Brevet FR2943914A1 — publié le 20101008

L'invention concerne une composition pharmaceutique sous forme de solution pouvant être expansée par un � flacon pompe sans gaz propulseur � sous forme de mousse destinée au traitement des pathologies cutanées ; par exemple, l'acné, le psoriasis, les pathologies du cuir chevelu, par exemple la dermatite séborrhéique, le psoriasis ou l'alopécie. La présente invention concerne également un flacon mousseur pharmaceutique contenant ladite composition. La dermatite séborrhéique est une dermatose de l'adulte touchant principalement le cuir chevelu et le visage. Elle se manifeste par un état pelliculaire simple jusqu'aux formes les plus sévères où les lésions confluent en plaques pouvant recouvrir la totalité du cuir chevelu, entraînant des démangeaisons associées à une sensation de brûlure superficielle. Au stade de l'état pelliculaire sec, les squames sont fines, blanchâtres et très peu adhérentes. Elles viennent saupoudrer les vêtements au niveau des épaules. Dans l'état pelliculaire gras, les squames deviennent plus épaisses et importantes, parfois sous forme de croûtes. Un érythème diffus apparaît sous les squames, et devient visible sur les bords externes des lésions, comme le front ou les tempes. Au stade sévère, la dermatite séborrhéique devient très inflammatoire avec apparition d'un prurit, de squames grasses et épaisses pouvant émettre une odeur désagréable. Elle touche de 3 à 5 % de la population et survient fréquemment plus chez l'homme que chez la femme. Elle impacte la qualité de vie des personnes qui en souffrent, induisant ainsi une demande thérapeutique importante. La thérapeutique repose principalement sur le traitement symptomatique des zones atteintes. Dans le cas de la dermatite séborréhique, les démangeaisons associées à l'état pelliculaire du cuir chevelu sont la plupart du temps dues à la prolifération massive de la levure appelée Malassezia. Malassezia peut être responsable d'un certain nombre de pathologies, comme le Pityriasis versicolor, les folliculites pityrosporiques, la pustulose néonatale...Dans le cas de la dermatite séborrhéique, l'action de Malassezia s'exerce vraisemblablement par un mécanisme immunologique pro-inflammatoire. Les produits actuellement sur le marché sont essentiellement des shampooings, dont le temps de contact trop bref avec le cuir chevelu pénalise fortement l'efficacité. De plus, l'activité détergente propre au shampooing ne permet pas toujours une utilisation fréquente en raison du risque d'emballement du cycle sébacé. La ciclopiroxolamine est le traitement de référence de la dermatite séborrhéique. Elle est utilisée pour son action rapide sur les levures de type Malassezia. Dans les cas sévères, elle peut être associée à un corticoïde. Une synergie entre ces deux principes actifs a en effet été constatée, les dilutions actives de l'association étant deux à huit fois supérieures à celles des principes actifs seuls. Une mousse contenant du ciclopirolamine et du zinc pirithione existe sous forme d'aérosol préssurisé permettant l'application d'une mousse sur le cuir chevelu. Une étape de rinçage est nécessaire après l'utilisation du produit. L'objet de l'invention est donc de proposer une composition pharmaceutique pouvant être expansée sous forme de mousse permettant un usage topique très fréquent, voire quotidien de celle-ci et sans nécessiter de rinçage, la présente invention concerne un flacon pompe pouvant produire une mousse à partir d'une composition contenue dans ledit flacon sans utiliser de gaz propulseur. La forme mousse permet d'augmenter le temps de contact des principes actifs avec la peau, donc leur pénétration dans l'espace pilo-sébacé par exemple. Contrairement au shampooing dont l'élimination est quasi immédiate par rinçage, la mousse présente un pouvoir de pénétration beaucoup plus important du fait de son contact prolongé et de son affinité pour le cuir chevelu. La mousse est d'une répartition facile et précise et permet d'éviter toute surcharge locale sur le cheveu liée à un surdosage lors de l'application. La forme non pressurisé est avantageuse car elle ne fait pas appel à des gaz propulseurs qui sont soit inflammables, soit corrosifs, ou encore qui ont un impact négatif sur l'environnement. Toutefois, il n'existe à ce