Brevet FR2953714A1 — publié le 20110617

La présente invention concerne l'utilisation cosmétique d'au moins un ester de l'acide N,N'-diarylméthylène éthylènediaminediacétique à titre d'actif pour améliorer la fonction barrière de la peau. Elle se rapporte plus particulièrement à l'utilisation d'un tel actif pour la 5 prévention et/ou le traitement de la sécheresse cutanée (et notamment des peaux qualifiées de sèches) et/ou de la sécheresse cutanée liée à la ménopause. La peau humaine est constituée de deux compartiments, à savoir un compartiment profond, le derme, et un compartiment superficiel, l'épiderme. 10 Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, composants synthétisés par le fibroblaste. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il contient également 15 des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. L'épiderme est en contact avec l'environnement extérieur. Son rôle consiste à protéger l'organisme de la déshydratation et des agressions extérieures, qu'elles soient chimiques, mécaniques, physiques ou infectieuses. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de 20 cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué par la peau dans l'organisme. Les cellules constituant l'épiderme sont délimitées par un domaine lipidique. Au cours de la différenciation, les phospholipides dont le rôle consiste à élaborer la 25 structure fluide des membranes cellulaires des couches vivantes de l'épiderme, sont peu à peu remplacés par un mélange composé en majeure partie d'acides gras, de cholestérol et de sphingo lipides. Ces lipides sont organisés en structures lamellaires spécifiques dont l'intégrité dépend non seulement de la qualité des fractions présentes mais aussi de leur proportion 30 respective. Cette structure lamellaire des lipides du domaine lipidique de l'épiderme est responsable de la fluidité donc de la souplesse de la peau. Les lipides sont également responsables des propriétés « barrière » de l'épiderme particulièrement du stratum corneum. Les lipides épidermiques sont synthétisés principalement dans l'épiderme vivant. Ils sont principalement constitués de phospholipides, de sphingolipides, de cholestérol, d'acides gras libres, de triglycérides, d'esters du cholestérol et d'alcanes. Comme il ressort de ce qui suit, l'ensemble de ces lipides ont un rôle essentiel au niveau de la peau et il importe de garantir leur intégrité. Ainsi, les phospholipides sont essentiels pour la constitution des membranes cellulaires. Ils jouent un rôle important dans la médiation des signaux extracellulaires et la formation de chaînes aliphatiques libres utilisées pour la production d'énergie. Ils constituent un réservoir d'acides gras libres nécessaires à la constitution des sphingolipides. Les sphingolipides (ou céramides) sont essentiels pour le maintien de la structure multilamellaire des lipides intercornéocytaires. Ils sont également essentiels pour les échanges en eau et la fonction « barrière » de l'épiderme. Le cholestérol joue un rôle primordial dans l'hydratation cutanée et dans la fonction « barrière » de l'épiderme. Quant aux acides gras libres, ils jouent un rôle majeur dans le maintien de la structure lamellaire des lipides du stratum corneum, ainsi que dans la constitution des membranes cellulaires où ils sont responsables de la fluidité membranaire mais également de processus physiologiques tels que le fonctionnement de récepteurs ou l'activité enzymatique. Par ailleurs, les lipides de l'épiderme ont également une influence sur l'activité de certaines enzymes impliquées dans la maturation et la desquamation du stratum corneum. Des modifications dans le taux ou le type de lipides présent dans le stratum corneum influence donc la fonction barrière de la couche cornée, le contenu en eau et l'état de la peau. Or, dans certaines situations, qu'il s'agisse de vieillissement cutané, de vieillissement actinique, de déséquilibre alimentaire, d'agressions externes répétées, physiques ou chimiques (comme les UV, la pollution, le vent, le froid, l'air conditionné) ou de facteurs psychologiques (fatigue, stress), l'épiderme humain peut présenter des modifications qualitatives ou quantitatives de sa composition et/ou de