Brevet FR2957345A1 — publié le 20110916

La présente invention se rapporte au domaine des polymères à empreintes moléculaires (encore appelés « molecularly imprinted polymers » ou « MIPs » en langue anglaise). Elle concerne plus précisément un procédé de préparation d'un radiotraceur 5 doté d'un isotope radioactif du fluor dans lequel un polymère à empreintes moléculaires particulier est notamment mis en oeuvre. Elle concerne également un kit et l'utilisation de ce kit pour la préparation et la purification d'un tel radiotraceur. L'imagerie in vivo est un procédé qui permet de mesurer et/ou de visualiser 10 des évènements moléculaires in vivo et en temps réel. De nombreuses méthodes existent telles que la RMN, les ultra-sons, mais ces méthodes donnent des informations limitées. Deux autres méthodes basées sur la radioactivité, à savoir la tomographie par émission de positons (« Positron Emission Tomography» (ou PET) en langue anglaise) et la tomographie d'émission 15 monophotonique (« Single Photon Emission Computed Tomography » (ou SPECT) en langue anglaise), peuvent enregistrer des procédés métaboliques in vivo et nécessitent l'utilisation de sondes radioactives exogènes pour visualiser un signal. Ces sondes sont spécifiques d'un tissu, d'un récepteur et fournissent une image détaillée du processus biologique étudié. Ces deux techniques sont utilisées afin d'obtenir de nombreuses 20 informations (métabolisme, fonction récepteur-enzyme, mécanismes biochimiques, etc...). Plus précisément, la PET, qui est utilisée pour étudier et visualiser la physiologie humaine par détection de radiopharmaceutiques émettant des positons, utilise des composés radiomarqués avec des radioéléments de courte durée de vie ("C '8F 150 13N). Ses domaines d'applications sont nombreux, que ce soit en diagnostic ou pour le 25 suivi de traitement. Concernant la PET, une des problématiques qui se pose est de développer des méthodes de synthèse rapides pour introduire les radioéléments émettant des positons à courte durée de vie. En effet la synthèse, la purification, l'analyse et la formulation doivent être réalisées en quelques minutes. Généralement, pour une synthèse totale, une 30 perte de 3 demi-vies de l'isotope concerné est admise pour ne pas perdre la radioactivité. D'un point de vue pratique, il est donc nécessaire que le lieu de production des radiopharmaceutiques soit proche de leur lieu d'utilisation. Du point de vue de la synthèse, les radioéléments sont généralement produits par un cyclotron. Le produit radiomarqué fourni par le cyclotron est transféré dans une cellule chaude, où il est converti en plusieurs étapes en produit radiomarqué final. Des systèmes automatisés sont utilisés afin de minimiser l'exposition de l'utilisateur aux radiations. Par ailleurs, à cause du temps limité de synthèse dû à la perte de radioactivité de chaque élément, de nouvelles technologies (micro-onde, microfluidique, ultra sons, SPE) ont été adaptées pour améliorer la vitesse, la reproductibilité, l'efficacité des réactions radiomarquées ainsi que leur purification. De plus la quantité de radioisotopes produits par le cyclotron est relativement faible (de l'ordre du pico au nanomolaire), ce qui rend encore les synthèses plus difficiles, nécessitant un appareillage miniaturisé. Ainsi une large quantité de réactifs froids est utilisée, ceci favorisant la cinétique de la réaction. Avant de libérer un lot pour un patient, on doit s'assurer de la qualité pharmaceutique du radiotraceur, ce dernier doit être alors rapidement caractérisé (HPLC, CCM, GC avec des détections MS et/ou radioactivité), purifié, formulé et stérilisé. Il faut aussi prendre en considération le rendement radiochimique (« radiochemical yield » (ou RCY) en langue anglaise) de la radiosynthèse et l'activité spécifique (« specific activity » (ou SA) en langue anglaise) du radiopharmaceutique final. Le RCY est la fraction de la radioactivité initiale de l'échantillon sur la séparation radiochimique. Le '8F et le "C sont les radioéléments les plus appropriés en raison de leur temps de demi-vie. Concernant le radiomarquage avec le '8F, différentes stratégies de synthèse peuvent être envisagées et ont été étudiées. L'introduction de l'atome de fluor peut être envisagée soit directement en une seule étape (fluoration électrophile ou nucléophile), soit indirectement (une synthèse multi-étape peut s'avérer nécessaire si l'introduction directe de l'atome de fluor provoque une instabilité du produit). Concernant la fluoration nucléophile (qui est la plus utilisée), il est nécessaire que la molécule réactive possède un bon groupement partant. Ce groupement pourra être un triflate, un tosylate, un mésylate, un nosylate, un atome d'iode, de chlore ou de brome. Il faut alors trouver de nouvelles méthodes permettant de faciliter la purification en un minimum de temps et pouvant s'adapter sur automate. Diverses méthodes ont été répertoriées : - la fluoration catalysée par des enzymes (déplacement d'équilibre) - les micro-ondes : cette méthode permet de diminuer les temps de réaction, de diminuer la quantité de précurseur (économie du précurseur et facilitation de la purification) et d'augmenter le RCY. - les micro-réacteurs - les réactifs supportés sur support solide. Leur utilisation devrait faciliter la purification du produit final et une adaptation aisée sur des automates. Deux stratégies ont été développées : soit le support polymérique piège l'ion fluorure, soit le précurseur est attaché au support polymérique. Les deux stratégies ont été appliquées à la synthèse du ['8F]FDG. Le greffage du précurseur sur la résine nécessite cependant de nombreuses étapes de synthèse, qui doivent être en outre optimisées pour chaque précurseur. Par ailleurs, d'autres techniques mettent en oeuvre une phase de purification fluorée. Ainsi, il est déjà connu de WO 2010/007363 un procédé de préparation d'un radiotraceur fluoré mettant en oeuvre une entité de marquage fluorée composée plus particulièrement d'une chaîne perfluoroalkyle. La purification du radiotraceur est réalisée à l'aide d'une phase stationnaire fluorée (Fluorous Solid Phase Extraction (FSPE)), en utilisant des solvants ayant différents 20 caractères fluorophile ou fluorophobe. WO 2010/000409 décrit également un procédé de préparation d'un radiotraceur fluoré mettant en oeuvre une entité de marquage perfluorée, l'étape de purification étant réalisée par des techniques d'extraction en phase solide, en phase liquide ou par distillation. 