Brevet FR2939326A1 — publié le 20100611

-1 �Procédé et dispositif de contrôle d'une cristallisation� La présente invention concerne un procédé de contrôle d'une cristallisation ou d'une recristallisation d'une matière solide. Elle concerne 5 aussi un dispositif mettant en oeuvre ce procédé. Le domaine technique de l'invention est plus particulièrement mais de manière non limitative l'étude, au sein d'un calorimètre, de la cristallisation ou de la recristallisation d'un échantillon de matière solide, notamment pour déterminer un taux d'amorphe de cet échantillon, ou pour déterminer un 10 taux d'une phase cristalline qui recristallise, ou encore pour optimiser les conditions expérimentales de cristallisation de cet échantillon. Ces dernières années les industries pharmaceutiques et agroalimentaires ont montré un intérêt particulier envers les corps 15 amorphes. On entend par corps amorphe un corps de préférence solide et qui n'est pas cristallisé. Les amorphes sont recherchés pour leurs propriétés physico-chimiques et mécaniques intéressantes, telles que : - leur solubilité, car ils présentent une meilleure solubilité que leurs homologues cristallins, ou 20 - leur propriété viscoélastique, utilisée notamment dans les procédés de compression, ou - leur grande mobilité moléculaire, qui leur confère une plus grande instabilité physique et chimique. Souvent, leur présence n'est pas désirable et peut avoir des 25 conséquences dramatiques sur la qualité du produit fini, notamment si ce produit est sous forme de poudre. L'amorphe peut être généré lors d'opérations unitaires telles que le broyage, la lyophilisation ou la nébulisation. L'amorphe ainsi généré peut subir sous l'effet d'une humidité ou d'une température une cristallisation et causer la prise en masse lors de 30 la fabrication ou le stockage du produit. Par exemple, dans le cas des produits destinés à la voie pulmonaire, la présence de faibles quantités d'amorphe peut causer l'agglomération des particules entre elles lors de 2939326 -2- l'inhalation, ce qui empêche le principe actif (PA) d'atteindre les alvéoles pulmonaires et diminue de ce fait son effet thérapeutique. La recherche et la mise au point de méthodes fiables de détermination du taux d'amorphe dans les matières premières ou dans les produits finis ont toujours été un souci constant des industriels dans ce domaine. La propension de l'amorphe à cristalliser sous l'effet de la température ou de la pression est mise à profit pour mesurer le taux d'amorphe d'un produit. L'analyse thermique est l'une des méthodes de prédilection pour mesurer le taux d'amorphe. On connaît un procédé pour cristalliser un amorphe sec à température constante en ampoule fermée et sous humidité relative (HR) contrôlée par un saturateur contenant une solution saline saturée. Les traces (TT) de l'activité thermique du phénomène sont suivies dans un microcalorimètre isotherme (ITC). Cette méthode est largement adoptée par les industriels et particulièrement dans le secteur pharmaceutique, pour déterminer de faibles taux d'amorphe présent dans les matières premières ou dans un produit fini. Dans un tel procédé, un échantillon partiellement amorphe est placé dans une ampoule calorimétrique fermée, dans laquelle on ajoute un saturateur ouvert qui contrôle l'humidité désirée au sein de l'ampoule de mesure. L'ensemble est introduit dans un microcalorimètre, l'ampoule reste en position d'équilibre pendant environ 30 min puis elle est abaissée en position de mesure. Le saturateur contient une solution d'eau saturée d'un sel à activité d'eau définie et constante, imposant ainsi une Humidité Relative (HR) fixe dans la phase vapeur de l'ampoule, au-dessus de l'échantillon. En référence à la figure 1, dès l'introduction du saturateur dans l'ampoule de mesure, l'échantillon sec et partiellement amorphe subit les transformations suivantes : - phase référencée 1 : Hydratation par la phase vapeur : l'échantillon sec adsorbe l'humidité de la phase vapeur de l'ampoule. Ce phénomène est 30 exothermique. Les molécules d'eau s'évaporent du saturateur pour maintenir la pression de vapeur constante, et ce phénomène est endothermique. L'activité thermique du phénomène lors de cette phase de 2939326 -3 sorption de l'eau sur l'amorphe et évaporation du saturateur tend vers zéro, au fur et à mesure que l'équilibre s'établit. - phase référencée 2 : lorsque l'échantillon amorphe atteint son Humidité Relative Critique, il se dissout: ce phénomène est endothermique mais il est 5 accompagné d'hydratation des molécules dissoutes (phénomène exothermique). La chaleur globale peut aussi bien apparaître endothermique qu'exothermique, selon les propriétés de l'échantillon analysé. - phase référencée 3 : après s'être dissout, l'échantillon recristallise et 10 expulse l'eau absorbée jusqu'à son Humidité Relative Critique. L'eau expulsée lors de la cristallisation de l'amorphe mouille le cristal formé puis s'évapore, causant une augmentation de l'Humidité Relative de la phase vapeur de l'ampoule au-delà de la valeur fixée par le saturateur. Il s'ensuit une condensation de l'eau dans le saturateur à partir de la phase vapeur 15 jusqu'à ce que l'équilibre soit atteint. A l'équilibre, l'Humidité Relative dans l'ampoule est fixée par le saturateur. La masse d'eau expulsée et condensée dans le saturateur correspond donc à la différence entre la teneur en eau de l'amorphe et celle du cristallin à l'humidité de cristallisation. Elle est variable d'une mesure à l'autre car elle dépend de la masse de l'amorphe dans 20 l'échantillon. Ce procédé selon l'état de la technique comprend : - une mesure de l'activité thermique dQ/dt de l'ampoule au sein du microcalorimètre, ladite mesure donnant une courbe telle que celle représentée sur la figure 1, et 25 - une déduction de la quantité de chaleur Qtot reçue ou cédée par le système compris dans l'ampoule pendant la phase 3, par intégration de l'activité thermique sur l'intervalle de temps 4 correspondant au pic d'activité thermique de la phase 3, - une détermination de la masse m de matière amorphe de l'échantillon. Les chaleurs d'évaporation et de condensation de l'eau expulsée étant égales en valeur absolue, la chaleur Qtot mesurée lors de cette phase 3 est attribuée par l'état de l'art à la chaleur cristallisation de l'amorphe Qcr1s et 2939326 -4 donc considérée proportionnelle à la masse d'amorphe cristallisée selon l'équation : Qtot = Qcris = OHcris *m Où 4Hcrs est l'enthalpie de cristallisation de l'amorphe. On détermine donc la 5 masse m selon l'équation : m = Qcris/ AHcris = Qtot / AHcris Les inventeurs ont démontré qu'un tel procédé de détermination de la masse m manque de précision, et proposent un nouveau procédé et dispositif permettant de résoudre ce problème de précision de la 10 détermination de la masse m de matière amorphe de l'échantillon. Cet objectif est atteint avec une utilisation d'une source de vapeur dans un système isotherme pour contrôler la cristallisation ou la recristallisation d'un échantillon de matière solide, initialement au moins en 15 partie amorphe et/ou au moins en partie cristalline, contenu dans le système à pression de vapeur contrôlée par la source de vapeur, ladite source de vapeur comprenant au moins un solvant de cristallisation de ladite matière solide, dont la diffusion de vapeur entraine la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon, ladite source de vapeur étant telle que 20 les quantités de chaleurs échangées au sein du système pendant la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon autres que la chaleur de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon sont inférieures à environ 10%, notamment 5%, avantageusement 1% de la chaleur de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon. 25 Selon un mode de réalisation avantageux, le système isotherme est fermé. Par système fermé, on désigne par exemple... tout enceinte ou ensembles d'enceintes fermées hermétiquement et permettant un échange de chaleur : cellule calorimétrique, cupule de mesure DSC... Par pression de vapeur contrôlée par la source de vapeur, on désigne 30 le fait d'imposer ou d'atteindre la pression de vapeur critique pour la cristallisation de l'amorphe par la source de vapeur appropriée, telle que définie ci-après. 2939326 -5 La source de vapeur peut comprendre un soluté dissout dans au moins un solvant de cristallisation : - ledit soluté étant en quantité inférieure à la quantité nécessaire à la saturation du soluté dans ledit solvant, ou 5 - ledit soluté étant à saturation dans ledit solvant, le soluté dissout dans ledit solvant ayant un temps de latence de cristallisation supérieur à un temps de latence de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon de sorte que le soluté ne cristallise qu'après la fin de la cristallisation ou de la recristallisation de l'échantillon. 