Brevet FR2942717A1 — publié le 20100910

NOUVEL AGENT ANTIVIRAL La présente invention décrit un nouvel agent antiviral, en particulier dirigé contre le virus de l'immunodéficience humaine VIH. Le SIDA (Syndrome d'Immuno Déficience Acquis) correspond à l'une des plus grandes pandémies humaines. Le SIDA n'est pas une maladie à proprement dit, mais un ensemble de maladies liées à des infections opportunistes. Ces infections opportunistes peuvent se développer dans l'organisme du fait de la diminution des défenses immunitaires des personnes malades. Le SIDA est causé par l'infection par un rétrovirus de la famille des lentivirus : le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), isolé dans les années 80 [Barré-Sinoussi F, et al, 1983, Science, May 20;220(4599):868-71 ; de Clave/ et al., Science, 1986 Jul 18;233(4761):343-6]. On dénombre deux type de virus VIH : les virus VIH 1 et VIH 2. Le VIH affaiblit le système immunitaire en infectant les cellules présentatrices de l'antigène CD 4: les lymphocytes T CD4+, les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules microgliales cérébrales. L'infection des cellules T CD4+, cellules � coordinatrices � de la réponse immunitaire acquise, est cruciale dans le développement de la maladie. L'infection par le VIH évolue en plusieurs phases pouvant se succéder dans le temps : 1. la primo-infection avec (50 à 75 % des cas) ou sans symptômes ; c'est la phase de séroconversion qui suit la contamination. 2. une phase de latence, parfois accompagnée d'un état de lymphadénopathie généralisée, 3. une phase à symptômes mineurs de l'infection à virus de l'immunodéficience humaine, 4. la phase d'immunodépression profonde ou stade de Sida généralement symptomatique. Durant les différentes phases, le taux de cellules T CD4 ne cesse de diminuer, du fait de la destruction des cellules T CD4, infectées ou non infectées. La mort des cellules infectées est consécutive au détournement de la machinerie cellulaire des lymphocytes, qui ne peuvent plus fabriquer leurs propres protéines, ainsi qu'à la destruction 30 de l'intégrité membranaire au moment de la sortie des virus neo-formés. De plus, les cellules infectées exposent à leur surface membranaire des protéines virales (complexe Env), protéines reconnues par des cellules immunitaires saines qui s'accolent au lymphocyte infecté. De cette interaction s'ensuit un processus apoptotique induisant la mort des cellules saines. A ce jour, il n'existe aucun traitement pour guérir l'infection au VIH. En effet, une personne séropositive infectée par le VIH, reste séropositive à vie. Cependant, il existe de nombreux traitements capables de bloquer l'évolution du virus dans l'organisme et de maintenir l'équilibre entre la présence du virus et sa multiplication, et le maintien d'un système immunitaire fonctionnel. Les traitements proposés aux patients séropositifs pour le VIH visent à inhiber les grandes étapes du cycle vital du virus. L'infection par le VIH comprend les étapes suivantes : - la fusion entre la cellule hôte et le virus, et la pénétration, - la transcription inverse de l'ARN viral en ADN, via la transcriptase inverse - l'intégration du génome viral dans le génome de la cellule hôte, via l'intégrase - la transcription des gènes viraux, utilisant la machinerie cellulaire et la protéine transactivatrice Tat. - la synthèse des protéines virales et leur maturation, via la protéase virale - la formation des néo-virus. Les antirétroviraux constituent l'arsenal thérapeutique contre le VIH, qui s'étoffe progressivement. Une vingtaine de médicaments antirétroviraux sont disponibles sur le marché et ont pour but d'interférer avec différents mécanismes, soit en inhibant les enzymes du VIH nécessaires à sa réplication, soit en bloquant les mécanismes d'entrée dans la cellule cible. Les antiviraux communément utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH ont pour cible la transcriptase inverse ou la protéase virale. La transcriptase inverse peut être inhibée par différentes classes de molécules : les Inhibiteurs nucléosidiques (INTI), les Inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI) et les Analogues 30 nucléotidiques (IANTI). Les INTI ont été les premiers antiviraux utilisés pour traiter le VIH à partir de 1985. Ils comprennent notamment la zidovudine (AZT), la didanosine (ddI), la zalcitabine (ddC), la stavudine (d4T), la lamivudine (3TC), l'abacavir (ABC) et l'emtricitabine (FTC). Il existe également un INTI modifié, l'IANTI correspondant au ténofovir. Les mutations du génome du virus générées par la faible fidélité de transcription inverse de la transcriptase inverse confèrent au VIH une résistance aux INTI. Cette résistance peut être croisée entre plusieurs INTI. Les INNTI sont des inhibiteurs puissants et très sélectifs de la transcriptase inverse du VIH, 5 mais ne ciblent que le VIH-1. La névirapine, la delavirdine et l'efavirenz sont les trois INNTI les plus utilisés. La protéase peut être inhibée par plusieurs molécules puissantes, efficaces sur les deux types de virus, et dont l'effet est de conduire à la formation de virus incapables d'infecter d'autres cellules cibles. Parmi ces molécules, on peut citer l'Atazanavir, le Fosamprenavir, le 10 Lopinavir, le Darunavir, le Nelfinavir, le Ritonavir, le Saquinavir ou encore le Tipranavir. D'autres antiviraux visant à inhiber l'entrée du virus (inhibiteur d'entrée), l'intégration du génome viral dans la cellule hôte (inhibiteur d'intégrase) ou encore des inhibiteurs de maturation des protéines virales (inhibiteurs de maturations) ont été mis sur le marché. 15 Les trithérapies ou multi thérapies, associant inhibiteurs nucléosidiques (INTI), non nucléosidiques (INNTI) et/ou antiprotéases (IP), permettent une réduction de la charge virale en dessous des seuils de détectabilité chez un grand nombre de patients séropositifs au VIH. Cette efficacité a permis une diminution très notable de la mortalité liée à l'infection à VIH. Malheureusement, des génotypes indiquant une résistance à un antiviral ont été trouvés chez 20 80 % des patients et, de manière plus inquiétante, 45,5 % des populations virales sont résistantes à une association INTI/IP et 26 % à une association de trois classes d'anti-VIH (Tamalet et al, AIDS. 2003 Nov 7;17(16):2383-8). Ce constat est particulièrement préoccupant lorsque l'on observe des effets secondaires liés à une prise au long terme des trithérapies (lipoatrophies, lipodystrophies, hypertriglycidémie, 25 hypercholestérolémie, neuropathies...), observés chez 70 % des patients sous traitement, entraînant une mauvaise observance et des arrêts "sauvages" souvent à l'origine de l'apparition de résistances. La mise au point de traitements moins contraignants, entraînant moins d'effets secondaires et ne présentant pas de profil de résistances croisées reste donc une priorité, malgré le grand 30 nombre de médicaments actuellement commercialisés. Dans ce but, il est indispensable de cibler d'autres étapes du cycle réplicatif du VIH. La protéine HPBP (human phoshate binding protein) est une protéine plasmatique qui fut découverte fortuitement lors d'études structurales sur la paraoxonase humaine [Morales, R., et al. (2006) Structure 14: 601-9]. La séquence en acides aminés relie HPBP à une famille de protéine nommé protéines DING, à cause de leur extrémité N-terminale très conservée [Diemen, H et al. (2008) Proteins 71: 1708-20]. Les protéines DING, bien qu'ubiquitaires chez les eucaryotes, sont étonnamment absentes des banques de données nucléotidiques [Berna, AF. Et al. (2008) Int JBiochem Cet/ Biot 40: 170-5]. Associée physiologiquement à la paraoxonase humaine, une protéine clairement impliquée dans le processus de l'athérosclérose [Shih, DM et al. (1998) Nature 394: 284-7], et capable de fixer le phosphate inorganique, HPBP est impliquée dans l'athérosclérose et utilisée comme marqueur du risque cardio-vasculaire (WO 2005/042572). La structure de la HPBP a été élucidée [Morales, R., et al. (2006) Structure 14: 601-9], et il a été montré que cette protéine est capable de lier le phosphate inorganique (Pi). La HPBP et la paraoxonase PON-1 sont étroitement associées, et cette association mutuelle conduit à leur stabilisation réciproque [Rochu D et al. Toxicology. 2007 Apr 20;233(1-3):47-59, Rochu D. et al. Biochim Biophys Acta. 2007 Jul;1774(7):874-83, Rochu et al. Biochem Soc Trans. 2007 Dec;35(Pt 6):1616-20]. A ce jour, la séquence nucléotidique de la protéine humaine HPBP n'a pas été isolée. 