendement 91 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,53. 6,75g (38,6mmoles) de ce solide sont placés en présence de 0,67g de palladium (10% sur charbon) et de 5,4mL d'Et3N dans 300mL de THF. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (7bar) pendant 48h à température ambiante puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt, gradient 90-10 à 10-90 en 40 min). 4,7g de solide blanc sont obtenus (rendement 86%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,15. Ce solide est placé en présence de 19,2g (335mmoles) de KOH dans 500mL d'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 24h à 100°C puis amené à pH 1 à l'aide d'une solution aqueuse d'HCI (35%). Après concentration à sec le résidu est trituré dans un mélange CH2Cl2- MeOH (90-10) puis filtré. Le filtrat est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, 95-5). 3,9g de solide rose sont obtenus (rendement 92%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 80-18-2, Rf=0,20. 1g (7,92mmoles) de ce solide est placé dans 15mL de CH2Cl2 sous azote. A -9°C, 1,45mL (10,3mmoles) d'Et3N puis 1,8mL (10,7mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique sont ajoutés goutte-à-goutte (température maximale -1 °C). Le milieu réactionnel est agité pendant 20 minutes à -7°C puis traité par 5mL d'une solution aqueuse d'HCI (1 N). Après décantation la phase organique est lavée à l'eau, puis par une solution aqueuse de NaHCO3 (1%) et à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 1,9g d'intermédiaire 41 sont ainsi obtenus sous forme de solide beige (rendement 93%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,78. m) Ester tertio-butylique de l'acide (E)-3-(2-Méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4- yl)-acrylique (4m) N 1 >O N O O 1,51g (5,85mmoles) d'intermédiaire 41 sont placés en présence de 1,18g (14mmoles) de NaHCO3, 3,42g (11,7mmoles) de chlorure de tétrabutylammonium, 1,71 mL (11,7mmoles) d'acrylate de tertio-butyle et 0,026g (0,12mmoles) d'acétate de palladium dans 35mL de DMF. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à 80°C puis concentré à sec. Le résidu est repris dans 150mL d'AcOEt et 50mL d'eau puis filtré sur célite. Le filtrat est décanté et lavé à l'eau puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2). 0,9g d'intermédiaire 4m sont obtenus sous forme d'huile jaune (rendement 49%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,42. n) Acide (E)-3-(2-Méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-acrylique (4n) /\'s N HO 1 N 0,9g (3,81 mmoles) d'intermédiaire 4m sont placés dans 30mL de dichlorométhane en présence de 1,7mL (22,8mmoles) de TFA, puis cette solution est agitée pendant 3h à température ambiante. Le milieu est concentré, le résidu obtenu est trituré dans 15mL de CH2Cl2, filtré puis séché sous vide. 0,39g d'intermédiaire 4n sont ainsi obtenus sous forme de solide beige (rendement 57%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 90-10, Rf=0,14. o) Acide 3-(2-Méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-propionique (4o) 0,7g (2,96mmoles) d'intermédiaire 4n sont placés en présence de 0,11g de palladium (10% sur charbon) dans 30mL de MeOH et 5mL CH2Cl2 de. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (7bar) pendant 17h à température ambiante puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le 15 résidu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt, gradient 100-0 à 90-10 sur 40 min). 0,29g d'huile incolore sont obtenus (rendement 41 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf=0,27. Cette huile est placée dans 30mL de dichlorométhane en présence de 1,lmL (14,56mmoles) de TFA, puis cette solution est agitée pendant 8h à température 20 ambiante. Le milieu est concentré et le résidu obtenu est co-évaporé à l'AcOEt. 0,2g d'intermédiaire 4o sont ainsi obtenus sous forme de solide beige (rendement 91%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 90-10, Rf=0,21. 25 Intermédiaires 5 a) 4-(tert-Butyl-diméthyl-silyloxy)-pipéridine (5a) o ç \ NH N10 7,94g (78,57mmoles) de 4-hydroxypipéridine sont placés dans 175mL de CH2Cl2 et 35mL d'Et3N sous azote. A 0°C, une solution de 25g (165mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilane dans 350mL de CH2Cl2 est ajoutée goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à température ambiante puis 2,36g (15,7mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilane sont rajoutés. Après agitation pendant 4h à température ambiante, 0,69g (0,55mmoles) de 4-diméthylaminopyridine et 2,36g (15,7mmoles) de chlorure de tertbutyldiméthylsilane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à température ambiante puis dilué dans de l'eau et extrait au CH2Cl2. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH, gradient 100-0-0 à 90-9-1 sur 50 min). 12,71g d'intermédiaire 5a sont ainsi obtenus sous forme d'huile jaune (rendement 75%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH: 90-9-1, Rf=0,47. b) 4-f2-(4-Hydroxy-pipéridin-1-yl) -2-oxo-éthylaminol-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 6,32g (34,50mmoles) d'intermédiaire 4e sont placés en présence de 19,3mL (138mmoles) d'Et3N, 5,59g (41,4mmoles) d'HOBt et 7,93g (41,4mmoles) d'EDCI dans 630mL de CH2Cl2. 9,66g (44,85mmoles) d'intermédiaire 5a sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 20h à température ambiante puis dilué dans de l'eau et extrait au CH2Cl2. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 94-6 sur 50 min). 5,75g d'huile incolore sont obtenus (rendement 43%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf=0,64. Cette huile est placée en présence de 11,19g (302mmoles) de fluorure d'ammonium dans 220mL de MeOH. Le milieu réactionnel est agité pendant 48h au reflux puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 90-10 sur 50 min). 2,98g d'intermédiaire 5b sont ainsi obtenus sous forme de solide jaune (rendement 74%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 90-10, Rf=0,34. c) 4-f2-(4-Hydroxy-pipéridin-1 -yl)-2-oxo-éthoxyl-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (5c) HO ^ ~N \iNy-o~N~ O O 11,1g (60,2mmoles) d'intermédiaire 4i sont placés dans 250mL de DMF sous azote. A 21,3g (66,3mmoles) de TBTU puis 16,8mL (120mmoles) d'Et3N puis 6,1g (60,2mmoles) de 4-hydroxypipéridine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 20h à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 90-10 sur 40 min). 10,14g d'intermédiaire 5c sont ainsi obtenus sous forme de solide jaune (rendement 63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 80-20, Rf=0,59. Intermédiaires 6 a) 6-Amino-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (6a) NH2 22,47g (150mmoles) de 3,6-dichloropyridazine sont placés dans 50mL d'acide acétique et agités pendant 9h au reflux. Le milieu réactionnel est dilué dans 50mL d'eau et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt, gradient 100-0 à 50-50 sur 45 25 min). 16,35g de solide blanc sont obtenus (rendement 82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 50-50, Rf=0,31. 8g (61,3mmoles) de ce solide20 sont placés dans un réacteur en inox en présence de 10,15g (73mmoles) de K2CO3, 0,39g (1,2mmoles) de bromure de tétrabutylammonium et 5,8mL (91,9mmoles) d'iodométhane dans 100mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité pendant 5h à 115°C puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec puis repris dans de l'eau et extrait au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 55-45 sur 40 min). 7,68g de solide jaune sont obtenus (rendement 87%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 95-5, Rf=0,28. 3g (20,7mmoles) de ce solide sont placés dans un réacteur en inox dans 60mL d'ammoniaque 32%. Le milieu réactionnel est agité pendant 60h à 150°C puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié à deux reprises par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 90-10 sur 40 min). 1,35g d'intermédiaire 6a sont ainsi obtenus sous forme de solide jaune (rendement 52%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf=0,31. b) 5-Amino-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (6b) H2N~-~N 1 0 5g (27,9mmoles) de 4,5-dichloropyridazinone sont placés dans 162mL d'acide iodhydrique (57%) et le milieu réactionnel est agité pendant 6h à 137°C. Le milieu réactionnel est versé dans une solution de thiosulfate de sodium (64g) dans 500mL d'eau puis extrait au CH2Cl2. Les phases organiques sont lavées à l'eau puis par une solution saturée en NaCl et séchées sur Na2SO4. Après évaporation, le résidu obtenu est purifié à deux reprises par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2). 4,3g de solide blanc sont obtenus, composés à 53% de dérivé 5-iodo et à 47% de dérivé 5-chloro (rendement 84%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 70-30, Rf=0,45. 2g (9,68mmoles) de ce solide sont placés dans un réacteur en inox en présence de 70mL d'ammoniaque (32%) et le milieu réactionnel est agité pendant 17h à 110°C puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié à deux reprises par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 90-10 sur 50 min). 0,45g d'intermédiaire 6b sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 37%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf=0,42. Intermédiaires 7 a) Acide (3-Oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acétique (7a) HN OyN /NH H O O 2g (12,20mmoles) de 4,5-dichloropyridazin-3-one sont placés en présence de 10 2,4g (14,29mmoles) de (2,4-diméthoxyphényl)méthanol, 4g (15,27mmoles) de triphénylphosphine dans 100mL de THF. A 0°C, 2,24mL (14,29mmoles) de DEAD sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 7 heures à température ambiante puis dilué dans 200mL d'eau et extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée en NaCl 15 puis séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 90-10 à 75-15 sur 50 min). 1,5g d'huile incolore sont obtenus (rendement 37%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,44. 0,54g (4,77mmoles) de tertio-butylate de potassium sont placés dans 20mL de THF 20 sous azote. A 0°C, 0,19mL (4,77mmoles) de MeOH sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes à 0°C. Cette suspension est ajoutée goutte-à-goutte à une solution d'huile précédemment obtenue, préalablement dissoute dans 30mL de THF sous azote. Le milieu réactionnel est agité pendant 1h à 0°C puis pendant 3h à température 25 ambiante. 12mL d'eau sont ajoutés et le milieu est extrait au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 80-20 sur 40 min). 1,18g de solide beige sont obtenus (rendement 80%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-5 AcOEt:90-10, Rf=0,37. 5,5 g de ce solide sont placés en présence de 1g de palladium (10% sur charbon) et de 2g d'Et3N dans 200mL de THF. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (1 bar) pendant 2h à température ambiante. Après filtration sur célite le filtrat est concentré à sec. 4,5g de solide blanc sont obtenus (rendement 87%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 90-10, Rf=0,22. Ce solide est placé en présence de 39g (696mmoles) de KOH dans 600mL d'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à 100°C puis refroidi à 0°C et amené à pH 4-5 à l'aide d'une solution aqueuse d'HCI (1 N). Le précipité obtenu est filtré puis séché sous vide. 4g de solide blanc sont obtenus (rendement 89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf=0,15. Ce solide est placé dans 150mL de CH2Cl2 sous azote. A -5°C, 2,8mL (20mmoles) d'Et3N puis 3,5mL (20mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique sont ajoutés goutte-à-goutte (température maximale -1°C). Le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes à -5°C puis dilué dans 200mL d'eau glacée. Après décantation la phase organique est lavée à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 6g d'huile jaune sont obtenus (rendement 90%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt : 80-20, Rf=0,37. Cette huile est placée en présence de 3,3g (19,76mmoles) d'ester tertio-butylique de la glycine dans 63mL d'Et3N et 200mL de CH3CN. Le milieu réactionnel est agité pendant 24h à 85°C puis concentré à sec. Le résidu est repris dans 200mL de CH2Cl2 puis lavé à l'eau puis par une solution saturée en NaHCO3. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 90-10 à 75-15 sur 40 min). 1,5g d'huile incolore sont obtenus (rendement 26%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf=0,33. Cette huile est placée dans 50mL de CH2Cl2 en présence de 50mL de TFA. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à 40°C puis concentré à sec. Le résidu obtenu est recristallisé dans de l'éther diéthylique puis filtré et séché sous vide. 0,8g d'intermédiaire 7a sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 67%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 70-30, Rf=0,40. b) 4-{2-f4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yll-2-oxo-éthylamino}-5 2H-pyridazin-3-one (7b) ci 4g (100mmoles) de NaH (à 60% dans la paraffine) sont placés dans 290mL de DMF sous azote. A 0°C, 15g (90,9mmoles) de 4,5-dichloropyridazin-3-one sont ajoutés par portion. Après agitation pendant 45 minutes à température 10 ambiante, 17g (109mmoles) de chlorure de benzyloxyméthyle sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. 3mL d'eau sont ajoutés et le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu est repris dans de l'eau et extrait au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 22,8g de solide blanc 15 sont obtenus (rendement 88%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :50-50, Rf=0,70. 5,74g (51,2mmoles) de tertio-butylate de potassium sont placés dans 70mL de THF sous azote. A 0°C, 2,1mL (51,2mmoles) de MeOH sont ajoutés goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 20 minutes à 0°C. Cette suspension est ajoutée goutte-à-goutte à 14,6g 20 (51,2mmoles) de solide blanc obtenu précédemment, préalablement dissous dans 70mL de THF sous azote. Le milieu réactionnel est agité pendant 1h à 0°C puis pendant 2h30 à température ambiante. 100mL d'eau sont ajoutés et le milieu est extrait au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash 25 sur silice (Ether de pétrole-AcOEt, gradient 95-5 à 90-10 sur 50 min). 10,3g de solide blanc sont obtenus (rendement 72%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:95-5, Rf=0,63. Ce solide est placé en présence de 21g (366mmoles) de KOH dans 900mL d'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à 100°C puis amené à pH 1 à l'aide d'une solution aqueuse d'HCI (35%). Le précipité obtenu est filtré puis rincé à l'eau et séché dans une étuve ventilée pendant 24h à 40°C. 8,5g de solide rose clair sont obtenus (rendement 87%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 90-10, Rf=0,51. 8g de ce solide sont placés dans 100mL de CH2Cl2 sous azote. A -10°C, 5,45mL (39mmoles) d'Et3N puis 6,8mL (40,5mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique sont ajoutés goutte-à-goutte (température maximale -2°C). Le milieu réactionnel est agité pendant 15 minutes à -5°C puis traité par 10mL d'une solution aqueuse d'HCI (1 N). Après décantation la phase organique est lavée à l'eau, puis par une solution aqueuse de NaHCO3 (1%) et à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 12g de solide orange sont obtenus (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,85. 9,6g (24mmoles) de ce solide sont placés en présence de 8,9g (26,4mmoles) d'intermédiaire 1c dans 33,5mL (240mmoles) d'Et3N et 600mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à 85°C puis concentré à sec. Le résidu est repris dans 150mL de CH2Cl2 et lavé avec de l'eau puis avec une solution saturée en NaHCO3 puis avec une solution une solution saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (Ether de pétrole-AcOEt, 60-40). 8,9g d'huile jaune clair sont obtenus (rendement 63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt :60-40, Rf=0,49. Cette huile est placée en présence de 1,75g de palladium (10% sur charbon) dans 300mL d'EtOH. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène (3bar) pendant 5h à température ambiante puis filtré sur célite. Après évaporation, le résidu obtenu est purifié à deux reprises par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, 97-3). 3,8g d'intermédiaire 7b sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 58%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2- MeOH: 95-5, Rf=0,22. Un échantillon analytiquement pur est obtenu par purification de 0,4g d'intermédiaire 7b par chromatographie flash sur phase inverse (C18, Eau-Acétonitrile, gradient 70-30 à 0-100 sur 50min). F=222°C RMN 1H (DMSO) ppm: 1,56-1,79 (m, 2H), 1,84-2,05 (m, 2H), 3,39-3,57 (m, 2H), 3,61-3,79 (m, 2H), 4,03 (d, 2H, J=4,40Hz), 4,94-5,01 (m, 1H), 6,12 (d, 1H, J=4,8Hz), 6,53-6,59 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,59 (d, 1H, J=4,40Hz), 7,62 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=8,OOHz), 10,62 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 431 (MH+) EXEMPLES Exemple 1: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -éthylamino}-2H-pyridazin-3-one (1) N N 101 N 101 Le composé 1 est préparé selon la méthode de synthèse 1 : 0,87 g (2,88mmoles) de dérivé 2a et 0,51g (2,88mmoles) de 3a sont placés dans 10 mL de toluène en présence de Pd(OAc)2 (32mg, 0,14mmol), BINAP (130mg, 0,21 mmmol) et de carbonate de césium (0,94g, 2,88mmol). Ce mélange est agité à reflux pendant 5h30. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 97,5-2,25-0,25). On isole 0,46g d'une huile claire qui cristallise (rendement :36%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95-4,5-0,5, Rf=0,61. Cette huile est ensuite placée dans un réacteur inox en présence de 46mg de Pd/C et de 25m1 de MeOH. Le mélange est placé sous 6bar d'H2 à température ambiante pendant 17h. Après filtration et concentration à sec, une huile est récupérée et purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH : 97-3). 0,29g de solide jaune est isolé (rendement :71%) CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95-4,5-0,5, Rf=0,37. F=50°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,82-1,96 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (d, 2H, J=4,55Hz), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,77-4,84 (m, 1H), 5,89 (d, 1H, J=5,05Hz), 6,66-6,74 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J=8,59Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,49 (td, 1H, J=7,83Hz, J=1,26Hz), 7,54 (d, 1 H, J=4,08Hz), 7,60 (dd, 1 H, J=7,83Hz, J=1,26Hz). MS (+ESI) m/z 411 (MH+) Exemple 2: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (2) p o F Le composé 2 est préparé selon la méthode de synthèse 2 : 0,50g (2,72mmol) d'intermédiaire 4e et d'intermédiaire 1 b sous forme de base (0,857g, 3,26mmol) sont placés dans 30mL de CH2Cl2 en présence d'EDCI (0,625g, 3,26mmol), d'HOBt (0,441g, 3,26mmol) et d'Et3N (1,51mL, 10,88mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 nuit, puis repris à l'eau et extrait avec CH2Cl2. Après séchage des phases organiques sur MgSO4, puis concentration à sec, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (gradient CH2Cl2ûMeOH :100-0 à 93-7 pendant 40mn). Un solide blanc est isolé (0,807g, rendement :69%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,49. F=140°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,57-1,80 (m, 2H), 1,84-2,05 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,52-3,68 (m, 6H), 4,04 (d, 2H, J=4,54Hz), 4,88-4,96 (m, 1H), 6,15 (d, 1H, J=4,92Hz), 6,61-6,68 (m, 1H), 6,93 (t, 1H, J=8,08Hz), 7,36 (d, 1H, J=11,37Hz), 7,59 (d, 1 H, J=4,67Hz), 7,69 (t, 1 H, J=7,45Hz). MS (+ESI) m/z 429 (MH+) Exemple 3: 4-{2-[4-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (3)25 Le composé 3 est préparé selon la méthode de synthèse 3 : 0,7g (2,62mmol) d'intermédiaire 5b sont placés dans 30m1 de THF à 0°C en présence de 1,64g (6,28mmol) de PPh3 et de 0,943g (5,24mmol) de 3-fluoro, 5-trifluorométhylphénol. 1,23m1 (6,28mmol) de DIAD sont alors ajoutés, le milieu réactionnel est agité 5mn à 0°C puis à température ambiante pendant Inuit. Après concentration à sec, le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie flash sur silice (gradient CH2Cl2ûAcOEt :100-0 à 40-60 pendant 45mn) puis sur silice phase inverse C18 (gradient CH3CN-H2O :30-70 à 70-30 pendant 40mn). 0,352g de solide blanc sont isolés (rendement :15%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,25. F=175°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,49-1,72 (m, 2H), 1,89-2,06 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,67-3,76 (m,1 H), 3,85-3,94 (m,1 H), 4,03 (d, 2H, J=4,67Hz), 4,78-4,86 (m, 1H), 6,16 (d, 1H, J=4,92Hz), 6,66 (t, 1H, J=4,42Hz), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J=10,73Hz), 7,60 (d, 1H, J=4,92Hz). MS (+ESI) m/z 429 (MH+) Exemple 4: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (4) CI N N,r---..H F Le composé 4 est préparé à partir de l'intermédiaire 1c sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement :62%). 25 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 80-20, Rf=0,13. F=158°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,57-1,80 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,59-3,79 (m, 5H), 4,04 (d, 2H, J=4,9Hz), 4,93-5,02 (m, 1H), 6,15 (d, 1H,20 J=5,05Hz), 6,62-6,68 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J=8,33Hz), 7,60 (d, 1H, J=4,92Hz), 7,62 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=8,46Hz). MS (+ESI) m/z 445 (MH+) Exemple 5: 4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (5) N I I F Le composé 5 est préparé à partir de l'intermédiaire le sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement :71 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,40. F=137°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,57-1,77 (m, 2H), 1,81-2,01 (m, 2H), 3,39-3,58 (m, 2H), 3,59-3,73 (m, 5H), 4,03 (d, 2H, J=4,40Hz), 4,73-4,80 (m, 1H), 6,15 (d, 1H, J=4,80Hz), 6,62-6,67 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=12,80Hz et J=7,60Hz), 7,59 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,84 (t, 1H, J=9,6Hz). MS (+ESI) m/z 457 (MH+) Exemple 6 : 4-{2-[4-(5-Bromo-2-chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (6) ci p o Br Le composé 6 est préparé à partir de l'intermédiaire 1f sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement :63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,50. F=160°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,55-1,77 (m, 2H), 1,84-2,03 (m, 2H), 3,28-3,52 (m, 2H), 3,60-3,79 (m, 5H), 4,04 (d, 2H, J=4,67Hz), 4,82-,489 (m, 1H), 6,15 (d, 1H, J=5,05Hz), 6,63-6,68 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H, J=8,58Hz, et J=1,89Hz), 7,40 (d, 1H, J=8,58Hz), 7,53 (d, 1H, J=1,89Hz), 7,59 (d, 1H, J=4,92Hz). MS (+ESI) m/z 457 (MH+) Exemple 7: 4-{2-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (7) ci Le composé 7 est préparé à partir de l'intermédiaire 1g sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement :22%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,59. F=142°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,83-2,06 (m, 4H), 3,38-3,49 (m, 1H), 3,59-3,81 (m, 5H), 3,90 (d, 2H, J=4,04Hz), 3,97-4,05 (m, 1H), 7,64-4,71 (m, 1H), 5,89 (d, 1H, J=4,80Hz), 6,67-6,73 (m, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J=7,83Hz), 7,39 (d, 1 H, J=7,83Hz), 7,53 (d, 1 H, J=4,80Hz). MS (+ESI) m/z 377 (MH+) Exemple 8: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (8). ci Le composé 8 est préparé à partir de l'intermédiaire 1d sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement :33%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,69. F=159°C 25 RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,85-2,05 (m, 4H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,66-3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (d, 2H, J=4,8Hz), 4,04-4,08 (m, 1H), 4,62-20 4,67 (m, 1H), 5,89 (d, 1H, J=5,2Hz), 6,64-6,72 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J=8,8Hz et J=6,4Hz), 7,54 (d, 1H, J=5,2Hz). MS (+ESI) m/z 395 (MH+) Exemple 9 : 4-{2-[4-(2-Chloro-5-nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (9) ci z " o o-", 'o Le composé 9 est préparé à partir de l'intermédiaire 5b et du 2-chloro-5-nitro-10 phénol selon la méthode de synthèse 3 (rendement :7%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,19. F=162°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,60-1,82 (m, 2H), 1,89-2,08 (m, 2H), 3,43-3,57 (m, 2H), 3,60-3,78 (m, 5H), 4,05 (d, 2H, J=4,80Hz), 5,01-5,08 (m, 1H), 6,16 (d, 1H, 15 J=5,05Hz), 6,65 (t, 1H, J=4,80Hz), 7,60 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,71 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=8,58Hz et J=2,14Hz), 8,04 (d, 1H, J=1,89Hz). MS (+ESI) m/z 422 (MH+) Exemple 10: 4-{2-[4-(3,4-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino}-2-20 méthyl-2H-pyridazin-3-one (10) o o Le composé 10 est préparé à partir de l'intermédiaire l h sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement :56%). 