Brevet FR2952936A1 — publié le 20110527

L'invention concerne un polymère possédant un squelette linéaire de type acrylique et/ou méthacrylique comprenant des greffons alpha-tocophérol liés audit squelette. Ces polymères forment des nanoparticules dans l'eau, capables d'associer des principes actifs de natures variées, et s'avèrent plus particulièrement avantageux à des fins d'accroître la solubilité aqueuse de principes actifs. Comme décrit ci-après, un grand nombre d'actifs, qu'ils soient thérapeutiques, prophylactiques ou cosmétiques, peuvent poser des problèmes en termes de formulation au regard d'une solubilité aqueuse estimée insuffisante. En particulier, il s'avère très difficile de formuler des actifs faiblement hydrosolubles sous une forme compatible avec une administration par voie orale, voie particulièrement appréciée pour l'administration d'actifs, notamment au regard de son confort pour le patient et de sa compatibilité avec une grande variété de formulations. Ainsi, les principes actifs, PA, de classe II ou de classe IV de la classification biopharmaceutique ont pour l'essentiel une biodisponibilité orale limitée par leur faible solubilité. En particulier, le paclitaxel, taxoïde naturel, largement utilisé pour le traitement des tumeurs est représentatif de ces actifs peu hydrosolubles. La très faible solubilité aqueuse de ce composé, inférieure à 1 µg/ml, rend difficile sa formulation. Dans ce contexte, le développement d'additifs permettant d'accroître la solubilité aqueuse de principes actifs est d'un intérêt considérable. Idéalement un additif de solubilisation doit présenter plusieurs caractéristiques essentielles. Tout d'abord, il doit, pour des raisons évidentes, posséder un pouvoir de solubilisation élevé. Ainsi, il est nécessaire que le polymère solubilise une quantité suffisamment importante de PA. Ceci présente deux avantages. Cette aptitude permet de minimiser la quantité d'additif, ce qui peut être crucial pour la tolérance dans le cas d'une forme parentérale. Par ailleurs, une solubilité élevée permet de rendre la dose unitaire aisément administrable chez le patient, que ce soit par voie orale ou parentérale. D'autre part, il est avantageux que la formulation de l'actif avec un additif de solubilisation possède une faible viscosité. Ainsi, pour un principe actif destiné à une administration parentérale, la viscosité de la suspension contenant l'actif et le solubilisant doit être suffisamment basse pour permettre une injection aisée au travers d'une aiguille de faible diamètre, par exemple une aiguille de jauge 27 à 31. En fait, même dans le cas d'une administration orale d'un PA contenu dans un comprimé, une basse viscosité de la suspension solubilisant l'actif reste un avantage décisif pour les étapes de fabrication de microparticules, de comprimés ou de toute autre forme pharmaceutique connue de l'homme de l'art. Cette exigence de faible viscosité est particulièrement contraignante car elle limite la quantité acceptable d'additif solubilisant et exclut l'utilisation d'additifs de type polymère de haute masse moléculaire très hydrosolubles mais présentant des viscosités élevées. La mise au point d'un additif de solubilisation permettant la solubilisation de principes actifs en une concentration suffisamment élevée, et répondant simultanément à 10 l'ensemble des critères rappelés précédemment est délicate. Plusieurs alternatives ont déjà été proposées pour tenter de suppléer au défaut de biodisponibilité des actifs faiblement hydrosolubles. Parmi celles-ci, une alternative particulièrement intéressante met en oeuvre des solutions micellaires. On connaît ainsi des micelles polymériques formées de copolymères amphiphiles, par exemple de copolymères 15 di-bloc PLGA-PEG. Dans ce mode de formulation, le principe actif est solubilisé au sein du coeur hydrophobe de PLGA des micelles. Toutefois, cette approche présente notamment deux limitations : d'une part, un PA modérément soluble tel que par exemple un peptide de solubilité moyenne, peut être difficile à solubiliser dans le coeur hydrophobe et d'autre part, le procédé de fabrication 20 des nanoparticules comprend une étape de solubilisation du PLGA dans un solvant hydrophobe, étape qui doit être évitée pour certains PA fragiles. Pour pallier ces inconvénients, la Demanderesse développe depuis une dizaine d'années, des polymères à base d'acide polyglutamique et comprenant des greffons hydrophobes divers. Ces polymères trouvent des applications notamment dans le domaine 25 de la libération contrôlée des protéines telles que l'insuline ou l'interféron alpha. Le document WO 03/104303 décrit plus particulièrement des polymères de type polyaminoacides, et notamment polyglutamiques, comportant des greffons d'alpha-tocophérol liés par une fonction ester au carboxylate en position gamma de l'acide glutamique. Ces polymères forment des nanoparticules dans l'eau et sont capables 30 d'associer des petites molécules ou des protéines. Après administration par injection dans le tissue sous-cutané, ces nanoparticules libèrent des protéines sur une durée qui peut varier de quelques jours à deux semaines. Ces polymères sont biodégradés par des enzymes in vivo. Toutefois, cette alternative présente l'inconvénient d'être particulièrement coûteuse, compte-tenu du coût de revient particulièrement élevé des polymères de type 5 polyglutamique. Par ailleurs, il serait avantageux de pouvoir disposer de polymères présentant une résistance accrue à l'hydrolyse par des enzymes présentes dans le tractus intestinal. Il demeure donc un besoin de disposer d'une alternative plus économique de polymères amphiphiles, présentant une résistance améliorée à la dégradation par hydrolyse 10 enzymatique, aptes à former des nanoparticules stables en milieu aqueux, et capables de s'associer à l'état nanoparticulaire de manière non covalente avec des principes actifs, notamment des actifs de faible et moyenne solubilité aqueuse, et de s'en dissocier in vivo. La présente invention vise précisément à proposer une nouvelle famille de polymères, et de nouvelles compositions, permettant de donner satisfaction à l'ensemble 15 des exigences précitées. Plus précisément, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, un polymère possédant un squelette linéaire de type acrylique et/ou méthacrylique auquel sont liés des greffons alpha-tocophérol, caractérisé en ce que lesdits greffons alpha-tocophérol sont liés audit squelette via un espaceur formé en partie d'au moins une 20 fonction hydrolysable, et en ce que la répartition desdits greffons au niveau dudit squelette est aléatoire. Avantageusement, ces polymères sont biocompatibles. De préférence, les polymères selon l'invention présentent un taux de greffage molaire en groupements alpha-tocophérol, inférieur ou égal à 30 % molaire. 25 Par ailleurs, les polymères de l'invention sont aptes à former spontanément, lorsqu'ils sont mis en dispersion dans un milieu aqueux, notamment de pH allant de 5 à 8, en particulier l'eau, des nanoparticules. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition, notamment pharmaceutique, cosmétique, diététique ou phytosanitaire, comprenant au 30 moins un polymère tel que défini précédemment. En particulier, une composition selon l'invention peut comprendre au moins un actif, en particulier un actif de solubilité aqueuse faible ou moyenne, ledit actif y étant présent sous une forme associée de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère tel que défini précédemment. Une composition de l'invention peut être apte, en particulier, à assurer un profil de libération régulé de l'actif en fonction du temps. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne également l'utilisation de nanoparticules d'au moins un polymère de l'invention, associées de manière non covalente à un actif, en vue de véhiculer, solubiliser et/ou d'accroître la solubilisation aqueuse d'un actif, notamment un actif de faible ou moyenne solubilité aqueuse. Comme il ressort de ce qui suit, les polymères selon l'invention sont 10 particulièrement intéressants au regard de leur squelette de type acrylique et/ou méthacrylique. Tout d'abord, ces squelettes polymériques de type acrylique et/ou méthacrylique, sont difficiles à dégrader par des enzymes in vivo. Ils sont par ailleurs disponibles commercialement et peu chers. 