Brevet FR2940289A1 — publié le 20100625

DERIVES DE LA CLASSE DES HYDROXYQUINOLEINES AMINEES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER DU PANCREAS DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à des dérivés de la classe des hydroxyquinoléines aminées pour le traitement du cancer du pancréas, ainsi qu'à de nouvelles familles de composés. ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE On dispose d'un arsenal considérable de drogues utilisé en oncologie, au côté des traitements comme la radiothérapie, la chirurgie oncologique, des essais de vaccination, mais il se révèle en fait que la chimiothérapie classique occupe une place prépondérante dans le traitement de cancers, malgré certains inconvénients liés au fait que celle-ci n'est pas ou peu spécifique des cellules cancéreuses. La demande WO-A-2008/135671 décrit des composés utilisés dans le traitement contre le cancer de formule (1), R1 1 N R2 (1) 25 OH où le groupement -CH2-NR1R2 étant en position ortho, méta ou para par rapport au groupe -OH, où 30 l'un des RI et R2 représente un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en CI à C1o. un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ; l'autre représente le groupe 5-méthylène-8-hvdroxyquinoléine, un groupe aryle, -(CH2),-hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, un groupe 35 -(CH2)ä-hétérocycloalkyle en C4 à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N, O ou S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4. ou alkylphényle où l'alkyle représente CI à Ci°, le groupe phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br. I et Cl ou par -CF; ou l'un des RI et R2 représente un groupe de formule (Il) lié au carbone asymétrique 40 R \Brevets^_9700`9796--08 I223-texte depot doc 1 où R3, R4, R;, Rh et R7 indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, 10 un groupe alkyle en C i à C Io, -CF3, -NO2, le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, I et Cl ou un groupe -O-R, R étant un groupe alkyle en CI à C4 ou -CF3, X ou Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C1o, aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle en C, à C1o, -CF3 ou -NO2, l'autre des RI et RZ représentant un atome H, le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc), la 5-méthylène-8- 15 hydroxyquinoléine ou -(CH2)13-phényle, n étant un nombre entier compris entre 1 et 5; ou. dans le cas où l'un des groupes RI et R2 est un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2)n-, n étant un nombre entier compris entre 1 et 10, -(CH2) m-phényle-(CH2)p-, le phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F. Br et Cl ou par un groupe alkyle en CI à Clo, m et p étant respectivement des nombres compris entre 1 et 4, 20 et où Y' est la 5-méthylène-8- hydroxyquinoléine, l'autre représente un atome d'hydrogène: ou. dans le cas où l'un des groupes Ri et R2 représente un groupe -(CH2)n-naphtalène, n étant un nombre entier entre 1 et 10. le groupe naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en CI à Cao, -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en CI à Cio, l'autre est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, le 25 groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine et le groupe Boc; ou RI et R2 forment une pipérazine dans laquelle au moins l'un des atomes de carbone du cycle est substitué par un groupe alkyle en CI à C6 et dans laquelle l'atome N qui n'est pas partie au groupement -CH2-NR1R2 est substitué par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine; ou RI et R2 forment un polyazamacrocycle (cyclam) représentant le 1,4,8,12-tétraazacyclopentadécane ou le 1,4,8,11- 30 tétraazacyclotétradécane non substitué où au moins l'un des atomes N du cycle en position 1,4 et 8 est, indépendamment, substitué par le groupe Boc. par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou par -(CH2)n-phényle-(CH2)n-Z, n étant un nombre entier entre 1 et 10. où Z représente l'un des atomes N d'un 1,4,8,12-tétraazacyclopentadécane ou d'un 1.4,8.11-tétraazacyclotétradécane dans lequel les autres atomes N du cycle en position 1.4 et 8 sont non 35 substitués ou sont chacun indépendamment substitués par le groupe Boc, et leurs énantiomères. ainsi que leurs procédés d'obtention. Mais la demande ne divulgue pas leur utilisation contre le cancer très spécifique du pancréas. i.e cancer du pancréas est un cancer très particulier. Il se place au 4ème rang de fréquence des cancers digestifs (derrière les cancers du colon, de l'estomac et de l'oesophage). Jusqu'à 40 maintenant, le seul traitement potentiellement curatif était la chirurgie. Or, au moment du R \Brevets\29700'.29796--08 I223-texte dépot doc 2 diagnostic, seuls 10 à 20% des tumeurs sont résécables ce qui ne permet aux patients opérés qu'une survie de l'ordre de 10% en 5 ans. Et tous stades confondus, seulement 2% des patients sont vivants 5 ans après le diagnostic. Le cancer du pancréas est réputé être chimio-résistant. La seule chimiothérapie disponible 5 dans l'état de l'art est particulièrement agressive, et ne peut être supportée par tous les patients. L'attitude couramment répandue consiste donc en une absence thérapeutique. L'innovation moléculaire dans le domaine de la chimiothérapie était donc une priorité dans la lutte anticancer du pancréas, soit par l'amélioration de drogues existantes, soit par le développement de nouvelles molécules. 10 Partant de ce constat, la Demanderesse a cherché, dans un premier temps, des composés ayant des aptitudes pour traiter de façon spécifique et très efficace les tumeurs du pancréas, cancer réputé chimio-résistant. Dans un second temps, la Demanderesse a cherché à mettre au point une nouvelle famille de composés ayant des aptitudes pour traiter de façon spécifique et très efficace les tumeurs du pancréas. En effet, il est hautement souhaitable de mettre à 15 disposition des produits que l'on peut administrer à des doses les plus faibles possibles mais ayant une efficacité anti-cancer au moins comparable, voire meilleure, que les produits de l'art antérieur, tout en limitant la cytotoxicité sur des cellules saines. Par conséquent, l'un des buts visés par la présente invention a été de mettre à disposition des composés permettant de traiter ou de prévenir les cellules tumorales du cancer du pancréas. 20 avantageusement tout en n'affectant pas ou peu les cellules saines. RESUME DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à des composés de formule (I), 25 OH le groupement -CH2-NR1R2 étant en position ortho, méta ou para par rapport au groupe -OH. où l'un des RI et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à Cie,, un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine 30 l'autre représente le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, un groupe cycloalkyle en C; à C6, un groupe aryle, -(CH2)ä-hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. O et S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, un groupe -(CH2)t,-hétérocycloalkyle en C4 à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N. O ou S. n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, ou alkylphényle où l'alkyle représente CI à C,0, les groupes cycloalkyle. aryle, hétéroaryle. R V3revets\29700'29796--081273-texte dépot doc 3 R1 N R2 (I) hétérocycloalkyle et phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 groupes choisis parmi F, Br, I, Cl, CF3, un alkyl en C, à C4. COOH, CHO, COOR' avec R' alkyl en C, à C4; ou l'un des R, et R2 représente un groupe de formule (II) lié au carbone asymétrique R6 où R3, R4, R5, R6 et R7 indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C,p. -CF3, -NO2, -NH2, le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, 1 et Cl ou un groupe -O-R, R étant un groupe alkyle en C I à C4 ou -CF3, X ou Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C, o, aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle en C, à C,o, -CF3 ou -NO2. l'autre des RI et R2 représentant