25 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,58. F=169°C ci ci10 RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,46-1,69 (m, 2H), 1,86-2,03 (m, 2H), 3,27-3,40 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,02 (d, 2H, J=4,42Hz), 4,67-4,75 (m, 1H), 6,15 (d, 1H, J=4,92Hz), 6,65 (t, 1H, J=4,42Hz), 7,03 (dd, 1H, J=8,84Hz et J=2,52Hz), 7,33 (d, 1 H, J=2,40Hz), 7,52 (d, 1 H, J=8,84Hz), 7,59 d, 1 H, J=4,80Hz). MS (+ESI) m/z 411 (MH+) Exemple 11: 4-{2-[4-(2,4-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (11) CI CI o o Le composé 11 est préparé à partir de l'intermédiaire l i sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement :82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,55. 15 F=152°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,55-1,78 (m, 2H), 1,83-2,04 (m, 2H), 3,38-3,54 (m, 2H), 3,59-3,78 (m, 5H), 4,00-4,07 (m, 2H), 4,73-4,81 (m, 1H), 6,14-6,18 (m, 1 H), 6,62-6,68 (m, 1 H), 7,29-7,41 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 411 (MH+) 20 Exemple 12 :4-{2-[4-(2,5-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (12) CI Le composé 12 est préparé à partir de l'intermédiaire 1j sous forme de base et 25 de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement :61 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,66. F=162°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,55-1,77 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 2H), 3,59-3,79 (m, 5H), 4,04 (d, 2H, J=4,54Hz), 4,81-,489 (m, 1H), 6,16 (d, 1H, J=5,05Hz), 6,62-6,68 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H, J=8,46Hz et J=1,76Hz), 7,43 (d, 1 H, J=1,76Hz), 7,47 (d, 1 H, J=8,46Hz), 7,59 (d, 1 H, J=5,05Hz). MS (+ESI) m/z 411 (MH+) Exemple 13: 4-{2-[4-(2,5-Difluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino}-2- méthyl-2H-pyridazin-3-one (13) O O Le composé 13 est préparé à partir de l'intermédiaire l k sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement :84%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,58. F=160°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,50-1,62 (m, 1H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,89-2,06 (m, 2H), 3,27-3,41 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,66-3,75 (m, 1H), 3,84-3,93 (m, 1H), 4,03 (d, 2H, J=4,67Hz), 4,66-4,74 (m, 1H), 6,16 (d, 1H, J=5,05Hz), 6,65 (t, 1H, J=4,29Hz), 6,74-6,82 (m, 1 H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,59 (d, 1 H, J=4,92Hz). MS (+ESI) m/z 379 (MH+) Exemple 14: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-méthyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (14) O O Le composé 14 est préparé à partir de l'intermédiaire 5b et du 5-fluoro-2-méthyl-phénol selon la méthode de synthèse 3 (rendement :15%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,16. F=176°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,53-1,75 (m, 2H), 1,83-2,03 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 4H), 3,71-3,81 (m,1 H), 4,00-4,07 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,16 (d, 1H, J=4,67Hz), 6,62-6,70 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J=11,49Hz), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,60 (d, 1H, J=4,80Hz). MS (+ESI) m/z 375 (MH+) Exemple 15: 2-Méthyl-4-{2-[4-(2-nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylami- no}-2H-pyridazin-3-one (15) o, N+O o o Le composé 15 est préparé à partir de l'intermédiaire 5b et du 2-nitro-phénol selon la méthode de synthèse 3 (rendement :24%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 80-20, Rf=0,22. F=160°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,59-1,80 (m, 2H), 1,83-2,03 (m, 2H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,53-3,66 (m, 6H), 4,04 (d, 2H, J=4,4Hz), 4,90-4,98 (m, 1H), 6,15 (d, 1H, J=5,2Hz), 6,65 (t, 1H, J=4,8Hz), 7,12 (t, 1H, J=8,0Hz), 7,47 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,59 (d, 1H, J=5,2Hz), 7,64 (t, 1 H, J=8,0Hz), 7,86 (d, 1 H, J=8,0Hz). MS (+ESI) m/z 388 (MH+) Exemple 16 :4-{2-[4-(5-Isopropyl-2-méthyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (16)25 Le composé 16 est préparé à partir de la 4-(5-isopropyl-2-méthyl-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour la) et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 18%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, AcOEt : 100, Rf=0,52. F=159°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,18 (d, 6H, J=6,8Hz), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,83-2,01 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,82 (spt, 1 H, J=7,2Hz), 3,39-3,54 (m, 2H), 3,60-3,76 (m, 5H), 4,03 (d, 2H, J=5,2Hz), 4,63-4,70 (m, 1H), 6,15 (d, 1H, J=5,2Hz), 6,66 (t, 1H, J=4,4Hz), 6,71 (dd, 1H, J=7,6Hz et J=1,2Hz), 6,85 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,04 (d, 1 H, J=8,0Hz), 7,60 (d, 1 H, J=4,80Hz). MS (+APCI) m/z 399 (MH+) Exemple 17: 4-({2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-15 éthyl}-méthyl-amino)-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (17) CI N N l N O -1 l o l Le composé 17 est préparé à partir de l'intermédiaire 1c sous forme de base et 20 de l'intermédiaire 4g selon la méthode de synthèse 2 (rendement :63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97-3, Rf=0,16. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,50-1,63 (m, 1H), 1,66-1,78 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,51-3,71 (m, 5H), 4,86- 25 5,05 (m, 3H), 6,20 (d, 1H, J=5,2Hz), 7,33 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,57 (d, 1H, J=5,2Hz), 7,59-7,61 (m,1 H), 7,69 (d, 1H, J=8,4Hz). MS (+ESI) m/z 459 (MH+) Exemple 18: 4-({2-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-méthylamino) -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (18) ci Le composé 18 est préparé à partir de l'intermédiaire 1g sous forme de base et de l'intermédiaire 4g selon la méthode de synthèse 2 (rendement :47%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97-3, Rf=0,15. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,50-1,62 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,52-3,69 (m, 5H), 4,71- 4,77 (m, 1H), 4,90 (d, 1H, J=16,80Hz), 5,02 (d, 1H, J=16,80Hz), 6,21 (d, 1H, J=5,30Hz), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H, J=8,08Hz et J=1,14Hz), 7,57 (d, 1H, J=5,17Hz). MS (+ESI) m/z 391 (MH+) Exemple 19: 2-Méthyl-5-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -éthylamino}-2H-pyridazin-3-one (19) Le composé 19 est préparé à partir de l'intermédiaire la sous forme de base et de l'intermédiaire 4h selon la méthode de synthèse 2 (rendement :40%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,55. F=245-260°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,58-1,79 (m, 2H), 1,83-2,04 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 5H), 3,51-3,65 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J=4,8Hz), 4,86-4,93 (m, 1H), 5,60 (d, 1H, J=2,4Hz), 6,91 (t, 1H, J=4,8Hz), 7,09 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,73 (d, 1 H, J=2,8Hz). MS (+ESI) m/z 411 (MH+) Exemple 20: 5-{2-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (20) ci Le composé 20 est préparé à partir de l'intermédiaire 1d sous forme de base et de l'intermédiaire 4h selon la méthode de synthèse 2 (rendement :27%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,70. F=224°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,54-,77 (m, 2H), 1,84-2,03 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 5H), 3,60-3,78 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J=4,80Hz), 4,76-4,84 (m, 1H), 5,60 (d, 1H, J=2,40Hz), 6,83 (td, 1H, J=8,46Hz et J=2,77Hz), 6,91 (t, 1H, J=4,67Hz), 7,27 (dd, 1H, J=10,99Hz et J=2,77Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,71 Hz et J=6,18Hz), 7,73 (d, 1 H, J=2,52Hz). MS (+APCI) m/z 395 (MH+) Exemple 21: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhoxy-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -éthoxy}-2H-pyridazin-3-one (21) Le composé 21 est préparé à partir de l'intermédiaire 5c et du 2-trifluorométhoxy-phénol selon la méthode de synthèse 3 (rendement :20%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,35. F=126°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,52-1,63 (m, 1H), 1,66-1,78 (m, 1H), 1,86-2,05 (m, 2H), 3,33-3,44 (m, 2H), 3,53-3,75 (m, 5H), 4,71-4,80 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,68 (d, 1H, J=4,80Hz), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,74 (d, 1H, J=4,80Hz). MS (+ESI) m/z 428 (MH+) Exemple 22: 4-{2-[4-(2-Chloro-4-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (22) CI o o Le composé 22 est préparé à partir de l'intermédiaire 5c et du 2-chloro-4-fluorophénol selon la méthode de synthèse 3 (rendement :18%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,35. 20 F=135°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,54-1,66 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 1H), 3,32-3,46 (m, 2H), 3,55-3,74 (m, 5H), 4,65-4,73 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,68 (d, 1H, J=5,20Hz), 7,17 (td, 1H, J=8,40Hz et J=2,80Hz), 25 7,30 (dd, 1H, J=9,20Hz et J=5,20Hz), 7,45 (dd, 1H, J=8,40Hz et J=3,20Hz), 7,74 (d, 1 H, J=5,20Hz). MS (+APCI) m/z 396 (MH+)15 Exemple 23: 4-{2-[4-(2-Acétyl-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (23) o o Le composé 23 est préparé à partir de l'intermédiaire 5c et de la 1-(4-fluoro-2-hydroxy-phényl)-éthanone selon la méthode de synthèse 3 (rendement :17%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,25. F=192°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,58-1,70 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 1H), 1,93-2,12 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 4H), 3,77-3,86 (m, 1 H), 4,82-4,90 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,68 (d, 1H, J=4,80Hz), 6,85 (td, 1H, J=8,OOHz et J=2,OOHz), 7,22 (dd, 1H, J=11,60Hz et J=1,60Hz), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,74 (d, 1 H, J=4,80Hz). MS (+ESI) m/z 404 (MH+) Exemple 24: 5-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxoéthoxy} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (24) ci Le composé 24 est préparé à partir de l'intermédiaire 1c sous forme de base et de l'intermédiaire 4j selon la méthode de synthèse 2 (rendement :53%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,40. F=176°C20 RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,55-1,68 (m, 1H), 1,70-1,82 (s, 1H), 1,85-1,94 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 1H), 3,32-3,51 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 4H), 3,64-3,75 (m, 1H) 4,92-5,05 (m, 3H), 6,32 (d, 1H, J=2,90Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,21 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,69 (d, 1 H, J=8,33Hz), 7,80 (d, 1 H, J=2,78Hz). MS (+APCI) m/z 446 (MH+) Exemple 25: 5-{2-[4-(2,5-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (25) ci O et Le