Brevet FR2945947A1 — publié le 20101203

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES FLOTTANTES A LIBERATION CONTROLEE. DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques ou systèmes multiparticulaires flottants et leur procédé de préparation. L'invention concerne également l'application de ces systèmes flottants pour la libération contrôlée de substances actives pharmaceutiques, notamment celles ayant une fenêtre d'absorption située dans la partie haute de l'estomac. ETAT DE LA TECHNIQUE De nombreux travaux ont été réalisés pour améliorer l'efficacité des compositions pharmaceutiques, notamment par le contrôle du profil de libération des principes actifs pharmaceutiques qu'elles contiennent. Cependant, même si la durée de libération peut être fortement allongée ou décalée, la durée d'action de ces préparations pharmaceutiques, et donc leur efficacité, est fortement dépendante du temps de séjour dans l'estomac, notamment lorsque le principe actif est absorbé seulement dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal. La relative courte durée, la grande variabilité et la non prédictibilité du temps de séjour dans l'estomac sont des obstacles majeurs dans l'optimisation de l'efficacité de ces formes. Diverses solutions ont été proposées pour augmenter le temps de séjour dans l'estomac. On peut citer par exemple les systèmes gastrorétentifs qui, en présence des fluides gastriques, se dilatent suffisamment ou se déplient pour atteindre une taille supérieure à celle de l'ouverture du pylore, les systèmes muco-adhésifs qui adhèrent à la paroi de l'estomac, les systèmes dont la densité élevée les fait se maintenir dans la partie basse du sac gastrique. Enfin, on peut citer les systèmes flottants dont la faible densité les maintient dans la partie supérieure du contenu stomacal. La demande de brevet WO 01/58424 (West Pharma) décrit un ensemble de particules flottantes comprenant un coeur contenant un actif, puis un pelliculage de polymère entérique puis une couche de poudre de chitosan déposée par mélange, et une couche hydrophobe composée de stéarate de magnésium. Les performances de flottaison sont évaluées avec un test dans 500 mL d'acide chlorhydrique 0,1 N pendant 30 min, sans agitation et en l'absence de tensio-actif. D'autres travaux ont porté sur des systèmes flottants multiparticulaires. Rouge N. et al. dans Pharm. Acta Helv. 73(2) 81-87 (1998) ont décrit des minicomprimés à base de polymère hydrophile gonflant (HPMC) de 3 mm de diamètre incorporés dans une gélule. D'autres encore ont préparé des microparticules en utilisant divers supports poreux de faible densité tels que des microsphères de polycarbonate (Joseph NJ et al. (Journal of Controlled Released (2002) 79, 71-79), des microsphères de silicate de calcium (Jain Sunil K. et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy (2007) 33, p.381-391), des particules de polypropylène (Streubel A. et al. (International Journal of Pharmaceutics 198 (2002), 279-292), des billes d'alginate de calcium (Choi BY et al. (International Journal of Pharmaceutics 239 (2002) 81-91) ou des billes de gélatine et caséine (Bulgarelli E. et al., International Journal of Pharmaceutics 198 (2000),157-165). Dans le brevet FR2263744 (Eisai Co) ce sont des minicomprimés de polystyrène (6mm x 9mm) ou des grains de riz soufflé qui sont utilisés comme supports flottants, mais le volume relativement important de ces produits ne permet pas d'utiliser un grand nombre de supports par administration. De plus ces matériaux ne sont pas homologués pour une utilisation pharmaceutique. Les déposants du brevet US 5,626,876 (Muller û Lohmann Therapie Système û 1997) utilisent des éléments poreux pour obtenir des formes pharmaceutiques flottantes. Notamment, un des modes de réalisation décrit une pluralité de sous-systèmes flottants composés d'une particule de mousse, recouverte d'une couche contenant un actif pharmaceutique, et éventuellement une seconde couche de pelliculage conférant un contrôle de la libération. Ces particules de mousse sont basées sur les polymères expansés de type polystyrène, polyamide ou polypropylène, commercialisés sous la marque Accurel (Armak Company, Chicago maintenant Akzo Chemicals). Ces polymères ne sont pas autorisés pour une administration orale et sont considérés par le fabricant comme des microéponges capables d'absorber plusieurs fois leur poids d'un liquide qui peut être l'eau. Ils sont donc non flottants. En effet, en présence d'un milieu liquide, les pores, qui sont des pores ouverts, se remplissent, la densité du matériau est augmentée et les particules coulent. Un principe actif ne peut donc être déposé que par voie sèche, sauf à déposer préalablement à leur surface une couche imperméabilisante comme mentionné en colonne 2 lignes 55-57. De plus aucune indication quantitative de la capacité de flottaison des divers produits finis décrits dans le brevet n'est donnée. Des microsphères flottantes composées d'un coeur contenant un principe actif pharmaceutique et un polymère matriciel, entouré d'une couche intermédiaire contenant au moins un excipient non soluble (hydrophobe ou gras) et poreux, préférentiellement du béhénate de glycérol ou du phosphate de calcium dibasique, et un film composé d'un polymère permettant la libération contrôlée du principe actif, sont décrites dans la demande de brevet WO 2006/063858 (US 2008/0317841 Grenier et al.). De nouveau aucune indication quantitative de la durée de flottaison de ces microparticules n'est donnée dans la demande de brevet. Une autre solution pour réaliser des systèmes flottants consiste à générer du gaz in situ pour diminuer la densité des comprimés ou granules (US 4,844,905, US 4,101,650, WO 2007/010400, US 6,261,601). Généralement ces systèmes incluent un sel alcalin de carbonate qui au contact des sucs gastriques acides, et parfois grâce à la présence d'un acide dans la formulation, génère in situ du gaz carbonique. Ce dernier est piégé dans la matrice hydrophile gélifiée qui compose la forme pharmaceutique, basée sur des polymères tels que l'hydroxypropylméthyl cellulose, ou des polysaccharides tels que les gommes xanthane, caroube, guar, ou les dérivés du chitosan. La demande de brevet WO 02/105415 décrit des systèmes monolithiques ou multiparticulaires flottants effervescents uniquement basés sur de la poudre de graines de cresson Lepidium sativum. De tels systèmes effervescents ne sont pas souhaités, car il est toujours très difficile de régler précisément le taux d'effervescence, surtout dans des microparticules, et donc d'avoir une flottabilité constante et reproductible entre les différentes particules. Il existe donc un réel besoin en des systèmes flottants multiparticulaires, faciles à mettre en oeuvre et économiques qui permettent, de manière simple, précise et reproductible d'adapter le profil de libération au temps de