Brevet FR2958849A1 — publié le 20111021

MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE A ACTIVITE ANTI-CANCEREUSE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention est relative au domaine des médicaments employés dans la présente invention et/ou le traitement de cancers, dont notamment les mélanomes, les carcinomes, les cancers de la thyroïde, les cancers du colon-rectum, les cancers du sein, de la prostate et du poumon. En particulier, l'invention concerne un médicament homéopathique anti-cancéreux comprenant de la phénacétine. Les médicaments anti-cancéreux visés sont ceux dont le mode d'action est basé notamment sur l'inhibition de l'invasion tumorale et de la croissance tumorale. L'utilisation de la phénacétine dans le traitement du cancer et plus particulièrement dans le traitement des différentes formes (ou stades) du mélanome, ainsi que l'utilisation de la phénacétine dans la fabrication d'un médicament pour traiter le cancer, sont d'autres objets de la présente invention. Différentes formes pharmaceutiques, différentes voies d'administration et différentes associations médicamenteuses peuvent être envisagées dans le cadre de l'invention. ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE Le mélanome est le deuxième cancer chez l'homme en termes de nombre d'années de vie perdues. Durant les dix dernières années, son incidence a augmenté de façon plus importante (3 à 5% par an) que les autres types de cancer, à l'exception du cancer bronchique chez la femme. En l'an 2000, il était estimé qu'un individu sur 100 développerait un mélanome dans le courant de sa vie et qu'un patient sur 2 aurait moins de 50 ans. Ce type de cancer devient inéluctablement un problème majeur de santé publique. Le mélanome est une tumeur maligne de très mauvais pronostic avec un risque élevé de métastases ganglionnaires et viscérales. Au cours des dernières années, le mécanisme tumoral a été étudié et les mécanismes sous-tendant la progression tumorale peu à peu expliqués. Ainsi, lors de la progression tumorale, les cellules cancéreuses quittent la tumeur primaire, traversent les membranes vasculaires et migrent au sein de la matrice extracellulaire environnante. L'ensemble de ces phénomènes impliquent la sécrétion, puis l'activation d'enzymes protéolytiques, comme les métalloprotéinases matricielles (MMPs) ou le système d'activation du plasminogène (Hornebeck W. et al.). Le profil d'expression de ces enzymes protéolytiques, étudié dans diverses lignées de cellules de mélanome humain ou de souris, révèle une très forte augmentation de l'expression de diverses MMPs, de façon corrélée avec le phénotype invasif de ces cellules (Egeblad M et al.). L'expression à la surface cellulaire de MMP-2, fonctionnellement active, influence directement l'adhésion et l'étalement des cellules sur les composants de la matrice extracellulaire et des membranes basales, et favorise la migration et l'invasion de ces cellules. L'activation de la MMP-2 requiert la formation de complexes avec son inhibiteur, le TIMP-2, et une autre MMP transmembranaire, la MT1-MMP ou MMP-14 (Egeblad M et al.). Elle requiert également la présence de l'intégrine [alpha]V[beta]3 dont l'expression augmente avec le degré d'invasivité des cellules de mélanome. Cette intégrine sert de récepteur membranaire de la MMP-2, favorise son activation et focalise la forme active de la MMP-2 aux lamellipodes, qui induisent la progression de la cellule cancéreuse au sein de la matrice extracellulaire (Seftor REB et al.; Deryugina El et al.). De plus, au cours de la progression tumorale, interviennent de nombreux phénomènes inflammatoires impliquant l'activation de cellules inflammatoires (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages,...) qui aboutit à la libération de diverses cytokines et facteurs de croissance, mais aussi de MMPs, comme la MMP-9. On connaît déjà de nombreux principes actifs plus ou moins efficaces dans le traitement 15 des différentes formes de cancer. La présente invention s'inscrit dans la recherche de nouveaux traitements du cancer sous ses différentes formes, à l'aide de principes actifs pharmaceutiques connus pour d'autres indications. Dans ce contexte, les inventeurs se sont intéressés à la phénacétine. 