Brevet FR2961209A1 — publié le 20111216

PROCEDE DE SYNTHESE DE LA FERROQUINE PAR AMINATION REDUCTRICE CONVERGENTE La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de synthèse de la 5 ferroquine particulièrement utile pour le traitement et/ou la prévention du paludisme. Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde et touche annuellement plus de 500 millions de personnes, parmi lesquelles 3 millions décèdent chaque année. 10 Quatre types de parasites du genre Plasmodium, véhiculés par les moustiques Anophèles, propagent le paludisme. Le Plasmodium falciparum, largement répandu en Afrique, est le parasite le plus virulent d'entre eux et est responsable des formes mortelles de la maladie. Parmi les principes actifs contre Plasmodium falciparum, la chloroquine est un 15 antipaludique de la famille des 4-aminoquinoleines, largement employé, mais pour lequel des résistances se sont déclarées dès les années 60. L'artémisinine a ensuite fait son apparition et s'avère efficace contre des formes de plasmodiums résistants à la chloroquine. Cependant dès 2006, l'OMS faisait observer le risque de résistance du parasite vis-à-vis de cette molécule. C'est durant cette même année 2006, qu'une 20 nouvelle molécule, la ferroquine a été découverte présentant une efficacité contre les souches de Plasmodium falciparum résistantes à la chloroquine décrite dans Malaria Journal 2006, 5 :11 et Malaria Journal 2007, 6 : 81. La ferroquine est un complexe organométallique du fer. En particulier, il s'agit 25 d'un dérivé de 4-aminoquinoléine couplé à un noyau ferrocène. La ferroquine, aussi dénommée ferrocène-chloroquine ou ferrochloroquine, correspond à la 7-chloro-4-[(2-N,N-diméthyl-aminométhyl)ferrocénylméthylamino] quinoléine. Elle peut se présenter sous forme de base libre, mais également sous forme de sel, d'hydrate ou de solvate (ces derniers étant définis comme des associations ou 30 des combinaisons de la ferroquine avec, respectivement, une ou plusieurs molécules d'eau ou de solvant). On utilise avantageusement la ferroquine sous forme de base libre. La ferroquine de formule (F) sous forme de base libre et son principal métabolite (Fm) sont représentés ci-dessous sur le schéma 1. 35 La ferroquine est décrite dans le brevet WO 96/35698, ainsi que dans les articles scientifiques tels que J. Med. Chem., 1997, 40, 3715-3718, Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42, 540-544, J. Org. Chem., 1999, 589, 59-65 et J. Organometallic Chem., 2004, 689, 4678-4682. Cl Ferroquine (F) Metabolite ferroquine (Fm) Le procédé connu pour la fabrication de la ferroquine et en partie représenté sur le schéma 2 ci-dessous, consiste à synthétiser dans un premier temps le 1-[(diméthylamino)méthyl]-2-formyl-ferrocène à partir du (diméthylamino)méthyl-ferrocène avec un rendement d'environ 85%, puis à préparer l'oxime intermédiaire correspondante, et enfin à réaliser la réduction de cette oxime qui conduit à l'obtention du 1-(aminomethyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-ferrocène qui peut être isoler sous forme de dichlorhydrate. Le rendement de synthèse du dichlorhydrate 1-(aminométhyl)-2-[(diméthylamino)méthyl]-ferrocène par rapport au 1-[(diméthylamino)méthyl]-2-formylferrocène est de 55-65%. Schéma 2 CL -N Fe Fe NMeZ Fe NMe2 OHC Ferroquine Cette dernière séquence réactionnelle comprend tout d'abord la réaction de condensation du 1-[(diméthylamino)méthyl]-2-formyl-ferrocène avec le réactif hydroxylamine pour conduire à l'obtention de l'oxime correspondante. Puis, la réduction 20 de la fonction oxime en amine par l'hydrure métallique LiAIH4 est réalisée en milieu rigoureusement anhydre afin de former après hydrolyse le 1-(aminométhyl)-2-[(diméthylamino)méthyl]-ferrocène, isolé sous forme de dichlorhydrate. Ce dernier est également appelé par la suite dichlorhydrate de diamino ferrocène qui est un sel du 1-(aminométhyl)-2-[(diméthylamino)méthyl]-ferrocène, lui-même appelé par la suite diamino ferrocène ou diamino ferrocène sous forme de base libre. Une fois le diamino ferrocène sous forme de base libre, ou son sel de dichlorhydrate obtenu, ce dernier peut être mis à réagir en présence d'une base, telle que par exemple la soude ou la triéthylamine et de 4,7-dichloroquinoléine afin de synthétiser la ferroquine par substitution nucléophile aromatique. Cette