Brevet FR2958643A1 — publié le 20111014

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés des acides cinnamique, férulique et avénalumique, leur procédé de préparation et leur utilisation en cosmétologie pour la préparation de compositions cosmétiques. On connaît déjà des composés de ce type présentant des propriétés antioxydantes, de piégeage de radicaux libres, photoprotectrices et/ou anti-inflammatoires, pouvant trouver des applications en cosmétologie. La demanderesse a maintenant conçu de nouveaux dérivés amides des acides cinnamique, férulique et avénalumique, de structure originale leur conférant des propriétés intéressantes, à savoir des propriétés apaisantes associées à des propriétés antiradicalaires, antioxydantes et protectrices contre les UV, de telles propriétés en faisant des principes actifs de choix dans le domaine cosmétologique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondant plus précisément à la formule générale : COR (I) dans laquelle : - n = 1 ou 2, quand n=1, le couple (X,Y) prend la valeur (H,H) ou (OH, OCH3) , 2 quand n=2, le couple (X, Y) prend la valeur (OH, OCH3) , et R représente un groupe OH, un groupe OR' où R' est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en CI-C22, ou un groupe NR1R2 où R1 et R2 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en C1-C6, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ramifié ou non. Selon un mode de réalisation, n=1 auquel cas les 10 autres paramètres de la formule (I) ont de préférence les significations suivantes . (a) - couple (X, Y) _ (H, H) , et - R=OH, OCH3, 0C2H5, 0-nC3H7, 0-isoC3H7, 0-nC4H9, 0-isoC4H9r 0-tertC4H9 ou O (CH2) 12-CH3; ou 15 (b) - couple (X, Y) _ (H, H) , et - R=NR1R2 où le couple (R1r R2) _ (H, H) , (H, CH3) , (H, nC3H7), (H, isoC3H7) , (H, nC4H9) , (H, isoC4H9) ou (H, tertC4H9) ; ou (c) - couple (X, Y) _ (OH, OCH3) , et 20 - R a la même signification qu'au point (a) ci-dessus ; ou (d) - couple (X, Y) _ ((OH, OCH3) , et - R a la même signification qu'au point (b) ci-dessus. 25 Selon un autre mode de réalisation, n=2 auquel cas les autres paramètres de la formule (I) ont de préférence les mêmes significations qu'aux points (c) et (d) ci-dessus. La présente invention s'étend à tous les isomères 30 des dérivés de formule (I) et aux sels de ces derniers avec une base minérale (par exemple NaOH) ou organique appropriée. 3 Les nouveaux dérivés, isomères et sels selon l'invention peuvent être préparés par un procédé qui comprend : (i) la réaction des composés de formule : (CH=CH)n -0O0H dans laquelle n, X et Y ont les mêmes significations que 10 dans la formule (I) ci-dessus, avec le 4-méthyl-3-aminothiophène-2-carboxylate de méthyle de formule : H3C..\ CO2CH3 (III) 15 pour obtenir les composés de formule : H3C (CH=CH)n CONH H2N CO2CH3 20 4 dans laquelle X, Y et n ont les mêmes significations que dans la formule (1), (ii) la conversion par hydrolyse du groupe CO2CH3 présent sur le noyau thiophène des composés (I') obtenus à l'étape (i), en un groupe carboxyle, pour obtenir les dérivés de formule (I) dans laquelle R=OH, (iii) l'estérification éventuelle du groupe carboxyle des dérivés de formule (I) obtenus à l'étape (ii), par un alcool de formule R'OH où R' a la même signification que ci-dessus, pour obtenir les dérivés de formule (I) dans laquelle R=OR', (iv) l'amidation éventuelle des dérivés de formule (I) obtenus à l'étape (ii), par une amine de formule HNR1R2 où R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, pour obtenir les dérivés de formule (I) dans laquelle R= NR1R2r et (v) la salification éventuelle des dérivés de formule (I) obtenus à l'étape (ii) avec une base minérale ou organique appropriée. Quand X dans la formule (II) représente OH, avant la réaction (i) ci-dessus, ce groupe est avantageusement protégé par un groupe protecteur qui peut, par exemple, être un groupe CH3CO, auquel cas ladite réaction (i) est suivie de la déprotection du groupe OH en cause. Par ailleurs, lors de la réaction (i), le groupe carboxyle du composé de formule (II) est avantageusement mis en oeuvre sous une forme activée, notamment sous la forme d'un anhydride mixte ou d'un chlorure d'acide. Selon une variante, les dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe NR1R2 où R1 et R2 ont les significations ci-dessus, sont obtenus par conversion respective des dérivés de formule (I) obtenus à l'étape (ii) ci-dessus, en anhydrides symétriques, suivie de la réaction de ces derniers avec un composé de formule HNR1R2 où R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus. Selon une autre variante, les dérivés de formule 5 (I) dans laquelle R représente un groupe OR' où R' est un groupe dodécane linéaire, peuvent être préparés par réaction des dérivés issus de l'étape (ii) ci-dessus avec le carbonyldiimidazole, pour obtenir des composés de formule . H3C~ (CH=CH)n-CONH S CO suivie de la condensation de ces derniers avec le D.B.U. (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène). La préparation d'un certain nombre de dérivés de formule (I) sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous et les intermédiaires de synthèse originaux sont rassemblés dans le Tableau 2 ci-dessous. 6 Tableau 1 COR (I) Numéro X Y n R 3 OH OCH3 1 OCH3 4 OH OCH3 1 OH 5 OH OCH3 1 0C2H5 6 OH OCH3 1 0C3H7 7 OH OCH3 1 OCH (CH3) 2 8 OH OCH3 1 OnC4H9 8bis OH OCH3 1 0 (CH2) 11CH3 OH OCH3 1 NH2 11 OH OCH3 1 N (C2H5) 2 21 OH OCH3 2 OCH3 22 OH OCH3 2 OH 23 OH OCH3 2 0C2H5 24 OH OCH3 2 N (C2H5) 2 7 Tableau 2 (CH=CH)n Z Numéro X' Y n Z 1 CH3COO CH3O 1 H3C COO-COOC2H5 2 CH3COO CH3O 1 CONH ~~ S COOCH3 H3C ~\ S 9 OH CH3O 1 CONH COOZ H3C 11 bis OH CH3O 1 CONH S CO 14 t.Bu(Me)2Si-O CH3O 1 \=N CHO 15 t.Bu (Me) 2Si-0 CH3O 2 COOC2H5 15bis CH3COO CH3O 2 COOC2H5 16 OH CH3O 2 COOC2H5 18 CH3COO CH3O 2 COOH 19 CH3COO CH3O 2 COO-COOC2H5 H3C~.\ 20 CH3COO CH3O 2 CONH S COOCH3 Z.= COS 'CH3 NHCO ù CH=CH '' OH OCH3 On donnera ci-après un certain nombre d'exemples illustrant la synthèse des dérivés de l'invention ; les numéros apparaissant dans ces exemples correspondent aux composés portant respectivement les mêmes numéros dans les Tableaux 1 et 2 ci-dessus. Exemple 1 : Acide 4-(acétyloxy)férulique A température ambiante, 50 g (0,258 mole) d'acide férulique sont mis en solution dans la pyridine. 1,6 g (0,0131 mole) de D.M.A.P est ajouté au milieu réactionnel, puis on ajoute goutte à goutte 27 ml d'anhydride acétique. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, la solution est versée dans 1 litre d'eau froide et le précipité formé est essoré, lavé avec 9 3 fois 500 ml d'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol. Poudre blanche : Rdt : 95% ; F : 203°C (litt. 201°C : Ebenezer, W.J., Synth. Commun. 