Brevet FR2953139A1 — publié le 20110603

-1- La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine D et une cyclodextrine, ainsi que son utilisation dans le traitement des maladies osseuses et de l'arthrose. L'utilisation en thérapeutique des sels de strontium a été décrite notamment dans les 5 brevets EP 0 415 850, EP 0 813 869, EP 1 534 305 et EP 1 845 082. Des compositions contenant un sel de strontium et de la vitamine D ont été décrites de façon générique dans la demande de brevet WO 2004/098618. Des compositions pharmaceutiques contenant du ranélate de strontium et de la vitamine D ont été décrites dans la demande de brevet CN 1823764. 10 Le Demandeur a trouvé que la complexation de la vitamine D à une cyclodextrine améliore à la fois la stabilité et l'uniformité de teneur de la vitamine D au sein de la composition. Par vitamine D, on entend le cholécalciférol (vitamine D3), l'ergocalciférol (vitamine D2), le calcidiol (25-hydroxy-vitamine D3,) ou le calcitriol (1,25-dihydroxy-vitamine D3). La vitamine D préférentiellement utilisée dans les compositions selon l'invention est la 15 vitamine D3. Parmi les cyclodextrines utilisables dans les compositions selon l'invention, on peut citer à titre non limitatif les a-cyclodextrines, les 13-cyclodextrines et les y-cyclodextrines, substituées ou non. Parmi les cyclodextrines substituées, on pourra citer plus particulièrement les a-20 cyclodextrines, (3-cyclodextrines et y-cyclodextrines substituées par un ou plusieurs groupements méthyle, hydroxypropyle ou sulfobutyléther. Les cyclodextrines préférées sont les (3-cyclodextrines substituées. Parmi les (3-cyclodextrines substituées, on pourra citer plus particulièrement les HPBCD -2- (hydroxypropyl-(3-cyclodextrines), les SBECD (sulfobutyléther-(3-cyclodextrines) et les (3-cyclodextrines méthylées ou partiellement méthylées telles que le DIMEB (heptakis(2,6-di-O-méthyl)-(3-cyclodextrine), le RAMEB ((3-cyclodextrine statistiquement méthylée) ou le TRIMEB (heptakis (2,3,6-tri-O-méthyl)-(3-cyclodextrine). Parmi les sels de strontium, on pourra citer plus particulièrement le ranélate de strontium, le malonate de strontium, l'acétate de strontium, le L-ascorbate de strontium, l'aspartate de strontium, le borate de strontium, le camphorate de strontium, le carbonate de strontium, le cétoglutarate de strontium, le citrate de strontium, l'éthanesulfonate de strontium, le formate de strontium, le fumarate de strontium, le gluconate de strontium, le glutamate de strontium, l'hydrogénophosphate de strontium, le lactate de strontium, le L-lactate de strontium, le L-malate de strontium, le maléate de strontium, le méthanesulfonate de strontium, le nitrate de strontium, l'oxalate de strontium, le phosphate de strontium, le propanesulfonate de strontium, le succinate de strontium, le sulfate de strontium, le tartrate de strontium, ainsi que leurs hydrates. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, et notamment les comprimés à avaler simples ou dragéifiés, les comprimés à croquer, les comprimés effervescents, les comprimés dispersibles, les comprimés sublinguaux, les gélules, et les granules pour sachets. Outre le sel de strontium, la vitamine D et la cyclodextrine, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules tels que des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des colorants, des édulcorants, des arômes. A titre d'exemple d'excipients ou véhicules, on peut citer : • pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, • pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, -3- • pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, la maltodextrine, • pour les désintégrants : l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents, la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose sodique, • pour les édulcorants : l'aspartame, l'acésulfame, le sucralose. Le pourcentage de sel de strontium dans la composition pharmaceutique est préférentiellement compris entre 40% et 99.9% en poids. La quantité de sel de strontium dans la composition pharmaceutique est préférentiellement 10 comprise entre 200 mg et 2 g. La quantité de vitamine D3 dans la composition pharmaceutique est préférentiellement comprise entre 5 µg (200 UI) et 175 µg (7000 UI). La quantité de cyclodextrine dans la composition pharmaceutique est préférentiellement comprise entre 200 µg et 140 mg, plus préférentiellement entre 2 mg et 70 mg. 15 Le rapport massique entre la quantité de vitamine D et la quantité de cyclodextrine est préférentiellement compris entre 1/40 et 1/800. La présente invention concerne également l'utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'invention dans le traitement des maladies osseuses, plus particulièrement l'ostéopénie et l'ostéoporose, et dans le traitement de l'arthrose. 20 ABREVIATIONS / SIGLES DIMEB heptakis(2,6-di-O-méthyl)-(3-cyclodextrine. Le degré de substitution du DIMEB est de 14 groupements méthyle / cyclodextrine. HPBCD hydroxypropyl-(3-cyclodextrine. HR humidité relative RAMEB (3-cyclodextrine statistiquement méthylée (RAndomly MEthylated Betacyclodextrin). Le degré de substitution moyen du RAMEB est de 12.6 -4- groupements méthyle / cyclodextrine. SBECD sulfobutyléther-P-cyclodextrine UI unités internationales. 1000UI = 25 µg vitamine D. TRIMEB heptakis (2,3,6-tri-O-méthyl)-(3-cyclodextrine. Le degré de substitution du TRIMEB est de 21 groupements méthyle / cyclodextrine. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Complexe de vitamine D3 et de RAMEB : Exemple 1A 25 de cholécalciférol sont mélangés à 0.975 mg de RAMEB dans de l'eau ou du tert- io butanol, puis le solvant est éliminé par atomisation ou lyophilisation. Exemple 1B 25 µg de cholécalciférol sont mélangés à 9.975 mg de RAMEB dans de l'eau ou du tertbutanol, puis le solvant est éliminé par atomisation ou lyophilisation. Exemple 1C 15 25 µg de cholécalciférol sont mélangés à 19.975 mg de RAMEB dans de l'eau ou du tertbutanol, puis le solvant est éliminé par atomisation ou lyophilisation. EXEMPLE 2 : Composition pharmaceutique pour sachet contenant 2 g de ranélate de strontium et 1000 Ul de vitamine D3 lExemple 2A 20 Le complexe de vitamine D3 et de RAMEB de l'Exemple 1A est mélangé à 4 g de granules de Protelos® contenant 2 g de ranélate de strontium anhydre. Ranélate de strontium anhydre Cholécalciférol RAMEB 2g 25 µg 0.975 mg -5- Aspartame Maltodextrine Mannitol 20 mg 400 mg 948 mg Exemple 2B Le complexe de vitamine D3 et de RAMEB de l'Exemple 1B est mélangé à 4 g de granules de Protelos® contenant 2 g de ranélate de strontium anhydre. Ranélate de strontium anhydre Cholécalciférol RAMEB Aspartame Maltodextrine Mannitol2g 25 µg 9.975 mg 20 mg 400 mg 948 mg Exemple 2C Le complexe de vitamine D3 et de RAMEB de l'Exemple 1C est mélangé à 4 g de granules 15 de Protelos® contenant 2 g de ranélate de strontium anhydre. Ranélate de strontium anhydre Cholécalciférol RAMEB Aspartame 20 Maltodextrine Mannitol2g 25 µg 19.975 mg 20 mg 400 mg 948 mg 2953139 -6- EXEMPLE 3 : Comprimé contenant 600 mg de malonate de vitamine D3 Exemple 34 Malonate de strontium anhydre 5 Cholécalciférol RAMEB Cellulose microcristalline Polyvidone Silice colloïdale anhydre 1 o Stéarate de magnésium Exemple 3B Malonate de strontium anhydre Cholécalciférol RAMEB Cellulose microcristalline Polyvidone Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Préparation du comprimé de l'Exemple 3. Pour environ 5000 comprimés : 3000 g de malonate de strontium et 170 g de cellulose microcristalline sont