Brevet FR2959129A1 — publié le 20111028

PARTICULES COMPRENANT DU 4-PHENYLBUTYRATE DE SODIUM, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATIONS DESCRIPTION Domaine Technique La présente invention se rapporte à de nouvelles particules comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium, à leur procédé de préparation et à leurs utilisations dans la prévention ou le traitement de désordres du cycle de l'urée io liés à une hyperammoniémie congénitale et/ou acquise. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant lesdites particules. Dans la description ci-dessous, les références entre crochets [ ] renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. 15 Etat de la technique L'hyperammoniémie est l'augmentation excessive dans le sang veineux du taux d'ammoniaque (taux très faible à l'état normal). L'ammoniaque est un produit métabolique issu de la dégradation des protéines et qui est très toxique principalement pour le système nerveux central. La seule grande voie 20 d'élimination de l'ammoniaque est de le transformer en urée (produit non toxique et facilement éliminé). Cette transformation, par le cycle enzymatique de l'urée, se fait dans le foie. L'essentiel des hyperammoniémies congénitales fait suite à des désordres métaboliques, incluant notamment des déficits enzymatiques du 25 cycle de l'urée, faisant intervenir six enzymes (carbamoyl phosphate synthétase ou CSP, ornithine transcarbamylase ou OTS, arginosuccinate synthétase, arginosuccinate lyase, arginase, N-acétyl glutamate synthétase). Les manifestations cliniques sont d'autant plus importantes que le déficit concerne les enzymes en début de cycle, la carbamoyl phosphate synthétase 30 et l'ornithine transcarbamylase. Les hyperammoniémies congénitales peuvent aussi trouver leurs origines dans le transport défectueux des produits intermédiaires du cycle de l'urée (comme l'ornithine et la citrulline), les troubles de l'oxydation des acides gras ou encore dans les désordres du métabolisme des acides organiques et des sucres. L'insuffisance hépatocellulaire, associée à la maladie de Wilson, à une atrésie des voies biliaires, à un déficit en alphal-antitrypsine ou encore à une intolérance au fructose, sont autant de causes possibles d'une hyperammoniémie. Concernant les hyperammoniémies acquises, nous pouvons distinguer celles induites par une insuffisance hépatocellulaire (aiguë ou chronique), une infection (infection sévère ou infection urinaire compliquée par une obstruction io congénitale de l'uretère), les hyperammoniémies transitoires du nouveau-né et enfin celles d'origine médicamenteuse. Les hyperammoniémies, si elles ne sont pas traitées, peuvent être à l'origine d'encéphalopathie secondaire. Elles nécessitent une prise en charge rapide, d'autant plus que le diagnostic peut être retardé du fait d'un tableau 15 clinique aspécifique (nausées, vomissements, troubles de la personnalité, ataxie, convulsions, altérations de la conscience voire coma) et des multiples causes conduisant à cette affection. Les traitements médicamenteux constituent une part importante dans la prise en charge des hyperammoniémies. 20 Trois molécules majeures, appartenant au groupe des médicaments orphelins, peuvent être prescrites : le phénylacétate de sodium, le phénylbutyrate de sodium et le benzoate de sodium. Ces composés sont des « pièges à ammonium ». Le benzoate réagit avec la glycine par acylation pour former l'hippurate, 25 qui est ensuite éliminé par le rein, permettant ainsi l'excrétion d'une molécule d'azote par molécule de benzoate de sodium. Quant au phénylacétate et au phénylbutyrate, le une réaction d'acylation de la glutamine permet la formation de phénylacétylglutamine, éliminée dans les urines, et ainsi l'excrétion de deux molécules d'azote pour une molécule de phénylacétate ou phénylbutyrate. 30 Des formulations de 4-phénylbutyrate sont aujourd'hui commercialisées. En effet, un médicament comprenant le phénylbutyrate de sodium comme principe actif a déjà été mis sur le marché sous la marque Ammonaps® en Europe et Buphenyl® aux États-Unis. L'Ammonaps® est indiqué dans la prise en charge au long cours des désordres du cycle de l'urée impliquant les déficits en carbamoylphosphate synthétase, ornithine transcarbamylase ou arginosuccinate synthétase. Deux présentations sont disponibles : en granulés s à avaler tels quels (destinés aux nourrissons ou aux enfants incapables d'avaler des comprimés) et en comprimé (pour les enfants capables d'avaler des comprimés ou les adultes). Les posologies sont de 450 à 600 mg/kg/j chez les patients 20 kg, sans dépasser 20 g/j. io Ainsi, le phénylbutyrate de sodium peut être administré par voie orale plusieurs fois par jour, à forte posologie, pouvant atteindre quelques grammes. L'inconvénient de ce produit réside dans le fait que le phénylbutyrate de sodium possède un goût extrêmement amer et une odeur extrêmement désagréable, particulièrement difficiles à masquer. Malgré l'efficacité du 15 traitement, du fait du goût et de l'odeur désagréables du 4-phénylbutyrate de sodium, le traitement peut être mal suivi par les patients notamment les nourrissons et jeunes enfants qui peuvent refuser, par exemple, d'avaler le produit. Le traitement peut ainsi être incomplet puisque le patient ne recevra pas la dose nécessaire ce qui peut conduire à des hospitalisations 20 occasionnelles du patient. Diverses formulations, ayant pour but soit d'améliorer la prise du traitement par le patient soit de masquer le goût du produit, ont été proposées [1]. L'une des formulations proposées est une formulation liquide de 25 phénylbutyrate de sodium en milieu aqueux dont la concentration en actif est supérieure à 300 mg/ml et comprenant en outre, afin de masquer le goût, une combinaison d'un édulcorant et d'un