15 Ainsi, les polymères de type acrylique ou méthacrylique trouvent déjà de nombreuses applications dans le domaine des formes galéniques pour l'administration par voie orale. Les polymères couramment utilisés sont connu sous leur nom de marque Carbopol® ou Carbomer qui sont des polymères réticulés utilisés le plus souvent comme agent viscosifiant, matrices à libération contrôlée ou agent mucoadhésifs. D'autres 20 familles connues sous les noms de marques Eudragit®, Kollicoat® ou Eastacryl® sont par exemple des émulsions épaississantes ou des suspensions. Ces polymères sont couramment utilisés comme matrice solide, matériaux d'enrobage ou épaississants. Toutefois, ce type de polymères ne permet pas d'obtenir les propriétés recherchées par la demanderesse. 25 En revanche, des polymères de type acryliques ou méthacryliques conformes à l'invention, c'est-à-dire portant au niveau de leur squelette polymérique des greffons alpha-tocopherol, via un espaceur formé en partie d'au moins une fonction hydrolysable, n'ont jamais été décrits. Plasencia et al., J. Mater.Sci. 1999, 641-648, décrivent des films de 30 copolymères obtenus à partir de la copolymérisation radicalaire de monomères de type 2- hydroxyéthyl méthacrylate et de monomères de type tocophérolméthacrylate. Ces copolymères sont proposés pour des applications de cicatrisation des tendons. Ils forment des hydrogels hydratés en présence d'eau (films) et ne sont pas dispersables en phase aqueuse. Yasuzawa et al. dans le document Makromol. Chem. Rapid. Commun 1985, 6, 727-731, décrivent un homopolymère de type acrylique obtenu par polymérisation radicalaire d'un monomère acrylique contenant une fonction phosphatidyle et l'alpha- tocophérol. Le polymère ainsi obtenu est également non dispersable en phase aqueuse. Kim et al. (US 5,869,703) décrivent des monomères non-ioniques de l'alpha-tocophérol comprenant une fonction acrylate ou méthacrylate. Les homopolymères issus de ces monomères et préparés par polymérisation radicalaire dans l'eau sont aptes à s'organiser sous la forme de vésicules de 300 à 1200 nm. Ces vésicules non-ioniques sont proposées comme agents anti-oxydants. Il est du mérite de la Demanderesse, d'avoir développé de nouveaux polymères à squelette linéaire de type acrylique et/ou méthacrylique, et possédant des greffons alpha-tocophérol, qui forment des systèmes nanoparticulaires stables dans une phase aqueuse et sont hydrolysables au regard du mode de liaison spécifique considéré selon l'invention entre les greffons alpha-tocophérol et la chaîne polymérique acrylique et/ou méthacrylique. Ainsi, comme il ressort des exemples présentés ci-après, les polymères de l'invention permettent d'accroître significativement la solubilité d'actifs peu solubles, voire insolubles dans l'eau, et plus généralement d'actifs de toute nature, notamment de type peptide ou protéine. De plus la viscosité avantageusement faible de ces polymères permet, en augmentant leur concentration, d'accroître la quantité d'actifs en solution. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un polymère tel que défini précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend au moins la mise en présence, dans des conditions propices à leur interaction, d'au moins un (co)polymère (méth)acrylique avec au moins un dérivé alpha-tocophérol fonctionnalisé avec un espaceur doté en son extrémité libre d'une fonction apte à interagir avec une fonction acide dudit polymère, ledit espaceur étant tel qu'à l'issue de la réaction avec ledit (co)polymère, il comprend au moins une fonction hydrolysable. POLYMERES DE TYPE (METH)ACRYLIQUE Par polymère « de type acrylique et/ou méthacrylique », on entend désigner des polymères dont le squelette linéaire ou encore la chaîne principale est formé(e) d'unités acide(s) acrylique(s) et/ou méthacrylique(s) et d'unités acrylate(s) et/ou méthacrylate(s) de méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Il est entendu que la dérivatisation des unités acides acryliques ou méthacryliques formant ledit squelette avec au moins un motif alpha-tocophérol conduit à la transformation de ces unités en unités acrylates ou méthacrylates. Bien entendu, la chaîne polymérique peut en outre comprendre des unités 10 acrylates et/ou méthacrylates distinctes de celles dérivatisées par un groupement tocophérol. Par exemple, des unités acrylates et/ou méthacrylates peuvent être dérivatisées par un motif polyalkylène glycol, tel que décrit ci-dessous, ou encore par un espaceur conforme à l'invention mais non fonctionnalisé en son extrémité libre par un motif 15 tocophérol. Ce dernier cas de figure peut notamment se produire lorsque le polymère de l'invention est préparé selon un procédé impliquant une étape préliminaire de greffage de l'espaceur sur la chaîne polymérique, puis greffage consécutif de l'alpha-tocophérol, ce dernier ne réagissant pas alors avec l'intégralité des espaceurs greffés. 20 La chaîne principale des (co)polymères de type acrylique et/ou méthacrylique de l'invention peut comprendre des unités acides acryliques et acrylates ou des unités acides méthacryliques et méthacrylates, ou encore un mixte des deux alternatives précédentes dans le cas où la chaîne principale est un copolymère formé par copolymérisation d'au moins deux monomères distincts par exemple de type acrylique et 25 méthacrylique. De préférence, les polymères selon l'invention sont constitués d'unités de type acide acrylique et acrylate, ces dernières comportant des greffons alpha-tocophérol, comme précisé ci-dessus. La distribution des unités de type acrylate et/ou méthacrylate porteuses de 30 greffons alpha-tocophérol est, selon la présente invention, telle que les polymères ainsi constitués sont des polymères de type aléatoire. Par « polymère de type aléatoire », on entend signifier que les unités monomères de type acrylate et/ou méthacrylate, porteuses de greffons alpha-tocophérol, sont réparties de manière irrégulière au sein de la chaîne poly(méth)acrylique, indépendamment de la nature des unités adjacentes. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le taux de greffage molaire en greffons alpha-tocophérol du polymère selon l'invention est inférieur ou égal à 30 % molaire, en particulier inférieur ou égal à 20 % molaire, notamment supérieur ou égal à 3 % molaire, et de préférence compris entre 5 et 10 % molaire. En d'autres termes, pas plus de 30 % des motifs acrylique et/ou méthacrylique formant le squelette du (co)polymère selon l'invention sont porteurs de segments latéraux de type alpha-tocophérol. L'alpha-tocophérol peut se présenter sous sa forme D-alpha-tocophérol (sa forme naturelle) ou sa forme D,L-alpha-tocophérol (forme racémique et synthétique). L'alpha-tocophérol selon l'invention peut être d'origine naturelle ou synthétique. De préférence, l'alpha-tocophérol est d'origine synthétique. Comme mentionné précédemment, la liaison de l'alpha-tocophérol à la chaîne principale des polymères selon l'invention est établie via un espaceur. Un «espaceur » selon l'invention représente une entité chimique formée en partie d'au moins une fonction hydrolysable. Il est donc difonctionnel et différent d'une simple liaison chimique. De même, cet espaceur est différent du motif réactionnel obtenu par interaction directe d'une fonction acide du squelette polymérique avec une fonction portée sur le squelette tocophérol. Cette fonction hydrolysable peut être localisée à l'extrémité dudit espaceur liée au squelette polymérique, à l'extrémité dudit espaceur liée au groupement alpha- tocophérol, ou au sein dudit espaceur. Selon une variante préférée, cette fonction hydrolysable est issue de la réaction d'une fonction présente sur le squelette polymérique ou d'une fonction présente sur la molécule alpha-tocophérol avec une fonction réactive présente sur la molécule précurseur de l'espaceur. Cet espaceur contient au moins un atome de carbone. L'espaceur selon l'invention, liant un motif alpha-tocophérol à une unité de type (méth)acrylate du (co)polymère comprend avantageusement deux fonctions hydrolysables, l'une établissant un lien covalent avec le squelette polymérique et l'autre avec le motif alpha-tocophérol. La ou les fonction(s) hydrolysable(s) figurant sur l'espaceur est (sont) plus particulièrement une (des) fonction(s) ester, amide, carbonate ou carbamate. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'espaceur selon l'invention est un résidu d'acide aminé. De préférence, il s'agit d'un résidu d'acide aminé naturel, notamment choisi parmi l'alanine, la glycine, la phénylalanine ou la leucine. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'espaceur est un résidu d'alanine. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le polymère selon l'invention est un polymère de formule (I) suivante, R1 R_ R (I) 15 dans laquelle : ^ R1, R2 et R6 représentent indépendamment un H ou un méthyle ; -R3-A-(R4)p- constitue l'espaceur selon l'invention ; ^ R3 représente -NH- ou -O- ; ^ A représente un alkyle linéaire en C1 à C2, ou un alkyle linéaire ou ramifié en 20 C2 à C6, ou un méthylène substitué par un groupement benzyle; ^ p vaut 0 ou 1, et de préférence p est égal à 1 ; ^ R4 représente C=O, O-C=O, ou NH-C= 0 ;10 ^ R5 représente ûOH ou ûOM, avec M représentant un cation, ou R5 représente un substituant polyalkylène glycol lié au polymère via une fonction ester ou une fonction amide ; ^ m et n sont des entiers positifs ; ^ q vaut 0 ou un entier positif, et de préférence q est égal à 0 ; ^ (m+n+q) varie de 20 à 300000 ; ^ le taux de greffage molaire des groupements alpha-tocophérol, n/(m+n+q) est inférieur ou égal à 30 % molaire, l'ordre de succession des deux, voire trois types de motifs formant le squelette de la formule (I) étant totalement aléatoire. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère selon l'invention est un polymère de formule (I') suivante, (I') dans laquelle RI à R5, m, n et p sont tels que définis précédemment. Comme il ressort de la définition précédente, les formules générales (I) et (I') 20 décrites ci-dessus ne doivent pas être interprétées comme représentant des copolymères séquencés (ou blocs), impliquant un ordre spécifique entre les deux ou trois types d'unités représentées formant le squelette. Au sens de l'invention, l'ordre de succession des deux, voire trois types de motif, est totalement aléatoire.15 Avantageusement, le polymère poly(méth)acrylique contient des fonctions carboxyliques qui sont soit neutres (forme COOH), soit ionisées selon le pH et la composition. En solution aqueuse, le contre-cation peut être un cation inorganique tel que le sodium, le calcium, le magnésium ou l'ammonium, ou un cation organique tel que la forme protonée de la triéthylamine, la triéthano lamine, le tri(hydroxyméthyl)-aminométhane ou un tétraalkylammonium (alkyle étant méthyle, éthyle, propyle ou butyle), ou encore la forme protonée d'un acide aminé, notamment de lysine ou d'arginine. En particulier, dans la formule (I) ou (I') précédente, lorsque p=0, l'espaceur selon l'invention, liant un motif alpha-tocophérol à une unité de type (méth)acrylate du (co)polymère, comprend une unique fonction hydrolysable liée à l'unité (méth)acrylate, qui peut être une fonction amide ou une fonction ester. Selon un mode de réalisation préféré, p vaut 1, l'espaceur possédant alors deux fonctions hydrolysables. Conviennent tout particulièrement à l'invention, les polymères de formule générale (I) ou (I'), de préférence de formule (I'), dans laquelle p vaut 1, et l'entité chimique hydrolysable -R3-A-R4- constitue un résidu d'acide aminé, de préférence un résidu d'acide aminé naturel. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère selon l'invention est un polymère de formule (I) ou (I'), de préférence de formule (I'), dans laquelle -R3-A-R4- constitue un résidu d'alanine. Selon un mode de réalisation particulier, le polymère selon l'invention présente une masse molaire en poids allant de 2000 à 1 000 000, et de préférence de 5000 à 50 000. Avantageusement, le polymère est biocompatible. Comme précisé précédemment, un (co)polymère selon l'invention, peut être 30 en outre porteur d'un ou plusieurs greffons de type polyalkylène glycole, en particulier lié(s) à une unité de type (méth)acrylate le constituant. De préférence, le greffon polyalkylène glycol est un polyéthylène glycol de masse molaire allant de 1000 à 5000 kDa, pouvant être représenté schématiquement selon l'une des structures suivantes : Me O0 n o Me /0 H n (III) De tels greffons sont liés au polymère via une fonction ester (formule II) ou amide (formule III). De préférence, les greffons de type polyalkylène glycol sont mis en oeuvre 10 avec un pourcentage molaire de greffage variant de 1 à 10 %. Comme précisé ci-dessus, les polymères considérés selon l'invention sont aptes à former spontanément, lorsqu'ils sont mis en dispersion dans un milieu aqueux de pH allant de 5 à 7, notamment l'eau, des nanoparticules. 15 D'une manière générale, la formation de nanoparticules est due à une auto-association entre une multitude de chaines de polymères avec ségrégation des groupements hydrophobes dans des nanodomaines. Une nanoparticule peut contenir un ou plusieurs nanodomaines hydrophobes. La taille des nanoparticules peut varier de 1 à 1000 nm, en particulier de 5 à 20 500 nm, notamment de 10 à 300 nm, et plus particulièrement de 10 à 200 nm, voire de 10 à 100 nm. La taille des nanoparticules peut être mesurée par diffraction de la lumière. PROCEDE DE PREPARATION 25 Comme précisé précédemment, les polymères selon l'invention peuvent être obtenus selon un procédé comprenant au moins la mise en présence, dans des conditions propices à leur interaction, d'au moins un (co)polymère (méth)acrylique avec au moins un dérivé alpha-tocophérol fonctionnalisé avec un espaceur doté en son extrémité libre d'une fonction apte à interagir avec une fonction acide dudit polymère, ledit espaceur étant tel5 qu'à l'issue de la réaction avec ledit (co)polymère, il comprend au moins une fonction hydrolysable. Selon une variante préférée, l'interaction, ou encore greffage, dudit (co)polymère avec ledit dérivé alpha-tocophérol conduit à la formation d'une fonction hydrolysable à la jonction des deux entités. Un tel procédé permet notamment de contrôler facilement le taux de greffage, et d'obtenir un polymère de type aléatoire. Le greffage d'un dérivé alpha-tocophérol fonctionnalisé selon l'invention, avec une fonction acide du (co)polymère (méth)acrylique relève des compétences de l'homme de l'art. Les deux types de composés sont mis en présence dans un rapport pondéral ou molaire ajusté pour que le greffage s'effectue avantageusement à raison de moins de 30 % molaire. Par exemple, l'établissement d'une liaison covalente entre les deux entités peut être réalisé aisément par réaction du (co)polymère poly(méth)acrylique avec le dérivé alpha-tocophérol fonctionnalisé par l'espaceur, en présence d'un carbodiimide comme agent de couplage, et de préférence, un catalyseur tel que la 4-diméthylaminopyridine, et dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide (DMF). Le carbodiimide est par exemple, le diisopropylcarbodiimide. Le taux de greffage est contrôlé chimiquement par la stoechiométrie des constituants et réactifs et/ou le temps de réaction. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le dérivé alpha-tocophérol est fonctionnalisé par un espaceur possédant au niveau de son extrémité libre une fonction amine primaire, formant après greffage sur ledit (co)polymère de type (méth)acrylique, une liaison amide. Selon une variante préférée, ledit espaceur est un résidu d'acide aminé. Le greffage du dérivé alpha-tocophérol correspondant sur le (co)polymère (méth)acrylique se fait alors via la réaction de la fonction amine libre dudit espaceur avec la fonction acide de l'unité (méth)acrylate dudit (co)polymère. En ce qui concerne la fonctionnalisation de l'alpha-tocophérol par l'espaceur selon l'invention, elle relève également des compétences de l'homme de l'art. Par exemple, elle peut être réalisée par réaction, en présence d'un agent de couplage et d'un catalyseur, de l'alpha-tocophérol avec un réactif bifonctionnel, précurseur de l'espaceur considéré selon l'invention, et dont une seule de ses fonctions est réactive à l'égard de l'alpha-tocophérol. La seconde fonction non dédiée à la réaction avec l'alpha-tocophérol est alors généralement mise en oeuvre sous une forme protégée avec un groupement protecteur. A l'issue de la réaction de couplage, cette seconde fonction, si protégée par un groupement protecteur, est déprotégée de manière à rendre possible son interaction avec une fonction acide du (co)polymère (méth)acrylique. Par exemple, la fonctionnalisation de l'alpha-tocophérol peut être réalisée par réaction de l'alpha-tocophérol avec un réactif comportant d'une part, une fonction amine ou alcool protégée, et d'autre part, une fonction carboxylique, apte à réagir avec l'alpha- tocophérol en présence d'un agent de couplage et d'un catalyseur. Une fois déprotégée, la fonction amine ou alcool permet ensuite le greffage de l'espaceur fonctionnalisé par l'alpha-tocophérol sur le polymère. A titre d'exemple, quand l'espaceur est l'alanine, on utilise comme réactif, le dérivé Boc-Alanine pour préparer le dérivé tocophéryl alanine. Selon une autre variante, on peut également effectuer le greffage de 1'« espaceur» sur le polymère d'abord et ensuite greffer l'alpha-tocophérol avec la même chimie décrite précédemment et bien connue de l'homme de l'art. Dans ce cas, il est possible d'avoir, dans le polymère de l'invention, une partie des espaceurs sous une forme non fonctionnalisée par l'alpha-tocophérol. Comme précisé précédemment, les nanoparticules formées d'au moins un 20 polymère tel que décrit précédemment peuvent s'associer aisément de manière non covalente à des actifs. Actifs La présente invention permet avantageusement d'accroître la solubilisation 25 aqueuse des principes actifs en général, en particulier d'actifs de solubilité aqueuse moyenne ou faible. L'invention s'avère ainsi tout particulièrement avantageuse à l'égard d'actifs faiblement hydrosolubles. Au sens de la présente invention, un actif de faible solubilité aqueuse est un 30 composé possédant une solubilité inférieure à 1 g/1, notamment inférieure à 0,1 g/1, dans l'eau pure, mesurée à température ambiante, c'est-à-dire 25 °C environ. Au sens de l'invention, une eau pure est une eau de pH proche de la neutralité (entre pH5 et pH8) et dénuée de tout autre composé solubilisant connu de l'homme de l'art, tels que des tensioactifs ou des polymères (PVP, PEG). Les principes actifs considérés selon l'invention sont avantageusement des 5 composés biologiquement actifs et qui peuvent être administrés à un organisme animal ou humain. Selon une variante de réalisation, ces principes actifs sont non peptidiques. D'une manière générale, un actif selon l'invention peut être toute molécule d'intérêt thérapeutique, cosmétique, prophylactique ou d'imagerie. 10 Ainsi, dans le domaine pharmaceutique, les actifs de faible solubilité aqueuse selon l'invention peuvent être notamment choisis parmi les agents anticancéreux, les betabloquants, les agents antifongiques, les stéroïdes, les agents anti-inflammatoires, les hormones sexuelles, les immunosuppresseurs, les agents antiviraux, les anesthésiques, les antiémétiques et les agents antihistaminiques. 15 Plus particulièrement, peuvent être cités à titre représentatif d'actifs spécifiques de faible solubilité aqueuse, les dérivés du taxane tel que le paclitaxel, la nifédipine, le carvédilol, la camptothécine, la doxorubicine, le cisplatine, le 5-fluorouracile, la cyclosporine A, le PSC 833, l'amphotéricine B, l'itraconazole, le kétoconazole, la bétaméthasone, l'indométhacine, la testostérone, l'estradiol, la 20 dexaméthasone, la prednisolone, l'acétonide de triamcinolone, la nystatine, le diazépam, l'amiodarone, le vérapamil, l'indométhacine, la simvastatine, la rapamycine et l'étoposide. Selon un mode de réalisation particulier, l'actif considéré selon l'invention est un actif à intérêt thérapeutique. Selon un autre mode de réalisation particulier, l'actif peut être choisi parmi le 25 paclitaxel, le carvédilol base, la simvastatine, la nifédipine et le kétoconazole. Selon un mode de réalisation de l'invention, l'actif peut être une molécule de solubilité aqueuse moyenne dont la solubilité peut être accrue par une composition selon l'invention. Par molécule de solubilité aqueuse moyenne on entend une molécule dont la 30 solubilité dans l'eau pure, mesurée comme indiquée précédemment, à température ambiante est comprise entre 1 et 30 g/L, en particulier comprise entre 2 et 20 g/L d'eau pure. Selon un mode de réalisation particulier, les actifs considérés selon l'invention sont de type peptide ou protéine. Dans le cadre des peptides ou des protéines, leur solubilisation quoique essentielle peut être moins contraignante car les doses peuvent être plus faibles. A titre illustratif et non limitatif d'actifs selon l'invention, peuvent être notamment cités : - les protéines ou les glycoprotéines, notamment les interleukines, l'érythropoïétine ou les cytokines, - les protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol [de préférence polyéthylèneglycol (PEG): «protéines-PEGylées »], - les peptides, - les polysaccharides, - les liposaccharides, - les oligonucléotides, les polynucléotides, et leurs mélanges. Plus particulièrement, on peut citer les peptides ou protéines suivantes : insuline ou analogues, les dérivés de GLP-1, l'exénatide, la cyclosporine, les interférons, les interleukines et l'hormone de croissance. Association du polymère à un actif Les principes actifs peuvent s'associer spontanément au polymère tel que décrit précédemment. Les termes « association » ou « associé » employés pour qualifier les relations entre un ou plusieurs principes actifs et un polymère selon l'invention, signifient que le ou les principes actifs sont associés au(x) polymère(s) par des interactions physiques non covalentes, notamment des interactions hydrophobes, et/ou des interactions électrostatiques et/ou des liaisons hydrogène et/ou via une encapsulation stérique par les polymères de l'invention. Cette association relève généralement d'interactions hydrophobes et/ou électrostatiques, réalisées par les motifs du polymère, notamment hydrophobes ou ionisés, aptes à générer ce type d'interaction. Les techniques d'association d'un ou de plusieurs principes actifs aux polymères selon l'invention sont similaires à celles décrites notamment dans le brevet US 6,630,171. Il n'est pas prévu d'étape de réticulation chimique des particules obtenues. L'absence de réticulation chimique permet d'éviter la dégradation chimique du principe actif lors de l'étape de réticulation des particules contenant le principe actif. Une telle réticulation chimique est en effet généralement conduite par activation d'entités polymérisables et met en jeu des agents potentiellement dénaturants tels que les rayonnements UV, ou le glutaraldéhyde. L'association selon l'invention du principe actif et du polymère peut notamment s'effectuer selon les modes suivants. Dans un premier mode, le principe actif est dissout dans une solution aqueuse et mélangé à une suspension aqueuse du polymère. Dans un deuxième mode, le principe actif sous forme de poudre est dispersé 15 dans une suspension aqueuse du polymère et l'ensemble est agité jusqu'à obtention d'une suspension limpide homogène. Dans un troisième mode, le polymère est introduit sous forme de poudre dans une dispersion ou une solution aqueuse du principe actif. Dans un quatrième mode, le principe actif et/ou le polymère est dissout dans 20 une solution contenant un solvant organique miscible à l'eau tel que l'éthanol ou l'isopropanol. On procède alors comme selon les modes 1 à 3 ci-dessus. Eventuellement, ce solvant peut être éliminé par dialyse ou toute autre technique connue de l'homme de l'art. Pour l'ensemble de ces modes, il peut être avantageux de faciliter l'interaction 25 entre le principe actif et le polymère à