sa synthèse lipidique. Par exemple, à la ménopause, les principales modifications concernant le derme entraînent chez la femme ménopausée un amincissement de la peau et/ou des muqueuses. La femme ressent alors une sensation de « peau papyracée » ou de « peau qui tire » et l'on constate une accentuation des fines rides et ridules de surface. La peau présente un aspect rugueux à la palpation et une souplesse diminuée. Elle prend également l'aspect d'une peau sèche. Il est donc important de pouvoir stimuler ou moduler la synthèse des lipides de 10 la peau pour maintenir ou restaurer leur intégrité afin de leur permettre de remplir leur fonction biologique assurant le bon état de la peau. Afin d'améliorer le contenu en lipide de l'épiderme, deux voies d'action sont envisageables. La première est l'apport exogène de composés lipidiques par voie topique. La deuxième consiste à stimuler la synthèse des lipides endogènes. Il a ainsi été démontré, 15 sur des épidermes construits in vitro, qu'il était possible d'améliorer le profil lipidique des épidermes reconstruits en ajoutant de l'acide ascorbique (vitamine C) dans le milieu de culture (J. Invest. Dermatol. 109 :348-355, 1997). Pour des raisons évidentes, il demeure un besoin de nouveaux agents permettant d'améliorer la fonction barrière de la peau, notamment via la stimulation de la 20 synthèse de lipides endogène. Les inventeurs ont découvert, de manière inattendue, que certains esters de l'acide N, N'-diarylméthylène éthylènediaminediacétique pouvaient être utilisés à ce titre. Des esters de l'acide N,N'-diarylméthylène éthylènediaminediacétique sont déjà décrits dans le document WO 94/11338 comme chélateurs du fer et piégeurs contre la 25 formation de radicaux libres hydroxyle. Ces composés n'ont cependant jamais été décrits jusqu'à présent pour leur action sur la lipogenèse épidermique et pour l'amélioration qu'ils pouvaient procurer à la fonction barrière de la peau. L'invention concerne ainsi, selon un de ses aspects, l'utilisation cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale (I) : N (I) dans laquelle : - chaque groupement R1 et R" I représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, sous réserve que les deux groupements R1 et R" l ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, - R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical -OR5, et - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé linéaire comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, ou leurs sels, comme agent pour prévenir une diminution de et/ou renforcer la fonction barrière de la peau. Il peut notamment s'agir d'une utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment comme agent pour prévenir une diminution de et/ou renforcer la fonction barrière de la peau en vue d'améliorer l'hydratation de la peau et/ou en vue d'améliorer la rétention d'eau dans la peau. Comme il ressort de ce qui suit, les composés de formule générale (I) selon l'invention ont un effet sur la lipogenèse épidermique. Ils permettent plus particulièrement de stimuler, d'une part, la synthèse de lipides polaires et d'orienter, d'autre part, la synthèse des lipides totaux épidermiques vers les classes de lipides les moins polaires en lien avec les stades les plus tardifs de la différenciation kératinocytaires. En conséquence, les compositions les contenant sont particulièrement bien adaptées à l'amélioration de la fonction barrière de la peau, qui permet elle-même une meilleure rétention d'eau dans la peau. Ainsi, les composés de formule générale (I) précités peuvent être utilisés en tant que tels à titre d'agent hydratant de la peau. Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir et/ou traiter les peaux sèches. Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir et/ou traiter la sécheresse cutanée liée à la ménopause. En particulier, les composés de formule générale (I) selon l'invention s'avèrent particulièrement efficaces pour prévenir et/ou traiter les états de sècheresse cutanée, et en particulier les états de sècheresse cutanée acquise et/ou constitutionnelle. Ils permettent ainsi de prévenir et/ou de limiter significativement la déshydratation de la peau. Ils s'avèrent particulièrement efficaces pour prévenir et/ou traiter les peaux sèches, et encore plus particulièrement les peaux sèches acquises et/ou les peaux sèches constitutionnelles. Dans le cas d'une sècheresse cutanée acquise, l'intervention de paramètres extérieurs tels que l'exposition aux agents chimiques, à des conditions climatiques difficiles ou aux rayons solaires est déterminante. Sous ces influences extérieures, la peau peut devenir alors momentanément et localement sèche. La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, un procédé de traitement cosmétique de la peau destiné à prévenir une diminution de et/ou renforcer la fonction barrière de la peau, comprenant l'administration d'au moins une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment. Selon un mode de réalisation, il peut s'agir d'un procédé de traitement cosmétique destiné à prévenir et/ou traiter les peaux sèches. Selon un autre mode de réalisation, il peut s'agir d'un procédé de traitement cosmétique destiné à prévenir et/ou traiter la sécheresse cutanée liée à la ménopause. Par « quantité efficace », on entend au sens de la présente invention une quantité suffisante pour obtenir l'effet attendu. Au sens de la présente invention, le terme « prévenir » entend le fait de diminuer le risque de survenue d'un phénomène. Au sens de l'invention, l'expression «prévenir une diminution de la fonction barrière de la peau » signifie prévenir toute altération de ladite fonction barrière en deçà de son niveau d'efficacité naturelle et qui aurait pour conséquence d'initier la manifestation d'un ou plusieurs troubles cutanés tels que décrits précédemment. Comme indiqué précédemment, les composés de formule générale (I) considérés selon l'invention permettent d'assurer le maintien de la fonction barrière de la peau à son niveau d'efficacité normale, c'est-à-dire le niveau auquel elle assure sa fonction de protection de l'organisme. Au sens de l'invention, l'expression «renforcer la fonction barrière de la peau » signifie améliorer la fonction barrière de la peau. Cette amélioration est en particulier déterminante lorsque la fonction barrière de la peau est altérée et qu'il est nécessaire de la rétablir. Cette altération de la peau peut notamment être due à un état de sécheresse tel que décrit précédemment. Elle peut être également avantageuse lorsque l'on souhaite consolider la fonction barrière native de la peau, afin de conférer notamment à l'organisme une meilleure résistance aux agressions extérieures vis-à-vis desquelles il est susceptible d'être exposé. Selon un mode de réalisation, l'utilisation ou le procédé selon l'invention peut comprendre l'application d'un composé de formule générale (I) selon l'invention par voie topique. Par voie topique, on entend une administration d'un composé de formule générale (I) selon l'invention ou des compositions en contenant par application sur la peau. Au sens de l'invention, les expressions « utilisation cosmétique » et « procédé de traitement cosmétique » qualifient, respectivement, les utilisations et les procédés de traitement comme étant non thérapeutiques. ESTER DE L'ACIDE N,N'-DIARYLMETHYLENE ETHYLENE DIAMINEDIACETIQUE Les esters de l'acide N,N'-diarylméthylène éthylènediaminediacétique considérés selon l'invention sont des composés de formule générale (I) : R3 dans laquelle : - chaque groupement R1 et R" I représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, sous réserve que 10 les deux groupements R1 et R" l ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, - R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical -OR5, et - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé linéaire comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 15 3 à 5 atomes de carbone. Ces composés peuvent être obtenus par toute méthode connue de l'homme du métier et, par exemple, suivant les procédés de préparation décrits dans le document WO 94/11338. (I) Selon un premier mode de réalisation, il s'agit plus particulièrement d'esters de l'acide N,N'-diarylméthylène éthylènediaminediacétique de formule générale (Ia) : R3 dans laquelle : - RI représente un radical alkyle saturé linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, - R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical -OR5, et - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé linéaire 10 comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 3 à 5 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation, RI désigne un radical isopropyle. Il peut notamment s'agir du composé de formule générale (Ia) dans laquelle R2, 15 R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et RI désigne un radical isopropyle, c'est-à-dire de l'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique de formule : Ce composé est plus particulièrement décrit dans l'exemple 16 du document WO 94/11338. Selon un deuxième mode de réalisation, il peut également s'agir d'esters de l'acide N,N'-diarylméthylène éthylènediaminediacétique de formule générale (Ib) : R3 (Ib) dans laquelle : - R1 représente un radical alkyle saturé linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, - R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical -OR5, et - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé linéaire comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 3 à 5 atomes de carbone. Les composés de formule (Ib) sont des composés nouveaux non décrits dans l'art antérieur. L'invention concerne également de tels composés. Comme composé de formule (Ib), on peut citer le monoester isopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique. Les composés de formule (Ib) peuvent être obtenus selon le schéma I de synthèse en faisant réagir une éthylènediamine dibenzylée (A) avec un équivalent molaire de bromoacétate de tertio-butyle en présence d'une base telle que par exemple le carbonate de potassium dans un solvant polaire tel que par exemple le diméthylformamide, puis en faisant réagir un équivalent molaire du bromoacétate dérivé de l'alcool R1OH. Le diester intermédiaire (B) obtenu est ensuite hydrolysé sélectivement en sa partie tertiobutylique en milieu acide (par exemple, acide chlorhydrique ou trifluoroacétique) pour conduire à l'hémiester de formule (Ib). NH 0 Br,11,0 0 Br..,)J...O-R1 R3 R3 R2 . R2 R2 R2 R3 R3 R1 R4 R3 HN base, solvant R2 R4 1. 2. R4 R2 R3 (A) (B) Schéma I Les sels des composés (I), (Ia) et (Ib) décrits précédemment comprennent des sels non toxiques conventionnels desdits composés tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide borique. On peut également citer les sels d'acides organiques, qui peuvent comporter un ou plusieurs groupes acide carboxylique, sulfonique, ou phosphonique. Il peut s'agir d'acides aliphatiques linéaires, ramifiés ou cycliques ou encore d'acides aromatiques. Ces acides peuvent comporter, en outre, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O et N, par exemple sous la forme de groupes hydroxyle. On peut notamment citer l'acide propionique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide téréphtalique, l'acide citrique et l'acide tartrique. Les sels préférés sont ceux obtenus à partir des acides chlorhydrique, sulfurique, acétique, trifluoroacétique, tartrique, citrique. Selon l'invention, le composé de formule générale (I), (Ia) ou (Ib), en particulier de formule (Ia) peut être mis en oeuvre à raison de 0,005 à 5 % en poids, en particulier de 0,01 à 2 % en poids, et plus particulièrement de 0,01 à 1 % en poids par rapport au poids total d'une composition en contenant. GALENIOUE La composition de l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick pour les lèvres lorsqu'elle est par exemple destinée à traiter les fissures labiales. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées de l'association d'actifs selon l'invention. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition: Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle. Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. Comme actifs, on peut utiliser notamment les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents dépigmentants, les filtres UV, les agents anti-radicaux libres et leurs mélanges. En cas d'incompatibilité, certains au moins des actifs peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques et/ou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanosphères), de manière à ce que les actifs incompatibles entre eux soient isolés les uns des autres dans la composition. L'invention sera mieux comprise, et ses avantages ressortiront mieux, à la lumière des exemples suivants, qui sont donnés à titre illustratif, et sans limitation. PARTIE EXPERIMENTALE Effet de l'ester diisopropvlique de l'acide N,N'-bis-(benzol)éthvlènediamine-N-N'-diacétique vis-à-vis de la synthèse de lipides polaires par des kératinocvtes en monocouche. 