25 Ces techniques présentent cependant l'inconvénient de devoir mettre en oeuvre des conditions opératoires différentes entre d'une part la synthèse du radiotraceur et d'autre part sa purification. En outre, l'étape de purification fait intervenir des milieux fluorés qui, pour des raisons évidentes, ne sont pas désirables dans le cadre d'applications dans le domaine médical. 30 Pour ces raisons, il demeure un besoin d'une méthode générale permettant de préparer et de purifier une large gamme de radiotraceurs. Il demeure également un besoin de diminuer la durée de l'étape de purification et/ou d'améliorer la qualité de la purification de radiotraceurs. Il demeure notamment un besoin pour une méthode simple, rapide, adaptable sur automate et fiable permettant de faciliter la préparation de radiotraceurs. Les inventeurs ont découvert qu'il était possible de satisfaire à ces besoins en mettant en oeuvre un procédé particulier tel que décrit ci-après. Ainsi, la présente invention concerne, selon un premier de ses aspects, un procédé de préparation d'un radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor, comprenant au moins les étapes consistant à : i) disposer d'un précurseur dudit radiotraceur comportant au moins un groupement partant formé en tout ou partie d'une entité de marquage, ledit groupement partant étant susceptible d'être déplacé par un ion fluorure ; ii) disposer d'un polymère à empreintes moléculaires dédié à la reconnaissance moléculaire d'au moins ladite entité de marquage ; iii) exposer ledit précurseur à une source d'ion fluorure radioactif dans des conditions propices au déplacement du groupement partant par un ion fluorure radioactif ; iv) mettre en présence le mélange résultant de l'étape (iii) avec ledit polymère à empreintes moléculaires dans des conditions propices à la reconnaissance de ladite entité de marquage ; et v) récupérer une solution contenant le radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor obtenu à l'issue de l'étape (iii). Selon un mode de réalisation, le précurseur du radiotraceur considéré selon l'invention peut être un composé de formule générale (I) : A-L-B (I) dans laquelle : - A représente le substrat à fonctionnaliser avec un isotope radioactif du fluor, - L-B représente le groupement partant, formé en tout ou partie d'une entité de marquage, avec L désignant une fonction de liaison apte à être déplacée par un ion fluorure. Le procédé selon l'invention est avantageux à plusieurs titres. Tout d'abord, il permet de procéder à la synthèse et à la purification d'un radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor de façon simple, reproductible et rapide. Le procédé selon l'invention peut donc être notamment utile pour préparer des radiopharmaceutiques convenant à titre d'agent d'imagerie médicale, par exemple en tomographie par émission de positons. En effet, la diminution de la durée de l'étape de purification obtenue grâce au procédé selon l'invention permet de préparer des radiopharmaceutiques présentant une bonne radioactivité spécifique, tout en conservant un rendement radiochimique élevé. Contrairement aux techniques déjà connues de l'art antérieur, le procédé selon l'invention présente en outre l'avantage de pouvoir être mis en oeuvre dans un même milieu solvant tout au long du processus, c'est-à-dire depuis la synthèse du radiotraceur à partir d'un précurseur dudit radiotraceur jusqu'à l'obtention de ce radiotraceur sous une forme purifiée. En particulier, le procédé selon l'invention peut être avantageusement mis en oeuvre sans l'ajout de milieux solvants additionnels lors de l'étape de purification du radiotraceur. Ainsi, l'emploi de polymères à empreintes moléculaires permet d'utiliser les solvants classiques de radiofluoration. En effet un choix judicieux de solvant(s) ou d'un mélange de solvants choisis parmi par exemple l'acétonitrile et l'eau permet avantageusement la séparation, grâce au polymère à empreintes, des sels, du précurseur et l'obtention d'une fraction pure en radiotraceur après la radiofluoration. Le procédé selon l'invention permet aussi de s'affranchir de l'usage d'autres types de solvants non employés lors de la radiofluoration pour des raisons de toxicité (le radiotraceur peut être destiné à des patients). La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, un kit 25 utile pour la préparation et/ou la purification d'au moins un radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor, comprenant au moins : i) un précurseur dudit radiotraceur comportant au moins un groupement partant formé en tout ou partie d'une entité de marquage, ledit groupement partant étant susceptible d'être déplacé par un ion fluorure ; 30 ii) un polymère à empreintes moléculaires dédié à la reconnaissance moléculaire d'au moins ladite entité de marquage ; et iii) éventuellement, un deuxième polymère à empreintes moléculaires dédié à la reconnaissance moléculaire dudit radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor. La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, l'utilisation d'un kit tel que défini précédemment à des fins de préparation et de purification d'un radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor. Ainsi, la présente invention a pour objet de mettre à la disposition des utilisateurs, d'une part, un précurseur du radiotraceur recherché selon l'invention, comportant au moins un groupement partant tel que défini précédemment formé en tout ou partie d'une entité de marquage et, d'autre part, un polymère à empreintes moléculaires dédié à la reconnaissance moléculaire de ladite entité de marquage. Selon un mode de réalisation, il peut également être mis à la disposition des utilisateurs un composé apte à réagir avec le substrat à fonctionnaliser avec un isotope radioactif du fluor pour former, après réaction avec ledit substrat, un groupement partant tel que défini précédemment. PROCEDE Précurseur du radiotraceur Le procédé selon l'invention comprend au moins une première étape (i) consistant à disposer d'un précurseur du radiotraceur comportant au moins un groupement partant formé en tout ou partie d'une entité de marquage, ledit groupement partant étant susceptible d'être déplacé par un ion fluorure. Selon un mode de réalisation, il peut notamment s'agir d'un composé de formule générale (I) : A-L-B (I) dans laquelle : - A représente le substrat à fonctionnaliser avec un isotope radioactif du fluor, - L-B représente le groupement partant formé en tout ou partie d'une entité de marquage, avec L désignant une fonction de liaison apte à être déplacée par un ion fluorure. Le substrat à fonctionnaliser avec un isotope radioactif du fluor (substrat A) peut être tout type de substrat présentant un intérêt en imagerie médicale. Il pourra notamment s'agir d'un substrat, naturel