Brevet FR2953834A1 — publié le 20110617

Nouveaux composés 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique L'invention se rapporte à de nouveaux composés 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol à titre de produits industriels et utiles. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation, en tant qu'inhibiteurs de la tyrosinase, dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires. La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme. (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10 ; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5 : 2902-2909). Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine. (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269). Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à toutes les attentes des patients et des dermatologues, il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques. La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols ou des dérivés de l'hydroquinone. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité d'entre eux sont cytotoxiques envers les mélanocytes. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau. L'obtention de composés pouvant inhiber la mélanogénèse tout en étant très faiblement cytotoxiques ou dépourvus de toxicité pour les mélanocytes est tout particulièrement recherchée. Parmi les composés déjà décrits dans la littérature, la demande de brevet WO99/15148 divulgue l'utilisation de 4-cycloalkylresorcinols comme dépigmentant. Le brevet FR2704428 divulgue l'utilisation de 4-haloresorcinols comme dépigmentants. Les demandes de brevet WO2006/097224 et WO2006/097223 divulguent l'utilisation de 4-cycloalkylmethylrésorcinols comme dépigmentants. La demande de brevet WO2005/085169 divulgue l'utilisation de 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-propionate d'alkyle comme dépigmentants. La demande de brevet WO2004/017936 divulgue l'utilisation de 3-(2,4-dihydroxy-15 phenyl)-acrylamide comme dépigmentant. La demande de brevet WO2004/052330 divulgue l'utilisation de 4-[1,3]dithian-2-ylrésorcinols comme dépigmentants. Plus particulièrement, le brevet EP0341664 divulgue l'utilisation de 4-alkylresorcinol 20 comme dépigmentant parmi lesquels le 4-n-butyl résorcinol, encore appelé Rucinol entre dans la composition d'une crème dépigmentante commercialisée sous le nom de Iklen®. 25 Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de structure 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol présentent une très bonne activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase et une très faible cytotoxicité. De plus, ces composés présentent une activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase supérieure à celle du Rucinol tout en étant moins cytotoxiques vis-à-vis 30 des mélanocytes que le Rucinol. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) suivante : O HO OH (I) dans laquelle R1 représente : - un radical alkyle en C1-C8, 10 - un radical cycloalkyle en C3-C8, - un radical methylcycloalkyle en C4-C10, - un radical aryle, - un radical aryle substitué, - un radical heteroaryle, 15 - un radical heteroaryle substitué, - un radical aralkyle, ou - un radical alkoxy en C1-05 Y représente un hydrogène ou un fluor, et 20 m et n peuvent indépendemment prendre les valeurs 0,1, ou 2. ainsi que les sels des composés de formule (I), et leur formes isomères et énantiomères Parmi les sels des composés de formule générale (I) avec une base 25 pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec une base organique ou avec une base inorganique. Les bases inorganiques appropriées sont par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de calcium.5 Les bases organiques appropriées sont par exemple la morpholine, la piperazine, la lysine. Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates. Les solvants appropriés pour former des solvates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'iso-propanol. Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1-C8 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 8 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C8 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par methylcycloalkyle en C4-C10 un méthyle substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique ou bicyclique, comprenant de 3 à 9 atomes de carbone, pouvant être substituée par un atome d'oxygene. Selon la présente invention, on désigne par aryle un phenyle ou un naphtyle. Selon la présente invention, on désigne par aryle substitué un phenyle ou un naphtyle substitué par un ou plusieurs groupes d'atome choisis parmi un alkyle en 25 C1-C8, un alkoxy en C1-05, un halogène et un trifluoromethyle. Selon la présente invention, on désigne par héteroaryle une pyridine ou une quinoleine. 