Brevet FR2940120A1 — publié le 20100625

FORMULATION POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE TRANS-MUQUEUSE DE SETRONS La présente invention concerne une formulation pour l'administration systémique instantanée par voie trans-muqueuse buccale d'au moins un principe actif appartenant à la famille des Sétrons. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation de cette formulation et à son utilisation pour le traitement et la prévention des syndromes nauséeux et/ou émétiques majeurs, ainsi que pour le traitement et la prévention des troubles spastiques invalidants du tractus digestif. Les Sétrons sont des actifs pharmaceutiques principalement utilisés pour la prévention ou le traitement des syndromes nauséeux et vomissements liés aux thérapies anti-cancéreuses. Ce sont de puissantes molécules anti-émétiques de nature lipophile et de faible poids moléculaire, qui agissent au niveau du système nerveux central comme antagonistes des récepteurs 5-Hydroxytryptamine-3 (5-HT3) à la Sérotonine. Les Sétrons les plus connus sont notamment l'Ondansétron, le Tropisétron et le Granisétron respectivement commercialisés sous le nom de Zophren�, Navoban� et Kytril�. Il existe également d'autres molécules moins connues comme le bolasétron et l'Atasétron dont les indications sont similaires, ou l'Alosétron, l'Azasétron, le Bénesétron, le Cliansétron, , le Ramosétron ou le Zatosétron, dont les indications des Autorisations de Mise sur le Marché sont plutôt tournées vers le traitement du syndrôme du côlon irritable. Les Sétrons présentent une activité anti-émétique avérée, mais leur administration pour prévenir ou traiter un syndrome nauséeux et/ou émétique majeur lié à l'administration de chimiothérapies ou de traitements physiques anti-cancéreux, présente de nombreuses difficultés. Le mode d'administration des Sétrons le plus rapide et le plus efficace est la voie intra-veineuse en perfusion. Toutefois ce mode d'administration nécessite du personnel dédié et l'utilisation de matériels spécifiques. Il est d'un coût élevé et sa mise en oeuvre est lourde pour le patient qui fait déjà l'objet de très nombreux traitements par perfusions en particulier pour l'administration de chimiothérapies. Afin de préserver le capital veineux des patients, de faciliter la prise 10 médicamenteuse et de diminuer les coûts, il est donc préférable d'éviter la voie intra-veineuse et d'administrer les Sétrons par voie orale. La forme orale majoritairement connue est l'administration par voie entérale à l'aide de comprimés, mais ce mode d'administration n'est pas adapté à l'administration de Sétrons. 15 En effet les patients visés sont extrêmement sensibles à toute prise orale de médicaments et les rejettent souvent instantanément. Ainsi les anti-émétiques administrés par voie orale peuvent déjà par eux-mêmes induire le syndrome qu'il sont sensés combattre. Outre cette difficulté si les 5étrons administrés sont convenablement ingérés, 20 leur délai d'action est compris entre une et trois heures après la prise, délai démesuré par rapport à l'attente d'un patient en souffrance. Lorsqu'ils sont introduits dans le tube digestif et l'estomac, les molécules de 5étrons de nature lipophile subissent l'effet dit de � premier passage digestif �, altérations et déperditions liées au milieu stomacal ou aux variations des 25 physiologies intestinales. Elles sont ensuite soumises à un effet dit de � premier passage hépatique� qui provoque leur métabolisation et/ou leur dégradation plus ou moins intense, avec constitution de nombreux métabolites, pour la plupart inactifs ou toxiques provoquant des effets secondaires. 3 La dose de principes actifs véritablement biodisponible est donc faible : seule une part résiduelle qui ne dépasse pas dans le meilleur des cas 60% de la quantité administrée, est effectivement distribuée au système nerveux central et atteint les récepteurs cérébraux 5-HT3 pour produire l'effet pharmacologiquement attendu. Il apparaît donc plusieurs problèmes majeurs. Le premier problème est qu'il faut parvenir à faire absorber un produit à un sujet déjà fragilisé accablé d'importants réflexes nauséeux. La prise médicamenteuse ne doit pas être rejetée une fois avalée et le principe actif doit être suffisamment absorbé malgré les troubles digestifs du patient. Une deuxième difficulté réside dans l'administration d'une