20 Découverte en 1887, la phénacétine est un composé organique aromatique également retrouvé sous d'autres dénominations, notamment l'acétophénétidine ou la N-(4-éthoxyphénol) acétamide. Elle se présente sous la forme d'une fine poudre composée de cristaux blancs brillants. 25 Elle était indiquée dans le traitement de la douleur. La phénacétine exerce une action analgésique centrale et/ou périphérique et une action antipyrétique. Ces deux activités sont comparables en intensité et en durée à celles du paracétamol et sont dues à la phénacétine elle-même ainsi qu'à son métabolite, le paracétamol. L'effet analgésique est dû à l'action de la phénacétine sur les zones sensorielles de la 30 moelle épinière. De plus, la phénacétine a une action calmante sur le coeur où elle agit comme isotrope négatif. C'est également un antipyrétique qui agit sur le cerveau pour diminuer la température. Elle est également utilisée pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, la névralgie intercostale et certaines formes d'ataxie. La phénacétine administrée oralement sur de longues périodes (96 semaines) et à de fortes doses (nourriture composée d'environ 1% de phénacétine) présenterait des effets toxiques et induirait des tumeurs bénignes et malignes du tractus urinaire chez la souris (Nakanishi et al., 1982) et le rat (Muradian, 1986), et de la cavité nasale chez le rat (IARC Monographs, 1980). Chez les rats, la phénacétine également administrée à long terme et à très fortes doses, seule ou en association avec la phénazone, augmente légèrement l'incidence des tumeurs rénales (Johansson, 1981). Les rats traités avec un mélange de phénacétine, phénazone et cafféine développent des hépatomes (Johansson, 1981). De même, chez le rat, la phénacétine augmente l'incidence des tumeurs de la vessie induites chimiquement (IARC Monographs, 1980). Tableau 1 Toxicité Substance Espèce Voie Plus basse Commentaires d'exposition dose toxique (TDLo) Doses phénacétine Rongeur Orale 10 mg/kg/4 Sang ù multiples (rat) semaines méthémoglobinémie ù (intermittent) carboxyhémoglobine Sang ù modifications : numération d'autres globules sanguins (non spécifiées) Sang ù modifications : numération érythrocytaire * TDL0 : la plus basse dose toxique publiée Concernant la toxicité aiguë chez l'homme, les symptômes marquant un surdosage (dose 20 supérieure à 3 g par voie orale) (Winek et al., 2001) de phénacétine sont les suivants : - cyanose secondaire à la formation de méthémoglobine ; - anémie fonctionnelle pouvant être à l'origine d'un collapsus cardiovasculaire et de crises d'angor ; - dépression respiratoire ; 25 - éruptions cutanéo-muqueuses et hyperthermie ; - atteinte centrale se manifestant par une prostration ou un état hallucinatoire qui précède le coma ; - atteinte cellulaire hépatique possible. A ce jour, aucune donnée n'est accessible sur la toxicité de la phénacétine lorsqu'elle est administrée par voie nasale ou injectable. Concernant la toxicité chronique, une consommation quotidienne de phénacétine sur plusieurs années peut entraîner des atteintes rénales telles que des nécroses papillaires et des néphrites tubulo-interstitielles secondaires suivies d'une insuffisance rénale. Les premiers symptômes de cette néphropathie peuvent apparaître après une prise quotidienne de 1 gramme par jour (par voie orale) pendant 3 ans. Les études épidémiologiques ont montré une prédisposition génétique liée à la présence de l'antigène HLA-B12. L'atteinte rénale est souvent compliquée d'une hypertension artérielle et d'un état d'arthérosclérose prématuré et sévère. L'atteinte toxique cellulaire est attribuée à la toxicité des produits de transformation de la phénacétine et de la phénétidine. Il existe peu de données sur la carcinogénicité de la phénacétine chez l'homme puisque cette substance était le plus souvent consommée en mélange avec d'autres substances. Selon l'agence internationale de recherche sur le cancer (IARC), il existe de nombreux reports de cas de tumeurs rénales chez des patients ayant consommé de grandes