Brevet FR2937250A1 — publié le 20100423

La présente invention concerne le traitement de l'hyperkératose des ongles pathologiques. De nombreuses maladies affectent les ongles et gênent de nombreux individus. Parmi elles, on peut citer le psoriasis de l'ongle et les onychomycoses. Le psoriasis est une maladie chronique qui cause une souffrance et une morbidité significatives. L'ongle est touché dans 10 à 50% des cas (Scher, 1985; van Laborde and Scher, 2000), et on estime que 80-90% des patients psoriatiques ont des ongles affectés à un moment de leur vie (De Berker, 2000). Le psoriasis unguéal en l'absence de maladie cutanée représente 1 à 5% des patients (van Laborde and Scher, 2000). Le psoriasis unguéal est douloureux et invalidant. Plus de 50% des patients souffrent des changements de l'ongle dus au psoriasis unguéal, environ 60% estiment que le psoriasis unguéal limite leurs activités journalières et 93% considèrent le psoriasis unguéal comme un handicap cosmétique (De Jong et al., 1996). Les ongles des mains sont plus fréquemment touchés que les ongles des orteils. Le traitement du psoriasis unguéal est focalisé sur l'amélioration des aspects fonctionnels et psychosociaux de la maladie puisque aucun traitement curatif n'existe aujourd'hui. Malgré les avancées récentes dans le traitement du psoriasis de la peau, les options de traitement pour le psoriasis unguéal sont beaucoup plus limitées. En fonction de l'atteinte, on distingue des corticothérapies en topique, en systémique et en injections intralésionelle, ou encore une PUVA thérapie. La thérapie systémique présente les inconvénients des effets secondaires systémiques et des interactions médicamenteuses (Murdan, 2002). Les injections intra lésionnelles de corticostéroïdes ont montré leur efficacité dans certains cas de psoriasis unguéal matriciel mais sont extrêmement douloureuses et présentent des effets secondaires locaux. La thérapie topique est la première thérapie pour le psoriasis de la peau. Cependant, son utilisation sur les ongles est peu documentée et la preuve de son efficacité sur les dystrophies de l'ongle est une extrapolation des avantages vus pour traiter les lésions de la peau. Pour être efficace, le médicament doit pénétrer à travers la tablette de l'ongle pour atteindre le lit de l'ongle et la cible matricielle. Malheureusement, les médicaments topiques formulés pour le traitement des maladies de la peau ne sont pas adaptés pour optimiser la pénétration des médicaments dans et au travers de la tablette de l'ongle, et la diffusion dans la tablette de l'ongle fortement kératinisée des formulations disponibles, quelle que soit la substance active (par exemple corticostéroïdes, calcipotriol, 5-fluorouracil), est très faible. Le traitement topique du psoriasis unguéal en utilisant les formulations disponibles commercialement est donc décevant. Une onychomycose est définie comme une infection fongique de l'appareil unguéal c'est-à-dire de la matrice, du lit ou de la tablette de l'ongle provoquée par des dermatophytes (Genre Trichophyton, Epidermophyton ou Microsporum), des levures (Candida ou Malassezia) ou des moisissures (Fusarium). Au niveau des mains il s'agit le plus souvent de levures (candida). L'onychomycose est la plus fréquente des pathologies unguéales. Elle 20 concerne 6 à 9% de la population générale. Il s'agit surtout d'une maladie de l'adulte ; elle est rare chez l'enfant. Sa prévalence augmente avec l'âge, elle est de 30% après 70 ans. 90% des onychomycoses touchent les pieds et dans 9 cas sur 10, il s'agit de dermatophytes. 25 L'onychomycose ne guérit jamais spontanément et est connue pour être difficile à traiter. L'hyperkératose unguéale est un des symptômes du psoriasis unguéal et des onychomycoses. Il s'agit d'une prolifération excessive du lit de l'ongle qui peut mener à l'onycholyse. Elle résulte du dépôt de cellules sous la tablette de 30 l'ongle qui n'ont pas été éliminées par desquamation. Comme elle est un symptôme qui n'affecte que le lit de l'ongle, elle peut être traitée par un produit topique comme un vernis. L'hyperkératose peut être douloureuse, peut diminuer la pénétration des médicaments topiques et n'est pas esthétique. Comparés aux crèmes et aux pommades, les vernis à ongles curatifs sont des formulations relativement nouvelles, connues comme des dispositifs de libération transunguéale (Murdan, 2002). Le vernis forme un film qui adhère à la