Brevet FR2957597A1 — publié le 20110923

CYCLOPEPTIDES SYNTHETIQUES PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATIONS DESCRIPTION Domaine Technique La présente invention se rapporte à de nouveaux cyclopeptides synthétiques, à leurs procédés de préparation et à leurs utilisations dans la prévention ou le traitement d'une maladie associée à l'angiogenèse. io L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un cyclopeptide selon l'invention. Dans la description ci-dessous, les références entre crochets [ ] renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. Etat de la technique 15 La vasculogenèse et l'angiogenèse sont des processus responsables de la formation du système circulatoire, première unité fonctionnelle lors du développement de l'embryon. Contrairement à la vasculogenèse, l'angiogenèse implique la croissance de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. 20 L'angiogenèse est un processus indispensable pour la mise en place du système vasculaire chez l'embryon, la cicatrisation et le développement de l'endomètre utérin. Au contraire, l'angiogenèse dans des conditions physiopathologiques, participe au développement de la polyarthrite rhumatoïde, à la dégénérescence 25 maculaire chez l'adulte, à la croissance tumorale et à la dissémination métastatique. Dans le contexte pathologique, l'angiogenèse joue un rôle prépondérant dans la néovascularisation des tumeurs. Les cellules tumorales sont capables d'envahir le tissu normal avoisinant, en le remaniant puis, de migrer à distance pour former des métastases. Par ailleurs, la vascularisation 30 tumorale étant anormale et tortueuse, elle réduit la distribution de molécules thérapeutiques et/ou l'oxygénation tissulaire, nécessaire à la radiothérapie. L'angiogenèse est régulée par des facteurs pro- et anti-angiogéniques. Parmi les facteurs pro-angiogéniques, figurent le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire ou VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor en anglais), qui est un puissant mitogène pour les cellules endothéliales, le facteur de croissance des fibroblastes 1 ou FGF-1 (Fibroblast Growth Factor 1 en anglais) et le facteur de croissance des fibroblastes 2 ou FGF-2 (Fibroblast Growth Factor 2 en anglais). L'activité du VEGF est souvent augmentée de façon marquée dans une vaste gamme de cellules tumorales, notamment dans le cancer du rein, du sein, de l'ovaire, de l'estomac, du poumon, de la vessie, des tumeurs de la tête et du cou, et dans le glioblastome. io Les agents anti-angiogéniques actuellement commercialisés ciblent la production des agents mitogènes endothéliaux, les agents mitogènes eux-mêmes, leurs récepteurs, ou encore les voies de signalisation associées à ces agents et les molécules d'adhésion cellulaire, comme les intégrines. Il existe un grand nombre d'anticorps monoclonaux utilisés dans le cadre de l'inhibition de 15 la vascularisation tumorale. En général, chaque anticorps monoclonal est spécifique d'un cancer donné, c'est-à-dire de l'organe et de la cause de la formation de la tumeur. Les principaux anticorps monoclonaux sont le bevacizumab (Avastin®), le cétuximab (Erbitux®), le rituximab (Mabthéra®) et le trastuzumab (Herceptin®). Ces traitements actuels anti-angiogéniques 20 possèdent des effets indésirables tels que l'hypertension pulmonaire, l'hypersensibilité, la toxicité cardiaque et la perforation gastro-intestinale. Par conséquent, la recherche et le développement de nouvelles molécules structuralement plus simples que ces anticorps, avec de meilleurs profils au niveau des voies d'administration, de biodisponibilités, des effets secondaires, 25 de coût de production restent d'actualité. Dans le cas particulier du cancer du sein, les oestrogènes sont considérés comme des hormones impliquées dans la formation et la croissance de tumeurs de la glande mammaire. Parmi tous les composés qui ont été évalués, de nombreux phyto-oestrogènes tels que la génistéine (flavonoïde) ont montré in 30 vitro, des propriétés cestrogéniques et/ou anti-angiogéniques selon leur classe. Ces composés se fixent aux récepteurs cestrogéniques des cellules du sein, des ovaires ou de l'endomètre par exemple, contribuant à la régulation des mécanismes de reproduction cellulaire par initiation d'une transcription cestrogéno-dépendante. De même, il a été observé que des analogues d'oestrogènes ou des composés dotés de propriétés cestrogéniques possédaient également une activité pro ou anti-angiogénique. Ainsi, le 2-méthoxyestradiol est un dérivé cestrogénique capable de prévenir la formation de nouveaux vaisseaux. Les propriétés cestrogéniques d'autres analogues de phytoestrogènes appelés ségétalines, extraits des graines de Vaccaria segetalis, ont également été étudiées. Les progrès récents des connaissances scientifiques sur l'angiogenèse tumorale mettent en évidence qu'un traitement anti-angiogénique offrirait une io nouvelle modalité pour maîtriser la croissance tumorale chez les patients atteints de cancer. Parmi tous les acteurs moléculaires impliqués dans l'activation de l'angiogenèse, le VEGF a fait la preuve de son efficacité dans pratiquement tous les modèles expérimentaux de mesure d'activité de l'angiogenèse. 15 Ainsi, il y a un réel besoin de disposer de nouvelles molécules anti- angiogéniques, présentant au moins l'une des caractéristiques suivantes : - ne possédant pas les effets délétères sur la fonction endothéliale physiologique observées avec les molécules actuelles ; - structuralement plus simples que des molécules déjà existantes 20 comme par exemple les anticorps ; - capables de se lier au VEGF ; - présentant une plus grande efficacité par rapport aux molécules anti-angiogéniques existantes ; - présentant de meilleurs profils au niveau de voies d'administration, 25 de biodisponibilités et/ou des effets secondaires ; - ayant une mise en oeuvre facile, reproductible et de coût réduit ; - capables de normaliser la vascularisation tumorale et de faciliter l'accès des molécules thérapeutiques à la tumeur, avant de détruire complètement le réseau vasculaire tumoral ; 30 - capables d'inhiber la croissance des tumeurs hormonodépendantes telles que les cancers du sein ; - pouvant être utilisées dans le traitement d'un grand nombre de tumeurs de types différents ; et/ou - permettant la mise en place d'un traitement pour faire régresser la tumeur dans des conditions moins drastiques que celles liées aux traitements actuels. Description de l'invention La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant des cyclopeptides de formule (I) : /(X)m \ Y Ala (Z)n Gly \ Val/ (I) io dans laquelle ^ Ala représente l'alanine ; ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; ^ n=0,1,2; 15 ^m=0,1,2; ^ X, Y, Z représentent, indépendamment les uns des autres, un composé de formule (II) et/ou un composé de formule (III) CO2 H /\ R7 i R6 H 20 dans lesquelles -q=0,1; 5 10 15 20 25 - RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-Cio éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisi dans le groupe comprenant : • un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pyrrolidine, la pipérazine, le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ù COR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCORS, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; ou - R2 et NH2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, le pyrrole, la pyridine, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6 ; 30 - R5, R6, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe alkyle en Cl-C10, un groupe alcène en C2-CIO, un groupe aryle en C6-C18, lesdits groupes alkyle, alcène et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant : • un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe CI-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine, le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4,-NR3R4, -SR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe 20 alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3. un atome d'halogène, un groupe guanidine ; - R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome 25 d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine ; ledit groupe alkyle, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine étant éventuellement substitués par un 30 groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; étant entendu que, 10 15 lorsque n= 0, m = 1 et X est un composé de formule (II) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène et R2 est l'indole, Y n'est pas un composé de formule (II) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène et R2 un groupe méthyle ; lorsque n=0, m = 1 et X est un composé de formule (II) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène et R2 un groupe parahydroxybenzyle, Y n'est pas un composé de formule (II) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène et R2 un groupe û(CH2)4-NH2 ;et lorsque n= 1, m = 1, Z est un composé de formule (II) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène et R2 est la pyrrolidine et X est un composé de formule (II) io dans laquelle RI est un atome d'hydrogène et R2 est l'indole, Y n'est pas un composé de formule (II) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène et R2 un groupe iso-propyle. Les cyclopeptides selon l'invention présentent l'avantage d'être facilement accessibles et de posséder une forte activité anti-angiogénique. 15 De manière tout à fait inattendue, il a été observé qu'en fonction de la nature de X, Y et/ou Z, les cyclopeptides conformément à l'invention peuvent présenter une action anti-angiogénique directe ou indirecte (différenciation et migration des cellules endothéliales). Par ailleurs, il a été observé que l'activité anti-angiogénique des 20 cyclopeptides selon l'invention permet de contrôler la formation de nouveaux vaisseaux et de supprimer le risque de propagation tumorale. Les tumeurs sont ainsi conservées dans un état de dormance. On entend par « alkyle » au sens de la présente invention, un groupe carboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement 25 substitué, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 à 6 atomes de carbone, par exemple 1 à 4 atomes de carbone. A titre indicatif, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, n-butyle, sec-butyle isobutyle, tert-butyle, cyclobutyle, pentyle (ou amyle), sec-pentyle, iso-pentyle, néopentyle, hexyle, iso-hexyle, tert-hexyle, néohexyle, heptyle, octyle, nonyle, 30 décyle et leurs isomères ramifiés et/ou cycliques. On entend par « alcène » au sens de la présente invention, un groupe hydrocarbure insaturé linéaire ou ramifé, cyclique ou acyclique, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone. Le groupe alcène peut comprendre par exemple de 2 à 10 atomes de carbone, plus particulièrement de 2 à 8 atomes de carbone, encore plus particulièrement de 2 à 6 atomes de carbone. Par exemple, un groupe alcène peut-être un groupe allyle, éthényle, propényle, butényle, 1-méthyl-2-buten-1-yle ou groupes similaires. Le terme « aryle » désigne de manière générale un substituant aromatique cyclique comportant de 6 à 18 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention le groupe aryle peut être mono- ou poly- cyclique éventuellement substitué. A ce titre on peut citer en particulier le phényle. On entend par « hétérocycle » au sens de la présente invention, un io système comprenant au moins un cycle aromatique, saturé ou instauré comprenant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant le soufre, l'oxygène, l'azote, le phosphore. Dans le cadre de l'invention, les hétérocycles peuvent comprendre de 3 à 20 atomes de carbone. Les hétérocycles peuvent