Brevet FR2955324A1 — publié le 20110722

-1- [4-(5-AMINOMETHYL-PHENYL)-PIPERIDIN-1-YL1-1 H-INDOL-3-YL1-METHANONES DISUBSTITUÉES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne des composés de [4-(5-aminométhyl-phényl)- pipéridin-1-yl]lH-indol-3-yl-]-méthanone, leur préparation, une composition pharmaceutique comprenant ces composés, leur utilisation, et des intermédiaires de ceux-ci. CONTEXTE DE L'INVENTION Les affections inflammatoires véhiculées par les mastocytes, en particulier l'asthme, sont un problème de santé publique croissant. L'asthme est fréquemment caractérisé par un développement progressif d'une hyperréactivité de la trachée et des bronches à des allergènes immunospécifiques et des stimuli chimiques ou physiques généralisés, qui conduit à l'apparition d'une inflammation chronique. Des leucocytes contenant des récepteurs d'IgE, notamment des mastocytes et des basophiles, sont présents dans l'épithélium et les tissus de muscle lisse sous-jacents des bronches. Ces leucocytes deviennent initialement activés par la liaison d'antigènes inhalés spécifiques aux récepteurs d'IgE et libèrent ensuite différents médiateurs chimiques. Par exemple, la dégranulation de mastocytes conduit à la libération de protéoglycanes, de peroxydase, d'arylsulfatase B, de chymase, et de tryptase, ce qui résulte en une constriction des bronchioles. La tryptase est stockée dans les granules sécrétoires des mastocytes et est la principale protéase des mastocytes humains. La tryptase a été impliquée dans différents processus biologiques, comprenant la dégradation des neuropeptides vasodilatateurs et bronchodilatateurs (Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137 ; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, pages 947- 951 ; et Tam, et al., Am. J. Respir. Oeil Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32) et la 2955324 -2- modulation de la réactivité bronchique à l'histamine (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179). En conséquence, des inhibiteurs de tryptase peuvent être utiles en tant 5 qu'agents anti-inflammatoires (K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), pages 463-474) en particulier dans le traitement de l'asthme chronique (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317), et peuvent également être utiles dans le traitement ou la prévention de la rhinite allergique (S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, 10 pages 220-227), d'une affection abdominale inflammatoire (S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, pages 1-13), du psoriasis (A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, pages 341-346), de la conjonctivite (A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, pages 34-40), de la dermite atopique (A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, pages 871-877), de la polyarthrite rhumatoïde (L.0 15 Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, pages 549-555), de l'arthrose (M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74), de l'arthrite goutteuse, de la spondylarthrite ankylosante, et de maladies de destruction du cartilage articulaire. De plus, il a été démontré que la tryptase est un mitogène puissant pour les 20 fibroblastes, ce qui suggère qu'elle est impliquée dans la fibrose pulmonaire dans l'asthme et les maladies pulmonaires interstitielles (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493-499). Par conséquent, des inhibiteurs de tryptase peuvent être utiles dans le traitement 25 ou la prévention d'affections fibrotiques (J.A. Cairns et A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 1313-1321) par exemple, la fibrose, la sclérodermie, la fibrose pulmonaire, la cirrhose du foie, la fibrose myocardique, les neurofibromes et les cicatrices hypertrophiques. 30 De plus, des inhibiteurs de tryptase peuvent être utiles dans le traitement ou la prévention de l'infarctus du myocarde, des accidents cérébrovasculaires, de l'angine de poitrine et d'autres conséquences d'une rupture de plaque athéroscléreuse (M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, pages 115-122). -3- Il a également été découvert que la tryptase active la prostromélysine qui active elle-même la collagénase, de manière à initier la destruction du cartilage et du tissu conjonctif parodontal, respectivement. Par conséquent, des inhibiteurs de tryptase pourraient être utiles dans le traitement ou la prévention de l'arthrite, des maladies parodontales, de la rétinopathie diabétique, et de la croissance de tumeur (W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, pages 158-169). De plus, des inhibiteurs de tryptase peuvent être utiles dans le traitement de l'anaphylaxie (L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, pages 2702- 2710), la sclérose en plaques (M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), pages 151-158), les ulcères gastro-duodénaux et les infections virales syncytiales. Des arylméthylamines substituées, représentées par un composé de formule (A), leur préparation, R4 /N (CH2) n 3 RN Ar (A) des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, et leur utilisation pharmaceutique dans le traitement d'états pathologiques pouvant être modulés par l'inhibition de la tryptase sont décrits dans le brevet U.S. 6977263. Il est spécifiquement décrit dans le brevet U.S. 6977263 des composés des formules suivantes NH2 R2 R1 2955324 -4- cependant, le brevet U.S. 6977263 ne décrit aucune des espèces [(aminométhylphényl)-pipéridin-1-yl]-[indolyl]-méthanone mentionnées ci-dessus dans lesquelles la 5 position para par rapport au groupe aminométhyle sur le fragment phényle de celle-ci est également substituée par un groupe fluoro. De plus, le brevet U.S. 6977263 décrit un seul composé [(aminométhyl-phényl)-pipéridin-1-yl]-[indolyl]-méthanone dans lequel un carbone aromatique dans le fragment indole de celui-ci, autre que le carbone lié au carbonyle, est substitué ; plus spécifiquement, uniquement dans lequel la position 5 de 10 l'indole est substituée par un méthoxy. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) décrit trois types de [(aminométhylphényl)-pipéridin-1-yl]-[1H-indoly-3-yl]-méthanones en tant qu'inhibiteurs de tryptase. Un type des inhibiteurs concerne un composé de formule B dans lequel aucun des 15 carbones aromatiques dans le fragment indole (B) de celui-ci, autre que le carbone lié au carbonyle, n'est substitué, tandis que l'azote de l'indole est substitué par R' étant un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un isopropyle, , et 2955324 -5- un propyle, un isobutyle, un butyle, un hexyle, un 2-méthoxyéthyle, un cyclohexylméthyle, un cyclopropylméthyle, un 3-pyridyle, un 2-thiazole, un acétyle, un thiophène-2-carbonyle, un benzènesulfonyle, ou un méthanesulfonyle. Le deuxième type d'inhibiteurs concerne un composé de formule C dans lequel l'azote de l'indole est 5 substitué uniquement par un hydrogène et un seul carbone (C) aromatique dans le fragment indole de celui-ci, autre que le carbone lié au carbonyle, est substitué par R étant un méthyle à la position 4, 5, 6, ou 7, ou un fluoro à la position 7. Le troisième type d'inhibiteurs concerne un composé de formule D dans lequel un 10 seul carbone aromatique dans le fragment indole de celui-ci, (D) autre que le carbone lié au carbonyle, est substitué par un méthyle à la position 7, et l'azote de l'indole est substitué par R' étant un méthyle, un éthyle, un propyle, un butyle, ou un 2-méthoxyéthyle. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) décrit 15 également que la substitution sur un carbone aromatique dans l'indole à la position 5 ou 7 est tolérée tandis que la substitution à la position 4 ou 6 produit des composés moins actifs. Il n'existe aucune description dans le brevet U.S. 6977263 ou Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) d'inhibiteurs de tryptase contenant un indole dans lesquels : (1) la 20 position para par rapport au groupe aminométhyle sur le fragment phényle de celui-ci est également substitué par un groupe fluoro ; (2) l'azote de l'indole est substitué par un 2-méthoxyéthyle ; ou (3) deux carbones aromatiques ou plus dans le fragment indole de ceux-ci, autres que le carbone lié à un carbonyle, sont substitués, et qui ont des propriétés pharmaceutiques particulièrement intéressantes en tant qu'inhibiteurs de tryptase. Un tel composé devrait probablement avoir une utilité dans le traitement d'un 2955324 -6- patient souffrant d'affections qui peuvent être améliorées par l'administration d'un inhibiteur de tryptase, par exemple, des affections inflammatoires véhiculées par les mastocytes, l'inflammation, et des maladies ou troubles liés à la dégradation des neuropeptides vasodilatateurs et bronchodilatateurs, et ont une dépendance réduite vis- 5 à-vis du métabolisme par l'amine oxydase sensible au semicarbazide (SSAO). RÉSUMÉ DE L'INVENTION La présente invention concerne le composé de formule I : / /x-Y 10 R3 (I) ou un promédicament, un sel pharmaceutiquement acceptable, ou un solvate dudit composé. Le contenu de chacun des documents de brevet et autres références présentement cités est présentement incorporé en référence dans son intégralité. 15 Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne le composé de formule I dans lequel : La présente invention concerne de nouveaux composés de formule I : 20 De plus, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement efficace du composé de formule I, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De plus, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I en 25 tant qu'inhibiteur de tryptase, comprenant l'introduction du composé dans une composition comprenant un récepteur d'inhibiteur de tryptase. De plus, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I pour traiter un patient souffrant de, ou sujet à, un état physiologique nécessitant une amélioration avec un inhibiteur de tryptase comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé de la revendication 1. 2955324 -7- La présente invention concerne en outre la préparation d'un composé de formule I, et des intermédiaires utiles dans celle-ci. 5 Les aspects, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description détaillée faite ci-après, qui est présentée à titre d'illustration uniquement, et n'est pas limitative de la présente invention. DESCRIPTION DÉTAILLÉE Le contenu de chacun des documents de brevet et autres références présentement cités est présentement incorporé en référence dans son intégralité. La présente invention concerne de nouveaux composés de formule I R3 (I) dans laquelle chacun des substituants RI, R2, R3 et R4 est indépendamment dans chaque cas, choisi dans le groupe constitué d'un hydrogène, un méthyle, un fluoro, un chloro, un trifluorométhyle, un méthoxy, et un trifluorométhoxy de sorte qu'exactement 20 deux des substituants soient un hydroqène ; X est choisi dans le groupe constitué d'une liaison, CH2 et O ; Y est choisi dans le groupe constitué de CH3 et CF3 ; à condition que lorsque RI est F, R2 et R3 sont H, R4 est trifluorométhoxy, et X est O, Y ne puisse pas être CH3 ; 25 ou un promédicament, un sel pharmaceutiquement acceptable, ou un solvate de celui-ci. Des modes de réalisation spécifiques de la présente invention comprennent les composés suivants : [4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5-chloro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7- 30 méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 10 15 2955324 -8- [4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[6-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 5 [4-(5-Aminométhyl-4-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4-chloro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7- 10 méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]- (1-butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,7-dichloro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 15 Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-chloro-4-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-chloro-1-(2- méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-(1-propyl-7-fluoro-4- 20 trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4-chloro-1-(2- méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 25 Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-méthoxy-1-(2- méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,6-dichloro-1-(2- 30 méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,7-difluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,6-difluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 2955324 -9- Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,5-difluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5,6-diméthoxy-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 5 [4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]- [7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4-fluoro-7-méthyl-1- (2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone. 10 Liste des abréviations Tel qu'utilisé ci-dessus, et tout au long de la description de l'invention, les abréviations suivantes, sauf indication contraire, doivent être entendues comme ayant les 15 significations suivantes : NH4CI n-BuOAc sec-BuLi 20 t-Bu t-BuOH Cul DCM - DMF 25 DMSO EDCI eq Et Et2O 30 EtOH EtOAc EtOC(0)CI HCI CLHP 35 LCMSchlorure d'ammonium acétate de n-butyle sec-butyl-lithium tert-butyle tert-butanol iodure de cuivre dichlorométhane, CH2Cl2 ou chlorure de méthylène diméthylformamide diméthylsulfoxyde 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, HCI équivalent(s) éthyle éther diéthylique éthanol acétate d'éthyle chloroformate d'éthyle acide chlorhydrique chromatographie liquide haute performance chromatographie liquide-spectrométrie de masse -10- 10 15 20 25 LC/MS MgSO4 Me MeOH MS N2 NaHCO3 Na2CO3 NaH NaOH Na2SO4 RMN PdCl2dppf Pt/C K2003 KOH 1H LC Na2SO4 Raney Ni rt SiO2 TFAA THF CCM TEA TMS-acétylène chromatographie liquide-spectrométrie de masse sulfate de magnésium méthyle méthanol spectrométrie de masse azote bicarbonate de sodium carbonate de sodium hydrure de sodium hydroxyde de sodium sulfate de sodium résonance magnétique nucléaire dichlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènepalladium (II) platine sur carbone carbonate de potassium hydroxyde de potassium proton chromatographie liquide sulfate de sodium nickel de Raney température ambiante silice anhydride trifluoroacétique tétrahydrofurane chromatographie sur couche mince triéthylamine triméthylsilyl-acétylène 30 Définitions Tel qu'utilisé ci-dessus, et tout au long de la présente spécification et des revendications annexées, les termes suivants, sauf indication contraire, doivent être entendus comme ayant les définitions suivantes : 35 -11- Dans le présent contexte, le terme « composé de la présente invention », et des expressions équivalentes, sont destinés à couvrir le composé de formule I, comme précédemment décrit, cette expression comprenant le promédicament, le sel pharmaceutiquement acceptable et le solvate, par exemple, un hydrate. De manière similaire, toute référence à des intermédiaires, qu'ils soient eux-mêmes revendiqués ou non, est destinée à inclure les sels, et les solvates, lorsque le contexte le permet. Par souci de clarté, des cas particuliers, lorsque le contexte le permet, sont parfois indiqués dans le texte, mais ces cas sont purement illustratifs et ils ne sont pas destinés à exclure d'autres cas lorsque le contexte le permet. Dans le présent contexte, le terme « traitement » ou « traiter » comprend une thérapie prophylactique ainsi qu'un traitement d'une affection définie. « Patient » désigne un humain ou un autre mammifère. « Quantité efficace » désigne une quantité d'un composé efficace pour produire l'effet thérapeutique souhaité. « Promédicament » désigne un composé qui est adapté pour administration à un 20 patient sans toxicité, irritation, réponse allergique indésirable, et similaire, et est convertible in vivo par des moyens métaboliques (par exemple par hydrolyse) en composé de la présente invention. Une description détaillée des promédicaments est présentée dans T. Higuchi et V. Stella, Pro-druqs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, et dans Edward B. Roche, éd., Bioreversible Carriers in 25 Druq Desiqn, American Pharmaceutical Association et Pergamon Press, 1987, tous deux étant présentement incorporés en référence. « Sel pharmaceutiquement acceptable » désigne un sel quelconque de ces principes actifs avec un acide qui ne produit pas d'effets toxiques ou secondaires 30 indésirables. Ces acides sont connus des experts en pharmacie. Des exemples non limitatifs de sels adaptés sont les suivants : chlorure ; bromure ; iodure ; aspartate, en particulier aspartate acide ; benzoate, en particulier benzoate acide ; citrate, en particulier citrate acide ; tartrate ; phosphate, en particulier phosphate acide ; fumarate, en particulier fumarate acide ; glycérophosphate ; glucose phosphate ; lactate ; 35 maléate, en particulier maléate acide ; orotate ; oxalate, en particulier oxalate acide ; 2955324 -12- sulfate, en particulier sulfate acide ; trichloroacétate ; trifluoroacétate ; bésylate ; tosylate et méthanesulfonate. Une liste de sels pharmacologiquement acceptables approuvés par la FDA est présentée dans Philip L. Gould, « Salt Selection for Basic Drugs » 33 Int'l J. Pharm. 201, 202, 214-216 (1986) ; des informations supplémentaires 5 étant présentées dans Stephen M. Berge et al., «Pharmaceutical Salts », Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 66, No. 1, janvier 1977, pages 1-19 ; et des procédés pour préparer de tels sels étant connus dans l'art dans Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (éd.), IUPAC Wiley-VCH , 2002 ; ces publications sont présentement incorporées en référence. 10 Modes de réalisation particuliers ou préférés De plus, la présente invention concerne l'utilisation du composé de formule I pour traiter un patient souffrant d'un état physiologique qui peut être amélioré par 15 administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé de formule I. Des modes de réalisation particuliers d'états physiologiques qui peuvent être traités avec le composé de la présente invention comprennent, mais ne sont absolument pas limités à, des maladies inflammatoires, par exemple, une inflammation articulaire, l'arthrite, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite goutteuse, l'arthrite traumatique, l'arthrite rubéoleuse, le rhumatisme psoriasique, et d'autres maladies articulaires inflammatoires chroniques et l'asthme et d'autres affections respiratoires inflammatoires. D'autres modes de réalisation d'états physiologiques qui peuvent être traités par la présente invention comprennent des états physiologiques tels que la bronchopneumopathie chronique obstructive (COPD), des exacerbations de COPD, la destruction du cartilage articulaire, la conjonctivite oculaire, la conjonctivite printanière, l'affection abdominale inflammatoire, l'asthme, la rhinite allergique, les maladies pulmonaires interstitielles, la fibrose, la sclérodermie, la fibrose pulmonaire, la cirrhose du foie, la fibrose myocardique, les neurofibromes, les cicatrices hypertrophiques, différentes affections dermatologiques, par exemple, la dermite atopique et le psoriasis, l'infarctus du myocarde, un accident cérébrovasculaire, l'angine de poitrine et d'autres conséquences de la rupture de plaque athéroscléreuse, ainsi qu'une maladie parodontale, la rétinopathie diabétique, la croissance de tumeur, l'anaphylaxie, la sclérose en plaques, les ulcères gastro-duodénaux, et les infections virales syncytiales. 2955324 -13- Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I pour traiter un patient souffrant d'asthme et d'autres affections respiratoires inflammatoires, comprenant l'administration au patient d'une quantité physiologiquement efficace du composé. Dans un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I pour traiter un patient souffrant de COPD, comprenant l'administration au patient d'une quantité physiologiquement efficace du composé. Dans un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I pour traiter un patient souffrant d'exacerbations de COPD, comprenant l'administration au patient d'une quantité physiologiquement efficace du composé. Dans un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I pour traiter un patient souffrant de rhinite allergique, comprenant l'administration au patient d'une quantité physiologiquement efficace du composé. Dans un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I pour traiter un patient souffrant d'inflammation articulaire, comprenant l'administration au patient d'une quantité physiologiquement efficace du composé. Dans un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I pour traiter un patient souffrant d'affection abdominale inflammatoire, comprenant l'administration au patient d'une quantité physiologiquement efficace du composé. 30 De plus, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant le composé de formule I, un deuxième composé choisi dans le groupe constitué d'un agoniste bêta-adrénergique, un anticholinergique, un corticostéroïde anti-inflammatoire, et un agent anti-inflammatoire, et un véhicule pharmaceutiquement 35 acceptable de celui-ci. Dans une telle composition, le composé de formule 1 et le 5 10 15 20 25 2955324 -14- deuxième composé sont présents en des quantités qui produisent une activité thérapeutiquement efficace, c'est-à-dire, un effet additif ou synergique. Des maladies ou troubles inflammatoires particuliers qui peuvent être traités avec une telle composition pharmaceutique comprennent, mais ne sont pas limités à, l'asthme. 