30 Selon la présente invention, on désigne par héteroaryle substitué une pyridine ou une quinoleine substituée par un ou plusieurs groupes d'atome choisis parmi un alkyle en C1-C8, un alkoxy en C1-05, un halogène et un trifluoromethyle.20 Parmi les substitutions possibles sur un phenyle, sur un naphtyle, sur une pyridine ou encore sur une quinoléine, on preferera lorsque ces radicaux sont substitués par un méthyle (alkyle en Cl) Selon la présente invention, on désigne par aralkyle un radical alkyle en Cl-C8 tel 5 que défini précédemment et substitué par un radical aryle substitué ou non. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy en Cl-05 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 5 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par halogène un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode. 15 Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 représente : - un radical aryle substitué, - un radical aralkyle, 20 - un radical cycloalkyle en C3-C8, ou - un radical methylcycloalkyle en C4-C10 Y représente un hydrogène ou un fluor, et m et n peuvent indépendemment prendre les valeurs 0,1, ou 2. ainsi que les sels de ces composés de formule générale (I), et leurs formes isomères 25 et énantiomères. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) encore plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 représente : 30 - un radical aryle substitué, - un radical aralkyle, - un radical cycloalkyle en C3-C8, ou - un radical methylcycloalkyle en C4-C10 - Y représente un atome d'hydrogène ou un fluor , et 10 - m = 1 et n = 1 ainsi que les sels de ces composés de formule générale (I), et leurs formes isomères et énantiomères. Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : 1 : 4-(1-Phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl)-benzene-1,3-diol 2 : 4-[1-(Toluene-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol 3 : 4-[1-(Butane-1-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol 4 : 4-(1 -Cyclohexyl methanesulfonyl-piperid in-4-yl )-benzene-1,3-d iol 5 : 4-[1 -(2-Phenyl-ethanesulfonyl )-piperid in-4-yl]-benzene-1,3-d iol 6 : 1-[4-(2,4-Dihyd roxy-phenyl )-piperid ine-1-su lfonyl methyl]-7,7-d imethylbicyclo[2.2.1 ]heptan-2-one 7 : 4-Fluoro-6-[1-(toluene-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol 8 : 4-Fl uoro-6-(1-phenyl methanesulfonyl-piperid in-4-yl )-benzene-1,3-d iol 9 : 4-FI uoro-6-[1-(2-phenyl-ethanesulfonyl)-piperid in-4-yl]-benzene-1,3-d iol 10 : 4-(1-Cyclohexyl methanesulfonyl-piperid in-4-yl)-6-fl uoro-benzene-1,3-d iol 11 : 4-[1-(Butane-1-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-6-fluoro-benzene-1,3-diol 12 : 4-[1 -(Tol uene-4-sulfonyl)-pyrrol id in-3-yl]-benzene-1,3-d iol 13 : 4-(1-Phenylmethanesulfonyl-pyrrolidin-3-yl)-benzene-1,3-diol 14 : 4-[1-(2-Phenyl-ethanesulfonyl)-pyrrolidin-3-yl]-benzene-1,3-diol 15 : 4-fl uoro-6-[1-(2-Phenyl-ethanesulfonyl )-pyrrol id in-3-yl]-benzene-1,3-d iol 16 : 4-(1-Cyclohexyl methanesulfonyl-pyrrol id in-3-yl )-benzene-1,3-d iol 17 : 4-[1-(Butane-1-sulfonyl)-pyrrolidin-3-yl]-benzene-1,3-diol Les composés de formule générale (I) sont préparés suivant le schéma réactionnel général présenté en figure 1. Les composés 2,4-bis-benzyloxy-bromobenzene (X=Br ; Y=H) ou 1,5-bis-benzyloxy-2-fluoro-4-iodo-benzène (X=I ; Y=F) (1) commerciaux ou préparés suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932) ou dans le cas des composés fluorés Mottram, L. F.; Boonyarattanakalin, S.; Kovel, R. E.; Peterson, B.R. Organic Letters 2006, 8(4), 581-584.) réagissent en présence de Butyllithium par exemple avec des azacycloalcanones (2) commerciales ou préparées suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) pour fournir les alcools benzyliques correspondants de formule générale (3) dans lesquels Y=H ou F (Annoura, H.; Nakanishi, K.; Uesugi, M.; Fukunaga, A.; 5 Imajo, S.; Miyajima A.; Tamura-Horikawa, Y.; Tamura, S.; Bioorg Med Chem 2002, 10 (2), 371-383). O BnO OBn (3) Les composés de formule générale (4) sont obtenus par hydrogénation des alcools benzyliques de formule générale (3) en présence d'hydrogène et d'un catalyseur à 10 base de palladium comme le palladium sur charbon par exemple dans un solvant comme le méthanol. (Merschaert, A.; Delhaye, L.; Ketesmont, J.-P.; Brione, W.; Delbeke, P.; Mancuso, V.; Napora, F.; Diker, K.; Giraud, D.; Vanmarsenille, M.; Tetrahedron Lett 2003, 44 (24), 4531-4534). HO OH (4) 15 Les composés de formule générale (4) sont transformés en amines de formule générale (5) par l'action de l'acide trifluoroacétique dans un solvant comme le dichlorométhane par exemple (Kasyan, A.; Wagner, C.; Maier, M. E.; Tetrahedron 1998, 54 (28), 8047-8054) ou par l'action du chlorure d'hydrogène en solution dans de l'acétate d'éthyle par exemple. 