Brevet FR2937549A1 — publié le 20100430

La présente invention vise à proposer de nouveaux dérivés de bêta-lactamine, en particulier sous une forme nanoparticulaire hydrodispersible, des compositions les contenant, et leurs utilisations thérapeutiques. Les bêta-lactamines représentent une famille d'antibiotiques bactéricides qui possèdent comme structure de base le cycle bêta-lactame. On distingue plusieurs sous-familles qui sont les carbacéphèmes, les carbapénèmes, les céphalosporines, les céphamycines, les monobactames, les oxacéphèmes, ou encore les pénicillines. Ce type d'antibiotiques, parmi les mieux tolérées par l'organisme, sont les plus largement utilisés. Toutefois, leur mise en oeuvre se heurte à diverses difficultés, notamment en termes d'efficacité, de spectre d'action et de biodisponibilité. Tout d'abord, l'efficacité des bêta-lactamines se voit amoindrie par l'apparition de phénomènes de résistance. Plus précisément, des modifications génétiques peuvent permettre à certaines souches bactériennes d'échapper à l'action de ces antibiotiques. Un exemple classique est l'apparition d'un gène responsable de la fabrication d'une enzyme, la bêta-lactamase, qui inactive précisément les bêta-lactamines. Neuf staphylocoques dorés sur dix se sont dotés de cette arme défensive. Pour contrer ce phénomène de résistance, il est généralement nécessaire de modifier substantiellement la structure des bêta-lactamines classiques, ne conservant 20 comme structure de base que leur noyau lactame. Ainsi, WO 2008/0332478 décrit la mise en oeuvre de dérivés de bêta-lactamine N-thiolés pour leur utilisation sur la souche S. aureus, résistante à la méthicilline. Toutefois, ce type de modifications chimiques est généralement long et coûteux. WO 2005/110407 décrit, pour sa part, la mise en oeuvre de dérivés lactames 25 cycliques, sous forme de dispersion nanoparticulaire dans un milieu liquide, comprenant un agent stabilisant adsorbé à la surface des nanoparticules et éventuellement un tensioactif. Toutefois, les stabilisants sont généralement de nature à causer des effets indésirables, notamment en terme de toxicité. Outre ces phénomènes de résistance, les bêta-lactamines ont un spectre d'action 30 limité. Ainsi, de par leur mode d'action, certaines s'avèrent totalement inefficaces contre les infections intracellulaires, souvent de nature opportuniste. En effet, les bêta-lactamines se comportent comme des inhibiteurs des enzymes responsables de la synthèse de peptidoglycane, constituant majeur de la paroi cellulaire de la bactérie, et ne pénètrent pas à proprement parler dans la bactérie, mais rejoignent leur cible au niveau de la face interne de la paroi (espace périplasmique). Cet accès, direct pour les bactéries Gram positif (+), s'effectue par les porines au niveau de la membrane externe pour les bactéries Gram négatif (-). A titre d'exemple de ce type d'enzyme, on peut citer la PBP1 (pour �Penicilline Binding Protein de type 1 �), qui contrôle l'élongation de la bactérie et dont l'inhibition cause la lyse cellulaire ou encore la PBP2 qui contrôle la forme de la bactérie et dont l'inhibition entraîne la formation de bactéries filamenteuses. En présence de bêta-lactamine, de telles enzymes exercent leur action hydrolytique sur la molécule d'antibiotique et conduisent à la formation d'un complexe enzyme-produit qui ne se dissocie pas car l'enzyme est lié de façon covalente au produit. Ce mécanisme, dans lequel l'enzyme elle-même catalyse la transformation de l'antibiotique en un composé hautement réactif qui se lie à l'enzyme de façon irréversible, est appelé � inhibition- suicide �. Ainsi, beaucoup d'infections intracellulaires ne peuvent pas être traitées par des antibiotiques de type bêta-lactamines. En effet, ces antibiotiques ayant un caractère acide, ils sont ionisés au pH physiologique et diffusent donc mal au niveau intracellulaire. En particulier, ils sont incapables de pénétrer dans les compartiments intracellulaires profonds que sont les endosomes/lysosomes, sites de nombreuses infections intracellulaires. Ces infections sont donc résistantes à l'antibiothérapie classique. La présente invention vise précisément à pallier aux inconvénients précités. Plus particulièrement, les inventeurs ont mis en évidence qu'il s'avérait possible de formuler les bêta-lactamines à l'état de nanoparticules en suspension dans un milieu aqueux, et de taille réduite, notamment compatibles pour une administration par voie injectable ou orale, sous réserve de les coupler de manière covalente à au moins un radical de nature squalénique. En outre, ils ont constaté que le couplage de dérivés de type bêta-lactamines avec au moins un radical hydrocarboné selon l'invention permet avantageusement d'améliorer la pénétration intracellulaire de l'antibiotique, soit parce que ledit dérivé hydrocarboné confère une plus grande lipophilie aux bêta-lactamines et donc de meilleures propriétés de diffusibilité soit, en raison de la nature particulaire du complexe (ou conjugué) bêta-lactamine/dérivé hydrocarboné qui favorise la capture par endocytose, aboutissant à une localisation intra-endosomale ou intra-lysosomiale de l'antibiotique. Ainsi, la présente invention concerne selon un premier aspect, un complexe formé d'au moins une molécule bêta-lactamine couplée de manière covalente à au moins un radical hydrocarboné comprenant au moins 18 atomes de carbone et contenant au moins une unité isoprène figurée par la formule qui suit : Selon un autre objet, l'invention vise un complexe tel que défini 10 précédemment, dans lequel le composé hydrocarboné comprend de 18 à 40 atomes de carbone, de préférence de 18 à 32 atomes de carbone. Avantageusement, les deux entités formant le complexe défini précédemment sont couplées par une liaison covalente de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide et de préférence amide. 15 Un autre objet de la présente invention vise des nanoparticules d'un complexe tel que décrit précédemment. Avantageusement, la taille moyenne de ces nanoparticules varie de 30 à 500 nm, en particulier de 50 à 250 nm, voire de 100 à 400 nm. Le document WO 2006/090029 décrit que le squalène couplé de manière 20 covalente à la gemcitabine s'avère apte à former spontanément des nanoparticules d'une centaine de nanomètres en milieu aqueux. Toutefois, ce composé actif est clairement très différent des actifs considérés selon la présente invention. Comme indiqué précédemment, la formulation des actifs thérapeutiques considérés selon la présente invention, à l'état de nanoparticules conformes à la présente 25 invention constitue une alternative avantageuse au regard des formulations déjà existantes, à plusieurs titres. Tout d'abord, comme indiqué précédemment, l'état nanoparticulaire des bêta-lactamines permet avantageusement d'augmenter leur biodisponibilité, en particulier leur biodisponibilité intracellulaire, ce qui représente un avantage pour le traitement 30 d'infections intracellulaires, notamment opportunistes, souvent résistantes aux antibiotiques classiques. Qui plus est, cette amélioration de la biodisponibilité permet avantageusement une meilleure détermination des doses à mettre en oeuvre. Enfin, les complexes et/ou nanoparticules selon la présente invention sont avantageusement compatibles avec