Brevet FR2954769A1 — publié le 20110701

Dérivés de peroxydes de dibenzoyle, leur procédé de préparation, les compositions cosmétiques ou dermatologiques les contenant. Domaine technique La présente invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale (I) suivante : Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur application cosmétique ou dermatologique. Les composés de la présente invention agissent comme agent bactéricide. Ils sont de fait utiles dans le traitement de conditions associées à la présence de bactéries, plus spécifiquement de p acnes. La présente invention se rapporte également à l'utilisation de composés répondant à la formule générale (I) dans des compositions cosmétiques. Etat antérieur de la technique On sait que la flore cutanée est très variée, aérobie ou anaérobie, composée notamment de staphylocoques epidermidis,aureus et autres microcoques, de corynébactéries aérobies, d'entérobactéries comme Escherichia coli, Klebsiella, Proteus ou de propionobactéries, dans des proportions relatives dépendant de la localisation anatomique, comme mentionné, par exemple, par J. Fleurette dans la Revue du Praticien -30(51) p. 3471-3480 (1980). Aussi, introduit-on maintenant couramment dans les compositions déodorantes corporelles des agents antimicrobiens qui, en inhibant la prolifération bactérienne. L'utilisation d'agents antimicrobiens en dermatologie et en hygiène corporelle est aussi nécessaire. La présente invention a ainsi pour objet des composés ayant une action antimicrobienne et destinés à une application cutanée de formule générale (I) suivante : dans laquelle : - R1 représente un alkyle inférieur ou un alkyle supérieur - X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant : R3 O (b) Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy supérieur, un cycloalkyloxy, un cycloalkylalkoxy, un aryle ou un aryloxy; 20 Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un alkyle inférieur - Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : OùX - Z représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : 10 15 ou 25 Selon la présente invention, les composés préférés répondant à la formule générale (I) sont ceux qui présentent les caractéristiques suivantes : - R1 représente une chaîne heptyle linéaire - X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant : R3 O (b) Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy supérieur, un cycloalkyloxy, un cycloalkylalkoxy, un aryle ou un aryloxy; 10 Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle - Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : OùX - Z représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : Il R1 O Toujours selon la présente invention, les composés particulièrement préférés répondant à la formule générale (I) sont ceux pour lesquels: 20 -R1 représente une chaîne heptyle linéaire - X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant : R3 O Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, un 25 cycloalkyle, un alkoxy inférieur, ou un alkoxy supérieur ; Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle ou 15 Il R2 ou )^ O O (a) (b) - Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : ho-x - Z représente un hydrogène Selon la présente invention, on désigne par un alkyle inférieur, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par un alkyle supérieur, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par un cycloalkyle, une chaîne hydocarbonée saturée, cyclique, bicyclique ou tricyclique, comprenant 3 à 10 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par un cycloalkylalkyle, par un alkyle substitué par un cycloalkyle. Selon la présente invention, on désigne par un aryle, un phenyle ou un naphtyle non substitué. Selon la présente invention, on désigne par un alkoxy inférieur, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur. Selon la présente invention, on désigne par un alkoxy supérieur, un atome d'oxygène substitué par un alkyle supérieur. Selon la présente invention, on désigne par un cycloalkoxy aryle un atome d'oxygène substitué par un un cycloalkyle. Selon la présente invention, on désigne par un cycloalkylalkoxy, un atome d'oxygène substitué par un cycloalkylalkyle. Selon la présente invention, on désigne par un aryloxy un atome d'oxygène substitué par un aryle. Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : Exemple 1 : peroxyde de (2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 2 : peroxyde de (2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 3 : Peroxyde de (2-propionyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 4 : Peroxyde de (2-butyryloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 5 : Peroxyde de (2-isobutyryloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 6 : Peroxyde de [2-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 7 : Peroxyde de (2-pentanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 8 : Peroxyde de [2-(2-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 9 : Peroxyde de [2-(3-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 10 : Peroxyde de (2-hexanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 11 : Peroxyde de [2-(2-éthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 12 : Peroxyde de [2-(3,3-diméthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 13 : Peroxyde de (2-heptanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 14 : Peroxyde de (2-octanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 15 : Peroxyde de (2-nonanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 16 : Peroxyde de (2-cyclopropanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 17 : Peroxyde de (2-cyclobutanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 18 : Peroxyde de (2-cyclopentanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 19 : Peroxyde de (2-cyclohexanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 20 : Peroxyde de (2-benzoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 21 : Peroxyde de [2-(adamantane-1-carbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 22 : Peroxyde de [2-(2-adamantan-1-yl-acétoxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 23 : Peroxyde de (2-méthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 24 : Peroxyde de (2-propoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 25 Peroxyde de (2-isopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 26 : Peroxyde de (2-tert-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 27 : Peroxyde de (2-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 28 : Peroxyde de (2-sec-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 29 : Peroxyde de (2-isobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 30 : Peroxyde de (2-pentoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 31 : Peroxyde de [2-(1-éthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 32 : Peroxyde de [2-(2,2-diméthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 33 : Peroxyde de (2-hexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 34 : Peroxyde de (2-heptyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 35 : Peroxyde de (2-octyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 36 : Peroxyde de (2-cyclopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 37 : Peroxyde de (2-cyclobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 38 : Peroxyde de (2-cyclopentoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 39 : Peroxyde de (2-cyclohexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 40 : Peroxyde de (2-phénoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 41 : Peroxyde de (2-acétoxymethoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 42 : Peroxyde de [2-(1-acétoxy-éthoxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 43 : Peroxyde de bis(2-acétoxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 44 : Peroxyde de bis(2-propionyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 45 : Peroxyde de bis(2-butyryloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 46 : Peroxyde de bis(2-isobutyryloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 47 : Peroxyde de bis[2-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 48 : Peroxyde de bis(2-pentanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 49 : Peroxyde de bis[2-(2-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 50 : Peroxyde de bis[2-(3-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 51 : Peroxyde de bis(2-hexanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 52 : Peroxyde de bis[2-(2-éthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 53 : Peroxyde de bis[2-(3,3-diméthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 54 : Peroxyde de bis(2-heptanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 55 : Peroxyde de bis(2-octanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 56 : Peroxyde de bis(2-nonanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 57 : Peroxyde de bis(2-cyclopropanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 58 : Peroxyde de bis(2-cyclobutanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 59 : Peroxyde de bis(2-cyclopentanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 60 : Peroxyde de bis(2-cyclohexanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 61 : Peroxyde de bis(2-benzoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 62 : Peroxyde de bis[2-(adamantane-1-carbonyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 63 : Peroxyde de bis[2-(2-adamantan-1-yl-acétoxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 64 : Peroxyde de Exemple 65 : Peroxyde de Exemple 66 : Peroxyde de Exemple 67 : Peroxyde de Exemple 68 : Peroxyde de Exemple 69 : Peroxyde de Exemple 70 : Peroxyde de Exemple 71 : Peroxyde de Exemple 72 : Peroxyde de Exemple 73 : Peroxyde de Exemple 74 : Peroxyde de benzoyle Exemple 75 : Peroxyde de Exemple 76 : Peroxyde de Exemple 77 : Peroxyde de Exemple 78 : Peroxyde de Exemple 79 : Peroxyde de Exemple 80 : Peroxyde de Exemple 81 : Peroxyde de Exemple 82 : Peroxyde de Exemple 83 : Peroxyde de Exemple 84 : Peroxyde de bis(2-méthoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-éthoxyca rbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyl e bis(2-propoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-isopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-tert-butoxyca rbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyl e bis(2-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-sec-butoxyca rbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyl e bis(2-isobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-pentoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis[2-(1-éthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle bis[2-(2,2-diméthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl]- bis(2-hexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-heptyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-octyloxycarbonyloxy-5-octanoyl )-benzoyle bis(2-cyclopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-cyclobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-cyclopentoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-cyclohexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-phénoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-acétoxyméthoxy-5-octanoyl)-benzoyle bis[2-(1-acétoxy-éthoxy)-5-octanoyl]-benzoyle 20 25 Une description générale de méthodes de préparation des composés de formule (I) est donnée ci-après. Sur ces schémas et dans la description du procédé qui va suivre, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, tous les substituants sont tels que 30 définis pour les composés de formule (I). Dans le cas où le groupement Y défini dans la formule (I) est un hydrogène et le groupement Z défini dans la formule (I) est un hydrogène, les composés de formule générale (I) sont préparés suivant le schéma réactionnel 1 ou le schéma réactionnel 2 présentés ci-dessous. O O R1 OH R1 O O O X X HOMO i X (V) Schéma 1 Selon le schéma 1, les chlorures d'acides de formule générale (III) sont préparés à partir de l'acide carboxylique (II), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent l'utilisation de chlorure de thionyle et de pyridine dans un solvant tel que le toluène ou le dichlorométhane par exemple. Les acides carboxyliques de formule générale (II) sont disponibles commercialement 10 ou sont préparés selon les méthodes décrites dans le schéma 5 . Dans une dernière étape, les composés de formule générale (V) peuvent être préparés par couplage entre les chlorures d'acyles de formule (III) et le peracide de formule (IV), en utilisant comme base de la pyridine dans un mélange de solvants tel que le dichlorométhane et le chlororforme. 15 Le peracide de formule générale (IV) est préparé selon la méthode décrite dans le schéma 6 à partir du peroxyde de benzoyle. Schéma 2 Selon le schéma 2, les peroxydes de formule générale (V) sont préparés par 20 couplage entre les acides carboxyliques de formule (II) et le peracide de formule (IV), en utilisant par exemple comme agent de couplage le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide par exemple dans un mélange de solvants tel que éther diéthylique et dichlorométhane. Les acides carboxyliques de formule générale (II) sont disponibles commercialement 25 ou sont préparés selon les méthodes décrites dans le schéma 5. CI Le peracide de formule générale (IV) est préparé selon la méthode décrite dans le schéma 6 à partir du peroxyde de benzoyle. Dans le cas où les groupements Y et Z définis dans la formule (I) ne sont pas un 5 hydrogène, les composés de formule générale (I) sont préparés suivants le schéma réactionnel 3 ou le schéma réactionnel 4 présentés ci-dessous. R1 CI R1 Schéma 3 10 Selon le schéma 3, les chlorures d'acides de formule générale (III) sont préparés à partir de l'acide carboxylique (II), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent l'utilisation de chlorure de thionyle et de pyridine dans un solvant tel que le toluène ou le dichlorométhane par exemple. 