arôme artificiel. Il est à noter qu'une telle composition ne peut en aucun cas atténuer le goût désagréable du produit de manière significative. De surcroît, le phénylbutyrate de sodium étant instable 30 au stockage en solution aqueuse, il est peu probable que la stabilité de la composition décrite dépasse quelques semaines. Par ailleurs, du fait de la dose de phénylbutyrate requise pour un traitement efficace (plusieurs grammes par jour) et la durée du traitement avec le phénylbutyrate de sodium, il est indispensable que celui-ci présente le moins d'impuretés et/ou de produits de dégradation possible. Ceci nécessite donc la mise au point de formulations particulièrement stables sur le plan physicochimique. A ce jour, aucune une formulation orale de phénylbutyrate de sodium présentant à la fois un goût fortement atténué voire totalement masqué et une stabilité physicochimique acceptable du produit n'a été décrite. io En conséquence, il subsiste un besoin réel pour une formulation du 4-phénylbutyrate de sodium, en particulier une formulation orale, présentant au moins l'une des caractéristiques suivantes : - un goût sensiblement atténué voire totalement masqué ; - une odeur sensiblement atténué voire totalement masqué ; 15 - une bonne stabilité au stockage ; - une hygroscopie réduite ; - une meilleure fluidité ; - une bonne solubilité. Il existe également un réel besoin d'une formulation de phénylbutyrate de 20 sodium, en particulier une composition orale, à goût et odeur significativement atténués voire totalement masqués, présentant moins d'impuretés et/ou de produits de dégradation et donc une bonne stabilité au stockage par rapport aux produits commerciaux. Description de l'invention 25 La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant des particules comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium, comprenant : - un noyau solide ; - une première couche (Cl) comprenant le 4-phénylbutyrate de 30 sodium recouvrant ledit noyau solide ; et - une seconde couche (C2) comprenant au moins un composé non hydrosoluble et au moins un composé hydrosoluble, ladite seconde couche recouvrant ladite première couche, de manière à former des particules du type coeur-écorce. Par particules du type « coeur-écorce », au sens de l'invention on entend une particule de structure multicouche, comprenant un noyau solide à la surface duquel adhère une première couche (Cl) qui est une monocouche contre laquelle adhère une seconde couche (C2) qui est aussi une monocouche. io La structure coeur-écorce des particules selon l'invention présentent l'avantage de masquer fortement, voire totalement, le goût et/ou odeur désagréable(s) du 4-phénylbutyrate de sodium. Par ailleurs, outre le masquage du goût et/ou de l'odeur, la structure coeur-écorce des particules selon l'invention leur confère une plus grande 15 stabilité. Ce type de structure permet de mieux protéger le 4-phénylbutyrate de sodium et améliorer la résistance des particules vis-à-vis du milieu extérieur. Du fait de la stabilité accrue des particules, les impuretés et les produits de dégradation du principe actif sont moindres en comparaison des produits sur le marché, notamment l'Ammonaps® en Europe et le Buphenyl® aux États-Unis. 20 Comme indiqué, les particules de l'invention comprennent un noyau solide qui est avantageusement inerte aux réactions chimiques et qui sert essentiellement de support. Ainsi, le noyau permet le dépôt de la première couche (Cl) puis de la seconde couche (C2) à sa surface sans réagir chimiquement avec les composants présents dans lesdites couches. 25 Le noyau des particules de l'invention peut comprendre un composé polyhydroxylé choisi dans le groupe comprenant par exemple le saccharose, le lactose, la cellulose microcristalline, le mannitol, le sorbitol, et leurs mélanges. De préférence, le noyau solide comprend du saccharose et/ou de la cellulose microcristalline. 30 Le noyau solide des particules est avantageusement sous forme sphérique. Le diamètre du noyau solide des particules de l'invention peut être compris entre 100 et 2000 pm, par exemple entre 200 et 800 pm. Dans les particules du type coeur-écorce de l'invention, le noyau solide est recouvert d'une première couche (Cl). Cette couche (Cl) recouvre le noyau de manière « continue », c'est-à-dire que (Cl) forme une couche homogène et ininterrompue autour du noyau. Le 4-phénylbutyrate est compris dans cette première couche (Cl). La première couche (Cl) peut, en outre, comprendre un ou plusieurs excipients. Les excipients compris dans la première couche (Cl) sont io avantageusement aptes à se lier au 4-phénylbutyrate de sodium afin d'améliorer l'incorporation de ce dernier et ainsi faciliter l'application et favoriser l'adhésion de la couche (Cl) sur le noyau solide. La couche (Cl) peut ainsi comprendre un ou plusieurs excipients choisis dans le groupe comprenant des composés cellulosiques, amylosiques et synthétiques comme 15 par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'alcool polyvinylique (PVA), la polyvinylpyrrolidone (PVP), l'amidon de blé, l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de riz, l'amidon de sorgho, et leurs mélanges. De préférence, la couche (Cl) comprend au moins de l'hydroxypropylméthyl cellulose. 20 Dans la première couche (Cl), la proportion en masse de 4-phénylbutyrate de sodium présente est comprise entre 50 et 100%, par exemple entre 70 et 100 %. La première couche (Cl) est à son tour recouverte par une seconde couche (C2). Avantageusement, la couche (C2) est une couche continue. 