un atome H, le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc). la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou -(CH2)ä-phényle, n étant un nombre entier compris entre l et 15 5; ou, dans le cas où l'un des groupes R, et R2 est un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2)n-. n étant un nombre entier compris entre l et 10, -(CH2)m-phényle-(CH2)p-, le phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi I, F. Br et Cl ou par un groupe alkyle en C, à C,o, m et p étant respectivement des nombres compris entre 1 20 et 4, et où Y' est la 5-méthylène-8- hydroxyquinoléine, l'autre représente un atome d'hydrogène; ou, dans le cas où l'un des groupes R, et R2 représente un groupe -(Cl2)n-naphtalène, n étant un nombre entier entre 1 et 10, le groupe naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en C, à C,o. -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en CI à C,o, 25 l'autre est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine et le groupe Boc; ou R, et R2 forment une pipérazine dans laquelle au moins l'un des atomes de carbone du cycle est substitué par un groupe alkyle en C, à C66 et dans laquelle l'atome N qui n'est pas partie au groupement -CI 12-NR,R2 est substitué par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine: 30 ou R, et R2 forment un polyazamacrocycle (cyclam) représentant le 1.4,8.12-tétraazacyclopencadécane ou le 1,4,8,1 1-tétraazacyclotétradécane non substitué où au moins l'un R \Brevets\297009796--081223-texte dépotdoc 4 des atomes N du cycle en position 1,4 et 8 est, indépendamment, substitué par le groupe Boc, par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou par -(CH2)B-phényle-(CH2)B-Z, n étant un nombre entier entre 1 et 10, où Z représente l'un des atomes N d'un 1,4,8,12-tétraazacyclopentadécane ou d'un 1,4.8,11-tétraazacyclotétradécane dans lequel les autres atomes N du cycle en position 1, 4 et 8 sont non substitués ou sont chacun indépendamment substitués par le groupe Boc, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères, ou bien des composés de formule (III), OH dans laquelle : chaque Ra représente un groupe alkyle en CI à C6 non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe -NO2, -NH2 ou -OR avec R alkyl en CI à C4; 20 chaque Rb représente un groupe allyl, un groupe alcényl ou alcynyl en C2 à C4, propargyl ou benzyl, de préférence un groupe propèn-l-yl, le groupe allyl, propargyl ou benzyl étant non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe -NO2, -NH2 ou -OR avec R alkyl en CI àC4; Re représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à Cep, un groupe alcényle ou 25 alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine. un groupe cycloalkyle en C3 à C6, un groupe aryle, -(CFl2)ä-hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S. n étant un nombre entier compris entre 0 et 4. un groupe -(CH2)nhétérocycloalkyle en C4 à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N. O ou S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4. ou alkylphényle où l'alkyle représente CI à Cep, les groupes 30 cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle et phényle étant non substitué ou substitué par R `Brevets\ 2 9700\29796--081223-texte dépot doc 5 HO Rb 15 ou 2 groupes choisis parmi F, Br, 1, Cl. CF3, un alkyl en CI à C4 -000H, -CHO. -COOR' avec R' alkyl en Cl à ci; ou Rc représente un groupe de formule (II) lié au carbone asymétrique R6 où R3, R.,, R5. R6 et R7 indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en CI à C,o, -CF3. -NO2. -NH2, le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, 1 et Cl ou un groupe -O-R, R étant un groupe alkyle en CI à C4 ou -CF3. X ou Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à Cu). aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle en CI à C,p, -CF3 ou -NO2, ou Rc représente le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc) ou -(CH2)1-phényle, n étant un nombre entier compris entre 1 et 5; ou Rc représente un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2)6-. n étant un nombre entier compris entre 1 et 10, -(CH7)m-phényle-(CH2)J,-, le phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br et Cl ou par un groupe alkyle en CI à C,o, m et p étant respectivement des nombres compris entre 1 et 4. et où Y' est la 5-méthylène-8- hydroxyquinoléine; ou Rc représente un groupe -(CI-12)6-naphtalène, n étant un nombre entier entre 1 et 10, le groupe 20 naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en CI à C10, -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en C, à C,0 leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères. pour le traitement du cancer du pancréas. 25 Selon un mode de réalisation, l'un des R, et R2 représente un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en C, à G. un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine l'autre représente le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, un groupe aryle, -(CH2)ä-hétéroatyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. 0 et S, n étant un nombre 30 entier compris entre 0 et 4, un groupe -(CI12)n- hétérocycloalkyle en C, à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N, O ou S. n étant un nombre entier compris entre 0 et 4. ou R \13revets\29700129796--08 122 3-texte depot doc 6 alkylphényle où l'alkyle représente CI à C6, le groupe phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, I et Cl ou par 1 ou 2 groupes -CF3; ou l'un des RI et R2 représente un groupe de formule (II) lié au carbone asymétrique R6 où R3. R5, R6 et R7 indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C6. -CF3, -NO2. le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine. 1 ou 2 10 atomes d'halogène choisi parmi F. Br, I et Cl ou un groupe -O-R. R étant un groupe alkyle en CI à C3 ou -CF3, X ou Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C I à C6, aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle en CI à C6, -CF3 ou -NO2, l'autre des RI et R2 représentant un atome H. le groupe Boc, la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine 15 ou -(CH2)n-phényle, n étant un nombre entier compris entre 1 et 5; ou, dans le cas où l'un des groupes RI et R2 est un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2)1,, n étant un nombre entier compris entre 1 et 6, -(CH2),,,-phényle-(CH2)p-, le phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi I. F. Br et CI ou par un groupe alkyle en CI à C6 , m et p étant respectivement des nombres compris entre 1 et 20 4, et où Y' est la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, l'autre représente un atome d'hydrogène, ou. dans le cas où l'un des groupes RI et R2 représente un groupe -(CH2)ä-naphtalène, n étant un nombre entier entre 1 et 6, le groupe naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en CI à C6, -CF3 et -O-R où R est un 25 groupe alkyle en CI à C6, l'autre est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine et le groupe Boc ou RI et R2 forment une pipérazine non substituée ou dans laquelle au moins l'un des atomes de carbone du cycle est substitué par un groupe alkyle en CI à Cq et dans laquelle l'atome N qui R \Brevetst29700\29796--081223-texte dépot doc 7 n'est pas partie au groupement -CH2-NR1R2 est substitué par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine; ou RI et R2 forment un polyazamacrocycle (cyclam) représentant le 1,4,8,12-tétraazacyclopentadécane ou le 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane non substitué où au moins l'un des atomes N du cycle en position 1, 4 et 8 est, indépendamment, substitué par le groupe Boc. par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou par -(CH2)n-phényle-(CH2)n-Z, n étant un nombre entier entre 1 et 6, où Z représente l'un des atomes N d'un 1,4.8.12-tétraazacyclopentadécane ou d'un 1,4,8.11-tétraazacyclotétradécane dans lequel les autres atonies N du cycle en position 1, 4 et 8 sont non substitués ou sont chacun indépendamment substitués par le