séjour prolongé dans l'estomac. BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION Il est du mérite de la demanderesse d'avoir répondu à ce besoin par des compositions pharmaceutiques comprenant une pluralité de microparticules comportant chacune un coeur flottant sur lequel est déposée une couche de principe actif recouverte d'une couche d'enrobage à libération contrôlée. La composition pharmaceutique de l'invention est multiparticulaire, c'est-à-dire qu'elle est constituée d'un grand nombre de microparticules (par exemple plusieurs centaines voire plusieurs milliers). Cette multiplicité assure statistiquement une bonne reproductibilité de la cinétique de transit du principe actif dans tout le tractus gastrointestinal, il en résulte un meilleur contrôle de la biodisponibilité et donc une meilleure efficacité. Compte tenu de cette pluralité de microparticules, il est aisé de combiner des microparticules contenant différents principes actifs, chacun pouvant être libéré avec une cinétique différente et indépendante des autres. La composition selon l'invention, une fois administrée par voie orale, libère des microparticules (ou granules) enrobés qui se maintiennent dans la partie haute du contenu gastrique de telle sorte que leur temps de séjour dans l'estomac est prolongé. L'enrobage des granules est adapté à une libération contrôlée du principe actif qui tient compte de ce temps de séjour dans l'estomac. La composition selon l'invention possède des avantages par rapport à des systèmes basés sur des matrices gonflantes et gélifiantes, voire effervescentes dans l'estomac: d'une part, les dimensions des microparticules enrobées restent pratiquement constantes ce qui permet un contrôle et une reproductibilité de la libération, d'autre part la flottaison est immédiate et ne nécessite pas un temps d'hydratation, de gonflement ou de réaction effervescente pendant lequel la forme ne flotterait pas et risquerait donc d'être expulsée par le pylore. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Ainsi l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une pluralité de microparticules enrobées à libération contrôlée comportant chacune un coeur flottant, à la surface duquel est disposée une couche contenant au moins un principe actif, ladite couche étant recouverte d'un enrobage à libération contrôlée, ledit coeur flottant présentant une masse volumique apparente inférieure ou égale à 0,6 g/mL, de préférence inférieure ou égale à 0,5 g/mL et plus préférentiellement encore inférieure ou égale à 0,4 g/mL, et lesdites microparticules enrobées présentant une masse volumique apparente inférieure ou égale à 0,7 g/mL, de préférence inférieure ou égale à 0,6 g/mL et plus préférentiellement encore inférieure ou égale à 0,5 g/mL. Les différentes masses volumiques s'entendent selon la définition donnée dans la 20 pharmacopée européenne, édition 6.4, monographie 02.02.42. Plus précisément on entend par : Masse volumique vraie (pv ): cette masse volumique ne prend en compte que le volume occupé par le solide à l'exclusion des vides infra ou interparticulaires. Cette masse volumique est mesurée à l'aide d'un pycnomètre à hélium, le gaz hélium pénétrant les 25 pores fermés. Masse volumique particulaire (pp ): cette masse volumique prend en compte le volume occupé par le solide et le volume des pores fermés des particules. On y accède à l'aide d'un pycnomètre à liquide selon le test de mesure de la masse volumique particulaire décrit ci-dessous en relation avec le chapitre TESTS. 30 Masse volumique apparente : la masse volumique apparente obtenue après tassement du lit de poudre selon le test de mesure de la masse volumique apparente après tassement décrit ci-dessous en relation avec le chapitre TESTS. Le volume considéré comprend le volume de la particule et le volume intraparticulaire du lit de poudre tassée. Au sens de l'invention et dans tout le présent exposé, le terme � principe actif � 35 couvre non seulement le principe actif en tant que tel mais aussi ses sels, ses énantiomères, ses isomères, ses solvates ou ses formes polymorphes. De façon indifférente, on utilise ou bien le terme "enrobage" ou bien le terme "pelliculage" pour désigner la couche contrôlant la libération du principe actif. L'enrobage est dit � à libération contrôlée � s'il permet de modifier, retarder ou prolonger la libération du principe actif. De tels enrobages ont largement été décrits dans la littérature et ceux qui sont tout particulièrement adaptés à l'invention sont ceux décrits notamment dans les demandes de brevet EP 709 087, WO 03/030878, EP 1 524 968, EP 1 524 969 et PCT/FR2009/050719. Coeurs flottants : Lesdits coeurs flottants sont compatibles avec une administration orale de la forme pharmaceutique. Les coeurs flottants utilisés présentent une masse volumique apparente inférieure ou égale à 0,6 g/mL, de préférence inférieure ou égale à 0,5 g/mL, et plus préférentiellement encore inférieure ou égale 0,4 g/mL. Selon un mode de réalisation particulier, les coeurs flottants selon l'invention présentent une porosité fermée telle que la masse volumique particulaire est toujours inférieure à la masse volumique vraie. La porosité fermée est calculée comme suit : Porosité fermée =1û Pp Pv Selon un autre mode de réalisation particulier, les coeurs flottants selon l'invention présentent une porosité fermée supérieure ou égale à 0,2, de préférence supérieure ou égale à 0,4, de préférence supérieure ou égale à 0,6. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les coeurs flottants sont poreux et présentent une flottabilité F telle que mesurée selon le test de flottaison décrit ci-après dans le chapitre TEST, supérieure ou égale à 50% après au moins 1 heure, de préférence supérieure ou égale à 50% après au moins 4 heures, plus préférentiellement supérieure ou égale à 50% après au moins 6 heures et encore plus préférentiellement inférieure ou égale à 50% après 8 heures. Les coeurs flottants mis en oeuvre dans les microparticules de la composition de l'invention, ne présentent sensiblement pas de porosité ouverte, ils permettent donc le dépôt de principe actif directement par voie humide sans nécessiter de couche intermédiaire. Selon un mode de réalisation préféré, le diamètre moyen équivalent en volume des coeurs flottants est compris entre 50 lm et 4000 �m. Une opération de tamisage selon les techniques conventionnelles connues par l'homme de l'art peut permettre de sélectionner des coupes granulométriques définies. Plus particulièrement, lesdits coeurs flottants peuvent avoir un diamètre moyen équivalent en volume compris dans l'une des plages suivantes 50 à 500 pm, 500 à 1000 �m ou 1000 à 4000 pm Dans un mode de réalisation particulier, les coeurs flottants présentent une résistance mécanique suffisante pour résister notamment aux efforts de cisaillement, de friction et de chocs auxquels ils seront