étape de la synthèse de la ferroquine, connue et décrite, est transposable à la diamine ferrocène sous forme de base libre. La ferroquine ainsi obtenue pourra ensuite faire l'objet d'une purification afin d'obtenir de la ferroquine pure. Cependant les inconvénients liés à ce procédé sont multiples. En effet, les risques associés à l'utilisation de réactifs tels que l'hydroxylamine (instable et explosive) et le LiAIH4 (inflammables et très réactif à l'humidité), ainsi que la mise en oeuvre d'intermédiaire tel que l'oxime, (instable thermiquement) ne permettent pas d'envisager la production de la ferroquine dans des conditions d'hygiène et sécurité suffisante d'un point de vue industriel. De plus, l'utilisation de réactifs particulièrement onéreux, tels que par exemple LiAIH4, et la faible productivité de ce procédé (nombre d'étapes important, dilutions) contribuent de façon significative au coût de fabrication de la Ferroquine. Or, dans le but de permettre l'accès à la ferroquine au plus grand nombre dans les pays pauvres qui en ont par ailleurs le plus besoin, il est primordial d'abaisser au maximum le coût de fabrication d'un tel principe actif afin de réduire de façon significative le coût de revient du traitement antipaludique. La demanderesse a maintenant trouvé un nouveau procédé de synthèse de la ferroquine de formule (F) ou de son métabolite de formule (Fm) permettant de former directement ladite ferroquine ou ledit métabolite à partir de l'aldhéhyde-amino ferrocène de formule (III), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle (Me), et de la 7-chloroquinoléin-4-amine. Le procédé selon l'invention consiste donc à coupler l'aldhéhyde-amino ferrocène de formule (III) avec la 7-chloroquinoléin-4-amine selon une réaction d'amination réductrice, dite convergente, représentée sur le schéma 3. Schéma 3 (III) (II) R=MeouH (F) lorsque R=Me (Fm) forsque R=H La réaction d'amination réductrice se déroule donc en une seule étape mais en plusieurs temps : - Dans un premier temps, la 7-chloroquinoléine-4-amine réagit avec la fonction carbonyle de l'aldéhyde-amino ferrocène de formule (III), pour former une fonction imine (qui peut se protonner en iminium si le milieu réactionnel est acide) selon une réaction de condensation, avec libération d'une molécule d'eau ; - Dans un second temps, la fonction imine de l'intermédiaire imino ferrocène de formule (Il), ou le cas échéant de l'iminium, est ensuite réduite par un 15 donneur d'hydrure. - Dans un troisième temps, le milieu réactionnel est hydrolysé en présence d'une solution aqueuse d'ammoniaque ou bien d'acide citrique, afin de détruire l'excès d'hydrure mis en oeuvre et permettre l'isolement de la ferroquine (F) ou de son métabolite (Fm). 20 L'intermédiaire imino ferrocène de formule (Il) ou l'iminium correspondant, non représenté, n'a pas besoin d'être isolé contrairement à l'oxime-amino ferrocène de l'art antérieur représenté ci-dessus. La réaction d'amination réductrice convergente selon la présente invention peut donc être menée de façon dite one pot. En outre, l'intermédiaire 25 imino ferrocène de formule (Il) n'étant pas stable dans des conditions d'analyse par chromatographie en phase liquide, sa formation peut être suivie qualitativement par chromatographie sur couche mince ou in situ par analyse Infra Rouge. L'invention a donc pour objet un procédé de synthèse de la ferroquine de formule (F) ou de son métabolite de formule (Fm) : ,NMe2 NHMe Cl Cl Ferroquine (F) metabolite ferroquine (Fm) comprenant une réaction d'amination réductrice, ladite réaction étant 5 caractérisée en ce que : (i) on condense l'aldhéhyde-amino ferrocène de formule (III), Me U (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, avec la 7-chloroquinoléine-4-amine Ci (ii) on réduit le produit de condensation ainsi obtenu de formule (Il), CI OHC avec R représentant un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, (iii) on hydrolyse le milieu réactionnel. Après hydrolyse, la ferroquine de formule (F) et son métabolite de formule (Fm) sont isolés. Selon la présente invention, lesdits composés 7-chloroquinoléin-4-amine et aldéhyde-amino ferrocène de formule (III) sont avantageusement présents en proportion stoechiométrique. La réaction d'amination réductrice selon l'invention a lieu en présence d'au moins