20 (5) Les composés de formule générale (5) sont ensuite transformés en composés de formule générale (I) par réaction avec un dérivé comportant une fonction chlorosulfonyle par exemple dans un solvant comme le DMF en présence d'une base comme la diisopropylamine par exemple. O (-N~D~R1 HOC OH (I) L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus comme médicament. L'invention vise également l'utilisation comme médicament d'au moins un composé 15 de formule générale (I) tel que défini ci-dessus dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase L'invention vise aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou 20 cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase. De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10pM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 pM. L'invention concerne également un composé de formule générale (I) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires. 10 25 En effet, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement appropriés pour une utilisation liée au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires tels que le mélasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire. La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, un composé de formule générale (I) sous une de ses formes isomères ou énantiomères, ou un de ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable. Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de solutions ou de gels. Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001 % et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau, et également pour éclaircir les peaux présentant un phototype foncé. L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule générale (I). Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support 20 cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes isomères ou énantiomères ou un de ses sels avec une base cosmétiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, 25 de savons, de bases lavantes ou de shampooings. La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001 % et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même 30 pharmacologiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butyl-hydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ; le metabisulfite de sodium ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique de ces composés ainsi que diverses formulations à base de tels composés. EXEMPLE 1 : 4-(1-Phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl)-benzene-1,3-diol a) 2, 4-Bis-benzyloxy-1-bromo-benzene 30 107 g (0.771 mol, 3 éq) de carbonate de potassium (325 mesh) sont ajoutés sur une solution de 50.1 g (0.257 mol, 1 éq) de 4-bromorésorcinol à 97% dans 500 mL d'acétone. Le milieu réactionnel est refroidi à 5-10°C et 75 mL (0.630 mol, 2.45 éq) de bromure de benzyle sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit puis est chauffé à 50°C pendant 2 heures. Le solvant est évaporé puis le résidu est repris avec un mélange eau-acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu (114. g) est chromatographié sur gel de silice (600 g). elution à l'heptane/dichlorométhane 90/10. 94.4 g de 2,4-bis-benzyloxy-1-bromo-benzène sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Rendement = 99% b) 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyule 2 mL (5 mmol, 1.2 éq) de n-butyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés sur une solution de 1.55 g (4 mmol, 1 éq) de 2,4-bis-benzyloxy-1-bromobenzène dans 15 mL de méthyl-tétrahydrofuranne refroidi à -70°C. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 25 minutes et 1.0 g (5 mmol, 1.2 éq) de 1-boc-4-pipéridone en solution dans 10 mL de méthyl-tétrahydrofuranne sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à - 70°C pendant 1 heure puis est laissé remonter à température ambiante pendant la nuit. 15 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium additionnés de 2 mL d'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés dans le milieu réactionnel qui est agité vigoureusement pendant 20 minutes puis est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne AnaLogix SF40-80g) élué à l'heptane/acétate d'éthyle 80/20. 730 mg de 4-(2,4-bis-benzyloxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tertbutyle sont obtenus sous forme d'une huile. Rendement = 37% c) 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Un mélange de 82.3 g (0.168 mmol, 1 éq) de 4-(2,4-bis-benzyloxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle dans 620 mL d'acétate d'éthyle et de 210 mL de méthanol en présence de 16.4 g de palladium sur charbon à 10% est agité à 55°C sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 jours. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est concentré et filtré. 38.9 g de 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-piperidine-1- carboxylate de tert-butyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 79% d) Chlorhydrate 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidinium 70 g de 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle sont dissous dans 500 mL d'acétate d'éthyle puis 150 mL d'une solution de chlorure d'hydrogène 4M dans l'acétate d'éthyle sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante puis le solide formé est filtré. 