Brevet FR2958935A1 — publié le 20111021

DERIVES D'HETEROCYCLES AZOTES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE HUMAINE La présente invention a pour objet des dérivés d'hétérocycles azotés inhibant l'activité de l'enzyme SCD-1 et leur application en thérapeutique humaine. La Stéaroyl-CoA Désaturase-1 (SCD-1), aussi appelée A9-désaturase, est une enzyme limitante de la synthèse d'acides gras mono-insaturés sous le contrôle du facteur de transcription SREBP1c (Miyazaki, M., Kim, Y.C., Ntambi, J.M. A lipogenic diet in mice with a disruption of the stearoyl- CoA desaturase-1 gene reveals a stringent requirement of endogenous monounsaturated fatty acids for triglycéride synthesis. J Lipid Res 42, 1018-1024 (2001)). Ces acides gras mono-insaturés sont impliqués dans la biosynthèse des phospholipides, triglycerides, esters de cholestérol et esters cireux (Dobrzyn, A. ; Ntambi, J. M. Stearoyl-CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment. Obesity reviews, 6, 169-174 (2005)). L'invalidation du gène SCD-1 chez la souris la rend résistante à l'obésité génétique ou induite par la diète; les effets périphériques de la leptine sur l'augmentation de la dépense énergétique, la perte de poids et la sensibilité à l'insuline sont inversement corrélés à l'expression du gène SCD-1 et à l'activité enzymatique (Cohen, P., Miyazaki, M., Socci, N.D. et al. Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Science 297, 240-243 (2002), Ntambi, J.M., Miyazaki, M., Stoehr, J.P. et al. Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity. Proc Nat/ Acad Sci 99, 11482-11486 (2002), Biddinger, S.B., Miyazaki, M., Boucher, J. et al. Leptin suppresses stearoyl-CoA desaturase-1 by mechanisms independent of insulin and sterol regulatory element-binding protein-1 c. Diabetes 55, 2032-2041 (2006)). L'implication de SCD-1 dans la pathogenèse de l'obésité, est renforcée par la corrélation entre la concentration plasmatique en acide palmitoléique et l'adiposité abdominale chez les enfants (Okada, T., Furuhashi, N., Kuromori, Y. et al. Plasma palmitoleic acid content and obesity in children. Am J Clin Nutr 82, 747-750 (2005)), ainsi que l'association de la surexpression de SCD-1 dans le muscle squelettique chez les adultes obèses avec une mauvaise répartition des acides gras qui entraîne l'inhibition de la 3-oxydation hépatique (Hulver, M.W., Berggren, J.R., Carper, M.J. et al. Elevated stearoyl- CoA desaturase-1 expression in skeletal muscle contributes to abnormal fatty acid partitioning in obese humans. Ce/1 Metab 2, 251-261 (2005)). Le ratio plasmatique 18:1/18:0, aussi appelé "index de désaturation", apparaît comme le biomarqueur de l'activité de SCD-1 chez l'homme et corrèle avec le taux de triglycérides plasmatiques et de manière inversement proportionnelle avec le taux de HDL (Attie, A.D., Krauss, R.M., Gray-Keller, M.P. et al. Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia. J Lipid Res 43, 1899-1907 (2002)). Par ailleurs, SCD1 et la voie de la lipogénèse sont exprimées dans les glandes sébacées humaines (Harrison, W.J., Bull, J.J., Seltmann, H. et al. Expression of lipogenic factors Galectin-12, Resistin, SREBP-1, and SCD in human sebaceous glands and cultures sebocytes. J Invest Dermatol 127, 1309-1317 (2007)) ainsi que chez la souris. Les souris dont le gène SCD-1 est muté (Asebia) ou invalidé (« knockout ») présentent une atrophie des glandes sébacées, une réduction de la production de sébum et des modifications qualitatives de sébum sécrété (Cohen, P., Miyazaki, M., Socci, N.D. et al. Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Science 297, 240-243 (2002), Zheng, Y., Eilertsen, K.J., Ge, L. et al. SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse. Nat Genet 23, 268-270 (1999), Sundberg, J.P., Boggess, D., Sundberg, B.A. et al. Asebia-2J (Scdl ab2j): a new allele and model for scaring alopecia. Am J Pathol 156, 2067-2075 (2000)). L'intérêt de la cible SCD-1 en dermatologie est supporté par le fait que l'hyper-séborrhée est un facteur essentiel impliqué dans la physiopathologie de l'acné. Ce rationnel est renforcé par la revendication récente d'inhibiteurs de SCD-1 en dermatologie vis-à-vis d'indications telles que l'acné, la rosacée ou l'hyperséborrhée (US2008280916) ainsi que l'inhibition de la production de sébum (W02009019566). En conséquence, l'inhibition de SCD-1 apparaît comme une cible thérapeutique de choix dans le traitement de l'obésité, du diabète de type 2 et des désordres lipidiques liés au syndrome métabolique ainsi qu'en dermatologie dans les désordres lipidiques de la peau. Nous avons précédemment décrit des composés inhibant l'activité de l'enzyme SCD-1 (FR2933979 / WO2010006962). Toutefois, la modification de la terminaison a permis de mettre en évidence, de manière tout à fait surprenante, des composés plus puissants. La présente invention concerne ces nouveaux dérivés d'hétérocycles azotés inhibant l'activité de l'enzyme SCD-1, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. Ces composés correspondent à la formule générale I : ,R2 RI RûT A (~ UûR3 W-v R4 dans laquelle 25 RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, trifluorométhoxy, acétyle. 30 A représente nitro, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, [lin \ D-E N pour lequel o lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, • E représente ùCHù alors D représente l'oxygène ou ùNHù, • ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou ùCH2 40 o lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente ùOCH2ù, o lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente l'oxygène, ou A représente 4 0 /\N (Trans) R représente l'azote o alors TûU représente C=C, V représente N, W représente C=O, 10 R2 représente Br, Cl ou H, R3=H et R4 représente un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7 (dans ce cas l'hétérocycle C=R-T-U-V-W représente une pyrazin-2-one), o ou alors, TûU représente N=C, VûW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant, (dans ce cas l'hétérocycle C=R-T-U- 15 V-W représente une [1,2,4]triazine) • avec R3=H et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que trifluorométhyle, OMe, méthyle ou halogène tel que F, Cl, Br en excluant les composés 3-[4-(3- 20 fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-5-(4-trifluorométhyl-phényl)- [1,2,4]triazine, 3-[4-(3-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-(4- fluoro-phényl)-[1,2,4]triazine, 3-[4-(4-fluoro-phénoxy)-pipéridin- 1 -yl]-5-(4-fluoro-phényl)-[1,2,4]triazine, 5-(2,6-Diméthoxy- phényl)-3-(4-m-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[1,2,4]triazine, 25 • ou alors R3=Me et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que trifluorométhyle, OMe, halogène tel que F, Cl, Br ou méthyle, • ou alors R3 et R4 représentent de manière simultanée phényle 30 ou furane ou pyridyle, • ou alors R3 et R4 représentent û (CH2)4 ou R représente C o alors TûU représente C=N, V représente N, W représente C=O, R2=H, R3 ne représente pas de substituant et R4 représente un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7 (dans ce cas l'hétérocycle C=R-T-U-V-W représente une 2H-pyridazin-3-one substituée en 4), o ou alors TR2 représente C=O, U représente N, R3 représente un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, VûW représente N=CH, R4 ne représente pas de substituant (dans ce cas l'hétérocycle C=R-T-U-V-W représente une 2H-pyridazin-3-one substituée en 5). ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale I sont ceux pour lesquels : R2 20 R1 , R-T (/ U-R3 w-V R4 25 RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, méthyle, nitro. R représente l'azote o alors TûU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2 représente Cl ou H, R3=H et R4=Me, 30 o ou alors, TûU représente N=C, VûW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant, • avec R3=H et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle, • ou alors R3=Me et alors R4 représente l'hydrogène ou un 35 méthyle ou un phényle éventuellement substitué par un groupement trifluorométhyle, 1 • ou alors R3 et R4 représentent de manière simultanée phényle ou furane ou pyridyle, • ou alors R3 et R4 représentent ù(CH2)4 0 alors A représente [lin \ D-E N pour lequel • lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, ^ E représente ùCHù alors D représente l'oxygène ou ùNHù, 15 ^ ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou -CH2ù. • lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente ùOCH2ù, • lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ù CHù, D représente l'oxygène, ou A représente (Trans) 0 25 30 40 ou R représente C o alors TùU représente C=N, V représente N, W représente C=O, R2=H, R3 ne représente pas de substituant et R4=Me, • dans ce cas A représente In \ D-E N pour lequel ^ lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, . E représente ùCHù alors D représente l'oxygène ou ù N Hù, . ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou -CH2ù. ^ lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente ùOCH2ù, ^ lorsque n=1 et m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente l'oxygène, 10 • ou A représente (Trans) o ou alors TR2 représente C=O, U représente N, R3=Me, VùW représente N=CH, R4 ne représente pas de substituant. 15 • dans ce cas A représente In \ D-E N pour lequel ^ lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, E représente ùCHù alors D représente l'oxygène, 25 ^ lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente -OCH2ù, ^ lorsque n=1 et m=O, X représente ùCH2ù et E représente ù CHù, D représente l'oxygène, • ou A représente (Trans) 30 35 ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale I sont ceux pour lesquels : R2 RùT (/ UùR3 W-V R4 R1 RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, méthyle, nitro. R représente l'azote o alors TùU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2 représente Cl ou H, R3=H et R4=Me, o ou alors, TùU représente N=C, VùW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant, • avec R3=H et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle, • ou alors R3=Me et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle éventuellement substitué par un groupement trifluorométhyle, • ou alors R3 et R4 représentent de manière simultanée phényle ou furane ou pyridyle, • ou alors R3 et R4 représentent ù(CH2)4 o alors A représente /in\ D-E N pour lequel • lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, ^ E représente CH alors D représente l'oxygène ou ùNHù, 30 ^ ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou ùCH2ù. • lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente -OCH2ù, • lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ù CHù, D représente l'oxygène, 35 ou R représente C 8 o alors TùU représente C=N, V représente N, W représente C=O, R2=H, R3 ne représente pas de substituant et R4=Me, • dans ce cas A représente /in\ D-E N 10 pour lequel ^ lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, . E représente ùCHù alors D représente l'oxygène ou ù N Hù, . ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou -CH2ù. ^ lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente -OCH2ù, lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente l'oxygène, ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale I sont ceux pour lesquels : 15 20 R2 R-T (/ U -R3 W-V R4 1 RI 35 40 RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, méthyle, nitro. R représente l'azote o alors TùU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2 représente Cl ou H, R3=H et R4=Me, o ou alors, TùU représente N=C, VùW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant, • avec R3=H et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle, • ou alors R3=Me et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle, ou R représente C o alors TùU représente C=N, V représente N, W représente C=O, R2=H, R3 ne représente pas de substituant et R4=Me, A représente L/ J n \ D-E N pour lequel n=m=1, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù alors D représente l'oxygène, ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et 20 leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale I sont ceux pour lesquels : 10 R2 R-T (/ U-R3 W-V R4 1 R1 30 RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, méthyle, nitro. 