composé 25 est préparé à partir de l'intermédiaire 1j sous forme de base et de l'intermédiaire 4j selon la méthode de synthèse 2 (rendement :86%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,30. F=163°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,54-1,65 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 1H), 3,33-3,46 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,80-4,87 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,31 (d, 1H, J=2,8Hz), 7,04 (dd, 1H, J=8,8Hz et J=2,4Hz), 7,42 (d, 1 H, J=2,4Hz), 7,47 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,80 (d, 1H, J=2,8Hz). MS (+APCI) m/z 412 (MH+) Exemple 26: 5-{2-[4-(2,4-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (26) ci ~N•N~ O" v O~N~ et o Le composé 26 est préparé à partir de l'intermédiaire l i sous forme de base et de l'intermédiaire 4j selon la méthode de synthèse 2 (rendement :83%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,30. F=140°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,52-1,66 (m, 1H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,82-2,04 (m, 2H), 3,31-3,47 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 4H), 3,62-3,72 (m, 1H), 4,72-4,80 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,31 (d, 1H, J=2,8Hz), 7,30 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,37 (dd, 1H, J=9,2Hz et J=2,4Hz), 7,59 (d, 1 H, J=2,4Hz), 7,79 (d, 1 H, J=2,8Hz). MS (+APCI) m/z 412 (MH+) Exemple 27: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[3-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-azetidin-1-yl] -éthylamino}-2H-pyridazin-3-one (27) N iN H 11 0 O Le composé 27 est préparé à partir de l'intermédiaire 10 sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 35%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 90-10, Rf=0,52. F=122°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,72-1,85 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H), 3,45-3,56 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 5H), 4,97-5,04 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J=8,21 Hz), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8,33Hz), 7,89 (d, 1H, J=4,67Hz), 8,02 (d, 1H, J=4,80Hz). MS (+ESI) m/z 383 (MH+) Exemple 28: 4-(2-{4-[(3,4-Dichloro-benzyl)-méthyl-amino]-pipéridin-1-yl} -2-oxoéthylamino)-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (28) CI CI N 1 Il ~ N 101 H 101 Le composé 28 est préparé à partir de l'intermédiaire lq et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 49%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,24. F=155°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,27-1,42 (m, 1H), 1,43-1,58 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,57-2,74 (m, 2H), 2,93-3,05 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,86-4,08 (m, 3H), 4,37-4,48 (m, 1H), 6,13-6,19 (m, 1H), 6,61-6,68 (m, 1 H), 7,28-7,34 (m, 1 H), 7,53-7,63 (m, 3H). MS (+ESI) m/z 438 (MH+) Exemple 29: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-piperazin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (29) Le composé 29 est préparé à partir de l'intermédiaire 1 u sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 68%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,65. F=210°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 3,03-3,26 (m, 2H), 3,34-3,80 (m, 9H), 3,98-4,03 et 4,05-4,10 (deux massifs, 2H), 6,06 et 6,15 (deux doublets, 1H, J=4,2Hz), 6,62-6,67 (m, 1 H), 7,49-7,62 (m, 3H), 7,90-7,96 (m, 1 H). MS (+ESI) m/z 442 (MH+) Exemple 30: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-piperazin-1-yl] -éthylamino}-2H-pyridazin-3-one (30) o Le composé 30 est préparé à partir de l'intermédiaire 1t sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 69%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,57. F=170°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 3,01-3,22 (m, 2H), 3,34-3,48 (m, 3H), 3,51-3,81 (m, 6H), 3,96-4,01 et 4,05-4,10 (deux massifs, 2H), 6,05 et 6,16 (deux doublets, 1 H, J=4,2Hz), 6,62-6,67 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 424 (MH+) Exemple 31: 2-Méthyl-4-(2-oxo-2-{4-[(2-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl]-pipérid in-1-yl}-éthylamino)-2H-pyridazin-3-one (31) N N N,rr-.... ~N H N O H O F F F Le composé 31 est préparé à partir de l'intermédiaire l s sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,71 F=182°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 0,95-1,21 (m, 2H), 1,65-1,79 (m, 2H), 1,83-1,97 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 3,05-3,14 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,82- 4,06 (m, 3H), 4,31-4,41 (m, 1H), 5-45-5,53 (m, 1H), 6,15 (d, 1H, J=5,2Hz), 6,61-6,70 (m, 2H), 6,84 (d, 1 H, J=8,4Hz), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,59 (d, 1 H, J=4,2Hz). MS (+ESI) m/z 424 (MH+) Exemple 32: 4-(2-{4-[(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl]-pipéridin-1-yl} -2-oxo-éthylamino)-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (32) F F F N iN N.--y N Fi 0 H O Le composé 32 est préparé à partir de l'intermédiaire 1 r et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 46%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,50. F=64°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 0,98-1,26 (m, 2H), 1,68-1,81 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 1H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,93-3,04 (m, 1H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,82-4,06 (m, 3H), 4,32-4,42 (m, 1H), 5,87 (t, 1H, J=5,6Hz), 6,15 (d, 1H, J=4,2Hz), 6,65 (t, 1H, J=4,4Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,92 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,59 (d, 1 H, J=5,2Hz). MS (+ESI) m/z 458 (MH+) Exemple 33: 4-{2-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-azetidin-1-yl]- 2-oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (33) F F F CI CI Le composé 33 est préparé à partir de l'intermédiaire l p sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 47%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,70. F=174°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 3,05-3,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,75-3,83 (m, 3H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,28-4,38 (m, 3H), 6,04 (d, 1H, J=5,2Hz), 6,68 (t, 1H, J=4,8Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,0Hz et J=1,2Hz), 7,50 (d, 1H, J=1,6Hz), 7,57 (d, 1 H, J=4,8Hz), 7,68 (dd, 1H, J=8,4Hz et J=0,8Hz). MS (+ESI) m/z 431 (MH+) Exemple 34: 4-{2-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-pyrrolidin-1-yl] -2-oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (34) CI o Le composé 34 est préparé à partir de l'intermédiaire 1 n sous forme de base et de l'intermédiaire 4e selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 16%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90-9-1, Rf=0,71. F=183°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,72-2,19 (m, 2H), 2,65-2,83 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,47-3,75 (m, 5H), 3,87-3,99 (m, 2H), 4,12-4,23 (m, 2H), 6,10 (d, 1H, J=4,8Hz), 6,62 (t, 1H, J=5,2Hz), 7,31-,736 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,57 (dd, 1 H, J=4,8Hz et J=3,6Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,0Hz). MS (+ESI) m/z 445 (MH+) Exemple 35: 2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-N- (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-2-oxo-acetamide (35) ci Le composé 35 est préparé à partir de l'intermédiaire 1c sous forme de base et de l'intermédiaire 4k selon la méthode de synthèse 2 (rendement :27%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 80-20, Rf=0,51. F=205°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,72-1,85 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H), 3,45-3,56 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 5H), 4,97-5,04 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J=8,21 Hz), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8,33Hz), 7,89 (d, 1H, J=4,67Hz), 8,02 (d, 1H, J=4,80Hz), 10,78 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 459 (MH+) Exemple 36 :4-{(E)-3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-3- oxo-propenyl}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (36). ci o o F Le composé 36 est préparé à partir de l'intermédiaire 1c sous forme de base et de l'intermédiaire 4n selon la méthode de synthèse 2 (rendement :82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,45. F=154°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,59-1,78 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 2H), 3,52-3,68 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,75-3,88 (m, 2H), 4,94-5,03 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,45 (d, 1H, J=15,20Hz), 7,62 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,78 (d, 1H, J=4,40Hz), 7,89 (d, 1H, J=15,20Hz), 7,97 (d, 1H, J=4,40Hz). MS (+ESI) m/z 442 (MH+) Exemple 37 :4-{3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-3-oxopropyl} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (37) ci o o F Le composé 37 est préparé à partir de l'intermédiaire 1c sous forme de base et de l'intermédiaire 4o selon la méthode de synthèse 2 (rendement :88%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,45. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,51-1,71 (m, 2H), 1,81-1,98 (m, 2H), 2,60-2,72 (m, 4H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,61-3,75 (m, 5H), 4,90-4,98 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J=4,40Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,OOHz et J=0,80Hz), 7,60 (d, 1H, J=1,20Hz), 7,69 (d, 1 H, J=8,40Hz), 7,80 (d, 1 H, J=4,OOHz). MS (+ESI) m/z 444 (MH+) Exemple 38 :4-{(R)-2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -lméthyl-2-oxo-éthylam ino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (38). Le composé 38 est préparé selon la méthode de synthèse 4 : 0,5g (1,93mmol) d'intermédiaire 41 est placé en présence de 0,742g (2,12mmol) d'intermédiaire 2d en présence de 2,69m1 (19,3mmol) d'Et3N dans 30mL d'acétonitrile. Le 20 milieu réactionnel est chauffé à 85°C pendant 3h. Après concentration à sec, le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé avec l'eau, puis une solution saturée de bicarbonate de sodium puis de la saumure. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (Ether de pétrole-AcOEt, 100-0 à 10-90 25 pendant 45mn). 