Brevet FR2938433A1 — publié le 20100521

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant des granulés obtenus par granulation par voie humide d'un mélange d'une substance active présentant une faible comprimabilité et d'inuline en tant que seul excipient de granulation. De nombreuses substances à l'état solide, notamment des substances pharmaceutiquement actives, sont difficiles à mettre sous la forme de formulations solides, en particulier comprimés ou gélules. Ainsi, la compression directe de certaines substances pharmaceutiquement actives s'avère difficile voir impossible même avec des excipients spécifiques. Les problèmes de comprimabilité de ces substances actives sont principalement liés à leur faible densité, d'où une aptitude réduite à la cohésion entre les particules, et à leur faible aptitude à l'écoulement. Par ailleurs, pour certaines substances actives dont le dosage unitaire est élevé (par exemple supérieur à 300 mg), il existe une limite quantitative à l'utilisation des excipients pour améliorer les performances mécaniques des formulations. Cette limite est définie par une forme pharmaceutique (comprimé ou gélule) de taille convenable afin de garantir une bonne compliance au traitement. Les compositions selon l'invention s'appliquent à des substances actives présentant une faible comprimabilité. Afin de pouvoir être mises sous forme de comprimés ou de poudre pour gélules, ces substances actives doivent subir un traitement préalable, par exemple une granulation par voie sèche ou humide, et être associées à des excipients, tels que liants, diluants, désintégrants, lubrifiants. Certains documents de l'art antérieur décrivent des procédés pour faciliter la mise sous la forme de formulations galéniques solides de substances actives présentant 25 une faible comprimabilité. Le brevet EP0991415 décrit une forme galénique solide administrable par voie orale, obtenue par compactage d'un mélange de ribavirine et d'un désintégrant. Le compactage est réalisé avec un compacteur à rouleaux. Le brevet US6720000 décrit un procédé pour préparer des granulés de 30 ribavirine par granulation par voie humide d'un mélange de ribavirine et d'au moins un désintégrant, liant et charge puis extrusion. La demande EP1351667 décrit une forme galénique solide obtenue par compactage dans un compacteur à rouleaux du citalopram et éventuellement d'excipients pharmaceutiquement acceptables. 35 Certains documents de l'art antérieur décrivent l'utilisation de l'inuline en tant qu'excipient dans des compositions pharmaceutiques. Le brevet EP1128815 décrit un procédé de préparation de comprimés à croquer ou à sucer contenant un composé du calcium, par granulation par voie humide du composé du calcium avec une solution aqueuse d'un liant soluble dans l'eau, qui peut être de l'inuline. L'exemple 8 décrit des granulés obtenus par granulation de carbonate de calcium et d'inuline, puis granulation du premier granulé avec une quantité supplémentaire d'inuline et d'autres excipients. Les documents WO8900045 et EP1825847 décrivent des compositions pharmaceutiques obtenues par granulation par voie humide d'un mélange contenant au moins une substance active et un polymère utilisé en tant que charge. Ce polymère peut être de l'inuline, mais il n'y a aucun exemple de compositions contenant de l'inuline. La présente demande se propose de résoudre le problème de la mise en forme de substances actives présentant une faible comprimabilité par fabrication de granulés obtenus par granulation par voie humide d'un mélange de la substance active et d'inuline en tant que seul excipient de granulation. La granulation par voie humide est utilisée de manière classique, notamment pour les substances pharmaceutiquement actives difficiles à mettre sous la forme de formulations galéniques solides. On peut ainsi préparer des granulés dans lesquels la substance active est densifiée, ce qui permet d'obtenir des formes pharmaceutiques titrant au moins 70% en substance active. Le procédé de granulation par voie humide consiste à mélanger la substance active avec au moins 2 excipients, le plus souvent un liant et un diluant, et à granuler le 20 mélange avec un solvant de granulation. Dans les compositions de l'invention, on utilise un seul excipient