Brevet FR2946341A1 — publié le 20101210

Nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant L'invention concerne des nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1 (de l'anglais � Sterol-O-Acyl Transferase-1 � également nommé ACAT-1 de l'anglais � Acylcoenzyme A Cholesterol Acyl Transferase �). Elle concerne également leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et, également, leur utilisation non thérapeutique. Les composés ayant une activité de type inhibitrice de SOAT-1 sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans la régulation des processus biologiques impliquant le cholestérol et ses dérivés. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et dans les maladies cardiovasculaires ou affections du système nerveux central. La plupart des effets biologiques des inhibiteurs de SOAT-1 sont médiés par la prévention de la synthèse d'esters de cholestérol par l'enzyme SOAT-1. Parmi les documents de l'art antérieur décrivant des molécules inhibitrices de SOAT-1, on peut, par exemple, citer W096/10559, EP0370740, EPO424194, US4623663, EP0557171, US5003106, EP0293880, EPO433662, US5106873 qui décrivent des composés permettant de soigner l'artériosclérose ou l'hypercholestérolémie. Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de SOAT-1, dans le traitement des maladies cardiovasculaires et, en particulier, de l'hypercholestérolémie et de l'artériosclérose, est également décrits par Kharbanda R. K. et al., dans Circulation. 2005, 11, 804. Le potentiel des inhibiteurs de SOAT-1 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer a également été rapporté dans la littérature, par exemple, par Puglielli, L. et al., dans Nature Neurosciences 2003, 6 (4), 345. Les brevets US613326, US6271268, W02005034931 décrivent, quant à eux, des composés inhibiteurs de SOAT-1 permettant d'inhiber la production de sébum. Dans le domaine de la dermatologie en particulier, il est particulièrement avantageux de prévenir la production excessive de sébum et toutes les conditions associées. Le sébum est produit par la glande sébacée. La plus grande concentration de glandes sébacées se situe sur le visage, les épaules, le dos et le cuir chevelu. Le sébum est sécrété à la surface de la peau, où il joue un rôle physiologique majeur, lié à la maintenance de la barrière cutanée et d'un microenvironnement permettant la régulation de la flore bactérienne et fongique cutanée. L'hyperproduction de sébum est, le plus souvent, associée à une peau ou un cuir chevelu d'apparence grasse, cause d'inconfort et d'une apparence dégradée. De plus, l'hyperproduction de sébum peut engendrer une dermite séborrhéique et est associée à une incidence ou une gravité accrues de l'acné. Les esters de cholestérol produits dans la glande sébacée par SOAT-1 sont une des composantes du sébum, parmi plusieurs classes de lipides dont les triglycérides, les esters de cires et les squalènes, comme décrit par Nikkari, T., dans J Invest Derm 1974, 62, 257. L'inhibition de cette enzyme ou d'autres acyltransférases peut donc permettre d'inhiber la production de sébum. Le brevet US6133326 décrit, notamment, l'inhibition du sébum par des inhibiteurs d'ACAT-1 (également nommée SOAT-1). Néanmoins, à ce jour, aucun traitement mettant en oeuvre de tels inhibiteurs n'est disponible dans le commerce. Les seuls traitements permettant de remédier ou de soulager les désordres liés à l'hyperséborrhée sont des traitements hormonaux systémiques ou le traitement systémique par l'acide 13-cis rétinoïque, traitements dont les effets secondaires limitent considérablement leur champ d'application. Il existe donc un besoin médical et cosmétique clair pour le traitement des affections et pathologies liées à l'hyperproduction de sébum. Dans ce contexte, la présente invention se propose de fournir de nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, qui soient des puissants inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, inhibiteurs de 20 l'enzyme SOAT-1 qui répondent à la formule générale (I) suivante : R3 (I) dans laquelle : - R1 représente un halogène, un groupe C 1-6 alkyle, C 3-7 cycloalkyle, C 1-6 alkyloxy, C 25 1-6 fluoroalkyle, C 1-6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C 3-7 