dose suffisante de 5étrons au patient, tenant compte du statut pondéral du sujet, de la dilution et de la dispersion de ce principe actif dans l'organisme, pour que la seule part significativement active qui atteint les récepteurs cérébraux 5-HT3 soit efficace. Une autre problématique est le temps de latence dû à la métabolisation et à la diffusion dans l'organisme avant que la molécule de Sétron agisse et que le patient en ressente les bienfaits. L'administration de 5étrons par voie digestive n'est donc pas appropriée. On connaît d'autres voies possibles d'administration des Sétrons comme la voie per/sublinguale. La voie per/sublinguale permet d'administrer des médicaments par franchissement passif des muqueuses sublinguales, jugales, gingivales, linguales, palatines ou pharyngées, puis passage dans les veines sublinguales et distribution à la circulation générale, court-circuitant ainsi le passage digestif et le métabolisme hépatique. 4 Néanmoins, l'utilisation de cette voie n'est pas évidente car les molécules de Sétrons sont toutes lipophiles et de ce fait quasiment insolubles dans l'atmosphère muqueuse buccale exclusivement aqueuse et hydrophile. Les demandes de brevet WO-2008/079295 et WO-2005/032520 décrivent des 5 formulations per/sublinguale à administrer sous forme de sprays. Toutefois ces produits présentent des caractéristiques qui ne sont pas satisfaisantes en termes de précision d'administration, de rendements d'absorption et de biodisponibilité assurée des dosages administrés. Il s'agit de formulations liquides complexes qui comportent une association d'ingrédients multiples 10 destinés à solubiliser et stabiliser des sels d'Ondansétron, et à créer un état de viscosité très spécifique pour une distribution par spray. Lors de l'administration, la distribution dans la cavité buccale reste pourtant diffuse et aléatoire et dès réception des particules propulsées du spray, celles-ci sont instantanément mélangées à de la salive produite de manière réflexe et 15 mécanique dans la cavité buccale. Ce mélange est généralement dégluti de manière automatique par le patient avant que le principe actif n'ait eu l'opportunité de franchir les muqueuses buccales pour passer dans le circuit vasculaire veineux. Les courbes de biodisponibilités exposées dans la demande de brevet WO-2008/079295 mettent en évidence cette déperdition de dose, les 20 molécules de Sétrons administrées en spray selon le procédé décrit n'étant que partiellement absorbées par voie per-muqueuse buccale et majoritairement par voie digestive. Seule une très faible fraction du principe actif formulé est donc directement disponible par passage per-muqueux, et l'efficacité reste encore très éloignée de celle obtenue par voie intraveineuse. 25 Il subsiste donc un besoin pour une formulation galénique simple d'utilisation, moins onéreuse, facilement disponible et peu invasive, permettant d'administrer une quantité immédiatement biodisponible de Sétrons, de façon à pouvoir traiter 5 très rapidement et efficacement des syndromes nauséeux et/ou émétiques majeurs, ou des troubles spastiques invalidants du tractus digestif. C'est ce à quoi répond la présente invention en proposant une formulation ou forme galénique très spécifique permettant de garantir l'administration 5 instantanée par voie trans-muqueuse d'au moins un principe actif anti-nauséeux, anti-émétique et/ou anti-spasmodique digestif de la famille des Sétrons, comprenant : - ledit principe actif sous forme base et/ou sous forme de sel, - une solution hydroalcoolique titrant au moins 30 degrés d'alcool, et 10 - éventuellement un agent correcteur de pH, ledit principe actif étant présent en état de dissolution stable et complète dans la solution hydroalcoolique. L'invention propose également un procédé de préparation ainsi que l'utilisation de cette formulation pour le traitement ou la prévention des syndromes nauséeux 15 et/ou émétiques majeurs, ainsi que pour le traitement ou la prévention des troubles spastiques invalidants du tractus digestif. Avantageusement la formulation selon l'invention permet le passage per-muqueux instantané et complet d'une préparation thérapeutique à base de Sétrons, en limitant toute dilution salivaire et déglutition des molécules de Sétrons qui sont 20 délivrées quasi-instantanément au système vasculaire pour une distribution de la totalité du dosage aux centres récepteurs du système nerveux central. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description qui va suivre de l'invention. Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet une formulation pour 25 l'administration par voie trans-muqueuse d'au moins un principe actif antinauséeux, anti-émétique et/ou anti-spasmodique digestif de la famille des Sétrons, comprenant : - ledit principe actif sous forme base et/ou sous forme de sel, - une solution hydroalcoolique titrant au moins 30 degrés d'alcool, et - éventuellement un agent correcteur de pH, ledit principe actif étant présent en état de dissolution stable et complète dans la solution hydroalcoolique, de façon à permettre une absorption rapide dudit 5 principe actif à travers les muqueuses de la cavité buccale. Par � voie trans-muqueuse �, on entend tout franchissement passif d'une molécule lipophile ou amphiphile présentée en état de dissolution stable à travers les muqueuses linguales, sublinguales, gingivales, palatines, jugales, ou tout autres muqueuses constitutives de la cavité buccale. 10 Par � état de dissolution stable et complète �, on entend un état de dissolution restituant le principe actif à l'état moléculaire et faiblement ionisé dans son milieu de dissolution, état de dissolution prévenant toute éventualité d'une recristallisation inopportune. Par � solution hydroalcoolique titrant X degrés d'alcool �, on entend une solution 15 présentant un degré d'alcool de X, correspondant au rapport entre le volume d'alcool pur (100°) contenu dans la solution hydroalcoolique et le volume total de cette solution. Le degré d'alcool de la solution hydroalcoolique varie en fonction du degré de l'alcool utilisé pour former la solution et du ratio eau/alcool de la solution. Par exemple pour un alcool initial à 100 degrés et un ratio 20 eau/alcool 50/50, la solution hydroalcoolique titre 50 degrés d'alcool. Par agent correcteur de pH on entend tout agent acide ou tout agent basique n'altérant pas les caractères physico-chimiques du ou des principes actifs. Préférentiellement, l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodique ou disodique, la 25 triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium (NaOH) et la potasse (KOH) mais aussi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Phosphorique, Citrique, Malique, Lactique, Succinique et/ou Butyrique. Le principe actif de la famille des Sétrons est présent sous forme base et/ou sous forme de sel. Lorsque le principe actif est présent sous forme base uniquement, préférentiellement la formulation selon l'invention comprend un agent correcteur 5 de pH, acide. Lorsque le principe actif est présent sous forme de sel uniquement, préférentiellement la formulation selon l'invention comprend un agent correcteur de pH, basique. Lorsque le principe actif est présent sous forme base et sous forme de sel, par 10 exemple sous forme de Succincte, de Chlorhydrate ou de Sulfate, le gradient de répartition entre base et sel est déterminé extemporanément en fonction des caractéristiques physico-chimiques spécifiques de chaque principe actif et son sel, ainsi que du dosage, c'est-à-dire la concentration de principe actif rapporté au volume de solution. 15 Selon un mode de réalisation préféré, le principe actif est présent sous forme base. Les Sétrons sous forme base, de plus faibles poids moléculaires que les Sétrons sous forme de sel, se dissolvent et se stabilisent plus facilement dans la formulation selon l'invention et présentent une meilleure aptitude au passage per-muqueux avec une vélocité supérieure. 20 Le principe actif peut être choisi parmi l'Ondansétron, le Tropisétron, le Granisétron, le Dolasétron, l'Itasétron ou encore l'Alosétron, l'Azasétron, le Bénesétron, le Cliansétron, , le Ramosétron ou le Zatosétron. Préférentiellement le principe actif est l'Ondansétron, le Granisétron ou le Tropisétron. Encore plus préférentiellement le principe actif est l'Ondansétron base. 25 De façon préférentielle, la formulation selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 30 et 95% d'alcool en masse et une teneur en eau comprise entre 5 et 70%. Encore plus préférentiellement, la formulation selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 40 et 85% d'alcool en masse et une teneur en eau comprise entre 15 et 60%. La solution hydroalcoolique a un degré variable d'alcool d'au moins 30°, préférentiellement compris entre 30 et 95°, encore plus préférentiellement 5 entre 40° et 80°, et idéalement autour de 50°. Avantageusement, la solution hydroalcoolique est le seul solvant utilisé dans la formulation selon l'invention. En outre, l'alcool de la solution hydroalcoolique ne joue pas seulement le rôle de diluant, mais également celui de promoteur d'une absorption per-muqueuse 10 accélérée, dont la vitesse croit en fonction de l'élévation du degré d'alcool utilisé. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la solution hydroalcoolique est réalisée à base d'eau et d'éthanol. A titre illustratif, le coefficient de dissolution de l'Ondansétron dans l'éthanol permet d'obtenir une dissolution complète dudit principe actif à hauteur de 2mg, 15 d'Ondansétron pour 0,75ml d'éthanol à environ 50°. Ce coefficient peut être modulé en fonction du degré d'alcool et du ratio eau/éthanol utilisé. Préférentiellement le pH de la formulation selon l'invention est compris entre 5,0 et 9,0, encore plus préférentiellement entre 5,5 et 7,5. Ces pH sont favorables à une absorption optimale de la solution. 20 La formulation selon l'invention permet au principe actif de franchir passivement les muqueuses buccales dans un délai inférieur à 6 secondes après administration. Ce délai d'absorption très rapide permet de prévenir toute stagnation de la solution et du principe actif dans l'atmosphère buccale ainsi que leur mélange inopportun avec de la salive susceptible de les altérer, ce qui introduirait une 25 rupture dans la continuité et la stabilité de la dissolution du ou des principes actifs. Ce court délai permet également de prévenir toute déglutition réflexe de la solution et du principe actif qu'elle contient. -3 Le passage trans-muqueux du principe actif présenté en état de dissolution selon l'invention du côté de la membrane épithéliale externe, constituée de structures phospho-lipidiques qui absorbent passivement par affinité élective les molécules lipophiles présentées en état de dissolution stable et complète, est basé sur un appel osmotique vers l'autre côté de ladite membrane, auquel participent ensemble la concentration en principe actif dissous et celle de la solution alcoolique considérée. L'appel osmotique est d'autant plus vivace et puissant que le degré d'alcool qui sert de promoteur d'absorption est élevé. Dans le cas particulier de l'Ondansétron, selon l'invention, un degré d'alcool adapté est compris entre 40° et 70°, préférentiellement entre 45° et 60°. Ceci permet d'assurer simultanément l'obtention et le réglage du meilleur coefficient de dissolution et de stabilisation de l'Ondansétron ainsi que la promotion de son passage per-muqueux dans un délai de 4 à 6 secondes. Un mode de réalisation particulièrement adapté correspond à 0,75m1 de solution hydroalcoolique à un degré d'alcool de environ 50° pour 2mg ou 4mg de d'Ondansétron. Les muqueuses de la bouche possèdent un réseau de micro-vaisseaux très dense, quasi-spongieux, si bien que les molécules, tant de solvant alcoolique que de principe actif dissous, qui franchissent les pores lipophiles de la membrane épithéliale, sont instantanément capturées par la micro-circulation sanguine et collectées vers les veines sublinguales, puis les veines jugulaires en direction du coeur. Ce phénomène est accentué par la présence de l'alcool qui provoque une vasodilatation et un accroissement du débit micro-vasculaire local des muqueuses. Du fait de ce débit circulatoire élevé localement, accru par l'alcool, il n'y a donc jamais d'équilibre de part et d'autre de la membrane épithéliale : la concentration dans la bouche reste tou jours plus importante, jusqu'à épuisement du mécanisme par défaut de molécules à absorber. 