de granulation, l'inuline, qui remplit à la fois les fonctions de liant et de diluant. L'inuline est un polyfructane d'origine naturelle dont l'innocuité et la qualité d'excipient sont parfaitement établies. C'est une fibre végétale qui n'est pas absorbée car 25 elle n'est pas hydrolysée par les enzymes au cours du transit digestif. Outre son excellente tolérance biologique, elle est aussi un pro biotique reconnu. L'inuline est présente dans de nombreux végétaux en particulier dans leurs tubercules dont elle constitue des substances de réserve pour leur croissance, par exemple les végétaux de la famille des composées comme Dahlia variabilis et 30 Helianthus tuberosus (topinambour). La source industriellement la plus utilisée est cependant la chicorée (Cichorium intibus). L'extraction de l'inuline s'effectue à l'eau chaude suivie de purifications qui conduisent selon leur nombre et leur nature à des polymères de degré de polymérisation moyen n compris entre 10 et 60. Le degré de polymérisation moyen varie en fonction de l'espèce végétale, pour la chicorée le degré 35 de polymérisation moyen n est égal à 10. Les compositions de la présente invention contiennent des substances actives présentant une faible comprimabilité. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer la ribavirine, l'ibuprofène, le paracétamol et le citalopram. Les compositions sont obtenues par granulation par voie humide d'un mélange d'inuline, de substance active et d'un solvant de granulation pharmaceutiquement acceptable. Le rapport en masse entre l'inuline et la substance active est compris entre 0,1 et 0,4, de préférence entre 0,2 et 0,3, tout particulièrement il est égal à 0,26. Comme solvant de granulation, on peut utiliser l'eau ou les mélanges eau/alcool. On utilise de préférence de l'eau en une quantité égale à 5 à 20% de la masse des poudres. Les granulés obtenus sont calibrés et séchés. Après granulation, on peut ajouter en phase externe des excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des désintégrants et/ou des lubrifiants. De préférence, on utilise un désintégrant, tel que la croscarmellose, et un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium. La quantité de désintégrant est comprise entre 1 et 5%, de préférence entre 2 et 3%, en particulier elle est égale à 2% en masse sur la base de la masse des granulés. La quantité de lubrifiant est comprise entre 0,5 et 3%, de préférence entre 1 et 2%, en particulier elle est égale à 1% en masse sur la base de la masse des granulés. Les granulés peuvent être répartis dans des gélules ou mis sous forme de comprimés. Les granulés présentent une teneur élevée en substance active ce qui permet d'obtenir des formes galéniques améliorant la compliance du patient à son traitement. Par exemple, dans le cas de la ribavirine, on peut utiliser des gélules d'une taille inférieure (taille 2 pour 200 mg de ribavirine) à celles actuellement sur le marché (Gélules Rébétol� 200 mg de taille 1). On peut envisager un dosage unitaire de 400 mg dans des gélules de taille 0 et un dosage unitaire de 600 mg dans des gélules de taille 00. La compression des granulés permet également de préparer des comprimés dosés par exemple à 200, 300, 400 ou 600 mg de substance active présentant des caractéristiques satisfaisantes. Par exemple, on a obtenu, à partir d'un lot de 15 kg de granulés, des comprimés contenant 400 mg de ribavirine d'une masse moyenne de 520 mg, d'une dureté de 140 N et des comprimés contenant 600 mg de ribavirine d'une masse moyenne de 780 mg, d'une dureté de 130 N. L'invention sera maintenant décrite plus en détail par référence aux exemples non limitatifs ci-dessous. Exemple 1 : Etude de la quantité d'inuline dans les granulés Dans cet exemple, la substance active utilisée est la ribavirine présentant une densité de 0,23 g/ml. Afin de déterminer la quantité optimale d'inuline dans les compositions de l'invention, nous avons étudié la densité et l'aptitude à la compression du granulé en fonction du rapport inuline/ribavirine. Les études ont été faites sur des lots de taille laboratoire (175 à 500 g). La densité du granulé (DO) est exprimée en g/ml. On mesure l'aptitude à la compression du granulé à l'aide de l'indice de Carr (indice de compressibilité). Plus