être substitués. A titre d'exemple d'hétérocycle on peut 15 citer la pyrrolidine, la pyrazoline, la pyrazolidine, l'imidazole, l'imidazolidine, la pipéridine, la pipérazine, l'oxazolidine, l'isoxazolidine, la morpholine, le thiazolidine, l'isothiazolidine, le tétrahydrofurane, la pyridine, la pyrazine, la pyrimidine, le pyrrole, la pyrazole, l'imidazoline, la thiazoline, l'oxazoline, l'isooxazoline, la thiadiazoline, l'oxadiazoline, thiophényle, le furane, la 20 quinoléine, l'isoquinoléine, le benzopyrrole, le benzofurane, le benzothiophène et groupes similaires. On entend par « alkoxy » au sens de la présente invention un groupe alkyle lié à un atome d'oxygène. Par exemple, un radical alcoxy peut être un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, 25 néopentoxy, n-hexoxy, ou un radical similaire. Au sens de l'invention, l'atome d'halogène peut être choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Dans le cadre de la présente invention, le terme « sels pharmaceutiquement acceptables » comprend les sels préparés avec des 30 acides ou bases, non toxiques, en fonction des substituants présents sur les composés. Lorsque les composés de l'invention comportent des fonctions acides, les sels correspondants peuvent être obtenus par addition d'une base organique ou inorganique sur le composé en présence éventuellement d'un solvant de préférence inerte. Des exemples de sel d'addition d'une base peuvent être les sels de sodium, potassium, calcium, ammonium, amino (organique), ou magnésium. Lorsque les composés de l'invention comportent des fonctions basiques, les sels correspondants peuvent être obtenus par addition d'un acide organique ou inorganique éventuellement dans un solvant de préférence inerte. Des exemples de sels d'additions d'acide inorganique peuvent être les sels hydrochlorique (ou chlorhydrate), hydrobromique, nitrique, carbonique, monohydrogéncarbonique, phosphorique, monohydrogénophosphorique, dihydrogénophosphorique, sulfurique, io monohydrogénosulfurique hydroiodique. Des exemples de sels d'additions d'acide organique peuvent être les sels acétique, propionique, isobutyrique, maléique (ou maléate), malonique, benzoïque, oxalique (ou oxalate), glucuronique (ou glucuronate) succinique, subérique, fumarique (ou fumarate), lactique, mandélique, phthalique, benzénesulfonique, p-tolylsulfonique, citrique, 15 tartarique, méthanesulfonique. Le terme « substitué » désigne par exemple le remplacement d'un atome d'hydrogène dans une structure donnée par un groupe tel que défini précédemment. Lorsque plus d'une position peut être substituée, les substituants peuvent être les mêmes ou différents à chaque position. 20 Selon une première variante de l'invention, le cyclopeptide est de formule (I) dans laquelle : ^ Ala représente l'alanine ; ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; 25 ^n=0,1,2; ^ m=0,1,2; ^ X, Y et Z représentent, indépendamment les uns des autres, un composé de formule (II) et/ou un composé de formule (III) dans lesquelles - q=1; 30 - R1 est un atome d'hydrogène ; - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C10 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisi dans le groupe comprenant : • un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCORS, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipérazine, la pipéridine, le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ù COR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, -SR3, ù SeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCORS, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù 20 CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3 un atome d'halogène, un groupe guanidine ; ou - R2 et NH2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, la pipérazine, la pipéridine, le pyrrole, la pyridine, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, ledit hétérocycle 25 étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6 ; - R8 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ; - R5, R6, R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-Clo, un groupe alcène en 30 C2-CIO, un groupe aryle en C6-C18, lesdits groupes alkyle, alcène et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant : 10 15 • un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe CI-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit io hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, - NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène (Cl, Br, I, F), un 15 groupe guanidine ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù 20 CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; - R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la 25 pipérazine, la pyrrolidine ; ledit groupe alkyle, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine étant éventuellement substitués par un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; 30 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Selon une deuxième variante de l'invention, le cyclopeptide est de formule (I), dans laquelle : ^ Ala représente l'alanine ; ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; ^ n=0,1,2; ^ m=0,1,2; ^ X, Y et Z représentent, indépendamment les uns des autres, un composé de formule (II) et/ou un composé de formule (III), ledit composé (II) étant un acide aminé choisi dans le groupe comprenant l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'aspartate, la citrulline, la cystéine, le glutamate, la glutamine, la glycine, l'histidine, l'homocystéine, l'isoleucine, io la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithine, le phénylalanine, la proline, la pyrrolysine, le sélénocystéine, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que, lorsque n= 0, m = 1 et X est le tryptophane, Y n'est pas l'alanine, 15 lorsque n= 0, m = 1 et X est la tyrosine, Y n'est pas la lysine; et lorsque n=1, m = 1 et X est le tryptophane, Z est la proline, Y n'est pas la valine ; ledit composé (III) est un composé dans lequel - q=1; 20 - R8 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ; - R5, R6, R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C1o, un groupe alcène en C2-CIO, un groupe aryle en C6-C18, lesdits groupes alkyle, alcényle et ayle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes 25 choisis dans le groupe comprenant : • un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe CI-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; 30 • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe -COOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe -COOR3, un groupe -COR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, - NR3R4, un atome d'halogène (Cl, Br, I, F), un groupe guanidine ; - R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la pipérazine, ledit groupe alkyle et la pipérazine étant éventuellement substitués par un groupe 15 carboxyle, un groupe -COOR3, un groupe -COR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Selon une troisième variante de l'invention, le cyclopeptide est de formule (I), dans laquelle : 20 ^ Ala représente l'alanine ; ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; ^ n=0; ^ m=1; 25 ^ X, Y représentent, indépendamment l'un de l'autre, un composé de formule (II) et/ou un composé de formule (III), ledit composé (II) étant un acide aminé choisi parmi le groupe comprenant l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'aspartate, la citrulline, la cystéine, le glutamate, la glutamine, la glycine, l'histidine, l'homocystéine, l'isoleucine, 30 la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithine, le phénylalanine, la proline, la pyrrolysine, le sélénocystéine, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, i0 étant entendu que, lorsque X est le tryptophane, Y n'est pas l'alanine; et lorsque X est la tyrosine, Y est n'est pas la lysine ; ledit composé (III) est un composé dans lequel - q=1; - R8 représente un atome d'oxygène ; - R5, R6, R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C1o, un groupe alcène en C2-CIO, un groupe aryle en C6-C18, lesdits groupes alkyle, alcène et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes io choisis dans le groupe comprenant : • un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le 15 pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine, le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs 20 groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou 25 plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; - R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome 30 d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la pipérazine, ledit groupe alkyle et la pipérazine étant éventuellement substitués par un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Selon une quatrième variante de l'invention, le cyclopeptide est de formule (I), dans laquelle : ^ Ala représente l'alanine ; ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; ^ n=1; ^ m=0; ^ Y et Z représentent, indépendamment l'un de l'autre, un composé de io formule (II) et/ou un composé de formule (III), ledit composé (II) étant un acide aminé choisi parmi le groupe comprenant l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'aspartate, la citrulline, la cystéine, le glutamate, la glutamine, la glycine, l'histidine, l'homocystéine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithine, le phénylalanine, la proline, 15 la pyrrolysine, le sélénocystéine, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, étant entendu que, lorsque Y est le tryptophane, Z n'est pas l'alanine ; et lorsque Y est la tyrosine, Z n'est pas la lysine ; ledit composé (III) est un composé dans lequel - q=1; 20 - R8 représente un atome d'oxygène ; - R5, R6, R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C1o, un groupe alcène en C2-CIO, un groupe aryle en C6-Cl8, lesdits groupes alkyle, alcène et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes 25 choisis dans le groupe comprenant : • un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; • un hétérocycle à 5 ou 6 , chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le 30 pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe -COOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe -COOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; - R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la pipérazine, ledit groupe alkyle et la pipérazine étant éventuellement substitués par un groupe carboxyle, un groupe -COOR3, un groupe -COR3, un groupe 15 hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les cyclopeptides selon l'invention à activité anti-angiogénique, peuvent offrir plusieurs avantages par rapport aux thérapies anticancéreuses classiques notamment une spécificité d'action anti-tumorale, une accessibilité plus facile de 20 la cible, un risque moins élevé de résistance, une efficacité dans le traitement d'association avec des anticancéreux classiques, et possibilité de chimioprophylaxie. L'invention concerne également le procédé de préparation d'un cyclopeptide de formule (I), dans lequel : 25 a) on cyclise, un composé de formule (IV) ou (V) : i0 Pr Pr (Z)n (X)m Gly H\ Val/ \Y/ \Al / \OH Pr (IV)Pr Pr (X)m Gly (Z)n H\Y/ \Ala/ \Va/ \OH Pr (V) dans laquelle Ala, Gly, Val, X, Y, Z, n, m sont tels que décrits précédemment, et • Pr est un groupe protecteur choisi dans le groupe comprenant l'acétamidométhyle (Acm), l'allyloxycarbonyle (Alloc), le t-butyloxycarbonyle (Boc), le benzyloxyméthyle (Bom), le 2-(4-biphénylyl) propyl(2)oxycarbonyle (Bpoc), le 2-bromobenzyloxycarbonyle (Br-Z), le butoxyméthyle (Bum), l'acide benzoïque (Bz), le benzyle (Bzl), le dichlorobenzyle (Cl2Bzl), le 2- chlorobenzyloxycarbonyle (CIZ), le N-[1-(4,4-diméthyl-2,6- dioxocyclohexylidène)éthyle] (Dde), le dithia-succinyle (Dts), le 4- méthoxybenzyle (Mbzl), le 4 méthylbenzyle (MeBzl), le méthoxybenzyle (Mob), io le 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzene sulfonyle (Mtr), le mésitylène-2-sulfonyle (Mts), le 2-nitro-phénylsulfényle (Nps), le benzyle ester (OBzl), le tert-butyle ester (O-tBu), 2,2,4,6,7-pentaméthyldihydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), le 2,2,5,7,8,-pentaméthyl-chroman-6-sulfonyle (Pmc), le tert-butyle (tBu), le 2,4,6-triméthoxybenzyle (Tmob), le triphénylméthyle (trityle ou trt), 15 en présence d'un agent de cyclisation. b) on clive les groupes protecteurs des différents composés X, Y, Z, pour récupérer les composés X,Y, Z de départ. Par « groupe protecteur », on entend un groupe introduit dans une molécule afin d'empêcher des réactions secondaires de se produire dans la 20 suite de la synthèse et/ou pour obtenir une certaine chimiosélectivité. Les groupes protecteurs sont, en général, inertes dans les conditions réactionnelles choisies. Une fois la ou les réaction(s) menée(s) à bien en présence des groupes protecteurs, ces derniers sont éliminés pour revenir aux molécules de départ (déprotection). 