quantités d'analgésiques contenant aussi de la phénacétine (IARC, 1980 ; Porpaczy and Schramek, 1981). Une étude sur 569 patients atteints d'un cancer rénal montre que l'administration à long terme (> 3 ans) de produits contenant entre autres de la phénacétine est associée à une augmentation du risque de cancer rénal de deux fois (McLaughlin et al., 1985). De même, une autre étude montre que la consommation d'analgésiques contenant de la phénacétine augmente le risque de développer un cancer de la vessie chez la femme (Piper et al., 1985). La phénacétine est actuellement listée dans les carcinogènes par l'IARC. Tableau 2 Toxicité Substance Espèce Voie Plus basse dose Commentaires d'exposition toxique (TDLo) aiguë Phénacétine Humaine Non signalée 74 mg/kg Les détails des effets toxiques autres que la dose létale n'ont pas encore été signalés Doses Phénacétine Humaine Orale 80 mg/kg/63 Tumorigène ù multiples ans carcinogène selon les (intermittent) critères du RTECS Rein/uretère/vessie ù Tumeurs rénales De plus, il est à noter que la phénacétine a été retirée du marché en 1983, du fait de son lien avec des cas de néphropathies.25 Malgré tous ces préjugés pharmacologiques défavorables à la phénacétine, les inventeurs se sont intéressés à cette molécule dans le traitement du cancer. BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION De manière tout à fait surprenante et inattendue, les inventeurs ont ainsi pu démontrer que la phénacétine pouvait être utilisée, en particulier en dilution homéopathique, pour traiter le cancer chez l'animal et plus spécialement chez l'homme. Surmontant les préjugés, les inventeurs ont découvert que la phénacétine sous forme très diluée, par exemple sous forme d'un médicament homéopathique Phenacetinum 4CH, inhibe plus particulièrement l'invasion tumorale et la croissance ou le développement de la tumeur. C'est ainsi que la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de la phénacétine pour utilisation comme médicament anti-cancéreux. La composition selon l'invention est donc une composition comprenant de la phénacétine pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement du cancer. Définitions, Ces définitions sont données à titre d'exemples non limitatifs. Dans tout le présent exposé, "tout" singulier désigne indifféremment un singulier ou un 20 pluriel. Au sens de l'invention, le terme"phénacétine" désigne non seulement le composé organique aromatique N-(4-hétoxyphényl)acétamide numéro CAS 62-44-2 mais aussi ses analogues comme le paracétamol ou N-(4-hydroxyphényl)éthanamide numéro CA-102-90-2 ainsi que les N-(4-alcoxyphényl)acétamide. 25 Au sens de la présente invention, un médicament homéopathique est défini par le parlement européen et du conseil selon la directive 2001/83/CE. Un médicament homéopathique est obtenu à partir de produits, substances ou compositions, appelés souches homéopathiques d'origine végétale, animale ou de produits chimiques (minéraux ou organiques), par la méthode des déconcentrations successives. Cette déconcentration est 30 réalisée par des opérations successives de division de la souche dans un véhicule (dilution ou trituration) au 1/100 (centésimales) ou au 1/10 (décimales), et par des opérations de dynamisations successives. Le nombre d'opérations ainsi effectuées définit la hauteur de dilution. Ainsi, les médicaments homéopathiques sont habituellement désignés par le nom latin de 35 la souche suivi de l'indication du degré de dilution. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Avantageusement, la composition selon l'invention est indiquée pour la prévention et/ou le traitement d'un cancer, de préférence, choisi dans le groupe constitué par les mélanomes, les carcinomes, les cancers de la thyroïde, les cancers du colon-rectum, les cancers du sein, de la prostate et du poumon. La présente invention a également pour objet une composition comprenant de la phénacétine pour utilisation comme agent inhibiteur du développement tumoral et/ou du processus d'invasion tumorale. En effet, la composition selon l'invention est efficace dans l'inhibition de la prolifération de cellules tumorales (et plus