Brevet FR2950058A1 — publié le 20110318

La présente invention concerne de nouveaux composés indoliques, préférentiellement des dérivés de type indole benzoïque, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement et/ou à la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURIZ-I. Plus spécifiquement, cette invention concerne l'utilisation de ces composés pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives et en particulier de la maladie de Parkinson. Art antérieur Les maladies neurodégénératives sont définies comme des maladies caractérisées par un dysfonctionnement progressif du système nerveux. Elles sont souvent associées à une atrophie des structures du système nerveux central ou périphérique touché. Elles incluent, entre autres, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Cccutz[ckjt-Jukob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, les maladies lysosomales, la paralysie supranueléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. Parmi ces maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson est une affection qui touche environ quatre millions de personnes dans le monde. Bien qu'elle affecte des individus de tout âge, elle est plus commune chez les personnes âgées (avec 2 % de la population des personnes de plus de 65 ans touchées par cette maladie). Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopurn(ncrgiqocxde )asuba!unùuniâru. Ces types de neurones synthétisent la dopamine et l'utilisent comme neurotransmetteurs. On a pu établir une relation entre le déficit de la dopamine et les troubles nerveux. La dopamine exerce un rôle central dans le contrôle des mous c/ucntm volontaires, les fonctions cognitives et le développement de comportements / aux émotions,. iu u'gi. Uuéu/peo(i4xc uJie pour le traiiemein de ln usc sur[uLtem/uüon `!o}pUône$ en suppléant la déficienee en dopamine par l'administration d'un précurseur métabolique tel que 1.a L-DOPA. ()/. aujourd'hui, /\u/ymuUuô"u de {u fréquence de ecUc yoogie a rendu r dC`J,..TPc/nuU J/ xmvcxu o~oH` (i4xr`. ) un rôle i1m o.`v"u!.' Ce développement a conduit à identifier des composés capables d'activer les récepteurs nucléaires impliqués dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson. Fortement exprimé dans le cerveau, le facteur de transcription NURR-1, membre de la superfamille des récepteurs nucléaires orphelins, a été identifié comme ayant un rôle essentiel dans le développement et le maintien des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrom, Solomin et al. 1997, Science. 1997 Apr 11;276(5310):248-50). Le récepteur nucléaire NURR-1 intervient dans le maintien du phénotype dopaminergique via la régulation des gènes spécifiques des neurones dopaminergiques (DA). Il favorise aussi la survie des neurones DA en les protégeant des agressions toxiques. Le récepteur nucléaire NURR-1 sert donc de facteur de transcription spécifique des neurones dopaminergiques pour lequel les activités pourraient être régulées en modulant la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson. Ce récepteur se lie à l'ADN sous forme de monomères, d'homodimères ou d'hétérodimères avec RXR (Retinoid X Receptor) un récepteur nucléaire qui est l'hétéropartenaire de nombreux autres membres de la famille des récepteurs nucléaires. RXR intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le métabolisme des lipides et du glucose, le développement et la différenciation. NURR- 1 interagit ainsi avec les isoformes a et y de RXR. RXRa est exprimé de façon ubiquitaire alors que l'expression de RXRy se concentre principalement dans le cerveau et notamment dans le striatum, l'hypothalamus et l'hypophyse. Les complexes formés NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy sont capables de réguler la transcription en réponse à un ligand de RXR. RXR module donc 25 positivement le potentiel d'activation de la transcription de NURR-1. L'identification de composés capables d'induire l'activité des complexes NURR-1/RXR(t et NURR-1/RXRy devrait en conséquence permettre de disposer de nous elles voies pour traiter la nialadie de Pal'klll",()a. On connaît par le document t\'02(10 un!5780 des composé hétérocycliques 30 actifs pour le traitement de la maladie de Parkinson. Par ailleurs, les documents W02004/072050, FR 2 903 105, FR 2 903 106 et FR 2 903 107 décrivent des composés activateurs du récepteur NURR-1, tandis que l'utij sioiorî de composé, ni(-idIdateur de l'activité des réceptetl la famille des NGFI-B (dont NURR-1 est un membre) est décrite dans le document W02005/047268. Par ailleurs, divers composés indoliques ont été décrits dans fart antérieur. Ainsi : - les documents WO 00/46196 et WO 99/07678 divulguent des composés dérivés de l'acide indole-2-carboxylique pour leur activité anti-inflammatoire ; - le document WO 98/41092 décrit des dérivés d'indole-2-carboxamide actifs contre la douleur ; - le document W02005/056522 décrit des dérivés de l'indole qui trouvent 10 application en tant que principes actifs de médicaments pour le traitement de certaines maladies du système cardiovasculaire. Objet de l'invention Selon un premier aspect, la présente invention concerne de nouveaux 15 composés dérivés de l'indole qui sont des agonistes NURR-1/RXRa et NURR- 1/RXRy, capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson et sont choisis parmi : i) les composés de formule : R1 N R2 's->° R8 ° 20 dans laquelle : Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 25 membres ; RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, atome d'hydroène. ,)ui)^' ,1111'O, ° Ï.'HI)( à 4 atomes carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SCH3, -OCF3, -NH2, -MIR , ou -NR2; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un 10 groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CH2) ou un groupe carbonyl (C=0) ; R7 représente un groupe -COOR ou un groupe isostère d'acide carboxylique ; R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, un groupe cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non ; 15 R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). 20 Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substances thérapeutiquement actives, notamment dans le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un 25 composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur N IJRR-1 est impliqué. notamment des neurodégénérescences. comme en particulier la maladie de Parkinsoi 30 Description détaillée On entend par "groupe alkyle", une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire, ramifiée ou cyclique. Par exemple et sans limilatIon, un groupe alkyle avant de 1 à 6 7tnnic., r;,rhontf u! p~ pentyle, hexyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1- diméthyléthyle, 1 -méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyie, 1 -méthylpentyle, 1,1- diméthylbutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclopentylméthyle. On entend par "halogène", un atome de brome, de fluor ou de chlore. On entend par "groupe alcoxy", une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclique liée par un atome d'oxygène. A titre d'exemple de groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy. On entend par "groupe aryle", un groupe hydrocarboné aromatique monocyclique ou bicyclique ayant de 6 à 12 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle et naphtyle. On entend par "groupe hétéroaryle", un groupe aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant au moins un hétéroatome dans l'un des cycles. Un groupe hétéroaryle peut être par exemple un groupe monocyclique ayant 5 ou 6 membres, un groupe bicyclique ayant 7 à 1l membres ou un groupe tricyclique ayant 10 à 16 membres et contenant 1 à 3 hétéroatomes, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle monocyclique ayant 5 ou 6 membres (également désigné par l'expression "groupe hétéroaromatique"), on peut citer les groupes pyrrolyle, pirazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, furanyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle et triazinyle. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes benzothiazolyle, benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, benzothiényle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzopyranyle, pyrrolopyridynyle, furop~ ridinylc. On entend par "groupe cyclique", un groupe hydroearbnné ,,attiré ou h ]ri ie lit in e n t i n at w contenant 1 à 3 cycles ayant de 3 à 8 atome, de cru bone par cycle. A titre d'exemple de groupe cyclique, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclobutényle, cyclopentényle et cyclç,~, On entend par "groupe hétérocyclique", un groupe cyclique tel que défini précédemment, dont un ou plusieurs atomes de carbone (éventuellement associés à un ou plusieurs atomes d'hydrogène) est(sont) remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatomes choisis notamment parmi l'oxygène et l'azote. A titre d'exemple de groupe hétérocyclique, on peut citer les groupes tétrahydrofuryle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle, thiamorpholinyle, dihydroquinazolinyle, dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle. On entend par "groupe isostère d'acide carboxylique", un groupe présentant une forme et un volume analogues à celui d'un groupe carboxylique. A titre d'exemple de groupe isostère d'acide carboxylique, on peut citer les groupes carboxamide N-sulfonyl substitué (par exemple carboxamide N-méthyl ou N-benzènesulfonyl), oxadiazolone, isothiazolone, isoxazole, tétrazole, acide phosphonique, méthylène thiazolidine dione, thioxo thiazolidinone, 0-sulfamate optionnellement substitué, N-sulfamide optionnellement substitué, sulfonamide optionnellement substitué. Les composés de formule (I) dans laquelle R7 représente un groupe COOH sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Une première famille de composés selon l'invention répond à la formule dans laquelle : Cy représente un groupe de formule A dans laquelle :30 A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote; ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 membres et comportant un ou deux hétéroatomes; R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe OCF3 ; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, 10 un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy; ou R5 et R6 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe 15 éthylène ou carbonyle; R7 représente un groupe -COOR ; R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, un groupe cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non ; R9 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de 20 carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (linéaire ou ramifié) ayant 1 à 4 atomes de carbone. Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée des composés de formule I précitée, dans laquelle : 25 R8 représente : - un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ; - un groupe phényle, inaphtyle ou thiényle, non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis pa i mi les atomes d'halogène, en particulier chlore et brorne, les 21 (alpes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy ayant 1 à 4 30 atomes de carbone, les groupes aryles ou hétéroaryles, en particulier phényle et pyrazolyle ; ou - un groupe tétrahydron;phtyle, non ly,u,t 1 a ntn~ , hstitué on substitué par un à quatre dihydrobenzodi ( ; 8 substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant là 4 atomes de carbone, un groupe omydmoenzodioxazinyle, un groupe dihydrobenzodioxépinyle, un groupe pipéridinyle. Parmi les composés de l'invention, on préfère plus particulièrement les composés 5 de formule 1, dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes est réalisée : Cy représente un noyau phényle, pyridyle, furanyle, thü' lcoutbiozo)c; Rl représente l'atome de chlore, un groupe -CF3 ou un groupe -{}CF3 ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe 10 méthyle ou un groupe zoétboxy ; R4 représente un atome d'hydrogène ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou hydroxy ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène ou carbonyle; 15 R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié ; et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, de préférence un atome d'hydrogène. A titre de composés particulièrement préférés, on peut citer : l'acide 4-[[1-!!3 -/1 -ozédhYlédbyl lluodfhnvll-5 -(triDooronxét6yD-lHc 20 indol-2-yl]méthyl]benzoïque, l'acide 4-[/1-[!3-(1,1 -diznéUzvléthy!)ph' llxo]fouvl]-5 -/biDoornrnéthvD-lHc indo/-2-yllzoédnyUbcnzo' ue, l'acide 6-/[I-[(3-(1,1 -diozei6nlédhyllohéoyl]onlf)uyD-5 -/bi!]uoznozédzy}>-l8c imdul-2-yDhvdroxymerhy\l-3-pvridioecuzboxyüqoc, 25 l'acide 4-[!l-[[]-(l,l-diozétbvl6dhvl)obéuvl] nu}fonn!l-5 -trifluoznooédzvi-lffiodn{-2-vllméthvl!-3-fluozn-bcoznT ue, l'acide 5-U1-U3-(1,1-di nié dhy!e \b3 1 >-obénx7lmulbonyO-5-trifluoznnuédlyl-1B-iodol 2-yllmédhvll-{uron.2-cazbox}'1 iquc, 1uciJc 44 U1-[[3-(1,1-düue|hy!éduvl)-obé\>|'sx!û`adl-5 l8- 3O mfHmJl l'acide 5-[[l-[[4-(l- ]-5- lB-iodo}- 2-yUo/édhyD-thi -2-omd`osylique, 9 l'acide 4-U1 -![4~(1 lB- iudol 2-yl! l'acide 5 -méthyl -34-ddzvdro-2}{-houzo!14Donazio-6 -sulfonyl l-5- trifloon)ovéKhvl-lf{-ixdol-2-vl!ouétùvl7-thi -2-carboxylique, 5 l'acide 4'//1-[(4-mérhvl-3,4-dihno1rn-2B[-hcnrn[1,4]nxuzio-6-vl) -aulfÜovll-5-bifInoroozét6vl-1ff-iudol-2-v]lozédnvll-thinphèoc-2-cozbox yliqne, l'acide 5-!!1-[(4-nnéthnl-3,4-dihnu1no-2ff-beuzn!1,4lnsuziu.6-yl) -uulfonvll-5-trifluornoéthyl-lR-indol-2-vl)métbvl!-furan-2-carboxvlique, l'acide 5-!!1 -[F4-zuéthnl-]/4-dihvdro-2lI-beozo[14]oxaziu-6-v!)