35 R représente l'azote TùU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2 représente Cl ou H, R3=H et R4=Me, A représente [/ i n \ D-E N pour lequel n=m=1, X représente ûCH2û et E représente ûCHû alors D représente l'oxygène, ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne les composés de formule générale I caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 1. 6'-Chloro-4'-méthyl-4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H, 4'H-[1,2']bipyrazinyl-3'-one 2. 4'-Méthyl-4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H,4'H-[1,2'] bipyrazinyl-3'-one 3. (4-[1,2,4]Triazin-3-yl-pipérazin-1-yl)-(2-trifluorométhyl-phényl) -méthanone 4. (5-Fluoro-2-trifluorométhyl-phényl)-(4-[1,2,4]triazin-3-yl-pipérazin-1-yl) -méthanone 5. 3-[4-(2-Trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-[1,2,4]triazine 6. 5-Chloro-3-[4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1-méthyl-1 H-pyrazin-2-one 7. 5-Chloro-1-méthyl-3-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1 H- pyrazin-2-one 8. 5-Chloro-3-[4-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -1-méthyl-1 H-pyrazin-2-one 9. 5-Chloro-1-méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-1 H-pyrazin-2-one 10.1-Méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-1 H-pyrazin-2-one 11.1-Méthyl-3-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pi péridin-1-yl]-1 H-pyrazin-2-one 12.5-Chloro-3-[4-(2-chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1-méthyl-1 H-pyrazin-2-one 13. 3-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[1,2,4]triazine 14. 3-[4-(2-Trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[1,2,4]triazine 15. 3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-phényl-[1,2,4]triazine 16.5-Phényl-3-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[1,2,4] triazine 17.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 18.3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 19. 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-5,6-diméthyl- [1,2,4]triazine 20.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5,6-diphényl- [1,2,4]triazine 21.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5,6,7, 8-tétrahydro- benzo[1,2,4]triazine 22.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-6-méthyl-5- (3- trifluorométhyl-phényl)-[1,2,4]triazine 23.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5, 6-di-furan-2-yl- [1,2,4]triazine 24. 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5, 6-di-pyridin-2-yl- [1,2,4]triazine 25.3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-méthyl-[1,2,4] triazine 26.5-Méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[l ,2,4]triazine 27. 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pi périd in-1 -yl]-5-méthyl- [1,2,4]triazine 28.3-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-méthyl-[1,2,4]triazine 29.3-(4-o-Tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[l ,2,4]triazine 30. 3-[4-(2-Ch loro-5-fluoro-phénoxy)-pi périd in-1 -yl]-6-méthyl-[1 ,2,4]triazine 31.6-Méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[l ,2,4]triazine 32.3-[4-(2-Chloro-5-nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 33.3-[4-(2-Bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 34.3-[4-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 35.3-[4-(2-Nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 36.1-[1,2,4]Triazin-3-yl-pipéridin-4-yl)-(2-trifluorométhyl-phényl)-amine 37.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-3-méthyl-pipéridin-1-yl]- [1,2,4]triazine 38.3-[4-(2,5-Dichloro-phénoxy)-3-méthyl-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 39.5-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-méthyl-2H- pyridazin-3-one 40.4-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-méthyl-2H- pyridazin-3-one 41.3-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-azétidin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 42.3-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pyrrolidin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 43. [(Trans)-2-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-cyclopropyl]- [1,2,4]triazin-3-yl-amine. La présente invention s'étend aussi aux différents isomères des composés de formule générale I, incluant notamment les énantiomères, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions. Les mélanges des isomères en toutes proportions incluent également les mélanges racémiques dans le cas des énantiomères. L'objet de l'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale I. La présente invention s'étend également aux procédés de préparation chimique des composés de formule générale I. La présente invention concerne également les composés de formule générale I ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant qu'inhibiteur de l'enzyme SCD-1. La présente invention concerne également les composés de formule générale I ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. La présente invention concerne également les composés de formule générale I ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels acceptables en cosmétique pour leur utilisation en tant que principe actif cosmétique. L'invention concerne aussi les composés de formule générale I ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou la prévention des maladies nécessitant des inhibiteurs de l'activité de l'enzyme SCD-1. L'invention concerne aussi les composés de formule générale I ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou la prévention des maladies telles que l'obésité, le diabète de type 2, les dyslipidémies diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, le syndrome métabolique, l'athérosclérose et ses complications, la stéatose hépatique ou les risques cardiovasculaires. L'invention concerne aussi les composés de formule générale I ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des : • états pathologiques liés à des désordres lipidiques de la peau et aux complications inflammatoires et microbiennes; • dérèglements de la production et/ou de la sécrétion de sébum associés à une hyperandrogénie (quelle qu'en soit l'origine = iatrogène, surrénaliennes, ou ovariennes) Les maladies dermatologiques liées à un désordre lipidique de la peau sont par exemple l'acné, le psoriasis, l'hirsutisme, la rosacée, la dermite séborrhéique, l'hyperséborrhée, ou l'eczéma. L'invention s'étend également aux compositions caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un composé de formule générale I ou l'un de ses isomères et leurs mélanges en toutes proportions, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule générale 1 ou l'un de ses isomères et leurs mélanges en toutes proportions, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en association avec tout excipient approprié. L'invention concerne également une composition cosmétique caractérisée en ce qu `elle contient un composé de formule générale I ou l'un de ses isomères et leurs mélanges en toutes proportions, ou l'un de ses sels acceptable en cosmétique en association avec tout excipient approprié. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée en association avec un anti-diabétique tel que les biguanides (par exemple metformine), les diverses formes d'insuline, les sulfonylurées (par exemple carbutamide, glibornuride, glipizide, gliclazide, glibenclamide, glimepiride), les meglitinides, les modulateurs de PPAR (par exemple pioglitazone), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (par exemple acarbose, miglitol, voglibose), les inhibiteurs de DPP-4 (par exemple sitagliptin, vildagliptin), les analogues d'amyline (par exemple pramlintide), les analogues de glucagon-like peptide-1 (par exemple exenatide, liraglutide), les inhibiteurs de SGLT2 ou les inhibiteurs de 1113-HSD1. La composition pharmaceutique peut être administrée en association avec un anti-obésité tel que l'orlistat ou la sibutramine. La composition pharmaceutique peut être administrée en association avec un composé utile dans le traitement ou la prévention des états pathologiques liés à des désordres lipidiques de la peau et aux complications inflammatoires et microbiennes ou des dérèglements de la production et/ou de la sécrétion de sébum associés à une hyperandrogénie (quelle qu'en soit l'origine = iatrogène, surrénaliennes, ou ovariennes), tel que les rétinoïdes, les antibiotiques, les antibactériens, ou les anti-androgènes. Les rétinoïdes sont des dérivés de vitamine A utilisés habituellement pour le traitement de maladies dermatologiques. On peut en particulier citer en tant que rétinoïdes : le rétinol, le rétinal, la trétinoïne, l'isotrétinoïne, l'alitrétinoïne, l'étretinate et son métabolite l'acitrétine, le tazarotène, le bexarotène ou l'adapalène. Par antibiotiques, on entend ceux, par exemple, ayant pour cible la bactérie Propionibacterium acnes qui est impliquée dans certaines maladies dermatologiques telles que l'acné. Il peut s'agir d'antibiotiques à usage local comme par exemple la clindamycine ou l'érythromycine. Il peut s'agir également d'antibiotiques par voie orale tels que la doxycycline, la minocycline ou la tétracycline. Les antimicrobiens sont ceux utilisés habituellement pour le traitement de certaines maladies dermatologiques tels que le peroxyde de benzoyl, ou l'acide azélaïque. Les anti-androgènes pouvant être associés sont par exemple la progéstérone, l'estrogène, le finastéride, le dutastéride, la cyprotérone en association ou non avec l'éthinylestradiol, le flutamide, le nilutamide, ou le bicalutamide. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée par voie parentérale, par voie orale, par voie rectale ou par voie topique. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention est administrée par voie topique. Les compositions pharmaceutiques pour administration parentérale sont stériles et peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses ou non aqueuses, de suspensions ou d'émulsions. Les compositions pharmaceutiques pour administration orale peuvent être sous forme solide ou liquide. Comme compositions solides pour administration orale, on peut citer par exemple, les comprimés, les pilules, les poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut citer les solutions, les suspensions, les émulsions et les sirops. Les compositions pharmaceutiques pour administration par voie rectale sont par exemple les suppositoires ou les capsules rectales. Les compositions pharmaceutiques pour administration par voie topique peuvent se présenter sous la forme de produits liquides (solutions, suspensions), de produits semi-solides (crème, gel, pommade, pâte, emplâtre, shampooing, mousse, lait, sérum, masque), ou de produits solides (poudre, stick solide) et peuvent éventuellement être conditionnées sous forme d'un aérosol ou d'un spray. SYNTHESE Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés en utilisant les voies de synthèse décrites ci-dessous ou en utilisant des méthodes de synthèse connues de l'homme de métier. Méthode 1 La synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 1) en ce que l'on condense un dérivé de formule générale II R2 I I R-7 ,U-R3 W-V R4 20 pour lequel Q représente CI lorsque R représente N, TùU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2, R3 et R4 sont, dans ce cas là, tels que décrits précédemment dans la formule générale I, 25 Ou Q représente CH3S ou CH3S(0)2 lorsque R représente N, TùU représente N=C, VùW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant, et R3 et R4 sont, dans ce cas là, tels que décrits précédemment dans la formule générale I, Ou Q représente l'iode lorsque R représente C, TR2 représente C=O, U représente N, R3 est, dans ce cas là, tel que décrit précédemment dans la 30 formule générale I, VùW représente N=CH et R4 ne représente pas de substituant, Ou Q représente CF3S(0)2O lorsque R représente C, TùU représente C=N, V représente N, W représente C=O, R3 ne représente pas de substituant et R2 et R4 sont, dans ce cas là, tels que décrits précédemment dans la formule 35 générale I, avec un dérivé de formule générale III R1 où A et RI, sont tels que décrits précédemment dans la formule générale I. Cette réaction peut être effectuée en l'absence de base dans des solvants tels 10 que le tétrahydrofurane ou l'éthanol (sous micro-ondes) ou en présence d'une base telle que la triéthylamine dans des solvants tels que le n-butanol ou l'acétonitrile; R2 RùT A + QK" UùR3 W-V I I R4 R1 III THF ou EtOH sous champ de micro-ondes ou Et3N, nBuOH (ou CH3CN) RùT' UùR3 W-V R4 R1 Schéma1 