tout mode d'administration. La présente invention concerne également un procédé de préparation desdites nanoparticules comprenant au moins la dispersion du complexe selon la présente invention, dans au moins un solvant organique, à une concentration suffisante pour obtenir, lors de l'ajout du mélange résultant, sous agitation, à une phase aqueuse, la formation instantanée de nanoparticules dudit complexe en suspension dans ladite phase aqueuse, et, le cas échéant, l'isolement desdites nanoparticules. Avantageusement, ledit procédé peut comprendre en outre éventuellement une étape de lyophilisation, notamment adaptée pour accéder à une mise en forme solide. Ainsi, la présente invention s'étend également à un lyophilisat comprenant au moins un complexe et/ou au moins des nanoparticules tels que décrits précédemment. La présente invention vise également une composition pharmaceutique, en particulier un médicament, comprenant au moins un complexe et/ou des nanoparticules, lesdits complexes et/ou nanoparticules, éventuellement sous forme d'un lyophilisat, tels que décrits précédemment, en association avec au moins un véhicule pharmaceutique acceptable. Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation d'un complexe et/ou des nanoparticules tels que définis précédemment, éventuellement sous la forme d'un lyophilisat tel que défini précédemment, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention d'infections bactériennes, notamment due aux souches sensibles aux bêta-lactamines. En d'autres termes, la présente invention vise un complexe et/ou des nanoparticules, éventuellement sous la forme d'un lyophilisat tels que définis précédemment, pour le traitement et/ou la prévention d'infections bactériennes, notamment due aux souches sensibles aux bêta-lactamines. Au titre de bactéries visées selon la présente invention, responsables d'infections, on peut par exemple citer les bactéries à gram négatif (-) ou positif (+). Au titre de bactéries gram (-), on peut citer par exemple les bactéries du genre bactéroïdes tels que B. fragilis, Helicobacter pylori, Campylobacter, Leptospira, Borrelia, Treponema, Fusobacterium, Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella species, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas spp., tel que P. eruginosa, Serratia marcescens. Au titre de bactéries gram (+), on peut citer par exemple Enterococcus faecalis, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Listeria, Clostridium perfringens, les salmonelles, en particulier Salmonella thyphimurium. Les infections primaires les plus fréquentes sont par exemple les angines, les otites, et les troubles intestinaux. Il peut également s'agir de gastroentérites, infections 10 urinaires, méningites ou septicémie. Ainsi, les complexes et/ou nanoparticules s'avèrent particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des infections dues aux bactéries du type pneumocoque (pneumonie, otite, méningite), streptocoque (angines), méningocoque (méningite), salmonelle, tréponème (syphilis), Listeria (listériose), Clostridium perfringens, 15 Helicobacteria pylori ou encore Escherichia coli. Plus récemment, on a découvert que des dérivés de (3-lactamines pouvaient s'avérer utiles pour induire l'apoptose de cellules tumorales (Synthetic Beta-Lactam antibiotics as a selective Poreast cancer prevention and treatment û Dr. Q. Ping Dou, Wayne State University ; Annual Summary, 24 March 2004-23 March 2005 et 20 WO 2004/100888)). Ainsi, la présente invention vise également un complexe et/ou des nanoparticules éventuellement sous forme de lyophilisat, tels que définis précédemment, pour la prévention ou le traitement adjuvant de cancers. 25 Composé ou radical hydrocarboné à structure squalénique Au sens de la présente invention, un composé ou radical à structure squalénique ou squalénoyle, est un composé ou radical comprenant au moins une unité isoprène telle que définie ci-après. Plus précisément, un composé ou radical hydrocarboné à structure squalénique 30 ou squalénoyle comprend au moins 18 atomes de carbone et contenant au moins une unité isoprène, à l'image d'un radical squalène. Il est à noter que dans la présente invention, on parle selon le cas de � composé � ou � radical � à structure squalénique ou squalénoyle. Le terme � composé � s'attache plus précisément à définir un dérivé squalénoyle, qui, lorsqu'il réagit avec une molécule d'actif, forme un complexe, alors que le terme �radical� définit plus précisément la partie squalénique ou squalénoyle du complexe formé. Au sens de la présente invention, une unité isoprène peut être figuré par la formule qui suit : Au sens de la présente invention, un radical hydrocarboné à structure squalénique peut être figuré par la formule (I) qui suit : dans laquelle : - m1=1,2,3,4,5ou6; - m2= 0, 1, 2, 3, 4,5ou6;et - ' représente la liaison vers la molécule, dérivée de bêta-lactamine, étant entendu que lorsque m2 représente 0, alors mi représente au moins 2. Plus précisément, lorsque l'on parle du composé squalénoyle ou l'un de ses 20 dérivés, entité de départ ayant servi au couplage, ce composé ou l'un de ses dérivés peut être figuré par le composé de formule (Ibis) : (I) Y (Ibis) dans laquelle : - Y représente un atome d'hydrogène, ou un groupe ûLûX' dans lequel X' 25 représente une fonction de type alcool, acide carboxylique, thiol, phosphate, amine, carboxamide ou cétone et L représente une liaison simple covalente ou un groupe C1-C4 alkylène ; et - mi et m2 sont tels que définis pour le radical de formule (I). Le radical hydrocarboné comprend au moins 18 atomes de carbone, en particulier de 18 à 40 atomes de carbone, et de préférence de 18 à 32 atomes de carbone. Plus précisément, un composé utile pour la formation d'un complexe selon la présente invention est le squalène (encore appelé spiracène ou sirprène), qui est un intermédiaire essentiel de la biosynthèse du cholestérol. D'un point de vue structural, c'est un isoprénoïde (nom chimique : (E) 2, 6, 10, 15, 19, 23-Hexaméthyl-2, 6, 10, 14, 18, 22-tétracosahexène) de formule qui suit : Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé squalénique présent dans un complexe selon la présente invention est un radical de formule (I) dans laquelle mi = 1 et m2 = 2. Avantageusement, ledit complexe est un radical de formule (I) dans laquelle mi=1etm2=3. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le dérivé squalénique présent dans un complexe selon la présente invention est un radical de formule (I') qui suit, correspondant à un radical de formule (I) précédent dans lequel m2 = 0 : (I� Dans ce cas, mi = 2, 3, 4, 5 ou 6. A titre illustratif des composés hydrocarbonés aptes à former un complexe selon la présente invention, on peut plus particulièrement citer l'acide squalénique et ses dérivés tel que l'acide 1, 1', 2-tris-norsqualénique, l'acide squalène acétique, l'acide 1, 1', 2-tris-norsqualényloxy-acétique, l'acide 1, 1', 2-tris-norsqualénylamino-acétique, l'acide 1, 1', 2-tris-norsqualénylsulfanyl acétique, le squalénol, la squaléneamine. Un complexe selon la présente invention comprend au moins un radical hydrocarboné figuré par un radical de formule (I) tel que défini précédemment. Alternativement, un complexe selon la présente invention comprend au moins deux radicaux hydrocarbonés tels que définis précédemment et notamment au moins deux radicaux hydrocarbonés figurés par un radical de formule (I) tel que défini ci-dessus. En particulier, un complexe selon la présente invention pourra contenir au moins un radical issu d'une molécule d'acide 1, 1', 2-tris-norsqualénique. Comme les inventeurs l'ont constaté, un composé hydrocarboné de type squalénoyle précité manifeste spontanément, lorsqu'il est mis en présence d'un milieu polaire et plus particulièrement l'eau, une conformation compactée. De manière inattendue, les inventeurs ont constaté que cette aptitude demeure lorsqu'un tel composé est associé et notamment lié de manière covalente à une molécule de béta-lactamine. Il s'en suit la génération d'une architecture compactée à l'état de nanoparticules dans laquelle figurent au moins en partie une entité moléculaire de bêtalactamine et au moins un radical hydrocarboné. La molécule de bêta-lactamine peut en effet n'être qu'en partie ou en totalité à 15 l'état compacté dans les nanoparticules formées. Généralement, au moins un radical hydrocarboné précité est lié de manière covalente à une molécule de bêta-lactamine. Toutefois, le nombre de molécules de dérivé hydrocarboné susceptible d'interagir avec ladite molécule peut être supérieur à 1. 20 Bêta-lactamine Comme indiqué précédemment, on entend par bêta-lactamine ou antibiotiques bêta-lactame ou leur dérivé, tout antibiotique qui contient un noyau bêta-lactame dans sa structure moléculaire. Plus précisément, ce noyau bêta-lactame peut être inséré dans une structure 25 bicyclique figurée par le radical suivant (A) : XRa N \COOH (A) dans lequel - X représente un hétéroatome choisi parmi un soufre, un oxygène, un azote ou bien encore un radical divalent ùSùCH2ù, ùCH2ùSù, ùCH2ù ou ù(CH2)2- ; indique la présence éventuelle d'une double liaison ; - R2 représente un ou deux groupe(s) choisi(s) indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un C1-C6 alkyle, notamment un groupe méthyle, un C1-C6 alcoxy, notamment un méthoxy, lesdits groupes alkyle et alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes hydroxyles ou par un groupe ûOûC(0)-C1.6 alkyle, notamment ûOûC(0)-méthyle ; Ainsi, on peut citer par exemple les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes, les inhibiteurs de la bêta-lactamase, par exemple. Plus particulièrement, au sens de la présente invention, on entend par bêta-lactamine, un dérivé figuré par la formule (II) qui suit : R, H R/~~N\ /X~RZ O // N~COOH O dans laquelle : - R représente un groupe aryle, notamment un groupe phényle, - O-phényle, hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) R3 ; - R3 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy, lesdits groupes alkyle et alkoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupe hydroxyle, un groupe ûNR4R5, un groupe ûCOOR6, un groupe ûCONR4R5 ; - R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6 alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes 25 d'halogène ou par un ou plusieurs groupes hydroxyles ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un C1-C6 alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou par un ou plusieurs groupes hydroxyles ; - RI représente un atome d'hydrogène, un groupement ùCOOR6, ùNR4R5, =N-OCH3 ; X et R2 étant tels que définis précédemment, pour le radical de formule (A), et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Au sens de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode ; - un groupe hydroxyle, un groupe ùOH ; - un alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple on peut citer le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le sec-butyle, le ter-butyle ; - un alcoxy : un radical ùOùalkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, l'isopropoxy, le butoxy, l'isobutoxy, le sec-butoxy, le tert-butoxy ; - un groupe aryle : un groupe aromatique pouvant être partiellement insaturé monocyclique ou bicyclique comprenant de 6 à" cl atomes de carbone. A titre d'exemple de monocycle on peut citer le phényle. A titre d'exemple de bicycle, on peut citer le naphtyle; - un groupe hétéroaryle, un groupe aryle précité comprenant en outre au moins un hétéroatome choisi parmi un azote, un soufre ou un oxygène. A titre d'exemple de monocycle on peut citer le furanyl, le thiophényle, le thiényle pyrrolyle, le thiazolyle, imidazolyle, le pyrazolyle, l'isoxazolyle, le thiadiazolyle, le pyridinyle, le pyrimidyle, le pyrazinyle. A titre d'exemple de bicycle, on peut citer l'indolyle, l'isoindolyle, l'indolizinyle, le benzofuranyle, le benzimidazolyle, le quinolyle, l'isoquinolyle, le phtalazyle. Avantageusement, on utilise un composé de formule (II) dans laquelle X représente un atome de soufre ou un radical ùSùCH2ù. Selon un mode de réalisation particulier, les bêta-lactamines conformes à 30 l'invention, pouvant être mises en oeuvre, peuvent être figurées par le composé de formule (IIa) qui suit, et ses sels : H N g~R2 0 / N \ 0 COOH (IIa) dans laquelle R et R1 sont tels que définis pour le composé de formule (II) et R2 est tel que défini pour le radical de formule (A). Est plus particulièrement représentée par cette famille (IIa) la famille des pénicillines. On peut citer en particulier la pénicilline G. Parmi ces composés de formule (IIa), on peut tout particulièrement citer les composés de formule (IIa) dans laquelle : - R2 représente deux groupes C1.6 alkyle, en particulier deux méthyles, greffés au reste de la molécule sur le même atome de carbone, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe ûNR4R5 dans lequel R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou un groupe ûCOOR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ; - R représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes C1.6 alcoxy, notamment méthoxy. Selon un autre mode de réalisation particulier, les bêta-lactamines pouvant être mises en oeuvre selon la présente invention peuvent être figurées par le composé de formule (IIb) qui suit et ses sels : H R/~--N~ S R2 // N Z O COOH (IIb) dans laquelle : et les groupes R, R1 et R2 sont tels que définis pour le composé de formule (II). Est plus particulièrement représentée par cette formule (IIb), la famille des céphalosporines. Parmi ces composés de formule (IIb), on peut tout particulièrement citer les composés de formule (IIb) dans laquelle : - R2 représente un groupe C1.6 alkyle, en particulier un méthyle, substitué par un groupe ûOûC(0)-C1.6 alkyle, notamment ûOûC(0)-méthyle ; - RI représente un groupe =N-OCH3 ; - R représente un groupe hétéroaryle monocyclique, notamment un thiazolyle, éventuellement substitué par un groupe ûNR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que définis précédemment et en particulier représentent un atome d'hydrogène. Les composés de formule générale (II), (IIa) ou (IIb) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule générale (II), (IIa) ou (IIb) peuvent également exister 15 sous forme d'atropoisomères. Les composés de formules précités peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou la 20 séparation des composés de formules précitées font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (II), (IIa) ou (IIb) peuvent, en outre, se trouver sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. 