l'indice de Carr est élevé, plus la compressibilité est bonne. On considère que l'indice de Carr est satisfaisant pour une valeur de 15 à 20. Inuline/ribavirine 0 0,055 0,115 0,26 0,41 Densité DO (g/ml) 0,23 0,38 0,46 0,54 0,6 Indice de Carr 41 32,1 18,8 18,4 16,7 Les études ont montré que la densification de la ribavirine est une fonction logarithmique du rapport inuline/ribavirine. Pour un rapport inuline/ribavirine égal à 10 0,26 on obtient une densité très satisfaisante de 0,54 g/ml. L'indice de Carr est égal à 32,1 pour un rapport inuline/ribavirine de 0,055, il décroît ensuite très rapidement pour atteindre une valeur acceptable dès un rapport inuline/ribavirine de 0,115. Compte tenu des résultats précédents, il apparaît qu'un rapport 15 inuline/ribavirine égal à 0,26 donne de bons résultats en ce qui concerne la densité et l'indice de Carr, tout en permettant de minimiser la quantité d'inuline et d'optimiser ainsi la taille de la forme galénique finale. Etant donné que les granulés préférés selon l'invention contiennent également un désintégrant, tel que la croscarmellose, et un lubrifiant, tel que le stéarate de 20 magnésium, la composition optimale des granulés est la suivante : substance active 77% inuline 20% croscarmellose 2% stéarate de magnésium 1%. 25 Exemple 2 : Granulés de ribavirine En utilisant la composition optimale déterminée dans l'exemple 1, on a préparé 8 kg de granulés de ribavirine de la manière suivante : Etape 1 : on a mélangé la ribavirine (6154 g) présentant une densité de 0,23 g/ml et 30 l'inuline (1606 g) dans un mélangeur de type Diosna pendant 3 minutes. Etape 2 : dans le même mélangeur, on a opéré une granulation par addition progressive d'eau purifiée (956 g) représentant une quantité d'environ 12% en masse par rapport au mélange ribavirine/inuline. Etape 3 : on a séché les granulés sur lit d'air fluidisé (Glatt) à une température de 40°C pendant 10 minutes puis à 45°C jusqu'à obtention de granulés présentant une humidité résiduelle de 1,8%. Etape 4 : on a calibré les granulés sur un appareil Quadro Comi pour donner des granulés, dont plus de 50% ont un diamètre inférieur à 250 �m et 70% ont un diamètre inférieur à 100 �m. Etape 5 : on a mélangé les granulés et la croscarmellose sodique (160 g) dans un mélangeur de type Bohle ou Englesman, pendant au moins 10 minutes. Etape 6 : dans ce même mélangeur, on a ajouté le stéarate de magnésium (80 g) et on a mélangé pendant au moins 5 minutes. Le tableau ci-dessous indique les résultats obtenus. Matière première Granulé Densité DO (g/ml) 0,23 0,75 Indice de Carr 41 17,2 Vitesse écoulement (secondes) Pas d'écoulement 5 On a observé une bonne densification de la ribavirine (+ 226%) et une 15 optimisation des paramètres d'écoulement et d'aptitude à la compression. Exemple 3 : Granulés de ribavirine utilisant différentes inulines On a préparé des granulés selon le mode opératoire de l'exemple 2 en utilisant différentes qualités d'inuline. Il s'agit d'inulines extraites de chicorée obtenues auprès de 20 Beneo-Orafti et présentant des degrés de polymérisation de 8 à 23 avec des teneurs en inuline de 92 à 100%. Le tableau ci-dessous indique les caractéristiques des inulines utilisées. Inuline Beneo-Orafti� GR LGI HP Degré de polymérisation n >10 > 8 > 23 Inuline (%) 92 >96 100 25 On a préparé des granulés contenant environ 20% de chacune des inulines ci-dessus avec une ribavirine présentant une densité de 0,39 ou 0,40 g/ml.15 Le tableau ci-dessous indique les résultats obtenus. Qualité inuline GR LGI HP Densité ribavirine (g/ml) 0,39 0,40 0,40 Densité DO du granulé (g/ml) 0,58 0,54 0,51 Vitesse écoulement (secondes) 14 9 7 Dureté après compression 84-90 N 90-120 N 107 N La dureté a été mesurée après compression sous 0,5 tonne de 350 mg de 5 granulés. Quelle que soit la qualité de l'inuline retenue, on obtient un granulé densifié qui s'écoule et se comprime correctement. Exemple 4 : Granulés d'ibuprofène 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on a préparé des granulés contenant 77% d'ibuprofène présentant une densité de 0,31 g/ml, 20% d'inuline, 2% de croscarmellose et 1% de stéarate de magnésium. Le tableau ci-dessous indique les résultats obtenus. Matière première Granulé Densité DO (g/ml) 0,31 0,52 Indice de