Brevet FR2948271A1 — publié le 20110128

DOMAINE TECHNIQUE GENERAL L'invention concerne l'aide au diagnostic différentiel de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy. ETAT DE LA TECHNIQUE La démence à corps de Lewy (DCL) est la deuxième cause de démence neurodégénérative. Elle est souvent difficile à différencier, au stade précoce, de la maladie d'Alzheimer (MA). Ce diagnostic est important à établir, car si l'utilisation des traitements par inhibiteur de io l'acétylcholinestérase est commun aux deux affections, l'utilisation des neuroleptiques est contre indiquées dans les DCL. A ce jour, pour effectuer le diagnostic différentiel, des outils sont disponibles (tests biologiques, Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), Dat-scan). Ces techniques ne sont pas généralisées : uniquement quelques is centres disposent de toutes ces possibilités et peuvent proposer un diagnostic plus fiable. De plus, l'acceptation de ces investigations est parfois difficile par les patients et leur entourage. Ce dernier point est particulièrement vrai pour la ponction lombaire nécessaire au recueil de liquide céphalo-rachidien pour effectuer le dosage des biomarqueurs. 20 D'autre part, les tests neuropsychologiques nécessitent une participation active de la part des patients et une durée longue, incompatible avec leur état. Depuis quelques années les saccades oculaires sont étudiées à des fins médicales pour le diagnostic de maladies neurologiques. 25 La saccade oculaire est le mouvement rapide de déplacement du regard d'un point d'intérêt à l'autre. C'est le mouvement le plus rapide dont le corps humain est capable. Une catégorie intéressante est constituée par les saccades déclenchées de manière réflexe, très rapidement, après l'apparition d'une 30 nouvelle cible visuelle dans l'environnement. Les yeux se déplacent quasi involontairement vers la nouvelle cible : il s'agit de saccades réflexes. Les saccades réflexes oculaires ont été étudiées sur les personnes saines ù entre 20 et 32 ans ù et âgés ù entre 63 et 83 ans ù (voir Q. Yang et al. � Prolongation of latency of horizontal saccades in elderly is distance and task specific �, Vision Research, vol. 46, n°5, pp. 751-759, Mars 2006 et Q. s Yank et Z. Kapoula, � The control of vertical saccades in aged subjects �, Experimental Brain Research, vol. 171, n °1, pp. 67-77, mai 2006). Il a été démontré que les saccades réflexes restent robustes et résistent au vieillissement normal chez les personnes saines : elles ne sont atteintes qu'en cas de pathologie spécifique. io D'autres travaux d'études sur les saccades oculaires ont été effectués (voir U. P. Mosimann, � Saccadic eye movement changes in Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies �, Brain : A journal of neurology, vol. 128(6), pp. 1267-1276, Mars 2005) et ont permis de mettre en évidence leur possible application à des outils de diagnostic de maladies is neurologiques notamment différentiel. Toutefois, l'étude des saccades réflexes oculaires à des fins de diagnostic n'a pas rencontré de développement de sorte que les praticiens ne les utilisent pas. 20 PRESENTATION DE L'INVENTION L'invention propose un système d'aide au diagnostic différentiel de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy. L'invention répond en outre au besoin d'avoir un test non invasif, fiable et de courte durée. 25 Selon un premier aspect, l'invention concerne un Système de mesure et de traitement de saccades réflexes oculaires provoquées par stimulation visuelle d'un patient afin de contribuer au diagnostic différentiel de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy, le système comprenant : un générateur de séquences de stimuli visuels destinées à provoquer chez le 30 patient des saccades réflexes oculaires, les stimuli visuels étant constitués d'un stimulus central et d'une pluralité de stimuli périphériques disposés autour du stimulus central ; un dispositif de visualisation des stimuli visuels connecté au générateur de stimuli visuels, le dispositif de visualisation étant disposé à une distance du patient comprise entre 20 et 50 cm, les stimuli visuels obéissant à la séquence suivante : un stimulus central est affiché pendant une première durée et un stimulus périphérique est affiché pendant une seconde durée de manière à ce que le début de l'affichage de l'un par rapport à la fin de l'affichage de l'autre soit séparé d'une durée intermédiaire supérieure à 100 ms, l'affichage d'un stimulus périphérique parmi la pluralité de stimuli périphériques étant pseudo-aléatoire ; un dispositif d'acquisition de io saccades oculaires ; un dispositif de traitement des saccades oculaires acquises connecté au dispositif d'acquisition et au générateur de séquence, le générateur de séquences