l'aide d'ultrasons ou d'une élévation de température. Microparticules Selon un mode de réalisation particulier, les nanoparticules associées de 30 manière non covalente audit principe actif peuvent être mises en oeuvre dans une composition selon l'invention, sous la forme de microparticules. Selon un premier mode de réalisation, ces microparticules peuvent être obtenues par agglomération de nanoparticules de l'invention selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple, de manière illustrative et non limitative, par floculation, atomisation, lyophilisation ou coacervation. Les formes nanoparticulaires ou microparticulaires, sous forme neutre ou ionisée, sont de façon plus générale, utilisables seules ou dans une composition liquide, solide ou gel et dans un milieu aqueux ou organique. Les formes microparticulaires possèdent généralement un coeur contenant lesdites nanoparticules, et au moins un enrobage. Avantageusement, les polymères de l'invention peuvent aussi être utilisés en tant que matériaux d'enrobage seuls ou en combinaison avec d'autres polymères notamment tels que décrits ci-après. Selon un autre mode de réalisation, les microparticules possèdent un coeur contenant lesdites nanoparticules et au moins une couche d'enrobage conditionnant un profil de libération régulé dudit principe actif en fonction du pH, ladite couche d'enrobage étant formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A insoluble dans l'eau à pH inférieur à 5 et soluble dans l'eau à pH supérieur à 7, associé à au moins un composé B hydrophobe. La libération contrôlée en fonction du pH des nanoparticules à partir des microparticules est assurée par l'enrobage entourant le coeur de chaque particule réservoir. Cet enrobage est conçu de manière à libérer le principe actif et le (co)polymère (meth)acrylique à des sites bien spécifiques du tractus gastro-intestinal correspondant par exemple aux fenêtres d'absorption du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. De par la nature de cet enrobage, les microparticules considérées selon la présente invention peuvent ainsi avantageusement présenter un double mécanisme de libération en fonction du temps et du pH. Sous cette expression, il est entendu qu'elles possèdent les deux spécificités suivantes. En-deçà de la valeur de pH de solubilisation du polymère A formant l'enrobage de ces microparticules, elles ne libèrent qu'une quantité très limitée de nanoparticules. En revanche, lorsqu'elles sont présentes dans l'intestin ou un milieu assimilable, elles assurent une libération effective des nanoparticules. Cette libération peut être alors réalisée avantageusement en moins de 24 heures, en particulier en moins de 12 heures, notamment en moins de 6 heures, en particulier en moins de 2 heures voire en moins de 1 heure. Dans le cas de principes actifs ayant une fenêtre d'absorption très étroite, par exemple limitée au duodénum ou aux plaques de Peyer, le temps de libération des nanoparticules est inférieur à 2 heures et de préférence inférieur à 1 heure. Ainsi une composition selon l'invention est propice à libérer dans un premier temps le principe actif associé aux nanoparticules de polymère(s) de l'invention puis à dissocier dans un second temps le principe actif desdites nanoparticules. La taille des microparticules considérées selon cette variante de l'invention est 10 avantageusement inférieure à 2000 µm, en particulier varie de 100 à 1000 µm, en particulier de 100 à 800 µm et notamment de 100 à 500 µm. La taille des microparticules peut être mesurée par granulométrie laser. Selon cette variante de réalisation, l'enrobage des nanoparticules peut être formé d'un matériau composite obtenu par mélange de : 15 - au moins un composé A insoluble dans l'eau à pH inférieur à 5 et soluble dans l'eau à pH supérieur à 7 ; - au moins un composé B hydrophobe ; - et éventuellement au moins un agent plastifiant, un agent anti-oxydant et/ou autres excipients conventionnels. 20 Polymère A A titre illustratif et non limitatif des polymères A convenant à l'invention, c'est-à-dire insolubles dans l'eau à pH inférieur à 5 et solubles dans l'eau à pH supérieur à 7, on peut notamment citer : 25 - le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, - le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d' acrylate d'éthyle, - l'acétate phtalate de cellulose (CAP), - l'acétate succinate de cellulose (CAS), - l'acétate trimellitate de cellulose (CAT), 30 - le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose phtalate) (HPMCP), - l'acétate succinate d' hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose acétate succinate) (HPMCAS), - la carboxyméthyléthylcellulose, - la gomme shellac, - l'acétate phtalate de polyvinyle (PVAP), - et leurs mélanges. Selon un mode préféré de l'invention, ce polymère A est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle et leurs mélanges. Les polymères A se dissolvent dans l'eau à une valeur de pH donnée, comprise entre 5 et 7, cette valeur variant en fonction de leurs caractéristiques physico-chimiques intrinsèques, telles que leur nature chimique et leur longueur de chaîne. Par exemple, le polymère A peut être un polymère dont la valeur de pH de solubilisation est de : - 5,0 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-50 par Shin-Etsu, - 5,5 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-55 par Shin-Etsu ou du copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit L100-55 de Evonik, - 6,0 à l'image par exemple d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit L100 de Evonik, - 7,0 comme par exemple un copolymère d'acide méthacrylique et de 25 méthacrylate de méthyle 1 :2 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit S100 de Evonik. L'ensemble de ces polymères est soluble à une valeur de pH supérieure à son pH de solubilisation. L'enrobage est avantageusement composé de 25 à 90 %, en particulier de 30 à 30 80 %, notamment de 35 à 70 %, voire de 40 à 60 % en poids de polymère(s) A par rapport à son poids total. Plus préférentiellement, le polymère A est un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1. Composé B hydrophobe Selon une première variante, le composé B peut être sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Tt, > 40 °C, de préférence Tf, > 50 °C, et plus préférentiellement encore 40°C Plus préférentiellement, le composé B est l'huile de coton hydrogénée. Un tel enrobage est notamment décrit dans le document WO 03/30878. Selon une seconde variante, le composé B peut être un polymère insoluble dans l'eau. Le polymère B, insoluble dans l'eau, est plus particulièrement sélectionné parmi l'éthylcellulose, par exemple, commercialisée sous la dénomination Ethocel®, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate (copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de triméthylammonio éthyle), notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit® RL et Eudragit® RS, les esters d'acides poly(méth)acryliques, notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit® NE et leurs mélanges. Conviennent tout particulièrement à l'invention l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose et les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit RS® et Eudragit RL®. L'enrobage des microparticules peut contenir de 10 % à 75 %, de préférence de 15 % à 60 %, plus préférentiellement de 20 % à 55 %, voire de 25 à 55 % en poids, et plus particulièrement encore de 30 à 50 % de polymère(s) B, par rapport à son poids total. Avantageusement, l'enrobage peut être alors formé, selon ce mode de réalisation, à partir d'un mélange des deux catégories de polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A supérieur à 0,25, en particulier supérieur ou égal à 0,3, en particulier supérieur ou égal à 0,4, notamment supérieur ou égal à 0,5, voire supérieur ou égal à 0,75. Selon une autre variante de réalisation, le rapport polymère(s) A/polymère(s) B est en outre inférieur à 8, notamment inférieur à 4, voire inférieur à 2 et plus particulièrement inférieur à 1,5. Selon un mode de réalisation particulier, l'enrobage des microparticules est