Brevet FR2948367A1 — publié le 20110128

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des protéines Hedgehog, à leur utilisation comme médicament, notamment pour le traitement de pathologies impliquant un dysfonctionnement tissulaire lié à une dérégulation de la voie de signalisation des protéines Hedgehog, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les contenant. La molécule de signalisation Hedgehog (Hh) est une protéine auto-protéolytique sécrétée qui active la voie de signalisation des protéines Hedgehog, une voie de signalisation qui joue un rôle fondamental dans la morphogenèse de nombreux tissus, en particulier dans la formation de l'endoderme et de l'axe embryonnaire, le développement du cerveau et des follicules pileux, ainsi que dans la prolifération cellulaire, et serait impliquée dans le maintien et la réparation tissulaire chez l'adulte (Ingham et al., Genes Dev., 2001, 15, 3059-3087 ; Marti et al., Trends Neurosci., 2002, 25, 89-96 ; Weschler et al., Annu. Rev. Neurosci., 2001, 24, 385-428). La protéine Hedgehog et la voie de transduction associée, initialement mises en évidence chez la drosophile, sont conservées chez les vertébrés et les invertébrés. Un seul homologue de Hh est présent chez la Drosophile, alors que trois homologues de Hh : Sonic (Shh), Indian (Ihh) et Desert (Dhh) sont présents chez les mammifères. Parmi ces trois homologues, Shh a été la plus étudiée du fait de son profil d'expression étendu durant le développement. Shh participe à la ventralisation du tube neural en spécifiant le phénotype précoce de plusieurs types neuronaux le long de la ligne médiane ventrale (motoneurones de la moelle épinière, neurones dopaminergiques ou cholinergiques), et en induisant la génération des précurseurs oligodendrocytaires à partir de la moelle épinière ventrale. Par ailleurs, Shh induit la survie des neurones gabaergiques et dopaminergiques, oriente le devenir des précurseurs sérotoninergiques et prévient la mort des neurones dopaminergiques provoquée par la toxine MPP. Il induit enfin la prolifération des précurseurs des cellules granulaires dans le cervelet post-natal précoce. Les autres membres de la famille Hedgehog participent, quant à eux, respectivement au développement du tissu osseux (Ihh), des testicules et des nerfs périphériques (Dhh). En outre, les résultats obtenus avec Shh s'appliquent également à Dhh et Ihh. Le rôle régulateur de la voie de signalisation des protéines Hedgehog durant le développement embryonnaire a été largement étudié : Hh a été associée aux processus de maintien et de réparation du tissu normal, à la régulation spatiotemporelle de la prolifération et de la différenciation, permettant ainsi aux tissus en développement d'atteindre leur taille correcte avec les types cellulaires appropriés et des degrés appropriés de vascularisation et d'innervation. Le rôle essentiel de la fonction de signalisation Hh est démontré par les conséquences dramatiques des défauts dans cette voie de signalisation chez le foetus humain, comme l'holoprosencéphalie observée avec les mutants de Shh. Plus récemment la voie Shh a été identifiée dans le cerveau adulte, où la forme active amino-terminale de la molécule est exprimée dans de nombreuses régions du système nerveux mature à un niveau plus élevé que celui rencontré au cours de la période post-natale précoce (Traiffort et al., Eur. J. Neurosci., 1999, 11, 3199-3214 et 2001, 14, 839-850). Bien que les rôles de Shh chez l'adulte ne soient pas complètement élucidés, il est d'abord apparu, à l'image d'autres molécules neurotrophiques, comme un facteur capable de promouvoir la survie et le maintien du phénotype des cellules du système nerveux (Reilly et al., Mol. Cell. Neurosci., 2002, 19, 88-96 ; Charytoniuket al., Eur. J. Neurosci., 2002, 16, 2351-2357). Dans des conditions pathologiques, telles qu'un modèle de la maladie de Parkinson ou un modèle de neuropathie périphérique, Shh est capable de préserver les projections axonales des neurones dopaminergiques dans le striatum ou d'améliorer le temps nécessaire à la récupération motrice consécutive à l'écrasement du nerf sciatique (Tsuboi et al., Exp. Neurol., 2002, 173, 95-104 ; Pepinski et al., J. Pharm. Sci., 2002, 91, 371-387). Les protéines Hh sont synthétisées sous la forme de précurseurs immatures d'environ 45 kDa qui sont soumis à un clivage intramoléculaire catalysé par la région C-terminale du précurseur. Ce clivage produit un fragment C-terminal de 25 kDa sans fonction supplémentaire connue et en un fragment amino-terminal actif de 19 kDa (dénommée HhNp pour N-terminal processed domain) lié à son extrémité C-terminale à une molécule de cholestérol, suffisante pour toutes les activités de signalisation connues des protéines Hedgehog. La voie de signalisation des protéines Hedgehog comprend trois composants principaux ; le ligand de Hh, un circuit de récepteur transmembranaire, composé du régulateur négatif Patched (Ptc) et de l'activateur Smoothened (Smo) et un complexe cytoplasmique qui régule les effecteurs transcriptionnels. La réponse cellulaire au morphogène Hedgehog est contrôlée par les produits d'expression du gène Patched (Ptc), un gène suppresseur de tumeurs, et du protooncogène Smoothened (Smo) ; toutefois, le mécanisme exact de la régulation de la voie Hedgehog n'est pas complètement élucidé. Chez les mammifères, il existe deux gènes Patched codant respectivement pour Ptcl et Ptc2, des glycoprotéines à 12 domaines transmembranaires, homologues à des transporteurs bactériens. Le produit du gène Smo qui code pour une protéine de la famille des récepteurs couplés aux protéines G, ne possède aucun ligand endogène connu. En l'absence de protéines Hedgehog, Ptc bloquerait l'activité constitutive de Smo. La liaison de Hedgehog à Ptc lèverait cette inhibition et permettrait la transduction du signal par l'intermédiaire de Smo. Le mécanisme de régulation de l'activité de Smo par Ptc, chez les mammifères, pourrait faire intervenir une molécule transportée par Ptc et interagissant avec Smo (Taipale et al., Nature, 2002, 418, 892-896). L'activation des facteurs de transcription Gli est impliquée dans la cascade d'évènements résultant de l'activité de Smo. La protéine transmembranaire de type I, HIP (Hedgehog Intercating Protein), constitue un autre récepteur des molécules Hedgehog qu'il lie avec une affinité comparable à celle de Ptc ; HIP a été proposée comme un régulateur négatif de la voie (Ingham et al., précité ; Ho et al., Curr. Opin. Neurobiol., 2002, 12, 57-63 ; Taipale et al., Nature, 2001, 411, 349-354). En outre, les produits du gène dispatched (Disp), notamment DispA seraient impliqués dans le relargage et l'accumulation dans le milieu extracellulaire des protéines Hedgehog sous forme soluble (Ma et al., Cell, 2002, 111, 63-75). Des dysfonctionnements de la voie de signalisation Shh ont été associés à de nombreux cancers, en particulier à la suite de la caractérisation de Ptc comme gène suppresseur de tumeur. En effet, des mutations inactivatrices de Ptc sont associées au Syndrome de Gorlin ou naevomatose basocellulaire, une maladie autosomale dominante caractérisée par des malformations cranofaciales et cérébrales, mais surtout par une incidence élevée de diverses tumeurs, plus particulièrement des carcinomes basocellulaires au niveau cutané et des médulloblastomes, au niveau cérébral. Des souris hétérozygotes pour le gène Ptc développent des tumeurs du cervelet suggérant qu'une modification de la voie Shh est à l'origine de ces tumeurs (Goodrich et al., Science, 1997, 277, 1109-1113). Des mutations des gènes Ptc ou Smo humains sont également observées dans des tumeurs primitives neuroectodermales du système nerveux central, principalement des médulloblastomes (30% des cas), mais aussi dans des formes sporadiques de carcinomes basocellulaires (respectivement 40% et 20% des cas pour Ptc et Smo). En outre, des mutations de Shh (H133Y) sont également associées à des carcinomes basocellulaires. Les mutations de Smo qui concernent principalement deux acides aminés situés dans le septième domaine hydrophobe du récepteur (W535L et S533N), induisent une activation constitutive de la voie qui échappe au contrôle négatif de Ptc. En revanche, celles de Ptc conduisent à une diminution de l'inhibition qu'il exerce sur Smo en l'absence de Shh. Dans les deux cas, une activation de la voie Shh en résulte et conduit à une puissante activité mitogénique démontrée dans des cultures de précurseurs de cellules granulaires de cervelet en développement, et à un blocage de l'étape terminale de différenciation de ces neuroblastes (Traiffort et al., Eur. J ; Neurosci., 1999, précité ; Charytoniuk et al., J. Physiol. Paris, 2002, 96, 9-16 ; Dahmane et al., Development, 1999, 126, 3089-3100 ; Wallace et al., Curr. Biol., 1999, 22, 103-114 ; Weshler-Reya et al., Neuron., 1999, 22, 103-114). De même, l'expression de Smo portant une de ces mutations dans des souris transgéniques conduit à la présence de carcinomes basocellulaires, ce qui démontre l'implication directe de Smo dans le développement de ces tumeurs (Xie et al., Nature, 1998, 391, 90-92). En dehors des carcinomes basocellulaires et des médulloblastomes, d'autres types de tumeurs ont été associés à un défaut de la voie de signalisation Hedgehog ; la localisation de ces tumeurs est étroitement corrélée aux sites d'expression des composantes de la voie au cours du développement embryonnaire. A titre d'exemple non-limitatif on peut citer : des cancers du sein et des méningiomes associés à des mutations de Ptc, des glioblastomes associés à des mutations de Gli, des cancers gastro-intestinaux, notamment les cancers primaires de l'estomac, des cancers de la prostate, des fibromes et des dermoïdes ovariens, des rhabdomyosarcomes, des cancers du poumon à petites cellules, des carcinomes oraux à cellules squameuses. Récemment, Shh a été associée au psoriasis. Du fait du rôle crucial de la voie de signalisation des protéines Hedgehog dans de nombreux processus physiologiques, et par conséquent de l'importance des pathologies liées à son dysfonctionnement, les composantes de cette voie, telles que les protéines Smoothened, Patched (Patched 1 et Patched 2), les protéines Dispatched (Dispatched 1 et Dispatched 2) ou bien encore la protéine HIP, représentent des cibles pour la mise au point de nouvelles molécules capables de moduler (activer ou inhiber) cette voie et donc de réguler positivement ou négativement le développement [prolifération, différenciation, migration, survie (apoptose)] et/ou l'activité de cellules différenciées et de cellules souches, in vitro et/ou in vivo chez l'embryon ou chez l'adulte. De telles molécules sont utiles dans le traitement des tumeurs associées à une hyperactivation de la voie Hedgehog : les tumeurs du tissu nerveux (médulloblastomes, tumeurs primitives neuroectodermiques, glioblastomes, méningiomes et oligodendrogliomes), les tumeurs cutanées (carcinomes basocellulaires, trichoépithéliomes), les tumeurs des tissus musculaires et osseux (rhabdomyosarcomes, ostéosarcomes) et les tumeurs d'autres tissus (rein, vessie). De telles molécules sont également utiles dans le traitement des pathologies de type neuro-dégénératif nécessitant un blocage de la voie Hedgehog (maladie de Parkinson, Chorée de Huntington, maladie d'Alzheimer, sclérose en plaques, maladie du motoneurone), et des maladies dans lesquelles le blocage de la voie de signalisation Hedgehog pourrait être bénéfique comme le diabète. De telles molécules sont également utiles dans le traitement médical ou chirurgical (chirurgie plastique ou réparatrice, greffe de tissus ou d'organes) de nombreuses pathologies aiguës, subaiguës ou chroniques, génétiques ou acquises - impliquant un dysfonctionnement tissulaire lié à une dérégulation de la voie Hedgehog -, pour induire la formation, la régénération, la réparation et/ou l'augmentation de l'activité de tissus tels que de manière non-limitative : le tissu nerveux [système nerveux central (cerveau) et périphérique (neurones sensoriels, moteurs, sympathiques)], l'os, le cartilage, les testicules, le foie, la rate, l'intestin, le pancréas, les reins, les muscles lisses et squelettiques, le coeur, les poumons, la peau et le système pileux, les muqueuses, les cellules sanguines et les cellules du système immunitaire. A titre d'exemple non-limitatif de ces pathologies, on peut citer notamment les neuropathies et les maladies neuromusculaires associées, le diabète, l'alopécie, les brûlures, les ulcérations (peau et muqueuses) et les troubles de la spermatogenèse. Différentes molécules, capables de moduler l'activité de la voie Hedgehog, ont été identifiées : - les protéines Hedgehog et des polypeptides dérivés (fragments, variants...), notamment des agonistes et des antagonistes des protéines Hedgehog (Demande Internationale PCT WO 01/98344 au nom de BIOGEN) ; du fait de leur taille, ces protéines et les polypeptides dérivés ne peuvent pas passer la barrière hématoencéphalique et ne peuvent donc pas être administrés par voie systémique, notamment pour le traitement des tumeurs cérébrales liées à une hyperactivation de la voie de signalisation des protéines Hedgehog. En outre, de telles molécules sont peu stables, et difficiles à produire et à purifier ; - des molécules organiques hétérocycliques (Demande Internationale PCT WO 01/74344 au nom de CURIS et Chen et al., PNAS, 2002, 99, 14071-14076) ; - des molécules hétérocycliques azotées (Demandes Internationales PCT WO 01/19800, WO 01/26644 et WO 02/30421 au nom de CURIS et Kamenetsky et al., J. Biol., 2002, 1, 1-19) ; et - des stéroïdes végétaux dérivés de Veratrum spp (jervine, cyclopamine et cycloposine) et de Solanum spp. (solanidine), substitués en position 16, 17 ou 18 par une amine ou un dérivé d'amine, et du cholestérol : Brevet américain US 6,432,970 et Demandes Internationales PCT WO 99/52534 et WO 01/27135 au nom de JOHNS HOPKINS UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE ; Brevet américain US 6,291,516 ; Demande Internationale PCT WO 00/41545 au nom de ONTOGENY INC. ; Demande Internationale PCT WO 02/30462 au nom de CURIS ; Talpale et al., Nature, 2000, 406, 1005-1009 ; Berman et al., Science, 2002, 297, 1559-1561). Toutefois, la cyclopamine est un agent tératogène à l'origine d'holoprosencéphalie et de cyclopie pour l'embryon chez les mammifères, et il a également été démontré que des concentrations en cyclopamine supérieures à 10 �M s'avéraient être cytotoxiques pour les cellules (Borzillo et al., Curr. Top Med. Chem., 2005, 5(2), 147-57). En ce qui concerne les autres composés dérivés de stéroïdes végétaux, leur absence de toxicité chez les mammifères n'a pas encore été démontrée ; - la mifepristone (17[3-hydroxy 11(3-(4-diméthylamino phényl) 1 7a-(prop- 1 - ynyl)estra-4,9-dien 3-one), également dénommée RU-486 ou RU-38486 (Brevet français FR 2 850 022 au nom du CNRS) pour laquelle une activité inhibitrice de l'activité de la voie de signalisation des protéines Hedgehog a été démontrée. Les molécules SANT74 et le SANT75 ayant une structure analogue à celle du SAG, composé activateur synthétique de type chlorobenzothiophène (CAS N° : 364590-63-6) répondant à la formule suivante : sont également connus pour être des inhibiteurs stables permettant de contrôler efficacement la conformation de l'activateur Smo (Yang et al., The Journal of Biological Chemistry, publié le 14 avril 2009). D'autres composés inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog ont également été décrits récemment : des inhibiteurs à base de pyridyle (Demande Internationale PCT WO 2006/028958 au nom de GENENTECH INC. et CURIS INC.) et de bisamide (Demande Internationale PCT WO 2007/059157 au nom de GENENTECH INC. et CURIS INC.). D'autres molécules agissant notamment sur les facteurs de transcription de la famille. Gli ont également été décrites (Mahindroo et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 3829-3845). Il ressort de ce qui précède qu'il n'existe actuellement aucune molécule permettant une modulation de l'activité de la voie de signalisation des protéines Hedgehog dont l'absence de toxicité ait été vérifiée par des essais cliniques chez l'Homme. En conséquence, les inventeurs se sont donné pour but de pourvoir à de nouveaux composés modulateurs (stimulateurs ou inhibiteurs) de la voie de signalisation des protéines Hedgehog qui répondent mieux aux besoins de la pratique, notamment en ce qu'ils sont simples à synthétiser et potentiellement utilisables en thérapie humaine. Cet objectif est atteint par les composés de formule (I) qui sont décrits ci-après et qui constituent le premier objet de l'invention dans la mesure où ces molécules présentent l'avantage de comporter une fonction principale de type acyl-guanidine qui s'obtient à partir de matières premières aisément disponibles. La fonction guanidine, en tant que base, est salifiable, ce qui a l'avantage de produire des composés ayant une bonne solubilité en milieu aqueux. L'ensemble des composés de formule (I) est obtenu de manière très commode en utilisant des réactions chimiques simples bien connues de l'homme de l'art. En conséquence, la présente invention a pour objet les composés de formule (I) suivante : NH (I) dans laquelle RI, R2 et R3, identiques ou différents et indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, un groupe alkyle, perfluoroalkyle, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio, nitrile, ou un hétérocycle fusionné obtenu à partir de deux des RI, R2 et R3 fusionnés avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auxquels ils sont liés, le cycle phényle avec ledit hétérocycle fusionné représentant de préférence un benzodioxole, un oxindole, un benzoxazolone, ou une quinoléine ; - Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique, -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6, dans lequel R6 représente un groupe aryle mono- ou polycyclique non substitué ; un groupe aryle comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alcoxyaryle, mono- ou dialkylamino, un groupe aryle ou hétéroaryle, un hétérocyclique ; un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique ; un radical alkyle linéaire ou ramifié ; un groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique saturé ou insaturé ; - R4 et R5, identiques ou différents et indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoxy, alkylthio, alkyle, perfluoroalkyle, nitrile ou nitro. Ainsi que cela est démontré dans les exemples qui illustrent la présente invention, les composés de formule (I) conformes à l'invention présente une activité inhibitrice de la voie de signalisation des protéines Hedgehog, et sont donc utiles pour le traitement des pathologies nécessitant une modulation de la voie Hedgehog comme le cancer, les maladies neurodégénératives et le diabète. Les composés de formule (I) conformes à la présente invention peuvent être divisés en sous-unités A, B, C (ou C' ou C") et D (ou D' ou D") et représentés par les formules (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d) suivantes : A C Composés (i-a) B D A C O R NHNH 6 Composés (Pb) B D' A C' Composés (I-c) O B A C" Composés (I-d) B D" dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus. Dans ces formules, la sous-unité A correspond à une partie acyl-aryle, la sous-unité B à une guanidine, la sous-unité C à un groupe 1,3-diaminoaryle, la sous-unité C' à un groupe 1,3-aminophénoyle, la sous-unité C" à un groupe aminophényle, la sous-unité D à un résidu alkyloyle, aroyle ou hétéroaroyle ; la sous-unité D' à un résidu alkylamino, arylamino ou hétéroarylamino ; la sous-unité D" (groupement ûZ) à un résidu hétéroaryle mono- ou polycyclique. Au sens de la présente invention, on entend par : - Alkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone. Le terme "ramifié" signifie qu'au moins un groupe alkyle inférieur tel qu'un méthyle ou un éthyle est porté par une chaîne alkyle linaire. Le terme alkyle "inférieur" désigne un alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone ; le terme "alkyle supérieur" désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 3 à 5 atomes de carbone. A titre de groupe alkyle, on peut mentionner par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, t-butyle et n-pentyle. - Atome d'halogène : désigne un atome de brome, de chlore, d'iode ou de fluore ; les désignations brome, chlore et fluore étant préférées ; - Perfluoroalkyle : désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel tous les atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluore. Parmi les groupes perfluoroalkyle, les groupes trifluorométhyle et perfluoroéthyle sont préférés ; - Alcoxy : désigne un groupe 0-alkyle dans lequel le groupe alkyle peut prendre la même signification que celle indiquée ci-dessus. A titre d'exemple de groupes alcoxy, on peut notamment citer les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, nbutoxy et pentoxy ; - Alkylthio : désigne un groupe alkyl-S dans lequel le groupe alkyle peut prendre la même signification que celle indiquée ci-dessus. A titre d'exemples de groupe alkylthio, on peut notamment citer les groupes méthylthio, éthylthio, iso-propylthio, butylthio et pentylthio ; - Groupe aryle : désigne tout groupe fonctionnel ou substituant dérivé d'au moins un cycle aromatique ; un cycle aromatique correspond à tout groupe mono- ou polycyclique plan comportant un système Tt délocalisé dans lequel chaque atome du cycle comporte une orbitale p, lesdites orbitales p se recouvrant les unes les autres ; parmi de tels groupes aryle, on peut mentionner les groupes phényle, benzylcyclobutène, pentalène, naphthalène, benzylphényle, et anthracène ; - Groupe hétéroaryle : désigne tout groupe fonctionnel ou substituant dérivé d'au moins un cycle aromatique tel que défini ci-dessus et contenant au moins un hétéroatome choisi parmi P, S, O et N ; parmi les groupes hétéroaryle, on peut mentionner les groupes furane, pyridine, pyrrole, thiophène, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, benzofurane, isobenzofurane, indole, isoindole, benzothiophène, benzo[c]thiophène, benzimidazole, indazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, purine, et acridine ; - Groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique saturé ou insaturé : désigne tout groupe fonctionnel ou substituant dérivé d'un cycle non aromatique comportant au moins 3 atomes de carbone comportant éventuellement, de façon optionnelle, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi P, S, O et N. Parmi de tels groupes, on peut notamment citer le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle ; le groupe cyclohexyle étant préféré. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule (I) sont choisis parmi ceux dans lesquels : - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyloxy ou éthyloxy, ou un dioxolane fusionné avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auquel ils sont liés ; - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, de fluore, ou un radical méthyle ou méthoxy, et de préférence un atome d'hydrogène, de chlore, de fluore ou un radical méthyle ; et - Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique, -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6 dans lequel R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle, diaminoalkyle ou alcoxy, un groupe cycloalkyle, ou un groupe aryle ; un groupe cycloalkyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; un groupe thiophényle ; un radical isopropyle. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le groupe Y est choisi parmi l'indole ou l'imidazole fusionné à un groupe thiazol, lorsque ledit groupe Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique. Selon un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical méthoxy, une morpholine, un groupe phényle ou phénoxy ; un groupe cyclohexyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; lorsque ledit groupe Y représente un groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6. A titre de composés de formule (I), on peut en particulier citer, à titre non limitatif : - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide : (Composé 1) ; 0 1 CH3 - le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : 0 H3C (Composé 2) ; - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide : CH3 O O H3C9 H3C~ H3C'o O (Composé 3) ; - le N-(3 -(3 -(3 ,4,5 -triméthoxybenzo yl)guanidino)phényl)b iphényl-4-carboxami de : CH3 o H3C~o H3C'' (Composé 4) ; - le N-(N-(3-(cyclohexanecarboxamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : H3 O o H3C0 o / H3C (Composé 5) ; - le N-(3 -(3 -(3 ,4,5 -triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2-naphthamide : NH (Composé 6) ; NH - le N-(3 -(3 -(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)isonicotinamide : (Composé 8) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide : o o (Composé 7) ; - le N-(3 -(3 -(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2-carboxamide : o H3ces- (Composé 9) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-4-éthoxy-3,5-diméthoxybenzamide : o H3C NH H3C (Composé 10) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4-diéthoxy-5-méthoxybenzamide : H3C 0 H3C (Composé 11) ; le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo [d] [1,3] dioxole-5-carboxamide : o H3C (Composé 14) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : (Composé 15) ; - le N-(N-(3-benzamido-4-chlorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : (Composé 16) ; NH (Composé 12) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide : H3C,ä0 H3C,,o (Composé 13) ; - le N-(N-(3-benzamido-4-fluorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : - le N-(2-chloro-5 -(3 -(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide : CH3 o H3C~0 H3C"- O (Composé 17) ; - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-morpholinobenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide : H3C~ o (Composé 18) ; - le N-(N-(3-(1H-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : CH3 O O H (Composé 19) ; - le N-(N-(4-chloro-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5 - (Composé 20) ; triméthoxybenzamide : H3 O NH O CH3 - le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : Cl H3 0 o Cf (Composé 21) ; 3,4,5 -triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3 - (phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)benzamide : CH3 O O H3C~0 H3C (Composé 22) ; - le 4' -fluoro-N- (3 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxami de : CH3 ° O H3C,0 H3C'' o (Composé 23) ; - le - le N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) biphényl-4-carboxamide : CH3 O O H30~0 O H3C~ (Composé 24) ; - le N-(2-méthyl-5 -(3 -(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide : H3C' (Composé 25) ; - le N-(2-chloro-5 -(3 -(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3 -carboxamide : H3~' (Composé 26) ; - le N-N-(3-benzamido-4-méthylphényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : CH3 O O (Composé 27) ; - le N-N-(3-(imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : CH3 O o (Composé 28) ; - le N-(N-(3 -( 1 H- indol- 1 -yl)phényl)carbamimidoyl)-3 ,4,5 -trimétho x ybenzamide : H3c' (Composé 29) ; - le 4' -fluoro-N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) biphényl-4- o carboxamide : (Composé 30) ; - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(4-(pyridin-4-yl)benzamido)phényl) carbamimidoyl)-benzamide : (Composé 31) ; H3C,, - le N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : (Composé 32) ; - le N-(3 -(3 -benzoylguanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide: o (Composé 33) ; - le N-(2-méthyl -3 -(3 -(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl) guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide : (Composé 34) ; - le N-(4 -méthyl- 3 -(3 -(3 ,4,5 -trimétho xybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide : (Composé 35) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)benzamide : o (Composé 36) ; - le N-(N-(3-(3-biphényl-4-ylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : H3C'0 (Composé 37) ; - le N-(N-(4-chloro-3 -(3-phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : o H3C(Composé 38). Parmi ces composés, les composés suivants sont particulièrement préférés dans la mesure où ils présentent une activité d'inhibition de la voie de signalisation des protéines Hedgehog qui est supérieure ou égale à 80% d'inhibition, ladite inhibition étant mesurée après activation de la voie de signalisation des protéines Hedgehog avec le SAG, selon la méthode décrite par Chen et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 14071) : - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide (Composé 1) ; - le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 2) ; - le 3 ,4 ,5 -triméthoxy-N-(N-(3 -(3 -méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzami de (Composé 3) ; - le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2-naphthamide (Composé 6) ; - le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2-carboxamide (Composé 8) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide (Composé 9) ; le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo [d] [1,3]dioxole-5- carboxamide (Composé 12) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide (Composé 13) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 15) ; le N-(2-chloro-5 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl) guanidino)phényl)biphényl -4- carboxamide (Composé 17) ; - le N-(N-(3-(1H-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 19) ; le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 21) ; - le 4' -fluoro-N-(3 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (Composé 23) ; - le N-(2-méthyl-5 -(3 (3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)biphényl-4-carboxamide (Composé 24) ; - le N-(N-(3-(1H-indol-1-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 29); - le 4 ' -fluoro-N-(2-méthyl-5 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl) guanidino)phényl)biphényl -4-carboxamide (Composé 30) ; - le N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide (Composé 32) ; - le N-(N-(4-chloro-3 -(3 -phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 38). Les composés de formule (I) conformes à l'invention peuvent être facilement préparés, généralement en trois ou quatre étapes, selon des procédés de synthèse analogues aux procédés classiques connus de l'homme du métier. Les schémas de synthèse générale des composés de formule (I) conforme à l'invention, dans