10 Selon un mode de réalisation, ledit soluté ne présente pas de chaleur de solvatation dans ledit solvant. Selon un autre mode de réalisation, ledit soluté est en quantité inférieure à la quantité nécessaire à la saturation du soluté dans ledit 15 solvant et ledit soluté ne présente pas de chaleur de solvatation dans ledit solvant. Selon un autre mode de réalisation, ledit soluté étant à saturation dans ledit solvant, le soluté dissout dans ledit solvant ayant un temps de latence de cristallisation supérieur à un temps de latence de cristallisation ou de 20 recristallisation de l'échantillon de sorte que le soluté ne cristallise qu'après la fin de la cristallisation ou de la recristallisation de l'échantillon et ledit ne présente pas de chaleur de solvatation dans ledit solvant. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, ledit solvant dans 25 la source de vapeur ne comprend aucun soluté dissout, et notamment la source de vapeur ne comprend aucun soluté dissout. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, ledit solvant dans la source de vapeur ne comprend de préférence aucun sel dissout, et 30 notamment la source de vapeur ne comprend aucun sel dissout. 2939326 -6 Dans une variante, la source de vapeur peut être un unique solvant pur, de préférence sélectionné parmi de l'eau pure ou un solvant organique tel que du méthanol ou de l'éthanol. Par solvant pur, on peut désigner tout solvant aqueux ou organique 5 permettant la cristallisation de l'amorphe tels que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'acétonitrile, le n-propanol, l'alcool n-butylique, le THF, le chloroforme, le toluène...Cette liste n'est pas exhaustive. Dans une autre variante, la source de vapeur peut comprendre un 10 mélange de solvants de préférence sélectionnés parmi de l'eau ou un solvant organique tels que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'acétonitrile, le n-propanol, l'alcool n-butylique, le THF, le chloroforme, le toluène... En particulier le mélange �méthanol-éthanol � ou � eau-éthanol � ou encore � eau-méthanol � ou � glycérol-méthanol�. 15 De manière générale le pourcentage du mélange avantageux dépend de la nature de l'amorphe à cristalliser et des solvants utilisés. Dans le cas de mélanges �méthanol-éthanol � ou � eau-éthanol � ou encore � eau-méthanol �, la cristallisation du lactose peut avoir lieu dans toutes les proportions du mélange. Pour le mélange� glycérol-méthanol �, la 20 cristallisation du saccharose n'a été observée que pour des mélanges dont le pourcentage de méthanol est supérieur à 65% en poids. L'échantillon de matière peut comprendre initialement (c'est à dire avant la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon) 25 - un échantillon purement amorphe, - un cristal initialement polymorphe ou pseudo-polymorphe, la recristallisation comprenant un passage d'une phase cristalline à une autre phase cristalline d'une partie ou de la totalité de l'échantillon, ou - un mélange amorphe et cristallin, Selon un mode de réalisation de l'invention, l'utilisation comprend de préférence en outre une détermination du taux d'amorphe de l'échantillon. 30 2939326 -7 Le système fermé peut comprendre des moyens de limitation de la diffusion de vapeur. La limitation de la diffusion de vapeur est obtenue par tout moyen physicochimique (ex diffusion à travers une membrane) ou mécanique (diamètre, longueur du capillaire de diffusion) mis en oeuvre, 5 afin de limiter la vitesse de sorption de ladite vapeur sur l'échantillon. La limitation de la vitesse de diffusion peut être agencée pour que la cristallisation ou la recristallisation démarre uniquement lorsque le système a atteint une température d'équilibre et que la mesure de la chaleur de 10 cristallisation ne soit pas perturbée. La source de vapeur peut être contenue dans un capillaire, et/ou La source de vapeur peut être absorbée dans un support non soluble dans ledit solvant de cristallisation, et/ou 15 La source de vapeur peut être contenue dans un réservoir séparé de l'échantillon par une paroi poreuse limitant la diffusion de vapeur du réservoir vers l'échantillon de matière. Suivant encore un autre aspect de l'invention, il est proposé un procédé 20 de contrôle d'une cristallisation ou d'une recristallisation comprenant : une diffusion de vapeur d'au moins un solvant de cristallisation dans un système isotherme, ledit système comprenant un échantillon de matière solide et une source de vapeur diffusant la vapeur, la matière solide étant initialement au moins en partie amorphe et/ou au moins 25 en partie cristalline, - une cristallisation ou une recristallisation de l'échantillon sous l'effet de la vapeur diffusée, - au moins pendant la cristallisation ou la recristallisation, une mesure de chaleur reçue ou cédée par le système, 30 la source de vapeur comprenant ledit solvant de cristallisation de ladite matière solide, procédé selon l'invention dans lequel pendant la cristallisation ou la recristallisation les quantités de chaleurs échangées au 2939326 -8 sein du système autres que la chaleur de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon sont inférieures à environ 10%, notamment 5%, avantageusement 1% de la chaleur de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon. 5 La source de vapeur peut comprendre un soluté dissout dans ledit solvant de cristallisation : -ledit soluté étant en quantité inférieure à la quantité nécessaire à la saturation du soluté dans ledit solvant, ou 10 - ledit soluté étant à saturation dans ledit solvant, le soluté dissout dans ledit solvant ayant un temps de latence de cristallisation supérieur à un temps de latence de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon de sorte que le soluté ne cristallise qu'après la fin de la cristallisation ou de la recristallisation de l'échantillon, ou 15 - la source de vapeur comprenant un soluté dissout dans ledit solvant de cristallisation, ledit soluté ne présentant pas de chaleur de solvatation dans ledit solvant. Le soluté a pour rôle d'abaisser la pression de vapeur et d'être proche de la pression critique de cristallisation de l'amorphe, tandis que la 20 limitation de la vitesse de diffusion de la vapeur permet d'éviter que la sorption se fasse trop vite et que les phases de sorption et de cristallisation ne soient confondue ce qui empêche une bonne intégration. La limitation de la diffusion est indispensable que l'on utilise un solvant pur ou une solution avec un soluté. 25 Le soluté peut être un solide soluble dans le solvant ou un liquide miscible dans le solvant. Le soluté peut être de nature identique à celle de l'échantillon de matière solide à cristalliser ou à recristalliser comme le montre la figure 13 où un échantillon de saccharose est cristallisé avec une solution 30 méthanolique saturée en saccharose, ou encore, un échantillon de lactose, cristallisé avec une solution méthanolique saturée en lactose présenté dans la figure 14. L'utilisation d'une solution saturée en soluté de nature 2939326 -9 identique à celle de l'échantillon a l'avantage de maintenir le cristal formé sous une pression de vapeur suffisamment importante pour cristalliser l'amorphe (la pression de vapeur critique de dissolution/cristallisation de l'amorphe étant inférieure à la partie de l'échantillon déjà cristallisé) et de 5 ne pas risquer d'exposer le cristal formé à une pression de vapeur supérieure à sa pression critique de dissolution et donc risquer de dissoudre le cristal lors de phase de cristallisation. Si la pression de vapeur critique de dissolution � du cristal formé � (la forme cristalline de l'échantillon à cristalliser) est connue, tout autre soluté 10 peut également être utilisé à une concentration telle que la pression de vapeur imposée par la solution dudit soluté dans le saturateur n'excède pas la pression de vapeur critique de dissolution de la partie de l'échantillon déjà cristallisé comme le montre la figure 15, où un échantillon de saccharose est cristallisé avec une solution méthanolique saturée en 15 lactose, le lactose étant un soluté de nature différente de l'échantillon à cristalliser. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, ledit solvant dans la source de vapeur ne comprend aucun soluté dissout. Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, ledit solvant dans la source de vapeur ne comprend de préférence aucun sel dissout. 