20 Un des buts de l'invention est de fournir un nouveau traitement pour lutter contre les infections virales et les maladies inflammatoires. Un autre but de l'invention est de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques antivirales présentant des effets secondaires réduits, et mieux tolérées par les patients. 25 Egalement, un des buts de l'invention est de fournir de nouvelles compositions antivirales agissant sur d'autres cibles du cycle viral. La présente invention décrit l'utilisation d'une composition comprenant ou constituée par au moins un élément choisi parmi : 30 - une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 5, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 5, sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation. Un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment, où ladite protéine déterminée est constituée par une séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 7 et SEQ ID NO : 9. 10 Un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment, comprenant ou constituée par au moins un élément choisi parmi : une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 6 une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence 15 d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 6, sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation. 20 Un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment, où ladite protéine déterminée est constituée par une séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 8 et SEQ ID NO : 10. 25 Un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment, comprenant ou constituée par au moins un élément choisi parmi : une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 1, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence 30 d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 1 sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat,5 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation. Un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment, où ladite protéine déterminée est constituée par une séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes SEQ ID NO : 1, SEQ ID NO : 2 et SEQ ID NO : 3. La présente invention repose sur la mise en évidence inattendue par les Inventeurs de 10 propriétés antivirales et anti inflammatoires de la protéine HPBP, et plus particulièrement d'une protéine comprenant la séquence SEQ ID NO : 5. La séquence SEQ ID NO : 5 correspond aux 50 premiers acides aminés de la séquence SEQ ID NO : 1 définie ci après. La séquence SEQ ID NO : 6 correspond aux 260 premiers acides aminés de la séquence SEQ 15 ID NO : 1 définie ci-après. Plus précisément, l'invention repose sur la démonstration faite par les Inventeur de l'action inhibitrice de la protéine HPBP, ou de ses fragments, sur la transcription, notamment des gènes viraux ou de gènes impliqués dans l'inflammation, nécessitant le facteur de transcription C/EBP(3. 20 Dans l'invention, il est appelé � protéine déterminée �, toute protéine, peptide, fragment de protéines ou de peptides, ou connu dont la synthèse à lieu au sein d'un organisme vivant, généralement sans intervention extérieure humaine, et isolée de son contexte naturel. 25 La protéine HPBP peut être définie par sa séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 1. La structure tridimensionnelle de la HPBP est représentée sur la figure 1. Dans l'invention � une protéine homologue à ladite protéine déterminée �, correspond à une protéine dérivée de ladite protéine déterminée, ladite protéine dérivée étant obtenue par 30 mutation, suppression ou addition d'un ou plusieurs acides aminés à la séquence de ladite protéine déterminée. Dans l'invention, on entend par � infection virale � toute maladie déclenchée par un virus et la propagation de ce virus dans l'organisme (et aux dépens de l'organisme). La mesure d'une infection virale est réalisée communément par la détection dans l'organisme infecté de marqueurs viraux spécifiques. Par exemple, pour le VIH, le marqueur p24 est un témoin de l'infection. Le VIH peut également être détecté par la mesure de la charge virale, c'est-à-dire la quantité d'ARN viral. Par � inflammation �, il est défini dans l'invention une réaction de défense immunitaire stéréotypée de l'organisme mettant en jeu, entre autre, une vasodilation. Entre autres mécanismes, l'inflammation est caractérisée par la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires tels que l'IL-6, le TNF-a ou la chimokine MCP-1. Une mesure de l'inflammation peut être réalisée par le dosage des facteurs pro-inflammatoires susmentionnés. Dans l'invention, � les pathologies associées à l'inflammation � peuvent être représentées par l'arthrite rhumatoide, maladies auto-immunes et notamment le lupus, plus particulièrement le lupus érythémateux disséminé, allergies alimentaires ou allergies des voies respiratoires, notamment les allergies au pollen, le syndrome de Sjdgren, la sclérodermie (sclérose systémique), la dermatomyosite, la polymyosite, la polymyalgia rheumatica, l'ostéoarthrite, l'arthrite septique ou encore la vascularite. La protéine p27s? de millepertuis, représentée par la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 4, est exclue de l'invention car elle présente une homologie de séquence de 71% avec la séquence SEQ ID NO : 1. Les termes � interagisse avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat � signifient qu'il peut exister une interaction avec la protéine C/EBP(3 seule ou avec la protéine Tat seule, ou encore qu'il existe une interaction avec la protéine C/EBP(3 et avec la protéine Tat. Les termes susmentionnés peuvent donc être interprétés comme suit : � interagisse avec le facteur de transcription C/EBP(3, ou interagisse avec la protéine virale Tat ou encore interagisse avec le facteur de transcription C/EBP(3 et la protéine virale Tat �. Les termes � interagisse avec le facteur de transcription C/EBP(3 � ont pour signification dans l'invention qu'il existe une liaison directe, chimique, électrostatique ou ionique, entre une protéine, homologue ou variant de la protéine HPBP, et le facteur de transcription C/EBP(3. Cette interaction peut être révélée par des méthodes classiques connues de l'homme de métier, telles que la co-immunoprécipitation, ou encore un test ELISA tel que défini ci-après, lesdites techniques n'étant pas limitatives. Les termes � interagisse avec la protéine Tat � ont pour signification dans l'invention qu'il existe une liaison directe, chimique, électrostatique ou ionique, entre une protéine, homologue ou variant de la protéine HPBP, et la protéine Tat. Cette interaction peut être révélée par des méthodes classiques connues de l'homme de métier, telles que la co-immunoprécipitation, ou encore un test ELISA tel que défini ci-après, lesdites techniques n'étant pas limitatives La famille C/EBP (CCAAT-enhancer-binding proteins) est constituée d'un nombre important de facteurs de transcription de type "leucine-zipper". Ces facteurs sont des protéines capables de se lier sur des motifs d'ADN riches en motif CCAAT, lesdits motifs CCAAT étant présents dans la séquence des promoteurs de nombreux gènes, et de réguler l'expression des gènes. Ces facteurs sont connus pour jouer un rôle important dans des fonctions spécialisées des hépatocytes, adipocytes et macrophages [Li H, et al. Cet/ Mol Immunol ; 2007 dec ; 4(6):407-18]. Des motifs de type CCAAT ont été décrits soit dans les promoteurs de gènes viraux, soit dans les longues séquences terminale répétées (LTR) des rétrovirus. La présence des sites CCAAT et la fixation du facteur C/EBPf3 en particulier a pour conséquence d'induire l'expression des gènes sous contrôle de ces séquences régulatrices. On peut citer comme exemple de virus, sans pour autant être limitatif, les virus VIH, les virus de l'hépatite, en particulier l'hépatite B, les papillomavirus humains, les adénovirus dont l'adénovirus Ad-36 et les virus de l'herpès. [Kinoshita SM, et al. Proc Natl Acad Sci USA; 2008 Sep 30;105(39):15022-7 ; Wooldridge TR, et al. Virology Volume 374, Issue 2, 10 May 2008, Pages 371-380; Ralph WMJr et al.; J Gen Virol. 2006 Jan;87(Pt 1):51-9; Rogers PM, et al.; Int J Obes (Lond). 2008 Mar; 32(3): 397-406]. C/EBPf3, également appelé NF-IL6 (Nuclear Factor IL-6) joue un rôle important dans la régulation des gènes impliqués dans la réponse immune et inflammatoire, et notamment interagit avec l'élément de réponse à l'IL-1 du promoteur du gène pro-inflammatoire IL-6. C/EBPf3 a également été montré comme étant capable d'induire l'expression des gènes du TNFa ou du facteur chimioattractant des monocytes MCP-1. La séquence SEQ ID NO : 2 correspond à la séquence d'acides aminés de la protéine HPBP humaine, possédant des propriétés de liaison au phosphate et qui a été isolée du plasma humain. Le protocole de purification de la HPBP possédant une séquence d'acides aminés définie consistant en la séquence SEQ ID NO : 2 est détaillé dans la demande internationale WO 2005/042572. Cette méthode de purification est basée sur sa co-purification avec la paraoxonase humaine PON-1. La purification de HPBP du complexe HPBP/PON-1 est réalisée selon le protocole décrit dans Renault et al. [Renault et al. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2006 May 19;836(1-2):15-21]. Le protocole détaillé est décrit dans la section Exemple ci-après. La séquence SEQ ID NO : 3 correspond à la séquence d'acides aminés d'une protéine présentant une identité d'environ 90% avec la protéine HPBP humaine, et possédant des propriétés de liaison au phosphate, c'est-à-dire des propriétés de fixation du phosphate inorganique. La séquence SEQ ID NO : 7 correspond aux 50 premiers acides aminés de la séquence SEQ ID NO : 2. La séquence SEQ ID NO : 8 correspond aux 260 premiers acides aminés de la séquence SEQ 15 ID NO : 2. La séquence SEQ ID NO : 9 correspond aux 50 premiers acides aminés de la séquence SEQ ID NO :3. La séquence SEQ ID NO : 10 correspond aux 260 premiers acides aminés de la séquence SEQ ID NO : 3. 20 Les propriétés de liaison/fixation du phosphate sont mesurées par le test de marquage au phosphate radioactif suivant : La protéine est fixée sur une membrane de nitrocellulose (par exemple dot blot aspiration). La membrane est alors incubée avec un tampon Tris 50 mM pH 8,0 contenant du phosphate 25 radioactif (32P, lOmCi/mL, Amersham-Biosciences) 2M. La membrane est alors lavée deux fois avec le tampon ne comprenant plus de phosphate radioactif, et la membrane ainsi lavée est mise en contact avec un film auto-radiographique pendant environ 45 min. Le film est ensuite révélé et les impressions du film permettent de déterminer la capacité de HPBP à fixer le phosphate. 30 Selon un autre mode de réalisation, dans l'utilisation décrite ci-dessus, lesdites pathologies sont causées par les virus dont la transcription des gènes nécessite le facteur de transcription C/EBP(3, et notamment les virus VIH, les virus de l'Hépatite ou les virus de l'Herpes. La transcription des gènes viraux est nécessaire à leur multiplication. Le génome des virus contient des gènes essentiels pour la synthèse des protéines spécifiques du virus (protéines d'enveloppe, enzymes...), et notamment des protéines possédant des propriétés transactivatrices puissantes telles que Tat pour le VIH, ICP27 pour le virus VHS, ou la protéine X de VHB. Dans l'invention, on désigne par � virus de l'Hépatite � les virus induisant toute inflammation aiguë ou chronique du foie. L'art antérieur décrit 7 virus responsables de l'Hépatite : les virus VHA, VHB, VHC, VHD, VHE, VHF et VHD. Un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, décrit l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment, dans laquelle lesdits virus du VIH sont les virus VIH-1 ou VIH-2. Dans l'invention les virus VIH 1 sont représentés par leurs groupes M, O ou N, et également les sous groupes ou classes du groupe M : A, B, C, D, F, G, H, J et K. Les souches virales mutantes, du fait de la faible fidélité de la réverse transcriptase, ainsi que les souches mixtes (issues d'une cellule infectée par deux souches virales distinctes) sont couvertes par l'invention. Les souches virales mutantes peuvent également conduire à la résistance aux traitement communément utilisé ; il s'agit des souches dites résistantes. Un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit l'utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite composition est administrée à une dose d'environ 0,1 nM à environ lmM, avantageusement d'environ l 0nM à environ 100 nM, notamment d'environ 30nM à environ 70 nM, préférentiellement d'environ 50 nM. La protéine HPBP possède une masse de 38 000 Da (38 kDa). Aussi, pour un individu adulte possédant en moyenne un volume sanguin de 5 L, la composition selon l'invention peut être administrée à une dose d'environ 0,3 �g/kg à environ lmg/kg, notamment d'environ 30�g/kg à environ 300�g/kg, préférentiellement d'environ 90�g/kg à environ 210�g/kg, plus préférentiellement d'environ 150�g/kg. La composition de l'invention peut être administrée notamment par voie intraveineuse, par voie sous-cutanée, par voie systémique, par voie locale au moyen d'infiltrations ou per os. Le traitement peut être continu ou séquentiel, c'est-à-dire au moyen d'une perfusion délivrant ladite composition de manière continue et éventuellement constante, ou sous forme discontinue, par une ou plusieurs prises ou injections quotidiennes, éventuellement renouvelées plusieurs jours, soit consécutifs, soit avec une latence sans traitement entre les prises. Avantageusement, l'invention décrit l'utilisation d'une composition telle que défini précédemment, en association avec au moins un composé possédant des propriétés antivirales et/ou avec au moins un composé possédant des propriétés anti inflammatoires. Par � composé possédant des propriétés antivirales � il est défini dans l'invention tout composé, protéique ou issus de la synthèse chimique, susceptible ou capable d'inhiber partiellement ou complètement au moins un des évènements nécessaire au cycle vital des virus. Par cycle vital des virus, on défini dans l'inventions toutes les étapes de la vie d'un virus, de l'infection de la cellule hôte jusqu'à la production de nouveaux virus. Comme exemple non limitatif, un composé possédant des propriétés antivirales selon l'invention peut inhiber dans le cadre du VIH : les processus de fusion cellulaire et d'entrée du virus, les processus de transcription inverse, les processus d'intégration dans le génome de la cellule hôte du génome du virus, les processus de transcription des gènes viraux, les processus de formation des virions ou encore les processus de maturation des différents constituants des virions néoformés. Par � composé possédant des propriétés anti inflammatoire � il est défini dans l'invention tout composé, naturel ou issus de la synthèse chimique, susceptible ou capable d'inhiber partiellement ou complètement au moins un des évènements nécessaire à la mise en place d'une réponse inflammatoire telle que définie précédemment. Un autre mode de réalisation préféré de l'invention décrit l'utilisation précédemment mentionnée, dans laquelle ledit composé antiviral possédant des propriétés antivirales est choisi parmi les inhibiteurs d'antiprotéases, notamment ritonavir, indinavir, saquinavir et nelfinavir, les inhibiteurs de transcriptase inverse, notamment l'AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T, névirapine, delavirdine et efavirenz, les inhibiteurs de fusion, les inhibiteurs d'entrée et les inhibiteurs d'intégrase. La composition selon l'invention peut également être utilisée en association avec les compositions antivirales indiquées dans le Tableau 1 suivant : Intelenceg (TMC 125/étravirine) Tibotec - AgénéraseAPV/amprénavir) GSK - Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse Inhibiteur de la protéase Aptivusg(TPV/tipranavir) Boehringer - Inhibiteur de la protéase Crixivan(IDV/indinavir) MSD - Inhibiteur de la protéase Inviraseg(SQV/saquinavir) Roche - Inhibiteur de la protéase Kalétra(LPV.r/lopinavir + ritonavir) Abbott Inhibiteur de la protéase Norvirg(ritonavir) Abbott - Inhibiteur de la protéase Prezistag(TMC 114/darunavir) Inhibiteur de la protéase Tibotec/Janssen-Cilag - Reyataz (ATZ/atazanavir) BMS - Inhibiteur de la protéase Telzire(APV/fosamprénavir) GSK - Inhibiteur de la protéase Viraceptg(nelfinavir) Roche - Inhibiteur de la protéase Fuzéon(T20/enfuvirtide) Roche - Inhibiteur de fusion Celsentrig(maraviroc) Pfizer - Inhibiteur d'entrée Isentressg(MK 0518/raltegravir) Merk - Inhibiteur d'intégrase Rescriptorg(delavirdine) Agouron - Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse Sustivag(EFV/efavirenz) BMS - Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse Viramuneg(névirapine) Boehringer - Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse Combivirg(Rétrovire+Epivire) GSK - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Emtrivag(FTC, emtricitabine) Gilead - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Epivirg(3TC, lamivudine) GSK - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Kivexag(Ziagen + Epivir GSK - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Rétrovirg(AZT/zidovudine) QSK - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Trizivirg(Rétrovir`~+ Epivir`~+ Ziagene) Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse GSK - Videxg(ddI/didanosine) BMS - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Viréadg(TDF/ténofovir) Gilead - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Zeritg(d4T/stavudine) BMS - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Ziagen(ABC/abacavir) GSK - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Truvadag(Emtriva`~ + Viréad Gilead - Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Atriplag(Sustivae+ Emtrivae+ Viréade) Inhibiteur nucléosidique et non nucléosidique de la BMS / GILEAD transcriptase inverse Tableau 1 : Noms commerciaux des différents antiviraux utilisés pour le traitement du VIH, ainsi que leur spécificité d'action. Un autre mode de réalisation préféré de l'invention décrit l'utilisation précédemment mentionnée, dans laquelle ledit composé possédant des propriétés anti-inflammatoires est choisi parmi les glucocorticoïdes de synthèse: à effets courts (prednisone), à effets intermédiaires (paraméthasone), à effets prolongés (bétaméthasone), ou les anti inflammatoires non stéroïdiens tels que les Salicylés (l'acide acétylsalicylique, le Salicylate de méthyle ou le diflunisal), les acides arylalkanoïques (1'Indométacine, le sulindac, ou le diclofénac), les Acides 2-arylpropioniques (profènes) (l'Ibuproféne, le Kétoprofène, le naproxène, ou le kétorolac), les acides N-arylanthraniliques (acides phénamiques) (l'acide méfénamique), les Oxicams (le piroxicam ou le méloxicam), les Coxibs ( le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le Parécoxib ou l'étoricoxib) ou encore les sulfonanilides (Nimésulide). Egalement, un autre mode de réalisation avantageux de l'invention décrit l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation, la dite composition et ledit composé antiviral possédant des propriétés antivirales ou ledit composé antiviral possédant des propriétés anti inflammatoire étant utilisés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Dans l'invention, la composition précédente est en association avec un composé antiviral possédant des propriétés antivirales ou anti-inflammatoires dans un rapport de environ 10/1 à environ 1/10, préférentiellement d'environ 5/1 à environ 1/5, plus particulièrement d'environ 2/1 à environ 1/2, et notamment 1/1. L'invention décrit également une composition comprenant ou constituée par au moins un élément choisi parmi : - une protéine déterminée comprenant ou constituée par la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 5, - une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 5, sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation. L'invention décrit également un produit de combinaison comprenant au moins un élément tel que défini précédemment et au moins un composé possédant des propriétés antivirales et/ ou des propriétés anti inflammatoires. Un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit un produit de combinaison susmentionné, pour la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation, la dite composition et ledit composé antiviral possédant des propriétés antivirales étant notamment utilisés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. L'invention décrit également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un élément choisi parmi une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 5, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO:5, sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, et au moins un composé antiviral possédant des propriétés antivirales, et/ou un composé 10 possédant des propriétés anti inflammatoire en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation préféré, l'invention décrit une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, où ladite protéine déterminée est constituée par la séquence 15 d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes : SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 7 et SEQ ID NO : 9. Un autre mode de réalisation préféré de l'invention décrit une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, comprenant à titre de substance active au moins un élément 20 choisi parmi une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 6, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 6, et 25 sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, et au moins un composé possédant des propriétés antivirales et/ ou des propriétés anti inflammatoires, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 30 Dans un mode de réalisation préféré, l'invention décrit une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, où ladite protéine déterminée est constituée par la séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes : SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 8 et SEQ ID NO : 10. Un autre mode de réalisation préféré de l'invention décrit une composition pharmaceutique 5 telle que définie précédemment, comprenant à titre de substance active au moins un élément choisi parmi une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 1, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID 10 NO : 1, et sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, et au moins un composé possédant des propriétés antivirales et/ ou des propriétés anti inflammatoires, 15 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation préféré, l'invention décrit une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, où ladite protéine déterminée est constituée par la séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes : SEQ ID NO : 1, SEQ 20 ID NO : 2 et SEQ ID NO : 3. Dans l'invention, la composition pharmaceutique précédente est en association avec un composé antiviral possédant des propriétés antivirales ou anti-inflammatoire dans un rapport de environ 10/1 à environ 1/10, préférentiellement d'environ 5/1 à environ 1/5, plus 25 particulièrement d'environ 2/1 à environ 1/2, et notamment 1/1. Pour un individu adulte possédant en moyenne un volume sanguin de 5 L, la composition selon l'invention peut être administrée à une dose d'environ 0,3 �g/kg à environ lmg/kg, notamment d'environ 30�g/kg à environ 300�g/kg, préférentiellement d'environ 90�g/kg à environ 210�g/kg, plus préférentiellement d'environ 150�g/kg. 30 La composition pharmaceutique selon l'invention peut éventuellement être une composition neutracétique ou cosmétique. Un autre mode de réalisation avantageux de l'invention décrit une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle lesdites pathologies sont causées par une infection par les virus du HIV, les virus de l'Hépatite ou les virus de l'Herpes. Dans un autre mode de réalisation avantageux, l'invention décrit une composition pharmaceutique précédemment décrite, dans laquelle lesdits virus du VIH sont les virus VIH1 ou VIH2. Un autre mode de réalisation avantageux de l'invention décrit une composition pharmaceutique définie précédemment, dans laquelle ledit composé antiviral est choisi parmi les inhibiteurs d'antiprotéases, notamment ritonavir, indinavir, saquinavir et nelfinavir, et les inhibiteurs de transcriptase inverse, notamment l'AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T, névirapine, delavirdine et efavirenz. Un autre mode de réalisation avantageux de l'invention décrit une composition pharmaceutique définie précédemment, dans laquelle ledit composé anti inflammatoire est choisi parmi les glucorticoïdes de synthèse, notamment la Prednisone, la Prednisolone, la Méthylprednisolone, la Dexaméthasone, la Bétaméthasone ou encore la Paraméthasone, les anti inflammatoires non stéroïdiens, notamment les Salicylés tels que le Salicylate de méthyle et le Diflunisal, les Acides arylalkanoïques tels que l'Indométacine, le Sulindac et le Diclofénac, les Acides 2-arylpropioniques (profènes) tels que l'Ibuprofène, le Kétoprofène, le Naproxène et le Kétorolac , les Acides N-arylanthraniliques (acides phénamiques) tel que l'Acide méfénamique, les Oxicams tels que le Piroxicam et le Méloxicam, les Coxibs tels que le Célécoxib, le Rofécoxib, leValdécoxib, le Parécoxib, ou l'Étoricoxib, et les Sulfonanilides tel que le Nimésulide. Egalement, l'invention décrit une méthode de diagnostic, notamment in vitro, de la résistance à une infection par un virus, dans un échantillon biologique issu d'un individu, comprenant, la détermination dans ledit échantillon biologique de la quantité de protéine déterminée telle que définie précédemment, la comparaison de ladite quantité obtenue à l'étape suivante avec la quantité de protéine déterminée d'au moins un échantillon de référence, la détermination, à partir de la comparaison précédente, de la résistance à une infection virale. Par � la résistance à une infection par un virus �, il est défini dans l'invention la capacité qu'ont certains individus de ne pas être infectés par des virus. En effet, dans les