Brevet FR2960780A1 — publié le 20111209

L'invention concerne la mélittine en tant qu'agent thérapeutique pour la restauration et /ou la protection des neurones, et/ou le traitement symptomatique à long terme, dans la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson est un désordre qui affecte les cellules nerveuses, ou neurones, dans une partie du cerveau, la substance noire pars compacta, qui contrôle le mouvement musculaire. Dans la maladie de Parkinson, les neurones, qui produisent de la dopamine, meurent ou ne fonctionnent pas normalement. Or, c'est entre autre la dopamine produite par les neurones qui envoie les signaux qui permettent d'initier et de coordonner les mouvements. La cause de l'endommagement des cellules nerveuses n'est pas connue. La maladie de Parkinson touche généralement des personnes âgées d'environ soixante ans mais peut débuter plus tôt. L'akinésie est le symptôme majeur de la maladie de Parkinson. Ce symptôme se définit principalement comme étant un trouble d'initiation du mouvement qui amène le patient à diminuer progressivement son activité motrice. Pour plusieurs auteurs le terme d'akinésie est utilisé de façon plus large, et inclut aussi la diminution de quantité de mouvement (hypokinésie), le ralentissement dans l'exécution des mouvements (bradykinésie) et la perte de capacité à exécuter des mouvements automatiques. Aussi, les patients parkinsoniens présentent une augmentation du tonus musculaire caractéristique (rigidité de type « roue dentée »). Finalement, un tremblement de repos (4-8 Hz) est présent dans environ 2/3 des cas. Lorsque les symptômes s'amplifient, les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont des difficultés à marcher, à parler ou à réaliser des tâches simples. Elles peuvent également avoir des troubles dépressifs, des troubles du sommeil, ainsi que des troubles cognitifs et dysautonomiques. Il est généralement reconnu que les symptômes de la maladie de Parkinson apparaissent seulement lorsque 50% des neurones dopaminergiques nigraux sont détruits. Outre ces 50% de neurones détruits, 15 à 20% sont dits silencieux, c'est-à-dire qu'ils restent morphologiquement intacts mais ne produisent plus ou très peu de dopamine. Les médicaments utilisés à l'heure actuelle ne permettent que de soulager, certes considérablement, les symptômes de la maladie de Parkinson mais ne permettent pas de stopper l'évolution de la maladie et encore moins de restaurer le fonctionnement des neurones endommagés. Les médicaments utilisés actuellement sont principalement la L-dopa dans ses diverses formes, ainsi que les agonistes dopaminergiques. La L-dopa est transformée en dopamine dans les neurones dopaminergiques par la dopa-décarboxylase. Ces médicaments produisent une variété d'effets secondaires périphériques, notamment des hypotensions et des nausées. Plus grave, après 5 à 10 ans de traitement, la pulsatilité de l'administration de ces molécules en plusieurs prises par jour - en contraste avec le relargage constant de dopamine physiologique- induit des fluctuations motrices généralement très invalidantes. Aussi, il est important de noter que ces molécules agissent purement de manière symptomatique et ne ralentissent pas le processus dégénératif. L'invention vise à pallier les inconvénients des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson en proposant un agent therapeutique qui permet non seulement de protéger les neurones non endommagés mais également de restaurer la fonction des neurones dits silencieux tout en ne provoquant pas les effets secondaires dus à l'administration de L-dopa. Aussi, à plus court terme, l'invention devrait permettre l'obtention d'un effet symptomatique durable. A cet effet, l'invention propose l'utilisation de la mélittine en tant qu'agent thérapeutique pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson. La mélittine utilisée dans l'invention comme agent thérapeutique est aussi bien la mélittine elle-même que la mélittine F. Cependant, la mélittine est préférée. La mélittine est un polypeptide qui est l'un des composants principal du venin d'abeille. En effet, le venin d'abeille comprend entre 40 et 50 %, en poids par rapport au poids total de venin d'abeille de mélittine et environ 0,01 % en poids de mélittine-F, par rapport au poids de venin d'abeille. Par ailleurs, l'apamine est un peptide de 18 acides aminés de séquence: CNCKAPETAL CARRCQQH (SEQ ID n°1). L'apamine est capable de franchir la barrière hématoencéphalique. C'est également un bloqueur des canaux potassiques de sous-unité SK3, exprimés par les neurones dopaminergiques du mésencéphale. Ainsi, l'invention propose également une combinaison de mélittine et d'apamine en tant qu'agent thérapeutique pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson. La quantité de mélittine, éventuellement en combinaison avec l'apamine,-à utiliser pour obtenir une dose unitaire à injecter sous-cutanément du médicament pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson, dépend du patient lui- même et en particulier de son poids corporel. La fréquence d'injection de cette dose unitaire dépendra également du patient et du stade de sa maladie. Le venin d'abeille entier pourra être utilisé pour amener la quantité voulue de mélittine et d'apamine. En effet, le venin d'abeille est un produit naturel bien maîtrisé, déjà utilisé en thérapeutique pour la désensibilisation des sujets allergiques au venin d'abeille. Mais surtout, le venin d'abeille contient de 40 à 50 % en poids de mélittine, environ 0,01 % en poids de mélittine-F et environ 3 % en poids d'apamine, tous ces pourcentages étant par rapport au poids total du venin d'abeille. La composition du venin de Apis mellifera, l'abeille domestique européenne commune, est reportée au tableau I suivant:30 Classe de Composés Pourcentage par composés rapport à la masse sèche Enzymes Phospholipase A2 10-12 Hyaluronidase 1-2 Phosphomonoestérase acide 1,0 a-D-glucosidase 0,6 Lysophospholipase 1,0 Polypeptides Mélittine 40-50 Mélittine-F 0,01 Apamine 3 Peptide dégranulant les mastocytes 2 Sécapine 0,5 Tertiapine 0,1 Inhibiteur de protéase Procamine A et B 1,4 Basses masses Histamine 0,66-1,6 moléculaires Dopamine 0,13-1 Noradrénaline 0,1-0,7 Tableau I Cette composition peut varier, faiblement, d'une espèce d'abeille à l'autre. Bien évidemment, la mélittine pourra être utilisée seule ou en mélange avec d'autres agents thérapeutiques différents de l'apamine. Elle pourra également être utilisée en combinaison avec de l'apamine et d'autres agents thérapeutiques. La mélittine pourra être utilisée en même temps que, ou séquentiellement avec, l'apamine et éventuellement les autres agents 10 thérapeutiques. Autrement dit, la dose unitaire contenant de la mélittine seule ou en combinaison avec de l'apamine peut être utilisée en combinaison avec d'autres thérapies. De même, la mélittine pourra être administrée en même temps 15 que l'apamine ou avant ou après l'apamine. La mélittine, en combinaison avec l'apamine ou pas, est de préférence administrée par voie sous-cutanée. Cependant, elle peut également être administrée par toute autre voie que l'homme du métier envisagera, telle que la voie orale. 20 5 REVENDICATIONS1. Mélittine en tant qu'agent thérapeutique pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson. 2. Combinaison de mélittine et d'apamine en tant agent thérapeutique pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson.