Brevet FR2948878A1 — publié le 20110211

La présente invention porte sur l'utilisation de xénon pour le traitement ou la prévention de l'hypersensibilité à la douleur et par conséquent la chronicisation de la douleur. Il est connu qu'à la suite d'une inflammation, d'une lésion tissulaire ou nerveuse, un processus de sensibilisation à la douleur va se développer et conduire à une hypersensibilité à la douleur. Ceci se traduit par l'apparition d'hyperalgésie, c'est-à-dire une réponse exagérée à une stimulation nociceptive, et/ou d'allodynie, c'est-à-dire une sensation douloureuse évoquée par un stimulus non nociceptif, et à une douleur persistante, comme rappelé par les articles de C. Woolf et al, Neuronal plasticity: increasing the gain in pain, Science, 288, 1765-9 (2000) ; J. Scholz et al, Can we conquer pain?, Nat Neurosci. 5 Suppl, 1062-7 (2002) ; et O. Wilder-Smith et al, Postoperative hyperalgesia: its clinicat importance and relevance, Anesthes., 104, 601-7 (2006). Au niveau du système nerveux central (SNC), plusieurs études expérimentales et cliniques ont montré un rôle critique des amino-acides excitateurs dans la sensibilisation à la douleur post-traumatique via les récepteurs N-methyl-D-aspartate (NMDA) comme rappelé par la revue B. Chizh et al., NMDA antagonists and neuropathic pain ûMultiple drag targets and multiple uses, Current Pharmaceutical Design, 11, 2977-94 (2005). Le phénomène de sensibilisation à la douleur subséquemment à une inflammation, une lésion tissulaire ou nerveuse, s'exprimant par une hyperalgésie ou une allodynie et une douleur accrue, et est désormais considérée comme le mécanisme clé à l'origine du développement de douleurs postopératoires et chroniques, comme rappelé par F. Perkins et al, Chronic pain as an outcome of surgery. A review of predictive factors. Anesthesiology 93, 1123-33 (2000); ou par W. Macrae, Chronic pain after surgery. British Journal of Anaesthesiology, 87, 88-98 (2001). En particulier, durant les anesthésies générales, il est habituel d'administrer des hypnotiques volatiles ou intraveineux aux patients, ou des substances analgésiques intraveineuses ou opioïdes. On peut citer notamment les produits anesthésiques suivants qui sont couramment utilisés en anesthésie, tels que fentanyl, alfentanyl, sufentanyl, remifentamil ou autres opioïdes... Or, il a été constaté que ces opioïdes volatiles ou intraveineux induisent et/ou amplifient les hyperalgésies post-opératoires, qui se traduisent par une sensibilité à la douleur des patients d'intensité accrue après l'opération. Il a d'ailleurs été montré que cette plus grande sensibilité à la douleur induite par les opioïdes est lié à l'hyperactivité du récepteur NMDA comme rappelé par les articles de Simonnet et al., Opioid-induced Hyperalgesia : abnormal or normal pain ? Neuroreport, 14, 1-7, (2003) ; et Angst et al., Opioid-induced Hyperalgesia, Anesthesiology, 104:570û87. (2006). Cet effet est notable durant une période longue, pouvant aller notamment jusqu'à 1 an, et conduit donc à une diminution de la qualité de vie des patients puisque ceux-ci seront plus sensibles à la douleur durant tout ce temps. Pour tenter d'y remédier, le document FR-A-2914633 a proposé l'utilisation d'un mélange gazeux contenant de l'oxygène (02) et de 2 à 10 % en volume de xénon (Xe) pour prévenir ou minimiser les hyperalgésies post-opératoires chez l'homme. En effet, le xenon qui est un antagoniste des récepteurs NMDA, comme enseigné par N. Franks et al, How does xenon produce anaesthesia ? Nature, 396, 324. (1998), a un effet analgésique aigu, comme rappelé par D. Ma et al. Xenon exerts age-independent antinociception in Fischer rats, Anesthesiology. 100, 1313-8. (2004), et S. Petersen-Felix et al, Comparison of the analgesic potency of xenon and nitrous oxide in humans evaluated by experimental pain; Br J Anaesth. 