groupe Boc, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, et leurs énantiomères. Selon un mode de réalisation, l'un des RI et R2 représente un atonie d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C4, un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8- hydroxyquinoléine; l'autre représente le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, un groupe aryle. -(CH2)nhétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N. O, S. n étant un nombre entier compris entre 0 et 3, un groupe -(CH2)n-hétérocycloalkyle en C4 à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N. O ou S. n étant un nombre entier compris entre 0 et 3. ou alkylphényle où l'alkyle représente CI à C4, le groupe phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, et I ou par 1 ou 2 groupes -CF3 ou l'un des RI et R2 représente un groupe de formule (II) lié au carbone asymétrique R4 R5 R6 où l'un des R3, R4, R5, R6 et R7 représente le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine et les autres un atome d' hydrogène, X ou Y représente un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en CI à Ca, aryle non susbstitué ou 30 substitué par un groupe alkyle en CI à C4, -CF3 ou -NO2. R'9rexets\29700\29796--081223-texte dépot doc 8 l'autre des R, et R2 représentant H, le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc) ou la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine; ou, dans le cas où l'un des groupes R, et R2 est un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2)ä-, n étant un nombre entier compris entre 1 et 4, -(CH2)111-phényle-(CH2)p-, 5 le phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi I, F. Br et Cl ou par un groupe alkyle en C, à C4, m et p étant respectivement des nombres compris entre 1 et 3, et où Y' est la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, l'autre représente un atome d'hydrogène ; ou, dans le cas où l'un des groupes RI et R2 représente un groupe -(CH2)n-naphtalène. n étant un nombre entier entre 1 et 4, le groupe naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou 10 plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en C, à C4, -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en C, à C4, l'autre est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine et le groupe Boc ; ou R, et R2 forment une pipérazine dans laquelle au moins l'un des atomes de carbone du cycle 15 est substitué par un groupe alkyle en C, à C3 et dans laquelle l'atome N qui n'est pas partie au groupement -CH2-NR,R2 est substitué par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine. ou R, et R2 forment un polyazamacrocycle (cyclam) représentant le 1.4.8,12-tétraazacyclopentadécane ou le 1.4,8,1 1-tétraazacyclotétradécane non substitué où au moins l'un des atomes N du cycle en position 1, 4 et 8 est, indépendamment. substitué par le groupe Boc, 20 par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou par -(CH2)n-phényle-(CH2)n-Z, n étant un nombre entier entre 1 et 4, où Z représente l'un des atomes N d'un 1.4.8,12-tétraazacyclopentadécane ou d'un 1,4,8,11- tétraazacyclocétradécane dans lequel les autres atomes N du cycle en position 1. 4 et 8 sont non substitués ou sont chacun indépendamment substitués par le groupe Boc, 25 leurs sels pharmaceutiquement acceptables. leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, et leurs énantiomères, Selon un mode de réalisation, au moins l'un des R, et R2 représente le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine. 30 Selon un mode de réalisation, les composés sont choisis dans le groupe constitué par: 5,5'-(benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol 5,5'-(4-méthylbenzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol ; R\Brevets\29700\29796--081223-texte depot doc 9 ,5'-(4-(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol ; 5,5'-(2-(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol ; 5.5'-(3-(trifluoromethyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol; 5,5'-(3,5-bis(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène) diquinoléin-8-ol 5,5'-(3-iodobenzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol ; 5,5'-(thiophèn-2-ylméthylazanediyl)bis(méthylène)diquinolin-8-ol ; acide 4-((bis((8-hydroxyquinoléin-5-yl)méthyl)amino)méthyl) cyclohexanecarboxylique (14). Selon un mode de réalisation, les composés sont choisis dans le groupe constitué par les: 5,5'-(3,5-bis(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène) diquinolin-8-ol 5,5'-(thiophèn-2-ylméthylazanedivl)bis(méthylène)diquinolin-8-ol. L'invention concerne également des composés de formule (III). OH 20 dans laquelle : chaque Ra représente un groupe alkyle en C I à C66 non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe NO2, Nl l2 ou OR avec R alkyl en CI à C4; chaque Rb représente un groupe allyl. un groupe alcényl ou alcynyl en Ci à C4, propargyl ou benzyl, de préférence un groupe propèn-l-y1, le groupe allyl, propargyl ou benzol étant non R `Bres ets`2970009796--O8 1223-exte depot doc 10 substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe NO2, NH2 ou OR avec R alkyl en C, à C4; Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C, à C,o, un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, un groupe cycloalkyle en C3 à C6, un groupe aryle, -(CH2)ä-hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, un groupe -(CH2)ä-hétérocycloalkyle en C4 à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N, O ou S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, ou alkylphényle où l'alkyle représente C, à C,o, les groupes cycloalkyle, aryle, hétéroaryle. hétérocycloalkyle et phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 groupes choisis parmi F, Br, I, Cl, CF3, un alkyl en C, à C4. COOH, CHO, COOR' avec R' alkyl en C, à C4; ou Rc représente un groupe de f n-mule (I1) lié au carbone asymétrique R4 R5 R6 où R3. R.,, R;. R6 et R7 indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C, à -CF3, -NO2, -NH2, le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, I et Cl ou un groupe -O-R. R étant un groupe alkyle en C, à C4 ou -CF3, X ou Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C, à C,o. aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle en C, à C,o, -CF3 ou -NO2, ou Rc représente le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc) ou -(CH2)n-phényle, n étant un nombre entier compris entre 1 et 5: ou Rc représente un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2),-, n étant un nombre entier compris entre 1 et 10. -(CH2)m-phényle-(CI-12)p-, le phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F. Br et Cl ou par un groupe alkyle en C, à C,o, m et p étant respectivement des nombres compris entre 1 et 4, et où Y' est la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine; ou Rc représente un groupe -(C 112)ä-naphtalène, n étant un nombre entier entre 1 et 10, le groupe 30 naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en C, à C,0. -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en C, à C,o, R \Rrevets`29700`29796--08122 3-texte depot doc 11 leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères. Selon un mode de réalisation. Rb représente un groupe allyl, propargyl ou benzyl substitué par F, I, Cl ou Br. Selon un mode de réalisation, Rc représente un groupe ùCH2-(2-thiophène), -CH2-(tétrahydrofurane), ùCH2-4-(acide cyclohexanecarboxylique), CH2-(I -méthyl-1 H-pyrrole), 2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyle, ou 2-(pyridin-2-yl)éthyle. Selon un mode de réalisation, Rc représente un groupe ùCH2-phényl, le groupe phényl étant non substitué ou substitué en position ortho, méta ou para par un ou plusieurs groupes CF3, CH3, 10 NH2, OCH3. F. Br, Cl, I. Selon un mode de réalisation, Rc représente un groupe -CH2-phényl, le groupe phényl étant disubstitué en position méta par le groupe CF3. L'invention concerne également un composé de formule : 5,5'-(3.5-bis(trilluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène) diquinoléin-8-ol . 