25 Dans une variante, la source de vapeur peut être un unique solvant pur, de préférence sélectionné parmi de l'eau pure ou un solvant organique tel que du méthanol ou de l'éthanol. Dans une autre variante, la source de vapeur est un mélange de 30 solvants de préférence sélectionnés parmi de l'eau pure ou un solvant organique tel que du méthanol ou de l'éthanol, en particulier le mélange �méthanol-éthanol � ou � eau-éthanol � ou encore � eau-méthanol �. 20 2939326 - 10 L'échantillon de matière peut comprendre initialement (c'est à dire avant la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon) : - un échantillon purement amorphe. - un cristal initialement polymorphe ou pseudo-polymorphe, la 5 recristallisation comprenant un passage d'une phase cristalline à une autre phase cristalline d'une partie ou de la totalité de l'échantillon, ou - un mélange amorphe et cristallin, 10 Le procédé selon l'invention comprenant de préférence en outre une détermination du taux d'amorphe de l'échantillon. La mesure de chaleur peut comprendre une mesure de flux de chaleur échangé avec le système ou une mesure de l'activité thermique du 15 système. Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre une limitation d'une vitesse de la diffusion de vapeur dans le système : - la diffusion de vapeur peut comprendre une diffusion de vapeur 20 dudit un solvant de cristallisation contenu dans un capillaire, et/ou - la diffusion de vapeur peut comprendre une diffusion de vapeur dudit solvant de cristallisation absorbé dans un support non soluble dans cet au moins un solvant, et/ou - la diffusion de vapeur peut comprendre une diffusion de vapeur dudit solvant de cristallisation contenu dans un réservoir séparé de l'échantillon par une paroi poreuse limitant la diffusion de vapeur du réservoir vers l'échantillon de matière. Le procédé selon l'invention peut comprendre avant la mesure une stabilisation de la température du système jusqu'à ce que le système 25 30 2939326 -11 atteigne une température d'équilibre, le système restant à cette température d'équilibre pendant la mesure, la limitation de la vitesse de diffusion étant de préférence agencée pour que la cristallisation ou la recristallisation démarre uniquement lorsque le système a atteint la 5 température d'équilibre. Suivant encore un autre aspect de l'invention, il est proposé un dispositif de contrôle d'une cristallisation ou d'une recristallisation, comprenant : 10 - des moyens pour recevoir un échantillon de matière solide initialement au moins en partie amorphe et/ou au moins en partie cristalline et pour recevoir une source de vapeur comprenant au moins un solvant de cristallisation de ladite matière solide, les moyens de réception étant agencés pour que l'échantillon de matière 15 et la source de vapeur forment un système isotherme, les moyens de réception étant en outre agencé pour que de la vapeur diffusée par la source déclenche une cristallisation ou une recristallisation de l'échantillon, et des moyens pour mesurer une chaleur reçue ou cédée par le 20 système, le dispositif selon l'invention comprenant en outre des moyens pour limiter une vitesse de la diffusion de vapeur dans le système. Les moyens de limitation de la vitesse de diffusion peuvent 25 comprendre : - un capillaire prévu pour contenir la source de vapeur, et/ou - un support non soluble dans ledit solvant et prévu pour absorber la source de vapeur, et/ou 30 2939326 - 12 - une paroi poreuse séparant l'échantillon et un réservoir prévu pour contenir la source de vapeur, ladite paroi étant agencée pour limiter la diffusion de vapeur du réservoir vers l'échantillon de matière. 5 Les moyens de réception peuvent comprendre des moyens pour stabiliser une température du système jusqu'à ce que le système atteigne une température d'équilibre, les moyens de limitation de la vitesse de diffusion étant de préférence agencés pour que la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon démarre uniquement lorsque le système a 10 atteint la température d'équilibre. Le dispositif selon l'invention peut comprendre en outre des moyens pour déterminer un taux d'amorphe de l'échantillon, à partir d'une mesure effectuée par les moyens de mesure. 15 Description des figures et modes de réalisation D'autres avantages et particularités de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée de mises en oeuvre et de modes de réalisation nullement limitatifs, et des dessins annexés suivants : 20 - la figure 1 illustre une courbe d'activité thermique selon l'état de la technique antérieure ; les figures 2A et 2B sont obtenues pour différentes masses d'amorphe. - la figure 2A représente des courbes d'activité thermique de 25 trois échantillons purement amorphes (échantillon 1, 3, 5), ces courbes étant obtenues selon le procédé de l'état de la technique antérieure. Les échantillons sont du lactose fermé. Les masses des échantillons sont respectivement 5,9mg (échantillon 1), 11,2mg (échantillon 3) et 20,4mg 30 (échantillon 5). Les chaleurs de cristallisation Qcrs de chacun des échantillons sous les pics "a", "b" et "c" sont 5 10 15 20 25 30 2939326 - 13 û respectivement de 78,8m3 (échantillon 1), de 306,3mJ (échantillon 3) et de 701,OmJ (échantillon 5) ; - la figure 2B représente une droite d'étalonnage d'une chaleur de cristallisation QC1s d'un échantillon purement amorphe en fonction de la masse m de cet échantillon, la chaleur Qcris étant calculée selon le procédé de l'état de la technique antérieure ; - la figure 3 représente schématiquement un mode de réalisation préférentiel de dispositif selon l'invention ; - la figure 4 illustre un premier mode de réalisation d'ampoule calorimétrique fermée en verre pour le dispositif de la figure 3; - la figure 5 illustre un deuxième mode de réalisation d'ampoule calorimétrique fermée en verre pour le dispositif de la figure 3 ; - la figure 6 illustre un troisième mode de réalisation d'ampoule calorimétrique fermée en verre pour le dispositif de la figure 3 les figures 7 à 11 sont des courbes d'activité thermique de différents échantillons partiellement amorphes, ces courbes étant obtenues par un premier mode de réalisation de procédé selon l'invention ; les figures 12 et 13 sont des courbes d'activité thermique de différents échantillons partiellement amorphes, ces courbes étant obtenues par un deuxième mode de réalisation de procédé selon l'invention ; - les figures 14 et 15 sont des courbes d'activité thermique de différents échantillons partiellement amorphes, ces courbes étant obtenues par un deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention ; la figure 16 illustre des courbes d'activité thermique de différents échantillons partiellement amorphes sous pression 2939326 - 14 û de vapeur du méthanol pur ou en mélange avec différentes proportions de glycérol. Le pic 26a représente la chaleur de cristallisation de 2O,79mg de saccharose sous la pression de vapeur de 1OOpL de méthanol pur. Le pic 26b représente la chaleur de cristallisation de 11,51mg de saccharose sous la pression de vapeur d'une solution de 100 pl de méthanol dans laquelle est dissout du glycérol dans une proportion de 1g de méthanol pour O,33g de glycérol. Le pic 26c représente la chaleur de cristallisation de 11,37mg du saccharose sous la pression de vapeur d'une solution de 1OOpL de méthanol dans laquelle est dissout du glycérol dans une proportion de 1g de méthanol pour O,67g de glycérol. Le pic 26d représente la chaleur de cristallisation de 11,52mg de saccharose sous la pression de vapeur d'une solution de 1OOpL de méthanol dans laquelle est dissout du glycérol dans une proportion de O,7g de méthanol pour O,9g de glycérol ; les figures 17 et 18 illustrent différentes courbes d'activités thermiques de différents échantillons purement amorphes, et les figures 19 et 20 représentent des droites d'étalonnage d'une chaleur de cristallisation Qcris des échantillons des figures 17 et 18 en fonction de la masse m de ces échantillons, la chaleur Q�;S étant calculée par un procédé selon l'invention. 25 En références aux figures 1 et 2, les inventeurs ont commencé par démontrer le manque de précision d'un procédé de détermination de la masse d'amorphe m d'un échantillon tel que décrit précédemment dans la partie intitulée � état de la technique antérieure �. Pour cela, on met en oeuvre plusieurs fois de suite la mesure de la 30 chaleur Qcris selon ce procédé de l'état de la technique pour différentes masses connues d'amorphes m de lactose, et on établit une droite d'étalonnage de cette chaleur Qcris en fonction des masses m croissantes. 