-unitouyll-5 - I0 biDumom6Lbyl-IH-bdol-2-vllnédb\ll-furan-3-carboxylique, l'acide 4-/[1 -[[3 -(1,1-diozéLbvlétbvl)-phéovl]an\fonnll-5-bif]uon`o)6thvl-1B. iodnl-2-yll-hvdrOxy-zné/hv})-l-o^éthyl-lH-n}oTnlo-2-y}-cozbnxyliqne (l,I-dizoéthylétby}) ester, l'acide 2-![l-[!3 -(l,l-diozéth vlétbyl)-ohényll-uoBonn}l'3 -méthyl-5-trifluoro- 15 ozéthvl-lÆ{-bzdol-2-yllozédzvll-thioonle-4-curboxyligocé1bylcmtcr l'acide 2'[[1-![3-(1,1-diroétbyléthvl)-nhényllmnKonnll-5 -biflnor000étbv{-lB-iodol-2-v]lunédhyD-thüazolc-4-oorb*myügue étk«}emLcr ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les composés de formule 1 selon l'invention dans laquelle R5 et R6 20 représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon un premier procédé consistant à : a) faire réagir le composé de formule II R1 25 dans laquelle : R1 et R2 repicsetitent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de 0CF3: -~TT --s{ R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; avec un composé de formule (III) R8SO2CI (III) dans laquelle : R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, un groupe cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non ; en présence d'un solvant, comme par exemple le tétrahydrofurane, et d'une base, comme par exemple l'hydrure de sodium, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule IV : R1 R2 15 dans laquelle : R1, R2, R8 et R9 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) faire réagir le composé de formule IV avec un borate de formule B(OAlk)3 dans laquelle Alk représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbones, tel 20 qu'en particulier B(OiPr)3, en présence d'une base, comme en particulier le butyllithium (BuLi) ou le diisopropyle amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à une température d'environ -100°C à température ambiante, de préférence à -78°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de p eléi ence 18 heures, pour obtenir le composé de formule V : 25 (V) dans laquelle R1, R2, R8, R9 et Alk conservent la même signification que dans les composés de départ ; c) faire réagir le composé V ainsi obtenu avec un composé de formule VI R4 Br dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, 10 un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R7 représente un groupe -COOR ou un groupe isostère d'acide carboxylique dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 15 membres ; en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, d'un solvant tel qu'en particulier un mélange diméthyléther/eau ou éthanol/eau, et d'une source de palladium telle qu'en particulier le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, pour obtenir le composé de formule la 20 R1 R2 R7 dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule (la), par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule lb sous sa forme d'acide libre : R4 OH RI N O*S \R8 (lb) Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 est un atome d'hydrogène peuvent également être préparés selon un deuxième procédé consistant à : a) faire réagir le composé de formule VIT : R2 RI R2 (VII) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SCH3, -OCF3, -NH2, -MIR , ou- NR2; LG représente un atome d'iode, de brome, un groupe tosylate ou un groupe trifluorométhane sulfonate et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone ; avec le composé de formule III tel que défini précédemment, dans un solvant tel que par exemple la pyridine, à température ambiante pendant une durée de 3 à 48 heures, pour obtenir le composé de formule VIII : R2 NH 01=0 R8 (VIII) dans laquelle R1, R2, R8 et LG conservent la même signification que dans les 15 composés de départ ; b) faire réagir le composé de formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule IX : R4 R3 R7 20 dans laquelle R et Z-4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkvlc ayant 1 à 4 atomes de 25 cartoon ; R1 LG R7 représente un groupe ùCOOR ou un groupe isostère d'acide carboxylique, dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 5 membres ; en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide, au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le 10 composé de formule le : R1 R2 R4 R8R7 N R5 OH ,A OrV dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 et Cy conservent la même signification que 15 dans les composés de départ ; c) si nécessaire soit réduire le composé de fonuule le ainsi obtenu par traitement avec un mélange de triéthylsilane, de diéthyléthérate de trifluorure de bore et une quantité catalytique optionnelle d'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante, pendant une durée de quelques 20 minutes à 24 heures, ou selon d'autres méthodes de réduction bien connues de l'homme du métier telles que le traitement par le zinc en milieu acide après chloration ; soit oxyder le composé de formule le par traitement par le dichiornate de pyridinium dan, le dichlorométhane à température ambiante pendant une (huée de 1 heure à 24 heures, pour obtenir le composé de formule If 25 R8 dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R7, R8 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CH2) ou 10 un groupe carbonyl (C=0) : d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule If, par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule Id sous sa forme d'acide libre : 15 N R5 R6 S O-1 R1 R2 R1 R2 Selon une variante de réalisation de ce deuxième procédé, le composé de formule VIII précité peut être obtenu à partir du composé de formule. VIT précité par 20 un procédé de _I'on:Talion c(importLuit ~id pal' Wl eon1posc ~,u1(r)~p Ir, pic dans laquelle R1, R2, R8 et LG ont la même signification qu'indiquée précédemment. Selon cette variante : - dans une première étape, on forme un mélange dans des proportions variables du produit monosulfonylé de formule VIII et du produit disulfonylé de formule X par un traitement identique à celui décrit à l'étape a) du second procédé, la réaction étant cependant réalisée pendant une durée beaucoup plus longue pouvant aller jusqu'à 3 semaines ; puis - dans une deuxième étape, le produit brut réactionnel ainsi obtenu est traité directement par de la potasse dans un solvant tel qu'en particulier le dioxane pendant une durée de 2 à 24 heures environ. Les composés de formule IX précités peuvent être obtenus en faisant réagir un 15 composé de formule XXII : R4 R3 R7 (X) o R5 (XXII) dans laquelle R3, R4, R5, R7 et Cy ont la même signification que dans le produit IX, 20 avec du bromure d'éthynylmagnésium à une température de 0°C pendant une durée de 10 minutes à 18 heures. Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 représente un atome d'hyd1oLène et R7 est un groupe carboxylique -COOH peuvent encore être préparés selon un troisième procédé consistant à : 25 a) faire réagir le composé de formule VII tel que défini précédemment avec un dérivé acétylénique de formule XI: 17 R4COOR dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, 5 un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CH2) ou 10 un groupe carbonyl (C=0) ; R représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 membres ; en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par 15 exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthyl-formamide, au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule XII : COOR dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R et Cy conservent la même sigl cation que dans les composés de départ ; b) faire réagir le composé de formule XII ainsi obtenu avec le composé de 25 formule III tel que défini parc ~dc',uncnt, en présence d'un solvant tep R2 N R5 R6 20 H (XII) méthylpyrrolidone (NMP) ou le diméthylformamide (DMF), et d'une base, comme par exemple l'hydrure de sodium, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures ; c) traiter le produit réactionnel ainsi obtenu par l'hydroxyde de lithium dans un 5 solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Id : R1 R2 OH 10 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ. Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène et R7 est un groupe carboxylique -COOH peuvent encore être préparés selon un quatrième procédé consistant à : 15 a) faire réagir le composé de formule VIII avec le dérivé acétylénique de formule XI tel que défini précédemment, en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthyl-formamide, au 20 reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule le : 19 R4 COOR dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) faire réagir le produit (le) ainsi obtenu avec l'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Id tel que défini précédemment : R1 R2 OH Certains composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un cinquième procédé consistant à : a) faire réagir le composé de formule IV précité avec un dérivé aldéhyde de formule Xlll : R4 R3 R7 (XIII) R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R7 représente un groupe -COOR ou un groupe isostère d'acide carboxylique, dans 5 lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; et Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 membres ; en présence d'une base, comme en particulier le butyl-lithium (BuLi) ou diisopropyle 10 amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à une température d'environ -78°C à 0°C, de préférence à -8°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de préférence 2 heures, pour obtenir le composé de formule Ij R1 R4 R2 R7 15 R8 dans laquelle : RI, R2, R3, R4, R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; 20 b) si néecsL,,ure réduire ou oxyder le composé de formule Ij selon un traitement identique à celui décrit à l'étape c) du second procédé, pour obtenu 1c composé de form u le I 21 R4 R2 R7 R8 (I) dans laquelle : RI, R2, R3, R4, R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe carbonyl (C=O) ; c) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule (1), par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule lk sous sa forme d'acide libre : R2 OH R8 (1k) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ. Certains composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un sixième procédé consistant à : a) fair( Tu, «)tllp, le IV .;u O'"S.''' 1 R8 (Il dans laquelle R1, R2 et R8 conservent les mêmes significations que dans les composés de départ ; d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule (Ih), par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes 5 opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule (Ii) sous sa forme d'acide libre : OH R2 (Ii) dans laquelle R1, R2 et R8 conservent les mêmes significations que dans les composés de départ ; Les composés de l'invention sous forme de sels des acides de formule (Ib), (Id), (Ik), (Ig), (Ii) avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de l'acide de formule (Ib), (Id), (Ik), (Ig), (Ii) et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue. Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique. Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples - cettK... décrivant la synthèse de composés de formule (1) selon l'in en ti on. Les abré tallons sui\ ,tnte ont été Lllljltiee~ : - mM - H20 eau, - CH3CN : acctonitnle, TFA fIllintc) ( «'I1, c, - TH' - DMF : N,N-diméthylformamide, - DCM : dichlorométhane, - DME: diméthoxyéthane, - DMSO: diméthylsulfoxyde, NMP N-méthylpyrrolidone, NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium, - NaCl : chlorure de sodium, - LiOH : hydroxyde de lithium, NH4C1 : chlorure d'ammonium. Les points de fusion (F) ont été mesurés à l'aide d'un appareil automatique, (Optimeit) et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire ont été caractérisées par le déplacement chimique (Ô) calculé par rapport au TMS (tétraméthylsilane), par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, sept pour septuplet, dd pour doublet de doublet). La fréquence de travail (en MégaHerz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20°C ± 5°C. PREPARATION I I-[[4-(I-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-IH-indole 1,3 g (32,41 mM) d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) ont été ajoutés portion par portion sur une solution de 3,0 g (16,2 mM) de 5-trifluorométhyl-lH-indole dans 30 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel a été agité 30 minutes à température ambiante, puis 4,25 g (19,44 mM) de chlorure de 4-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonyle en solution dans 8 mL de tétrahydrofurane ont été ajoutés lentement. Après 1h30 d'agitation, le mélange réactionnel a été hydrolysé par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase ,,rganiqne a eus u né été lavée par une so Uti on aqueuse saturée en NaCl, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le evelohexane puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle )(of) ,; frli( nU211mit lc 0,1; qrClIdU »{,11ti à sec sous pression réduite pour donner 6,36 g de 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole sous la forme d'un solide orange (rendement = 69 %). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,14 (d, 6H), 2,93 (sept, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,06 (s, IH), 8,17 (d, 1H). PREPARATION II 5-(chloro)-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indole En opérant de façon analogue à la préparation I au départ du 5-chloro-lH-indole, on a obtenu le produit attendu sous faune d'un liquide jaune (rendement quantitatif). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,14 (d, 6H), 2,93 (sept, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,70 (dd, 15 1H), 7,88 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,96 (m,1H). PREPARATION III 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole En opérant de façon analogue à la préparation I au départ du chlorure de 3- 20 tertiobutyl-benzènesulfonyle, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 98 %) F = 85°C. PREPARATION IV 25 Acide 1-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-2- boronique A une solution de 5, e (14,07 mM) du composé obtenu selon la préparation I dans 50 mL de tétrahvdroturanc rettoidi à -7S-C ont été additionnés goutte à goutte 14.03 mL = 1,6M dans hexallc de butyi-iilllium (BuLi). Le mélange 30 réactionnel a été réchauffé à température ambiante et agité 20 minutes supplémentaires. Après refroidissement à -78°C, 5,87 mL (25,45 mM) de borate de ropyle ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été agité 'i température PaCll'1(11) . pendant , fis_r il 150 mL eau _11"alt 13 ir l'~l~ '1;lft* d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite pour donner 6,5 g d'une huile verte. Le produit a été utilisé brut dans la réaction suivante. PREPARATION V Acide 5-(chloro)-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indole-2-boronique En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé obtenu selon la préparation II, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante. PREPARATION VI Acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indole-2-boronique En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé 15 obtenu selon la préparation III, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante. EXEMPLE 1 Acide 2-fluoro-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-20 indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester Un mélange de 900 mg (2,19 mM) du composé obtenu selon la préparation IV, 540 mg (2,19 mM) d'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluorobenzoïque, 126,46 mg (0,11 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 914,29 mg (9,19 mM) de carbonate de sodium, 10 r L d'eau et 50 mL d'éthylène 25 glycol diméthyl éther a été chauffé sous reflux pendant deux heures. Le mélange réactionnel a été dilué par de l'eau et extrait deux fois par le dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésiuîn et évaporées soie pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en élu_ult par le cycluheyane puis progressivement par un niélan~-e cyclohexan e / 30 acétate d'éthyle (95/5 ; /v ). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 290 mg d'ester méthylique de l'acide 2-fluoro-4-[[1-[[4-(1-nréthyléthyrl)phény1]sulfonyl]-5-(trifluorornéthyl) -1H- lndol 2 yl]methy) l)~`n«,~T ill_7c l ian f :~,~L11'Ii~un) F = 132°C. EXEMPLE 2 Acide 2-fluoro-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-5 indol-2-yl]méthyl]benzoique A une solution de 180 mg (0,34 mM) d'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 16 mL de tétrahydrofurane et 4 mL d'eau ont été additionnés 17 mg (0,40 mM) d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel a été agité 7 heures à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1N. Après deux 10 extractions par le dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 175 mg d'acide 2-fluoro-4- [[ 1- [[4-(1 -méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 197°C. 15 EXEMPLE 3 Acide 2-méthoxy-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique 20 de l'acide 4-(bromométhyl)-2-méthoxy-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation IV, on a obtenu le produit attendu sous forme d'huile jaune (rendement = 30 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 25 6,82 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (d, 1H). EXEMPLE 4 Acide 2-ma hox-4-[[1-[[4-(1-méthti Iéthy )phényl]sulfonyl]-5-tr°ifluor( méthyl)-30 1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon: l'exemple 3, on a obtenu le produit attendu sous forme d'huile beige 32 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) S = 1,15 (d, 6H), 2,92 (sept, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,51 (s large, 1H). EXEMPLE S Acide 4-[[S-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl] -2-fluoro-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation V, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 12 %). F = 127°C. EXEMPLE 6 Acide 4-[[S-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl] -2-fluoro-benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 5, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux blancs 20 (rendement = 34 %). F = 196°C. EXEMPLE 7 Acide 3-[[l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-25 indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-(bromométhyl)-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile change (rendement = li 'H RMN (D\1SOd, 50 `iHz) 30 5 = 1,17 (s, 9H). 3,83 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,68 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7.95 (s, IH), 8,28 (d, 1H). EXEMPLE 8 Acide 3-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu 5 selon l'exemple 7, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre cristalline beige (rendement = 95 %). F = 146°C. EXEMPLE 9 10 Acide 2-fluoro-4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange 15 (rendement = 22 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,16 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,83 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (d, 1H). 20 EXEMPLE 10 Acide 2-fluoro-4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux beiges 25 (rendement = 75 %), F = 144°C, EXEMPLE 11 Acide 4-[[14[3-(1,1-diméth léthy!)phénvilsulfonyl]-5-(t ri fluorométhyl)-1H-30 indol-2-yl]méthyl]-2-méthoxy-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(biomométhyl)-2-méthoxy-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 19 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 3 = 1,17 (s, 9H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 5 7,07 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 8,28 (d, 1H). PREPARATION VII Acide 4-[[5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]behzoïque, méthyl ester Dans trois réacteurs séparés adaptés pour un chauffage par micro-ondes, un 10 mélange de 9,44 g (32,88 mM) de 2-iodo-4-trifluorométhyl-aniline (ou 2-iodo-4-trifluorométhyl-benzèneamine) , 6,3 g (36,17 mM) d'ester méthylique de l'acide 4-(2-propynyl)-benzoïque 1,15 g (1,64 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 0,31 g (1,64 mM) de iodure de cuivre, 26,5 mL de triéthylamine et 26,5 mL de diméthylformamide a été chauffé 1 fois 10 minutes à 120°C, puis 2 fois 3 15 minutes à 120°C dans un appareil à micro-onde. Les mélanges réactionnels réunis ont été évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; vlv). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite 20 pour donner 6,3 g d'ester méthylique de l'acide 4-[[5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoiique sous la forme d'un solide jaune pale (rendement = 61 %). F = 127°C. EXEMPLE 12 25 Acide 4-[[14[4-(1,1-diméthylpropyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH- indol-2-yliméthyllbenzoïque On a préparé une solution stock en mélangeant 2,9 g de l'ester obtenu selon la préparation auon VII en solution dans 14,5 mL de NMP et 696 mg d'hydrure de sodium (,a,penslon à 60 % dans l'huile pendant 20 minutes. On a ajouté 500 1.tL de cette 30 solution à une solution de 148 mg de chlorure de 4-(1,1-diméthylpropyl)-benzenesulfonyle dans 700 de NMP, et le mélange réactionnel a été agité 1 heures à température ambiante. Le se ant a ensuite été évaporé solo, presi,,It ,1d11 ainsi obtenu ph olutim iCtueus , au, en chlorure d'ammonium et le mélange réactionnel a été agité 15 minutes. 3 mL d'acétate d'éthyle et 7 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 ont été additionnés et le mélange ainsi obtenu a été agité vigoureusement. La phase aqueuse a été extraite deux fois supplémentaires par 1 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et évaporées sous jet d'azote. Le résidu ainsi fondé a été dilué par 5,4 mL de tétrahydrofurane puis traité par 1,2 mL d'une solution stock d'hydroxyde de lithium (préparée par dissolution de 1,25 g de LiOH dans 34,8 mL d'eau) à température ambiante pendant 18 heures. Le solvant organique a été évaporé sous jet d'azote, et le résidu a été dilué par 1 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extrait par un mélange dichlorométhanel méthanol (95/5). La phase organique a ensuite été évaporée sous jet d'azote et le produit a été purifié par HPLC serai préparative en obtenant ainsi 41 mg d'acide 4-[[1-[ [4-(1, 1-diméthylpropyl)phényl] sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous faune d'une pâte beige (rendement = 25 %). 1H RMN (DMSOdd, 500 MHz) ô = 0,52 (t, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,55 (q, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,92 (s large, 1H). En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du chlorure du dérivé sulfonylé correspondant, on a obtenu les composés des exemples 13 à 26 ci-après. EXEMPLE 13 Acide 4-[[1-[(3-méthoxyphény1)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2- yljméthyl]benzoique Aspect : pâte beige Rendement : 32 % `11 RMN (DMSOd,,. 5 8 = 3,74 (s, 311), 4,52 (s, 2H), 6,62 (s. ? 11). 7.17 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 30 7,36 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,98 (s large, 1H). EXEMPLE 14 Acide 4-[[1-[(5-phényl-2-thiényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 17 % 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 5 = 4,54 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,93 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,98 (s large, 1H). EXEMPLE 15 Acide 4-[[1-[(3-chloro-4-fluorophényl)sulfonyi]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoique Aspect : pâte beige Rendement : 7 % 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 8 = 4,53 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (m, 4 8,01 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H). EXEMPLE 16 Acide 4-[[1-(3-thiénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indoi-2-yl]méthyl] benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 19 % 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 6 = 4,51 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (m, 7,90 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 12,91 (s large, 1H). EXEMPLE 17 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 27 % 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 2,10 (q, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H). EXEMPLE 18 Acide 4-[[1-[[3-(1-méthyl-lH-pyrazol-3-yl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 27 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 8 = 3,90 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H). EXEMPLE 19 Acide 4-[[1-[(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphthalènyl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 16 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) Ô = 1,10 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,58 (s, 4H), 4,50 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,47 (m, 211), 7,64 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 12,91 (s I,Ir«e, llt).30 EXEMPLE 20 Acide 4-[[1-[[3-(1-méthyi-lH-pyrazol-5-yl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 9 % rH RMN (DMSOd6, 500 MHz) ô = 3,68 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,86 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H). EXEMPLE 21 Acide 4-[[1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl] méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 27 % IH RMN (DMSOd6, 500 MHz) 8 = 1,22 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H). EXEMPLE 22 Acide 4-[[1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 24 % 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) S = 4,23 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H), EXEMPLE 23 Acide 4-[[14[3-(1,1-diméthyléthyl)-4-(méthoxy)phényl]suifonyl]-5-(trifiuoro- méthyl)-IH-indol-2-yl ] méthyl]benzdique Aspect : pâte belge R'11,1 mont : 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) = 1,19 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H). 5 EXEMPLE 24 Acide 4-[[l-(éthylsulfonyl)-5-(trifluorornéthyl)-1H-indoi-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 9 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) S = 1,06 (t, 3H), 3,52 (q, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,94 (s large, 1H). EXEMPLE 25 Acide 4-[[1-(2-naphthalénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 30 % IH RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 4,60 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,84 (d, 2H), 7,98 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,84 (s large, 1H). EXEMPLE 26 Acide 4-[[1-[[2-méthyl-5-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyi)-25 1H-indol-2-yl] méthyl] benzoïque Aspect : pâte beige Rendcrcnt : 15 % 1H R \t (DMSOd6, 250 MHz) c = 1.n 2 (d, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,82 (sept, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 30 7,22 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 12,86 (s large, 1H). PREPARATION VIII Acide 4-[(5-chloro-IR-indol-2-yl)méthyl]benzo'ique, méthyl ester En opérant selon le mode opératoire de la préparation VII, au départ de la 4-chloro-2-iodo-aniline, on a obtenu le produit attendu sous la forme d'un solide beige 5 (rendement = 50 %). F = 118°C. En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 12, au départ de la préparation VIII et du dérivé sulfonylé correspondant, on a préparé les exemples 27 à 29 ci-après. 10 EXEMPLE 27 Acide 4-[[5-chloro-l-[(4-chloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl]-1H-indol-2-yl]-méthyl] benzo'ique Aspect : pâte beige 15 Rendement : 8 % 1H RMN (DMSOd,5, 250 MHz) = 2,27 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,50 (s,1H), 7,32 (m,3H), 7,57 (m, 2H), 7,62 (d,1H), 7,70 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,98 (s large,1H). 20 EXEMPLE 28 Acide 4-[[5-chloro-l-[[3-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-lH-indol-2-yl] -méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 14 % 25 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 4,50 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,86 (d, 2H). 7J O (,,, 1H), 8,05 (m. 11 ). 