cycloalkyle, - R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome, ou iode ou un groupe C 1-6 alkyle, C 3-7 cycloalkyle, C 1-6 alkyloxy, C 1-6 fluoroalkyle, C cycloalkyle, 1-6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C 3-7 - R4 et R5 sont différents l'un de l'autre et représentent individuellement: - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe C 1.6 alkyle éventuellement substitués par un à trois groupes Ra, - soit un groupe C 3.7 cycloalkyle ou un groupe ù(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, - R6 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle non substitué ou phényle substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, chlore et brome et les groupes C1-4 alkyle, C1-4 alkylethio, trifluorométhyle, hydroxyméthyle, mono-, di- et tri-fluorométhoxy, C1-4 alkyloxy, hydroxyle, COORb, CN, phénoxy, benzyloxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, - un groupe C2-12 alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ou atomes de fluor, - un groupe C3-7cycloalkyle ou un groupe ù(CH2)p- C3-7 cycloalkyle, - un groupe -(CH2)ri aryle dans lequel n est égal à 1, 2 ou 3 et le groupe aryle peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes Ra, - un groupe ù(CH2)ri Ar avec n égal à 1, 2 ou 3 et Ar qui représente un groupe phényle non substitué, naphtyle non substitué, ou un groupe phényle ou naphtyle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, chlore, iode ou brome et les groupes C1-6alkyle, hydroxyméthyle, mono-, di- ou trifluorométhyle, hydroxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle, C1-6alkyloxy, phénoxy, benzyloxy, mono-, di- ou trifluorométhoxy, - Ra représente soit un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe C 1.6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle, C 1.6 alkyloxy, C 1.6 alkylthio, C 1.6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy, un groupe ù(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, OH, COORb ou CN, - Rb représente un groupe C 1.6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle ou ù(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle - n est un entier égal à 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de mélange d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de base ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Ces acides peuvent être par exemple l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2- naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Pour une revue des sels physiologiquement acceptables voir Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use de Stahl et Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Les solvates ou hydrates pourront être obtenus directement à l'issue du procédé de synthèse, 20 le composé (I) étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un mono ou hémi-hydrate ou d'un solvate du solvant de réaction ou de purification. La présente invention inclus les composés pharmaceutiquement acceptables de formule (I) marqués isotopiquement dans lesquels un ou plusieurs atomes sont remplacés par 25 des atomes ayant le même numéro atomique mais une masse atomique ou un nombre de masse différent de la masse atomique ou du nombre de masse qui prédomine naturellement. Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans les composés de l'invention rassemblent les isotopes de l'hydrogène tels que 2H et 3H, du carbone tels que "C 13C et 14C, du chlore tel que 36C1, du fluor tel que 18F, de l'iode tel que 123I et 125I, de l'azote tel que 13N et 15N, de 30 l'oxygène tel que 150, l 'o et 180, du phosphore tel que 32P et du soufre tel que 35S. Des substitutions avec les isotopes émettant des positrons tels que "C 18F 150 et 13N peuvent être utiles dans les études de Tomographie à Emission de Positron pour étudier l'occupation des récepteurs. Dans le cadre de l'invention on entend par : - C b_c où b et c peuvent prendre des valeurs de 1 à 6, une chaine hydrocarbonée de b à c atomes de carbone, par exemple C 1.6 une chaine hydrocarbonée pouvant avoir 1 à 6 atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C 1.6 alkyle représente une chaine hydrocarbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyl, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle, - cycloalkyle, une chaine hydrocarbonée saturée