étant adapté pour coupler le signal physiologique de la saccade oculaire avec un marqueur temporel d'apparition du stimulus visuel périphérique ; de manière à mesurer le temps is de latence de la saccade oculaire (c'est-à-dire l'intervalle entre l'apparition du stimulus visuel périphérique et le début de la saccade oculaire) de manière à contribuer au diagnostic différentiel de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy. Le système de l'invention est basé sur la mesure et le traitement de 20 saccades oculaires obtenues par stimulation visuelle d'un patient qui peut être utilisé pour le diagnostic différentiel de la démence à corps de Lewy. Le système de l'invention permet de contribuer au diagnostic différentiel de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy, sur la base de plusieurs paramètres spatio-temporels des saccades oculaires 25 (latence ou temps d'initiation, précision spatiale, vitesse du mouvement) ces derniers reflétant le fonctionnement cérébral en particulier le défit du réseau cortico-sous cortical qui s'active normalement pour la préparation et l'exécution de la saccade réflexe. Le système de l'invention est un système qui permet de capter et 30 traiter les saccades oculaires assez rapidement de sorte que le patient n'est pas dans une situation inconfortable trop longtemps en comparaison avec les systèmes d'aide au diagnostic tels que cités auparavant ni dans un appareillage complexe et traumatisant pour le patient. En outre, c'est la position des stimuli visuels et les paramètres temporels de leur affichage, en particulier les relations temporelles entre le stimulus central et un stimulus périphérique qui constituent des éléments clés qui permettent de créer des stimulations optimales pour promouvoir un comportement oculomoteur le plus réflexe possible de la part du patient. Le système de l'invention peut s'implémenter à moindre coût et est non invasif et permet en outre l'analyse des latences oculaires pour extraire Io de manière quasi-automatique de nombreux paramètres caractérisant les fluctuations instantanées du patient avec une grande résolution temporelle ; les résultats des latences sont analysés avec des outils statistiques performants et des modèles stochastiques (analyse fréquentielle, évolution dans le temps), ceci dans le but de contribuer au diagnostic différentiel de la is maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy. D'autres aspects du système sont les suivants : - le générateur de séquences est adapté à générer les stimuli visuels tels que la première durée est comprise entre 1000 et 2000 ms, de préférence 1500 ms et la seconde durée est comprise entre 20 1000 et 2000 ms, de préférence 1500 ms ; - Le système comprend quatre stimuli périphériques équi-répartis autour du stimulus central à une distance comprise entre 50 et 150 mm, de préférence 100 mm. ; - le dispositif de visualisation est disposé à une distance de 40 cm 25 du patient ; - les stimuli visuels sont des points lumineux de taille angulaire comprise entre 0,1 °et 0,5°de préférence 0,4°; - le dispositif d'acquisition de saccades oculaires est constitué d'une pluralité d'électrodes de surface disposées autour des yeux 30 du patient. Selon un second aspect, l'invention concerne un procédé de mesure de saccades oculaires au moyen d'un système de traitement de saccades oculaires obtenues par stimulation visuelle d'un patient selon le premier aspect de l'invention comprenant les étapes suivantes : stimulation visuelle du patient provoquant la génération de saccades oculaires réflexes d'un patient ; mesure des saccades oculaires du patient ; stockage des mesures effectuées. PRESENTATION DES FIGURES io D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront encore de la description qui suit laquelle est purement illustrative et non limitative et doit être lue en regard des dessins annexés sur lesquels : - la figure 1 illustre un système de mesure et de traitement de saccades oculaires réflexes provoquées de l'invention ; 15 - la figure 2 illustre un dispositif de visualisation de stimuli visuels du système de l'invention ; - la figure 3 illustre une séquence illustrant l'illumination des stimuli visuels du système de l'invention ; - la figure 4 illustre quatre séquences gap générées par le 20 générateur de séquences de stimuli visuels du système de l'invention ; - les figures 5a, 5b et 5c illustrent respectivement la latence pour : une personne saine, âgée de 80 ans ; un patient, âgé de 84 ans, soufrant de la maladie d'Alzheimer diagnostiqué depuis 6 ans ; un 25 patient, âgé de 79 ans, soufrant de la démence à corps de Lewy diagnostiqué depuis 4 ans. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 30 Après de nombreuses recherches, les inventeurs ont constaté que l'analyse des saccades oculaires qui s'était avérée prometteuse mais qui avait été abandonnée, en pratique, peut être exploitée et s'avère même pertinente et fiable sous réserve de se placer dans des conditions opératoires précises. s Système de mesure et de traitement La figure 1 illustre un système de mesure et de traitement de saccades oculaires réflexes provoquées par stimulation visuelle d'un patient. Le système comprend un générateur 131 de stimuli visuels destiné à provoquer des saccades réflexes oculaires du patient, un dispositif de io visualisation 12 des stimuli visuels connecté au générateur 131 de stimuli visuels, un dispositif d'acquisition 11 des saccades oculaires et un dispositif de traitement 132 des saccades oculaires acquises connecté au dispositif d'acquisition 11, ainsi qu'au générateur 131 qui transmet une copie des stimuli visuels. 15 Le système peut également comprendre une unité de stockage 133 des saccades oculaires acquises connectés au dispositif d'acquisition 11 afin de pouvoir traiter postérieurement à l'acquisition les saccades oculaires. Le système de mesure et de traitement peut être disposé sur une tablette mobile et peut être transportable jusqu'à la chambre du patient. 20 Dispositif de visualisation / générateur de séquences La figure 2 illustre le dispositif de visualisation 12. Le dispositif de visualisation est adapté pour l'affichage de stimuli visuels. Le dispositif de visualisation peut être un écran d'ordinateur, type 25 LCD. Le dispositif de visualisation permet en particulier, l'affichage de cinq stimuli, un stimulus central 120 et quatre stimuli périphériques 121-124 disposés autour du stimulus central 120. Les stimuli peuvent être des points sur un écran. Les stimuli périphériques 121-124 sont équirépartis autour du stimulus central 120 et sont à une distance du stimulus central comprise entre 50 et 150 mm, typiquement 100 mm. En particulier, les stimuli périphériques sont disposés selon quatre 5 directions à droite, à gauche, en bas et en haut par rapport au stimulus central. Les stimuli visuels (points) ont une taille angulaire comprise entre 0,1° et 0,5°, de préférence 0,4° afin de pouvoir être visualisé par des personnes âgées. io On note que le générateur de séquence, comprend un logiciel couplant le signal physiologique de la saccade oculaire avec un marqueur temporel d'apparition du stimulus visuel périphérique. Dispositif d'acquisition de saccades oculaires 15 Le dispositif d'acquisition 11 est de type connu et est par exemple un dispositif d'électro-oculographie du commerce, par exemple un dispositif d'électro-oculographie Blue Gain de la société Cambridge Instrument. Le dispositif d'acquisition est constitué d'une pluralité d'électrodes de surface (cinq ou neuf non représentées) disposées autour des yeux du 20 patient 10. Les électrodes captent de tensions électriques provoquées par le mouvement des yeux ; ces signaux filtrés et amplifiés par le dispositif d'acquisition sont transmis par une liaison sans fil de type BluetoothTM 25 Séquences des stimuli visuels La figure 3 illustre une séquence de stimuli visuels. Un état haut de la courbe 31 correspond à l'affichage du stimulus central, un état haut de la courbe 32 correspond à l'affichage du stimulus périphérique. Au dessous de chaque courbe on a illustré l'état du dispositif 30 de visualisation 12. De manière générale, un stimulus central est affiché pendant une première durée T1 et un stimulus périphérique est affiché pendant une seconde durée T2 de manière à ce que le début de l'affichage de l'un par rapport à la fin de l'affichage de l'autre soit séparé d'une durée At intermédiaire supérieure à 100 ms (pendant laquelle l'écran est blanc), l'affichage d'un stimulus périphérique parmi la pluralité de stimuli périphériques étant pseudo-aléatoire. L'affichage du stimulus périphérique est suivi d'une durée T3 durant laquelle l'écran est blanc. io Ainsi, on entend par séquence les états des différents stimuli sur la durée T1+At+T2+T3. Sur la figure 3 on a plus précisément illustrée une séquence gap : le stimulus central est allumé pendant une durée T1, puis on a une extinction du stimulus central avant que le stimulus périphérique ne soit illuminé. Entre is le moment où le point central s'éteint et le moment où le stimulus périphérique s'illumine, il s'écoule At =200 ms, on dit que le gap est égal à 200 ms. En effet, pendant cette durée l'écran est blanc, l'affichage du stimulus périphérique dure une durée T2 et est suivi d'une durée T3 comprise entre 200 ms et 1500 ms, typiquement 500 ms durant laquelle 20 l'écran est blanc. La figure 4 illustre le dispositif de visualisation pendant quatre séquences gap 41, 42, 43, 44. Application du système au diagnostic différentiel de la démence à 25 corps de Lewy et de la maladie d'Alzheimer Protocole On décrit ci-dessous l'application du système ci-dessus décrit au diagnostic différentiel de la démence à corps de Lewy et de la maladie d'Alzheimer. 