ou synthétique, choisi parmi un métabolite, un médicament, une hormone, une protéine, une vitamine, un récepteur, un biomarqueur, un amino-acide, un peptide, un stéroïde... Concernant les fonctions de liaison L susceptibles d'être déplacées par un ion fluorure, elles font partie des connaissances générales de l'homme du métier. A titre d'exemples de groupements partants L-B convenant à l'invention, on peut notamment citer les groupements : - O-S02-B, l'atome d'oxygène de O-SO2 étant lié à un atome de carbone sp3 10 ou sp2 de A ; - +I-aryl-B, lié à un atome de carbone sp2 d'un motif aryle de A ; et - +N-B, lié à un atome de carbone sp2 d'un motif aryle de A. De préférence, le précurseur du radiotraceur considéré selon l'invention est un composé de formule générale (I), dans laquelle le groupement partant L-B est O-S02-B, 15 l'atome d'oxygène de O-SO2 étant lié à un atome de carbone sp3 ou sp2 de A. Dans le cadre de la présente invention, le groupement partant, par exemple un groupement partant L-B tel que défini précédemment, est formé en tout ou partie d'une entité de marquage. 20 Par « entité de marquage », on entend désigner au sens de l'invention toute entité formée en tout ou partie d'au moins un groupement fonctionnel susceptible d'interagir avec au moins un site de reconnaissance d'un polymère à empreintes moléculaires. Par « site de reconnaissance d'un polymère à empreintes moléculaires », on 25 entend désigner au sens de l'invention la cavité de la matrice du polymère à empreintes moléculaires qui intervient effectivement dans la reconnaissance d'une molécule cible. Par « interaction » intervenant entre l'entité de marquage et un site de reconnaissance, on entend désigner la formation de liaisons faibles (par exemple de type liaisons de Van der Waals, liaisons hydrogène, liaisons pi donneur - pi accepteur, ou 30 interactions hydrophobiques) et/ou de liaisons fortes (par exemple de type liaisons ioniques, liaisons covalentes ou encore liaisons iono-covalentes, liaisons de coordination et liaisons datives). Selon un mode de réalisation, l'ensemble du groupement partant à savoir L-B peut constituer l'entité de marquage au sens de l'invention. Selon un autre mode de réalisation, une partie seulement du groupement partant L-B, et donc seulement une partie de B, peut constituer l'entité de marquage. Dans cette seconde alternative, B peut être formé de ladite entité de marquage et d'un motif espaceur assurant la liaison entre ladite entité et la fonction de liaison L. Cet espaceur peut être par exemple de type éthylène glycol, chaîne alkyle, chaîne aryle, etc. Généralement, il ne manifeste pas proprement dit d'interaction potentielle avec 10 un site de reconnaissance du polymère à empreintes moléculaires associé et par conséquent, ne fait pas partie de l'entité de marquage au sens de l'invention. Toutes les entités de marquage connues de l'art antérieur ne conviennent cependant pas à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. 15 En effet, l'entité de marquage requise dans le cadre de la présente invention doit satisfaire à plusieurs contraintes. Tout d'abord, l'entité de marquage ne doit pas être préjudiciable à la réalisation de la réaction de fluoration du précurseur du radiotraceur considéré selon l'invention. 20 En particulier, l'entité de marquage doit être dépourvue d'atome d'hydrogène labile. Ainsi, selon un mode de réalisation, l'entité de marquage est dépourvue de groupes fonctionnels acide, amine, hydroxyle, phénol et thiol. En outre, l'entité de marquage ne doit pas non plus être préjudiciable au 25 déplacement du groupement partant tel que défini précédemment, par un ion fluorure lors de la réalisation de la réaction de fluoration du précurseur du radiotraceur considéré selon l'invention. Le choix d'une entité de marquage satisfaisant à l'ensemble de ces conditions fait partie des compétences de l'homme du métier. 30 Selon un mode de réalisation, l'entité de marquage peut comprendre au moins un motif choisi parmi un triazole, une pyridine, un carboxyle, un amide... Selon un autre mode de réalisation particulier, l'entité de marquage peut être dépourvue de motifs fluorés, et en particulier de motifs perfluoroalkyles, c'est-à-dire de motifs CäF2ä+1 avec n étant un entier supérieur ou égal à 1. Polymère à empreintes moléculaires Le procédé selon l'invention comprend également au moins une deuxième étape (ii) consistant à disposer d'un polymère à empreintes moléculaires dédié à la reconnaissance moléculaire d'au moins ladite entité de marquage. En d'autres termes, il s'agit d'un polymère à empreintes moléculaires 10 comprenant au moins un site de reconnaissance apte à interagir avec au moins ladite entité de marquage. Un tel polymère à empreintes moléculaires peut être obtenu selon toute réaction de polymérisation connue de l'homme du métier, et par exemple telle qu'indiquée ci-après. 15 L'étape de polymérisation du MIP autour d'une entité patron fait appel à des techniques en soi connues de l'homme de l'art. On peut ainsi se rapporter à l'article Peter A.G. Cormack et al., Journal of Chromatography B, 804 (2004) 173-182, qui présente une revue des techniques disponibles autour des aspects de la polymérisation de MIPs. Plus précisément, il existe principalement deux approches possibles pour faire 20 des MIPs, l'approche covalente développée par Wulff dans le document US 4,127,730 et l'approche non covalente développée par Mosbach dans le document US 5,110,833. Ces deux approches peuvent aussi être combinées. Il est ainsi possible d'utiliser la première approche de type covalente pour la préparation du MIP et la deuxième approche pour obtenir une reconnaissance par des 25 interactions non covalentes, comme cela est par exemple divulgué dans M.J. Whitcombe et al. "A New Method for the Introduction of Recognition Site Functionality into Polymers prepared by molecular Imprinting: Synthesis and Characterization of Polymeric Receptors for Cholesterol " J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 7105-7111. 