un solvant réactionnel adéquat aussi bien pour ladite étape de condensation que pour ladite étape de réduction. Ce solvant réactionnel est choisi parmi les solvants protiques et aprotiques, tels que par exemple l'éthanol, l'isopropanol, le toluène, le THF, le dichlorométhane et leurs mélanges. Les solvants protiques sont particulièrement avantageux. On peut ainsi citer l'éthanol et/ou l'isopropanol, avantageusement l'isopropanol, comme solvant réactionnel permettant d'obtenir des rendements d'amination réductrice tout particulièrement intéressants. L'étape de condensation L'étape de condensation de la 7-chloroquinoléin-4-amine avec l'aldéhyde-amino 20 ferrocène de formule (III) a lieu en présence : - d'au moins un acide de Lewis, ou - d'au moins une base Brônsted ou un acide de Brônsted. Cette étape peut s'effectuer de préférence sous distillation azéotropique du solvant réactionnel de ladite étape de condensation ou en présence d'au moins un 25 desséchant. L'étape de condensation de la 7-chloroquinoléin-4-amine avec l'aldéhyde-amino ferrocène de formule (III) peut avoir lieu en présence d'au moins un acide de Lewis tel que le Ti(OiPr)4, TiCI4, FeCI3, ZnCl2, AICI3 et BF3. L'acide de Lewis BF3 peut se présenter 30 sous forme de complexe comme par exemple BF3.OEt2 et BF3.S(Me)2. Ainsi dans le procédé selon l'invention, l'acide de Lewis est choisi parmi le Ti(OiPr)4, TiCI4, FeCI3, ZnCl2, AICI3, BF3, BF3.OEt2 et BF3.S(Me)2. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'acide de Lewis est le Ti(OiPr)4. 35 L'acide de Lewis peut être utilisé en quantité stoechiométrique ou en excès. De façon avantageuse, l'acide de Lewis est utilisé en quantité comprise entre 1 et 2 équivalents, encore plus avantageusement l'acide de Lewis est présent à hauteur d'l équivalent. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'étape de condensation en présence de l'acide de Lewis Ti(OiPr)4, le 7-chloroquinoléin-4-amine, l'aldéhyde-amino ferrocène de formule (III) et ledit acide de Lewis sont présents à hauteur d'l équivalent chacun. Dans ce cas, le solvant réactionnel est de préférence l'isopropanol. L'étape de condensation de 7-chloroquinoléin-4-amine avec l'aldéhyde-amino ferrocène de formule (III) peut avoir lieu en présence d'au moins un acide de Brénsted ou une base de Brénsted choisi parmi l'acide acétique, l'acide trifluoro-acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide para-toluènesulfonique, H2SO4, H3PO4, HNO3, la pipéridine et la proline. Avantageusement il s'agit de l'acide para-toluènesulfonique ou de la pipéridine, 15 encore plus avantageusement il s'agit de l'acide para-toluènesulfonique. Selon un mode de réalisation particulièrement concernant l'étape de condensation en présence d'un acide de Brénsted, avantageusement l'acide paratoluènesulfonique, ladite étape de condensation s'effectue sous distillation azéotropique du solvant réactionnel. Dans ce cas, le solvant réactionnel est de préférence le toluène. 20 Dans la mesure où l'étape de condensation d'un équivalent de 7-chloroquinoléin-4-amine avec un équivalent d'aldéhyde-amino ferrocène de formule (III) s'accompagne de la libération d'un équivalent d'eau, il est envisageable de piéger l'eau ainsi formée à l'aide d'un desséchant ou d'évacuer cette eau du milieu réactionnel en effectuant une 25 distillation azéotropique avec un solvant réactionnel adéquat tel que par exemple les solvants protiques et aprotiques énumérés plus haut. Cette distillation azéotropique peut s'effectuer, par exemple à l'aide d'un Dean-Stark, pendant ladite étape de condensation, ceci dans le but de déplacer l'équilibre dans le sens de la formation de l'intermédiaire imino ferrocène (Il), ou iminium le cas échéant. Ladite distillation 30 azéotropique peut éventuellement avoir lieu sous pression réduite, par exemple, sous une pression allant de 100 à 300 mbars. L'étape de condensation de la 7-chloroquinoléin-4-amine avec l'aldéhyde-amino ferrocène de formule (III) peut donc avoir lieu en présence d'au moins un desséchant ou s'effectuer sous distillation azéotropique du solvant réactionnel de ladite réaction de 35 condensation. On peut citer comme desséchant l'alumine, un tamis moléculaire 3A, MgSO4 et Na2SO4. Avantageusement, il s'agit d'un tamis moléculaire 3A. L'étape de réduction L'étape de réduction de