9 Ainsi, à la différence notoire de toutes les autres formes dites � sub-linguales �, la totalité de l'alcool et du principe actif qui s'y trouve dissous selon l'invention, passe à travers la muqueuse. L'utilisation de la forme galénique selon l'invention permet d'administrer passivement une dose de Sétrons immédiatement absorbée dès que déposée au contact de la muqueuse, pour être distribuée dans l'instant par voie vasculaire, sans aucun délai pour son action pharmacologique et sans subir les effets préalables destructeurs de passage digestif et hépatique. La forme galénique selon l'invention permet donc une immédiateté d'absorption tissulaire complète des molécules de Sétrons, puis leur distribution dans la circulation centrale de l'organisme, générant une réponse pharmacologique rapide de type � flash �. Par exemple, avec une forme galénique selon l'invention réalisée à partir de 2mg d'Ondansétron base solubilisé dans 0,75ml d'une solution d'éthanol à 50°, on peut administrer quasi-instantanément et passivement une dose très significative d'Ondansétron. Cette dose de 2mg correspond à la fraction maximale théoriquement disponible d'une dose normalement administrée par voie orale, soit entre 40 et 50% au mieux de la dose usuellement administrée par voie orale. Avec la formulation selon l'invention, la biodisponibilité de la dose administrée par voie per-muqueuse locale est complète. La solution hydroalcoolique selon l'invention, titrant au moins 30 degrés d'alcool, présente également l'avantage de solubiliser les molécules de Sétrons bien qu'elles soient lipophiles, ce qui autorise leur absorption per-muqueuse spontanée et de protéger la formulation pharmaceutique vis-à-vis d'une contamination microbiologique sans devoir introduire d'agent(s) de conservation anti- microbien(s). Ainsi, la solution hydroalcoolique selon l'invention possède une quadruple compétence : G - elle joue le rôle de solvant du principe actif de la famille des Sétrons, molécules lipophiles et de faible poids moléculaire, - elle active le passage per-muqueux de ce principe actif dissous ainsi présenté à l'état moléculaire au niveau de la membrane lipophile, - le degré d'alcool accroît doublement la vitesse d'absorption muqueuse, par effet osmotique et en suscitant une vasodilatation micro-vasculaire réflexe, qui accélère le débit micro-circulatoire local, et - elle est son propre agent de stabilité ce qui évite l'utilisation d'additifs conventionnels. Avantageusement, la présente invention offre une grande simplicité de réalisation et une très bonne stabilité galénique ; la solution eau/alcool extrêmement simplifiée garantit la solubilisation du principe actif et permet de faire abstraction des excipients habituellement utilisés pour les préparations pharmaceutiques conventionnelles, y compris les conservateurs. Elle permet donc à la fois de réduire les coûts de fabrication et de diminuer les risques d'intolérance et les possibles interactions entre principe actif et excipients. Selon un autre avantage, les délais d'action pharmacodynamique de la forme galénique selon l'invention sont très courts, comparés aux lenteurs d'absorptions des médicaments à base de Sétrons existants qui demandent un délai d'attente de 45 minutes à 2 heures entre la prise du médicament et le début de l'action pharmacologique anti-nauséeuse, anti-émétique ou anti-spasmodique. La délivrance pharmacologique quasi-instantanée peut permettre à un patient de s'administrer lui-même un produit pour un effet équivalent à l'efficacité d'une injection intraveineuse de Sétrons en flash dans la circulation, sans les inconvénients liés à ce type d'administration. Il s'agit d'une voie d'administration bien meilleure en termes de simplicité et de disponibilité d'administration non traumatique mais aussi de coût unitaire et thérapeutique comparée aux modes d'administration de 5étrons existants. Le gain en termes de rapport dose/effet est au moins de 40 à 50%. Avec la formulation selon l'invention on utilise au moins 40 à 50% de dose en moins pour un effet thérapeutique obtenu sans délai. Les molécules de 5étrons ne rencontrant pas d'obstacle significatif pour leur distribution instantanée par voie artérielle carotidienne vers les récepteurs cibles 5-HT3 du système nerveux central, qu'elles gagnent en quelques secondes, la dose de base administrée est réduite, comparable à la dose biodisponible indispensable pour exercer l'activité pharmacologique requise. Cette dose est bien entendu dépendante de l'effet recherché. Elle est préférentiellement comprise entre 2 mg et 8mg de principe actif, pour des volumes de solution hydroalcoolique variant de 0,5ml à 2ml. Par ailleurs, la muqueuse buccale disposant d'une surface totale d'absorption extrêmement large, démultipliée par son caractère de tissu villeux plissé, l'administration de la forme galénique selon l'invention est dépourvue d'un quelconque risque de déglutition intempestive ou de fausse route. En