15 Les acides carboxyliques de formule générale (II) sont préparés selon les méthodes décrites dans le schéma 5. Dans une dernière étape, les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés par couplage entre deux chlorures d'acyles de formule (III) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent 20 l'utilisation de peroxyde d'hydrogène et de bicarbonate de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne par exemple. R1 R1 25 Schéma 4 Selon le schéma 4, les peroxydes de formule générale (VI) sont préparés par réaction entre deux acides carboxyliques de formule (II), en utilisant par exemple du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et du peroxyde d'hydrogène dans un mélange de solvants tel que éther diéthylique et dichlorométhane. Dans le cas où X n'est pas un hydrogène, les acides carboxyliques de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 5. o R1 i OH CI (VIII) ou XùOùX (X) Schéma 5 Selon le schéma 5, les acides carboxyliques de formule (II) sont préparés à partir de l'acide carboxylique (VII) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent l'utilisation d'halogénures de formule (VIII) et (IX) ou d'anhydrides de formule (X), et de bases telles que la N,N-diméthylaniline, la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le toluène ou le dichlorométhane par exemple. Les halogénures de formule (VIII) et (IX) ainsi que les anhydrides de formule (X) sont disponibles commercialement. Dans le cas où X est un hydrogène les acides carboxyliques de formule (II) sont disponibles commercialement. ~X Le peracide de formule (IV) peut être préparé selon le schéma réactionnel 6. HO, O Schéma 6 Selon le schéma 6, le peracide de formule (IV) est préparé à partir du peroxyde de dibenzoyle (XI) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent l'utilisation d'un peroxyde (XI) et de sodium dans un mélange de solvants tel que le méthanol et le chloroforme par exemple. Etude de la sensibilité des peroxydes versus le peroxyde de dibenzoyle sur Propionibacterium acnes. Principe du test : Le but est d'évaluer l'activité anti-bactérienne des peroxydes par la mesure des Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI). La CMI est définie comme la plus faible concentration de produit capable d'inhiber toute croissance visible à l'oeil nu. Les CMI sont déterminées par une méthode de référence internationale : « Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria ; Approved Standard, Seven Edition » Ml1A7 du CLSI (Clinical Laboratory Standards institute), méthode de dilution en milieu gélosé. Souche microbienne et origine : L'étude de la sensibilité des produits est étudiée sur dix souches de P. acnes isolées de prélèvements pathologiques humains. Afin de s'assurer de la validité des résultats obtenus et de leur reproductibilité, 3 souches de référence préconisées par la norme M 11 A7 sont introduites dans chaque série d'essais : Bacteroides fragilis ATCC 25285, Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741, Eubacterium lentum ATCC 43055, Clostridium difficile ATCC 700057. Test des produits : Les produits sont solubilisés à 1280 mg/L dans un mélange Ethanol absolu/ Tween 80 / milieu de culture Brucella stérile (5/10/85 v/v/v). Des dilutions successives au demi sont réalisées en eau distillée stérile à partir de cette solution-mère et selon les directives d'Ericsson et Sherris. La gamme est composée de 8 concentrations de 10 mg/L à 1280 mg/L à intervalle de raison 2. Une préculture en milieu de Rosenow est diluée en bouillon Brucella de façon à obtenir une opacité voisine de l'échelle 0,5 de McFarland. L'inoculum contient alors 10' à 108 UFC/ml. À l'aide d'un ensemenceur à têtes multiples de type Steers, 2 à 3 pl de l'inoculum, préalablement déposé dans chacune des cupules de l'ensemenceur, sont déposés sur les boites de Pétri. L'inoculum final est d'environ 105 UFC par spot d'inoculation. La lecture des résultats est réalisée après 48 h d'incubation en chambre anaérobie. La CMI est la plus faible concentration de produit capable d'inhiber toute croissance visible. Souche testée Peroxyde de Benzoyle Exemple n°1 CMI en mg/L CMI en mg/L CSS 2971 640 320 CSS 2913 640 320 CSS 3288 640 320 1044 640 320 1045 640 320 1201 640 320 3069 640 1280 998 640 1280 UAA 2281 640 320 UAA 2285 640 32020 Évaluation de l'effet bactéricide des molécules versus le peroxyde de dibenzoyle sur Propionibacterium acnes. Principe du test : le but est d'évaluer l'effet bactéricide à partir de la mesure de la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) préalablement réalisée. La méthodologie proposée de l'évaluation de la bactéricidie est inspirée des normes NF EN 1040 « Quantitative suspension test for the evaluation of basic bactericidal activity of chemical disinfectants and antiseptics » et T72-300 « Essai de suspension par dilution-neutralisation û Détermination de l'efficacité des produits sur divers microorganisme dans les conditions pratiques d'emploi ». Les antiseptiques agissant après un temps de contact, il est nécessaire de bloquer leur action avec un agent neutralisant. Souche microbienne et origine : L'évaluation de l'effet bactéricide est réalisée sur une souche de P. acnes UAA 2284 (isolée de prélèvements pathologiques humains). Test des produits : Au préalable, un tube témoin de milieu de culture Brucella et un tube contenant la solution neutralisante sont préparés. Les produits sont solubilisés dans un mélange Ethanol absolu/ Tween 80 (7/3 v/v). Les