25 Les cellules choisies pour cette étude sont des kératinocytes spontanément immortalisés (cellules de kératinocytes humains, HaCaT, Bukamp et al., 1988, J. Cell. Biol. 106 : 761-771). Les conditions d'entretien des cellules HaCaT sont celles préconisées par N. 30 Fusenig et coll. en milieu DMEM (CaCh : 2mM) + 10 % SVF. Les tests d'évaluation mis en oeuvre ont été effectués dans un milieu DM-SFM. Ce milieu se caractérise par une faible teneur en CaCh (0, l5mM) et une absence de Sérum de Veau Foetal (SVF) ou d'extraits pituitaires bovins (BPE). La20 composante mitogénique est apportée par l'addition d'un cocktail défini en facteurs de croissance spécifiques du kératinocyte ; cette caractéristique permet de s'affranchir de la variabilité des lots de sérum et/ou de BPE lors de la privation de la composante mitogénique qui est une étape nécessaire pour l'étude des processus prolifératifs. Les kératinocytes (lignée HaCaT) sont cultivés dans deux conditions : milieu de culture défini complet (condition standard) et milieu de culture déplété en facteurs de croissance. Ce milieu déplété entraine un retard maitrisé de la prolifération et du métabolisme cellulaire. Dans ces conditions, il est alors possible de mesurer les effets de composés capables de compenser la carence en facteurs de croissance du milieu de culture et donc de relancer la multiplication cellulaire et/ou de stimuler leur métabolisme, notamment la synthèse de lipides polaires (phospholipides, glycosyl céramides). Trois marqueurs biologiques sont mesurés sur la même population cellulaire : le taux d'ADN qui est proportionnel au nombre de cellules (sonde Cyquant), le taux de lipides polaires constitutifs de membranes cellulaires (sonde Rouge Nil) et la respiration mitochondriale, qui reflète le métabolisme cellulaire général (sonde XTT). La détermination de la respiration mitochondriale (test XTT ; Cell Proliferation Kit II de ROCHE) et du contenu en ADN (test Cyquant ; Cell Pro liferation Assay Kit C-7026 de MOLECULAR PROBES) a été réalisée selon les instructions données par les Fournisseurs. La détermination du contenu en lipide polaire a été évaluée selon le mode opératoire fourni par N. Billoni & B. Buan (SdV-CCZ). L'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique est évalué en effet dose à 1 et 5 µM, le temps de contact avec les cellules est de 72 heures à 37 °C sous 5 % CO2 en atmosphère humide. Le témoin positif du test est 1'HBEGF, un facteur de croissance du kératinocyte. Les résultats sont exprimés en % par rapport au témoin. Les résultats sont les suivants. Témoin Actif 1 µM Actif 5 µM DMSO HB-EGF Té sonde 100%±5 87%±9 99%±7 105%±6 223%±5 Cyquant sonde Rouge 100 % ± 10 117 % ± 8 167 % ± 4 101 % ± 11 320 % ± 2 Nil sonde XTT 100%±9 89%±8 82%±11 100%±7 257%±3 L'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique démontre sa capacité à activer la synthèse des lipides polaires par les kératinocytes, lorsque ceux-ci sont cultivés en milieu appauvri en facteurs de croissance, condition de culture qui retarde significativement leur métabolisme et leur croissance. Il est efficace dès 1µM et progresse en efficacité à 5 µM. Le véhicule DMSO est sans effet. L'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique induit donc une stimulation significative de la synthèse de lipides polaires selon un effet dose, et ce, sans affecter les autres paramètres simultanément mesurés sur la même population cellulaire comme la respiration mitochondriale (sonde XTT) et la croissance cellulaire (sonde Cyquant). L'activité de l'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique semble donc spécifiquement orientée vers la synthèse des lipides polaires. Ces lipides polaires comme les phospholipides, composants majeurs des membranes cellulaires pourront délivrer au cours de la différenciation épidermique, des acides