conditions normales, un individu non résistant, lorsqu'il est mis en présence d'un virus pour la première fois (primo-infection), est normalement infecté par ledit virus. Dans certains rares cas, certains individus sont résistants à la primo infection, c' est-à-dire que lors de la première mise en présence de l'individu avec le virus, celui-ci n'est pas capable d'infecter ledit individu. Dans l'invention, on entend par � infecter �, la capacité que possède un virus de détourner la machinerie cellulaire de la cellule hôte à son profit, c'est à dire produire de nouveaux virus ou virions. Le fait de � ne pas être capable d'infecter � signifie que le virus n'est pas capable d'achever efficacement la production de nouveaux virions. Dans la méthode de l'invention, la quantité en protéine HPBP est déterminée dans un échantillon biologique tel que le sang, le plasma, la lymphe ou encore l'urine. � La détermination de la quantité � signifie que la protéine HPBP est dosée dans ledit échantillon. Les méthodes de dosage de la protéine HPBP peuvent être des méthodes immunologiques connues de l'homme de métier. Par exemple, les techniques de Western Blot (immunodétection), d' immunoprécipitation, ou les techniques d'ELISA peuvent être utilisées, également les techniques de RIA peuvent être mises en oeuvre. Un exemple de détection de la protéine HPBP est l'ELISA décrit dans la partie Exemple. Succinctement, un anticorps monoclonal ou polyclonal dirigé contre la protéine HPBP est immobilisé sur une plaque. Après lavages, l'échantillon est incubé avec la plaque ou lesdits anticorps sont immobilisés. Après lavages, un second anticorps dirigé contre la protéine HPBP est incubé avec ladite plaque préalablement incubée avec l'échantillon. Enfin, après lavage, la plaque est incubée avec un anticorps dirigé contre la partie constante des anticorps précédents, lesdits anticorps dirigés contre la partie constante étant couplés à une molécule permettant la détection telle que la peroxidase (HRP). Le dosage de la protéine HPBP ainsi réalisé peut être quantifié par des techniques photométriques ou spectroscopiques bien connues de l'homme de métier. La concentration de la protéine HPBP est comparée à la concentration d'au moins un échantillon de référence. L'échantillon de référence peut correspondre : soit à un échantillon issu d'un individu sain, soit à un échantillon issu d'un un individu ayant été infecté par un virus, notamment un individu infecté par le VIH, ledit individu ayant développé ou non des symptômes liées à ladite infection virale, soit un échantillon issu d'un individu résistant à l'infection virale, ledit individu résistant ayant été en contact une ou plusieurs fois avec ledit virus sans jamais être infecté. La méthode selon l'invention permet de déterminer si un individu est résistant à une infection virale. Si le taux de HPBP est similaire, ou substantiellement le même que celui d'un individu sain ou d'un individu infecté par un virus, l'échantillon de l'individu est considéré comme étant susceptible d'être infecté par ledit virus : l'individu n'est pas résistant. Si le taux de HPBP est élevé, ou similaire à celui d'un individu résistant à une infection virale, l'individu d'où provient l'échantillon testé sera considéré comme étant résistant à une infection virale. L'invention concerne également une méthode de diagnostic définie précédemment, dans laquelle ladite infection est due à l'infection par les virus du VIH, notamment le virus VIH1 ou VIH2, les virus de l'Hépatite ou les virus de l'Herpes. L'invention décrit également une composition pharmaceutique comprenant à titre de 25 substance active au moins un élément choisi parmi une protéine déterminée caractérisée en ce qu'elle comprend une séquence d'acide aminée SEQ ID NO : 5, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, caractérisée en ce qu'elle possède une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 5, 30 sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBPf3 et / ou la protéine virale Tat, et au moins un composé possédant des propriétés antivirales ou au moins un composé possédant des propriétés anti-inflammatoires, ledit composé antiviral étant notamment choisi parmi les inhibiteurs d'antiprotéases, tels que ritonavir, indinavir, saquinavir et nelfinavir, et les inhibiteurs de transcriptase inverse, tels que l'AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T, névirapine, delavirdine et efavirenz., en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour la prévention ou le traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation. L'invention décrit également dans un mode de réalisation préféré une composition pharmaceutique telle que définie précédemment où ladite protéine déterminée comprend ou est constituée par la séquenced'acide aminé choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes : SEQ ID NO : 1, SEQ ID NO : 2, SEQ ID NO : 3, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9 ou SEQ ID NO : 10. La présente invention sera mieux illustrée par les exemples et les figures suivantes, ceux-ci 15 n'ayant pas de caractère limitatif. Les figues 1 à 8 illustrent l'invention. La figure 1 représente la structure tridimensionnelle de la protéine HPBP. La figure 2 représente un gel d'électrophorèse coloré au nitrate d'argent montrant dans la 20 piste A la purification du complexe PON-1/HPBP, et dans les pistes B et C les produits de la séparation après passage sur colonne hydroxylapatide des protéines PON-1 et HPBP, respectivement. Les poids moléculaires sont indiqués. La figure 3 représente la mesure de l'activité transcriptionnelle du virus VIH dans des lignées 25 Jurkat. Les valeurs représentent l'activité luciférase. La Piste A représente les cellules non traitées, la piste B représente les cellules traitées avec le mélange de protéines PON-1 et HPBP, la piste C représente les cellules traitées avec la protéine PON-1, la piste D représente les cellules traitées avec la protéine HPBP. 30 La figure 4 représente la mesure de l'activité de réplication du virus VIH dans des lignées Jurkat. Les valeurs représentent la quantité de protéine p24. La Piste A représente les cellules non traitées, la piste B représente les cellules traitées avec le mélange de protéines PON-1 et HPBP, la piste C représente les cellules traitées avec la protéine PON-1, la piste D représente les cellules traitées avec la protéine HPBP. La figure 5 représente la mesure de l'activité transcriptionnelle du virus VIH dans des lignées Jurkat. Les valeurs représentent l'activité luciférase. La Piste A représente les cellules non traitées, la piste B représente les cellules traitées avec la protéine HPBP, la piste C représente les cellules traitées à l'AZT. La figure 6 représente la mesure de l'activité de réplication du virus VIH dans des lignées Jurkat. Les valeurs représentent la quantité de protéine p24. La Piste A représente les cellules non traitées, la piste B représente les cellules traitées avec la protéine HPBP, la piste C représente les cellules traitées à l'AZT. La figure 7 représente la mesure de l'activité transcriptionnelle du virus VIH dans des lignées Jurkat. Les valeurs représentent le taux d'induction.de la transcription. La Piste A représente les cellules non traitées, la piste B représente les cellules traitées avec HPBP, la piste C représente les cellules traitées avec la protéine DING de pomme de terre. La figure 8 représente la mesure de l'activité de réplication du virus VIH dans des lignées Jurkat. Les valeurs représentent le taux d'induction.de la réplication La Piste A représente les cellules non traitées, la piste B représente les cellules traitées avec HPBP, la piste C représente les cellules traitées avec la protéine DING de pomme de terre. PARTIE EXPERIMENTALE Exemple 1 : Purification de la protéine HPBP Etape 1 : purification du complexe HPBP/PON-1 La protéine SEQ ID NO : 2 est purifiée à partir de poches de plasma congelé (û200 ml) fournies par l'Etablissement de Transfusion Sanguine de Lyon-Beynost. Le caillot de fibrine, formé par l'ajout de 1 M (1% v/v) de CaC12 au plasma est séparé du sérum par filtration. Le sérum est alors mélangé à 400 ml de Gel d'affinité (Cibacron 3GA-Agarose, C-1535, Sigma) équilibré avec un tampon A (Tris/HC1 50 mM, CaC12 lmM, NaCl 4M, pH 8). Dans ces conditions, principalement les HDL ("high density lipoprotein" : lipoprotéines de haute densité) sont adsorbées. Après 6 à 8 heures d'incubation, les protéines non adsorbées sur le gel sont éliminées par filtration sur fritté de porosité n°2. Ce lavage s'effectue jusqu'à ce que l'on ne détecte plus de protéine dans l'éluat (absorption UV à 280 