25 La seconde couche comprend au moins un composé non hydrosoluble et au moins un composé hydrosoluble. Dans le cas d'une administration orale, cette seconde couche (C2) peut : - d'une part masquer le goût de la substance active, c'est-à-dire le 4-phénylbutyrate de sodium, pendant le temps nécessaire à la prise 30 orale des particules ou de la composition/formulation comprenant lesdites particules, et - d'autre part permettre la libération du 4-phénylbutyrate de sodium lorsque les particules ou la composition/formulation comprenant lesdites particules, attei(gne)nt le tube digestif. Cette seconde couche a également pour rôle de créer une barrière vis-à-vis du milieu extérieur permettant de « protéger » la substance active (le 4- phénylbutyrate de sodium) et par voie de conséquence d'accroître la stabilité des particules de l'invention et des compositions/formulations comprenant lesdites particules, notamment lors de stockage. Le composé non hydrosoluble de la seconde couche (C2) est plus particulièrement un (co)polymère choisi dans le groupe comprenant io l'éthylcellulose, un dérivé de l'acide (méth)acrylique choisi parmi le polyméthacrylate de méthyle (PMMA), le polyméthacrylate d'éthyle, le polyméthacrylate de propyle (PPMA), le polyméthacrylate de butyle (PBMA), le polyacrylate de méthyle, le polyacrylate d'éthyle, le polyacrylate de propyle, le polyacrylate de butyle. 15 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé non hydrosoluble de la seconde couche est l'éthylcellulose. N'étant pas soluble dans l'eau, l'éthylcellulose est particulièrement adaptée pour former une couche capable d'empêcher l'absorption trop rapide et la détérioration du 4-phénylbutyrate de sodium et d'augmenter de la même manière sa stabilité 20 notamment au stockage. Dans le cadre de la présente invention, parmi les différents types d'éthyle cellulose, ceux dont la viscosité dynamique à 25°C dans une solution toluène-éthanol 80-20 en volume à une concentration de 5%, est comprise entre 2 et 20 mPa.s, par exemple entre 4 et 10 mPa.s, conviennent plus particulièrement. 25 L'éthyle cellulose peut, en outre, présenter un indice d'éthoxyle compris entre 45 et 55 %, par exemple entre 47 et 50 %. L'« indice éthoxyle » peut être déterminé selon la norme ASTM D4794-94(2009)[2]. La seconde couche (C2) comprend également un composé hydrosoluble. 30 Le composé hydrosoluble présent dans (C2) peut être un (co)polymère ou un composé choisi parmi la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropycellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthycellulose de sodium, la gomme xanthane. Selon un mode particulier de réalisation, le composé hydrosoluble dans la seconde couche peut être un (co)polymère choisi parmi la polyvinyl-yrrolidone et l'hydroxypropylméthylcellulose. Pour que la seconde couche (C2) puisse masquer efficacement le goût et/ou l'odeur du 4-phénylbutyrate de sodium pendant le temps nécessaire à la prise orale des particules ou d'une composition les comprenant afin de permettre la libération du 4-phénylbutyrate de sodium au niveau du tube digestif, la proportion en masse entre le composé non hydrosoluble et le io composé hydrosoluble dans cette couche est comprise entre 0,01 et 0,05, par exemple entre 0,03 et 0,3. La seconde couche (C2) peut comprendre, en outre, un plastifiant. Le plastifiant peut par exemple conférer à la seconde couche (C2), une bonne souplesse et une plus grande facilité d'application de ladite couche. Le 15 plastifiant peut être choisi parmi le polyéthylène glycol, le sébacate de dibutyle (DBS), le citrate de triéthyle, le propylène glycol, la triacétine ou triacétate de glycéryle, le phtalate de dibutyle (DBP). Le plastifiant est de préférence le polyéthylène glycol. La proportion en masse de plastifiant présent dans la seconde couche 20 peut être comprise entre 2 et 40 %, par exemple entre 5 et 25 %. Dans les particules selon l'invention, la masse de la seconde couche peut représenter entre 1 et 15 %, par exemple entre 3 et 10%, de la masse sèche totale. Par « masse sèche totale », on entend la masse du noyau solide et des couches Cl et C2 le recouvrant successivement à l'état sec, c'est-à-dire 25 débarrassé de toute présence de solvants. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de particules comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium telles que définies précédemment, dans lequel : (a) on prépare une première solution d'enrobage comprenant le 4- 30 phénylbutyrate de sodium et éventuellement un ou plusieurs excipients tels que décrits précédemment, dans un ou un mélange de solvant(s) S1 ; (b) on place lesdits noyaux solides dans un dispositif d'enrobage et on les recouvre par une première couche (Cl) de la solution d'enrobage préparée en (a) ; (c) on prépare une deuxième solution comprenant au moins un composé non hydrosoluble et au moins un composé hydrosoluble tels que décrits précédemment, dans un ou un mélange de solvant(s) (S2) ; (d) on place lesdits noyaux solides enrobés par une première couche (Cl) au cours de l'étape (b), dans un dispositif d'enrobage et on les recouvre par une seconde couche (C2) de la solution d'enrobage io préparée en (c) ; de manière à former une particule du type coeur-écorce. Ce procédé permet d'obtenir des particules comportant successivement une première couche (Cl) puis une seconde couche (C2) les deux couches étant continues, d'épaisseur contrôlée, et de composition en relation avec 15 l'objectif recherché. La seconde couche (C2) est celle qui est essentiellement responsable du masquage de goût. Dans le cadre de l'invention, le terme « solution » peut désigner aussi bien un mélange homogène, une suspension ou une dispersion colloïdale, d'un ou de plusieurs composés dans un solvant. 