formé d'au moins un mélange comprenant, à titre de polymère A, au moins l'éthylcellulose ou l'acétate butyrate de cellulose ou le copolymère d'ammonio (méth)acrylate ou un de leurs mélanges, avec, à titre de polymère B, au moins un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ou un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle ou un de leurs mélanges. Outre les deux types de composés A et B précités, l'enrobage des nanoparticules selon l'invention peut comprendre au moins un agent plastifiant. Agent plastifiant Cet agent plastifiant peut être notamment choisi parmi : - le glycérol et ses esters, et de préférence parmi les glycérides acétylés, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate, - les phtalates, et de préférence parmi les dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, - les citrates, et de préférence parmi les acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, - les sébaçates, et de préférence parmi les diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, - les adipates, - les azélates, - les benzoates, - le chlorobutanol, - les polyéthylènes glycols, - les huiles végétales, - les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, - les malates, de préférence le diéthylmalate, - les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates, de préférence le dibutylsuccinate, - les butyrates, - les esters de l'alcool cétylique, - les malonates, de préférence le diéthylmalonate, - l'huile de ricin, - et leurs mélanges. En particulier, l'enrobage peut comprendre moins de 30 % en poids, de préférence de 1 % à 25 % en poids, et, plus préférentiellement encore, de 5 % à 20 % en poids d'agent(s) plastifiant(s) par rapport à son poids total. Bien entendu, l'enrobage peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir, par exemple : - de pigments et de colorants, comme le dioxyde de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium et les colorants de synthèse alimentaires comme les jaunes n° 5 et n° 6, les rouges n° 3 et n°40, le vert n° 3 et le vert Emeraude, les bleus n° 1 et n° 2 ; - de charges, comme le talc, le stéarate de magnésium, le silicate de magnésium ; - d'agents anti-mousse, comme la siméthicone, la diméthicone ; - d'agents tensioactifs, comme les phospholipides, les polysorbates, les stéarates de polyoxyéthylène, les esters d'acide gras et de sorbitol polyoxyéthyléné, les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées, les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés, le monooléate de glycérol, - et leurs mélanges. L'enrobage peut être mono- ou multi-couche. Selon une variante de 5 réalisation, il est composé d'une unique couche formée à partir du matériau composite défini précédemment. La formation des microparticules selon cette variante de l'invention peut être réalisée par toute technique conventionnelle propice à la formation d'une capsule réservoir dont le coeur est formé en tout ou partie d'au moins un principe actif associé de manière 10 non covalente à des nanoparticules de polymère, notamment telles que définies ci-dessus. De manière préférentielle, les microparticules sont formées par pulvérisation des composés A et B et si présent(s) les autres ingrédients dont le (ou les) plastifiant(s) à l'état généralement de solutés. Ce milieu solvant contient généralement des solvants organiques mélangés ou non avec de l'eau. L'enrobage ainsi formé s'avère homogène en 15 termes de composition par opposition à un enrobage formé à partir d'une dispersion de ces mêmes polymères, dans un liquide majoritairement aqueux. Selon une variante de réalisation préférée, la solution pulvérisée contient moins de 40 % en poids d'eau, en particulier moins de 30 % en poids d'eau et plus particulièrement moins de 25 % en poids d'eau. 20 Selon une autre variante de réalisation, les nanoparticules associées de manière non covalente au principe actif, peuvent être mises en oeuvre sous une forme supportée, de type microparticules, en particulier sur un substrat neutre à l'aide d'un ou plusieurs liants et avec un ou plusieurs excipients conventionnels. Ces microparticules, présentes sous une forme supportée peuvent être 25 ultérieurement enrobées par une ou plusieurs couches d'enrobage, telle(s) que décrite(s) précédemment. Dans le cas où l'on souhaite déposer le mélange PA/polymère sur un substrat neutre de type sphère neutre, on peut procéder de la façon suivante : Au mélange homogène de principe actif et de polymère, on ajoute un liant 30 conventionnel destiné à assurer la cohésion de la couche déposée sur le coeur neutre. De tels liants sont notamment proposés dans Khankari R.K. et al., Binders and Solvents in Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Dilip M. Parikh ed., Marcel Dekker Inc., New York, 1997. Conviennent tout particulièrement à l'invention à titre de liant : 5 l'hydroxypropylcellulose (HPC), la polyvinylpyrrolidone (PVP), la méthylcellulose (MC) et l' hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Le dépôt du mélange correspondant s'effectue alors par les techniques classiques connues de l'homme de l'art. Il peut notamment s'agir d'une pulvérisation de la suspension colloïdale des nanoparticules chargées en principes actifs, et contenant le liant 10 et éventuellement d'autres composés, sur le support dans un lit d'air fluidisé. Sans que cela ne soit limitatif, une composition selon l'invention peut par exemple contenir, outre les nanoparticules associées au principe actif et les excipients conventionnels, du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose, ou bien encore une microparticule d'un substrat inerte tel que la cellulose servant de support pour lesdites 15 nanoparticules. Ainsi, dans un premier mode de réalisation préféré de cette variante, une composition selon l'invention peut comprendre des granulés contenant un polymère de l'invention, le principe actif, un ou plusieurs liants assurant la cohésion du granulé et divers excipients connus de l'homme de l'art. 20 Un enrobage peut être ensuite déposé sur ce granulé par toute technique connue de l'homme de l'art, et avantageusement par spray coating, conduisant à la formation de microparticules, telles que décrites précédemment. La composition pondérale d'une microparticule conforme à ce mode de réalisation est la suivante : 25 - la teneur pondérale en nanoparticules chargées en principe actif dans le coeur est comprise entre 0,1 et 80 %, de préférence entre 2 et 70 % de préférence encore entre 10 et60%; - la teneur pondérale en liant dans le coeur est comprise entre 0,5 et 40 %, de préférence entre 2 et 25 % ; 30 - la teneur pondérale de l'enrobage dans la microparticule est comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 15 et 35 %. Dans un deuxième mode de réalisation préféré de cette variante, une composition selon l'invention peut comprendre des coeurs neutres autour desquels on a déposé une couche contenant le principe actif, les nanoparticules de polymère, un liant assurant la cohésion de cette couche et éventuellement différents excipients connus de l'homme de l'art, par exemple le sucrose, le tréhalose et le mannitol. Le coeur neutre peut être une particule de cellulose ou de sucre ou tout composé inerte organique ou salin qui se prête à l'enrobage. Les coeurs neutres ainsi recouverts peuvent alors être enrobés par au moins une couche d'enrobage, pour former des microparticules, telles que décrites précédemment. La composition pondérale d'une particule selon ce mode de réalisation est alors la suivante : - la teneur pondérale en nanoparticules chargées en principe actif dans le coeur est comprise entre 0,1 et 80 %, de préférence entre 2 et 70 % de préférence encore entre 10 et60%; - la teneur pondérale de coeur neutre dans le coeur des microparticules est comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 10 et 30 % ; - la teneur pondérale en liant dans le coeur des microparticules est comprise entre 0,5 et 40 %, de préférence entre 2 et 25 % ; - la teneur pondérale de l'enrobage dans la microparticule est comprise entre 5 20 et 50 %, de préférence entre 15 et 35 %. La présente invention concerne, en outre, des nouvelles préparations pharmaceutiques, phytosanitaires, alimentaires, cosmétiques ou diététiques élaborées à partir des compositions selon l'invention. La composition selon l'invention peut ainsi se présenter sous la forme d'une 25 poudre, d'une solution, d'une suspension, d'un comprimé ou d'une gélule. La composition selon l'invention peut notamment être destinée à la préparation de médicaments. Elle peut être destinée à une administration par voie orale ou par voie parentérale. 