nm). Le gel est ensuite équilibré avec un tampon B (Tris/HC1 50 mM, CaC12 lmM, pH 8) puis placé en colonne XK 50/30 (Pharmacia). L'élution est réalisée en rajoutant lg/l de déoxycholate de sodium et 0,1% de triton X-100 au tampon B. Les fractions montrant une activité arylestérase sont mélangées et injectées sur 50 ml d'un gel échangeur d'anions (DEAE Sepharose Fast Flow, Pharmacia) disposé en colonne XK 26/70 (Pharmacia) et équilibré avec le tampon B et 0,1% de triton X-100. L'élution se fait par gradient de NaCl. Un premier palier est réalisé à 87,5 mM de NaCl afin d'éliminer l'apo A-I, une protéine liée à la paraoxonase, et la majorité des protéines contaminantes. La paraoxonase humaine (PON1) est environ éluée à la concentration de 140 mM de NaCl. La protéine HPBP copurifie avec la protéine PON-1. Etape 2 : Séparation des protéines PON-1 et HPBP Les complexes PON-1/HPBP sont séparés sur colonne d'hydroxyapatite (systeme AKTA 15 FPLC (Amersham Biosciences) équipé avec un logiciel UNICORN (version 3.2) pour contrôler les unités de séparation. La chromatographie est réalisée à 25 0C). Les fractions de protéines actives issues de la colonne échangeuse d'ion sont chargées sur une colonne de verre (1 cmx 10 cm, Amersham) contenant 2m1 de résine hydroxyapatite Bio-Gel HTP à un débit de 0,5mL/min. 20 La résine hydroxyapatite est équilibrée au préalable avec un tampon phosphate de sodium l OmM à pH 7.0 avec ou sans 0.1% Triton (Tampon A). Après lavage avec le tampon A, les protéines sont éluées de manière linéaire en augmentant la force ionique du tampon phosphate de sodium de 10 à 400 mM (pH 7,0), ou directement à 400 nM de tampon phosphate de sodium. L'Equilibration et l'élution sont réalisées sans 25 calcium. La protéine PON-1 est éluée à une concentration d'environ 0.3mg/mL, concentration dépendante de l'échantillon humain de départ. La protéine HPBP est éluée à une concentration d'environ 0.05mg/mL, concentration dépendante de l'échantillon humain de départ. 30 Les fractions collectées sont analysées sur gel SDS-PAGE de concentration en polyaccrylamide de 10%. Les protéines sont séparées pendant 35 min à voltage constant (200V). Les protéines une fois séparées sont visualisées par coloration au nitrate d'argent (Silver Stain Plus kit, Bio-Rad). Un gel de séparation des protéines isolées est représenté sur la figure 2. Exemple 2 : interaction in vitro des protéines HPBP et C/EBPB L'association de la Human Phosphate Binding Protein (HPBP) avec la protéine C/EBP(3 est réalisée en utilisant une technique d'ELISA. Dans des plaques ELISA 96-puits à fond plats ayant une haute affinité de liaison pour les protéines la protéine C/EBP(3 est adsorbée sur le support et incubée une nuit à 4°C. Les protéines non fixées sur la plaque sont éliminées par lavage avec un tampon Phosphate Buffered Saline (PBS) contenant l0mg/mL de Bovine Serum Albumine (BSA). Les puits sont saturés par une solution tampon Phosphate Buffered Saline (PBS) contenant 20mg/mL de Bovine Serum Albumine (BSA) pendant 1h à température ambiante afin d'éliminer le bruit de fond. Après lavage grâce à une solution de Phosphate Buffered Saline (PBS) contenant l0mg/mL de Bovine Serum Albumine (BSA), différentes solutions de HPBP pure de 0.lnM à 100mM sont ajoutées dans les puits pour une incubation 1-3h à RT. La plaque est une nouvelle fois lavée puis incubée avec des anticorps anti-HPBP monoclonaux de souris ou des anticorps polyclonaux anti-HPBP de lapin pour une incubation 20 de 1-3h à RT. Finalement, après un nouveau lavage, des anticorps couplés à la Horseradish Peroxydase (HRP) reconnaissant les fragments Fc de souris ou de lapin sont ajoutées dans les puits pour une incubation 1-3h à RT. Puis après un dernier lavage, la plaque est incubée avec un substrat de la HRP (la 3,3',5,5'- 25 tétraméthylbenzidine : TNB en présence d'eau oxygénée H2O2). La réaction est arrêtée après 10 min par ajout de H2SO4. La densité optique du produit de la réaction est alors mesurée avec un spectrophotomètre à 450 nm. Les résultats montrent que la protéine HPBP et la protéine C/EBP(3 sont capables d'interagir in vitro. 30 Exemple 3 : Interaction in vivo des protéines HPBP et C/EBPB ou HPBP et Tat Afin de valider l'interaction entre HPBP et C/EBP(3, des expériences de coimmunoprécipitation ont été réalisées. Des lignées cellulaires humaines transformées (Cellules Jurkat, Cellules HeLa...) ou des cellules primaires (lymphocytes circulants...) sont incubées avec une solution de protéine HPBP. Les cellules sont alors lysées et la protéine HPBP est immunoprécipitée à l'aide d'anticorps spécifiques, dans un tampon permettant de préserver les interactions protéiques. Les protéines immunoprécipitées sont séparées sur gel selon la technique SDS-PAGE, les protéines sont transférées sur membrane de nitrocellulose ou PVDF, et la présence de la protéine C/EBP(3 est révélée par la technique de Wester-blot à l'aide d'anticorps spécifiques dirigés contre la protéine C/EBP(3. Des expériences similaires sont réalisées en immunoprécipitant la protéine C/EBP(3 et en révélant la présence de la protéine HPBP. Afin de valider l'interaction entre HPBP et Tat, des expériences de co-immunoprécipitation ont été réalisées. Des lignées cellulaires humaines transformées (Cellules Jurkat, lignées macrophagiques...) ou des cellules primaires (lymphocytes circulants...) infectées par le VIH, ou exprimant la protéine Tat recombinante, sont incubées avec une solution de protéine HPBP. Les cellules sont alors lysées et la protéine HPBP est immunoprécipitée à l'aide d'anticorps spécifiques, dans un tampon permettant de préserver les interactions protéiques. Les protéines immunoprécipitées sont séparées sur gel selon la technique SDS-PAGE, les protéines sont transférées sur membrane de nitrocellulose ou PVDF, et la présence de la protéine Tat est révélée par la technique de Western-blot à l'aide d'anticorps spécifiques dirigés contre la protéine Tat. Des expériences similaires sont réalisées en immunoprécipitant la protéine Tat et en révélant la présence de la protéine HPBP. Exemple 4 : HPBP interfère avec l'interaction C/EBPB-Tat L'interaction C/EBP(3-Tat de HIV a été décrite par [Abraham et al. J Neuroimmunol. 2005 Mar; 160(1-2) : 219-27]. Afin de mesurer l'interférence de la protéine HPBP sur l'interaction C/EBP(3-Tat, un test ELISA a été réalisé. Dans des plaques ELISA 96-puits à fond plats ayant une haute affinité de liaison pour les protéines la protéine C/EBP(3 est adsorbée sur le support et incubée une nuit à 4°C. Les protéines non fixées sur la plaque sont éliminées par lavage avec un tampon Phosphate Buffered Saline (PBS) contenant l0mg/mL de Bovine Serum Albumine (BSA). Les puits sont saturés par une solution tampon Phosphate Buffered Saline (PBS) contenant 20mg/mL de Bovine Serum Albumine (BSA) pendant 1h à température ambiante afin d'éliminer le bruit de fond. Après lavage grâce à une solution de Phosphate Buffered Saline (PBS), différentes solutions de HPBP pure de 0.lnM à 100mM sont ajoutées dans les puits pour une incubation 1-3h à 10 RT. La plaque est une nouvelle fois lavée puis incubée avec de la protéine TAT à differentes concentration pendant 1-3h à température ambiante. La plaque est une nouvelle fois lavée puis incubée avec des anticorps anti-TAT monoclonaux de souris ou des anticorps polyclonaux anti-TAT de lapin pour une incubation de 1-3h à RT. 15 Finalement, après un nouveau lavage, des anticorps couplés à la Horseradish Peroxydase (HRP) reconnaissant les fragments Fc de souris ou de lapin sont ajoutées dans les puits pour une incubation 1-3h à RT. Puis après un dernier lavage, la plaque est incubée avec un substrat de la HRP (la 3,3',5,5'-tétraméthylbenzidine : TNB en présence d'eau oxygénée H2O2). La réaction est arrêtée après 20 10 min par ajout de H2SO4. La densité optique du produit de la réaction est alors mesurée avec un spectrophotomètre à 450 nm. Exemple 6 : HPBP inhibe la réplication et inhibe la transcription du génome du virus VIH 25 Méthode : une lignée cellulaire de Lymphocyte T CD4+ Jurkat (lignée 1G5) ayant intégré dans son génome une construction comprenant un gène rapporteur luciférase dont l'expression est contrôlée par le promoteur du VIH-1 (LTR du VIH-1; lignée Jurkat LTR-HIV) a été utilisée. La mesure d'une activité luciférase à partir des extraits cellulaires permet donc d'estimer l'activité transcriptionnelle du VIH-1. 