25 Dans le cadre de la présente invention, on entend par « agent de cyclisation », un composé permettant la formation d'un composé organique cyclique par la création d'une liaison, entre les molécules organiques, apportant les éléments constitutifs de ce cycle. Dans la présente invention, l'agent de cyclisation permet la formation d'une liaison peptidique entre l'extrémité C- 30 terminale de la glycine et l'extrémité N-terminale de la valine présentes dans le composé linéaire de formule (IV), et entre l'extrémité C-terminale du composé Z et l'extrémité N-terminale du composé Y présents dans le composé linéaire de formule (V), pour conduire au cyclopeptide de formule (I). Le choix des conditions expérimentales notamment la nature de l'agent de cyclisation, sa concentration et le choix des deux acides aminés impliqués dans la cyclisation, sont importants afin d'éviter la racémisation des molécules constitutives des composés de formules (IV) et (V), et la formation de dimères à partir du composé de formule (IV) ou (V). Le choix des conditions expérimentales précitées permet, en outre, d'obtenir une cyclisation régiosélective. Les azotures phosphorylés se sont révélés être des agents de cyclisation particulièrement intéressants. On peut citer par exemple l'azoture de io diphénylphosphoryle (DPPA), le bromo-tris-pyrrolidino phosphoniumhexafluorophosphate (PyBrOP), le O-benzotriazole-N,N,N',N' tétraméthyl-uronium-hexafluoro-phosphate (HBTU), le benzotriazole-1-yl-oxytris-(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (BOP), la N,N'-carbonyldiimidazole (CDI), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le 3-(diéthoxy- 15 phosphoryloxy)-3H-benzo[d][1,2,3] triazin-4-one (DEPBT), la N,N'- diisopropylcarbodiimide (DIC), l'hydrochlorure de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDC.HCI), le 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium hexafluorophosphate de méthanaminium (HAUT), le N-hydroxybenzotriazole anhydre (HOBt), l'hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3- 20 benzotriazine (HOOBt), le 1H-benzotriazolium 1-[bis(diméthylamino)méthylène]- 5-chloro-hexafluorophosphate (1-),3-oxyde (HCTU), le 6-chloro-1- hydroxybenzotriazole (CI-HOBt), le O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU), le 4,5-dicyanoimidazole. Comme indiqué, la concentration de l'agent de cyclisation est un 25 paramètre important dans la réaction de cyclisation. Par exemple, dans le cas de la cyclisation d'un composé de formule (IV), il a été observé qu'une concentration comprise entre 2.10-4 et 10-4M conduit au cyclopeptide de formule (I), avec des concentrations très faibles voire nulles du dimère correspondant. La réaction de cyclisation peut avoir lieu dans un solvant organique 30 aprotique. A ce titre, on peut citer par exemple l'acétonitrile, le dichlorométhane ou le diméthylformamide. Le composé de formule (I) peut être obtenu à l'issue de l'étape b), après le clivage des groupes protecteurs Pr des composés (IV) ou (V). Le clivage ou la coupure peut se faire dans des conditions acides et/ou basiques variées et connues de l'homme du métier. La réaction de déprotection de l'étape b) peut éventuellement être suivie d'une étape de lavage et/ou de purification. Les composés (IV) et (V) peuvent être obtenus respectivement, à partir des composés de formule (VI) et (VII) : Pr Pr Pr Pr Pri (Z)n (X)m Gly Pr (X)m Gly (Z)n \Val/ \Y/ \Ala \Rs 1Y/ \Ala/ \Va/ l \Rs Pr Pr (VI) (VII) i0 dans lesquels : • Ala, Gly, Val, X, Y, Z, n, m, sont tels que définis précédemment ; • Pr, Pr1 sont des groupes protecteurs choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe comprenant l'acétamidométhyle (Acm), 15 l'allyloxycarbonyle (Alloc), le t-butyloxycarbonyle (Boc), le benzyloxyméthyle (Bom), le 2-(4-biphénylyl) propyl(2)oxycarbonyle (Bpoc), le 2-bromobenzyloxycarbonyle (Br-Z), le butoxyméthyle (Bum), l'acide benzoïque (Bz), le benzyle (Bzl), le dichlorobenzyle (Cl2Bzl), le 2- chlorobenzyloxycarbonyle (CIZ), le N-[1-(4,4-diméthyl-2,6- 20 dioxocyclohexylidène)éthyle] (Dde), le dithia-succinyle (Dts), le chlorure de fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), le 4-méthoxybenzyle (Mbzl), le 4-méthylbenzyle (MeBzl), le méthoxybenzyle (Mob), le 4-méthoxy-2,3,6-trimethylbenzene sulfonyle (Mtr), le mésitylene-2-sulfonyle (Mts), le 2-nitro-phénylsulfènyle (Nps), le benzyle ester (OBzl), le tert-butyle ester (O- 25 tBu), 2,2,4,6,7-pentaméthyldihydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), le 2,2,5,7,8,-pentaméthyl-chroman-6-sulfonyle (Pmc), le tert-butyle (tBu), le 2,4,6-triméthoxybenzyle (Tmob), le triphénylméthyle (trityle ou trt) ; • Rs est une résine choisie dans le groupe comprenant la résine SASRIN (commercialisée par la société Bachem), SASRINù2-pyridylthiocarbonate 30 (SASRIN-TOPCAT [1]), la résine WANG (commercialisée par la société Matrix-Innovation), la résine 2-chlorotrityle (commercialisée par la société Iris Biotech GmbH), la résine TENTAGEL (commercialisée par la société Sigma-Aldrich), la résine WANG-TENTAGEL (commercialisée par la société Iris Biotech GmbH), la résine Wang-PEG (commercialisée par la société Sigma Watanabe Chemical Industries), la résine benzhydrylamine (BHA-résine, commercialisée par la société ChemPep Inc.), la résine polystyrène-NH2 (commercialisée par la société Iris Biotech GmbH), la résine Merrifield (commercialisée par la société Matrix-Innovation), la résine 4-méthylbenzhydrylamine (MBHA-résine, PAL-MBHA-résine) io (commercialisées par la société Matrix-Innovation), la résine 4- hydroxyméthylbenzylamide-synbeads [2], la résine 4- hydroxyméthylphénoxyacétylam idométhylpolystyrène (HMPA-résine) (commercialisée par la société Matrix-Innovation) ; après clivage du groupe protecteur Pr1 et de la résine Rs. 15 Le groupe protecteur Pr1 qui est en général lié à l'extrémité N-terminale de la valine et du composé Y, et la résine Rs qui est en général liée à l'extrémité C-terminale de la glycine et du composé Z, peuvent être successivement par exemple dans des conditions opératoires différentes. Dans une variante de l'invention, les composés (IV) et (V) sont obtenus 20 après clivages successifs du groupe protecteur Pr1 et de la résine Rs des composés de formule (VI) et (VII), respectivement. Par « résine », on entend un support (co)polymérique utilisé en synthèse en phase solide. En général, ce sont des (co)polymères réticulés fonctionnalisés insolubles mais capables de gonfler dans les solvants utilisés. A 25 titre d'exemple, le clivage ou la coupure de la liaison Gly ù Rs ou (Z)n-Rs, après clivage ou coupure de la liaison Pr1-Val ou de la liaison Pr1-Y, permet de libérer le composé de formule (VI) ou (VII) de son support de synthèse. Le composé résultant de ce clivage est récupéré dans le filtrat. Le clivage ou la coupure peut se faire dans des conditions acides et/ou 30 basiques douces. A titre d'exemple de conditions acides douces, on peut citer l'emploi d'acide trifluoroacétique (TFA) à 1% (clivage ou coupure de la liaison Gly ù Rs ou (Z)n-Rs). Le clivage dans des conditions basiques douces peut se faire par exemple en présence d'une amine primaire et secondaire comme la pipéridine (clivage ou coupure de la liaison Pr1-Val ou de la liaison Pri-Y). A leur tour, les composés (VI) et (VII), peuvent être préparés par couplages successifs. Ainsi, on peut préparer le composé (VI) par le couplage successif entre un composé de formule (VIII) : io et Ala-Pr1, (Pr-X)m-Pri, (Pr-Y)-Pri, (Pr-Z)n-Pri, Val-Pr1 respectivement, et le composé (VII) par le couplage successif entre un composé de formule (IX) : Pr 15 et Val-Pr1, Gly-Pr1, Ala-Pr1, (Pr-X)m-Pri, (Pr-Y)-Pri, respectivement, où Ala, Gly, Val, X, Y, Z, n, m, Pr et PI sont tels que définis précédemment en présence d'un agent de couplage. L'utilisation d'une résine Rs dans les composés (VIII) et (IX) permet la synthèse respectivement des composés de formule (VI) et (VII) sur support 20 solide suivant les méthodes déjà publiées [2]. La synthèse sur support solide met en jeu un support constitué d'un (co)polymère (résine) insoluble, inerte dans les conditions de la synthèse. En revanche, ces polymères (résines) ont la particularité de gonfler dans les solvants utilisés, ce qui assure une bonne diffusion des réactifs. Dans la 25 présente invention, Gly ou (Pr-Z)n sont fixés sur la résine, avantageusement, par une liaison covalente. Les Ala-Pr1, (Pr-X)m-Pri, (Pr-Y)-Pri, (Pr-Z)n-Pri, Val-Pr1 dans le cas de (VI), et les Val-Pr1, Gly-Pr1, Ala-Pr1, (Pr-X)m-Pri, (Pr-Y)-Pri dans le cas de (VII), sont ajoutés en solution, souvent en large excès, sur la résine. Après chaque ajout, le composé synthétisé reste lié au (co)polymère insoluble (résine) et pourra être facilement séparé des excès de réactif(s) et des solvants par exemple par simple filtration. Le groupement Pr1 est ensuite clivé. Ce processus peut être répété autant de fois que nécessaire jusqu'à ce que les composés (VI) et (VII) soient synthétisés. La liaison qui relie ces composés (VI) et (VII) au (co)polymère (résine) ainsi que le groupe protecteur Pr1 sont alors clivés et le produit de la réaction est récupéré dans le filtrat. L'agent de couplage peut être choisi dans le groupe comprenant par exemple le bromo-tris-pyrrolidino phosphoniumhexafluorophosphate (PyBrOP), io le O-benzotriazole-N,N,N',N'tétraméthyl-uronium-hexafluoro-phosphate (HBTU), le benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (BOP), la N,N'-carbonyldiimidazole (CDI), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le 3-(diéthoxy-phosphoryloxy)-3H- benzo[d][1,2,3] triazin-4-one (DEPBT), la N,N'diisopropylcarbodiimide (DIC), 15 l'hydrochlorure de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDC.HCI), le 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium hexafluorophosphate de méthanaminium (HAUT), le N-hydroxybenzotriazole anhydre (HOBt), l'hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazine (HOOBt), le 1H-benzotriazolium 1-[bis(diméthylamino)méthylène]-5chloro-,hexafluorophosphate (1-),3-oxyde 20 (HCTU), le 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole (CI-HOBt), le O-(benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU), le 4,5- dicyanoimidazole. Les cyclopeptides selon l'invention peuvent être utilisés directement ou sous forme d'une composition pharmaceutique les contenant, pour leur 25 utilisation comme médicament. L'invention a donc pour objet des médicaments comprenant un cyclopeptide selon l'invention. Un autre objet de la présente invention est une composition pharmaceutique comprenant un cyclopeptide tel que défini précédemment et 30 éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). Les excipients sont habituellement des éléments sans activité thérapeutique qui entrent dans la composition d'un médicament ou qui sont utilisés pour sa fabrication. L'excipient a pour fonction d'améliorer l'aspect ou le goût, d'assurer la conservation, de faciliter la mise en forme et l'administration du médicament. Il sert aussi à acheminer le principe actif vers son site d'action et à contrôler son absorption par l'organisme. Selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, différents excipients peuvent être utilisés. L'homme du métier est en mesure de choisir les excipients appropriés selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration désirés. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées par des procédés connus. io La quantité de cyclopeptide directement administrée ou comprise dans les compositions pharmaceutiques est une quantité thérapeutiquement effective. Par quantité effective ou quantité thérapeutiquement effective, on entend une quantité de cyclopeptide tel quel ou comprise dans une composition pharmaceutique, qui conduit à l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré. 15 Ladite quantité effective peut être déterminée de manière expérimentale par des procédures pharmaceutiques standards. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 µg et 200 mg par kg de poids du corps par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y 20 avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles soient plus appropriés. De tels dosages font partie de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Les modes d'administration peuvent inclure par exemple la voie orale, 25 sublinguale, rectale, topique, nasale, pulmonaire, oculaire, intestinale et parentérale. L'administration parentérale peut comprendre par exemple l'administration intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale, intra-artérielle, intra-articulaire, intracisternale, intradermique, intra-lésionnelle, intra-oculaire, intrapleurale, intrathécale, intra-utérine, et intraventriculaire. 30 L'indication thérapeutique à traiter ainsi que les propriétés physicochimiques et biologiques de la composition permettent de déterminer la voie d'administration et la formulation les plus appropriées. Différentes formulations et systèmes d'administration sont décrits dans l'état de la technique. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme de libération instantanée, libération contrôlée, ou à libération retard. Les formulations les plus couramment utilisées sont par exemple, des solutions, des suspensions, des (micro-)émulsions, des pommades, des gels, des patchs, des comprimés, des dragées, des capsules molles et dures, des implants, des poudres amorphes ou cristallines, et des formulations lyophilisées. La formulation appropriée dépend du mode d'administration choisi. Par exemple, pour une administration parentérale par injection, les compositions sont habituellement stériles et peuvent être présentées sous forme de dose io unitaire comme par exemple sous forme d'ampoules, de seringues, de stylos d'injection, ou des flacons à doses multiples. Les compositions peuvent être sous forme de suspensions, de solutions ou émulsions dans un véhicule aqueux ou gras et contenir des tampons physiologiquement compatibles comme par exemple, du phosphate, de l'histidine, ou du citrate pour ajuster le 15 pH de la formulation, des agents de tonicité comme par exemple le chlorure de sodium ou le dextrose, des agents de viscosité, des agents de suspension, des agents de dispersions, des surfactants, des antioxydants, des polymères biocompatibles, des agents chélatants, des conservateurs. Selon le site d'injection, le véhicule peut contenir de l'eau, une huile végétale ou synthétique 20 et/ou des co-solvants organiques. Dans certains cas, comme dans le cas d'un produit lyophilisé ou un concentré, la formulation parentérale peut être reconstituée ou diluée préalablement à son administration. Dans le cas de formulations injectables à effet retard, la composition selon l'invention peut être sous forme de suspension de nano/micro particules avec des polymères 25 comme matrice. D'autres formulations à effet retard peuvent être sous forme d'implants ou de pompes. Pour une administration transmucosale ou nasale, des formulations solides, semi-solides ou des patchs peuvent être préférés. Pour une administration orale, la composition peut être formulée sous une forme liquide ou solide et en tant que formulation à libération instantanée ou 30 contrôlée/à retard notamment sous forme de granulés, de comprimés, de dragées, de capsules molles et dures, de liquides, de gels, de suspensions et des émulsions. Le cyclopeptide tel que défini précédemment, peut être utilisé pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie associée à l'angiogenèse. Un objet de l'invention concerne les cyclopeptides selon l'invention ou une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, pour la prévention ou le traitement d'une maladie associée à l'angiogenèse. Plus particulièrement, l'invention concerne les cyclopeptides selon l'invention ou la composition pharmaceutique telle que définie précédemment, pour la prévention ou le traitement d'une maladie associée à l'angiogenèse io choisie dans le groupe comprenant la croissance tumorale (tumeur de colon, sein, foie, rein et prostate), la dissémination métastatique (tumeur de colon, sein, foie, rein et prostate), les hémangiomes, la polyarthrite rhumatoïde, l'endométriose, l'athérosclérose, la rétinopathie diabétique et la dégénérescence maculaire. 15 L'invention concerne plus particulièrement encore, les cyclopeptides selon l'invention ou la composition pharmaceutique telle que définie précédemment, pour la prévention ou le traitement de la croissance tumorale (colon, sein, foie, rein et prostate). L'administration des cyclopeptides de l'invention permet d'abord de 20 normaliser la vascularisation tumorale et de faciliter l'accès des molécules thérapeutiques à la tumeur et ensuite de détruire complètement le réseau vasculaire tumoral. Les cyclopeptides de l'invention peuvent être utilisés en thérapie, notamment en oncothérapie, chez le mammifère et en particulier chez l'homme. 25 Le terme « mammifère » désigne tout mammifère. A titre d'exemple, on peut citer les animaux domestiques comme les chiens et les chats ; les animaux de ferme comme les porcs, les bovins, les moutons et les chèvres ; les animaux comme les souris et les rats ; les primates comme les singes, les chimpanzés ; et l'homme. 30 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de prévention ou de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un cyclopeptide selon l'invention ou d'une composition pharmaceutique le comprenant. Brève description des figures - La figure 1 représente de le spectre de masse haute-résolution du 5 composé SA (ségétaline A). Masse Haute Résolution : Calculée pour C31H43N7NaO6: 632,3173. Trouvée : 632,3157 - La figure 2 représente le spectre de masse haute-résolution du composé SPI. io Masse Haute Résolution Calculée pour C25H42N6NaO6 545,3064. Trouvée : 545,3069 - La figure 3 représente le spectre de masse haute-résolution du composé SP2. Masse Haute Résolution : Calculée pour C22H34N6NaO7: 517,2387. Trouvée : 15 517,2401 - Les figures 4A et 4B représentent l'effet des milieux conditionnés (MC) sur la prolifération des cellules endothéliales. Les cellules HUVEC ont été traitées pendant 48 heures par les MC préparés à partir des surnageant de culture des cellules MCF7 (figure 4A) ou avec MC 20 préparés à partir des surnageants de culture des cellules MDA-MB-231 (figure 4B), préalablement traitées pendant 48h par SA et SPI (10-12 à 10-5 M). Le potentiel inhibiteur de SA et SPI sur la prolifération cellulaire a été évalué par rapport à la condition 10% de sérum foetal bovin (FBS). Les cellules non traitées ont été utilisées comme témoin basal. Les barres blanches représentent 25 le taux de prolifération cellulaire en réponse aux MC traités avec différentes concentrations de SPI. Les barres noires représentent le taux de prolifération cellulaire en réponse aux MC traités avec différentes concentrations de SA. La ligne en pointillé délimite le taux de prolifération cellulaire par rapport au témoin basal. Les résultats sont exprimés en variation de la densité optique (DO), lue à 30 450 et à 570 nm. Les valeurs correspondent à la moyenne des DO ± SEM de chaque concentration testée (n=3) * p Les cellules HUVEC en culture sont traitées par les MC préparés à partir des surnageants des cellules MCF7, cellules préalablement traitées par différentes concentrations de SA et SPI (10-11 à 10-5 M). Les cellules HUVEC sont ensuite récupérées et lysées à 5 min de traitement. Les histogrammes affichés représentent le résultat normalisé par le rapport P-Akt / t-Akt. Les données sont io exprimées en unités arbitraires. p-Akt (phospho Akt), t-Akt (total Akt), TO (témoin basal). Les résultats sont exprimés en fonction des concentrations et les valeurs correspondent à la moyenne ± SEM de chaque concentration testée (n=3) * p Les cellules ont été traitées pendant 48 h avec différentes concentrations de SA ou SPI (10-12 à 10-5 M). Les cellules non traitées représentent le témoin basal tandis que les cellules traitées avec différentes concentrations de E2 (10-5 à 10-12 M), le contrôle positif. La courbe reliant les losanges (ligne supérieure) représente les différentes concentrations du VEGFA des cellules traitées par io E2. La courbe reliant les carrés (ligne moyenne) correspond aux différentes concentrations du VEGFA des cellules traitées par SPI. La courbe reliant les triangles (ligne inférieure) correspond aux différentes concentrations du VEGFA des cellules traitées par SA. La droite en pointillée représente le niveau du taux de sécrétion du VEGFA par les cellules traitées par le milieu de culture seul (contrôle 15 basal). Les résultats sont exprimés en fonction des concentrations et les valeurs correspondent à la moyenne ± SEM de chaque concentration testée (n=3) p Les cellules ont été traitées pendant 48 h avec différentes concentrations de SA ou SPI (10-12 à 10-5 M). Les cellules traitées avec différentes concentrations de E2 uniquement (10-5 à 10-12 M), représente le contrôle positif. Les barres blanches représentent les différentes concentrations du VEGFA des cellules traitées par E2. Les barres grises représentent les différentes concentrations du VEGFA des cellules traitées par SPI. Les barres noires représentent les différentes concentrations du VEGFA des cellules traitées par SA. Les résultats sont exprimés en fonction des concentrations (E2, SPI et SA) et les valeurs correspondent à la moyenne ± SEM de chaque concentration de VEGF io observée (n=3) * p EXEMPLES 25 Solvants et réactifs Les résines Fmoc-Gly-Sasrin et Fmoc-Pro-Sasrin utilisées dans les exemples sont commercialisées par la société Bachem. La synthèse peptidique a été réalisée sur support solide sur un synthétiseur de peptide Applied Biosystem 433A commercialisé par la société 30 Applied Biosystem. Le mélange du O-benzotriazole-N,N,N',N' tétraméthyl-uronium-hexafluorophosphate (HBTU) et du le N-hydroxybenzotriazole anhydre (HOBt), en solution dans du diméthylformamide (DMF) est commercialisé par la société Applied Biosystem. Les acides aminés Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH utilisés dans les exemples proviennent des sociétés Bachem et Iris Biotech. La N,Nùdiisopropyléthylamine (DIEA) dans de la N-méthylpyrrolidinone (NMP), ), la NMP proviennent de la société Applied Biosystem. La pipéridine, l'acide trifluoroacétique (TFA), le dichlorométhane (DCM) et l'acétonitrile sont commercialisés par les sociétés Acros et Applied Biosystem. io L'azoture de diphénylphosphoryl azide (DPPA), le DIEA, l'éther diéthylique, le méthanol et le palladium sur charbon sont commercialisés par les sociétés Sigma et Acros. Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) 15 Les spectres 1H and 13C ont été réalisés sur un instrument Bruker Avance 500. Les déplacements chimiques des protons (â ppm) ont été calibrés par rapport au tétraméthylsilane. Les constantes de couplage sont données en Hertz. Les spectres sont effectués dans des solvants deutérés provenant des 20 fournisseurs Aldrich et SDS ou Eurisotop. Spectrométrie de masse Les spectres de masse ont été enregistrés sur un spectromètre Micromass-Waters QùTOF Ultima, dans des solvants de qualité « pour 25 Analyse ». Chromatoqraphie Les analyses par chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP), ont été réalisées sur une chaîne Shimadzu avec une colonne 30 analytique C18 prosphère 100A (4,6 x 250mm 5p : débit 1 ml/min) commercialisée par Alltech-Grace avec un détecteur UV (220 nm). Un gradient de deux solvants A (eau/TFA : 100/0,1) et B (acétonitrile/eau/TFA : 80/20/0,1) a été utilisé. 5 Les purifications par chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP), ont été réalisées sur une colonne semi-préparative C18 (prosphère 100A 10 x 250mm 5p : débit 2-3 ml/min) commercialisée par Alltech-Grace avec un détecteur UV (220 nm). Exemple 1 : Préparation de la ségétaline A (cyclopeptide SA) Trp Val/ Ala Pro\ Gly Val io Le peptide linéaire H2N-Val-Pro-Val-Trp(boc)-Ala-Gly-OH est synthétisé, à partir de la Fmoc-Gly-Sasrin, selon les méthodes de synthèse peptidique sur support solide sur un synthétiseur de peptide Applied Biosystem 433A (1 équivalent, 0,1 mM) [3]. Après activation de la fonction acide à l'aide d'un mélange HBTU et de 15 0,5M HOBt en solution dans du DMF, dix équivalents d'acide-aminés Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Val-OH sont successivement additionnés, à la Fmoc-Gly-Sasrin en présence de N,Nùdiisopropyléthylamine (DIEA) dans de la N-méthylpyrrolidinone (NMP). Après chaque couplage peptidique, le groupe Fmoc situé à l'extrémité N-terminale du 20 dernier acide aminé couplé à la résine est clivé à l'aide d'une solution de NMP à 20% de pipéridine. 125 mg de résine-peptide (HO-Val-Pro-Val-Trp(boc)-Ala-Gly-Sasrin) ont été obtenus. Le peptide linéaire ainsi obtenu est clivé de la résine Sasrin à l'aide d'une solution d'acide trifluoroacétique (TFA) à 1% dans du dichlorométhane pendant 25 45 minutes à température ambiante (20°C). Après filtration de la résine, le peptide linéaire est récupéré dans le filtrat. Après élimination sous vide du solvant, 41,6 mg de peptide protégé sont obtenus sous forme d'une huile incolore. Le peptide linéaire est cyclisé à une concentration de 2.10-4 M dans l'acétonitrile en présence de 34 équivalents (eq) 30 de DIEA et de 3 eq de DPPA, sous argon, jusqu'à disparition complète du peptide linéaire (48h) à température ambiante (20°C). La réaction est suivie par Chromatographie Liquide Haute Performance (Shimadzu, colonne analytique C18 prosphère 100A 4,6 x 250mm 5p (Alltech-Grace), avec un gradient de solvants (A : eau/TFA : 100/0,1 ; B : acétonitrile/eau/TFA : 80/20/0,1). Après élimination du solvant sous vide, le peptide cyclique protégé est obtenu. Le groupement Boc de la chaîne du tryptophane du peptide cyclique est clivé à l'aide d'une solution de TFA à 50% dans le dichlorométhane. Après élimination sous vide du solvant, le peptide cyclique est filtré après addition d'éther diéthylique. Un produit pâteux est obtenu. Une purification par CLHP est enfin réalisée sur une colonne semi-préparative C18 prosphère 100A 10 x 250mm 5p (Alltech-Grace). Après lyophilisation, la ségétaline A est obtenue sous la forme d'une poudre blanche. Masse: 10,1 mg ; Rendement : 29%. Masse Haute Résolution. Calculée pour C31H43N7NaO6: 632,3173. Trouvée : 632,3157 (SA = 632,3157±2.5 ppm, figure 1). 1H NMR (500 MHz, [2H6]-DMSO, 8 ppm relatif au tétraméthylsilane, J(Hz)): GIy1, 3,32 (1H, Ha, m), 3,66 (1H, Ha, m), 7,44 (1H, HNH, m). Val2, 0,82 (3H, Hy, d, 6,8), 0,95 (3H, Hy, d, 6,7), 2,11 (1H, H[3, m), 4,51 (1H, Ha, dd, 8,7 , 4,9), 7,42 (1H, HNH, m). Pro3, 1,68 (1H, Hy, m), 1,91 (1H, Hy, m), 1,94 (1H, H[3, m), 2,05 (1H, H[3, m), 3,57 (1H, H8, m), 3,59 (1H, H8, m), 4,35 (1H, Ha, d, 8,0). Val4, 0,75 (3H, Hy, d, 6,2), 0,77 (3H, Hy, d, 6,2), 2,05 (1H, H[3, m), 4,13 (1H, Ha, t, 9,8), 7,31 (1H, HNH, d, 9,8). Trp5, 3,10 (1H, H[3, dd, 16,5 ; 7,7), 3,12 (1H, H[3, dd, 16,5 , 7,7), 4,26 (1H, Ha, m), 6,98 (1H, H6, t, 7,8), 7,07 (1H, H5, t, 7,8), 7,14 (1H, H2, s), 7,34 (1H, H7, d, 7,8), 7,55 (1H, H4, d, 7,8), 8,49 (1H, HNH, d, 5,7), 10,88 (1H, H1-NH, s). Ala6, 1,14 (3H, H(3, d, 7,0), 3,69 (1H, Ha, m), 8,92 (1H, HNH, d, 6,3). 13C NMR (125 MHz, [2H6]-DMSO, 8 ppm relatif au tétraméthylsilane): GIy1, 43,6 (Ca), 169,3 (CO). Val2, 56,0 (Ca), 30,5 (C[3), 18,2 et 20,3 (Cy), 171,6 (CO). Pro3, 61,1 (Ca), 32,1 (C[3), 22,2 (Cy), 47,66 (C8), 172,3 (CO). Val4, 60,1 (Ca), 30,8 (C[3), 19,4 et 20,0 (Cy), 173,4 (CO).Trp5, 56,4 (Ca), 26,8 (C[3), 122,2, 110,0, 119,2, 121,9, 119,2, 112,1, 136,9 et 127,9 (C aromatique), 173,7 (CO). Ala6, 50.9 (Ca), 16,2 (C8), 171,9 (CO). Exemple 2 : Préparation du cyclopeptide de formule (I) avec X=Val, Y=Val, 5 Z=Pro, m=n=1 (cyclopeptide SPI) Val Val Ala Pro\ Gly Val Le peptide linéaire H2N-Val-Pro-Val-Val-Ala-Gly-OH est synthétisé, à partir io de la Fmoc-Gly-Sasrin, selon les méthodes de synthèse peptidique sur support solide sur un synthétiseur de peptide Applied Biosystem 433A (1 équivalent, 0,1 mM) [3]. Après activation de la fonction acide à l'aide d'un mélange HBTU et de 0,5M HOBt en solution dans du DMF, dix équivalents d'acides aminés Fmoc- 15 Ala-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Val-OH sont successivement additionnés à la Fmoc-Gly-Sasrin en présence de DIEA dans de la N-méthylpyrrolidinone (NMP). Après chaque couplage peptidique, le groupe Fmoc situé à l'extrémité N-terminale du dernier acide aminé couplé à la résine est clivé à l'aide d'une solution de NMP à 20% de pipéridine. 148 mg de 20 peptide-résine sont obtenus. La résine Sasrin est ensuite clivée du peptide linéaire ainsi obtenu à l'aide d'une solution d'acide trifluoroacétique à 1% dans du dichlorométhane pendant 45 minutes à température ambiante (20°C). Après filtration et élimination de la résine, le peptide linéaire est obtenu sous forme d'une huile incolore après 25 élimination sous vide du solvant. Le peptide linéaire (49 mg) est cyclisé à une concentration de 2.10-4 M dans l'acétonitrile en présence de 34 eq de DIEA et de 3 eq de DPPA, sous argon, jusqu'à disparition complète du peptide linéaire (48h) à température ambiante. La réaction est suivie par Chromatographie Liquide Haute Performance (Shimadzu, colonne analytique C18 prosphère 30 100A 4,6 x 250mm 5p (Alltech-Grace), avec un gradient de solvants (A : eau/TFA : 100/0,1 ; B : acétonitrile/eau/TFA : 80/20/0,1). Après élimination du solvant sous vide, 60 mg de peptide cyclique impur sont obtenus après précipitation à l'éther di-éthylique et filtration. Un produit pâteux est obtenu. Une purification par CLHP est enfin réalisée sur une colonne semi- s préparative C18 prosphère 100A 10 x 250mm 5p (Alltech-Grace). Après lyophilisation, le cyclopeptide SPI est obtenue sous la forme d'une poudre blanche. Masse : 22,7 mg ; Rendement : 49%. io Masse Haute Résolution. Calculée pour C25H42N6NaO6: 545,3064. Trouvée : 545,3069 (SPI = 545,3069 ± 1,1 ppm, figure 2). Exemple 3 : Préparation du cyclopeptide de formule (I) avec n=1, m=O, Z=Pro, Y=composé de formule (III) avec q=1, R8=O, R6=R7=H, R5=OH, 15 Z=Pro (cyclopeptide SP2) Le peptide linéaire H2N-Ala-Gly-Val-Pro-OH est synthétisé, à partir de la 20 Fmoc-Pro-Sasrin, selon les méthodes de synthèse peptidique sur support solide sur un synthétiseur de peptide Applied Biosystem 433A (1 équivalent, 0,1 mM) [3]. Dix équivalents des acide-aminés Fmoc-Val-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH sont successivement additionnés à la H2N-Pro-résine en présence de DIEA dans de la N-méthylpyrrolidinone, après activation de la fonction acide à 25 l'aide d'un mélange HBTU et de 0,5M HOBt en solution dans du DMF. Après chaque couplage peptidique, le groupe Fmoc situé à l'extrémité N-terminale du dernier amino-acide couplé à la résine est clivé à l'aide d'une solution de NMP à 20% de piperidine. 161 mg de peptide-résine sont obtenus. Le peptide linéaire H2N-pipérazinone-Ala-Gly-Val-Pro-OH est obtenu par couplage de deux équivalents de pipérazinone [4] avec un composé de formule (III) dans laquelle q=1,R8=O, R6=R7=H, R5=Ph-CH2O, avec un équivalent du peptide-résine H2N-Ala-Gly-Val-Pro-OH, à une concentration 7.10-3M, dans l'acétonitrile, en présence de 34 équivalents de DIEA et 3 équivalents de DPPA en phase solide. La solution est agitée à température ambiante (20°C) sous atmosphère d'argon pendant 48 heures. Après élimination sous vide du solvant, la déprotection du groupement Boc et le clivage de la résine se font simultanément à l'aide d'un mélange 50/50 de TFA/DCM pendant 2 heures. io Après filtration de la résine et élimination sous pression réduite des solvants, la cyclisation du peptide linéaire H2N-pipérazinone-Ala-Gly-Val-Pro-OH est effectuée à une concentration de 2.10-4 M dans l'acétonitrile en présence de 34 équivalents de DIEA et de 3 équivalents de DPPA, sous argon, jusqu'à disparition complète du peptide linéaire (48h) à température ambiante 15 (20°C). La réaction est suivie par Chromatographie Liquide Haute Performance (Shimadzu, colonne analytique C18 prosphère 100A 4,6 x 250mm 5p (Alltech-Grace), avec un gradient de solvants (A : eau/TFA : 100/0,1 ; B : acétonitrile/eau/TFA : 80/20/0,1). Après élimination du solvant sous vide, le brut est directement purifié par 20 CLHP sur une colonne semi-préparative C18 prosphère 100A 10 x 250mm 5p (Alltech-Grace). Après lyophilisation, le cyclopeptide protégé SP2 (15,2 mg) est obtenu sous la forme d'une huile. Enfin, la déprotection du groupe benzyle est réalisée par hydrogénolyse dans le méthanol en présence de 10% de palladium sur charbon. Après filtration et élimination sous vide du solvant, une huile jaune 25 est obtenue. Masse : 12,5 mg ; Rendement : 18%. Masse Haute Résolution. Calculée pour C22H34N6NaO7: 517,2387. Trouvée : 517,2401(SP2 = 517,2401 ± 2.7 ppm, figure 3). Exemple 4 : Tests biologiques 30 Les tests ont portés sur les cyclopeptides SPI et SA et ont pour but de comparer l'activité angiogénique de SPI et SA. Le cyclopeptide SPI a démontré une résistance importante à l'hydrolyse acide. Ce dernier solubilisé, à une concentration de 10-3M, dans une solution d'acide chlorhydrique à 0,5 M, à température ambiante (20°C), est retrouvé inchangé à 72% au bout de 7 jours, contre 98% dans les mêmes conditions en solution aqueuse uniquement. Cyclopeptides utilisés Les tests ont portés sur les cyclopeptides SPI et SA et plus io particulièrement avec l'objectif de comparer l'activité anti-angiogénique du cyclopeptide synthétique SPI par rapport à celle du cyclopeptide naturel SA. Le cyclopeptide SPI a démontré une résistance importante à l'hydrolyse acide. Ce dernier solubilisé, à une concentration de 10-3M, dans une solution d'acide chlorhydrique à 0,5 M, à température ambiante (20°C), est retrouvé 15 inchangé à 72% au bout de 7 jours, contre 98% dans les mêmes conditions en solution aqueuse uniquement. Cellules utilisées Les deux peptides, après solubilisation dans l'eau à une concentration de 20 10-3M, ont été testés à des concentrations allant de 10-12 à 10-5M sur différents types de cultures cellulaires : (i) de cellules endothéliales de cordon ombilical humain (HUVEC), et (ii) de cellules d'adénocarcinome mammaire humain : MCF7 et MDAMB231. 