cyclique éventuellement ramifiée, comportant de 3 à 7 atomes de carbone. A titre d'exemple un groupe C 3.7 cycloalkyle représente une chaine hydrocarbonée de 3 à 7 atomes de carbone par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, - alkyloxy, un groupe ûO-alkyle, - alkylthio, un groupe ûS-alkyle, - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor, - fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor. Est préféré le groupe (A) des composés de formule (I) ci-dessus définis, dans lesquels : - R1 représente un groupe C 1-6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle, C 1.6 alkyloxy, C 1.6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy ou plus favorablement un groupe chlore, methyle, ethyle, isopropyle, tertiobutyl, cyclopropyle ou CH2-cyclopropyle et plus préférentiellement R1 représente un groupe méthyle, ethyle, propyle, isopropyle, - R2 représente un atome de chlore, brome, methyle, ethyle, isopropyle, CH2-cyclopropyle, - R3 représente un atome d'hydrogène. Le groupe (B) des composés de formule (I) dont les substituant R1, R2, R3 et R6 sont définis ci-dessus dans la définition générale des composés de formule (I) ou dans le groupe préféré (A) et tels que les groupes R4 et R5 sont différents et représentent soit un atome d'hydrogène soit un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, cyclopropyle, cyclobutyle, methylene cyclopropyle et plus préférentiellement tels que R4 est un méthyle et R5 est un éthyle ou un propyle, est un groupe préféré. Le groupe (C) des composés de formule (I) dont les substituant RI, R2, R3, R4 et R5 sont définis ci-dessus dans la définition générale des composés de formule (I) ou dans les groupes préférés (A) ou (B) et tel que le groupe R6 représente un groupe phényle non substitué ou phényle substitué, en position méta ou para, par un atome de chlore, fluor, méthyle ou méthoxy, est un groupe particulièrement préféré. Les composés ci-dessous, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates et leurs conformères ou rotamères sont particulièrement préférés : N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(4-methyl-2, 5-dioxo-4-propyl-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)- acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(4-methyl-2, 5-dioxo-4-pentyl-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)- acetamide ; N-(2 ,6-Diethyl-phenyl) -2-(4-methyl-2 ,5 - dioxo -4-propyl-3-p-tolyl-imidazo lidin- 1 -yl)- acetamide ; 2- [3 -(4-Chloro -phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo -4-propyl-imidazolidin- 1 -yl] -N-(2,6- diisopropyl- phenyl)- acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(4-methoxymethyl-4-methyl-2, 5-dioxo-3-p-tolyl-imidazolidin- 1-yl)-acetamide. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale (I). Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé 25 général décrit dans le schéma 1 ci après. Schéma 1 R4 R3 R20 R5 ~,CI + HN,N-R6 R3 (I) Les composés de formule (I) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés par réaction des dioxo-imidazolidines de formule (III) avec les chloro-acétamides de formule (II), en présence d'une base, selon le Schéma 1 et par analogie, par exemple, aux réactions décrites dans Dunbar, B et al. Pharmazie 2002, 57 (7), 438, Pinza, M.et al., JMed Chem 1993, 36 (26), 4214, Coudert, P. et al. Pharm Acta Helv. 1991, 66 (5-6), 155 ou Usifoh, C. O.; Arch Pharm 2001, 334 (11), 366. Synthèses des intermédiaires (II) et (III) Les chloro-acétamides de formule générale (II) peuvent être préparés par une réaction entre des anilines de formule (VIII) et du chlorure de chloroacétyle en présence d'une base, par exemple comme décrit dans Davion, Y. et al. Heterocycles 2004, 63 (5), 1093 ou dans Juaristi, E. et al. J Org Chem 1999, 64 (8), 2914, comme illustré sur le Schéma2 ci-dessous dans lequel RI, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) : Schéma 2 O Cl R~ (VIII) Cl Cl Les dioxo-imidazolidines de formule générale (III) dans laquelle R4, R5, R6 sont tels que 20 définis ci-dessus pour les composés de formule (I), peuvent être préparés selon le Schéma 3 ci-dessous : Schéma 3 TMSCN NC HNùR6 KOCN O~ ~RR4R5 R4 R5 HNzNùR6 O R4R5 + H2N~R6 25 Les composés nitriles de formule (VI) sont obtenus à partir des cétones de formule (IV) mises en réaction avec les amines de formule (V) en présence de cyanure de triméthylsilane, conformément, par exemple, aux conditions décrites dans Matsumoto K. et al., Helv Chim Acta 2005, 88 (7), 1734-1753 ou Nieto M. J. et al., J Comb Chem 2005, 7 (2), 258-263. Les cétones (IV) et les amines (V) sont des composés commerciaux ou préparés selon des techniques bien connues de l'homme du métier. Les intermédiaires dioxo-imidazolidine de formule (III) peuvent être préparés par réaction des dérivés nitriles (VI) avec 1' isocyanate de potassium suivi d'un traitement en 10 milieu acide selon par exemple les conditions décrites dans le brevet DE 1032258. Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit de façon permanente, soit de façon temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés 15 attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, des alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans �Protective Groups in Organic Chemistry �, ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans � Protective Groups in Organic Synthesis �, 2nde édition, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et 20 Sons, 1991 et dans � Protecting Groups �, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et/ou hydrates, présentent des propriétés inhibitrices de l'enzyme SOAT-1. Cette activité inhibitrice sur l'enzyme SOAT-1 est mesurée selon un test enzymatique 25 primaire HepG2, comme décrit à l'exemple 3. Les composés préférés de la présente invention présentent une concentration permettant d'inhiber 50% de la réponse de l'enzyme (IC50) inférieure ou égale à 1000 nM, préférentiellement inférieure ou égale à 300 nM et, avantageusement inférieure ou égale à 50 nM. 30 La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ciûdessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. La présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, ou bien la dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite (désordres de la glande de Meibomius) ou encore de pathologies telles que l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose ou la maladie d'Alzheimer. Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acné. Les composés selon l'invention conviennent ainsi pour une utilisation dans les pathologies listées ci-dessus. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. Les compositions selon l'invention comprennent donc un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable, choisi selon la forme cosmétique ou pharmaceutique souhaitée et le mode d'administration choisi. Par support ou milieu physiologiquement acceptable, on entend un support compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, rectale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les compositions selon l'invention contiennent un composé selon l'invention, en quantité suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique, prophylactique ou cosmétique souhaité. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour lutter contre ou prévenir les peaux grasses ou cheveux gras ou cuir chevelu gras. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I), éventuellement sous forme d'un sel, solvate pharmaceutiquement acceptable et/ou hydrate, pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des caroténoïdes et, notamment, le (3-carotène ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des (3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas, ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles précédemment indiquées pour les composés de formule (I) s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments, compositions cosmétiques, pharmaceutiques et utilisation mettant en oeuvre les composés de l'invention. A titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, la préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention, est donnés ci-après, ainsi que des résultats d'activité biologique de tels composés. MODES OPERATOIRES Exemple 1 : 2-(2,4-Dioxo-1-p-tolvl-1,3-diaza-spiro [4.51 dec-3-vl)-N-(1-phenvl-butvl)-acetamide Etape 1.1 2-Methyl-2-p-tolylamino-butyronitrile Préparation selon le schéma 3 16m1 d'acide acétique sont ajoutés à 1.34g de 2-pentanone (15.5 mmol;léq) (produit de départ 1) suivi de 2g de p-toluidine (18.6mmol;1.2éq) (produit de départ 2) par