effet, elle permet un passage per-muqueux extrêmement rapide qui prévient toute dissolution salivaire ou déglutition du principe actif administré, avec l'avantage de ne pas déstabiliser les muqueuses, avec des éléments ou excipients divers, comme c'est le cas de certaines formulations existantes à vocation � sublinguale � sous forme de sprays, de comprimés à diffusion lente, de membranes polymériques ou de capsules. De plus, la formulation selon l'invention est particulièrement adaptée aux patients souffrant de syndromes nauséeux ou émétiques majeurs, car elle évite tout rejet possible par vomissements du médicament ingéré. En outre, les effets de l'alcool sont insignifiants. A titre d'exemple, une solution hydroalcoolique d'Ethanol de 0,75 ml à 50° ne sauraient produire qu'une alcoolémie circulante inférieure à 0,005g par litre de sang, selon la formule officielle de référence de Widmark, soit un centième de la tolérance légale en France établie à 0,5g par litre de sang. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation de la formulation. Un procédé de fabrication de la forme galénique selon l'invention, particulièrement adapté, comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif de la famille des Sétrons, - agiter la préparation jusqu'à obtention d'une suspension homogène, 10 - éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention du pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète du principe actif - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer. 15 Selon un mode de réalisation préféré le procédé comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange de l'Ondansétron base et/ou sel, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène, 20 - éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et 25 - filtrer. Selon une première variante, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'éthanol et de l'eau et introduire dans ce mélange un principe actif de la famille des Sétrons sous forme base, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène, - introduire progressivement un agent acide correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH compris entre 5,0 et 7,0, préférentiellement voisin de 6,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et 10 - filtrer sur un filtre de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses. Selon une deuxième variante, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'éthanol et de l'eau et introduire dans ce mélange un principe 15 actif de la famille des Sétrons sous forme de sel, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène, - introduire progressivement un agent basique correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH compris entre 6,0 et 8,0, préférentiellement voisin de 7,0, 20 - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer sur un filtre de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses. 25 Selon une autre variante de réalisation, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'éthanol et de l'eau et introduire dans ce mélange un principe actif de la famille des Sétrons sous forme base et sous forme de sel, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène et dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer sur un filtre de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses. La présente invention peut être utilisée pour l'administration systémique instantanée à doses réduites et utiles de Sétrons, notamment d'Ondansétron. En particulier la formulation selon la présente invention peut être utilisée pour la réalisation d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des syndromes nauséeux et/ou émétiques majeurs, en particuliers liés à un traitement anti-cancéreux. Un tel médicament présente une activité thérapeutique anti-émétique dans un délai très bref et à des doses très réduites par rapport aux doses traditionnelles. La formulation selon la présente invention peut également être utilisée pour la 15 réalisation d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des spasmes digestifs. La formulation selon l'invention, correspondant à un très faible volume liquidien, est très facile à administrer. Un patient peut aisément la déposer dans sa bouche au contact direct d'une zone muqueuse précise, de surface réduite. De 20 préférence le patient doit déposer la formulation selon l'invention au niveau d'un