15 L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également un composé selon l'invention pour son utilisation comme médicament. L'invention concerne également un composé selon l'invention pour le traitement du cancer. 20 Selon un mode de réalisation, le cancer est choisi dans le groupe constitué par les carcinomes buccaux, les carcinomes du colon, les carcinomes mammaires, les carcinomes pulmonaires, les carcinomes de prostate, les glioblastomes, les adénocarcinomes ovariens, les hépatocarcinomes et les lymphoblastomes. L'invention concerne également un composé selon l'invention pour empêcher la migration et la 25 prolifération de métastases ou de cellules tumorales. Selon un mode de réalisation, les métastases ou les cellules tumorales sont les glioblastomes, les carcinomes. les sarcomes, les myélomes, les mélanomes et mésothéliomes. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Dans le cadre de l'invention, on entend par � alkyle � un alkyle linéaire ou ramifié, par 30 exemple le méthyl, éthyl. propyl, butyl, ou isobutyl. R \Brevets'C9700'.29796--081223-texte dépot doc 12 On entend par � alcényle � un alcényle linéaire ou ramifié, notamment en C2 à C6, par exemple l'éthènyl ou le butènyl. On entend par � alcynyle � les dérivés acétyléniques, notamment en C2 à C6, par exemple, l'éthynyl, le propynyl ou le butynyl. On entend par � cycloalkyle � un alkyle cyclique tel que le cyclopropane, le cyclobutane, le cyclopentane ou le cyclohexane et par � hétérocycloalkyle � un cycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, tel que par exemple la pyrrolidine. On entend par �aryle�, un cycle carboné aromatique mono ou polycyclique comprenant entre 5 et 14 atomes de carbone, tel que le phényle, le naphtyle ou les crésyles, et par �hétéroaryle�, un aryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S. tel que la pyridine, la pyrimidine, la pyrazine, le furane, le pyrane, le thipyrane, le thiophène. Les composés selon l'invention sont soit déjà connus selon la publication précitée WO-A-2008/135671, soient sont des composés nouveaux. Les composés nouveaux sont soit des composés de formule I. dans lesquels la substitution est spécifique (soit par un groupe précédemment non décrit dans la publication WO-A-2008/135671, soir par la présence de 2 substituants, comme par exemple une substitution 3,5 di(trifuorométhyl), soit des composés de formule III. Les composés de formule III diffèrent des composés de formule I par la substitution sur le cycle 8-hydroxyquinoléine (la substitution étant sur les positions 2 et/ou 7) La préparation d'un composé de formule (I) ou (III) peut être effectuée selon des procédés connus dans l'art antérieur précité. Notamment, ils peuvent être préparés selon la méthode générale de préparation suivante. A une solution agitée de dihydrochlorure de 5-chlorométhylquinoléin-8-ol (5.74 mmol) dans CH3CN (20 mL), on ajoute l'amine correspondante au composé désiré (2.87 mmol). Le mélange mesuré est chauffé à 50°C pendant une nuit. La réaction est contrôlée par CCM (Chromatographie sur couche mince, ou TLC en anglais). Le mélange est refroidi à 0°C et filtré ; le filtrat est lavé avec 10 mL de CH3CN froid. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/MeOH 95:5 comme éluent). La préparation d'un composé de formule III est similaire, la solution de départ étant une solution de 5-chlorométhylquinoléin-8-ol substituée, 2-substitué ou 7-substitué ou 2,7-disubstitué. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide de toute base minérale telle que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que les sels dérivés du phosphore. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques, tels que, par exemple, l'acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action de toute base aminée organique comme la triéthylamine ou la diéthylamine. Les composés de formule (I) ou (III) peuvent être sous la forme d'un solvate pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être des hydrates pharmaceutiquement acceptables. R `,Brevets\ 29700`29796--08 I223-texte dépot doc 13 De façon très surprenante, la Demanderesse a montré que de tels composés de formule I ou de formule III présentent des propriétés anti-cancéreuses sur le cancer du pancréas soit en inhibant la prolifération et la migration cellulaires, soit en agissant par cytotoxicité. Dans le cadre de l'invention, la prolifération, la viabilité et la survie cellulaires sont des termes définissant les propriétés antitumorales des composés de formule (I) et (III). La présence de deux substituants de type 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine dans ces composés permet d'obtenir des composés extrêmement efficaces du point de vue de l'activité anti-cancéreuse du pancréas. En effet, de manière surprenante, les bis-5-méthylène-8-hydroxyquinoléines (composés de formule (I) ou (III) où l'un des Ri et R2 représentent le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine) ont une activité anticancer du pancréas bien plus marquée que les équivalents mono-5-méthylène-8-hydroxyquinoléines. En effet, il est possible d'obtenir des valeurs de IC50 (concentration des composés dans le milieu réactionnel pour laquelle 50% des cellules tumorales testées ont survécu au traitement) pour des concentrations bien plus faibles (jusque plus de 10 fois) par la mise en oeuvre de composés bis-5-méthylène-8- hydroxyquinoléines que de composés mono-5-méthylène-8-hydroxyquinoléines. L'activité contre les cellules cancéreuses du cancer du pancréas des composés de l'invention a été démontrée par des tests réalisés sur une lignée cellulaire tumorale de pancréas humain, la lignée spécifique BxPC3. Les cellules de la lignée BxPC3 (human pancreatic cell line) (ATCC�, CRL-1687TM) proviennent de ATCC�, Manassas, VA, Etats-Unis. Les cellules sont cultivées à 37°C dans des boites de culture cellulaire Falcon�, dans un incubateur à 5% CO2, dans un milieu approprié InvitrogenTM. L'activité antiproliférative est déterminée par un essai au MTT (bromure de (3-[4,5-diméthylthiazolium-yl]diphényltétrazolium)). Selon un protocole standard, comme détaillé dans Dumont et al, Neoplasia, 9, 766-776, 2007, l'absorbance est mesurée à 570 nrn. Les composés de formule III sont aussi actifs sur le cancer du pancréas. Ils sont aussi actifs sur les autres formes de cancer, notamment les formes de cancer données dans la publication WO-A-2008/135671, par exemple les carcinomes, adénocarcinomes, hépatocarcinomes, lymphoblastomes et également les sarcomes, les myélomes, les mélanomes et mésothéliomes. Les cancers susceptibles d'être traités comprennent notamment ceux choisis dans le groupe constitué par les carcinomes buccaux, les carcinomes du colon, les carcinomes mammaires, les carcinomes pulmonaires, les carcinomes de prostate, les glioblastomes, les adénocarcinomes ovariens, les hépacocarcinomes et les lymphoblastomes. Les activités ci-dessus de ces composés sont démontrées sur différentes lignées cellulaires humaines tumorales ou résistantes à des antitumoraux de référence, telles que les carcinomes buccaux (KB), les carcinomes du colon (HTC116, HT29, HTC15 et LoVo), les carcinomes mammaires (MCF7 et MCF7R), les carcinomes pulmonaires (A549), les carcinome de prostate (PC3), les glioblastomes (SF268), les adénocarcinomes ovariens (SK-OV-3), les hépatocarcinomes (HepG2), les lymphoblastomes (HLDO et K562), sur des cellules non tumorales de rein de singe (VERO), sur des gliomes (U373. Hs683, T98G). R\Brevets\29700\29796ù081223 -texte dépot doc 14 Pour les tests, type de culture, et de façon générale les méthodologies, on pourra faire référence à la demande précitée WO-A-2008/135671. Le composé 5,5'-(3,5-bis(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène) diquinoléin-8-ol présente une activité particulièrement élevée tant sur le cancer du pancréas que sur d'autres cancers, notamment ceux cités plus haut. Les composés selon l'invention