particulièrement de cellules issues de mélanomes). En présence de la composition, le pourcentage de prolifération des cellules observée in vitro et de préférence in vivo, est réduit d'au moins 20, 30, 40 ou 50% avec des concentrations homéopathiques. L'inhibition de la prolifération et de la migration des cellules tumorales peut être testée 15 comme indiqué ci-après dans les exemples. La composition selon l'invention est capable d'atteindre les cellules cibles après son administration, pour exercer son action biologique. En outre, la composition selon l'invention est apte à inhiber l'expression de certains gènes codant pour des protéines impliquées dans l'invasion tumorale, notamment les gènes 20 MMP-2 et MMP-14. D'où il s'ensuit que l'invention a également pour objet, une composition comprenant de la phénacétine pour utilisation comme agent inhibiteur de l'expression du gène MMP-2 et/ou du gène MMP-14 codant respectivement pour les MatrixMetalloProteinases MMP-2 & MMP-14. De préférence, la composition selon l'invention comprend une solution aqueuse, alcoolique 25 ou hydroalcoolique de phénacétine. Plus préférentiellement encore, la composition selon l'invention est constituée par une telle solution. Selon un autre mode avantageux de réalisation de l'invention, la composition est obtenue à partir d'une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique de phénacétine. Par exemple, cette solution peut être utilisée pour imprégner une forme solide d'excipient 30 tel qu'un granule de sucre, neutre, entre autres. Selon une caractéristique remarquable de l'invention, la composition est une solution diluée dont la concentration en phénacétine Cp est inférieure ou égale à 200 µg/ml, de préférence à 1 µg/ml, et, plus préférentiellement encore est comprise entre 1 et 50 ng/ml, idéalement entre 5 et 15 ng/ml. 35 Plus préférentiellement encore, cette solution est un médicament homéopathique, de préférence Phenacetinum 2CH, 3CH, 4CH ou 5CH, de préférence Phenacetinum 4CH. Pour améliorer son activité pharmaceutique, la composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins une autre molécule pharmaceutiquement active dans la prévention et/ou le traitement du cancer. Cette amélioration de l'activité pharmaceutique peut se traduire par un effet inhibiteur accru vis-à-vis du développement tumoral et/ou du processus d'invasion tumorale, ou vis-à-vis de l'expression des gènes MMP-2 et MMP-14 ou vis-à-vis ou du recul de la maladie chez le patient cancéreux ou vis-à-vis de la limitation des effets secondaires, ou vis-à-vis de la prolongation de l'action dans le temps pour une dose donnée administrée, entre autres... L'autre molécule pharmaceutiquement active dans la prévention et/ou le traitement du cancer peut être toute molécule susceptible d'intervenir dans le traitement du cancer, comme par exemple un agent chimiothérapeutique et/ou d'un agent immunothérapeuthique. A titre d'exemples, on peut citer : la dacarbazine, la cisplatine, la vindesine, la fotémustine, les nitrosourées ou les cyclopeptides notamment ceux selon le WO 2007/107654, un épitope tumoral connu pour être spécifiquement associé aux cellules tumorales et particulièrement à un épitope tumoral associé aux cellules de mélanomes tels que l'antigène Mage 1, 2 et 3, Bage, Gage 1 et 2 ou les antigènes de différenciation mélanocytaire tels que la tyrosinase et Melan-A/MART-1, ou bien encore l'interleukine 2 ou l'interféron a. Dans le même esprit, la présente invention vise également toute association médicamenteuse comprenant la composition telle que définie dans la présente demande et au moins un médicament homéopathique ou allopathique. Ce dernier pourra comprendre un actif du type de ceux visés ci-dessus. Dans le cadre de la combinaison de l'association de la composition selon l'invention avec d'autres molécules pharmaceutiquement actives (médicaments homéopathiques ou allopathiques), il est envisageable de les administrer ensemble ou séparément dans le temps. Il pourrait être également judicieux que le médicament associé soit un médicament homéopathique, par exemple Ruta graveloens (6 CH, 9CH ou 200 CH), Saba/ serrulata (e.g. 