jour aucune composition pharmaceutique pouvant être expansée par un flacon mousseur (et non pas un flacon aérosol) sous forme de mousse et comprenant au moins un principe actif utilisé en dermatologie. La présente invention concerne une composition pharmaceutique sous forme de solution, de microemulsion ou de suspension pouvant être expansée sous forme de mousse par un flacon mousseur caractérisée en ce qu'elle comprend de 0.01 à 5% d'au moins un principe actif pharmaceutiquement acceptable, 1 à 30% d'un tensioactif non ionique et de l'eau qsp 100%. Ladite composition pharmaceutique peut en outre comprendre les composés suivants : - au moins un correcteur de pH -au moins un tensioactif anionique -au moins un agent solubilisant - au moins un alcool - au moins un conservateur - au moins un agent de texture - une phase huileuse. Dans un mode de réalisation de l'invention, ladite composition pharmaceutique 15 comprend : - 0,01 à 5 % en poids total de la composition d'au moins un principe actif, par exemple, 0,05 à 2 % en poids total de la composition d'au moins un principe actif sélectionné parmi par exemple la clindamycine, l'érythromycine, l'acide azelaïque, le peroxyde de benzole, l'isotrétinoïne, le trétinoïne ou vitamine A acide, l'adapalène, le 20 bétamethasone dipropionate, le bétamethasone valérate, le clobétasol propionate, l'hydrocortisone, le diflupednate, le fluticasone propionate, le désonide, le flumétasone, le diflucortolone, le tazarotène, le calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, la chlormethiine, le kétoconazole, le bifonazole, l'éconazole, l'isoconazole, le fenticonazole, l'omoconazole, le tioconazole, le ciclopirox ou ciclopiroxolamine, la 25 terbinafine, le minoxidil et le tacrolimus, par exemple 0,05 à 2% en poids total de la composition de ciclopiroxolamine et/ou betamethasone dipropionate, par exemple 0,05% en poids total de la composition de béthamethasone dipropionate, 0,05% ou 1% en poids total de la composition de ciclopiroxolamine ; - 1 à 30% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif non ionique, par 30 exemple 5 à 25% en poids total de la composition, par exemple 10 à 20% d'au moins un tensioactif non ionique, par exemple 10 à 20% en poids total de la composition de caprylocaproyl macroglycerides, macrogol stéarate, ou macrogolglycerol hydroxyacetate, éventuellement un correcteur de pH, par exemple pour atteindre un pH de la composition compris et incluant 4 à 6, par exemple de l'acide lactique ou de l'hydroxyde de sodium ; - éventuellement 0,01% à 5% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif anionique, par exemple sodium lauryl sulphate ou de sodimu polyoxoethylene lauryl sulfate ether sulphate, par exemple 0,01 à 1% d'au moins un tensioactif anionique, par exemple 0,01 à 1% de sodium lauryl sulphate , par exemple 0,5% de sodium lauryl sulphate ; - éventellement 0,01 à 30% d'au moins un agent solubilisant en poids total de la composition, par exemple du glycol ou de l'hydroxypropylbetadex, par exemple 0,01 à 3% d'au moins un agent solubilisant en poids total de la composition, par exemple 0,01 à 2% d'hydroxypropylbetadex ; - éventuellement 0,01 à 3% en poids total de la composition d'au moins un conservateur, par exemple, 0,01 à 1% en poids total de la composition d'au moins un conservateur, par exemple de l'alcool benzylique, de l'acide ascorbique ; - éventuellement de 2 à 40% en poids total de la composition d'alcool, par exemple 8 à 12% en poids total de la composition d'alcool, par exemple 10%, par exemple 10% d'éthanol ; éventuellement de 0,01 à 5% d'au moins un agent de texture, par exemple 1%, par exemple 1% de cocamide DEA ; - éventuellement 0,01 à 10% d'une phase huileuse, par exemple, de la paraffine liquide et/ou de l'oléate de polyglycérol ; de l'eau qsp 100%. Selon un mode de réalisation de l'invention, ladite composition pharmaceutique comprend 0,05 à 2 % en poids total de la composition d'au moins un principe actif pharmaceutiquement acceptable, par exemple 0,05 à 2% de ciclopiroxolamine et/ou de bethamethasone dipropionate ; 5 à 25% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif non ionique, par exemple 15 à 25% de caprylocaproyl macroglycerides, macrogol stéarate, ou macrogolglycerol hydroxyacetate ; un correcteur de pH, par exemple pour