25 Une bêta-lactamine convenant tout particulièrement à la mise en oeuvre de la présente invention est choisie parmi les pénicillines, les céphalosporines, et les carbapénèmes. De préférence, on utilise les penicillines et les céphalosphorines. Parmi les pénicillines, on peut citer par exemple : amdinocilline, amdinocilline pivoxil, amoxicilline, ampicilline, apalcilline, aspoxicilline, azidocilline, azlocilline, 30 bacampicilline, carbénicilline, carindacilline, clométocilline, cloxacilline, cyclacilline, dicloxacilline, épicilline, fenbénicilline, floxacilline, hétacilline, lénampicilline, métampicilline, méthicilline sodium, mezlocilline, nafcilline, oxacilline, pénamécilline, pénéthamate hydriodide, pénicilline G., pénicilline G. benzathine, pénicilline G. procaïne, pénicilline N, pénicilline O, pénicilline V, pénimépicycline, phénéthicilline potassium, pipéracilline, pivampicilline, propicilline, quinacilline, sulbénicilline, sultamicilline, talampicilline, témocilline, ticarcilline. Parmi les céphalosporines, on peut citer par exemple : céfaclor, céfadroxil, céfamandole, céfatrizine, céfazédone, céfazoline, cefcapène pivoxil, céfclidine, cefdinir, cefditorène, céfépime, céfétamet, céfixime, cefménoxime, céfodizime, céfonicid, céfopérazone, céforanide, céfosélis, céfotaxime, céfotiam, céfozopram, cefpimizol, cefpiramide, cefpirome, cefpodoxime proxetil, cefprozil, cefroxadine, cefsulodine, ceftazidime, ceftéram, ceftézole, ceftibutène, ceftizoxime, ceftriaxone, céfuroxime, cefuzonam, céphacétrile sodium, céphalexine, céphaloglycine, céphaloridine, céphalosporine C, céphalothine, céphapirine sodium, céphradrine, pivcéfalexine. Parmi les carbapénèmes, on peut citer par exemple : biapénème, ertapénème, fropénème, imipénème, méropénème, panipénème. Avantageusement, selon la présente invention, on met en oeuvre dans les complexes et/ou nanoparticules selon l'invention, l'amoxicilline, l'ampicilline, la pénicilline G, la céfotaxime, la floxacilline, la méthicilline, la dicloxacilline, la carbénicilline, la mezlocilline, et plus particulièrement, l'ampicilline et l'amoxicilline. Complexe bêta-lactamine/radical hydrocarboné La conjugaison d'une molécule de bêta-lactamine avec un composé hydrocarboné conforme à l'invention, et plus particulièrement avec l'acide squalénique, confère à la molécule de bêta-lactamine des caractéristiques physico-chimiques suffisantes pour lui conférer une aptitude à former des particules par nanoprécipitation, particules dont la taille s'avère compatible avec tout mode d'administration, en particulier intraveineux et oral. Ainsi, la présente invention vise un complexe selon l'invention, caractérisé en ce qu'il possède l'aptitude de s'organiser spontanément à l'état de nanoparticules lorsqu'il est en présence d'un milieu aqueux. La formation du complexe bêta-lactamine/radical hydrocarboné selon l'invention nécessite que les deux entités du complexe portent des fonctions susceptibles de former une liaison covalente et/ou un bras de liaison, tels que définis ci-dessous. Ces fonctions peuvent ou non être présentes sur les deux entités de départ. Dans la négative, l'entité de départ devra subir une modification, préalablement à la réaction de couplage. Plus précisément, le composé hydrocarboné selon l'invention est généralement porteur d'une fonction susceptible de réagir avec une fonction présente sur la molécule de bêta-lactamine considérée, de manière à établir un lien covalent entre les deux entités, par exemple de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide, formant ainsi un complexe covalent. Avantageusement, il peut s'agir d'une fonction amide. Auquel cas, le composé hydrocarboné à structure terpénique apte à réagir avec une molécule de bêta-lactamine ou l'un de ses dérivés pour former le complexe précité, est l'acide 1,1',2-tris-norsqualénique ou l'un de ses dérivés et en particulier le chlorure d'acide ou l'anhydride mixte avec le chloroformiate d'éthyle. Selon une variante de réalisation, le lien covalent existant entre les deux types de molécules peut être figuré par un espaceur ou encore bras de liaison. Un tel bras peut notamment s'avérer utile pour augmenter la force de l'interaction bêta-lactamine/radical hydrocarboné ou rendre la liaison -lactamine/radical hydrocarboné selon l'invention plus sensible à l'action des enzymes. Un tel bras permet précisément d'introduire via chacune des deux extrémités de son squelette les fonctions adéquates, c'est-à-dire possédant respectivement l'affinité réactionnelle attendue, l'une pour la fonction présente sur le composé à structure hydrocarbonée selon l'invention, et l'autre pour la fonction présente sur la molécule de bêta-lactamine considérée. On peut également envisager que ce bras de liaison possède en outre au niveau de son squelette une fonction labile, propice ultérieurement à la séparation du composé à structure hydrocarbonée de la molécule de bêta-lactamine considérée. Il peut par exemple s'agir d'un motif peptidique reconnaissable par une enzyme. Les motifs de type bras de liaison sont bien connus de l'homme de l'art et leur mise en oeuvre relève clairement de ses compétences. A titre représentatif des bras de liaison envisageables selon l'invention, on peut notamment citer les chaînes alkylène telles que définies précédemment, les motifs (poly)aminoacides, polyols, saccharidiques, et polyéthylèneglycol (polyétheroxides). Au sens de la présente invention on entend par : - � motif saccharidique �, un radical comprenant au moins un radical choisi parmi les trioses (glycéraldéhyde, dihydroxyacétone), tétroses (érythrose, thréose, érythrulose,), pentoses (arabinose, lyxose, ribose, désoxyribose, xylose, ribulose, xylulose), hexoses (allose, altrose, galactose, glucose, gulose, idose, mannose, talose, fructose, psicose, sorbose, tagatose), heptoses (mannoheptulose, sedoheptulose), octose (octolose, 2-céto-3-désoxy-manno-octonate), isonoses (sialose), et - � motif (poly)aminoacide �, un motif ayant au moins une unité : /O CùCH2ùN H/ n R' dans laquelle n est supérieur ou égal à 1 et R' représente un atome d'hydrogène, un 10 groupe C1.6 alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, un C1.6 alcoxy. Ainsi, au sens de la présente invention, un � lien covalent � figure de préférence une liaison covalente notamment telle que précisée ci-dessus, mais couvre également un lien covalent figuré par un bras de liaison tel que défini précédemment. 