gras libres et ou des céramides qui viendront renforcer la composition lipidique du stratum corneum. Effet de l'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique vis-à-vis de la lipogenèse épidermique par l'épiderme reconstruit Episkin : Cette étude est réalisée par mesure de l'incorporation d'acétate radiomarqué dans des modèles d'épiderme humain reconstruit, dont la composition en lipides totaux est proche de celle de l'épiderme humain. Traitement et marquage des épidermes : Les épidermes reconstruits et leur milieu de culture sont fournis par la société EPISKIN SNC (Lyon, France). Dès réception à J=6 de culture, les épidermes reconstruits sont cultivés en milieu d'essai (milieu de différenciation sans Vitamine C) en plaques 12 puits. Après incubation, les épidermes sont traités ou pas (témoin) par l'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique à 30 et 50 µM dans le milieu de culture pendant 24 heures. Les épidermes sont ensuite traités dans les mêmes conditions et le milieu est complémenté avec de l'acétate radiomarqué au 14C à raison de 0,75 µCi/puits) ([2-C acetic acid sodium sait, Amersham CFA14, 58mCi/mmol]), et ce pendant 48 heures. Les traitements sont réalisés en triplicat (3 épidermes par condition). Analyse de la radioactivité incorporée : Les épidermes sont lavés dans du tampon PBS, puis lysés par traitement à l'acide perchlorique à 0,5M sur glace. Les lipides sont ensuite extraits par une solution de méthanol/chloroforme (2:1) et séparés par addition de tampon PBS et chloroforme après neutralisation selon la procédure décrite par Bligh et Dyer (Bligh E.G., Dyer W.J., a rapid method of total *id extraction and punfication, Can J Biochem Physiol, 1959, Aug ; 37 (8) 911-7). La radioactivité incorporée dans la phase organique (lipides) est quantifiée par scintillation liquide (LKB 1210 Rackbeta) après évaporation du chloroforme. Les phases organiques sont séchées sous azote, puis les différentes classes de lipides sont séparées par chromatographie sur couche mince (plaques Merck K60) avec les mélanges de solvants suivants : pour les phospholipides = chloroforme/méthanol/eau (50:18:2,6) et les lipides neutres = hexane/éther/acide acétique (15:5,6:0,19). Les différentes classes de lipides sont quantifiées par comptage direct de la radioactivité contenue dans les différents spots sur les plaques de chromatographie à l'aide de l'appareil Phospholmager Cyclone et du logiciel Multigauge (Fujifilm). On s'intéresse principalement aux phospholipides, au cholestérol, aux acides gras libres, aux céramides et cérébrosides. Les résultats sont les suivants (exprimés en % par rapport au témoin non traité pour chaque grande classe de lipides étudiés). Cholestérol Acides gras libres Phospholipides Céramides et cérébrosides Traitement Moyenne des % Moyenne des ~0 Moyenne % Moyenne des % intensités ~0 intensités % des intensités ~o intensités relatives o relatives témoin relatives témoin relatives témoin témoin Témoin 44024,5 100 16543 100 15941,7 100 32887 100 Acide N,N'- 43204,7 98 20148,2 122 13036,9 82 36274,5 110 bis- (benzyl)éthy lènediamine -N-N'- diacétique 30 µM Acide N,N'- 45504 103 20278,6 123 11710,3 73 33666,5 102 bis- (benzyl)éthy lènediamine -N-N'- diacétique 50 µM Sur l'épiderme reconstruit Episkin, et après 72 h de contact, l'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique testé à 30 et 50 µM a augmenté la synthèse des acides gras libres, nécessaires à la synthèse des céramides. A 30 µM, il a également légèrement stimulé la synthèse de céramides et cérébrosides, les cérébrosides étant des précurseurs des céramides. On constate en corollaire une moindre quantité de phospholipides, composants majeurs des membranes cellulaires de l'épiderme malpighien, qui disparaissent au cours de la différenciation épidermique au profit de lipides apolaires constitutifs du ciment intercellulaire du stratum corneum. L'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'- diacétique est sans effet sur le cholestérol. Sur épiderme reconstruit, l'ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique montre bien sa capacité à orienter la synthèse des lipides totaux épidermiques vers les classes de lipides les moins polaires en