dilutions suivantes sont effectuées dans l'eau distillée stérile. La concentration utilisée dans chaque essai est selon les essais d'une fois à quatre fois la CMI. La souche de P. acnes est inoculée en bouillon Brucella puis incubée à 35-36°C pendant 48 heures. Une dilution de cette préculture est réalisée ensuite en bouillon Brucella de façon à obtenir un trouble équivalent à celui du tube étalon 0.5 de la gamme de McFarland soit un inoculum d'environ 10'-10$ UFC/ml. Un millilitre de tube témoin (contrôle ou neutralisant) ou un millilitre de la solution de produit à tester 10X (essai) est mis en contact avec 9 ml de l'inoculum préparé précédemment : soit un inoculum final dans le tube test d'environ 10' UFC/ml. Après 0, 15 mn, 30 mn, 45 mn et une heure de contact avec le produit testé 100 microlitres du tube essai sont prélevés et mis immédiatement dans 900pl de solution neutralisante. Un dénombrement des survivants est alors réalisé et la bactéricidie est définie comme étant une réduction de trois logarithmes loglo de l'inoculum de départ. 1,00E+07 1,00E+06 - 1,00E+05 1,00E+03 1,00E+02 1,00E+01 1,00E+00 TO T15 T30 T45 T60 Temps en minutes Exemple 1 : peroxyde de (2-acetoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle 1-1 : acide 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoïque 10 6g (22.7 mmoles) d'acide 2-hydroxy-5-octanoyl-benzoïque et 12 mL(O.145 moles) de pyridine sont dissous dans 15 mL d'acétone. Le milieu est refroidi à 0°C puis 12 mL (0.166 moles) de chlorure d'acétyle sont additionnés goutte à goutte. Après 15 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau est rajoutée et le mélange est extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de 15 magnésium, filtrée puis concentrée. 7g d'acide 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoïque sont obtenus sous forme de solide blanc avec un rendement quantitatif. temoin --e-° Peroxyde de Benzoyle (2*CMI=1280 mg/L) Exemple n°1 (1*CMI=1280mg/L) : ::: e.5 1-2 : Chlorure de 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyle 5.5g (18 mmoles) d'acide 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoïque sont dissous dans 55m1 de dichlorométhane avec une goutte de pyridine. 1.6m1 (21.5 mmoles) de chlorure de thionyle sont additionnés goutte à goutte et le mélange est agité à 35°C pendant 18h puis concentré à sec. 5,6g de chlorure de 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyle sont obtenus sous forme d'une huile rouge avec un rendement de 96%. 1-3 : Acide perbenzoïque 19g (78 mmoles) de dibenzylperoxyde sont solubilisés dans 125m1 de chloroforme à -5°C. 2,2g (94 mmoles) de sodium dissous dans 50m1 de méthanol sous flux d'azote, sont additionnés goutte à goutte. Après 30 minutes d'agitation à -5°C, de l'eau glacée est rajoutée et le milieu est acidifiée avec une solution aqueuse d'acide sulfurique 2N. Une extraction au dichlorométhane est effectuée puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 9g d'acide perbenzoïque sont obtenus sous forme de solide blanc avec un rendement de 83%. 1-4 : peroxyde de (2-acetoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle 5.5g (16.9 mmoles) de chlorure de 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyle et 3.5g (25.4 mmoles) d'acide perbenzoïque sont dissous dans 22m1 de chloroforme. Le mélange est refroidi à -18°C puis 1.14g (14.4 mmoles) de pyridine dans 3ml de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à -18°C, de l'eau est rajoutée et le mélange est extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange pentane / dichlorométhane, 1/1. Le solide jaune obtenu est précipité dans du pentane à -18°C. Le précipité est filtré puis rincé avec du pentane et séché. 2g de peroxyde de (2-acetoxy-5-octanoyl)-benzoyle sont obtenus sous forme de poudre blanche avec un rendement de 28%. RMN 1H 300 MHz /CDCI3 : b = 0,91 (m, 3H) ; 1,37 (m, 8H) ; 1,77 (m, 2H) ; 2,41 (s, 3H), 3,02 (t, J=10 Hz, 2H) ; 7,35 (d, J=12 Hz, 1H); 7,55 (dd, J=12 Hz, 2H) ; 7,72 (m, 1 H) ; 8.09 (d, J=12 Hz, 2H) ; 8,27 (d, J=12 Hz, 1 H) ; 8,63 (s, 1H) Exemple 2 : peroxyde de (2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle 2-1 : Acide de 2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoïque 4.89g (18.50 mmoles) d'acide 2-hydroxy-5-octanoyl-benzoïque et 9ml (70.30 mmoles) de N,N-diméthylaniline sont dissous dans 30m1 de toluène. Le milieu est refroidi à 0°C puis 1.77m1 (18.50 mmoles) de chloroformate d'éthyle sont additionnés goutte à goutte. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0.5N puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 5.59 g d'acide de 2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoïque sont obtenus sous forme de solide blanc avec un rendement de 89%. 2-2 : Chlorure de 2- éthoxycarbonyloxy -5-octanoyl-benzoyle 5,59g (16.6 mmoles) d'acide de 2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoïque sont dissous dans 56m1 de toluène avec quelques gouttes de pyridine. 