20 Le solvant (Si) dans l'étape (a) peut être un solvant protique choisi dans le groupe comprenant l'eau ; les alcools comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; et leurs mélanges. Le solvant (S1) dans l'étape (a) est plus particulièrement de l'eau. La solution dans l'étape (a) peut être préparée à une température allant 25 de 10 à 70°C, par exemple entre 15 et 25°C. Dans l'étape (a) le rapport masse sur masse entre le (ou les) composant(s) solide(s) et le (ou les) solvant(s) est avantageusement compris entre 0,05 et 3, par exemple entre 0,10 et 2. Le solvant (S2) dans l'étape (c) peut être un solvant polaire, protique ou 30 aprotique, choisi dans le groupe comprenant l'eau ; les alcools comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; le dichlorométhane (DCM) ; et leurs mélanges. Le solvant (S2) dans l'étape (c) est plus particulièrement un ou un mélange d'alcool(s). De préférence, le solvant (S2) est de l'éthanol et/ou de l'isopropanol. La solution dans l'étape (c) peut être préparée à une température allant 5 de 10 à 50°C, par exemple entre 15 et 30°C. Dans la solution d'enrobage de l'étape (c), la proportion en masse entre le(s) composé(s) non hydrosoluble(s) et le(s) composé(s) hydrosoluble(s) est compris entre 0,01 et 1, par exemple entre 0,05 et 0,5. Dans l'étape (b), les noyaux solides sont recouverts par une première io couche (Cl), par exemple par pulvérisation d'une solution d'enrobage préparée en (a), avec évaporation du solvant en cours d'enrobage. De la même manière, dans l'étape (d), les noyaux solides enrobés par une première couche (Cl) au cours de l'étape (b), sont recouverts à leur tour par une seconde couche (C2), par exemple par pulvérisation d'une solution 15 d'enrobage préparée en (c), avec évaporation du solvant en cours d'enrobage. L'évaporation du solvant en cours d'enrobage a l'avantage de conduire à des particules dépourvues de solvant(s) pouvant être utilisées directement à l'issue de l'étape (d). Le dispositif d'enrobage employé aux étapes (b) et (d), peut être tout 20 dispositif permettant de réaliser une pulvérisation d'une solution d'enrobage sur des particules placées dans un lit d'air fluidisé avec évaporation du solvant au fur et à mesure de l'opération. Avec cette technique, les particules sont fluidisées, la solution d'enrobage pulvérisée et les particules séchées. De tels dispositifs permettent de contrôler les paramètres comme par exemple le débit 25 et la pression de pulvérisation, la concentration et la composition de la solution d'enrobage, et aussi le débit et la température d'air fixant les conditions de séchage. La pulvérisation permet d'humecter les particules et de les recouvrir. Une bonne maîtrise des paramètres ci-dessus, permet d'obtenir un enrobage homogène. Une humidification excessive est à proscrire afin d'éviter tout risque 30 d'agglomération. La pulvérisation peut se faire par le bas (système Würster) ou par le haut (système WSG et GPCG). La pulvérisation se fait plus particulièrement par le bas au moyen d'un dispositif pulvérisation en lit d'air fluidisé tels que ceux fabriqués par exemple par les sociétés Glatt (Binzen, Allemagne) ou Aeromatic-Fielder (Bubendorf, Suisse). La nature et l'état de surface des particules à enrober représentent des éléments essentiels pour l'adhésion de la solution d'enrobage déposée et ses propriétés après séchage. Après les étapes (a) et (c) et préalablement aux étapes (b) et (d), les solutions d'enrobage peuvent être filtrées par exemple sur un tamis. L'homme du métier sera en mesure de choisir le tamis avec l'ouverture de maille adaptée pour cette opération. io Les particules comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium du type coeur-écorce selon l'invention peuvent être utilisées directement ou incluses dans une composition pharmaceutique, pour une utilisation comme médicament. L'invention a donc pour objet des médicaments comprenant des particules comprenant du 4-phénylbutyrate du type coeur-écorce selon l'invention. 15 Un autre objet de la présente invention est une composition pharmaceutique comprenant des particules comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium selon l'invention et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être 20 préparées par des procédés connus. Les excipients sont habituellement des éléments sans activité thérapeutique qui entrent dans la composition d'un médicament ou qui sont utilisés pour sa fabrication. L'excipient a pour fonction d'améliorer l'aspect ou le goût, d'assurer la conservation, de faciliter la mise en forme et l'administration 25 du médicament. Il sert aussi à acheminer le principe actif vers son site d'action et à contrôler son absorption par l'organisme. Selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, différents excipients peuvent être utilisés. L'homme du métier est en mesure de choisir les excipients appropriés selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration désirés. 30 La quantité de 4-phénylbutyrate de sodium comprise dans les particules directement administrées ou comprises dans les compositions pharmaceutiques est une quantité thérapeutiquement effective. Par quantité effective ou quantité thérapeutiquement effective, on entend une quantité de 4-phénylbutyrate de sodium qui conduit à l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré. Ladite quantité effective peut être déterminée de manière expérimentale par des procédures pharmaceutiques standards. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 300 et 800 mg/kg, par exemple entre 450 à 600 mg/kg, de poids du corps par jour Bien que ces dosage soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés. De tels dosages font partie de io l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Les modes d'administration peuvent inclure par exemple la voie orale, sublinguale. L'indication thérapeutique à traiter ainsi que les propriétés 15 physicochimiques et biologiques de la composition permet de déterminer la voie d'administration et la formulation les plus appropriées. Différentes formulations et systèmes d'administration sont décrits dans l'état de la technique. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme de libération 20 instantanée, libération contrôlée, ou à libération retard. Les formulations les plus couramment utilisées sont par exemple, des gels, des sirops, des solutions, des suspensions, des (micro-)émulsions, des comprimés, des dragées, des capsules molles et dures, des poudres amorphes ou cristallines, et formulations lyophilisées. 25 La formulation appropriée dépend du mode d'administration choisi. Par exemple, pour une administration orale, la composition peut être formulée sous une forme liquide ou solide et en tant que formulation à libération instantanée ou contrôlée/à retard notamment sous forme de granulés, de comprimés, de dragées, de capsules molles et dures, de gels, de suspensions et des 30 émulsions. La présente invention a pour objet l'utilisation des particules selon l'invention telles que définies précédemment ou une composition 30 pharmaceutique les comprenant telle que définie précédemment, en tant que médicament destiné à la prévention ou au traitement des pathologies associées aux désordres du cycle de l'urée notamment liés à une hyperammoniémie congénitale et/ou acquise. Un autre objet de l'invention concerne les particules comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium du type coeur-écorce ou une composition pharmaceutique les comprenant, telles que définies précédemment, pour le traitement de désordres du cycle de l'urée liés à une hyperammoniémie congénitale. io L'invention concerne également les particules comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium du type coeur-écorce ou une composition pharmaceutique les comprenant, telles que définies précédemment, pour le traitement de désordres du cycle de l'urée liés à une hyperammoniémie acquise. 15 Les particules du type coeur-écorce ou une composition pharmaceutique les comprenant, telles que définies précédemment, peuvent être utilisées en thérapie, notamment pour la prévention ou le traitement des pathologies associées aux désordres du cycle de l'urée notamment liés à une hyperammoniémie congénitale et/ou acquise, en particulier chez l'homme. 20 La présente invention, selon un autre de ses aspects concerne également une méthode de prévention ou de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration des particules selon l'invention ou d'une composition pharmaceutique le comprenant. 25 EXEMPLES Exemple 1 : Préparation de particules coeur-écorce selon l'invention 1.1. Préparation du noyau recouvert d'une première couche (Cl) Les composés et les quantités utilisées sont indiqués dans le tableau 1. Tableau 1 Composé Quantité (mg par unité) 4-phénylbutyrate de sodium 100,0 sphères de saccharose 250 ù 350 100,0 pm Hydroxypropyl methylcellulose (Pharmacoat 603 (shin-Etsu 10,0 Chemical, Japon) Eau déminéralisée 150,0 Le noyau solide de chaque particule est ici constitué de saccharose. Sur ce noyau solide sont déposés en une seule couche, le mélange de sodium 4- phénylbutyrate et d'hydroxypropyl-methylcellulose selon le mode opératoire suivant, décrit pour un lot constitué de 5000 unités : 1. L'hydroxypropyl-méthyl cellulose est dissoute dans l'eau à température ambiante (20°C), sous agitation régulière. 2. Le 4-phénylbutyrate de sodium est ensuite ajouté à la solution obtenue à io l'étape précédente et l'ensemble est maintenu sous agitation régulière sans chauffage jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. 3. Cette solution est ensuite filtrée sur un tamis en acier inoxydable de 350 pm d'ouverture de maille. 4. Les sphères de saccharose sont placées dans un dispositif d'enrobage en 15 lit d'air fluidisé (Glatt GPCG1, commercialisé par la société Glatt Binzen, Allemagne) muni d'un système de pulvérisation par le bas de l'appareil (dit système Würster). Ce système est équipé d'une buse de pulvérisation de 1,2 mm de diamètre. 5. La solution ci-dessus décrite est alors pulvérisée sur les sphères de 20 saccharose avec les paramètres suivants: • température d'entrée d'air : 58°C • pression de pulvérisation : 1,8 Pa • débit d'air : 80 m3/h • température du produit : 40°C 25 6. Lorsque toute la solution a été pulvérisée, les sphères sont séchées durant 14 io 15 minutes à 45°C dans le même appareil. À cette étape du procédé de préparation, le produit est donc constitué de particules sphériques de saccharose, enrobées d'une couche (Cl) constituée d'un mélange de 4-phénylbutyrate de sodium et d'hydroxypropylméthyl- cellulose. 1.2. Préparation des particules comprenant un noyau recouvert successivement d'une première couche (Cl) et d'une seconde couche (C2) Une seconde couche d'enrobage destinée au masquage de goût est alors appliquée. Les composés et les quantités utilisées sont indiqués dans le tableau 2. 15 Tableau 2 Composé Quantité (mg par unité) Sphères obtenues à l'étape précédente 210,0 Éthylcellulose (Ethocel Standard 7 Premium, 12,0 Dow Chemical Co. USA) Polyéthylène glycol 1500 1,2 Povidone K 29-32 (ISP Technologies, USA) 2,0 alcool éthylique dénaturé 120,0 Cette seconde couche (C2) est appliquée sur les noyaux recouverts d'une première couche contenant le 4-phénylbutyrate de sodium obtenues à l'étape précédente, selon le mode opératoire suivant : 20 1. Le polyéthylène-glycol et la povidone sont dissoutes dans l'alcool éthylique à température ambiante (20°C). 2. L'éthylcellulose est ajoutée et l'ensemble est maintenu sous agitation jusqu'à dissolution complète de celle-ci. 3. la solution résultante est ensuite filtrée sur un tamis en acier inoxydable 25 de 350 pm d'ouverture de maille. 