territoire muqueux à l'abri des sécrétions salivaires, par exemple la gouttière jugale, délimitée d'une part par la couronne gingivale inférieure et externe et d'autre part par la paroi muqueuse des faces inférieures et internes des joues et lèvre inférieure. Ce canal représente en moyenne un réservoir clos d'environ 18 25 cm de long et de 1 à 1,5cm de profondeur, soit une surface d'absorption muqueuse de 35 à 55 cm2. Selon un dernier aspect, la formulation selon l'invention nécessite un conditionnement industriel spécifique, afin de permettre son utilisation sécurisée, simple et ergonomique et de prévenir la dégradation du principe actif au contact de l'air. Un mode de réalisation particulier consiste à utiliser un conditionnement, préférentiellement de petite taille, plastique ou métalloplastique souple ou en verre, opaque rempli sous atmosphère inerte tel que de l'azote, pour la protection de la stabilité de la composition et l'imperméabilité à l'oxygène et aux rayonnements. Ces conditionnements garantissent la dissolution et la stabilité dans le temps des principes actifs dissous en solution hydroalcoolique selon l'invention. Préférentiellement ces conditionnements comportent une canule permettant le dépôt précis de la solution selon l'invention au contact d'une zone muqueuse adéquate. Pour le confort d'utilisation par le patient, pour un transport aisé, on peut préférentiellement recourir à des emballages sous forme d'étuis étanches spécifiques. Encore plus préférentiellement, la forme galénique selon l'invention est conditionnée dans des emballages unidoses de 0,5 à 2 ml, susceptibles de fournir une dose adéquate de principe actif. De façon avantageuse, ce conditionnement est facile à transporter et permet une utilisation aisée de la forme galénique à tout moment de la journée. On peut citer plusieurs exemples de formulation de Sétrons selon l'invention, d'un volume de 0,75ml ou de 1,00 ml, à environ 50° d'alcool, particulièrement adaptés pour produire une efficacité au niveau du système nerveux central dans un délai de quelques minutes seulement : Formulation 1 : Ondansétron 2mg, 0,75ml à 50° d'alcool - Ondansétron base (principe actif) : 2,0 mg - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,375 mL - Eau purifiée (diluant) : - Acide Chlorhydrique (correcteur de pH) : Ce premier exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 0,75 L. bans une cuve en acier inoxydable introduire 0,375 L d'éthanol 95% V/V et 0,150L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 2g d'Ondansétron base. À l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène. Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 6 (plus ou moins 1). Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète de l'Ondansétron. Compléter avec l'eau purifiée pour obtenir une solution d'un volume de 0,75L et agiter la préparation durant 10 à 30 minutes pour en assurer l'homogénéité. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 0,75mL. Formulation 2 : Ondansétron 4mg, 0,75m1 à 50° d'alcool - Ondansétron base (principe actif) : 4,0 mg - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,375 mL - Eau purifiée (diluant) : qsp 0,75mL - Acide Chlorhydrique (correcteur de pH) : qsp pH 6,0 Ce deuxième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 0,75 L. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,375 L d'éthanol 95% V/V et 0,150L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 4g d'Ondansétron base. qsp 0,75mL qsp pH 6,0 A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène. Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 6 (plus ou moins 1). Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète de l'Ondansétron. Compléter avec l'eau purifiée pour obtenir une solution d'un volume de 0,75L et agiter la préparation durant 10 à 30 minutes pour en assurer l'homogénéité. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 0,75mL. Formulation 3 : Ondansétron 4mg, 1,0ml à 50° d'alcool - Ondansétron base (principe actif) : 2,0 mg - Ondansétron HCI (principe actif) : 2,0 mg - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,5 mL - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,0 mL Cet exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1 L. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,5 L d'éthanol 95% V/V et 0,5 L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 2g d'Ondansétron base et 2g d'Ondansétron HCI. A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène et dissolution complète de l'Ondansétron. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,0 mL. 19 Formulation 4 : Granisétron 3mg,1,0ml à 50° d'alcool - Granisétron HCI (principe actif) : 3,0 mg - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,5 mL - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,0mL 5 - NaOH (correcteur de pH) : qsp pH 7,5 Ce deuxième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,0L. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,500 L d'éthanol 95% V/V et 0,350L d'eau purifiée. 10 Introduire dans la solution hydroalcoolique 3g de Granisétron HCI. A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène. Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 7,5 (plus ou moins 1). 15 Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète. Compléter avec l'eau purifiée pour obtenir une solution d'un volume de 1,OL et agiter la préparation durant 10 à 30 minutes pour en assurer l'homogénéité. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,0ml. 20 Bien entendu, l'invention n'est évidemment pas limitée aux exemples représentés et décrits ci-dessus, mais couvre au contraire toutes les variantes. REVENDICATIONS, 1. Formulation pour l'administration par voie trans-muqueuse buccale d'au moins un principe actif anti-nauséeux, anti-émétique et/ou antispasmodique digestif de la famille des Sétrons, comprenant : - ledit principe actif sous forme base et/ou sous forme de sel, - une solution hydroalcoolique titrant au moins 30 degrés d'alcool, et - éventuellement un agent correcteur de pH, ledit principe actif étant présent en état de dissolution stable et complète dans la solution hydroalcoolique. 2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodique ou disodique, la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium, la potasse et/ou parmi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Succinique, Butyrique, Phosphorique, Citrique, Malique et/ou Lactique. 3. Formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le 15 principe actif est sous forme base et l'agent correcteur de pH est un agent acide. 4. Formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le principe actif est sous forme de sel et l'agent correcteur est un agent basique. 5. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe 20 actif est présent sous forme base et sous forme de Succinate, de Chlorhydrate ou de Sulfate. 6. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle présente un pH compris entre 5,0 et 9,0. 7. Formulation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le pH est 25 compris entre 5,5 et 7,5. 8. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la solution hydroalcoolique titre entre 30 et 95 degrés d'alcool. 9. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la solution hydroalcoolique comprend entre 30 et 95% d'alcool et entre 5 et 70% d'eau en masse. 10. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le principe actif est l'Ondansétron, le Granisétron, le Tropisétron, le bolasétron, l'Itasétron, l'Azasétron, le Bénesétron, le Cilansétron, le Ramosétron ou le Zalosétron. 11. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que l'alcool de la solution hydroalcoolique est l'éthanol. 12. Procédé de préparation d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif de la famille des 5étrons, - agiter la préparation jusqu'à obtention d'une suspension homogène, - éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention du pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète du principe actif 20 - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer. 13. Procédé de préparation selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange de 25 l'Ondansétron base et/ou sel, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène,- éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer. 14. Utilisation de la formulation selon l'une des revendications 1 à 11, pour la réalisation d'un médicament à administration per-muqueuse buccale destiné au traitement des syndromes nauséeux et/ou émétiques majeurs. 15. Utilisation de la formulation selon l'une des revendications 1 à 11, pour la réalisation d'un médicament à administration per-muqueuse buccale destiné au traitement et/ou à la prévention des spasmes digestifs.