30 Les lignées Jurkat LTR-HIV et Jurkat 1G5 ont été transfectées grâce à la technique du DEAE-dextran avec le génome proviral NL4.3 (génome VIH-1 complet, souche LAI). Les lignées Jurkat LTR-HIV et Jurkat 1G5 ainsi infectées, sont traités 24 h plus tard avec les complexes de protéines HPBP/PON ou avec les protéines purifiées PON ou HPBP à une concentration finale de 2 �g/ml de milieu (52nM de protéine seule). Les cellules et le surnageant cellulaire sont prélevés après 24h de traitement. L'activité transcriptionnelle est mesurée par la réalisation d'un essai luciférase. L'intensité de la réplication du VIH-1 est mesurée grâce au dosage ELISA de la quantité de protéines de capsides virales p24 présentes dans le surnageant des cultures cellulaires des lignées 1 G5 infectées [Rohr, O., et al. (2000). The Journal of biological chemistry 275, 2654-2660]. Un contrôle négatif non traité ainsi qu'un contrôle positif traité avec de l'AZT à une concentration finale de 10�M ont été réalisés en parallèle. Chaque expérience est réalisée en triplicata. En parallèle, les lignées lymphocytaires infectées obtenus ont été traitées avec 10�g de la protéine DING de pomme de terre. Les résultats montrent HPBP exerce un effet répresseur sur la réplication du VIH-1 (Figure 4) dans les lymphocytes TCD4+ (89% d'inhibition). Par contre, PON-1 et HPBP, ou la n'exerce pas d'effet répresseur. De plus, un mélange PON-1/HPBP purifié selon un protocole standard ne présente pas de propriétés d'inhibition aussi importantes que la protéine HPBP seule. L'inhibition de la réplication semble passer par une inhibition de l'activité transcriptionnelle qui est réprimée à 80% par HPBP (Figure 3). De la même manière que pour l'activité réplicative, un mélange des protéines PON-1 et HPBP, ou la protéine PON-1 seule n'exerce un tel effet inhibiteur. L'inhibition de la réplication du VIH par la protéine HPBP est significativement plus importante (89% d'inhibition) que celle observée par le traitement avec 10�M d'AZT (60% d'inhibition (Figure 6). De plus, HPBP inhibe la réplication virale de plus d'un facteur 6, alors que l'AZT n'a pas d'effet sur la réplication du virus (Figure 5). L'activité anti-VIH de HPBP semble passer par une inhibition de l'étape de transcription du virus. Cette étape du cycle viral n'est pas encore ciblée par les stratégies thérapeutiques actuelles. Les souches de virus résistantes aux molécules utilisées dans le cadre d'une multi thérapie active (HAART) n'ont donc pas subi de pression de sélection permettant de prévoir une quelconque résistance au traitement par HPBP. L'efficacité répressive observée pour la souche HIV-1 NL4.3 devrait donc logiquement être comparable pour d'autres souches de virus dont les souches résistantes aux thérapies. Les expériences avec la protéine DING de pomme de terre montrent que de manière inattendue, la protéine homologue à HPBP n'est pas capable d'inhiber la réplication du VIH, ni même d'inhiber la réplication du VIH. Au contraire la protéine de pomme de terre exerce une activité stimulatrice de la réplication de plus de 3 fois (figure 6) et une activité stimulatrice de la transcription de 5 fois (figure 5). Exemple 7 : HPBP inhibe l'expression des cènes proinflammatoires MCP-1 et IL-6. Des lignées cellulaires transformées avec des constructions où le gène de la luciférase est mis sous contrôle des séquences régulatrices du gène MCP-1 ou du gène IL-6 sont traitées ou non avec un inducteur de l'inflammation (LPS), et traitées ou non en parallèle avec de la protéine HPBP. L'induction de la luciférase est révélée à l'aide du substrat ad hoc (par exemple luciférine), et l'activité luciférase est mesurée à l'aide d'un luminomètre. Exemple 8 : Dose reponse de l'inhibition du VIH par HPBP. La concentration de protéine HPBP (concentration inhibitrice 50 ; CI50) la plus efficace pour inhiber la réplication et la transcription du VIH-1 a été évaluée selon la méthode décrite dans l'Exemple 6. Les cellules ont été traitées avec des gammes de concentrtaion de protéine HPBPB variant de 25 0.lnM à 100mM. Exemple 9 : Mesure de la toxicité des protéines in vivo : La toxicité de la protéine HPBP est évaluée en mesurant la prolifération et la viabilité de lignées cellulaires humaines Jurkat traitées avec des doses de HPBP variant de 0,lnM à 30 100mM. La prolifération est mesurée par comptage des cellules quotidiennement, après coloration au bleu de Trypan afin d'exclure les cellules mortes. Une méthode alternative consiste en la mesure de l'incorporation de thymidine tritiée (3H) qui témoigne de la réplication de l'ADN, et donc de la division cellulaire. La viabilité de ces mêmes cellules peut être estimée par différentes techniques, notamment le dénombrement de cellules positives au bleu de Trypan (cellules ayant incorporé le colorant). D'autres techniques de mesure de l'apoptose sont également utilisées telles que la mesure de la quantité d'ADN fragmenté dit � subGl � par cytométrie de flux, ou la mesure de marqueur précoces (Anexin V) ou tardifs (fragmentation nucléosomale de l'ADN) de l'apoptose. Exemple 10 : Inhibition des souches de VIH résistantes aux thérapies classiques En France en 2003-2004, la fréquence de virus résistant à au moins un antirétroviral chez les patients diagnostiqués au moment de leur primo-infection était de 12.3 %. La fréquence de virus résistant aux INTIs est de 6 %, aux INNTIs de 5.9 % et aux IPs de 3.4 %. Les mécanismes de résistance et les mutations impliquées dans la résistance aux antirétroviraux sont essentiellement connus pour les isolats VIH-1 sous-type B (6), qui circulent majoritairement dans les pays développés. L'inhibition par la protéine HPBP de la réplication virale et de la transcription virale d'une souche résistante à l'AZT (génome proviral NL4.3 (génome VIH-1 complet, souche LAI) possédant la mutation T215Y a été testée, selon le protocole décrit dans l'exemple 6. Exemple 11 : Les tests de l'action de HPBP sur les autres cellules infectées par le VIH. Le VIH est capable d'infecter, outre les cellules lymphocytaires T, les cellules macrophagiques, dendritiques et microgliales. L'inhibition de la réplication virale et de la transcription virale est évaluée comme décrit dans l'Exemple 6, en utilisant les cellules suivantes : - cellules macrophagiques humaines THP-1 (ATCC n° TIB-202TM), et cellules microgliales humaines : HMO6 [Nagai A. et al. (2001)Neurobiology of Disease 8, 1057-1068]. Exemple 12 : Dosage de la HPBP dans des cohortes de patients non progressifs La concentration en protéine plasmatique HPBP a été testée chez des patients non progressifs grâce à un ELISA HPBP. Dans des plaques ELISA 96-puits à fond plats ayant une haute affinité de liaison pour les protéines, des anticorps anti HPBP sont adsorbés sur le support et incubée une nuit à 4°C. Les anticorps non fixés sur la plaque sont éliminés par lavage avec un tampon Phosphate Buffered Saline (PBS) contenant l0mg/mL de Bovine Serum Albumine (BSA). Les puits sont saturés par une solution tampon Phosphate Buffered Saline (PBS) contenant 20mg/mL de Bovine Serum Albumine (BSA) pendant 1h à température ambiante afin d'éliminer le bruit de fond. Après lavage avec une solution de Phosphate Buffered Saline (PBS) contenant l0mg/mL de Bovine Serum Albumine (BSA), différentes dilutions de sérum de patients sont ajoutées dans les puits pour une incubation 1-3h à RT. La plaque est une nouvelle fois lavée puis incubée avec des anticorps anti-HPBP 10 monoclonaux de souris ou des anticorps polyclonaux anti-HPBP de lapin pour une incubation de 1-3hàRT. Finalement, après un nouveau lavage, des anticorps couplés à la Horseradish Peroxydase (HRP) reconnaissant les fragments Fc de souris ou de lapin sont ajoutées dans les puits pour une incubation 1-3h à RT. 15 Puis après un dernier lavage, la plaque est incubée avec un substrat de la HRP (la 3,3',5,5'-tétraméthylbenzidine : TNB en présence d'eau oxygénée H2O2). La réaction est arrêtée après 10 min par ajout de H2SO4. La densité optique du produit de la réaction est alors mesurée avec un spectrophotomètre à 450 nm. 20 L'ELISA permet de déterminer la concentration en protéine HPBP dans le sérum des patients. Revendications1. Utilisation d'une composition comprenant ou constituée par au moins un élément choisi parmi : une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 5, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 5, sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBPÇ3 et / ou la protéine virale Tat, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation. 2. Utilisation d'une composition selon la revendication 1, où ladite protéine déterminée est constituée par une séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés 15 suivantes SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 7 et SEQ ID NO : 9. 