peuvent être administrés de façon classique, par voie orale, parentérale, sous-cutanée, IM, etc. De préférence, les composés selon l'invention sont administrés par voie intraveineuse. Différentes formes galéniques sont appropriées, par exemple comprimés, gélules, suspensions et solutions, infusions, etc. Les composés selon l'invention sont formulés dans des compositions pharmaceutiques avec des excipients classiques. Les doses à administrer sont variables, mais sont comprises en général entre 50 et 1000 mg/m2/jour, de préférence entre 500 et 900 mg/m2/jour. Selon une variante, les composés selon l'invention sont administrés en couplage avec un autre composé. Par exemple, les composés selon l'invention sont administrés avec au moins un des composés choisis parmi la gemcitabine, la cisplatine, l'acide folinique, l'oxaliplatine, le 5-fluoro-uracile. De préférence, les composés selon l'invention sont administrés avec la gemcitabine. Selon une variante, les composés selon l'invention sont administrés en couplage avec la radiothérapie. Selon une variante, les composés selon l'invention sont administrés avant et/ou après un traitement chirurgical. L'invention a donc aussi pour objet ces compositions pharmaceutiques contenant les composés thérapeutiquement actifs. L'invention vise aussi les nouveaux composés pour leur utilisation comme médicament, notamment pour le traitement du cancer, en particulier ceux mentionnés supra. Les composés selon l'invention peuvent être incorporés aux excipients utilisés couramment dans les compositions pharmaceutiques. Par exemple le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium. le beurre de cacao, des corps gras d'origine animale ou végétale, des dérivés de paraffine, des glycols, des agents émulsifiants, des agents dispersants, des agents mouillants, des conservateurs peuvent être utilisés. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLES A titre d'exemple, on a considéré les composés de formule (I) dans le tableau ci-dessous. La structure est une structure bis(hydroxy-quinoléine). R.\Brevets\29700\29796--081223-texte dépot.doc 15 Structure Générale Composé N° R1 3 4 2 1 HzC F3C F3C 6 OH F3C F3C" 7 8 OH 9 11 7/ N 12 0 9 14 HOC~~ A titre d'exemple. on a considéré les composés de formule (III) dans le tableau ci-dessous. 13 R \Brevets\29700129796--081223-texte depot doc 16 Structure générale Composé N° Ra Rb Rc Ra 15 H (2-méthylvinyl) F3C N HO F3C 16 H allyl Rb N~Rc F3C 17 H benzyl Ra N Rb 18 CH3 H F c OH 3 Sauf indication contraire, les matériaux de départ et les réactifs ont été obtenus chez des fournisseurs du commerce et utilisés sans purification. Le tétrahydrofurane (THF) a été distillé sur sodium-cétobenzophénone immédiatement avant utilisation. Le dichlorure de méthylène (CH2C12) a été distillé sur P2O ; immédiatement avant utilisation. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés à 250 MHz pour 1H sur un spectromètre Brücker AC-250. Les déplacement chimiques sont exprimés en unités 8(partie par million) par rapport au TMS (tétraméthylsilane). Les spectres de masse par electrospray ont été mesurés sur un spectromètre Waters Micromas ZMD par injection directe de l'échantillon solubilisé dans CH3CN. Les chromatographies sur couche mince (CCM) dans un but analytique ont été réalisées sur des plaques de gel de silice d'une épaisseur de 0,2 mm. Les chromatographies sur couche mince (CCM) dans un but préparatif ont été réalisées 15 sur des plaques de gel de silice d'une épaisseur de 1 mm. Les composés 1 à 4 sont obtenus selon la procédure décrite dans la publication WO-A-2008/135671. Les résultats suivants sont obtenus : 5,5'-(3-(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol (5). 20 Il a été synthétisé à partir de la 3-(trifluorométhyl)benzylamine et le 5-(chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. Rendement 58%.INMR (250 MHz, CDC13): 8.76 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 4H), 3.85 (s, 4H), 3.55 (s, 2H). MS, m/z (CL8H22F3N302): calculé 490.5 [M+HJ+ ; mesuré, 490.5. Anal. (C28H22F3N302) C, H, N. 25 5,5'-(3,5-bis(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène) diquinoléin-8-ol (6). Il a été synthétisé à partir de la 3,5-(trifluorométhyl)benzylamine et le 5-(chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. R\Brevets'29?00`9796--08 1 2 2 3-texte depol doc 17 Rendement 62%.HINMR (250 MHz, CDC13): 8.76-8.74 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 3.89 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H). MS, m/z (C29H21F6N3O2): calculé 558.5 [M+H]+ ; mesuré, 557.5. Anal. (C29H21F6N3O2) C, H, N. 5,5'-(4-(trifluorométhoxy)benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol (7). I1 a été synthétisé à partir de la (4-(trifluorométhoxy)phényl)méthanamine et le 5-(chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. Rendement 90%.INMR (250 MHz, CDCI3): 8.73 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 4H), 3.84 (br s, 4H), 3.55 (s, 2H). MS, m/z (C28H22F3N3O3): calculé 506.1 [M+H]+ ; mesuré, 506.1. Anal. (C28H22F3N3O3) C, H, N. 5,5'-(3-iodobenzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol (8). Il a été synthétisé à partir de la (3-iodophényl)méthanamine et le 5-(chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. Produit purifié par chromatographie (SiO2 CH2C12/MeOH 95:5 à 80:20). Rendement 50%. INMR (250 MHz, MeOD): 8.79 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.61-6.92 (m, 10H), 15 4.02 (s, 2H), 3.72 (br s, 4H). Anal. (C27H221N3O2) C, H, N. 5,5'-(thiophen-2-ylmethylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol (9). Il a été synthétisé à partir de la (4-(trifluorométhoxy)phényl)méthanamine et le 5-(chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. Le produit a été filtré et lavé par CH3CN (2x20mL) et de l'éther (40 mL). Le solvent est concentré sous vide. 20 Rendement: 95%.INMR (250 MHz, MeOD): 8.79 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 3.86 (br s, 4H), 3.76 (s, 2H). MS, m/z (C25H21N3O2S): calculé 428.1 [M+H]+ ; mesuré, 428.1. Anal. (C25H21N3O2S) C, H, N. 5,_5'-((tétrahydrofuran-2-yl)méthylazanediyl)bis(méthylène) diquinoléin-8-ol (10). Il a été synthétisé à partir de la (tétrahydrofuran-2-yl)méthanamine et le 5- 25 (chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. Rendement 90%. INMR (250 MHz, MeOD): 8.79 (m, 2H), 8.64 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.12 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.35-6.90 (m, 6H), 4.01-3.99 (m, 3H), 3.76-3.65 (m, 4H), 2.76-2.47 (m, 2H), 1.99-1.18 (m, 4H). MS, m/z (C25H25N3O3): calculé 416.2 [M+H]+ ; mesuré, 416.2. Anal. (C25H25N3O3) C, H, N. 30 5,5'-((1-méthyl-IH-pyrrol-2-yl)méthylazanediyl)bis(méthylène) diquinoléin-8-ol (11). Il a été synthétisé à partir de la (l H-pyrrol-2-yl)méthanamine et le 5-(chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. Le produit a été purifié par chromatographie (SiO2, CH2C12/MeOH 95:5 à 80:20). Rendement 86%. INMR (250 MHz, MeOD): 8.83 (dd, 2H, J=1.5 HzF, 1.5 Hz), 7.80 (m, 2H), 35 7.62 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J=0.75 Hz), 6.40 (d, 1H, J=0.75 Hz), 6.01 (d, 1H, J=0.75 Hz), 3.86 (br s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 2H). MS, m/z (C26H24N4O2): calculé 426.7 [M+H]+; mesuré, 426.8. Anal. (C26H24N4O2) C, H, N. 5,5'-(2-(pyridin-2-yl)éthylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol (12). R-\Brevets`29700i29796--081223-texte dépot_doc 18 Il a été synthétisé à partir de la 2-(pyridin-2-yl)éthanamine et le 5-(chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. Le produit a été purifié par chromatographie (SiO2, CH2C12/MeOH 95:5 à 80:20). Rendement 13%. INMR (250 MHz, MeOD): 8.79 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 7.90 (m, 4H), 7.51-6.98 5 (m, 6H), 3.88 (br s, 4H), 2.95 (m, 4H). Anal. (C27H24N402) C, H, N. 5,5'-(2-(pyrrolidin-l-yl)éthylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol (13). Il a été synthétisé à partir de la 2-(pyrrolidin-1-yl)éthanamine et le 5-(chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. Le produit a été purifié par chromatographie (SiO2, CH2C12/MeOH 95:5 à 80:20). 