15 Ainsi, un complexe covalent selon la présente invention peut être figuré par le composé de formule (III) qui suit, et ses sels : dans laquelle : X, R, et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (II) et mi et m2 20 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ; et Z représente une liaison covalente de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide et L représente une liaison simple covalente ou un groupe Ci-C4 alkylène. z O // N O COOH Au sens de la présente invention, on entend par un groupe C1-C4 alkylène, un groupe alkyle divalent pouvant comprendre de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer le méthylène, le propylène, l'isopropylène, le butylène. La présente invention met avantageusement en oeuvre un complexe, figuré par le composé de formule (IIIa) qui suit, et ses sels : O CO2H (IIIa) dans laquelle mi et m2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) et R2 est tel que défini pour le composé de formule (II) ou (IIa). Alternativement, dans le cas d'une molécule de bêta-lactamine de formule (IIa), le radical hydrocarboné selon l'invention y est rattaché par la fonction acide carboxylique du composé de formule (IIa), soit par une liaison covalente directe, soit par une liaison de type ùZ-L- telle que définie précédemment. Un complexe covalent selon la présente invention peut être figuré par le 15 composé de formule (IIIb) qui suit, et ses sels : z H S RZ (IIIb) COOH dans laquelle : Z, L, R et R2 sont tels que définis pour le composé de formule (III) et mi et m2 sont tels que défini pour le composé de formule (I). Un objet de la présente invention vise donc un complexe conforme à l'invention, pouvant être figuré par les formules (III), (IIIa) ou (IIIb), telles que définies précédemment. Procédé de préparation du complexe La réaction nécessaire à l'établissement d'au moins une liaison covalente entre au moins une molécule de bêta-lactamine considérée et au moins un radical hydrocarboné conforme à la présente invention, peut être effectuée selon des conditions standards et sa réalisation relève donc clairement des connaissances de l'homme de l'art. Cette réaction est généralement réalisée en solution en présence et en excès d'au moins un composé hydrocarboné considéré selon la présente invention par rapport à la molécule de bêta-lactamine mise en oeuvre selon l'invention, par exemple à raison de deux équivalents, selon les conditions standards requises pour faire interagir les deux fonctions spécifiques portées par chacune des deux entités. Comme indiqué précédemment, l'établissement de la liaison covalente entre les deux entités à considérer selon l'invention, possèdent, le cas échéant, des fonctions aptes à réagir l'une avec l'autre tel que par exemple une fonction carboxyle avec une fonction hydroxyle pour former une liaison ester ou encore une fonction amine avec une fonction carboxyle pour former une liaison amide. Ainsi, si nécessaire, l'une ou les deux entités, la molécule de bêta-lactamine d'une part, et le composé hydrocarboné d'autre part, sont modifiées préalablement à la réaction de couplage afin de leur procurer la fonction adéquate pour leur conférer la réactivité nécessaire à la formation d'une liaison covalente entre elles. De préférence, chacune des deux molécules est modifiée afin d'établir une liaison amide entre elles. De préférence, un composé hydrocarboné de départ pour la synthèse d'un complexe selon l'invention est un dérivé squalénique sous forme acide, tel que par exemple l'acide 1, 1', 2-tris-norsqualénique, pouvant être préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1. Ensuite, le couplage covalent des deux entités du complexe conforme à 30 l'invention peut être notamment réalisé comme suit. On obtient le composé de formule (III) décrit ci-dessus par condensation d'un composé de formule (II) avec un composé squalénoyle de formule (Ibis) portant respectivement une fonction apte à réagir, en présence d'un solvant organique. Par exemple, dans le composé de formule (Ibis) Y peut être une fonction acide carboxylique et dans le composé de formule (II), RI peut représenter un groupe ûNH2. Une telle fonction amine peut être déjà présente sur le composé de formule (II) û c'est précisément le cas pour l'ampicilline ou l'amoxicilline û ou bien peut y être formée chimiquement, préalablement à la réaction de condensation. Le solvant organique peut par exemple être du tétrahydrofurane (THF) anhydre ou du diméthylformamide (DMF). Nanoparticules selon l'invention Comme précisé précédemment, le couplage covalent d'au moins une molécule bêta-lactamine considérée selon l'invention avec au moins un composé hydrocarboné au sens de l'invention est de nature à conférer à la molécule de bêta-lactamine ainsi complexée une aptitude à s'organiser sous une forme compactée dans un milieu solvant polaire, conduisant ainsi à la formation de nanoparticules. D'une manière générale, les nanoparticules ainsi obtenues possèdent une taille moyenne variant de 30 à 500 nm, et en particulier de 50 à 250 nm, voire de 100 à 400 nm mesurée par diffusion de la lumière à l'aide du nanosizer Coulter N4MD, Coulter Electronics, Hialeah, USA. Un objet de l'invention vise des nanoparticules conformes à l'invention dont la 20 taille moyenne varie de 30 à 500 nm, en particulier de 50 à 250 nm, voire de 100 à 400 nm. Avantageusement, les nanoparticules selon la présente invention, en particulier sous la forme de lyophilisat, sont particulièrement avantageuses pour une administration destinée à la voie orale. 25 Procédé de préparation des nanoparticules La formation des nanoparticules à partir des complexes décrits précédemment peut être réalisée selon des techniques conventionnelles, dans la mesure où elles impliquent la mise en présence du complexe avec un milieu aqueux dans des conditions 30 propices à son agglomération à l'état de nanoparticules. Il peut notamment s'agir de méthodes dites de nanoprécipitation ou d'émulsion/évaporation de solvant. Les nanoparticules selon la présente invention peuvent avantageusement être obtenues de la façon suivante. Préliminairement, on forme un complexe bêta-lactamine/composé hydrocarboné, par couplage d'au moins un composé hydrocarboné selon l'invention à au moins une molécule de bêta-lactamine selon l'invention, tel que décrit précédemment. Ledit complexe obtenu est ensuite dispersé dans au moins un solvant organique (par exemple un alcool comme l'éthanol, ou l'acétone) à une concentration suffisante pour obtenir, lors de l'ajout du mélange résultant, sous agitation, et généralement au goutte-à-goutte, à une phase aqueuse, la formation instantanée de nanoparticules selon l'invention en suspension dans ladite phase aqueuse. Le cas échéant, on procède à l'isolement desdites nanoparticules selon les techniques bien connues de l'homme du métier. La réaction peut généralement être réalisée à température ambiante. Quelle qu'elle soit, la température de réaction ne doit pas affecter l'activité de la molécule de bêta-lactamine considérée. Le procédé de préparation des nanoparticules selon l'invention est particulièrement avantageux dans la mesure où il ne requiert pas obligatoirement la présence de tensioactifs. Avantageusement, la formation de nanoparticules selon la présente invention ne nécessite pas la mise en oeuvre de tensioactifs. Cette propriété est particulièrement appréciable dans la mesure où un grand nombre de tensioactifs ne s'avèrent pas compatibles avec une application in vivo. Toutefois, il est entendu que l'usage de tensioactifs, généralement avantageusement dénués de toute toxicité, est envisageable dans le cadre de l'invention. Ce type de tensioactifs peut par ailleurs permettre d'accéder à des tailles encore plus réduites lors de la formation de nanoparticules. A titre illustratif et non limitatif de ce type de tensioactifs susceptibles d'être utilisés dans la présente invention, on peut notamment citer des copolymères de po lyoxyéthyléne-polyoxypropyléne, des dérivés phospholipidiques et des dérivés lipophiles du polyéthylène glycol. Comme dérivé lipophile du polyéthylène glycol, on peut mentionner par exemple le polyéthylène glycol cholestérol. Comme exemple des