Brevet FR2950625A1 — publié le 20110401

s La présente invention concerne un procédé de préparation d'un sel d'acide O-acétylsalicylique d'un acide aminé basique et la composition obtenue par ce procédé. L'action analgésique de l'acide O-acétylsalicylique (Aspirine sI) est bien connue. Ce composé a des applications multiples dans le domaine de la so santé, non seulement comme analgésique mais également comme antipyrétique et anti-rhumatisme, sans que cette liste soit limitative. L'une des difficultés constatées pour l'utilisation de l'acide O-acétylsalicylique est sa faible solubilité dans l'eau. Il a néanmoins été proposé (P-A-55127345) de remédier à cet inconvénient en utilisant un sel de l'acide O- ss acétylsalicylique avec un acide aminé basique, notamment la L-lysine, la D,L-lysine ou l'arginine. Ces sels ont une bonne solubilité dans l'eau, ce qui permet d"envisager des applications parentérales de l'acide 0-acétylsalicylique. Pour obtenir un tel sel hydrosoluble ayant une bonne stabilité, on a déjà 20 proposé dans le brevet européen 1 365 737 un procédé de préparation, mais ce procédé présente un certain nombre d'inconvénients : il est en effet d'une exécution lente en raison des précautions qu'il faut prendre pour réduire la désacétylation de l'acide O-acétylsalicylique lorsqu'on le fait réagir avec l'acide aminé qui lui confère la solubilité recherchée ; par 25 ailleurs, dans ce procédé, lorsque la réaction produisant le sel désiré est accomplie, on fait précipiter ledit sel dans des conditions de faible agitation, ce qui entraine un temps de précipitation important ; enfm, on est amené à laver le précipité obtenu avec un solvant organique avant de le sécher, de façon à éliminer le plus d'eau possible, ce qui améliore la stabilité du produit obtenu et cette étape lavage/séchage augmente encore le temps nécessaire pour la production du sel. Il en résulte que le prix de revient de la composition pulvérulente obtenue est élevé et qu'il est donc souhaitable de réduire le temps de fabrication pour améliorer la productivité et faire baisser le prix de revient de la composition pulvérulente obtenue, ce qui est le but de l'invention. Dans le procédé selon l'invention, on réalise la réaction de l'acide aminé sur l'acide 0-acétylsalicylique avec un léger défaut de l'acide aminé basique par rapport à la stoechiométrie de sorte que le milieu est légèrement acide ; on sait qu'un tel pH favorise l'apparition de salicylates mais l'on adopte des conditions réactionnelles telles que la réaction s'effectue très rapidement : on préconise l'utilisation de solutions relativement concentrées des réactifs à une température relativement basse, car, de la sorte, la salification s'effectue rapidement alors que l'apparition des salicylates est extrêmement limitée ; cette utilisation de solution à forte concentration permet de réduire considérablement le temps de réaction. Le milieu réactionnel est transféré en fin de réaction dans un cristalliseur où on lui additionne de l'acétone, le milieu de précipitation dans le cristalliseur étant maintenu sous une agitation énergique pour réduire autant que possible le temps nécessaire à la cristallisation. Au contraire, dans le procédé du brevet européen 1 365 737, l'agitation dans le cristalliseur est très faible pour obtenir le type de cristallisation qui est recherché et, en conséquence, le temps de cristallisation est très long. Enfin, dans le procédé antérieurement décrit, le séchage s'effectue après un lavage avec un solvant organique de façon à évacuer tous les liquides et réactifs en excès du milieu de précipitation, après quoi, le produit est séché sous pression réduite. Selon l'invention on a constaté qu'un tel lavage avant séchage n'était pas nécessaire dès lors que le produit était séché sur un filtre soumis à une pression réduite et balayé par de l'air chaud. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention peut s'effectuer sans difficulté sur une installation fonctionnant en continu, la sortie du s cristalliseur étant amené sur un filtre bande comportant, sous la toile du filtre, un caisson à pression réduite qui accélère la séparation des liquides par rapport aux grains de poudre obtenus, la partie finale du filtre bande étant soumis à un flux d'air pulsé chaud. La présente invention a, en conséquence, pour objet un procédé de 10 préparation d'un sel d'acide O-acétylsalicylique d'un acide aminé basique dans lequel : - on réunit dans un réacteur, d'une part, une solution aqueuse d'un acide aminé basique et, d'autre part, une solution d'acide O-acétylsalicylique dans un solvant organique miscible à l'eau, à une température inférieure à 15 30°C sous pression normale : - on laisse la réaction se produire pendant un temps suffisant pour obtenir le sel désiré : - dans un cristalliseur, on ajoute au milieu réactionnel ainsi constitué, à une température inférieure à 40°C et sous une pression normale, de l'acétone 20 pour faire précipiter le sel désiré ; - on isole du milieu liquide le produit obtenu et on le sèche à une température inférieure à 50°C ; caractérisé en ce que l'acide aminé est introduit dans le réacteur en une quantité telle qu'il soit présent dans le milieu réactionnel en léger défaut 25 par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des solutions des deux réactifs étant inférieure à la saturation mais supérieure à 8% pour l'acide O-acétylsalicylique et à 20% pour l'acide aminé, la réaction s'effectuant en milieu hétérogène (suspension) à une température inférieure à 0°C et sous agitation et que le sel, après addition d'acétone dans le cristalliseur, précipite sous une agitation énergique, ledit sel étant séché directement juste après qu'il ait été isolé de son milieu de précipitation, sans lavage préalable. Dans un mode préféré de mise en oeuvre de procédé selon l'invention, le rapport molaire (acide O-acétylsalicylique/acide aminé basique) des réactifs introduits dans le réacteur est compris entre 1:0,95 et 1:0,8 ; l'agitation dans le cristalliseur est effectuée avec une dépense d'énergie comprise entre 0,5 et 2 W par litre de milieu ; le séchage du sel précipité peut être effectué sur un filtre sécheur à bande, dont une face est soumise à une pression réduite, la partie de la bande, qui reçoit le produit, assurant sa séparation primaire par rapport au milieu de précipitation et la partie suivante assurant un séchage par air chaud pulsé à une température inférieure à 50°C pendant un temps compris entre 0,1 et 2 heures ; le procédé est, de préférence, mené en continu. On choisit avantageusement un temps de réaction, dans le réacteur, inférieur à 1 heure ; on choisit avantageusement un temps de précipitation inférieur à 1 heure entre l'entrée du milieu de réaction dans le cristalliseur et l'isolement du sel précipité par rapport à la phase liquide du milieu de précipitation. On préfère que la température dans le réacteur et dans le cristalliseur soit inférieure à 0°C. L'acide aminé basique peut être, par exemple, la L-lysine, la D,L-lysine, éventuellement sous forme de monohydrate, l'arginine, l'ornithine ; on préfère utiliser la lysine sous l'une quelconque de ses formes. Dans une première variante de mise en oeuvre, le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide O-acétylsalicylique est l'éthanol ; dans une seconde variante, ce solvant est l'acétone. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va décrire maintenant schématiquement une installation permettant la mise en oeuvre en continu du procédé selon l'invention, qu'il s'agisse de la première ou de la seconde variante du procédé. En se référant à la figure unique, on voit que l'on a désigné par 1, 2 et 3 les réservoirs dans lesquels sont stockées les matières premières mises en oeuvre, à savoir, respectivement, en 1, une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans un solvant organique, en 2, une solution aqueuse de D,L-lysine (sous forme de monohydrate) et en 3, de l'acétone. Le réservoir 1 contient une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans l'éthanol ou l'acétone. Les pompes la, 2a, 3a prélèvent dans les réservoirs 1, 2, 3 respectivement, les flux liquides qui sont nécessaires à la mise en oeuvre en continu du procédé selon l'invention. L'installation comprend un réacteur 4 équipé d'un agitateur 5 entrainé par un moteur 5a avec une consommation d'énergie de 0,5 W par litre de milieu. Le réacteur 4 a un volume interne de 15 L et comporte une chemise de refroidissement 4a, qui permet de maintenir le liquide à l'intérieur du réacteur 4 à une température de -15°C grâce à une circulation de liquide réfrigérant. Le réacteur 4 est alimenté en continu par les pompes 1 a et 2a qui envoient les flux liquides correspondants au fond du réacteur 4. La sortie du réacteur 4 s'effectue par débordement dans la canalisation de sortie 7 qui alimente un cristalliseur 8 ayant un volume interne de 60 L. Dans le cristalliseur 8 se trouve un agitateur 9 entrainé par un moteur 9a. Le cristalliseur 8 est alimenté par la pompe 3a grâce à une canalisation 10. Le cristalliseur 8 a une sortie par débordement, qui s'effectue grâce à une canalisation 11 ; cette sortie est envoyée sur un filtre sécheur à bande 12, dont la partie inférieure comporte un caisson 124 sous pression réduite et dont la partie supérieure est alimentée, au travers d'un injecteur 12b, par un débit de 15 m3/h, d'un air chaud à 25°C. La bande roulante 12d du filtre sécheur 12 a une largeur de 0,575 m et une longueur active de 2,8 m. Le caisson 124_ est relié par une canalisation 13 à une cuve 14, qui récupère les solvants mis en oeuvre dans le procédé. Dans la mise en oeuvre de la première variante du procédé, l'acide 0-acétylsalicylique est dissout dans l'éthanol pour former une solution à 8 % en poids et la solution aqueuse de D,L-lysine (sous forme de monohydrate) est à 27% en poids. Le débit de la pompe la est de 0,461/mn ; le débit de la pompe 2a est de 0,083 1/mn ; le volume du réacteur 4 est de 15 1. Le temps de contact des deux réactifs dans le réacteur 4 est de 34 mn. L'énergie d'agitation fournie par le moteur 5a est de 0,5 W/Litre de milieu. Le réacteur 4 se vide par débordement en continu dans le cristalliseur 8 par la canalisation 7 à un débit de 0,561/mn ; l'acétone provenant du réservoir 3 est délivrée par la canalisation 10 à un débit de 0,54 1/mn. L'énergie fournie par le moteur 94_ pour assurer l'agitation dans le cristalliseur 8 est de 0,5 W/Litre de milieu. Le temps de séjour du milieu de précipitation dans le cristalliseur 8 est de 1 heure. Le filtre sécheur 12 est alimenté par débordement à partir du cristalliseur 8. La pression dans le caisson 12a est de entre 10 et 100 mbar. Le débit d'air envoyé par l'injecteur 12b est de 15 m3/h, l'air ayant une température de 25°C. La vitesse de la bande filtrante 12d est de 1,5 m/h. Le produit 15 obtenu est une poudre blanche, dont 95% des grains ont un diamètre moyen compris entre 5 et 130 microns : la production est de 4 kg/h. Dans le cas où l'on met en oeuvre la deuxième variante du procédé, on utilise le même type d'appareillage que pour la première variante avec des volumes de réacteur inférieurs. L'installation comprend un réacteur 4 équipé d'un agitateur 5 entrainé par un moteur 5a avec une consommation d'énergie de 0,5 W par litre de milieu. Le réacteur 4 a un volume interne de 1,5 L et comporte une chemise de refroidissement 4a, qui permet de maintenir le liquide à l'intérieur du réacteur 4 à une température de -15°C grâce à une circulation de liquide réfrigérant. Le réacteur 4 est alimenté en continu par les pompes 1 a et 24qui envoient les flux liquides s correspondants au fond du réacteur 4. La sortie du réacteur 4 s'effectue par débordement dans la canalisation de sortie 7 qui alimente un cristalliseur 8 ayant un volume interne de 6 L. Le solvant de l'acide O-acétylsalicylique est l'acétone et la concentration de la solution est de 20% en poids. La concentration de la solution aqueuse de lysine est de 40% en poids. Le 10 débit de la pompe la est de 0,182 Umn ; le débit de la pompe 2a est de 0,067 1/mn. Le temps de séjour du milieu de salification dans le réacteur 4 est de 6 mn ; l'énergie d'agitation est la même que dans la première variante. L'alimentation en acétone du cristalliseur 8 est fournie par la pompe 3a à raison de 0,3 Umn. L'énergie d'agitation est la même que dans 15 la première variante ; le temps de contact pour la précipitation est de 11 mn. Le fonctionnement du filtre sécheur est le même que pour la première variante. La poudre 15 obtenue a plus de 95% de ses grains, qui ont un diamètre moyen compris entre 5 et 130 microns : la production est de 4 kg/heure. 