10 Rendement 26%. 'NMR (250 MHz, MeOD): 8.61 (m, 2H), 8.20-8.06 (m, 2H), 7.40-6.90 (m, 6H), 3.78 (br s, 4H), 2.50 (s, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 1.56 (s, 2H). Anal. (C26H28N402) C, H, N. Acide 4-((bis((8-hydroxyquinoléin-5-yl)méthyl)amino)méthyl) cyclohexanecarboxylique (14). 15 Il a été synthétisé à partir de l'acide 4-(aminométhyl)cyclohexanecarboxylique et le 5-(chlorométhyl)quinoléin-8-ol selon la méthode générale de préparation. Le produit a été purifié par chromatographie (SiO2, CH2C12/MeOH 95:5 à 80:20). Rendement 95%.'NMR (250 MHz, CDC13): 8.60-8.65 (m, 2H), 8.23-8.01 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 2H), 7.15-6.98 (m, 4H), 3.71 (br s, 4H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.75-1.68 (m. 20 2H), 1.57-1.50 (m, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.36-0.21 (m, 2H). MS, m/z (C28H29N304): calculé 472.5 [M+H]+ ; mesuré, 472.5. Anal. (C28H29N304) C, H, N. 5,5'((trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)di[7-(2méthylvinyl) quinoléin-8-ol1 (15) (RI = 4-CF3, R2 = H, R3 = (2 méthylvinyl)) ; Un mélange de 0,01mol de 8-hydroxy-5-chlorométhylquinoléine et de bromure d'allyle sont 25 chauffés à reflux une nuit en présence de carbonate de potassium, dans de l'acétone. On obtient le dérivé 8-allyloxy 5-chlorométhyl quinoléine. Ce composé est directement chauffé à 160°C, puis refroidit. Le résidu obtenu après addition d'éther, est lavé successivement en milieu alcalin puis en milieu acide. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie. On obtient le dérivé 7-allyl 8-hydroxy 5-chlrométhyl quinoléine. Ce dérivé est isomérisé en son homologue, en milieu 30 alcalin dans le méthanol par chauffage à 180°C pendant 12 heures. On obtient le composé 7-(2-méthylvinyl) 8-hydroxy-5-chlorométhyl quinoléine. Cet intermédiaire est mis en présence des amines primaires correspondantes. Par exemple, avec la 4- trifluorométhyl benzyl amine on obtient le composé désiré : H'NMR (250 MHz, CDC13): 8.76-8.74 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 35 4H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6,46 (m-1 H) ,6,92 (d, l H) 3.89 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H).1,98 (d,3H) 5,5'(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)di[(7-allyl) quinoléin-8-ol1 (16) (R1 = 4-CF3, R2 = H, R3 = allyl), Ce composé est obtenu par addition de 4-trifluorobenzylamine en présence du dérivé 7-allyl 8-40 hydroxy 5-chlorométhyl quinoléine décrit précédemment. R 1Brevets\29700\29796--081223-texte depot doc 19 H'NMR (250 MHz, CDCI3): 8.76-8.74 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6,46 (m-1 H) ,6,92 (d,1 H) , 5,11 (2H) , 6,08 (M,1 H ) 3,64 (d,2H) 3.89 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H).1,98 (d,3H). 5,5'(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)di[(7-benzyl) quinoléin-8-ol) (17) (RI = CF3, R2 = H, R3 = benzyl), Ce composé est obtenu par condensation de 4-trifluorobenzylamine sur le dérivé 7-benzyl-5-chlorométhyl-8-hydroxyquinoléine, H'NMR (250 MHz, CDCI3): 8.76-8.74 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 4H), 724, (m, 5H) 7.19-7.13 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 2H), 3.89 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H). 5,5'-(3,5-bis(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinaldine -8-ol (18) (R1 = CF3, R2 = CH3, R3 = H) Ce composé est obtenu par condensation de la 8-hydroxyquinaldine avec les amines correspondantes, par exemple avec la 4-trifluorobenzyl amine on obtient le produit désiré. H'NMR (250 MHz, CDCI3): 8.76-8.74 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 4H), 724, (m, 5H) 7.19-7.13 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 2H), 3.89 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H). 2,8 (3H). Certains composés sont testés pour leur activité sur la lignée cellulaire représentative du cancer du pancréas. A titre d'exemple, l'activité IC50 contre les cellules cancéreuses du cancer du pancréas des composés 1, 2, 3, 4. 5, 6, 8. 9 et 14 a été démontrée sur une lignée cellulaire de pancréas humain tumorale (BxPC3). On détermine l'inhibition de la prolifération cellulaire mesurée par un test MTS colorimétrique comme détaillé dans Lefranc, F. et al., Neoplastia, 2008, 10, 198-206 et dans Fan. L. et al., Synth. Met., 2004, 145, 203-210. Les valeurs reportées dans le tableau sont des moyennes de six valeurs distinctes. Les erreurs standard sont inférieures à 5% de la valeur moyenne. Composé BxPC3 (nM) 1 7442 2 325 3 4299 4 274 5 167 6 79 R 1Brevets129700'29796--0812223-teste depot doc 20 10 2593 9 89 14 4337 Tous les composés 1 à 6. 8, 9 et 14 présentent une activité contre les cellules cancéreuses du pancréas. Notamment, les composés 2, 4, 5, 6 et 9 présentent une forte activité contre ces cellules. En particulier les composés 6 et 9 présentent une activité exceptionnelle, à une concentration de moins de 90nM (respectivement à 79 et 89nM). Le composé 6 présente en outre des activités très élevées dans la lutte d'autres cancers, comme en attestent les résultats suivants. CARCINOME (nM) GLIOME (nM) Composé A549 BxPC3 LoVo MCF7 PC3 HS683 T98G U373 6 9 79 10 38 71 181 72 96 R 'Brevets 2970029796--081223-texte depot doc 21 Revendications1. Composés de formule (I), (I) OH le groupement -CH2-NRJR2 étant en position ortho, méta ou para par rapport au groupe -OH, où l'un des RI et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C10, un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ; l'autre représente le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine. un groupe cycloalkyle en C3 il C6, un groupe aryle. -(CII2)ä-hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, un groupe -(CH2)ä-hétérocycloalkyle en C4 à Cô dans lequel l'hétéroatome représente N, O ou S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, ou alkylphényle où l'alkyle représente CI à C10, les groupes cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle et phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 groupes choisis parmi F, Br. I. Cl. CF3. un alkyl en CI à e4.000H, CHO, COOR' avec R' alkyI en C, à C4; ou l'un des RI et R2 représente un groupe de formule (II) lié au carbone asymétrique R6 où R3. R4. R5. R6 et R7 indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, 25 un groupe alkyle en C1 à C10. -CF3. -NO2, -NH2. le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, I et Cl ou un groupe -O-R, R étant un groupe alkyle en CI à C4 ou -CF3. X ou Y représente un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en CI à C10. aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle en CI à C1p, -CF3 ou -NO2. R `Brevets.29700:29796--090307-claims pr irr doc 22 R4 R5l'autre des RI et R2 représentant un atome H, le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc), la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou -(CH2)ä-phényle, n étant un nombre entier compris entre 1 et 5: ou, dans le cas où l'un des groupes Ri et R2 est un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2)ä-, n étant un nombre entier compris entre 1 et 10, -(CH2),,,-phényle-(CH2)r-, le phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atonies d'halogène choisi parmi I, F, Br et Cl ou par un groupe alkyle en CI à C,0, m et p étant respectivement des nombres compris entre 1 et 4, et où Y' est la 5-méthylène-8- hydroxyquinoléine, l'autre représente un atome d'hydrogène; ou. dans le cas où l'un des groupes RI et R2 représente un groupe -(CH2)n-naphtalène, n étant un IO nombre entier entre 1 et 10, le groupe naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en Cl à Cjo, -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en C, à C,0, l'autre est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine et le groupe Boc; 15 ou R, et R2 forment une pipérazine dans laquelle au moins l'un des atomes de carbone du cycle est substitué par un groupe alkyle en Cl à C6 et dans laquelle l'atome N qui n'est pas partie au groupement -CH2-NR1R2 est substitué par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine: ou Ri et R2 forment un polyazamacrocycle (cyclam) représentant le 1.4,8.12-tétraazacyclopencadécane ou le 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane non substitué où au moins l'un 20 des atomes N du cycle en position 1,4 et 8 est, indépendamment, substitué par le groupe Boc. par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou par -(CH2)n-phényle-(CH2)ä-Z, n étant un nombre entier entre 1 et 10, où Z représente l'un des atomes N d'un 1.4,8,12-tétraazacyclopentadécane ou d'un 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane dans lequel les autres atonies N du cycle en position 1, 4 et 8 sont non substitués ou sont chacun indépendamment substitués 25 par le groupe Roc, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères ; ou bien composés de formule (III), 30 R.