200 CH) ou Lycopodium ou Calcarea phosphorica (e.g. 3 CH), seuls ou combinés les uns aux autres. Sur le plan galénique, cette composition selon l'invention peut être formulée pour une administration par voie orale, nasale, intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Avantageusement, cette composition peut comprendre en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable ou un transporteur. L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour l'obtention (la fabrication) d'un médicament anticancéreux ou d'un médicament destiné à une utilisation préventive et/ou thérapeutique basée sur l'inhibition du développement tumoral et/ou du processus d'invasion tumorale et/ou de l'expression du gène MMP-2 et/ou du gène MMP-14 codant respectivement pour les MatrixMetalloProteinases MMP-2 & MMP-14. Pour une telle utilisation, l'administration du médicament est une administration par voie orale, nasale, intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée, de préférence par voie orale. Un autre objet de la présente invention vise une méthode comprenant l'administration in vivo de la composition telle que définie dans la présente demande, pour la prévention et/ou le traitement de divers types de cancers, par exemple un cancer choisi dans le groupe constitué par les mélanomes, les carcinomes, les cancers de la thyroïde, les cancers de la thyroïde, les cancers du colon-rectum, les cancers du sein, de la prostate et du poumon. L'invention concerne donc une méthode de traitement du cancer consistant à administrer la composition telle que définie dans la présente demande. Par "traitement du cancer", on entend aussi bien le traitement direct des tumeurs, par exemple en réduisant ou stabilisant leur nombre ou leur taille (effet curatif), mais également en évitant la progression in situ des cellules tumorales ou leur diffusion, ou l'établissement des tumeurs, que le traitement des effets néfastes liés à la présence de ces tumeurs, en particulier l'atténuation des symptômes observés chez un patient ou l'amélioration des conditions de vie. L'invention vise également l'utilisation in vitro ou in vivo de la composition telle que 20 définie dans la présente demande pour inhiber le développement tumoral et/ou le processus d'invasion tumorale à différents stades. Ainsi, la composition selon l'invention peut être employée pour traiter des tumeurs primaires, éventuellement avant une exérèse chirurgicale, ou pour traiter les régions environnantes pour limiter le premier stade d'invasion par des métastases cutanées locales. 25 La composition selon l'invention convient bien pour une administration par voie orale, par exemple : - sous forme solide : granules d'excipient(s) -e.g sucre- ou comprimés imprégnés d'une solution de phénacétine, par exemple Phenacetinum 4CH ; 30 - ou sous forme liquide : solution ingérable ou injectable. DESCRIPTION DES FIGURES • La figure 1 montre un histogramme donnant l'intensité de fluorescence des cellules invasives en fonction du traitement avec Phenacetinum 4CH ou du traitement avec 35 le témoin (cf. exemple 3). La fluorescence est mesurée au spectrofluorimètre et est en unités arbitraires (UA), La fluorescence est proportionnelle à l'invasion tumorale. • La figure 2 montre un histogramme donnant l'expression génomique relative des Matrix Metallo Proteinases MMP-2 et MMP-14 exprimées au niveau cellules tumorales traitées avec Phenacetinum 4CH par rapport aux cellules tumorales traitées avec le témoin (cf. exemple 4). • La figure 3 montre un graphe donnant le volume tumoral (mm3) des souris cancéreuses traitées avec la solution de Phenacetinum 4CH et avec le témoin (cf. exemple 5). NB : p EXEMPLES Les exemples qui suivent décrivent la préparation d'un médicament homéopathique Phenacetinum 4CH et d'un témoin, la mesure de l'effet de Phenacetinum 4CH sur l'invasion tumorale in vitro et sur l'expression génomique de MMP-2 et de MMP-14, et la mesure de l'effet de Phenacetinum 4CH sur la croissance tumorale in vivo chez des souris présentant une forme de mélanome murin. 