lien avec les stades les plus tardifs de la différenciation kératinocytaire, pour venir renforcer ou corriger la composition lipidique du stratum corneum et donc renforcer l'hydratation naturelle de la peau. EXEMPLES DE COMPOSITION SELON L'INVENTION : Ces compositions sont obtenues par les techniques habituelles couramment utilisées en cosmétique. Composition 1 : crème de soin hydratante Cire d'abeille 1,5 % Huile d'amandes d'abricot 13,0 % Parfum 0,4 % Ester diisopropylique de l'acide 0,01 % N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique Xanthane 0,5 % Cyclopentadiméthylsiloxane 5,0 % Eau déminéralisée stérilisée 69,29 % Mono-di-palmitostéarate de sucrose 3,0 % Sesquistéarate de méthylglucose 3,0 % Acide stéarique 1,0 % Alcool cétylique 3,0 % Conservateurs 0,3 % La composition appliquée quotidiennement sur le visage confère une bonne hydratation de la peau. Composition 2 : huile corporelle 10 Huile de vaseline 47,99 % Huile d'amandes d'abricot 6,0 % Parfum 1,0 % Ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique 0,01 % 15 Cyclopentadiméthylsiloxane 45,0 % L'huile appliquée sur le corps confère une bonne hydratation de la peau. Composition 3 : lait démaquillant 20 Palmitate d'éthyl-2 hexyle 10,5 % Fraction liquide de beurre de karité 16,5 % Conservateurs 0,3 % Parfum 0,15 % Ester diisopropylique de l'acide 25 N,N'-bis-(benzyl)éthylénediamine-N-N'-diacétique 0,01 % Hydroxyde de sodium 0,04 % Polymère carboxyvinylique 0,2 % Eau déminéralisée stérilisée 69,8 % Mélange de cétylstéarylglucoside 30 et d'alcools cétylique et stéarylique 2,5 % Ce lait démaquillant confère une bonne hydratation à la peau nettoyée. Composition 4 : crème de soin Cire d'abeille 1,5 % Huile d'amandes d'abricot 13,0 % Conservateurs 0,3 % Parfum 0,4 % Triéthano lamine 0,17 % Ester diisopropylique de l'acide N,N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique 0,02 % Xanthane 0,5 % Cyclopentadiméthylsiloxane 5,0 % Eau déminéralisée stérilisée qsp 100 % Mono-di-palmitostéarate de sucrose 3,0 % Sesquistéarate de méthylglucose 3,0 % La composition appliquée quotidiennement sur le visage confère une bonne hydratation de la peau. REVENDICATIONS1. Utilisation cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un composé de 5 formule générale (Ia) : dans laquelle : - RI représente un radical alkyle saturé linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, 10 - R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical -OR5, et - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé linéaire comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle saturé ramifié comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, 15 ou leurs sels, comme agent pour prévenir une diminution de et/ou renforcer la fonction barrière de la peau. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. 20 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle RI désigne un radical isopropyle. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé de formule générale (Ia) est l'ester diisopropylique de l'acide N, N'-bis-(benzyl)éthylènediamine-N-N'-diacétique. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, à titre d'agent hydratant de la peau. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour prévenir et/ou traiter les peaux sèches. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour prévenir et/ou traiter la sécheresse cutanée liée à la ménopause. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit composé de formule générale (Ia) est mis en oeuvre à raison de 0,005 à 5 % en poids, en particulier de 0,01 à 2 % en poids, et plus particulièrement de 0,01 à 1 % en poids par rapport au poids total d'une composition en contenant. 9. Procédé de traitement cosmétique de la peau destiné à prévenir une diminution de et/ou renforcer la fonction barrière de la peau, comprenant l'administration d'au moins une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale (Ia) telle que définie en revendications 1 à 4. 10. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il est destiné à prévenir et/ou traiter les peaux sèches. 11. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce qu'il est destiné à prévenir et/ou traiter la sécheresse cutanée liée à la ménopause.