5 10 15 20 2939326 -15 Dans les exemples présentés à la figure 2A, la chaleur de cristallisation QC1s représentée par le pic "a" est obtenue par intégration de la surface sous le pic de cristallisation "a" et elle est directement proportionnelle à la masse m de l'échantillon. Les mesures sont réalisées à 25°C. Le saturateur 5 contrôle l'Humidité Relative à 38%. La solution saline saturée du saturateur est une solution de NaI. La droite de régression linéaire de la représentation des chaleurs de cristallisation Qor;s en fonction de la masse m de l'échantillon amorphe est présentée sur la figure 2B. La régression linéaire donne un très bon coefficient de corrélation 10 R2=1. L'ordonnée à l'origine utilisée pour le calcul du taux d'amorphe, devrait être nulle. Elle a cependant ici une valeur très élevée et une signification physique aberrante : pour m inférieur à 4 milligrammes, la cristallisation devient endothermique l Selon les inventeurs de la présente demande de brevet, dans l'état de 15 la technique antérieure, l'utilisation inappropriée d'une solution saline saturée est à l'origine de biais importants et inacceptables pour la quantification de la masse m d'amorphe, car dans ce cas l'hypothèse selon laquelle : [la quantité de chaleur Qtot reçue ou cédée pendant la cristallisation de 20 l'échantillon par le système comprenant l'échantillon et la solution saline saturée] est égale à [la chaleur de cristallisation Qcris de la partie amorphe de l'échantillon] est fausse. 25 On va maintenant décrire, en référence aux figures 3 et 4, un mode de réalisation préférentiel de dispositif 5 de contrôle d'une cristallisation ou d'une recristallisation selon l'invention, comprenant un premier mode de réalisation d'ampoule calorimétrique fermée 7 en verre. 30 Le dispositif 5 comprend un calorimètre 6. Le calorimètre 6 est un microcalorimètre de type � TA Instruments 2277 Thermal Activity Monitor �. Le microcalorimètre 6 comprend un logement pour l'ampoule 2939326 - 16- 7. Le microcalorimètre 6, le logement et l'ampoule 7 forment des moyens pour recevoir un système 8. Le système 8 comprend tout le contenu de l'ampoule, notamment un échantillon de matière solide 9, une source de vapeur 10, et de la vapeur 14. L'ampoule 7 contient l'échantillon de matière 5 solide 9 et la source de vapeur 10. L'échantillon de matière solide 9 est initialement au moins en partie amorphe et/ou au moins en partie cristalline lorsqu'il est placé dans l'ampoule, c'est-à-dire avant toute cristallisation ou recristallisation de l'échantillon 9 se déroulant au sein du dispositif 5 et avant toute mesure mis en oeuvre au moyen du dispositif 5. La source de 10 vapeur 10 est une solution comprenant au moins un solvant de cristallisation de ladite matière solide 9, et est agencée pour diffuser de la vapeur 14 de cet au moins un solvant dans l'ampoule 7. Un solvant de cristallisation de la matière solide est un solvant qui peut déclencher une cristallisation ou une recristallisation de cette matière. Typiquement, la 15 cristallisation ou la recristallisation est déclenchée pour une pression de vapeur de cet au moins un solvant environnant la matière solide égale ou supérieure à une pression critique Pc de cristallisation ou de recristallisation. Le microcalorimètre 6 comprend en outre des moyens 11 de stabilisation de la température du système 8, ces moyens 11 entourant le 20 logement et l'ampoule 7, ces moyens 11 étant agencés pour refroidir ou réchauffer le système 8 jusqu'à ce que le système atteigne une température d'équilibre, les moyens 11 étant en outre agencés pour maintenir la température du système à cette température d'équilibre ; ainsi, le microcalorimètre 6 est agencé pour que l'échantillon de matière 9 et la 25 source de vapeur 10 forment un système 8 isotherme, maintenue à la température d'équilibre. Pour maintenir la température du système 8 à la température d'équilibre, le microcalorimètre 6 est agencé pour échanger avec le système 8 de l'énergie sous la forme de quantité de chaleur Q (référencée 12), le microcalorimètre 6 cédant ou recevant de la chaleur Q 30 selon qu'une réaction respectivement endothermique ou exothermique se déroule au sein du système 8. Les moyens 11 comprennent typiquement un module à effet Peltier. 2939326 -17 Les moyens 11 sont en outre agencés pour mesurer en continu la quantité de chaleur Q, 12 ou plus précisément le flux de chaleur P = dQ reçu(e) ou cédé(e) par le système 8. En outre, l'ampoule 7 comprend un couvercle 13 pour enfermer le 5 système 8 à l'intérieur du l'ampoule 7 ; ainsi, le microcalorimètre 6 est agencé pour que l'échantillon de matière 9 et la source de vapeur 10 forment un système 8 fermé, c'est-à-dire un système n'échangeant pas de matière. Le système 8 ne cède ni ne reçoit de quantité de matière. L'ampoule 7 du microcalorimètre 6 est agencée pour que la vapeur 10 14 diffusée par la source 10 entre en contact avec l'échantillon 9 et déclenche ainsi une cristallisation ou une recristallisation de l'échantillon 9. L'ampoule 7 comprend en outre des moyens 15 pour limiter une vitesse de la diffusion de vapeur 14 dans le système 8. Une limitation de la vitesse de diffusion de la vapeur 14 dans le 15 système 8 limite, diminue, freine, ralentie ou restreint la vitesse de diffusion par rapport au cas où la source de vapeur 10 se trouverait dans une grande coupelle ou un Becher débouchant directement sur l'échantillon 9. Les moyens 15 comprennent un capillaire 16 contenant la source de vapeur 10. L'échantillon 9 est placé sur une grille 20, de manière à être 20 située au dessus de l'extrémité 21 du capillaire 16 par laquelle la vapeur 14 sort du capillaire et est diffusée. Ainsi, une force de capillarité retient ledit solvant dans le capillaire 16 et limite sa diffusion dans le système 8 autour de l'échantillon. Les moyens 15 comprennent en outre un bouchon de matière 17 25 situé à l'extrémité 21 du capillaire 16 par laquelle la vapeur 14 est diffusée. Le bouchon 17 est une paroi poreuse qui sépare l'échantillon 9 et la partie 18 du capillaire contenant la source de vapeur 10, ladite paroi 17 étant agencée pour limiter la diffusion de vapeur 14 de la partie 18 vers l'échantillon de matière 9. Autrement dit, cette paroi 17 freine le passage de 30 vapeur dudit solvant, du capillaire 16 vers l'échantillon de matière 9. 2939326 - 18 Les moyens 15 sont agencés pour que la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon 9 démarre uniquement lorsque le système 8 a atteint la température d'équilibre. Enfin, le dispositif 5 comprend en outre des moyens de calcul 19 5 pour calculer et déterminer une chaleur Qcris de cristallisation ou de recristallisation et/ou une masse d'amorphe m et/ou un taux d'amorphe T% de l'échantillon 9, à partir d'une mesure de flux P = dQ effectuée par les moyens de mesure. Cette détermination est détaillée ci-dessous pour la description des modes de réalisation de procédé selon l'invention. Les 10 moyens 19 comprennent typiquement un microprocesseur, un circuit électronique analogique ou numérique ou un ordinateur, agencé pour récupérer des mesures provenant des moyens de mesures 11 et pour calculer et en déduire Qcris, m et T%. Les moyens 19 comprennent en outre des moyens pour afficher les mesures dQ provenant des moyens de t 15 mesures 11, ainsi que les données Qcris, m et T% calculées. Dans une variante du premier mode de réalisation d'ampoule 7 de la figure 4, le bouchon 17 est un bouchon hermétique qui, dans un état fermé, empêche la vapeur 14 de sortir du capillaire, et, dans un état ouvert, laisse la vapeur 14 sortir du capillaire et se diffuser, le dispositif 5 comprenant en 20 outre des moyens pour commander un passage de l'état fermé vers l'état ouvert, ledit passage étant notamment commandé lorsque l'ampoule 7 est fermée et lorsque le système 8 a atteint sa température d'équilibre. Dans une autre variante du premier mode de réalisation d'ampoule 7 de la figure 4, le bouchon 17 n'est pas présent. 25 On va maintenant décrire, en référence à la figure 5, un deuxième mode de réalisation d'ampoule calorimétrique fermée 7 en verre pour le dispositif 5 de la figure 3. 2939326 - 19 Ce deuxième mode de réalisation d'ampoule ne sera décrit que pour ses différences par rapport au premier mode de réalisation d'ampoule de la figure 4. Dans ce deuxième mode de réalisation d'ampoule, la source de 5 vapeur n'est pas contenue dans un capillaire 16. Le deuxième mode de réalisation d'ampoule comprend deux parties séparées : - une première partie 22 servant de réservoir contenant la source de vapeur 10, et - une deuxième partie 23 comprenant l'échantillon de matière 9. 