12,84 (s large, 1H). EXEMPLE 29 30 Acide 4-[[5-chloro-l.-(3-thiénylsulfonyl -1.1-1-indol-2-yl]méthyllhemoïque Aspect : pâte beige Rendement : 17 % j R:\.IN .ISO,l 11-!Ï) 8 = 4,46 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 12,89 (s large, 1H). PREPARATION N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl]-3-(I-méthyléthyl)henzènesulfonamide A une solution de 72 g (250,86 mM) de 2-iodo-4-trifluorométhyl-aniline dans 216 mL de pyridine on a ajouté goutte a goutte sur une durée de 10 minutes 67,78 g (309,92 mM) de chlorure de 3-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonyle et le mélange réactionnel a été agité 21 heures à température ambiante. 42,22 g (752,57 mM) de potasse puis 250 mL d'eau et 125 mL de dioxane ont ensuite été ajoutés. Après 5 heures d'agitation au reflux, puis 64 heures à température ambiante et 8 heures supplémentaires au reflux, le mélange réactionnel a été versé sur 2L d'eau glacée et 325 mL d'acide chlorhydrique 10N, et extrait trois fois par 500 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v) puis (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 128 g de N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl]-3-(I-méthyléthyl)-benzènesulfonamide sous la forme d'un solide beige (rendement quantitatif). 1H RMN (DMSOcl6, 300 MHz) 5 = 1,15 (d, 6H), 2,94 (sept, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,99 (s large, 1H). EXEMPLE 30 Acide 4-RRS)-hydroxy[l-[[341-méthyléthephényi]suifonyll-5-(trifluoro- méthyl)-leindol-2-yliméthyllbenzoïque, méthyl ester Un mélange de 117,72 g (250.80 m,'\I) de M-2-iodo-4-(trifluoi ométhyl)-Pliéliyn-3-(1-métlly (pi épluattoti 1X). 52,48 g (275,95 nlNl) d'ester n»éthy 1 ique de l'acide 4-(1-hydroxy-2-propynyl)benzoïque, 5,54 g (7,89 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 2,7 g (14,18 mM) d'iodure de cuivre (cuivreux). 150 mL de diéthylaminc et 500 n~L etc dimétitlyl t 'rua lui& a été chaut ru Imite flux A L ^,,t aétt' aptitt pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5; v/v) puis progressivement par un mélange cyclohexane 1 acétate d'éthyle (70/30; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 102 g d'ester méthylique de l'acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]-sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque sous la foi me d'un huile orange (rendement = 82 %). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) b = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,85 (sept, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,50 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,53 (m, 7H), 7,95 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,23 (s, 1H). EXEMPLE 31 Acide 4-[[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yI]méthyl]benzoïque, méthyl ester A une solution de 102,7 g (193,21 mM) d'ester obtenu selon l'exemple 30 dans 1 L de dichlorométhane ont été additionnés successivement et goutte à goutte 154,3 mL (966 mM) de triéthylsilane, 10 mL d'acide trifluoroacétique et 122,42 mL (966 mM) de diéthyl étherate de trifluorure de bore. Le mélange réactionnel a été agité 1 heure à température ambiante, puis versé lentement sur 1 L d'eau glacée. Après décantation, la phase organique a été lavée successivement par 0,5 L d'eau, 0,5 L d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium et 0,5 L d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5; v/v) puis progressivement jusqu'au mélange cyclohexane 1 acétate d'éthyle (80/20; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 78 g d'ester méthylique de l'acide 4-[[1-[[3 (1-méthyléthyl)phényJJsul fonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyfille nzoique sous la forme d'une huile jaune pâle (rendement = 78 %). 'H RMN (DMSOd,,, 300 MHz) S = 1,08 (d, 6H), 2,86 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,91 (d, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,25 (d, 1H). EXEMPLE 32 Acide 4-[[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -Ili-indol-2-yl]méthyl]benzoique En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de 5 l'exemple 31, on a obtenu le produit attendu sous forme de solide blanc (rendement = 88 %). F = 175°C. PREPARATION X 10 N-(2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl)-4-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonamide A une solution de 0,5 g (1,74 mM) de 2-iodo-4-(trifluorométhyl)aniline dans 5 mL de pyridine ont été additionnés 370 pL (2,09 mM) de chlorure de 4-(1-méthyléthyl)benzènesulfonyle. Le mélange réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante, puis versé sur 5 mL d'une solution aqueuse d'acide 15 chlorhydrique 1N. Le mélange a été extrait par 3 fois 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous 20 pression réduite pour donner 430 mg de N-(2-iodo-4-trifluorométhyl-phényl)-4-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonamide sous la forme d'un solide jaune (rendement = 55 %). F= 101°C. En opérant de façon analogue à la préparation X au départ du chlorure du 25 dérivé sulfonylé correspondant, on a obtenu les composés des préparations XI et XII. PREPARATION XI N-(2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl)-3-(1,1-diméthyléthyl)- be nzènesulfonamide 30 Aspect : solide blanc Rendement : 42 % 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 3 = 1,22 (s, 9H), 7,32 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 9,99 (s large, 1H). PREPARATION XII N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)phénylj-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1, 4-benzoxazine-6-sulfonamide Aspect : solide orange Rendement : 81 % F = 127°C. PREPARATION XIII N-(2-iodo-4-(trifluorornéthoxy)-phényl)-4-(l-méthyléthyl) -benzènesulfonamide. En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de la 2-iodo-4-(trifluorométhoxy)-aniline et du chlorure de 4-(1-méthyléthyl-)-benzènesulfonamide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 91 %). F = 72°C. PREPARATION XIV N -(4-ehloro--2-iodo-phény»-4-(l-méthyléthyl)-benzènesulfonamide. En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de 2-iodo-4-chloroaniline et du chlorure de 4-(1-méthyléthyl-)-benzènesulfonarnide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %). F = 149°C. EXEMPLE 33 Acide 4-URS)-hydroxy[l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]s onyll-5-(trifluoro- méthoxy)-lli-'indol-2-yllméthylibenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'ewmple 30 au départ du composé de la préparation XIII, on a obtenu Io composé attendu sous forme d'un solide jaune 30 (rendement = 69 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H). 6,45 (m, 211). 6,72 , 1H), 7,31 (ni, fl. "38 ::",!) 7ä63 (m, : ) L EXEMPLE 34 Acide 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifiuorométhoxy)-1H-indol-2- yI]méthyl]benzdque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de 5 l'exemple 33, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %). F = 103°C. EXEMPLE 35 10 Acide 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhoxy)-1H-indol-2- yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 34, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 66°C. 15 EXEMPLE 36 Acide 4-[hydroxy[l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, rnéthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la 20 préparation X, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 83 %). F = 68°C. EXEMPLE 37, 25 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl]-5- (trïfluorométhyl)-1H-indol-2-yl]hydroxyméthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue â l'e,xemple 30, au départ du composé de la pr paration II. on a obtenu le campo, : attendu Nous forme d'un ,olide jaune (renclentent = Ü). 30 F = 80°C. EXEMPLE 38 Acide 4-f[5-ehloro-14[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-lH-indol-2-y1jhydroxy méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de l'ester méthylique 5 de l'acide 3-(1-hydroxy-prop-2-ynyl)-benzoïque et du composé de la préparation XIV, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 76 %). F = 71'C. PREPARATION XV 10 Acide 4-[(IRS)-l-hydroxy-l-méthyl-2-propynyl]benzoïque, méthyl ester Sous argon, 44,9 mL (22,45 mM) de bromure d'éthynylmagnésium ont été additionnés sur une solution de 2 g (11,22 mol) d'ester méthylique de l'acide 4-acétyl-benzoïque en solution dans 40 mL de tétrahydrofurane et le mélange a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution 15 aqueuse saturée en NH4C1 et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20; v/v) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 2,3 g 20 d'ester méthylique de l'acide 4-(1-hydroxy-1-méthyl-2-propynyl)benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 33%). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,62 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,28 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). 25 EXEMPLE 39 Acide 441414[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -lH-indol-2-yll-1-hydmxyéthylibenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue a l L emple 30, au départ de l'ester de la préparation XV et du composé de la préparation XI, on a obtenu le composé attendu 30 soin forme d'un solide beige (rendement = 70 %). F = 70°C. EXEMPLE 40 Acide 4-[[5-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de 5 l'exemple 38, on a obtenu le composé attendu sous fozuie d'un solide blanc (rendement = 74 %). F = 99°C. EXEMPLE 41, 10 Acide 4-[[5-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 40, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). F = 192°C. 15 EXEMPLE 42 Acide 4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de 20 l'exemple 36, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement =72%). F = 123°C. EXEMPLE 43 25 Acide 4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-IH-indol-2- yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 42, on a obtenu le composé attendu sous (orne d'un solide blanc (rendement = 42 %). F = 227C. 30 EXEMPLE 44 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de 5 l'exemple 37, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %). F = 63°C. EXEMPLE 45 10 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H=1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 44, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %). F = 206°C. 15 EXEMPLE 46 Acide 4-[(RS)-1-[l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]éthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 20 39, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 62%). zH RMN (DMSOd6, 250 MHz) cS = 1,13 (s, 9H), 1,62 (d, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,03 (q, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). 25 EXEMPLE 47, Acide 4-[(RS)-141-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(tuorométhyl) -1H-indol-2-vl]éthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de 1 `exemple 46, on a obtenu le composé attendu sous forme de cristaux. blancs (rendement = 30 65 %). F = 212°C. EXEMPLE 48 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phénylisulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -lH-indol-2-yliméthylibenzoïque, méthyl ester Un mélange de 250 mg (0,52 mM) de N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl]- 3-(1,l-diméthyléthyl)-benzènesulfonamide obtenu à la préparation XI, 90 mg (0,52 mM) d'acide 4-(2-propynyl)-benzoïque, méthyl ester, 9,08 mg (0,01 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 4,93 mg (0,03 mM) de iodure de cuivre, 2 mL de triéthylamine et 2 mL de diméthylformamide a été chauffé 2 fois 20 minutes à 120°C dans un appareil à micro-ondes. Le mélange réactionnel a été dilué dans l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le cyclohexane 1 acétate d'éthyle puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 83 mg d'ester méthylique de l'acide 44[14[341,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1 H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 38 %). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,17 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 20 7,67 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EXEMPLE 49 Acide 4-[[1-[[3-(Ll-diméthyléthyl)phényllsulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -lH-indol-2-yllméthyllbenzoïque 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 48, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 83 %). F = 128°C. E XE LPI_.E 49a 30 Acide 4-0-[[3-(1,1-dim é th), léthyl)phényljs ul fon -5-(trifluorométhyl)-lH- indol-2-yl]méthyl]benzo'ique ; sel de sodium A 200 (0.39 mM) d'acidc. 44[14[3- (1,1- 1H-indoi..7 i dans 10 mL de tétrahydrofurane, on a ajouté 15,5 mg (0,39 mM) d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis évaporé sous vide pour obtenir 195 mg de sel de sodium de l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl] -6-(trifluorométhyl)-1 H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 94 %). 1H RMN (DMSO, 400MHz) 5 = 1,18 (s, 9H), 4,37 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,27 (d, 1H). EXEMPLE 49b Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzo'que ; sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane A une solution de 200 mg (0,39 rnM) d'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque dans 10 mL de tétrahydrofurane, on a ajouté 47 mg (0,39 mM) de tris(hydroxyméthyl)aminométhane et 2 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis évaporé sous vide pour obtenir 110 mg de sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide 4-[[ 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl] sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 45 %). 