30 L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration. EXEMPLES Exemple 1 Synthèse du polymère 1 : polyacide acrylique substitué avec environ 5 % molaire de greffons d'alpha-tocophérol liés via l'alanine Etape 1 : Purification du polyacide acrylique commercial (Degacryl 4779L) 75 g de solution de DEGACRYL 4779L (vendu par la société Evonik) sont dilués avec 1425 g d'eau milliQ puis diafiltrés contre 8 volumes d'eau. La solution obtenue est ensuite lyophilisée. La masse moléculaire moyenne Mn, mesurée par chromatographie d'exclusion stérique, est de 33,6 KDa en équivalent PMMA (polyméthacrylate de méthyle) et l'indice de polydispersité est de 2,4. Etape 2 : Synthèse de l'ester d'alanine et de l'a-tocophérol (A1aVE) À une solution de 21,1 g de N-Boc alanine, 40 g d'a-tocophérol et 0,567 g de diméthylaminopyridine (DMAP) dans 400 mL de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte 22,08 mL de N,N'-Diisopropylcarbodiimide (DIPC). Après agitation à 20°C pendant 22 h, le mélange réactionnel est successivement lavé avec une solution d'HC1 0,1 N, de l'eau, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et enfin de l'eau. La phase organique est évaporée à sec et l'huile obtenue est solubilisée dans 400 mL d'une solution 4M d'HC1 dans le dioxanne. Après 4 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec et cristallisé dans l'éthanol. Le chlorhydrate d'AlaVE (33,8 g d'une poudre blanche) ainsi préparé est analysé par RMN du proton dans le CDC13 et présente un spectre conforme à sa structure chimique. Etape 3 : Greffage de l'AlaVE sur le polyacide acrylique purifié 3,74 g d'AlaVE sont solubilisés dans 50 mL de DMF et 0,97 mL de triéthylamine. En parallèle, 10 g de Degacryl purifié (étape 1) sont mis en solution dans 250 mL de N,N-diméthylformamide (DMF) et 0,34 g de 4ûdiméthylaminopyridine (DMAP). Cette solution est refroidie à 15 °C, et on ajoute successivement la suspension d'AlaVE/triéthylamine puis 1,93 g de N,N'-Diisopropylcarbodiimide (DIPC). Le mélange réactionnel est agité une nuit à 15 °C. Après ajout d'une solution d'HC1 35 % (1,16 mL) dilué dans 3 mL de DMF, le mélange réactionnel est neutralisé avec de la soude 1 N dans 900 mL d'eau. La solution obtenue est diafiltrée contre 8 volumes d'eau salée (0,9 % NaCl), puis 4 volumes d'eau, et concentrée jusqu'à un volume d'environ 400 mL. 100 mL d'éthanol sont ajoutés, la solution obtenue est agitée une nuit à température ambiante, puis diafiltrée contre 8 volumes d'eau et concentrée jusqu'à une concentration d'environ 45 g/L. Le pourcentage d'AlaVE greffée, déterminé par RMN du proton dans du TFAûd, est de 5,3 %. La taille des particules, mesurée par diffraction de la lumière est de 17 nm. La masse molaire moyenne est de 37 KDa (équivalents PMMA) et l'indice de polydispersité est de 2,6. Exemple 2 Synthèse du polymère 2 : polyacide acrylique substitué avec environ 8 % molaire de greffons d'alpha-tocophérol liés via l'alanine 1,20 g d'AlaVE (étape 2 de l'exemple 1) est solubilisé dans 10 mL de DMF et 0,31 mL de triéthylamine. En parallèle, 2 g de Degacryl purifié (étape 1 de l'exemple 1) sont solubilisés dans 50 mL de DMF et 0,14 g de DMAP. Cette solution est refroidie à 15 °C et on ajoute successivement la suspension d'AlaVE/triéthylamine puis 0,49 g de DIPC. Le mélange réactionnel est agité une nuit à 15 °C. Après ajout d'une solution d'HC1 35 % (0,23 mL) dilué dans 2 mL de DMF, le mélange réactionnel est agité pendant 1h, puis 40 mL d'éthanol sont ajoutés. Ce mélange est neutralisé avec de la soude 1 N dans 110 mL d'eau puis la suspension obtenue est successivement dialysée contre de l'eau salée (0,9 % NaCl) puis de l'eau et enfin concentrée à 250 mL. 110 mL d'éthanol sont ajoutés, et le mélange est chauffé à 45 °C pendant 2 h, puis agité 1 nuit à température ambiante. La solution obtenue est diafiltrée contre 8 volumes d'eau salée (0,9 %), puis 4 volumes d'eau, et enfin concentrée jusqu'à un volume d'environ 20 mL. Le pourcentage d'AlaVE greffée, déterminé par RMN du proton dans du TFA-d, est de 7,8 %. La taille des particules, mesurée par diffraction de la lumière, est de 12 nm. La masse molaire moyenne est de 39 KDa (équivalents PMMA) et l'indice de polydispersité est de 2,9. Exemple 3 Synthèse d'un polymère Cl non-conforme à l'invention : même polyacide acrylique que l'exemple 1, substitué avec environ 5 % molaire d'octadécylamine 3 g de Degacryl purifié (étape 1 de l'exemple 1) sont solubilisés dans 75 mL de DMF et 0,10 g de DMAP, refroidi à 15 °C. Puis sont ajoutés successivement une suspension de 0,56 g d'octadécylamine dans 18,5 mL de DMF et 0,58 g de DIPC. Le mélange réactionnel est agité 2 h à 15 °C puis une nuit à 20 °C. Après ajout d'HC1 35 % (0,35 mL) dilué dans 2 mL de DMF, le mélange réactionnel est neutralisé avec de la soude 1 N dans un pied d'eau de 250 mL. La solution obtenue est diafiltrée contre 8 volumes d'eau salée (0,9 %), puis 4 volumes d'eau, et concentrée jusqu'à un volume d'environ 100 mL. 20 mL d'éthanol sont ajoutés, et la solution obtenue est agitée une nuit à température ambiante, puis diafiltrée contre 8 volumes d'eau et concentrée jusqu'à une concentration d'environ 25 g/L. Le pourcentage d'octadécylamine greffée, déterminé par RMN du proton dans le DMSO-d6, est de 5,7 %. La masse molaire moyenne est de 38 KDa (équivalents PMMA) et l'indice de polydispersité est de 2,5. Exemple 4 Mesure de la viscosité (mPa/s) sous cisaillement d'une solution aqueuse avec un gradient de vitesse de 10 s'. Les viscosités des solutions aqueuses comprenant respectivement le polymère 1 de l'exemple 1 et le polymère Cl de l'exemple 3 décrits précédemment sont mesurées sous cisaillement à un gradient de vitesse de 10 s-' (mesure thermostatée à 20 °C avec une géométrie cône-plan, cône de 40 mm incliné de 1°, sur appareil Gemini 150 de la société Bohlin). Ces mesures sont rassemblées dans le tableau 1 ci-dessous. TABLEAU 1 Exemple Concentration Viscosité Polymère 1 (invention) 30 mg/g 6 mPa/s 44 mg/g 11 mPa/s Polymère Cl (hors 28 mg/g 222 mPa/s invention) Les résultats montrent que le polymère 1 de l'invention est beaucoup moins visqueux à même taux de greffage que le polymère Cl. Il reste facile à utiliser25 (seringabilité, association homogène avec un principe actif) à des concentrations bien supérieures. Exemple 5 Etude de l'association du paclitaxel Dans des vials contenant 2 mL de polymère, on ajoute des quantités croissantes de paclitaxel et on maintient sous agitation 12 h à 25 °C. On note ensuite visuellement la transparence de la solution. Le composé est complètement solubilisé quand la solution est transparente et atteint sa limite de solubilité avec l'apparition d'un trouble. La solubilité du paclitaxel dans la solution de polymère (exprimée en mg/g polymère) est alors exprimée sous la forme d'une valeur de limite basse. La première valeur d'insolubilité est par conséquent la limite haute. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 2 Exemple Concentration Viscosité Solubilité du paclitaxel : mg de mPa/s mg/g polymère polymère/g de solution 1 44 11 61 68 Les résultats montrent que le polymère 1 de l'invention permet effectivement de solubiliser une quantité importante de paclitaxel (par g de polymère). La solubilité du paclitaxel qui est inférieure à 0,25 µg/mL dans l'eau, peut être augmentée à au moins 2,7 20 mg/mL pour une solution de polymère à 44 mg/mL. Exemple 6 Etude de l'association du polymère 1 (exemple 1) avec le carvédilol Le polymère 1 de l'exemple 1 (10 mg/mL) est mis en solution avec du 25 carvédilol (4 mg, forme base) et le mélange est soumis aux ultrasons pendant une heure puis laissé sous agitation rotative pendant une nuit. On mesure par spectroscopie UV la quantité de carvédilol en solution après centrifugation. On obtient une solubilisation d'environ 3 mg pour 10 mg de polymère en solution, soit une solubilisation de 3 g/L. Le carvédilol forme base n'est soluble qu'à 50 mg/L dans l'eau pure. Exemple 7 Etude de l'association du polymère 2 (exemple 2) avec le kétoconazole Le polymère 2 de l'exemple 1 (20 mg/g) est mis en solution avec du kétoconazole (de 1 à 5 mg/g) et les mélanges sont soumis aux ultrasons pendant une heure puis laissés sous agitation rotative pendant une nuit. On note ensuite visuellement la transparence de la solution. Le composé est complètement solubilisé quand elle est transparente et atteint sa limite de solubilité avec l'apparition d'un trouble. La limite basse de solubilité est de 3 mg/g soit environ 3 g/L alors que la solubilité du kétoconazole dans l'eau pure n'est que 10 mg/L. Exemple 8 Etude de l'association du polymère 2 (exemple 2) avec l'insuline On prépare une solution aqueuse contenant 10 mg de polymère par millilitre à pH 7,4 et 400 UI d'insuline (14,8 mg). On laisse incuber les solutions pendant 1h30 à 25°C sous agitation et on sépare l'insuline libre de l'insuline associée par ultrafiltration (seuil à 100 KDa, 15 minutes sous 10 000 G à 18 °C). L'insuline libre récupérée dans le filtrat est ensuite dosée par CLHP (Chromatographie Liquide Haute Performance) et l'on déduit la quantité d'insuline associée. L'insuline associée est égale à 97 %. REVENDICATIONS1. Polymère possédant un squelette linéaire de type acrylique et/ou méthacrylique auquel sont liés des greffons alpha-tocophérol, caractérisé en ce que lesdits greffons alpha-tocophérol sont liés audit squelette via un espaceur formé en partie d'au moins une fonction hydrolysable, et en ce que la répartition desdits greffons au niveau dudit squelette est aléatoire. 2. Polymère selon la revendication 1, caractérisé en ce que le taux de greffage molaire en groupements alpha-tocophérol est inférieur ou égal à 30 % molaire. 3. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est apte à former spontanément, lorsqu'il est mis en dispersion dans un milieu aqueux de pH allant de 5 à 8, notamment l'eau, des nanoparticules. 4. Polymère selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la taille des nanoparticules varie de 1 à 1000 nm, en particulier de 5 à 500 nm, notamment de 10 à 300 nm, et plus particulièrement de 10 à 200 nm, voire de 10 à 100 nm. 5. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit espaceur est un résidu d'acide aminé, de préférence un résidu d'acide aminé naturel. 6. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il présente la formule (I) suivante, (I) dans laquelle : ^ RI, R2 et R6 représentent indépendamment un H ou un méthyle ;20-R3-A-(R4)p- constitue l'espaceur selon l'invention ; ^ R3 représente -NH- ou -O- ; ^ A représente un alkyle linéaire en C1 à C2, ou un alkyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, ou un méthylène substitué par un groupement benzyle; ^ p vaut 0 ou 1, et de préférence p est égal à 1 ; ^ R4 représente C=O, O-C=O, ou NH-C= O ; ^ R5 représente ùOH ou ùOM, avec M représentant un cation, ou R5 représente un substituant polyalkylène glycol lié au polymère via une fonction ester ou une fonction amide ; ^ m et n sont des entiers positifs ; ^ q vaut 0 ou un entier positif, et de préférence q est égal à 0 ; ^ (m+n+q) varie de 20 à 300000 ; ^ le taux de greffage molaire des groupements alpha-tocophérol, n/(m+n+q) est inférieur ou égal à 30 % molaire, l'ordre de succession des deux, voire trois types de motifs formant le squelette de la formule (I) étant totalement aléatoire. 7. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en que l'espaceur est un résidu d'alanine. 8. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, 20 caractérisé en ce qu'il présente une masse molaire en poids allant de 2000 à 1 000 000, de préférence de 5000 à 50 000. 9. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est en outre porteur d'au moins un greffon de type polyalkylène glycol, en particulier polyéthylène glycol, et plus particulièrement mis en oeuvre avec un 25 pourcentage molaire de greffage variant de 1 à 10 %. 10. Procédé de préparation d'un polymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend au moins la mise en présence, dans des conditions propices à leur interaction, d'au moins un (co)polymère (méth)acrylique avec au moins un dérivé alpha-tocophérol fonctionnalisé avec un espaceur 30 doté en son extrémité libre d'une fonction apte à interagir avec une fonction acide dudit polymère, ledit espaceur étant tel qu'à l'issue de la réaction avec ledit (co)polymère, il comprend au moins une fonction hydrolysable. 11. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le dérivé alpha-tocophérol est fonctionnalisé par un espaceur possédant au niveau de son extrémité libre une fonction amine primaire, formant après greffage sur ledit (co)polymère de type (méth)acrylique, une liaison amide. 12. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 13. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un actif, en particulier un actif de solubilité aqueuse faible ou moyenne, ledit actif y étant présent sous une forme associée de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 14. Composition selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un actif de type peptide ou protéine. 15. Composition selon l'une des revendications 12 à 14, dans laquelle ledit actif est une molécule d'intérêt thérapeutique, cosmétique, prophylactique, ou d'imagerie. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, ladite composition étant apte à assurer un profil de libération régulé dudit actif en fonction du temps. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, dans laquelle lesdites nanoparticules sont agglomérées sous formes de microparticules. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, dans laquelle lesdites nanoparticules sont mises en oeuvre sous la forme de microparticules, lesdites microparticules possédant un coeur contenant lesdites nanoparticules et au moins une couche d'enrobage conditionnant un profil de libération régulé dudit principe actif en fonction du pH, ladite couche d'enrobage étant formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A insoluble dans l'eau à pH inférieur à 5 et soluble dans l'eau à pH supérieur à 7, associé à au moins un composé B hydrophobe. 19. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le polymère A est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, l'acétate phtalate de cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellilate de cellulose, le phtalate d' hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate succinated' hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthyléthylcellulose, la gomme shellac, l'acétate phtalate de polyvinyle, et leurs mélanges. 20. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 et 19, dans laquelle le composé B hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide, et ayant une température de fusion Tffi > 40 °C, de préférence Tffi > 50 °C, et plus préférentiellement encore 40 °C 21. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 et 19, dans laquelle le composé B est un polymère insoluble dans l'eau, et plus particulièrement choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les esters d'acides poly(méth)acryliques, et leurs mélanges. 20 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 21 formulée à l'état d'une poudre, d'une solution, d'une suspension, ou sous la forme d'un comprimé ou d'une gélule. 23. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 22, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la préparation de médicaments. 25 24. Utilisation de nanoparticules d'au moins un polymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, associées de manière non covalente à un actif, notamment un actif de faible ou moyenne solubilité aqueuse, en vue de véhiculer, solubiliser et/ou d'accroître la solubilisation aqueuse dudit actif.