soumis au cours du procédé de préparation des compositions pharmaceutiques selon l'invention. En particulier, selon un mode de réalisation avantageux la couche de principe actif sera déposée par pulvérisation, en utilisant des techniques conventionnelles dans un appareil à lit d'air fluidisé équipé d'un tube Wurster ou d'un rotogranulator (par exemple un GPCG1 de Glatt, Allemagne). Ainsi, selon un mode de réalisation avantageux, les coeurs flottants présentent une résistance mécanique, telle que mesurée par leur friabilité selon un "test de friabilité" défini ci-après dans le chapitre TESTS, qui est inférieure à 30 %, de préférence inférieure à 20 %, et plus préférentiellement inférieure à 10 %. Certains excipients pharmaceutiques peuvent présenter, de par leur procédé de fabrication, une masse volumique apparente inférieure ou égale à 0,6 g/mL, une flottabilité dans des milieux aqueux d'au moins 50% pendant au moins 1 heure, une friabilité inférieure à 30 %, un diamètre moyen en volume compris entre 50 pm et 4000 �m, une porosité fermée supérieure ou égale à 0,2 et peuvent être aisément tamisés. Tel est le cas notamment des granules d'acétate phtalate de cellulose commercialisés par la société Eastman Chemical Company sous la marque Cellacefate� (Drug Master File #8 de la FDA) sous la forme de granules ou de poudre. Il est connu d'utiliser le acétate phtalate de cellulose commercialisé par la Société Eastman Chemical comme polymère d'enrobage dans des compositions pharmaceutiques. Il est du mérite des inventeurs d'avoir trouvé qu'il était possible d'utiliser ce polymère commercialisé sous forme de granulés ou de poudre, non pas comme polymère filmogène entérique, mais en tant que coeur flottant dans un système flottant de l'invention. Ainsi, selon un mode de réalisation avantageux, dans la composition pharmaceutique de l'invention, les coeurs flottants sont des granules d'acétate phtalate de cellulose. Ces granules d'acétate phtalate de cellulose sont insolubles dans les milieux dont le pH est inférieur à 5,5 donc ils sont insolubles dans le milieu gastrique et sont des systèmes flottants au sens de la présente invention. Ils flottent par eux-mêmes, ce qui permet de déposer sur leur surface, par voie liquide, un principe actif et d'obtenir subséquemment des systèmes flottants sans qu'il soit nécessaire de déposer un film intermédiaire imperméabilisant. Selon un mode de réalisation préféré, lesdits coeurs flottants sont des granules d'acétate phtalate de cellulose commercialisés par la société Eastman Kodak sous la marque Cellacefate� (Drug Master File # 8 de la FDA). Principe actif : De telles compositions pharmaceutiques sont particulièrement avantageuses pour les principes actifs présentant une fenêtre d'absorption courte ou présentant une absorption préférentielle dans l'estomac. Elles peuvent également présenter un avantage pour les principes actifs ayant une activité locale dans l'estomac. Les principes actifs mis en oeuvre dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent appartenir aux familles de substances actives suivantes : les agents de traitement de l'abus d'alcool, les agents de traitement de la maladie d'Alzheimer, les anesthésiques, les agents de traitement de l'acromégalie, les analgésiques, les antiasthmatiques, les agents de traitement des allergies, les agents anticancéreux, les anti-inflammatoires, les anticoagulants et antithrombotiques, les anti-convulsivants, les antiépileptiques, les antidiabétiques, les antiémétiques, les antiglaucomes, les antihistaminiques, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antifongiques, les antiviraux, les antiparkinsoniens, les anti-cholinergiques, les antitussifs, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, les agents cardiovasculaires, les hypolipémiants, les anti-arythmiques, les vasodilatateurs, les antiangineux, les anti-hypertenseurs, les vasoprotecteurs, les inhibiteurs de cholinestérase, les agents de traitement des désordres du système nerveux central, les stimulants du système nerveux central, les contraceptifs, les promoteurs de fécondité, les inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, les agents de traitement de la mucoviscidose, les agonistes des récepteurs de la dopamine, les agents de traitement de l'endométriose, les agents de traitement des dysfonctionnements érectiles, les agents de traitement de la fertilité, les agents de traitement des troubles gastro-intestinaux, les immunomodulateurs et les immunosuppresseurs, les agents de traitement des troubles de la mémoire, les antimigraineux, les myorelaxants, les analogues de nucléosides, les agents de traitement de l'ostéoporose, les parasympathomimétiques, les prostaglandines, les agents psychothérapeutiques, les sédatifs, les hypnotiques et tranquillisants, les neuroleptiques, les anxiolytiques, les psychostimulants, les antidépresseurs, les agents de traitements dermatologiques, les stéroïdes et les hormones, les amphétamines, les anorexigènes, les anti-douleurs non analgésiques, les anti-épileptiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les laxatifs, les psychotropes et toutes les associations de ces produits. Plus particulièrement, les principes actifs peuvent être choisis dans le groupe comprenant la metformine, l'acide acétylsalicylique, l'amoxicilline, la ciprofloxacine, la pentoxifylline, la prazosine, l'aciclovir, la nifédipine, le diltiazem, le naproxène, l'ibuprofène, le flurbiprofène, le kétoprofène, le fénoprofène, l'indométhacine, le diclofénac, le fentiazac, le valérate d'estradiol, le métoprolol, l'aténolol, le sulpiride, le captopril, la cimétidine, la zidovudine, la nicardipine, la terfénadine, le salbutamol, la carbamazépine, la ranitidine, l'énalapril, la simvastatine, la fluoxétine, l'alprazolam, la famotidine, le ganciclovir, le famciclovir, la spironolactone, la mésalazine, la quinidine, la morphine, la pentazocine, le paracétamol, l'oméprazole, le métoclopramide, le furosémide, la riboflavine, les cyclosporines, l'allopurinol, le chlordiazépoxyde, la citérizine, le captopril, le carvédilol, le misoprostol, la clarithromycine, le vérapamil, l'acide p-aminobenzoïque, le piroxicam, le répaglinide, leurs hydrates ou leurs sels pharmaceutiquements acceptables, et leurs mélanges. Ces formulations pharmaceutiques peuvent également présenter un avantage pour les principes actifs ayant une activité locale dans l'estomac, comme pour le traitement local de l'hyperacidité gastrique et des ulcères de l'estomac ou du duodénum, et plus particulièrement pour le traitement contre la bactérie Helicobacter pylori. L'augmentation du temps de résidence dans l'estomac apportée par la présente invention peut permettre une meilleure efficacité de ces molécules actives et permettre ainsi de réduire la dose minimale nécessaire pour éradiquer ces bactéries. Le principe actif est disposé sur la surface