portions. Aprés 30mn d'agitation 2.3m1 de triméthylsilylcyanide (17mmol;l.léq) sont ajoutés en maintenant la température de milieu inférieure à 30°C au moyen d'un bain de glace. Aprés 4h d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est versé sur 43m1 de NH4OH 28% à 0°C puis retour à température ambiante. De l'acétate d'éthyle est ajouté et la phase organique est extraite, séchée sur sulphate de sodium et concentrée sous vide. Le produit finale est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange heptane-acétate d'éthyle 90-10. On obtient le produit 2-Methyl-2-p-tolylamino-butyronitrile sous forme d'une huile. Etape 1.1 5-Methyl-5-propyl-1-p-tolyl-imidazolidine-2,4-dione 0.640g (7.81 mmol; 2éq) de cyanate de potassium sont ajoutés à une solution de 0.790g (3.9 mmol;1.0éq) de 2-Methyl-2-p-tolylamino-butyronitrile dans 7m1 d'acide acétique à 30°C. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant 18h. 10 ml d' HC1 10N puis 5 ml d'eau sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé à 90°C pendant 7H puis agité à température ambiante pendant 3 jours. Le milieu est versé sur de l'eau et agité pendant 24H. Le précipité est filtré et rincé abondamment par de l'eau puis séché à l' étuve sous vide à 40°C. On obtient le produit 5-Methyl-5-propyl-l-p-tolyl-imidazolidine-2,4-dione sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 158 °C Etape 1.1 N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(4-methyl-2,5-dioxo-4-propyl-3-p-tolyl-im idazolidin-1-yl)-acetamide Préparation selon le schéma 3 0.035 g (0.250 mmol; 1.1 éq) de carbonate de potassium sont ajoutés à une solution de 0.056 g (0.227 mmol; 1 éq) de 5-Methyl-5-propyl-l-p-tolyl-imidazolidine-2,4-dione et 0.064 g (0.250 mmol; 1.1 éq) de 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phenyl)-acetamide dans 3 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. 10mg de carbonate de30 potassium sont ajoutés et l'agitation est prolongée de 24H. Le milieu réactionnel est versé sur de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulphate de sodium puis concentrée à sec. Le produit est précipité par ajout d'éther éthylique et d' heptane. On obtient le N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(4-methyl-2,5-dioxo-4-propyl-3-p-tolyl- imidazolidin-1-yl)-acetamide sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 186°C. RMN (DMSO): 0.78 (3H,m); 1.13-1.06 (12H,m); 1.30-1.18 (1H,m); 1.35 (3H,$); 1.41-1.30 (1H,m); 1.54-1.46 (1H,m); 1.72-1.64 (1H,m); 2.34 (3H,$); 3.11-3.03 (2H,m); 4.33 (2H, m); 7.16-7.14 (2H,m); 7.16 (2H,d,J=8.l0Hz); 7.25-7.23 (1H,m); 7.28 (2H,d,J=8.l0Hz); 9.59 (1H,$) Préparation de l'intermédiaire 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide Synthèse selon le schéma 2 222 mL (1,59 mol) de triéthylamine sont ajoutés à 300 mL (1,59 mol) de 2,6-diisopropylphénylamine (Produit de départ 3) dans 1 litre de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis 127 mL (1,59 mol) de chlorure de chloroacétyle sont ajoutés, goutte à goutte. L'addition terminée, le bain de glace est enlevé et le milieu est agité 20 min. Il est, alors, versé dans de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est filtré sur un gâteau de silice (éluant : dichlorométhane). Le filtrat est évaporé puis trituré dans de l'heptane. 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 146-148°C. Exemple 2 L' exemple 2 est décrit dans le tableau 1 ci-dessous. Les composés sont synthétisés suivant les modes opératoires ci dessus, en remplaçant les produits de départs 1, 2 et 3 évoqués dans les exemples 1, 2 et 4 par les produits mentionnés dans le tableau 1. Produit Point RMN 1H-400Mhz (s=singulet, Exemple NOM de Produit de Produit de de d=doublet, t=triplet, départ départ 2 départ 3 fusion q=quadruplet, m=multiplet, 1 (°C) J=constante de couplage) N-(2,6- Diisopropyl- (DMSO) 0.78 (3H,m); 1.30-1.07 phenyl)-2-(4- (18H,m); 1.34 (3H,$); 1.50 methyl-2,5- (1H,m); 1.70 (1H,m); 2.33 Pyridin- 2,6- dioxo-4- 258- (3H,$); 3.08 (2H,m); 4.32 1 3- cyclohexanone Diisopropyl- pentyl-3-p- 260 (2H,m); 7.16-7.14 (2H,m); 7.16 ylamine phenylamine tolyl- (2H,d,J=8.10Hz); 7.25-7.23 imidazolidin- (1H,m); 7.25-7.23 (1H,m); 7.28 1-yl)- (2H,d,J=8.10Hz); 9.57 (1H,$) acetamide N-(2,6- (DMSO): 0.78 (3H,m); 1.13- Diisopropyl- 1.06 (12H,m); 1.30-1.18 phenyl)-2-(4- 6- (1H,m); 1.35 (3H,$); 1.41-1.30 methyl-2,5- Methox (1H,m); 1.54-1.46 (1H,m); 1.72- 2,6- dioxo-4- y- 229- 1.64 (1H,m); 2.34 (3H,$); 3.11- 2 cyclohexanone Diisopropyl- propyl-3-p- pyridin- 231 3.03 (2H,m); 4.33 (2H, m); tolyl- 3- phenylamine 7.16-7.14 (2H,m); 7.16 imidazolidin- ylamine (2H,d,J=8.10Hz); 7.25-7.23 1-yl)- (1H,m); 7.28 (2H,d,J=8.10Hz); acetamide 9.59 (1H,$) Tous les spectres de RMN (résonance magnétique nucléaire) sont en accord avec les structures proposées. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million. La référence interne est le tetraméthylsilane. Les abréviations suivantes sont utilisées : CDC13 = chloroforme deutérié, DMSO= diméthylsulphoxide deutérié. Exemple 3 : Tests biologiques Les composés de formule (I) selon l'invention ont été soumis à un test permettant d'évaluer leur activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme ACAT-1 inspiré de la publication suivante : �Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay : individual ACAT uniqueness �, J.lipid.Res (2004) vol 45, pages 378-386. Le principe de ce test est basé sur l'emploi du NBD-Cholestérol, un analogue du cholestérol dont la fluorescence dépend de son environnement. Quant celui-ci se trouve dans un environnement polaire, il est faiblement fluorescent alors que dans un environnement non polaire, il est fortement fluorescent. Le NBD-Cholestérol libre se localise dans les membranes cellulaires et est faiblement fluorescent dans cet environnement polaire. Quand le NBD- Cholestérol est estérifié par ACAT, l'ester de NBD-Cholestérol se localise dans les gouttelettes lipidiques non polaires et est alors fortement fluorescent. La méthode ci-après est appliquée : Les cellules HepG2 sont incubées en présence de NBD-cholestérol (1 �g/ml) et du composé de formule (I) à tester dans des plaques 96 puits noires à fond transparent à raison de 30000 cellules par puits. Après incubation 6h à 37°C, sous 5% CO2, le milieu est éliminé par retournement et les cellules sont lavées par 2 fois 100 �l de PBS. Après addition de 50 �l de tampon de lyse (NaPO4 10 mM, Igepal 1 %) les plaques sont agitées 5 min et lues en fluorescence (excitation 490 nm, émission 540nm) sur un appareil FUSION (Perkin Elmer). A titre illustratif, une IC50 de 9nM est obtenue pour le composé (1), une IC50 de 3nM est obtenue pour le composé (2). Exemple 4 : Formulations Diverses formulations contenant les composés selon l'invention sont données ci-après. 15 A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé 1 0,01 g 20 - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g 25 - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé 2 0,001 g - Glycérine 0,500 g 30 - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml 16 B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 1 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (d) Lotion - Composé 2 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Éthanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 2 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300") 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst") qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 1 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérol 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : R3 dans laquelle : - R1 représente un groupe C 1-6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle, C 1.6 alkyloxy, C 1.6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, - R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome, ou iode ou un groupe C 1-6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle, C 1.6 alkyloxy, C 1.6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, - R4 et R5 sont différents l'un de l'autre et représentent individuellement: - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe C 1.6 alkyle éventuellement substitués par un à trois groupes Ra, - soit un groupe C 3.7 cycloalkyle ou un groupe ù(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, - R6 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle non substitué ou phényle substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, chlore et brome et les groupes C1-4 alkyle, C1-4 alkylethio, trifluorométhyle, hydroxyméthyle, mono-, di- et tri-fluorométhoxy, C1-4 