1. Mode de préparation de Phenacetinum 4CH Phenacetinum 4CH est un médicament homéopathique préparé suivant la monographie 2371 de la pharmacopée européenne 6.1 de 2008 intitulée Méthodes de préparation des souches homéopathiques et déconcentration. Phenacetinum 4CH est préparée à partir de Phénacétine (matière première) qui satisfait aux exigences de la monographie Préparations homéopathiques (1038). En fait, 5,09g de phénacétine sont dissoutes dans 438,4 g d'alcool 70% v/v (Phenacetinum 1CH) et avec une agitation magnétique. Ensuite, 0,3 ml de Phenacetinum 1CH sont ajoutés à 29,70 ml d'eau stérile (Fresenius) dans un flacon carré de 45,0 ml sous hotte à flux laminaire. Pour obtenir Phenacetinum 2CH, cette solution est alors agitée selon les recommandations de la pharmacopée française Xe édition 6e supplément de 1983. Ensuite, 0,3 ml de Phenacetinum 2CH sont ajoutés à 29,70 ml d'eau stérile dans un flacon carré de 45,0 ml sous hotte à flux laminaire, puis la solution est agitée de la même manière que lors de l'étape précédente afin d'obtenir Phenacetinum 3CH. Enfin, 0,84 ml de Phenacetinum 3CH sont ajoutés à 83,16 ml d'eau stérile dans un flacon rond de 125 ml sous hotte à flux laminaire et cette solution est agitée de la même manière que lors de l'étape précédente afin d'obtenir Phenacetinum 4CH. Cette solution est alors filtrée avec des filtres de 0,2 µm. Des ampoules bouteilles de 2 ml sont stérilisées à l'étuve (160°C pendant 2 heures) puis remplies sous hotte à flux laminaire et sous vide avec Phenacetinum 4CH. 2. Mode de préparation du témoin Le témoin utilisé dans les expérimentations correspond à de l'eau stérile (Fresenius). Des ampoules bouteilles de 2 ml sont stérilisées à l'étuve (160°C pendant 2 heures) puis remplies sous hotte à flux laminaire avec cette eau stérile. 10 3. Mesure de l'effet de Phenacetinum 4CH sur l'invasion tumorale in vitro Les effets de Phenacetinum 4CH sur l'invasion cellulaire de carcinomes thyroïdiens humains ont été mesurés en chambres de Boyden coatées au matrigel suivant le protocole expérimental décrit ci-après. Des cellules de carcinomes thyroïdiens humains invasifs 15 FTC-238 (Human follicular thyroid carcinoma) sont ensemencées aléatoirement à raison de 50.000 cellules/puits de culture dans un volume de 500 µl dans des plaques 24 puits. Après adhésion des cellules (24h), ces dernières sont traitées avec Phenacetinum 4CH ou avec le témoin selon le protocole suivant : 100 µUpuit à TO (Jl), 50 µUpuit à T6h (Jl) et 100 µUpuit à T24h (J2). 20 À T30h (J2), les cellules sont récupérées par trypsinisation (100 µUpuit), centrifugées (1200 rpm, 5 min) et re-suspendues dans 100 µl de milieu sans sérum. Les cellules sont alors placées dans des plaques d'invasion cellulaire (CellBiolabs plaques 96 puits ref CBA-112). La membrane est alors récupérée et réhydratée par ajout de 100 µl de milieu sans sérum à 37°C durant 1h à température ambiante. L'invasion cellulaire est mesurée en 25 utilisant du milieu contenant 10% de sérum comme chémotractant. Les cellules resuspendues sont alors ajoutées dans les puits de culture contenant soit 20 µl de Phenacetinum 4CH soit 20ul de la solution témoin. La plaque de culture est incubée à l'étuve durant 16h. Les cellules ayant traversées la membrane sont dissociées et lysées. Elles sont ensuite 30 colorées par un colorant (CyQuant GR dye, CellBiolabs) et la plaque de culture est lue au spectrofluorimètre (LSB Perkin Elmer) à 480/520nm. Chaque test est réalisé en triplicate à chaque série de manipulation. Le résultat principal est présenté sur la figure 1 annexée. Les résultats montrent un effet inhibiteur statistiquement significatif de Phenacetinum 4CH 35 sur le processus d'invasion tumorale par rapport aux cellules traitées par la solution témoin.5 4. Mesure de l'effet de Phenacetinum 4CH sur l'expression génomique L'expression génomique de 2 acteurs impliqués dans l'invasion tumorale (MMP-2 et MMP-14) a été étudiée par PCR quantitative (qPCR). Les résultats présentés sur la figure 2 annexée sont le reflet de 3 expériences indépendantes effectuées chacune en triplicate. Il apparaît que Phenacetinum 4CH inhibe l'expression de 2 métalloprotéases (MMP-2 et MMP-14) des cellules FTC-238 par rapport à ces mêmes cellules traitées avec la solution témoin. 