30 Pour l'application au diagnostic différentiel un patient est confortablement assis sur une chaise (il peut aussi rester dans son lit s'il ne peut pas bouger). On peut mettre une minerve autour du cou du patient afin qu'il reste bien placé par rapport au dispositif de visualisation. Les électrodes du dispositif d'acquisition sont disposées autour des yeux du patient. Le diagnostique consiste au traitement de saccades oculaires acquises selon le protocole suivant. Le stimulus central est illuminé pendant une durée comprise entre 1000 ms et 2000 ms, typiquement 1500 ms. Dans la séquence du gap, il s'écoule un intervalle de temps d'une io durée égale à 200 ms entre l'extinction du stimulus central et l'illumination d'un stimulus périphérique. Le stimulus périphérique est illuminé pendant une durée de comprise entre 1000 ms et 2000 ms, typiquement 1500 ms. Ensuite, on laisse s'écouler une durée de 500 ms pendant laquelle aucun des stimuli n'est illuminé et on génère à nouveau la séquence du gap. 15 Pendant cette période, de repos, le patient peut cligner des yeux. Il est à noter que chaque séquence gap dure environ 4 secondes (c'est-à-dire Ti +At+T2+T3). Pour effectuer le protocole complet, on va par exemple générer 60 séquences (c'est-à-dire 15 pour chaque position du stimulus périphérique). 20 Il est à noter que l'illumination de l'un des stimuli visuels périphériques se fait de manière pseudo-aléatoire. Pendant chaque séquence les saccades oculaires du patient sont acquises et on les traite selon plusieurs paramètres. Le pourcentage de données correctes : lorsque le patient suit 25 correctement les stimuli. Le pourcentage de données erronées : il s'agit du taux d'erreur de la saccade, à savoir quand le patient ne suit pas le stimulus périphérique : il reste fixé au centre ou bien il regarde ailleurs. Il a été constaté que dans la démence à corps de Lewy, le taux est deux fois supérieur à celui mesuré 30 dans la maladie d'Alzheimer. Le temps moyen de latence oculaire du patient : il s'agit du temps moyen que met le patient pour effectuer une saccade. Il a été constaté que dans le cas de la démence à corps de Lewy, les temps de latence moyen étaient supérieurs à ceux des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Plus important encore, le coefficient de variabilité mesuré comme l'écart-type divisé par la moyenne est plus importants dans la démence à corps de Lewy que dans la maladie d'Alzheimer. L'analyse fréquentielle des latences montre une puissance spectrale plus élevée pour la démence à corps de Lewy que pour la maladie io d'Alzheimer. Au cours du protocole permettant le diagnostic différentiel, il est à noter que l'on préférera avoir des stimuli horizontaux (centre - gauche, et centre - droite) que verticaux. En effet, il a été constaté que les saccades provoquées étaient dans ce cas là plus réflexives et permettaient d'obtenir is des données plus pertinentes pour le diagnostic différentiel. On examine également la distribution des latences pour chacun des patients pour identifier la présence d'une sous-population de latences très courtes (entre 80 et 150 ms) que l'on appelle latences expresses, et leur fréquence ; il a été constaté que ces types de latences sont quasi-absentes 20 dans la démence à corps de Lewy alors qu'elles surviennent avec une fréquence quasi-normale (10% à 20% selon la direction de la saccade) dans la maladie d'Alzheimer. En effet, les saccades les plus réflexes sont principalement contrôlées par des circuits sous-corticaux. Les atteintes étant surtout corticales dans la 25 maladie d'Alzheimer, et cortico-sous-corticales dans la démence à corps de Lewy : les patients ayant une démence à corps de Lewy ont de plus grandes difficultés à initier les saccades réflexes que les patients souffrant d'Alzheimer. 30 Traitement des données acquises Les figures 5a, 5b et 5c illustrent respectivement les temps de latence moyens pour : - une personne saine, âgé de 80 ans : les latences sont autour de 158 ms et le coefficient de variabilité est de 30% ; il y a 18 % de latences expresses; le taux d'erreur est de 4% ; - un patient, âgé de 84 ans, soufrant de la maladie d'Alzheimer diagnostiqué depuis 6 ans : les résultats sont similaires, la latence moyenne est même plus courte que chez la personne saine (146 Io ms) et le coefficient de variabilité est normal (30%) ; il y a 20 % de latences expresses; le taux d'erreur est de 9% ; - un patient, âgé de 79 ans, soufrant de la démence à corps de Lewy diagnostiqué depuis 4 ans : la latence moyenne est beaucoup plus longue (313 ms) et la variabilité double (60%) ; il y a 5 % de 15 latences expresses; le taux d'erreur est de 17%. Les mesures de latence sont effectuées pour des séquences de gap. On précise que l'on entend par temps de latence de la saccade oculaire l'intervalle entre l'apparition du stimulus visuel périphérique et le début de la saccade oculaire. 