copolymères bloc polyoxyéthylène-polyoxypropylène, on peut particulièrement citer les copolymères triblocs polyoxyéthylène- polyoxypropylène- polyoxyéthylène, encore appelés poloxamires , pluronics ou synperonics et qui sont commercialisés, notamment, par la société BASF. Apparentés à ces familles de copolymères, les poloxamines, qui sont constitués de segments hydrophobes (à base de polyoxypropylène), de segments hydrophiles (à base de polyoxyéthylène) et d'une partie centrale dérivant du motif éthylène diamine peuvent également être employés. Les nanoparticules selon l'invention sont, bien entendu, susceptibles de porter en surface une multitude de fonctions réactives, à l'image des fonctions hydroxyle ou amine par exemple. Il est donc envisageable de fixer à ces fonctions toutes sortes de molécules, notamment par des liaisons covalentes. A titre illustratif et non limitatif de ce type de molécules susceptibles d'être associées aux nanoparticules, on peut notamment citer les molécules de type marqueur, les composés susceptibles d'assurer une fonction de ciblage, ainsi que tout composé apte à leur conférer des caractéristiques pharmacocinétiques particulières. En ce qui concerne ce dernier aspect, on peut ainsi envisager de fixer en surface de ces nanoparticules des dérivés lipophiles du polyéthylène glycol, comme par exemple le conjugué polyéthylène glycol/cholestérol, le polyéthylène glycol-phosphatidyléthanolamine ou mieux encore le polyéthylène glycoUsqualéne. En effet, compte-tenu de l'affinité naturelle des résidus de squalène entre eux, le conjugué polyéthylène glycol/squalène s'associe, en l'espèce, avec les nanoparticules selon l'invention, et conduit ainsi à la formation de nanoparticules revêtues en surface de polyéthylène glycol. Par ailleurs, et comme mentionné précédemment, le conjugué polyéthylène glycoUsqualéne agit avantageusement lors du processus de formation des nanoparticules selon l'invention, comme tensioactif du fait de son comportement amphiphile et stabilise donc la suspension colloïdale, réduisant ainsi la taille des nanoparticules formées. Un enrobage de surface à base de tels composés et en particulier le polyéthylène glycol ou le conjugué polyéthylène glycol /cholestérol ou le conjugué polyethyléneglycoUsqualéne, est en effet avantageux pour conférer une rémanence vasculaire accrue en raison d'une réduction significative de la capture des nanoparticules par les macrophages hépatiques. Selon un mode de réalisation avantageux, les nanoparticules selon l'invention sont formulées à l'état de dispersion aqueuse. Selon un autre mode de réalisation particulier, cette dispersion aqueuse contient moins de 5 % en poids, voire moins de 2 % en poids et plus particulièrement est dénuée de tensioactif ou analogue tels que par exemple les polyéthylène glycols, le polyglycérol, et leurs dérivés, tels les esters par exemple. Selon un autre mode de réalisation avantageux, cette dispersion aqueuse contient moins de 5 % en poids, voire moins de 2 % en poids en alcool en C2 à C4 tel que par exemple l'éthanol. Ainsi, la formulation en milieu aqueux de la bêta-lactamine considérée à l'aide de l'acide squalénique à l'état de nanoparticules hydrodispersibles permet, avantageusement, d'obtenir une suspension de nanoparticules sans autre additif que le dextrose 5 % nécessaire pour obtenir l'isotonie de la suspension injectable. Selon un autre mode de réalisation avantageux, les nanoparticules selon l'invention sont sous forme de lyophilisat. Comme indiqué précédemment, la présente invention vise également l'utilisation d'au moins une nanoparticule selon l'invention dans des compositions pharmaceutiques. Un autre aspect de l'invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant au moins, au titre de matière active, un complexe conforme à la présente invention notamment sous la forme de nanoparticules. Les complexes conformes à la présente invention peuvent y être associés avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemples de formulations pharmaceutiques compatibles avec les compositions selon l'invention, on peut notamment citer : - les injections ou perfusions intraveineuses ; - les solutions salines ou d'eau purifiée ; - les compositions pour inhalation ; - les capsules, dragées, cachets et sirops incorporant notamment à titre de véhicule, de l'eau, du phosphate de calcium, des sucres, tels que lactose, dactrose ou mannitol, du talc, de l'acide stéarique, de l'amidon, du bicarbonate de sodium et/ou de la gélatine. Lorsque les complexes et/ou nanoparticules sont utilisés en dispersion dans une solution aqueuse, ils peuvent être associés à des excipients de type agent séquestrant ou chélatant, antioxydant, agents modifiant le pH et/ou agents tampons. Outre les composés précités, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir des agents de type conservateurs, des agents mouillants, des agents solubilisants et des agents de coloration. Elle peut cependant contenir d'autres actifs dont il peut être bénéfique de tirer profit sur le plan thérapeutique, conjointement à l'effet des bêta-lactamines. A titre représentatif de ces matières actives susceptibles d'être combinées aux complexes et/ou nanoparticules conformes à la présente invention, on peut notamment citer d'autres molécules ou macromolécules anticancéreuses ou cytostatiques (par exemple sels de platine, antracyclines, poisons du fuseau mitotique, inhibiteurs de topoisomérases, de kinases ou de métalloprotéases), des agents anti-inflammatoires de type corticoïde (par exemple dexaméthasone) ou non corticoïde ou encore des molécules à activité immunoadjuvante (par exemple anticorps à activité anticancéreuse), des molécules à activité analgésique, telles que le dixtropropoxyphène, le tramadol, le néfopane, le paracétamol, l'acétaminophène, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) parmi lesquels l'aspirine, l'ibuprofène, l'indométacine, l'acide unéfénamique, les dérivés oxicames, les coxibes (Celecoxib�, Rofecoxib�, Valdécoxib�, Parecoxib�, par exemple) les sulfonanilides (Nimésulidé par exemple). On peut également citer les antioxydants tels que les catéchines, polyphénols, flavonols, flavonones, la caféïne, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide tartrique, les lécithines, les tocophérols naturels ou de synthèse. Ces matières actives peuvent également être choisies parmi les analgésiques tels que le paracétamol, la codéine ou l'aspirine. La formulation des bêta-lactamines à l'état de nanoparticules prévient toute interaction chimique de condensation entre ces deux types d'actifs et donc autorise leur conditionnement dans une même formule galénique. Les complexes ou nanoparticules conformes à la présente invention peuvent être administrés par toutes les voies conventionnelles. Toutefois, comme précisé précédemment, compte tenu de la faible taille de leurs particules, ils sont administrables sous la forme d'une suspension aqueuse par voie intraveineuse et donc compatibles avec la microcirculation vasculaire. Pour des raisons évidentes, les quantités en dérivés selon l'invention susceptibles d'être mis en oeuvre sont susceptibles de varier significativement selon le 5 mode d'utilisation et la voie retenue pour leur administration. En revanche, pour une administration topique, on peut envisager de formuler au moins un complexe et/ou nanoparticule conforme(s) à la présente invention à raison de 0,1 à 20 % en poids, voire plus, par rapport au poids total de la formulation pharmaceutique considérée. 