\Brcvets\29700\29796--090307-claims pr irr. doc 23 OH 2940289 dans laquelle : chaque Ra représente un groupe alkyle en Cr à C6 non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe -NO2, -NH2 ou -OR avec R alkyl en CI à C4: chaque Rb représente un groupe allyl, un groupe alcényl ou alcynyl en C2 à C4, propargyl ou 5 benzyl, de préférence un groupe propèn-l-yl, le groupe allyl, propargyl ou benzyl étant non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe -NO2, -NI-I2 ou -OR avec R alkyl en C I à C4; Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à CIp, un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, un groupe cycloalkyle en C3 à C6, un groupe aryle, -(CH2)ä-hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, un groupe -(CH2)ä-hétérocycloalkyle en C4 à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N, O ou S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, ou alkylphényle où l'alkyle représente CI à Cio, les groupes cycloalkyle, aryle. hétéroaryle, hétérocycloalkyle et phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 groupes choisis parmi F, Br, I, Cl, CF3. un alkyl en CI à C4 CODA, CIIO, COOR' avec R' alkyl en C I à C4; ou Rc représente un groupe de formule (II) lié au carbone asymétrique R3 X R4 R5 R6 où R3, R4, R5, R6 et R7 indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C10, -CF3, -NO2. -NI-12, le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, I et Cl ou un groupe -O-R. R étant un groupe alkyle en CI à C4 ou -CF3, X ou Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à Cro, aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle en CI à C10, -CF3 ou -NO2. ou Rc représente le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc) ou -(CH2)n-phényle. n étant un nombre entier compris entre 1 et 5; ou Rc représente un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2)n-, n étant un nombre entier compris entre l et 10, -(CH2)m-phényle-(Ca-12)I,-, le phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br et Cl ou par un groupe alkyle en CI à C Io, m et p étant respectivement des nombres compris entre 1 et 4, et où Y' est la 5-méthylène-8- hydroxyquinoléine; R Brevets\29700`29796--090307-claims pr irr. doc 24ou Rc représente un groupe -(CH2)n-naphtalène, n étant un nombre entier entre 1 et 10, le groupe naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en C E à c 10, -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en C I à c 10, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères, pour le traitement du cancer du pancréas. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, où l'un des RI et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl à Cf), un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ; l'autre représente le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, un groupe aryle, -(CFI2)nhétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, un groupe -(CH2)n- hétérocycloalkyle en C4 à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N, O ou S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, ou alkylphényle où l'alkyle représente CI à C6, le groupe phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, I et Cl ou par 1 ou 2 groupes -CF3; ou l'un des RI et R2 représente un groupe de formule (II) lié au carbone asymétrique R3 X R6 où R3. R4, R5, R6 et R7 indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C6, -CF3, -NO2, le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, I et Cl ou un groupe -O-R, R étant un groupe alkyle en CI à C3 ou -CF3. 25 X ou Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C6, aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle en CI à C6, -CF3 ou -NO2. l'autre des RI et R2 représentant un atome H, le groupe Boc, la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou -(CH2)n-phényle, n étant un nombre entier compris entre 1 et 5; ou, dans le cas où l'un des groupes RI et R2 est un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe 30 constitué par -(Cl-12),1, n étant un nombre entier compris entre 1 et 6, -(CI-12)n,-phényle-(CH7)P , le R ',Brevets\29700`29796--090307-claims pr irr doc 2520phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi I, F, Br et Cl ou par un groupe alkyle en C, à C6 , m et p étant respectivement des nombres compris entre 1 et 4, et où Y' est la 5-méthylène-8- hydroxyquinoléine, l'autre représente un atome d'hydrogène, ou, dans le cas où l'un des groupes RI et R2 représente un groupe -(CH2)n-naphtalène, n étant un nombre entier entre 1 et 6, le groupe naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en C, à C6, -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en C, à C6, l'autre est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, le groupe 5-méthylène-8-10 hydroxyquinoléine et le groupe Boc ; ou RI et R2 forment une pipérazine non substituée ou dans laquelle au moins l'un des atomes de carbone du cycle est substitué par un groupe alkyle en C, à C4 et dans laquelle l'atome N qui n'est pas partie au groupement -CH2-NRIR2 est substitué par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine; 15 ou R I et R2 forment un polyazamacrocycle (cyclam) représentant le 1,4,8,12-tétraazacyclopentadécane ou le 1,4.8,11-tétraazacyclotétradécane non substitué où au moins l'un des atomes N du cycle en position 1, 4 et 8 est, indépendamment, substitué par le groupe Boc, par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou par -(CH2)ä-phényle-(CH2)ä-Z, n étant un nombre entier entre 1 et 6 , où Z représente l'un des atomes N d'un 1,4,8,12- 20 tétraazacyclopentadécane ou d'un 1,4,8,11- tétraazacyclotétradécane dans Iequel les autres atomes N du cycle en position 1, 4 et 8 sont non substitués ou sont chacun indépendamment substitués par le groupe Boc, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, et leurs énantiomères. 