l'intermédiaire obtenu à l'issu de l'étape de condensation entre la 7-chloroquinoléin-4-amine avec l'aldéhyde-amino ferrocène de formule (III), est réalisée en présence d'au moins un donneur d'hydrure. Les donneurs d'hydrure connus dans l'état de l'art, particulièrement avantageux pour ladite réaction de réduction, sont l'hydrogène en présence d'un catalyseur (métal de transition, éventuellement sous forme de complexe) et les hydrures métalliques. Les hydrures métalliques sont choisis parmi les borohydrures de sodium, de potassium, de lithium ou de zinc et sont éventuellement couplés à au moins un additif choisi parmi LiCI, CaCl2, MgCl2, ZnCl2 et NEt3. Lesdits borohydrures de sodium, de potassium, de lithium ou de zinc sont choisis parmi le NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, KBH4, LiBH4 et Zn(BH4)2 couplé ou non audit additif. Le NaBH4, KBH4 et LiBH4, couplé ou non audit additif s'avèrent particulièrement avantageux pour réaliser la réaction de réduction de l'intermédiaire imino ferrocène de formule (Il), le cas échéant de l'iminium correspondant, non représenté. L'hydrolyse L'étape d'hydrolyse a lieu en présence d'une solution aqueuse d'ammoniaque ou bien d'acide citrique. Lorsque le Ti(OiPr)4 est utilisé comme acide de Lewis lors de l'étape de condensation, l'hydrolyse du milieu réactionnel en présence d'une solution aqueuse d'acide citrique est un mode de réalisation particulièrement avantageux puisqu'il permet d'éliminer les sels de titane au niveau des phases aqueuses et permet ainsi d'éviter une filtration très difficile de ces sels. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, l'étape de condensation a lieu en présence de toluène en tant que solvant réactionnel, éventuellement sous distillation azéotropique, par exemple à l'aide d'un Dean-Stark. Dans ce mode de réalisation, l'étape de réduction a lieu de préférence en présence de NaBH4. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, l'étape de condensation a lieu en présence de tamis moléculaire 3A en tant que desséchant. Dans ce mode de réalisation, l'étape de réduction a lieu de préférence en présence de NaBH4. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention concernant l'étape de 8 condensation en présence d'un acide de Brénsted, avantageusement l'acide paratoluènesulfonique, ladite étape de condensation s'effectue sous distillation azéotropique du solvant réactionnel. Ce solvant est avantageusement le toluène. Dans ce mode de réalisation, la réaction de réduction a lieu de préférence en présence de NaBH4. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention concernant l'étape de condensation en présence de toluène en tant que solvant réactionnel, ladite étape de condensation s'effectue sous distillation azéotropique. Dans ce mode de réalisation, l'étape de réduction a lieu de préférence en présence de NaBH4. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention concernant l'étape de 10 condensation en présence d'un acide de Lewis, avantageusement le tétra-isopropylate de titane, le solvant réactionnel est de préférence l'isopropanol. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, l'étape de condensation a lieu en présence de 1 à 2 équivalents de Ti(OiPr)4 dans l'éthanol et/ou l'isopropanol comme solvant réactionnel. Dans ce mode de réalisation, l'étape de réduction a lieu de 15 préférence en présence de LiBH4 et/ou de NaBH4 et/ou de KBH4 et l'étape d'hydrolyse a lieu de préférence en présence d'une solution aqueuse d'acide citrique. Selon un mode de réalisation, l'étape de condensation a lieu en présence de 1 équivalent de Ti(OiPr)4 dans l'éthanol et/ou l'isopropanol comme solvant réactionnel et l'étape de réduction a lieu de préférence en présence de LiBH4 et/ou de KBH4. 20 A l'issue de cette réaction d'amination réductrice, on forme la ferroquine (F) ou son métabolite (Fm) sous forme de base libre ou de sel, par exemple de sel de dichlorhydrate. La ferroquine sous forme brute peut être isolée et purifiée selon les techniques 25 connues de l'homme de l'art. L'isolement de la ferroquine brute à l'issue du procédé de synthèse selon l'invention, peut se faire par cristallisation dans un solvant adéquat. On peut citer l'acétone, le toluène, l'isopropanol ou la méthyléthylcétone. Avantageusement, il s'agit de l'acétone ou du toluène, encore plus avantageusement il s'agit du toluène. 