Brevet FR2954699A1 — publié le 20110701

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique utile pour le traitement de la dépendance à l'alcool. Le traitement pharmacologique des phénomènes de dépendance, parmi lesquels la dépendance à l'alcool, est un enjeu majeur de santé publique. Pendant très longtemps, le traitement des dépendances aux différentes substances addictives telles que l'alcool s'est principalement orienté vers l'aide au sevrage, c'est-à-dire l'arrêt de la consommation. Cette stratégie thérapeutique s'est donc concentrée sur la réduction des symptômes physiques qui traduisent l'état de manque au moment de cet arrêt. Ces symptômes, qui marquent la dépendance physique, sont fonction des produits consommés : dans le cadre de la dépendance à l'alcool, ils se traduisent par des tremblements. Le sevrage déclenche également des troubles du comportement (anxiété, irascibilité, angoisse, agitation...). Dans le cadre du traitement des toxicomanies, la pharmacopée actuelle s'est donc développée autour des produits de substitution dont l'objectif thérapeutique principal est de limiter les symptômes physiques induits par le sevrage. Pour autant, il existe peu voire pas de substances visant à contrecarrer les états de dépendance psychique, c'est à dire le besoin irrépressible (ou « craving ») d'alcool. Cet état de dépendance psychique est beaucoup plus robuste et est la plupart du temps à l'origine des rechutes. A la date de la présente invention, des traitements pharmacologiques ont été ou sont proposés dans le cadre du traitement de la dépendance à l'alcool. Parmi ces traitements, on peut citer l'utilisation d'antagonistes opiacés qui stimulent l'activité des systèmes dopaminergiques. Les systèmes opioïdes jouent un rôle clef dans l'apparition de la dépendance à l'alcool en contribuant aux effets euphorisants et appétitifs de la prise d'alcool. La naltrexone, un antagoniste opiacé, a été testée dans des essais cliniques. Les études ont alors montré que la naltrexone diminuait la prise d'alcool, la fréquence de rechute et le désir de boire, en particulier dans le cas d'alcoolisation grave. C'est donc le premier agent pharmacologique contre l'alcoolisme qui agit autrement qu'en déclenchant un phénomène d'aversion. Malheureusement, l'usage de la naltrexone est limité en raison de ses effets secondaires au niveau gastro-intestinal (nausées, vomissements, baisse de l'appétit) (O'Malley et al., 35 1992, Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence, A controlled study, 5 Arch Gen Psychiatry; 1992, 49 ; p 881-7 ; Volpicelli et al., Naltrexone in the treatment of alcohol dependence, Arch Gen Psychiatry, 1992, 49, p 876-80 ; Kranzler et al., Naltrexone vs. Nefazodone for Treatment of Alcohol Dependence -A Placebo-Controlled Trial ; Neuropsychopharmacology, 2000, 22, 5, p 493-503). On peut également citer l'utilisation du naltrindole, un antagoniste des récepteurs opiacés type 8, qui a montré une certaine efficacité dans les modèles animaux. L'utilisation de l'acamprosate a également été envisagée. Même si son mécanisme 10 d'action n'est pas totalement élucidé, un faisceau d'arguments permet de penser que l'action de l'acamprosate passe par une modulation de la transmission glutamatergique. I1 semblerait que la molécule soit efficace, au moins dans le traitement des symptômes de sevrage. Son efficacité vis-à-vis de l'appétence à l'alcool est encore débattue. Les antidépresseurs sérotoninergiques ont également été utilisés. La transmission 15 sérotoninergique joue un rôle important dans la pathophysiologie de la dépendance alcoolique. Les inhibiteurs de la recapture de sérotonine sont des antidépresseurs qui ont été testés dans le traitement de l'alcoolisme (Naranjo et al., Zimelidine-induced variations in alcohol intake by nondepressed heavy drinkers ; Clin Pharmacol Ther, 1984 35, p374-81 ; Naranjo et al., The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates ethanol intake, 20 Clin Pharmacol Ther, 1987, 41, p 266-74 ; Naranjo et al., Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummatory behaviors in problem drinkers, Clin Pharmacol Ther, 1990, 47, p 490-8). Les essais thérapeutiques à partir de ces substances sérotoninergiques ont donné des résultats variables, les études cliniques ne mettant pas en évidence de réelle efficacité. 