30 Il est également possible d'utiliser les première et deuxième approches pour la préparation du MIP, ainsi que pour obtenir la reconnaissance par des interactions covalentes et non covalentes simultanément pour une même molécule cible. Ainsi, l'interaction se déroule au moins en deux sites distincts du site de reconnaissance comme cela est par exemple divulgué dans Wulff G. et al. Macromol. Chem. Phys. 1989, 190, 1717 et 1727. Une troisième approche (dite « semi-covalente ») consiste à utiliser pour la synthèse des MIPs des monomères spécifiques selon la (ou les) molécule(s) cible(s) visée(s), et en particulier au moins en partie des monomères dérivés d'une molécule cible, jouant ainsi en partie le rôle du polymère de la matrice et en partie le rôle de l'entité patron. Autrement dit, une partie de ces monomères, une fois polymérisée, a vocation à être éliminée de sorte à donner naissance aux sites de reconnaissance. Les polymères à empreintes moléculaires convenant à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont de préférence obtenus suivant l'approche non covalente. De façon générale, on obtient ces MIPs en copolymérisant des monomères et agent(s) de réticulation en présence d'une entité dont on cherche précisément à former l'empreinte. Les monomères s'arrangent spécifiquement autour de cette entité, encore dénommée « entité patron », par des interactions fortes ou faibles, puis sont polymérisés généralement en présence d'un taux élevé en agent de réticulation. Après polymérisation, l'entité est extraite du matériau polymère et laisse ainsi son empreinte moléculaire dans des cavités au sein du matériau qui constituent de réels récepteurs synthétiques comparables aux récepteurs biologiques de type anticorps. Dans le cadre de la présente invention, on utilise de préférence à titre d'entité patron une entité chimique comprenant au moins un motif correspondant à l'entité de marquage telle que définie précédemment. Le MIP ou plus précisément la matrice le constituant peut ainsi être formée par copolymérisation radicalaire. Les monomères vinyliques, les monomères dérivés du styrène, de l'acide méthacrylique, sont des monomères particulièrement adaptés pour cette technique. Tout initiateur peut être utilisé, tel que l'azobisiso-butyronitrile (AIBN). A titre de monomères utiles pour la synthèse des MIPs, on peut citer : - des monomères acides : acide méthacrylique (MAA), acide p-vinylbenzoïque, acide acrylique (AA), acide itaconique, acide 2-(trifluorométhyl)-acrylique (TFMAA), acide sulfonique d'acrylamido-(2-méthyl)-propane (AMPSA), acrylate de 2-carboxyéthyle, - des monomères basiques : 4-vinylpyridine (4-VP), 2-vinylpyridine (2-VP), 4-(5)-vinylimidazo le, 1-vinylimidazole, allylamine, N,N'-diéthyl aminoéthyle méthacrylamide (DEAEM), N-(2-aminéthyl)-méthacrylamide, N,N'-diéthyl-4-styrylamidine, aminoéthylméthacrylate de N,N,N-triméthyle, N-vinylpyrrolidone (NVP), ester d'éthyl urocanique, - des monomères neutres : acrylamide, méthacrylamide, méthacrylate de 2-hydroxyéthyle (2-HEMA), acide trans-3-(3-pyridyl)-acrylique, acrylonitrile (AN), méthacrylate de méthyle (MMA), styrène, éthylstyrène. A titre d'agent de réticulation, on peut notamment citer p-divinylbenzène (DVB), 1,3-diisopropènyl benzène (DIP), diméthacrylate d'éthylène glycol (EGDMA), diméthacrylate de tétraméthylène (TDMA), N, O-bisacryloyl-L-phénylalaninol, 2,6-bisacryloylamidopyridine, 1,4-phényléne diacrylamide, N, N ' -1,3-phénylènebis(2-méthyl-2-propenamide) (PDBMP), acide 3,5-bisacrylamido benzoïque, 1,4-diacryloyl pipérazine (DAP), N,N'-méthylène bisacrylamide (MDAA), N,N'-éthylène bisméthacrylamide, N,N'-tétraméthylène bisméthacrylamide, N,N'-hexaméthylène bisméthacrylamide, diméthacrylate d' anhydroerythritol, 1,4 ;3,6-dianhydro-D-sorbitol-2,5-diméthacrylate, isopropoylénébis(1,4-phényléne) diméthacrylate, triméthylpropane triméthacrylate (TRIM), pentaérythritol triacrylate (PETRA), pentaérythritol tétraacrylate (PETEA). L'agent de réticulation est de préférence choisi parmi le diméthacrylate de l'éthylène glycol et le divinylbenzène. Il relève des compétences générales de l'homme du métier de préparer le MIP conforme à l'invention présentant les propriétés requises selon l'application visée, et notamment les propriétés de reconnaissance requises envers l'entité de marquage. La synthèse de l'empreinte moléculaire peut se faire par polymérisation en solution, en émulsion, en suspension, par précipitation, en microémulsion, par polymérisation en phase dispersée ou dans des conditions de préparation de microgels. La matrice de l'empreinte moléculaire formée peut être de nature polyacrylates, polyméthacrylates, polyacrylamides, polyvinyliques, polyacryléine, polyacrylonitrile, poly(alcool vinylique), polyalkylvinylcétone, polybenzothiazo le, po ly carbonate de bis-phénol A, poly(chlorure de diallyl-diméthyl-ammonium), polychlorure de vinyle, polysiloxane, po lyétheraromatique, polyéthersulfone, polyétherimide, polyéthylène imine, polyimide, polyimidazole, polyoxyméthylène, polyoxazole, po lyoxyphénylène, polyoxytétraméthylène, polyvinylalkyléther, polyvinylpyrrolidone, polyvinylméthylcétone et polysaccharides. Les MIPs conformes à l'invention, par exemple obtenus selon le procédé de préparation tel que décrit précédemment, présentent avantageusement une reconnaissance 5 moléculaire prépondérante, voire exclusive, pour l'entité de marquage. Les MIPs conformes à l'invention présentent en revanche une reconnaissance moléculaire plus faible pour les entités chimiques dépourvues de l'entité de marquage, à l'image par exemple du substrat A. Cet aspect est notamment illustré par l'exemple 4 qui met en évidence 10 l'importante différence de sélectivité entre ces entités vis-à-vis d'un même MIP conforme à l'invention. Selon un mode de réalisation, le polymère à empreintes moléculaires selon l'invention est dépourvu de sites de reconnaissance pour le substrat A. 15 Fluoration du précurseur de radiotraceur Le procédé selon l'invention comprend également au moins une troisième étape (iii) consistant à exposer ledit précurseur de radiotraceur tel que défini précédemment à une source d'ion fluorure radioactif dans des conditions propices au déplacement du groupement partant par un ion fluorure radioactif. 20 Au cours de cette étape, une réaction de substitution nucléophile se produit sur le précurseur du radiotraceur au niveau de son groupement partant, celui-ci étant déplacé par un ion fluorure radioactif. Les réactifs, solvants et conditions opératoires devant être mis en oeuvre pour cette réaction de radio fluoration sont les même que ceux usuellement utilisés et sont bien 25 connus de l'homme du métier. Par exemple, des agents cryptants tels que le 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]-hexacosane (composé KryptofiX 222) ou d'autres éthers couronnes peuvent être utilisés pour faciliter cette réaction, et notamment pour exalter la nucléophilie de l'atome de fluor dans un mileu légérement basique. 