3. Utilisation d'une composition selon la revendication 1, comprenant ou constituée par au moins un élément choisi parmi : une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 6 20 une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 6, sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies 25 associées à une infection virale ou à une inflammation. 4. Utilisation d'une composition selon la revendication 1 ou 3, où ladite protéine déterminée est constituée par une séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 8 et SEQ ID NO : 10. 30 5. Utilisation d'une composition selon la revendication 1 ou 3, comprenant ou constituée par au moins un élément choisi parmi : une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 1,une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 1 sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBPI3 et / ou la protéine virale Tat, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation. 6. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1, 3 ou 5, où ladite protéine déterminée est constituée par une séquence d'acides aminés choisie parmi 10 les séquences d'acides aminés suivantes SEQ ID NO : 1, SEQ ID NO : 2 et SEQ ID NO : 3. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle lesdites pathologies associées à une infection virale sont causées par les virus dont la transcription des gènes nécessite le facteur de transcription C/EBP(3, et notamment les virus VIH, les virus de 15 l'Hépatite ou les virus de l'Herpes. 8. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle lesdits virus du VIH sont les virus VIH1 ou VIH2. 20 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ladite composition est administrée à une dose d'environ 0,1 nm à environ 10 �M, en particulier d'environ 10nM (3(1g/kg) à environ 100 nM (30011g/kg), notamment d'environ 30nM (90�g/kg) à environ 70 nM (21(1g/kg), préférentiellement d'environ 50 nM (150�g/kg). 25 10. Utilisation d'une composition comprenant ou constituée par au moins au moins une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 5,selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en association avec au moins un composé possédant des propriétés antivirales et/ou avec au moins un composé possédant des propriétés anti inflammatoires. 30 11. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle ledit composé antiviral possédant des propriétés antivirales est choisi parmi les inhibiteurs d'antiprotéases, notamment ritonavir, indinavir, saquinavir et nelfinavir, et les inhibiteurs de transcriptase inverse, notamment l'AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T, névirapine, delavirdine et efavirenz. 12. Utilisation d'une composition selon la revendication 10 ou 11, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation, - la dite composition et ledit composé antiviral possédant des propriétés antivirales ou - ledit composé antiviral possédant des propriétés anti inflammatoire étant utilisés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 13. Composition comprenant ou constituée par au moins un élément choisi parmi : - une protéine déterminée comprenant ou constituée par la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 5, - une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 5, sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBPf3 et / ou la protéine virale Tat, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation. 14. Produit de combinaison comprenant : au moins un élément tel que défini dans selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et - au moins : ^ un composé possédant des propriétés antivirales, ou ^ un composé possédant des propriétés anti inflammatoires. 15. Produit de combinaison selon la revendication 14, pour la prévention ou le traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation, la dite composition et - ledit composé antiviral possédant des propriétés antivirales, ou - ledit composé antiviral possédant des propriétés anti inflammatoire étant notamment utilisés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 16. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un élément choisi parmi une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 5, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO:5, sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, et au moins : composé antiviral possédant des propriétés antivirales, et/ou un composé possédant des propriétés anti inflammatoire en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, où ladite protéine déterminée est constituée par la séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes : SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 7 et SEQ ID NO : 9. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 ou 16, comprenant à titre de substance active au moins un élément choisi parmi une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 6, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 6, et sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, et au moins : - composé antiviral possédant des propriétés antivirales, et/ou un composé possédant des propriétés anti inflammatoire en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 18, où ladite protéine déterminée est constituée par la séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes : SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 8 et SEQ ID NO : 10. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 18, comprenant à titre de substance active au moins un élément choisi parmi une protéine déterminée comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO : 1, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, possédant une séquence d'acides aminés présentant une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 1, et sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBP(3 et / ou la protéine virale Tat, et au moins : - composé antiviral possédant des propriétés antivirales, et/ou - un composé possédant des propriétés anti inflammatoire en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 16, 18 ou 20, où ladite protéine déterminée est constituée par la séquence d'acides aminés choisie parmi les séquences d'acides aminés suivantes : SEQ ID NO : 1, SEQ ID NO : 2 et SEQ ID NO : 3. 22. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 16 à 21, dans laquelle lesdites pathologies associées à une infection virale sont causées par une infection par les virus du VIH, les virus de l'Hépatite ou les virus de l'Herpes. 23. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 16 à 22, dans laquelle lesdits virus du VIH sont les virus VIH1 ou VIH2. 24. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 16 à 23, dans laquelle ledit composé antiviral est choisi parmi les inhibiteurs d'antiprotéases, notamment ritonavir, indinavir, saquinavir et nelfinavir, et les inhibiteurs de transcriptase inverse, notamment l'AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T, névirapine, delavirdine et efavirenz. 25. Méthode de diagnostic in vitro de la résistance à une infection par un virus, dans un échantillon biologique issu d'un individu, comprenant, la détermination dans ledit échantillon biologique de la quantité de protéine déterminée telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 6,la comparaison de ladite quantité obtenue à l'étape suivante avec la quantité de protéine déterminée d'au moins un échantillon de référence, la détermination, à partir de la comparaison précédente, de la résistance à une infection virale. 26. Méthode de diagnostic selon la revendication précédente, dans laquelle ladite infection est due à l'infection par les virus du VIH, notamment le virus VIH1 ou VIH2, les virus de l'Hépatite ou les virus de l'Herpes. 25. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un élément choisi parmi une protéine déterminée caractérisée en ce qu'elle comprend une séquence d'acide aminée SEQ ID NO : 5, une protéine homologue de ladite protéine déterminée, caractérisée en ce qu'elle 15 possède une homologie d'au moins 72% avec la séquence SEQ ID NO : 5, sous réserve que lesdites protéines précédentes interagissent avec le facteur de transcription C/EBI13 et / ou la protéine virale Tat, et au moins : - composé antiviral possédant des propriétés antivirales, et/ou 20 un composé possédant des propriétés anti inflammatoire ledit possédant des propriétés antivirales étant notamment choisi parmi les inhibiteurs d'antiprotéases, tels que ritonavir, indinavir, saquinavir et nelfinavir, et les inhibiteurs de transcriptase inverse, tels que l'AZT, ddl, ddC, 3TC, d4T, névirapine, delavirdine et efavirenz., 25 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour la prévention ou le traitement de pathologies associées à une infection virale ou à une inflammation.