30 Le procédé de synthèse selon l'invention a l'avantage par rapport à l'art antérieur d'être plus court si l'on considère le nombre d'étapes réactionnelles et plus performant en termes de rendement et de productivité. En conséquence, il permet de diminuer le coût de revient final de la ferroquine grâce à l'utilisation de réactifs peu coûteux, à une réduction du nombre d'étapes réactionnelles par rapport à la voie de synthèse 35 actuellement utilisée et représentée sur le schéma 1 ci-dessus et à l'obtention de rendement réactionnels particulièrement avantageux : le rendement isolé de la ferroquine brute est d'environ 70-75% en mole par rapport à l'aldéhyde-amino ferrocène de formule (III) de départ. En outre, il présente l'avantage d'être plus sûr avec l'absence de réactifs ou d'intermédiaires pouvant s'avérer dangereux à manipuler. L'invention va maintenant être décrite plus en détails. Les modes opératoires et exemples suivants décrivent la préparation d'intermédiaires de la ferroquine et de la ferroquine selon l'invention. Ces modes opératoires et exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans les modes opératoires et exemples ci-dessous : - Les spectres de RMN (résonnance magnétique nucléaire) sont réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier (BRUKER), à la température de 300°K (protons échangeables non enregistrés) ; - s = singulet, - d = doublet, - m = multiplet, - br = signal large (broad signal), - t = triplet, - q = quadruplet, - DMSO-d6 = diméthylsulfoxyde deutéré, - CDCI3 = chloroforme deutéré ; Les spectres RMN confirment les structures des composés obtenus selon les exemples ci-dessous. Dans les exemples qui suivent, on utilise les abréviations suivantes : MTBE : Tert-Butyl-Méthyl-Ether LiBH4 : borohydrure de lithium NaBH4 : borohydrure de sodium KBH4 : borohydrure de potassium Ti(OiPr)4 : tetraisopropoxy-titane DMF : N,N-diméthylformamide 4,7-DCQ : 7-chloroquinoléin-4-amine MeOH : méthanol EtOH : éthanol MEK : méthyléthylcétone tBuLi : t-butyllithium DCM : dichlorométhane TA : température ambiante ApTS : acide para-toluènesulfonique pF : point de fusion en °C Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapports volumétriques, ml signifiant millilitre. Dans les modes opératoires qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes décrites ou connues de l'homme du métier. PREPARATIONS 1. Préparation des composés de formule (III) Préparation du 1-[(diméthylamino)méthyl]-2-formyl-ferrocène. On charge 39,6 g de 1-[(diméthylamino)méthyl]-ferrocène et 360 ml de MTBE dans un réacteur inerté. On distille environ 160 ml de MTBE (4V) à pression atmosphérique. On refroidit la solution à -10°C et ajoute lentement 98,2 ml d'une solution de t-BuLi dans l'heptane (titre 16%). On laisse le milieu réactionnel sous agitation à -10°C pendant 2 heures puis à 0°C, ajoute lentement 25,2 ml de DMF. On maintient le milieu réactionnel sous agitation à 20°C pendant 2heurespuis à 5°C, ajoute lentement 135 ml d'HCI aqueux 1,5N. On maintient le milieu réactionnel sous agitation à 5°C durant 30 min, puis à 20°C pendant 30 min. On laisse décanter le milieu réactionnel et soutire la phase aqueuse puis la phase MTBE. On contre-extrait la phase aqueuse par 125 ml de MTBE. On filtre les phases MTBE rassemblées sur charbon actif puis concentre jusqu'à 120 ml sous vide. On ajoute 80 ml d'isopropanol puis distille 420 ml de solvant à volume constant, sous vide, par addition régulière d'isopropanol. En fin de distillation, on dilue le milieu réactionnel jusqu'à 280 ml avec de l'isopropanol. On obtient 39,9 g du composé attendu en solution dans l'isopropanol. 2. Préparation de la 7-chloroquinoléin-4-amine 2.1 Préparation de la 7-chloroquinoléin-4-amine. Un mélange de 100 g de 4,7-DCQ et de 1 litre de solution à 5% d'ammoniaque dans le méthanol est agité à 160°C pendant au moins 15 heures. Après complète conversion de la 4,7-DCQ, on concentre le milieu réactionnel jusqu'à 300 ml puis on ajoute lentement 400 ml d'une solution diluée (3,2%) de soude aqueuse. On filtre la suspension sur Büchner et rince le gâteau par 100 ml d'un mélange eau / MeOH (70/30, v/v), puis par 100 ml d'eau. On sèche le solide beige dans une étuve à 100°C sous vide. On obtient 85,5 g de du composé attendu. pF = 187°C (avec décomposition). 