10 Les moyens de limitation de la vitesse de diffusion 15 comprennent une paroi poreuse 24 séparant la première 22 et la deuxième 23 partie (c'est-à-dire séparant l'échantillon 9 et la source de vapeur 10), ladite paroi 24 étant agencée pour limiter la diffusion de vapeur 14 du réservoir 22 vers l'échantillon de matière 9. Autrement dit, cette paroi 24 freine le passage de 15 vapeur dudit un solvant, du réservoir 22 vers l'échantillon de matière 9. On va maintenant décrire, en référence à la figure 6, un troisième mode de réalisation d'ampoule calorimétrique fermée 7 en verre pour le dispositif 5 de la figure 3. 20 Ce troisième mode de réalisation d'ampoule ne sera décrit que pour ses différences par rapport au premier mode de réalisation d'ampoule de la figure 4. Dans ce troisième mode de réalisation d'ampoule, la source de vapeur 10 n'est pas contenue dans un capillaire 16. Les moyens 15 de 25 limitation de la vitesse de diffusion comprennent un support 25 non soluble dans ledit solvant et dans lequel est absorbée la source de vapeur. Le support 25 est typiquement un polymère tel que la cellulose et ses dérivés ou la laine de verre, dérivés de la silice ou tout produit capable de contenir le solvant de cristallisation et d'en limiter l'évaporation de manière 30 mécanique (porosité, tortuosité...) ou physicochimique (diffusion). La nature du support susmentionnée est à titre d'exemple. Ainsi, des forces d'interaction entre ledit solvant et le support 25 retiennent ledit solvant 2939326 -20 dans le support et limitent sa diffusion dans le système 8 autour de l'échantillon 9. Ces forces d'interaction comprennent typiquement des forces de capillarité exercées sur ledit solvant par des microcavités du support dans lequel ledit solvant est absorbé. 5 Le troisième mode de réalisation d'ampoule 7 comprend deux parties séparées : - une première partie 22 servant de réservoir contenant le support 25 et la source de vapeur 10, et - une deuxième partie 23 comprenant l'échantillon de matière 9. 10 Les moyens de limitation de la vitesse de diffusion 15 comprennent en outre une paroi poreuse 24 séparant la première 22 et la deuxième 23 partie (c'est-à-dire séparant l'échantillon 9 et la source de vapeur 10), ladite paroi 24 étant agencée pour limiter la diffusion de vapeur du réservoir vers l'échantillon de matière. Autrement dit, cette paroi 24 freine le passage de 15 vapeur dudit solvant, du réservoir 22 vers l'échantillon de matière 9. Dans une variante de ce troisième mode de réalisation d'ampoule selon l'invention, la paroi 24 n'est pas présente. On va maintenant décrire, en référence aux figures 7 à 20, différents 20 modes de réalisation de procédé selon l'invention mis en oeuvre par le dispositif 5 comprenant n'importe lequel des modes de réalisation d'ampoule selon l'invention précédemment décrit. On va tout d'abord décrire les points communs de ces différents modes de réalisations de procédé selon l'invention. Dans ces différents 25 modes de réalisation, le procédé de contrôle d'une cristallisation ou d'une recristallisation selon l'invention comprend : une diffusion de vapeur 14 dudit solvant de cristallisation dans le système fermé isotherme 8, ledit système 8 comprenant l'échantillon de matière solide 9 et la source de vapeur 10 diffusant la vapeur 14, 30 la matière solide 9 étant initialement au moins en partie amorphe et/ou au moins en partie cristalline, 2939326 -21- - une cristallisation (c'est-à-dire un passage d'une phase amorphe à une phase cristalline) ou une recristallisation (c'est-à-dire un passage d'une phase cristalline à une autre phase cristalline) de l'échantillon 9 sous l'effet de la vapeur diffusée 14, 5 - au moins pendant la cristallisation ou la recristallisation, une mesure continue de chaleur reçue ou cédée par le système, la source de vapeur 10 comprenant ledit solvant de cristallisation de ladite matière solide 9. Le système 8 étant isotherme, la cristallisation ou recristallisation et la mesure sont réalisées à température constante, c'est- 10 à-dire à la température d'équilibre. Pendant respectivement la cristallisation ou la recristallisation les quantités de chaleurs échangées au sein du système autres que respectivement la chaleur de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon sont inférieures à environ 10%, notamment 5%, avantageusement 1% de respectivement la chaleur de cristallisation ou 15 de recristallisation de l'échantillon. Bien évidemment, les quantités de chaleur échangées au sein du système 8 exclues les quantités de chaleur échangées entre le système 8 et son environnement extérieur, comme par exemple la quantité de chaleur Q échangée entre le système 8 et les moyens 11. Cette condition n'est pas réalisée par l'état de la technique 20 antérieure. Autrement dit, on utilise la source de vapeur 10 dans le système fermé isotherme 8 pour contrôler la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon de matière solide 9, initialement au moins en partie amorphe et/ou au moins en partie cristalline, contenu dans le système fermé 8, ladite 25 source de vapeur 10 comprenant ledit solvant de cristallisation de ladite matière solide, dont la diffusion de vapeur entraine la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon, ladite source de vapeur 10 étant telle que les quantités de chaleurs échangées au sein du système pendant respectivement la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon autres 30 que la chaleur respectivement de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon sont inférieures à environ 10%, notamment 5%, 2939326 - 22 û avantageusement 1% de la chaleur respectivement de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon. Cas particulier d'une cristallisation 5 Considérons maintenant plus particulièrement le cas d'une cristallisation. L'échantillon de matière 9 comprend initialement un mélange amorphe et cristallin. L'échantillon possède une masse totale M amorphe et cristalline, dont une masse m d'amorphe. La masse M de l'échantillon est connue. L'échantillon de matière 9 est un solide, monobloc ou sous forme de poudre. 10 L'échantillon de matière 9 comprend typiquement du lactose, du saccharose, du salbutamol ou un mélange de ceux-ci. L'échantillon de matière 9 est placé dans l'ampoule 7 avec la source de vapeur 10. Après avoir fermé l'ampoule 7, on place l'ampoule dans le microcalorimètre 6. Dès que l'on place l'ampoule dans le microcalorimètre 6, on utilise les 15 moyens 11 pour refroidir ou réchauffer la température du système 8 jusqu'à ce que le système 8 atteigne une température d'équilibre, et pour maintenir le système à cette température d'équilibre pendant les mesures à venir. Le temps pour atteindre la température d'équilibre est typiquement de 30 minutes. 20 De plus, dès que l'on place l'ampoule dans le microcalorimètre 6, la diffusion de vapeur 14 démarre. La pression de vapeur dudit solvant augmente dans le système 8 (c'est-à-dire dans l'ampoule), jusqu'à atteindre la pression critique de cristallisation Pc. Une fois la pression critique de cristallisation Pc atteinte, la cristallisation de l'échantillon 9 25 débute. Après avoir atteint la pression critique de cristallisation Pc, la pression de vapeur dudit solvant peut éventuellement continuer à augmenter. La diffusion comprend une diffusion de vapeur dudit solvant de cristallisation : - contenu dans le capillaire 16, la diffusion passant éventuellement à 30 travers à travers le bouchon 17 s'il est présent, ou - absorbé dans le support 25 non soluble dans cet au moins un solvant, ou 2939326 -23- - contenu dans le réservoir 22 et séparé de l'échantillon 9 par la paroi poreuse 24, selon le mode de réalisation d'ampoule 7 selon l'invention utilisée. Le capillaire 16, le bouchon 17, le support 25 et la paroi 24 assurent 5 une limitation de vitesse de la diffusion de vapeur 14 dans le système 8. La limitation de la vitesse de diffusion est agencée pour que la cristallisation de l'échantillon 9 démarre uniquement lorsque le système a atteint la température d'équilibre. Autrement dit, la limitation de la vitesse de diffusion est agencée pour que le système 8 atteigne la température 10 d'équilibre avant d'atteindre la pression critique de cristallisation Pc de ledit solvant à partir de laquelle la cristallisation de l'échantillon 9 démarre. Après que le système a atteint la température d'équilibre et au moins pendant la cristallisation de l'échantillon 9, les moyens 11 mesurent en continu la quantité de chaleur Q reçue ou cédée par le système 8 au sein du 15 microcalorimètre 6. Plus exactement, on mesure en continue dans le temps le flux de chaleur P = dQ échangé par le système 8, ce flux de chaleur étant égal à la dérivée de Q en fonction du temps t. Ce flux de chaleur représente l'activité thermique du système 8. Le suivi et l'enregistrement de P en fonction du temps fourni des informations thermodynamiques et 20 cinétiques de la cristallisation de l'échantillon 9. Sur la courbe représentant P en fonction du temps, on observe un pic 26 de l'activité thermique P qui dure pendant un intervalle de temps 27. Ensuite, les moyens 19 calculent et déterminent la chaleur de cristallisation Qcris de l'échantillon 9. Du fait que les quantités de chaleurs 25 échangées au sein du système pendant la cristallisation de l'échantillon autres que la chaleur de cristallisation de l'échantillon sont inférieures à environ 100/0, notamment 5%, avantageusement 1% de la chaleur de cristallisation de l'échantillon, le mode de calcul suivant devient réaliste : on calcul Quis en considérant qu'elle est égale à Qtot l'intégrale de l'activité 30 thermique P = dQ sur l'intervalle de temps 27 du pic 26. 