du coeur flottant, éventuellement à l'aide d'un liant, formant ainsi une couche de principe actif qui sera recouverte de l'enrobage à libération contrôlée. Ce liant permet une meilleure adhésion du principe actif sur le coeur flottant. Parmi les différents liants connus de l'homme de l'art, les polymères hydrosolubles sont utilisés selon un mode de réalisation avantageux de cette invention, tels que les polymères d'hydroxypropylcellulose d'hydroxypropylméthylcellulose, de povidone, les polysaccharides, les gommes d'acacia, d'Agar, de Caroube et semblables. La nature du liant sélectionné pourra dépendre de sa compatibilité chimique avec le principe actif. D'un point de vue quantitatif ce liant est utilisé dans des proportions de 5 à 95%, de préférence de 5 à 50% et plus préférentiellement encore de 5 à 20% de la couche de principe actif. La couche de principe actif peut également contenir d'autres excipients classiquement utilisés par l'homme du métier. On peut citer notamment les agents dispersants, les tensio-actifs, les conservateurs, les tampons, les agents protecteurs, les colorants, et leurs mélanges. Enrobage à libération contrôlée L'enrobage à libération contrôlée est appliqué sur les coeurs flottants recouverts de la couche de principe actif par des techniques connues de l'homme du métier, par exemple par la technique de l'enrobage par pulvérisation (spray coating) en lit d'air fluidisé. Tout type d'enrobage conférant une libération contrôlée peut être mis en oeuvre dans les compositions pharmaceutiques de l'invention. En particulier, on peut citer les enrobages décrits notamment dans les demandes de brevet EP 0 709 087, WO 03/030878, EP 1 524 968, EP 1 524 969 et PCT/FR2009/050719 qui sont inclues par référence. L'homme du métier est capable d'ajuster la nature de l'enrobage et le taux de pelliculage pour obtenir le profil de dissolution souhaité. Ainsi, selon une variante de l'invention, l'enrobage à libération contrôlée comprend : - au moins un polymère P1 filmogène insoluble dans l'eau, - au moins un polymère P2 soluble dans l'eau, - au moins un plastifiant PL, et - éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou un lubrifiant. Le polymère Pl filmogène insoluble dans l'eau peut être choisi dans le groupe comprenant les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, notamment l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellitate de cellulose, l'acétate succinate d'hydroxypropylméthyl cellulose, les copolymères d'ammonio(méth)acrylate de type A ou B, les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle, et leurs mélanges. Le un polymère P2 soluble dans l'eau peut être choisi dans le groupe comprenant la polyvinylpyrrolidone (PVP); les dérivés solubles de la cellulose tels que l'hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC), la méthyl cellulose, l'hydroxyéthyl cellulose, l'hydroxyéthylméthyl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, la carboxyméthyl cellulose sodique; l'isomalt; la maltodextrine; les poloxamers; le polyéthylèneglycol; le polyvinylalcool; le copolymère vinylpyrrolidone-acétate de vinyle; la gomme xanthane; la gomme d'acacia; la gomme carraghenane; la gomme guar; la gomme de caroube; l'agaragar, le polydextrose, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride maléique ou d'acide maléique et leurs mélanges, de préférence ce polymère est la polyvinylpyrrolidone. Le plastifiant PL est choisi dans le groupe comprenant les esters de glycérol, les phtalates, les citrates, les sébacates, notamment le sébacate de dibutyle, les esters d'alcool cétylique, l'huile de ricin, le poly éthylène glycol et leurs mélanges. Le lubrifiant et/ou l'agent tensioactif est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, et leurs mélanges. Plus spécifiquement, cet enrobage comprend : dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, et leurs mélanges. Plus particulièrement, dans cet enrobage, Pl est choisi dans le groupe comprenant l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétate butyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio(meth)acrylate de type A ou B, les copolymères d'éthylène et d'acétate de - 50 à 90 % de polymère Pl filmogène insoluble, - 2 à 25 %, de préférence 5 à 15 %, de polymère P2 soluble dans l'eau, 2 à 20 %, de préférence 4 à 15 % de plastifiant PL, 0 à 20 %, de préférence 2 à 15 %, de lubrifiant et/ou agent tensioactif choisi vinyle, P2 est de préférence une polyvinylpyrrolidone et le plastifiant PL est de préférence l'huile de ricin ou le sébacate de dibutyle. A titre d'exemple, un tel enrobage peut comprendre 50 à 90 % d'éthylcellulose, 2 à 25 % de polyvinylpyrrolidone et 2 à 20 % d'huile de ricin. Selon une autre variante de l'invention, l'enrobage à libération contrôlée comprend un polymère hydrophile A porteur de groupements ionisés à pH neutre et un composé B hydrophobe, cristallin à l'état solide et ayant une température de fusion TfB > 40°C, de préférence TfB > 50°C et plus préférentiellement encore telle que 40°C Cet enrobage permet une libération du principe actif qui est à la fois retardée et contrôlée. Plus spécifiquement, dans cet enrobage, A est choisi dans le groupe comprenant les dérivés de la cellulose : éthylcellulose, acétate phtalate de cellulose, phtalate d'hydroxypropyl méthylcellulose, acétate succinate de cellulose, acétate trimellitate de cellulose, acétate succinate d'hydroxypropyl méthylcellulose; les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkylique (méthylique) d'acide (méth)acrylique (EUDRAGIT S ou L) et leurs mélanges, et B est choisi dans le groupe comprenant les huiles végétales hydrogénées, les triglycérides, et leurs mélanges. Les triglycérides étant des produits naturels modifiés, il est entendu que les triglycérides peuvent contenir minoritairement notamment des mono- etlou diglycérides. Selon une autre variante, les quantités de Pl, P2 et PL satisfont aux caractéristiques suivantes : la fraction massique en poids sec de P1 par rapport à la masse totale de l'enrobage est comprise entre 40 et 90%, la fraction massique en poids sec P2/P1+P2 est comprise entre 15 et 60% et la fraction massique en poids sec PL/P1+PL est comprise entre 1 et 30%. Selon encore une autre variante, l'enrobage à libération contrôlée comprend un matériau composé d'au moins : - 10 à 75 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère A insoluble dans l'eau, - 25 à 90 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère B possédant une valeur de pH de solubilisation variant dans la plage de pH de 5 à 7 et - 0 à 25 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un plastifiant, lesdits polymères A et B étant présents dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A au moins égal à 0,25. Le polymère A est choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, de type A ou de type B, les esters d'acides