Brevet FR2955108A1 — publié le 20110715

La présente invention concerne une nouvelle utilisation en thérapeutique de certains dérivés de pyrrolopyridine dans le traitement et/ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1. Plus spécifiquement, cette invention concerne l'utilisation de ces composés pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de la maladie de Parkinson. Art antérieur Les maladies neurodégénératives sont définies comme des maladies caractérisées par un dysfonctionnement progressif du système nerveux. Elles sont souvent associées à une atrophie des structures du système nerveux central ou périphérique. Elles incluent, entre autres, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, les maladies lysosomales, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. Parmi ces maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson est une affection qui touche environ quatre millions de personnes dans le monde. Bien qu'elle affecte des individus de tout âge, elle est plus commune chez les personnes âgées (avec 2 % de la population des personnes de plus de 65 ans touchées par cette maladie). Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Ces types de neurones synthétisent la dopamine et l'utilisent comme neurotransmetteurs. On a pu établir une relation entre le déficit de la dopamine et les troubles nerveux. La dopamine exerce un rôle central dans le contrôle des mouvements volontaires, les fonctions cognitives et le développement de comportements associés aux émotions. La stratégie thérapeutique actuelle pour le traitement de la maladie de ParHnson repose sur l'atténuation des symptômes en suppléant la déficience en dopamine par l'administration d'un précurseur métabolique tel que la L-DOPA. Or, aujourd'hui, l'augmentation de la fréquence de cette pathologie a rendu nécessaire le développement de nouveaux agents thérapeutiques, exerçant un rôle bénéfique dans la survie et la différenciation neuronale. Ce développement a conduit à identifier des composés capables d'activer les récepteurs nucléaires impliqués dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson. Fortement exprimé dans le cerveau, le facteur de transcription NURR-1, membre de la superfamille des récepteurs nucléaires orphelins, a été identifié comme ayant un rôle essentiel dans le développement et le maintien des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrom, Solomin et al. 1997, Science. 1997 Apr 11;276(5310):248-50). Le récepteur nucléaire NURR-1 intervient dans le maintien du phénotype dopaminergique via la régulation des gènes spécifiques des neurones dopaminergiques (DA). Il favorise aussi la survie des neurones DA en les protégeant des agressions toxiques. Le récepteur nucléaire NURR-1 sert donc de facteur de transcription spécifique des neurones dopaminergiques pour lequel les activités pourraient être régulées en modulant la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson. Ce récepteur se lie à l'ADN sous forme de monomères, d'homodimères ou d'hétérodimères avec RXR (Retinoid X Receptor), un récepteur nucléaire, qui est l'hétéropartenaire de nombreux autres membres de la famille des récepteurs nucléaires. RXR intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le métabolisme des lipides et du glucose, le développement et la différenciation. NURR-1 interagit ainsi avec les isoformes o( et y de RXR. RXRa est exprimé de façon ubiquitaire alors que l'expression de RXRy se concentre principalement dans le cerveau et notamment dans le striatum, l'hypothalamus et l'hypophyse. Les complexes formés NURR-1/RXRu et NURR-1/RXRy sont capables de réguler la transcription en réponse à un ligand de RXR. RXR module donc positivement le potentiel d'activation de la transcription de NURR-1, Les recherches actuelles se basent sur l'identification de composés capables 30 d'induire l'activité des complexes NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy permettant ainsi de disposer de nouvelles voies pour traiter la maladie de Parkinson. Parmi les documents de l'art antérieur, on connaît le document WO 05/009958 ' écrit d agonistes des ,_. -,Dtrurs PPARs et le document WO O3 1[)1247 qui décrit des composés substitués en 6 et ayant une affinité pour le récepteur 5-HT6 pour traiter les désordres reliés ou affectant ledit récepteur. Enfin, on connaît par le document W02007/026104 des dérivés de pyrrolopyridine qui sont des activateurs des récepteurs nucléaires PPAR et trouvent application en tant que principes actifs de médicaments pour le traitement de certaines maladies du système cardiovasculaire. Dans ce contexte, il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que certains composés dérivés de pyrrolopyridine couverts par la formule générale mentionnée dans le document W02007/026104 sont des agonistes sélectifs NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy, capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson. Ainsi, il a été montré que, de façon surprenante, les composés de la présente l'invention possèdent, en plus de leur pouvoir activateur PPAR, un très fort potentiel d'activation des hétérodimères NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy. Ces composés, en raison de leurs propriétés uniques, sont de ce fait particulièrement intéressants pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des maladies neurodégénératives, et en particulier de la maladie de Parkinson. Objet de l'invention Selon un premier aspect, la présente invention concerne, en tant que produits nouveaux, les composés dérivés de pyrrolopyridine choisis parmi i) les composés de formule : (1) dans laquelle : RI représente un atome de chlore ou un groupe trifluorom ( 1\, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R3 représente un groupe isopropyle (1-méthyléthyl) ou un groupe tertio-butyle (1,1-diméthyléthyl), n = 3 ou 4 ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). Il a été constaté, et ceci constitue l'originalité des composés de l'invention, que la présence simultanée : - d'un substituant isopropyle ou d'un substituant tertio-butyle en position méta sur le groupement benzènesulfonyle ; et - d'un halogène ou d'un groupe trifluorométhyle en position 5 de la pyrrolopyridine ; et - d'un groupement butanoïque ou pentanoïque en position 2 de la pyrrolopyridine ; confère aux composés de la présente invention une activité tout à fait inattendue 15 vis-à-vis des récepteurs NURR-1 et en particulier l'activation des hétérodimères NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy. Les composés de l'invention présentent donc une structure chimique qui, bien que généralement couverte par la formule générale décrite dans le document W02007/026104, résulte d'une sélection que n'aurait pu opérer un homme du 20 métier à la recherche de composés destinés au traitement de la maladie de Parkinson. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substances pharmacologiquement actives, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. 25 Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament. Scion un quatrième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant 30 que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des neurodégénérescences, comme en particulier la maladie de Parkinson. Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson, qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé. Description détaillée Dans la présente description, on entend par groupe alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier un groupe méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyl-éthyle, butyle, 1-méthylpropyle, 2-méthyl-propyle ou 1,1-diméthyl-éthyle. Les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser, par exemple, les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser, par exemple, les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée des composés répondant à la formule (I) dans laquelle l'une au moins des conditions 25 suivantes est réalisée : R3 représente un groupe isopropyle ; R3 représente un groupe t-butyle ; R2 représente un atome d'hydrogène. A titre de composés tout particulièrement préférés, on peut citer : 30 l'acide 5-chloro-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phény1]suifonyl]- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester l'acicit2 5-chloro-l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1F-I-pyrrolo[3,2-,....- butanoïque l'acide 5-chloro-l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2- pentanoïque l'acide 1-[[3-(1,1--diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]--5-(trifluorométhyl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque l'acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3, 2-b]pyridine-2-butanoïque, methyl ester l'acide 1--[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]--5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3, 2- IO b]pyridine-2-butanoïque l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3, 2-b]pyridine--2- pentanoïque Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un procédé 15 consistant à : a) faire réagir le composé de formule (II) N I dans laquelle : 20 RI représente un halogène ou un groupe trifluorométhyle ; avec un chlorure de benzènesulfonyle de formule (III) 25 dans laquelle : R3 représente un groupe isopropyle ou tertio-butyle, dans un solvant tel que par e ,mple la pyridine, à tempE3 f ( ambiante et pendant à 48 heures, pour obtenir le posé de formule (IV) dans laquelle : R1 et R3 conservent la même signification que dans les composés de départ b) faire réagir le composé de formule (IV) avec un dérivé acétylénique de formule (V) CH 2 COOR 2 (V) dans laquelle : R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, n = 3 ou 4 ; en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique comme par exemple la triéthylamine ou la diéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide (DMF) et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule (I) (I) dans 1l RI, R2, R3 et n conservent la même signification que dans les composés de départ c) hydrolyser, si nécessaire, la fonction ester du composé de formule (I), par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule (I) sous sa forme d'acide libre de formule la : dans laquelle : R1, R2, R3 et n conservent la même signification que dans les composés de départ. Selon une variante de réalisation de ce procédé, le composé de formule IV précité peut être obtenu à partir du composé de formule II précité par un procédé de sulfonylation comportant le passage par un composé disulfonylé de formule VI : (VI) dans laquelle R1 et R3 ont la même signification qu'indiquée précédemment. Selon cette variante : - dans une première étape, on forme un mélange dans des proportions 20 arl,,à du produit n til'or0é de formule Iv et ~ i produit Irno,ju de à ri , ar r__ w à à ce! a) de co :édé, la réaction étant cependant réalisée pendant une durée beaucoup plus longue pouvant aller jusqu'à 3 semaines ; puis - dans une deuxième étape, le produit brut réactionnel ainsi obtenu est traité directement par de la potasse dans un solvant tel qu'en particulier le dioxane en chauffant à reflux pendant une durée de 2 à 24 heures environ. Les composés de l'invention sous forme de sels d'un acide de formule (la) avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de l'acide de formule (la) et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue. Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique. Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Parmi les abréviations, mM signifie millimoles, THF signifie tétrahydrofurane, DMSO signifie diméthylsulfoxyde. Les points de fusion (F) ont été mesurés à l'aide d'un appareil automatique (Optimelt) et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire ont été caractérisées par le déplacement chimique ( calculé par rapport au TMS (tétraméthylsilane), par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, m pour multiplet, sept pour septuplet). La fréquence de travail (en MégaHerz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20°C ± 5°C. PREPARATION 1 N-(6-chloro-2-ioda-3-pyridinyl)-3-(1,1-diméthyléthyi)- On a préparé une solution de 500 mg (1,96 mM) de 6-chloro-2-iodo-3-pyridinamine dans 5,0 mL de pyridine et on a ajouté 686 mg (2,95 mM) de chlorure de 3-(1,1-diméthyléthyl)-benzènesulfonyle. Ce mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel a été lavé à l'acide chlorhydrique IN et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice et élué à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On a ainsi obtenu 498 mg du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 131°C. PREPARATION 2 3-(1,1-diméthyléthyl)-N-[2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinyl] -benzènesulfonamide On a préparé une solution de 2,88 g (10 mM) de 2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinamine dans 10,0 mL de pyridine et on a ajouté 4,07 g (17,5 mM) de chlorure de 3-(1,1-diméthyléthyl)-benzènesulfonyle. Ce mélange a été agité à température ambiante pendant 42 heures et on a ajouté une solution de 1,23 g (10 mM) d'hydroxide de potassium dans 10,0 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été agité 24 heures. Puis on a additionné 10,0 mL de 1,4-dioxane. Le mélange a été agité pendant 8 heures à reflux. Le milieu a été refroidi à 0°C et 15,0 mL d'acide chlorydrique 10 M ont été additionnés. La suspension a été filtrée sur fritté, Enfin le résidu a été lavé avec de l'eau et séché. On a ainsi obtenu 4,44 g du composé attendu sous forme d'un solide 30 beige (rendement = 92 °Io). RMN (DMSOd6, 300 MHz) 7,90 (d, 1H), 7,65 (m, 1,23 (s, 9 2955108 H. PREPARATION 3 N-[2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinyl]-3-(1-méthyléthyl)- benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation 2, au départ du 2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinamine et du chlorure de 3-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 86 °/o). F = 88°C. 10 EXEMPLE 1 Acide 5-chloro-l-[[3-(1,1-di méthyléthyl)phényl]sulfonylj- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester On a préparé une solution de 230 mg (0.51 mM) du composé obtenu selon la préparation 1 dans 3 mL de N,N-diméthylformamide. On a additionné 4,86 mg (0,03 15 mM) de iodure de cuivre, 8,95 mg (0,01 mM) de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 77,25 mg (0,61 mM) de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque. On a ajouté à ce mélange 3 mL de triéthylamine puis ce mélange a été irradié aux micro-ondes 20 minutes à 120 °C. Le milieu réactionnel a été lavé à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur 20 sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice et élué avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On a ainsi obtenu 195 mg du composé attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 88 °/o). F = 112°C. 25 EXEMPLE 2 Acide 5-chloro-l-[[3-(1,1-dîméthyléthyl)phényl]sulfonylj- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque On a préparé une solution de 151 mg (0,34 mM) d'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 3 mL de THF. On a ajouté une solution de 32,08 mg (0,98 mMl) d'hydroxyde de lithium dans 2 mL d'eau. Le mélange a été agité 12 heures à température ambiante. Puis le milieu réactionnel a été dilué dans l'eau, lavé avec l'acide chlorhydrique IN et extrait au clichloromén,a . La phase organique 1 cté cchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a ainsi obtenu 33 mg du composé attendu sous forme de poudre jaune (rendement = 88 %). F = 146°C. EXEMPLE 3 Acide 5-chloro-1-[[3-(1,1-climéthyléthyl)phényl]sulfony pyrrolo[3,2-b pyridine-2- pentanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la 10 préparation 1 et de l'acide 6-heptynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 12 %). F = 104°C. EXEMPLE 4 15 Acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo [3,2-b]pyridine-2-pentanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 2 et de l'acide 6-heptynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 89 %). 20 F = 120°C. EXEMPLE 5 Acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfony -5-(tri uorométhyl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 2 et de l'acide 5-hexynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 92 %). 150°C. EXEMPLE 6 Acide 1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-ltipyrrolo[3, 2-b]pyridine-2-butanoïque, methyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 2 et de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %). F = 82°C. EXEMPLE 7 Acide 1-[[3-(I-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-IH-pyrrolo[3, 2-b]pyridine-2-butanoi'que En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 6, on a obtenu l'acide attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 62 %). F = 125°C. EXEMPLE 8 Acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- pentanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 3 et de l'acide 6-heptynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 3 %). 