0,201g de solide blanc sont isolés (rendement :23%).15 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,43. F=70°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,26 (d, 3H, J=6,4Hz), 1,54-1,77 (m, 2H), 1,84-2,05 (m, 2H), 3,36-3,55 (m, 2H), 3,56-3,89 (m, 5H), 4,58-4,69 (m, 1H), 4,91-5,03 (m,1 H), 6,23 (t, 1H, J=4,4Hz), 6,66 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,69 (d, 1 H, J=8,0Hz). MS (+ESI) m/z 459 (MH+) Exemple 39 :4-{(S)-2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-l- méthyl-2-oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (39) Le composé 39 est préparé à partir de l'intermédiaire 41 et de l'intermédiaire 2b selon la méthode de synthèse 4 (rendement :22%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,43. F=70°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,26 (d, 3H, J=6,4Hz), 1,54-1,77 (m, 2H), 1,84-2,05 (m, 2H), 3,36-3,55 (m, 2H), 3,56-3,89 (m, 5H), 4,58-4,69 (m, 1H), 4,91-5,03 (m,1 H), 6,23 (t, 1H, J=4,4Hz), 6,66 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,69 (d, 1 H, J=8,4Hz). MS (+ESI) m/z 459 (MH+) Exemple 40: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2H-pyridazin-3-one (40) ci Le composé 40 est préparé selon la méthode de synthèse 5 décrite pour l'intermédiaire 7b (rendement :59%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,40. F=222°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,58-1,68 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 3,41-3,56 (m, 2H), 3,62-3,78 (m, 2H), 4,03 (d, 2H, J=4,40Hz), 4,94-5,01 (m, 1H), 6,12 (d, 1H, J=4,80Hz), 6,56 (t, 1H, J=3,60Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,59 (d, 1H, J=4,40Hz), 7,62 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8,OOHz), 12,62 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 431 (MH+). Exemple 41: 4-{2-[4-(2,5-dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one (41) ci N HNyN^ ci Le composé 41 est préparé à partir de l'intermédiaire 7a et de l'intermédiaire 1j selon la méthode de synthèse 2 (rendement :50%). RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,55-1,77 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 2H), 3,53-3,37 (m, 2H), 3,61-3,80 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,80-4,89 (m, 1H), 6,10-6,15 (m, 1H), 6,52-6,59 (m, 1H), 7,04 (d, 1H, J=8,80Hz), 7,43 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,56-7,62 (m, 1H), 12,62 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 398 (MH+). Exemple 42: 4-{2-[4-(5-Bromo-2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one (42) ci Le composé 42 est préparé à partir de l'intermédiaire 7a et de l'intermédiaire 1f selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 41 %). Br25 RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,54-1,77 (m, 2H), 1,84-2,02 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 2H), 3,60-3,79 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 2H), 4,81-4,90 (m, 1H), 6,10-6,15 (m 1H), 6,52-6,59 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,40 (d, 1H, J=8,80Hz), 7,53 (s, 1H), 7,57-7,61 (m, 1 H), 12,63 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 441 (MH+). Exemple 43: 4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one (43) Le composé 43 est préparé à partir de l'intermédiaire 7a et de l'intermédiaire le selon la méthode de synthèse 2 (rendement :36%) RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,56-1,76 (m, 2H), 1,81-2,01 (m, 2H), 3,45-3,74 (m, 4H), 3,99-4,06 (m, 2H), 4,72-4,79 (m, 1H), 6,09-6,15 (m 1H), 6,51-6,58 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 1H), 12,62 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 444 (MH+). Exemple 44: 4-{2-[4-(3-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one (44) F F N~ F HN~H Le composé 44 est préparé à partir de l'intermédiaire 7a et de la 4-(3-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour la) selon la méthode de synthèse 2 (rendement :36%). RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,50-1,73 (m, 2H), 1,88-2,05 (m, 2H), 3,33-3,44 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 2H), 4,74-4,84 (m, 1H), 6,13 (d 1H, J=4,4Hz), 6,63-6,60 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,52 (t, 1H, J=7,20Hz), 7,59 (d, 1H, J=4,4Hz), 12,63 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 396 (MH+). Exemple 45: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H-pyridazin-3-one (45) CI Le composé 45 est préparé selon la méthode de synthèse 6 : 0,3g (0,7mmol) d'intermédiaire 7b sont placés dans 10mL de DMF en présence de 0,13g (0,94mmol) de K2CO3 puis 0,222g (0,90mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane et agités à 80°C pendant 32h. Après concentration à sec, le résidu est repris par l'eau et extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont lavées à la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur silice (gradient CH2Cl2-MeOH : 100-0 à 99-1 pendant 30mn). 0,250g de composé 45 sont recueillis (rendement :67%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,70. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,56-1,80 (m, 2H), 1,87-2,06 (m, 4H), 2,22-2,38 (m, 2H), 3,40-3,57 (m, 2H), 3,62-3,80 (m, 2H), 4,02-4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H, J=7,07Hz), 4,94-5,05 (m, 1H), 6,16 (d, 1H, J=5,05Hz), 6,65-6,71 (m, 1H), 7,34 (d, 1 H, J=8,34Hz), 7,62 (s, 1 H), 7,65 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,70 (d, 1 H, J=8,33Hz). MS (+ESI) m/z 541 (MH+) Exemple 46: 2-But-2-ynyl-4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxo-éthylamino}-2H-pyridazin-3-one (46) CI Le composé 46 est préparé à partir de l'intermédiaire 7b et de 1-bromo-but-2-25 yne selon la méthode de synthèse 6 (rendement :9%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,65. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,57-1,69 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 4H), 1,85-2,05 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,62-3,79 (m, 2H), 4,05 (d, 2H, J=4,40Hz), 4,77 (s, 2H), 4,94-5,02 (m, 1H), 6,15 (d, 1H, J=4,80Hz), 6,67-6,72 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,70 (d, 1 H, J=8,40Hz). MS (+ESI) m/z 483 (MH+) Exemple 47: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-(4-méthyl-pentyl)-2H-pyridazin-3-one (47) O H WN~N Nom/ CI Le composé 47 est préparé à partir de l'intermédiaire 7b et de 1-bromo-4-méthyl-pentane selon la méthode de synthèse 6 (rendement :33%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,70. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 0,84 (d, 6H, J=6,80Hz), 1,11-1,19 (m, 2H), 1,47-1,79 (m, 5H), 1,86-2,04 (m, 2H), 3,41-3,55 (m, 2H), 3,62-3,79 (m, 2H), 3,96-4,07 (m, 4H), 4,93-5,02 (m, 1H), 6,14 (d, 1H, J=4,80Hz), 6,65 (t, 1H, J=4,40Hz), 7,34 (d, 1 H, J=8,40Hz), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,69 (d, 1 H, J=8,40Hz). MS (+ESI) m/z 515 (MH+) Exemple 48: 2-Benzyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -éthylamino}-2H-pyridazin-3-one (48) o Le composé 48 est préparé à partir du (2-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acide acétique (obtenu selon le mode opératoire de 4e en utilisant le 25 bromure de benzyle pour alkyler l'azote 2 de la pyridazinone) et de l'intermédiaire 1 a sous forme de base selon la méthode de synthèse 2 (rendement : 30%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,41. F=80°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,58-1,80 (m, 2H), 1,83-2,05 (m, 2H), 3,42-3,52 (m, 1 H), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,05 (d, 2H, J=4,55Hz), 4,87-4,94 (m, 1 H), 5,53 (s, 2H), 6,17 (d, 1H, J=5,05Hz), 6,66-6,72 (m, 1H), 7,09 (t, 1H, J=7,70Hz), 7,23-7,39 (m, 6H), 7,58-7,67 (m, 3H). MS (+ESI) m/z 487 (MH+) Exemple 49: 2-Isopropyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -éthylamino}-2H-pyridazin-3-one (49) F N N ll H O 101 Le composé 49 est préparé à partir du (2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)- acide acétique (obtenu selon le mode opératoire de 4e en utilisant le 2-iodo-propane pour alkyler l'azote 2 de la pyridazinone) et l'intermédiaire 1 a sous forme de base selon la méthode de synthèse 2 (rendement :69%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95-4,5-0,5, Rf=0,40. F=180°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,30 (d, 6H, J=6,57Hz), 1,81-1,96 (m, 2H), 1,97-2,12 (m, 2H), 3,37-3,51 (m, 2H), 3,56-3,67 (m,1 H), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,12-,420 (m, 1H), 4,82 (s br., 1H), 5,24 (spt, 1H, J=6,56Hz), 5,54-5,63 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J=8,33Hz), 7,04 (t, 1 H, J=7,57Hz), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,61 (d, 1 H, J=7,57Hz). MS (+ESI) m/z 439 (MH+) Exemple 50: 2-Butyl-4-{2-[4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one (50) cI N Il 101 H 101 Le composé 50 est préparé à partir du (2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4- ylamino)- acide acétique (obtenu selon le mode opératoire de 4e en utilisant 1-iodo-butane pour alkyler l'azote 2 de la pyridazinone) et de l'intermédiaire 1g sous forme de base selon la méthode de synthèse 2 (rendement :34%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,75. F=82°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 0,95 (t, 3H, J=7,32Hz), 1,38 (m, 2H), 1,79 (qt, 2H, J=7,58Hz), 1,83-2,05 (m, 4H), 3,39-3,49 (m,1H), 3,59-3,78 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J=4,54Hz), 3,96-4,05 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=7,32Hz), 4,64-4,70 (m, 1H), 5,87 (d, 1H, J=4,80Hz), 6,66-6,73 (m, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J=7,83Hz), 7,39 (d, 1 H, J=7,58Hz), 7,55 (d, 1 H, J=4,80Hz). MS (+ESI) m/z 419 (MH+) Exemple 51 :4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-5-méthoxy-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (51) CI N ~ III ~~ N ll H O 101 Le composé 51 est préparé à partir de l'intermédiaire 1c sous forme de base et de l'intermédiaire 4f selon la méthode de synthèse 2 (rendement :21 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, AcOEt : 100, Rf=0,26. F=60°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,56-1,77 (m, 2H), 1,84-2,03 (m, 2H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 4H), 3,68-3,79 (m, 4H), 4,33 (d, 2H, J=5,68Hz), 4,94-5.01 (m, 1 H), 6,04 (t, 1 H, J=5,68Hz), 7,33 (dd, 1 H, J=8.00Hz et J=0,8Hz), 7,61 (d, 1 H, J=0,8Hz), 7,69 (d, 1 H, J=8,OOHz), 7,85 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 475 (MH+). Exemple 52: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1-acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (52) ci Le composé 52 est préparé selon la méthode de synthèse 7 : l'intermédiaire 4c (0,5g, 4mmol) est placé dans 84m1 de THF sous azote, 1g (4,8mmol) de 4-nitrophénylchloroformiate sont coulés goutte à goutte puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. 1,7g (6mmol) d'intermédiaire 1c et 2,23m1 (16mmol) de triéthylamine sont additionnés puis le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 24h. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. Après séchage des phases organiques et concentration à sec, le résidu est purifié chromatographie flash sur silice (gradient CH2Cl2ûAcOEt :100-0 à 85-15 pendant 30mn). 0,695g de solide blanc sont isolés (rendement :40%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,47. F=148°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,65-1,77 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 3,42-3,51 (m, 2H), 3,62-3,73 (m, 5H), 4,92-5,00 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J=8,33Hz), 7,61 (s, 1H), 25 7,67-7,73 (m, 2H), 7,81 (d, 1 H, J=4,80Hz), 8,49 (s,1 H). MS (+ESI) m/z 431 (MH+) Exemple 53: 4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-d ihydro-pyridazin-4-yl)-amide (53) ci Le composé 53 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de l'intermédiaire 1d sous forme de base selon la méthode de synthèse 7 (rendement :25%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,35. F=116°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,63-1,75 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 5H), 4,74-4,82 (m, 1 H), 6,83 (td, 1 H, J=8,40Hz et J=2,80Hz), 7,26 (dd, 1H, J=10,80Hz et J=2,80Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,80Hz et J=6,OOHz), 7,70 (d, 1H, J=5,20Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,49 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 381 (MH+) Exemple 54: 4-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxy15 lique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (54) F F F F Le composé 54 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de 4-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :41%). 