25 On peut citer l'utilisation des benzodiazépines, médicaments les plus utilisés pour le sevrage alcoolique (Lejoyeux et al. Benzodiazepine treatment for alcohol-dependent patients, Alcohol & Alcoholism, 1998, Vol. 33. No. 6. pp. 563-575). Les benzodiazépines sont utilisées avec efficacité au moment du sevrage. Cette efficacité est 30 discutée à long terme, et ce d'autant plus que les patients poursuivent ce type de traitement sur de longues périodes pour lutter contre des symptômes de l'abstinence tels que l'anxiété et l'insomnie. La question du rapport bénéfice/risque se pose, dans la mesure où il s'agit de remplacer un produit d'abus par un autre chez un patient déjà sensible aux phénomènes de dépendance. 10 Enfin, on peut citer l'utilisation des médications aversives. Ainsi, le premier médicament aversif contre l'alcool fut le disulfirame, utilisé depuis 1940. Lorsqu'il est consommé simultanément avec de l'alcool, ce produit déclenche des effets désagréables tels que des nausées, des vomissements, une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque. A la date de la présente invention, il demeure donc nécessaire de mettre au point de nouveaux traitements pour lutter contre la dépendance à l'alcool. La cyproheptadine désigne la 4-(5 H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-ylidene)- 1 methylpiperidine hydrochloride de formule : 15 Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 serotoninergiques et est habituellement utilisé comme antihistaminique/anticholinergique et antiserotonergique. Commercialisé sous le nom de Périactine®, il est recommandé pour le traitement symptomatique des manifestations allergiques diverses. 20 Le prazosine désigne la 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine de formule : Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques et est habituellement utilisé comme agent hypotenseur. Commercialisé sous le nom de Minipress®, il est recommandé pour traiter l'hypertension artérielle, et l'insuffisance ventriculaire gauche congestive, mais également dans le cadre du traitement symptomatique des phénomènes de Raynaud (primitifs ou secondaires) et de certaines manifestations fonctionnelles liées à l'hypertrophie bénigne prostatique. La possible utilisation de la prazosine seule pour le traitement de la dépendance à l'alcool a été rapportée par Tracy L. Simpson et al. dans A Pilot Trial of the Alpha-1 Adrenergic Antagonist, Prazosin, for Alcohol Dependence, Alcohol Clin. Exp. Res., Vol.32, No.11, 2008, pp.1-9. Cependant, dans le cadre de cette étude, les doses de prazosine administrées ont été de 4 mg le matin, 4 mg le midi et 8 mg le soir, soit une dose journalière de 16 mg. Une telle dose est largement supérieure à la dose thérapeutique maximum recommandée soit 10 mg de prazosine par jour, et est de plus très proche de la dose maximum à ne pas dépasser, soit 20 mg par jour. A ces doses apparaissent les premiers effets secondaires tels que vertige orthostatique, fatigue et somnolence. D'autre part, les auteurs eux-mêmes font part de leurs réserves au sujet des résultats obtenus au cours de cette étude clinique du fait de la faiblesse des effectifs (7 patients traités) et de la courte durée de l'essai clinique (6 semaines) au regard de la recherche d'un bénéfice thérapeutique sur le phénomène de dépendance qui se juge principalement sur les risques de rechute à moyen et court termes. Chez l'homme, la période critique de rechute est en effet d'au moins une année d'abstinence. L'alfuzosine désigne 1 a N-[3-[(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl)- methyl-25 amino]propyl] tetrahydrofuran- 2-carboxamide de formule : H 0 Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques. Commercialisé sous le nom d'Urion®, il est recommandé pour traiter 30 les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La terazosine désigne la 6,7-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-l- yl]quinazolin-4-amine de formule : o NH2 Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphal- noradrénergiques. Commercialisé sous le nom d'Hytrine® ou Dysalfa®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. L a t a m s u 1 o sine désigne l e (R)-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-10 2-methoxybenzenesulfonamide de formule : o o Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques. Commercialisé sous le nom de Josir® ou Emix®, il est recommandé 15 pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La demande de brevet WO 2006/018538 décrit l'utilisation d'associations de principes actifs ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5-HT2 sérotoninergiques pour traiter les pathologies du 20 système nerveux central telles que les