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 8,61 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 6,92 (s,1H), 3,06 (t, 2H), 2,94 (sept, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,13 (d, 6H). Les composEs selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés pans 30 tableau suivant: TABLEAU 1 : Ex n R2 1 5-Cl 3 CH3 C(CH3)3 2 5-Cl 3 H C(CH3)3 3 5-Cl 4 H C(CH3)3 4 5-CF3 4 H C(CH3)3 5-CF3 C(CH3)3 6 5-CF3 3 CH3 CH(CH3)2 7 5-CF3 CH(CH3) 2 8 5-CF3 4 H CH(CH3)2 5 Activité pharmacologique Les composés de l'invention ont été soumis à un test biologique in vitro, de façon à évaluer leur aptitude à se comporter en activateur des hétérodimères formés par les récepteurs nucléaires NURR-1 et RXR et ainsi d'en déduire leur potentiel d'activité dans le traitement et/ou la prévention de certaines pathologies neurodégénératives. Un test in vitro de transactivation a été utilisé comme test de sélection (screening) primaire, Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du récepteur humain NURR-1-Ga14, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR (récepteur RXRa ou RXR-/) et un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3-TK-Luc. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI). Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques 384 puits et èi'--isè'e ' repos pendant 24 heures Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 10-4 et 3.10-10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). L'acide 4-[[6-méthyl-2-phényl-5-(2-propényl)-4-pyrimidinyl]amino]-benzoïque (nommé XCT0135908) à 2.10-5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence. Les niveaux d'induction ont été calculés par rapport à l'activité basale de chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 %). A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats suivants exprimés en pourcentage par rapport au composé de référence activateur NURR-1/RXR (XCT0135908): Composé hNurrl_RXRyFL hNurrl RXRaFL EC50 (nM) Eff (%) EC50 (nM) Eff (%) Exemple 3 240 131 Exemple 4 93 85 38 87 Exemple 5 75 73 43 98 Exemple 7 347 36 224 63 Exemple 8 200 154 Eff signifie : efficacité en % par rapport à la référence XCT0135908 Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 154 % (NURR1/RXRa) et 85 % (NURR1/RXRy) et des EC50 (concentration à laquelle le composé donne 50% de son effet maximum) allant jusqu'à 38 nM (NURR1/RXRa) et 75 nM (NURR1/RXRy). Ces résultats in vitro montrent que les composés de l'invention sont capables de modifier les mécanismes de la maladie sur certains modèles cellulaires et de stopper le pro(>> us décié,:, tif en générant des agents neuroprotecteurs permettant de lutter contre la mort cellulaire des neurones dopaminergiques. Ils confirment donc l'intérêt de ces composés pour leur utilisation en tant que principes actifs de médicaments destinés à la prévention et/ou au traitement des maladies neurodégénératives, et plus particulièrement, de la maladie de Parkinson. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de la formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir l'utilisation d'une telle composition pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale. Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule (I) sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué précédemment, les sels sont préférentiellement formés entre un composé de formule (lb) (acide) et une base non toxique pharmacologiquement acceptable. La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d'excipients solubles, soit un lyophilisat du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée. Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg. Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium. A titre d'exemple, on a granulé un mélange constitué de 500 g du composé de l'es, ûeent broyé, 500 g d'amidon pregclpe rs, 1)50 g de ;Arrose, 2955108 1.7 15 g de aurylsulfate de sodium et 235 g de polyvinylpyrrolidone. Ce mélange granulé a ensuite été additionné à 20 g de stéarate de magnésium et 80 g de cellulose microcristalline et le mélange obtenu a été réparti après broyage et tamisage dans des gélules de 260 mg. On a ainsi obtenu des gélules contenant 5 chacune 50 mg de principe actif. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. On pourra à cet effet utiliser des doses unitaires comprenant de 5 à 250 mg de principe actif, de préférence des doses unitaires comprenant de 5 à 100 mg de 10 principe actif. REVENDICATIONS1. Composé dérivé de pyrrolopyridine, notamment utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule (I) R / N 0 dans laquelle : R1 représente un halogène ou un groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R3 représente un groupe isopropyle (1-méthyléthyl) ou un groupe tertio-butyle (1,1-diméthyléthyl), n = 3 ou 4 ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). 15 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule ) précitée : R3 représente un groupe isopropyle. 20 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : représente un groupe t-butyle. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : R.2 représente un atome d'hydrogène. (CH2 COOR2 (1) 5. Composé selon la revendication 1, choisi parmi : l'acide 5-chloro-l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester l'acide 5-chloro-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-pyrrolo[3,2- butanoïque l'acide 5-chloro-1-[[3, 1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2- pentanoïque l'acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque l'acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-IH- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3, 2-b]pyridine-2-butanoïque, methyl ester l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl -5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-15 b]pyridine-2-butanoïque l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b pyridine-2- pentanoïque 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un 20 composé selon l'une des revendications 1 à 5, en tant que substance active et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la fabrication d'un médicament. 8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué. 30 9. Utilisation selon la revendication 8, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies neurodégénératives. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la maladie précitée est la maladie de Parkinson.