20 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,35. F=102°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,60-1,72 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,67-3,78 (m, 5H), 4,79-4,88 (m, 1 H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,65 (dd, 1H, J=7,60Hz et J=1,60Hz), 7,70 (d, 1 H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 25 8,49 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 415 (MH+) Exemple 55: 4-(2,5-diméthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (55) Le composé 55 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de 4-(2,5-diméthyl- phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :43%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,35. F=108°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,61-1,72 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,61-3,71 (m, 5H), 4,57-4,64 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J=7,20), 6,83 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=7,60Hz), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,47 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 357 (MH+) Exemple 56: 4-(2-chloro-5-méthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (56) ci Le composé 56 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de la 4-(2-chloro-5- méthyl-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :28%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,35. F=133°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,63-1,74 (m, 2H), 1,91-2,00 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 5H), 4,67-4,74 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H, J=8,OOHz et J=1,20Hz), 7,09 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J=8,OOHz), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,48 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 377 (MH+) Exemple 57: 4-(2-méthyl-5-isopropyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (57) Le composé 57 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de la 4-(5-isopropyl-2-méthyl-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :51%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,25. 10 F=104°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,17 (d, 6H, J=6,80Hz), 1,63-1,73 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 5H), 4,61-4,68 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H, J=7,60Hz et J=0,80Hz), 6,85 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J=7,60Hz), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,46 (s, 1H). 15 MS (+ESI) m/z 385 (MH+) Exemple 58: 4-(5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (58) F F F o 20 Le composé 58 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de la 4-(3- trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :36%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,45. F=101°C 25 RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,58-1,70 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,33-3,41 (m, 2H), 3,67-3,78 (m, 5H), 4,72-4,80 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,49-7,55 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H, J=5,20Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,48 (s, 1 H). 845 MS (+ESI) m/z 397 (MH+) Exemple 59: 4-(2-méthyl-phénoxy)-pipéridine-1-3-oxo-2,3-d ihydro-pyridazin-4-yl)-amide (59) acide carboxylique (2-méthyl- N O Il H O O Le composé 59 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de la 4-o-tolyloxypipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :50%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,25. 10 F=124°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,62-1,73 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,61-3,71 (m, 5H), 4,58-4,67 (m, 1H), 6,83 (t, 1H, J=7,60Hz), 7,00 (d, 1H, J=8,OOHz), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,47 (s, 1 H). 15 MS (+ESI) m/z 343 (MH+) Exemple 60: 4-(4-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1-acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (60) O 20 Le composé 60 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de la 4-(4-fluoro-3-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :51%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,25. F=127°C 25 RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,56-1,69 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 5H), 4,67-4,74 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,48 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 415 (MH+) Exemple 61: 4-(5-fluoro-2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1-acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (61) F F F Le composé 61 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de l'intermédiaire 1 b sous forme de base selon la méthode de synthèse 7 (rendement :43%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,45. F=145°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,65-1,76 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,86-4,93 (m, 1H), 6,93 (td, 1H, J=8,40Hz et J=2,OOHz), 7,35 (dd, 1H, J=11,20Hz et J=1,60Hz), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J=5,20Hz), 8,50 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 415 (MH+) Exemple 62: 4-(2,5-dichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (62) ci Le composé 62 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de l'intermédiaire 1j sous forme de base selon la méthode de synthèse 7 (rendement :34%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,45. F=125°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,62-1,74 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 5H), 4,78-4,86 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H, J=8,40Hz et J=2,40Hz), 7,42 (d, 1H, J=2,OOHz), 7,47 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,50 (s, 1 H). 86 MS (+ESI) m/z 397 (MH+) Exemple 63: 4-(2-chloro-5-bromo-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (63) H Nom\ O O CI Le composé 63 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de l'intermédiaire 1f sous forme de base selon la méthode de synthèse 7 (rendement :44%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,45. F=124°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,62-1,73 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 5H), 4,79-4,87 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H, J=8,40Hz et J=2,OOHz), 7,40 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,52 (d, 1H, J=2,OOHz), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,50 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 441 (MH+) Exemple 64: 4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3- oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (64) CI Le composé 64 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de l'intermédiaire 1g sous forme de base selon la méthode de synthèse 7 (rendement :45%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,40. F=124°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,64-1,74 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,61-3,73 (m, 5H), 4,70-4,77 (m, 1 H), 6,97 (td, 1 H, J=8,OOHz et J=1,60Hz), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J=8,OOHz et J=1,60Hz), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,49 (s, 1 H). 87 MS (+ESI) m/z 363 (MH+) Exemple 65: 4-(3,4-dichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (65) N O Â iN~N Nom\ ~ CI H O O cl Le composé 65 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de l'intermédiaire l h sous forme de base selon la méthode de synthèse 7 (rendement :49%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,40. F=154°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,55-1,67 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 5H), 4,64-4,72 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H, J=8,80Hz et J=2,80Hz), 7,33 (d, 1H, J=2,80Hz), 7,52 (d, 1H, J=8,80Hz), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,48 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 397(MH+) Exemple 66: 4-(2,4-dichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-mé- thyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (66) CI Le composé 66 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de l'intermédiaire l i sous forme de base selon la méthode de synthèse 7 (rendement :43%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,35. F=140°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,63-1,75 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 5H), 4,70-4,78 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J=8,80Hz), 7,37 (dd, 1H, J=8,80Hz et J=2,40Hz), 7,59 (d, 1H, J=2,40Hz), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,49 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 397 (MH+) N O ÂNi\ CI H O 88 Exemple 67: 4-(3-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1-acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (67) F F F O v F Le composé 67 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de la 4-(3-fluoro-5- trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :42%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,35. F=115°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,58-1,69 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,66-3,79 (m, 5H), 4,76-4,84 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=11,20Hz), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,49 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 415 (MH+) Exemple 68: 4-(5-fluoro-2-méthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2- méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (68) Le composé 68 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de la 4-(5-fluoro-2-méthyl-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :46%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,35. F=142°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,61-1,72 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 5H), 4,63-4,71 (m, 1H), 6,65 (td, 1H, J=8,40Hz et J=2,40Hz), 6,95 (dd, 1H, J=11,60Hz et J=2,40Hz), 7,15 (t, 1H, J=7,60Hz), 7,70 (d, 1H, J=5,20Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,48 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 361 (MH+) Exemple 69: 4-(2,5-difluoro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-mé-thyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (69) F Le composé 69 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de l'intermédiaire l k sous forme de base selon la méthode de synthèse 7 (rendement :51 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,30. F=138°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,59-1,70 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,67-3,78 (m, 5H), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,74-6,82 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 10 2H), 7,70 (d, 1 H, J=5,20Hz), 7,80 (d,1 H, J=4,80Hz), 8,49 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 365 (MH+) Exemple 70: 4-(2,4,5-trichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (70) 15 CI Le composé 70 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de la 4-(2,4,5- trichloro-phénoxy)-pipéridine (obtenue selon la méthode décrite pour l'intermédiaire la) selon la méthode de synthèse 7 (rendement :46%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,40. 