1.45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle sont additionnés goutte à goutte et le mélange est agité à 55°C pendant 14h puis concentré à sec. 5.79 g de chlorure de 2- éthoxycarbonyloxy -5-octanoyl-benzoyle avec un rendement de 98%. 2-3 : peroxyde de (2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle De manière analogue à l'exemple 1-4, à partir de 5.79g (16.3 mmoles) de chlorure de 2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyle et 3.38g (24.5 mmoles) d'acide perbenzoïque (préparé comme décrit dans l'exemple 1-3), 2g de peroxyde de (2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 26%. RMN 1H 300 MHz/CDCI3 : b = 0,88 (m, 3H) ; 1,20 (m, 11H) ; 1,78 (m, 2H) ; 3,00 (t, J=6Hz, 2H) ; 4.43 (q, J=7 Hz, 2H) ; 7,42 (d, J=12 Hz, 1H); 7,55 (t, J=12 Hz, 2H) ; 7,72 (m, 1 H) ; 8.10 (d, J=12 Hz, 2H) ; 8,27 (d, J=12 Hz, 1 H) ; 8,60 (s, 1H). Revendications1. Composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle : -R1 représente un alkyle inférieur ou un alkyle supérieur 10 -X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant : R3 O (b) Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy supérieur, un 15 cycloalkyloxy, un cycloalkylalkoxy, un aryle ou un aryloxy; Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un alkyle inférieur -Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : OùX -Z représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que ou 20 25 - R1 représente une chaîne heptyle linéaire - X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant : R3 O (b) Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy supérieur, un cycloalkyloxy, un cycloalkylalkoxy, un aryle ou un aryloxy; Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle - Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : - Z représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : 3. Composés selon les revendications 1 ou 2caractérisés en ce que R1 représente une chaîne heptyle linéaire - X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant : R3 O (b) 20 Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, un cycloalkyle, un alkoxy inférieur, ou un alkoxy supérieur ; Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle - Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant : OùX ou 15 ou 25 -Z représente un hydrogène 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 choisi dans la liste constituée par les composés suivants : 10 15 20 25 30 Exemple 1 : Exemple 2 : Exemple 3 : Exemple 4 : Exemple 5 : Exemple 6 : benzoyle Exemple 7 : Exemple 8 : Exemple 9 : Exemple 10 Exemple 11 Exemple 12 Exemple 13 Exemple 14 Exemple 15 Exemple 16 benzoyle Exemple 17 Exemple 18 benzoyle Exemple 19 Exemple 20 Exemple 21 benzoyle Exemple 22 benzoyle Exemple 23 Exemple 24 Exemple 25 peroxyde de (2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle peroxyde de (2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-propionyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-butyryloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-isobutyryloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de [2-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] Peroxyde de (2-pentanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de [2-(2-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Peroxyde de [2-(3-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Peroxyde de (2-hexanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de [2-(2-éthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Peroxyde de [2-(3,3-diméthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Peroxyde de (2-heptanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-octanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-nonanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-cyclopropanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) Peroxyde de (2-cyclobutanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-cyclopentanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) Peroxyde de (2-cyclohexanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-benzoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de [2-(adamantane-1-carbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] Peroxyde de [2-(2-adamantan-1-yl-acétoxy)-5-octanoyl-benzoyl] Peroxyde de (2-méthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-propoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Peroxyde de (2-isopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyleExemple 26 : Peroxyde de (2-tert-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 27 : Peroxyde de (2-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 28 : Peroxyde de (2-sec-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 29 : Peroxyde de (2-isobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 30 : Peroxyde de (2-pentoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 31 : Peroxyde de [2-(1-éthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 32 : Peroxyde de [2-(2,2-diméthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 33 : Peroxyde de (2-hexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 34 : Peroxyde de (2-heptyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 35 : Peroxyde de (2-octyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 36 : Peroxyde de (2-cyclopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 37 : Peroxyde de (2-cyclobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 38 : Peroxyde de (2-cyclopentoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 39 : Peroxyde de (2-cyclohexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 40 : Peroxyde de (2-phénoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 41 : Peroxyde de (2-acétoxymethoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 42 : Peroxyde de [2-(1-acétoxy-éthoxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyle Exemple 43 : Peroxyde de bis(2-acétoxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 44 : Peroxyde de bis(2-propionyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 45 : Peroxyde de bis(2-butyryloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 46 : Peroxyde de bis(2-isobutyryloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 47 : Peroxyde de bis[2-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 48 : Peroxyde de bis(2-pentanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 49 : Peroxyde de bis[2-(2-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 50 : Peroxyde de bis[2-(3-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 51 : Peroxyde de bis(2-hexanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 52 : Peroxyde de bis[2-(2-éthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 53 : Peroxyde de bis[2-(3,3-diméthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 54 : Peroxyde de bis(2-heptanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 55 : Peroxyde de bis(2-octanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 56 : Peroxyde de bis(2-nonanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyleExemple 57 : Peroxyde de bis(2-cyclopropanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 58 : Peroxyde de bis(2-cyclobutanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 59 : Peroxyde de bis(2-cyclopentanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 60 : Peroxyde de bis(2-cyclohexanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 61 : Peroxyde de bis(2-benzoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 62 : Peroxyde de bis[2-(adamantane-1-carbonyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 63 : Peroxyde de bis[2-(2-adamantan-1-yl-acétoxy)-5-octanoyl]-benzoyle 15 20 25 30 Exemple 64 : Exemple 65 : Exemple 66 : Exemple 67 : Exemple 68 : Exemple 69 : Exemple 70 : Exemple 71 : Exemple 72 : Exemple 73 : Exemple 74 : benzoyle Exemple 75 : Exemple 76 : Exemple 77 : Exemple 78 : Exemple 79 : Exemple 80 : Exemple 81 : Exemple 82 : Exemple 83 : Exemple 84 : Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de Peroxyde de bis(2-méthoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl )-benzoyle bis(2-propoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-isopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-tert-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl )-benzoyle bis(2-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-sec-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl )-benzoyle bis(2-isobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-pentoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis[2-(1-éthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle bis[2-(2,2-d iméthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl]- bis(2-hexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-heptyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-octyloxycarbonyloxy-5-octanoyl )-benzoyle bis(2-cyclopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-cyclobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle b is(2-cyclopentoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyl e bis(2-cyclohexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-phénoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle bis(2-acétoxyméthoxy-5-octanoyl )-benzoyle bis[2-(1-acétoxy-éthoxy)-5-octanoyl]-benzoyle 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 en tant que médicament. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 pour le traitement de pathologies ou de désordres liés à la présence de Propionibacterium acnes 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 pour incorporation à une composition cosmétique, caractérisée en ce qu'il inhibe la prolifération des germes pathogènes impliqués dans l'apparition des désordres cutanés acnéiques, notamment P. acnes