1H RMN (DMSO, 400MHz) 5 = 1,17 (s, 9H), 4,45 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (d, 1H). EXEMPLE 49e Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyi)-1H- indol-2-yllméthy l]benzoïque; sel de pipérazine A une solution de 90 in (0,17 mM) d'acide 4-[[1-[[3-(1,1- diméthyléthyl)pht:ny 1]su1fon~l]-6-(trif1uorom th~l)-1HH indol-2-yl]méthyl!benzoïque plans 10 mL de tetrahydrofurane, on a ajouté 15 mg (0,17 mM) de pipérazine. Le leu réactionnel a été agité une heure trente à température ambiante, puis évaporé sn,le v'de. Le résidu a e~r ?Tite été 1rT=é sucre, i'. errent à l'éther de parole, puis à diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1 H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'une huile blanche (rendement = 4 %). 'H RMN (DMSO, 400MHz) = 1,17 (s, 9H), 2,70 (s, 4); 4,45 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,63 5 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,27 (d, 1H). PREPARATION XVI N-(4-chloro-2-iodo-phényl)-3-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 4-chloro-2-10 iodo-aniline et de chlorure de 3-(1-méthyléthyl)benzènesulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide beige (rendement = 51 %). 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,17 (d, 6H), 2,95 (sept, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,88 (d, 1H), 9,76 (s large, 1H). 15 EXEMPLE 50 Acide 4-[[5-chloro-l-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2- yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la 20 préparation XVI, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide beige (rendement = 19 %). 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,10 (d, 6H), 2,87 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,47 (m, 8H), 7,91 (d, 2H), 8,03 (d, 1H). 25 EXEMPLE 51 Acide 4-[[5-chloro-l-[[3-(1-méth ti 1éth vl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]- méth%lJhenzoïque En opérant de façon analogue à l'e cinplc 2, au départ du composé de 30 l'exemple 5(), on a obtenu le composé attendu sous forme de solide beige (rendement = 29 ;i). F= 181°C. PREPARATION XVII N-(2-iodo-5-(trifluorométhyl)-phényl)- 3-(1,1-diméthyléthyl)-benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de la 2-iodo-5-5 (trifluorométhyl)aniline et du chlorure de 3-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 74 %). F = 134°C. EXEMPLE 52 10 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVII, on a obtenu le composé attendu sous fouue d'huile jaune (rendement = 42 %). 15 IH RMN (DMSOd6, 250 MHz) Ô = 1,19 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,92 (d, 2H), 8,29 (s, 1H). EXEMPLE 53 20 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-6-( trifluorométhyl)-lflindol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 52, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 17 %). 25 F = 199°C. PREPARATION XVIII N-(3-chloro-2-iodophényl)-3,4-dihydro-4-méthy1-2H-1, 4-benzoxazine-6-sulfonamide 30 La opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 2-iodo-3-chloroaniline et de chlorure, de 3,4-dihydro-4-méthyl-211-1,4-benzoxazine-6-sulfonyle, on a obtenu le coinposé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 76 %). ?",? (1D \L t4ä 't1Û lÉ j Fi = 2,79 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 4,28 (m, 2H),6,79 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 9,56 (s, 1H). EXEMPLE 54 Acide 4-[[4-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl] -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVIII, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 18 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) $ = 2,73 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (m, 1H). EXEMPLE 55 Acide 4-[[4-chloro-l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl] -1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 54, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 21 %). F = 236°C. EXEMPLE 56 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyiéthyl)phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl]-2-hydroxy-benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'cxctnpïe 11, on a obtenu l'acide 44[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-tri ï luorométhyl-ll!-indol-2-ylméthvl] -2-méthoxy-benzoïque. A une solution de 200 mg (0,37 ni 1\1) de cc compoé dans 10 mL de dichlorométhanc rcii'oidi à -78°C ont été ajoutés goutte à goutte 0,73 mL (0,73 mM) d'une solution de tribomure de bore (BBr3) 1M dans le dicltlorométhane. Le mélange réactionnel a été agité 5 heurc à -78°C, puis hydrolysé par 20 mL d'eau. Après décantation et extraction au dichlrrnméthane, phases orrigite. ramemblées ont cl~~ n c` äF Juin La réaction étant incomplète, le résidu a été remis en solution dans 10 mL de dichlorométhane à -78°C, et 0,73 mL (0,73 mM) d'une solution de BBr3 1M dans le dichlorométhane a été ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 3 h à -78°C, puis hydrolysé par de l'eau. Après deux extractions au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie liquide préparative en éluant par un mélange H2O/CH3CN/ 0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 85 mg d'acide 4-[[I-[[3-(I,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5- trifluorométhyl-lll-indol-2-ylméthylj-2-hydroxy-benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 44 %). F = 129°C. EXEMPLE 57 Acide 441-(3-bromo-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl] -benzoïque, méthyl ester A une solution de 83 mg (0,25 mM) d'acide 4-(5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl)-benzoïque méthyl ester obtenu à la préparation VII dans 2 mL de DMF refroidie à ()oc ont été additionnés 17 mg (0,71 mM) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile). Après 5 minutes d'agitation à ()oc, 140 mg (0,55 mM) de chlorure de 3-bromobenzène sulfonyle ont été additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 15 minutes à 0°C, puis hydrolysé par 100 mL d'une solution aqueuse de NH4C1 10 %, puis extrait 3 fois par 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange c) clohexanc / acétate d'éthyle (90/10 : v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont cté réunie, et concentrées à sec sous pression réduite pour donner i ln nu g d'a,. Ide 4-41-(3-bromo-bonzettesullom»)-5-tAluolométhyl-IH-indol-2-:.1nielh^. 11-benioïque méthyl ester sous la tortue d'un solide orange (rendement = 80 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 3,85 (s , 4,55 (s, 2H), 6,73 1H), 7,36 (d, 2H), 7,48 (t. 1H), 7,67 (m, 1H), 7,74 (; 7 , 7 .07 ' 7.39 (' If f.,T EXEMPLE 58 Acide 4-[1-(3-cyclopropyl-benzènesulfonyl) -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl]-benzoïque méthyl ester A une solution de 110 mg (0,20 mM) d'acide 4-[1-(3-bromo- benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl]-benzoïque méthyl ester obtenu à l'exemple 57 et de 24 mg (0,28 mM) d'acide cyclopropyle boronique dans 1,38 mL de toluène ont été additionnés 161 mg (0,76 mM) de potassium phosphate tribasique, 5,58 mg (0,02 mM) de tricyclohexyle phosphine, 2,24 mg (0,01 mM) d'acétate de paladium et 0,06 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde, puis dilué dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. La réaction a alors été relancée dans les mêmes conditions que précédemment (même quantité de réactif). Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde puis dilué dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 54 mg d'acide 4-[ 1-(3-cyclopropyl-benènesulfonyl)-5-trifluorométhyl- 1H-indol-2-ylméthyl ]-benzoïque méthyl ester sous la forme d'un solide jaune (rendement = 53 %). 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 0,60 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,23 25 (d, 1H). EXEMPLE 59 Acide 4-[ 1 43-cycloprapyl-benzènesulftmyl 1-5-trif1uoromét hyl -indol-2-yhnéthyl I-benzoïque 30 En opérant de façon analope à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 58, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =79 %). F = 147°C, PREPARATION XIX Trifluorométhanesulfonate de 1,2-diméthyl-3-(pipéridine-l-sulfonyl)-3H-imidazol-1-ium A une solution de 0,25 g (1,07 mM) de 1-(2-méthyl-imidazole-l-sulfonyl)- pipéridine dans 6 mL de dichiorométhane refroidie à -5°C a été additionné 133 1.1L (1,13 mM) de méthyl trifluorométhanesulfonate. Le mélange réactionnel a été agité 1 heure à ()oc, puis concentré sous vide. 400 mg de 1,2-diméthyl-3-(pipéridine-1-sulfonyl)-3H-imidazol-l-ium ont été obtenus sous forme d'une poudre blanche (rendement = 96 %). F = 169°C. PREPARATION XX N-(4-chloro-2-iodophényl)-1-pipéridinesulfonarnlde 0,23 g (0,90 mM) de 4-chloro-2-iodoaniline et 0,380 g (0,97 mM) de trifluorométhanesulfonate de 1,2-diméthyl-3-(pipéridine-l-sulfonyl)-3H-irnidazol-lium obtenu à la préparation XIX en solution dans 3,5 mL d'acétonitrile ont été chauffés 30 minutes à 150°C dans un appareil à micro-onde. Le mélange réactionnel a été dilué par l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse a été extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques ont été rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Le résidu a été à nouveau purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le toluène. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 130 mg de N-(4-chloro-2-iodophényl)-I-pîperidinesulfonamide sous la forme d'une huile rose (rendement = 35 %). 111 RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,47 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 7,45 (m. 2H), 7,92 (d, 1H), ).1330 EXEMPLE 60 Acide 4-[hydroxy[5-chloro-l-(1-piperidinylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyl] -benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la 5 préparation XX, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 88 %). 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) S = 1,34 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,28 (s large, 1H), 6,32 (s large, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,93 (d, 2H). 10 EXEMPLE 61 Acide 4-[[5-chloro-l-(1-piperidinylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de 15 l'exemple 60, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 17 %). F = 133°C. PREPARATION XXI 20 Acide 3-(1-hydroxy-2-propynyl)-benzoïque Sous argon, 23 mL (0,0115 mol) de bromure d'éthynyl magnésium ont été additionnés sur une solution de 0,7 g (0,0043 mol) de d'acide 3-formyl-benzoïque méthyl ester dans 25 mL de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution 25 aqueuse saturée en NH4C1 et lavé 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été ensuite acidifiée par de l'acide chlorhydrique (hTCI) 1N, puis eytraite 3 fois par le dichlorcométhane. Les phases organiques chorées réunies ont été seehécs sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression 'Malte. On a ainsi obtenu 563 mg d'acide -il }dros.y- 2- prop ynyl)-benzoique sous la foüne d'un solide blanc (rendement = 30 69 %). 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) cS = 3,53 (d, 1H). 5,45 (m 1H), 6,17 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,86 (dt, 1H), 8,07 (t, 1H; EXEMPLE 62, Acide 3-[[5-chloro-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-IH-indol-2-yl] -hydroxyméthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 30, en utilisant l'acide 3-(1- hydroxy- 2-propynyl)-benzoïque obtenu à la préparation XXI et le composé obtenu à la préparation XIV, on a obtenu le produit attendu sous la forme d'un solide blanc (rendement = 65 %). F = 97°C. EXEMPLE 63 Acide 3-[[5-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoique En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 62, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune 15 (rendement = 14 %). F = 170°C. EXEMPLE 64 Acide 6-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-20 indol-2-yl]hydroxyméthyl]-3-pyridinecarboxylique, méthyl ester Sous argon, on a ajouté lentement 2,46 mL (3,93 mM) d'une solution de n- butyllithium (c = 1,6 M dans l'hexane) à une solution de Ig (2,62 mM) de 1-(3-tert- butyl-benzénesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indole (préparation III) dans 10 mL de tétrahydrofurane refroidi à -8°C. Le mélange réactionnel a été agité 1h30 à 0°C, puis 25 ajouté goutte à goutte à -70°C sur une solution de 433 mg (2,62 mM) de 6- form \ t n i c oti n ate de méthyle dans 20 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel a été agité 2 heure,' à -70°C, puis dilué à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a cté séchée sur ,ullate de magnc,ivai put, évaporée sous pression réduite. Le résidu a été puril ïé par chromatographie sur gcl (Ie silice en éluant par un mélange 30 c)clohexane / acétate d'éthyle (90/10; v/v), puis par un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (80/20, v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été rCunic, et concentrées â °ec sou pression réduite pour donner 522 mg d'acide 6-{[1- rlin ihi L'1h ~ -1 yl-1 r> ; " ?lh méthyl}nicotinique, méth;I sfer sous la forme d'une pâte marron (rendement = 36 %). H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,22 (s, 9H), 3,90 (s, 3H), 6,54 (s, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 7,51 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,73 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,81 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,25 (d, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 8,98 (dd, 1 H). EXEMPLE 65 Acide 64[l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyll-5-(trifluorométhyl)-111- indol-2-yi] méthyl]-3-pyridinecarboxylique, méthyl ester A une solution de 140 mg (0,26 mM) d'acide obtenu selon l'exemple 64 dans 1 mL de dichlorométhane refroidie à 5°C ont été ajoutés 27,87 llù (0,38 mM) de SOCl2, puis le mélange réactionnel a été agité 4 heures à température ambiante. La solution a été ensuite refroidie à 5°C, diluée à l'eau et le pH de cette solution a été ajusté à 8 par ajout d'une solution aqueuse saturé en hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3). Après extraction au dichlorométhane, la phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le brut a été repris dans 1 mL d'acide acétique et 83,75 mg (1,28 mM) de zinc ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 7h30 à température ambiante, et 1 h30 au reflux. Après filtration pour éliminer le zinc et évaporation des solvants, le résidu a été repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (9515 ; vlv) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concci c, à ,,,c sous 1»ic,,i ou réduite pour donner 46 mg sous 1,1 loi iuc d'une pâte W L'I = 3'L IH( = 1,18 9W Li, i,70 (s, 2E, H), 7,42 (d, 1 H), 7,48 (t, 1H), 7,63 (dm, rH), 7,6 tdd, ll», 7,69 (t, rH), 7,72 (din, 1 H), 7,97 (s, 1H), 8,23 (dd, IH), 8,27 (d, 1 H), 8,95 (dd, 1 H). EXEMPLE 66 Acide 6-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]hydroxymethyl]-3-pyridinecarboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 5 65, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 44 %). F = 200°C. PREPARATION :XII 10 a-(4-bromo-2-fluorophényl)-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indole-2-méthanol En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-fluoro-benzaldehyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 39 %). 