5. Mesure de l'effet de Phenacetinum 4CH in vivo Les effets de Phenacetinum 4CH sur le processus d'invasion in vivo sont étudiés, de la manière suivante. Les souris utilisées appartiennent à la lignée C57BL6 et sont regroupées par lots de 10 individus. A JO, on leur injecte au niveau du flanc gauche en sous cutanée un volume de 100 µl d'une solution contenant 2.5 105 de cellules B16F1 (cellules de mélanome murin). La solution d'injection contient du NaCl 0,85%. Dans le groupe témoin, on injecte chaque matin et à chaque souris 100 µl d'eau stérile contenue dans une ampoule à usage unique par voie intra péritonéale (IP) à raison d'une injection/jour tout au long du suivi de la progression tumorale. Dans le groupe traité, on injecte chaque matin à chaque souris 100 µl de Phenacetinum 4CH contenue dans une ampoule à usage unique par voie intra péritonéale (IP) à raison 20 d'une injection/jour tout au long du suivi de la progression tumorale. L'effet de Phenacetinum 4CH dans le groupe traité est évalué par la mesure de la cinétique du volume tumoral et comparé au groupe témoin. Le volume de la tumeur est déterminé selon la formule suivante : v=1/2 A x B2 où A correspond à la plus large dimension de la tumeur alors que B correspond à la plus petite dimension de la tumeur (Wald et al., 2001). 25 L'effet de Phenacetinum 4CH dans le groupe traité est aussi évalué par le calcul du temps de survie des souris par rapport au groupe témoin, sachant que la taille de la tumeur ne peut pas excéder 1000 mm3. Une souris dont le volume dépasserait 1000 mm3 est sacrifiée et considérée comme morte. Pour cette étude in vivo, les volumes tumoraux sont comparés entre le groupe traité 30 Phenacetinum 4CH et le groupe témoin à l'aide d'un test non paramétrique u-test Mann et Whitney. Le résultat de l'effet de Phenacetinum 4CH sur la progression tumorale in vivo est présenté à J14 (soit 14 jours après l'injection des cellules tumorales) sur la figure 3 annexée. Phenacetinum 4CH ralentit le développement tumoral de manière statistiquement 35 significative par rapport à un traitement témoin. Le résultat de l'effet de Phenacetinum 4CH sur la survie des animaux est présenté sur la figure 4 annexée. Il est montré que Phenacetinum 4CH améliore le temps de survie des animaux par rapport au groupe témoin traité avec H2O. Il apparaît que Phenacetinum 4CH inhibe la progression tumorale lors des tests réalisés in vitro et in vivo. La composition selon l'invention convient bien pour une administration par voie orale, par exemple granules d'excipient ou comprimés imprégnés d'une solution de phénacétine, par 5 exemple Phenacetinum 4CH ou solution ingérée ou injectée dans un liquide. Références bibliographiques : W. Hornebeck, H. Emonard, J.C. Monboisse and G. Bellon. Matrix-directed regulation of pericellular proteolysis and tumor progression. Sem. Cancer Biol. 12 (2002), pp. 231û 241. M. Egeblad, Z. Werb. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer (2002), pp. 161-74 R.E.B. Seftor, E.A. Seftor, K.R. Gehlen, W.G. Stetler-Stevenson, P.D. Brown, E. Ruoslathi and M.J.C. Hendrix. Role of the aVB3 integrin in human melanoma cell adhesion. Proc. Nat/. Acad. Sci. USA 89 (1992), pp. 1557û1561. E.I. Deryugina, B. Ratnikov, E. Monosov, T.L. Postnova, R. DiScipio, J.W. Smith and A.Y. Strongin. MTl-MMP initiates activation of pro-MMP-2 and integrin aVB3 promotes maturation of MMP-2 in breast carcinoma cells. Exp. Cell Res. 263 (2001), pp. 209û223. Nakanishi K, Kurata Y, Oshima M, Fukushima S, Ito N. Carcinogenicity of phenacetin: long-term feeding study in B6c3fl mice. Int J Cancer. 1982 Apr 15;29(4):439-44. Muradian RE. Experimental study of the carcinogenicity of phenacetin. Vopr Onkol. 1986;32(5):63-70. IARC Monographs supplement 7, Phenacetin (Group 2A) and analgesic mixtures containing phenacetin (Group 1) 1980 Johansson SL. Carcinogenicity of analgesics: long-term treatment of Sprague-Dawley rats with phenacetin, phenazone, caffeine and paracetamol (acetamidophen). Int J Cancer. 