soigneusement mélangés. Le mélange est tamisé, puis 120 g de Polyvidone et de l'eau purifiée (qsp obtenir un granulat homogène ùenviron 375 g) sont ajoutés. Le granulat est tamisé, séché à 40°C pendant 2h1/2 à 3h, puis tamisé à nouveau. g de silice colloïdale anhydre et 265 g de cellulose microcristalline sont soigneusement mélangés et tamisés, puis ajoutés au granulat préparé précédemment et au complexe de l'Exemple 1 (2.5 g du complexe lA lorsqu'on veut préparer des comprimés selon l'Exemple matin et 500 Ul de 600 mg 12.511g 487.5 gg 87 mg 24 mg 5 mg 5 mg 600 mg 12.5 gg 9.9875 mg 87 mg 24 mg 5 mg 5 mg -7- 3A; 50 g du complexe 1C lorsqu'on veut préparer des comprimés selon l'Exemple 3B). 300 g de ce mélange sont ajoutés à 25 g de stéarate de magnésium tamisé, puis, lorsqu'un mélange homogène est obtenu, le reste du mélange est ajouté. Le mélange final est comprimé. EXEMPLE 4 : Comprimé contenant 798 mg d'acétate de strontium et 500 UI de vitamine D3 Exemple 4A Acétate de strontium anhydre Cholécalciférol RAMEB Cellulose microcristalline Polyvidone Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Exemple 4B Acétate de strontium anhydre Cholécalciférol RAMEB Cellulose microcristalline 20 Polyvidone Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Préparation du comprimé de l'Exemple 4. Pour environ 5000 comprimés : 3990 g d'acétate de strontium et 227 g de cellulose microcristalline sont soigneusement mélangés. Le mélange est tamisé, puis 160 g de Polyvidone et de l'eau purifiée (qsp obtenir un granulat homogène ùenviron 500 g) sont ajoutés. Le granulat est tamisé, séché à 40°C 798 mg 12.5 µg 487.5 µg 116 mg 32 mg 6.66 mg 6.66 mg 798 mg 12.5 µg 9.9875 mg 116 mg 32 mg 6.66 mg 6.66 mg -8- pendant 2hl/2 à 3h, puis tamisé à nouveau. 33.3 g de silice colloïdale anhydre et 353 g de cellulose microcristalline sont soigneusement mélangés et tamisés, puis ajoutés au granulat préparé précédemment et au complexe de l'Exemple 1 (2.5 g du complexe lA lorsqu'on veut préparer des comprimés selon l'Exemple 4A; 50 g du complexe 1C lorsqu'on veut préparer des comprimés selon l'Exemple 4B). 400 g de ce mélange sont ajoutés à 33.3 g de stéarate de magnésium tamisé, puis, lorsqu'un mélange homogène est obtenu, le reste du mélange est ajouté. Le mélange final est comprimé. EXEMPLE 5 : Comprimé contenant 790 mg de succinate de strontium et 500 UI de vitamine D3 Exemple 5A Succinate de strontium anhydre Cholécalciférol RAMEB Cellulose microcristalline Polyvidone Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Exemple 5B 790 mg 12.5 µg 487.5 µg 114.5 mg 31.6 mg 6.6 mg 6.6 mg Succinate de strontium anhydre Cholécalciférol RAMEB Cellulose microcristalline Polyvidone Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium 790 mg 12.5 µg 9.9875 mg 114.5 mg 31.6 mg 6.6 mg 6.6 mg -9- Préparation du comprimé de l'Exemple 5. Pour environ 5000 comprimés : 3950 g de succinate de strontium et 224 g de cellulose microcristalline sont soigneusement mélangés. Le mélange est tamisé, puis 158 g de Polyvidone et de l'eau purifiée (qsp obtenir un granulat homogène ùenviron 500 g) sont ajoutés. Le granulat est tamisé, séché à 40°C pendant 2h1/2 à 3h, puis tamisé à nouveau. 33 g de silice colloïdale anhydre et 348 g de cellulose microcristalline sont soigneusement mélangés et tamisés, puis ajoutés au granulat préparé précédemment et au complexe de l'Exemple 1 (2.5 g du complexe lA lorsqu'on veut préparer des comprimés selon l'Exemple 5A; 50 g du complexe 1C lorsqu'on veut préparer des comprimés selon l'Exemple 5B). 