atteindre une composition à une pH compris et incluant 4 à 6, par exemple de l'acide lactique ou de l'hydroxyde de sodium ; 0,01% à 5% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif anionique, par exemple 0,01% à 1%, par exemple de sodium lauryl sulphate ; 0,01 à 30% d'au moins un agent solubilisant en poids total de la composition, par exemple 0,01 à 3%, par exemple du glycol ou de l'hydroxypropylbetadex ; 5 à 12 % en poids total de la composition d'alcool, par exemple 10% d'éthanol. La présente invention concerne un flacon mousseur ou flacon pompe sans gaz propulseur contenant une composition pharmaceutique comme décrite ci-dessus. Les compositions et flacons selon la présente invention présente de nombreux avantages comme une meilleure sécurité d'utilisation du produit ainsi qu'un aspect plus pratique car la mousse étant dense et ferme, elle peut être appliquée de manière précise sans couler dans les doigts. On entend par "mousse" une substance formée par l'emprisonnement de bulles de gaz dans un liquide ou un solide. On entend par � flacon mousseur � ou � flacon pompe sans gaz propulseur � tout flacon non pressurisé et/ou non aérosol permettant de dispenser une composition contenue dans ledit flacon sous forme de mousse, par exemple par action mécanique, par exemple par action sur un piston. On entend par � alcool � : un alkanol comprenant de 2 à 4 atomes de carbone, à chaine linéaire ou ramifiée, comme par exemple l'éthanol ou l'isopropanol. On entend par � principe actif � selon la présente invention toute substance pharmaceutique sélectionnée parmi la clindamycine, l'érythromycine, l'acide azelaïque, le peroxyde de benzole, l'isotrétinoïne, le trétinoïne ou vitamine A acide, l'adapalène, le bétamethasone dipropionate, le bétamethasone valérate, le clobétasol propionate, l'hydrocortisone, le diflupednate, le fluticasone propionate, le désonide, le flumétasone, le diflucortolone, le tazarotène, le calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, la chlormethiine, le kétoconazole, le bifonazole, l'éconazole, l'isoconazole, le fenticonazole, l'omoconazole, le tioconazole, le ciclopirox ou ciclopiroxolamine, la terbinafine, le tacrolimus et le minoxidil. Le � au moins un tensioactif non ionique � peut être choisi parmi les tensioactifs non ioniques suivants : les esters éthoxylés, les mélanges d'alcools gras, les alcools gras éthoxylés en C12 à C18, les triglycérides hydrogénés et éthoxylés, les alkyloxydes d'amines, les diéthanolamides, par exemple caprylocaproyl macrogolglycerides, e.g. Labrasol�, le macrogolglycerol stéarate, ou le macrogolglycerol hydroxystéarate. La composition peut notamment comprendre un mélange de tensioactifs non ioniques binaire ou ternaire. Le � au moins un tensioactif anionique � peut être choisi parmi le sodium lauryl sulphate, ou le sodium polyoxoethylene lauryl sulfate ether sulphate. Le � correcteur de pH � est choisi parmi l'acide lactique et l'hydroxyde de sodium. La � phase huileuse � est choisie parmi la paraffine liquide et/ou l'oléate de polyglycérol. Le � conservateur � est choisi parmi l'acide ascorbique et l'acide benzylique. L� La proportion en poids de tensioactif non ionique est comprise entre 1 et 30% du poids total de la composition, par exemple entre 2 et 20%, par exemple 10 à 20%, par exemple, 20%. La proportion en poids de principe actif est comprise entre 0.01% et 5%, par exemple entre 0,05 % et 2%, par exemple 1%. La proportion en poids d'alcool est comprise entre 2 et 40%, par exemple, entre 10 et 30%, par exemple 10%. La proportion en poids de tensioactif anionique est comprise entre 0.01 et 5%, par exemple, 0.5%. La proportion en poids d'agent solubilisant est comprise entre 0,01 et 30%, par exemple entre 0.01% et 20%, par exemple entre 0,01 et 3%. La proportion en poids de correcteur de pH est telle que le pH de la composition est entre 4 et 8., par exemple entre pH 4 et 6, par exemple pH=5, pH=5,5. La proportion en poids de conservateur est comprise entre 0,01 et 3%, par exemple entre 0.01 et 0.5%, par exemple entre 0,1 et 0,5%. La proportion en poids d'agent de viscosité ou texturant est comprise entre 0.01 et 5%, par exemple 1%. La proportion en poids de la phase huileuse est comprise entre 0,01 et 10%, par exemple entre 1 et 7%. La composition selon