36 g de chlorhydrate de 4-(2,4- dihydroxy-phenyl)-piperidinium sont obtenus. Rendement = 69%. e) 4-(1-Phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl)-benzene-1,3-diol 913 mg (4.79 mmol, 1.1 éq) de chlorure d'alpha toluene sulfonyle en solution dans 5 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 1.0 g (4.35 mmol, 1 éq) de chlorhydrate de 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidinium dans 15 mL de N,N-diméthylformamide en présence de 758 pL (4.35 mmol, 1 éq) de diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est traité avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué l'heptane/acétate d'éthyle (gradient). 409 mg de 4-(1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl)-benzene-1,3-diol sont obtenus sous forme d'un solide blanc. Pf = 207-208°C. Rendement = 27% RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.17 (m, 2H) ; 1.47 (d, J = 12 Hz, 2H) ; 2.73 (m, 3H) ; 3.63 (d, J = 12 Hz, 2H) ; 4.40 (s, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H); 6.26 (d, J= 2.4 Hz, 1 H) ; 6.79 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 7.39 (m, 5H) ; 8.98 (s, 1 H) ; 9.17 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.4, 33.9, 46.3, 54.3, 102.3, 106.0, 121.7, 126.7, 128.0, 128.3, 129.6, 130.9, 155.1, 156.2. EXEMPLE 2 : 4-[1-(Toluene-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant le chlorure de ptoluenesulfonyle à la place du chlorure d'alpha toluene sulfonyle, on obtient le : 4-[1-(Toluene-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol, Pf = 206-207°C. 10 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.60 (m, 2H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2.19 (t, J = 10.9 Hz, 2H) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.49 (m, 1H) ; 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H) ; 6.12 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.77 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) ; 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.98 (s, 1 H) ; 9.10 (s, 1H). 15 RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 20.99, 30.7, 33.7, 46.8, 102.3, 106.0, 121.5, 126.7, 127.5, 129.7, 132.4, 143.4, 155.2, 156.2. EXEMPLE 3 : 4-[1-(Butane-1-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant le chlorure de butylsulfonyle on obtient le : 4-[1-(Butane-1-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol, Pf = 182-183°C. Rdt = 33% 25 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 1.17 (m, 2H) ; 1.75-1.35 (m, 6H) ; 2.79 (m, 3H) ; 3.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ; 3.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H) ; 6.15 (dd, J = 8.4 &2.0Hz, 1H); 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 6.82 (d, J = 7.9Hz, 1H); 8.98 (s, 1H);9.18 (s, 1H). 30 RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 13.5, 21.0, 24.7, 31.4, 33.9, 46.1, 47.3, 102.4, 106.0, 121.8, 126.7, 155.2, 156.2. Exemple 4: Test d'inhibition de l'activité tyrosinase 20 L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-methyl-2-benzo-thiazolinone hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à 520 nm. Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10-9 M d'aMSH pendant 4 jours à 37°C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 10' cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 û Igepal 1%) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique. Les essais sont réalisés en duplicats en plaques 384 puits sous un volume total de 50 pl. Chaque puits contient : - 40 pl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 pM L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 û 2.5% 20 dimethylformamide) - 5 pl d'inhibiteur dilué en DMSO - 5pl de lysat cellulaire dilué au 1/2 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37°C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des 25 produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h û absorbance au temps zéro). Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience : 30 - contrôle 100% d'activité : les 5 pl d'inhibiteur sont remplacés par 5pl de DMSO - contrôle 50% d'activité : les 5 pl d'inhibiteur sont remplacés par 5pl de phénylthiourée à 300 pM en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B. Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A : 16 Nom Tableau A structure Tyrosine hydroxylase/Dopa oxydase IC50 (pM) 4-butylrésorcinol 3 (Rucinol) HO O N,S Composé 2 1.5 Exemple 5: Test d'inhibition de la mélanogénèse 15 L'inhibition de la mélanogénèse est mesurée dans les cellules de mélanome humain MNT1 selon un protocole adapté de Reigner et al, Oeil Mol Biol (1999) 45 : 969-980. Le test est basé sur l'incorporation concomitante de 2 traceurs radiomarqués : le 14C-thiouracile est incorporé dans la mélanine néosynthétisée et reflète la mélanogénèse, alors que la 3H-leucine est incorporée dans les protéines et reflète la 20 viabilité cellulaire et par conséquent la toxicité des composés testés. Les cellules MNT1 sont ensemencées en plaques 96 puits en présence des composés à tester et des radioisotopes. Après 24h d'incubation à 37°C, les cellules sont lavées et la quantité