2939326 -24- Ensuite, les moyens 19 calculent et déterminent la masse d'amorphe m de l'échantillon selon la formule suivante : Qcris m AHcris Où AHCf1s est l'enthalpie de cristallisation de la matière amorphe de 5 l'échantillon 9. La matière de l'échantillon 9 étant connue, AH~~;S est mesurée préalablement sur une masse d'amorphe de la matière à analysée (cette masse d'amorphe connue est préparée par lyophilisation) connue car Al-luis dépend de la matière composant l'échantillon 9. Ainsi, les moyens 19 calculent et déterminent le taux T% d'amorphe de 10 l'échantillon 9 selon la formule suivante : T%= m avec 0 5 vapeur 10 étant une solution de méthanol pur. On sait que le saccharose cristallise avant le lactose. Les moyens 19 réitèrent les calculs de Qcri et m pour chacun des pics 28, 29 correspondants à la cristallisation respectivement du saccharose et du lactose. Les moyens 19 calculent une masse de saccharose amorphe m(saccharose) = 11,66 mg. Les moyens 19 10 calculent une masse de lactose amorphe m(lactose) = 5,50 mg. Pour chacun des cas des figures 7 à 9, les moyens 19 calculent le taux T% d'amorphe de lactose (et éventuellement de saccharose) selon la formule : T% = m où M est la masse totale de l'échantillon 9. M 15 Deuxième mode de réalisation de procédé selon l'invention. Selon un deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention, la source de vapeur comprend un soluté dissout dans ledit solvant de cristallisation. 20 Dans une première variante du deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention, ledit soluté est en quantité inférieure à la quantité nécessaire à la saturation du soluté dans ledit un solvant. Nous pouvons citer ci-dessous comme exemple non exhaustif des mélanges soluté- solvant: saccharose-méthanol, saccharose-éthanol, lactose-méthanol, 25 lactose-éthanol, méthanol glycérol, permettant de fixer l'activité du solvant de cristallisation à la valeur de la pression de vapeur de cristallisation de l'amorphe. La figure 16 montre des exemples avec des mélanges méthanol-glycérol à différents ratios. Le glycérol est ici un soluté et non un solvant, car sa pression de vapeur est trop faible pour cristalliser l'amorphe. 2939326 -27 La figure 12 illustre la première variante du deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention. La figure 12 représente la courbe d'activité thermique P = dQ obtenue par le dispositif 5 avec le premier mode de réalisation d'ampoule 7 de la figure 4, pour une température 5 d'équilibre de 25°C, l'échantillon 9 étant du saccharose lyophilisé, la source de vapeur 10 étant une solution de méthanol dans laquelle est dissout du glycérol dans une proportion 0.7g de méthanol pour 0.9 g de glycérol. Les moyens 19 calculent : m = 11,52 mg. 10 Dans une deuxième variante du deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention, le soluté est à saturation dans ledit solvant, mais le soluté dissout dans ledit solvant a un temps de latence de cristallisation supérieur à un temps de latence respectivement de cristallisation ou de 15 recristallisation de l'échantillon de sorte que le soluté ne cristallise dans la source de vapeur qu'après la fin respectivement de la cristallisation ou de la recristallisation de l'échantillon 9. La figure 13 illustre la deuxième variante du deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention. La figure 13 représente la courbe 20 d'activité thermique P = dQ par le dispositif 5 avec le premier mode de réalisation d'ampoule 7 de la figure 4, pour une température d'équilibre de 25°C, l'échantillon 9 étant du saccharose lyophilisé, la source de vapeur 10 étant une solution méthanolique saturée en saccharose à 4°C et filtrée. Les moyens 19 calculent : 25 m = 23,18 mg. La figure 14 illustre la deuxième variante du deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention. La figure 14 représente la courbe _dQ P d'activité thermique dt par le dispositif 5 avec le premier mode de 2939326 -28 réalisation d'ampoule 7 de la figure 4, pour une température d'équilibre de 25°C, l'échantillon 9 étant du lactose amorphe, la source de vapeur 10 étant une solution méthanolique saturée en lactose à 4°C. Les moyens 19 calculent : 5 m= 32,96 mg La figure 15 illustre également la deuxième variante du deuxième mode de réalisation du procédé selon l'invention. La figure 15 représente la P = dQ courbe d'activité thermique dt par le dispositif 5 avec le premier mode 10 de réalisation d'ampoule 7 de la figure 4, pour une température d'équilibre de 25°C, l'échantillon 9 étant du saccharose amorphe, la source de vapeur 10 étant une solution méthanolique saturée en lactose à 4°C. m= 15,35 mg 15 En effet, si la source de vapeur 10 devient sursaturée en soluté suite à l'évaporation dudit solvant mais qu'elle est cinétiquement stable, c'est-à-dire qu'elle ne cristallise pas rapidement, la cristallisation du soluté interviendra après la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon et ne perturbera pas la mesure de l'activité thermique P = dQ 20 Dans une troisième variante du deuxième mode de réalisation du procédé selon l'inventions, le soluté ne présente pas de chaleur de solvatation dans ledit solvant, c'est-à-dire qu'il ne présente pas de chaleur d'hydratation et pas de chaleur de dissolution dans ledit solvant. Ce mode de réalisation peut être également combiné avec la première ou la 25 deuxième variante du deuxième mode de réalisation. Remarques concernant les moyens 15 pour limiter la vitesse de diffusion de la vapeur 14 dt 2939326 -29 Les moyens 15 ne sont pas absolument nécessaires pour mettre en oeuvre un procédé selon l'invention, mais ils sont particulièrement avantageux. Par rapport à une utilisation d'une solution saline saturée selon l'état 5 de la technique antérieure, l'utilisation selon l'invention d'un solvant pur ou d'un mélange de solvant sans soluté dissout imposera une pression partielle saturante dans l'ampoule 7, ce qui accélérera de manière importante la phase d'hydratation de la partie amorphe de l'échantillon 9 et risque d'entrainer une cristallisation ou une recristallisation trop rapide de 10 l'échantillon 9 qui pourra avoir lieu lors du sertissage de l'échantillon ou encore lors de son équilibre thermique (30min) avant la mesure. Ce risque est important pour des amorphes à haute vitesse d'hydratation comme le salbutamol. Plutôt que de raccourcir le temps d'équilibre thermique de l'échantillon 9 à cinq minutes au lieu de la demi-heure requise (ce qui 15 introduirait d'autres artefacts de mesure liés à la différence de température entre l'échantillon 9 non équilibré et le bain du microcalorimètre), les moyens 15 permettent d'assurer que la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon 9 ne démarre qu'après la stabilisation de l'échantillon à la température d'équilibre. 20 Les moyens 15 permettent de contrôler la diffusion de la vapeur 14 dudit solvant de cristallisation, afin d'assurer une augmentation lente et maîtrisée de la pression de vapeur au sein de l'ampoule 7 et d'atteindre la pression de vapeur critique de cristallisation ou de recristallisation Pc de l'échantillon 9 dans un délai raisonnable. 25 Lorsque l'on utilise une source de vapeur 10 comprenant un soluté saturé ou non saturé, l'adoption des moyens 15 est particulièrement importante non seulement pour contrôler la diffusion de la vapeur 14 dudit un solvant de cristallisation, mais également pour permettre au soluté dissout dans ledit solvant d'avoir un temps de latence de cristallisation 30 supérieur à un temps de latence de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon de sorte que le soluté ne cristallise qu'après la fin de la cristallisation ou de la recristallisation de l'échantillon. 