alkyloxy, hydroxyle, COORb, CN, phénoxy, benzyloxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, - un groupe C2-12 alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ou atomes de fluor, - un groupe C3_7cycloalkyle ou un groupe ù(CH2)p- C3_7 cycloalkyle, - un groupe -(CH2)ri aryle dans lequel n est égal à 1, 2 ou 3 et le groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ra, 25- un groupe û(CH2)ri Ar avec n égal à 1, 2 ou 3 et Ar qui représente un groupe phényle non substitué, naphtyle non substitué, ou un groupe phényle ou naphtyle substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, chlore, iode ou brome et les groupes C1-6alkyle, hydroxyméthyle, mono-, di- ou trifluorométhyle, hydroxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle, C1-6alkyloxy, phénoxy, benzyloxy, mono-, di- ou trifluorométhoxy, - Ra représente soit un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe C 1.6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle, C 1.6 alkyloxy, C 1.6 alkylthio, C 1.6 fluoroalkyle, C 1.6 fluoroalkyloxy, un groupe û(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, OH, COORb ou CN, - Rb représente un groupe C 1.6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle ou û(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, - n est un entier égal à 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs 15 conformères ou rotamères. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - R1 représente un groupe C1-6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou plus favorablement un groupe chlore, methyle, 20 ethyle, isopropyle, tertiobutyle, cyclopropyle ou CH2-cyclopropyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome, ou un methyle, ethyle, isopropyle, CH2-cyclopropyle, - R3 représente un atome d'hydrogène. 25 3. Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que Rl représente un chlore, methyle, ethyle, isopropyle, tertiobutyl, cyclopropyle ou CH2-cyclopropyle. 4. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que Rl représente un groupe méthyle, ethyle, propyle, isopropyle. 5. Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que les groupes R4 et R5 sont différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, cyclopropyle, cyclobutyle, ou un CH2 cyclopropyle. 30 6. Composés selon la revendication 5 caractérisés en ce que le groupe R4 est un méthyle et R5 est un éthyle ou un propyle. 7. Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que le groupe R6 5 représente un groupe phényle non substitué ou phényle substitué, en position méta ou para, par un atome de chlore, fluor, méthyle ou méthoxy. 8. Composés selon la revendication 1 choisis parmi les composés ci-dessous, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, conformères et rotamères : 10 N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(4-methyl-2, 5-dioxo-4-propyl-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)- acetamide N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(4-methyl-2, 5-dioxo-4-pentyl-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)- acetamide N-(2 ,6-Diethyl-phenyl)-2-(4-methyl-2 ,5 - dioxo -4-propyl-3-p-tolyl-imidazo lidin- 1 -yl)- 15 acetamide 2- [3 -(4-Chloro -phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo -4-propyl-imidazolidin- 1 -yl] -N-(2 ,6- diisopropyl- phenyl)- acetamide N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(4-methoxymethyl-4-methyl-2, 5-dioxo-3-p-tolyl-imidazolidin-1-yl)-acetamide 20 9. Composés selon l'une des revendications précédentes, en tant que médicaments. 10. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 30 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 est comprise entre 0, 01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 25 13. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une application topique. 15. Composition selon la revendication 14 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. 16. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à la revendication 13 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, la dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite, l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose et la maladie d'Alzheimer. 18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament pour traiter l'acné.25