1991, 21(3), 351-8). Exemple 2 : Acétate de 4-{(1E)-3-[(éthoxycarbonyl)oxy]-3-oxoprop-1-èn-1-yl}-2-méthoxyphényle (1). A 0°C, 20 g (0,0847 mole) d'acide 4-(acétyloxy) férulique sont dissous dans 200 ml d'acétonitrile. 11,9 ml (0,0847 mole) de triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte puis la solution est agitée pendant une heure à cette température. 9,2 ml (0,0847 mole) de chloroformiate d'éthyle sont ensuite additionnés goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à 0°C, le chlorhydrate de triéthylammonium formé est filtré, lavé avec 30 ml d'acétonitrile, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle est additionnée de 200 ml d'eau froide puis la solution est extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient sans autre purification 24 g (Rdt=92%) du composé anhydride sous la forme de cristaux blancs. F=90°C. IR (KBr)v (cm-1) : 1800, 1762, 1726 (C=O). RMN1H (DMSO-d6) : 1,26 (t, 3H, OCH2CH3) ; 2,23 (s, 3H, OCOCH3) ; 3,79 (S, 3H, OCH3) ; 4,28 (q, 2H, OCH2CH3) ; 6,73 (d, 1H, H2) ; 7,13 (d, 1H, H5,) ; 7,33 (d, 1H, H6,) ; 7,52 (s, 1H, H2,) ; 7,82 (d, 1H, H3). Masse (ESI) : [M+H]+ 309. C15H16O7: 308, 29. 10 Exemple 3 : 3-({(2E)-3-[4-(acétyloxy)-3-méthoxyphényl] prop-2-ènoyl} amino)-4-méthylthiophène-2-carboxylate de méthyle (2) On agite dans un ballon un mélange intime de 27 g (0,0876 mole) d'anhydride mixte (1) et de 15 g (0,0876 mole) de M.A.T.C.M (méthyl-4-amino-3-thiophène-2-carboxylate de méthyle) sans solvant puis on chauffe à 130°C au bain d'huile en maintenant une agitation douce pendant 40 minutes. On laisse refroidir vers 80-90°C et on ajoute 80 ml d'acétonitrile, l'huile résiduelle passe en solution, on refroidit vers 25°C, on ajoute 300 ml d'éther éthylique et on poursuit l'agitation pendant 8 heures. Le précipité blanc est essoré, lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient sans autre purification 27g (Rdt=79%) du dérivé attendu. F : 138°C. IR (KBr)v (cm-1) : 1765, 1700, 1664 (C=O). RMN1H (CDC13) : 2,28 (s, 3H, CH3 (thiophène) ; 2,34 (s, 3H, COCH3) ; 3,87 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,89 (s, 3H, OCH3) ; 6, 61 (d, J2_3=15, 6Hz, 1H, H2) ; 7,06-7,18 (m, 4H, H2-, H5-, H6, et H thiophène) ; 7,69 (d, J3_2=15,6Hz, 1H, H3) ; 9,12 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ 390. C19H19NO6S: 389, 43. Exemple 4 : 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2-ènoyl] amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylate de méthyle (3) On agite à température ambiante 4g (0,0103 mole) de (2) dans un mélange eau-tétrahydrofurane 30m1/30m1 en présence de 2,84g (0,0205 mole) de carbonate de potassium 11 puis la solution est chauffée à 45°C pendant 3 heures. Le THF est évaporé, la phase aqueuse est reprise par 40 ml d'eau froide puis acidifiée sous agitation à pH=1 avec de l'acide chlorhydrique (0,5N). Le précipité blanc est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange méthanol/eau (3/2). Cristaux blancs, F=176°C, poids=2,50 g, Rdt=70%. IR (KBr) v (cm-1) =3300 (NH) ; 3139 (OH) ; 1706 et 1651 (C=0) . RMN1H (CDC13) : 2,27 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3,87 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,95 (s, 3H, OCH3) ; 5,88 (s, 1H, OH) ; 6,51 (d, 1H, H2) ; 6,93 (d, 1H, H5,) ; 7,07 (d, J2-= 2Hz, 1H, H2) ; 7,11 (dd, 1H, H6,) ; 7,17 (s, 1H, H thiophène) ; 7,66 (d, 1H, H3) ; 9,09 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ 348. C17H17NO5S: 347, 39. Exemple 5 : Acide 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2- ènoyl]amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylique (4) On agite 2 heures à 50°C dans 120 ml d'un mélange eau/tétrahydrofurane (1/1), 20g (0,051 mole) de dérivé (2) et 2,7 g (0,0117 mole)de LiOH. Le mélange de réaction est refroidi à 5°C puis acidifié sous agitation forte par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH=1. Après 2 heures d'agitation, le précipité blanc formé est essoré, lavé à l'eau froide puis avec 50 ml d'acétonitrile et séché sous vide. On obtient sans autre purification 15,4 g (Rdt : 90%) du composé attendu sous la forme d'une poudre blanche. F: 255°C (déc). 12 IR (KBr) v (cm-1) : 3300 (NH, OH) ; 1661, 1625 (C=O); 1594; 1565; 1490; 135; 1167; 1036; 970 et 566. RMN1H (DMSO-d6) : 2,12 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 6, 69 (d, J2_3=15, 6Hz, 1H, H2). 6,82 (d, J5,_ 6-=7, 8Hz, 1H, H5,) ; 6,96 (s, 1H, H2,) ; 7,05 (d, J5-_6,=7, 8Hz, 1H, H6,) ; 7,26 (s, 1H, H thiophène) ; 7,41 (d, J2_3=15, 6Hz, 1H, H3) ; 10,95 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ 334. C6H15NO5S: 333, 37. Exemple 6 : 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2-ènoyl] amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylate d'éthyle (5) On porte au reflux 4 heures dans 100 ml d'éthanol absolu en présence de 0,3 ml d'acide sulfurique, 2 g (0,0060 mole) de dérivé (4). Après refroidissement, la solution est concentrée sous vide, le résidu est repris par 60 ml d'eau puis extrait par 120 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis évaporée sous pression réduite, l'huile résiduelle cristallise par addition d'un mélange éther-acétonitrile (3-1). Poudre blanche, F : 201°C, poids : 1,6 g, Rdt : 74%. IR (KBr) v (cm-1) : 3340 (NH, OH) ; 1700; 1665 (C=O). RMN1H (DMSO-d6) : 1,07 (t, 3H, CO2CH2CH3) ; 2,04 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 3,36 (9, 2H, CO2CH2CH3) ; 6,74 (d, 1H, H2) 6,81 (d, 1H, H5,) ; 7,06 (d, 1H, H6,) ; 7,20 (s, 1H, H2,) ; 7,46 (m, 2H, H3 et H thiophène) ; 9,51 (s, 1, OH) ; 9,61 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ 362. C18H19NO5S: 361, 34. Exemple 7 : 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2-ènoyl] amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylate de propyle (6) 13 On utilise le mode expérimentale de l'exemple 6. La réaction est réalisée en utilisant 2 g (0,0060 mole) du dérivé (4), 0,3 ml d'acide sulfurique et 100 ml de propanol. Poudre blanche, F: 220°C, poids: 1,5 g, Rdt: 67%. IR (KBr) v (cm-1) : 3320 (NH, OH) ; 1705; 1650 (C=O). RMN1H (DMSO-d6) : 1,06 (t, 3H, CO2 (CH2) 2-CH3) ; 2,06 (m, 4H, CH3 thiophène, CH2) ; 3,37 (q, 2H, CO2CH2CH2CH3) ; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 6,74 (d, J2_3=15, 6Hz, H2) ; 6,81 (d, J5,_6,=8Hz, 1H, H5-) ; 7,06 (d, J6-_5,=8Hz, 1H, H6-) ; 7,20 (s, 1H, H2-) ; 7,46 (m, 2H, H3 et H thiophène); 9,52 (s, 1H, OH); 9,62 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ 376. C19H21NO5S: 375, 37. Exemple 8 : 