5 De plus, la présente invention concerne un procédé pour traiter un patient souffrant d'un trouble inflammatoire, comprenant l'administration au patient du composé de formule I et d'un deuxième composé choisi dans le groupe constitué d'un agoniste bêta-adrénergique, un anticholinergique, un corticostéroïde anti-inflammatoire, et un 10 agent anti-inflammatoire. Dans un tel procédé, le composé de formule I et le deuxième composé sont présents en des quantités qui produisent une activité thérapeutiquement efficace, c'est-à-dire, un effet additif ou synergique. Dans un tel procédé de la présente invention, le composé de la présente invention peut être administré au patient avant un deuxième composé, un deuxième composé peut être administré au patient avant un 15 composé de la présente invention, ou un composé de la présente invention et un deuxième composé peuvent être administrés simultanément. Des exemples particuliers d'agonistes adrénergiques, d'anticholinergiques, de corticostéroïdes anti-inflammatoires, et d'agents anti-inflammatoires ayant une application selon le procédé sont décrits ci-après. 20 Compositions pharmaceutiques Comme décrit ci-dessus, le composé de la présente invention présente une activité pharmacologique utile et en conséquence, peut être incorporé dans une 25 composition pharmaceutique et utilisé dans le traitement de patients souffrant de certains troubles médicaux. La présente invention concerne donc, selon un autre aspect, des compositions pharmaceutiques comprenant le composé de l'invention, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans le présent contexte, le terme « pharmaceutiquement acceptable » signifie, de préférence, approuvé par une 30 agence réglementaire d'un gouvernement, en particulier le gouvernement fédéral des États-Unis ou un gouvernement d'état, ou répertorié dans la U.S. Pharmacopoeia ou une autre pharmacopée généralement reconnue pour utilisation chez des animaux, et plus particulièrement chez des humains. Des véhicules pharmaceutiquement adaptés sont décrits dans « Remington's Pharmaceutical Sciences » par E.W. Martin. 35 2955324 -15- Des compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être préparées selon les procédés usuels, en utilisant un ou plusieurs adjuvants ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les adjuvants comprennent, entre autres, des diluants, des charges, des liants, des délitants, des agents glissants, des lubrifiants, 5 des tensioactifs, des milieux aqueux stériles et les différents solvants organiques non toxiques. Les compositions peuvent être présentées sous la forme de comprimés, capsules, pilules, formulations à libération prolongée, granules, poudres, solutions ou suspensions aqueuses, solutions injectables, élixirs ou sirops, et peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis dans le groupe comprenant des édulcorants, des arômes, des 10 colorants, ou des stabilisants afin d'obtenir des préparations pharmaceutiquement acceptables. Le choix de véhicule et la teneur en substance active dans le véhicule sont généralement déterminés en fonction de la solubilité et des propriétés chimiques du composé actif, du mode d'administration particulier et des dispositions à observer dans la pratique pharmaceutique. Par exemple, des excipients tels que le lactose, la cellulose 15 microcristalline, l'amidon prégélatinisé, l'amidon non modifié, la cellulose microcristalline silicifiée, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, des dextranes, le fructose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique dihydraté, le phosphate dicalcique anhydre, le sulfate de calcium, ainsi que des liants tels que la polyvinylpyrollidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'éthylcellulose, 20 l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, l'amidon prégélatinisé, l'amidon, des polyéthylèneglycols, l'oxyde de polyéthylène, des polycarbophiles, la gélatine et la gomme arabique et des agents délitants tels que la croscarmellose sodique, le glycolate d'amidon sodique, la crospovidone, l'amidon, la cellulose microcristalline, des acides alginiques et certains silicates complexes 25 combinés avec des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique, une huile végétale hydrogénée, l'huile minérale, des polyéthylèneglycols, des esters de glycéryle d'acides gras, le laurylsulfate de sodium et des agents glissants tels que le dioxyde de silicium, le talc, l'amidon, avec des agents mouillants adaptés tels que le laurylsulfate de sodium, des esters de sorbitan, des 30 esters d'acide gras de polyoxyéthylène, un poloxamère, l'éther de polyoxyéthylène, le docusate de sodium, l'huile de ricin polyéthoxylée, et le chlorure de benzalkonium peuvent être utilisés pour préparer des comprimés. Pour préparer une capsule, il est avantageux d'utiliser des charges telles que le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon prégélatinisé, l'amidon non modifié, la cellulose microcristalline silicifiée seules 35 ou sous la forme d'un mélange de deux charges ou plus, avec et sans liants comme 2955324 -16- décrit ci-dessus avec un/des agent(s) mouillant(s), délitants, agents glissants, lubrifiants adaptés, etc. comme indiqué ci-dessus. Lorsque des suspensions aqueuses sont utilisées, elles peuvent contenir des agents émulsifiants ou des agents qui facilitent la mise en suspension. Des diluants tels que le saccharose, l'éthanol, le 5 polyéthylèneglycol, le propylèneglycol, le glycérol et le chloroforme ou des mélanges de ceux-ci peuvent également être utilisés. De tels véhicules pharmaceutiquement acceptables peuvent également être l'eau stérile et des huiles, comprenant celles de pétrole, animales, végétales ou synthétiques, Telles que l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame et similaire. L'eau est un véhicule préféré 10 lorsque la composition pharmaceutique est administrée par voie intraveineuse. Des solutions salines et des solutions aqueuses de dextrose et de glycérol peuvent également être utilisées en tant que véhicules liquides, en particulier pour des solutions injectables. Des excipients pharmaceutiques adaptés comprennent le mannitol, le sérum-albumine humain (HSA), l'amidon, le glucose, le lactose, le saccharose, la 15 gélatine, le malt, le riz, la farine, la craie, le gel de silice, le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le talc, le chlorure de sodium, la poudre de lait déshydratée, le glycérol, le propylèneglycol, l'eau, l'éthanol et similaire. Ces compositions peuvent prendre la forme de solutions, suspensions, comprimés, pilules, capsules, poudres, formulations à libération prolongée 20 et similaire. Naturellement, une composition pharmaceutique de la présente invention contiendra une quantité thérapeutiquement efficace du composé actif conjointement avec une quantité adaptée de véhicule de manière à produire la forme pour 25 administration appropriée au patient. Bien que l'injection intraveineuse soit une forme très efficace d'administration, d'autres modes peuvent être utilisés, tels que par injection, ou par administration orale, nasale ou parentérale, qui sont décrits ci-après. Procédés de traitement 30 Le composé de formule I possède une activité d'inhibition de tryptase selon des essais décrits dans la littérature et décrits ci-après, et il est estimé que ces résultats d'essai sont corrélés à une activité pharmacologique chez des humains et d'autres mammifères. Par conséquent, dans un autre mode de réalisation, la présente invention 35 concerne l'utilisation d'un composé de formule 1 ou d'une composition comprenant 2955324 -17- celui-ci pour traiter un patient souffrant de, ou sujet à, une affection qui peut être améliorée par l'administration d'un inhibiteur de tryptase. Par exemple, le composé de formule I est utile pour traiter une maladie inflammatoire, par exemple, une inflammation articulaire, comprenant l'arthrite, la polyarthrite rhumatoïde et d'autres affections 5 arthritiques telles que la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite goutteuse, l'arthrite traumatique, l'arthrite rubéoleuse, le rhumatisme psoriasique, l'arthrose ou d'autres maladies articulaires inflammatoires chroniques, ou des maladies de destruction du cartilage articulaire, la conjonctivite oculaire, la conjonctivite printanière, l'affection abdominale inflammatoire, l'asthme, la rhinite allergique, les maladies pulmonaires 10 interstitielles, la fibrose, la sclérodermie, la fibrose pulmonaire, la cirrhose du foie, la fibrose myocardique, les neurofibromes, les cicatrices hypertrophiques, différentes affections dermatologiques, par exemple, la dermite atopique et le psoriasis, l'infarctus du myocarde, les accidents cérébrovasculaires, l'angine de poitrine ou d'autres conséquences d'une rupture de plaque athéroscléreuse, ainsi qu'une maladie 15 parodontale, la rétinopathie diabétique, la croissance de tumeur, l'anaphylaxie, la sclérose en plaques, les ulcères gastro-duodénaux, ou une infection virale syncytiale. Selon une autre caractéristique de l'invention, il est proposé un procédé pour le traitement d'un patient humain ou animal souffrant de, ou sujet à, des affections qui 20 peuvent être améliorées par l'administration d'un inhibiteur de tryptase, par exemple des affections comme précédemment décrit, qui comprend l'administration au patient d'une quantité efficace de composé de l'invention ou d'une composition contenant un composé de l'invention. 25 Thérapie combinée Comme décrit ci-dessus, d'autres agents pharmaceutiquement actifs peuvent être utilisés en combinaison avec le composé de formule I suivant la maladie traitée. Par exemple, dans le traitement de l'asthme, des agonistes bêta-adrénergiques tels que 30 l'albutérol, la terbutaline, le formotérol, le fénotérol ou la prénaline peuvent être inclus, ainsi que des anticholinergiques tels que le bromure d'ipratropium, des corticostéroïdes anti-inflammatoires tels que le dipropionate de beclométhasone, le triamcinolone acétonide, le flunisolide ou la dexaméthasone, et des agents anti-inflammatoires tels que le cromoglycate de sodium et le nédocromil sodium. Par conséquent, la présente 35 invention concerne une composition pharmaceutique comprenant le composé de 2955324 -18- formule I et un deuxième composé choisi dans le groupe constitué d'un agoniste bêta-adrénergique, un anticholinergique, un corticostéroïde anti-inflammatoire, et un agent anti-inflammatoire ; et un véhicule pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Des véhicules pharmaceutiques particuliers ayant des applications dans cette composition 5 pharmaceutique sont présentement décrits. De plus, la présente invention concerne un procédé pour traiter un patient souffrant d'asthme, comprenant l'administration au patient du composé de la présente invention, et d'un deuxième composé choisi dans le groupe constitué d'un agoniste 10 bêta-adrénergique, un anticholinergique, un corticostéroïde anti-inflammatoire, et un agent anti-inflammatoire. Dans un tel procédé de combinaison, le composé de la présente invention peut être administré avant l'administration du deuxième composé, le composé de la présente invention peut être administré après l'administration du deuxième composé, ou le composé de la présente invention et le deuxième composé 15 peuvent être administrés simultanément. Modes d'administration selon l'invention, le composé de formule I, ou une composition pharmaceutique 20 comprenant le composé, peut être introduit par voie parentérale, transmuqueuse, par exemple, par voie orale, nasale, pulmonaire, ou rectale, ou transdermique à un patient. Administration orale 25 Il est présentement envisagé pour utilisation des formes galéniques solides orales, qui sont généralement décrites dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ème éd. 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) au Chapitre 89, qui est présentement incorporé en référence. Les formes galéniques solides comprennent des comprimés, des capsules, des pilules, des tablettes ou des pastilles, des cachets ou 30 des granules. De plus, l'encapsulation liposomale ou protéinoïde peut être utilisée pour formuler les présentes compositions (par exemple, des microsphères protéinoïdes décrites dans le brevet U.S. n° 4 925 673). L'encapsulation liposomale peut être utilisée et les liposomes peuvent être formés avec différents polymères (par exemple, brevet U.S. n° 5 013 556). Une description de formes galéniques solides possibles pour un 35 agent thérapeutique est faite par Marshall, K. dans : Modem Pharmaceutics édité par 2955324 -19- G.S. Banker et C.T. Rhodes Chapitre 10, 1979, présentement incorporé en référence. En général, la formulation comprendra un composé de la présente invention, et des ingrédients inertes qui permettent la protection contre l'environnement de l'estomac, et la libération du matériau biologiquement actif, c'est-à-dire, un composé de la présente 5 invention, dans l'intestin. Il est également spécifiquement envisagé des formes galéniques orales du composé de la présente invention. Un tel composé peut être chimiquement modifié de sorte que l'administration orale soit plus efficace. Généralement, la modification 10 chimique envisagée est la liaison d'au moins un fragment à la molécule du composant elle-même, où ledit fragment permet (a) l'inhibition de la protéolyse ; et (b) l'absorption dans la circulation sanguine depuis l'estomac ou l'intestin. Il est également souhaitable l'augmentation de la stabilité globale du composé de la présente invention, et l'augmentation du temps de circulation dans le corps. Des exemples de tels fragments 15 comprennent : le polyéthylèneglycol, des copolymères d'éthylèneglycol et de propylène glycol, la carboxyméthylcellulose, le dextrane, l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone et la polyproline. Abuchowski et Davis, 1981, « Soluble Polymer-Enzyme Adducts » dans : Enzymes as Drugs, Hocenberg et Roberts, éd., Wiley-Interscience, New York, NY, p. 367-383 ; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 20 4 :185-189. D'autres polymères qui peuvent être utilisés sont le poly-1,3-dioxolane et le poly-1,3,6-tioxocane. Il est préféré pour l'utilisation pharmaceutique, comme décrit ci-dessus, des fragments de polyéthylèneglycol. Pour le composé de la présente invention, l'emplacement de libération peut être 25 l'estomac, l'intestin grêle (le duodénum, le jéjunum, ou l'iléon), ou le grand intestin. L'homme du métier dispose de formulations qui ne se dissolvent pas dans l'estomac, mais libèrent le matériau dans le duodénum ou ailleurs dans l'intestin. De préférence, la libération évite les effets délétères de l'environnement de l'estomac, par protection du composé de la présente invention, ou par libération du composé au-delà de 30 l'environnement de l'estomac, par exemple dans l'intestin. Afin d'assurer une résistance gastrique totale un enrobage imperméable à au moins pH 5 est essentiel. Des exemples des composants inertes plus courants qui sont utilisés en tant qu'enrobages entériques sont le trimellitate-acétate de cellulose (CAT), le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, le 35 phtalate-acétate de polyvinyle (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, l'acétate-phtalate de 2955324 -20- cellulose (CAP), Eudragit L, Eudragit S, et la gomme laque. Ces enrobages peuvent être utilisés sous la forme de pellicules mixtes. Un enrobage ou mélange d'enrobages peut également être utilisé sur des 5 comprimés, qui ne sont pas destinés à la protection contre l'estomac. Cela peut comprendre des enrobages glucidiques, ou des enrobages qui rendent le comprimé plus facile à avaler. Des capsules peuvent être constituées d'une coque rigide (par exemple en gélatine) pour l'administration d'agent thérapeutique sec, c'est-à-dire une poudre ; pour des formes liquides, une coque en gélatine molle peut être utilisée. le 10 matériau de coque de cachets peut être un amidon épais ou un autre papier comestible. Pour des pilules, des tablettes, des comprimés moulés ou des comprimés à triturer, des techniques de masse humide peuvent être utilisés. L'agent thérapeutique peut être inclus dans la formulation sous la forme de mufti- 15 particules fines sous la forme de granules ou de pellets de taille de particule d'environ 1 mm. La formulation du matériau pour l'administration de capsule peut également être sous la forme d'une poudre, de bouchons légèrement comprimés ou même de comprimés. L'agent thérapeutique peut être préparé par compression. 20 Des colorants et des agents aromatisants peuvent tous être inclus. Par exemple, le composé de la présente invention peut être formulé (par exemple par encapsulation dans des liposomes ou des microsphères) et ensuite inclus dans un produit comestible, par exemple sous la forme d'une boisson réfrigérée contenant des colorants et des agents aromatisants. 25 Il est possible de diluer ou d'augmenter le volume de l'agent thérapeutique avec un matériau inerte. Ces diluants peuvent comprendre des glucides, en particulier le mannitol, le a-lactose, le lactose anhydre, la cellulose, le saccharose, des dextranes modifiés et l'amidon. Certains sels inorganiques peuvent également être utilisés en tant 30 que charges comprenant le triphosphate de calcium, le carbonate de magnésium et le chlorure de sodium. Certains diluants commercialisés sont Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress et Avicell. Des délitants peuvent être inclus dans la formulation de l'agent thérapeutique 35 dans une forme galénique solide. Les matériaux utilisés en tant que délitants 2955324 -21- comprennent, mais ne sont pas limités à, l'amidon, comprenant le délitant commercialisé à base d'amidon, Explotab. Le glycolate d'amidon sodique, Amberlite, la carboxyméthylcellulose sodique, l'ultramylopectine, l'alginate de sodium, la gélatine, la peau d'orange, la carboxyméthylcellulose acide, l'éponge naturelle et la bentonite 5 peuvent tous être utilisés. Une autre forme des délitants sont les résines d'échange de cations insolubles. Des gommes pulvérulentes peuvent être utilisées en tant que délitants et en tant que liants et celles-ci peuvent comprendre des gommes pulvérulentes telles que la gélose, la gomme de karaya ou la gomme adragante. L'acide alginique et son sel de sodium sont également utiles en tant que délitants. 10 Des liants peuvent être utilisés pour maintenir l'agent thérapeutique cohérent de manière à former un comprimé dur et inclure des matériaux de produits naturels tels que la gomme arabique, la gomme adragante, l'amidon et la gélatine. D'autres comprennent la méthylcellulose (MC), l'éthylcellulose (EC) et la carboxyméthylcellulose 15 (CMC). La polyvinylpyrrolidone (PVP) et l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) peuvent toutes deux être utilisées dans des solutions alcooliques pour granuler l'agent thérapeutique. Un agent anti-frottement peut être inclus dans la formulation de l'agent 20 thérapeutique pour éviter l'adhésion pendant la procédure de formulation. Des lubrifiants peuvent être utilisés sous la forme d'une couche entre l'agent thérapeutique et la paroi du moule, et ceux-ci peuvent comprendre, mais ne sont pas limités à, l'acide stéarique comprenant ses sels de magnésium et de calcium, le polytétrafluoroéthylène (PTFE), la paraffine liquide, des huiles végétales et des cires. Des lubrifiants solubles 25 peuvent également être utilisés tels que le laurylsulfate de sodium, le laurylsulfate de magnésium, des polyéthylèneglycols de différents poids moléculaires, Carbowax 4000 et 6000. Des agents glissants qui peuvent améliorer les propriétés d'écoulement du 30 médicament pendant la formulation et faciliter la réorganisation pendant la compression peuvent être ajoutés. Les agents glissants peuvent comprendre l'amidon, le talc, la silice pyrogène et la silicoaluminate hydratée. Afin de faciliter la dissolution de l'agent thérapeutique dans l'environnement 35 aqueux, un tensioactif peut être ajouté sous la forme d'un agent mouillant. Les 2955324 -22- tensioactifs peuvent comprendre des détergents anioniques tels que le laurylsulfate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium et le dioctylsulfonate de sodium. Des détergents cationiques peuvent être utilisés et peuvent comprendre le chlorure de benzalkonium ou le chlorure de benzéthomium. La liste des détergents non ioniques 5 potentiels qui peuvent être inclus dans la formulation en tant que tensioactifs sont le lauromacrogol 400, le stéarate de polyoxyl 40, l'huile de ricin hydrogénée de polyoxyéthylène 10, 50 et 60, le monostéarate de glycérol, le polysorbate 40, 60, 65 et 80, un ester d'acide gras de saccharose, la méthylcellulose et la carboxyméthylcellulose. Ces tensioactifs peuvent être présents dans la formulation d'un 10 composé de la présente invention seul ou sous la forme d'un mélange en différents rapports. Des additifs qui stimulent potentiellement l'absorption du composé de la présente invention sont, par exemple, les acides gras acide oléique, acide linoléique et acide 15 linolénique. Une formulation orale à libération contrôlée peut être souhaitable. Le médicament peut être incorporé dans une matrice inerte qui permet la libération par des mécanismes de diffusion ou de lixiviation, par exemple, des gommes. Des matrices à décomposition lente peuvent également être incorporées dans la formulation. Certains enrobages entériques ont également un effet de libération retardée. 20 Une autre forme de libération contrôlée de cet agent thérapeutique est un procédé basé sur le système thérapeutique Oros (Alza Corp.), c'est-à-dire que le médicament est enfermé dans une membrane semi-perméable qui permet à l'eau d'entrer et de repousser le médicament par une petite ouverture en raison des effets osmotiques. 25 D'autres enrobages peuvent être utilisés pour la formulation. Ceux-ci comprennent différents glucides qui peuvent être appliqués dans une turbine d'enrobage. L'agent thérapeutique peut également être administré dans un comprimé pelliculé et les matériaux utilisés dans ce cas sont divisés en 2 groupes. Le premier comprend les matériaux non entériques et comprend la méthylcellulose, l'éthylcellulose, 30 l'hydroxyéthylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, la providone et les polyéthylèneglycols. Le second groupe est constitué des matériaux entériques qui sont couramment des esters d'acide phtalique. 2955324 -23- Un mélange de matériaux peut être utilisé pour effectuer le pelliculage. Le pelliculage peut être conduit dans une turbine d'enrobage ou dans un lit fluidisé ou par enrobage par compression. 