81, 742-7 (1998). De là, étant donné que les récepteurs NMDA ont un rôle critique majeur dans la sensibilisation à la douleur induite par les traumas et amplifiée par les opioïdes, on peut utiliser cette propriété pour prévenir ou traiter l'hypersensibilité à la douleur, grâce aux propriétés antagonistes des récepteurs NMDA du xénon utilisé en tant qu'agent pharmacologique. Toutefois, la solution proposée par FR-A-2914633 n'est pas idéale car les concentrations en xénon sont trop faibles et ne permet donc pas d'obtenir un traitement réellement efficace permettant de prévenir ou traiter l'hypersensibilité à la douleur. Un but de l'invention est d'améliorer l'efficacité de traitement ou de prévenir l'hypersensibilité à la douleur chez l'être humain, à savoir notamment l'homme, la femme, les enfants, les nouveaux-nés, et les personnes âgées, c'est-à-dire permettre d'éviter, de freiner ou diminuer l'apparition de ce phénomène néfaste d'hyperalgésie ou d'allodynie post-opératoire chez les patients. Une solution selon l'invention est un mélange gazeux contenant de l'oxygène (02) et une proportion entre 20 et 70 % en volume de xénon (Xe) pour une utilisation en tant que médicament inhalé destiné à prévenir ou à traiter une hypersensibilité à la douleur chez l'humain ou l'animal, en particulier une hypersensibilité à la douleur se traduisant par l'apparition d'hyperalgésie ou d'allodynie. Selon le cas, le mélange gazeux de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - la proportion de xénon est comprise entre 22 et 60 % en volume. - la proportion de xénon est comprise entre 25 et 60 % en volume. - il est constitué uniquement d'oxygène et de xénon ou d'air et de xénon. - il contient, en outre, de l'azote, de l'hélium, du NO, du N2O, du krypton, de l'argon ou du néon. - il contient une proportion volumique d'oxygène comprise entre 15 et 25%. - l'hypersensibilité à la douleur est de type post-opératoire ou post-traumatique. - l'hypersensibilité à la douleur est induite par au moins un opioïde. - il est conditionné à une pression supérieure à 2 bar au sein d'un récipient sous pression, notamment une bouteille de gaz. - le mélange gazeux est conditionné sous une pression supérieure à 100 bar dans une bouteille de gaz. L'invention concerne aussi l'utilisation d'un mélange gazeux selon l'invention contenant de l'oxygène (02) et du xénon (Xe) en une proportion comprise entre 20 et 70 % en volume, pour fabriquer un médicament inhalable destiné à prévenir ou à diminuer une hyperalgésie chez l'humain ou l'animal. L'invention porte par ailleurs aussi sur une méthode de traitement ou de prévention de l'hyperalgésie chez un patient comprenant l'étape d'administrer par inhalation audit patient, un mélange gazeux d'oxygène et de xénon selon l'invention. Grâce au mélange gazeux de l'invention, on peut lutter efficacement contre le ou les effets néfastes d'une hyperalgésie post-opératoire ou post-traumatique. L'invention va maintenant être mieux comprise grâce aux Exemples ci-dessous et à la description faite ci-après en relation avec les Figures annexées parmi lesquelles : - la Figure lA illustre (pour Xe 25%) le seuil de perception de la douleur par le rat quand une pression est opérée sur la patte enflammée, alors que la Figure 1B illustre (pour Xe 25%) ce seuil pour une patte non-enflammée. - la Figure 2A illustre (pour Xe 50%) le seuil de perception de la douleur par le rat quand une pression est opérée sur la patte enflammée, alors que la Figure 2B illustre (pour Xe 50%) ce seuil pour une patte non-enflammée ; Exemples Afin de montrer l'efficacité du mélange gazeux selon l'invention dans la prévention des hyperalgésies post-traumatiques, un modèle de douleur inflammatoire a été utilisé chez le rat, à savoir des rats Sprague- Dawley mâles, dans le cadre d'études précliniques. Un produit inflammatoire, le carragénine (0.2 ml de solution saline avec 1% de carragénine), a été injecté en sub-cutané dans la plante de la patte postérieure d'un rat. Deux concentrations volumiques de xénon ont été testées, à savoir : un mélange gazeux ternaire formé de 25% Xe + 25% N2 + 50% 02 et - un mélange gazeux binaire formé de 50% Xe + 50% 02. Le seuil nociceptif, i.e. le seuil de douleur, a été évalué en utilisant le test de vocalisation après pression de patte (Randall-Selitto), dans lequel des pressions croissantes (mesurées en grammes) sont appliquées à la patte arrière du rat jusqu'à ce que celui-ci se mette à crier. Plus précisément, à Jour 0 (JO), le produit inflammatoire, i.e. le carragénine (Car), a été injecté dans une patte postérieure