2.2 Purification de la 7-chloroquinoléin-4-amine. On chauffe à reflux un mélange de 85 g de composé obtenu à l'étape précédente et 550 ml de toluène jusqu'à complète dissolution puis refroidit lentement jusqu'à 20°C. On filtre la suspension sur Büchner. On rince le gâteau avec 85 ml de toluène puis sèche dans une étuve à 100°C sous vide. On obtient 76,8 g du produit attendu. EXEMPLES Les modes opératoires et exemples suivants décrivent la préparation de la ferroquine brute à partir de 7-chloroquinoléin-4-amine et de 1-[(diméthylamino)méthyl]-2-formyl-ferrocène (exemple 1 à 6) ainsi que la purification de ladite ferroquine brute (exemple 7). Exemple 1 : On chauffe un mélange de 0,5 g de du composé de la préparation 2.2, de 0,76 g du composé de la préparation 1, de 25 mg d'ApTS et 5 ml de toluène à reflux et élimine l'eau par distillation azéotropique pendant 16 h. On concentre le milieu réactionnel sous vide et reprend avec 10 ml d'EtOH absolu. On ajoute 0,21 g de NaBH4 et agite le milieu réactionnel pendant 16 h. On concentre le milieu réactionnel sous vide puis reprend avec 40 ml DCM et un mélange de 20 ml d'eau et 2 ml d'ammoniaque 25%. On laisse décanter le mélange puis extrait la phase aqueuse par 4 fois dans 20 ml de DCM. On rassemble et concentre les phases organiques sous vide, et cristallise le résidu dans 20 ml d'acétone. On filtre le solide à froid sur Büchner, rince avec 2 fois 5 ml d'acétone froid puis sèche à l'étuve sous vide. On obtient 0,37g de composé attendu. A partir des jus mères et jus de lavage, on récupère un second jet de cristallisation dans lequel on obtient 0,11 g de composé attendu. pF = 197°C. RMN'H (DMSOd6, 500 Mhz) : 2.15 (s, CH3, 6H), 2.92 (d, NCH2, 1H), 3.82 (d, NCH2, 1H), 4.05 (t, CH, 1H), 4.17 (s, CH, 5H), 4.19 (dd, CH, 1H), 4.28 (dd, NCH2, 1H), 4.31 (dd, CH, 1H), 4.38 (dd, NCH2, 1H), 6.67 (d, CH, 1H) 7.48 (dd, CH, 1H), 7.75 (dd, NH, 1H), 7.78 (d, CH, 1H), 7.85 (d, CH, 1H), 8.42 (d, CH, 1H). Exemple 2 : Dans un ballon, on charge 3,3 g du composé de la préparation 2.2, 5 g du composé de la préparation 1 et 50 ml d'isopropanol. On ajoute 10,9 ml de Ti(OiPr)4. On agite le milieu réactionnel à TA pendant 24h. On refroidit le milieu réactionnel à 0°C et ajoute 0,4 g de LiBH4 par portions à 0°C. On agite le milieu réactionnel en laissant remonter la température à TA pendant 16h, puis dilue avec 50 ml de DCM. On verse cette solution sur 40 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 12,5 %. Après 30 minutes d'agitation, on filtre la suspension sur Clarcel®. On rince ensuite le gâteau avec 6 fois 20 ml de DCM. On lave la phase organique avec 30 ml de soude 1 N puis concentre sous vide jusqu'à 40 ml. On réalise un changement de solvant DCM/acétone par distillation à volume constant. On refroidit la suspension au reflux de la cétone à 5°C. On filtre le solide sur Büchner, rince avec 2 fois 9 ml d'acétone froid et sèche à l'étuve sous vide. On obtient 4,2 g de composé attendu. Exemple 3 : On charge 13,4 g du composé de la préparation 2.2 et 152,2 g du composé de la préparation 1 à 13,5% dans l'isopropanol dans un réacteur. On ajoute 42,8 g de Ti(OiPr)4. On agite le milieu réactionnel à 25 °C pendant au moins 20h. On charge ensuite 5,7 g de NaBH4 finement divisé et 60 ml d'isopropanol dans un second réacteur et refroidit à 0°C. On verse lentement la solution d'imine intermédiaire sur cette suspension de NaBH4 à 0°C. On agite le milieu réactionnel à 25°C pendant au moins 20 h, concentre sous vide puis dilue avec 150 ml de DCM. On refroidit la solution obtenue à 0°C puis hydrolyse à 0°C par 60 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25%. On remonte la suspension à 20°C puis filtre sur Clartex. On rince le gâteau avec 5 fois 20 ml de DCM. On concentre la phase organique sous vide jusqu'à 200 ml. On procède à un changement de solvant DCM/acétone par distillation à volume constant. On refroidit la suspension au reflux de la cétone à 5°C. On filtre le solide sur Büchner, rince avec 2 fois 20 ml d'acétone froid et sèche à l'étuve sous vide. On obtient 23,1 g de composé attendu. Exemple 4 : On charge 13,2 g du composé de la préparation 2.2 et 125 g d'une solution à 16% de composé de la préparation 1 dans l'isopropanol dans un réacteur. On ajoute 42,0 g de Ti(OiPr)4. On agite le milieu