Brevet FR2937251A1 — publié le 20100423

La présente invention concerne l'utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide de formule (I) : (Il ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour 5 l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles du sommeil. Le 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide présente la particularité d'interagir avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillisement cérébral 10 et aux maladies neurodégénératives. Le 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl]propoxy}benzamide, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans la demande de brevet W02005/089747. La présente demande concerne plus spécifiquement les propriétés éveillantes du 4-{3- 15 [hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et leur utilisation potentielle dans le traitement des troubles du sommeil. Les troubles du sommeil tels que la narcolepsie, les hypersomnies survenant dans le syndrome d'apnée obstructive du sommeil, la maladie de Parkinson ou le syndrome 20 d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes ont un impact négatif important sur les activités quotidiennes qui pourrait être corrigé par de nouveaux médicaments et en particulier par les composés de la présente invention. En effet, les récepteurs H3 sont considérés comme des cibles pour le traitement des troubles du sommeil en raison de leur colocalisation avec les neurones histaminergiques situés dans des régions 2937251 -2 cérébrales qui régulent les rythmes veille-sommeil (Haas et Panula, Nature Rev. Neurosci., 2003, 4, 121-129 ; Bonaventure et Coll. , Biochem. Pharmacol., 2007, 73, 1084-1096 ; Parmentier et Coll., Biochem. Pharmacol., 2007, 73, 1157-1171) et parce qu'ils modulent la libération d'histamine dans ces régions (Passani et Coll., Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25, 618-625). Ainsi, il a été montré que l'administration d'agonistes des récepteurs H3 augmentait la durée de sommeil et la quantité de sommeil lent chez de nombreuses espèces (rongeurs, chats), voire pouvait provoquer des états sédatifs (Lin et Coll., Brain Res., 1990, 523, 325-330 ; Monti et Coll., Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283-287 ; Monti et Coll., Neuropsychopharmacology, 1996, 15, 31-35 ; McLeod et Coll., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 287, 43-50). A l'inverse, il a été montré que l'administration d'antagonistes de récepteurs H3, tels que les composés de la présente invention, diminuait la durée de sommeil lent et de sommeil paradoxal, et augmentait la durée des états de vigilance (Lin et Coll., Brain Res., 1990, 523, 325-330 ; Monti et Coll., Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283-287 ; Ligneau et Coll., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 287, 658-666). De plus, il a été montré que des antagonistes des récepteurs H3 pouvaient diminuer le nombre et la durée d'épisodes narcoleptiques dans des modèles animaux de cette maladie (Tedford et Coll., Abstr. Soc. Neurosci., 1999, 25, 460.3 ; Carruthers et Coll., XXXIII Ann. Meet. Eur. Histamine Res. Soc. Abst., 2004, p31). En conséquence, les composés de la présente invention présentent un intérêt thérapeutique élevé pour le traitement des troubles du sommeil. L'invention concerne donc l'utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles du sommeil, et plus particulièrement au traitement de la narcolepsie, des hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que des somnolences diurnes. Un autre aspect particulier de l'invention concerne le traitement des troubles du sommeil, et plus particulièrement de l'hypersomnie, associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens. Encore plus particulièrement, l'invention cible le traitement des troubles du sommeil et de l'hypersomnie associés à la 2 maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson et à la sclérose en plaques. Préférentiellement, le principe actif est utilisé sous la forme d'un oxalate ou d'un chlorhydrate dans le cadre de l'invention. Les compositions pharmaceutiques seront présentées sous des formes convenant aux administrations par voie orale, parentérale, transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, et notamment sous forme de préparations injectables, comprimés, comprimés sublinguaux, glossettes, gélules, capsules, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques, etc... Outre le 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou 1 o véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc... A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer : • pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, 15 • pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, • pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, 20 • pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents. La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 5 mg et 100 mg de 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide par 24 25 heures. 3 2937251 -4- De manière préférentielle, la dose journalière de 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide sera de 50 mg par jour. Composition pharmaceutique : Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg : 5 Chlorhydrate de 4- {3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide .......................................................................... ................................................................... 