30 De préférence, le milieu solvant est un milieu polaire non protique. Par exemple, l'étape (iii) peut être réalisée dans un solvant polaire non protique choisi parmi l'acétonitrile, le diméthylformamide, le tétrahydrofurane et le diméthylsulfoxyde. De préférence, l'étape (iii) est réalisée dans l'acétonitrile. La source d'ion fluorure radioactif peut être notamment choisie parmi le fluorure de potassium, le fluorure de césium et un fluorure de tétraalkylammonium. De préférence, il s'agira du fluorure de potassium. Bien entendu, cette étape de fluoration peut être précédée d'une étape préalable de protection de certains groupes fonctionnels éventuellement présents sur le précurseur du radiotraceur, et en particulier de certains groupes fonctionnels éventuellement présents sur le substrat A, afin que ceux-ci n'interfèrent pas avec la réaction de fluoration. La protection préalable de ces groupes fonctionnels par des groupes protecteurs peut être réalisée par les techniques usuelles de protection des groupes chimiques. A l'issue de cette troisième étape, on obtient une solution complexe contenant non seulement le radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor obtenu suite à la fluoration du précurseur dudit radiotraceur par la source d'ion fluorure radioactif, mais aussi le précurseur dudit radiotraceur en excès n'ayant pas réagi et les groupements partants sous forme libre déplacés au cours de cette réaction de fluoration. L'étape (iii) est généralement réalisée en mettant en oeuvre le précurseur dudit radiotraceur en large excès par rapport à la source d'ion fluorure. Dans ce cas, le précurseur dudit radiotraceur peut être majoritaire par rapport à la source d'ions fluorure dans le mélange final résultant de l'étape (iii), c'est-à-dire qu'il peut représenter plus de 50 %, notamment plus de 60 %, par exemple plus de 70 %, des composés présents dans ledit mélange. Purification du radiotraceur Le procédé selon l'invention comprend également au moins une quatrième étape (iv) consistant à mettre en présence le mélange résultant de l'étape (iii) avec le polymère à empreintes moléculaires défini précédemment, dans des conditions propices à la reconnaissance de l'entité de marquage, suivie d'une étape (v) consistant à récupérer une solution contenant le radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor obtenu à l'issue de l'étape (iii). Selon un mode de réalisation, l'étape (iv) peut être réalisée dans des conditions propices à la reconnaissance à la fois de ladite entité de marquage figurant dans le groupement partant déplacé au cours de l'étape (iii) et de ladite entité de marquage présente dans le précurseur du radiotraceur de départ. En d'autres termes, le polymère à empreintes moléculaires conforme à l'invention peut permettre à la fois l'extraction du groupement partant sous forme libre déplacé au cours de l'étape (iii) et celle du précurseur du radiotraceur en excès n'ayant pas réagi, ces extractions étant réalisées par reconnaissance moléculaire de l'entité de marquage. Par « extraction par reconnaissance moléculaire de l'entité de marquage » s'entend, au sens de l'invention, une étape au cours de laquelle l'interaction avec les sites de reconnaissance dudit MIP est suffisante pour conduire à la formation d'un complexe composé du MIP doté, dans tout ou partie de ses sites de reconnaissance, d'au moins l'entité de marquage. Support Les MIPs conformes à l'invention peuvent être mis en oeuvre sur tout support approprié. Par « support », s'entend très largement, au sens de l'invention, tout substrat solide, flexible ou rigide, sur ou dans lequel les MIPs sont susceptibles d'être liés, collés, déposés, synthétisés in-situ, remplis et/ou conditionnés. Les supports utilisables selon l'invention peuvent être de toute nature, comme par exemple de nature biologique, non biologique, organique, inorganique, ou encore une de leur combinaison. Ils peuvent se présenter sous toute forme, et notamment prendre la forme de particules, de gels, de feuilles, de tubes, de sphères, de capillaires, de points, de films, de puits, de toute taille et de toute forme. Ils peuvent par exemple se présenter sous la forme de particules de taille homogène, notamment comprise entre 10 nm et 10 mm, de préférence entre 25 et 80 µm, susceptibles d'être par suite conditionnées sous forme de cartouche. De manière générale, les MIPs peuvent par exemple être mis en oeuvre sur ou dans un support en particulier de type phase solide d'extraction (SPE), tel que par exemple une cartouche, un cône, une plaque multipuits, comme par exemple une plaque à 96 puits, un patch, un sachet de thé (« tea bag » en langue anglaise), un microtube, une colonne HPLC, une bandelette, des puces, des lames, des plaques de silice, des couches minces, une surface poreuse, une surface non poreuse, un système microfluidique. Selon un mode de réalisation de l'invention, les polymères à empreintes moléculaires peuvent être mis en oeuvre sur une colonne d'extraction, par exemple sur une cartouche SPE, éventuellement graduée. Ainsi, selon un mode de réalisation de l'invention, les étapes (iv) et/ou (vi) sont réalisées en mettant en oeuvre ledit polymère à empreintes moléculaires sur une colonne d'extraction, par exemple sur une cartouche SPE. Une procédure d'extraction en phase solide comporte généralement trois ou quatre étapes. La première est le conditionnement de l'adsorbant contenu dans la cartouche d'extraction, qui permet de mouiller le support en solvatant les groupements fonctionnels présents à sa surface. Lors de la seconde étape, on procède à la percolation de la solution à traiter sur le MIP, de sorte à ce que les entités n'ayant aucune affinité avec ce dernier (c'est-à-dire les composés dépourvus de l'entité de marquage, tels le radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor obtenu à l'issue de l'étape (iii)) ne soient pas retenues. En revanche, les entités présentant une forte affinité avec l'adsorbant (à savoir les composés comprenant au moins l'entité de marquage, tels le groupement partant sous forme libre déplacé au cours de l'étape (iii) et le précurseur du radiotraceur en excès n'ayant pas réagi), restent sur le support à l'issue de cette étape. Une étape supplémentaire de lavage peut être effectuée afin d'éliminer les entités faiblement retenues par le support (comme notamment le radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor obtenu à l'issue de l'étape (iii)), au moyen d'un solvant de force éluante convenable pour éluer ces entités tout en gardant la (ou les) molécule(s) cible(s) (c'est-à-dire les composés comprenant au moins l'entité de marquage) sur le support. A la fin de ce processus, on peut donc obtenir une solution dans laquelle la proportion en entités présentant une forte affinité avec l'adsorbant (à savoir les composés comprenant au moins l'entité de marquage, tels le groupement partant sous forme libre déplacé au cours de l'étape (iii) et le précurseur du radiotraceur en excès n'ayant pas réagi) est réduite par rapport à la solution d'origine. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention permet de récupérer une solution contenant pour l'essentiel le radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor obtenu à l'issue de l'étape (iii). Il peut notamment s'agir d'une solution dans laquelle ledit radiotraceur représente plus de 70 % en moles par rapport aux moles de précurseur présent dans la solution initiale. Si nécessaire, on peut procéder par ailleurs à l'élution de la (ou des) molécule(s) cible(s) (c'est-à-dire les composés comprenant au moins l'entité de marquage) par passage d'un solvant spécifiquement choisi pour permettre de rompre les interactions de reconnaissance mises en jeu entre la (ou les) molécule(s) cible(s) et le MIP tout en évitant d' éluer des entités interférentes fortement retenues sur le support, de telle sorte à libérer la (ou les) molécule(s) cible(s) extraite(s). A la fin de ce processus d'extraction, on peut donc également obtenir une solution purifiée, et éventuellement enrichie en molécule(s) cible(s). Par exemple, dans le cas d'une application du procédé de l'invention à des fins d'obtention d'une solution comprenant majoritairement, voire pour l'essentiel, un radiotraceur conforme à l'invention, l'intérêt est de retenir les molécules cibles du MIP conforme à l'invention (à savoir les composés comprenant au moins l'entité de marquage, tels le groupement partant sous forme libre déplacé au cours de l'étape (iii) et le précurseur du radiotraceur en excès n'ayant pas réagi) sur le support et d'obtenir une solution éluée comprenant le radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor obtenu à l'issue de l'étape (iii) (retenu moins sélectivement sur le support) et appauvrie en composés comprenant au moins l'entité de marquage. Typiquement, les solvants utilisés lors d'une extraction en phase solide peuvent être des solvants organiques comme par exemple l'acétonitrile, le méthanol, le dichlorométhane, des solvants aqueux comme par exemple l'eau, des solutions tampons, les solvants pouvant être utilisés en mélange et avec différentes conditions de salinité, de pH, de polarité. Il est par ailleurs connu que la molécule cible sera retenue d'autant plus spécifiquement dans un MIP qu'il s'y développera le même type d'interactions que celles développées lors de la synthèse. Ainsi, selon un mode de réalisation de l'invention, l'étape (iv) peut être réalisée en utilisant un solvant identique ou similaire au solvant utilisé lors de la synthèse dudit MIP. D'autres types d'étapes de traitement peuvent être envisagées comme par exemple la micro-extraction en phase solide (SPME ou « solid phase micro-extraction » en langue anglaise), l'extraction dynamique sur phase solide (SPDE ou « solid phase dynamic extraction» en langue anglaise), l'extraction sur barreaux d'agitation (SBSE ou « Stir Bar Sorption Extraction » en langue anglaise), des capillaires, des bandes, des puces ou tout système miniaturisé. Selon un mode de réalisation, l'étape (iv) peut être réalisée consécutivement à l'étape (iii), et notamment dans le milieu solvant de l'étape (iii). En d'autres termes, le mélange résultant de l'étape (iii) peut être utilisé tel quel pour l'étape (iv), c'est-à-dire sans subir de traitement préalable, et notamment sans subir de modification de son milieu solvant. Cet aspect est notamment illustré par l'exemple 5 qui décrit l'utilisation du polymère à empreintes moléculaires en milieu 100 % acétonitrile contenant une molécule fluorée (comme analogue du radiotraceur fluoré) et l'entité de marquage. Un simple lavage avec de l'acétonitrile permet l'isolation du radiotraceur fluoré de l'entité de marquage. Purification supplémentaire du radiotraceur Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention peut également comprendre en outre une étape additionnelle (vi) consistant à mettre en présence la solution résultant de l'étape (v) avec un deuxième polymère à empreintes moléculaires dédié à la reconnaissance moléculaire du radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor. En d'autres termes, le procédé selon l'invention peut comprendre une étape additionnelle (vi) mettant en oeuvre un deuxième polymère à empreintes moléculaires, différent du polymère à empreintes moléculaires défini précédemment, ledit deuxième polymère à empreintes moléculaires comprenant au moins un site de reconnaissance apte à interagir avec au moins le radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor obtenu à l'issue de l'étape (iii). Le deuxième polymère à empreintes moléculaires peut être obtenu selon toute réaction de polymérisation connue de l'homme du métier, et par exemple par les méthodes décrites précédemment pour le premier polymère à empreintes moléculaires, l'entité patron étant cette fois-ci choisie pour permettre la formation de sites de reconnaissance spécifiques du radiotraceur, et notamment de sites de reconnaissance spécifiques du substrat A. Exemples Exemple 1 : Synthèse de la molécule cible : Triazole A N - N\.N I_ \N~ Triazole A Hexanoate de propargyle. 2,9 g d'acide hexanoïque est mis en solution dans 60 mL de THF sec sous azote. On met en place un bulleur. On ajoute alors 4,95 g de 1,1'-carbonyldiimidazole à 90 % (1,1 eq). On laisse sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes. On 25 observe le dégagement de CO2. On se remet sous azote et on ajoute 1,1 équivalent d'alcool propargylique (1,62 mL). On laisse agiter à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est ensuite évaporé puis repris dans du dichlorométhane, on lave avec une solution d'HC1 à 1 mol/L puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La 0 20 phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée. On récupère une huile qui est purifiée sur une colonne de silice. On utilise comme éluant éther de pétrole puis 90/10 éther de pétrole/éther éthylique. Une huile incolore (3,1 g) est obtenue avec un rendement de 79 % Rf = 0,79 (EdP/Et2O 80/20), révélation KMnO4. 3-Picolyl azide (Spencer et al Organomet., 2003, 22(19), 3841). I~\ N3 \N~ 2 g d'hydrochlorure du chlorure de 3-picolyle (12,2 mmol, 1 éq.) sont dilués dans 66 mL d'eau, on introduit 950 mg d'azoture de sodium (14,6 mmol, 1,2 eq.) et on porte à 110 °C pendant 2 jours. Le milieu, une fois refroidi, est neutralisé avec du NaHCO3 solide (attention au dégagement de CO2) puis le produit est extrait trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont séchées sur MgSO4 puis évaporées au rotavapor. La température du bain est la température ambiante et le produit n'est pas évaporé à sec à cause de risque d'explosion. Rf = 0,62 (DCM/AcOEt 90/10), révélation UV. Le chlorure initial n'est pas 20 visible sous UV. RMN'H (CDC13, 300 MHz) 6 4.32 (s, CH2N3, 2H), 7.25 (m, CH, 1H), 7.59 (m, CH, 1H), 8.51 (m, 2 x CH, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) 6 52.03 (CH2N3), 123.58 (CH), 131.11 (C'v) 135,63 (CH), 149.32 (CH), 149.62 (CH). 