leurs quatre variantes (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d), peuvent être représentés selon les figures la et lb annexées. Conformément au schéma de synthèse représenté sur les figures la et lb annexées, dans une étape a), utile pour obtenir des composés de formule (I-a), on condense une 3-nitroaniline commerciale de formule (II) dans laquelle les radicaux R4 et R5 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I) avec un chlorure d'acide de formule (III) dans laquelle R6 a la même signification que celle indiquée ci-dessus pour les composés de formule (I), par exemple selon la méthode de Schotten-Baumann, pour obtenir le composé amide de formule (IV) correspondant. L'étape b) permet un couplage entre une 3-nitroaniline commerciale de formule (II) possédant des résidus R4 et R5 comme indiqué dans la formule (I), et un isocyanate commercial (III'), pour obtenir une nitro-urée de formule (IV'). L'étape b') consiste à condenser un acide 3-nitrobenzoïque commercial de formule (II') avec une amine de formule (V), dans lesquelles R4, R5 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), pour obtenir le composé nitro-amide de formule (IV") correspondant. D'autres méthodes conventionnelles bien connues de l'homme du métier pour former une liaison amide peuvent également être utilisées pour réaliser les étapes a), b) et b') de condensation. Dans les étapes c), c'), c") et d), le groupe nitro des composés de formule (IV), (IV') et (IV") est réduit en amine pour obtenir respectivement les anilines répondant aux formules (VI), (VI') et (VII"). Le composé 3-nitroaromatique de formule (IV"'), dans laquelle R4, R5 et Z ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), est obtenu selon des procédés classiques connus de l'homme du métier (Yang et al., Angew. Chem. Int., Ed. 2008, 47, 1473 ; Burkholder et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3077: Zhang et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 5164 ; Aggarwal et al., Synth. Comm., 2006, 36, 875 ; Demande Internationale PCT WO 2006/050506 au nom de CURIS). Le composé 3-nitroaromatique (IV"') est ensuite soumis à une étape de réduction pour obtenir l'aniline correspondante (VI"'), cette étape de réduction pouvant être réalisée en milieu réducteur, par exemple par action d'un agent réducteur tel que le dichlorure de plomb ou le dichlorure d'étain, ou bien encore par hydrogénation, en utilisant par exemple une activation par les micro-ondes. D'autres méthodes d'hydrogénation peuvent être également utilisées en fonction de la nature des substituants R4 et R5 éventuellement présents sur le cycle phényle. A cet égard, lorsque R4 et/ou R5 représentent un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, ou l'iode, l'étape de réduction est de préférence réalisée par action du dichlorure d'étain. Dans tous les autres cas, on préfère réaliser une hydrogénation catalytique en présence de Pd/C ou de Nickel de Raney. Au cours des étapes e) et f), on prépare un acylisothiocyanate de formule (VIII) dans laquelle les radicaux R1 à R3 ont la même signification que celle indiquée ci-dessus pour les composés de formule (I), à partir d'un acide benzoïque de formule (VII) ou d'un chlorure d'acide benzoïque de formule (VII'), par exemple dans un milieu solvant au reflux (acétonitrile ou acétone) en présence, par exemple, de phosgène et de thiocyanate d'ammonium. Le composé de formule (VIII), un benzoylisothiocyanate, ainsi obtenu est ensuite couplé à un composé de formule (VI) ou de formule (VI') pour conduire aux composés acyl-thiourées de formule (IX) et (X) correspondants. Dans les étapes g) et g'), le même benzoylisocyanate (VIII) est condensé au reflux dans un solvant avec les anilines (VI") et (VI"'), pour conduire aux acyl-thiourées de formules (XI) et (XII). Généralement, les composés de formules (IX), (X), (XI) et (XII), sont obtenus sous la forme de solides qui sont ensuite purifiés de façon classique par recristallisation dans un alcool (Rasmussen et al., Synthesis, 1988, 456-459). La transformation des acyl-thiourées en acyl-guanidines peut être réalisée selon des méthodes bien connues de l'homme du métier, telle que celle décrite par Shirada et al., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1945. Les acyl-thiourées (IX), (X), (XI) et (XII) sont ainsi transformées en acyl-guanidines (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d). La réalisation des étapes h), h'), h") et h"') dans l'acétonitrile, en présence de chlorhydrate de 1-éthyl-3(3-diméthylamino)propyl carbodiimide (EDCI) et d'un excès d'hexaméthyldisilazane (HMDS), permet d'obtenir de très bons rendements en acyl-guanidines (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d). Ces composés sont obtenus sous forme de solides, et peuvent être transformés sous forme de sels solubles dans l'eau, l'un des avantages des composés de formule (I) étant leur solubilité dans l'eau. Parmi les sels dérivés on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et l'acide éthane sulfonique, arylsulfoniques, tels que le benzène sulfonique et le paratoluène sulfonique, ou arylcarboxyliques, les sels formés avec l'acide chlorhydrique étant les sels préférés. La transformation des composés d'acyl-guanidines (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d) sous forme de sels est réalisée dans des conditions stoechiométriques, par simple mélange avec l'acide choisi. Les composés de formule (I) conformes à l'invention présentent la propriété de moduler négativement (effet inhibiteur) ou positivement (effet activateur) le voie de signalisation des protéines Hedgehog et peuvent donc être utilisés, à titre de principe actif, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée aux traitements des pathologies associées à une hyperactivation ou à un déficit de la voie de signalisation des protéines Hedgehog. Par conséquent, la présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que définis précédemment, pour une utilisation à titre de médicament, en particulier : i) à titre de médicament destiné au traitement des tumeurs associées à une hyperactivation de la voie de signalisation des protéines Hedgehog ; de telles tumeurs sont notamment, de manière non limitative, les tumeurs du tissu nerveux (médulloblastomes, tumeurs primitives neuroectodermiques, glioblastomes, méningiomes et oligodendrogliomes), les tumeurs cutanées (carcinomes basocellulaires, trichoépithéliomes, mélanomes), les tumeurs des tissus musculaires et osseux (rhabdomyosarcomes, ostéosarcomes) et les tumeurs d'autres tissus (rein, vessie, prostate, poumon, estomac, pancréas, sein, foie), ii) à titre de médicament destiné au traitement de maladies liées au développement cérébral (holoprosencéphalie), les composés de formule (I) pouvant être utilisés in vitro pour contrôler et moduler le renouvellement des cellules souches humaines ou animales, au traitement d'accidents vasculaires cérébraux et cardiovasculaires, ainsi qu'aux maladies de l'oligodentrocyte et des cellules de Schwann (qui assurent l'isolation électrique des axones), iii) à titre de médicament destiné au traitement des pathologies nécessitant une modulation de la voie Hedgehog, notamment des pathologies de type neuro-dégénératif comme la maladie de Parkinson, la Chorée de Huntington, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la maladie du motoneurone, ou bien d'autres pathologies dans lesquelles la modulation de la voie de signalisation Hedgehog pourrait être bénéfique, comme le diabète. La posologie utile variera en fonction de l'affection à traiter, de la voie et du rythme d'administration, ainsi que de la nature et du poids de l'espèce à traiter (humaine ou animale) ; elle peut varier par exemple de 1 mg à 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. Un autre objet de la présente invention est une composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Au sein des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, le ou les composés de formule (I) sont de préférence utilisés en une quantité permettant d'administrer des doses unitaires comprises entre 1 mg et 2 g environ. L'homme du métier choisira un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables en fonction de la voie d'administration de la composition pharmaceutique. Bien entendu, l'homme de l'art veillera, à cette occasion, à ce que le ou les excipients utilisés soient compatibles avec les propriétés intrinsèques attachées à la composition conforme à la présente invention. En outre, la forme du médicament ou de la composition pharmaceutique (par exemple, une solution, une suspension, une émulsion, des comprimés, des gélules, des suppositoires, etc...) dépendra de la voie d'administration choisie. Ainsi, au sens de la présente invention, le médicament ou la composition pharmaceutique peut être administré par n'importe quelle voie appropriée, par exemple par la voie orale, anale, locale, systémique, intraveineuse, intramusculaire ou mucosale, ou bien en utilisant un patch, ou encore sous forme encapsulée dans, ou immobilisée sur, des liposomes, des microparticules, des microcapsules, et analogues. On peut notamment citer, à titre d'exemples non limitatifs d'excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le lactose, l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les polyéthylèneglycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, des matières grasses animales, végétales ou synthétiques, les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs, les anti-oxydants, les agents mouillants, les anti-agglomérants, les dispersants, les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations, de solubilisation, etc... Les techniques de formulation et d'administration des médicaments et compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la technique ici considérée, l'homme du métier pouvant notamment se référer à l'ouvrage Remington's Pharmaceutical Sciences, (21 st edition). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de synthèse des composés de formule (I), à un exemple de mise en oeuvre des composés de formule (I) selon la présente invention, ainsi qu'aux dessins annexés dans lesquels : les figures la et lb illustrent les voies de synthèses générales des composés de formule (I), - la figure 2 représente une série de photos prises au microscope à fluorescence montrant la compétition des composés de formule (I) avec la bodipycyclopamine, - la figure 3 représente les courbes d'inhibition des Composés 23 et 24, Cur61414 et GDC-0449 sur la bodycyclopamine, - la figure 4 représente une coupe frontale de la zone sous ventriculaire (ZSV) de cerveaux de souris adultes hybridées avec une ribosonde antisens pour le gène Ptc. Les coupes sont issues de souris ayant reçu la protéine ShhN recombinante seule (A), en présence de Cur61414 (B), ou en présence de Composé 24 (C). La flèche montre un marquage spécifique de l'ARNm de Ptc. La barre d'échelle correspond à 0,1 mm. 3 à 5 coupes de cerveaux sont hybridées pour chaque condition. EXEMPLE 1 : SYNTHÈSES DE DIFFÉRENTS COMPOSÉS DE FORMULE (I) Dans ces exemples, les réactions ont été conduites sous atmosphère de gaz inerte (azote) en utilisant des techniques de Schlenk (standard). Les solvants ont été séchés selon des méthodes standards et distillés sous azote avant utilisation. Tous les réactifs ont été obtenus dans le commerce et utilisés tels quels sans purification préalable. Les spectrométries de masse (ESI+) ont été enregistrées sur un spectromètre LC/MSD vendu sous la référence Agilent� 1100. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés sur un appareil Bruker° AC200 à 200 MHz (1H) ou sur un appareil Bruker� AC400 à 400 MHz (1H) ou à 100 MHz (13C). A) Synthèse du Composé 19 (Composé 19) 1) Préparation de l'aniline de formule (VI"') (figure la) Le 2-(3-nitro-phényl)-1H-indole est préparé selon la méthode décrite dans Yang et al., Angew. Chem., Int., Ed. 2008, 47, 1473. Le dérivé nitro-indole (1,19 g, 5 mmol) est dissous dans 32 mL d'éthanol, et le milieu est chauffé à 80°C. Du SnC12, H2O (3,8 g, 5 éq., 16 mmol) est ajouté en une fois. Le milieu est ensuite mis à chauffer pendant encore 2 heures, puis versé sur un mélange eau/glace et alcanisé avec du Na2CO3. Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide pour obtenir des cristaux. Ce résidu est recristallisé dans l'éthanol pour obtenir un solide (980 mg, rendement = 86%). Pf = 134°C ; [ES/MS] m/z 210 [M + 1]+ 2) Préparation de l'acyl-thiourée de formule (XII) (figure lb) NH4SCN CH3CN OCH3 H3CO H3CO CI H,N OCH3 Du thiocyanate d'ammonium (123 mg, 1,2 éq., 1,63 mmol) et du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle (345 mg, 1,1 éq., 1,5 mmol) sont dissous dans 5 mL d'acétone. Le mélange est chauffé pendant 1 heure au reflux. L'aniline obtenue lors de l'étape précédente (315 mg, 1 éq., 1,45 mmol) est ajouté, et le reflux est maintenu pendant 1 heure supplémentaire. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau, puis filtré et recristallisé dans l'acétonitrile pour obtenir l'acyl-thiourée de formule (XII) (320 mg, 52%). Pf = 136°C, [ES/MS] m/z 462 [M + 1]+ 3) Obtention du Composé 19 (figure lb) OCH3 L'acyl-thiourée de formule (XII) obtenue précédemment (69 mg, 0,15 mmol) et l'hexaméthyldizilazane (0,32 mL, 10 éq., 1,5 mmol) sont dissous dans 1,5 mL d'acétonitrile, puis refroidis à 0°C. Du chlorhydrate de 1-éthyl-3(3-diméthylamino)propyl carbodiimide (58 mg, 2 éq., 0,3 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 1/1). On récupère un solide blanc correspondant au Composé 19 (52 mg, 78%). Pf = 149°C ; [ES/MS] m/z 446 [M + 1]+ 4) Préparation du chlorhydrate du Composé 19 Le Composé 19 (55 mg, 0,123 mmol) est dissout dans 5 mL d'iso-propanol. Une solution d'HC1 est ensuite ajoutée dans l'Et2O (0,14 mL, 0,27 mmol), puis le milieu est agité pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est évaporé, puis le sel est cristallisé dans l'éther. On obtient alors le chlorhydrate du Composé 19 (43 mg, 68%) ayant un Pf de 225°C. H3CO H3CO HMDS EDCI CH3CN OCH3 B) Synthèse du Composé 20 CH3 O O CH3 (Composé 20) 1) Préparation du chlorure d'acide de formule (III) (figure la) CI NO2 OCH3 TEA CH2Cl2 NO2 OCH3 NH2 COCI + L'acide 2-chloro-5-nitro benzoïque (6,04 g, 0,03 mol) est dissout dans 200 mL de dichlorométhane. On ajoute ensuite du chlorure d'oxalyle (3,88 mL, 1,5 éq., 0,045 mol), puis goutte à goutte du diméthylformamide (DMF), et on agite le milieu réactionnel pendant 3 heures. On évapore ensuite le solvant pour récupérer le chlorure d'acide de formule (III). 2) Préparation de l'amide de formule (IV') (figure la) Cl NO2 NH2 NO2 OCH3 COCI TEA CH2Cl2 La 4-méthoxy-aniline (1,02 g, 1 éq., 8,3 mmol) et la triéthylamine (1,4 mL, 1,2 éq., 10 mmol) sont dissous dans 12 mL de dichlorométhane. On ajoute ensuite le chlorure d'acide de formule (III) préparé précédemment (2 g, 1 éq., 0,9 mmol), dissout dans 15 mL de CH2C12, et on agite le milieu réactionnel pendant 12 heures. On ajoute ensuite de l'eau et de l'acétate d'éthyle, avant de récupérer la phase organique, de la sécher et de la concentrer sous vide. Ce résidu est cristallisé dans l'isopropanol pour obtenir un solide (2,12 g, 83%). Pf = 143°C ; [ES/MS] m/z 307 [M + 1]+ L'amide de formule (IV') obtenue précédemment (1,53 g, 5 mmol) est dissous dans 30 mL d'éthanol absolu, puis chauffé à 80°C. Du SnC12, H2O (3,3 g) est ajouté, et le chauffage est maintenu pendant encore 2 heures. Le solvant est évaporé, puis le résidu est lavé avec de l'eau, puis alcanisé avec du Na2CO3 saturé dans l'eau. Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée pour obtenir un résidu qui est recristallisé dans l'isopropanol. On récupère un solide (845 mg, 61%). Pf= 132-133°C ; [ES/MS] m/z 277 [M + 1]+ 4) Préparation de l'acyl-thiourée de formule (XI) (figure lb) NH4SCN NH H3CO CH3CN H3CO NH2 H3CO OCH3 OCH3 Du thiocyanate d'ammonium (82 mg, 1,2 éq., 1,09 mmol) et du chlorure d'acide de formule (VII) (ici du 3,4,5-triméthoxybenzoyle) (230 mg, 1,1 éq., 1 mmol) sont dissous dans 5 mL d'acétone. Le mélange est chauffé pendant 1 heure au reflux. L'aniline obtenue lors de l'étape précédente (250 mg, 1 éq., 0,9 mmol) est ajouté, et le reflux est maintenu pendant 1 heure supplémentaire. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau glacé, puis filtré et recristallisé dans l'acétonitrile pour obtenir l'acyl-thiourée de formule (XI) (180 mg, 38%). Pf= 165°C, [ES/MS] m/z 556 [M + 1]+ 5) Obtention du Composé 20 OCH3 OCH3 L'acyl-thiourée de formule (XI) obtenue précédemment (66 mg, 0,125 mmol) et l'hexaméthyldizilazane (0,26 mL, 1,25 mmol) sont dissous dans 1,5 mL d'acétonitrile, puis refroidis à 0°C dans un bain de glace. Du chlorhydrate de 1-éthyl-3(3- 3) Préparation de l'aniline de formule (VII") (figure la) OCH3 OCH3 CI NH SnCl2 EtOH NO2 NH2 H3CO OCH3 CI 0 CI OCH3 NH HMDS H3CO EDCI OCH3 CH3CN H3CO H3CO H3CO OCH3 diméthylamino)propylcarbodiimide (48 mg, 2 éq., 0,25 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange isopropanol/heptane, puis purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 1/1, puis acétate d'éthyle pur), pour obtenir 51 mg du Composé 20. Pf = 105°C ; [ES/MS] m/z 513 [M + 1]+ C) Synthèse du Composé 24 (Composé 24) 1) Préparation de l'amide de formule (IV) (figure la) NO2 ci La 2-méthyl-5-nitro-aniline (1,26 g, 1 éq., 8,3 mmol) est dissout dans 40 mL de dichlorométhane. On ajoute ensuite de la triéthylamine (1,4 mL, 1,2 éq., 10 mmol), puis goutte à goutte du chlorure de 4-phényl-benzoyle (2,1 g, 10 mmol, préparé à partir de l'acide de chlorure d'oxalyle correspondant) en solution dans 20 mL de dichlorométhane, et on agite le milieu à température ambiante pendant 4 heures. La phase organique est ensuite diluée avec du CH2C12, lavée avec de l'eau, puis séchée avec du Na2SO4. La phase organique est ensuite concentrée, puis les cristaux récupérés sont ensuite recristallisés dans le méthanol pour obtenir 2,36 g (rendement = 85%) d'amide de formule (IV). Pt .= 186°C ; [ES/MS] m/z 332 [M + 1]+ 2) Préparation de l'aniline de formule (VI) (figure la) 02N L'amide de formule (IV) obtenu (1,1 g, 3 mmol) est ensuite dissous dans 32 mL d'éthanol, et le milieu est chauffé à 80°C. Du SnC12, H2O (3,8 g, 5 éq., 16 mmol) est ajouté en une fois. Le milieu est ensuite mis à chauffer pendant encore 2 heures, puis versé sur un mélange eau/glace et alcanisé avec du Na2CO3. Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide pour obtenir des cristaux. Ce résidu est recristallisé dans l'éthanol pour obtenir un solide (920 mg, 66%). Pf = 96°C ; [ES/MS] m/z 303 [M + 1]+ 3) Préparation de l'acyl-thiourée de formule (IX) (figure la) CI NH4SCN CH3CN OCH3 CH, O Du thiocyanate d'ammonium (123 mg, 1,2 éq., 1,63 mmol) et du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle (345 mg, 1,1 éq., 1,5 mmol) sont dissous dans 5 mL d'acétone. Le mélange est chauffé pendant 1 heure au reflux. L'aniline obtenue lors de l'étape précédente (408 mg, 1 éq., 1,35 mmol) est ajouté, et le reflux est maintenu pendant 1 heure supplémentaire. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau, puis filtré et recristallisé pour obtenir l'acyl-thiourée de formule (IX) (587 mg, 78%). Pf = 173°C ; [ES/MS] m/z 556 [M + 11+ 4) Obtention du Composé 24 CH3CN OCH3 L'acyl-thiourée de formule (IX) obtenu précédemment (250 mg, 0,125 mmol) et l'hexaméthyldizilazane (0,95 mL, 1,25 mmol) sont dissous dans 6 mL d'acétonitrile, puis refroidis à 0°C dans un bain de glace. Du chlorhydrate de 1-éthyl-3(3-diméthylamino)propylcarbodiimide (171 mg, 2 éq., 0,9 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange isopropanol/heptane, puis purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 4/1, puis acétate d'éthyle pur), pour obtenir 161 mg du Composé 24. Pf = 135°C ; [ES/MS] m/z 513 [M + 1]+ D) Synthèse du Composé 38 H3C o (Composé 38) 1) Préparation de l'adduit de formule (IV') (figure la) 02N NH2 TEA CH2Cl2 02N N=C=O La 2-chloro-5-nitro-aniline (5,17 g, 30 mmol) et le phénylisocyanate (3,57 g, 3,5 mL, 30 mmol) sont dissous dans 30 mL de tétrahydrofuranne (THF), puis chauffé à reflux pendant 4 heures. Le résidu obtenu est évaporé sous vide et purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 3/7) pour obtenir l'adduit de formule (IV') (116 mg, 79%). Pf = 142°C ; [ES/MS] m/z 292 [M + 1 ]+ 2) Préparation de l'aniline de formule (VI') (figure la) 02N SnCl2 EtOH L'adduit de formule (IV') (514 mg, 2 mmol) est dissous dans 20 mL d'éthanol, et le milieu est chauffé à 80°C. Du SnC12, H2O (2,3 g, 5 éq., 10 mmol) est ajouté en une fois. Le milieu est ensuite mis à chauffer pendant encore 2 heures, puis versé sur un mélange eau/glace et alcanisé avec du Na2CO3. Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide pour obtenir des cristaux. Ce résidu est purifié par chromatographie sur SiO2 pour obtenir une huile (404 mg, 89%). Pf = 134°C ; [ES/MS] m/z 228 [M + 1]+ 3) Préparation de l'acyl-thiourée de formule (X) (figure lb) Cl Cl û NH4SCN O S O CI CH3CN H3CO H2N NH NH CH v 3 OCH3 H3CO H3CO H3CO OCH3 Du thiocyanate d'ammonium (82 mg, 1,2 éq., 1,09 mmol) et du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle (230 mg, 1,1 éq., 1 mmol) sont dissous dans 5 mL d'acétone. Le mélange est chauffé pendant 1 heure au reflux. L'aniline obtenue lors de l'étape précédente (204 mg, 1 éq., 0,9 mmol) est ajoutée, et le reflux est maintenu pendant 1 heure supplémentaire. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau, puis filtré et recristallisé dans l'acétonitrile pour obtenir d'acyl-thiourée de formule (X) (185 mg, 42%). Pf = 250°C, [ES/MS] m/z 481 [M + 1]+ 4) Obtention du Composé 38 H3CO H3CO OCH3 HMDS EDCI CH3CN H3CO H3CO OCH3 o NH NH NH NH L'acyl-thiourée de formule (X) obtenue précédemment (72 mg, 0,15 mmol) et l'hexaméthyldizilazane (0,32 mL, 10 éq., 1,5 mmol) sont dissous dans 1,5 mL d'acétonitrile, puis refroidis à 0°C dans un bain de glace. Du chlorhydrate de 1-éthyl-3(3-diméthylamino)propylcarbodiimide (58 mg, 2 éq., 0,3 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau, et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 1/1) pour obtenir le Composé 38 (35 mg, 52%) ayant un Pf de 179°C. Les analyses obtenues pour tous les composés de formule (I), synthétisés par analogie selon les procédés détaillés ci-dessus, sont données ci-après : - Composé 1: 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide (C25H26N406) Poids Moléculaire (PM) = 478 ; [ES/MS] m/z 479 [M + l]+; Pf = 126°C - Composé 2: N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (C24H23C1N4O5) PM = 482 ; [ES/MS] m/z 483 [M + 1]+; Pf = 139°C Composé 3 : 3 ,4, 5 -trim éthoxy-N- (N-(3 -(3 - méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide (C25H26N4O5) PM = 478 ; [ES/MS] m/z 479 [M + 1]+; Pf = 118°C - Composé 4: N-(3 -(3-(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide PM = 524 ; [ES/MS] m/z 525 [M + 1]+ ; Pf = 134°C - Composé 5: N-(N-(3-(cyclohexanecarboxamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide (C24H30N4O5) PM = 454 ; [ES/MS] m/z 455 [M + 1]+; Pf = 168°C - Composé 6: N-(3 -(3 -(3 ,4 ,5-triméthoxybenzo yl) guanidino)phényl) -2 -naphthami de (C27H23N405) PM = 483 ; [ES/MS] m/z 484 [M + 1]+; Pf = 154°C - Composé 7: N-(3 -(3 -(3 ,4,5 -triméthoxybenzoyl) guanidino)phényl)isonicotinamide (C23H23N5 06) PM = 449 ; [ES/MS] m/z 450 [M + 1]+; Pf = 126°C Composé 8 : N-(3 -(3 -(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2- carboxamide (C22H22N4O6) PM = 438 ; [ES/MS] m/z 439 [M + 1]+; Pf = 151°C - Composé 9: N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5- diméthoxybenzamide (C23H22N4O4) PM = 418 [ES/MS] m/z 419 [M + 1]+ ; Pf = 125°C - Composé 10: N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-4-éthoxy-3,5-diméthoxybenzamide (C25H26N4O5) PM = 462 ; [ES/MS] m/z 463 [M + 1]+ ; Pf = 127°C Composé 11 : N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4-diéthoxy-5- méthoxybenzamide (C26H28N4 05) PM = 476 ; [ES/MS] m/z 477 [M + 1]+ ; Pf = 129°C - Composé 12: N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7- méthoxybenzo [d] [1,3]dioxole-5-carboxamide (C23H20N4O5) PM = 432 ; [ES/MS] m/z 433 [M + 1]+; Pf = 140°C - Composé 13: N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide (C23H22N4O4) PM = 418 ; [ES/MS] m/z 419 [M + 1]+; Pf = 136°C - Composé 14: N-(N-(3-benzamido-4-fluorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (C24H23FN4O5) PM = 466 ; [ES/MS] m/z 467 [M + 1]+ ; Pf = 153 °C - Composé 15: N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (C24H24N4O5) PM = 448 ; [ES/MS] m/z 449 [M + 1]+; Pf = 138°C - Composé 16: N-(N-(3-benzamido-4-chlorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (C24H23C1N4O5) PM = 482 ; [ES/MS] m/z 483 [M + l r ; Pf = 146°C - Composé 17 : N-(2-chloro-5 -(3 -(3 ,4,5 -triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide PM = 559 ; [ES/MS] m/z 560 [M + 1]+ ; Pf = 177°C - Composé 18: 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-morpholinobenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide (C28H31N5O6) PM = 533 ; [ES/MS] m/z 531 [M + 1 ]+; Pf = 137°C - Composé 19: N-(N-(3-(1H-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C25H24N4O4) PM = 444 ; [ES/MS] m/z 445 [M + l r ; Pf = 225°C - Composé 20 : N-(N-(4-chloro-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide (C25H25C1N4O6) PM = 512 ; [ES/MS] m/z 513 [M + 1]; Pf = 105°C - Composé 21: N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide (C24H23C1N4O5) PM = 482 ; [ES/MS] m/z 483 [M + 1r ; Pf = 142-146°C - Composé 22: 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3- (phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)benzamide PM = 462 ; [ES/MS] m/z 463 [M + l r ; Pf = 114°C - Composé 23 : 4' -fluoro-N-(3 -(3 -(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl) guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (C30H27FN4O5) PM = 542 ; [ES/MS] m/z 543 [M + l r ; N.= 127°C - Composé 24 : N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) biphényl-4-carboxamide (C31H30N4O5) PM = 538 ; [ES/MS] m/z 539 [M + 1 ]+; Pf = 155°C - Composé 25 : N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) biphényl-3-carboxamide (C31H30N4O5) PM = 538 ; [ES/MS] m/z 539 [M + 1]+; Pf = 128°C - Composé 26 : N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3 -carboxamide PM = 559 ; [ES/MS] m/z 560 [M + 1]+; Pf = 142°C - Composé 27: N-N-(3-benzamido-4-méthylphényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide PM = 462 ; [ES/MS] m/z 463 [M + 1]+ ; Pf 121°C - Composé 28: N-N-(3-(imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5 triméthoxybenzamide (C22H21N5O4S) PM = 451 ; [ES/MS] m/z 452 [M + 1]+ ; Pf = 74°C - Composé 29: N-(N-(3 -(1 H-indol- 1 -yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (C25H24N4O4) PM = 444 ; [ES/MS] m/z 445 [M + 11+ ; Pf = 163°C - Composé 30: 4'-fluoro-N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) biphényl-4-carboxamide (C31H29FN4O5) PM = 556 ; [ES/MS] m/z 557 [M + 1]+; Pf = 121°C - Composé 31: 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(4-(pyridin-4- yl)benzamido)phényl)carbamimidoyl)-benzamide (C30H29N5O5) PM = 539 ; [ES/MS] m/z 540 [M + 1]+; Pf = 156°C - Composé 32: N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide (C30H27C1N4O6) PM = 575 ; [ES/MS] m/z 576 [M + 1]+; Pf = 132°C Composé 33 : N-(3 -(3 -benzoyl guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (C27H22N4O2) PM = 434 ; [ES/MS] m/z 435 [M + 1]+ ; Pf = 148°C - Composé 34 : N-(2-méthyl-3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) biphényl-4-carboxamide (C31H30N4O5) PM = 538 ; [ES/MS] m/z 539 [M + 1]+; Pf = 125°C - Composé 35 : N-(4-méthyl-3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) biphényl-4-carboxamide (C31H30N4O5) PM = 538 ; [ES/MS] m/z 539 [M + 1]+; Pf = 132°C - Composé 36 : N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)benzamide (C22H20N4O2) PM = 372 ; [ES/MS] m/z 373 [M + 1]+; Pf = 127°C - Composé 37: N-(N-(3-(3-biphényl-4-ylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C30H29N5O5) PM = 539 ; [ES/MS] m/z 540 [M + 1]+; Pf = 173°C - Composé 38: N-(N-(4-chloro -3 -(3 -phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C24H25N5O5) PM = 463 ; [ES/MS] m/z 464 [M + 1]+ ; Pf = 147°C EXEMPLE 2 : MISE EN ÉVIDENCE DE L'EFFET MODULATEUR DES COMPOSÉS DE FORMULE (I) SUR LA VOIE DE SIGNALISATION DES PROTÉINES HEDGEHOG ET DE LEUR FIXATION SUR LE RECEPTEUR SMOOTHENED L'effet des composés de formule (I) conformes à l'invention sur l'inhibition de la voie de signalisation des protéines Hedgehog a été déterminé in vitro par analyse de la différenciation de la lignée de cellules fibroblastiques pluripotentes C3HlOT1/2 (ATCC) après activation de cette voie dans ces cellules par un activateur synthétique : le SAG. L'activité in vivo de l'un des composés a été mise en évidence sur les cellules de la zone sous-ventriculaire du cerveau de souris adulte après injection stéréotaxique en présence de la protéine Sonic Hedgehog. La capacité des composés de formule (I) à se lier au récepteur Smoothened de souris à également été déterminée par compétition avec la bodycyclopamine, un composé fluorescent dérivé de la cyclopamine et se fixant sur les domaines transmenbranaires du récepteur, comme décrit par Chen et al., Genes Dev., 2002, 16, 2743. 