50 g Amidon de mais 40 g Maltodextrine 15 g Silice colloïdale 0,4 g Glycolate d'amidon de sodium 6 g Stéarate de magnésium 2 g Lactose 86,6 g Enregistrements de l'électroencéphalogramme chez le rat Wistar vigile : Des rats Wistar mâles adultes sont implantés de manière chronique par des électrodes placées à la surface du cortex frontal et pariétal. Des enregistrements de l'électroencéphalogramme (EEG) cortical sont effectués chez les rats placés dans des cages dans une pièce isolée phoniquement. Les composés et véhicules sont administrés par voie intrapéritonéale de manière randomisée à 10h les mêmes jours avec un minimum de 3 jours entre chaque administration, permettant d'utiliser chaque rat comme son propre témoin. La puissance absolue des activités lentes delta (1-4 Hz), qui prédominent pendant le sommeil lent et disparaissent pendant l'éveil et le sommeil paradoxal, est moyennée sur des périodes successives de 30 min. Sur 30 min, des valeurs élevées et basses de la puissance des activités lentes delta sont des signes d'éveil et de sommeil, respectivement. Les résultats montrent que le composé de la présente invention augmente l'éveil 25 (diminution des ondes delta) cortical chez le rat. Ainsi, à la dose de 10 mg/kg IP, une diminution significative de la puissance des ondes lentes delta est induite pendant 120 minutes et le temps d'apparition du premier épisode de sommeil lent est doublé, ce qui indique une activation corticale et une augmentation 4 d'éveil. Interaction au barbital chez le rat Wistar : L'objectif de ce test est de déterminer les propriétés anti-sédatives, éveillantes et/ou antihypnotiques des composés de la présente invention. Les rats sont placés dans des cages individuelles et reçoivent une injection de barbital (170 mg/kg IP). La durée de sommeil est ensuite mesurée pendant 4 heures après l'injection de barbital. Elle est déterminée par la perte du réflexe de retournement. Les composés de l'invention ou leurs véhicules sont administrés par voie orale 30 minutes avant l'administration de barbital. Les résultats indiquent que les composé de la présente invention possèdent de puissantes activités antisédatives, anti-hypnotiques et/ou éveillantes. Par exemple, à la dose de 10 mg/kg PO, le composé de la présente invention diminue la durée d'endormissement induite au barbital de 61%. 5 5 REVENDICATIONS1- Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles du sommeil. 2- Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I-1)-yl]propoxy}benzamide selon la revendication 1, ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la narcolepsie, des hypersomnies survenant lors du lo syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que des somnolences diurnes. 3- Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl]propoxy}benzamide selon la revendication 1, ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques 15 destinées au traitement des troubles du sommeil associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens. 4- Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1II)-yl]propoxy}benzamide selon la revendication 3, ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques 20 destinées au traitement de l'hypersomnie associée au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens. 5- Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I])-yl]propoxy}benzamide selon la revendication 3 ou 4, ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques 25 destinées au traitement des troubles du sommeil et de l'hypersomnie associés à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson et à la sclérose en plaques. 6 2937251 -7 6- Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(117)-yl]propoxy}benzamide selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que ledit principe actif est présent sous la forme d'un oxalate ou d'un chlorhydrate. 7- Compositions pharmaceutiques contenant du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 5 2(110-yl]propoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, utiles pour le traitement des troubles du sommeil. 8- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour le traitement de la narcolepsie, des hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que des somnolences diurnes. 9- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour le traitement des troubles du sommeil associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens. 10- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour le traitement de l'hypersomnie associée au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens. 11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 ou 10 utiles pour le traitement des troubles du sommeil et de l'hypersomnie associés à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson et à la sclérose en plaques. 12- Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 7 à 11 caractérisée en ce que le 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I])-yl]propoxy}benzamide est présent sous la forme d'un oxalate ou d'un chlorhydrate. 7