400 g de ce mélange sont ajoutés à 33 g de stéarate de magnésium tamisé, puis, lorsqu'un mélange homogène est obtenu, le reste du mélange est ajouté. Le mélange final est comprimé. EXEMPLE 6 : Comprimé contenant 900 mg de cétoglutarate de strontium et 500 UT 15 de vitamine D3 Exemple 6A Cétoglutarate de strontium anhydre Cholécalciférol RAMEB 20 Cellulose microcristalline Polyvidone Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Exemple 6B 25 Cétoglutarate de strontium anhydre Cholécalciférol 900 mg 12.5 µg 487.5 µg 130.5 mg 36 mg 7.5 mg 7.5 mg 900 mg 12.5 µg -10- RAMEB 9.9875 mg Cellulose microcristalline 130.5 mg Polyvidone 36 mg Silice colloïdale anhydre 7.5 mg Stéarate de magnésium 7.5 mg Préparation du comprimé de l'Exem le 6. Pour environ 5000 comprimés : 4500 g de cétoglutarate de strontium et 255 g de cellulose microcristalline sont soigneusement mélangés. Le mélange est tamisé, puis 180 g de Polyvidone et de l'eau 10 purifiée (qsp obtenir un granulat homogène ùenviron 560 g) sont ajoutés. Le granulat est tamisé, séché à 40°C pendant 2hl/2 à 3h, puis tamisé à nouveau. 37.5 g de silice colloïdale anhydre et 397 g de cellulose microcristalline sont soigneusement mélangés et tamisés, puis ajoutés au granulat préparé précédemment et au complexe de l'Exemple 1 (2.5 g du complexe lA lorsqu'on veut préparer des comprimés 15 selon l'Exemple 6A; 50 g du complexe 1C lorsqu'on veut préparer des comprimés selon l'Exemple 6B). 525 g de ce mélange sont ajoutés à 37.5 g de stéarate de magnésium tamisé, puis, lorsqu'un mélange homogène est obtenu, le reste du mélange est ajouté. Le mélange final est comprimé. 20 EXEMPLE 7 : Stabilité du complexe vitamine D3+RAMEB de l'Exemple I..B La stabilité à 40°C/75% HR du complexe vitamine D3+RAMEB de l'Exemple 1B a été testée et comparée à la stabilité de : 1) la vitamine D3 pure, 2) un concentrat de vitamine D3 sous forme poudre (DSM). L'étude est réalisée dans des piluliers en verre brun étanche (bouchon type antibiotique 25 chlorobutyl gris D13 ù cap aluminium naturel à sertir D20mm, opercule déchirable). 2953139 -11- vitamine D3 t vitamine D3 pure concentrat de complexe vitamine vitamine D3 D3+RAMEB (Exemple 1B) tO 98.0 92.7 94.3 tO + 3 semaines 20.3 87.4 93.6 40°C/75% HR tO + 6 semaines 23.1 88.1 94.3 40°C/75% HR Le tableau ci-dessus montre que le complexe de vitamine D3 et de RAMEB selon l'invention a une stabilité améliorée. EXEMPLE 8 : Stabilité de la composition pharmaceutique de l'Exemple 2B. 5 La stabilité de la composition pharmaceutique de l'Exemple 2B selon l'invention en sachet a été testée dans différentes conditions de température et d'humidité. Les sachets sont constitués d'un complexe multicouche (papier/polyethylène/aluminium/polyethylène). Sachet teneur en vitamine D3 (UI) t 25°C/60% HR 30°C/65% HR 40°C/75% HR tO 1011.8 tO + 6 semaines 997.6 999.3 1014.9 tO + 3 mois 983.6 1000.0 986.1 tO + 6 mois 1017.9 998.2 998.0 Le tableau ci-dessus montre que la vitamine D contenue dans la formulation sachet de ranélate de strontium, de vitamine D et de cyclodextrine selon l'invention a une excellente stabilité, même dans des conditions de température et d'humidité élevées (40°C/75% HR). -12- EXEMPLE 9 : Uniformité de teneur (vitamine D3) de la composition pharmaceutique de l'Exemple 2B. L'essai est effectué sur 10 sachets. Le contenu de chaque sachet est introduit dans un flacon conique puis 25 ml de méthanol sont ajoutés. Le mélange est agité 1h, puis centrifugé 10 mn à 4000 rotations par minute. Une solution de référence de vitamine D3 dans le méthanol (concentration 1µg/ml) est également préparée. Les solutions à tester sont dosées en utilisant la technique de chromatographie liquide phase inverse, avec une détection par spectrophotométrie UV. La teneur en vitamine D3 Xi du iè sachet (i allant de 1 à 10) est calculée de la façon suivante : X; ATi / AR où ATi est l'aire sous le pic de vitamine D3 pour le iè sachet, et AR est l'aire sous le pic de vitamine D3 dans