1) Matériels et méthodes 1) 1- Inhibition de la voie Hedgehog par les composés de formule (I) Les composés de formule (I) à tester ont été dissous dans le diméthylsulfoxyde jusqu'à une concentration de 10 mM, puis stockés à une température de - 20°C jusqu'à utilisation. La lignée de cellules fibroblastiques pluripotentes C3H10T1/2 a été cultivée dans les conditions recommandées par l'American Type Culture Collection (ATCC). L'activation de ces cellules a été réalisée en utilisant 0,1 �M de SAG selon les méthodes décrites par Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 14071 et Frank-Kamenetsky et al., J. Biol., 2002, 1, 10. L'activation par le SAG provoque la différenciation de la lignée cellulaire et leur permet d'exprimer la phosphatase alcaline. On a ainsi pu mesurer l'activité de la voie de signalisation des protéines Hedgehog via la mesure de l'activité phosphatase alcaline. Les cellules C3H 10T 1 /2 ont été ensemencées sur des plaques de 96 puits à une densité de 5.103 cellules par puits, 24 heures avant l'addition des composés à tester à une concentration variant de 1 nM à 30 �M et en présence de 0,1 �M de SAG, en utilisant comme milieu de culture du DMEM (Dulbecco's Modified Eagles's Medium) avec 10% de sérum de veau foetal. Les essais ont été réalisés en quadruplate. Les plaques ont ensuite été incubées pendant 5 à 6 jours à une température de 37°C sous atmosphère à 5% de CO2. Les cellules ont ensuite été lavées dans un tampon phosphate froid ("Phosphate Buffer Serum" : PBS), puis lysées par sonication à 4°C dans 50 �L d'une solution contenant 0,9% de NaCl et 0,2% de Triton X-100. A titre comparatif, l'activité d'autres inhibiteurs connus de la voie de signalisation des protéines Hedgehog : - le CURIS 61414 (Cur61414), tel que décrit par exemple par Frank-Kamenetsky M. et al., J. Biol., 2002, 1, 10, et répondant à la formule suivante : H3C H3CO �NH N O la cyclopamine, tel que décrit par Indardona et al., Development, 1998, 125, 3553, et répondant à la formule suivante : le GDC-0449, tel que décrit par Miller-Moslin et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 3954-3968, de formule : CH3 HO O SI,CH3 O ont été testés dans les mêmes conditions que celles utilisées pour tester les différents composés de formule (I) conformes à l'invention. La mesure de l'activité phosphatase alcaline dans les lysats ainsi obtenus a ensuite été réalisée selon la méthode décrite par Pepinsky et al. (J. Biol. Chem., 1998, 273, 14037). Après addition de 100 �L de tampon réactionnel (200 mM TrisûHC1 ; pH 10,5 ; 0,4 M de 2-amino-2-méthylpropanol et 8 mM de MgC12) et de 50 �L de substrat (4 mM de pnitrophénylphosphatedisodium), les lysats ont été incubés à 37°C pendant 30 à 60 minutes, puis la densité optique a été lue à une longueur d'onde de 415 nm. 1) 2- Compétition des composés de formule (I) avec la bodipycyclopamine Les cellules HEK293 sont ensemencées à 70 000 cellules par puits sur lamelles de verre traitées à la poly-D-lysine en plaque 24 puits et transfectées le lendemain par 0,25 p.g de plasmide encodant la protéine Smoothened de souris en utilisant 0,7 �L de fugene6 (Roche biochemicals) en suivant le protocole décrit par le fournisseur (i. e. 0,7 �L de Fugene 6 sont ajoutés à 24 �L de DMEM sans aucun additif, dans chaque puits. Le mélange est ensuite incubé pendant 5 minutes à température ambiante, 0,25 �g d'ADN plasmidique sont ajoutés, puis l'ensemble est mélangé et incubé pendant 20 à 30 minutes à température ambiante. 25 �L du mélange ainsi préparé sont alors ajoutés directement dans le milieu de culture des cellules, dans chaque puits de la plaque contenant 24 puits). Après 48 heures, le milieu de culture est éliminé, les cellules rincées une fois avec 1 mL d'une solution tampon phosphate PBS (Phosphate Buffered Saline), puis fixées 20 minutes en présence d'une solution glacée de paraformaldéhyde (PFA) à 4%, de glucose à 0,12 M dans une solution tampon phosphate PBS. Les cellules sont ensuite rincées une fois et lavées 2 fois pendant 5 minutes avec 1 mL d'une solution tampon phosphate PBS, 0,5% de sérum de veau foetal (PBS-SVF). Ensuite, 1 mL de bodipycyclopamine (BC) (Chen, J. K., Taipale, J., Cooper, M. K., and Beachy, P. A., Genes Dev., 2002, 16(21), 2743-2748), diluée à 5 nM dans du PBSSVF, en présence ou non de concentrations croissantes des composés à tester, est appliqué sur les cellules pendant 2 heures à 37°C. Les cellules sont ensuite lavées 2 fois pendant 5 minutes avec 1 mL de PBS-SVF, puis mises en présence de 1 mL d'une solution tampon phosphate PBS IX. Enfin, les lamelles sont montées sur une lame de verre en présence de Vectashield contenant du DAPI (4',6'-DiAmidino-2-Phényle Indole) pour marquer les noyaux cellulaires (Vector). Des séries de trois photos par lamelle sont prises au microscope à fluorescence (DMRXA2, Leica ; logiciel openlab3.1.2, improvision) (figure 2). L'intensité de la fluorescence est ensuite analysée à l'aide du logiciel Simple PCI 6.2 (Hamamatsu Corporation), puis rapportée à la surface des noyaux présents sur la photographie. Cette intensité dépend de l'inhibition de la bodipycyclopamine par les composés analysés. 1) 3- Activité inhibitrice des composés de formule (I) in vivo vis-à-vis de l'activation de la voie Shh au niveau des niches des précurseurs neuraux dans le cerveau de souris Des souris swiss mâles adultes (âgées de 8 semaines, 35g) ont été anesthésiés avec un mélange de kétamine (Mérial�, Lyon, France) (0,1 mg/g) et de xylazine (Bayer�, Puteaux, France) (0,01 mg/g) par injection intra-péritonéale (i. p.). La protéine Shh recombinante (290 ng dans une solution tampon de 150 mM de chlorure de sodium NaCl et 0,5 mM de dithithériol DDT) a été diluée dans 4,5 �L d'une solution de 2-hydropropylbétacyclodextrine (HBC) à 45% dans du PBS comprenant ou non 4,5 pmol de Cur61414 ou de Composé 24. Ce mélange a été injecté stéréotaxiquement dans le ventricule latéral (VL) droit (n = 5 animaux pour chaque groupe), aux coordonnées suivantes données par rapport à l'axe du Bregma : antéropostérieur + 0,2 mm ; latéral + 0,8 mm ; dorsoventral - 2,5 mm. L'atlas de référence pour les coordonnées stéréotaxiques est : The mouse brain in stereotaxic coordinates, Georges Paxinos, Keith B. J., Franklin, 2nd edition, 2001, Academic Press (San Diego, Etats-Unis). La détection de l'ARN messager de Patched par hybridation in situ a été réalisée 48 heures après l'injection, tel que décrit par Traiffort et al., Eur. J. Neursci, 1999, 11, 3199-3214. 2) Résultats 2) 1- Inhibition de la voie Hedgehog par les composés de formule (I) Des résultats obtenus avec des composés de formule (I) sont reportés dans le tableau 1 ci-après. Pour chacun des composés, la concentration qui permet d'inhiber 50% de l'activité phosphatase alcaline (IC50) après induction par le SAG à 0,1 �M a été évaluée. Dans ce tableau, la lettre A correspond à une IC50 comprise entre 3 et 30 nM, la lettre B correspond à une IC50 comprise entre 30 et 300 nM et la lettre C à une IC50 comprise entre 300 et 1000 nM. TABLEAU 1, COMPOSÉS IC50 (�M) Cur61414* C Cyclopamine* C GDC-0449* A 15 C 16 C 17 B 18 B 19 B 20 C 21 C 22 B 23 A 24 A 28 C 29 C 30 A * : Composés de référence ne faisant pas partie de l'invention 2) 2- Compétition des composés de formule (I) avec la bodipycyclopamine L'incubation en présence de concentration croissante de composés se traduit par une inhibition progressive de la fixation de la bodicyclopamine sur les cellules transfectées par le récepteur Smoothened, et donc de la fluorescence observée. La figure 2 montre un exemple d'expérience de compétition réalisée en parallèle pour la cyclopamine, le Cur61414, le GDC-0449 et les Composés 23 et 24. Trois expériences de compétition ont été réalisées indépendamment, et les courbes d'inhibition correspondantes ont été tracées sur la figure 3. La concentration qui permet d'inhiber 50% de la liaison bodipycyclopamine (IC50) pour les composés de formule (I) et les composés de référence a été mesurée. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau 2 ci-après. Dans ce tableau, la lettre A correspond à une IC50 comprise entre 3 et 30 nM et la lettre B correspond à une IC50 comprise entre 30 et 300 nM. TABLEAU 2 COMPOSÉS IC50 (�M) Cur61414* B Cyclopamine* B GDC-0449* A 23 A 24 A * : Composés de référence ne faisant pas partie de l'invention Ces résultats démontrent que les composés de formule (I) conformes à l'invention sont des modulateurs de la voie de signalisation des protéines Hedgehog et qu'ils se lient au récepteur Smoothened. Ils sont par conséquent utiles pour le traitement des pathologies nécessitant un blocage de la voie Hedgehog, comme le cancer, ou pour le traitement de pathologies nécessitant une modulation de la voie Hedgehog, comme les maladies neurodégénératives et le diabète. Certains de ces composés démontrent une affinité égale, voire supérieure, à celle du GDC-0449 actuellement en phase clinique. 2) 3- Activité inhibitrice des composés de formule (I) in vivo vis-à-vis de l'activation de la voie Shh au niveau des niches des précurseurs neuraux dans le cerveau de souris L'injection dans le ventricule latéral de cerveau de souris de la protéine recombinante Sonic Hedgehog permet de stimuler la voie Shh dans la zone sous ventriculaire (ZSV), une région qui contient les cellules souches et les précurseurs neuraux dans le cerveau de mammifères (Charytoniuk et al., 2002 ; Loulier et al., 2006 ; Angot et al., 2008). Ces cellules sont capables de générer de nouveaux neurones et de nouvelles cellules gliales. La régulation de ces cellules en prolifération du cerveau mature fait intervenir la voie de signalisation Shh (Ahn et Joyner, Nature, 2005, 437, 894-897). L'implication de la voie Shh dans le développement de tumeurs du système nerveux central pourrait s'expliquer par des modifications de l'activité de la voie au niveau des régions de neurogénèse dans le cerveau adulte. Ainsi, le blocage de la voie de signalisation Shh au niveau de cette niche de neurogénèse peut être considéré comme un bon indice de l'activité antagoniste d'une molécule. L'injection de Shh au niveau du ventricule latérale se traduit par l'induction de gènes cibles dont Gli1 et Patched (Ptc). Nous avons mesuré l'induction de l'ARN messager du gène Ptc par hybridation in situ à l'aide d'une ribosonde spécifique. Cette induction est visible suite à l'injection de la protéine recombinante seule, mais disparaît lorsque l'on ajoute à cette protéine le Composé 24 ou le Cur61414 (figure 4, qui démontre une diminution de l'activité de la protéine ShhN sur l'expression de Patched dans la zone sous ventriculaire de souris en présence du Composé 24 et du Cur61414 (A, B, C)). Ces résultats démontrent la capacité des composés de formule (I) et du Cur61414 à inhiber la voie Shh in vivo chez le rongeur adulte, et suggèrent l'intervention de la protéine Smoothened, qui s'exprime au niveau des précurseurs neuraux, dans cette inhibition. L'ensemble des expériences réalisées met en lumière la capacité des composés de formule (I) à moduler la voie Shh aussi bien in vitro, qu'in vivo. Leur activité pourrait s'expliquer par une liaison à la protéine Smoothened sur un site concurrent de la bodicyclopamine. REVENDICATIONS1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) suivante : (I) dans laquelle : - R1, R2 et R3, identiques ou différents et indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, un groupe alkyle, perfluoroalkyle, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio, nitrile, ou un hétérocycle obtenu à partir de deux des R1, R2 et R3 fusionnés avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auxquels ils sont liés ; Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique, -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6, dans lequel R6 représente un groupe aryle mono- ou polycyclique non substitué ; un groupe aryle comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alcoxyaryle, mono ou dialkylamino, un groupe aryle ou hétéroaryle, un hétérocyclique ; un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique ; un radical alkyle linéaire ou ramifié ; un groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique saturé ou insaturé ; - R4 et R5, identiques ou différents et indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoxy, alkylthio, alkyle, perfluoroalkyle, nitrile ou nitro. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi ceux dans lesquels : - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyloxy ou éthyloxy, ou un dioxolane fusionné avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auquel ils sont liés ; - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, de fluore, ou un radical méthyle ou méthoxy ; et - Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique, -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6 dans lequel R6 représente un groupephényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle, diaminoalkyle ou alcoxy, un groupe cycloalkyle, ou un groupe aryle ; un groupe cycloalkyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; un groupe thiophényle ; un radical isopropyle. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 2, caractérisés en ce que ledit groupe Y est choisi parmi l'indole ou l'imidazole fusionné à un groupe thiazol, lorsque ledit groupe Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 2, caractérisés en ce que R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical méthoxy, une morpholine, un groupe phényle ou phénoxy ; un groupe cyclohexyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; lorsque ledit groupe Y représente un groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6. 5. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi : - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide : (Composé 1) ; - le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : o Hic' (Composé 2) ; - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide : H3 0 o (Composé 3) ; - le N-(3 -(3 -(3 ,4,5 -triméthoxybenzoyl) guani dino)phényl)biphényl-4-carboxamide :(Composé 4) ; - le N-(N-(3-(cyclohexanecarboxamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : NH - le N-(3 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) -2-naphthamide : (Composé 6) ; - le N-(3 -(3 -(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)isonicotinamide : (Composé 7) ; H3C,, - le N-(3 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) furan-2-carboxamide : (Composé 8) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide : o o H3o (Composé 9) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-4-éthoxy-3,5-diméthoxybenzamide :H3C o H3C/ (Composé 10) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4-diéthoxy-5-méthoxybenzamide : H3C\ O NH HN NH NH O H3C (Composé 11) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo[d] [ 1,3]dioxole-5-carboxamide : (Composé 12) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide : H3C~0 NH H3C,,0 (Composé 13) ; - le N-(N-(3-benzamido-4-fluorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : 45 H3C (Composé 14) ; H3C, - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : CH3 O o H3C,,0 (Composé 15) ; - le N-(N-(3-benzamido-4-chlorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : ,o H3C(Composé 16) ; (Composé 18) ; - le N-(N-(3-(1H-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : (Composé 19) ; le N-(N-(4-chloro-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- - le N-(2-chloro- 5 -(3 -(3 ,4,5 -triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide : CH3 o o (Composé 17) ; - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-morpholinobenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide : (Composé 20) ; triméthoxybenzamide : CH3 O O CH3 - le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : (Composé 21) ; 47 le 2948367 3 ,4, 5 -triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3 - (phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)benzamide : H3C.40 (Composé 22) ; NH - le 4'-fluoro-N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl) biphényl-4-carboxamide : CH3 O O (Composé 23) ; - le N-(2-méthyl-5 -(3 -(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide : CH3 O O H3C~0 O H3C~ (Composé 24) ; - le N-(2-méthyl-5-(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl) guanidino)phényl)biphényl-3 -carboxami de : CH3 O O H3C,0 (Composé 25) ; - le N-(2-chi oro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide : CH3 O (Composé 26) ; - le N-N-(3-benzamido-4-méthylphényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : CH3 O O H3C0 H3C (Composé 27) ; - le N-N-(3-(imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : O H3C"e ,O H3C(Composé 28) ; - le N-(N-(3-( 1 H-indol- 1 -yl)phényl)carbamimidoyl)- 3 ,4,5-triméthoxybenzamide : o H3c~ (Composé 29) ; - le 4' -fluoro-N-(2-méthyl-5 -(3 -(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide : (Composé 30) ; - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(4-(pyridin-4-yl)benzamido)phényl) carbamimidoyl)-benzamide : (Composé 31) ; - le N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : - le N-(3 -(3 -benzoylguanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide: (Composé 32) ;(Composé 33) ; - le N-(2-méthyl-3 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide : CH3 O O H3C,, (Composé 34) ; - le N-(4-méthyl-3 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl) guani dino)phényl)biphényl-4-carboxami de : (Composé 35) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)benzamide : O (Composé 36) ; - le N-(N-(3 -(3 -biphényl-4-ylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : H3c' (Composé 37) ; - le N-(N-(4-chloro-3-(3-phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide : (Composé 38). 6. Composés selon la revendication 5, caractérisés par le fait qu'ils sont NH choisis parmi :- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide (Composé 1) ; - le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 2) ; - le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl) benzamide (Composé 3) ; - le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2-naphthamide (Composé 6) ; - le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2-carboxamide (Composé 8) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide (Composé 9) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo[d] [1,3]dioxole-5-carboxamide (Composé 12) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide (Composé 13) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 15) ; le N-(2-chloro-5-(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl) guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 17) ; - le N-(N-(3-(IH-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 19); - le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4, 5-triméthoxybenzamide (Composé 21) ; le 4' -fluoro-N-(3 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl) guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 23) ; - le N-(2-méthyl-5 -(3 -(3,4,5 -triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4 carboxamide (Composé 24) ; - le N-(N-(3-(IH-indol- 1 -yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 29) ; le 4 ' -fluoro-N-(2-méthyl- 5 -(3 -(3 ,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (Composé 30) ; le N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 32) ; - le N-(N-(4-chloro-3 -(3 -phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 38). 7. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de sels.8. Composés de formule (I) selon la revendication 7, caractérisés en ce que lesdits sels sont formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et l'acide éthane sulfonique, arylsulfoniques, tels que le benzène sulfonique et le paratoluène sulfonique, ou arylcarboxyliques. 9. Composés de formule (I) selon la revendication 8, caractérisés en que lesdits sels sont formés avec l'acide chlorhydrique. 10. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation à titre de médicament. 11. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation à titre de médicament destiné au traitement des tumeurs associées à une hyperactivation de la voie de signalisation des protéines Hedgehog. 12. Composés de formule (I) selon la revendication 11, pour une utilisation à titre de médicament pour le traitement des tumeurs du tissu nerveux (médulloblastomes, tumeurs primitives neuroectodermiques, glioblastomes, méningiomes et oligodendrogliomes), les tumeurs cutanées (carcinomes basocellulaires, trichoépithéliomes), les tumeurs des tissus musculaires et osseux (rhabdomyosarcomes, ostéosarcomes) et les tumeurs d'autres tissus (rein, vessie, prostate, poumon, estomac, pancréas, sein, foie). 13. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation à titre de médicament destiné au traitement des pathologies de type neurodégénératif. 14. Composés de formule (I) selon la revendication 13, pour une utilisation à titre de médicament pour le traitement de la maladie de Parkinson, la Chorée de Huntington, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la maladie du motoneurone. 15. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation à titre de médicament destiné au traitement de maladies liées au développement cérébral (holoprosencéphalie), au traitement d'accidents vasculaires cérébraux et cardiovasculaires, ainsi qu'aux maladies de l'oligodentrocyte et des cellules de Schwann. 16. Composés de formule (I) selon la revendication 15, pour une utilisation in vitro pour contrôler et moduler le renouvellement des cellules souches humaines ou animales. 17. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation à titre de médicament destiné au traitement du diabète. 4 18. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.