20 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un sel d'acide 0-acétylsalicylique d'un acide aminé basique, dans lequel : s -on réunît dans un réacteur (4), d'une part, une solution aqueuse d'un acide aminé basique et, d'autre part, une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans un solvant organique miscible à l'eau, à une température inférieure à 30°C sous pression normale , -on laisse la réaction se produire pendant un temps suffisant pour Io obtenir le sel désiré ; -dans un cristalliseur (8), on ajoute au milieu réactionnel ainsi constitué, à une température inférieure à 40°C et sous une pression normale, de l'acétone pour faire précipiter le sel désiré ; -on isole le produit du milieu liquide obtenu et on le sèche à une 1s température inférieure à 50°C , -caractérisé en ce que l'acide aminé est introduit dans le réacteur en une quantité telle qu'il soit présent dans le milieu réactionnel en léger défaut par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des solutions des deux réactifs étant inférieure à la saturation mais supérieure à 20 10% pour l'acide 0-acétylsalicylique et à 20% pour l'acide aminé, la réaction s'effectuant en milieu hétérogène (suspension) à une température inférieure à 0°C et sous agitation, et que le sel, suite à l'addition d'acétone dans le cristalliseur, précipite sous une agitation énergique, ledit sel étant séché directement juste après qu'il ait été isolé de son milieu de 25 précipitation, sans lavage préalable. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire (acide 0-acétylsalicylique/acide aminé basique) des réactifs introduits dans le réacteur est compris entre 1:0,95 et 1:0,8. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agitation dans le cristalliseur (8) est effectuée avec une dépense d'énergie comprise entre 0,5 et 2W par litre de milieu. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce s que le séchage du sel précipité est effectué sur un filtre sécheur à bande (12), dont une face est soumise à une pression réduite, la partie du filtre qui reçoit le produit assurant sa séparation primaire par rapport au milieu de précipitation et la partie suivante assurant un séchage par air chaud pulsé à une température inférieure à 50°C pendant un temps compris entre 0,1 et 10 2 h. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le procédé est mené en continu. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le temps de réaction dans le réacteur (4) est inférieur à 1 heure. 15 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le temps entre l'entrée du milieu de réaction dans le cristalliseur (8) et l'isolement du sel précipité par rapport à la phase liquide du milieu de précipitation, est inférieur à 1 heure. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce 20 que la température dans le réacteur (4) et dans le cristalliseur (8) est inférieure à 0°C. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'acide aminé basique est la L-lysine ou la D,L-lysine, éventuellement sous forme de monohydrate. 25 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide ()-acétylsalicylique est l'éthanol.1 1. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide 0-acétylsalicylique est l'acétone. 12. Composition pulvérulente obtenue par le procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que plus de 95% des grains de la composition ont un diamètre moyen compris entre 5 et 130 microns.