2939326 -30 Démonstration de la précision du procédé selon l'invention. Pour vérifier la précision du procédé selon l'invention, on réalise des courbes d'étalonnages de Qcris en fonction de m dans le cas ou l'échantillon 9 est du lactose 100 % amorphe (m=M) et dans le cas ou l'échantillon 9 est 5 du saccharose 100 % amorphe (m=M). La masse m de chacun des échantillons est donc connue. La source de vapeur 10 est une solution de méthanol pur. Le lactose et le saccharose amorphes sont obtenus par lyophilisation d'une solution aqueuse à 10%. Les lyophilisats sont placés dans un 10 dessiccateur sous 0% d'humidité relative (HR) et sous vide. Des échantillons 9 sont prélevés puis pesés sous 0% d'humidité relative et mis à cristalliser à 25°C au sein du microcalorimètre 6 du dispositif 5 avec le premier mode de réalisation d'ampoule 7 de la figure 4. Les échantillons sont placés dans des ampoules 7 en verre de 4m1. La 15 pression de vapeur du méthanol est contrôlée par le capillaire 16 (de diamètre légèrement inférieur à 1mm). L'échantillon 9 est pesé directement dans l'ampoule. Dès l'ajout du de la source 10 dans le capillaire 16, l'échantillon 9 est introduit dans le microcalorimètre 6 (TA Instruments 2277 Thermal Activity Monitor). Il reste en position d'équilibre pendant 30 20 min pour atteindre sa température d'équilibre (25°C) puis il est abaissé en position de mesure et les traces thermiques P = dQ sont enregistrées. dt Des exemples de l'activité thermique P = dQ du lactose et du dt saccharose sont respectivement présentés sur la figure 17 et 18. Dans le tableau 1 ci-dessous figure : 25 - l'identification de l'échantillon (Si à S4, ou L1 à L6), - la nature de la matière composant l'échantillon (lactose ou saccharose), - la masse m de chacun des échantillons, et 2939326 -31- - la chaleur de cristallisation Quis de chacun des échantillons, obtenue apres intégration de P = dQ sous le pic de cristallisation de chacun des dt échantillons comme expliqué précédemment. La cristallisation du lactose et du saccharose amorphes est clairement 5 observée sur les traces thermiques enregistrées. Les temps d'induction de la cristallisation sont suffisamment élevés (environs 6 h pour le lactose et 30 min pour le saccharose) et permettent de visualiser la cristallisation dans les temps de mesure. Echantillon Nature masse m (mg) Chaleur de avec m=M cristallisation Qcris (mJ) L 1 Lactose 5,13 128,3 L 2 Lactose 7,50 181,1 L 3 Lactose 7,81 193,0 L 4 Lactose 11,5 292,8 L 5 ~ Lactose 15,09 369,8 L 6 Lactose 27,22 690,9 S 1 Saccharose 19,81 633,7 S 2 Saccharose 25,64 829,2 S 3 Saccharose 30,41 1008,4 S Saccharose 34 78 1150 ,4 10 Tableau 1 Les pics de cristallisation obtenus sont étroits, parfaitement intégrables et ne présentent pas d'épaulement. Les droites d'étalonnage représentant les chaleurs de cristallisation du lactose et du saccharose amorphes en 15 fonction de la quantité d'amorphe ainsi que leurs régressions linéaires, sont illustrées sur la figure respectivement 19 et 20. L'enthalpie de cristallisation OH�;S du lactose sous atmosphère de méthanol est de -25,1�0,5 J/g et de -32,8 �0,6 J/g pour le saccharose. 2939326 -32 La régression linéaire de la courbe sous la forme QCf1s=a.m+b donne une valeur de l'ordonnée à l'origine de -3,96 pour le lactose (contre -174,08 pour le lactose cristallisé avec des solutions salines saturées, voir figure 2) et elle est de -7,72 pour le saccharose. Elles sont faibles et l'on peut 5 mesurer une masse d'amorphe par cette méthode allant jusqu'à 0,25 mg. Bien sûr, l'invention n'est pas limitée aux exemples qui viennent d'être décrits et de nombreux aménagements peuvent être apportés à ces exemples sans sortir du cadre de l'invention. Dans des variantes des modes de réalisation de procédé selon 10 l'invention précédemment décrits, l'échantillon de matière 9 peut comprendre un cristal initialement polymorphe ou pseudo-polymorphe, et au lieu d'une cristallisation de l'échantillon 9 (c'est-à-dire un passage de tout ou partie de l'échantillon d'un phase amorphe à une phase cristalline), on a une recristallisation de l'échantillon comprenant un passage d'une 15 phase cristalline à une autre phase cristalline d'une partie ou de la totalité de l'échantillon, le procédé selon l'invention comprenant alors une détermination, par les moyens 19, et selon le même mode de calcul que celui précédemment décrit : - d'une quantité de chaleur de recristallisation Qcr;s par intégration de 20 l'activité thermique l' = dQ sur un intervalle de temps correspondant dl à la durée d'un pic 26 de recristallisation, - de la masse m d'une des phases cristalline et d'un taux T% de cette phase cristalline par rapport à la masse totale M de l'échantillon, L\Hcrjs correspondant à une enthalpie de recristallisation. 25 Ainsi, l'échantillon peut être initialement un cristal pur. Dans d'autres variantes des modes de réalisation de procédé selon l'invention précédemment décrits, l'échantillon peut être initialement (i.e. avant le démarrage de la cristallisation) un amorphe pur. Dans ce cas, le procédé selon l'invention peut être réitéré avec de nombreuses conditions 30 expérimentales différentes (température d'équilibre, nature dudit solvant), de manière à optimiser la cristallisation de l'échantillon de matière considéré, en fonction des mesures de P = dQ et des chaleurs Q�;S calculées. Bien évidemment, la masse m n'est pas calculée dans ce cas. REVENDICATIONS1. Utilisation d'une source de vapeur (10) dans un système isotherme (8) pour contrôler la cristallisation ou la recristallisation d'un échantillon de matière solide (9), initialement au moins en partie amorphe et/ou au moins en partie cristalline, contenu dans le système (8) à pression de vapeur contrôlée par la source de vapeur, ladite source de vapeur (10) comprenant au moins un solvant de cristallisation de ladite matière solide, dont la diffusion de vapeur (14) entraine la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon (9), ladite source de vapeur (10) étant telle que les quantités de chaleurs échangées au sein du système pendant la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon (9) autres que la chaleur de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon sont inférieures à environ 10%, notamment 5%, avantageusement 1% de la chaleur de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la source de vapeur (10) comprend un soluté dissout dans ledit solvant de cristallisation, 20 ledit soluté étant en quantité inférieure à la quantité nécessaire à la saturation du soluté dans ledit solvant. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la source de vapeur (10) comprend un soluté dissout dans ledit solvant de 25 cristallisation, ledit soluté étant à saturation dans ledit solvant, le soluté dissout dans ledit solvant ayant un temps de latence de cristallisation supérieur à un temps de latence de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon de sorte que le soluté ne cristallise qu'après la fin de la cristallisation ou de la recristallisation de 30 l'échantillon. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la source de vapeur (10) comprend un soluté dissout dansledit solvant de cristallisation, ledit soluté ne présentant pas de chaleur de solvatation dans ledit solvant. 5. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit solvant dans 5 la source de vapeur (10) ne comprend aucun soluté dissout. 6. Utilisation selon la revendication 1 ou 5, dans laquelle ledit solvant dans la source de vapeur (10) ne comprend aucun sel dissout. 10 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1, 5 ou 6, dans laquelle la source de vapeur (10) est un unique solvant pur, de préférence sélectionné parmi de l'eau pure ou un solvant organique tel que du méthanol ou de l'éthanol. 15 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la source de vapeur (10) comprend un mélange de solvants de préférence sélectionnés parmi de l'eau pure ou un solvant organique tel que du méthanol ou de l'éthanol, en particulier le mélange �méthanol-éthanol � ou � eau-éthanol � ou encore � eau- 20 méthanol � . 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'échantillon de matière (9) comprend un cristal initialement polymorphe ou pseudo-polymorphe, la recristallisation 25 comprenant un passage d'une phase cristalline à une autre phase cristalline d'une partie ou de la totalité de l'échantillon. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'échantillon de matière (9) comprend initialement un 30 mélange amorphe et cristallin. 11. Utilisation selon la revendication 10, comprenant en outre une détermination du taux d'amorphe de l'échantillon. 