4. Les noyaux recouverts d'une première couche contenant le 4-phénylbutyrate de sodium sont placés dans un dispositif de pelliculage en lit d'air fluidisé (Glatt GPCG1, commercialisé par la société Glatt Binzen Allemagne) muni d'un système de pulvérisation par le bas de l'appareil (dit système Würster). Ce système est équipé d'une buse de pulvérisation de 1 mm de diamètre. 5. L'appareil est alors préchauffé durant 15 minutes à 45°C. 6. La solution ci-dessus décrite est alors pulvérisée sur les noyaux recouverts d'une première couche contenant le 4-phénylbutyrate de sodium, 10 avec les paramètres suivants: température d'entrée d'air : 44°C pression de pulvérisation : 2,2 bar débit d'air : 85 m3/h température du produit : 36°C 15 1.3. Essais analytiques Essai de dissolution Méthodologie Des essais de dissolution comparatifs entre la spécialité de référence 20 (Ammonaps® granulés , Swedish Orphan Inter AB, Suède) et les particules du type coeur-écorce selon l'invention obtenues dans l'exemple 1, ont été réalisés dans un appareil pour essai de dissolution (Sotax AT7) conforme à l'USP (United States Pharmacopeia en anglais) et à la Pharmacopée Européenne, connecté à un spectrophotomètre UV-visible (Perkin-Elmer Lambda 20) pour la 25 détermination de la libération du 4-phénylbutyrate de sodium. Les paramètres de l'essai sont les suivants : • milieu de dissolution : tampon phosphate 0,05M USP • volume de milieu : 1000 ml • longueur d'onde de détection : 259 nm 30 • conditions d'agitation : palette 100 t/min Résultats 5 Les résultats comparatifs entre le produit de référence Ammonaps et la particules du type coeur-écorce selon l'exemple 1 de l'invention sont récapitulés dans le tableau 3. Tableau 3 Fraction dissoute (%) Fraction dissoute (%), Temps Produit de référence Particules de l'exemple 1 (minutes) 101,0 59,0 101,0 71,0 20 100,9 83,2 30 101,2 90,9 60 100,9 98,7 Il est à remarquer que la dissolution est légèrement retardée dans la formulation selon l'invention (en raison de la dissolution lente de la couche (C2) destinée au masquage de goût) mais qu'elle demeure rapide et complète, avec une quantité supérieure à 90 % dissoute en moins de 30 minutes. lo Exemple 2 : Préparation de particules coeur-écorce selon l'invention 2.1. Préparation du noyau recouvert d'une première couche (Cl) Les composés et les quantités utilisées sont indiqués dans le tableau 4. Tableau 4 Composé 4-phénylbutyrate de sodium sphères de cellulose microcristalline (Cellphere CP-305, Asahi Chemicals Co, Japon) Hyd roxypropyl méthyl cel I u lose (Pharmacoat 603 (shin-Etsu Chemical, Japon) Quantité (mg par unité) 100,0 100,0 10,0 Composé Quantité (mg par unité) Eau déminéralisée 150,0 Le noyau solide de chaque particule est ici constitué de cellulose microcristalline. Sur ce noyau solide sont déposés en une seule couche le mélange de 4-phénylbutyrate de sodium et d'hydroxypropylméthylcellulose selon le mode opératoire suivant, décrit pour un lot constitué de 5000 unités : 1. L'hydroxypropylméthylcellulose est dissoute dans l'eau à température ambiante (20°C), sous agitation régulière. 2. Le 4-phénylbutyrate sodium est ensuite ajouté à la solution obtenue à l'étape précédente et l'ensemble est maintenu sous agitation régulière sans io chauffage jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. 3. Cette solution est ensuite filtrée sur un tamis en acier inoxydable de 350 pm d'ouverture de maille 4. Les sphères de cellulose microcristalline sont placées dans un dispositif d'enrobage en lit d'air fluidisé (Glatt GPCG1, commercialisé par la société 15 Glatt Binzen Allemagne) muni d'un système de pulvérisation par le bas de l'appareil (dit système Würster). Ce système est équipé d'une buse de pulvérisation de 1,2 mm de diamètre. 5. La solution ci-dessus décrite est alors pulvérisée sur les sphères de cellulose microcristalline avec les paramètres suivants: 20 • température d'entrée d'air : 53°C • pression de pulvérisation : 2,0 bar • débit d'air : 80 m3/h • température du produit : 39°C 6. Lorsque toute la solution a été pulvérisée, les sphères sont séchées durant 25 15 minutes à 45°C dans le même appareil. À cette étape du procédé de préparation, le produit est donc constitué de particules sphériques de cellulose microcristalline, enrobées d'une première couche (Cl) constituée d'un mélange de 4-phénylbutyrate de sodium et 30 d'hydroxypropylméthylcellulose. 5 2.2. Préparation des particules comprenant un noyau recouvert successivement d'une première couche (Cl) et d'une seconde couche (C2) Une seconde couche de pelliculage destinée au masquage de goût est alors appliquée. Les composés et les quantités utilisées sont indiqués dans le tableau 5. Tableau 5 Composé Sphères obtenues à l'étape précédente Éthylcellulose (Ethylcellulose N7, Hercules, USA) Polyéthylène glycol 1500 Povidone (Plasdone K29-32 ISP Technologies, USA) Alcool éthylique dénaturé Quantité (mg par unité) 12,0 1,2 2,0 120,0 io Cette seconde couche (C2) est appliquée, sur les noyaux recouverts par une première couche (Cl) contenant le 4-phénylbutyrate de sodium obtenues à l'étape précédente, selon le mode opératoire suivant : 1. Le polyéthylène glycol et la povidone sont dissoutes dans l'alcool à 15 température ambiante (20°C). 2. L'éthylcellulose est ajoutée et l'ensemble est maintenu sous agitation jusqu'à dissolution complète de celle-ci. 3. La solution résultante est ensuite filtrée sur un tamis en acier inoxydable de 350 pm d'ouverture de maille. 20 4. Les noyaux recouverts d'une couche (Cl) contenant le 4-phénylbutyrate de sodium sont placées dans un dispositif d'enrobage en lit d'air fluidisé (Glatt GPCG1, commercialisé par la société Glatt Binzen Allemagne) muni d'un système de pulvérisation par le bas de l'appareil (dit système Würster). Ce système est équipé d'une buse de pulvérisation de 1 mm de diamètre. 