20 F=154°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,62-1,73 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 2H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 5H), 4,80-4,89 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,80 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,83 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 431 (MH+) 25 Exemple 71: 4-(2-bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (71) Br Le composé 71 est préparé à partir de l'intermédiaire 4c et de l'intermédiaire 1 e sous forme de base selon la méthode de synthèse 7 (rendement :47%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 97,5-2,5, Rf=0,40. F=143°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,62-1,75 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 2H), 3,41-3,50 (m, 2H), 3,57-3,67 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,70-4,78 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=11,60Hz et J=7,20Hz), 7,70 (d, 1 H, J=5,20Hz), 7,80 (d, 1 H, J=4,80Hz), 7,84 (dd, 1 H, J=9,60Hz et J=8,8Hz), 8,50 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 445 (MH+) Exemple 72: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1-acide carboxy-15 tique (3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (72) ci Le composé 72 est préparé à partir de la 4-amino-2-benzyloxyméthyl-2H- pyridazin-3-one (préparée selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 4c) et de l'intermédiaire 1c selon la méthode de synthèse 7 (rendement : 49%). Le 20 composé obtenu est ensuite placé dans de l'EtOH en présence de Pd/C sous 3 bar d'H2 pendant 11h, après filtration et concentration à sec, on obtient le composé 72 (rendement : 61 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,38. F=158°C 25 RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,64-1,76 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 3,39-3,51 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 2H), 4,90-4,99 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J=8,0Hz et J=1,2Hz), 7,60 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J=4,8Hz), 8,42 (s, 1H), 13,20 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 417 (MH+) Exemple 73: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1-acide carboxylique (1 -méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide (73) 0 N O F F F N~N H CI Le composé 73 est préparé à partir de l'intermédiaire 6b et de l'intermédiaire 1c selon la méthode de synthèse 7 (rendement :36%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 90-10, Rf=0,45. F=136°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,62-1,73 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 3,41-3,50 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,90-4,99 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J=2,OOHz), 7,34 (d, 1H, J=8,40Hz), 7,61 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8,40Hz), 8,00 (d,1 H, J=2,OOHz), 9,07 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 431 (MH+) Exemple 74: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1-acide carboxylique (1 -méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-amide (74) O\ _ F F F iN..NON H CI Le composé 74 est préparé à partir de l'intermédiaire 6a et de l'intermédiaire 1c selon la méthode de synthèse 7 (rendement : 49%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,09. F=155°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,58-1,73 (m, 2H), 1,87-2,00 (m, 2H), 3,36-3,48 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,64-3,75 (m, 2H), 4,89-4,97 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J=9,6Hz), 7,33 (d, 1 H, J=7,6Hz), 7,56-7,74 (m, 3H), 9,33 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 431 (MH+) EVALUATION PHARMACOLOGIQUE ln vitro : Activité enzymatique humaine de SCD-1 à partir de microsomes de cellules HepG2 après traitement par les composés inhibiteurs (% d'inhibition). Les cellules HepG2 d'hépatocarcinome humain (ATCC, HB-8065) sont cultivées à confluence puis trypsinisées. Le culot cellulaire est repris dans du tampon Tris 10 mM (pH 7,4) sucrose (250 mM) DTT (1 mM) puis les cellules sont lysées par sonication. Les microsomes sont obtenus après une centrifugation à 10.000 g pendant 20 minutes à 4°C suivie d'une centrifugation du surnageant à 100.000 g pendant 60 minutes à 4°C. Le culot est repris dans du tampon Tris 10 mM (pH 7,4) sucrose (250 mM) à 4°C et les protéines microsomales sont dosées et stockées à -196°C (azote liquide). La réaction enzymatique mesure la conversion de l'acide stéarique (acide gras en C18:0) en acide oléique (acide gras en C18:1) par la SCD-1. La réaction enzymatique est démarrée par l'addition de 125 pg de fraction microsomale de cellules HepG2 à des tubes (volume réactionnel total de 500 pl) contenant 62 pM d'acide stéarique (45 pM d'acide stéarique et 17 pM d'[14C] acide stéarique) dans un tampon phosphate à 100 mM (pH 7,16) avec 7,2 mM d'ATP, 0,54 mM de CoA, 6 mM de MgCl2, 0,8 mM de NADH et le composé inhibiteur ou le véhicule (0.1% DMSO). Les tubes sont incubés pendant 20 minutes à 37°C puis la réaction enzymatique est arrêtée par addition de KOH (12%) et saponification de 30 minutes à 80°C. Après acidification (HCI 3N), les acides gras sont extraits deux fois par de l'éther éthylique, évaporés sous azote avant d'être repris par du méthanol/dichlorométhane (3:1). Le produit de la réaction (C18:1) est séparé du substrat de la réaction (C18:0) par HPLC (Perkin Elmer, colonne en phase inverse C18) couplé à un détecteur de radioactivité en ligne (FlowOne). L'activité enzymatique est calculée en picomoles d'acide stéarique transformées en acide oléique par minute et par mg de protéine. Pour chaque composé inhibiteur, une IC50 est déterminée par rapport à l'activité enzymatique de référence (véhicule 0.1% DMSO). L'acide sterculique est le composé inhibiteur de référence (Gomez F.E., Bauman D.E., Ntambi J.M., Fox B.G. Effects of sterculic acid on stearoyl-CoA desaturase in differentiating 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 300 316-326 (2003). Tableau 10 Activité enzymatique humaine de SCD-1 Exemples HSCD-1 (HEPG2) Acide sterculique IG5o pM 0.3 1 0,1-1 2 0,03-0,1 3 0,1-1 4 0,01-0,1 0,03-0,1 6 0,003 7 0,1-1 8 0,1 9 0,1-1 0,3-1 11 0,1-0,3 12 0,03-0,1 14 0,1-1 16 0,03-0,1 18 3-10 20 -10 24 1-3 25 1-10 27 3-10 31 -0,3 32 0,3-1 34 0,03-0,1 35 0,1-1 36 0,3-1 37 0,3 40 0,01-0,1 41 0.01-0.1 42 0.01-0.1 43 0.01-0.1 Exemples HSCD-1 (HEPG2) IC50 pM 44 0.1-1 45 0,1-1 46 1 47 0,3-1 48 1-10 51 0,1-1 52 0,03-0,1 53 0,03-0,1 54 0,03-0,1 55 0,1-1 56 0,1-1 57 0,01-0,1 58 0,01-0,1 59 -1 60 0,1-1 61 0,01-0,1 62 0,03 63 0,03 64 0,3-1 65 1 66 0,1-1 67 0,3 68 0,1-1 69 0,1-1 70 0,1-1 71 0,01-0,1 72 0,01 73 0,01-0,1 74 0,01-0,1 Les résultats obtenus montrent que les composés de formule générale (I) inhibent l'activité enzymatique de l'enzyme SCD-1. Les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés en tant 5 qu'inhibiteurs de l'enzyme SCD-1. REVENDICATIONS1) Composés de formule générale (I). RI T L/~n \ Cs N.N,R3 Y-W N U7 [\]m/ C4 O R2 dans laquelle - RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, CI, Br, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, nitro, 15 trifluorométhoxy, acétyle. - lorsque n=m=1, • W représente CH alors Y représente l'oxygène ou ûCH2N(CH3)û ou -NHCH2û. • ou W représente l'azote, alors Y représente C=O. 20 -lorsque n=m=O, W représente CH, alors Y représente O ou ûOCH2û. - lorsque n=1 et m=0, W représente CH, alors Y représente ûOCH2û. - U représente • soit û(C=O)CH2Oû et peut être branché en position (4) ou (5) de la pyridazinone et R2 représente l'hydrogène, 25 • soit û(C=O)CHR4NR5û pour lequel R4=R5=H ou peuvent être égaux indépendamment l'un de l'autre à H ou Me, et si U est branché sur la position (4) de la pyridazinone alors R2 est en position (5) et représente H ou OMe, et si U est branché sur la position (5) de la pyridazinone alors R2 représente H. 30 • soit û(C=O)NHû et peut être branché sur la position (4) ou (5) ou (6) de la pyridazinone et R2 représente H, • soit û(C=O)(C=O)NHû, û(C=O)CH=CHû, û(C=O)CH2CH2û, et peut être branché sur la position (4) de la pyridazinone, alors R2 représente H, - R3 représente : 35 • un hydrogène ou 1• un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en CI-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, phényle, ou un alkynyl en C3. ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents isomères, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions. 2) Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que RI T L/~n \ Cs N.N,R3 Y-W N U7 [1 m/ C4 O R2 20 - RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, alkyle linéaire ou branché en C1-C3, trifluorométhoxy, - lorsque n=m=1, • W représente CH alors Y représente l'oxygène ou ûCH2N(CH3) • ou W représente l'azote, alors Y représente C=0. 25 -lorsque n=m=O, W représente CH, alors Y représente ûOCH2û. - U représente • soit û(C=O)CH2NHû et si U est branché sur la position (4) de la pyridazinone alors R2 est en position (5) et représente H ou OMe, et si U est branché sur la position (5) de la pyridazinone alors R2 est en position 4 30 et représente H • soit û(C=O)NHû et U peut-être branché sur les positions (4), (5) ou (6) de la pyridazinone, alors R2 représente H, • soit û(C=0)(C=O)NHû, û(C=O)CH=CHû, û(C=O)CH2CH2û, et U est branché sur la position (4) de la pyridazinone, alors R2 représente H, 35 - R3 représente : • un hydrogène ou 1• un radical alkyle linéaire ou branché en Cl-C4 et plus particulièrement le méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables et les différents isomères, ainsi que leurs mélanges en toutes 5 proportions. 3) Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que 1m/ C%câ R2 - RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, - lorsque n=m=1, W représente CH alors Y représente l'oxygène, - U représente 20 • soit ù(C=O)CH2NHù et est branché sur la position 4 de la pyridazinone alors R2 représente H, • soit ù(C=O)NHù et U peut-être branché sur les positions (4), (5) ou (6) de la pyridazinone, alors R2 représente H, - R3 représente un hydrogène ou un méthyle 25 ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables et les différents isomères, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions. 4) Dérivés de formule générale I selon l'une des revendications revendication 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi 30 1: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifl uorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1-yl]- éthylam ino}-2H-pyridazin-3-one 2: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 3: 4-{2-[4-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo- 35 éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 1 15 R1\/~n \ cs N.N,R3 Y-W N UT0 4: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 5: 4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-d ifluoro-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-2-oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 6: 4-{2-[4-(5-Bromo-2-chloro-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-2-oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 7: 4-{2-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 8: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino}-2- méthyl-2H-pyridazin-3-one 9 : 4-{2-[4-(2-Chloro-5-nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino}-2- méthyl-2H-pyridazin-3-one 10: 4-{2-[4-(3,4-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino}-2-méthyl- 2H-pyridazin-3-one 11: 4-{2-[4-(2,4-Dichloro-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-2-oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 12: 4-{2-[4-(2,5-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 13: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-méthyl-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-2-oxo-éthylam ino}-2- méthyl-2H-pyridazin-3-one 14 : 4-{2-[4-(5-Isopropyl-2-méthyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2- méthyl-2H-pyridazin-3-one 15: 4-({2-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-méthyl-amino)-2- méthyl-2H-pyridazin-3-one 16: 5-{2-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-2-oxo-éthylamino}-2- méthyl-2H-pyridazin-3-one 17: 5-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy} - 2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 18: 5-{2-[4-(2,5-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy}-2-méthyl-2H- pyridazin-3-one1 19: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[3-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-azétidin-1-yl]- éthylam ino}-2H-pyridazin-3-one 20: 2-Méthyl-4-(2-oxo-2-{4-[(2-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl]-pipéridin- 1-yl}-éthylamino)-2H-pyridazin-3-one 21: 4-(2-{4-[(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl]-pipéridin-1-yl} -2- oxo-éthylamino)-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 22: 4-{2-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo- éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 23: 2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-N-(2-méthyl-3- oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-2-oxo-acetamide 24 : 4-{(E)-3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-3-oxo- propènyl}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 25 : 4-{3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-3-oxo-propyl} -2- méthyl-2H-pyridazin-3-one 26: 5-{2-[4-(2,4-Dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthoxy} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 