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2-ènoyl] amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylate d'isopropyle (7) On utilise le mode expérimentale de l'exemple 6. La réaction est réalisée en utilisant 2 g (0,0060 mole) du dérivé (4), 0,3 ml d'acide sulfurique et 100 ml d'isopropanol. Poudre blanche, F : 218°C, poids: 0,8 g, Rdt : 36%. IR (KBr) v (cm-1) : 3340 (NH, OH) ; 1700; 1660 (C=O). RMN1H (DMSO-d6) : 1,20 (m, 6H, CH(CH3)2); 2,05 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 4,36 (m, 1H, CH(CH3)2); 6,74 (d, J2_3=15, 6Hz, 1H, H2) ; 6,80 (d, JH5'H6'=7, 8Hz, 1H, H5,) ; 7,20 (s, 1H, H2,) ; 7,45 (s, 1H, H thiophène) ; 7,48 (d, 1H, H3) ; 9,51 (s, 1H, OH) ; 9,61 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ 376. C19H21NO5S: 375, 37.30 14 Exemple 9 : 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2-ènoyl] amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylate de butyle (8) On utilise le mode expérimentale de l'exemple 6. La réaction est réalisée en utilisant 2 g (0,0060 mole) du dérivé (4), 0,3 ml d'acide sulfurique et 70 ml de 1-butanol. Poudre blanche, F : 196°C, poids: 1 g, Rdt : 43%. IR (KBr) v (cm-1) : 3320 (NH, OH) ; 1710 ; 1660 (C=O). RMN1H (DMSO-d6) : 0,86 (t, 3H, CH3) ; 1,34 (m, 2H, CH2) ; 1,60 (m, 2H, CH2) ; 2,05 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3,50 (m, 2H, CH2); 3,80 (s, 3H, OCH3); 6,74 (d, 1H, H2); 6,80 (d, 1H, H5,) ; 7,06 (d, 1H, H6,) ; 7,20 (s, 1H, H2,) ; 7,46 (m, 2H, H3 et H thiophène); 9,52 (s, 1H, OH); 9,62 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ 390. C20H23NO5S: 389, 39. Exemple 10 : 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2-ènoyl] 20 amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylate de dodécyle (8 bis) On porte au reflux sous azote et sous agitation, 70 ml de tétrahydrofurane anhydre et 2 g (0,0522 mole) de dérivé imidazole (llbis) préparé à l'Exemple 14, en 25 présence de 0,80g (0,0522 mole) de D.B.0 (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène), pendant 20 heures. Après refroidissement, la solution est concentrée sous vide, le résidu est repris dans 80 ml d'eau froide, agitée 30 minutes et filtré sur fritté. Le précipité obtenu est 30 séché et recristallisé dans l'acétonitrile. Poudre rosée, F : 202°C (déc.), poids: 1,4 g, Rdt : 54%. C28H39NO5S: 501,50. 15 IR (KBr) v (cm-1) :3400 (OH) ; 3230 (NH) ; 1700, 1660 (C=0) . RMN1H (DMSO-d6) : 0,83 (t, 3H, CH3) ; 1,22 (m, 18H, (CH2) 9; 1,70 (m, 2H, CH2) ; 2,28 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3, 81 (s, 3H, OCH3) ; 4,34 (t, 2H, OCH2) ; 6,61 (s, 1H, OH) ; 7, 06, 7,11 (dd, 2H, H2, H5,) ; 7,30 (d, J2,_6,=2Hz, 1H, H2,) ; 7,58 (d, J6,_5,=8Hz, 1H, H6,) ; 7, 68 (d, J3_2=15, 6Hz, 1H, H3) ; 7,99 (s, 1H, H thiophène); 8,24 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ 502. Exemple 11: Anhydryde 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3- méthoxyphényl)prop-2-énoyl]amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylique (9) On agite 0°C 3g (0,0090 mole) de dérivé (4) puis on additionne goutte à goutte 1,26 ml (0,0124 mole) de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes ; on ajoute ensuite 0,86 ml (0,0079 mole) de chloroformiate d'éthyle goutte à goutte et on laisse agiter 30 minutes. Le précipité formé est filtré sur fritté (chlohydrate de triéthylamine) et la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par 70 ml d'eau froide et extrait par 120 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. L'huile résiduelle cristallise dans 20 ml d'acétonitrile, on filtre sur fritté et on lave avec 10 ml d'acétonitrile. Après séchage, on obtient sans autre purification 3,10g (Rdt=53%) du dérivé anhydride symétrique (9). Poudre jaune, F= 202°C. IR (KBr) v (cm-1) 3432 (OH), 1800, 1651 (C=O). 16 RMN1H (DMSO-d6) : 2,30 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3,87 (s, 3H, OCH3) ; 6,81 (d, J5-= 7,8Hz, 1H, H5,) ; 6,91 (d, J2_3= 15,6 Hz, 1H, H2) ; 7,20 (dd, J5-_6,= 7,8Hz, J6-_2, = 2 Hz, 1H, H6,) ; 7,43 (s, 1H, H2,) ; 7,71 (d, J3_2= 15, 6 Hz, 1H, H3) ; 8,03 (s, 1H, H thiophène) ; 9,80 (s, 1H, OH). C32 H28 N2 09 S2 = 648,56 Exemple 12 : 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2- énoyl]amino}-4- méthylthiophène-2-carboxamide (10) On chauffe à 80°C sous agitation 70m1 de dioxane saturé d'ammoniac gaz et 1g (0,00154 mole) de dérivé anhydride symétrique (9) pendant 4 heures. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé avec 15m1 d'acétonitrile et 10 ml d'éther éthylique. Poudre jaune claire, F = 202°C, poids : 0,2g, Rdt : 39%. IR(KBr)v(cm-1): 3432, 3280, 3260 (OH,NH,NH2), 1670, 1660 (C=O). RMN1H (DMSO-d6) : 2,31 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3,82 20 (s, 2H, OCH3) ; 5,10 (s, 2H, NH2r) ; 6,64 (d, J2_3 = 15,62 Hz, 1H, H2) : 6,81 (d, J5-_6,= 8,79Hz, 1H, H5,) ; 7,03 (d, 1H, H6,) ; 7,16 (s, 1H, H2,) ; 7,23 (s, 1H, H thiophène) ; 7,43 (d, J3_2= 15,62Hz, 1H, H3) ; 9,48 (s, 1H, OH) ; 9,57 (s, 1H, NH). 25 C16 H16 N2 04 S : 332,30. Exemple 13 : N,N'-diéthyl-3-{[(2E)-3-(4-hydroxyphényl)-prop-2-énoyl]amino} -4-méthylthiophène-2- carboxamide (11) 30 On porte au reflux 3 heures dans 30 ml d'acétonitrile 1g (0,00154 mole) d'anhydride symétrique (9) et 0,56g (0,0077 mole) de diéthylamine. Après refroidissement, le 17 précipité jaune est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. Poudre jaune foncé. F: 172°C, poids: 0,3 g, Rdt: 50%. IR(KBr)v(cm-1) : 3420, 3280 (OH, NH); 1665, 1660 (C=O). RMN1H (DMSO-d6) : 1,06 (t, 6H, (CH2CH3) 2) ; 2,05 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3,32 (q, 4H, (CH2CH3) 2) ; 3,80 (s, 3H, OCH3) ; 6,64 (d, 1H, H2) ; 6,78 (d, 1H, H5,) ; 7,03 (d, 1H, H6,) ; 7,16 (s, 1H, H2,) ; 7,24 (s, 1H, H thiophène ; 7,43 (d, 1H, H3) ; 9,57 (s, 1H, OH) ; 9,59 (s, 1H, NH). C20H24N204S: 388,41. Exemple 14: (2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-N-[2-(imidazole-1- carbonyl)-4-méthyl-thiophèn-3-yl]-acrylamide (11 bis) On porte au reflux 3 heures dans 70m1 de tétrahydrofurane anhydre 3g (0,009 mole) de dérivé acide (4) en présence de 2,91g (0,0180 mole) de carbonyldiimidazole. Après refroidissement de la solution, le précipité jaune formé est essoré, lavé avec 30 ml d'éther éthylique, séché et directement engagé pour l'obtention du carboxylate de dodécyle (8bis). Poudre jaune, F=238°C, poids = 2,9 g, Rdt = 84%. C19H17N304S = 383,35 IR (KBr) v (cm-1) : 3400 (OH) ; 3380 (NH) ; 1630 (C=O). RMN1H (DMSO-d6) : 2,33 (s, 3H, CH3 thiophène) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 7,16 (m, 2H, H2-H2-) ; 7,48 (m, 2H, H5-, 1H imidazole); 7,75 (m, 2H, H6,, 1H imidazole); 7,85 (d, J3-2=15,6 Hz, H3) ; 8,03 (s, 1H, H thiophène) ; 8,43 (s, 30 1H, H imidazole); 9,57 (s, 2H, OH, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ : 384 18 Exemple 15 : (2E)-3-[4-[[tert-butyldiméthylsilyl]oxy]-3- méthoxyphényl] prop-2-énoate de méthyle (12) 24,5g (0,360 mole) d'imidazole sont ajoutés à une solution de 30 g (0,144 mole) de férulate de méthyle et de 26,1g de chlorure de tertûbutyldiméthylsilyle (0,173 mole) dans le diméthylformamide. La solution est agitée à température ambiante 2 heures. La solution organique est additionnée de 120 ml d'eau puis extraite à l'éther éthylique, la phase étherée est lavée par une solution de chlorure de sodium, puis à l'eau et séchée sur MgSO4. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle : 9/1) ; poudre blanche, F : 65°C, poids : 45,8g, Rdt : 99% (Littérature : 64°C-J. Mol. Catal.B : Enzym. 2006, 40, (1-2), 8-15). Exemple 16 : (2E)-3-[4-[[tert-butyldiméthylsilyl]oxy]-3- méthoxyphényl]prop-2-èn-l-ol (13) A -10°C sous argon, 340 ml de DIBAL-H (solution 1M dans le tétrahydrofurane) sont ajoutés goutte à goutte en 30 minutes à une solution du composé (12) [21,9g (0,0679 mole) dans 300 ml de THF anhydre]. La solution est ensuite agitée pendant 6 heures à température ambiante. A 0°C, 100 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte et une solution aqueuse d'HCl 2N est ajoutée jusqu'à pH=4-5. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 100ml d'éther éthylique. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1). On obtient 18,6 g (Rdt= 93%) du composé (13) sous la forme d'une 19 huile incolore (Littérature: 64°C-J. Mol. Catal.B: Enzym. 2006, 40, (1-2), 8-15). Exemple 17 : (2E)-3-[4-[[ter-butyldiméthylsilyl]oxy]-3-méthoxyphény]acrylaldéhyde (14) A température ambiante, 70,4 g (0,810 mole) de MnO2 sont ajoutés à une solution du composé (13) (15,9g, 0,054 mole) dans 200 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures. Le mélange est filtré sur Célite et rincé plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Après évaporation, on obtient 14,1 g (Rdt : 89%) du composé (14) sous la forme d'une poudre blanche. O16H24O3Si : 292, 45. F: 79°C. IR (KBr) v (cm-1) : 1670 (C=0 aldéhyde) ; 1621; 1596; 1511; 1464; 1424; 1283; 1164; 1129; 1034; 984; 906; 837; 783. RMN1H (CDC13) : 0,18 (s, 6H, (CH3) 2-Si) ; 1,00 (s, 9H, (CH3) 3C-Si) ; 3,85 (s, 3H, -OMe) ; 6,60 (dd, J2_3 = 15,9 Hz et J2-Ha1d = 7,8 Hz, 1H, H2) ; 6,88 (d, J5-_6, = 8,0 Hz, 1H, H5,) ; 7,05-7,09 (m, 2H, H2, et H6,) ; 7,40 (d, J3-2= 15,9 Hz, 1H, H3) ; 9, 66 (d, JHa1d-2 = 7,8 Hz, 1H, HaId) RMN13C (CDC13) : -4,5 ( (CH3) 2-Si) ; 18,4 ( (CH3) 3C-Si) ; 25,6 ( (CH3) 3C-Si) ; 55,3 (-OMe) ; 111,0; 121,2; 123,1; 126,7; 127,9; 148,6; 151,4; 153,1; 193,7 (Cl) . Masse (ESI) : [M+H]+ : 293. Exemple 18 : (2E,4E)-5[4-[[tert-butyldiméthylsily]oxy]-3-30 méthoxyphényl]penta-2,4-diènoate d'éthyle (15) A 0°C, 2,1 g (0,088 mole) d'hydrure de sodium sont ajoutés par petites portions à une solution de 11 g 20 (0,490 mole) de (diéthoxyphosphoryl) acétate d'éthyle et 13 g (0,0445 mole) du dérivé acrylaldéhyde (14) dans 70 ml de DMF. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, de l'eau glacée est ajoutée au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite à l'éther éthylique. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5). On obtient 15,60 g (Rdt : 97%) du composé (15) sous la forme d'un solide incolore. C20 H30 04 Si: 362,55 ; F: 48°C. IR (KBr) v (cm-1) : 1710 (C=0 ester) ; 1625; 1594; 1511; 1464; 1418; 1367; 1313; 1285; 1264; 1174; 1132; 1038; 998; 905; 841; 806; 783; 703. RMN1H (CDC13) : 0,16 (s, 6H, (CH3) 2-Si) ; 0,99 (s, 9H, (CH3) 3C-Si; 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H,-OCH2CH3); 3,84 (s, 3H, - OMe) ; 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H, -OCH2CH3) ; 5,94 (d, J2_3 = 15,4 Hz, 1H, H2) ; 6,73 (dd, J4_5 = 15,6 Hz et J4_3 = 10,6 Hz, 1H, H4) ; 6,81-6,85 (m, 2H, H5 et H5,) ; 6,93-6,96 (m, 2H, H2, et H6,) ; 7,43 (dd, J3_2 = 15,4 HZ et J3_4 = 10,6 Hz, 1H, H3). RMN13C (CDC13) : -4, 6 ( (CH3) 2-Si) ; 14,3 (-OCH2CH3) ; 18,5 ((CH3)3C-Si); 25,7 ((CH3)3C-Si); 55,5 (-OMe); 60,2 (-OCH2CH3) ; 110,2; 120,2; 121,0; 121,1; 124,4; 130,0; 140,5; 144,9; 146,4; 151,2; 167,3 (Cl) . Masse (IE, 70 eV) : m/z (%) : 362 (6) [M+] ; 305 (24) [M+-t-Bu] ; 290 (6) ; 245 (5) ; 217 (29) ; 121 (29) ; 119 (37). Masse (ESI) : [M+H]+ 363. Analyse élémentaire : théorique C 66,26%, H 8,34% ; expérimentale C 66,47%, H 8,69%.30 21 Exemple 19 : (2E,4E)-5[4-acétyloxy-3-méthoxyphényl]penta-2,4-diènoate d'éthyle (15 bis) A 0°C, 0,158 g (0,0066 mole) d'hydrure de sodium est ajouté par petites fractions à une solution de 0,988 g (0,0039 mole) de (2E)-4-(diéthoxyphosphoryl)but-2-ènoate d'éthyle et 0,639 g (0,00329 mole) d'acétate de 4-formyl-2-méthoxy phényle dans 20 ml de DMF. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, de l'eau glacée est ajoutée au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite à l'éther éthylique. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1). On obtient 0,716 g (Rdt= 75%) du composé (15 bis) sous forme de cristaux blancs. C16 H18 05: 290,32. F: 81°C. IR (KBr) v (cm-1) : 1762 (C=0 acétoxyle) ; 1704 (C=0 ester Cl); 1629; 1513; 1370; 1318; 1241; 1217; 1197; 1162; 1119 ; 1032; 1002; 850. RMN1H (CDC13) : 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H, -OCH2CH3) ; 2,32 (s, 3H, -OCOCH3) ; 3,87 (s, 3H, -OMe) ; 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2H, -OCH2CH3) ; 5,99 (d, J2_3= 15,3 Hz, 1H, H2) ; 6,80 (dd, J4_5= 15,4 Hz et J4-3= 9,7 Hz, 1H, H4) ; 6,86 (d, J5_4= 15,4 Hz, 1H, H5) ; 6,99-7,07 (m, 3H, H2,, H5, et H6,) ; 7,43 (dd, J3_2= 15,3 Hz et J3-4= 9,7 Hz, 1H, H3) . RMN13C (CDC13) : 14,5 (-OCH2CH3) ; 20,8 (-OCOCH3) ; 56,1 (-OMe) ; 60,5 (-OCH2CH3); 110,7; 120,3; 121,7; 123,3; 126,6; 135,2; 139,7; 140,6; 144,4; 151,5; 167,1 (Cl); 169,1 (-OCOCH3). Masse (ESI) : [M+H]+ 291. 22 Exemple 20 : (2E,4E)-5-[4-hydroxy-3-méthoxyphényl]penta-2,4-diénoate d'éthyle (16) A 0°C et sous argon, 15g (0,0413 mole) du dérivé (15) sont mis en solution dans 100 ml de THF antydre. 8 ml d'acide acétique glacial sont ensuite ajoutés. Puis 82,7 ml de TBAF (solution 1M dans le THF) sont additionnés goutte à goutte. Après 1 heure, le THF est évaporé sous pression réduite et le pH est ensuite ajusté à 4-5 par une solution aqueuse d'HCl 0,5 N. La phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique ; on obtient 9,6 g (Rdt = 93%) du composé (16) sous la forme d'un solide jaune. C14H16O4 : 248,28. F: 90°C. IR (KBr) v (cm-1) : 3430 (0-H) ; 1684 (C=0 ester) ; 1624; 1587; 1512; 1336; 1259; 1208; 1185; 1137; 1031; 1017; 1004; 864; 806. RMN1H (CDC13) : 1,31 (t, J=7, 1 Hz, 3H, -OCH2CH3) ; 3, 93 (s, 3H, -OMe) ; 4,22 (q, J=7, 1 Hz, 2H, -OCH2CH3) ; 5, 78, (s large, 1H, OH) ; 5,94 (d, J2_3= 15,2 Hz, 1H, H2), 6,72 (dd, J4_5= 15,3 Hz et J4_3= 10,7 Hz, 1H, H4) ; 6,82 (d, J5_4 = 15,3 Hz, 1H, H5) ; 6,89 (d, J5-= 8,1 Hz, 1H, H5,) ; 6,97 (d, J2,_ 6,= 1,7 Hz, 1H, H2,) ; 6,99 (dd, J6-_5'= 8,1 Hz et J6-_2,= 1,7 Hz, 1H, H6,) ; 7,43 (dd, J3_2 = 15,2 Hz et J3_4 = 10,7 Hz, 1H, H3). RMN13C (CDC13) : 14,3 (-OCH2CH3) ; 56,0 (-OMe) ; 60,3 (-OCH2CH3) ; 108,7; 114,7; 120,1; 121,7; 124,1; 128,7; 140,5; 144,9; 146,8; 146,9; 167,3 (Cl) . Masse (ESI) : [M-H]+ 247. Analyse élémentaire: théorique C 67,73%, H 6,50%; expérimentale C 67,39%, H 6,76%. 