réactionnel à 25°C pendant au moins 20 heures. On charge 8,0 g de KBH4 et 60 ml d'isopropanol dans un second réacteur et refroidit à 0°C. On verse lentement la solution de l'imine intermédiaire sur cette suspension de KBH4 à 0°C. On agite le milieu réactionnel à 25°C pendant au moins 20 h, concentre sous vide puis dilue avec 130 ml de DCM. On refroidie la solution obtenue à 0°C puis hydrolyse à 0°C par 60 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25%. On laisse la température de la suspension remonter à 20°C puis filtre sur fibre textile ; on rince le gâteau avec 5 fois 20 ml de DCM. On concentre la phase organique sous vide jusqu'à 100 ml. On procède à un changement de solvant DCM/acétone par distillation à volume constant. On refroidit la suspension au reflux de la cétone à 5°C. On filtre le solide sur Büchner, rince avec 2 fois 20 ml d'acétone froid et sèche à l'étuve sous vide. On obtient 23,1 g de composé attendu. Exemple 5 : On charge 26,3 g du composé de la préparation 2.2 et 227 g d'une solution de composé de la préparation 1 à 17,4% dans l'isopropanol dans un réacteur. On ajoute 83,8 g de Ti(OiPr)4. On agite le milieu réactionnel à 40 °C pendant au moins 5 heures. On charge 15,9 g de KBH4 et 120 ml d'isopropanol dans un second réacteur et refroidit à 0°C. On verse lentement la solution d'imine intermédiaire sur cette suspension de KBH4 à 0°C. On agite alors le milieu réactionnel à 25°C pendant au moins 20 h, puis chauffe à 50°C pendant au moins 3 h. On hydrolyse le milieu réactionnel à 20°C par addition lente de 500 g d'une solution aqueuse d'acide citrique à 11,3%, puis de 75 g d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%. On ajoute 400 ml de toluène, agite le milieu réactionnel à 50°C pendant 30 min. On laisse décanter la phase organique à 50°C, lave à 50°C avec 3 fois 120 ml d'eau puis filtre sur charbon actif. On concentre la phase organique sous vide jusqu'à 400 ml, puis distille sous vide à volume constant par addition de 1 litre de toluène. On chauffe la phase toluènique à 90°C jusqu'à complète solubilisation puis refroidit à 5°C. On filtre le solide sur Büchner, rince avec 40 ml de MEK froid et sèche à l'étuve sous vide. On obtient 47,5 g de composé attendu. Exemple 6 : On charge 26,3 g du composé de la préparation 2.2 et 217 g d'une solution de composé de la préparation 1 à 18,4% dans l'isopropanol dans un réacteur. On ajoute 41,9 g de Ti(OiPr)4. On agite le milieu réactionnel à 40 °C pendant au moins 8 h. On charge 15,9 g de KBH4 et 120 ml d'isopropanol dans un second réacteur et refroidit à 0°C. On verse lentement la solution d'imine intermédiaire sur cette suspension de KBH4 à 0°C. On agite le milieu réactionnel à 20°C pendant au moins 20 h, puis chauffe à 50°C pendant au moins 3 h. On hydrolyse le milieu réactionnel à 20°C par addition lente de 320 g d'une solution aqueuse d'acide citrique à 13,2%, puis de 56 g d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%. On ajoute 400 ml de toluène, puis agite le milieu réactionnel à 50°C pendant 30 min. On laisse décanter la phase organique à 50°C, lave à 50°C avec 3 fois 120 ml d'eau puis filtre sur charbon actif. On concentre la phase organique sous vide jusqu'à 400 ml, puis distille sous vide à volume constant par addition de 1 litre de toluène. On chauffe la phase toluènique à 90°C jusqu'à complète solubilisation puis refroidit à 5°C. On filtre le solide sur Büchner, rince avec 2 fois 40 ml de MEK froid et sèche à l'étuve sous vide. On obtient 50,7 g de composé attendu. Exemple 7 : On charge 24,0 g de ferroquine brut et 345 ml de MEK dans un réacteur et chauffés à 78°C. On refroidit la solution à 67°C et amorce par addition de 0,24 g de ferroquine en suspension dans 1,2 ml MEK. On agite le mélange est agité pendant 1 heure à 67°C puis refroidit à 10°C. On filtre la suspension à 10°C sur Büchner puis lave le gâteau avec 48 ml de MEK. On sèche le solide à l'étuve sous vide. On obtient 20,2 g de composé attendu. REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse de la ferroquine de formule (F) ou de son métabolite de formule (Fm) : Cl Cl Ferroquine (F) metabolite ferroquine (Fm) comprenant une réaction d'amination réductrice, ladite réaction étant caractérisée en ce que : (i) on condense l'aldhéhyde-amino ferrocène de formule (III), ,Me U (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, avec la 7-chloroquinoléin-4-amine OHC ci (ii) on réduit le produit de condensation ainsi obtenu de formule (Il), 5 2. 