30 . L'appareil est alors préchauffé durant 15 minutes à 45°C 6. La solution ci-dessus décrite est alors pulvérisée sur noyaux recouverts d'une couche (Cl) contenant le 4-phénylbutyrate de sodium avec les paramètres suivants: s • température d'entrée d'air : 45°C • pression de pulvérisation : 2,4 bar • débit d'air : 85 m3/h • température du produit : 36°C io 2.3. Essais analytiques Essai de dissolution Méthodologie Des essais de dissolution comparatifs entre la spécialité de référence (Ammonaps® granulés , Swedish Orphan Inter AB, Suède) et les particules du 15 type coeur-écorce selon l'invention obtenues dans l'exemple 2, ont été réalisés dans un appareil pour essai de dissolution (Sotax AT7) conforme à conforme à l'USP (United States Pharmacopeia en anglais) et à la Pharmacopée Européenne, connecté à un spectrophotomètre UV-visible (Perkin-Elmer Lambda 20) pour la détermination de la libération du 4-phénylbutyrate de 20 sodium. Les paramètres de l'essai sont les suivants : • milieu de dissolution : tampon phosphate 0,05M • volume de milieu : 1000 ml • longueur d'onde de détection : 259 nm • conditions d'agitation : palette 100 t/min 25 Résultats Les résultats comparatifs entre le produit de référence (Ammonaps® granulés , Swedish Orphan Inter AB, Suède) et les particules du type coeur-écorce selon l'exemple 2 de l'invention sont récapitulés dans le tableau 6. Tableau 6 21 Temps (minutes) Fraction dissoute (%), Fraction dissoute (%), Produit de référence Particules de l'exemple 2 101,0 51,10 101,0 70,5 20 100,9 87,1 30 101,1 94,7 60 101,0 102,7 Il est à remarquer que la dissolution est légèrement retardée dans les particules coeur-écorce selon l'invention (en raison de la dissolution lente de la couche (C2) destiné au masquage de goût) mais qu'elle demeure rapide et 5 complète avec une quantité supérieure à 90 % dissoute en moins de 30 minutes. Essais de stabilité Les particules coeur-écorce de l'exemple 2 sont conditionnées dans un io flacon en polyéthylène haute densité muni d'un dispositif de fermeture étanche et l'ensemble est placé dans une étuve climatique durant 6 mois à une température de 40°C et à une humidité relative de 75 % (condition de stockage selon la norme ICH (Conférence Internationale sur l'Harmonisation des exigences techniques de l'enregistrement des produits pharmaceutiques d'usage humain (ICH)). À l'issue de cette période, un essai de dissolution est pratiqué conformément au protocole décrit ci-dessus et les résultats sont comparés à ceux obtenus lors de l'essai initial. Résultats de l'essai de dissolution Un essai de dissolution est pratiqué conformément au protocole décrit ci-dessus et les résultats obtenus avec les particules coeur-écorce soumises à la condition de stockage selon la norme ICH, sont comparés à ceux obtenus avec les particules obtenues à l'issue de l'étape 2.2. Les résultats sont récapitulés dans le tableau 7. Tableau 7 Temps (minutes) Fraction dissoute Fraction dissoute (%), 6 mois à (%), to 40°C et à 75 % d'humidité relative 51,1 43,1 70,5 65,0 20 87,1 83,5 30 94,7 91,1 60 102,7 98,9 Ces résultats démontrent l'excellente tenue et stabilité dans le temps des 5 particules coeur-écorce selon l'invention. La libération du 4-phénylbutyrate de sodium est comparable entre les particules fraichement préparées et celles stockées pendant 6 mois dans les conditions précisées ci-dessus. Exemple 3 : Exemple Comparatif io 3.1. Essai comparatif de stabilité entre l'invention et le produit de référence Ammonaps® Les particules coeur-écorce de l'exemple 2 sont conditionnées dans un flacon en polyéthylène haute densité muni d'un dispositif de fermeture étanche. Le granulé du produit de référence Ammonaps® est également placé dans le même type de conditionnement. Les deux flacons sont ensuite placés dans une étuve à 70°C durant 5 jours. La teneur de chacun des deux granulés en acide 3-benzylpropionique (produit de dégradation du phénylbutyrate de sodium) est mesurée par chromatographie liquide haute pression avant et après passage à l'étuve. La méthode chromatographique est comme suit. Phase mobile et diluant • 32 % : méthanol 22 10 15 • 60 % : ajouter de l'acide acétique glacial dans 1 litre d'eau ultrapure de façon à obtenir pH = 2,9 • 8 %: tétrahydrofurane pour HPLC Colonne Nucleosil C18 5pm 4,6x150mm (Interchim) ou équivalent Conditions opératoires • Détection : 244 nm pour l'acide 3-benzylpropionique 259 nm pour le sodium phénylbutyrate • Température : 40°C • Débit : 1,5 ml/min • Volume injecté : 20 microlitres • Temps de rétention : environ 4 minutes pour l'acide 3-benzylpropionique environ 14 minutes pour le phénylbutyrate de sodium Préparation de la solution standard Prélever le phénylbutyrate de sodium de référence dans le conditionnement d'origine. Le produit étant très hygroscopique, bien refermer 20 le conditionnement et vérifier la teneur en eau du phénylbutyrate de sodium (ne doit pas dépasser 0,5%). Préparation de la solution A Dissoudre une quantité exactement pesée d'acide 3-benzylpropionique 25 voisine de 50 mg dans un ballon jaugé de 100 ml avec du diluant. Transférer 5 ml dans un ballon jaugé de 50 ml et compléter avec du diluant. Introduire dans une fiole jaugée de 100 ml une quantité exactement pesée voisine de 500 mg de phénylbutyrate de sodium de référence. Ajouter 30 10 ml de méthanol et dissoudre aux ultra-sons. Ajouter 5 ml de solution A. Compléter au trait de jauge avec du diluant et laisser dissoudre. Filtrer puis injecter. Cette solution a une concentration de 5 mg/ml en phénylbutyrate de 15 sodium, 0.0025 mg/ml en acide 3-benzoylpropionique (soit 0.05% par rapport au phénylbutyrate) . Préparation de la solution échantillon Introduire une quantité exactement pesée de minigranules correspondant environ à 500 mg de phénylbutyrate de sodium dans une fiole jaugée de 100 ml. Ajouter 10 ml de méthanol et laisser agiter 5 minutes [1]. Compléter au trait de jauge avec du diluant et laisser dissoudre. Filtrer puis injecter. La concentration de la solution est d'environ 5 mg/ml en phénylbutyrate de sodium. Résultats Tableau 8 Produit Teneur en acide 3- Teneur en acide 3- benzoylpropionique à TO benzylpropionique à 5 jours (mg par gramme d'actif dans le produit fini) Ammonaps® REVENDICATIONS1. Particule comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium, comprenant : un noyau solide ; une première couche (Cl) comprenant le 4-phénylbutyrate de sodium recouvrant ledit noyau solide ; et une seconde couche (C2) comprenant au moins un composé non hydrosoluble et au moins un composé hydrosoluble, ladite seconde couche recouvrant ladite première couche, io de manière à former une particule du type coeur-écorce. 