23 Exemple 21 : Acide (2E,4E)-5-[4-hydroxy-3-méthoxyphényl]penta- 2,4-diénoique (17) 8g (0,0322 mole) d'ester (15) sont dissous dans 50 5 ml d'éthanol en présence de 75 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10%. Après 4 heures de reflux, l'alcool est évaporé et la solution est acidifiée à froid par une solution aqueuse d'HCl 2N. On obtient 6,4g (Rdt : 90%) du dérivé (17) sous la forme d'un solide 10 orangé. C12H12O4 : 220, 23. F: 199°C. (litt. 190-192°C) IR (KBr) v (cm-1) : 3525 (O-H phénol) ; 3457 (O-H acide) ; 1681 (C=0 acide); 1587; 1514; 1429; 1336; 1311; 1267; 1209; 1164; 1125; 1022; 994; 926; 853; 819; 761; 699; 606 15 ; 549. RMN1H (DMSO-d6) : 3,80 (s, 3H, -OMe) ; 5,89 (d, J2_3 = 15,0 Hz, 1H, H2) ; 6,76 (d, J6-_5, = 8,1 Hz, 1H, H6,) ; 6,92-6,98 (m, 3H, H4, H5, et H5,) ; 7,15 (s, 1H, H2,) ; 7,30 (ddd, J3_2= 15,1 Hz, J3_4 = 6, 9 Hz et J3_5 = 3,0 Hz, 1H, H3) ; 20 9,76 (s large, 1H, OH phénol); 12,1 (s large, 1H, OH acide). RMN13C (DMSO-d6) : 56,0 (-OMe) ; 110,6; 115,9; 120,4; 121,9; 124,0; 128,1; 141,4; 145,7; 148,2 (2C); 168,3 (Cl). 25 Masse (IE, 70 eV) : m/z (%) : 220 (52) [M+] ; 175 (100) [M+ - CO2H] ; 160 (28) ; 143 (19) ; 131 (20) ; 115 (42). Masse (ESI) : [M-H]+ 219. Exemple 22 : 30 Acide (2E,4E)-5-[4-acétyloxy-3-méthoxyphényl]penta- 2,4-diènoique (18) 24 On agite à température ambiante dans 70 ml de pyridine, 20 g (0,0908 mole) du dérivé (17) en présence de 9,5 ml d'anhydride acétique et de 0,6 g de DMAP (0,049 mole). Après 24 heures d'agitation à température ordinaire, la solution est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris par 150 ml d'une solution aqueuse d'HCl 0,5 N puis extraite par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On obtient sans autre purification 21,9 g (Rdt = 92 %) du composé (18) sous la forme d'un solide beige. C14 H14 05 : 262, 26. F: 210°C. IR (KBr) v (cm-1) : 3436 (O-H) ; 1766 (C=0 ester) ; 1674 (C=0 acide); 1612; 1511; 1423; 1313; 1268; 1208; 1125; 1032; 996; 909; 861; 824; 699. RMN1H (CDC13) : 2,33 (s, 3H, -OCOCH3) ; 3,88 (s, 3H, OMe) ; 6,01 (d, J2_3 = 15,2 Hz, 1H, H2) ; 6,84 (dd, J4_5 = 15,5 Hz et J4_3 = 10,1 Hz, 1H, H4) ; 6,92 (d, J5_4 = 15,5 Hz, 1H, H5) ; 7,03 (d, J5-_6,= 8,1 Hz, 1H, H5,) ; 7,06-7,09 (m, 2H, H2, et H6,) ; 7,52 (dd, J3_2 = 15,2 Hz et J5-4= 10,1 Hz, 1H, H3). RMN13C (DMSO-d6) : 20,4 (-OCOCH3) ; 55,9 (OMe) ; 110,7; 120,1; 122,3; 123,2; 127,0; 135,0; 139,3; 139,9; 144,3; 151,1; 167,6 (-OCOCH3) ; 168,5 (Cl). Masse (ESI) : [M-H]+ 261. Exemple 23 : Acétate de 4-{(lE,3E)-5-[(éthoxycarbonyl)oxy]-5-oxo penta-1,3-dièn-1-yl}-2-méthoxyphényle (19) La réaction est réalisée selon le même protocole que pour l'exemple 2 en utilisant 15g (0,0571 mole) du composé (18). On obtient sans autre purification 13,2 g (Rdt: 69%) du composé (19) sous la forme d'un solide blanc C17H18O7: 334, 33. 25 F: 114°C. IR (KBr) v (cm-1) : 1800 et 1723 (C=0 anhydride) ; 1763 (C=0 ester); 1618; 1508; 1469; 1424; 1371; 1356; 1206; 1164; 1102; 870. RMN1H (CDC13) : 1,39 (t, J = 7,4 Hz, 3H, -OCH2CH3) ; 2,33 (s, 3H, -OCOCH3) ; 3,88 (s, 3H, OMe) ; 4,36 (q, J = 7,4 Hz, 2H, -OCH2CH3) ; 5, 98 (d, J2_3 = 15, 6 Hz, 1H, H2) ; 6, 85 (dd, J4_5 = 15,1 Hz et J4_3 = 10,7 Hz, 1H, H4) ; 6,96 (d, J5_4 = 15,6 Hz, 1H, H5) ; 7,03-7,09 (m, 3H, H2,, H5, et H6,) ; 7,58 (dd, J3_2 = 15,6 Hz et J3-4= 10,7 Hz, 1H, H3) Masse (ESI) : [M-H]+ 333. Exemple 24 : 3-({(2E,4E)-5-[4-(acétyloxy)-3-méthoxyphényl]penta-15 2,4-diènoyl}amino)-4-méthylthiophène-2-carboxylate méthyle (20) Un mélange intime de 3 g (0,0089 mole) du composé (19) et 1,54 g (0,009 mole) de 3-amino-4-méthyl thiophène-2-carboxylate de méthyle est chauffé 35 minutes 20 à 130°C. Après refroidissement de la solution, on ajoute 5 ml d'acétonitrile et on laisse agiter 8 heures à température ambiante. Le précipité blanc formé est essoré, lavé avec 25 ml d'éther éthylique et séché. On obtient 2,42 g (Rdt : 65%) du composé (20). C22H22NO6S: 25 415,47. F: 162°C. IR (KBr) v (cm-1) : 3323 (NH), 1755 (C=0 ester acétoxyle), 1696 (C=0 ester thiophène), 1667 (C=0 amide), 1626, 1616, 1567, 1512, 1503, 1450, 1386, 1299, 1273, 30 1247, 1215, 1192, 1119, 1028, 1004, 948, 899, 857, 800, 616, 605. 26 RMN1H (DMSO-d6) : 2,04 (s, 3H, Methiophène) ; 2,25 (s, 3H, -OCOCH3) ; 3,74* (s, 3H, -CO2CH3) ; 3,82* (s, 3H, -OMe) ; 6,42 (d, J2_3 = 14,6 Hz, 1H, H2) ; 7,01 (d, J4_5 = 15,4 Hz, 1H, H4) ; 7,08 (d, J5-_= 8,0 Hz, 1H, H5,) ; 7,13-7,20 (m, 2H, H5 et H6,) ; 7,32 (dd, J3_2 = 14,6 Hz et J3_4 = 10,5 Hz, 1H, H3) ; 7,35 (s, 1H, H2,) ; 7,55 (s, 1H, Hthiophène ) ; 9,86 (s large, 1H, NH). RMN13C (CDC13) : 16,0 (Methiophène) ; 20,7 (-OCOCH3) ; 52,0 (-0O2CH3) ; 55,9 (-OMe) ; 110,5; 117,2; 120,0; 123,1; 123,7; 126,4; 127,7; 135,2; 135,9; 139,5; 140,3; 142,5; 143,3; 151,2; 163,9* (Cl); 164,0* (-CO2CH3) ; 169,0 (-OCOCH3). Masse (ESI) : [M+H]+ 416. Analyse élémentaire : théorique C 60,71%, H 5,09%, N 3,37%; expérimentale C 60,39%, H 5,02%, N 3,06%. Exemple 25 : 3-{[(2E,4E)-5-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)penta-2,4-diènoyl]amino} -4-méthylthiophène-2-carboxylate de méthyle (21) A température ambiante, l'ester (20) [1g, 0,0024 mole] est dissous dans un mélange volume à volume de THF et de méthanol (20/20) en présence de deux équivalents de carbonate de potassium puis le mélange réactionnel est chauffé à 40°C pendant 2 heures. Les solvants sont évaporés, et le résidu est repris par une solution d'acide cholhydrique 0,5 N. La phase aqueuse est extraite par 100 ml de chloroforme, séchée puis évaporée sous pression réduite. On obtient sans autre purification 0,70 g (Rdt = 72%) du composé (21) sous la forme d'une poudre jaune. C19H19NO5S : 373, 43. F: 162°C. 27 IR (KBr) v (cm-1) : 3415 (O-H) : 1702 (C=0 ester) ; 1639 (C=0 amide); 1595; 1513; 1451; 1388; 1349; 1257; 1206; 1130, 1067; 1031; 1001; 862; 797. RMN1H (CDC13) : 2,26 (s, 3H, Methiophène) ; 3,87* (s, 3H, -CO2CH3); 3,95* (s, 3H, -OMe); 5,78 (s, 1H, OH); 6,18 (d, J2_3 = 14,9 Hz, 1H, H2) ; 6,78 (dd, J4_5 = 15,4 Hz et J4_3 = 10,2 Hz, 1H, H4) ; 6,86 (d, J5_4 = 15,4 Hz, 1H, H5) ; 6, 91 (d, J5-_6, = 8,3 Hz, 1H, H5,) ; 6,98 (d, J2-_6, = 2,0 Hz, 1H, H2,) ; 7,02 (dd, J6-_5, = 8,3 Hz et J6-_2, = 2,0 Hz, 1H, H6,) ; 7,16 (s, 1H, Hthiophène) ; 7,48 (dd, J3_2 = 14,9 Hz et J 3_4 = 10,2 Hz, 1H, H3) ; 9,02 (s large, 1H, NH). RMN13C (CDC13) : 16,2 (Methiophène) ; 52,1 (-CO2CH3) ; 56,1 (-OMe); 108,9; 114,9; 121,7; 122,4; 124,2; 127,9; 129,0; 136,1; 140,6; 143,3; 143,7; 146,9; 147,0; 164,1* (Cl); 164,5* (-CO2CH3). (Un signal est manquant). Masse (ESI) : [M+H]+ 374. Analyse élémentaire : théorique C 61,11%, H 5,13%, N 3,75%; expérimentale C 61,49%, H 5,26%, N 3,49%. Exemple 26 : Acide 3-{[(2E,4E)-5-(4-hydroxy-3- méthoxyphényl)penta-2,4-diènoyl]amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylique (22) Le dérivé ester (20) [1g, 0,0024 mole] est mis en 25 solution dans 20 ml d'un mélange THF/H2O (1/1). 