pharmaco-dépendances, les psychoses, le tabagisme, les troubles liés à la consommation d'alcool, la schizophrénie, les états psychotiques aigus et chroniques, les démences, les troubles de l'humeur, les troubles de l'attention, les troubles du sommeil, les troubles de l'impulsivité, l'hyperactivité, les états psychotiques aigus et chroniques, les états de dépendance aux substances addictives, la 25 dépendance à l'alcool, la dépendance aux psychostimulants, la dépendance aux opiacés, la dépendance aux benzodiazépines, la dépendance au tabac et la dépendance aux jeux. La composition comprenant l'ifenprodil et la cyproheptadine est préférée et a démontré une activité dans le cadre du traitement de la dépendance à l'amphétamine. Les compositions décrites et testées dans de la cadre de cette demande de brevet doivent avoir une action antagoniste simultanée sur trois récepteurs : les récepteurs alphalnoradrénergiques, les récepteurs NMDA glutamatergiques et les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques. Or, une action antagoniste simultanée sur ces trois récepteurs augmente les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs, en particulier lors de traitements prolongés. Il y a donc une nécessité d'identifier de nouvelles compositions pharmaceutiques ayant une activité thérapeutique au moins équivalente aux compositions déjà connues mais 10 permettant de limiter les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs. Il a maintenant été trouvé, de façon toute à fait inattendue, que certains composés ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques pouvaient être utilisés en combinaison avec un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 15 sérotoninergiques dans le cadre du traitement de la dépendance à l'alcool avec une efficacité au moins comparables, voire meilleure, que les compositions décrites dans l'art antérieur. D'autre part, une synergie d'activité a également été observée lors de l'utilisation combinée de certains composés ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques pouvaient être utilisés en combinaison avec un 20 composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques dans le cadre du traitement de la dépendance à l'alcool en comparaison de l'activité de chacun des composés utilisés seuls. Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le 25 traitement de la dépendance à l'alcool chez l'être humain comprenant deux principes actifs : - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal- 30 noradrénergiques choisi parmi le prazosine, l'alfusozine, la terazosine et la tamsulosine. La composition pharmaceutique selon l'invention permet de limiter les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs en ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques et 5-HT2 sérotoninergiques, tout en maintenant 35 une efficacité au moins comparable à celle des compositions pharmaceutiques connues pour avoir une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques 5-HT2 sérotoninergiques et NMDA glutamatergiques. De plus, la composition selon l'invention a mis en évidence une synergie inattendue entre les principes actifs. Dans le cadre de la présente invention : - on entend par « administration journalière » une administration une fois par jour ou une administration une fois par 24 heures ; et - on entend par « calendrier continu » le traitement thérapeutique continu d'un patient, comprenant l'administration successive d'une ou plusieurs compositions thérapeutiques (dont multithérapies, selon l'invention ou non), identiques ou différentes, chacune avec son propre schéma d'administration thérapeutique (nombre d'administrations journalières et nombre de jours d'administration sur une période donnée, semaine par exemple) et ce, de façon illimitée et non séquencée ou espacée dans le temps, c'est-à-dire sans interruption de traitement. Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques est le prazosine. La composition pharmaceutique selon la présente invention contient les principes actifs en quantité suffisante pour assurer l'effet thérapeutique souhaité, c'est-à-dire le traitement de la dépendance à l'alcool chez le patient traité. De préférence, les quantités journalières suivantes de principes actifs sont utilisées pour 25 préparer la composition pharmaceutique selon l'invention : - de 0,04 à 20 mg de cyproheptadine, de préférence de 0,4 à 10 mg de cyproheptadine ; - de 0,025 à 20 mg de prazosine, de préférence de 0,25 à 10 mg de prazosine ; - de 0,075 à 10 mg d'alfusozine, de préférence de 0,75 à 7,5 mg d'alfusozine ; - de 0,01 à 5 mg de terazosine, de préférence de 0,1 à 2,5 mg de terazosine ; 30 - de 0,004 à 0,4 mg de tamsulosine, de préférence de 0,04 à 0,4 mg de tamsulosine. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être formulée sous toute forme galénique nécessaire à son administration. En particulier, s'agissant d'administration par voie orale, les compositions selon la présente invention peuvent être 35 formulées sous forme de comprimés enrobés ou non, effervescents, solubles, 15 orodispersibles, gastrorésistants ou à libération modifiée ; de dragées ; de capsules à enveloppe dure (ou gélules) ; de capsules à enveloppe molle ; de granules ; de granulés ; de pilules ; de pastilles. S'agissant d'administration par voie nasale, la composition peut être formulée sous forme de spray ou de poudre à inhaler. S'agissant d'administration par voie systémique, la composition selon l'invention peut être formulée sous forme de poudre lyophilisée stérile pour injection. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront donc comprendre, en plus des principes actifs, tout adjuvant de formulation pharmaceutiquement acceptable, connu de l'homme du métier et qui est nécessaire à la préparation de la composition pharmaceutique sous la forme souhaitée. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée de une à quatre fois par jour, sans dépasser la dose journalière maximum. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration 1 à 4 fois par jour au patient dépendant à l'alcool La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée à tout moment de la journée, avant, pendant ou après les repas, sans que cela n'influe sur l'efficacité du traitement. 20 La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée au patient une ou plusieurs fois par semaine. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration journalière 1 à 7 jours par semaine au patient dépendant à l'alcool. 25 La composition selon la présente invention peut être administrée selon un calendrier continu. Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un 30 médicament destiné au traitement de la dépendance à l'alcool chez l'être humain. Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance à l'alcool chez l'être humain, ledit 35 médicament étant administré 1 à 4 fois par jour. 10 Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance à l'alcool chez l'être humain, ledit médicament étant administré de façon journalière 1 à 7 jours par semaine. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance à l'alcool chez un être humain par l'administration d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance à l'alcool chez un être humain par l'administration 1 à 4 fois par jour d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment. 15 La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance à l'alcool chez un être humain par l'administration journalière 1 à 7 jours par semaine d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment, l'administration pouvant ou non s'effectuer selon un calendrier continu. 20 Les deux principes actifs constituant la nouvelle composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique unitaire comprenant les deux principes actifs permettant une administration de ladite composition au patient en une seule prise. 25 Néanmoins, une administration séparée des deux principes actifs constitutifs de la nouvelle composition pharmaceutique selon l'invention peut également être envisagée. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant : - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 30 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques choisi parmi le prazosine, l'alfusozine, la terazosine et la tamsulosine; comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement de la dépendance 35 à l'alcool chez l'être humain. Le produit pharmaceutique selon l'invention peut bien entendu être administré selon l'un des schémas d'administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant : - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques choisi parmi le prazosine, l'alfusozine, la terazosine et la tamsulosine; comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 4 fois par jour, dans le cadre du traitement de la dépendance à l'alcool chez l'être humain. Le produit pharmaceutique selon l'invention peut bien entendu être administré selon l'un des schémas d'administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a 15 également pour