25 Triazole A. N-N\`N N 30 2 g de l'hexanoate de propargyle (13 mmol) sont dilués dans un mélange 50/50 DCM/Eau (20 mL/20 mL). On ajoute CuSO4.5H2O (0,05 éq., 162 mg). On observe des grains bleus en suspension. On ajoute l'ascorbate de sodium (0,15 eq, 385 mg), la solution devient marron. On ajoute goutte à goutte l'azoture de 3-picolyle dilué dans du dichlorométhane. On met un ballon d'azote sur le ballon. La solution s'éclaircit très rapidement. On laisse sous agitation pendant une nuit. On extrait ensuite au dichlorométhane la solution aqueuse trois fois. Les différentes phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgSO4 puis évaporées sous vide. On réalise ensuite une purification sur colonne de silice : EdP/Et2O 50/50 puis 20/80 puis DCM/MeOH 95/5. 3.9 g de triazole (solide beige) sont obtenus soit un rendement de 100 %. Rf = 0,22 (DCM/AcOEt 50/50), révélation KMnO4. HPLC-MS (gradient : de 0 à 2 minutes (100 % HCOOH dans l'eau), puis à 18 minutes (80/20 ACN/100 % HCOOH dans l'eau), puis jusqu'à 30 minutes (80/20 ACN/100 % HCOOH dans l'eau) puis retour à 100 % HCOOH dans l'eau): débit : 0,2 mL/min, colonne hypersil Gold 50 x 2,1 mm,Vinj : 2 µL, tR = 15,11 min, ES (+) = 288,51 (MH+). Exemple 2 : Synthèse d'un précurseur comportant une entité de marquage et étude de la fluoration du précurseur comportant une entité de marquage (modèle) Triazole B 6-bromohexanoate de propargyle. \\_ 25 Br 5,02 g de l'acide 6-bromohexanoïque est mis en solution dans 100 mL de THF sec sous azote. On met en place un bulleur. On ajoute alors 4,64 g de 1,1'-carbonyldiimidazole (1,1 eq). On laisse sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes. On observe le dégagement de CO2. On se remet sous azote et on ajoute 1,1 équivalent d'alcool propargylique (1,66 mL). On laisse agiter à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est ensuite évaporé puis repris dans du dichlorométhane, on lave avec une solution d'HC1 à 1 mol/L puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée. On récupère une huile qui est purifiée sur une colonne de silice. On utilise comme éluant 80/20 DCM/éther de pétrole. Une huile incolore (5,3 g) est obtenue avec un rendement de 91 %. Rf = 0,74 (DCM/AcOEt 80/20), révélation KMnO4. 6-thiocyanatohexanoate de propargyle. 2 g du 6-bromohexanoate de propargyle (8,58 mmol, leq.) sont mis en solution dans 20 mL de méthanol avec 925 mg de thiocyanate de potassium (9,44 mmol, 1,1 eq). On porte à 70 °C pendant 20 heures. Le milieu est refroidi puis filtré et rincé au méthanol. Le filtrat est évaporé et repris dans du dichlorométhane. Le résidu est filtré et le filtrat contenant le produit attendu est évaporé. On effectue une colonne de silice en prenant comme éluant le dichlorométhane. 1,5 g d'une huile incolore sont récupérées soit un rendement de 83 %. Rf = 0,37 (DCM), révélation KMnO4. Rf = 0,57 (DCM), révélation KMnO4 pour le produit initial.30 Triazole 3-picolyl azide + 6-thiocyanatohexanoate de propargyle. i \N~ 1,27 g du 6-thiocyanatohexanoate de propargyle (6,02 mmol) sont dilués dans un mélange 50/50 DCM/Eau. On ajoute CuSO4.5H2O (0,05 éq., 75 mg). On observe des grains bleus en suspension. On ajoute l'ascorbate de sodium (0,15 eq, 179 mg), la solution devient marron. On ajoute goutte à goutte l'azoture de 3-picolyle dilué dans du dichlorométhane. On met un ballon d'azote sur le ballon. La solution s'éclaircit très rapidement. On laisse sous agitation pendant une nuit. On extrait ensuite au dichlorométhane la solution aqueuse trois fois. Les différentes phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgSO4 puis évaporées sous vide. On réalise ensuite une purification sur silice. Eluant : DCM puis on va jusqu'à 100 % AcOEt progressivement puis on termine par DCM/MeOH 90/10 pour éluer le produit attendu. 1,7 g de triazole (solide blanc) sont obtenus soit un rendement de 82 %. Rf = 0,14 (AcOEt), révélation KMnO4. HPLC-MS (gradient : de 0 à 2 minutes (100 % HCOOH dans l'eau), puis à 18 minutes (80/20 ACN/100 % HCOOH dans l'eau), puis jusqu'à 30 minutes (80/20 ACN/100 % HCOOH dans l'eau) puis retour à 100 % HCOOH dans l'eau): débit : 0,2 mL/min, colonne hypersil Gold 50 x 2,1 mm,Vinj : 2 µL, tR = 14,2 min, ES (+) = 346,12 (MH+), 691,03 (2M + H+), ES(-) = 390,13 (M + HCO2-). 30 23 Triazole B Cl2, 0°C -> RT s o so2CI OH o d/5 Etude de la fluoration du Triazole B Avant la fluoration du triazole B, le composé 4-fluorobutanephényle a été préparé à partir du tosylate correspondant. Le suivi de la réaction s'est fait par HPLC. Les résultats sont reproduits en Figure 1. En présence du fluorure de tetrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne, on observe la disparition du tosylate (tR = 22 min) au profit d'un composé à 11 minutes et d'un autre à 3 minutes. Le produit à 11 minutes est le composé fluoré et le composé polaire à 10 3 minutes le sulfonate résiduel. La même expérience de fluoration a été réalisée avec le Triazole B. Les résultats sont reproduits en Figure 2. Par HPLC, on observe la disparition du Triazole B et l'apparition du même composé que l'expérience précédente à 11 minutes. La HPLC-MS confirme la structure du 15 triazole B (MH+=501) ainsi que sa disparition après la fluoration et l'apparition du groupement partant Tag-SO3H (MH-=370) La fluoration a lieu sur le Triazole B de façon semblable au tosylate. Ainsi la présence de l'entité de marquage n'est pas préjudiciable à la réaction de la fluoration du précurseur. 20 Exemple 3 : Synthèse des matériaux imprimé et non imprimé n°l correspondants (approche non covalente) Le diméthylacrylate de l'éthylène glycol est lavé plusieurs fois par une solution basique saturée au NaCl pour éliminer l'inhibiteur. Il est séché sur MgSO4. 25 L'amorceur azobisisobutyronitrile (AIBN) est recristallisé dans l'acétone. Le matériau imprimé (empreinte) n°l est préparé en mélangeant 299 mg du triazole A, 4,12 g de diméthylacrylate de l'éthylène glycol et 880 mg d'acide méthacrylique dans 5,6 mL d'acétonitrile anhydre. Le mélange est dégazé en faisant buller 10 minutes de l'azote puis on ajoute 33 mg d'AIBN. La polymérisation s'effectue à 50 °C 30 pendant 48 heures pour former un monolithe blanc. Le matériau non imprimé n° 1 est préparé en mélangeant 4,12 g de diméthylacrylate de l'éthylène glycol et 880 mg d'acide méthacrylique 5,6 mL d'acétonitrile anhydre. Le mélange est dégazé en faisant buller 10 minutes de l'azote puis on ajoute 33 mg d'AIBN. La polymérisation s'effectue à 50 °C pendant 48 heures pour former un monolithe blanc. Un lavage sur particules grossières (issues du monolithe) au moyen d'un 5 appareil d'extraction avec une solution 5 % AA MeOH-H20 97.5-2.5 a été réalisé. 