0,13 g (0,0053 mole) de LiOH est ajouté et le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 1H30. La solution est refroidie à 0°C puis acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH 30 = 2. Le précipité formé est filtré sur fritté puis lavé à l'acétonitrile. On obtient sans autre purification 0,67g 28 (Rdt= 78%) du composé (22) sous la forme d'une poudre jaune pâle. C18H17N05S : 359,40. F: 248°C. IR (KBr) v (cm-1) : 3508 et 3349 (N-H et O-H) ; 1683 (C=0 acide), 1651 (C=0 amide), 1598, 1563, 1510, 1496, 1450, 1432, 1374, 1277, 1251, 1201, 1152, 1145, 1024, 994, 853, 808, 723, 665, 560. RMN1H (DMSO-d6) : 2,03 (s, 3H, Methiophène) ; 3,81 (s, 3H, -OMe) ; 6,31 (d, J2_3 = 14,7 Hz, 1H, H2) ; 6,75-6,99 (m, 4H, H4, H5, H5, et H6,) ; 7,17 (s, 1H, H2,) ; 7,28 (dd, J3_2 = 14,9 Hz et J3_4 = 10,2 Hz, 1H, H3) ; 7,45 (s, 1H, Hthiophène) ; 9,39 (s large, 1H, NH); 9,74 (s large 1H, OH). RM13C (DMSO-d6) : 14,5 (Methiophène) ; 55,7 (-OMe) ; 110,4 ; 115,6; 121,3; 122,6; 123,8;126,3 (2C) ; 127,9; 136,6; 139,8; 140,7; 141,6; 147,8; 147,9; 162,9 (Cl); 163,9 (CO2H). Masse (ESI) : [M+H]+ 360. Exemple 27: 3-{[(2E,4E)-5-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)penta-2,4- diènoyl]amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylate d'éthyle (23) On porte au reflux 4 heures dans 60 ml d'éthanol absolu en présence de 0,05 ml d'acide sulfurique, 0,3g (0,00083 mole) du dérivé acide (22). Après refroidissement, la solution est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris par 40 ml d'eau froide puis extrait par 70 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, concentrée sous vide ; le résidu est cristallisé dans un mélange éther/acétonitrile (3/1). Poudre jaunâtre, poids: 0,16g (Rdt= 50%) F: 158°C. 29 IR (KBr) v (cm-1) 3415 (OH, NH), 1700 (CO), 1640 (CO). RMN1H (CDC13) : 1,08 (t, 3H, CO2CH2CH3) ; 2,26 (s, 3H, CH3thiophène) ; 3,40 (q, 2H, CO2CH2CH3) ; 3, 90 (s, 3H, OCH3) ; 5,70 (s, 1H, OH) ; 6,18 (d, J2_3 = 14,8 Hz, 1H, H2) ; 6,76 (dd, J4-5= 15Hz et J4_3 = 10,4 Hz, 1H, H4) ; 6,80 (d, J5-4= 15 Hz, 1H, H5) ; 6,90 (d, J5-_6, = 8,3 Hz, 1H, H5) ; 6,96 (d, J2-= 2 Hz, 1H, H2,) ; 7,02 (dd, J6-_5, = 8,3 Hz et J6-_2, = 2 Hz, 1H, H6') ; 7,20 (s, 1H, Hthiophène) ; 7,48 (dd, J3_2 = 14,9 Hz et J3_4 = 10,2 Hz, 1H, H3) ; 9,10 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ : 388. C2oH22NO5S : 387,38. Exemple 28: N,N'-diéthyl-3-{[(2E,4E)-5-(4-hydroxy-3- méthoxyphényl)penta-2,4-diènoyl]amino}-4-méthylthiophène-2-carboxamide (24) On agite à 0°C, 0,5g (0,00139 mole) d'acide (22) dans 60m1 d'acétonitrile puis on ajoute goutte à goutte 0,194 ml de triéthylamine et on laisse 30 minutes à cette température. On additionne ensuite 0,133m1 de chloroformiate d'éthyle et on poursuit l'agitation 1H30. Le chlorhydrate de triéthylammonium formé est filtré sur fritté et la solution organique est additionnée d'un excès de diéthylamine (4 équivalents) puis chauffée 1H30 à 80°C. Après refroidissement, la solution est concentrée sous pression réduite, le résidu formé est additionné de 50 ml d'eau et extrait par 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée. Le résidu est purifié dans l'acétonitrile. Poudre jaune, F: 190°C, poids: 0,2g, Rdt : 34%. 30 IR (KBr) v (cm-1) : 3400, 3300 (OH, NH) , 1670, 1660 (C=0) . RMN1H (DMSO-d6) : 1,10 (t, 6H, (CH2CH3) 2; 2,08 (s, 3H, CH3thiophène) ; 3,38 (q, 4H, CH2CH3) 2; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 6,40 (d, J2_3 = 14,5 Hz, 1H, H2) ; 6, 70, 7,00 (m, 4H, H4, H5, H5, et H6,) ; 7,10 (s, 1H, H2,) ; 7,24 (dd, J3_2 = 14,7 Hz et J3_4 = 10 Hz, 1H, H3) ; 7,42 (s, 1H Hthiophène) ; 9,34 (s, 1H, OH) ; 9,74 (s, 1H, NH). Masse (ESI) : [M+H]+ 415. C22H26N204S: 414,44. Les composés selon l'invention présentent des propriétés apaisantes, anti-radicaux libres, antioxydantes et protectrices contre les UV et trouvent, de ce fait, leur utilisation dans la fabrication de compositions cosmétiques. La présente invention s'étend donc à des compositions cosmétiques comprenant au moins l'un des dérivés de formule (I), isomères et sels ci-dessus, en association avec un support cosmétiquement acceptable. Les compositions cosmétiques susvisées sont utilisables pour la prévention et le traitement du vieillissement, notamment de la peau, en raison de leurs activités antioxydantes, anti-radicaux libres et protectrices contre les UV ; elles sont en outre utilisables pour apaiser la peau et/ou le cuir chevelu, à savoir notamment prévenir l'apparition ou réduire l'intensité d'inconforts cutanés légers, tels que pellicules, rougeurs, démangeaisons, sensibilités, gonflement, brûlures légères (feu du rasoir) et irritations. On décrit ci-après la mesure de l'activité antioxydante de dérivés de formule (I), isomères et sels de la présente invention. 31 Activité antioxydante Les espèces réactives de l'oxygène (ERO) et les radicaux libres sont connus pour être impliqués dans la pathogénèse du vieillissement et de certaines maladies humaines comme le cancer et l'athérosclérose. Ces substances, telles que l'anion superoxyde (02», le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyle (OH.), sont naturellement produites en permanence dans le corps humain. Leur action est limitée par des systèmes de défense antioxydants (enzymatiques et non enzymatiques). Le stress oxydatif, qui résulte d'un déséquilibre de la balance entre pro-oxydants et anti-oxydants, est responsable de lésions tissulaires et du processus de vieillissement. Des dérivés selon l'invention ont été testés par des méthodes in vitro. Deux types de tests ont été mis en oeuvre . - un test visant à mesurer la capacité à piéger 20 des radicaux libres (test au DPPH), - un test d'évaluation du pouvoir antioxydant par la méthode de peroxydation lipidique induite. 