Carr 41,5 10,3 Vitesse écoulement (secondes) Pas d'écoulement 9 On a observé une bonne densification de l'ibuprofène (+ 68%) et une optimisation des paramètres d'écoulement et d'aptitude à la compression. Exemple 5 : Granulés de paracétamol 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on a préparé des granulés contenant 77% de paracétamol présentant une densité de 0,34 g/ml, 20% d'inuline, 2% de croscarmellose et 1% de stéarate de magnésium. Le tableau ci-dessous indique les résultats obtenus. Matière première Granulé Densité DO (g/ml) 0,34 0,57 Indice de Carr 24,4 14,2 Vitesse écoulement (secondes) Pas d'écoulement 7 10 On a observé une bonne densification du paracétamol (+ 68%) et une optimisation des paramètres d'écoulement et d'aptitude à la compression. Exemple 6 : Granulés de citalopram En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on a préparé des granulés contenant 77% de bromhydrate de citalopram présentant une densité de 0,24 g/ml, 20% d'inuline, 2% de croscarmellose et 1% de stéarate de magnésium. Le tableau ci-dessous indique les résultats obtenus. Matière première Granulé Densité DO (g/ml) 0,24 0,57 Indice de Carr 42,9 13,6 Vitesse écoulement (secondes) Pas d'écoulement 4 On a observé une bonne densification du citalopram (+ 137%) et une optimisation des paramètres d'écoulement et d'aptitude à la compression. Exemple 7 : Gélules 15 On a réparti les granulés obtenus selon les exemples 2, 4, 5 ou 6 dans des gélules à l'aide d'une géluleuse de type Bosch. Dans le cas de la ribavirine, on utilise des gélules de taille 2 pour un dosage de 200 mg, de taille 0 pour un dosage de 400 mg et de taille 00 pour un dosage de 600 mg. 20 Exemple 8 : Comprimés On a préparé des comprimés à partir des granulés obtenus selon les exemples 2, 4, 5 ou 6. On a utilisé une comprimeuse de type Manesty. Pour obtenir un dosage de 200 mg en substance active, on utilise 260 mg � 5% de granulés, pour un dosage de 400 mg 520 mg � 5% et pour un dosage 600 mg 780 mg � 5%. 25 Par exemple, on a obtenu des comprimés dosés à 400 mg de ribavirine d'un poids moyen de 520 mg et de dureté égale à 140 N pour une pression de 3,15 tonnes. Les paramètres de désagrégation (7 minutes) et de dissolution dans l'eau (> 90% en 15 minutes) sont très satisfaisants. 30 On procède éventuellement à un pelliculage des comprimés obtenus en utilisant une turbine Pellegrini par pulvérisation d'une suspension d'Opadry� à 12%, la couleur étant adaptée pour chaque dosage unitaire, jusqu'à obtention d'une augmentation de la masse de 3%. Revendications1 ù Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent des granulés obtenus par granulation par voie humide d'un mélange d'une substance active présentant une faible comprimabilité, d'inuline en tant que seul excipient de granulation et d'un solvant de granulation pharmaceutiquement acceptable. 2 ù Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que le rapport en masse entre l'inuline et la substance active est compris entre 0,1 et 0,4. 3 ù Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce que le rapport en masse entre l'inuline et la substance active est égal à 0,26. 4 ù Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 15 précédentes caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre des excipients pharmaceutiquement acceptables. ù 5 ù Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que les excipients pharmaceutiquement acceptables sont 20 choisis parmi les lubrifiants et les désintégrants. 6 ù Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles comprennent du stéarate de magnésium en tant que lubrifiant. 7 ù Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles comprennent de la croscarmellose en tant que désintégrant. 30 8 ù Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles contiennent 60 à 85% de substance active. 9 ù Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que la substance active est choisie parmi la ribavirine, 35 l'ibuprofène, le citalopram ou le paracétamol. 2510 ù Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de gélules ou de comprimés. 11 ù Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que la substance active est la ribavirine. 12 ù Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 200 mg à 600 mg de ribavirine.