poly(méth)acryliques, et leurs mélanges et le polymère B est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, les dérivés cellulosiques tels que l'acétate phtalate de cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellilate de cellulose, le phtalate d' hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate succinate d'hydroxypropylméthylcellulose, la gomme shellac, l'acétate phtalate de polyvinyle, et leurs mélanges. De façon préférée, cet enrobage est formé d'au moins un mélange d'éthylcellulose, d'acétate butyrate de cellulose ou de copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou � B � avec au moins un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ou d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle ou un de leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, il peut être nécessaire d'appliquer entre la couche de principe actif et la couche d'enrobage à libération contrôlée, une couche supplémentaire ayant un rôle de protection du principe actif, notamment vis-à-vis de l'oxygène ou de l'humidité de l'air, et/ou d'un des composants de la couche d'enrobage. Cette couche supplémentaire pourra être appliquée à raison de quelques pourcents massiques par des techniques connues de l'homme du métier, par exemple par la technique de l'enrobage par pulvérisation (spray coating) en lit d'air fluidisé et consistera principalement en un polymère filmogène choisi parmi les polymères connus de l'homme du métier pour leur rôle de protection, tels que les polymères d'hydroxypropylméthylcellulose ou de polyvinylalcool disponibles auprès de Colorcon Limited (Dartford UK). Taux de pelliculage : Dans la composition selon l'invention, les microparticules enrobées sont telles que ladite pellicule d'enrobage est suffisamment épaisse pour assurer une perméabilité contrôlée et une reproductibilité industrielle, et suffisamment mince pour ne pas modifier significativement la masse volumique apparente et permettre aux microparticules de flotter plusieurs heures. Ainsi, pour avoir à la fois la masse volumique apparente souhaitée et le profil de libération du principe actif souhaité, l'homme du métier peut ajuster le taux de pelliculage de l'enrobage à libération contrôlée ; le "taux de pelliculage Tp" étant la fraction massique de la couche d'enrobage à libération contrôlée par rapport à la masse totale de la microparticule enrobée, et étant calculé de la façon suivante : poids de l'enrobage à libération contrôlée x 100 poids total des microparticules enrobées Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le taux de pelliculage Tp de la couche d'enrobage permettant le contrôle de la libération du principe actif est compris entre 5 et 50 %, de préférence entre 10 et 40 %, de plus préférentiellement encore entre 15 et 30 %. Un tel taux de pelliculage est suffisant pour conférer le profil de libération du principe actif souhaité de manière industriellement reproductible, sans toutefois augmenter la masse volumique apparente des microparticules enrobées au-delà de 0,7 g/mL, de préférence au-delà de 0,6 g/mL, et plus préférentiellement encore au-delà de 0,5 g/mL, de façon à assurer une bonne flottabilité. Ainsi, selon le choix de l'enrobage et de sa composition, il sera possible d'ajuster la libération du principe actif tout en conservant sa capacité à flotter et donc de synchroniser au mieux cette libération avec le temps de séjour dans l'estomac et la cinétique d'absorption du principe actif. Compte tenu de la structure des microparticules enrobées mises en oeuvre dans la composition pharmaceutique de l'invention, il est possible d'une part de réguler la flottaison du coeur flottant en sélectionnant le coeur flottant par sa masse volumique apparente et/ou sa flottabilité et/ou sa porosité fermée, et d'autre part de moduler le contrôle de la libération du principe actif par la nature de l'enrobage à libération contrôlée et le taux de pelliculage, afin de pouvoir aisément synchroniser la durée de séjour dans l'estomac et la durée de libération pour optimiser l'efficacité du principe actif. La composition pharmaceutique selon la présente invention se présente sous la forme de sachets, suspensions, gélules, comprimés ou comprimés orodispersibles pour administration orale. Outre les microparticules décrites précédemment, elle peut comprendre des excipients connus de l'homme du métier, tels que notamment des agents de compression, des liants, désintégrants, lubrifiants, viscosifiants, fluidifiants, colorants, édulcorants, etc. La présente invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique consistant essentiellement à administrer la composition de la présente invention par voie orale. Préparation des compositions pharmaceutiques Le procédé de préparation des compositions de l'invention comprend les étapes successives suivantes : a) sélection d'un coeur flottant, b) tamisage sélectif éventuel c) application du principe actif, éventuellement en présence d'un liant, à la surface du coeur flottant, d) éventuellement application d'un film de protection, e) application d'un enrobage à libération contrôlée. Le procédé peut éventuellement comprendre une étape supplémentaire de mélange avec des excipients, éventuellement suivie d'une étape de compression. L'étape a) de sélection des coeurs flottants se fait selon les propriétés telles qu'elles sont mentionnées ci-dessus, à savoir leur masse volumique apparente, leur taille, leur résistance mécanique et/ou leur porosité fermée. Les étapes c). d) et e) sont réalisées à l'aide de techniques classiquement utilisées pour l'enrobage de particules, et notamment par enrobage par pulvérisation (spray coating) en lit d'air fluidisé. Ce procédé de préparation peut être mis en oeuvre facilement sur tout type d'installation d'enrobage de microparticules. L'invention est décrite plus en détail encore à l'aide des exemples et figures ci-après qui sont non limitatifs et donnés uniquement à titre illustratif. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 est une représentation schématique, en section transversale, d'une microparticule enrobée mise en oeuvre dans les compositions pharmaceutiques de l'invention où 1 est la microparticule enrobée, 2 est le coeur flottant, 3 est la couche comprenant le principe actif et 4 est l'enrobage à libération contrôlée. La figure 2 est une photographie au microscope binoculaire de granules d'acétate phtalate de cellulose "Cellacefate Pellets" caractérisés dans l'exemple 1 de l'invention (grossissement 0,6 x 1,6). La figure 3 est une photographie au microscope binoculaire de la fraction 500-1000 �m obtenue par tamisage de l'acétate phtalate de cellulose "Cellacefate Powder" de l'exemple 2 de l'invention (grossissement 0,6 x 1,6). La figure 4 est photographie au microscope binoculaire de granules d'acétate phtalate de cellulose enrobés avec un taux de pelliculage de 20%, préparés selon l'exemple 4 de l'invention. La figure 5 et un graphique représentant le pourcentage de carvédilol phosphate dissous dans HC1 0,1 N en fonction du temps pour les particules flottantes de l'exemple 4. La figure 6 est photographie au microscope binoculaire de granules d'acétate phtalate de cellulose enrobés avec un taux de pelliculage de 20%, préparés selon l'exemple 6 de l'invention. La figure 7 est un graphique représentant le pourcentage de carvédilol phosphate dissous dans HC1 0,1 N en fonction du temps pour les particules flottantes préparées à l'exemple 6 à un taux de pelliculage de 20 % pour la courbe avec ronds noirs et à un taux de pelliculage de 15 % pour la courbe avec carrés noirs. La figure 8 et un graphique représentant le pourcentage d'ibuprofène dissous dans HC1 0,1 N en fonction du temps pour les particules flottantes préparées à l'exemple 8 (courbe avec croix). TESTS Mesure de la masse volumique apparente après tassement La méthode de mesure est basée sur l'essai du volume apparent décrit dans la pharmacopée européenne, édition 6.4, au chapitre 02.09.34. L'appareillage est constitué d'un appareil de tassement pouvant provoquer par minute 250 chutes d'une hauteur de 3mm et d'une éprouvette de 250 mL graduée. 100,0 g de poudre sont introduits dans l'éprouvette sèche. Si le volume correspondant est supérieur à 250 cm3 alors une masse de 50 g seulement est introduite. Une lecture du volume de la poudre est effectuée après que 1250 chutes ont été subies. Le rapport entre la masse introduite et le volume lu correspond à la masse volumique apparente tassée, exprimée en g/mL. Mesure de la masse volumique particulaire L'appareil utilisé est un pycnomètre à liquide. Le liquide utilisé est une solution d'acide chlorhydrique de normalité 0,1 N contenant 0,5% (en poids) de tensioactif Tween 20 à la température ambiante. On pèse précisément le pycnomètre rempli du liquide (Ml). On pèse la prise d'échantillon de la poudre à mesurer (M2). On pèse précisément le pycnomètre contenant la prise d'échantillon de la poudre à mesurer et complété avec le liquide (M3). La masse volumique particulaire est calculée comme suit, pe étant la masse volumique du liquide. M, +M2 ùM3 Masse volumique particulaire ù M2Pe Mesure de la flottaison Les performances des compositions pharmaceutiques ou de leurs constituants (microparticules enrobées, coeurs flottants) sont mesurées à l'aide d'un test de flottaison qui permet d'évaluer non seulement leur aptitude à flotter à la surface du milieu aqueux dans lesquelles elles sont plongées, mais également leur aptitude à remonter à la surface après avoir été plongées au fond du récipient par agitation du milieu. Un tel test consiste à déverser 300 à 500 mg de produit à tester dans 500 mL d'une solution d'acide chlorhydrique de normalité 0,1 N contenant 0,5% en poids de tensioactif Tween 20, maintenus à 37°C pendant la durée du test. Un dispositif de dissolution tel qu'un dissolutest à palette décrit dans la pharmacopée européenne est utilisé. Le milieu est fortement agité à l'aide d'une spatule afin de permettre l'immersion totale du produit. Puis l'agitation est réglée à 50 tours/min pendant l'observation. Après 1 heure, 4 heures, 6 heures et/ou 8 heures, on retire les particules flottantes et on les pèse (on obtient une masse Mf) et on récupère les particules ayant coulé et on les pèse (on obtient une masse Mc), on calcule la valeur Mf x 100 Mc +Mf Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont déclarées � systèmes flottants �, Si F est supérieure ou égale à 50% après au moins 1 heure, de préférence après au moins 4 heures, plus préférentiellement encore après au moins 6 heures et encore plus préférentiellement après au moins 8 heures. Mesure du diamètre D[4;3] Le diamètre moyen est déterminé par diffraction laser ou analyse tamis selon l'échelle de taille à caractériser. Jusqu'à une taille de 1000 �m, la distribution de tailles des particules est mesurée par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 équipé d'un échantillonneur de poudre sèche. A partir de la répartition granulométrique mesurée sur une large gamme, le diamètre moyen équivalent en volume ou D(4;3) est calculé selon la formule suivante : D(4;3) = E(d4) / E(d3) Pour une taille supérieure à 1000 pm, la méthode par tamisage analytique est utilisée. Le choix de tamis sera aisément fait par l'homme du métier par référence à la Pharmacopée Européenne, édition 6.4, chapitre 02.09.38. Mesure de la friabilité Le test de friabilité consiste à mesurer le diamètre D(4;3) à l'aide d'un granulomètre laser par voie sèche à une pression de 0,1 bar (soit Do,1), puis à une pression de 2 bars (soit D2), la friabilité étant égale à : Do,i-D2 x 100 Do, l EXEMPLES Dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées : - CAP ou Cellacefate : acétate phtalate de cellulose, commercialisé par Eastman Chemicals Company (UK) - Plasdone K29/32 : polyvinylpyrrolidone commercialisée par ISP - Ethocel 7 premium : éthylcellulose commercialisée par Dow Chemicals - TEC : citrate de triéthyle commercialisée par Morflex - Eudragit L100-55 : copolymère d'acide méthacrylique/ méthacrylate de méthyle commercialisé par la société Evonik - Lubritab : huile végétale hydrogénée/huile hydrogénée, commercialisé par la Société JRS Pharma Exemple 1 : caractérisation du CAP "Cellacefate Pellets" On observe les "Cellacefate Pellets" au microscope binoculaire et on les photographie (figure 2). Leur forme est ovoïde avec une surface lisse. La masse volumique apparente pa du "Cellacefate Pellets" est déterminée selon la méthode décrite ci-dessus et est égale à 0,324 g/cm3. La masse volumique particulaire pp mesurée dans l'eau à l'aide d'un pycnomètre est égale à 0,514 g/ cm3. La masse volumique vraie p,, mesurée à l'aide d'un pycnomètre à hélium est égale à 1,3932 g/ cm3. La porosité fermée est de 0,631 = 1-(pp/p,,) La flottaison des "Cellacefate Pellets" est évaluée selon le test décrit ci-dessus. La totalité des particules restent à la surface du milieu aqueux après 24h. La friabilité de ces pellets n'a pas pu être déterminée car la taille dépasse la limite supérieure de la plage d'utilisation de la machine (> 1000 �m). On estime qu'elle est analogue à celle de "Cellacefate Powder". Exemple 2 : caractérisation du CAP "Cellacefate Powder" On tamise manuellement 955 g de "Cellacefate Powder" sur des tamis équipés de toile de 50 pm, 500 pm et 1000�m. On isole 499 g compris entre 500 et 1000 pm. On observe cette fraction 500-1000 pm de "Cellacefate Powder " au microscope binoculaire (grossissement 0,6 x 1,6) et on les photographie (figure 3). Leur forme est ovoïde avec une surface lisse. Le diamètre moyen en volume à 0,1 bar et 2 bars et la friabilité du "Cellacefate Powder" 500-1000 pm sont obtenus par granulométrie laser au Malvern voie sèche module Sirocco 2000, conformément au test décrit plus haut. Pression (en bar) Diamètre [4;3] (en pm) 0,1 973 2 948 Friabilité : 3% La masse volumique apparente du "Cellacefate Powder" 500-1000 pm est déterminée selon la méthode décrite ci-dessus et est égale à 0,290 g/cm3 La flottaison du "Cellacefate Powder" 500-1000 pm a été évaluée selon le test de 15 flottaison décrit ci-dessus : 50 % des particules restent à la surface du milieu aqueux après 1h. Exemple 3 : Fabrication de granulés flottants de carvédilol phosphate On prépare des granulés flottants de carvédilol phosphate de la façon suivante. 