Méthode 2 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I (schéma 2) est caractérisée en ce que l'on condense un dérivé de formule générale IV. R2 R-T IV H-N Jn N;U -R3 w-v m 'R4 pour lequel X, n, m, R, T, U, V, W, R2, R3 et R4 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule générale I avec un dérivé de 30 formule générale V. 15 25 R1 V 19G-Hal pour lequel Hal représente un halogène tel que Cl ou Br, G représente C=0 ou -CH2- et RI est tel que décrit précédemment dans la formule générale I. 10 Cette réaction peut être effectuée en présence de base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans des solvants tels que le dichlorométhane ou le toluène (en particulier lorsque G représente ùCH2-) : R2 n \ RùT\ GùN /N UùR3 X [ Jm WùV` R4 15 Méthode 3 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 3) en ce que l'on condense un dérivé de formule générale 20 VII R2 RùT J Jn N~~ ,U-R3 X~l W-V Jm R4 pour lequel J représente OH ou NH2, et X, n, m, R, T, U, V, W, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment dans la formule générale I avec un dérivé de formule générale VIII : pour lequel RI est tel que défini dans la formule générale I et Z représente OH ou Br. R1 R2 GùHal [/ n RùT\ + HN /N UùR3 X [ Jm WùV` R4 V IV VI Schéma 2 R1 VII R1 35 Cette réaction peut être effectuée dans des conditions opératoires telles que celles du couplage de Mitsunobu en présence triphénylphosphine, de diisopropylazodicarboxylate dans le THF (lorsque J et Z représentent OH) et dans des conditions opératoires telles que de couplage de Buchwald en présence de bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl, de dipalladium bis[dibenzylidèneacétone], de tert-butoxyde de sodium dans le toluène (lorsque J= NH2 et Z=Br). R2 [ ]n R / 'ùT\ K N UùR3 X [ lm WùV\ R4 IX Schéma 3 20 Méthode 4 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 4) en ce que l'on déshalogène la position 6 des composés de formule X pour lesquels R2 représente Br ou Cl, R et V représentent un azote, T-U représente C=C, W représente C=O, RI représente 25 trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, trifluorométhoxy, acétyle, et R3, R4, D, E, X, n, m, sont tels que décrits précédemment dans la formule générale I. R2 R1 R2 J ]n N RùT\ /UùR3 VIII C/ 15 X [ /'~ Jm R4 VII R1 R2= CI ou Br R1 [j DùEX[ N N m O R4 R3 X H2,Pd/C, K2CO3, MeOH R1 [j 1 \ DùEX [ 1 N N m O R4 R3 XI Schéma 4 Les conditions opératoires sont telles que sous pression d'hydrogène en présence de palladium activé sur charbon et de carbonate de potassium 5 dans le méthanol. Les composés intermédiaires et finaux peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi, l'extraction, la filtration, la chromatographie sur gel de silice, l'HPLC préparative sur phase normale ou inverse, la cristallisation. 10 Les matières premières utilisées dans les procédés décrits précédemment sont commerciales ou aisément accessibles à l'homme de métier selon des procédés décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres de masse et RMN 15 confirment les structures des composés. INTERMEDIAIRES Intermédiaires 1: a) Chlorhydrate de la 4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine (1 a) 21,6g (107mmoles) de BOC-4-hydroxy-pipéridine sont placés en présence de 19,1g (118mmoles) de 2-trifluorométhylphénol, 33,8g (128mmoles) de triphénylphosphine dans 300mL de THF. A 0°C, 24,3mL (128mmoles) de DEAD sont ajoutés goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant une 25 heure à température ambiante puis chauffé pendant 24h à 70°C. Après concentration, le résidu obtenu est repris à l'éther, lavé avec une solution de soude (1 N) puis avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec, puis reprises avec un 20 mélange éther de pétrole-Et2O: 70-30 pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine. Après filtration, le filtrat est concentré, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 80-20 sur 50 min). 17,8g d'huile claire sont obtenus (rendement 48%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt :90-10, Rf=0,26. Cette huile est placée dans 300mL de dichlorométhane en présence de 23mL (309mmoles) de TFA, puis cette solution est agitée pendant 24h à température ambiante. Le milieu est concentré, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt, lavé avec une solution aqueuse de soude (1 N), puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 11,9g d'huile claire sont obtenus (rendement 94%). Cette huile est solubilisée dans le minimum d'EtOH puis traitée par 9mL d'une solution d'HCI (5N dans l'iPrOH). Après agitation à température ambiante pendant 3h, le précipité est filtré, rincé à l'éther éthylique puis séché. 9,6g d'intermédiaire 1a sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 70%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,26. b) Intermédiaires 1b-1d Ph,O - NH .HCI ph-OH + 20 La synthèse des intermédiaires 1b-1d est réalisée suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 1a en utilisant divers phénols Ph-OH. 25 5 Tableau 1 : Intermédiaires l b-1 d PhOH Rdt total CCM Etat Intermédiaires lb-1d CI 79% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1 b: Chlorhydrate de la 4-(2-chloro-5- ® OH 95-4.5-0.5 :rifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine Rf=0,37 F F F CI 70% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1c: Chlorhydrate de la 4-(2-chloro-5- ® OH 90-9-1 rIuoro-phénoxy)-pipéridine Rf=0,24 F CI 44% CH2Cl2-McOH-NH4OH: solide 1d: Chlorhydrate de la 4-(2-chloro- ® OH 90-9-1 Dhénoxy)-pipéridine Rf=0,26 CCM : gel de silice 60 F 254 Merck. c) Chlorhydrate de la 3-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-azétidine L 23 .HCI 10 3g (11,84mmoles) de diphénylméthyl-3-(hydroxyméthyl)azétidine sont placés en présence de 2,55g (13,02mmoles) de 2-chloro-5-(trifluorométhyl)phénol et de 3,72g (14,20mmoles) de triphénylphosphine dans 70mL de THF. A 0°C, 2,23mL (14,20mmoles) de DEAD sont ajoutés goutte-à- 15 goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à température ambiante puis chauffé pendant 24h à 70°C. Après concentration, le résidu obtenu est repris au CH2Cl2 et lavé avec une solution de soude (1 N). Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 85-15 sur 50 min). 5g d'huile jaune sont obtenus (rendement 97%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 80-20, Rf=0,39. Cette huile est placée dans 75mL de 1,2-dichloroéthane en présence de 3,71 mL (34,44mmoles) de 1-chloroéthylchloroformate puis cette solution est agitée pendant 20h à 70°C. 75mL de MeOH sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 24h à 70°C. Après concentration à sec, le résidu obtenu est trituré dans de l'éther de pétrole, filtré puis rincé à l'éther de pétrole. Le solide obtenu est repris dans de l'eau et traité par du NaHCO3 puis extrait au CH2Cl2. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-McOH-NH4OH, gradient 100-0-0 à 90-9-1 sur 50 min). 0,69g de solide beige sont obtenus. Ce solide est solubilisé dans le minimum d'EtOH puis traité par 0,52mL d'une solution d'HCI (5N dans l'iPrOH). Après agitation à température ambiante pendant 3h, le précipité est filtré, rincé à l'éther éthylique puis séché. 0,691g d'intermédiaire 1e sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 20%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,15. d) chlorhydrate de la trans 2-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-cvclopropvlamine (1f) NH2 .HCI La synthèse de l'intermédiaire 1f est réalisée suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 1a à partir du 2-chloro-5- (trifluorométhyl)phénol et de l'ester tert-butylique de l'acide trans-(2-hydroxyméthyl-cyclopropyl)-carbamique et, l'étape de déprotection de la fonction amine est réalisée dans une solution d'HCI (4N dans le dioxane). 1f est isolé sous forme de solide avec un rendement de 95%. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,2. e) 4-o-Tolyloxy-pipéridine (1q) 9g (44,7mmoles) de BOC-4-hydroxy-pipéridine sont placés dans 30mL de dichlorométhane à 0°C. 3,5 mL (44,7mmoles) de chlorure de mésyle et 8 mL (58,1 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés lentement. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à 0°C, puis filtré sur fritté. Le filtrat est lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à sec. 12,48g d'huile sont obtenus (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,60. 1,81 g (6,47mmoles) de cette huile sont placés en présence de 0,67 mL (6,47 mmoles) de 2-méthylphénol et de 4,09g (12,5mmoles) de carbonate de césium dans 10mL de DMF. Cette solution est agitée 24h à 70°C. Après concentration du milieu réactionnel, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 85-15 sur 60 min). 0,9g d'huile claire est obtenu (rendement :48%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt :95-5, Rf=0,28. Cette huile est placée dans 5 mL de CH2Cl2 en présence de 0,58 mL (7,81 mmoles) de TFA. La solution est agitée pendant 6h à température ambiante. Après concentration du milieu réactionnel, le résidu est repris à l'AcOEt, lavé avec une solution de soude (IN), puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à sec et 0,46g d'intermédiaire 1g sous forme d'une huile claire est obtenu (rendement 62%). 26 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,17. f) Chlorhydrate de la (2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl-méthanone (1 h) 16,20g (86,90mmoles) de BOC-pipérazine sont placés dans 120mL de CH2Cl2 et 23mL (165mmoles) d'Et3N sous azote. A 0°C, 17,27g (82,80mmoles) de chlorure de (2-trifluorométhyl)-benzoyle sont ajoutés goutte- 10 à-goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 30min à 0°C puis pendant 2h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris dans de l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est trituré dans de l'éther de pétrole puis filtré, rincé et séché sous vide. 28,5g de solide beige sont 15 obtenus (rendement 96%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, hexane-AcOEt : 50-50, Rf=0,24. Ce solide est placé en présence de 100mL d'une solution d'HCI (5N dans l'iPrOH) dans 60mL d'EtOH et le milieu réactionnel est agité pendant 2h à 65°C. Après concentration à sec le résidu obtenu est trituré dans 200mL d'éther diéthylique puis filtré, rincé et séché sous vide. 22,6g d'intermédiaire l h 20 sont ainsi obtenus sous forme de solide blanc (rendement 96%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,34. Intermédiaires 2 25 a) 3-Méthylsulfanyl-f 1,2,41triazine (2a)5 20g (219mmoles) de thiosemicarbazide sont placés dans 100mL d'éthanol. A 0°C, 13,8mL (219mmoles) d'iodométhane sont ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange est chauffé pendant 4h à 80°C. Après refroidissement, le précipité formé est filtré, puis lavé à l'éther de pétrole. 48,63g de poudre jaune sont obtenus (rendement : 95%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,18. 15g (64,35mmoles) de ce solide sont placés dans 100mL d'eau glacée. Une solution de 50g (64,35mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 50mL d'eau est additionnée. A 0°C, 9,3mL (64,35mmoles) de glyoxal sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 18h à température ambiante. Après extraction du milieu réactionnel au dichlorométhane, les phases organiques sont séchées sur MgSO4, puis concentrées à sec. 7,23g d'intermédiaire 2a sont obtenus sous forme d'huile jaune (rendement : 88%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,4. b) intermédiaires 2b-2i o R1 o R2 R1 2b-2i La synthèse des intermédiaires 2b-2i est réalisée suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 2a en utilisant divers dérivés du glyoxal dans l'eau à température ambiante ou dans l'éthanol à reflux.25 Tableau 2 : intermédiaires 2b-2i R1(C=0)2R2 Rdt CCM Etat intermédiaires 2b-2i o 92% H2Cl2-McOH:95-5 solide 2b : 3-Méthylsulfanyl-5-phényl-[1,- ® H Rf=0,55 2,4]triazine o o 60% H2Cl2-AcOEt:95-5 solide 2c: 5-Méthyl-3-méthylsulfanyl- H Rf=0,41 [1,2,4]triazine 0 O 100% H2Cl2-McOH:95-5 solide 2d: 5,6-Diméthyl-3-méthylsulfanyl- /~~/ Rf=0,64 [1,2, 4]triazine 0 ® O 100% H2Cl2-AcOEt:95-5 solide 2e: 3-Méthylsulfanyl-5,6-diphényl- Rf=0,59 [1,2, 4]triazine o 95% H2Cl2-AcOEt:80-20 solide 2f : 3-Méthylsulfanyl-5,6,7,8- o Rf=0,59 tétrahydro-benzo[1,2,4]triazine F F O 39% H2Cl2-AcOEt:90-10 solide 2g : 6-Méthyl-3-méthylsulfanyl-5- F Rf=0,68 (3-trifluorométhyl-phényl)-[1,2,4]- O triazine o i o 100% H2Cl2-AcOEt:95-5 solide 2h : 5,6-Di-furan-3-yl-3-méthylsul- o Rf=0,68 fanyl-[1,2,4]triazine oII n 92% H2Cl2-McOH:95-5 solide 2i : 3-Méthylsulfanyl-5,6-di-pyridin- N O Rf=0,67 2-yl-[1,2,4]triazine CCM : gel de silice 60 F 254 Merck. c) 6-Méthyl-3-méthylsulfanyl-f 1,2,41triazine (2i) N 20g (219mmoles) de thiosemicarbazide sont placés dans 100mL d'éthanol. A 0°C, 13,8mL (219mmoles) d'iodométhane sont ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange est chauffé pendant 4h à 80°C. Après refroidissement, le 28 milieu est filtré, le précipité formé est lavé à l'éther de pétrole. 