tablette de l'ongle et ne s'écaille pas pendant les activités journalières. Le film agit comme un réservoir de médicament d'où le médicament est libéré, pénétrant et agissant dans l'ongle pendant toute la durée de l'application. En outre, la formation d'un film sur la tablette de l'ongle réduit la perte en eau de la surface de l'ongle, résultant en une hyperhydratation des couches supérieures de l'ongle, qui peut également concourir à la diffusion du médicament. L'urée est utilisée depuis longtemps en dermatologie pour ses propriétés kératolytiques. Il existe un besoin important en un vernis à ongle comprenant une forte proportion d'urée destiné au traitement de l'hyperkératose unguéale procurant au patient un confort amélioré en réduisant l'épaisseur de la tablette de l'ongle et en améliorant l'aspect esthétique de l'ongle ainsi qu'une meilleure compliance au traitement compte tenu de sa facilité d'application. Le problème est cependant le suivant : pour des quantités d'urée importantes 20 la solution précipite avant et/ou application. Il existe un besoin en une solution filmogène contenant une forte proportion d'urée transparente et destinée au traitement de l'hyperkératose unguéale. De façon surprenante, les inventeurs ont développé un vernis à ongle dont la composition permet une quantité d'urée de 15% et une transparence dans le flacon et 25 après application. La présente invention a ainsi pour objet une solution filmogène comprenant : - 10à20%d'urée, - 5 à 15 % d'un polymère filmogène, - 45 à 65 % d'un solvant polaire, 30 - 1 à 20 % d'un co-solvant, - 0,01 à 1% d'un agent plastifiant et - jusqu'à 100% d'eau. Préférentiellement, la solution filmogène selon l'invention comprend 13 à 17 % d'urée. De manière particulièrement préférée, la solution filmogène selon l'invention comprend 15 % d'urée. Préférentiellement, la solution filmogène selon l'invention comprend 8 à 12 % d'un polymère filmogène. De manière particulièrement préférée, la solution filmogène selon l'invention comprend 10 % d'un polymère filmogène. Préférentiellement, la solution filmogène selon l'invention comprend 45 à 50 % d'un solvant polaire. De manière particulièrement préférée, la solution filmogène 10 selon l'invention comprend 48 à 49 % d'un solvant polaire. Préférentiellement, la solution filmogène selon l'invention comprend 1 à 5 % d'un co-solvant. De manière particulièrement préférée, la solution filmogène selon l'invention comprend 4 à 5 % d'un co-solvant. Préférentiellement, la solution filmogène selon l'invention comprend 0,5 à 15 1% d'un agent plastifiant. De manière particulièrement préférée, la solution filmogène selon l'invention comprend 0,6 à 0,7 % d'un agent plastifiant. Avantageusement, le polymère filmogène de la solution filmogène selon l'invention est un Eudragit. De préférence, le polymère filmogène de la solution filmogène selon l'invention est un Eudragit E, RL, RS, L ou S. De manière 20 particulièrement préférée, le polymère filmogène de la solution filmogène selon l'invention est l'Eudragit E100, l'Eudragit RL/RS, l'Eudragit L100, l'Eudragit S100 et l'Eudragit L100-55. Au sens de la présente invention, on appelle �Eudragit � un polymère de méthacrylates et/ou d'acrylates. 25 L'Eudragit E100 est un copolymère de méthylméthacrylate et de butyl méthacrylate. L'Eudragit RL/RS est un copolymère de chlorure de triméthyl ammonioéthylméthacrylate. Les Eudragit L sont des copolymères d'acide méthacrylique et 30 d' éthylacrylates. Les Eudragit S dont des copolymères d'acide méthacrylique et de méthacrylates. Avantageusement, le solvant polaire de la solution filmogène selon l'invention est l'alcool éthylique, de préférence l'alcool éthylique à 96%. Avantageusement, le co-solvant de la solution filmogène selon l'invention est choisi dans la liste constituée du propylène glycol, de la glycérine, du sorbitol et du polyéthylène glycol 200. En effet, ces co-solvants présentent une volatilité suffisante pour obtenir un séchage rapide du vernis tout en améliorant la solubilité de l'urée en présence du polymère filmogène. De préférence, le co-solvant de la solution filmogène selon l'invention est le propylène glycol qui s'est révélé être le meilleur co-solvant pour solubiliser l'urée en présence du polymère filmogène. Avantageusement, l'agent plastifiant de la solution filmogène selon l'invention est choisi dans la liste constituée du diéthylphtalate, du triéthylcitrate, de