25 Les cordons ont été obtenus dans le service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction du Centre de Gynécologie Obstétrique d'Amiens (CGO). Les HUVECs sont mises en culture dans le milieu M199 (Eurobio, France) complet qui est un milieu M199 supplémenté de 30 - 20% de sérum foetal bovin (FBS ; Abcys, France), - 1% de 200 mM glutamine stabilisée (GIBCO, France), - 1% de pénicilline/streptomycine (concentrations finales de 100 UI/ml et 100pg/mL respectivement) (Invitrogen, France), et - 2ml de Supplément de Croissance de Cellules Endotheliales (ECGS ; PromoCell, France). Les MFC7 sont des cellules d'adénocarcinome mammaire humain hormono-dépendant qui expriment les deux récepteurs aux oestrogènes (ERa+ et ERf3+). Ces cellules ont un faible pouvoir métastatique. Les cellules MDAMB231, non hormonodépendantes, sont des cellules à fort pouvoir métastatique qui n'expriment qu'un seul récepteur aux oestrogènes, le récepteur f3 (ERa- et ERf3+). Les MCF7 et les MDA-MB231 proviennent de l'American Type Culture Collection (ATCC). i0 Test de prolifération, de cytotoxicité cellulaire et de mesure de la concentration de VEGF synthétisé Les cellules HUVECs, ont été utilisées pour évaluer l'activité antiangiogénique des cyclopeptides SPI et SA en étudiant leurs effets directs sur 15 la prolifération, la différenciation et la migration de ces cellules dans un premier temps et de comparer l'activité du cyclopeptide SPI à celle de SA dans un deuxième temps. Les cellules MCF7 et MDA-MB-231 ont été utilisées pour évaluer l'activité anti-angiogénique indirecte des cyclopeptides SPI et SA en étudiant d'une part, 20 leur effet direct sur la prolifération cellulaire de ces cellules et d'autre part, leur effet indirect sur les cellules endothéliales en ciblant plus particulièrement le VEGFA. VEGFA est un facteur de croissance proangiogénique synthétisé et sécrété par ces deux lignées cellulaires MCF7 et MDA-MB231. Pour tester l'effet direct sur la prolifération et la cytotoxicité cellulaire, deux 25 conditions expérimentales ont été utilisées : (i) à 0% de sérum foetal bovin (FBS) : cette condition permet d'évaluer l'effet activateur des cyclopeptides SPI et SA sur la prolifération cellulaire. (ii) à 10% de sérum foetal bovin (FBS) : cette condition permet 30 d'évaluer l'effet inhibiteur des cyclopeptides SPI et SA sur la prolifération cellulaire. Il apparait que ni SPI ni SA ne modifient la prolifération des HUVEC, MCF7 et MDA-MB-231 (tests de prolifération en milieu normal). Le dosage du VEGF sécrété a été réalisé sur les cultures cellulaires (MCF7 ou MDA-MB-231), après synchronisation du cycle cellulaire en phase G1 pendant 24h et traitement pendant 48h avec les différentes concentrations des cyclopeptides SPI et SA (10-12 à 10-5 M) préparées extemporanément dans du milieu de culture DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) sans rouge de phénol (Invitrogen, France) et supplémenté avec 10% de sérum foetal bovin (FBS ;Abcys, France). Chaque concentration de cyclopeptide SPI et SA est testée trois fois. Le 17-R-estradiol (E2), utilisé comme contrôle positif [5] (Sigma, France), induit la sécrétion du VEGFA par les cellules MCF7 et les cellules io MDA-MB-231 (figures 6A et 6B). SPI et SA présentent des IC50 comprises entre 10.8 et 10-9 M. Les cellules MCF7 et MDA-MB-231 ont été traitées par différentes concentrations de SA et SPI (10-12 à 10-5 M) pendant 48 heures. Les surnageants de ces cultures sont récupérés et appelés milieux conditionnés 15 (MC). Un test de prolifération sur les cellules HUVEC traitées par ces milieux conditionnés a été réalisé dans les mêmes conditions que le test de prolifération cellulaire en milieu de culture normal (figure 4). Les cellules HUVEC non traitées ont été utilisées comme contrôle basal. L'effet inhibiteur de SPI et SA sur la sécrétion du VEGF préalablement 20 induite par E2 a également été évalué (figures 6C à 6D). Ainsi, les cellules (MCF7 et MDA-MB-231) ont été traitées pendant 48h avec des concentrations fixes de SPI et SA (10-6 ou 10-5M) en présence de concentrations variables de E2 (10-12 à 10-5 M). Le taux de VEGFA sécrété a ensuite été dosé avec le kit Quantikine® ELISA de détection du VEGF humain (RaD, France). 25 L'analyse des voies de signalisation PI3K/AKT et ERK1/2 a été réalisée par Western Blot. AKT-1 et ERK1/2 sont des sérine/thréonine kinases suractivées dans de nombreux cancers humains [6], [7]. Les voies de signalisation PI3K/AKT et ERK1/2 sont des voies de signalisation impliquées dans la prolifération (ERK112), la migration et la survie cellulaire (PI3K/AKT) [8], 30 [9]. Pour analyser la phosphorylation de AKT-1 et ERK1/2 (figures 5A à 5D), les cellules HUVEC mises en culture dans du milieu M199 (Eurobio, France) sans rouge de phénol, ont été privées de sérum pendant une heure pour déphosphoryler Akt-1 et ERK112. Les cellules HUVEC pendant 5, 15 et 30 minutes dans des MC composés du M199 sans rouge de ont été ensuite traitées phénol supplémenté avec 10% de FBS et 20% de surnageant de culture de MCF7 ou MDA-MB-231 préalablement traitées avec des cyclopeptides SPI et SA (10-12 à 10-5 M). Ces surnageants de culture sont appelés milieux conditionnés. 10% sérum foetal bovin (FBS). Les cellules HUVEC non traitées ont été utilisées comme contrôle basal. Parallèlement, un test de prolifération sur ces cellules HUVEC traitées par ces milieux conditionnés a été réalisé dans les mêmes conditions le test de prolifération io cellulaire en milieu de culture normal (figure 4). Analyse de l'activité des cyclopeptides SPI et SA sur l'expression des transcrits du VEGFA et de ses isoformes L'analyse de l'activité des cyclopeptides SPI et SA sur l'expression des 15 trois isoformes du VEGFA (VEGF121, VEGF165 et VEGF189) a également été réalisée par réaction de RT-PCR quantitative. Les cellules (MCF7 et MDA-MB231) sont traitées avec 10-5 M de cylopeptides SPI et SA pendant 6, 8, 12, 16, ou 20 h (figures 7A et 7B). Le 17-R-estradiol (E2) est utilisé comme contrôle positif et les cellules non traitées 20 comme contrôle basal. Les ARN sont extraits en utilisant le kit « TriPure Isolation Reagent» (Eurobio, France). L'ADNc est synthétisé en utilisant le kit «AB Applied Biosystems » selon les instructions du fournisseur. Les ADNc sont ensuite stockés à -80°C jusqu'à leur utilisation. Pour quantifier l'expression de l'ARNm codant pour les trois principaux isoformes de VEGFA (VEGF121, 25 VEGF165 et VEGF189), le thermocycler ABI PRISM 7009 HT (Applied Biosystems) a été utilisé. L'amplification spécifique de chaque séquence a été réalisée exclusivement avec des amorces spécifiques de chaque isoforme. Les amorces de VEGFA (Fisher Bioblock, Invitrogen, France) ont déjà été validées [10], [11]. Les amorces [32-microglobuline ont été utilisées comme contrôle 30 interne. Tests de différenciation cellulaire La différenciation des cellules endothéliales pour former des vaisseaux peut être induite in vitro en cultivant les cellules endothéliales en présence de différents composants de la matrice extracellulaire, comme des gels bi- ou tri-dimensionnels de collagène I ou de fibrine, ou du Matrigel®. Les cellules endothéliales cultivées sur Matrigel® (Basement Membrane Matrix, BD, USA) peuvent former des structures de type capillaire en à peine 6 heures, ce qui rend ce test adapté à la recherche de molécules antiangiogéniques [12]. Ces tests de différenciation cellulaire ont été réalisés sur les HUVEC (figure 8A). Les cellules sont aussitôt traitées dans 500 pL de Matrigel® contenant différentes io concentrations des cyclopeptides SPI et SA (10-12 à 10-5 M), deux conditions « contrôles» ont été effectuées avec 50 ng/mL d'EGF (Endothelial Growth Factor en anglais), et 30 pg/mL de génistéine (figure 8A) [13]. La formation de tubes est quantifiée par des techniques d'analyses d'images, permettant notamment de mesurer le nombre et la longueur des 15 tubes ou l'aire couverte par le réseau de capillaires [14]. Tests de migration des cellules endothéliales Enfin, des tests de migration des cellules endothéliales (cellules HUVEC) ont été réalisées afin d'établir le potentiel chimioattractant des cyclopeptides 20 SPI et SA. La migration vers un facteur proangiogénique est une étape clé du processus d'angiogenèse. Le test de migration ou test de blessure in vitro permet d'estimer l'effet d'une molécule sur la migration des cellules endothéliales. Le principe de ce test repose sur le retrait d'une fine bande de cellules 25 endothéliales confluentes de la boîte de culture et le dénombrement des cellules qui migrent dans l'espace libéré par la blessure. Les cellules sont ensemencées dans 500 pL de milieu M199 complet à raison de 5.105 cellules par puits dans des plaques de 24 puits. La plaque est incubée 24h en étuve thermostatée à 37°C en atmosphère humide avec 5% de CO2. Après 24h, les 30 cellules confluentes à 100% sont lavées une fois avec du tampon phosphate salin (PBS venant de phosphate buffered saline). La blessure est alors réalisée. Les photos contrôles sont prises avant et après la blessure. Les cellules sont ensuite traitées avec 250pL des différentes concentrations des cyclopeptides SA et SPI (10-12 à 10-5 M) préparées extemporanément dans du milieu M199 sans rouge de phénol supplémenté de 10% de FBS. Chaque concentration est testée trois fois. La plaque est incubée pendant 24h, dans les mêmes conditions que lors du premier jour. Les photos sont prises à l'objectif x 4 après 8h, 16h et 24h en utilisant une vidéo caméra JVC Ky-F50 connectée au logiciel VisioL et montée sur un microscope Leica (France) (figure 8B). En contrôle, nous avons utilisé les mêmes contrôles que lors du test de Matigel®, 50ng/mL d'EGF (activateur de la migration) et 30 pg/mL de génistéine (inhibiteur de la migration cellulaire), les cellules non traitées ont été utilisées io comme contrôle basal [13]. Résultats de l'activité anti-angiogénique des cyclopeptides selon l'invention 1) Quelque soit la concentration testée (10-12 à 10-5 M), les cyclopeptides 15 SPI et SA n'affectent pas la prolifération des trois types cellulaires testés (HUVEC, MCF7, MDA-MB-231). Ceci démontre l'absence d'activité cytotoxique par absence d'effet direct sur la prolifération des cellules endothéliales ainsi que sur les cellules cancéreuses, pour les cyclopeptides SPI et SA. Ce résultat est très intéressant car contrairement aux traitements anti-angiogéniques actuels 20 qui présentent une cytotoxicité sur les cellules endothéliales pouvant conduire à des effets indésirables tels que l'hypertension pulmonaire, l'hypersensibilité, la toxicité cardiaque et la perforation gastro-intestinale, les cyclopeptides SPI et SA ne présentent pas d'activité cytotoxique direct sur la prolifération des cellules endothéliales. 25 En ce qui concerne la prolifération des cellules endothéliales en milieux conditionnés (MC), il apparait que les MC obtenus à partir des cellules MCF7 et MDA-MB231 traitées par les cyclopeptides SPI et SA présentent une activité inhibitrice sur la prolifération des HUVEC par rapport aux MC obtenus à partir des cellules MCF7 et MDA-MB231 non traitées. A des concentrations 30 comprises entre 10-8 et 10-5M, SPI et SA inhibent de 20 à 26% la prolifération des HUVEC en présence de MC issus des cultures de cellules de MDA-MB-231 ou de MCF7 (26% environ pour MDA-MB-231 et 20% pour des cellules MCF7). Cette activité laisse penser à un effet des cyclopeptides sur la production de facteurs de croissance proangiogéniques sécrétées par les deux types de cellules (MCF7 et MDA-MB-231). L'inhibition de la production de ces facteurs proangiogéniques pourrait expliquer l'activité indirecte de SPI et SA sur la prolifération des HUVEC. 