48,63g de poudre jaune sont obtenus (rendement : 95%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,18. 4g (17,16mmoles) de ce solide sont placés dans 25mL de méthanol. 2,05mL (17,16mmoles) d'aldéhyde pyruvique- diméthylacétal sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 4h à 70°C. Après concentration, le résidu obtenu est repris avec une solution saturée en NaCl et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (gradient CH2Cl2-AcOEt : 100-0 à 90-10). 1,11g d'intermédiaire 2j sont obtenus sous forme de solide jaune (rendement : 46%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,34. Intermédiaires 3 a) 3-Méthanesulfonyl-5,6-diméthyl-[1,2,41triazine (3a) N 15 3,57g (23mmoles) d'intermédiaire 2d sont placés dans 90mL de dichlorométhane. A 0°C, 11,3g (46mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoïque sont ajoutés par portions. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2h. Après filtration du précipité, le filtrat est concentré, le résidu est 20 purifié par chromatographie flash (Ether de pétrole 100 pendant 6 min, puis gradient CH2Cl2-AcOEt : 100-0 à 20-80 sur 40min). 3,6g d'intermédiaire 3a sont obtenus sous forme de solide jaune (rendement : 83%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 90-10, Rf=0,31. b) Intermédiaires 3b-3q 25 2e-2i, 2a 3b-3g La synthèse des intermédiaires 3b-3g est réalisée respectivement à partir des composés 2e-2i, 2a suivant le mode opératoire décrit pour la 5 synthèse de 3a. Tableau 3 : intermédiaires 3b-3g Synthons de Rdt CCM Etat intermédiaires 3b-3g départ 2e 75% :,H2Cl2-AcOEt:90-10 solide 3b: 3-Méthanesulfonyl-5,6-diphényl- Rf=0,56 [1,2,4]triazine 2f 43% :,H2Cl2-AcOEt:80-20 solide 3c:3-Méthanesulfonyl-5,6,7,8-tétrahydro- Rf=0,42 benzo[1,2,4]triazine 2g 94% :,H2Cl2-AcOEt:90-10 solide 3d: 3-Méthanesulfonyl-6-méthyl-5-(3- Rf=0,68 trifluorométhyl-phényl)-[1,2,4]triazine 2h 53% H2Cl2-AcOEt:75-25 solide 3e:5,6-Di-furan-2-yl-3-méthanesulfonyl- Rf=0,80 [1,2,4]triazine 2i 35% H2Cl2-McOH:95-5 solide 3f:3-Méthanesulfonyl-5,6-di-pyridin-2-yl- Rf=0,37 [1,2,4]triazine 2a 18% H2Cl2-AcOEt:95-5 solide 3g: 3-Méthanesulfonyl-[1,2,4]triazine f=0,23 Intermédiaires 4 10 a) 5-Iodo-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one (4a) O\^/I N 1,55g (8,65mmoles) de 4,5-dichloro-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one sont placés dans 50mL d'une solution aqueuse d'acide iodidrique à 57%. Le mélange est chauffé pendant 24h à 137°C. Après retour à température 15 ambiante, le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (20g dans 250mL d'eau). Le mélange est repris au dichlorométhane, lavé à l'eau, puis avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est concentrée à sec. Le résidu 31 obtenu est trituré dans un mélange dichlorométhane-méthanol 50-50, le précipité est isolé par filtration. 3,45g d'intermédiaire 4a sont obtenus sous forme de poudre jaune (rendement : quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :70-30, Rf=0,4. O2958935 b) Ester 2-méthyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl de l'acide trifluorométhanesulfonique (4b) 0 O_" 3,13g (27,93mmoles) de tertbutylate de potassium sont placés dans 10 25mLde tétrahydrofurane. A 0°C est ajoutée une solution de 1,16mL (27,93mmoles) de méthanol dans 10mLde tétrahydrofurane. Le mélange est agité à 0°c pendant 10min. Cette solution est additionnée goutte à goutte à un mélange refroidi à 0°C de 5g (27,93mmoles) de 4,5-dichloro-2-méthyl-2H-pyridazin-3-one solubilisés dans 40mL de tétrahydrofurane, la température du 15 milieu reste inférieure à 3°C pendant l'addition. Le mélange est agité pendant 1h à 0°C, puis pendant 3h à température ambiante. Le milieu est repris au dichlorométhane et lavé à l'eau. Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (CH2Cl2-AcOEt : 95-5). 4,45g de solide blanc sont 20 obtenus (rendement : 91 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,55. 3,37g (19,3mmoles) de ce solide sont placés dans 150mL de tétrahydrofurane en présence 2,7mL (19,3mmoles) de triéthylamine et de 0,67g de palladium sur charbon à 10%. Le milieu est mis sous pression d'hydrogène (7bars) et laissé sous agitation à température ambiante pendant 25 48h. Après filtration sur célite du milieu réactionnel, le filtrat est concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (gradient CH2Cl2-AcOEt : 90-10 à 10-90). 2,35g de solide blanc sont obtenus (rendement : 86%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :50-50, Rf=0,17. 2,35g5 (16,7mmoles) de ce solide sont placés dans 250mL d'eau en présence de 9,6g (16,7mmoles) d'hydroxyde de potassium. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 24h. Le milieu refroidi à 0°C est amené à pH 1-2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré. Après concentration à sec, le résidu est repris avec un mélange dichlorométhane / méthanol, les minéraux sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (CH2Cl2-MeOH : 95-5). 1,94g de solide rose sont obtenus (rendement : 92%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:80-20, Rf=0,49. 1g (7,92mmoles) de ce solide est placé sous azote dans 15mL de dichlorométhane. A -9°C, sont additionnés 1,45mL (10,3mmoles) de triéthylamine, puis 1,8mL (10,7mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Après agitation 20min à -7°C, 5mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse à 1% en bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 1,9g d'intermédiaire 4b sont obtenus sous forme de solide rose (rendement : 93%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,78. d) 3,5-Dichloro-1-méthyl-1 H-pyrazin-2-one (4c) CINCI 3,29g (30,8mmoles) de chlorhydrate du méthylamino-acétonitrile sont placés en présence de 19,6g (154mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 30mL de 1,2-dichlorobenzène. Le mélange est chauffé pendant 8h à 80°C. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (gradient Ether de pétrole-CH2Cl2 100-0 à 0-100). 3,35g d'intermédiaire 4c sont obtenus sous forme de poudre beige (rendement : 60%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf=0,79. Intermédiaires 5 a) 3-Pipérazin-1-vl-f 1,2,41triazine (5a) v N N' N NJ 3,45g (40,1 mmoles) de pipérazine sont placés en présence de 1,7g (13,4mmoles) d'intermédiaire 2a dans le 1-butanol. 6,5mL (47mmoles) de triéthylamine sont ajoutés et le mélange est chauffé pendant 24h à 120°C. Après concentration du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (gradient CH2C12-MeOH-NH4OH : 100-0-0 à 90-9-1). 1,52g d'intermédiaire 5a sont obtenus sous forme d'huile brune (rendement : 69%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH-NH4OH :90-9-1, Rf=0,26. b) 1-f 1,2,41Triazin-3-vl-pipéridin-4-vlamine (5b) H2N \N NN Nom% La synthèse de l'intermédiaire 5b est réalisée à partir de la pipéridin-4-ylamine et du précurseur 2a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 5a. L'intermédiaire 5b est isolé sous forme de solide avec un rendement de 71%. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH :95-5, Rf=0,1. c) 3-Méthvl-1-f 1,2,41triazin-3-vl-pipéridin-4-ol (5c) La synthèse de l'intermédiaire 5c est réalisée à partir du 3-méthylpipéridin-4-ol et du précurseur 2a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 5a. L'intermédiaire 5c est isolé sous forme de solide avec un rendement de 47%. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,4. d) 1-1.1,2,41Triazin-3-vl-pyrrolidin-3-ol (5d) NJ La synthèse de l'intermédiaire 5d est réalisée à partir du pyrrolidin-3- ol et du précurseur 2a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 5a. L'intermédiaire 5d est isolé sous forme d'huile avec un rendement de 92%. 15 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,5. e) Intermédiaires 5e-5o HO 10 HO N N' N Il N, R1 R1= H 2a 5e 20 Ri= phényl 2b 5f R110 HO NH HO NNCI ON 5g La synthèse des intermédiaires 5e-5g est réalisée respectivement à 5 partir des composés 2a, 2b et 4c et de la pipéridin-4-ol suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 5a. Tableau 4 : intermédiaires 5e-5g Synthons de Rdt CCM Etat intermédiaires 5e-5g départ 2a 63% H2Cl2-MeOH-NH4OH: solide 5e:1-[1,2,4]Triazin-3-yl-pipéridin- a0-9-1 4-01 Rf=0,43 2b 84% H2Cl2-McOH:95-5 solide 5f : 1-(5-Phényl-[1,2,4]triazin-3-yl)- Rf=0,26 pipéridin-4-ol 4c 60% H2Cl2-McOH:95-5 solide 5g : 5-Chloro-3-(4-hydroxy- Rf=0,28 pi périd in-1-yl)-1-méthyl-1 H- pyrazin-2-one CCM gel de silice 60 F 254 Merck EXEMPLES Exemple 1 : 6'-Chloro-4'-méthyl-4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H, 4'H-[l,2']bipyrazinyl-3'-one (1) CINCI 4c CI Le composé 1 est préparé selon la méthode de synthèse 1 : 1,76g (5,97mmoles) de dérivé 1h et 1,13g (6,31 mmoles) de pyrazinone 4c sont placés dans 3 mL de butanol-1 en présence de 4mL (27,9mmoles) de NEt3. Ce mélange est agité à 120°C pendant 24 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt et lavé à l'eau et avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (gradient CH2Cl2-AcOEt : 100-0 à 90-10). On isole 0,86g de solide beige (rendement: 36%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,71. F=162°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 3,28 (t, 2H, J=5,18Hz), 3,44 (s, 3H), 3,67-3,88 (m, 3H), 3,93-4,09 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,62 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,73 (d, 1H J=8Hz). MS (+ESI) m/z 401 (MH+) Exemple 2 : 4'-Méthyl-4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H,4'H-[1,2'] bipyrazinyl-3'-one (2) N) ON 1 Le composé 2 est préparé selon la méthode de synthèse 4 : 0,46g (1,15mmoles) du composé décrit pour l'exemple 1 sont placés dans 5mL de méthanol en présence de 0,15g (1,15mmoles) de carbonate de potassium et de 0,05g de palladium activé sur charbon (5%). Le milieu est mis sous pression d'hydrogène (7bars) et laissé sous agitation à température ambiante pendant 48h. Après filtration sur célite du milieu réactionnel, le filtrat est concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (gradient CH2Cl2-MeOH : 100-0 à 98-2). 0,26g de solide beige sont obtenus (rendement : 62%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,54. F=142°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 3,28 (t, 2H, J=5,42Hz), 3,47 (s, 3H), 3,69 (t, 2H, J=5,42Hz), 3,81-4,00 (m, 4H), 6,69 (d, 1H, J=4,42Hz), 6,91 (d, 1H, J=4,42Hz), 7,35 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,61 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,72 (t, 1H, J=8Hz). MS (+ESI) m/z 367 (MH+) Exemple 3 : (4-[1,2,4]Triazin-3-yl-pipérazin-1-yl)-(2-trifluorométhyl-phényl) -méthanone (3) Le composé 3 est préparé selon la méthode de synthèse 2 : 0,4g (2,42mmoles) de dérivé 5a sont placés dans 10mL de CH2Cl2. 0,5mL (3,63mmoles) de triéthylamine sont additionnés. A 0°C, 0,4mL (2,66mmoles) de chlorure de trifluorométhylbenzoyle sont ajoutés goutte à goutte, le milieu 15 réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2:100%). On isole 0,72g de poudre jaune (rendement: 95%). 