15 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) = 1,20 (s, 9H), 6,52 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,74 (dm, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H). 20 PREPARATION XXIII 2-[(4-bromo-2-fluoro-phényl)méthyl]-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de la préparation XXII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore 25 (rendement = 71 %). RMN (DMSOd6, 300 MHz) 1,19 (s, 9H), 4,41 (s, 2H), 6,41 (s, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,52 (t, 1 H 7,58 (dd, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,30 (d, 1H EXEMPLE 67 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-3-fluoro-benzoïque Un mélange de 136 mg (0,24 mM) de 2-[(4-bromo-2-fluorophényl)méthyl]-1- [[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indole (préparation XXIII), 5,37 mg (0,02 mM) de palladium acétate, 6,94 mg ( 0,02 mM) de triterbutylphosphonium tétrafluoroborate, 94,75 mg (0,36 mM) de molybdène hexacarbonyle, 38,04 mg (0,36 mM) de carbonate de sodium dans 1,63 mL de DME et 0,54 mL d'eau a été chauffé 1 heure à 120°C dans un appareil à micro-onde. Le mélange réactionnel a été filtré sur papier et le filtrat a été évaporé. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie liquide préparative en éluant par un mélange H2O/CH3CN/ 0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 101 mg d'acide 44[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-3-fluoro- benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). F = 177°C. EXEMPLE 68 Acide 2-hydroxy-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-20 1H-indol-2-yl]méthyl]- benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 56, au départ du composé de l'exemple 3, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22%). F = 150°C. 25 Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant TABLEAU I R7 Ex R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 A 5-CF3 H 2-F H H H 4-COOMe CH 2 5-CF3 H 2-F H H H 4-COOH CH 3 5-CF3 H 2-OMe H H H 4-COOMe CH 4 5-CF3 H 2-OMe H H H 4-COOH CH 5-CI 2-F H H H 4-000Me CH 5-CI H 2-F H H H 4-COOH CH 7 H H H H H 5-CF3 3-COOMe CH 8 H H H H H 5-CF3 3-COOH CH 9 H 2-F H 5-CF3 4-COOMe CH 10 H 2-F H H 5-CF3 4-COOH CH 11 H H H 5-CF3 2-OMe 4-COOMe CH 12 5-CF3 H H H H 4-COOH CH 13 5-CF3 H H H H H 4-COOH CH 14 5-CF3 H H H H H 4-COOH 15 5-CF3 4-COOH 16 5-CF3 H H H 4-COOH CH 17 5-CF3 H H H H H 4-COOH CH 18 5-CF3 H H H H 4-COOH CH 19 5-CF3 H H H H 4-COOH CH 5-CF3 4-COOH 20 H H H CH 21 5-CF3 H H H 4-COOH CH 5-CF3 4-COOH 22 H H H CH 23 5-C F3 H H H H H 4-COOH CH 24 5-CF3 H H H H H 4-COOH CH 25 5-CF3 H H H H H 4-COOH CH 26 4-COOH Immola 4-COOH 28 4-OOOH F F F 29 4-COOH 30 Mail OH 4-COOH !IIIII:::: 33 5-OCF3 H H OH 4-COOMe CH 34 5-OCF3 H H H H H 4-COOMe CH 35 5-OCF3 H H H 4-COOH CH 36 5-CF3 H H H OH 4-COOMe CH 37 5-CF3 H H H OH 4-COOMe CH 38 5-CI H H H H OH 4-COOMe CH 5-CF3 4-COOMe 39 H Me OH CH 40 5-CI H 4-COOMe CH 41 5-CI H H H H H 4-COOH CH 42 5-CF3 H H H H OH 4-COOMe CH 43 5-CF3 H H H H H 4-COOH CH 44 5-CF3 H H H H H 4-COOMe CH 45 5-CF3 H H H H H 4-COOH CH 46 5-CF3 H H H Me H 4-COOMe * CH 47 5-CF3 H H H Me H 4-COOH CH 48 5-CF3 H H H H H 4-COOMe CH 49 5-CF3 H H H H H 4-COOH CH 50 5-Cl H H H H H 4-CO 0 Me CH 1 5-CI H H H H H 4-COOH CH H H 4-COOMe CH 52 6-CF3 53 H 6-CF3 H H H H 4-COOH CH 54 4-CI H H H H H 4-COOMe CH 55 4-CI H H H H H 4-COOH CH 56 5-CF3 H 2-OH H H H 4-COOH CH 57 5-CF3 H H H H H 4-COOMe W CH 58 5-CF3 H H H H H 4-COOMe CH 59 5-CF3 H H H H H 4-COOH CH 60 5-CI OH 4-COOMe CH 61 5-CI H H H H H 4-COOMe CH 62 5-CI H H H H OH 3-COOH CH 63 5-CI H H H H H 3-COOH CH 64 5-CF3 H H H H OH 4-COOMe 3-N 65 5-CF3 H H H H H 4-COOMe 3-N 66 5-CF3 H H H H H 4-COOH 3-N 67 5-CF3 H 3-F H H H 4-COOH CH 68 5-CF3 H 2-OH H H H 4-COOH CH D'autres exemples de préparation de composés selon la formule (I) sont mentionnés dans ce qui suit. PREPARATION XXIV: Acide [4-méthyl-3,4-dihydro-2H-bedzo[1,4]oxazin-6-yl]-sulfonique (2-iodo-4-chlorométhyl-phényl)-amide En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de la 2-iodo-4-chloro-phénylamine et du chlorure de 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine-6-sulfonyl, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 74 %). F = 109-110°C. PREPARATION XXV: [1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-IH-indol-2-yl]-méthanol Un mélange de 18 g (37,25 mM) de 3-(1,1-diméthyléthyl)-N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl] -benzènesulfonamide, 2,64 mL (44,7 mM) de prop-2-yn-1-ol, 0,52 g (0,74 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 0,35 g (1,86 mM) de iodure de cuivre, 100 mL de diéthylamine et 100 mL de diméthylformamide a été chauffé une heure au reflux. Le milieu réactionnel a été dilué par de l'acétate d'éthyle et lavé successivement par de l'eau puis une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 14.7 g de [1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl] sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-méthanol sous la forme d'une huile marron (rendement = 96 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8,26 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,68 (t, 1H), 1 SN (d. 2H), 1,20 (s, 9H). PREPARATION XXVI: [1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluarométhyl)-1H-indol-2-yl] -méthanol En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation X, on a obtenu le produit attendu sous foi nie d'un solide beige (rendement 55 %). F = 112°C. PREPARATION XXVII: 10 [1-[[4-méthyl-3,4-dihydro-211-benzo[1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-méthanol En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement 91 %). 15 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8,23 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,88 (d, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,79 (s, 3H). PREPARATION XXVIII: 20 [5-Chloro-l-[[2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl]-sulfonyl]-1H-indol-2-yl] -méthanol En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on a obtenu le produit attendu sous folsrie d'un solide orange (rendement 86 %). 25 'H RMN (300 MHz, DMSO) 7,99 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,60 (t, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,27 (m, 4H). PREPARATION XXIX: 30 2-bromométhyl-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfony1] -5-trifluorométhyl-1H-indole A une ;solution de 4 g (9.72 ni \1) de sulfonyl]-t-tu lluucoi,cthy1-1H-indol-2 i nRl il:i [[3-(1 ,1-diiriéthy-12t [ 15 mL de dichlorométhane refroidie à ()oc on a ajouté goutte à goutte 3.65 mL (38.9 mM) de tribromure de phosphore. Le milieu réactionnel a été agité 1 heure à température ambiante. 20 mL d'éthanol ont ensuite été additionnés lentement puis le milieu réactionnel a été versé sur la glace. Après deux extractions au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 4 g de 2-bromométhyl-l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -S-trifluorométhyl-lH-indole sous la forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 80°C. PREPARATION XXX: 2-(bromométhyl)-1-[[4-(l-méthyléthyl)phényljsulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -lH-indole En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé obtenu selon la préparation XXVI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un 20 solide blanc (rendement 78 %). F = 100°C. PREPARATION XXXI: 6[-[2-bromométhyl-5-trifluorométhyl-indol-l-yl]-sulfonyl]-4-méthyl-3,4-25 dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé obtenu ,elon la préparation XXVII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile (rendement 58((). 11-I R \ 1 'N- (300 MM/. DMSO) 30 8,21 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,80 (s, 3H). 74 indole En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé 5 obtenu selon la préparation XXVIII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 81 %). 'f{RUMN (300 MHz, DMSO) 7,44(d, 1l{),7,70/d 1H), 7,43 (m, 3lI),7,00(m, 1H), 7,01 /J 1H1,5,16(s, 2f{),4,20 lU EXEMPLE 69 Acide 5-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol- A une solution de 200 mg (0,42 mM) de 1-(3-(I,1- 15 lH-iodnle (préparation XXIX) dans 4znL d'éthanol et 1 ozL de 1,4-diosumze on a additionné successivement 78,9 mg (0,51 mM) d'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-furoique, 34.4 mg (0,04 mM) de Td(6ppHC12.CH2Cl2 complexe et 105,8 mg (1,2 mM) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel oété chauffé 20 minutes au micro-ondes à 120°C, puis dilué à l'acétate d'éthyle et lavé successivement par de l'eau puis une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par L[-[}l/ préparative (sunfire Cl0) en éluant par un mélange H2CNY O.l%TIA. Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 15 mg de l'acide 5-[l-(3-(l,l'dizné1bY1éthyD-beuzèoemul6onyD-5-biflumromédzvl-lE{-iodn1-2-} /né'bvl!-tüzon-2-oorbnxv/igoe sous la forme d'une huile orange (/rndccoert =796). lf{RMN (4(X)MHz, I)MS[)) 12,9 (ml° 1H), 8,27 (J lHl, 7,99 (s, 1H), "1,70 (m, 4f{), 7,50 (t, lHl, 7,14 (m, 1H), EXEMPLE 70 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXIX et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement 30 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 13,10 (si, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 1,17 (s, 9H). EXEMPLE 71 Acide 5-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu 15 selon la préparation XXX et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 6 %). F = 199-216°C. EXEMPLE 72 20 Acide 4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXX et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 39 %). 25 'H RMN (400 MHz, DMSO) 13,03 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, 1116.67 ( 1H), 4,46 (s, 2H), 2,93 ( m, 1H), 1,14 (d, 6H). EXEMPLE 73 Acide 5-[[1-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyi] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 4 %). F = 120-144°C. EXEMPLE 74 IO Acide 4-[[1-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 15 %). 15 1H RMN (500 MHz, DMSO) 13,10 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,77 (s, 3H). 20 EXEMPLE 75, Acide 5-[[1-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-furan-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu 25 selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-furoique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 4 %), 'H RMN i 400 NiHz, DMSO) 12,60 (s, III). R 2) (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,1,1 (s, 1H), 4,51 (s, 2E ). 1.ä (t, 2H), 3,24 (t, 30 2H), 2,78 (s, 3H). EXEMPLE 76 Acide 5-[[l-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indoi-2-yl]méthyl]-furan-3-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu 5 selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-3-furoique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide noir (rendement 6 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO) 13,00 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,24 (t, 10 2H), 2,78 (s, 3H). EXEMPLE 77 Acide 5-[[5-chloro-1-[(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)sulfonyl] -1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique 15 En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-thiophéne carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 4 %). F = 196°C. 20 EXEMPLE 78 Acide 44[5-chloro-1-[2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl]-sulfonyl]-1H-indol-2-yl] méthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu 25 selon la préparation XXXII et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophéne carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 24 Ela). 1 H 1N(40081I-Ii,DISO) 13,01 Ill). S,03 (d, 1H), 7,5.1 (rn. _ l l), 7,33 (dd, 1H). ( da. 1 I-1). 7,12 (d, 1H), 30 6,94 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,38 (,,, 211), 4,26 (m, 4H). EXEMPLE 79 Acide 5-[[5-chloro-l-[(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl)sulfonyl] -lH-indoI-2-yl]rnéthylj-furan-2-earboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu 5 selon la préparation XXXII et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-furoique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 12 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 12,95 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,26 (m, 4H). 