objet un produit pharmaceutique contenant : - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques choisi parmi le prazosine, l'alfusozine, la terazosine et la tamsulosine; 20 comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration journalière simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 7 jours par semaine dans le cadre du traitement de la dépendance à l'alcool chez l'être humain. La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants. 25 20 Exemple 1 Matériel Le modèle utilisé est la consommation d'alcool chez la souris mâle de la lignée C57BL/6J, qui présente une appétence importante pour l'alcool. Le protocole utilisé est comparable à ceux utilisés dans de précédentes études (Grahame et al., 2000, Naltrexone and alcohol drinking in mice lacking ,l3-endorphin by site-directed mutagenesis, Pharmacol Biochem Behav ; 67 ; pp 759-766 ; Finn et al., 2005, A procedure to produce high alcohol intake in mice ; Psychopharmacology 178 ; pp 471û480 ; Rhodes et al., 2005, Evaluation of a simple mode/ of ethanol drinking to intoxication in C57BL/6J mice, Physiol Behav ; 54 ; pp 53-63). Produits Tous les produits utilisés pour les traitements sont mis en solution dans du sérum physiologique (NaCl 0,9%) de façon à ce que le volume d'injection soit de 10 ml / kg de 15 poids corporel. Le prazosine a été testé aux doses suivantes : 1 mg/kg ; 0,5 mg/kg. La cyproheptadine a été testée à la dose suivante : 1 mg/kg L'ifenprodil a été testé à la dose suivante : 1 mg/kg Protocole de mesure de la consommation d'alcool Les animaux sont placés dans leur cage d'hébergement pendant toute la durée de l'expérience. Ils sont soumis à une alcoolisation forcée, avec de l'alcool à 10% comme 25 seule boisson, pendant 15 jours. Ils sont ensuite remis dans des conditions normales avec de l'eau pour boisson. Différents groupes de souris sont constitués en fonction des traitements : témoins (injectés avec du saline), prazosine 1 mg/kg, cyproheptadine 1 mg/kg, prazosine 1 mg/kg 30 + cyproheptadine 1 mg/kg, prazosine 0,5 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg, Les tests débutent 24 heures après l'arrêt de l'alcoolisation forcée. Ils se déroulent pendant les deux premières heures d'obscurité (période d'activité), durant lesquelles les animaux ont accès à un biberon d'eau et un biberon d'alcool. Les quantités d'eau et 35 d'alcool consommées sont mesurées après ces deux heures. Plusieurs sessions de mesure de consommation d'eau et d'alcool sont réalisées. Pendant les 2 premières sessions (Sl-S2) les animaux reçoivent une injection de saline , ils reçoivent les traitements (prazosine, cyproheptadine, prazosine + cyproheptadine) ou saline pour le groupe témoin) aux séances suivantes (Tl, T2, T3). Les traitements sont effectués 10 minutes avant chaque session. L'indice de préférence Alcool/Eau (Pref.) est calculé de la manière suivante Pref. = (Consommation Alcool - Eau) / (Consommation Alcool + Eau) l0 0 Lors des séances de mesure de consommation d'alcool, les animaux reçoivent les 15 traitements 30 minutes avant ladite mesure. Les résultats sont exprimés en valeur moyenne et erreur standard à la moyenne (ESM). Les indices de préférence (Pref) des groupes traités sont comparés à celui du groupe témoin par le test de t de Student bilatéral pour groupes indépendants. Les valeurs 20 indiquées (p vs Tem) sont les probabilités pour que la différence entre groupe traité et groupe témoin soit due au hasard. Une différence est considérée comme statistiquement significative si p Pref. = (Consommation Alcool - Eau) / (Consommation Alcool + Eau) 10 S2 et S1 : séances de traitement saline pour tous les groupes T 1, T2 et T3 : séances de traitement par la cyproheptadine 1 mg/kg ou la prazosine 1 mg/kg, les témoins recevant du saline. Ces résultats indiquent que, sur ce modèle et aux doses utilisées, la cyproheptadine et le 15 prazosine administrés seuls n'ont pas d'effet significatif sur la préférence alcoolique. 