20 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,6. F=104°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 3,30 (t, 2H, J=5,2Hz), 3,82-3,92 (m, 3H), 3,97-4,10 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,56 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,64 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,75 (d, 25 1H, J=8Hz), 8,16 (d, 1H, J= 2Hz), 8,57 (d, 1H, J= 2,4Hz). MS (+APCI) m/z 338 (MH+)10 Exemple 4 : (5-Fluoro-2-trifluorométhyl-phényl)-(4-[1,2,4]triazin-3-yl-pipérazin-1-yl) -méthanone (4) NJ Le composé 4 est préparé à partir du chlorure du 5-fluoro-2- trifluorométhyl-benzoyle et de l'intermédiaire 5a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 3 (rendement 67%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,77. F=122°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 3,31 (t, 2H, J=5,24Hz), 3,83-3,92 (m, 5H), 3,95-4,07 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,22-7,23 (m, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 2,1Hz), 8,57 (d, 1H, J= 2,1Hz). MS (+ESI) m/z 356 (MH+) Exemple 5: 3-[4-(2-Trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-[1,2,4]triazine (5) F F NJ Le composé 5 est préparé à partir du 1-bromométhyl-2-trifluorométhyl-benzène et de l'intermédiaire 5a selon la méthode de synthèse 2 dans le toluène à reflux (rendement 33%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,63. RMN 1H (CDCI3) ppm: 2,54-2,59 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 3,93-3,95 (m, 4H), 7,36 (t, 1H, J= 7,6Hz), 7,55 (t, 1H, J= 7,6Hz), 7,64 (d, 1H, J= 7,84Hz), 7,84 (d, 1H, J= 7,76Hz), 8,11 (d, 1H, J= 2,2Hz), 8,49 (d, 1H, J= 2,2Hz). MS (+ESI) m/z 324 (MH+) Exemple 6 : 5-Chloro-3-[4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1-méthyl-1 H-pyrazin-2-one (6) CI Le composé 6 est préparé à partir de la pyrazinone 4c et de l'intermédiaire 1d selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 49%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,69. F=102°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,97-2,03 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,99-4,20 (m, 4H), 4,61 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,91 (t, 1H, J=7,6Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,20 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,37 (d, 1H J=7,76Hz). MS (+ESI) m/z 354 (MH+) Exemple 7 : 5-Chloro-1-méthyl-3-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]- 1 H-pyrazin-2-one (7) Le composé 7 est préparé à partir de la pyrazinone 4c et de l'intermédiaire la selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 25%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf=0,43. F=90°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,96-2,07 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,89-3,94 (m, 2H), 4,12-4,17 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,47 (t, 1H, J=7,84Hz), 7,58 (d, 1H J=7,64Hz). MS (+ESI) m/z 388 (MH+) Exemple 8 : 5-Chloro-3-[4-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1-10 méthyl-1 H-pyrazin-2-one (8) CI Le composé 8 est préparé selon la méthode de synthèse 3 : 0,2g (0,82mmoles) d'intermédiaire 5g sont placés en présence de 0,17g (0,90mmoles) de 2-chloro-5-trifluorométhylphénol, 0,26g (0,98mmoles) de 15 triphénylphosphine dans 5mL de THF. A 0°C, 0,18mL (0,98mmoles) de DEAD sont ajoutés goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 8h à 70°C, puis laissé sous agitation à température ambiante pendant 15h. Après concentration, le résidu obtenu est repris à l'éther et lavé avec une solution de soude (IN). Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à 20 sec, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (gradient CH2Cl2-AcOEt : 100-0 à 95-5 sur 30 min). 0,11g de solide rosé sont obtenus (rendement 31 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,58. F=111°C 25 RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,94-2,04 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 4,03-4,07 (m, 4H), 4,68 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,49 (d, 1H, J=8Hz). MS (+ESI) m/z 422 (MH+) Exemple 9 : 5-Chloro-1-méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-1 H-pyrazin-2-one (9) Le composé 9 est préparé à partir de la pyrazinone 4c et de l'intermédiaire 1g selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 59%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,72. F=102°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,89-1,96 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,93-3,99 (m, 2H), 4,03-4,11 (m, 2H), 4,54-4,57 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H). MS (+APCI) m/z 334 (MH+) Exemple 10 : 1-Méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-1H-pyrazin-2-one (10) 1 Le composé 10 est préparé à partir du dérivé décrit pour l'exemple 9 selon la méthode de synthèse 4 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 2, en utilisant comme solvant un mélange (1/1) méthanol/ dichlorométhane (rendement 61 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,28. F=97°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,89-1,96 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,73-3,79 (m, 2H), 3,98-4,04 (m, 2H), 4,53-4,56 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J=4,4Hz), 6,84-6,87 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J=4,4Hz), 7,12-7,16 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 300 (MH+) Exemple 11 : 1-Méthyl-3-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1 H-10 pyrazin-2-one (11) Le composé 11 est préparé à partir du dérivé décrit pour l'exemple 7 selon la méthode de synthèse 4 dans les conditions opératoires décrites pour 15 l'exemple 2, en utilisant comme solvant un mélange (1/1) méthanol/ dichlorométhane (rendement 70%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,49. F=90°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,94-2,10 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 4H), 4,68-20 4,73 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J=4,4Hz), 6,91 (d, 1H, J=4,4Hz), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,47 (t, 1H, J= 7,6Hz), 7,58 (d, 1H, J=7,6Hz). MS (+ESI) m/z 354 (MH+) Exemple 12 : 5-Chloro-3-[4-(2-chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1-méthyl-25 1 H-pyrazin-2-one (12) CI Le composé 12 est préparé à partir de la pyrazinone 4c et de l'intermédiaire 1c selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 38%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,67. F=84°C RMN 1H (CDC13) ppm: 1,92-2,08 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 4,03-4,06 (m, 4H), 4,56-4,61 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,62-6,72 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H). MS (+APCI) m/z 372 (MH+) Exemple 13: 3-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[1,2,4]triazine (13) CI NJ Le composé 13 est préparé à partir du 2-chlorophénol et de l'intermédiaire 5e selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions 15 opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 50%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,25. F=67°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,69-1,77 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 2H), 3,78-3,84 (m, 2H), 4,06-4,12 (m, 2H), 4,79-4,84 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 20 2H), 7,44 (d, 1H, J= 8Hz), 8,63 (d, 1H, J= 2,2Hz), 8,34 (d, 1H, J= 2,2Hz). MS (+ESI) m/z 291 (MH+) 43 Exemple 14 : 3-[4-(2-Trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[1,2,4]triazine (14) NJ O Le composé 14 est préparé à partir du 2-trifluorométhylphénol et de l'intermédiaire 5e selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 30%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,33. F=70°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,96-2,05 (m, 4H), 3,88-3,95 (m, 2H), 4,19-4,24 (m, 2H), 4,78-4,82 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J=7,2Hz), 7,60 (d, 1H, J= 7,6Hz), 8,12 (d, 1H, J= 2,2Hz), 8,49 (d, 1H, J= 2Hz). MS (+ESI) m/z 325 (MH+) Exemple 15 : 3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-phényl-[1,2,4]triazine (15) ci Le composé 15 est préparé à partir du 2-chloro-5- trifluorométhylphénol et de l'intermédiaire 5f selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 28%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,63. F=61°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,97-2,07 (m, 4H), 4,18-4,23 (m, 4H), 4,64-4,69 (m, 1H), 6,66 (t, 1H, J=8Hz), 6,75 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,33 (t, 1H, J=8,8Hz), 7,50-7,58 (m, 3H), 8,10 (d, 2H, J=8Hz), 9,00 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 385 (MH+) Exemple 16 : 5-Phényl-3-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[1,2,4]triazine (16) Le composé 16 est préparé à partir du 2-trifluorométhylphénol et de l'intermédiaire 5f selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 24%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,61. RMN 1H (CDCI3) ppm: 2,02-2,06 (m, 4H), 3,99-4,05 (m, 2H), 4,28-4,33 (m, 2H), 4,78-4,83 (m, 1H), 6,93-7,06 (m, 2H), 7,48-7,61 (m, 5H), 8,10 (d, 2H, J=8Hz), 8,99 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 401 (MH+) Exemple 17 : 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]- [1,2,4]triazine (17) ci NJ Le composé 17 est préparé à partir du 2-chloro-5-trifluorométhylphénol et de l'intermédiaire 5e selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 55%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,74. F=66°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,96-2,04 (m, 4H), 4,02-4,12 (m, 4H), 4,73-4,77 (m, 1H), 7,19-7,21 (m, 2H, J=7,2Hz), 7,51 (d, 1H, J= 8Hz), 8,13 (d, 1H, J= 2,4Hz), 8,51 (d, 1H, J= 2,4Hz). MS (+ESI) m/z 359 (MH+) Exemple 18 : 3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine (18) CI NJ Le composé 18 est préparé à partir du 2-chloro-5-fluorophénol et de l'intermédiaire 5e selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions 10 opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 57%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,57. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,95-2,02 (m, 4H), 4,04-4,11 (m, 4H), 4,63-4,67 (m, 1H), 6,66 (td, 1H, J=8,4Hz et J=2,4Hz), 6,73 (dd, 1H, J=10,4Hz et J=2,8Hz), 7,33 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 2,4Hz), 8,50 (d, 1H, J= 2Hz). 15 MS (+APCI) m/z 308 (MH+) Exemple 19 : 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5,6-diméthyl-[1, 2,4]triazine (19) CI Le composé 19 est préparé à partir du dérivé 3a et de l'intermédiaire 20 lb selon la méthode de synthèse 1, sans base, au reflux du THF, dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement: 55%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,57.5 RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,63-1,74 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,68-3,77 (m, 2H), 4,02-4,12 (m, 2H), 4,97-5,05 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,62 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=8,4Hz). MS (+ESI) m/z 387 (MH+) Exemple 20 : 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5,6-diphényl-[1, 2,4]triazine (20) CI Le composé 20 est préparé à partir du dérivé 3b et de l'intermédiaire 10 lb selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 19 (rendement : 58%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,82. F=75°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,75-1,86 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 2H), 3,88-3,99 (m, 15 2H), 4,17-4,28 (m, 2H), 5,04-5,12 (m, 1H), 7,30-7,39 (m, 8H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,66 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H, J=8,4Hz). MS (+ESI) m/z 511 (MH+) Exemple 21: 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5,6,7,8-20 tétrahydro-benzo[1,2,4]triazine (21) CI Le composé 21 est préparé à partir du dérivé 3c et de l'intermédiaire lb selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 19 (rendement : 33%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,58. 5 F=153°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,63-1,86 (m, 6H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J=5,6Hz), 2,85 (t, 2H, J=5,6Hz) 3,62-3,78 (m, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 4,98-5,05 (m, 1 H), 7,34 (d, 1 H, J=8,4Hz), 7,62 (s, 1H), 7,69 (d, 1 H, J=8,4Hz). MS (+ESI) m/z 413 (MH+) 10 Exemple 22 : 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-6-méthyl-5- (3-trifluorométhyl-phényl)-[1,2,4]triazine (22) CI Le composé 22 est préparé à partir du dérivé 3d et de l'intermédiaire lb selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 19 (rendement : 62%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,69. 20 RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,70-1,82 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,82-3,93 (m, 2H), 4,11-4,21 (m, 2H), 5,03-5,10 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,65 (s, 1H), 7,69-7,77 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,95 (d, 1H, J=7,5Hz), 7,98 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 517 (MH+) 15 25 Exemple 23 : 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5, 6-difuran-2-yl-[1,2,4]triazine (23) CI \ Le composé 23 est préparé à partir du dérivé 3e et de l'intermédiaire lb selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 19 (rendement : 63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,63. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,74-1,86 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 3,89-4,00 (m, 2H), 4,13-4,24 (m, 2H), 5,02-5,11 (m, 1H), 6,56 (d, 1H, J=3,4Hz), 6,67-6,72 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J=3,3Hz), 7,35 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,66 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 491 (MH+) Exemple 24 : 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5,6-di- pyridin-2-yl-[1,2,4]triazine (24) CI Le composé 24 est préparé à partir du dérivé 3f et de l'intermédiaire lb selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 19 (rendement : 84%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 50-50, Rf=0,21. F=130°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,77-1,88 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 3,93-4,04 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 2H), 5,05-5,13 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,86-7,96 (m, 4H), 8,24 (d, 1H, J=4,8Hz), 8,30 (d, 1 H, J=4,8Hz). MS (+ESI) m/z 513 (MH+) Exemple 25 : 3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-méthyl-[1,2,4]triazine (25) ciNJ Le composé 25 est préparé à partir de la triazine 2c et de l'intermédiaire 1c selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 12%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,28. F=92°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,92-2,05 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 4,02-4,10 (m, 4H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,63-6,69 (m, 1H), 6,70-6,75 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 8,40 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 323 (MH+) Exemple 26 : 5-Méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[1,2,4]triazine (26) NJ Le composé 26 est préparé à partir de la triazine 2c et de l'intermédiaire 1g selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 22%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,27. F=100°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,87-1,95 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,94-4,00 (m, 2H), 4,07-4,13 (m, 2H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 8,39 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 285 (MH+) Exemple 27 : 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-méthyl-[1,2,4] triazine (27) ci Le composé 27 est préparé à partir de la triazine 2c et de l'intermédiaire lb selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 11%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,3. F=68°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,92-2,04 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 4,04-4,12 (m, 4H), 4,71- 4,75 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J=8,8Hz), 8,41 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 373 (MH+) Exemple 28 : 3-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-méthyl-[1,2,4]triazine (28) CI Le composé 28 est préparé à partir de la triazine 2c et de l'intermédiaire 1d selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 10%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,23. F=118°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,92-2,04 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,98-4,04 (m, 2H), 4,09-4,15 (m, 2H), 4,64-4,67 (m, 1H), 6,93 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,00 (d, 1H, J=8Hz), 7,22 (t, 1 H, J=7,6Hz), 7,39 (d, 1 H, J=8Hz), 8,39 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 305 (MH+) Exemple 29: 3-(4-o-Tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[1,2,4]triazine (29) NJ Le composé 29 est préparé à partir de la triazine 2a et de 15 l'intermédiaire 1g selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 36%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,22. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,90-2,06 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,98-4,12 (m, 4H), 4,65-4,68 (m, 1H), 6,86-6,90 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J=2Hz), 8,49 (d, 1H, 20 J=2,4Hz). MS (+ESI) m/z 271 (MH+) Exemple 30 : 3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-6-méthyl-[1,2,4]triazine (30) 52 CI Le composé 30 est préparé à partir de la triazine 2j et de l'intermédiaire 1c selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions 5 opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 8%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf=0,28. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,91-2,05 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 3,96-4,10 (m, 4H), 4,60-4,63 (m, 1H), 6,65 (td, 1H, J=8,8Hz et J=2,8Hz), 6,72 (dd, 1H, J=10Hz et J=2,8Hz), 7,30-7,34 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H). 10 MS (+ESI) m/z 323 (MH+) Exemple 31 : 6-Méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[l,2,4]triazine (31) N 15 Le composé 31 est préparé à partir de la triazine 2j et de l'intermédiaire 1g selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 6%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf=0,27. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,87-1,93 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,51 20 (s, 3H), 3,89-3,95 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 2H), 4,60-4,64 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 8,02 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 285 (MH+) 53 Exemple 32 : 3-[4-(2-Chloro-5-nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l,2,4]triazine (32) CI Le composé 32 est préparé à partir du 2-chloro-5-nitrophénol et de l'intermédiaire 5e selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 54%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,26. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,97-2,12 (m, 4H), 4,04-4,16 (m, 4H), 4,82-4,85 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J=8,4Hz ), 7,83 (d, 1H, J= 7,6Hz), 7,84 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 2Hz), 8,52 (d, 1 H, J= 2Hz). MS (+ESI) m/z 336 (MH+) Exemple 33 : 3-[4-(2-Bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine (33) NJ Le composé 33 est préparé à partir du 2-bromo-4,5-difluoro-phénol et de l'intermédiaire 5e selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 41 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,28. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,93-2,03 (m, 4H), 4,01-4,14 (m, 4H), 4,56-4,62 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 2Hz), 8,51 (d, 1H, J= 2Hz). MS (+ESI) m/z 370 (MH+) 54 Exemple 34 : 3-[4-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[1,2,4]triazine (34) Le composé 34 est préparé à partir du 3-fluoro-5- trifluorométhyl- phénol et de l'intermédiaire 5e selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 9%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,32. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,86-1,93 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 3,93-3,98 (m, 2H), 4,13-4,18 (m, 2H), 4,63-4,66 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J=10,4Hz), 6,94 (d, 1H, J= 8,4Hz), 6,98 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 2Hz), 8,52 (d, 1H, J= 2Hz). MS (+ESI) m/z 343 (MH+) Exemple 35 : 3-[4-(2-Nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l,2,4]triazine (35) O,N+O NJ Le composé 35 est préparé à partir du 2-nitro-phénol et de l'intermédiaire 5e selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 36%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,19. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,99-2,04 (m, 4H), 3,95-4,01 (m, 2H), 4,15-4,20 (m, 2H), 4,80-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,13 (d, 1H, J= 8,4Hz), 7,53 (t, 1H, J=8,4Hz), 7,84 (d, 1H, J=8Hz), 8,12 (d, 1H, J= 2Hz), 8,50 (d, 1H, J= 2Hz). MS (+ESI) m/z 302 (MH+) Exemple 36: 1-[1,2,4]Triazin-3-yl-pipéridin-4-yl)-(2-trifluorométhyl-phényl)-amine (36) NJ Le composé 36 est préparé selon la méthode de synthèse 3: 0,5g (2,78mmoles) d'intermédiaire 5b sont placés dans 10mL de toluène en présence de 0,31g (3,25mmoles) de tert-butoxyde de sodium, de 0,011g (1,16mmoles) de dipalladium tris(dibenzylidène-acétone), de 0,021g (3,45mmoles) de bis-diphénylphospino-1,1'-binaphtyl et de 0,52g (2,32mmoles) de 2-trifluorométhyl-bromo-benzène. Le milieu est chauffé à 110°C pendant 40h. Après filtration sur célite du milieu, le filtrat est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (gradient CH2Cl2-AcOEt : 100-0 à 95-5 sur 30 min). 0,19g de solide rosé sont obtenus (rendement 25%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,29. F=80°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,49-1,59 (m, 2H), 2,17-2,21 (m, 2H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,69-3,76 (m, 1H), 4,23-4,26 (m, 1H), 4,67-4,71 (m, 2H), 6,73 (t, 1H, J=7,6Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,4Hz), 7,38 (t, 1H, J=8Hz), 7,45 (d, 1H, J= 7,6Hz), 8,13 (d, 1H, J= 2,4Hz), 8,51 (d, 1H, J= 2,4Hz). MS (+ESI) m/z 324 (MH+) Exemple 37 : 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-3-méthyl-pipéridin-1-yl]-[1,2,4] triazine (37) NJ Le composé 37 est préparé à partir du 2-chloro-5-trifluorométhylphénol et de l'intermédiaire 5c selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 38%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,84. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,12 (d, 3H, J=6,8Hz), 2,07-2,17 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 4,55-4,65 (m, 3H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 373 (MH+) Exemple 38 : 3-[4-(2,5-Dichloro-phénoxy)-3-méthyl-pipéridin-1-yl]-[1,2,4]triazine (38) N'N I I CI N J CI Le composé 38 est préparé à partir du 2,5-dichlorophénol et de l'intermédiaire 5c selon la méthode de synthèse 3 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 37%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,85. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,12 (d, 3H, J=7,2Hz), 2,06-2,18 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 4,53-4,57 (m, 3H), 6,87-6,91 (m, 1H), 6,95-6,96 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,48-8,50 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 339 (MH+) Exemple 39 : 5-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-méthyl-25 2H-pyridazin-3-one (39) CI Le composé 39 est préparé à partir du dérivé 4a et de l'intermédiaire lb selon la méthode de synthèse 1, en utilisant comme solvant de l'éthanol sous champ de micro-ondes à 120°C pendant 20min, dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement : 19%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, AcOEt, Rf=0,24. F=130°C RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,64-1,75 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,92-5,00 (m, 1H), 5,92 (d, 1H, J=2,8Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,61 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,97 (d, 1H, J=2,8Hz). MS (+ESI) m/z 388 (MH+) Exemple 40 : 4-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-méthyl- 2H-pyridazin-3-one (40) CI Le composé 40 est préparé à partir du dérivé 4b et de l'intermédiaire 1 b selon la méthode de synthèse 1, en utilisant comme solvant l'acétonitrile au reflux, dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement : 87%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt: 60-40, Rf=0,35. F=121°C 58 RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,69-1,81 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 2H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,66-3,76 (m, 2H), 4,91-,4,99 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J=4,9Hz), 7,33 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,61 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=4,8Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,0Hz). MS (+ESI) m/z 388 (MH+) Exemple 41 : 3-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-azetidin-1-yl]-[1,2,4] triazine (41) Le composé 41 est préparé à partir de la triazine 2a et de l'intermédiaire le selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 55%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 80-20, Rf=0,5. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 3,24-3,28 (m, 1H), 4,07-4,10 (m, 2H), 4,28-4,32 (m, 15 2H), 4,43 (d, 2H, J=6Hz), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J=3Hz), 7,66 (dd, 1H, J=3Hz et J=9Hz), 8,34 (d, 1 H, J=3Hz), 8,64 (d, 1H, J=3Hz). Exemple 42 : 3-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pyrrolidin-1-yl]-[1,2,4]triazine (42) CI Le composé 42 est préparé à partir du 2-chloro-5-trifluorométhylphénol et de l'intermédiaire 5d selon la méthode de synthèse 3 20 dans le toluène en présence de DIAD, dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 8 (rendement 86%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Cyclohexane-AcOEt : 60-40, Rf=0,4. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 2,21-2,42 (m, 2H), 3,60-3,90 (m, 4H), 5,48-5,49 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 8,33 (d, 1H, J=3Hz), 8,63 (d, 1H, J=3Hz). Exemple 43 : [(trans)-2-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl)-cyclopropyl]-[l,2,4] triazin-3-yl-amine (43) CI F Le composé 43 est préparé à partir de la triazine 3g et de l'intermédiaire 1f selon la méthode de synthèse 1 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 1 (rendement 8%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 85-15, Rf=0,4. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 0,90-0,92 (m, 2H), 1,47-1,5 (m, 1H), 2,86-2,91 (m, 1H), 4,07-4,11 (m, 1H), 4,30-4,34 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J=9Hz), 7,46 (d, 1H, J=3Hz), 7,68 (d, 1H, J=9Hz), 8,00-8,02 (s large, 1H), 8,27 (d, 1H, J=3Hz), 8,63 (d, 1H, J=3Hz). MS (+APCI) m/z 345 (MH+) EVALUATION PHARMACOLOGIQUE Activité enzymatique humaine de SCD-1 à partir de microsomes de cellules HepG2 après traitement par les composés inhibiteurs (% d'inhibition) : Les cellules HepG2 d'hépatocarcinome humain (ATCC, HB-8065) sont cultivées à confluence puis trypsinisées. Le culot cellulaire est repris dans du tampon Tris 10 mM (pH 7,4) sucrose (250 mM) DTT (1 mM) puis les cellules sont lysées par sonication. Les microsomes sont obtenus après une centrifugation à 10.000 g pendant 20 minutes à 4°C suivie d'une centrifugation du surnageant à 100.000 g pendant 60 minutes à 4°C. Le culot est repris dans du tampon Tris 10 mM (pH 7,4) sucrose (250 mM) à 4°C et les protéines microsomales sont dosées et stockées à -196°C (azote liquide). La réaction enzymatique mesure la conversion de l'acide stéarique (acide gras en C18:0) en acide oléique (acide gras en C18:1) par la SCD-1. La réaction enzymatique est démarrée par l'addition de 125 pg de fraction microsomale de cellules HepG2 à des tubes (volume réactionnel total de 500 pl) contenant 62 pM d'acide stéarique (45 pM d'acide stéarique et 17 pM d'[14C] acide stéarique) dans un tampon phosphate à 100 mM (pH 7,16) avec 7,2 mM d'ATP, 0,54 mM de CoA, 6 mM de MgCl2, 0,8 mM de NADH et le composé inhibiteur ou le véhicule (0.1% DMSO). Les tubes sont incubés pendant 20 minutes à 37°C puis la réaction enzymatique est arrêtée par addition de KOH (12%) et saponification de 30 minutes à 80°C. Après acidification (HCI 3N), les acides gras sont extraits deux fois par de l'éther éthylique, évaporés sous azote avant d'être repris par du méthanol/dichlorométhane (3:1). Le produit de la réaction (C18:1) est séparé du substrat de la réaction (C18:0) par HPLC (Perkin Elmer, colonne en phase inverse C18) couplé à un détecteur de radioactivité en ligne (FlowOne). L'activité enzymatique est calculée en picomoles d'acide stéarique transformées en acide oléique par minute et par mg de protéine. Pour chaque composé inhibiteur, une IC50 est déterminée par rapport à l'activité enzymatique de référence (véhicule 0.1% DMSO). L'acide sterculique est le composé inhibiteur de référence (Gomez F.E., Bauman D.E., Ntambi J.M., Fox B.G. Effects of sterculic acid on stearoyl-CoA desaturase in differentiating 3T3- L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 300 316-326 (2003). Tableau 5 : Activité enzymatique humaine de SCD-1. Exemples HSCD-1 (HEPG2) IC50 NM Acide sterculique 0,3 6 0,1-1 7 0,1-0,3 8 0,1-0,3 9 0,1-1 11 0,1 12 0,01-0,03 13 0,1-1 14 0,1-1 17 0,1 18 0,03 19 0,1-1 25 0,1 27 0,3 28 0,3-1 30 0,1 32 0,03-0,1 33 0,01-0,1 35 0,1-1 36 0,03 37 0,1-1 38 0,3-1 40 0,1-0,3 42 0,3-1 Les résultats obtenus montrent que les composés de formule générale (I) inhibent l'activité enzymatique de l'enzyme SCD-1. Les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme SCD-1. Application topique de composés inhibiteurs de SCD-1 chez la souris NMRI : réduction du nombre et de la taille des glandes sébacées. Protocole expérimental : des souris mâles CrI:NMRI (24-26 g) sont rasées (2 x 2 cm2 minimum) 2-3 jours avant la première application des molécules à tester. Pour prévenir l'absorption orale potentielle des molécules, les animaux sont hébergés individuellement. Les molécules sont solubilisées dans le véhicule éthanol/propylène glycol (30/70, v/v) à une concentration maximale de 1%. 50 pL de chaque préparation (molécule à tester, ou véhicule) sont appliqués 2 fois par jour pendant 5 jours consécutifs sur la zone rasée de 2 cm2, avec le cône d'une pipette par plusieurs allers-retours. Au minimum 6 heures après la dernière application, les souris sont euthanasiées, les prélèvements de peau effectués et fixés immédiatement afin de procéder à la réalisation de coupes en paraffine ; une analyse histomorphométrique après coloration par Hematoxyline/Eosine est réalisée. Pour chaque animal au moins 3 sections d'environ 10 mm de longueur sont lues en aveugle par 3 personnes, et l'efficacité des molécules sur l'atrophie des glandes sébacées est évaluée quantitativement (nombre) et qualitativement (score relatif, taille). La durée d'action, la réversibilité de l'effet sont vérifiées de la même façon en modifiant les séquences d'application. 20 Tableau 6: application topique de composés inhibiteurs de SCD-1 (souris NMRI): réduction du nombre et de la taille des glandes sébacées. Exemples Concentration (%) Temps de traitement I nombre de glandes sébacées (%) 6 0,3 5 jours 79 7 0,3 5 jours 75 8 0,3 5 jours 95 9 0,3 5 jours 43 11 1 5 jours 45 12 0,3 5 jours 94 17 1 5 jours 97 40 0,1 5 jours 36 REVENDICATIONS1) Composés de formule générale I R2 RùT (/ UùR3 w-V R4 RI 1 10 dans laquelle RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, 15 halogène tel que F, Cl, Br, nitro, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, trifluorométhoxy, acétyle. A représente 20 /in\ D-E N 25 pour lequel o lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, • E représente CH alors D représente l'oxygène ou ùNHù, • ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou CH2. o lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D 30 représente ùOCH2ù, o lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente l'oxygène, ou A représente (Trans) R représente l'azote 40 o alors TùU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2 représente Br, Cl ou H, R3=H et R4 représente un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, o ou alors, TùU représente N=C, VùW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant,• avec R3=H et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que trifluorométhyle, OMe, méthyle ou halogène tel que F, Cl, Br en excluant les composés 3-[4-(3-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-5-(4-trifluorométhyl-phényl )-[1,2,4] triazine, 3-[4-(3-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-(4-fluoro-phényl)-[1,2,4] triazine, 3-[4-(4-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-(4-fluoro-phényl)-[1,2,4] triazine, 5-(2,6-Diméthoxyphényl)-3-(4-m-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[1,2,4]triazine, • ou alors R3=Me et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle éventuellement substitué par un un ou plusieurs groupements tels que trifluorométhyle, OMe, halogène tel que F, Cl, Br ou méthyle, • ou alors R3 et R4 représentent de manière simultanée phényle ou furane ou pyridyle, • ou alors R3 et R4 représentent ù(CH2)4 ou R représente C o alors TùU représente C=N, V représente N, W représente C=O, 20 R2=H, R3 ne représente pas de substituant et R4 représente un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, o ou alors TR2 représente C=O, U représente N, R3 représente un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, VùW représente N=CH, R4 ne représente pas de substituant, 25 ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2) Composés de formule générale I selon la revendication 1) caractérisés en ce que R2 RI R-T (/ U -R3 35 I ° W-V R4 10 15 15RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, méthyle, nitro. R représente l'azote o alors TùU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2 représente Cl ou H, R3=H et R4=Me, o ou alors, TùU représente N=C, VùW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant, • avec R3=H et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle, • ou alors R3=Me et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle éventuellement substitué par un groupement trifluorométhyle, • ou alors R3 et R4 représentent de manière simultanée phényle ou furane ou pyridyle, • ou alors R3 et R4 représentent ù(CH2)4 20 o alors A représente /in\ D-E N 25 pour lequel • lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, ^ E représente ùCHù alors D représente l'oxygène, ou ùNHù, ^ ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou -CH2ù. • lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D 30 représente ùOCH2ù, • lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ù CHù, D représente l'oxygène, 35o ou A représente 67 (Trans) ou R représente C o alors TùU représente C=N, V représente N, W représente C=O, R2=H, R3 ne représente pas de substituant et R4=Me, • dans ce cas A représente In \ D-E N pour lequel ^ lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, . E représente ùCHù alors D représente l'oxygène ou ù N Hù, . ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou -CH2ù. ^ lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente ùOCH2ù, ^ lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente l'oxygène, • ou A représente (Trans) 35 o ou alors TR2 représente C=O, U représente N, R3=Me, VùW représente N=CH, R4 ne représente pas de substituant. • dans ce cas A représente In \ D-E N 10 20 25 30 45pour lequel ^ lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, E représente ùCHù alors D représente l'oxygène, ^ lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente -OCH2ù, ^ lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ù CHù, D représente l'oxygène, • ou A représente (Trans) ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et 15 leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3) Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 2) caractérisés en ce que R2 RùT (/ UùR3 w-V R4 RI 1 20 RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, 30 halogène tel que F, Cl, Br, méthyle, nitro. R représente l'azote o alors TùU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2 représente Cl ou H, R3=H et R4=Me, o ou alors, TùU représente N=C, VùW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant, • avec R3=H et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle, • ou alors R3=Me et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle ou un phényle éventuellement substitué par un groupement trifluorométhyle, 35 40• ou alors R3 et R4 représentent de manière simultanée phényle ou furane ou pyridyle, • ou alors R3 et R4 représentent ù(CH2)4 o alors A représente In \ 10 D-E N Xt/ lm pour lequel • lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, ^ E représente ùCHù alors D représente l'oxygène ou ùNHù, ^ ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou -CH2ù. • lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente ùOCH2ù, • lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ù CHù, D représente l'oxygène, ou R représente C o alors TùU représente C=N, V représente N, W représente C=O, R2=H, R3 ne représente pas de substituant et R4=Me, • dans ce cas A représente In \ D-E N pour lequel ^ lorsque n=m=1, X représente ùCH2ù ou ùCHMeù, . E représente ùCHù alors D représente l'oxygène ou N Hù, . ou E représente l'azote, alors D représente C=0 ou -CH2ù. ^ lorsque n=m=O, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente ùOCH2ù, 15 20 25 35^ lorsque n=1 et m=0, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù, D représente l'oxygène, ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4) Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 3) caractérisés en ce que R2 RI R-T I l ,U-R3 W-V R4 15 RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, méthyle, nitro. R représente l'azote o alors TùU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2 représente Cl ou H, R3=H et R4=Me, 20 o ou alors, TùU représente N=C, VùW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant, • avec R3=H et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle, • ou alors R3=Me et alors R4 représente l'hydrogène ou un méthyle, 25 ou R représente C o alors TùU représente C=N, V représente N, W représente C=O, R2=H, R3 ne représente pas de substituant et R4=Me, 35 A représente /in\ D-E N pour lequel n=m=1, X représente ùCH2ù et E représente ùCHù alors D représente l'oxygène, ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. ) Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 4) caractérisés en ce que R2 R-T (/ U -R3 w-V R4 RI 1 RI représente un ou plusieurs groupements tels que : trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, Br, méthyle, nitro. R représente l'azote TûU représente C=C, V représente N, W représente C=O, R2 représente Cl ou 15 H, R3=H et R4=Me, A représente /in\ D-E N pour lequel n=m=1, X représente ûCH2û et E représente ûCHû alors D 25 représente l'oxygène, ainsi que les différents isomères et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 6) Dérivés de formule générale I selon l'une des revendications 30 revendication 1) à 5) caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 1. 