5 Administration pulmonaire Il est également envisagé l'administration pulmonaire du composé de la présente invention, seul, ou dans une composition pharmaceutique. Le composé est administré dans les poumons d'un mammifère par inhalation et traverse le revêtement épithélial 10 pulmonaire vers la circulation sanguine. D'autres publications décrivant ceci comprennent Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7 :565-569 ; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63 :135-144 (acétate de leuprolide) ; Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13 (suppl. 5) :143-146 (endothéline 1) ; Hubbard et al., 1989, Annals of Internai Medicine, Vol. III, p. 206-212 15 (antitrypsine a1) ; Smith et al., 1989, J.Clin. Invest. 84 :1145-1146 (protéinase a1) ; Oswein et al., 1990, « Aerosolization of Proteins », Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, mars, (hormone de croissance humaine recombinante) ; Debs et al., 1988, J. Immunol. 140 :3482-3488 (interféron-y et facteur de nécrose tumorale alpha) et Platz et al., brevet U.S. n° 5 284 656 (facteur de 20 stimulation de colonies des granulocytes). un procédé et une composition pour administration pulmonaire de médicaments pour effet systémique est décrit dans le brevet U.S. n° 5 451 569, cédé le 19 septembre 1995 à Wong et al. Il est envisagé pour utilisation dans la pratique de cette invention une large 25 gamme de dispositifs mécaniques conçus pour administration pulmonaire de produits thérapeutiques, comprenant mais non limités à des nébuliseurs, des inhalateurs doseurs, et des inhalateurs de poudre, tous étant familiers pour l'homme du métier. Des exemples spécifiques de dispositifs commercialisés adaptés pour la pratique 30 de l'invention sont le nébuliseur Ultravent, fabriqué par Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri ; le nébuliseur Acorn II, fabriqué par Marquest Medical Products, Englewood, Colorado ; l'inhalateur doseur Ventolin, fabriqué par Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina ; et l'inhalateur de poudre Spinhaler, fabriqué par Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, pour n'en citer que quelques uns. 35 2955324 -24- Tous ces dispositifs requièrent l'utilisation de formulations adaptées pour la distribution du composé de la présente invention. Typiquement, chaque formulation est spécifique du type de dispositif utilisé et peut mettre en oeuvre l'utilisation d'un matériau propulseur adapté, en plus des diluants, adjuvants et/ou véhicules usuels utiles en 5 thérapie. De plus, l'utilisation de liposomes, de microcapsules ou de microsphères, de complexes d'inclusion, ou d'autres types de véhicules est envisagée. Un composé chimiquement modifié de la présente invention peut également être préparé dans différentes formulations suivant le type de modification chimique ou le type de dispositif utilisé. 10 Des formulations adaptées pour utilisation avec un nébuliseur, à jet ou ultrasonique, comprennent typiquement le composé de la présente invention dissous dans de l'eau à une concentration d'environ 0,1 à 25 mg de composé par ml de solution. La formulation peut également comprendre un tampon et un glucide simple 15 (par exemple, pour stabilisation et régulation de la pression osmotique). La formulation pour nébuliseur peut également contenir un tensioactif, afin de réduire ou prévenir l'agrégation du composé induite par une surface causée par l'atomisation de la solution dans la formation de l'aérosol. 20 Des formulations pour utilisation avec un dispositif inhalateur doseur comprennent généralement une poudre finement divisée contenant le composé de l'invention en suspension dans un propulseur à l'aide d'un tensioactif. Le propulseur peut être un matériau conventionnel quelconque utilisé à cette fin, par exemple sous la forme d'un chlorofluorocarbone, un hydrochlorofluorocarbone, un hydrofluorocarbone, 25 ou un hydrocarbure, comprenant le trichlorofluorométhane, le dichlorodifluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthanol, et le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane, ou des combinaisons de ceux-ci. Les tensioactifs adaptés comprennent le trioléate de sorbitan et la lécithine de soja. L'acide oléique peut également être utile sous la forme d'un tensioactif. 30 Les formulations pour distribution depuis un dispositif inhalateur de poudre comprennent généralement une poudre finement divisée contenant le composé de l'invention, et peuvent également comprendre un agent diluant, tel que le lactose, le sorbitol, le saccharose, ou le mannitol en des quantités qui facilitent la dispersion de la poudre depuis le dispositif, par exemple, de 50 à 90 % en poids de la formulation. Le 35 composé de la présente invention doit, de manière préférée entre toutes, être préparé 2955324 -25- sous forme particulaire avec une taille de particule moyenne de moins de 10 mm (ou des microns), de manière préférée entre toutes de 0,5 à 5 mm, pour la distribution la plus efficace dans le poumon distal. 5 Administration nasale L'administration nasale du composé de la présente invention est également envisagée. L'administration nasale permet le passage du composé dans la circulation sanguine directement après administration du produit thérapeutique produit dans le nez, 10 sans nécessiter le dépôt du produit dans le poumon. Les formulations pour administration nasale comprennent celles avec du dextrane ou du cyclodextrane. Administration transdermique 15 De nombreux procédés différents connus dans l'art pour l'administration transdermique d'un médicament, par exemple, par l'intermédiaire d'un timbre transdermique, ont des applications dans la présente invention. Des timbres transdermiques sont décrits dans, par exemple, les brevets U.S. n° 5 407 713, 5 352 456, 5 332 213, 5 336 168, 5 290 561, 5 254 346, 5 164 189, 5 163 899, 20 5 088 977, 5 087 240, 5 008 110, et 4 921 475, dont la description de chacun d'entre est présentement incorporée en référence dans son intégralité. Il peut être aisément apprécié qu'une voie d'administration transdermique peut être améliorée par l'utilisation d'un agent de pénétration dermique, par exemple, tel que les agents décrits dans les brevets U.S. n° 5 164 189, 5 008 110, et 4 879 119, dont la 25 description de chacun d'entre est présentement incorporée en référence dans son intégralité. Administration topique 30 Pour l'administration topique, des gels (à base d'eau ou d'alcool), des crèmes ou des pommades contenant des composés de l'invention peuvent être utilisés. Des composés de l'invention peuvent également être incorporés dans une base de gel ou de matrice pour application dans un timbre, qui permettrait une libération contrôlée du composé à travers la barrière transdermique. 35 Administration rectale Les compositions solides pour administration rectale comprennent des suppositoires formulés selon des procédés connus et contenant le composé de l'invention. Doses Le pourcentage de principe actif dans la composition de l'invention peut varier, sachant qu'il est nécessaire qu'il constitue une proportion telle qu'une dose adaptée soit obtenue. Évidemment, plusieurs formes galéniques unitaires peuvent être administrées approximativement en même temps. La dose utilisée sera déterminée par le médecin, et dépendra de l'effet thérapeutique souhaité, de la voie d'administration et de la durée du traitement, et de la pathologie du patient. Chez l'adulte, les doses sont généralement d'environ 0,001 à environ 50, de préférence d'environ 0,001 à environ 5 mg/kg de poids corporel par jour par inhalation, d'environ 0,01 à environ 100, de préférence de 0,1 à 70, plus particulièrement de 0,5 à 10 mg/kg de poids corporel par jour par administration orale, et d'environ 0,001 à environ 10, de préférence de 0,01 à 1 mg/kg de poids corporel par jour par administration intraveineuse. Dans chaque cas particulier, les doses seront déterminées en fonction des facteurs distinctifs pour le sujet à traiter, tels que l'âge, le poids, l'état de santé général et d'autres caractéristiques qui peuvent influencer l'efficacité du produit médicinal. De plus, le composé selon l'invention peut être administré aussi fréquemment que nécessaire afin d'obtenir l'effet thérapeutique souhaité. Certains patients peuvent répondre rapidement à une dose plus élevée ou plus faible et peuvent trouver des doses de maintenance beaucoup plus faibles suffisantes. Pour d'autres patients, il peut être nécessaire d'avoir des traitements à long terme à la fréquence de 1 à 4 doses par jour, en fonction des besoins physiologiques de chaque patient particulier. Généralement, le produit actif peut être administré par voie orale 1 à 4 fois par jour. Évidemment, pour certains patients, il sera nécessaire de prescrire pas plus d'une ou deux doses par jour. Naturellement, un patient chez lequel l'administration du composé de la présente invention est un régime thérapeutique efficace est de préférence un humain, mais peut être un animal quelconque. Ainsi, comme il apparaîtra à l'homme du métier, les -26- 2955324 -27- procédés et compositions pharmaceutiques de la présente invention sont particulièrement adaptés pour administration à un animal quelconque, en particulier un mammifère, et comprenant, mais en aucune façon limité à, des animaux domestiques, tels que des sujets félins ou canins, des animaux d'élevage, tels que, mais non limités 5 à, des sujets bovins, équins, caprins, ovins, et porcins, des animaux sauvages (à l'état sauvage ou dans un parc zoologique), des animaux de laboratoire, tels que des souris, des rats, des lapins, des chèvres, des moutons, des porcs, des chiens, des chats, etc., des espèces aviaires, telles que des poulets, des dindes, des oiseaux chanteurs, etc., c'est-à-dire, pour utilisation en médecine vétérinaire. 10 Détails des préparations Le composé de formule I peut être préparé par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par lesquels il est désigné des procédés utilisés à ce jour ou décrits 15 dans la littérature, par exemple ceux décrits par R.C. Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989, ou comme présentement décrit. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs, par exemple, des groupes amino, pour éviter leur participation indésirable aux réactions. Des groupes protecteurs conventionnels 20 peuvent être utilisés selon la pratique standard, dont des exemples sont décrits par T.W. Greene et P.G.M. Wuts dans « Protective Groups in Organic Chemistry » John Wiley et Sons, 1991. En particulier, le composé de formule I peut être préparé comme décrit dans les schémas I à III. 25 Exemples La présente invention apparaîtra plus clairement en référence aux exemples non limitatifs suivants, qui sont présentés à titre exemplaire de l'invention. Les exemples 30 suivants sont présentés afin d'illustrer plus complètement des modes de réalisation particuliers de l'invention. Cependant, ils ne doivent en aucune façon être considérés comme limitant la portée générale de l'invention. L'exemple de référence ci-dessous est présenté pour décrire la préparation d'un intermédiaire utilisé pour préparer le composé de formule I. 35 2955324 -28- Dans les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN), présentés ci-après, les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane. Les abréviations ont les significations suivantes : br = large, dd = double doublet, s = singulet ; m = multiplet. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5-chloro-1-(2-10 méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone 5 NH2 HCI Cl 15 A. Chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pyridin-4-yl-benzyl)-acétamide Une fiole est chargée avec du NaHCO3 (126 g, 1,5 mole), du chlorhydrate de 3-bromo-20 4-fluorobenzylamine (120 g, 0,5 mole) et de l'acide pyridine-4-borique (67,6 g, 2955324 -29- 0,55 mmole) et de l'alcool isopropylique (750 ml) et de l'eau (375 ml) à température ambiante. La suspension est dégazée avec N2 pendant 1,0 h à 10 °C. Dans le mélange est ajouté du complexe de dichlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènepalladium(II)-dichlorométhane (PdCl2dppf-CH2C12, 16,4 g, 20 mmoles). Le mélange de 5 réaction est amené à 80 °C tandis qu'une partie est distillée jusqu'à ce que la température interne atteigne 80 °C, et agité pendant 10 h. Une fois que la réaction est terminée (analyse CLHP), le mélange est refroidi à température ambiante, et du HCI 2 N aqueux (750 ml) est ajouté, et agité pendant 0,5 h. La solution est lavée avec du CH2C12 (750 ml et 500 ml). À la phase aqueuse est ajouté du NaOH aqueux à 50 0/0 10 (100 ml) pour ajuster le pH > 13. Après ajout de n-BuOAc (2,0 1), du charbon actif (50 g) est ajouté à la couche organique. Ce mélange est filtré sur une cartouche de Celite (50 g). Une distillation azéotrope est effectuée. Après ajout de n-BuOAc additionnel (1,01), la réaction est refroidie à 5 °C. De l'anhydride trifluoroacétique (157 g, 0,6 mole) est lentement ajouté à la solution à 5 °C. Une fois que la réaction est terminée (analyse 15 CLHP), le mélange de réaction est lavé avec du Na2CO3 aqueux à 10 % (1,0 1). une solution de HCI 5 à 6 N dans de l'isopropanol (120 ml) est introduite dans la couche organique brute à 10 °C. Du n-BuOAc additionnel (1,01) est ensuite ajouté, la suspension est laissée pendant une nuit à température ambiante. Le solide résultant est filtré à 10 °C, et séché dans une étuve à 50 °C pour obtenir 124 g (75 %) du produit 20 souhaité sous la forme d'un solide blanc : p.f. = 220 °C. Analyse élémentaire calculée pour C14H10F4N2O-HCI : C, 50,24 ; H, 3,31 ; N, 8,37. Résultats d'essai : C, 50,16 ; H, 3,08 ; N, 8,38. MS (ESI) m/z 299 (M+H). RMN 1H (300 MHz, D2O) 8 8,70 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,56-7,20 (m, 3H), 4,51 (s, 2H). 25 B. Chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide 2955324 -30- Une fiole de Parr est chargée avec du chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pyridin-4-yl-benzyl)-acétamide (123 g, 0,37 mole) et du MeOH (740 ml) à température ambiante. Ensuite, 5 % Pt/C (36,9 g, 30 % m/m) est ajouté. La fiole de réaction est 5 placée dans un système d'hydrogénation de Parr et chargée avec H2 à 50 à 60 psi. Le mélange est agité pendant >48 h tout en chargeant H2 jusqu'à ce que la pression atteigne un état stationnaire (H2 est chargé à 50 à 60 psi toutes les 2 à 3 heures pendant la journée alors qu'une pression de 10 à 20 psi est observée sans aucun remplissage supplémentaire après une nuit). Lorsque l'analyse CLHP indique que la 10 réaction est terminée, le mélange de réaction est filtré sur une cartouche de Celite. Le filtrat est distillé à 40 à 50 °C en ajoutant du n-BuOAc (1,25 I). Une fois que la distillation de MeOH est terminée, du n-BuOAc additionnel (1 I) est ajouté. La suspension résultante est laissée à refroidir à rt pendant une nuit. La suspension est refroidie à 10 °C, filtrée, et séchée à l'étuve à 50 °C pour obtenir 112 g (89 %) de produit souhaité 15 sous la forme d'un solide blanc : p.f. = 134 °C. Analyse élémentaire calculée pour C14H10F4N2O-HCI : C, 50,24 ; H, 3,31 ; N, 8,37. Résultats d'essai : C, 50,16 ; H, 3,08 ; N, 8,38. MS (ESI) m/z 305,4 (M+H). RMN 1H (300 MHz, D2O) 8 7,16-6,98 (m, 3 H), 4,34 (s, 2H), 3,42 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 3,14-2,99 (m, 3H), 1,98-1,81 (m, 4H). 20 C. 5-Chloro-7-méthyl-1 H-indole De la 5-chloro-7-méthyl-1 H-indole-2,3-dione (1,8 g, 9,23 mmoles) est ajoutée pure à une solution 1,0 M d'hydrure de lithium-aluminium dans de l'éther (92 ml). Le mélange 25 de réaction est agité à température ambiante pendant une nuit. Le mélange de réaction est inactivé avec de la glace et est dilué avec de l'acétate d'éthyle (600 ml). La phase organique est collectée, lavée avec du NH4C1 saturé (2 X100 ml) et de la saumure (50 ml). La phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour obtenir le produit brut. La purification par chromatographie 30 flash sur SiO2 en éluant avec 5 % d'acétate d'éthyle/heptane produit 1,27 g, (rendement CI 2955324 -31- 83 %) de produit souhaité. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 8 8,1 (bs, H), 7,45 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,5 (d, H), 2,5 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]+ = 166 D. 5-Chloro-1 -(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole 5 Un mélange de KOH en poudre (2,97 g, 53 mmoles) dans du DMSO (50 ml) est agité à rt pendant 15 min. Du 5-chloro-7-méthyl-1 H-indole (2,2 g, 13,28 mmoles) est ajouté. Le mélange de réaction est agité pendant 1 h et ensuite du bromure de 2-méthoxyéthyle 10 (2,49 ml, 26,5 mmoles) est ajouté. Ce mélange est agité à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est partagé entre H2O et EtOAc. La phase organique est collectée, lavée avec de l'eau (3 x 100 ml) et de la saumure (50 ml). La phase organique est déshydratée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide pour obtenir le produit brut. La purification par chromatographie flash sur SiO2 en éluant avec 20 0/0 15 d'acétate d'éthyle / heptane produit 2,85 g, (rendement 96 %) de produit souhaité. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 8 7,4 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,6 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]+ = 224 20 Cl E. 1-[5-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoro-éthanone O O À une solution de 5-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole (1,45 g, 6,5 mmoles) dans du DMF (10 ml) à 0 °C est ajouté du TFAA (0,75 ml). Après 2 h le mélange de réaction est versé dans du EtOAc et la couche organique lavée avec de l'eau et de la saumure. La phase organique est déshydratée sur du MgSO4, filtrée et concentrée sous vide pour obtenir le produit brut. Le produit brut est trituré avec du CH2Cl2 pour obtenir un solide blanc (1,2 g, rendement 58 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 8,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 4,7 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,7 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]+ = 320 F. Acide 5-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1H-indole-3-carboxylique -32- Cl O De la 1-[5-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoro-éthanone (1,1 g, 3,43 mmoles) et 25 ml de solution de NaOH 6 M sont chauffés à reflux pendant 2 jours. La réaction est refroidie à température ambiante, diluée avec de l'eau (100 ml) et acidifiée à pH=2 avec du HCI concentré. Le précipité blanc résultant est collecté pour obtenir le produit souhaité. (0,91 g, rendement 98 %). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) : 8 12,2 (bs, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,6 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]+ = 268 2955324 -33- G. N-(3-{1-f5-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-y1}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide O F N F H F Cl O 5 À une suspension d'acide 5-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique (0,608 g, 2,27 mmoles), de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide (Exemplel B, 0,774 g, 2,27 mmoles), et de EDCI (0,523 g, 2,72 mmoles) dans 50 ml de CH2C12 est ajouté du Et3N (0,76 ml, 5,45 mmoles). La réaction est agitée à température ambiante pendant une nuit. Le 10 mélange de réaction est versé dans du EtOAc et la couche organique lavée avec du NH4CI saturé, de l'eau et de la saumure. La phase organique est déshydratée sur du MgSO4, filtrée et concentrée sous vide pour obtenir le produit brut. La purification par chromatographie flash sur SiO2 en éluant avec 50 % d'acétate d'éthyle / heptane produit 0,72 g, (rendement 57 %) du produit souhaité. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 15 10,0 (bs, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,3 (d,1 H), 6,95 (s, 1H), 4,6 (t, 21H), 4,4 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,0-3,2 (m,3H), 2,65 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). LCMS m/z: [M+H]+ = 554 H. Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5-chloro-1-(2- 20 méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone -34- Cl NH2 HCI À une solution de N-(3-{1-[5-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide (0,57 g, 1,03 mmole) dans 40 ml de MeOH et 20 ml de H2O est ajouté du K2CO3 (1,42g, 10,3 mmoles). Le mélange de réaction est chauffé à 50 °C pendant une nuit. Le mélange de réaction est concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du Na2SO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu est repris dans 20 ml d'éther et du HCI 2,0 N/Et2O (5,0 ml, 10,0 mmoles) est ajouté goutte à goutte. Un précipité solide se forme et la solution éthérée est décantée. Le solide est lavé avec du Et2O additionnel puis isolé par filtration pour obtenir 0,325 g (rendement 64 %) du produit souhaité. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 8,4 (bs, 2H), 7,75 (s, H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, H), 7,2 (m, 1H), 6,95 (s, 1 H), 4,6 (m, 3H), 4,4 (m, 4H), 4,0 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,0-3,2 (m,3H), 2,65 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). LCMS m/z: [M+H]+ = 458 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f6-fluoro-l- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F -35- A. 1 -(2-Am ino-4-fluoro-3-méthyl-phényl)-2-chloro-éthanone Cl Le composé référencé est préparé selon la procédure de Glennon, R. A. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1222-1226 avec la 3-fluoro-2-méthylphénylamine en tant que matériau de départ. RMN 1H (CD3CN) 8 7,65-7,60 (m, H), 6,84 (bs, 2H), 6,44-6,38 (m, H), 4,77 (s, 2H), 2,02 (m, 3H). B. 6-Fluoro-7-méthyl-1 H-indole Le composé référencé est préparé selon la procédure de Glennon, R. A. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1222-1226 en utilisant la 1-(2-amino-4-fluoro-3-méthyl-phényl)-2-chloro-éthanone en tant que matériau de départ. RMN 1H (CD3CN) 8 9,32 (bs, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 6,46-6,44 (m, 1H), 2,38 (s, 3H). C. 6-Fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole 2955324 -36- À une solution de 6-fluoro-7-méthyl-1 H-indole (1,9 g, 12,8 mmoles) dans 20 ml de N,N-diméthylacétamide à rt est ajouté de l'hydrure de sodium (369 mg, 14,61 mmoles). Le mélange résultant est agité pendant 30 minutes à RT. De l'éther 2-bromoéthylméthylique (2,4 ml, 25,54 mmoles) est ajouté et le mélange résultant est 5 agité à rt pendant une nuit. Le mélange est dilué avec 100 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de la saumure puis séparée et déshydratée (MgSO4). La phase organique est concentrée sous vide et le résidu brut est soumis à chromatographie flash sur SiO2 (élué avec 10 heptane:EtOAc = 95:5) pour obtenir 2,2 g (83 %) du composé référencé. RMN 1H (CD3CN) 8 7,37-7,32 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,40 (d, H), 4,46 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,87 (d, 3H). D. 2,2,2-Trifluoro-1-1"6-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-éthanone À une solution de 6-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1H-indole (2,20 g, 10,62 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide à 0 °C est ajouté de l'anhydride 20 trifluoroacétique (1,8 ml, 12,94 mmoles). Le mélange résultant est agité à 0 °C jusqu'à ce que la réaction soit totale. Le mélange est dilué avec 100 ml d'eau et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml d'acétate d'éthyle (x3). La phase organique est lavée avec de la saumure puis séparée et déshydratée (MgSO4). La phase organique est concentrée sous vide et le résidu brut est soumis à chromatographie flash sur SiO2 (élué avec heptane:EtOAc = 95:5) pour obtenir 2,95 g (92 %) du composé référencé sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (CD3CN) 8 8,15-8,10 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 1 H), 4,61 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,58 (m, 3H). E. Acide 6-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique 15 2955324 -37- Une solution de 2,2,2-trifluoro-1-[6-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1H-indol-3-yl] -éthanone (2,77 g, 9,13 mmoles) dans une solution d'hydroxyde de sodium 6,25 N 5 (35 ml, 219 mmoles) est chauffée à reflux (û150 °C) jusqu'à ce que la réaction soit totale. Le mélange est refroidi à rt et ensuite à 0 °C. Le mélange est acidifié avec une solution de HCI 6 N pour atteindre un pH -2-3. La suspension est filtrée et le gâteau est rincé avec de l'eau (2 x 15 ml). Le solide est rapidement congelé et lyophilisé pour obtenir 2,17 g (95 %) du composé référencé sous la forme d'un solide blanc cassé. 10 RMN 1H (DMSO-d6) : 8 12,06 (bs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,02 (t, H), 4,58 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,56 (m, 3H). F. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[6-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carbonyll-pipérid in-4-yl}-benzyl)-acétamide À une solution d'acide 6-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1H-indole-3-carboxylique (626 mg, 2,49 mmoles) dans du dichlorométhane (40 ml) et du N,N-diméthylformamide (2 ml) est ajouté du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (601 mg, 3,13 mmoles), du 1-hydroxy-benzotriazole (369 mg, 2,73 mmoles) et de la 20 triéthylamine (1,1 ml, 7,86 mmoles). Le mélange résultant est agité pendant 20 minutes à rt. Du chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-phényl)-acétamide [Exemple 1 B] (936 mg, 2,75 mmoles) est ajouté et chauffé à 40 °C pendant 4 heures et rt pendant une nuit. Le mélange est versé dans de l'eau et la couche organique séparée. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (x3). Les phases 15 2955324 -38- organiques sont lavées avec de la saumure puis séparées et déshydratées (MgSO4). La phase organique est concentrée sous vide et le résidu brut est soumis à chromatographie flash sur SiO2 (élué avec heptane:EtOAc = 15:85) pour obtenir 1,31 g (98 %) du composé référencé sous la forme d'une huile visqueuse. RMN 1H (CD3CN) : 5 8 8,01 (bs, 1H), 7,57-7,52 (m,1 H), 7,41 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 1H), 4,54-4,38 (m, 6H), 3,68 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,12-3,01 (m, 3H), 2,57 (m, 3H), 1,87-1,62 (m, 4H). G. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1 -yll-f6-fluoro-1 -(2- 10 méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F À une solution de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[6-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl) -7-méthyl-1H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide (1,31 g, 2,44 mmoles) dans méthanol:eau (11:5) est ajouté du carbonate de potassium (3,38 g, 24,49 mmoles). Le 15 mélange résultant est agité à rt pendant une nuit. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu aqueux est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche organique est séparée et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Toutes les couches organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, déshydratées sur du MgSO4, filtrées et concentrées sous vide pour obtenir une huile 20 visqueuse. À cette dernière huile, du HCI dans du dioxane (10 ml, 40,0 mmoles) est ajouté et agité pendant 20 minutes. Le mélange est séché sous vide et le résidu est trituré avec de l'éther pendant une nuit. La suspension est filtrée et le gâteau est rincé avec de l'éther deux fois. Le solide est séché sous vide pour obtenir 758 mg (65 %) du composé référencé sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,29 (bs, 25 3H), 7,64 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,43 (bd, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16-3,06 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,82-1,60 (m, 4H). 2955324 -39- EXEMPLE 3 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-f5-fluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F NH2 HCI Où/ A. 1-(2-Amino-5-fluoro-3-méthyl-phényl)-2-chloro-éthanone Cl 5 10 Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2A en utilisant la 4-fluoro-2-méthyl-phénylamine en tant que matériau de départ. RMN 1H (CD3CN) : 8 7,32-7,28 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,51 (bs, 2H), 4,78 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). 15 B. 5-Fluoro-7-méthyl-1 H-indole 20 Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2B en utilisant la 1-(2-amino-5-fluoro-3-méthyl-phényl)-2-chloro-éthanone en tant que matériau de départ. 2955324 -40- RMN 1H (CD3CN) : 8 9,32 (bs, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,46-6,44 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H). C. 5-Fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1 D en utilisant le 5-fluoro-7-méthyl-1 H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CD3CN) : 8 7,18 (d, 10 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,47 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,66 (d, 3H). D. 2,2,2-Trifluoro-1-f5-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-éthanone Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2D en utilisant le 5-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CD3CN) : 8 8,16 (m, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 4,60 (t, 2H), 3,73 (t, 20 2H), 3,25 (s, 3H), 2,69 (m, 3H). E. Acide 5-Fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1H-indole-3-carboxylique 5 15 2955324 -41- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2E en utilisant la 2,2,2-trifluoro-1-[5-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-éthanone en tant 5 que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 12,08 (bs, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 4,56 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). F. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-f5-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carbonyll-pipérid in-4-yl}-benzyl)-acétamide Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2F en utilisant l'acide 5-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1H-indole-3-carboxylique et le chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide en tant que matériaux de départ. RMN 1H (CD3CN) : 8 8,17 (bs, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 15 2H), 7,17-7,12 (m, H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 4H), 4,37 (d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,19-3,01 (m, 3H), 2,66 (m, 3H), 1,84-1,61 (m, 4H). G. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f5-fluoro-l-(2- méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone 10 2955324 -42- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2G en utilisant le 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[5-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H 5 (DMSO-d6) : 8 8,28 (bs, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,87 (d, 1 H), 4,56 (m, 2H), 4,42 (br d, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16-3,07 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,82-1,64 (m, 4H). EXEMPLE 4 10 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f4-fluoro-l- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F NH2 HCI N 0ù/ A. 1-(2-Amino-6-fluoro-3-méthyl-phényl)-2-chloro-éthanone Cl 15 2955324 -43- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2A en utilisant la 5-fluoro-2-méthyl-phénylamine en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,15-7,10 (m, 1H), 6,49 (bs, 2H), 6,30 (dd, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). 5 B. 4-Fluoro-7-méthyl-1 H-indole Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2B en utilisant la 1- 10 (2-amino-6-fluoro-3-méthyl-phényl)-2-chloro-éthanone en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,12 (bs, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 6,65-6,63 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H). C. 4-Fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2C en utilisant le 4-fluoro-7-méthyl-1 H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,02 (d, 20 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,48 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,63 (d, 3H). 15 D. 2,2,2-Trifluoro-1-f4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-éthanone 2955324 -44- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2D en utilisant le 4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H 5 (CD3CN) : 8 8,14 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 4,63 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,66 (m, 3H). E. Acide 4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2E en utilisant la 2,2,2-trifluoro-1-[4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-éthanone en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 11,89 (bs, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,95-6,91 (m, 1 H), 6,82-6,76 (m, 1 H), 4,59 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). F. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-f4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carbonyll-pipérid in-4-yl}-benzyl)-acétamide Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2F en utilisant 20 l'acide 4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1H-indole-3-carboxylique et le 10 15 2955324 -45- chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide en tant que matériaux de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,31 (s, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 1H), 4,53-4,46 (m, 4H), 3,70 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,1-3,02 (m, 4H), 2,66 (m, 3H), 1,74 (bs, 5H). G. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f4-fluoro-l- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2G en utilisant le 10 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,33 (bs, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 2H), 6,79-6,72 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,30 (bs, 2H), 4,00 (dd, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16-2,99 (m, 3H), 2,64 (s, 3), 1,73-1,60 (m, 4H). 15 EXEMPLE 5 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-f4-fluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yll-méthanone F 20 A. 1-FIuoro-2-nitro-4-trifluorométhoxy-benzène et 4-fluoro-2-nitro-1-trifluorométhoxybenzène 5 -46- À un mélange de 1-fluoro-4-trifluorométhoxy-benzène (31,57 g, 0,18 mole) dans du H2SO4 conc. (100 ml) à 0°C est ajouté du HNO3 conc. (30 ml) goutte à goutte en une durée de 10 min. Après avoir agité le mélange à 0 °C pendant 1 h, celui-ci est versé dans de la glace. Le mélange est extrait avec du EtOAc. L'extrait organique est lavé avec H2O (3x) et de la saumure, déshydraté sur du MgSO4, filtré, et concentré sous vide pour obtenir 38 g (96 %) du produit sous la forme d'un mélange de 1-fluoro-2-nitro-4-trifl uorométhoxy-benzène et de 4-fluoro-2-nitro-1-trifluorométhoxy-benzène (-30/70, sur la base de la RMN 19F). RMN 1H (CDC13) : 8 8,00-7,90 et 7,80-7,65 (m, 1H), 7,60- 7,25 (m, 2H) ; RMN 19F (CDC13) 8 -57,59 et -58,11 (s, 3F), -109,07 et -117,90 (t, J = 6,2 et d, J = 6,2, 1F). FCO F F Un mélange de 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorométhoxy-benzène et de 4-fluoro-2-nitro-1-trifluorométhoxy-benzène et de Ni Raney (2800) dans du MeOH (250 ml) est hydrogéné à 40 psi pendant 5 h (ou jusqu'à ce que H2 ne soit plus consommé). Le catalyseur est séparé par filtration, et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est redissous dans du CH2C12, déshydraté sur du MgSO4, filtré, et concentré sous vide pour obtenir 27,4 g du produit (liquide brun foncé) sous la forme d'un mélange de 2-fluoro-5-trifluorométhoxyphénylamine et de 5-fluoro-2-trifluorométhoxy-phénylamine (-30/70, sur la base de la RMN 19F). RMN 1H (CDC13) : 8 7,15-6,90 (m, 1H), 6,70-6,30 (m, 2H), 3,60-4,25 (br m, 1 H) ; RMN 19F (CDC13) 8 -57,77 et -57,86 (s, 3F), -113,83 et -137,09 (1 H) ; MS 196 (M+1, 100 %). B. 2-Fluoro-5-trifluorométhoxy-phénylamine et 5-fluoro-2-trifluorométhoxy-phénylamine F F NH2 NH2 2955324 -47- C. Ester éthylique d'acide (5-fluoro-2-trifluorométhoxy-phényl)-carbamique F 5 À une solution de 2-fluoro-5-trifluorométhoxy-phénylamine et de 5-fluoro-2-trifluorométhoxy-phénylamine (27,4 g, 0,14 mole) et de pyridine (15,3 ml) dans du THF (200 ml) est ajouté du chloroformate d'éthyle (16,1 ml, 0,19 mole) goutte à goutte en une durée de 3 min. De la pyridine et du chloroformate supplémentaires (-1,8 eq) sont ajoutés jusqu'à ce que tout le matériau de départ ait disparu. Le mélange de réaction 10 est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec du HCI (1 M), H2O, et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 22,66 g (60 %) du produit sous la forme d'un liquide jaune. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,10-7,95 (m, 1H), 7,25- 15 7,15 (m, 1H), 6,93 (br s, 1H), 6,80-6,65 (m, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -58,53 (s, 3F), -112,08 (s, 1 F) ; MS 309 (M+CH3CN+1, 100 %), 268 (M+1). D. Ester éthylique d'acide (3-fluoro-2-iodo-6-trifluorométhoxy-phényl)-carbamique F F F O 20 F À une solution d'ester éthylique d'acide (5-fluoro-2-trifluorométhoxy-phényl)-carbamique (1,0 g, 3,74 mmoles) dans du THF (20 ml) à -78 °C est ajouté du sec-BuLi (6,4 ml, 1,4 M dans du cyclohexane, 8,98 moles) goutte à goutte en une durée de 10 min. Après 1 h, une solution de 12 (1,3 g, 5,23 mmoles) dans du THF (7 ml) est ajoutée goutte à 2955324 -48- goutte en une durée de 5 min. Après 30 min, le mélange de réaction est inactivé avec du NH4CI saturé, et le bain réfrigérant est enlevé. Le mélange est partagé avec H2O et du EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le 5 matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 1,23 g (83 %) du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,35-7,25 (m, 1H), 7,15-7,00 (m, 1H), 6,19 (br s, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -57,54 (s, 3F), -89,14 (t, J = 6,2 Hz, 1 F) ; MS 435 (M+CH3CN+1, 100 %), 394 (M+1). 10 E. Ester éthylique d'acide (3-fluoro-6-trifluorométhoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-carbamique Un mélange d'ester éthylique d'acide (3-fluoro-2-iodo-6-trifluorométhoxy-phényl)- 15 carbamique (480 mg, 1,22 mmole), de TMS-acétylène (229 pl, 1,59 mole), de TEA (256 pl, 1,83 mmole), de Cul (12 mg, 5 % en moles), et de chlorure de bistriphénylphosphinepalladium (II) (43 mg, 5 % en moles) dans du THF dégazé (10 ml) est agité à rt pendant 1 h. Du TMS-acétylène supplémentaire est ajouté afin d'entraîner la réaction totale. Le mélange est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont 20 séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 80/20) en tant qu'éluant pour obtenir 380 mg (87 %) du produit sous la forme d'un solide brun. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,30-7,15 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 1 H), 6,33 (br s, 1 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,27 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -57,54 (s, 3F), -108,17 (d, J = 6,2, 1 F) ; MS 364 (M+1, 100 %). F. 4-Fluoro-7-trifluorométhoxy-1 H-indole 2955324 -49- FCO F Un mélange d'ester éthylique d'acide (3-fluoro-6-trifluorométhoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-carbamique (390 mg, 1,07 mmole) et de KOH (600 mg, 10,7 mmoles) dans du t-BuOH (10 ml) est chauffé à 80 °C pendant 6 h. Le solvant est 5 éliminé sous vide, et le résidu est partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 80/20) en tant qu'éluant pour obtenir 176 mg (75 %) du produit sous la forme d'un liquide jaune clair. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,46 (br, s, 1H), 7,30- 10 7,15 (m, 1H), 7,10-6,95 (m, 1H), 6,85-6,55 (m, 2H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -57,75 (s, 3F), - 122,66 (d, J = 9,0 Hz, 1 F). G. 4-Fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole F F O 15 Un mélange de KOH en poudre (200 mg, 3,56 mmoles) dans du DMSO (5 ml) est agité à rt pendant 10 min. Une solution de 4-fluoro-7-trifluorométhoxy-1 H-indole (170 mg, 0,78 mmole) dans du DMSO (5 ml) est ensuite ajoutée. Après 30 min, du bromure de 2-méthoxyéthyle (147 pl, 1,56 mmole) est ajouté. Ensuite, le mélange de réaction est agité à rt pendant 4 h, celui-ci est partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches sont 20 séparées, et la couche aqueuse est extraite avec du Et2O une fois. Les extraits organiques combinés sont lavés avec H2O (2x) et de la saumure, déshydratés sur du MgSO4, filtrés, et concentrés sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 50/50) en tant qu'éluant pour obtenir 128 mg (59 %) du produit sous la forme d'une huile jaune. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,14 (d, J = 3,1 Hz, 1H), F 2955324 -50- 7,05-6,90 (m, 1 H), 6,69 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -56,08 (s, 3F), -123,48 (d, J = 9,0 Hz, 1 F) ; MS 278 (M+1, 100 %). 5 H. 2,2,2-Trifluoro-1-f4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-ylléthanone F À un mélange de 4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole (128 mg, 0,46 mmole) dans du DMF (5 ml) est ajouté du TFAA (77 pl, 0,55 mmole). Ce mélange 10 est agité à rt pendant 2 h. Du TFAA supplémentaire (231 pl, 1,65 mmole) est ajouté, et le mélange de réaction est chauffé à 50 °C pendant une nuit. Le mélange est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (95/5 à 70/30) en tant 15 qu'éluant pour obtenir 120 mg (69 %) du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7..25-7,15 (m, 1H), 6,98 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -56,79 (s, 3F), -71,35 (s, 3F), -108,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 F) ; MS 374 (M+1, 100 %). 20 I. Acide 4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carboxylique O OH O 2955324 -51- Un mélange de 2,2,2-trifluoro-1-[4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl]-éthanone (120 mg, 0,32 mmole) dans du MeOH (5 ml) et du NaOH (5 M, 10 ml) est chauffé à 80 °C pendant 1 h. Ce mélange est concentré sous vide pour éliminer le méthanol. Le résidu est dilué avec H2O, et ensuite acidifié à pH 2 avec du 5 HCI (3 M). Le mélange acidifié est extrait avec du EtOAc (2x). Les extraits organiques combinés sont lavés avec H2O et de la saumure, déshydratés sur du MgSO4, filtrés, et concentrés sous vide pour obtenir 79 mg (76 %) du produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,97 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,90 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -56,74 10 (s, 3F), -113,47 (s, 1 F) ; MS 363 (M+CH3CN+1), 322 (M+1, 100 %). J. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-f4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl) -7-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carbonyll-pipérid in-4-yl}-benzyl)-acétamide F Un mélange d'acide 4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carboxylique (79 mg, 0,24 mmole), de Et3N (74 pl, 0,52 mmole), de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide (100 mg, 0,29 mmole), et de EDCI (60 mg, 0,31 mmole) dans du CH2Cl2 (20 ml) est agité à rt pendant 5 h. Le 20 mélange est partagé entre H2O et CH2Cl2. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (50/50 à 0/100) en tant qu'éluant pour obtenir 127 mg (87 %) du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,40 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,10-6,95 (m, 25 2H), 6,79 (t, J = 0,6, 1 H),6,69 (br s, 1 H), 4,90 (br s, 1 H), 4,55-4,35 (m, 4H), 3,95 (br s, 1 H), 3,72 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,25-2,70 (m, 3H), 1,95-1,60 (m, 4H) ; RMN 15 2955324 -52- 19F (CDCI3) 8 -56,81 (s, 3F), -75,33 (s, 3F), -119,00 (s, 1 F), -121,37 (d, J = 9,3 Hz, 1 F) ; MS 608 (M+1, 100 %). K. Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-[4-fluoro-l-(2- 5 méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yll-méthanone F F O À un mélange de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl) -7-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide (120 mg, 0,2 mmole) dans du MeOH (20 ml) est ajouté du K2CO3 aqueux (200 mg, 1,6 mmole, 10 dissous dans 4 ml de H2O). Ce mélange est agité à rt pendant une nuit. La LC/MS indique que la réaction est terminée. Le mélange de réaction est concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu est 15 dissous dans du Et2O, et du HCI dans Et2O (1,0 M, 1 ml) est ajouté. La suspension résultante est concentrée sous vide, puis séchée sous vide pendant 5 h pour obtenir 85 mg (83 %) du produit sous la forme d'un solide beige. RMN 1H (CD3OD) : 8 7,75-7,50 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 6,95-6,85 (m, 1 H), 4,54 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,40-3,85 (m, 6H), 3,72 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,60-2,90 (m, 20 2H), 2,15-1,55 (m, 6H) ; RMN 19F (CD3OD) 8 -58,47 (s, 3F), -119,72 (s, 1 F), -123,00 (d, J = 5,9 Hz, 1 F) ; MS 512 (M+1, 100 %). EXEMPLE 6 25 Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-[4-chloro-l- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone 2955324 -53- A. 1-(2-Amino-6-chloro-3-méthyl-phényl)-2-chloro-éthanone Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2A en utilisant la 5-chloro-2-méthylphénylamine en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,05 (d, 1H), 6,69 (d, 2H), 4,89 (bs, 2H), 4,72 (s, 2H), 2,14 (s, 3H). B. 4-Chloro-7-méthyl-1 H-indole Cl 15 Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2B en utilisant la 1-(2-amino-6-chloro-3-méthyl-phényl)-2-chloro-éthanone en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,15 (bs, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H). Cl 5 10 20 C. 4-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole Cl Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2C en utilisant le 4-chloro-7-méthyl-1 H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,12 (d, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (d, 3H). D. 2,2,2-Trifluoro-1-f4-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-éthanone Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2D en utilisant le 4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,96 (m, 1H), 7,22.-7,19 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,72 (t, 15 2H), 3,31 (s, 3H), 2,68 (m, 3H). E. Acide 4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2E en utilisant la 2,2,2-trifluoro-1-[4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-éthanone en tant -54- 20 2955324 -55- que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 11,95 (bs, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,08-7,06 (m, 1 H), 6,96-6,93 (m, 1 H), 4,59 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,66 (m, 3H). F. N-(3-{1-f4-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-y1}- 5 4-fluoro-benzyl)-2,2,2-trifluoro-acétamide Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2F en utilisant l'acide 4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique et le chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-phényl)-acétamide en tant que 10 matériaux de départ. RMN 1H (CDC13) : 8 7,16-7,09 (m, 3H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 5,00 (bs, 2H), 4,52-4,49 (m, 2H), 4,46-4,42 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,19-3,06 (m, 3H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,68 (m, 3H), 1,91-1,63 (m, 4H). G. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-f4-chloro-1-(2- méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2G en utilisant le N-(3-{1-[4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,38 (br s, 3 H), 7,51 (bs, 2H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,57-4,54 (m, 2H), 4,18 (bs, H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,10 (bs, 2H), 2,86 (bs, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,81-1,62 (m, 4H). 2955324 -56- EXEMPLE 7 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-(1-butyl-7-fluoro-4- trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-méthanone. A. 1-Butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole OCF3 Le produit référencé (0,780 g, 98 %) est obtenu d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 D à l'exception de l'utilisation de 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole 10 (0,636 g, 2,9 mmoles) en tant que matériau de départ et de bromure de n-butyle en tant qu'agent d'alkylation. RMN 1H (300 MHz, (CDCI3) : 8 7,27 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -57,69 (s, 3F), -136,80 (s, 1 H). 15 B. 1-(1-Butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluoro-éthanone. O OCF3 CF3 Le produit référencé (0,932 g, 93 %) est obtenu d'une manière similaire à celle décrite 20 dans l'exemple 1E à l'exception de l'utilisation de 1-butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole (0,780 g, 2,83 mmoles) en tant que matériau de départ. RMN 1H (300 MHz, (CDCI3) : 8 7,27 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -57,90 (s, 3F), -71,10 (s, 3H), - 134,86 (d, J = 12,9 Hz, 1H). 5 -57- C. Acide 1-butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1H-indole-3-carboxylique O OCF3 OH Un mélange de 1-(1-butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1H-indol-3-yl)-2,2, 2-trifluoroéthanone (23,4 g, 62,6 mmoles) dans du MeOH (100 ml) et du NaOH 5 M (100 ml) est chauffé à 80 °C pendant une nuit. La LC/MS indique que la réaction est terminée. Le 10 mélange de réaction est refroidi à rt, puis concentré sous vide pour éliminer la plupart du MeOH. Le résidu est dissous dans H2O, puis lavé avec du Et2O une fois. La couche aqueuse est lentement acidifiée à pH -2 avec HCI conc. La suspension acidifiée est extraite avec du Et2O, et l'extrait organique est lavé avec H2O et de la saumure, déshydraté sur du MgSO4, filtré, et concentré sous vide. Le résidu est mis en 15 suspension dans DCM/heptane (10/90). La poudre blanche d'acide 1-butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carboxylique (19,4 g, 96 %) dans la suspension est collectée par filtration sous aspiration et séchée par l'air. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,02 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 4,49 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -57,74 (s, 3F), -135,65 (d, J = 11,3 Hz, 1 F) ; MS 20 361 (M+CH3CN+1), 320 (M+1, 100 %). D : N-{3-f 1-(1-Butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carbonyl)-pipéridin-4-yll-4-fluoro-benzyl}-2,2, 2-trifluoro-acétamide. 2955324 -58- Un mélange d'acide 1-butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1H-indole-3-carboxylique (19,1 g, 59,6 mmoles), de Et3N (24,8 ml, 177,9 mmoles), de chlorhydrate de 2,2,2- 5 trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide (26,4 g, 77,5 mmoles), et de EDCI (17,1 g, 89,3 mmoles) dans du CH2Cl2 est agité à rt pendant une nuit. La CCM et la LC/MS indiquent que la réaction est terminée. Le mélange est partagé entre H2O et CH2Cl2. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (40/60 à 0/100) en tant qu'éluant pour obtenir le composé référencé (36 g, 99 %) sous la forme d'une mousse blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,37 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,10-6,85 (m, 4H), 4,95 (br s, 1H), 4,60-4,35 (m, 4H), 3,90 (br s, 1 H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,25-2,70 (m, 3H), 2,05-1,50 (m, 4H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -57,54 (s, 3F), -75,39 (s, 3F), -119,31 (s, 1 F), - 134,96 (d, J = 11,3 Hz, 1 F) ; MS 608 (M+1, 100 %). E : Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll- (1-butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-méthanone Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2G en utilisant le N-{3-[1-(1-Butyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carbonyl)-pipéridin-4-yl]-4-fluorobenzyl}-2,2, 2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6) : 2955324 -59- 8 8,30 (br s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,18-7,02 (m, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,19-3,09 (m, 4H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,89 (t, J =7,2 Hz, 3H). RMN 19F (DMSO-d6) 8 -56,76 (s, 3F), -75,39 (s, 3F), -119,29 (s, 1 F), -135,15 (d, J =12,9 Hz, 1 F). MS 510 (M+1, 100 %). EXEMPLE 8 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1 -yll-f4,7-dichloro-1-(2- méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone F A. Ester méthylique d'acide 4,7-dichloro-1 H-indole-3-carboxylique Cl La N-(2, 5-Dichloro-phényl)-hydroxylamine est préparée selon la procédure de Evans, D. A. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3351-3354 avec le 2,5-dichloronitrobenzène en tant que matériau de départ. Le produit brut est utilisé pour l'étape suivante sans purification 20 supplémentaire selon la procédure de Jih Ru Hwu et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1577-1582 pour obtenir le composé référencé. RMN 1H (CD3OD) : 8 8,03 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 3,86 (s, 3H). 5 10 15 2955324 -60- B. Ester méthylique d'acide 4,7-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2C en utilisant 5 l'ester méthylique d'acide 4,7-dichloro-1 H-indole-3-carboxylique en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,73 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 4,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,22 (s, 3H). C. Acide 4,7-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carboxylique Cl À une solution d'ester méthylique d'acide 4,7-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique (285 mg, 0,94 mmole) dans THF:MeOH:H2O (1:1:1) (15 ml) est ajouté de l'hydroxyde de lithium hydraté (270 mg, 6,43 mmoles) et le mélange est agité à rt 15 pendant une nuit. Les solvants sont éliminés sous vide et le résidu aqueux est rapidement congelé et lyophilisé. Le solide est trituré avec DCM:MeOH (8:2), filtré et le filtrat est évaporé sous vide et séché sous vide pour obtenir le composé référencé. RMN 1H (CD3OD) : 8 7,47 (s, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 4,70 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,27 (s, 3H). 20 D. N-(3-{1-f4,7-Dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide 10 2955324 -61- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2F en utilisant l'acide 4,7-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique et le chlorhydrate de 5 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide en tant que matériaux de départ. MS (ES+) : 574, 576 & 578 ([M+H], motif x2 « CI »). E. Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-[4,7-dichloro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone 10 Cl Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2G en utilisant le N-(3-{1-[4,7-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluorobenzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,26 (bs, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (br d, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 15 7,18-7,14 (m, 1H), 4,77-4,70 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,84 (bs, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,13 (bs, 2H), 2,92-2,84 (m, H), 1,89-1,63 (m, 4H). EXEMPLE 9 Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-[7-chloro-4-fluoro-1-20 (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone Cl N O / FF F 2955324 -62- Cl A. Ester méthylique d'acide 7-chloro-4-fluoro-1 H-indole-3-carboxylique 5 Cl Le N-(2-Chloro-5-fluorophényl)-hydroxylamine est préparé selon la procédure de Evans, D. A. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3351-3354 en utilisant le 2-chloro-5-fluoronitrobenzène en tant que matériau de départ. Le mélange brut est utilisé dans l'étape suivante sans 10 aucune purification. Le composé référencé est préparé selon la procédure de Jih Ru Hwu et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1577-1582 en utilisant la N-(2-chloro-5-fluorophényl)-hydroxylamine brute. RMN 1H (CD3OD) : 8 8,02 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H). 15 B. Ester méthylique d'acide 7-chloro-4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique Cl 2955324 -63- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2C en utilisant l'ester méthylique d'acide 7-chloro-4-fluoro-1 H-indole-3-carboxylique en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,74 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 3,24 (s, 3H). C. Acide 7-chloro-4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carboxylique 10 Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 10C en utilisant l'ester méthylique d'acide 7-chloro-4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique en tant que matériau de départ. RMN 1H (CD3OD) : 8 7,62 (s, 1H), 7,09 (dd, 1 H), 6,77-6,71 (m, 1 H), 4,71 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,28 (s, 3H). 15 D. N-(3-{1-[7-Chloro-4-fluoro-1 -(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2F en utilisant 20 l'acide 7-chloro-4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique et le chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide en tant que matériaux de départ. MS (ES+) : 558 & 560 ([M+H], motif xl "Cl"). Cl N O / FF F 5 2955324 -64- E. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-f7-chloro-4-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone Cl 5 Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2G en utilisant le N-(3-{1-[7-chloro-4-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,26 (bs, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,37 (bs, 3H), 3,22 10 (s, 3H), 3,16-3,08 (m, 2H), 1,82-1,52 (m, 4H). EXEMPLE 10 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-f7-chloro-1- (2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yll-méthanone F O 15 A. 4-Chloro-2-nitro-1-trifluorométhoxy-benzène et 1-chloro-2-nitro-4-trifluorométhoxy- benzène -65- F F FO N. Cl O Cl À un mélange de 1-chloro-4-trifluorométhoxy-benzène (9,24 g, 47 mole) dans du H2SO4 conc. (30 ml) à 0°C est ajouté du HNO3 conc. (10 ml) goutte à goutte en une durée de 5 min. Après avoir agité le mélange à 0 °C pendant 1 h, celui-ci est versé dans de la glace. Du H2O supplémentaire est ajouté, et le mélange résultant est extrait avec du EtOAc. L'extrait organique est lavé avec H2O (3x) et de la saumure, déshydraté sur du MgSO4, filtré, et concentré sous vide pour obtenir 10,87 g (95 %) du produit sous la forme d'un mélange de 1-chloro-2-nitro-4-trifluorométhoxy-benzène et de 4-chloro-2-nitro-1-trifluorométhoxy-benzène (50/50, sur la base de la RMN 19F). RMN 1H (CDC13) : 8 8,05-7,95 et 7,85-7,70 (m, 1H), 7,70-7,55 et 7,50-7,35 (m, 2H) ; RMN 19F (CDC13) 8 -57,32 et -57,84 (s, 3F), -109,07 et -117,90 (t, J = 6,2 Hz et d, J = 6,2 Hz, 1 F). B. 7-Chloro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole F F F O Cl À un mélange de 4-chloro-2-nitro-1-trifluorométhoxy-benzène et de 1-chloro-2-nitro-4-trifluorométhoxy-benzène (10,0 g, 41,4 mmoles) dans du THF (100 ml) à -78 °C est ajouté du bromure de vinylmagnésium (177 ml, 0,7 M dans du THF, 124 mmoles) lentement en une durée de 10 min. Après avoir agité ce mélange à -78 °C pendant 1 h, du NH4CI saturé est ajouté, et le bain réfrigérant est enlevé. Le mélange de réaction est partagé entre H2O et EtOAc, et les deux couches sont séparées. La couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 1,34 g (13 %) du produit sous la forme d'une huile brune. RMN 1H (CDC13) : 8 8,48 (br, s, 1H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,00- 2955324 -66- 6,85 (m, 1H), 6,70-6,65 (m, 1 H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -57,41 (s, 3F) ; MS 235 (M+, 100 %). C. 7-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indole F F F O 5 / Un mélange de 7-chloro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole (1,34 g, 5,69 mmoles), de KOH en poudre (1,59 g, 28,4 mmoles) dans du DMSO (10 ml) est agité à rt pendant 5 min. Du bromure de 2-méthoxyéthyle (803 pl, 8,53 mmoles) est ajouté. Après avoir agité le mélange de réaction à rt pendant une nuit, celui-ci est partagé entre H2O et Et2O. Les 10 deux couches sont séparées, et la couche aqueuse est extraite avec du Et2O (3x). Les extraits organiques combinés sont lavés avec H2O et de la saumure, déshydratés sur du MgSO4, filtrés, et concentrés sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 1,16 g (69 %) du produit sous la forme d'un liquide jaune clair. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,20-7,05 (m, 2H), 15 6,95-6,85 (m, 1 H), 6,60-6,55 (m, 1 H), 4,45 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -57,33 (s, 3F) ; MS 248 (100 %), 293 (M+, 100 %) D. 1-1.7-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yll-2,2,2-trifluoroéthanone F 20 2955324 -67- Un mélange de 7-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indole (1,16 g, 3,95 mmoles) et de TFAA (1,65 ml, 11,8 mmoles) dans du DMF (20 ml) est chauffé à 45 °C pendant une nuit. La CCM indique -90 % de conversion. Du TFAA supplémentaire (-0,4 ml) est ajouté, et le mélange de réaction est agité à rt pendant 4 h 5 supplémentaires. Le mélange est ensuite partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (95/5 à 50/50) en tant qu'éluant pour obtenir 1,13 g (73 %) du produit sous la forme d'une huile visqueuse verte. RMN 1H (CDCI3) : 8 10 8,05-8,00 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 4,81 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -58,33 (s, 3F), -71,94 (s, 3F) ; MS 390 (M+1, 100 %). E. Acide 7-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1H-indole-3-carboxylique F F 15 O Un mélange de 1-[7-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoro-éthanone (106 mg, 0,27 mmole) dans du MeOH (10 ml) et du NaOH (5 M, 5 ml) est chauffé à 80 °C pendant une nuit. Ce mélange est concentré sous vide pour éliminer le méthanol. Le résidu est dilué avec H2O, puis lavé avec du Et2O une fois. La 20 couche aqueuse est acidifiée à pH 2 avec du HCI (3 M). Le mélange acidifié est extrait avec du Et2O (2x). Les extraits organiques combinés sont lavés avec H2O et de la saumure, déshydratés sur du MgSO4, filtrés, et concentrés sous vide pour obtenir 59 mg (64 %) du produit sous la forme d'une poudre beige. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,02 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 4,76 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -57,48 (s, 3F) ; MS 379 (M+CH3CN+1), 338 (M+1, 100 %). 2955324 -68- F. N-(3-{1-f7-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carbonyllpipérid in-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2,2-trifluoro-acétamide F O Un mélange d'acide 7-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3- 5 carboxylique (59 mg, 0,18 mmole), Et3N (73 pl, 0,55 mmole), de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide (77 mg, 0,23 mmole), et de EDCI (50 mg, 0,26 mmole) dans du CH2Cl2 (10 ml) est agité à rt pendant une nuit. Le mélange est partagé entre H2O et CH2Cl2. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et 10 concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (50/50 à 0/100) en tant qu'éluant pour obtenir 60 mg (54 %) du produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,33 (s, 1H), 7,25-7,10 (m, 4H), 7,10-6,90 (m, 2H), 4,95 (br s, 1 H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,46 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 3,95-3,60 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25-3,00 (m, 2H), 3,00-2,75 (m, 1H), 2,05-1,50 (m, 4H) ; RMN 19F 15 (CDCI3) 8 -57,19 (s, 3F), -75,39 (s, 3F), -119,31 (s, 1 F) ; MS 624 (M+1, 100 %). G. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f7-chloro-l- (2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yll-méthanone F 2955324 -69- À un mélange de N-(3-{1-[7-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide (60 mg, 0,096 mmole) dans du MeOH (10 ml) est ajouté du K2CO3 aqueux (106 mg, 0,77 mmole, dissous dans 3 ml de H2O). Ce mélange est agité à rt pendant une nuit. La LC/MS indique que la 5 réaction est terminée. Le mélange de réaction est concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans du Et2O, et HCI dans du Et2O (1,0 M, 2 ml) est ajouté. La suspension résultante est 10 concentrée sous vide, puis séchée sous vide pour obtenir 37 mg (68 %) du produit sous la forme d'un solide beige. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,26 (br,s 3H), 7,71 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 2H), 7,30-7,1.5 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 4,90-4,55 (m, 3H), 3,99 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,90-3,60 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,20-2,70 (m, 3H), 1,95-1,45 (m, 4H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -56,31 (s, 3F), -119,17 (s, 1 F) ; MS 528 (M+1, 15 100 %). EXEMPLE 11 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-(1-propyl-7-fluoro-4- trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-méthanone A. 1-Propyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole Le produit référencé (0,48 g, 36 %) est obtenu d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 D à l'exception de l'utilisation de 7-fluoro-4-triflorométhoxy-1 H-indole (1,118 g, 5,10 mmoles) en tant que matériau de départ et de bromure de n-propyle en tant qu'agent d'alkylation. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 8 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,84 20 25 2955324 -70- (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,923 (t, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 - 57,69 (s, 3F), -136,80 (d, J = 12,9 Hz, 1 F). Le produit référencé (0,400 g, 57 %) est obtenu d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1E à l'exception de l'utilisation de 1-propyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1H-indole (0,512 g, 1,96 mmole) en tant que matériau de départ. RMN 1H (300 MHz, 10 CDCI3) : 8 7,9 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,1-7,0, 1H), 4,28 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,0 (t, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) 8 -58 (s, 3F), -71 (s, 3F), -134 (s, 1 F). C. Acide 1-propyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1H-indole-3-carboxylique O OCF3 OH Un mélange de 1-(1-propyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1H-indol-3-yl)-2,2, 2-trifluoroéthanone (0,787 g, 2,20 mmoles) dans du NaOH 6,25 N (15 ml) est chauffé à 100 °C pendant 2 h puis refroidi à rt en 3 j. Le mélange de réaction est refroidi à rt, puis dilué 20 avec H2O et du CH2Cl2. La couche aqueuse est lavée avec du CH2Cl2 puis lentement acidifiée à pH -3 avec HCI conc. Le précipité solide est collecté par filtration sous aspiration et séché par l'air pour obtenir le produit référencé (33 %). RMN 1H (CDCI3) : 8 B : 1-(1-Propyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluoro-éthanone. O CF3 5 15 -71- 12,13 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 4,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -56,74 (s, 3F), -134,77 (s, 1 F). D : N-{3-f1-(1-Propyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1H-indole-3-carbonyl) -pipéridin-4-yIl-4-5 fluoro-benzyl}-2,2,2-trifluoro-acétamide. Le produit référencé (0,360 g, 86 %) est obtenu d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1G à l'exception de l'utilisation de l'acide 1-propyl-7-fluoro-4- 10 trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carboxylique (0,215 g, 0,70 mmole) en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,31 (s, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,60 (bs, 1 H), 4,49 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,95 (br s, 1H), 3,90 (br s, 1H), 3,10 (m), 1,95 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -57,71 (s, 3F), -75,54 (s, 3F), -119,20 (s, 1 F), -135,90 (d, J = 12,9 Hz, 1 F). 