13 Expérience B S-2 S-1 Ti T2 T3 Témoin Moyenne 0,69 0,86 0,94 1,00 1,00 n=6 ESM 0,14 0,14 0,06 0,00 0,00 Cyproheptadine Moyenne 0,81 0,94 -0,37 -0,70 -0,81 (1 mg/kg) / Prazosine (0,5 mg/kg) n=9 ESM 0,10 0,06 0,21 0,15 0,13 p vs Tem 0,62 0,52 0,0002 0,0001 0,0001 Cyproheptadine Moyenne 0,79 0,82 -0,25 -0,56 -0,83 (1 mg/kg) / Prazosine (1 mg/kg) n=6 ESM 0,11 0,12 0,36 0,20 0,17 p vs Tem 0,62 0,85 0,04 0,0001 0,0001 Figure B- Effet d'un traitement par la cyproheptadine en combinaison avec le prazosine 5 sur la préférence alcoolique (n = 6 ou 9 animaux par groupe) Pref. = (Consommation Alcool - Eau) / (Consommation Alcool + Eau) S2 et S1 : séances traitement de saline Tl, T2 et T3 : séances de traitement par la cyproheptadine 1 mg/kg en combinaison avec l0 le prazosine 0,5 mg/kg ou 1 mg/kg. Le groupe Témoin reçoit une administration de saline, comme aux séances S1 et S2. Ces résultats indiquent que, sur ce modèle et à ces doses, la cyproheptadine et le prazosine administrés en combinaison ont un effet significatif sur la préférence 15 alcoolique. On notera que cette combinaison entraine une forte aversion pour l'alcool (Préférence négative et se rapprochant de -1), quelle que soit la dose de prazosine. Une synergie d'action entre la cyproheptadine et le prazosine est donc mise en évidence. 14 Expérience C Si S2 Ti T2 T3 Moyenne 0,91 0,92 0,95 0,96 0,92 Témoins (n=12) ESM 0,070 0,054 0,360 0,042 0,056 Ifenprodil (1 mg/kg) + Moyenne 0,93 0,95 0,75 0,08 0,00 Cyproheptadine (l mg/kg) ESM 0,067 0,950 0,123 0,104 0,089 p vs Tem 0,79564 0,72327 0,06208 0,00000009 0,000000014 Figure C - Effet d'un traitement par la cyproheptadine en combinaison avec l'ifenprodil sur la préférence alcoolique (n = 6 ou 9 animaux par groupe) Pref = (Consommation Alcool - Eau) / (Consommation Alcool + Eau) S2 et S1 : séances traitement saline l0 T 1, T2 et T3 : séances traitement cyproheptadine 1 mg/kg en combinaison avec l'ifenprodil 1 mg/kg. Le groupe Témoin reçoit une administration de saline, comme aux séances S1 et S2. Ces résultats indiquent que : 15 - le traitement par une composition ifenprodil + cyproheptadine est efficace pour réduire la consommation d'alcool dans ce modèle, cet effet augmentant au fur et mesure des séances ; - mais qu'en comparaison avec le traitement par une compositions cyproheptadine + prazosine, la composition cyproheptadine + ifenprodil est moins efficace, celle-ci ne 20 déclenchant pas une aversion telle que l'on peut la voir avec les valeurs négatives de P induites par la combinaison cyproheptadine/prazosine (voir les résultats de l'exemple B ci-avant). 15 Conclusion Le prazosine et la cyproheptadine administrés séparément n'ont pas d'effet sur la consommation d'alcool, tandis que le même modèle et aux mêmes doses, le prazosine et la cyproheptadine administrés en combinaison réduisent de manière significative la consommation d'alcool, ce qui est caractéristique d'une synergie entre les composés. Le prazosine et la cyproheptadine, administrés en combinaison à des doses qui n'ont pas d'effet incapacitant majeur, réduisent de manière très significative la préférence pour l'alcool, jusqu'à déclencher une aversion. Cet effet est supérieur aux effets de la combinaison ifenprodil et cyproheptadine décrite comme efficace dans des modèles de dépendance aux psychostimulants dans la demande de brevet WO 2006/018538. De plus, l'effet de la composition prazosine/cyproheptadine sur la consommation alcoolique augmente au fur et à mesure des administrations, et ce, quelles que soient les doses utilisées. Ce résultat permet de considérer favorablement un traitement chronique, avec une possibilité de moduler, voire limiter les doses. Ces résultats indiquent enfin que la composition prazosine/cyproheptadine peut contrecarrer les effets appétitifs des différentes substances addictives, et par voie de 20 conséquence réduire les états de dépendance. 10 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance à l'alcool chez 5 l'être humain comprenant deux principes actifs : - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques choisi parmi le prazosine, l'alfusozine, la terazosine et la tamsulosine. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal -noradrénergiques est le prazosine. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce 15 qu'elle comprend : - de 0,04 à 20 mg de cyproheptadine; et - de 0,025 à 20 mg de prazosine, de 0,075 à 10 mg d'alfusozine, de 0,01 à 5 mg de terazosine ou de 0,004 à 0,4 mg de tamsulosine. 20 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3 pour une administration 1 à 4 fois par jour au patient dépendant à l'alcool. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4 pour une administration journalière 1 à 7 jours par semaine au patient dépendant à l'alcool. 25 6. Produit pharmaceutique contenant : - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal- 30 noradrénergiques choisi parmi le prazosine, l'alfusozine, la terazosine et la tamsulosine; comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement de la dépendance à l'alcool chez l'être humain.