l'invention comprend: - un principe actif, par exemple le ciclopiroxolamine, dans une proportion en poids 10 de 0,05 à 2%, par exemple de 0,5 à 1%, par exemple 1% ; - un tensioactif non ionique, par exemple le caprylocaproyl macrogolglycerides, dans une proportion en poids comprise entre 10 et 20%, par exemple 20% ; - facultativement, un tensioactif anionique, par exemple le sodium lauryl sulphate, dans une proportion en poids de 0,5% ; 15 - facultativement, de l'alcool, par exemple de l'éthanol dans une proportion de en poids 10% ; - facultativement, un correcteur de pH, par exemple de l'acide lactique, le pH de la formulation est pH 5 ; - facultativement, un agent solubilisant, par exemple de l'hydroxypropylbetadex, 20 dans une proportion en poids de 0,01 à 3%, par exemple de 0,5à 2% en poids ; - de l'eau qsp 100%. La proportion en poids de chacun des principes actifs est avantageusement comprise entre 0,5 et 2% du poids total de la composition, par exemple égale à 0.5% , par 25 exemple à 1% du poids total de la composition. Les principes actifs présents dans les compositions selon l'invention sont la ciclopiroxolamine et, à une proportion en poids comprise entre 0,5 et 2% du poids total de la composition pour chacun des principes actifs, de préférence égale à 1% 30 pour chacun des principes actifs. L'invention concerne une composition comprenant 0,05 à 2% en poids total de la composition d'au moins un principe actif pharmaceutiquement acceptable; 5 à 25% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif non ionique ; facultativement, 0,01% à 5% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif anionique ; 0,01% à 30% en poids total de la composition d'au moins un agent solubilisant ; facultativement, de 5 à 12% en poids total de la composition d'alcool ; facultativement, un correcteur de pH ; de l'eau qsp 100%. L'invention concerne également une composition comprenant 0,05 à 2% en poids total de la composition d'au moins un principe actif pharmaceutiquement acceptable ; 5 à 25% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif non ionique ; 0,01% à 5% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif anionique ; 0,01% à 30% en poids total de la composition d'au moins un agent solubilisant ; de 5 à 12% en poids total de la composition d'alcool ; un correcteur de pH ; de l'eau qsp 100%. La composition selon l'invention est conditionnée en flacon mousseur ou flacon pompe sans gaz propulseur ou en flacon permettant de produire de la mousse à partir de la composition contenue dans le flacon sans l'usage de gaz propulseur. L'invention a également pour objet les compositions et des flacons tels que décrits précédemment en tant que médicament. L'invention va maintenant être illustrée de façon non limitative par les exemples 25 suivants. Des compositions selon l'invention, contenant de la ciclopiroxolamine ont été formulées comme suit : 30 Exemple 1 : Exemple 2 : Exemple 3: Actif tensioactif non ionique Tensioactif anionique Agent solubilisant ........................ Alcool Correcteur de pH Eau ciclopiroxolamine Caprylocaproyl macrogolglycerides Sodium Laureth sulphate HydroxyPropylBetadex Ethanol Acide lactique lg 20 g 0.5 g 2g 10 g QSpH5 QS 100g Actif tensioactif non ionique Tensioactif anionique Conservateur Correcteur de pH Eau ciclopiroxolamme macrogolglycérol hydroxystéarate Sodium Laureth sulphate Alcool benzylique Acide lactique 1g 20 g 0.5 g 0.5 g QSpH5 QS 100g Actif tensioactif non ionique Correcteur de pH Eau ciclopiroxolamine Macrogol stéarate Acide lactique 1g g QSpH5 QS 100g Les préparations ont ensuite été conditionnées en flacon mousseur sans gaz propulseur. Les compositions ci-dessus génèrent lors de leurs utilisations une mousse ferme et compacte qui s'applique et se répartit facilement sur le cuir chevelu en provoquant un 10 effet apaisant rapide. Des compositions selon l'invention, contenant du betamethasone dipropionate ont été formulées comme suit : Exemple 4 : Actif Betamethasone 0 OS g dipropionate tensioactif non ionique Tensioactif anionique Agent solubilisant Eau 10 Caprylocaproyl macrogolglycerides Sodium Laureth sulphate HydroxyProp ylB et adex 20 g 0.5 0.5 0 QS 100g Exemple 5 : Exemple 6 : Une composition selon l'invention, contenant de la ciclopiroxolamine et du betamethasone dipropionate