2) Parmi ces facteurs inhibés, le VEGFA est une cible de choix. Cette étude montre que les MC ont été capables d'inhiber l'activation de la voie PI3K/AKT (figures 5A à 5D) impliquée dans la survie cellulaire et la voie ERK 1/2 impliquée dans la prolifération des cellules endothéliales (HUVEC). L'analyse des résultats indique une réduction significative de la phosphorylation de Akt-1 io et Erk 1/2 dans les HUVEC par les MC pour des concentrations de 10-7 à 10-5M. Dans le cadre de cette étude, les cyclopeptides ont démontré un potentiel inhibiteur sur la phosphorylation de AKT-1 et ERK 1/2, similaire à des inhibiteurs de tyrosine kinase. Cet effet inhibiteur est très rapide. 15 3) Un facteur de croissance angiogénique sécrété par les cellules cancéreuses (MCF7 et MDA-MB-231) qui induit la prolifération des cellules endothéliales par les voies de signalisation PI3K/Akt et Erkl/2 a été bien décrit dans la littérature : il s'agit du VEGFA. L'efficacité de SPI et SA sur la sécrétion, la synthèse et la transcription du VEGFA ont été étudiés. II a ainsi pu 20 être démontré que les cyclopeptides SPI et SA ont également un excellent potentiel inhibiteur sur de la transcription de l'ARNm du VEGFA dans les cellules d'adénocarcinome mammaire. Les effets inhibiteurs de SPI et SA sur la transcription de l'ARNm du VEGFA se caractérisent par une réduction significative de la sécrétion du VEGFA (figures 6A à 6D). 25 4) De plus, les cyclopeptides SPI et SA inhibent significativement, dans les cellules MCF7, la transcription de l'ARNm des isoformes diffusibles VEGF121 et VEGF165 et non pas la transcription de l'isoforme ancrée dans la membrane plasmique : l'isoforme VEGF189. Dans les cellules MDA-MB-231, les cyclopeptides SPI et SA se sont révélés actifs sur l'inhibition des trois 30 principaux isoformes du VEGFA (VEGF121, VEGF165 et VEGF169) (figures 7A et 7B). C'est un résultat important car l'isoforme VEGF121 est considéré comme l'un des facteurs les plus tumorigènes dans le cancer du sein et est l'isoforme prépondérante dans la progression tumorale. La réduction de la sécrétion du VEGFA dans les cellules MCF7 ne touche que les isoformes VEGF121 et VEGF165 contrairement aux cellules MDA-MB-231 où les trois isoformes sont concernés. Cette inhibition a été observée avec les cyclopeptides SPI et SA pour des concentrations relativement fortes avec des IC50 significatives. 5) Une activité anti-angiogénique directe et spécifique du cyclopeptide io SPI a été mise en évidence. Il a été démontré que le cyclopeptide SPI à des concentrations de 10-6 à 10-5M est en mesure d'entraver directement la migration cellulaire et la formation des tubes capillaires de cellules endothéliales contrairement à la ségétaline A (figures 8A et 8B). Ce résultat est comparable à celui décrit dans la littérature avec la génistéine mais a des plus fortes 15 concentrations (30 pg/ml) [15]. La SA cependant, contrairement à SP1 n'a montré aucun effet significatif sur la formation des tubes capillaires et la migration des cellules endothéliales. Conclusion 20 Les différents résultats anti-angiogéniques obtenus sur les cyclopeptides SPI et SA selon l'invention, démontrent bien la présence d'un effet antiangiogénique indirect qui passe par une diminution de la synthèse de l'ARNm du VEGFA. SPI et SA présentent des IC50 comprises entre 10-8 et 10-9 M pour la sécrétion du VEGFA. Les résultats montrent que les cyclopeptides SPI et SA 25 selon l'invention n'ont pas d'effet cytotoxique sur les cellules endothéliales. Ces cyclopeptides sont relativement stables à l'hydrolyse ce qui peut permettre d'envisager une action pharmacologique suffisamment longue. Contrairement à SA, le cyclopeptide synthétique SPI possède également, une action anti-angiogénique directe sur la migration cellulaire et la formation 30 des tubes capillaires de cellules endothéliales. Par conséquent, les cyclopeptides synthétiques selon l'invention tels que SPI sont donc simples et d'accès facile. Ils possèdent une forte activité anti-angiogénique directe et indirecte sans toxicité endothéliale. Le contrôle de leur synthèse permet, en fonction des composants introduits, de disposer de molécules possédant une action indirecte et/ou directe sur l'angiogenèse ce qui ouvre des perspectives thérapeutiques intéressantes notamment dans les traitements des maladies associées à l'angiogenèse.5 Listes des références [1] P. Zhao et al, Tetrhedron Letters, vol. 49, Issue 18, pp. 2951-2955, 2008. [2] I.W. James, Tetrahedron, vol 55, Issue 16, pp. 4855-4946, 1999. [3] P. Sonnet et al, Tetrahedron Letters, vol. 42, pp. 1681-1683, 2001 ; P. Sonnet et al, Tetrahedron Letters, 44, pp. 3293-3296, 2003. [4] N. Franceschini, P. Sonnet, D. Guillaume, Org. Biomol. Chem., 2005, 3(5), 787-793. [5] Buteau-Lozano, H., M. Ancelin, et al. (2002). "Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor by estradiol and tamoxifen in breast io cancer cells: a complex interplay between estrogen receptors alpha and beta." Cancer Res 62(17): 4977-84. [6] Sun, M., J. E. Paciga, et al. (2001). "Phosphatidylinositol-3-OH Kinase (PI3K)/AKT2, activated in breast cancer, regulates and is induced by estrogen receptor alpha (ERalpha) via interaction between ERalpha and 15 PI3K." Cancer Res 61(16): 5985-91. [7] Sun, M., G. Wang, et al. (2001). "AKT1/PKBalpha kinase is frequently elevated in human cancers and its constitutive activation is required for oncogenic transformation in NIH3T3 cells." Am J Pathol 159(2): 431-7. [8] Nurcombe, V., C. E. Smart, et al. (2000). "The proliferative and migratory 20 activities of breast cancer cells can be differentially regulated by heparan sulfates." J Biol Chem 275(39): 30009-18. [9] Vercoutter-Edouart, A., J. Lemoine, et al. (2000). "The mitogenic signaling pathway for fibroblast growth factor-2 involves the tyrosine phosphorylation of cyclin D2 in MCF-7 human breast cancer cells." FEBS Lett 478(3): 209- 25 15. [10] Kellouche, S., S. Mourah, et al. (2007). "Platelets, thrombospondin-1 and human dermal fibroblasts cooperate for stimulation of endothelial cell tubulogenesis through VEGF and PAI-1 regulation." Exp Oeil Res 313(3): 486-99. [Il] Wellmann, S., T. Taube, et al. (2001). "Specific reverse transcription-PCR quantification of vascular endothelial growth factor (VEGF) splice variants by LightCycler technology." Clin Chem 47(4): 654-60. [12] Benelli, R. and A. Albini (1999). "In vitro models of angiogenesis: the use 5 of Matrigel." Int J Biol Markers 14(4): 243-6. [13] Zilberberg, L., S. Shinkaruk, et al. (2003). "Structure and inhibitory effects on angiogenesis and tumor development of a new vascular endothelial growth inhibitor." J Biol Chem 278(37): 35564-73. [14] Taraboletti, G. and R. Giavazzi (2004). "Modelling approaches for io angiogenesis." Eur J Cancer 40(6): 881-9. [15] Fotsis, T., M. Pepper, et al. (1993). "Genistein, a dietary-derived inhibitor of in vitro angiogenesis." Proc Natl Acad Sci U S A 90(7): 2690-4. REVENDICATIONS1. Cyclopeptide de formule (I) : /(X)m Y Ala dans laquelle ^ Ala représente l'alanine ; ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; ^n=0,1,2; ^ m=0,1,2; ^ X, Y, Z représentent, indépendamment les uns des autres, un composé de formule (II) et/ou un composé de formule (III) R5\/CO2H ........ R7 N H N(R8)q R6 dans lesquelles -q=0,1; - RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-Cio éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisi dans le groupe comprenant : • un groupe carboxyle, un groupe -COOR3, un groupe -COR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pyrrolidine, la pipérazine, le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ù COR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCORS, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; ou 20 - R2 et NH2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, le pyrrole, la pyridine, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6 ; 25 - R5, R6, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe alkyle en Cl-Clo, un groupe alcène en C2-CIO, un groupe aryle en C6-C18, lesdits groupes alkyle, alcène et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans 30 le groupe comprenant : • un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe CI- 10 15C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine, le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4,-NR3R4, -SR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; 20 - R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine ; ledit groupe alkyle, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la 25 pipéridine, la pipérazine étant éventuellement substitués par un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; étant entendu que, lorsque n= 0, m = 1 et X est un composé de formule (II) dans laquelle RI est un 30 atome d'hydrogène et R2 est l'indole, Y n'est pas un composé de formule (II) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène et R2 un groupe méthyle ; lorsque n=0, m = 1 et X est un composé de formule (II) dans laquelle RI est un atome d'hydrogène et R2 un groupe parahydroxybenzyle, Y n'est pas un 10 15composé de formule (II) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 un groupe ù(CH2)4-NH2 ; et lorsque n= 1, m = 1, Z est un composé de formule (II) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 est la pyrrolidine et X est un composé de formule (II) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 est l'indole, Y n'est pas un composé de formule (II) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 un groupe iso-propyle. 2. Cyclopeptide selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle : io ^ Ala représente l'alanine ; ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; ^ n=0,1,2; ^ m=0,1,2; 15 ^ X, Y et Z représentent, indépendamment les uns des autres, un composé de formule (II) et/ou un composé de formule (III) dans lesquelles - q=1; - R1 est un atome d'hydrogène ; - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C10 20 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisi dans le groupe comprenant : • un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCORS, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe 25 guanidine ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipérazine, la pipéridine, le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le 30 benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCORS, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, -SR3, ù SeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCORS, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ù CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3 un atome d'halogène, un groupe guanidine ; ou - R2 et NH2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, la pipérazine, la pipéridine, le pyrrole, la pyridine, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6 ; - R8 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ; - R5, R6, R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-Clo, un groupe alcène en C2-CIO, un groupe aryle en C6-C18, lesdits groupes alkyle, alcène et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant : • un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe CI-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ùSR3, ùSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ûSR3, ûSeR3, un atome d'halogène (Cl, Br, I, F), un groupe