6'-Chloro-4'-méthyl-4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H, 4'H- [1,2']bipyrazinyl-3'-one 2. 4'-Méthyl-4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H,4'H- [1,2']bipyrazinyl-3'-one 35 3. (4-[1,2,4]Triazin-3-yl-pipérazin-1-yl)-(2-trifluorométhyl-phényl) -méthanone 4. (5-Fluoro-2-trifluorométhyl-phényl)-(4-[1,2,4]triazin-3-yl-pipérazin-1-yl) -méthanone 5. 3-[4-(2-Trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-[1,2,4]triazine 6. 5-Chloro-3-[4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1-méthyl-1 H-pyrazin-2-one 7. 5-Ch loro-1-méthyl-3-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1 H-pyrazin-2-one 8. 5-Chloro-3-[4-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -1-méthyl- 1 H-pyrazin-2-one 9. 5-Ch loro-1-méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-1 H-pyrazin-2-one 10.1-Méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-1 H-pyrazin-2-one 11.1-Méthyl-3-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1 H-pyrazin-2-one 12.5-Chloro-3-[4-(2-chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-1-méthyl-1 H- pyrazin-2-one 13.3-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 14.3-[4-(2-Trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 15.3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-phényl-[1,2,4] triazine 16.5-Phényl-3-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 17.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 18.3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 19.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5, 6-diméthyl-[1,2,4]triazine 20.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5, 6-diphényl-[1,2,4]triazine 21.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5,6,7, 8-tétrahydrobenzo[1,2,4]triazine 22. 3-[4-(2-Ch loro-5-trifl uorométhyl-phénoxy)-pi périd i n-1 -yl]-6-méthyl-5-(3-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]triazine 23.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5, 6-di-furan-2-yl- [1,2,4]triazine 24. 3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5, 6-di-pyridin-2-yl- [1,2,4]triazine 25.3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-méthyl-[1,2,4] triazine 26.5-Méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[l ,2,4]triazine 27.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-méthyl- [1,2,4]triazine 28. 3-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-5-méthyl-[1,2,4]triazine 29.3-(4-o-Tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[l ,2,4]triazine 30.3-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-6-méthyl-[1,2,4] triazine 31.6-Méthyl-3-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-[l ,2,4]triazi ne) 32.3-[4-(2-Chloro-5-nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 33.3-[4-(2-Bromo-4,5-difluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 34.3-[4-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 35.3-[4-(2-Nitro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 36.1-[1,2,4]Triazin-3-yl-pipéridin-4-yl)-(2-trifluorométhyl-phényl) -amine 37.3-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-3-méthyl-pipéridin-1-yl]- [1,2,4]triazine 38.3-[4-(2,5-Dichloro-phénoxy)-3-méthyl-pipéridin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 39.5-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 40.4-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2-méthyl-2H-pyridazin-3-one 41.3-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl )-azétidin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 42.3-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pyrrolidin-1-yl]-[l ,2,4]triazine 43. [(Trans)-2-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxyméthyl )-cyclopropyl]- [1,2,4]triazin-3-yl-amine. 7) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 6) caractérisé (schéma 1) en ce que l'on condense un dérivé de formule générale II R2 R-T 30 II Q~~ U-R3 W-V R4 pour lequelQ représente Cl lorsque R représente N, TùU représente C=C, V représente N, W représente C=O, et R2, R3 et R4 sont, dans ce cas là, tels que décrits précédemment dans la formule générale I, Ou Q représente CH3S ou CH3S(0)2, lorsque R représente N, TùU représente N=C, VùW représente C=N, R2 ne représente pas de substituant, et R3 et R4 sont, dans ce cas là, tels que décrits précédemment dans la formule générale I; Ou Q représente l'iode lorsque R représente C, TR2 représente C=O, U représente N, R3 est, dans ce cas là, tel que décrit précédemment dans la formule générale I, VùW représente N=CH, et R4 ne représente pas de substituant, Ou Q représente CF3S(0)20 lorsque R représente C, TùU représente C=N, V représente N, W représente C=O, R3 ne représente pas de substituant et R2 et R4 sont, dans ce cas là, tels que décrits précédemment dans la formule générale I, avec un dérivé de formule générale III R1 III où A et R1, sont tels que décrits précédemment dans la formule générale I ; cette réaction étant en particulier effectuée en l'absence de base dans des solvants tels que le tétrahydrofurane ou l'éthanol, notamment sous micro-ondes ou en présence d'une base telle que la triéthylamine dans des solvants tels que 25 le n-butanol ou l'acétonitrile : R2 R-T A + Q-(U-R3 W -v R4 I I THF ou EtOH sous champ de micro-ondes ou Et3N, nBuOH (ou CH3CN) R2 R-T U-R3 W -v R4 R1 III R1 Schéma1 108) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 6) caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale IV. R2 R-T IV H-N in\N-~ ,U-R3 x-Mm W-v R4 pour lequel X, n, m, R, T, U, V, W, R2, R3 et R4 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule générale I avec un dérivé de formule générale V. 15 R1 V G-Hal 20 pour lequel Hal représente un halogène tel que CI ou Br, G représente C=0 ou -CH2- et RI est tel que décrit précédemment dans la formule générale I ; cette réaction étant en particulier effectuée en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans des solvants tels que le 25 dichlorométhane ou le toluène (en particulier lorsque G représente ùCH2-) : R2 n \ RùT\ GùN /N UùR3 X[ Jm WùV` R4 30 9) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 6) caractérisé (schéma 3) en ce que l'on condense un dérivé de formule générale VII ,R2 R-T U-R3 L~m W-V R4 R1 R2 GùHal [/ n RùT\ + HN N UùR3 X [ Jm WùV` R4 V IV VI Schéma 2 R1 VIIpour lequel J représente OH ou NH2, et X, n, m, R, T, U, V, W, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment dans la formule générale I avec un dérivé de formule générale VIII : 10 pour lequel RI est tel que défini dans la formule générale I et Z représente OH ou Br ; cette réaction étant en particulier effectuée dans des conditions opératoires telles que celles du couplage de Mitsunobu en présence triphénylphosphine, de diisopropylazodicarboxylate dans le THF (lorsque J et Z représentent OH) et dans des conditions opératoires telles que de couplage de 15 Buchwald en présence de bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl, de dipalladium bis[dibenzylidèneacétone], de tert-butoxyde de sodium dans le toluène lorsque J= NH2 et Z=Br : R2 n / ~ N (R_T\ UùR3 X[ lm WùV\ R4 IX Schéma 3 30 10) Procédé de préparation des composés chimiques de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 6) caractérisé (schéma 4) en ce que l'on déshalogène la position 6 des composés de formule X pour lesquels R2 représente Br ou Cl , R et V représentent un azote, T-U représente C=C, W 35 représente C=O, RI représente trifluorométhyle, halogène tel que F, Cl, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, trifluorométhoxy, acétyle.et R3, R4, D, E, X, n, m, sont tels que décrits précédemment dans la formule générale 1 ; RI R1 R2 J n 'N RùT\ /UùR3 VIII C/ X [ /'~ Jm WùV\ R4 VII RIR2 R2= CI ou Br R1 DùEX[ N N m / O R4 R3 X H2,Pd/C, K2CO3, MeOH [/]~~ i DùEX [ 1 N N m / O R4 R3 R1 XI Schéma 4 en particulier sous pression d'hydrogène en présence de palladium activé sur charbon et de carbonate de potassium dans le méthanol. 11) Composés de formule générale I tels que définis selon l'une des revendications 1) à 6) pour leur utilisation en tant que médicament. 12) Composés de formule générale I tels que définis selon l'une des revendications 1) à 6) pour leur utilisation en tant que principe actif cosmétique. 13) Composés de formule générale I selon la revendication 11) pour leur utilisation en tant qu'inhibiteur de l'enzyme SCD-1. 14) Composés de formule générale I selon la revendication 11) pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou la prévention des maladies nécessitant des inhibiteurs de l'activité de l'enzyme SCD-1. 15) Composés de formule générale I selon la revendication 11) pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies telles que l'obésité, le diabète de type 2, les dyslipidémies diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, le syndrome métabolique, l'athérosclérose, la stéatose hépatique ou les risques cardiovasculaires. 16) Composés de formule générale I selon la revendication 11) pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à laprévention de états pathologiques liés à des désordres lipidiques de la peau et aux complications inflammatoires et microbiennes. 17) Composés de formule générale I selon la revendication 11) pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des dérèglements de la production et/ou de la sécrétion de sébum associés à une hyperandrogénie. 18) Composés de formule générale I selon la revendication 11) pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention l'acné, le psoriasis, l'hirsutisme, la rosacée, la dermite séborrhéique, I' hyperséborrhée ou l'eczéma. 19) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé de formule générale I tel que défini selon l'une des revendications 1) à 6). 20) Composition pharmaceutique selon la revendication 19), caractérisée en ce qu'elle contient un composé défini de formule générale I tel que défini selon les revendications 1) à 6) en association avec tout excipient approprié. 21) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 19 ou 20, en association avec un anti-diabétique tel que les biguanides, les diverses formes d'insuline, les sulfonylurées, les meglitinides, les modulateurs de PPAR, les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les inhibiteurs de DPP-4, les analogues d'amyline, les analogues de glucagon-like peptide-1, les inhibiteurs de SGLT2 ou les inhibiteurs de 1113-HSD1. 22) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 19 ou 20, en association avec un anti-obésité tel que l'orlistat ou la sibutramine. 23) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 19 ou 20, en association avec un composé utile dans le traitement ou la prévention des états pathologiques liés à des désordres lipidiques de la peau et aux complications inflammatoires et microbiennes ou des dérèglements de la production et/ou de la sécrétion de sébum associés à une hyperandrogénie tel que les rétinoïdes, les antibiotiques, les antibactériens, ou les anti-androgènes.24) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 19 ou 20, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme apte à l'administration par voie topique.