1 - Evaluation par piégeage du radical DPPH (2,2- 25 diphényl-l-picrylhydrazyle) Cette étude mesure l'activité antiradicalaire d'un composé par capture du radical DPPH. Ce test est largement utilisé pour étudier la capacité d'un composé à donner un hydrogène. 30 Le principe de cette méthode consiste à mettre en solution le DPPH (0,5mM-DO 1,2) en présence du dérivé à tester à différentes concentrations (80, 40 et 25pM) et à 10 1520 32 37°C pendant 30 minutes. L'activité se traduit par une décoloration du DPPH (violet). L'absorbance (densité optique DO) a été mesurée à 517 nm au bout de trente minutes sur un spectrophotomètre UV-visible thermostaté à 37°C. Le résultat est exprimé en pourcentage d'inhibition déterminé par la formule : trôle ù échantillon % d'inhibition = Acontrôle Cette activité a été comparée à celle des produits de référence vitamine E, acide férulique et vinylogue de l'acide férulique [dérivé (17)]. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3 ci-après. Tableau 3 Composé % inhibition % inhibition % inhibition (C=80pM) (C=50pM) (C=25pM) 3 72 48 45 4 50 31 41 21 93 74 68 22 73 54 50 Acide férulique 78 61 50 17 81 65 62 Vit.E 92 86 41 D'après ces résultats, on constate tout d'abord que les dérivés en série avénalumique (21, 22) sont plus actifs que ceux en série férulique (3, 4). Le composé 21 33 possède des pourcentages d'inhibition supérieurs à ceux du dérivé (17) et ce, aux trois concentrations étudiées. Par ailleurs, la présence de la fonction ester du composé (21) joue un rôle essentiel dans l'activité antiradicalaire par rapport à l'acide correspondant (22). On remarque également que tous les dérivés testés, excepté le dérivé (4), ont une activité de piégeage de radicaux meilleure que celle de la vitamine E, à la concentration de 25 pM. 2 - Evaluation de l'auto-oxydation par la méthode du thiocyanate ferrique (FTC) Cette méthode met en évidence la capacité de capter le radical peroxyle par le dérivé à tester. La méthode est basée sur une peroxydation lipidique de l'acide linoléique, émulsionné par le Tween 20®. Cette peroxydation est réalisée par action d'un initiateur de radicaux libres, le dihydrochlorhydrate de 2,2'-azobis(2-amidino)propane (AAPH). Le radical peroxyle formé réagit avec le dérivé à tester et conduit à la formation d'un hydroperoxyde et d'un radical alkoxyle ArO.. Ce dernier réagit avec le radical peroxyle et permet la formation de produits non radicalaires. Par ailleurs, les radicaux peroxyle continuent d'oxyder le substrat (l'acide linoléique) pour former également un hydroperoxyde. Cet hydroperoxyde oxyde le fer ferreux présent in situ pour conduire à la formation de fer ferrique Fei+ qui se complexe à l'anion thiocyanate. Le complexe rouge de thiocyanate ferrique formé 30 absorbe à 500nm. Le degré d'oxydation est quantifié par l'absorbance mesurée. L'activité antioxydante du dérivé à tester est 34 donc la capacité à retarder la peroxydation lipidique. Plus la durée pour atteindre le maximum d'absorbance est longue, plus l'antioxydant est puissant. Cette étude est réalisée sur une période de cinq heures avec un intervalle de temps d'une heure. Le résultat est exprimé par l'absorbance en fonction du temps. La concentration des molécules dans le milieu est de 25 micromoles. Cette étude, effectuée sur les dérivés 3, 4, 17, 21 et 22 de la présente invention et sur l'acide férulique, montre que les dérivés 3, 4, 21 et 22 ont une activité antioxydante, laquelle n'est cependant pas supérieure à celle de l'acide férulique. Les dérivés, isomères et sels selon l'invention sont également réputés posséder une activité apaisante. Cette activité est déduite des relations structure/activité concernant les anesthésiques locaux dont les structures chimiques dérivent d'amides benzoïques, anthraniliques et de leurs homologues thiophéniques. En particulier, d'une part sur la base de la structure de la lidocaïne et de la prilocaïne qui sont les deux principes actifs contenus dans la crème anesthésique dermique bien connue EMLA, et d'autre part sur la base de la structure chimique de l'anesthésique local la carticaïne qui est un principe actif de choix des préparations pharmaceutiques utiles en odontologie, ORL et ophtalmologie et compte tenu de plus des requis structuraux qui définissent le pharmacophore des anesthésiques locaux, il peut être avancé que les composés de l'invention présenteront une activité légère d'anesthésique de surface qui pourra conférer aux 35 préparations cosmétiques les contenant une activité apaisante. Compte tenu des concentrations auxquelles sont utilisés les anesthésiques locaux cités plus haut, l'activité apaisante des compositions cosmétiques contenant les composés de l'invention devrait se manifester pour des concentrations de l'ordre de 0,5 à 5% en poids desdites compositions. Les concentrations ci-dessus seront de même suffisantes pour obtenir les autres effets recherchés (anti-radicaux libres, antioxydation, protection contre les UV) des composés selon l'invention. Ces compositions cosmétiques sont administrées notamment par voie topique sur la peau et le cuir chevelu, sous forme de crèmes, pommades, gels, lotions, shampoings, mousse à raser. Le support mis en oeuvre dans ces compositions est fonction de la forme adoptée pour ces dernières ; il peut être aqueux ou non aqueux et comprendre des adjuvants choisis parmi ceux classiquement utilisés dans les produits cosmétiques, tels que alcool éthylique, propylèneglycol, tensioactifs, agents épaississants, agents gélifiants et conservateurs. On donnera ci-après quelques exemples non limitatifs 25 de compositions selon l'invention. Il s'agit plus précisément de compositions contenant 1, 2 et 5% en poids du composé n°4 selon l'invention. Composition N°1: Crème hydrophile H/E % Constituants Catégorie (nomenclature INCI) A 2,00 ceteareth-6, stearyl tensio-actif non alcohol ionique 2,00 ceteareth-25 tensio-actif non ionique 4,00 cetearyl alcohol alcool gras 10,00 cetearyl octanoate tensio-actif non ionique 3,00 glyceryl stearate émollient, émulsionnant 5,00 petrolatum conditionneur, épaississant, protecteur B 0,20 EDTA chélatant 5,00 propylene glycol humectant, solvant q.s. conservateur q.s.p. aqua 100,00 C 1 (ou Substance active : 2 ou 5) Composé n°4 Chauffer les phases A et B séparément à 80°C. Ajouter et mélanger la phase aqueuse B à la phase grasse A et homogénéiser parfaitement. Refroidir le mélange à 40°C et ajouter la phase C et homogénéiser.5 Composition N°2: Crème hydrophile H/E % Constituants Catégorie (nomenclature INCI) A 6,00 PEG-7 hydrogenated corps gras, conditionneur, castor oil épaississant 10,00 mineral oil