25 3. Composés de formule (l) selon la revendication 1 ou 2, où l'un des RI et R2 représente un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en CI à C4, un groupe alcényle ou alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine; l'autre représente le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, un groupe aryle, -(CH2)ä-hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S, n étant un nombre 30 entier compris entre 0 et 3, un groupe -(CH2)n-hétérocycloalkyle en C4 à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N. O ou S. n étant un nombre entier compris entre 0 et 3. ou alkylphényle où l'alkyle représente C I à C4, le groupe phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, et 1 ou par. I ou 2 groupes -CF3 R\Brevets\29700`29796--090307-claims pr irr doc 26 2940289 ou l'un des Ri et R2 représente un groupe de formule (II) lié au carbone asymétrique R6 où l'un des R3, R4, R5, R6 et R7 représente le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine et les autres un atome d' hydrogène, X ou Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C I à C4, aryle non susbstitué ou substitué par un groupe alkyle en C I à C4, -CF3 ou -NO2, l'autre des RI et R2 représentant le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc) ou la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine; ou, dans le cas où l'un des groupes Ri et R2 est un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2)ä-, n étant un nombre entier compris entre 1 et 4. -(CH2),,,-phényle-(CH2)p-, le phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi I. F, Br et Cl ou par un groupe alkyle en CI à C4, m et p étant respectivement des nombres compris entre I et 3, et où Y' est la 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, l'autre représente un atome d'hydrogène ; ou, dans le cas où l'un des groupes RI et R2 représente un groupe -(CHI2)n-naphtalène, n étant un nombre entier entre 1 et 4, le groupe naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupes alkyle en CI à C4, -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en CI à C4, I'autre est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine et le groupe Boc ; ou RI et R2 forment une pipérazine dans laquelle au moins l'un des atomes de carbone du cycle est substitué par un groupe alkyle en CI à C3 et dans laquelle l'atome N qui n'est pas partie au groupement -CI12-NR1R2 est substitué par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, ou Ri et R2 forment un polyazamacrocycle (cyclam) représentant le 1.4,8,12-tétraazacyclopentadécane ou le 1,4,8.11-tétraazacyclotétradécane non substitué où au moins l'un des atomes N du cycle en position 1. 4 et 8 est, indépendamment, substitué par le groupe Boc, par un groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine ou par -(CH2)n-phényle-(CH2)n-Z, n étant un nombre entier entre l et 4, où Z représente l'un des atomes N d'un 1,4,8,12-tétraazacyclopentadécane ou d'un 1.4,8.11- tétraazacyclocétradécane dans lequel les autres R.13revets'.29700'29796--090307-claims pr irr doc 27 5atomes N du cycle en position 1, 4 et 8 sont non substitués ou sont chacun indépendamment substitués par le groupe Boc, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères. 4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel au moins l'un des RI et R2 représente le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine. 5. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, choisis dans le groupe constitué par: 5,5'-(benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol ; 5,5'-(4-méthylbenzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol ; 5,5'-(4-(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol ; 5,5'-(2-(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol ; _5,5'-(3-(trifluoromethyl)benzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol; 5,5'-(3,5-bis(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène) diquinoléin-8-ol ; 5,5'-(3-iodobenzylazanediyl)bis(méthylène)diquinoléin-8-ol : 5,5'-(thiophèn-2-ylméthylazanediyl)his(méthylène)diquinolin-8-ol ; acide 4-((bis((8-hydroxyquinoléin-5-yl)méthyl)amino)méthyl) cyclohexanecarboxylique (14). 6. Composés de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 5, choisis dans le groupe constitué par les: 5,5'-(3,5-bis(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthylène) diquinolin-8-ol 5,5'-(thiophèn-2-ylméthylazanediyl)bis(méthylène)diquinol in-8-ol. 7. Composés de formule (III), R 'flrevets\29700`29796--090307-claims pr in doc 28dans laquelle : OH chaque Ra représente un groupe alkyle en CI à C6 non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe NO2, NI12 ou OR avec R alkyl en CI à C4; 10 chaque Rb représente un groupe allyl, un groupe alcényI ou alcynyl en C2 à C.I. propargy] ou benzyl, de préférence un groupe propèn- l -yl, le groupe allyl. propargyl ou benzyl étant non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe NO2, N1I2 ou OR avec R alkyl en CI à C4; Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à CIo, un groupe alcényle ou 15 alcynyle en C2 à C4 ou le groupe 5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, un groupe cycloalkyle en C3 à C6;, un groupe aryle, -(CH2)ä-hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, un groupe -(CI12)ä-hétérocycloalkyle en C4 à C6 dans lequel l'hétéroatome représente N, O ou S, n étant un nombre entier compris entre 0 et 4, ou alkylphényle où l'alkyle représente CI à CID, les groupes 20 cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle et phényle étant non substitué ou substitué par l ou 2 groupes choisis parmi F, Br, I, Cl, CF3, un alkyl en CI à C4- COOI-I, CHO. COOR' avec R' alkyl en C I à cg ou Rc représente un groupe de formule (II) lié au carbone asymétrique R6 R'Brevels'\2970029796--090307-daims pr irr doc 29où R3. R4, R5, R6 et R7 indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C, à C,o, -CF3, -NO2, -NH2, le groupe N-5-méthylène-8-hydroxyquinoléine, 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br, 1 et Cl ou un groupe -O-R, R étant un groupe alkyle en C, à C4 ou -CF3, X ou Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C, à C,o, aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle en C, à Cio, -CF3 ou -NO2, ou Rc représente le groupe tertiobutyloxycarbonyle (Boc) ou -(CH2)ä-phényle, n étant un nombre entier compris entre 1 et 5; ou Rc représente un groupe Y-N-Y' où Y est choisi dans le groupe constitué par -(CH2),-, n étant un nombre entier compris entre 1 et 10, -(CH2)ä-phényle-(CH2)n-, le phényle étant non substitué 1 0 ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br et CI ou par un groupe alkyle en C, à C,o, m et p étant respectivement des nombres compris entre I et 4, et où Y' est la 5-méthylène-8- hydroxyquinoléine; ou Rc représente un groupe -(C1-12)ä-naphtalène, n étant un nombre entier entre 1 et 10, le groupe naphtalène étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi Ies 15 groupes alkyle en C, à c , o. -CF3 et -O-R où R est un groupe alkyle en C, à C, o; leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères. 8. Composés de formule (III) selon la revendication 7. où Rb représente un groupe allyl, propargyl ou benzyl substitué par F, 1, Cl ou Br. 20 9. Composés de formule (III) selon la revendication 7, où Rc représente un groupe -CI-I2-(2-thiophène), -CH2-(tétrahydrofurane). ùCH2-4-(acide cyclohexanecarboxylique), C1-12-(I-méthyl-1H-pyrrole), 2-(pyrrolidin-l-yl)éthyle, ou 2-(pyridin-2-yl)éthyle. 10. Composés de formule (III) selon la revendication 7, où Rc représente un groupe -CH2-phényl, le groupe phényl étant non substitué ou substitué en position ortho, méta ou para par un 25 ou plusieurs groupes CF3. CH3, N1I2. OCI-I3, F, Br, Cl, 1. 11. Composés de formule (III) selon la revendication 10, où Rc représente un groupe -CH2-phényl, le groupe phényl étant disubstitué en position méta par le groupe CF3 12. Composé de formule : 5,5'-(3,5-bis(trifluorométhyl)benzylazanediyl)bis(méthvlène) diquinoléin-8-ol. 30 13. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications précédentes et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. R \Brevers49700\29796--090307-claims pr irr doc 30. Composé selon l'une des revendications 7 à 12, pour son utilisation comme médicament. 15. Composé selon l'une des revendications 7 à 12, pour le traitement du cancer. 16. Composés selon la revendication 15, dans laquelle le cancer est choisi dans le groupe constitué par les carcinomes buccaux, les carcinomes du colon, les carcinomes mammaires, les carcinomes pulmonaires, les carcinomes de prostate, les glioblastomes, les adénocarcinomes ovariens, les hépatocarcinomes et les lymphoblastomes. 17. Composé selon l'une des revendications 7 à 12, pour empêcher la migration et la prolifération de métastases ou de cellules tumorales. 18. Composés selon la revendication 17, dans laquelle les métastases ou les cellules tumorales sont les glioblastomes. les carcinomes, les sarcomes, les myélomes, les mélanomes et mésothéliomes. R d3reeers.29700`29796--090307-claims pr irr doc 3I