des 2 radioisotopes est mesurée. Les composés à tester sont évalués en dose réponse pour calculer une IC50 d'inhibition de la 25 mélanogénèse sur la base de l'incorporation de 14C qui est normalisée par 10 5 l'incorporation de 3H. Une IC50 de toxicité cellulaire est également calculée sur la base de l'incorporation de 3H. Ce test permet donc de différencier les produits qui inhibent spécifiquement la mélanogénèse, de ceux qui sont cytotoxiques envers les mélanocytes. IC50 IC50 mélanogènèse toxicité Nom Formule 4- butylresorcinol (Rucinol) Composé 1 15 pM 55 pM HO OH O N O 0.2 pM >999 pM 10 Exemple 6: Formulations 15 Cet exemple illustre diverses formulations à base des composés selon l'invention. VOIE TOPIQUE (a) Onguent 0,020 g - Composé 2 - Myristate d'isopropyle 81,700 g 20 - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200") 9,180 g (b) Onguent 0,300 g - Composé 2 25 - Vaseline blanche codex qsp 100 g 10 15 20 25 30 18 (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé 2 - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" - Parahydroxybenzoate de méthyle - Parahydroxybenzoate de propyle - Eau déminéralisée stérile qsp (d) Lotion - Composé 2 - Polyéthylène glycol (PEG 400) - Ethanol à 95% (e) Onguent hydrophobe - Composé 2 - Miristate d'isopropyle - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" - Cire d'abeille - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 2 - Alcool cétylique - Monostéarate de glycérole - Stéarate de PEG 50 - Beurre de karité - Propylène glycol - Parahydroxybenzoate de méthyle - Parahydroxybenzoate de propyle - Eau déminéralisée stérile 0,100 g 39,900 g 0,075 g 0,075 g 100 g 0,100 g 69,900 g 30,000 g 0,300 g 36,400 g 36,400 g 13,600 g qsp 100 g 1,000 g 4,000 g 2,500 g 2,500 g 9,200 g 2,000 g 0,075 g 0,075 g qsp 100 g Revendications1 - Composés de formule générale (I) suivante : O HO OH (I) dans laquelle R1 représente : - un radical alkyle en C1-C8, 10 - un radical cycloalkyle en C3-C8, - un radical methylcycloalkyle en C4-C10, - un radical aryle, - un radical aryle substitué, - un radical heteroaryle, 15 - un radical heteroaryle substitué, - un radical aralkyle, ou - un radical alkoxy en C1-05 Y représente un hydrogène ou un fluor, et 20 m et n peuvent prendre les valeurs 0,1, ou 2. ainsi que les sels des composés de formule (I), et leur formes isomères et énantiomères 25 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un sel formé avec une base choisie parmi les bases organiques et les bases inorganiques.5 3 - Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un hydrate ou d'un solvate. 4 - Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que: - R1 représente - un radical aryle substitué, - un radical aralkyle, - un radical cycloalkyle en C3-C8, ou - un radical methylcycloalkyle en C4-C10 - Y représente un atome d'hydrogène ou un fluor - m = 1 et n = 1 ainsi que les sels de ces composés de formule générale (I), et leurs formes isomères et énantiomères. 5 ù Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par : 1 : 4-(1-Phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl)-benzene-1,3-diol 20 2 : 4-[1-(Toluene-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol 3 : 4-[1-(Butane-1-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol 4 : 4-(1-Cyclohexylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl)-benzene-1,3-diol 5 : 4-[1-(2-Phenyl-ethanesulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol 6 : 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-l-sulfonylmethyl]-7,7-dimethyl- 25 bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-one 7 : 4-Fluoro-6-[1-(toluene-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol 8 : 4-Fluoro-6-(1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl)-benzene-1,3-diol 9 : 4-Fluoro-6-[1-(2-phenyl-ethanesulfonyl)-piperidin-4-yl]-benzene-1,3-diol 10 : 4-(1-Cyclohexylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl)-6-fluoro-benzene-1,3-diol 30 11 : 4-[1-(Butane-1-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-6-fluoro-benzene-1,3-diol 12 : 4-[i -(Tol uene-4-sulfonyl)-pyrrol id in-3-yl]-benzene-1,3-d iol 13 : 4-(1-Phenylmethanesulfonyl-pyrrolidin-3-yl)-benzene-1,3-diol 14 : 4-[1-(2-Phenyl-ethanesulfonyl)-pyrrolidin-3-yl]-benzene-1,3-diol : 4-fluoro-6-[1-(2-Phenyl-ethanesulfonyl)-pyrrolidin-3-yl]-benzene-1,3-diol 1516 : 4-(1-Cyclohexyl methanesulfonyl-pyrrol id in-3-yl )-benzene-1,3-d iol 17 : 4-[1-(Butane-1-sulfonyl)-pyrrolidin-3-yl]-benzene-1,3-diol 6 - Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 5 comme médicament. 7 - Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase. 10 8 - Utilisation selon les revendications 6 ou 7 pour le traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires. 9 û Utilisation selon la revendication 8 caractérisée en ce que les désordres pigmentaires sont choisis parmi le mélasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo 15 sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion 20 hyperpigmentaire.