la triacétine, du dibutylsébacate, du diéthylsébacate, du dibutylphtalate, de l'acétyltriéthylcitrate, des polyéthylèneglycols. En effet, ces agents plastifiants permettent d'obtenir la transparence recherchée. Une solution filmogène préférée de l'invention comprend : - 15 % d'urée, - 48,69 % d'alcool éthylique 96%, - 4,4 % de propylène glycol, - 10 % d'Eudragit E100, - 0,63 % de diéthylphtalate et - 21,28 % d'eau. Avantageusement, la solution filmogène selon l'invention est utilisée pour traiter les ongles présentant une hyperkératose. Un autre objet de l'invention est une solution filmogène selon l'invention pour utilisation pour éliminer la matière kératinique unguéale anormale, en particulier la matière kératinique unguéale anormale résultant d'un psoriasis ou d'une onychomycose. Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'une solution filmogène selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné à l'élimination de matière kératinique unguéale anormale. De préférence, cette matière kératinique unguéale anormale résulte d'une 5 onychomycose ou d'un psoriasis. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemple 1 : Formulation selon l'invention Formule SR2852 Libellé matière Quantités g/100 g Urée 15,00 Alcool Ethylique 96% 48,69 Propylène glycol 4,40 EudragitE 100 10,00 Phtalate Diethyl 0,63 Eau Purifiée 21,28 10 Après application de la formule SR2852, un film transparent se forme sur l'ongle. L'urée ne cristallise pas après séchage du vernis sur l'ongle. Exemple 2 : Formulation sans plastifiant (essai comparatif) Formule SR2893 Libellé matière Quantités g/100 g Urée 15,00 Alcool Ethylique 96% 49,32 Propylène glycol 4,40 EudragitE 100 10,00 Eau Purifiée 21,28 Après application de la formule SR2893, un film opaque se forme sur l'ongle. 15 Ce film est la résultante de la recristallisation de l'urée après séchage du vernis sur l'ongle. Exemple 3 : Procédé de préparation d'une formulation selon l'invention Le mode opératoire de fabrication de la formule de l'Exemple 1 pour un lot de 500 g est le suivant : On introduit dans un bécher 106, 4 g d'eau et 75 g d'urée sous agitation. On ajoute à 5 la solution 22 g de propylène glycol, 243,45 g d'alcool éthylique et 3,15 g de diéthyl phtalate et 50 g d'Eudragit E100. On agite jusqu'à ce que la solution soit limpide. Revendications1- Solution filmogène comprenant : - 10à20%d'urée, - 5 à 15 % d'un polymère filmogène, - 45 à 65 % d'un solvant polaire, - 1 à 20 % d'un co-solvant, - 0,01 à 1% d'un agent plastifiant et - jusqu'à 100% d'eau. 2- Solution filmogène selon la revendication 1, comprenant 13 à 17 % d'urée. 3- Solution filmogène selon la revendication 1 ou 2, comprenant 15 % d'urée. 4- Solution filmogène selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant : - 8 à 12 % d'un polymère filmogène, - 45 à 50 % d'un solvant polaire, - 1 à 5 % d'un co-solvant, - 0,5 à 1% d'un agent plastifiant et - jusqu'à 100% d'eau. 5- Solution filmogène selon l'une quelconque des revendications précédentes, le polymère filmogène étant un Eudragit. 6- Solution filmogène selon la revendication 4, le polymère filmogène étant choisi dans la liste constituée de l'Eudragit E100, l'Eudragit RL/RS, l'Eudragit L100, l'Eudragit S100 et l'Eudragit L100-55. 30 7- Solution filmogène selon l'une quelconque des revendications précédentes, le solvant polaire étant l'alcool éthylique.25 8- Solution filmogène selon l'une quelconque des revendications précédentes, le cosolvant étant choisi dans la liste constituée du propylène glycol, de la glycérine, du sorbitol et du polyéthylène glycol 200. 9- Solution filmogène selon l'une quelconque des revendications précédentes, l'agent plastifiant étant choisi dans la liste constituée du diéthylphtalate, du triéthylcitrate, de la triacétine, du dibutylsébacate, du diéthylsébacate, du dibutylphtalate, de l' acétyltriéthylcitrate, des polyéthylèneglycols. 10- Solution filmogène selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant : - 15 % d'urée, - 48,69 % d'alcool éthylique 96%, - 4,4 % de propylène glycol, - 10 % d' Eudragit E 100, - 0,63 % de diéthylphtalate et - 21,28 % d'eau. 11- Solution filmogène selon l'une quelconque des revendications précédentes pour utilisation pour éliminer la matière kératinique unguéale anormale. 12- Solution filmogène selon la revendication 11, la matière kératinique unguéale anormale résultant d'un psoriasis ou d'une onychomycose.