a été formulée comme suit : Decyl glucoside, alkyl (8-16) glucoside (55% MA) Macroglycérides caprylocapriques (EP), caprylocaproyl polyoxylglycérides (USP/NF)/Mélange défini de mono, di et tri-glycérides et de mono et diesters de polyéthylène glycol et d'acides gras (100 % MA) Oléate de polyglycérol (100% MA) Sodium polyoxoethylene lauryl sulfate ether sulphate (70% MA) Coconut fatty acid diethanolamide (cocamide DEA) (100% MA) Paraffine liquide (100% MA) NaOH Acide sorbique Betamethasone dipropionate Phase huileuse Correcteur de pH Actif Eau tensioactif non ionique tensioactif non ionique Phase huileuse Tensioactif anionique agent de texture Conservateur QS pH=5.5 0.10g 0.05% - _ 0.025% QS 100g 11.3g 7,8g 3.9 3.6g 25 g 1g Actif tensioactif non ionique Tensioactif anionique Alcool Eau Betamethasone dipropionate Caprylocaproyl macrogolglycerides Sodium Laureth sulphate Ethanol 0.05 g 20 g 0.5 g g QS 100g 10 Exemple 7 : Une composition selon l'invention, contenant de minoxidil a été formulée comme suit : Actif ciclopiroxolamine 0.5 g Actif tensioactif non ionique Tensioactif anionique Agent solubilisant ................. Alcool Correcteur de pH Eau Betamethasone dipropionate Caprylocaproyl macrogolglycerides Sodium Laureth sulphate HydroxyPropylBetadex Ethanol Acide lactique 0.05g 20 g 0.5 g 0.5 g 10g QSpH5 QS 100g Exemple 8 : Elle a ensuite été conditionnée en flacon mousseur sans gaz propulseur. La composition ci-dessus génère lors de son utilisation une mousse stable et contacte 10 qui s'applique et se répartit aisément sur le cuir chevelu. Exemple 9 : Essai clinique La composition ci-dessus est testée cliniquement sur des patients présentant une 15 dermatite séborrhéique modérée du cuir chevelu. Le produit est appliqué Actif tensioactif non ionique Tensioactif anionique Glycol Alcool Eau Minoxidil Macrogol stéarate Sodium Laureth sulphate Propylène glycol ............... Ethanol 2g 2g 5g 20 g 30 g QS 100g Actif tensioactif non ionique Tensioactif anionique Agent solubilisant Alcool Correcteur de pH Eau ciclopiroxolamme Caprylocaproyl macrogolglycerides Sodium Laureth sulphate HydroxyPropylBetadex Ethanol Acide lactique 1g 20 g 0.5 g .......... 0.5 g g QSpH5 QS 100g 12 quotidiennement selon les instructions suivantes : appliquer le produit sur l'ensemble du cuir chevelu, masser jusqu'à pénétration. Ne pas rincer. Pendant cette étude ,on évalue : L'efficacité de la formule dans le traitement de la dermatite séborrhéique par 5 l'évaluation de l'érythème , de la desquamation et du prurit. la tolérance de la formule par l'émergence éventuelle d'effets indésirables locaux ou systémiques REVENDICATIONS1. Composition comprenant 0,05 à 2% en poids total de la composition d'au moins un principe actif pharmaceutiquement acceptable; 5 à 25% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif non ionique ; facultativement, 0,01% à 5% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif anionique ; 0,01% à 30% en poids total de la composition d'au moins un agent solubilisant ; facultativement, de 5 à 12% en poids total de la composition d'alcool ; facultativement, un correcteur de pH ; de l'eau qsp 100%. 2. Composition comprenant 0,05 à 2% en poids total de la composition d'au moins un principe actif pharmaceutiquement acceptable ; 5 à 25% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif non ionique ; 0,01% à 5% en poids total de la composition d'au moins un tensioactif anionique ; 0,01% à 30% en poids total de la composition d'au moins un agent solubilisant ; de 5 à 12% en poids total de la composition d'alcool ; un correcteur de pH ; de l'eau qsp 100%. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2 pouvant être expansée sous forme de mousse par un flacon pompe sans gaz propulseur ou flacon mousseur. 4. Composition selon la revendication 3 caractérisée en ce que le principe actif est la ciclopiroxolamine. 5. Flacon pompe non aérosol ou sans gaz propulseur ou flacon mousseur contenant la composition selon la revendication 1, 2 ou 3. 6. Utilisation de la mousse obtenue selon la revendication 4 pour le traitement et/ou la prévention de la dermatite séborrhéique. 7. Méthode d'utilisation de la mousse selon la revendication 5 caractérisée en ce que ladite mousse est appliquée sur le cuir chevelu en massage et n'est pas rincée.30