guanidine ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ûCOOR3, un groupe ûCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, û CONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, ûSR3, ûSeR3, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; - R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome io d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine la pyrrolidine ; ledit groupe alkyle, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine étant éventuellement substitués par un 15 groupe carboxyle, un groupe ûCOOR3, un groupe ûCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Cyclopeptide selon l'une des revendications 1 ou 2, de formule (I) dans 20 laquelle : ^ Ala représente l'alanine ; ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; ^ n=0,1,2; 25 ^m=0,1,2; ^ X, Y et Z représentent, indépendamment les uns des autres, un composé de formule (II) et/ou un composé de formule (III), ledit composé (II) étant un acide aminé choisi dans le groupe comprenant l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'aspartate, la citrulline, la cystéine, le 30 glutamate, la glutamine, la glycine, l'histidine, l'homocystéine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithine, le phénylalanine, la proline, la pyrrolysine, le sélénocystéine, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la 15 20 25 30tyrosine, la valine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que, lorsque n= 0, m = 1 et X est le tryptophane, Y n'est pas l'alanine, lorsque n= 0, m = 1 et X est la tyrosine, Y n'est pas la lysine; et lorsque n=1, m = 1 et X est le tryptophane, Z est la proline, Y n'est pas la valine ; ledit composé (III) est un composé dans lequel - q=1; - R8 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ; 10 - R5, R6, R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C1o, un groupe alcène en C2-CIO, un groupe aryle en C6-C18, lesdits groupes alkyle, alcényle et ayle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant : • un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C4 alcoxy, ùCONR3R4, -NR3-CO-R4, -NR3R4, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène, un groupe guanidine ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C4 alcoxy, - NR3R4, un atome d'halogène (Cl, Br, I, F), un groupe guanidine ;- R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la pipérazine, ledit groupe alkyle et la pipérazine étant éventuellement substitués par un groupe carboxyle, un groupe -COOR3, un groupe -COR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Cyclopeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I) : io dans laquelle ^ Ala représente l'alanine ; ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; ^ n=0 ; 15 ^m=1 ; ^ X, Y représentent, indépendamment l'un de l'autre, un composé de formule (II) et/ou un composé de formule (III), ledit composé (II) étant un acide aminé choisi parmi le groupe comprenant l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'aspartate, la citrulline, la cystéine, le 20 glutamate, la glutamine, la glycine, l'histidine, l'homocystéine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithine, le phénylalanine, la proline, la pyrrolysine, le sélénocystéine, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, étant entendu que, lorsque X est le tryptophane, Y n'est pas l'alanine; et 25 lorsque X est la tyrosine, Y n'est pas la lysine ; ledit composé (III) est un composé dans lequel - q=1; - R8 représente un atome d'oxygène ; - R5, R6, R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un 30 atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C1o, un groupe alcène en C2-CIO, un groupe aryle en C6-Cl8, lesdits groupes alkyle, alcène et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant :• un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; • un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine, le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; - R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome 20 d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la pipérazine, ledit groupe alkyle et la pipérazine étant éventuellement substitués par un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe ùCOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 25 5. Cyclopeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I) : dans laquelle ^ Ala représente l'alanine ; 30 ^ Gly représente la glycine ; ^ Val représente la valine ; ^ n=1; ^ m=0; 10 15^ Y et Z représentent, indépendamment l'un de l'autre, un composé de formule (II) et/ou un composé de formule (III), ledit composé (II) étant un acide aminé choisi parmi le groupe comprenant l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'aspartate, la citrulline, la cystéine, le glutamate, la glutamine, la glycine, l'histidine, l'homocystéine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithine, le phénylalanine, la proline, la pyrrolysine, le sélénocystéine, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, étant entendu que, lorsque Y est le tryptophane, Z n'est pas l'alanine ; et lorsque Y est la tyrosine, Z n'est pas la lysine ; io ledit composé (III) est un composé dans lequel - q=1; - R8 représente un atome d'oxygène ; - R5, R6, R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C1o, un groupe alcène en 15 C2-CIO, un groupe aryle en C6-C18, lesdits groupes alkyle, alcène et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant : • un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ù COOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, 20 un atome d'halogène ; • un hétérocycle à 5 ou 6 , chaînons choisi parmi la pyrrolidine, le pyrrole, la 1-pyrroline, la 2-pyrroline, la 3-pyrroline, l'imidazole, le thiophène, le furane, la pipéridine, la pipérazine le tétrahydrofurane, la pyridine, l'indole, la quinoléine, le 25 benzofurane, le benzopyrrole, le benzothiophène, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis, dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome 30 d'halogène ; • un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carboxyle, un groupe ùCOOR3, ungroupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; - R3 et R4 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, la pipérazine, ledit groupe s alkyle et la pipérazine étant éventuellement substitués par un groupe carboxyle, un groupe -COOR3, un groupe -COR3, un groupe hydroxyle, un groupe Cl-C4 alcoxy, -NR3R4, un atome d'halogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10 6. Procédé de préparation d'un cyclopeptide de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel : a) on cyclise, un composé de formule (IV) ou (V) : 15 Pr Pr (Z)n (X)m Gly H\Val/ \Y/ \AI \OH Pr (IV) Pr Pr (X)m Gly (Z)n H\Y/ \Ala/ \Va/ \OH Pr (V) dans laquelle Ala, Gly, Val, X, Y, Z, n, m sont tels que décrits à l'une quelconque des revendications 1 à 5, et choisi 20 • Pr est un groupe protecteur dans le groupe comprenant l'acétamidométhyle (Acm), l'allyloxycarbonyle (Alloc), le t-butyloxycarbonyle (Boc), le benzyloxyméthyle (Bom), le 2-(4-biphénylyl) propyl(2)oxycarbonyle (Bpoc), le 2-bromobenzyloxycarbonyle (Br-Z), l'acide le butoxyméthyle (Bum), benzoïque (Bz), le benzyle (Bzl), le dichlorobenzyle (Cl2Bzl), le 2- 25 chlorobenzyloxycarbonyle (CIZ), le N-[1-(4,4-diméthyl-2,6- dioxocyclohexylidène)éthyle] (Dde), le dithia-succinyle (Dts), le 4- méthoxybenzyle (Mbzl), le 4 méthylbenzyle (MeBzl), le méthoxybenzyle (Mob), le 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzene sulfonyle (Mtr), le mésitylene-2-sulfonyle (Mts), le 2-nitro-phénylsulfényle (Nps), le benzyle ester (OBzl), le tert-butyleester (O-tBu), 2,2,4,6,7-pentaméthyldihydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), le 2,2,5,7,8,-pentaméthyl-chroman-6-sulfonyle (Pmc), le tert-butyle (tBu), le 2,4,6-triméthoxybenzyle (Tmob), le triphénylméthyle (trityle ou trt), en présence d'un agent de cyclisation ; b) on clive les groupes protecteurs des différents composés X, Y, Z, pour récupérer les composés X,Y,Z de départ. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, dans lequel on obtient les composés (IV) et (V) respectivement, à partir des composés de formule (VI) et (VII) : Pr1 Pr Pr Pr1 (Z)n (X)m Gly \Val/ \Y/ \AI / \Rs PrPr Pr (X)m Gly (Z)n ~Y/ / \ / \ Va/ l \Rs Pr dans lesquels : • Ala, Gly, Val, X, Y, Z, n, m, sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ; • Pr, Pr1 sont des groupes protecteurs choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe comprenant l'acétamidométhyle (Acm), l'allyloxycarbonyle (Alloc), le t-butyloxycarbonyle (Boc), le benzyloxyméthyle (Bom), le 2-(4-biphénylyl) propyl(2)oxycarbonyle (Bpoc), le 2-bromobenzyloxycarbonyle (Br-Z), le butoxyméthyle (Bum), l'acide benzoïque (Bz), le benzyle (Bzl), le dichlorobenzyle (Cl2Bzl), le 2- chlorobenzyloxycarbonyle (CIZ), le N-[1-(4,4-diméthyl-2,6-dioxocyclohexylidène)éthyle] (Dde), le dithia-succinyle (Dts), le chlorure de fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), le 4-méthoxybenzyle (Mbzl), le 4 méthylbenzyle (MeBzl), le méthoxybenzyle (Mob), le 4-méthoxy-2,3,6-trimethylbenzene sulfonyle (Mtr), le mésitylene-2-sulfonyle (Mts), le 2- nitro-phénylsulfènyle (Nps), le benzyle ester (OBzl), le tert-butyle ester (O-tBu), 2,2,4,6,7-pentaméthyldihydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), le 2,2,5,7,8,-pentaméthyl-chroman-6-sulfonyle (Pmc), le tert-butyle (tBu), le 2,4,6-triméthoxybenzyle (Tmob), le triphénylméthyle (trityle ou trt) ; • Rs est une résine choisie dans le groupe comprenant la résine SASRIN, SASRIN-2-pyridylthiocarbonate, la résine WANG, la résine 2-chlorotrityle, la résine TENTAGEL, la résine WANG-TENTAGEL, la résine Wang-PEG, la résine benzhydrylamine, la résine polystyrène-NH2, la résine Merrifield, la résine 4-méthylbenzhydrylamine (MBHA-résine, PAL-MBHA-résine), la résine 4-hydroxyméthylbenzylamide-synbeads, la résine 4- io hydroxyméthylphenoxyacétylamidométhylpolystyrène (HMPA-résine) ; après clivage du groupe protecteur Pr1 et de la résine Rs. 8. Procédé de préparation selon la revendication 7, dans lequel on prépare le composé (VI) par le couplage successif entre un composé de formule 15 (VIII) : et Ala-Pr1, (Pr-X)m-Pr1, (Pr-Y)-Pr1, (Pr-Z)n-Pr1, Val--Pr) respectivement, et 20 le composé (VII) par le couplage successif entre un composé de formule (IX) : Pr et Val-Pr1, Gly-Pr1, Ala-Pr1, (Pr-X)m-Pri, (Pr-Y)-Pri, respectivement, où Ala, 25 Gly, Val, X, Y, Z, n, m, Pr et PI sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, en présence d'un agent de couplage. 9. Composition pharmaceutique comprenant un cyclopeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). 10. Cyclopeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou composition selon la revendication 9, pour son utilisation comme médicament. 11. Cyclopeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou io composition selon la revendication 9, pour la prévention ou le traitement d'une maladie associée à l'angiogenèse. 12. Cyclopeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou composition selon la revendication 9, pour la prévention ou le traitement 15 d'une maladie associée à l'angiogenèse choisie dans le groupe comprenant la croissance tumorale (tumeur de colon, sein, foie, rein et prostate), la dissémination métastatique (tumeur de colon, sein, foie, rein et prostate), les hémangiomes, la polyarthrite rhumatoïde, l'endométriose, l'athérosclérose, la rétinopathie diabétique et la dégénérescence 20 maculaire. 13. Cyclopeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou composition selon la revendication 9, pour la prévention ou le traitement de la croissance tumorale (colon, sein, foie, rein et prostate). 25