le chromatogramme de la solution de référence, La teneur moyenne Xm est exprimée de la façon suivante : Xm = (E Xi)/10 La valeur d'acceptation (AV), exprimée en pourcentage de la valeur théorique, est donné par la formule suivante : AV = (M-X,,,) + k x s où : Xm est la teneur moyenne, exprimée en pourcentage de la valeur théorique; M est la valeur de référence, exprimée en pourcentage de la valeur théorique : M=98.5 si Xm 101.5; k est la constante d'acceptabilité (k=2.4 pour 10 sachets); s est l'écart type des teneurs Xi. Résultats : Paramètres Teneur Lot L0027602 (sachet) d'uniformité de teneur selon l'Exemple 2B (vitamine D3) 94.4% moyenne Coefficient de variation 2.3% Valeur d'acceptation (AV) 9.4 Selon la Pharmacopée Européenne, article 2.9.40, une valeur d'acceptation inférieure à 15 signifie que l'uniformité de teneur est conforme (niveau L l). Le tableau ci-dessus montre donc que la vitamine D contenue dans la formulation sachet de ranélate de strontium, de vitamine D et de cyclodextrine selon l'invention a une uniformité de teneur qui répond aux exigences réglementaires. -13- REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant comme principes actifs un sel de strontium et de la vitamine D, et comme excipients une cyclodextrine, ainsi que un ou plusieurs autres excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la vitamine D est le cholécalciférol (vitamine D3). 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, dans laquelle la vitamine D3 est dosée à 1000 UI. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la cyclodextrine est une (3-cyclodextrine substituée. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, dans laquelle la (3-cyclodextrine est substituée par un ou plusieurs groupements méthyle, hydroxypropyle ou sulfobutyléther. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, dans laquelle la 13- cyclodextrine substituée est choisie parmi les HPBCD (hydroxypropyl-(3- cyclodextrines), les SBECD (sulfobutyléther-(3-cyclodextrines) et les 1- cyclodextrines méthylées ou partiellement méthylées. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, dans laquelle la (3- cyclodextrine substituée est le RAMEB. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le rapport massique entre la quantité de vitamine D et la quantité de cyclodextrine est compris entre 1/40 et 1/800.-15- 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle le sel de strontium est choisi parmi le ranélate de strontium, le malonate de strontium, l'acétate de strontium, le L-ascorbate de strontium, l'aspartate de strontium, le borate de strontium, le camphorate de strontium, le carbonate de strontium, le cétoglutarate de strontium, le citrate de strontium, l'éthanesulfonate de strontium, le formate de strontium, le fumarate de strontium, le gluconate de strontium, le glutamate de strontium, l'hydrogénophosphate de strontium, le lactate de strontium, le L-lactate de strontium, le L-malate de strontium, le maléate de strontium, le méthanesulfonate de strontium, le nitrate de strontium, l'oxalate de strontium, le phosphate de strontium, le propanesulfonate de strontium, le succinate de strontium, le sulfate de strontium, le tartrate de strontium et leurs hydrates. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous la forme de comprimés à avaler, de comprimés à croquer, de comprimés effervescents, de comprimés dispersibles ou de granules pour sachet. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, dans laquelle le sel de strontium est le ranélate de strontium. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 sous la forme de granules pour sachet. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour son utilisation dans le traitement des maladies osseuses ou de l'arthrose.