2. Particule selon la revendication 1, dans laquelle le noyau solide comprend un composé polyhydroxylé choisi dans le groupe comprenant le saccharose, le lactose, la cellulose microcristalline, le mannitol, le sorbitol, 15 et leurs mélanges. 3. Particule selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle le noyau solide a un diamètre compris entre 100 et 2000 pm. 20 4. Particule selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la première couche (Cl) comprend, en outre, un ou plusieurs excipients choisis dans le groupe comprenant l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'alcool polyvinylique (PVA), la polyvinylpyrrolidone (PVP), l'amidon de blé, l'amidon de maïs, l'amidon de 25 pomme de terre, l'amidon de riz, l'amidon de sorgho, et leurs mélanges 5. Particule selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle la proportion en masse de 4-phénylbutyrate de sodium présente dans la première couche (Cl) est comprise entre 50 et 100% de la masse de 30 ladite couche (Cl). 6. Particule selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le composé non hydrosoluble de la seconde couche (C2) est un 26(co)polymère choisi dans le groupe comprenant l'éthylcellulose, un dérivé de l'acide (méth)acrylique choisi parmi le polyméthacrylate de méthyle (PMMA), le polyméthacrylate d'éthyle, le polyméthacrylate de propyle (PPMA), le polyméthacrylate de butyle (PBMA), le polyacrylate de méthyle, le polyacrylate d'éthyle, le polyacrylate de propyle, le polyacrylate de butyle. 7. Particule selon la revendication précédente dans laquelle l'éthylcellulose présente une viscosité dynamique à 25°C, dans une solution toluène-éthanol 80-20 en volume à une concentration de 5%, est comprise entre 2 et 20 mPa.s. 8. Particule selon l'une des revendications 6 ou 7, dans laquelle l'éthylcellulose présente un indice d'éthoxyle compris entre 45 et 55 %. 15 9. Particule selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle le composé hydrosoluble présent dans la seconde couche (C2) est un (co)polymère ou un composé choisi parmi la polyvinyl-pyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropycellulose, la 20 carboxyméthylcellulose, la carboxyméthycellulose de sodium, la gomme xanthane. 10. Particule selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle la proportion en masse entre le composé non hydrosoluble et le composé 25 hydrosoluble de la seconde couche (C2) est comprise entre 0,01 et 0,05. 11. Particule selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle la seconde couche (C2) comprend, en outre, un plastifiant choisi parmi le polyéthylène glycol, le sébacate de dibutyle (DBS), le citrate de triéthyle, 30 le propylène glycol, la triacétine ou triacétate de glycéryle, le phtalate de dibutyle (DBP). 12. Particule selon la revendication 11, dans laquelle la proportion en masse de plastifiant présent dans la seconde couche est comprise entre 2 et 40% de la masse totale de la couche (C2). 13. Particule selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle la masse de la seconde couche représente entre 1 et 15 % de la masse sèche totale. 14. Procédé de préparation de particule comprenant du 4-phénylbutyrate de io sodium selon l'une des revendications 1 à 13, dans lequel : (a) on prépare une première solution d'enrobage comprenant le 4-phénylbutyrate de sodium et éventuellement un ou plusieurs excipients tels que décrits à la revendication 4, dans un ou un mélange de solvant(s) (SI) ; 15 (b) on place lesdits noyaux solides dans un dispositif d'enrobage et on les recouvre par une première couche (Cl) de la solution d'enrobage préparée en (a) ; (c) on prépare une deuxième solution comprenant au moins un composé non hydrosoluble et au moins un composé hydrosoluble tels que 20 décrits aux revendications 6 et 9, dans un ou un mélange de solvant(s) solvant (S2) ; (d) on place lesdits noyaux solides enrobés par une première couche (Cl) au cours de l'étape (b), dans un dispositif d'enrobage et on les recouvre par une seconde couche (C2) de la solution d'enrobage 25 préparée en (c) ; de manière à former une particule du type coeur-écorce. 15. Composition pharmaceutique comprenant une particule comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium telle que définie à l'une des revendications 1 à 30 13, et un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). 16. Particule comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium telle que définie à l'une des revendications 1 à 13 ou composition comprenant des particules 5comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium telle que définie à la revendications 14, pour son utilisation comme médicament. 17. Particule comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium telle que définie à l'une des revendications 1 à 13 ou composition comprenant des particules comprenant du 4-phénylbutyrate de sodium telle que définie à la revendications 14, pour le traitement de désordres du cycle de l'urée liés à une hyperammoniémie congénitale et/ou acquise.