2939326 -36- 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le système fermé (8) comprend des moyens (15) de limitation de la diffusion de vapeur (14). 13.Utilisation selon l'une quelconque des revendications 12, dans laquelle la limitation de la vitesse de diffusion est agencée pour que la cristallisation ou la recristallisation démarre uniquement lorsque le système a atteint une température d'équilibre. 14. Utilisation selon la revendication 12, dans laquelle la source de vapeur (10) est contenue dans un capillaire (16). 15.Utilisation selon la revendication 12, dans laquelle la source de vapeur (10) est absorbée dans un support (25) non soluble dans ledit solvant de cristallisation. 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, dans laquelle la source de vapeur (10) est contenue dans un réservoir (16, 22) séparé de l'échantillon (9) par une paroi poreuse (17, 24) limitant la diffusion de vapeur (14) du réservoir (16, 22) vers l'échantillon de matière (9). 17. Procédé de contrôle d'une cristallisation ou d'une recristallisation comprenant : une diffusion de vapeur (14) d'au moins un solvant de cristallisation dans un système isotherme (8), ledit système comprenant un échantillon de matière solide (9) et une source de vapeur (10) diffusant la vapeur (14), la matière solide étant initialement au moins en partie amorphe et/ou au moins en partie cristalline, - une cristallisation ou une recristallisation de l'échantillon (9) sous l'effet de la vapeur diffusée (14), - au moins pendant la cristallisation ou la recristallisation, une mesure de chaleur reçue ou cédée par le système (8), 2939326 -37 la source de vapeur (10) comprenant ledit solvant de cristallisation de ladite matière solide, procédé dans lequel pendant la cristallisation ou la recristallisation les quantités de chaleurs échangées au sein du système autres que la chaleur de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon sont inférieures à environ 10%, notamment 5%, avantageusement 1% de la chaleur de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon. 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel la source de vapeur 10 (10) comprend un soluté dissout dans ledit solvant de cristallisation, ledit soluté étant en quantité inférieure à la quantité nécessaire à la saturation du soluté dans ledit solvant. 19. Procédé selon la revendication 17 ou 18, dans lequel la source de 15 vapeur (10) comprend un soluté dissout dans ledit solvant de cristallisation, ledit soluté étant à saturation dans ledit solvant, le soluté dissout dans ledit solvant ayant un temps de latence de cristallisation supérieur à un temps de latence de cristallisation ou de recristallisation de l'échantillon de sorte que le soluté ne cristallise 20 qu'après la fin de la cristallisation ou de la recristallisation de l'échantillon. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, dans lequel la source de vapeur (10) comprend un soluté dissout dans 25 ledit solvant de cristallisation, ledit soluté ne présentant pas de chaleur de solvatation dans ledit solvant. 21. Procédé selon la revendication 17, dans lequel ledit solvant dans la source de vapeur (10) ne comprend aucun soluté dissout. 22. Procédé selon la revendication 17 ou 21, dans lequel ledit solvant dans la source de vapeur (10) ne comprend aucun sel dissout. 30 2939326 -38- 23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17, 21 ou 22, dans lequel la source de vapeur (10) est un unique solvant pur, de préférence sélectionné parmi de l'eau pure ou un solvant organique tel que du méthanol ou de l'éthanol. 5 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 22, dans lequel la source de vapeur (10) est un mélange de solvants de préférence sélectionnés parmi de l'eau pure ou un solvant organique tel que du méthanol ou de l'éthanol, en particulier le mélange �méthanol-éthanol � ou � eau-éthanol � ou encore � eau-méthanol �. 25. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 24, dans lequel l'échantillon de matière (9) comprend un cristal initialement polymorphe ou pseudo-polymorphe, la recristallisation comprenant un passage d'une phase cristalline à une autre phase cristalline d'une partie ou de la totalité de l'échantillon. 26. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 24, dans 20 lequel l'échantillon de matière (9) comprend initialement un mélange amorphe et cristallin. 27. Procédé selon la revendication 26, comprenant en outre une détermination du taux d'amorphe de l'échantillon (9). 28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 27, dans lequel la mesure de chaleur comprend une mesure de flux de chaleur échangé avec le système ou une mesure de l'activité thermique du système. 29. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 28, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une limitation d'une vitesse de la diffusion de vapeur (14) dans le système (8). 25 30 2939326 -39- 30. Procédé selon la revendication 29, dans lequel la diffusion de vapeur comprend une diffusion de vapeur (14) dudit solvant de cristallisation contenu dans un capillaire (16). 5 31. Procédé selon la revendication 29, dans lequel la diffusion de vapeur comprend une diffusion de vapeur (14) dudit solvant de cristallisation absorbé dans un support (25) non soluble dans cet au moins un solvant. 10 32. Procédé selon l'une quelconque des revendications 29 à 31, dans lequel la diffusion de vapeur comprend une diffusion de vapeur (14) dudit solvant de cristallisation contenu dans un réservoir (16, 22) séparé de. l'échantillon (9) par une paroi poreuse (17, 24) limitant la diffusion de vapeur (14) du réservoir (16, 22) vers l'échantillon de 15 matière (9). 33. Procédé selon l'une quelconque des revendications 29 à 32, comprenant avant la mesure une stabilisation de la température du système jusqu'à ce que le système (8) atteigne une température d'équilibre, le système restant à cette température d'équilibre pendant la mesure, la limitation de la vitesse de diffusion étant agencée pour que la cristallisation ou la recristallisation démarre uniquement lorsque le système a atteint la température d'équilibre. 34. Dispositif de contrôle d'une cristallisation ou d'une recristallisation pour mettre en oeuvre un procédé selon l'une quelconque des revendications 29 à 33, comprenant : - des moyens (6, 7) pour recevoir un échantillon de matière solide (9) initialement au moins en partie amorphe et/ou au moins en partie cristalline et pour recevoir une source de vapeur (10) comprenant au moins un solvant de cristallisation de ladite matière solide, les moyens de réception (6, 7) étant agencés pour que l'échantillon de matière et la source de vapeur forment un système isotherme (8), les moyens de réception (6, 7) étant en outre agencé pour que de la 2939326 -40 vapeur (14) diffusée par la source (10) déclenche une cristallisation ou une recristallisation de l'échantillon (9), et - des moyens (11) pour mesurer une chaleur reçue ou cédée par le système, 5 le dispositif comprenant en outre des moyens (15) pour limiter une vitesse de la diffusion de vapeur (14) dans le système (8). 35. Dispositif selon la revendication 34, dans lequel les moyens (15) de limitation de la vitesse de diffusion comprennent un capillaire (16) 10 prévu pour contenir la source de vapeur (10). 36. Dispositif selon la revendication 34, dans lequel les moyens (15) de limitation de la vitesse de diffusion comprennent un support (25) non soluble dans ledit solvant et prévu pour absorber la source de vapeur 15 (10). 37. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 34 à 36, dans lequel les moyens (15) de limitation de la vitesse de diffusion comprennent une paroi poreuse (17, 24) séparant l'échantillon (9) et 20 un réservoir (16, 22) prévu- pour contenir la source de vapeur (10), ladite paroi (17, 24) étant agencée pour limiter la diffusion de vapeur du réservoir (16, 22) vers l'échantillon de matière (9). 38. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 34 à 37, dans 25 lequel les moyens de réception comprennent des moyens (11) pour stabiliser une température du système jusqu'à ce que le système atteigne une température d'équilibre, les moyens (15) de limitation de la vitesse de diffusion étant agencés pour que la cristallisation ou la recristallisation de l'échantillon démarre uniquement lorsque le 30 système a atteint la température d'équilibre. 39. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 34 à 38, comprenant en outre des moyens (19) pour déterminer un taux 2939326 -41 d'amorphe de l'échantillon, à partir d'une mesure effectuée par les moyens de mesure.