15 E : Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll- (1-propyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-méthanone. Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1H en utilisant le N- 20 {3-[1-(1-propyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carbonyl)-pipéridin-4-yl]-4-fluorobenzyl}-2,2, 2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,32 (br s, 2H), 7,80 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,39-7,38 (m, 1 H), 7,25-7,22 (t, 1H), 7,21-7,7.06 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,99 (d, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 3,06- 2955324 -72- 2,80 (bs, 1 H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -56,75 (s, 3F), -119,35 (s, 1 F), -135,15 (d, J =12,9 Hz, IF). MS 496 (M+1, 100 %). EXEMPLE 12 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-f4-chloro-1-(2- méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yll-méthanone F F O A. 4-Chloro-7-trifluorométhoxy-1 H-indole Cl F F À un mélange de 4-chloro-2-nitro-1-trifluorométhoxy-benzène et de 1-chloro-2-nitro-4-trifluorométhoxy-benzène (10,0 g, 41,4 mmoles, exemple 10-A) dans du THF (100 ml) à -78 °C est ajouté du bromure de vinylmagnésium (177 ml, 0,7 M dans du THF, 124 mmoles) lentement en une durée de 10 min. Après avoir agité ce mélange à -78 °C pendant 1 h, du NH4CI saturé est ajouté, et le bain réfrigérant est enlevé. Le mélange de réaction est partagé entre H2O et EtOAc, et les deux couches sont séparées. La couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 1,51 g (15 %) du produit FCO 2955324 -73- sous la forme d'une huile brune. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,48 (br, s, 1H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,15-6,95 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 1 H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -57,51 (s, 3F) ; MS 235 (M+, 100 %). 5 B. 4-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole Cl F O Un mélange de 4-chloro-7-trifluorométhoxy-1 H-indole (1,51 g, 6,41 mmoles), de KOH en poudre (1,80 g, 32,0 mmoles) dans du DMSO (15 ml) est agité à rt pendant 5 min. Du bromure de 2-méthoxyéthyle (1,2 ml, 12,8 mmoles) est ajouté. Après avoir agité le 10 mélange de réaction à rt pendant une nuit, celui-ci est partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche aqueuse est extraite avec du Et2O (3x). Les extraits organiques combinés sont lavés avec H2O et de la saumure, déshydratés sur du MgSO4, filtrés, et concentrés sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 1,11 g (58 %) du 15 produit sous la forme d'une huile jaune clair. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,20 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,10-6,90 (m, 2H), 6,61 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -56,58 (s, 3F) ; MS 248 (100 %), 293 (M+). 20 C. 1-f4-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yll-2,2,2-trifluoroéthanone F 2955324 -74- Un mélange de 4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole (1,11 g, 3,78 mmoles) et de TFAA (1,42 ml, 0,2 mmoles) dans du DMF (15 ml) est chauffé à 40 °C pendant une nuit. Le mélange de réaction est refroidi à rt et agité à rt pendant une nuit. Du TFAA supplémentaire (400 pl) est ajouté, et le mélange de réaction est 5 chauffé à 60 °C pendant 2 h. Le mélange est ensuite partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 0,89 g (61 %) du produit sous la forme d'une huile verte. RMN 1H (CDCI3) : 8 10 8,03 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 4,55 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -56,56 (s, 3F), -71,42 (s, 3F) ; MS 390 (M+1, 100 %). D. Acide 4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carboxylique O Cl OH FCO F 15 F O Un mélange de 1-[4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoro-éthanone (890 mg, 2,28 mmoles) dans du MeOH (20 ml) et du NaOH (5 M, 10 ml) est chauffé à 80 °C pendant 5 h. Le mélange de réaction est refroidi à rt et agité à cette température pendant une nuit. Ce mélange est concentré sous vide pour 20 éliminer le méthanol. Le résidu est dilué avec H2O, puis lavé avec du Et2O une fois. Le lavage organique est extrait avec du Et2O (2x). Les couches aqueuses combinées sont acidifiées à pH 1 avec du HCI (3 M). Le mélange acidifié est extrait avec du Et2O (2x). Les extraits organiques combinés sont lavés avec H2O et de la saumure, déshydratés sur du MgSO4, filtrés, et concentrés sous vide pour obtenir 620 mg (80 %) du produit sous la forme d'une poudre beige. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,02 (s, 1H), 7,35-7,15 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 4,50 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -56,52 (s, 3F) ; MS 379 (M+CH3CN+1), 338 (M+1, 100 %). 2955324 -75- E. N-(3-{1-f4-Chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carbonyllpipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide F F O Un mélange d'acide 4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole-3- 5 carboxylique (260 mg, 0,77 mmole), de Et3N (322 pl, 2,31 mmoles), de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide (341 mg, 1,0 mmoles), et de EDCI (221 mg, 1,15 mmole) dans du CH2Cl2 (20 ml) est agité à rt pendant une nuit. Le mélange est partagé entre H2O et CH2Cl2. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et 10 concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (50/50 à 0/100) en tant qu'éluant pour obtenir 280 mg (58 %) du produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,33 (m, 1H), 7,20-6,90 (m, 5H), 6,74 (br s, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 4,60-4,35 (m, 4H), 3,90-3,55 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,25-3,00 (m, 2H), 3,00-2,75 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -56,58 (s, 3F), -75,32 (s, 15 3F), -118,91 (s, 1 F) ; MS 624 (M+1, 100 %). F. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f4-chloro-l- (2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yll-méthanone 2955324 -76- F O À un mélange de N-(3-{1-[4-chloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide (270 mg, 0,43 mmole) dans du MeOH (10 ml) est ajouté du K2CO3 aqueux (475 mg, 3,44 mmoles, dissous 5 dans 3 ml H2O). Ce mélange est agité à rt pendant une nuit. La LC/MS indique que la réaction est terminée. Le mélange de réaction est concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans 10 du Et2O, et HCI dans du Et2O (1,0 M, 3 ml) est ajouté. La suspension résultante est concentrée sous vide, puis séchée sous vide pour obtenir 126 mg (51 %) du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,36 (br,s 3H), 7,71 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 1H), 7,35-7,10 (m, 3H), 4,75 (br d, J = 13,1, 1H), 4,48 (t, J = 5,0, 2H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,75-3,50 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,20-3,05 (m, 2H), 15 3,00-2,80 (m, 1H), 1,95-1,45 (m, 4H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -55,73 (s, 3F), -119,37 (s, 1 F) ; MS 528 (M+1, 100 %). EXEMPLE 13 20 Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-[7-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol-3-yll-méthanone 2955324 -77- O F À un mélange de 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène (3,27 ml, 23,3 mmoles) 5 dans du THF (100 ml) à -78 °C est ajouté du bromure de vinylmagnésium (100 ml, 0,7 M dans du THF, 70 mmoles) lentement en une durée de 30 min. Après avoir agité ce mélange à -78 °C pendant 30 min, du NH4CI saturé est ajouté, et le bain réfrigérant est enlevé. Le mélange de réaction est partagé entre H2O et EtOAc, et les deux couches sont séparées. La couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, 10 déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 50/50) en tant qu'éluant pour obtenir 0,93 g (19 %) du produit sous la forme d'une huile brune. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,53 (br, s, 1H), 7,50-7,15 (m, 2H), 7,00-6,85 (m, 1H), 6,85-6,70 (m, 1 H) ; RMN 19F (CDCI3) : 6 - 60,56 (s, 3F), -129,63 (d, J = 11,3 Hz, 1 F) ; MS 203 (M+, 100 %). 15 B. 7-Fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indole A. 7-Fluoro-4-trifluorométhyl-1 H-indole F 2955324 -78- O À un mélange de 7-fluoro-4-trifluorométhyl-1 H-indole (0,91 g, 4,48 mmoles), de KOH en poudre (1,26 g, 22,4 mmoles) dans du DMSO (15 ml) est ajouté du bromure de 2-méthoxyéthyle (0,63 ml, 6,72 mmoles). Après avoir agité le mélange de réaction à rt 5 pendant une nuit, celui-ci est partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche aqueuse est extraite avec du Et2O. L'extrait organique est lavé avec H2O et de la saumure, déshydraté sur du MgSO4, filtré, et concentré sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 50/50) en tant qu'éluant pour obtenir 0,66 g (56 %) du produit sous la forme d'une huile jaune limpide. 10 RMN 1H (CDCI3) : 8 7,40-7,20 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 6,66 (br s, 1H), 4,48 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -60,64 (s, 3F), -130,33 (d, J =11,3 Hz, 1 F) ; MS 262 (M+1, 100 %) C. 2,2,2-Trifluoro-1-f7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol-3-yll- 15 éthanone O Un mélange de 7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1H-indole (660 mg, 2,53 mmoles) et de TFAA (1,05 ml, 7,51 mmoles) dans du DMF (15 ml) est chauffé à 45 °C pendant 3 jours. Le mélange est partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches 20 sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 2955324 -79- 0,30 g (33 %) du produit sous la forme d'une poudre jaune clair. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 4,6, 8,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 8,8, 11,4 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 - 58,68 (s, 3F), -72,32 (s, 3F), -129,24 (d, J = 14,1 Hz, 1 F) ; MS 338 (M-19), 358 (M+1, 5 100 %). O Un mélange de 2,2,2-trifluoro-1-[7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol- 10 3-yl]-éthanone (285 mg, 0,8 mmoles) dans du MeOH (15 ml) et du NaOH (5 M, 5 ml) est chauffé à 90 °C pendant une nuit. Ce mélange est concentré sous vide pour éliminer le méthanol. Le résidu est dilué avec H2O, puis lavé avec du EtOAc une fois. La couche aqueuse est acidifiée à pH 2 avec du HCI (3 M). Le mélange acidifié est extrait avec du Et2O (2x). Les extraits organiques combinés sont lavés avec H2O et de 15 la saumure, déshydratés sur du MgSO4, filtrés, et concentrés sous vide pour obtenir 170 mg du produit brut (contenant de l'acide 7-méthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indole-3-carboxylique en tant que sous-produit) sous la forme d'une poudre beige. Ce matériau est utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 20 E. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-f7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl) -4-trifluorométhyl-1 H-indole-3-carbonyll-pipérid in-4-yl}-benzyl)-acétamide D. Acide 7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indole-3-carboxylique F FO OH 2955324 -80- O Un mélange d'acide 7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1H-indole-3-carboxylique (170 mg, 0,56 mmole), de Et3N (234 pl, 1,68 mmole), de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide (248 mg, 0,73 mmole), et 5 de EDCI (160 mg, 0,83 mmole) dans du CH2Cl2 (10 ml) est agité à rt pendant une nuit. Le mélange est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (25/75 à 0/100) en tant qu'éluant pour obtenir 93 mg (28 %) du produit sous la forme 10 d'une poudre blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,50-7,35 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 7,05-6,90 (m, 2H), 6,65 (br s, 1H), 5,10-4,90 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 4H), 4,05-3,80 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 2H), 3,00-2,75 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -58,00 et -59,17 (total 3F), -75,36 (s, 3F), -118,5 et -119,31 (total 1 F), -129,30 (s, 1 F) ; MS 592 (M+1, 100 %). 15 F. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f7-fluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F 2955324 -81- À un mélange de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl) -4-trifluorométhyl-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide (85 mg, 0,14 mmole) dans du MeOH (3 ml) est ajouté du K2CO3 aqueux (158 mg, dissous dans 1,5 ml de H2O). Ce mélange est agité à rt pendant 2 jours. Le mélange de réaction est 5 concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans du Et2O, et du HCI dans Et2O (1,0 M, 2 ml) est ajouté. La suspension résultante est concentrée sous vide, puis séchée sous vide pour obtenir 10 70 mg (92 %) du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,33 (br,s 3H), 7,78 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,45-7,30 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 4,80-4,65 (m, 1H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 1H), 1,95-1,75 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 3H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -55,33 (s, 3F), -119,29 (s, IF), -127,56 (d, J =11,3 Hz, 1 F) ; MS 496 15 (M+1, 100 %). EXEMPLE 14 Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-[7-méthoxy-1-(2- 20 méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[7-méthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl) -4-trifluorométhyl-1 H-indole-3-carbonyll-pipérid in-4-yl}-benzyl)-acétamide 2955324 -82- O Le composé référencé est isolé sous la forme d'un sous-produit de la préparation de l'exemple 13E. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 7,05-6,90 (m, 1H), 6,68 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,10-4,85 (m, 1H), 4,65- 5 4,50 (m, 2H), 4,50-4,35 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,68 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20-2,95 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 1H), 2,05-1,50 (m, 4H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -57,58 et -58,83 (total 3F), -75,36 (s, 3F) ; MS 604 (M+1, 100 %). B. Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-[7-méthoxy-l-(2- 10 méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F O À un mélange de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[7-méthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl) -4-trifluorométhyl-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide (55 mg, 0,091 mmole) dans du MeOH (3 ml) est ajouté du K2CO3 aqueux (100 mg, dissous 15 dans 1,5 ml H2O). Ce mélange est agité à rt pendant 2 jours. Le mélange de réaction est concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans du Et2O, et du HCI dans Et2O (1,0 M, 3 ml) est 2955324 -83- ajouté. La suspension résultante est concentrée sous vide, puis séchée sous vide pour obtenir 45 mg (90 %) du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,27 (br,s 3H), 7,75-7,30 (m, 4H), 7,30-7,15 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,85-4,65 (m, 1H), 4,65-4,45 (m, 2H), 4,10-3,85 (m, 5H), 3,80-3,50 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,15- 5 2,95 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 1H), 1,95-1,40 (m, 4H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -56,83 (s, 3F), -119,23 (s, 1 F) ; MS 508 (M+1, 100 %). EXEMPLE 15 10 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f7-fluoro-l- (2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F A. 7-Fluoro-4-méthyl-1 H-indole F 15 À un mélange de 1-fluoro-2-nitro-4-méthyl-benzène (5,17 g, 33,3 mmoles) dans du THF (100 ml) à -78 °C est ajouté du bromure de vinylmagnésium (100 ml, 1,0 M dans du THF, 100 mmoles) lentement en une durée de 30 min. Après avoir agité ce mélange à - 78 °C pendant 30 min, du NH4CI saturé est ajouté, et le bain réfrigérant est enlevé. Le mélange de réaction est partagé entre H2O et EtOAc, et les deux couches sont 20 séparées. La couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 50/50) en tant qu'éluant pour obtenir 1,19 g du produit (contenant -50 % de matériau de départ) sous la forme d'une huile brune. Ce matériau 2955324 -84- brut est utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,32 (br, s, 1 H), 7,30-7,20 (m, 1 H), 6,90-6,70 (m, 2H), 6,65-6,55 (m, 1 H), 2,51 (s, 3) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -138,96 (s, 3F). 5 B. 7-Fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indole O Un mélange de 7-fluoro-4-méthyl-1 H-indole (0,5 g, 3,35 mmoles), de KOH en poudre (0,93 g, 16,7 mmoles) dans du DMSO (10 ml) est agité à rt pendant 5 min. Du bromure de 2-méthoxyéthyle (0,47 ml, 5,02 mmoles) est ensuite ajouté. Après avoir agité le 10 mélange de réaction à rt pendant une nuit, celui-ci est partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche aqueuse est extraite avec du Et2O. L'extrait organique est lavé avec H2O et de la saumure, déshydraté sur du MgSO4, filtré, et concentré sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 0,38 g (54 %) du produit sous la forme 15 d'une huile jaune clair. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,85-6,70 (m, 2H), 6,47 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,44 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -139,71 (t, J = 8,5 Hz, 1 F) ; MS 208 (M+1, 100 %) C. 2,2,2-Trifluoro-1-f7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indol-3-yl 20 1-éthanone 2955324 -85- Un mélange de 7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indole (385 mg, 1,86 mmole) et de TFAA (0,69 ml, 5,02 mmoles) dans du DMF (6 ml) est chauffé à 40 °C pendant une nuit. Le mélange est partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du 5 MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 50/50) en tant qu'éluant pour obtenir 381 mg (67 %) du produit sous la forme d'un solide cristallin jaune. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,05-6,85 (m, 2H), 4,51 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,77 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -70,5 (s, 3F), -138,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 F) ; MS 10 304 (M+1, 100 %). D. Acide 7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique O OH O Un mélange de 2,2,2-trifluoro-1-[7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indol-3-yl 15 ]-éthanone (360 mg, 1,18 mmole) dans du MeOH (15 ml) et du NaOH (5 M, 10 ml) est chauffé à 85 °C pendant 3 h. Ce mélange est concentré sous vide pour éliminer le méthanol. Le résidu est dilué avec H2O, puis lavé avec du EtOAc une fois. La couche aqueuse est acidifiée à pH 2 avec du HCI (3 M). Le mélange acidifié est extrait avec du EtOAc. L'extrait organique est lavé avec H2O et de la saumure, déshydraté sur du 20 MgSO4, filtré, et concentré sous vide pour obtenir 262 mg (88 %) du produit sous la forme d'une poudre beige. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,97 (s, 1H), 6,95-6,80 (m, 2H), 4,47 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,81 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -139,36 (d, J = 5,6 Hz, 1 F) ; MS 252 (M+1, 100 %). 25 E. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indole-3-carbonyll-pipérid in-4-yl}-benzyl)-acétamide 2955324 -86- O Un mélange d'acide 7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1H-indole-3-carboxylique (250 mg, 1,0 mmole), de Et3N (418 pl, 3,0 mmoles), de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide (448 mg, 1,3 mmole), et de EDCI 5 (286 mg, 1,5 mmole) dans du CH2Cl2 (15 ml) est agité à rt pendant une nuit. Le mélange est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (50/50 à 0/100) en tant qu'éluant pour obtenir 330 mg (61 %) du produit sous la forme 10 d'une poudre blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,19 (s, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,90-6,75 (m, 2H), 6,60 (br s, 1H), 5,15-4,70 (br m, 1H), 4,55-4,35 (m, 4H), 4,30-3,80 (br m, 1 H), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,20-2,75 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,05-1,55 (m, 4H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -75,33 (s, 3F), -118,72 (s, 1 F), -139,25 (d, J = 5,6 Hz, 1 F) ; MS 538 (M+1, 100 %). 15 F. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f7-fluoro-l- (2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indol-3-yll-méthanone F 2955324 -87- À un mélange de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[7-fluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide (315 mg, 0,59 mmole) dans du MeOH (5 ml) est ajouté du K2CO3 aqueux (815 mg, dissous dans 5 ml de H2O). Ce mélange est agité à rt pendant une nuit. Le mélange de réaction est concentré sous 5 vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans du Et2O, et du HCI dans Et2O (1,0 M, 3 ml) est ajouté. La suspension résultante est concentrée sous vide, puis séchée sous vide pour obtenir 250 mg (88 %) 10 du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,29 (br,s 3H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,45-7,30 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 1H), 6,95-6,75 (m, 2H), 4,95-4,45 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,25-3,70 (m, 3H), 3,67 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,20-2,70 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,95-1,45 (m, 4H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -119,43 (s, IF), -138,33 (d, J = 1 1 , 3 Hz, 1 F) ; MS 442 (M+1, 100 %). 