20 Il est à remarquer que dans le cas de la démence à corps de Lewy (figure 5c) les temps de latence moyen sont dispersés par rapport d'une part à la personne saine et d'autre part par rapport à un patient atteint de la maladie d'Alzheimer. Comme on l'aura constaté, grâce à la mesure et le traitement de 25 saccades oculaires provoquées selon un protocole précis on obtient un diagnostic différentiel précis de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy. Ainsi le traitement adéquat est administré et permet d'éviter des aggravations de cas pour l'une ou l'autre des deux maladies. Par ailleurs, le test des saccades peut être utilisé pour suivre 30 l'évolution de la maladie. REVENDICATIONS1. Système de mesure et de traitement de saccades réflexes oculaires provoquées par stimulation visuelle d'un patient afin de contribuer au diagnostic différentiel de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy, le système comprenant - un générateur de séquences de stimuli visuels destinées à provoquer chez le patient des saccades réflexes oculaires, les stimuli visuels étant constitués d'un stimulus central et d'une pluralité de lo stimuli périphériques disposés autour du stimulus central ; - un dispositif de visualisation des stimuli visuels connecté au générateur de stimuli visuels, le dispositif de visualisation étant disposé à une distance du patient comprise entre 20 et 50 cm, les stimuli visuels obéissant à la séquence suivante : un stimulus central est 15 affiché pendant une première durée et un stimulus périphérique est affiché pendant une seconde durée de manière à ce que le début de l'affichage de l'un par rapport à la fin de l'affichage de l'autre soit séparé d'une durée intermédiaire supérieure à 100 ms, l'affichage d'un stimulus périphérique parmi la pluralité de stimuli périphériques étant 20 pseudo-aléatoire ; - un dispositif d'acquisition de saccades oculaires ; - un dispositif de traitement des saccades oculaires acquises connecté au dispositif d'acquisition et au générateur de séquence, le générateur de séquences étant adapté pour coupler le signal 25 physiologique de la saccade oculaire avec un marqueur temporel d'apparition du stimulus visuel périphérique ; de manière à mesurer le temps de latence de la saccade oculaire de manière à contribuer au diagnostic différentiel de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy. 30 20 2. Système de traitement selon la revendication 1 dans lequel le générateur de séquences est adapté à générer les stimuli visuels tels que la durée intermédiaire entre l'extinction du stimulus central et l'apparition du stimulus périphérique est comprise entre 100 et 400 ms, de préférence 200 ms. 3. Système de traitement selon l'une des revendications 1 à 2 dans lequel le générateur de séquences est adapté à générer les stimuli visuels tels que la première durée est comprise entre 1000 et 2000 ms, de io préférence 1500 ms et la seconde durée est comprise entre 1000 et 2000 ms, de préférence 1500 ms 4. Système de traitement selon l'une des revendications 1 à 3 comprenant quatre stimuli périphériques équi-répartis autour du stimulus 15 central à une distance comprise entre 50 et 150 mm, de préférence 100 mm. 5. Système de traitement selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel le dispositif de visualisation est disposé à une distance de 40 cm du patient. 6. Système selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel les stimuli visuels sont des points lumineux de taille angulaire comprise entre 0,1° et 0,5° de préférence 0,4°. 25 7. Système de traitement selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel le dispositif d'acquisition de saccades oculaires est constitué d'une pluralité d'électrodes de surface disposées autour des yeux du patient. 8. Procédé de mesure et de traitement de saccades réflexes oculaires 30 au moyen d'un système de mesure et de traitement de saccades réflexes oculaires provoquées par stimulation visuelle d'un patient afin de contribuerau diagnostic différentiel de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy selon l'une des revendications 1 à 7 comprenant les étapes suivantes : - stimulation visuelle du patient par génération de saccades 5 oculaires réflexes d'un patient ; - mesure des saccades oculaires du patient ; - stockage des mesures effectuées. 9. Procédé de mesure selon la revendication 8 dans lequel des io saccades oculaires horizontales sont provoquées.