des rats. L'exposition par inhalation des rats aux gaz débute 1h45 après l'injection de Car et dure 1h45. Le seuil nociceptive est évalué 1h30, 2h30, 3h00, 3h30 et 4h30 après l'injection de Car et puis une fois par jour jusqu'au retour au seuil nociceptif basal. Les rats sont répartis en groupes comme suit: Témoin Invention Essai 1 (Figure 1) Carragénine / Xénon 25% Carragénine / air Essai 2 (Figure 2) Carragénine / Xénon 50% Après injection du produit inflammatoire (Car), les rats ont développé une hyperalgésie qui a duré 4 jours pour la patte enflammée et 2 jours pour la patte non enflammée. Cette hyperalgésie retardée résulte principalement d'un processus de sensibilisation à la douleur qui est NMDA-dépendant. Les résultats obtenus (voir Figures) montrent que : - le xénon a un effet analgésique pendant son administration et qu'une teneur de 50% (Fig. 2A) est plus efficace qu'une teneur de 25% (Fig. 1A). - le xénon a un effet anti-hyperalgésique (cercle sur Figures) puisque : . le xénon à 25% réduit fortement l'hyperalgésie retardée sur la patte enflammée (Fig. 1A) : 2 jours contre 4 jours pour le témoin (air/Car). . le xénon à 50% prévient totalement l'hyperalgésie retardée sur les pattes enflammées et non-enflammées (Fig. 2A and 2B). Ceci démontre que le xénon prévient le processus de sensibilisation à la douleur grâce à ses propriétés anti-hyperalgésiques vis-à-vis de l'hyperalgésie retardée au niveau de la patte enflammée. De plus, le xénon prévient aussi complètement l'hyperalgésie retardée sur les pattes non enflammées, ce qui indique un effet central du xénon sur la sensibilisation à la douleur. Le xénon est donc utilisable en tant que médicament préventif de l'hyperalgésie post-traumatique et de la douleur chronique. Le mélange gazeux de l'invention contenant de l'oxygène 02 et une proportion volumique de 20 à 70 % de xénon est donc utilisable dans le cadre d'une méthode de prévention ou de traitement thérapeutique, dans laquelle le mélange gazeux est administré par inhalation de manière à prévenir ou à traiter une hypersensibilité à la douleur chez l'humain ou l'animal, notamment chez l'homme, la femme ou l'enfant, en particulier d'une hyperalgésie post-opératoire ou post-traumatique. 15 25 Revendications1. Mélange gazeux contenant de l'oxygène (02) et une proportion volumique de 20 à 70 % de xénon (Xe) pour une utilisation en tant que médicament inhalable destiné à prévenir ou à traiter une 5 hypersensibilité à la douleur chez l'humain ou l'animal. 2. Mélange gazeux selon la revendication 1, caractérisé en ce que la proportion de xénon est comprise entre 22 et 60 % en volume. 10 3. Mélange gazeux selon la revendication 2, caractérisé en ce que la proportion de xénon est comprise entre 25 et 60 % en volume. 4. Mélange gazeux selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué uniquement d'oxygène et de xénon ou d'air et de xénon. 5. Mélange gazeux selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient, en outre, de l'azote, de l'hélium, du NO, du krypton, de l'argon ou du néon. 6. Mélange gazeux selon l'une des revendications 1 à 3 ou 5, caractérisé en ce qu'il contient 20 une proportion volumique d'oxygène comprise entre 15 et 25%. 7. Mélange gazeux selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'hypersensibilité à la douleur est de type post-opératoire ou post-traumatique, de préférence l'hypersensibilité à la douleur est induite par au moins un opioïde. 8. Mélange gazeux selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'hypersensibilité à la douleur est du type s'exprimant par une hyperalgésie ou une allodynie. 9. Mélange gazeux selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est conditionné 30 à une pression supérieure à 2 bar au sein d'un récipient sous pression, notamment une bouteille de gaz. 10. Utilisation d'un mélange gazeux selon l'une des revendications 1 à 9 contenant de l'oxygène (02) et du xénon (Xe) en une proportion comprise entre 20 et 70 % en volume, pour fabriquer un médicament inhalable destiné à prévenir ou à diminuer une hypersensibilité à la douleur chez l'humain ou l'animal, en 35 particulier une hypersensibilité à la douleur du type s'exprimant par une hyperalgésie ou une allodynie.