15 EXEMPLE 16 Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1 -yll-[4,6-dichloro-1-(2- méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone 20 NH2 HCI Cl 25 A. 4,6-Dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole Cl Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1 D en utilisant le 4,6-dichloro-1H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 8 7,25 (m, H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (s, H), 6,6 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]+ = 244. B. 1-f4,6-Dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-2,2,2-trifluoro-éthanone -88- Cl Cl O 4,6-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 8 8,0 (s, 1 H), 7,35 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]+ = 340. 15 0 10 Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1E en utilisant le C. Acide 4,6-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique O Cl Cl OH 2955324 -89- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2E en utilisant la 1-[4, 6-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoro-éthanone en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 7,95 (bs, H), 7,7 (s, 1H), 7,2 (s, 1 H), 5,8 (s, 1 H), 4,4 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 288. D. N-(3-{1-[4,6-Dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1G en utilisant l'acide 4,6-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 8 7,3 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, H), 6,8 (bs, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m,1 H), 1,9 (m, 4H), 1,75 (m, 2H). LCMS m/z : [M+H]+ = 544. E. Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-[4,6-dichloro-1- (2-méthoxyéthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone 5 Cl Cl NH2 HCI 2955324 -90- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1H en utilisant le N-(3-{1-[4,6-dichloro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluorobenzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 8,3 (bs, 2H), 7,8 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,35 (m, H), 7,2 (m, 2H), 5 4,8 (m, H), 4,4 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, H), 1,9-1,6 (m, 4H). LCMS m/z : [M+H]+ = 478. EXEMPLE 17 f4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1 -yll-f4,7-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H- 10 indol-3-yll-méthanone A. 4,7-Difluoro-1 H-indole F 15 À un mélange de 1,4-difluoro-2-nitro-benzène (10 ml, 92,2 mmoles) dans du THF (80 ml) à -78 °C est ajouté du bromure de vinylmagnésium (277 ml, 0,28 mmole) lentement en une durée de 10 min. Après avoir agité ce mélange à -78 °C pendant 1 h, du NH4CI saturé est ajouté, et le bain réfrigérant est enlevé. Le mélange de réaction est partagé entre H2O et EtOAc, et les deux couches sont séparées. La couche organique 20 est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 1,14 g (8 %) du produit sous la forme d'une huile 2955324 -91- brune. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,40 (br, s, 1H), 7,21 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,90-6,70 (m, 1H), 6,70-6,60 (m, 2H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -127,15 (m, 1 F), -140,22 (m, 1 F). A. 4,7-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole F Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1 D en utilisant le 4,7-difluoro-1 H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 6 7,2 (m, H), 7,1 (m, H), 7,0 (s, H), 6,65 (m, H), 6,55 (m, H), 4,35 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 212. 10 B. 1-f4,7-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-2,2,2-trifluoro-éthanone F Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1E en utilisant le 4,7-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H 15 (CD3OD, 300 MHz) : 8 8,15 (s, 1H), 7,05 (m, 1 H), 6,9 (m, H), 4,75 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 308. C. Acide 4,7-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique 5 -92- OH Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2E en utilisant la 1-[4,7-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoro-éthanone en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 8 7,95 (bs, 1H), 6,8 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 256. D. N-(3-{1-[4,7-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide O O Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1G en utilisant l'acide 4,7-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 7,6 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,95 (m, 3H), 1,6 (m, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 541. E. [4-(5-Aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-[4,7-difluoro-1- (2-méthoxyéthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone -93- NH2 Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1H en utilisant le N-(3-{1-[4,7-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluoro- benzyl)-2,2,2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 7,7 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (m, 1H) 4,5 (m, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,9 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 445. EXEMPLE 18 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1 -yll-f4,6-difluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone F A. 4,6-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole 2955324 -94- O Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1 D en utilisant le 4,6-difluoro-1 H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 8 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,5 (m, 2H), 4,2 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). 5 LCMS m/z : [M+H]+ = 212. B. 1-f4,6-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-2,2,2-trifluoro-éthanone O F F O Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1E en utilisant le 10 4,6-difluoro-1-1H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 8,5 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 4,5 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 308. C. Acide 4,6-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique OH 2955324 -95- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2E en utilisant la 1-[4,6-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoro-éthanone en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 12,05 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,4 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 4,4 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 256. D. N-(3-{1-[4,6-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide O Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1G en utilisant 10 l'acide 4,6-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 7,6 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,9, (m, 1H), 4,4 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,9, 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). LCMS m/z : [M+H]+ = 542. 15 E. Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-[4,6-difluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone 5 2955324 -96- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1H en utilisant le N-(3-{1-[4,6-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluorobenzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 5 300 MHz) : 8 7,6 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (m, 1H) 4,5 (m, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 4H). LCMS m/z : [M+H]+ = 445. EXEMPLE 19 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1 -yll-f4,5-difluoro-1-(2- 10 méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone F O A. Ester éthylique d'acide (3,4-difluoro-phényl)-carbamique F 2955324 -97- À une solution de 3,4-difluoro-phénylamine (1,0 g, 7,45 mmoles) et de pyridine (751 pl, 9,29 mmoles) dans du THF (10 ml) est ajouté du chloroformate d'éthyle (888 pl, 9,29 mmoles) goutte à goutte en une durée de 30 s. Ce mélange est agité à rt pendant 30 min. Le mélange de réaction est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches 5 sont séparées, et la couche organique est lavée avec du HCI (1 M), H2O, et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide pour obtenir 1,43 g (95 %) du produit sous la forme d'un solide brun. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,45-7,35 (m, 1 H), 7,07 (q, J = 8,9 Hz,1 H), 7,00-6,90 (m, 1 H), 6,55 (br s, 1 H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -135,33 (m, 1 F), -143,85 (br m, 1 F) ; 10 MS 243 (M+CH3CN+1, 100 %), 202 (M+1). B. Ester éthylique d'acide (3,4-difluoro-2-iodo-phényl)-carbamique F O NO H À une solution d'ester éthylique d'acide (3,4-difluoro-phényl)-carbamique (0,5 g, 15 2,49 mmoles) dans du THF (7 ml) à -78 °C est ajouté du sec-BuLi (4,3 ml, 1,4 M dans du cyclohexane, 5,98 mole) goutte à goutte en une durée de 10 min. Après 1 h, une solution de 12 (0,78 g, 2,99 mmoles) dans du THF (5 ml) est ajoutée goutte à goutte en une durée de 5 min. Après 30 min, le mélange de réaction est inactivé avec du NH4CI saturé, et le bain réfrigérant est enlevé. Le mélange est partagé avec H2O et du EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 0,36 g (44 %) du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,95-7,75 (m, 1H), 7,18 (q, J = 9,3 Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -111,17 (m, 1 F), -140,23 (s, 1 F) ; MS 327 (M+1, 100 %). C. Ester éthylique d'acide (3,4-difluoro-2-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-carbamique 2955324 -98- Sig Un mélange d'ester éthylique d'acide (3, 4-difluoro-2-iodo-phényl)-carbamique (309 mg, 0,94 mmole), de TMS-acétylène (401 pl, 2,82 mmoles), de TEA (263 pl, 1,89 mmole), de Cul (14 mg, 5 % en moles), et de chlorure de bistriphénylphosphinepalladium (II) 5 (33 mg, 5 % en moles) dans du THF dégazé (10 ml) est agité à rt pendant 5 h. Le mélange est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 70/30) en tant qu'éluant pour obtenir 222 mg (79 %) du produit sous la forme 10 d'une huile jaune. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,90-7,80 (m, 1H), 7,26 (br s, 1H), 7,11 (q, J = 9,5 Hz, 1H), , 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,32 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -132,73 (m, 1 F), -144,40 (m, 1 F) ; MS 298 (M+1, 100 %). D. 4,5-Difluoro-1 H-indole Un mélange d'ester éthylique d'acide (3,4-difluoro-2-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-carbamique (220 mg, 0,7407 mmole) et de KOH (332 mg, 5,927 mmoles) dans du t-BuOH (10 ml) est chauffé à 70 °C pendant une nuit. Le solvant est éliminé sous vide, et le résidu est partagé entre H2O et Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche 20 organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (100/0 à 50/50) en tant qu'éluant pour obtenir 71 mg (62 %) du produit sous la forme d'un solide brun clair. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,20 (br, s, 1H), 7,30-7,15 (m, 1H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,70-6,60 (m, 1 H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -147,78 (m, 1 F), -155,94 (m, 1 F). 25 E. 4,5-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole H 15 2955324 -99- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1 D en utilisant le 4,5-difluoro-1H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 6 7,05 (m, 2H), 6,6 (m, H), 6,45 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). LCMS m/z: 5 [M+H]+ = 212. F. 1-f4,5-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-2,2,2-trifluoro-éthanone O F O Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1E en utilisant le 10 4,5-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 8,5 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]+ = 308. 0 O 15 G. Acide 4,5-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique OH 5 2955324 -100- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2E en utilisant la 1-[4,5-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoro-éthanone en tant que matériau de départ. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) : 8 8,0 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 5,8 (s, 1 H), 4,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 256. H. N-(3-{1-f4,5-Difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide O F Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1G en utilisant 10 l'acide 4,5-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 4,5 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,9, 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). LCMS m/z : [M+H]+ = 542. 15 1. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f4,5-difluoro-1- (2-méthoxyéthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone NH2 HCI 20 2955324 -101- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1H en utilisant le N-(3-{1-[4,5-difluoro-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluorobenzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 7,6 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (m, 1H) 4,5 (m, 5 3H), 3,3 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, H), 1,9-1,6 (m, 4H). LCMS m/z : [M+H]+ = 445. EXEMPLE 20 10 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f5,6-diméthoxy-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone NH2 HCI 15 A. 5,6-Diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole O Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1 D en utilisant le 5,6-diméthoxy-1H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : b 7,1 (s, H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (s, H), 6,4 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,95 (d, 6H), 3,7 (t, 2H), 3,3 20 (s, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 236. B. 1-[5,6-Diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-2,2,2-trifluoro-éthanone 2955324 -102- O Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1E en utilisant le 5,6-diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 8 7,9 (m, 2H), 6,9 (s, H), 4,3 (t, 2H), 4,0 (d, 6H), 3,75 (t, 2H), 3,3 (s, 5 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 332. 10 Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 2E en utilisant la 1-[5,6-diméthoxy-1 -(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-2,2,2-trifluoro-éthanone en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 11,8 (bs, H), 7,8 (s, H), 7,5 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 4,4 (t, 2H), 3,8 (d, 6H), 3,6 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). LCMS m/z : [M+H]+ = 280. 15 D. N-(3-{1-[5,6-Diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-yl}-4-fluoro-benzyl)-2,2, 2-trifluoro-acétamide C. Acide 5,6-diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carboxylique O OH 2955324 -103- Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1G en utilisant l'acide 5,6-diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique en tant que matériau de départ. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 8 7,3 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (m, H), 5 6,8 (s, 1H), 6,7 (bs, H), 4,6 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (s, 6H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). LCMS m/z : [M+H]+ = 566. E. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-l-yll-f5,6-diméthoxy-1- 10 (2-méthoxyéthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone NH2 HCI Le composé référencé est préparé de manière similaire à l'exemple 1H en utilisant le N-(3-{1-[5,6-diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-4-fluoro- 15 benzyl)-2,2,2-trifluoro-acétamide en tant que matériau de départ. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 8,3 (bs, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, H), 7,2 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (d, 6H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 4H). LCMS m/z : [M+H]+ = 470. 20 Exemple 21 2955324 -104- Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-f7-fluoro-4- trifluorométhoxy-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone A. 2,2,2-Trifluoro-1-(7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-éthanone F Un mélange de 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole (645 mg, 2,94 mmoles) et de 10 TFAA (1,64 ml, 11,7 mmoles) dans du DMF (10 ml) est agité à 40 °C pendant une nuit. Ce mélange est partagé entre de l'eau et du Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec du Na2CO3 saturé, de l'eau, et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. La poudre beige est mise en suspension dans du CH2C12 et de l'heptane. La suspension est concentrée sous vide 15 et séchée par l'air. Le rendement de la réaction est de 680 mg (73 %). RMN 1H (DMSO-d6) : 8 13,69 (bs, 1H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,20 (m, 2H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -56,86 (s, 3F), -70,38 (s, 3F), -131,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 F) ; MS 316 (M+1). B. Acide 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carboxylique 5 20 -105- OH F Un mélange de 2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1H-indol-3-yl)-éthanone (200 mg, 0,63 mmole) dans du MeOH (2 ml) et du NaOH 5 M (10 ml) est chauffé à 140 °C. De l'eau est ajoutée occasionnellement pour compenser la perte de solvant. Après 8 h, le mélange est refroidi à rt. Le mélange est partagé entre de l'eau et du Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche aqueuse est refroidie dans un bain de glace. De l'acide acétique à 50 % est ajouté jusqu'à pH -4. La couche aqueuse acidifiée est extraite avec du EtOAc (2x). Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau et de la saumure, déshydratés sur du MgSO4, filtrés, et concentrés sous vide pour obtenir 87 mg (52 %) du produit sous la forme d'une poudre beige. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 12,75 (bs, 1H), 12,10 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -56,62 (s, 3F), -132,83 (d, J = 11,3 Hz, 1 F) ; MS 264 (M+1). C. Ester méthylique d'acide 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1H-indole-3-carboxylique F Du gaz de HCI est mis à barboter dans une solution d'acide 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carboxylique (80 mg, 0,3 mmole) dans du MeOH (20 ml) pendant 30 s. Ce mélange est agité à rt pendant une nuit. Le mélange est concentré sous vide, et le 20 mélange est mis en suspension dans du CH2Cl2 et de l'heptane. Cette suspension est concentrée à sec sous vide pour obtenir 70 mg (84 %) du produit sous la forme d'un poudre jaune clair. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,85 (bs, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz,1 H), 7,15-7,05 (m, 1 H), 7,05-6,90 (m, 1H), 3,91 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -57,84 (s, 3F), -135,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 F) ; MS 278 (M+1).15 -106- D. Ester méthylique d'acide 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl) -1H-indole-3-carboxyl ique F Un mélange d'ester méthylique d'acide 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indole-3-carboxylique (70 mg, 0,25 mmole) et de NaH (û20 mg, dispersion dans l'huile à 60 %) dans du THF (5 ml) est agité à rt pendant 5 min. De l'ester 2-trifluorométhoxy-éthylique d'acide trifluorométhanesulfonique (J. Org. Chem 2001, 66, 1061-1062) (98 pg, 0,38 mmole) est ajouté. Ce mélange est agité à rt pendant 30 min. Du NH4CI saturé est ajouté, et le mélange est partagé entre de l'eau et du EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (80/20) en tant qu'éluant pour obtenir 84 mg (86 %) du produit sous la forme d'un film légèrement jaune. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,86 (s,1 H), 7,15-7,05 (m, 1 H), 7,05-6,90 (m, 1 H), 4,60 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -57,79 (s, 3F), -60,72 (s, 3F), -136,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 F) ; MS 390 (M+1). E. Acide 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indole-3- carboxylique -107- OH F Un mélange d'ester méthylique d'acide 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carboxylique (80 mg, 0,21 mmole) dans du MeOH (5 ml) et du NaOH aqueux (1,0 M, 5 ml) est agité à 30 °C pendant une nuit. Le mélange est concentré sous vide pour éliminer le solvant organique. Le résidu est partagé entre de l'eau et du EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche aqueuse est acidifiée à pH -2 avec du HCI conc. La couche aqueuse acidifiée est extraite avec du EtOAc. L'extrait organique est lavé avec de l'eau et de la saumure, déshydraté sur du MgSO4, filtré, et concentré sous vide pour obtenir 68 mg (86 %) du produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,97 (s,1 H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 1 H), 4,63 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 5,1 Hz, 2H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 - 58,70 (s, 3F), -61,63 (s, 3F), -137,15 (d, J= 14,1 Hz, 1F) ; MS 376 (M+1). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1- (2-trifluorométhoxy- éthyl)-1 H-indole-3-carbonyll-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide -108- Un mélange d'acide 7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carboxylique (60 mg, 0,16 mmole), de Et3N (45 pl, 0,32 mmole), de chlorhydrate de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide (658 mg, 0,19 mmole), et de EDCI (46 mg, 0,24 mmole) dans du CH2Cl2 (10 ml) est agité à rt pendant une nuit. Le mélange est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (50/50 à 0/100) en tant qu'éluant pour obtenir 80 mg (75 %) du produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,31 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,10-6,85 (m, 3H), 6,69 (br s, 1H), 5,15-4,70 (br m, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,95-3,60 (m, 1H), 3,30-2,70 (m, 3H), 2,10-1,50 (m, 4H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -58,45 (s, 3F), -61,56 (s, 3F), -76,32 (s, 3F), -120,03 (s, 1 F), -137,86 (d, J = 11,3 Hz, 1 F) ; MS 662 (M+1, 100 %). E. Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl) -pipéridin-l-yll-f7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl) -1 H-indol-3-yll-méthanone À un mélange de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1- (2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide (70 mg, 0,11 mmole) dans du MeOH (5 ml) est ajouté du K2CO3 aqueux (700 mg, dissous dans 3 ml de H2O). Ce mélange est agité à rt pendant 7 h. Le mélange de réaction est concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. 