10 PREPARATION XXXIII: 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -3-méthyl-5-trifluorométhyl-lH-indole 1.43 g (59.5 mM) d'hydrure de sodium ont été ajoutés portion par portion sur une solution de 7.9 g (39.6 mM) de 3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indole dans 79 15 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel a été agité 10 minutes à ()oc, puis 10.15 g (43.63 mM) de chlorure de 3-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle ont été ajoutés lentement. Après 1 heure d'agitation, le milieu a été hydrolysé par 500 mL d'eau glacée et 100 mL d'acide chlorhydrique IN et filtré sur Büchner. Le solide a été lavé par de l'eau, puis séché pour donner 14.9 g de 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)- 20 phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluomméthyl-1H-indole sous la forme d'un solide orange (rendement = 95 %). F = 90-108°C. PREPARATION XXXIV: 25 Acide [4-formyl-1-méthyl-111-pyrrol-2-yl]-carboxylique (1,1-diméthyléthyl) ester Une solution de 796.00 mg (5.20 mM) de l'acide [4-formyl-l-méthyl-IH-pyrrol-2-yl]-cal bo lique dans 20 de toluène a été portée à reflua et 9.97 ml (41.58 rnMt de N.\ dimeth lioi manu& di-tort-batyl acétal ont été ajoutes lentement (le milieu de v lent homogenc au fur et à mesure de l'addition). Le milieu réactionnel a 30 été agité 2 heures a reflux, puis hydrolysé par de l'eau et extrait par Fa erate d'éthyle. La phase organique a été ensuite lavée successivement par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 puis en NaCl, séchée -lm sulfate de magnestum et évaporée sel [, L e été il ,- ttoreiphi iir gel 79 éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (9515 vlv) puis progressivement jusqu'à cyclohexane / acétate d'éthyle 60/40, (vlv). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 515 mg de l'acide 4-foomy/-l-nnéihy1-!}{_pyon!c-2-carboxyOquc (1.1- diméthyléthyl) ester sous la forme d'un solide beige (rendement =47 %). [=Q2"C. 2'![3-(l,1-di 0D1-indwle En opérant de façon analogue à la préparation XXXIII au départ du 5- biUuoronnéthy!-l}{-indo!c, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement quantitatif). F =O4-86"C. EXEMPLE 80 Acide 5-!N-U3- I^X IU0-iodwl-2-vll'hydroxy- !-thü qme méthyl ester Sous argon, à une solution de !,12g (3 mM) de !-[!3-(!,1-dicoéUby!éthy!)-ph6oy!lou![ooy!]3-uoétby!-5-kiDoonoruétby! lf}-iodo!c (préparation XXXIII) dans 12 unL. de tétrahydrofurane refroidie à 00c ont été ajoutés lentement 240 mg (4,5 nnM) d'une solution de n-butyllithium (c = 1,6 M dans l'hexane). Le milieu réactionnel a été agité 15 min ü0°c, puis ajouté goutte ùgnut{o à -78°C sur une solution de 433 mg (2,62 nnMd`cn\or méthylique de l'acide 5-formyl-thiophène-2-carboxylique dans 12 mL de 1éU'abydroü/ruuc. Le milieu a été agité 30 minutes à -70"C, puis dilué par mie solution aqueuse saturée en NH4CI et extrait trois fois par // Jid/!.`rocne!hanc. La xi~i [ ! ôr chi«, { !oc } ! ` ~~ ` ` c / i vn u mx n4` `/ /.~~ u~ ~ uxm xu// J'8!:>k p/i` .~!.!,'!zux.~ ~ ."~"!uc in ~!~ >. v/v)~ Lc` !/./`iiw~` cuuimuK l~ gu'.!u/L aLlu/uJu uni ~/c /raud~s e1 L.uuk:enkéc` `/r sous 21 c.`i.`x ce~unc pour donne' l0o0 mg de L"iJ/ 3' (/]-diméù!lüh!/lpo!ronnU/-5-t/iOu.'xxnüh~!-OAuJoI-2,yU- 1-n161 \!Hh~oph~n~ ' `ox^ !u !Onoc .(`une huile x 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8,34 (d, 1H), 7,69 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,14 (s, 9H). EXEMPLE 81 Acide 2-[[l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -3-méthyl-5-trifluorométhyllH-indol-2-yl]-hydroxy-méthyl] -thiazole-4-carboxylique éthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 80 au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-formyl-thiazole-4-carboxylique et du composé de la préparation XXXIII, 10 on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement 40 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8,53 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,25 (s, 9H). 15 EXEMPLE 82 Acide 4-{[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-hydroxy-méthyl} -1-méthyl-1H-pyrrole-2-yl-carboxylique (1,1-diméthyléthyl) ester En opérant de façon analogue à l'exemple 80 au départ du composé de la 20 préparation XXXIV et du composé de la préparation XXXV, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement 9 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8,23 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,15 (s, 9H). 25 EXEMPLE 83 Acide 5-[I1-[[3-(1,I-diméthylétti 1)- phénylJsulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-v 1]méthvl J-thiophène-2-carho tique nnéth^ 1 ester e sl)iit ton d c 1,02 ilîLl% de l'acide 54[1-t[3-(1,1-c 1métilyléthyl)- 30 phényl]sullon; l]-3-méthyl-5-trifluoroniétlhyl-1H-indol-2-yl]-hydroxy-méthyl]- thiophène-2-carboxylique méthyl ester (exemple dans 10,2 mL de dichlorc méthane on a ajouté succesivcment et égoutte 3 goutte 1.05 g (9.0 nl efl de .tt ~I;il~lr~ `!,(l2 tHie: diéthyl éther de bore. La réaction a été instantanée et le milieu réactionnel a été évaporé, puis purifié par chromatographie sur gel de silice en élisant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 490 mg de l'acide 5-[[1-[ [3-(1,1 -diméthyléthyl)-phényl] sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl] -thiophène-2-carboxylique méthyl ester sous la forme d'une huile jaune (rendement = 49 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8,29 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,12 (s, 9H). EXEMPLE 84 Acide 2-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]-sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluoro-15 méthyl-111-indol-2-yI]méthyl]-thiazole-4-carboxylique éthyl ester A une solution de 200 mg (0,34 mM) de l'acide 2-[[14[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -3-méthyl-5-trifluorométhyl-IH-indol-2-yl]-hydroxy-méthyl] -thiazole-4-carboxylique éthyl ester (exemple 81) dans 2 mL de dichlorométhane et 12 mg de diméthylformamide (0,17 mM) refroidie à 5°C on a ajouté 204 mg (1,72 mM) 20 de SOC12, puis le milieu réactionnel a été agité 24 heures à température ambiante. La réaction étant incomplète, 204 mg (1,72 mM) de SOC12 ont été rajoutés deux fois à 24 heures d'intervalle. La solution a été ensuite évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel a été placé en suspension dans 10 mL d'acide chlorhydrique et 109,15 mg (1,67 mM) de zinc ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité trois 25 jours à température ambiante. Après trois extractions à l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite Le résidu a été purifié par chi oniatographle sur gel de silice en &quant par un mélange c^.elolle ane / acétate d'éthyle (90/1() ; v/v) puis (80/20) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous 30 pression réduite pour donner 58 mg de l'acide H-indol-2-yl]méthyl}-thiazole-4-carboxyligiac éthyl ester sons la forme d'un solide incolore (rendement = 31 %), T ls ;i)(, vs()) 82 835 (s, 1H), 8^30 &t 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64(oz 3H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (t, 1}ll480 (s2Fl)4,28 (q, 2H), (s, 3H@.1,29(t, 3Tfl1,15 (s, 9H). EXEM1)LE 85 5 Acide A une solution de 490 mg (lQ4nM)dcl'acide 5-Ul'U3/IJ pVéuyUmulk/uy! .j- l ! 2- emùer préparé à l'exemple 83 dans 10 mL de tétrahydrofurane et 10 5 mL d'eau noa ajouté 192 mg (8,01 mM) d'hydroxyde de lithium. Le milieu a été agité 4 jours à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après deux extractions par le dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20 ; v/v) puis progressivement jusqu'à cyclohexane / acétate d'éthyle 50/50, v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 250 mg de l'acide 5-[[l-U3-(l,l-dioxéthyléthyD-nbénv}] mulfhuyll-3-ooétbyl-5-ùiflucunnxédzvi-lB-indnl-2-yDnzéthyD-dbi 2-cuzbnxyügoe sous la forme d'un solide blanc (rendement = 52 %). ]P=l7l«C. EXENFPLE 86 Acide En opérant de façon unok>gt ve ù l'c\cozp!r 5 au départ du composé obtenu selon l`cs,n/pyc 84, on a obtenu produit attendu ,,ous forme d'un solide blanc (rendement 05%)F = 6O'C. 30 EXEMPLE 87 Acide 44[1 -[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonylj-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl] méthyl]-l-méthyl-pyrrol-2-yl-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu 5 selon l'exemple 82, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 58 %). F = 160°C. PREPARATION XXXVI: 10 [1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-IH-indol-2-yl]-acétonitrile A une solution de 520 mg (1,10 mM) de 2-bromométhyl-l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indole obtenu selon la préparation XXIX dans 4 mL de dichlorométhane et 1 mL d'eau on a ajouté 35.34 15 mg (0,11 mM) de bromure de tétrabutylamonium et 107 mg (1,64 mM) de cyanure de potassium, et le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel a ensuite été hydrolysé par une solution aqueuse saturée en Na2CO3 et extrait deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. La 20 réaction étant incomplète, le résidu obtenu a été de nouveau placé en solution dans 4 mL de dichlorométhane et 1 mL d'eau, en présence de 35.34 mg (0,11 mM) de bromure de tétrabutylamonium et 107 mg (1,64 mM) de cyanure de potassium pendant 4 heures à température ambiante. Après hydrolyse par une solution aqueuse saturée en Na2CO3 et extraction deux fois au dichlorométhane, les phases organiques 25 rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 420 mg de [1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl] sulfonyn-5-triflunrométhyl-lH-indol-2-yll-acétonitrile sous la forme d'une huile marron (Icndement 91 %). 1H R \ IN (300 MHz, OMS()) 30 8,22 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 2H)• 7,52 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 1,19 (s, 9H). PREPARATION XXXVII: 241-[[3-(I,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-IH-indol-2-yl]-thioacétamide A une solution de 420 mg (1 mM) de [14[3-(1,1-diméthyléthyl)- phényl] sulfonyl ]-5- trifluorométhyl- 1 H-indol-2-yl]- acétonitrile (préparation XXX V 1) dans 4 mL de tétrahydrofurane et 8 mL d'eau on a ajouté 0,75 mL (4 mM) de dithiophosphate de diéthyle. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à 85°C. La réaction étant incomplète, on a ajouté 744 mg (3,9 mM) de dithiophosphate de diéthyle ont été ajouté, puis agité pendant 7 heures à 85°C. Le milieu réactionnel a été hydrolysé par une solution aqueuse saturée en Na2CO3 et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 320 mg de 2414[341,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-thioacétarnide sous forme d'une huile orange (rendement = 71 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 9,70,(s large, 1H), 9,43 (s large, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 1,20 (s, 9H). EXEMPLE 88 Acide 2-y1jméthyll-thiazole-4-carboxylique éthyl ester A une solution de 50 mg (0.11 mM) de 241-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phénynsulfonyn-5-trifluorométhyl-1.11 indol-2-yli-thioacétamide (1 réparation XXXVII) (Lift, 5 niL d'éthanol on a ajouté 21,45 mg (0,11 ni \1 de hi \ uv ate d'éthyle. Le milieu réactionnel a été agite une nuit à tempelatuié ambiante_ puis le solvant a etc évaporé pour donirer 57 mg de l'acide 2 [Il i3 -(1,1-diméthyléthyl)- p é sulfi) n triflu o r o t H-indol -2-yl ]méthy lj-t h a /,ole-4-carbox ylique éthyl c'.ter ,,ou,, hl forme d'une huile jaune (rendement = 94 1h1 S EXEMPLE 89 Acide 2-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-IH-indol- 2-yl]méthyl]-thiazole-4-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 88, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement 33 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 12,95 (s large, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,89 (d, 2H), 1,18 (s, 9H). PREPARATION XXXVIII: Acide 5-(1-hydroxy-prop-2-ynyl)-thiophène-2-carboxylique méthyl ester A une solution de 1,7 g (10 mM) d'ester méthylique l'acide 5-formylthiophène-2-carboxylique dans 17 mL de tétrahydrofurane refroidie à 0°C on a ajouté goutte à goutte 40 mL de bromure d'éthylnylmagnésium, puis le milieu a été agité 30 minutes à 0°C. La solution a été versée sur 100 mL d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et extrait trois fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 2 g de l'acide 5-(1-hydroxy-prop-2-ynyl)-thiophène-2-carboxylique méthyl ester sous la forme d'un solide marron (rendement quantitatif). F = 67°C. EXEMPLE 90 Acide 54[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-hydroxy -méthyl]-thiophène-2-carboxylique méthyl ester En ope' dut de façon analogue à la préparation XXV au déport du composé obtenu selon la préparation XXXVIH et du composé obtenu selon la pieparadon XI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une pâte orange (rendement 3 ( n). 1H RMN (3001111Tz. DMSO) 1 -T .._ ) (n 732 (a ' ' 7,67 (d, 1H), 7,10 lH), 6,95 (s, 1H) 1H), 3,80 (s, 3H), 1,17 (s, EXEMPLE 91 Acide 5-[[l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfony1j-5-trifluorométhyl-1H- indole-2-yl]hydroxy-mét hyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu 5 selon l'exemple 90, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 66 %). F = 90°C. EXEMPLE 92 10 Acide 5-[[l-[[3-(1,1-dirnéthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH- indole-2-yl]-méthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 91, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 37 %). 15 F = 110°C. EXEMPLE 93 Acide 5-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-carbonyl]-thiophène-2-carboxylique méthyl ester 20 A une solution de 200,0 mg (0.36 mM) de l'acide 5-[[1-[[3-(1,ldiméthyléthyl)-phényl] sulfonyl] -5-trifluorométhyl-1 H-indol-2-yl]-hydroxy-méthyl]-thiophène-2-carboxylique obtenu selon l'exemple 90 dans 2,00 mL de dichlorométhane, on a ajouté 136,4 mg (0,36 mM) de dichromate de pyridinium, puis le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le milieu 25 réactionnel a été filtré sur Whatman membrane nylon et le solide rincé par du dichlorométhane. Le solvant du filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation: a été purilic par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant Cycluhesane/acéiatc d'étli le 0/10. Les frictions contenant le produit attendu ont cté réunies et concentrées à sec sous pression réduit.