conditionneur, émollient 3,00 petrolatum conditionneur, épaississant, protecteur 5,00 caprylic/capric corps gras, émollient, triglycerides conditionneur 2,00 PEG-45/Dodecyl tensio-actif non ionique glycol copolymer 5,00 jojoba oil huile végétale, régénérant, réparateur conditionneur 1,00 quaternium-18 absorbant, épaississant bentonite B 0,10 EDTA chélatant 3,00 propylene glycol humectant, solvant q.s. preservative q.s.p. aqua 100,00 C 1 (ou Substance active : 2 ou composé n°4 5) Chauffer les phases A et B séparément à 80°C. Ajouter et mélanger la phase aqueuse B à la phase grasse A et homogénéiser parfaitement. Refroidir le mélange à 40°C et ajouter la phase C et homogénéiser.5 Composition N°3: Pommade Constituants % (nomenclature INCI) Catégorie A 7,00 petrolatum cire minérale, conditionneur, épaississant, protecteur 13,00 microcristalline wax cire minérale, émollient, protecteur q.s.p. paraffinum liquidum émolliente, 100,00 protectrice 1 (ou Substance active : composé 2 ou n°4 5) Au bain marie, faire fondre les cires minérales dans la paraffine liquide ; quand les cires sont fondues, retirer du bain marie et bien remuer le mélange jusqu'à ce qu'il commence à prendre, ensuite ajouter le composé n°4 et bien mélanger. 10 Composition N°4: Pommade Constituants % (nomenclature INCI) Catégorie A 25,00 beeswax stabilisateur d'émulsion, conditionneur, épaississant q.s.p. minerai oil conditionneur, 100,00 émolliente 1 (ou 2 Substance active : composé ou 5) n°4 Au bain marie, faire fondre la cire d'abeille dans l'huile minérale ; quand la cire est fondue, retirer du bain marie et bien remuer le mélange jusqu'à ce qu'il commence à prendre, ensuite ajouter le composé n°4 et bien mélanger.5 Revendications1. Dérivés amides de formule générale : H3C (CH=CH)n ù CONH (I) dans laquelle : n = 1 ou 2, quand n=1, le couple (X,Y) prend la valeur (H,H) ou (OH2OCH3), quand n=2, le couple (X,Y) prend la valeur (OH2OCH3), et R représente un groupe OH, un groupe OR' où R' est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en C1-C22r ou un groupe NR1R2 où R1 et R2 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en C1-C6r ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ramifié ou non, ainsi que leurs isomères et sels. 2. Dérivés, isomères et sels selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle n = 1. 3. Dérivés, isomères et sels selon la revendication 25 2, de formule (I) dans laquelle X, Y et R ont les significations suivantes . - couple (X, Y) = (OH, OCH3), et COR 15 2041 - R=OH, OCH3, OC2H5, 0-nC3H7, 0-isoC3H7, 0-nC4H9, 0-iso C4H9, 0-tert. C4H9 ou O (CH2) 11-CH3. 4. Dérivés, isomères et sels selon la revendication 2, de formule (I) dans laquelle X, Y et R ont les 5 significations suivantes : - couple (X,Y)= (OH, OCH3), et - R=NR1R2 où le couple (R1r R2) _ (H, H) , (H,CH3), (H, nC3H7), (H,isoC3H7), (H,nC4H9), (H,isoC4H9) ou (H, tertC4H9) . 10 5. Dérivés, isomères et sels selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle n = 2. 6. Dérivés, isomères et sels selon la revendication 5, de formule (I) dans laquelle X, Y et R ont les significations suivantes . 15 - couple (X,Y)= (OH, OCH3), et - R=OH, OCH3, 0C2H5, 0-nC3H7, 0-isoC3H7, 0-nC4H9, 0-iso C4H9, 0-tert. C4H9 ou O (CH2) 11-CH3. 7. Dérivés, isomères et sels selon la revendication 5, de formule (I) dans laquelle X, Y et R ont les 20 significations suivantes : - couple (X,Y)= (OH, OCH3), et - R=NR1R2 où le couple (R1r R2) _ (H, H) , (H,CH3), (H, nC3H7), (H,isoC3H7), (H,nC4H9), (H,isoC4H9) ou (H, tertC4H9) . 25 8. Dérivé selon la revendication 1, constitué par l'acide 3-{[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2- ènoyl]amino}-4-méthylthiophène-2-carboxylique. 9. Procédé de préparation des dérivés, isomères et sels selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 30 comprend : (i) la réaction des composés de formule:42 (CH=CH)n -000H (II) dans laquelle X, Y et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec le 4-méthyl-3-5 aminothiophène-2-carboxylate de méthyle de formule : CO2CH3 (III) 10 pour obtenir les dérivés de formule : H3C (CH=CH)n CONH (ii) la conversion par hydrolyse du groupe CO2CH3 15 présent sur le noyau tiophène des dérivés obtenus à l'étape (i), en un groupe carboxyle, pour obtenir des dérivés de formule (I) dans laquelle R=OH, (iii) l'estérification éventuelle du groupe carboxyle des dérivés (I) obtenus à l'étape (ii), par un 20 alcool R'OH où R' a la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir les dérivés de formule (I) dans laquelle R=OR', H2N CO2CH3 43 (iv) l'amidation éventuelle des dérivés de formule (I) obtenus à l'étape (ii) par un composé HNR1R2 où R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir les dérivés de formule (I) dans laquelle R=NR1R2r et (v) la salification éventuelle des dérivés de formule (I) obtenus à l'étape (ii) par une base minérale ou organique appropriée. 10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel X dans la formule (I) représente le groupe OH, ce dernier groupe étant protégé, avant la réaction (i) ci-dessus, par un groupe protecteur, tel qu'un groupe CH3CO, la réaction (i) étant suivie de la déprotection dudit groupe OH. 11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, dans lequel, lors de la réaction (i), le groupe carboxyle du composé de formule (II) est mis en oeuvre sous une forme activée, telle que la forme d'un anhydride mixte. 12. Utilisation des dérivés, isomères et sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition cosmétique. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la composition est destinée à prévenir et traiter le vieillissement cutané et à apaiser la peau et/ou le cuir chevelu. 14. Composition cosmétique comprenant au moins un dérivé, isomère ou sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et un véhicule acceptable sur le plan cosmétique. 15. Composition cosmétique selon la revendication 14, destinée à prévenir et traiter le vieillissement cutané et à apaiser la peau et/ou le cuir chevelu contre des inconforts cutanés légers, tels que pellicules, 44 rougeurs, démangeaisons, sensibilités, gonflements, brûlures légers et irritations. 16. Intermédiaires de synthèse de formule suivante : (CH=CH)n Z Y dans laquelle X', Y, n et Z ont les significations suivantes . X' Y n Z CH3COO CH3O 1 COO-COOC2H5 H3C~.\ CH3COO CH3O 1 S CONH COOCH3 OH CH3O 1 H3C~ S CONH COOZ HC 3~.\ s OH CH3O 1 CONH~ CO // t.Bu(Me)2Si-0 CH3O 1 CHO t.Bu (Me) 2Si-0 CH3O 2 COOC2H5 CH3COO CH3O 2 COOC2H5 OH CH3O 2 COOC2H5 CH3COO CH3O 2 COOH CH3COO CH3O 2 COO-COOC2H5 H3C~.\ CH3COO CH3O 2 S CONH COOCH3 z~=co s ùCH3 NHCO ù CH=CH OH OCH3