20 Dans un bécher en inox on introduit 360 mL d'eau déminéralisée puis 540 mL d'éthanol. Dans ce mélange, on introduit 60 g de Plasdone K29/32, et on agite pendant 15 minutes à 600 rpm (révolution par minutes). Puis on ajoute 240 g de carvédilol phosphate et on homogénéise le mélange. Dans un réacteur à lit d'air fluidisé du type GLATT GPCG1-1 on introduit 300 g de CAP sous forme de pellets commercialisés par la Société Eastman 25 Chemicals sous la marque "Cellacefate pellets" et on pulvérise la totalité de la solution précédemment obtenue. On obtient 531g de granulés flottants de carvédilol phosphate. Exemple 4: Fabrication de particules flottantes à libération contrôlée de carvédilol 30 phosphate Dans un bécher en inox on introduit 2,12 g d'huile de ricin et 5,29 g de TEC, puis 426,18 g d'éthanol et on agite pendant 15 minutes à 600 rpm. On ajoute ensuite 9,53 g de Plasdone K29/32, 36 g d'Ethocel 7 premium sous agitation forte jusqu'à dissolution. On ajoute ensuite 182,65 g d'eau déminéralisée. Dans un réacteur à lit d'air fluidisé du type Glatt GPCG1-1, on introduit 300g de granulés flottants de carvédilol phosphate obtenus à l'exemple 3 et on pulvérise la totalité de la solution préparée de façon à obtenir un taux de pelliculage tel que défini dans la partie description de 15%. On obtient 328 g de particules flottantes à libération contrôlée. Ces particules sont représentées schématiquement à la Figure 1 sur laquelle la particule 1 comprend un substrat 2 sur lequel est déposée une couche 3 de principe actif, qui est elle-même enrobée d'une couche 4 à libération contrôlée. Cette figure, bien que décrite en lien avec l'exemple 1, représente de façon générale les particules mises en oeuvre dans les compositions de l'invention. Ces particules sont photographiées sous microscope binoculaire (figure 4). Le pelliculage obtenu est uniforme sur toute la surface des particules. La masse volumique apparente de ces particules est déterminée selon la méthode décrite ci-dessus et est égale à 0,429 g/cm3 Ces particules sont testées en flottaison selon le test décrit ci-dessus. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous. Au bout de 6h, encore 75% des particules flottent à la surface du milieu aqueux. temps (heures) Fraction de supports creux à la surface du milieu aqueux 0 100% 1 100% 2 90% 3 75% 4 75% 6 75% Mesure de la dissolution du carvédilol phosphate Le suivi de la dissolution du carvédilol phosphate dans le milieu HC1 0,1 N est effectué par mesure de l'absorbance UV à la longueur d'onde de 285 nm dans des cellules de 0,5 cm en comparaison avec une courbe d'étalonnage préalablement établie. Une quantité de particules correspondant à 80mg environ de carvédilol phosphate est introduite dans 900 mL de milieu, par bol d'appareil de dissolution, équipé de palettes d'agitation tournant à 100 rpm (appareil II de dissolution de la pharmacopée européenne) et maintenu à 37°C. Un prélèvement automatique est effectué à intervalles prédéterminés, et recyclé après lecture de l'absorbance. La courbe représentant la fraction de carvédilol dissoute en fonction du temps est présentée Figure 5. Exemple 5 : Fabrication de granules flottants de carvédilol phosphate On procède comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant les granules de CAP "Cellacefate pellets" par la fraction comprise entre 500 et 1000 �m obtenue par le tamisage de "Cellacefate powder". On obtient 507 g de granulés flottants de carvédilol phosphate à un taux d'enrobage de 50%. Exemple 6: Fabrication de microparticules flottantes de carvédilol phosphate à libération contrôlée On procède comme dans l'exemple 4 mais en utilisant les granulés flottants de carvédilol phosphate obtenus à l'exemple 5 et en pulvérisant une quantité de solution de pelliculage correspondant à un taux de pelliculage final de 20%. Le pelliculage est uniforme sur toute la surface des microparticules. Les microparticules enrobées ainsi obtenues ont été observées au microscope binoculaire. La photographie correspondante est donnée en Figure 6. La masse volumique apparente de ces particules, déterminée selon la méthode décrite ci-dessus, est égale à 0,457 g/cm3 Le diamètre moyen en volume est d'environ 1027 �m. Ces particules sont testées en flottaison selon le test décrit ci-dessus. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous. Au bout de 6h, encore 75% des particules sont à la surface du milieu aqueux. temps (heures) Fraction de supports creux à la surface du milieu aqueux 0 100% 1 90% 2 75% 3 75% 4 67% 5 50% 6 25% Le suivi de la dissolution du carvédilol phosphate dans le milieu HC1 0,1 N est effectué dans les même conditions que pour l'exemple 4. La courbe représentant la fraction de carvédilol dissoute en fonction du temps est présentée sur la courbe avec ronds noirs de la figure 7. On procède de la même façon que ci-dessus, mais en pulvérisant une quantité de solution de pelliculage correspondant à un taux de pelliculage final de 15%. Le suivi de la dissolution du carvédilol phosphate est conduit comme ci-dessus et les résultats sont présentés sur la courbe avec carrés noirs de la figure 7. Exemple 7 : Fabrication de granules flottants d'ibuprofène On prépare des granules flottants d'ibuprofène de la façon suivante. Dans un bécher en inox on introduit sous agitation 175 g d'acétone, 11,25 g de Klucel EF, puis on ajoute 63,75 g d'ibuprofène et on homogénéise le mélange. Dans un réacteur à lit d'air fluidisé du type GLATT GPCG 1-1 on introduit 300 g de "Cellacefate pellets" et on pulvérise la totalité de la solution précédemment obtenue. On obtient 360 g de granules flottants d'ibuprofène. Ces granules sont testés en flottaison selon le test décrit précédemment. Après 20 heures, la totalité des granules flottent à la surface du milieu aqueux. Exemple 8: Fabrication de microparticules flottantes d'ibuprofène à libération contrôlée Dans un bécher inox de taille adaptée, on introduit 6 g d'huile de ricin et 1,5 g de Crémophor RH40 dans 517,5 g d'acétone et 345 g d'isopropanol, sous agitation. Puis 7,5 g de Plasdone K29/32 sont ajoutés. Après dissolution, 60 g d'Ethocel 20, sont additionnés et on laisse sous forte agitation jusqu'à dissolution. Dans un réacteur à lit d'air fluidisé de type GLATT GPCG1-1, on introduit des granules obtenus à l'exemple 7 ci-dessus, et on pulvérise la solution préparée précédemment, de façon à obtenir un taux de pelliculage de 20%. On obtient alors des microparticules d'ibuprofène à libération contrôlée. La masse volumique apparente mesurée est égale à 0,363 g/cm3. Ces particules son testées en flottaison selon le test décrit ci-dessus : elles restent en totalité à la surface du milieu pendant 20 h au moins. Le suivi de la dissolution de l'ibuprofène dans le milieu HC1 0,1 N est effectué dans les mêmes conditions que pour l'exemple 4. La courbe représentant la fraction d'ibuprofène dissoute en fonction du temps est présentée sur la figure 8. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant une pluralité de microparticules enrobées à libération contrôlée comportant chacune un coeur flottant, à la surface duquel est disposée une couche contenant au moins un principe actif, ladite couche étant recouverte d'un enrobage à libération contrôlée, caractérisée par le fait que ledit coeur flottant présente une masse volumique apparente inférieure ou égale à 0,6 g/mL et lesdites microparticules enrobées présentent une masse volumique apparente inférieure ou égale à 0,7 g/mL. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les coeurs flottants sont poreux et présentent une flottabilité F telle que mesurée selon le test de flottaison, supérieure ou égale à 50% après au moins 1 heure. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée par le fait que le coeur flottant présente une porosité fermée supérieure ou égale à 0,2. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que lesdits coeurs flottants présentent une résistance mécanique telle que mesurée par un test de friabilité inférieure à 30 %. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le diamètre moyen équivalent en volume desdits coeurs flottants est compris dans l'une des plages suivantes 50 à 500 �m, 500 à 1000 �m ou 1000 à 4000 � m. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que lesdits coeurs flottants sont des granules d'acétate phtalate de cellulose. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que lesdits coeurs flottants sont des granules d'acétate phtalate de cellulose commercialisés par la société Eastman Kodak sous la marque Cellacefate� (Drug Master File # 8 de la FDA). 35 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que le taux de pelliculage est compris entre 5 et 50 %, de préférence entre 10 et 40 %, et plus préférentiellement encore entre 15 et 30 %. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que l'enrobage à libération contrôlée comprend : - au moins un polymère filmogène P1 insoluble dans l'eau, - au moins un polymère P2 soluble dans l'eau, - au moins un plastifiant PL, et - éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou un lubrifiant. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 caractérisée par le fait que : - le polymère filmogène P1 insoluble dans l'eau est choisi dans le groupe comprenant les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, notamment l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellitate de cellulose, l'acétate succinate d'hydroxypropylméthyl cellulose, les copolymères d'ammonio(méth)acrylate de type A ou B, les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle, et leurs mélanges ; - le polymère P2 soluble dans l'eau est choisi dans le groupe comprenant la polyvinylpyrrolidone (PVP); les dérivés solubles de la cellulose tels que l' hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC), la méthyl cellulose, 1'hydroxyéthyl cellulose, l' hydroxyéthylméthyl cellulose, 1'hydroxypropyl cellulose, la carboxyméthyl cellulose sodique; l'isomalt; la maltodextrine; les poloxamers; le polyéthylèneglycol; le polyvinylalcool; le copolymère vinylpyrrolidone-acétate de vinyle; la gomme xanthane; la gomme d'acacia; la gomme carraghenane; la gomme guar; la gomme de caroube; l' agar-agar, le polydextrose, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride maléique ou d'acide maléique et leurs mélanges, de préférence ce polymère étant la polyvinylpyrrolidone ; - le plastifiant PL est choisi dans le groupe comprenant les esters de glycérol, les phtalates, les citrates, les sébacates, notamment le sébacate de dibutyle, les esters d'alcool cétylique, l'huile de ricin, le poly éthylène glycol et leurs mélanges ; - l'agent tensioactif et/ou le lubrifiant éventuel est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium ou l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, et leurs mélanges. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que l'enrobage à libération contrôlée comprend un polymèrehydrophile A porteur de groupements ionisés à pH neutre et un composé B hydrophobe, cristallin à l'état solide et ayant une température de fusion Ti > 40°C, de préférence Ti > 50°C et plus préférentiellement encore telle que 40°C 12. Composition pharmaceutique selon les revendications 9 ou 10, caractérisée par le fait que l'enrobage comprend : 50 à 90% de polymère Pl insoluble dans l'eau 2 à 25% de polymère P2 hydrosoluble 2 à 20% de plastifiant PL 0 à 20 % de lubrifiant et/ou agent tensioactif 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 9, 10 et 12, caractérisée par le fait que les quantités de Pl, P2 et PL satisfont aux caractéristiques suivantes : la fraction massique en poids sec de P1 par rapport à la masse totale de l'enrobage est comprise entre 40 et 90%, la fraction massique en poids sec P2/P1+P2 est comprise entre 15 et 60% et la fraction massique en poids sec PL/P1+PL est comprise entre 1 et 30%. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée par le fait que l'enrobage à libération contrôlée comprend un matériau composé d'au moins : - 10 à 75 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère A insoluble dans l'eau, qui, de préférence est choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellitate de cellulose, l'acétate succinate d'hydroxypropylméthyl cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, de type A ou de type B, les esters d'acides poly(méth)acryliques, et leurs mélanges - 25 à 90 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère B possédant une valeur de pH de solubilisation variant dans la plage de pH de 5 à 7, qui de préférence est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, les dérivés cellulosiques tels que l'acétate phtalate cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellilate cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthyl cellulose, l'acétate succinate d' hydroxypropylméthyl cellulose, la gomme shellac, l'acétate phtalate de polyvinyle, et leurs mélanges et0 à 25 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un plastifiant, lesdits polymères A et B étant présents dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A au moins égal à 0,25. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme de sachets, suspensions, gélules, comprimés, comprimés orodispersibles.