10 15 2955324 -109- Le résidu est dissous dans du Et2O, et du HCI dans Et2O (1,0 M, 3 ml) est ajouté. La suspension résultante est concentrée sous vide, puis séchée sous vide pour obtenir 45 mg (70 %) du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,38 (br,s 3H), 7,82 (s, 1H), 7,55-7,30 (m, 2H), 7,30-7,00 (m, 3H), 4,90-4,60 (m, 3H), 4,55- 5 4,40 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,90-3,55 (m, 1H), 3,25-2,60 (m, 3H), 2,00-1,50 (m, 4H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -57,54 (s, 3F), -59,68 (s, 3F), -120,09 (s, IF), -135,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 F) ; MS 567 (M+1, 100 %). Exemple 22 Chlorhydrate de f4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-f4-fluoro-7-méthyl-1- (2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone A. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-fluoro-7-méthyl-1 H-indol-3-yl)-éthanone F 20 Un mélange de 4-fluoro-7-méthyl-1 H-indole (650 mg, 4,35 mmoles) et de TFAA (1,7 ml, 12,2 mmoles) dans du DMF (20 ml) est agité à rt pendant 30 min. Ce mélange est 2955324 -110- partagé entre de l'eau et du Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec du Na2CO3 saturé, de l'eau, et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide pour obtenir 690 mg (73 %) du produit brut sous la forme d'une poudre beige. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 12,09 (bs, 1H), 8,43 (d, 5 J = 1,2 Hz, 1 H), 7,20-6,80 (m, 2H), 2,50 (s, 3H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -70,05 (s, 3F), -112,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 F) ; MS 246 (M+1). B. Acide 4-fluoro-7-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique Un mélange de 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-7-méthyl-1H-indol-3-yl)-éthanone (100 mg, 0,41 mmole) dans du MeOH (2 ml) et du NaOH 5 M (10 ml) est chauffé à 140 °C pendant 45 min. De l'eau est ajoutée occasionnellement pour compenser la perte de 15 solvant. Le mélange est refroidi à rt. Le mélange est partagé entre de l'eau et du Et2O. Les deux couches sont séparées, et la couche aqueuse est refroidie dans un bain de glace. De l'acide acétique glacial est ajouté jusqu'à pH -4. La couche aqueuse acidifiée est extraite avec du EtOAc (2x). Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau et de la saumure, déshydratés sur du MgSO4, filtrés, et concentrés sous vide pour 20 obtenir 55 mg (69 %) du produit sous la forme d'une poudre légèrement rose. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 12,2 (bs, 1H), 11,86 (bs, 1H), 8,00 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,00-6,85 (m, 1H), 6,85-6,70 (m, 1 H), 2,44 (s, 3H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -117,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 F) ; MS 194 (M+1). 25 C. Ester méthylique d'acide 4-fluoro-7-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique 0 / OH 10 2955324 -111- Du gaz de HCI est mis à barboter dans une solution d'acide 4-fluoro-7-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique (50 mg, 0,26 mmole) dans du MeOH (20 ml) pendant 30 s. Ce mélange est agité à rt pendant une nuit. Le mélange est concentré sous vide, et le 5 mélange est mis en suspension dans du CH2Cl2 et de l'heptane. Cette suspension est concentrée à sec sous vide pour obtenir 50 mg (92 %) du produit sous la forme d'une poudre pourpre. RMN 1H (CDCI3) : 8 8,51 (bs, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,05-6,90 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 1 H), 3,91 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -116,39 (d, J = 11,3 Hz, 1 F) ; MS 208 (M+1). 10 D. Ester méthylique d'acide 4-fluoro-7-méthyl-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique F Un mélange d'ester méthylique d'acide 4-fluoro-7-méthyl-1 H-indole-3-carboxylique 15 (45 mg, 0,22 mmole) et de NaH (-20 mg, dispersion dans l'huile à 60 %) dans du THF (5 ml) est agité à rt pendant 5 min. De l'ester 2-trifluorométhoxy-éthylique d'acide trifluorométhanesulfonique (J. Org. Chem 2001, 66, 1061-1062) (100 pg, 0,38 mmole) est ajouté. Ce mélange est agité à rt pendant 30 min. Du NH4CI saturé est ajouté, et le mélange est partagé entre de l'eau et du EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la 20 couche organique est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (80/20 à 50/50) en tant qu'éluant pour obtenir 30 mg (42 %) du produit sous la forme d'une poudre beige. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,75 (s,1 H), 7,00-6,90 (m, 1H), 6,90-6,75 (m, 1 H), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (s, 3H) ; RMN 25 19F (CDCI3) : 8 -60,76 (s, 3F), -115,36 (d, J = 5,6 Hz, 1 F) ; MS 320 (M+1). E. Acide 4-fluoro-7-méthyl-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carboxylique -112- OH F Un mélange d'ester méthylique d'acide 4-fluoro-7-méthyl-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carboxylique (25 mg, 0,078 mmole) dans du MeOH (5 ml) et du NaOH aqueux (3,0 M, 5 ml) est agité à 40 °C pendant 4 h. Le mélange est concentré sous vide pour éliminer le solvant organique. Le résidu est partagé entre de l'eau et du EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche aqueuse est acidifiée à pH -2 avec du HCI conc. La couche aqueuse acidifiée est extraite avec du EtOAc. L'extrait organique est lavé avec de l'eau et de la saumure, déshydraté sur du MgSO4, filtré, et concentré sous vide pour obtenir 21 mg (88 %) du produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,89 (s,1 H), 7,05-6,90 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 1H), 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -60,79 (s, 3F), -115,78 (s, 1 F) ; MS 306 (M+1). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-f4-fluoro-7-méthyl-1- (2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H- indole-3-carbonyll-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide F F Un mélange d'acide 4-fluoro-7-méthyl-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1H-indole-3-carboxylique (18 mg, 0,059 mmole), de Et3N (25 pl, 0,17 mmole), de chlorhydrate de 2955324 -113- 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzyl)-acétamide (24 mg, 0,071 mmole), et de EDCI (17 mg, 0,089 mmole) dans du CH2Cl2 (5 ml) est agité à rt pendant une nuit. Le mélange de réaction est concentré sous vide. Le matériau brut est purifié sur gel de silice avec heptane/EtOAc (50/50 à 0/100) en tant qu'éluant pour obtenir 29 mg (83 %) 5 du produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN 1H (CDCI3) : 8 7,26 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,10-6,95 (m, 1H), 6,95-6,85 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 1H), 6,61 (br s, 1H), 5,20-4,70 (br m, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,30-4,15 (m, 2H), 4,10-3,80 (m, 1H), 3,30-2,80 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,10-1,50 (m, 4H) ; RMN 19F (CDCI3) : 8 -60,69 (s, 3F), -75,35 (s, 3F), -119,02 (s, 1 F), -123,63 (s, 1 F) ; MS 592 (M+1, 100 %). 10 E. Chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yll-[4-fluoro-7-méthyl-1- (2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yll-méthanone À un mélange de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-{1-[4-fluoro-7-méthyl-1- (2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indole-3-carbonyl]-pipéridin-4-yl}-benzyl)-acétamide (25 mg, 0,042 mmole) dans du MeOH (5 ml) est ajouté du K2CO3 aqueux (29 mg, dissous dans 3 ml de H2O). Ce mélange est agité à rt pendant 4 h puis à 40 °C pendant 1 h. Le mélange de réaction est concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre H2O et EtOAc. Les deux couches sont séparées, et la couche organique est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée sur du MgSO4, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans du Et2O, et du HCI dans Et2O (1,0 M, 2 ml) est ajouté. La suspension résultante est concentrée sous vide, puis séchée sous vide pour obtenir 14 mg (62 %) du produit sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO-d6) : 8 8,32 (br,s 3H), 7,60 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,40-7,30 15 2955324 -114- (m, 1H), 7,30-7,10 (m, 1H), 7,00-6,85 (m, 1H), 6,85-6,70 (m, 1H), 4,90-4,60 (m, 3H), 4,50-4,30 (m, 2H), 4,20-4,05 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,30-2,70 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H) ; RMN 19F (DMSO-d6) : 8 -59,63 (s, 3F), -120,33 (s, 1 F), -125,01 (s, 1 F) ; MS 496 (M+1, 100 %). ACTIVITÉ BIOLOGIQUE 10 Les propriétés du composé de la présente invention sont démontrées par : 1) son pouvoir inhibiteur de tryptase 13 (valeurs CI50 et K;). PROCÉDURE D'ESSAI IN VITRO 15 Étant donné que toutes les actions de la tryptase, comme décrit dans la section relative au contexte, sont dépendantes de son activité catalytique, les composés qui inhibent son activité catalytique inhiberont potentiellement les actions de la tryptase. L'inhibition de cette activité catalytique peut être mesurée par l'essai enzymatique in vitro et l'essai cellulaire. 20 L'inhibition de l'activité de la tryptase est confirmée en utilisant de la tryptase de poumon humain isolée ou de la tryptase R humaine recombinante exprimée dans des cellules de levure. Des résultats pratiquement équivalents sont obtenus en utilisant l'enzyme native isolée ou l'enzyme exprimée. La procédure d'essai utilise une 25 microplaque de 96 puits (Costar 3590) en utilisant le L-pyroglutamyl-L-prolyl-L-argininepara-nitroanilide (S2366 : Quadratech) en tant que substrat (essentiellement comme décrit par McEuen et. al. Biochem Pharm, 1996, 52, pages 331-340). Les essais sont conduits à température ambiante en utilisant 0,5 mM de substrat (2 x Km) et la microplaque est lue sur un lecteur de microplaque (lecteur de plaque Beckman Biomek) 30 à une longueur d'onde de 405 nm. Matériaux et Procédés pour le criblaqe primaire de tryptase (essai chromoqène) Tampon d'essai Tris 50 mM (pH 8,2), NaCl 100 mM, 0,05 % Tween 20, 50 pg/ml d'héparine. 35 Substrat S2366 (solutions mères 2,5 mM). 5 2955324 -115- Enzyme Solutions mères de tryptase bêta recombinante purifiée à 310 pg/ml. Protocole (détermination à un seul point) • Ajouter 60 pl de substrat dilué (concentration finale de 500 pM dans du tampon 5 d'essai) à chaque puits. • Ajouter le composé en double, concentration finale de 20 pM, volume 20 pl. • Ajouter l'enzyme à une concentration finale de 50 ng/ml dans un volume de 20 pl. • Le volume total pour chaque puits est de 100 pl. • Agiter brièvement pour mélanger et incuber à température ambiante à l'abri de la 10 lumière pendant 30 minutes. • Lire les absorbances à 405 nm. Chaque plaque comporte les témoins suivants : Totaux : 60 pl de substrat, 20 pl de tampon (avec une concentration finale de 0,2 % de DMSO), 15 20 pl d'enzyme Non spécifique : 60 pl de substrat, 40 pl de tampon (avec 0,2 % de DMSO) Totaux : 60 pl de substrat, 20 pl de tampon (sans DMSO), 20 pl d'enzyme Non spécifique : 60 pl de substrat, 40 pl de tampon (sans DMSO) 20 Protocole (détermination de CI50 et K;1 Le protocole est essentiellement le même que celui décrit ci-dessus sauf que le composé est ajouté en double aux concentrations finales suivantes : 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 pM (toutes les dilutions sont effectuées manuellement). Pour chaque essai, 25 détermination à un point ou CI50, un composé de référence est utilisé pour dériver la CI50 pour comparaison. À partir de la valeur de CI50, le K; peut être calculé en utilisant la formule suivante : K; = CI50/(1 + [Substrat]/Km). Les données expérimentales ci-dessous sont une représentation de l'activité inhibitrice comme indiqué par les valeurs de Ki pour les exemples suivants. Les modes de réalisation particuliers ci-dessous sont exemplaires et ne limitent pas les équivalents de ceux-ci. 2955324 -116- Numéro Ki de d'exemple tryptase (nM) 1 116 2 45 3 35 4 26 5 322 6 35 7 365 8 134, 74 9 49, 32 10 146, 122 11 208, 186 12 171 13 129 14 48 15 45 16 649 17 25 18 192 19 142 20 90 21 487 22 731 La présente invention n'est pas destinée à être limitée en terme de portée par les modes de réalisation spécifiques présentement décrits. En fait, différentes modifications de l'invention en plus de celles présentement décrites apparaîtront à l'homme du métier 5 à la lecture de la description faite ci-dessus et des figures annexées. De telles modifications sont destinées à être incluses dans la portée des revendications annexées. Différentes publications sont présentement citées, dont les descriptions sont 10 incorporées en référence dans leur intégralité. REVENDICATIONS1 Composé de formule I : R3 (I) dans laquelle chacun des substituants RI, R2, R3 et R4 est indépendamment dans chaque cas, choisi dans le groupe constitué d'un hydrogène, un méthyle, un fluoro, un chloro, un trifluorométhyle, un méthoxy, et un trifluorométhoxy de sorte qu'exactement deux des occasionnellement soient un hydrogène ; X est choisi dans le groupe constitué d'une liaison, CH2 et O ; Y est choisi dans le groupe constitué de CH3 et CF3 ; à condition que lorsque RI est F, R2 et R3 sont H, R4 est un trifluorométhoxy, et X est O, Y ne puisse pas être CH3 ; ou un promédicament, un sel pharmaceutiquement acceptable, ou un solvate de celui-ci. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel : X est O et Y est CH3 X est CH2 et Y est CH3 ; X est une liaison et Y est CH3 ; ou X est O et Y est CF3. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel : RI est CH3, R2 est H, R3 est CI et R4 est H ; RI est CH3, R2 est F, R3 est H et R4 est H ; RI est CH3, R2 est H, R3 est F et R4 est H ; RI est CH3, R2 est H, R3 est H et R4 est F ; RI est OCF3, R2 est H, R3 est H et R4 est F ; RI est CH3, R2 est H, R3 est H et R4 est CI ;-118- RI est F, R2 est H, R3 est H et R4 est OCF3 ; RI et R4 sont Cl, et R2 et R3 sont H ; RI est Cl, R2 est H, R3 est H et R4 est F ; RI est Cl, R2 est H, R3 est H et R4 est OCF3 ; RI est OCF3, R2 est H, R3 est H et R4 est Cl ; RI est F, R2 est H, et R3 est H et R4 est CF3 ; RI est OCH3, R2 est H, R3 est H et R4 est CF3 ; RI est F, R2 est H, R3 est H et R4 est CH3 ; RI et R3 sont H, et R2 et R4 sont Cl ; RI et R4 sont F, et R2 et R3 sont H RI et R3 sont H, et R2 et R4 sont F ; RI et R2 sont H, et R3 et R4 sont F ; ou RI et R4 sont H, et R2 et R3 sont OCH3. 4. Composé selon la revendication 2, dans lequel : RI est CH3, R2 est H, R3 est Cl et R4 est H ; RI est CH3, R2 est F, R3 est H et R4 est H ; RI est CH3, R2 est H, R3 est F et R4 est H ; RI est CH3, R2 est H, R3 est H et R4 est F ; RI est OCF3, R2 est H, R3 est H et R4 est F ; RI est CH3, R2 est H, R3 est H et R4 est Cl ; RI est F, R2 est H, R3 est H et R4 est OCF3 ; RI et R4 sont Cl, et R2 et R3 sont H ; RI est Cl, R2 est H, R3 est H et R4 est F ; RI est Cl, R2 est H, R3 est H et R4 est OCF3 ; RI est OCF3, R2 est H, R3 est H et R4 est Cl ; RI est F, R2 est H, et R3 est H et R4 est CF3 ; RI est OCH3, R2 est H, R3 est H et R4 est CF3 ; RI est F, R2 est H, R3 est H et R4 est CH3 ; RI et R3 sont H, et R2 et R4 sont Cl ; RI et R4 sont F, et R2 et R3 sont H RI et R3 sont H, et R2 et R4 sont F ; RI et R2 sont H, et R3 et R4 sont F ; ou RI et R4 sont H, et R2 et R3 sont OCH3. 2955324 -119- 5. Composé selon la revendication 1 qui est choisi dans le groupe constitué de : [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5-chloro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[6-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7- 5 méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-aminométhyl-4-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 10 [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4-chloro-1- (2-méthoxy-éthyl)-7-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-(1-butyl-7-fluoro-4- 15 trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-méthanone ; chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,7-dichloro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-chloro-4-fluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 20 chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-chloro-1-(2- méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]- (1-propyl-7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl)-méthanone ; chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4-chloro-1-(2- 25 méthoxy-éthyl)-7-trifluorométhoxy-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-méthoxy-1-(2- méthoxy-éthyl)-4-trifluorométhyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 30 chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-4-méthyl-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,6-dichloro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,7-difluoro-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H- 35 indol-3-yl]-méthanone ; 2955324 -120- chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,6-difluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4,5-difluoro-1-(2- méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; 5 chlorhydrate de [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[5,6-diméthoxy-1- (2-méthoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]- [7-fluoro-4-trifluorométhoxy-1-(2-trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone ; et [4-(5-aminométhyl-2-fluoro-phényl)-pipéridin-1-yl]-[4-fluoro-7-méthyl-1- (2- 10 trifluorométhoxy-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-méthanone. 6. Composé de la revendication 1 sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 15 7. Procédé pour traiter un patient souffrant de, ou sujet à, un état physiologique nécessitant une amélioration par inhibition de tryptase, comprenant : l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé selon la revendication 1. 8. Procédé de la revendication 7, dans lequel l'état physiologique est choisi dans le 20 groupe constitué d'une maladie inflammatoire, une maladie de destruction du cartilage articulaire, la conjonctivite oculaire, la conjonctivite printanière, l'affection abdominale inflammatoire, l'asthme, la rhinite allergique, une maladie pulmonaire interstitielle, la fibrose, la bronchopneumopathie chronique obstructive (COPD), la sclérodermie, la fibrose pulmonaire, la cirrhose du foie, la fibrose myocardique, un neurofibrome, une 25 cicatrice hypertrophique, une affection dermatologique, une affection liée à une rupture de plaque athéroscléreuse, une maladie parodontale, la rétinopathie diabétique, la croissance de tumeur, l'anaphylaxie, la sclérose en plaques, un ulcère gastro-duodénal, et une infection virale syncytiale. 30 9. Procédé de la revendication 7, dans lequel l'état physiologique est une maladie inflammatoire. 10. Procédé de la revendication 9 dans lequel la maladie inflammatoire est une inflammation articulaire, l'affection abdominale inflammatoire, l'arthrite, la polyarthrite 2955324 -121- rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite goutteuse, l'arthrite traumatique, l'arthrite rubéoleuse, le rhumatisme psoriasique, l'asthme ou l'arthrose. 11. Procédé de la revendication 9 dans lequel la maladie inflammatoire est l'affection 5 abdominale inflammatoire. 12. Procédé de la revendication 7, dans lequel l'état physiologique est COPD. 13. Procédé de la revendication 7, dans lequel l'état physiologique est l'asthme. 10 14. Procédé de la revendication 7, dans lequel l'état physiologique est une affection dermatologique. 15. Procédé de la revendication 14, dans lequel l'affection dermatologique est 15 choisie parmi la dermite atopique, le psoriasis et l'eczéma. 16. Procédé de la revendication 14, dans lequel l'affection dermatologique est la dermite atopique. 20 17. Procédé de la revendication 14, dans lequel l'affection dermatologique est le psoriasis. 18. Procédé pour traiter un patient souffrant d'asthme, comprenant l'administration au patient d'une combinaison d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé 25 de la revendication 1, et d'un deuxième composé choisi dans le groupe constitué d'un agoniste bêta-adrénergique, un anticholinergique, un corticostéroïde anti-inflammatoire, un antagoniste de récepteur de leucotriène, un inhibiteur de lipoxygénase, un inhibiteur de phosphodiestérase-4, et un agent anti-inflammatoire. 30 19. Procédé de la revendication 18, dans lequel l'administration est telle que le composé de la revendication 1 soit préférentiellement distribué dans le tissu pulmonaire par rapport au plasma. 2955324 -122- 20. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la revendication 1 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 5 21. Composition pharmaceutique de la revendication 20 comprenant en outre une quantité thérapeutiquement efficace d'un deuxième composé choisi dans le groupe constitué d'un agoniste bêta-adrénergique, un anticholinergique, un corticostéroïde anti-inflammatoire, un antagoniste de récepteur de leucotriène, un inhibiteur de lipoxygénase, un inhibiteur de phosphodiestérase-4, et un agent anti-inflammatoire. 10 22. Composition pharmaceutique de la revendication 21, dans laquelle le deuxième composé est un agoniste bêta-adrénergique. 23. Composition pharmaceutique de la revendication 22, dans laquelle l'agoniste 15 bêta-adrénergique est choisi parmi l'albutérol, la terbutaline, le formotérol, le fénotérol, ou la prénaline. 24. Composition pharmaceutique de la revendication 21, dans laquelle le deuxième composé est un anticholinergique. 25. Composition pharmaceutique de la revendication 24, dans laquelle l'anticholinergique est le bromure d'ipratropium ou le tiotropium. 26. Composition pharmaceutique de la revendication 21, dans laquelle le deuxième 25 composé est un corticostéroïde anti-inflammatoire. 27. Composition pharmaceutique de la revendication 26, dans laquelle le corticostéroïde anti-inflammatoire est choisi parmi le dipropionate de béclométhasone, le triamcinolone acétonide, le flunisolide, le propionate de fluticasone, le furoate de 30 mométasone, la méthylprednisolone, la prednisolone, ou la prednisone. 28. Composition pharmaceutique de la revendication 21, dans laquelle le deuxième composé est un agent anti-inflammatoire. 20