27: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[3-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-azétidin-1-yl]- éthylam ino}-2H-pyridazin-3-one 28: 4-(2-{4-[(3,4-Dichloro-benzyl)-méthyl-amino]-pipéridin-1-yl}-2-oxo- éthylamino)-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 29: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 30: 2-Méthyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]- éthylam ino}-2H-pyridazin-3-one 31: 2-Méthyl-4-(2-oxo-2-{4-[(2-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl]-pipéridin- 1-yl}-éthylamino)-2H-pyridazin-3-one 32: 4-(2-{4-[(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénylamino)-méthyl]-pipéridin-1-yl} -2- oxo-éthylamino)-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 33: 4-{2-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-azétidin-1-yl]-2-oxo- éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 2948939 102 34: 4-{2-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-pyrrolidin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 35: 2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-N- (2-méthyl-3-oxo-2,3-d ihydro-pyridazin-4-yl)-2-oxo-acétamide 5 36 : 4-{(E)-3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-3-oxopropènyl}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 37 : 4-{3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-3-oxo-propyl} -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 38 : 4-{(R)-2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -1-méthyl-2- 10 oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 39 : 4-{(S)-2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]- 1 -méthyl-2-oxo-éthylamino}-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 40: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2H-pyridazin-3-one 15 41: 4-{2-[4-(2,5-dichloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one 42: 4-{2-[4-(5-Bromo-2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one 43: 4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino}- 20 2H-pyridazin-3-one 44: 4-{2-[4-(3-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthylamino} -2H-pyridazin-3-one 45: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H-pyridazin-3-one 25 46: 2-But-2-ynyl-4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxo-éthylamino}-2H-pyridazin-3-one 47: 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-2-(4-méthyl-pentyl)-2H-pyridazin-3-one 48: 2-Benzyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]- 30 éthylamino}-2H-pyridazin-3-one 2948939 103 49 : 2-Isopropyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifl uorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1-yl]-éthylam ino}-2H-pyridazin-3-one 50 : 2-Butyl-4-{2-[4-(2-ch loro-phénoxy)-pipérid in-1-yl]-2-oxo-éthylam ino}-2 H-pyridazin-3-one 5 51 : 4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-oxoéthylamino}-5-méthoxy-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 52: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1-acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 53: 4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl- 10 3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 54: 4-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 55: 4-(2,5-diméthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 15 56: 4-(2-chloro-5-méthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 57: 4-(2-méthyl-5-isopropyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 58: 4-(5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3- 20 oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 59: 4-(2-méthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 60: 4-(4-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 25 61: 4-(5-fluoro-2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 62: 4-(2,5-dichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 63: 4-(2-chloro-5-bromo-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl- 30 3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 2948939 104 64: 4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 65: 4-(3,4-dichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 5 66: 4-(2,4-dichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo- 2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 67: 4-(3-fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 68: 4-(5-fluoro-2-méthyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl- 10 3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 69: 4-(2,5-difluoro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 70: 4-(2,4,5-trichloro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 15 71: 4-(2-bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (2- méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 72: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 73: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (1- 20 méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide 74: 4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine-1- acide carboxylique (1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-amide 5) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 4), lorsque 25 U = ù(C=O)CHR4NR5ù est branché dans les positions (4) ou (5) de la pyridazinone et que R2=H (schéma 1), caractérisé en ce que : on condense un dérivé de formule générale II RI [/]n\ Il Y-W N [\ ] m/ 2948939 105 dans laquelle RI représente un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, CI, F, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, trifluorométhoxy, acétyle, et R4, et R5, m, n ,Y, W sont tels que définis dans la formule générale I, 5 avec un dérivé de formule générale III III CI CI dans laquelle R3 un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, phényle, dans des conditions opératoires telles que le couplage de Buchwald 15 en présence d'un catalyseur tel que l'acétate de palladium, d'une phosphine telle que le BINAP et d'une base telle que le carbonate de césium dans un solvant tel que le toluène. - on deshalogène le dérivé de formule générale IV précédemment obtenu dans des conditions opératoires telles qu'en présence de palladium sur 20 charbon sous hydrogène dans un solvant tel que le méthanol. 6) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 4) lorsque U=ù(C=O)CHR4NR5ù, ù(C=O)CH2Où, ù(C=O)(C=O)NHù, ù(C=O)CH=CHù, ù (C=O)(CH2)2ù (avec pour chaque définition de U, les positions de substitution 25 de la pyridazinone telles que définies dans la formule générale I) (schéma 2) caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale VI 30 RI L/]n \ Y-W NH VI [lm/ dans laquelle RI, m, n ,Y, W sont tels que définis dans la formule générale I, avec des composés de formules générales VII, IX, XIII, XV pour lesquels R2, R4, et R5 sont tels que définis dans la formule générale I, et R3 représente un6 hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, phényle ou des composés de formule générale XI pour lesquels R3 est tel que définis dans la formule générale I, dans des conditions opératoires telles que celles du couplage peptidique avec des réactifs tels que l'hydroxybenzotriazole, l'EDCI en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane. Ceci conduit respectivement aux composés finaux de formule VIII, X, XIV, XVI et XII. 7) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 4) (schéma 3) lorsque U = û(C=O)CHR4NR5û ou û(C=O)CH2Oû (branché sur les positions (4) ou (5) de la pyridazinone) et que R2=H, caractérisée en ce que l'on condense des dérivés de formule générale XVII ou XVIII XVII HO C N /NN,R3 r Ci C4 O N R5 R4 ou 25 HO ( N XVIII \ 30 pour lesquels R3 représente un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle ou phényle et R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale I avec des phénols de formules générales XIX : R1 XIX pour lesquels RI est tel que défini dans la formule générale I, dans des 40 conditions opératoires telles que celles du couplage de Mitsunobu en présence triphénylphosphine, de diisopropylazodicarboxylate dans le THF pour conduire respectivement aux composés XX et XXI. OH7 8) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 4) (schéma 4), lorsque U= û(C=O)CHR4NR5û est branché sur la position (4) de la pyridazinone et que R2=H, caractérisé en ce que l'on condense des dérivés de formule générale II pour lesquels RI, R4, R5, n, m, Y ,W sont tels que définis dans la formule générale I avec des composés de formule générale XXII pour lesquels R3 est tel que défini dans la formule générale I, dans des conditions opératoires telles que l'acétonitrile en présence de triéthylamine pour conduire aux composés XXIII. 9) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 4) (schéma 5) lorsque U=û(C=O)CHR4NR5û est branché sur la position (4) de la pyridazinone et que R2=H, en ce que l'on condense des dérivés de formule générale II pour lesquels RI, R4, R5, n, m, Y ,W sont tels que définis dans la formule générale I avec des composés de formule générale XXII pour lesquels R3 est un groupement protecteur tel que le 3,4 diméthoxybenzyle ou le benzyloxyméthyle, dans des conditions opératoires telles que l'acétonitrile en présence de triéthylamine pour conduire aux composés XXIII. Ces derniers sont ensuite déprotégés dans des conditions telles que l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (lorsque R3=3,4 diméthoxybenzyle) ou en présence de palladium sur charbon dans le THF sous hydrogène (lorsque R3= benzyloxyméthyle) pour conduire aux composés XXIV. 10) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 4) (schéma 6), lorsque U=û(C=O)CHR4NR5û est branché sur la position (4) de la pyridazinone et que R2=H, caractérisé en ce que l'on traite les dérivés de formule générale XXIV pour lesquels RI, R4, R5, n, m, Y ,W sont tels que définis dans la formule générale I par un agent alkylant R3X où X représente un halogène tel que le chlore, brome ou l'iode, et R3 représente un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C6, ou un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, phényle, ou un alkynyl en C3 dans des conditions8 opératoires telles que le DMF en présence K2CO3 pour conduire aux composés XXV. 11) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 4) (schéma 7) lorsque U=ù(C=O)NHù (branché sur la position 4 ou 5 ou 6 de la pyridazinone) et R2 représente H, caractérisé en ce que l'on condense des dérivés de formule générale VI dans laquelle RI, m, n ,Y, W sont tels que définis dans la formule générale I avec des composés de formule générale XXVI pour lesquels R3 est tel que défini dans la formule générale I, dans des conditions opératoires telles qu'en présence du 4-nitrophénylchloroformiate, de la triéthylamine dans le THF pour conduire aux composés XXVII. 12) Composés de formule générale (I) tels que définis selon l'une des revendications 1 à 4 pour leur utilisation en tant que médicament. 13) Composés de formule générale (I) selon la revendication 12 pour leur utilisation en tant qu'inhibiteur de l'enzyme SCD1. 14) Composés de formule générale (I) selon la revendication 12 pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou la prévention des maladies nécessitant des inhibiteurs de l'activité de l'enzyme SCD-1. 15) Composés de formule générale (I) selon la revendication 12 pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies telles que l'obésité, les dyslipidémies diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, le syndrome métabolique, l'athérosclérose, la stéatose hépatique, les risques cardiovasculaires. 16) Composés de formule générale (I) selon la revendication 12 pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies dermatologiques liées à des désordres lipidiques de la peau9 17) Composés de formule générale (I) selon la revendication 12 pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention l'acné, le psoriasis, l'hirsutisme, la rosacée. 18) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé de formule générale (I) tel que défini selon l'une des revendications 1) à 4) avec tout excipient approprié.