74 % de la molécule cible a été extrait par ce lavage. Après broyage et tamisage entre 25-45 µm, un autre lavage des particules 25-45 µm au moyen d'un appareil d'extraction avec le même mélange de solvant a été fait. Ensuite des colonnes HPLC de 250 x 2,1 mm ont été remplies puis lavées avec 10 l'acétonitrile à 1 mL/min pour l'étude de la reconnaissance en HPLC. Exemple 4 : Evaluation de la reconnaissance du matériau n°l par HPLC Des solutions de triazole A, du triazole B, du triazole C et de la cis-4-fluoro-L- proline dans l'acétonitrile sont injectées sur les deux colonnes remplies respectivement de 15 l'empreinte n°l et du matériau non imprimé n°1. L'éluant utilisé est l'acétonitrile avec un débit de 1 mL/min. La détection des molécules est faite avec un détecteur UV. Les volumes d'injection sont de 20 µL. On détermine les valeurs de k' (facteur de capacité) et d'IF (facteur d'empreinte) pour évaluer la reconnaissance des différentes molécules sur les matrices. 20 Composé Concentration IF (mg/mL) Triazole A 0,566 2,70 0,0566 3,44 Triazole B 0,29 2,61 0,058 2,71 ~ N ù 0,3 2,30 ~ S03 CO \N2Me 0 0 o Triazole C û 0,03 2,43 F 5,2 1 CO2Me OO X 2,6 1 Conditions HPLC : éluant = ACN. Dans les conditions d'analyse utilisées on observe une reconnaissance de l'empreinte n° 1 importante pour les différents triazoles. On observe en outre une différence significative de reconnaissance entre le précurseur doté de l'entité de marquage (triazole C) et le composé fluoré correspondant (cis-4-fluoro-L-proline). Exemple 5 : Evaluation de la reconnaissance du matériau imprimé n°l par SPE Une cartouche de SPE est réalisée en introduisant 100 mg de l'empreinte n° 1 entre deux frittés. Préalablement à l'extraction, 5 mL d'acétonitrile sont passés sur la cartouche pour la conditionner avant d'introduire la solution à percoler. Puis 500 µL d'une solution contenant 183 µg de Triazole A et 119 µg de 4-fluorobutanephényle dans de l'acétonitrile sont percolés sur la cartouche de SPE. Après passage de 1,5 mL d'acétonitrile on récupère une solution contenant 100 % du 4-fluorobutanephényle avec 5 % du Triazole A. Le matériau imprimé montre une sélectivité envers le triazole A et pas envers la molécule fluorée dans l'acétonitrile.20 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor, comprenant au moins les étapes consistant à : i) disposer d'un précurseur dudit radiotraceur comportant au moins un groupement partant formé en tout ou partie d'une entité de marquage, ledit groupement partant étant susceptible d'être déplacé par un ion fluorure ; ii) disposer d'un polymère à empreintes moléculaires dédié à la reconnaissance moléculaire d'au moins ladite entité de marquage ; iii) exposer ledit précurseur à une source d'ion fluorure radioactif dans des conditions propices au déplacement du groupement partant par un ion fluorure radioactif ; iv) mettre en présence le mélange résultant de l'étape (iii) avec ledit polymère à empreintes moléculaires dans des conditions propices à la reconnaissance de ladite entité de marquage ; et v) récupérer une solution contenant le radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor obtenu à l'issue de l'étape (iii). 2. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel le précurseur dudit radiotraceur est un composé de formule générale (I) : A-L-B (I) dans laquelle : - A représente le substrat à fonctionnaliser avec un isotope radioactif du fluor, - L-B représente le groupement partant, formé en tout ou partie d'une entité de marquage, avec L désignant une fonction de liaison apte à être déplacée par un ion fluorure. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel A représente un substrat, synthétique ou naturel, choisi parmi un métabolite, un médicament, une hormone, une protéine, une vitamine, un récepteur, un biomarqueur, un amino-acide, un peptide et un stéroïde. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, dans lequel le 30 groupement partant L-B est O-S02-B, l'atome d'oxygène de O-SO2 étant lié à un atome de carbone sp3 ou sp2 de A. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans lequel l'entité de marquage comprend au moins un motif choisi parmi un triazole, une pyridine, un carboxyle et un amide. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la source d'ion fluorure radioactif est choisie parmi le fluorure de potassium, le fluorure de césium et un fluorure de tétraalkylammonium, de préférence le fluorure de potassium. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'étape (iv) est réalisée dans des conditions propices à la reconnaissance à la fois de ladite entité de marquage figurant dans le groupement partant déplacé au cours de l'étape (iii) et de ladite entité de marquage présente dans le précurseur du radiotraceur de départ. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'étape (iv) est réalisée consécutivement à l'étape (iii), et notamment dans le milieu solvant de l'étape (iii). 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant une étape additionnelle (vi) consistant à mettre en présence la solution résultant de l'étape (v) avec un deuxième polymère à empreintes moléculaires dédié à la reconnaissance moléculaire du radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les étapes (iv) et/ou (vi) sont réalisées en mettant en oeuvre ledit polymère à empreintes moléculaires sur une colonne d'extraction, par exemple sur une cartouche SPE.. 11. Kit utile pour la préparation et/ou la purification d'au moins un radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor, comprenant au moins : i) un précurseur dudit radiotraceur comportant au moins un groupement partant 25 formé en tout ou partie d'une entité de marquage, ledit groupement partant étant susceptible d'être déplacé par un ion fluorure ; ii) un polymère à empreintes moléculaires dédié à la . reconnaissance moléculaire d'au moins ladite entité de marquage ; et iii) éventuellement, un deuxième polymère à empreintes moléculaires dédié à 30 la reconnaissance moléculaire dudit radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor. 12. Utilisation d'un kit tel que défini en revendication 11 à des fins de préparation et de purification d'un radiotraceur doté d'un isotope radioactif du fluor.