1981;27(4):521-9. Yamamoto RS, Frankel HH, Weisburger EK. Effect of phenacetin and N-30 alkylacetanilides on N-2-fluorenylacetamide hepatocarcinogenesis. Cancer Lett. 1979 Dec;8(2):183-8. Winek C.L., Wahba W.W., Winek C.L.Jr., Winek Balzer T. Drugs and chemical blood-level data 2001. Forensic Science International 122 (2001) 107-123. IARC Monographs supplement 7, Phenacetin (Group 2A) and analgesic mixtures containing phenacetin (Group 1) 1980 Porpâczy P, Schramek P. Analgesic nephropathy and phenacetin-induced transitional cell 40 carcinoma - analysis of 300 patients with long-term consumption of phenacetin-containing drugs. Eur Urol. 1981;7(6):349-54. McLaughlin JK, Blot WJ, Mehl ES, Fraumeni JF Jr. Relation of analgesic use to renal cancer: population-based findings. Natl Cancer Inst Monogr. 1985 Dec; 69: 217-22. 13 35 Piper JM, Tonascia J, Matanoski GM. Heavy phenacetin use and bladder cancer in women aged 20 to 49 years. N Engl J Med. 1985 Aug 1; 313(5):292-5. RTCES National Institute for occupational safety and health. Centre canadien d'hygiène et de sécurité au travail, Version 2009-1. Wald M, Olejar T, Sebkova V, Zadinova M, Boubelik M, Pouckova P. Mixture of trypsin, chymotrypsin and papain reduces formation of metastases and extends survival time of C57B16 mice with syngeneic melanoma B16. Cancer Chemother Pharmacol. 2001 Ju147; 47:S16-22. REVENDICATIONS1. Composition comprenant de la phénacétine pour utilisation comme médicament anticancéreux. 2. Composition selon la revendication 1 pour la prévention et/ou le traitement d'un cancer de préférence choisi dans le groupe constitué par les mélanomes, les carcinomes, les cancers de la thyroïde, les cancers du colon-rectum, les cancers du sein, de la prostate et du poumon. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2 pour utilisation comme agent inhibiteur de la croissance tumorale et/ou du processus d'invasion tumorale. 4. Composition selon la revendication 1 ou 2 pour utilisation comme agent 15 inhibiteur de l'expression du gène MMP-2 et/ou du gène MMP-14 codant respectivement pour les MatrixMetalloProteinases MMP-2 & MMP-14. 5. Composition selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique de phénacétine. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique de phénacétine. 7. Composition selon l'une au moins des revendications 1 à 4, caractérisée en ce 25 qu'elle est obtenue à partir d'une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique de phénacétine. 8. Composition selon l'une au moins des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que la solution est une solution diluée dont la concentration en phénacétine Cp est 30 inférieure ou égale à 200 µg/ml, de préférence à 1 µg/ml, et, plus préférentiellement encore est comprise entre 1 et 50 ng/ml, idéalement entre 5 et 15 ng/ml. 9. Composition selon l'une au moins des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que la solution est un médicament homéopathique, de préférence Phenacetinum 2CH, 35 3CH, 4CH ou 5CH, de préférence Phenacetinum 4CH. 10 20 16 10. Composition selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une autre molécule pharmaceutiquement active dans la prévention et/ou le traitement du cancer. 11. Composition selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une administration par voie orale, nasale, intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. 12. Utilisation de la composition selon l'une au moins des revendications précédentes pour l'obtention (la fabrication) d'un médicament anticancéreux ou d'un médicament destiné à une utilisation préventive et/ou thérapeutique basée sur l'inhibition du développement tumoral et/ou du processus d'invasion tumorale et/ou de l'expression du gène MMP-2 et/ou du gène MMP-14 codant respectivement pour les MatrixMetalloProteinases MMP-2 & MMP-14. 13. Utilisation de la composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'administration du médicament est une administration par voie orale, nasale, intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée, de préférence par voie orale. 14. Association médicamenteuse comprenant la composition selon l'une au moins des revendications précédentes et au moins un médicament homéopathique ou allopathique.