10 Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant y être limitée. Les spectres infrarouges sont obtenus par mesure sur un solide ou un liquide pur en utilisant un spectromètre de Fourier (Transform Bruker Vector� 22). Seules les 15 absorptions significatives sont relevées. Les rotations optiques ont été mesurées à l'aide d'un polarimètre Perkin-Elmer 241, à une longueur d'onde de 589 nm. Les spectres RIVIN 'H et 13C ont été enregistrés en utilisant un spectromètre Bruker AC� 200P (à 200 MHz et 50 MHz, respectivement pour 'H et 13C) ou Bruker 20 Avancé 300 (à 300 MHz et 75 MHz, respectivement pour 'H et13C) Les spectres de masse ont été enregistrés en utilisant un appareil Bruker Esquire-LC�. L'analyse de chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des plaques recouvertes au préalable par du gel de silice 60F254 (couche de 0,25 mm). 25 Les purifications par colonnes de chromatographie ont été réalisées sur gel de silice 60(Merck, 230-400 mesh ASTM). Toutes les réactions mettant en oeuvre des composés sensibles à l'air ou à l'eau ont été conduites sous atmosphère d'azote. Exemple 1 : Préparation du complexe (N)-squalénovlampicilline (SOampi) (ou acide 3,3-Diméthyl-7-oxo-6-[2-(4,8,13,17,21-pentaméthyl-docosa-4,8,12,16, 20-pentaènoylamino)-2-phényl-acétylamino] -4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylique) a) Synthèse de l'acide 1,2,2 '-tris-nor-squalénique On dissout 2,77 g (7.2 mmol) d'aldéhyde 1,1',2-trisnorsqualénique (SQCHO) (Ceruti M. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1 ; 2002, 1477-1486) dans 40 mL d'acétone. Le mélange est refroidi à 0 °C dans un bain de glace et une solution de réactif de Jones (préparée préalablement en dissolvant 26,7 g de CrO3 dans 23 mL de H2SO4 concentré puis en étendant avec de l'eau jusqu'à un volume de 100 mL) est additionnée lentement jusqu'à obtention d'une coloration rouge brun persistante. Quelques gouttes d'isopropanol sont ajoutées pour décomposer l'excès de chrome (VI). Le mélange est repris dans 30 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl et extraite par 4x50 mL d'Et2O. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 30 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur MgSO4 puis filtrées. Les solvants sont distillés sous pression réduite pour donner une huile jaune. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice (Ether de pétrole/Ether diéthylique 80/20) pour donner 1,34 g d'acide trisnorsqualénique. RMN 'H (CDCl3, 300 MHz) 8: 5,19-5,07 (5H, m, CH vinyliques) ; 2,45 (2H, t, J = 20 7,3 Hz, CH2CH2COOH), 2,30 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2CH2COOH), 2,09-1,98 (16H, m, CH2 allyliques), 1,68 (3H, s, CH3); 1,62 (3H, s, CH3), 1,60 (12H, s, CH3); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz), 8: 180,0 (CO), 135,0 (C), 134,8 (2 C), 132,8 (C), 131,1 (C), 125,3 (CH), 124,4 (2 CH), 124,2 (2 CH), 39,7 (2 CH2), 39,5 (CH2), 34,2 (CH2) 33,0 (CH2), 28,2 (2 CH2), 26,8 (CH2), 26,6 (2 CH2), 25,6 (CH3), 17,6 (CH3), 16,0 (4 CH3). 25 IR (cm-1) : 2966, 2916, 2857, 1709, 1441, 1383, 1299, 1212, 1155, 1103; CIMS (isobutane) m/z 401 (100); EIMS m/z 400 (5), 357 (3), 331 (5), 289 (3), 208 (6), 136 (3), 81 (100) b) Synthèse de la (N)-squalénoylampicilline 30 L'ampicillline a été conjuguée par condensation avec l'anhydride mixte, dérivé de l'acide 1,2,2'-tris-nor-squalénique, formé in situ 1) CICO2Et, Et3N, THF NH2 H H H 2) N S e 0 ùN~Me 0 CO2H DMF A une solution de 400 mg d'acide 1,2,2'-tris-nor-squalènique (1 mmol) dans le THF (4 mL) à 0 °C, on ajoute séquentiellement 150 mg de triéthylamine (1,5 mmol) et 120 mg de chloroformiate d'éthyle (1,1 mmol). Un précipité blanc se forme immédiatement. Le mélange est agité 30 minutes à 0 °C, puis une solution d'ampicilline (440 mg ; 1,3 mmol) et de 150 mg de triéthylamine (1,5 mmol) dans le DMF (2 mL) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à 20 °C 24 h puis le DMF est distillé sous pression réduite. Le résidu est repris par du HC1 0,5 N jusqu'à pH 2-3. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle (4 X 10 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCl (1 mL), séchées sur MgSO4 et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 mL d'acétate d'éthyle et lavé dans l'eau distillée (3 x 1 mL). La phase organique est séchée et concentré sous pression réduite pour donner 560 mg d'ampicilline-squalène sous la forme d'un solide pâteux. IR (pur, cm-') v: 3400-3100, 1784, 1639, 1534, 1447, 1373, 1299, 1214; 'H NMR (300 MHz, CDC13) 6: 7,40-7,20 (m, 5 H) ; 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) 6,95 (m, 1 H) ; 5,64 (d, J= 6.5 Hz, 1 H) ; 5,57 (dd, J= 8,5 ; 4,1 Hz, 1 H) ; 5,42 (d, J= 3,8 Hz, 1H) ; 5,20-5,05 (m, 5 H) ; 4,35 (s, 1 H) ; 2,40-2,20 (m, 4 H); 2,10-1,90 (m, 16 H) 1,67 (s, 3 H) ; 1,59 (s, 12 H) ; 1,57 (s, 3 H) ; 1,54 (s, 3 H) ; 1,49 (s, 3 H); MS (-APCI):m/z(%) = 730 (100) [M- H] . Exemple 2 : Préparation de nanoparticules de l'ampicilline-SQ Les nanoparticules sont obtenues par la méthode de précipitation/évaporation de solvant, par analogie avec la méthode décrite dans Fessi H. et al, Int. J. Pharm., 55 1989, Rl-R4. Une solution de 17 mg d'ampicilline-squalénysée dans l'éthanol (3 mL) est ajoutée goutte à goutte à 4 mL d'eau MilliQ� sous agitation magnétique. Les particules se forment instantanément. Après 2 ou 3 minutes d'agitation, la suspension de nanoparticules est transférée dans un ballon de 100 mL taré et concentrée sous pression réduite au rotavapor (50-100 mbar à 20 °C pendant 10 min puis à 37 °C pendant environ 3-5 minutes) jusqu'à un poids de 3.7 g .La solution est alors complétée jusqu'à 4 g en utilisant soit une MilliQ� soit de l'eau stérile. . La taille des nanoparticules l'obtenues mesurée un nanosizer de Malvern (Zetasizer) est de 169 nm. Les nanoparticules ainsi obtenues ont une bonne stabilité en solution aqueuse (supérieure à 16 heures à 0 °C). Elles possèdent un indice de polydispersité (IPD) de 0,076. L'indice de polydispersité a été déterminé selon les méthodes bien connues de l'homme du métier. Exemple 3: Préparation du complexe (N)-squalénovlamoxicilline (SQ- amoxi) (ou acide 3,3-Diméthvl-7-oxo-6-[2-(4,8,13,17,21-pentaméthvl-docosa-4,8,12,16, 20-pentaènovlamino)-2-(4-hvdroxvphénvl)-acétvlaminol-4-thia-l-azabicvclo [3.2.01 heptane-2-carboxylique) A une solution de 400 mg d'acide 1,2,2'-tris-nor-squalènique tel que décrit à l'exemple 1.a (1 mmol) dans le THF (4 mL) à 0 °C, on ajoute séquentiellement 150 mg de triéthylamine (1,5 mmol) et 120 mg de chloroformiate d'éthyle (1,1 mmol). Un précipité blanc se forme immédiatement. Le mélange est agité 30 minutes à 0 °C, puis 2 mL de DMF et 150 mg de triéthylamine (1,5 mmol) sont ajoutés suivis de 474 mg d'amoxicilline solide (1,3 mmol). Le mélange est agité à 20 °C 48 h puis le DMF est distillé sous pression réduite. Le résidu est repris par du HC1 0,5 N jusqu'à pH 2-3. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle (4 X 15 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par une solution d'HC1 0.05 N (3 X 2 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour donner 360 mg d'amoxicilline-squalène sous la forme d'un solide amorphe blanc. IR (pur, cm-') v: 3500-3100, 2977, 1778, 1641, 1613, 1514, 1448, 1384, 1268, 1211; 'H NMR (300 MHz, acetone-d6) 6: 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H, NH), 7,58 (d, J= 7,5 Hz, 1H, NH) 7,28 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,79 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 5,68-5,60 (m, 2 H) ; 5,50 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 5.25-5.05 (m, 5H), 4,32 (s, 1 H); 2,42-2,30 (m, 2 H); 2,30-2,20 (m, 2 H), 2,15-1,90 (m, 16 H) ; 1,66 (s, 3 H) ; 1,59 (s, 15 H) 1,59 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H); MS (-APCI):m/z(%) = 746 (100) [M- H] .] Exemple 4 : Préparation de nanoparticules de lamoxicilline-SQ Les nanoparticules sont obtenues par la méthode de précipitation/évaporation de solvant, par analogie avec la méthode décrite dans Fessi H. et al, Int. J. Pharm., 55 ; 1989, Rl-R4. Une solution de 7,5 mg d'amoxicilline-squalénysée dans l'éthanol (1,0 mL) est ajoutée goutte à goutte à 1,5 mL d'eau MilliQ� sous agitation magnétique. Les particules se forment instantanément. Après 2 ou 3 minutes d'agitation, la suspension de nanoparticules est transférée dans un ballon de 50 mL taré et concentrée sous pression réduite au rotavapor (50-100 mbar à 20 °C pendant 10 min puis à 37 °C pendant environ 3-5 minutes) jusqu'à un poids de à 1,2 g. La solution est alors complétée jusqu'à 1,5 g en utilisant soit de l'eau MilliQ� soit une stérile. La taille des nanoparticules l'obtenues mesurée un nanosizer de Malvern (Zetasizer) est de 91 nm. Les nanoparticules ainsi obtenues ont une bonne stabilité en solution aqueuse (supérieure à 16 heures à 0 °C). Elles possèdent un indice de polydispersité (IPD) de 0,14. L'IPD a été déterminé selon les méthodes bien connues de l'homme du métier (par exemple, par analogie avec la méthode décrite dans Couvreur et al., Nanoletters, Vol. 6, n° 1l, pages 2544-2548, 2006).25 REVENDICATIONS1. Complexe formé d'au moins une molécule de bêta-lactamine couplée de manière covalente à au moins un radical hydrocarboné comprenant au moins 18 atomes de carbone et contenant au moins une unité isoprène figurée par la formule qui suit : 2. Complexe selon la revendication précédente, dans lequel le composé hydrocarboné comprend de 18 à 40 atomes de carbone, de préférence de 18 à 32 atomes de carbone. 3. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans 10 lequel le radical hydrocarboné est figuré par le radical de formule (I) qui suit : dans laquelle : - m1=1,2,3,4,5ou6; 15 - m2=0,1,2,3,4,5ou6;et - ' représente la liaison vers la molécule, dérivée de bêta-lactamine, étant entendu que lorsque m2 représente 0, alors m1 représente au moins 2. 6. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le radical hydrocarboné est le radical de formule (I) dans lequel m1 représente 1 et 20 m2 représente 2. 7. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la molécule de bêta-lactamine est figurée par la formule (II) : R, H (I) R COOHdans laquelle : - X représente un hétéroatome choisi parmi un soufre, un oxygène, un azote ou bien un groupe ùSùCH2ù ,ùCH2ùSù , ùCH2ù ou ù(CH2)2- ; - indique la présence éventuelle d'une double liaison ; - R représente un groupe aryle, -0-phényle, hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) R3 ; - R3 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy, lesdits groupes alkyle et alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupe hydroxyle, un groupe ùNR4R5, un groupe ùCOOR6, un groupe ùCONR4R5; - R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6 alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes hydroxyles ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un C1-C6 alkyle éventuellement 15 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou par un ou plusieurs groupes hydroxyles ; - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement ùCOOR6, ùNR4R5, =N-OCH3 ; - R2 représente un ou deux groupe(s) choisi(s) indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 20 alcoxy, lesdits groupes alkyle ou alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes hydroxyles ou par un groupe ù O-C(0)-Ci_6alkyle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans 25 lequel la molécule de bêta-lactamine, est choisie parmi la famille des pénicillines, des céphalosporines et des carbapenèmes. 7. Complexe selon la revendication précédente, dans lequel la molécule de bêta-lactamine, est choisie parmi l'amoxicilline, l'ampicilline, la pénicilline G, la céfotaxime, la floxacilline, la méthicilline, la dicloxacilline, la carbénicilline, la 30 mezlocilline.8. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les deux entités formant ledit complexe sont couplées par une liaison covalente de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide. 9. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, figuré 5 par le composé de formule (III) qui suit : O dans laquelle : X, R, et R2 sont tels que définis pour le composé de formule (II) et mi et m2 sont tels que définis pour le composé de formule (I) ; et 10 Z représente une liaison covalente de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide et L représente une liaison simple covalente ou un groupe C1-C4 alkylène. 10. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il possède l'aptitude de s'organiser spontanément à l'état de nanoparticules lorsqu'il est en présence d'un milieu aqueux. 15 11. Nanoparticules d'un complexe tel que décrit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Nanoparticules selon la revendication précédente, dont la taille moyenne varie de 30 à 500 nm, en particulier de 50 à 250 nm, voire de 100 à 400 nm. 13. Procédé de préparation de nanoparticules selon la revendication 11 ou 12 20 caractérisé en ce qu'il comprend au moins : - la dispersion d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans au moins un solvant organique, à une concentration suffisante pour obtenir, lors de l'ajout du mélange résultant, sous agitation, à une phase aqueuse, la formation instantanée de nanoparticules dudit complexe en suspension dans ladite phase aqueuse, et, le cas échéant, 25 l'isolement desdites nanoparticules. 14. Procédé de préparation selon la revendication précédente comprenant en outre une étape de lyophilisation. z H N\ X\~RZ // NCOOH O15. Lyophilisat comprenant au moins un complexe tel que défini selon les revendications 1 à 10 et/ou au moins des nanoparticules telles que définies selon la revendication 11 ou 12. 16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe tel que défini selon l'une des revendications 1 à 10 et/ou au moins des nanoparticules telles que définies selon la revendication 11 ou 12, éventuellement ledit complexe et/ou lesdites nanoparticules étant sous forme de lyophilisat tel que défini selon la revendication 15, en association avec au moins un véhicule pharmaceutique acceptable. 17. Complexe tel que défini selon l'une des revendications 1 à 10 et/ou de nanoparticules telles que définies selon l'une des revendications 11 ou 12, ledit complexe et/ou lesdites nanoparticules étant éventuellement sous forme d'un lyophilisat tel que défini selon la revendication 15, pour le traitement et/ou la prévention d'infections bactériennes sensibles aux bêta-lactamines.