- L'acide 5-[[1-[[3-(1,1- 30 dulie thvkthy1)-phén}11 sulfo>_n}1]-5-trifluorométhyl-lH-îndol-2-yl]-carhonyl]-thiophéne-2 -carboxylique méthyl ester a été ohtcou sous la forme d'un solide orange (186,00 mg; rendement . 93 %). 1H RMN Grill MHz, T)NISO) 8,31 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,86 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 3,91(s, 3H), 1,25 (s, 9H). EXEMPLE 94 Acide S-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-carbonyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement 41 %). F = 217°C. PREPARATION XXXIX: Acide 5-(1-hydroxy-1-méthyl-prop-2-ynyl)-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation XXXVIII au départ de l'acide 5-Acétyl-thiophène-2-carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 99 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 7,56 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 1,72 (s, 3H). EXEMPLE 95 Acide 5-[1-[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]-1-hydroxyéthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIX et du composé obtenu selon la préparation XI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement 95 %). F = 80°C. EXLN IPLE 96 Acide 5-[1-[11 ( 3-(1,1-diméthy1éth^ 1)-p hénvl]sulfonyl]-5-t triff uorométhyl)-1H- indol-2-yl]-1-éthèn . I j-th iophène-2-carboxv ligue En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 95, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (ren lement 62, Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant : TABLEAU II R1 R6 N R5 R2 3r O R8 0 Ex R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 Cy 69 5-CF3 H H H 2-COOH H 2-COOH 70 5-CF3 H H H H H H * 71 5-CF3 H H 2-COOH H * 72 5-CF3 H H H 2-COOH 73 5-CF3 H H H H H 2-COOH 74 5-CF3 H H H H H 2-COOH H 75 5-CF3 H H H H H 2-COOH H 76 5-CF3 H H H H H 3-COOH H 2-COOH 77 5-CI H H H H H H 78 5-CI H H H H H 2-COOH H O 79 5-CI H H H H H 2-COOH H 80 5-CF3 H H OH H 2-COOMe CH3 81 5-CF3 H H H OH H 4-COOEt CH3 82 5-CF3 H H H H OH - 2-COOEt H 83 5-CF3 H H H H H 2-COOMe CH3 84 5-CF3 H H H H H 4-COOEt CH3 85 5-CF3 H H H H H 2-COOH CH3 87 5-CF3 H CH3 H H H 2-COOH 86 5-CF3 H H H H 4-COOH CH H 88 5-CF3 H H H 4-COOEt r H 8 5-CF3 4-COOH 90 5-CF3 H OH H 2-COOMe H 91 5-CF3 H OH H 2-COOH * 92 5-CF3 2-COOH 1111111111 95 5-CF3 H CH3 OH 2-COOH 96 5-CF3 CH2 2-COOH H Activité plia rmacologique évaluer leu _ L ntjéu a i )révenir certa Dans un premier temps, on a mesuré, par un test in vitro, l'aptitude des composés selon l'invention à se comporter en activateur des hétérodimères formés par le récepteur nucléaire NURR-1 et les récepteurs nucléaires RXR. Un test de transactivation a été utilisé comme test de screening primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du récepteur humain NURR-1-GaI4, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR (récepteur RXRa ou RXR'y) et un plasmide rapporteur 5Ga14pGL3-TK-Lue. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI). Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques 384 puits et l0 laissées au repos pendant 24 heures. Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre ()4 et 3.10'10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). 15 L'acide 4-[[6-méthyl-2-phényl-5-(2-propényl)-4-pyrimidinyl]amino]-benzoïque (nommé XCT0135908 qui a été décrit dans l'article de Wallen-Mackenzie et al. publié dans Genes & Development 17, pages 3036-3047) à 2.10'5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence. Les niveaux d'induction ont été calculés par rapport à l'activité basale de 20 chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 %). Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 96 % (NURRI/RXRu) et 79 % (NURRItRXR(y) et des EC50 allant jusqu'à 25 91 nM (NURRI/RXRa) et 28 nM c -RR 11RXRy). fitl, 1 exemple, palme (n]p( s,l,nl l'invention, on (IL nt 1,s 1 \ ;III! 11,1 oil 1« à uH hNurrl L 00\1 (11\1 f 8 74 101 40 75 560 ' RAP:ît .,211111-I 93 56 417 51. 1161 82 51 1.130 69 801 74 49 11 0 71 48 73 43 616 79 291 73 45 201. 50 97 70 59 297 31. 274 70 1.3 528 36 207 69 1.4 778 30 396 69 32 219 62 103 68 1.5 746 54 372 66 1.6 628 45 61.7 66 71.8 60 412 65 943 56 406 63 2 724 43 657 63 1.8 668 34 407 60 12 148 45 113 54 20 617 44 295 54 68 553 43 343 51. 25 864 33 496 47 21 240 35 1.21 46 22 346 43 207 45 28 443 67 332 78 ., 1 10 79 71 80 ( -, 7 91 75 .28 73 73 87 09 72 9 79 70 8 91. 5 94 73 () () 89 1 7 94 89 6.i. 77 94 86 1.479 34 490 56 TI 82 47 61. 77 457 38 224 74 91 72 1.00 94 1.240 1.06 74 40 150 75 66 1.1.4 76 63 138 78 331 1.1.6 79 724 il 47 72 72 _ 1.31 95 209 99 87 30 123 96 339 54 Ef[aiêuiUe : efficacité en % par rapport à la référence }(CTO135908 Une première série de tests in vivo a été pratiquée avec quelques composés selon l'invention, dans le but de déterminer leur profil pharmacocinétique 5 plasmatique et cérébral chez la souris C57BI6 male et vérifier ainsi que les composés pa^.'n(Lobarrière bécnu1ocuc' bu!iqoc. Le protocole suivant a été utilisé Des souris males (578W (25-0g) provenant des établissements Janvier, Le Fnx,,nt 8é o(i}i`oc` pwtr cette étude (12 souh, di lO !"` xximxx~ "m dc o"oni` xuJc lu n0unixxc `uxJuJ mwr cnx~cn/S '!`xrixx \!i!!o \i \K)'~ p!x`~~. .!ox^ i` 1dl]/.!x Les souris n'ont pas été ti a jeun avant l'administration. L'eau a été ux~.!lux/xJi!.`~35±10 fO !`mnich4~nt~dh/mnu- tout: Pour l'administration orale à 10 mg/kg, les animaux ont été gavés avec 10 mL/kg d'une suspension du composé à tester, préparée dans de la méthylcellulose 400 cp 1 %. Les animaux ont été sacrifiés sous anesthésie aux temps 15 mn, 30 mn, 1 h, 3 5 h, 6 h et 8 h après gavage. A chaque temps, et sur chaque animal sacrifié, le sang a été collecté et le cerveau a été prélevé. 1 mL de sang collecté dans des tubes de 1,5 mL contenant 20 pl, d'anticoagulant évaporé (solution d'héparinate de sodium à 1000 uumL) a été 10 centrifugé à 4500 g pendant 3 min pour obtenir environ 400 IaL de plasma. Le plasma a été réparti en 2 aliquotes de 200 p.L qui ont été conservés à -20°C jusqu'à extraction par précipitation protéique puis analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du composé testé. Les cerveaux ont été plongés dans l'azote liquide directement après le 15 prélèvement, puis conservés à -20°C pour analyse. Les cerveaux ont ensuite été broyés en présence de mélange aqueux/solvant organique afin d'obtenir un homogénat. Ces homogénats ont ensuite été centrifugés et le composé testé a été extrait à partir du surnageant obtenu, par une extraction liquide-liquide, puis quantifié par LC-MS/MS. 20 Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à partir d'une approche non-compartimentale sous Excel. L'aire sous la courbe (AUC04) a été déterminée par la méthode trapézoïdale linéaire. Cette méthode permet une estimation de l'intégrale des concentrations pendant un intervalle de temps (AUCO-t) et est basée sur la somme des aires des trapèzes délimités par les concentrations mesurés aux temps de 25 prélèvement (exemple AUC0-8h= AUCO-0.25h + AUC0.25h-0.5h + AUCO.5h-t + AUCt-8h). La pénétration do,, («)mpos,_,, i l a,els la htnièrc Ilemalo-crRéplialique est L' De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la le quotidienne chez l'homme ocra de préférence comprise entre 5 et 500 mg. REVENDICATIONS1. Composé, notamment utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule : (1) dans laquelle : Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 membres ; R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SCH3, OCF3, -NH2, -NHR ou -NR2 ; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alco.xy avant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 repI& entent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène. un groupe alkyle axant 1 à 4 atomes de carbone. un groupe. I)vdrozv: ou R5 et R6 forment en enlbie avec l'atome de ça houe auquel i1s pont rattaches nn groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éth}'Iéne (C=CH2) ou 25 un groupe carhon}>l (C=0) ; R7 reprèsente un groupe -COOR ou un croupe ko~t~°re d'acide ~c nbovxli 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : 10 Cy représente un groupe dans lequel : A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote; 15 ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 membres et comportant un ou deux hétéroatomes; R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 20 atomes de carbone, ou un groupe OCF3 ; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendun meurt l'un de l'autre. un atome d'h droenc, 25 un LitOupe le ayant 1 :a -I atomes de caiboue. un groupe 1]vdroxy ; ou R5 et R6 loi mont ensemble avec 1atonlc de Laihone auquel ils sont rattachés un Y'rr?tlp' cthy lcuc nu c_ih 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : R8 représente : - un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ; - un groupe phényle, naphtyle ou thiényle, non substitué ou substitué par un ou 10 deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, en particulier chlore et brome, les groupes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes aryles ou hétéroaryles, en particulier phényle et pyrazolyle ; ou - un groupe tétrahydronaphtyle, non substitué ou substitué par un à quatre groupes 15 alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzoxazinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxépinyle, un groupe pipéridinyle. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la 20 formule (I) précitée : R1 représente l'atome de chlore, un groupe -CF3 ou un groupe -OCF3 et R2 représente un atome d'hydrogène. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : R3 représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ; et R4 représente un atome d'In dl 6. ( 0111pOC selon 1'1111C des IC C11dILdi1011', 1 à 5, i~aractérisc en cté que (Lm', lut lulIL«! i pi citer R8 représente un groupe pllény e ,ubstitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié. 7.°Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que dans la formule (I) préedée R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe met ilvIc. 2950058 102 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée: 5 Cy représente un noyau phényle, pyridyle, furanyle, thiényle ou thiazole. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée R1 représente l'atome de chlore ou un groupe -OCF3 ; R2 représente un atome d'hydrogène; 10 R3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R4 représente un atome d'hydrogène; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un 15 groupe éthylène ou carbonyle; R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié; et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée: 20 Cy représente un groupe dans lequel : A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote; 25 RI lep' c,ente l'atome de chlore. un groupe -CF3 ou un groupe -OCF3 ; R2 represcntc lin atome dh dio cnc: R_ti reprf_'tient~ _atome d'h &linge e atot Mol. un Inethti le ou u^ t pupe méthory R-1 rcprc,entc un atome d'11~ drogène; 30 R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène; 103 R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié, un groupe dihydrobenzodioxinyle, , un groupe dihydrobenzoxazinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant là 4 atomes de carbone; et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 5 12. Composé selon la revendication 1, choisi parmi : l'acide 4-![1-[[3-(1-nméthvlédnyl)nhéoyl]nulD)uyll-5-(triflooromér6yl)-1H- indV}-2-vllozéLhvl!bcuzoüq!xe° l'acide 4-UI-[[3-(I,1 -diméthyléthyl)phényl]sulfonyl !.5- -l8c indol-2-vll l lU l'acide 0-[O-[[J-(lj ] sulfonyl] -5 -lf{-d"-2-"r="^y"e"y-'-yyxwe°m,"°yq"e, l'acide 4-U1-[i3-(1,1-5-trifluorométhyl- 1ffiodol.2-yU !-3-fluoco , l'acide 5-/[l-[[3-( 1,1 -diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1H- 15 iodol-2-yUzoéthv\l-tuzuo'2-corboo`digue, l'acide 44 [1 -[[3-(1,1-dinVfthylétbv[)-obénv!] ouJfonvD-5-bifluoo/ooéthvl-1ffindo}'2-y)lzoéthnll-dzi -2-carboxylique, l'acide 5-([l-[[4-( l-u»éthvlétbvl)-nbéuyDmultouyD-5-ùi[!uoxométhyl-lB.iudo/' 2-vllzoédbyU-thi -2-cud7oxyliguc, 20 l'acide 4-[!l-[!4-(l- 6thyD'yhéoy}laulfnnyD-5'bitluorométhyl-lH-iodol- 2-yOmédxyD-dzi -2-cmdboxybguc, l'acide 5-!!1-/F4-uméthnl-3/4-dihvdzo-2H-beozo[1/4]oxozju-6-vll-su}ton}l !-5-btDuoroon:Lbvl-lB-iodol-2'vli )-thi -2-cazbosyliguc, l'acide 4'U1-[(4-cofthyl-3,4-dUzvdro-2fI-beozo[1,4] oxuzio.6-vl)-uu!fonyll-5- 25 triOuon`ozétbyl-lH-iudol-7-vilooétzvll-thi -2-carboxylique, l'acide 5-[!i-K4-/né Khvl-3"4-dUbvdzo-2Ff-benzm[1,4 {oxaxin-6-y8-yulfbnv!l-5-UiflocxT`ooIthyl-11-/ndu!'2-y1 né1hyD-fbran-Z'cu/hnxy)icp/c. /'ocidc 5-U1-114-méUH-3,4'ddhdu/''UJ.c/zzm! 1 .41oxn/ü)'!!)-`oTü`o}(!-~-oiUunnnn~lbIl }B-indol-2u/x//urhoxvügoc. 30 Lu ide 4-/!1-[i3-/],1-dfInéthyléth.\il-pbünrU UJl!-lB- > - l l(1,l éthyl) ester, 104 l'acide 2-U1-![}41,1 -3 méthyl-lH-indol-2-yl! -thiazmle-4-cnrbn v!ique éthyl ester, l'acide 24 [l-[!3 -/1,1-d yD ! sulfonyl l-5 -triDunconnédzy)-lflindnl-2'yDcoéLhyU-thiuzn!e-4-carboxyligue éthyl ester 5 et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 13. Composé selon l'une des revendications 1 à 12, pour son utilisation en tan que substance thérapeutiquement active. 14. Composé selon l'une des revendications 1 à 12, pour son utilisation en tant que substance thérapeutiquement active dans le traitement et/ou la prévention des 10 maladies neurodégénératives. 15. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 12, en tant que substance active et au moins un excipient phamiaceutiquement acceptable. 16. Utilisation d'un dérivé d'indole selon l'une quelconque dcmrevendications Iù 15 12, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies neurodégénératives. 17. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la maladie précitée est la maladie de Parkinson.