10 3. 154. 5.25I O Fe U (II) avec R représentant un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, (iii) on hydrolyse le milieu réactionnel avant isolement de la ferroquine de formule (F) ou de son métabolite de formule (Fm). Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits composés 7-chloroquinoléin-4-amine et aldéhyde-amino ferrocène de formule (III) sont en proportion stoechiométrique. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction d'amination réductrice a lieu en présence d'au moins un solvant réactionnel choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol, le toluène, le THF, le dichlorométhane et leurs mélanges. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'étape de condensation de la 7-chloroquinoléin-4-amine avec l'aldéhydeamino ferrocène de formule (III) a lieu en présence : ^ d'au moins un acide de Lewis, ou ^ d'au moins une base ou un acide de Brénsted. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'étape de condensation de la 7-chloroquinoléin-4-amine avec l'aldéhydeamino ferrocène de formule (III) s'effectue sous distillation azéotropique du solvant réactionnel de ladite étape de condensation ou en présence d'au moins un desséchant. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est choisi parmi le Ti(OiPr)4, TiCI4, FeCI3, ZnCl2, AICI3, BF3, BF3.OEt2 et 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.BF3.S(Me)2. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le Ti(OiPr)4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est utilisé en quantité stoechiométrique ou en excès. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est utilisé en quantité comprise entre 1 et 2 équivalents. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'étape de condensation a lieu en présence d'au moins un acide de Brénsted ou une base de Brénsted choisi parmi l'acide acétique, l'acide trifluoro-acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide para-toluènesulfonique, H2SO4, H3PO4, HNO3, la pipéridine et la proline. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'étape de condensation a lieu en présence d'acide para-toluènesulfonique ou de pipéridine. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le desséchant est choisi parmi l'alumine, le tamis moléculaire 3A, MgSO4 et le Na2SO4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'étape de réduction a lieu en présence d'au moins un donneur d'hydrure choisi parmi l'hydrogène en présence d'un catalyseur et les hydrures métalliques. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les hydrures métalliques sont choisis parmi les borohydrures de sodium, de potassium, de lithium ou de zinc, couplés ou non à au moins un additif choisi parmi LiCI, CaCl2, MgCl2, ZnCl2 et NEt3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 et 14, caractérisé en ce que les borohydrures de sodium, de potassium, de lithium ou de zinc sont 18choisis parmi NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, KBH4, LiBH4 et Zn(BH4)2, couplé ou non audit additif. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction de réduction a lieu en présence de NaBH4, KBH4 et LiBH4, couplé ou non audit additif. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et caractérisé en ce que l'étape de condensation a lieu en présence d'acide para- toluènesulfonique, sous distillation azéotropique du solvant réactionnel. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'étape de condensation a lieu en présence de toluène. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 et 18 caractérisé en ce que l'étape de réduction a lieu en présence de NaBH4. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'étape de condensation a lieu en présence du tétra-isopropylate de titane et d'isopropanol en tant que solvant réactionnel. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'étape de condensation a lieu en présence de 1 équivalent de Ti(OiPr)4 dans l'éthanol et/ou l'isopropanol comme solvant réactionnel et l'étape de réduction à lieu en présence de LiBH4 et/ou de KBH4. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'étape d'hydrolyse a lieu en présence d'une solution aqueuse d'acide citrique.30