Brevet FR2945948A1 — publié le 20101203

Système transdermique adhésif à support conformable La présente invention concerne un système transdermique. Le principe, bien connu, d'un tel système est de faire passer à travers la peau (le derme) un principe actif. Après avoir franchi la barrière cutanée, le principe actif pénétrera dans les couches profondes du derme pour atteindre le circuit systémique (le circuit sanguin). Cette technique est différente des applications topiques où le principe actif reste localisé dans le derme. Un tel système présente plusieurs avantages : -pas de surdosage de la forme médicale par rapport au mode classique d'ingestion par voie buccale ; en effet, par la voie digestive, le foie joue son rôle de filtre et ne permet qu'à une partie du principe actif d'être assimilé pour passer dans le système sanguin, ce qui entraîne par ailleurs une surcharge de cet organe. - pas de pic d'absorption, puisque le principe actif passe régulièrement dans le sang. - arrêt immédiat du traitement, en cas de problème, en enlevant le système. -dosage facile par la superficie du système. La structure des premiers systèmes transdermiques adhésifs était relativement simple. Une pastille polymérique non collante, contenant le principe actif ainsi qu'un vecteur de transcutanéisation, était collée sur la peau par l'intermédiaire d'un adhésif neutre. Du fait que la pastille était non collante, la superficie de l'adhésif utilisé était relativement importante ; l'inconvénient principal était le contact irrégulier de la pastille avec la peau, d'où un risque de traitement irrégulier. Une évolution est venue avec la mise au point des systèmes adhésifs matriciels. Dans ce cas, le principe actif est dans l'adhésif, celui-ci constituant un excipient, tout en assurant le collage intégral du système permettant le passage régulier du principe actif. L'adhésif contenant le principe actif est porté par une feuille ou un film de support. Un tel système est connu par exemple par le document EP0571264. Un point important pour un tel système transdermique matriciel, 35 réside dans l'occlusivité du support, ne permettant pas à la peau de respirer. En effet, l'occlusion, sous le pansement actif, entraîne l'hyper-hydratation et le gonflement du � stratum corneum � de l'épiderme, diminuant ainsi l'effet barrière de la peau. À cet effet, comme montré dans le document EP0571264 ou dans le document US 6 733 775, on peut rendre un film plastique occlusif par métallisation, mais un tel traitement est coûteux, et pas nécessairement compatible avec le produit actif. ; de plus le film de métal déposé sur le support présente une relative fragilité (épaisseur inferieure généralement à 0,05 �m) : la moindre tension sur celui-ci suffira à briser la cohésion du io film métallique, diminuant ainsi son occlusivité. Pour éviter ce traitement, on préfère généralement se limiter à des supports non métallisés à base de polyéthylène, de polyester, ou de mélange polyéthylène / éthylène-vinyle-acétate, produits naturellement occlusifs. Toutefois, un problème rencontré avec les supports disponibles 15 jusqu'ici est leur rigidité, caractérisée par la force nécessaire pour étirer d'un certain pourcentage un produit donné. En effet, la peau est un organe extensible élastique (allongement û contraction) qui peut s'étirer dans certaines zones jusqu'à 50 %. La masse adhésive active est généralement suffisamment élastique pour suivre ces étirements, mais le support ne l'est 20 généralement pas. Il en résulte des décollements sur les bords du système. avec une diminution de l'effet du traitement. Il peut même arriver que les décollements entraînent l'arrachement du système. Si au contraire, on souhaite utiliser des supports non métallisés parfaitement conforinables, possédant une très faible rigidité associée à de 25 bonnes caractéristiques élastiques, comme les polyuréthanes, on se heurte à leur trop faible occlusivité, notamment pour les polyuréthanes polyéthers. En choisissant des polyuréthanes polyesters qui sont un peu moins respirants, on est néanmoins obligé, pour obtenir un degré d'occlusivité satisfaisant, de choisir une épaisseur de film trop forte (par exemple de 30 plusieurs centaines de micromètres), qui entraîne à nouveau des problèmes de rigidité. De plus, la chimie de ces films n'est là-encore pas toujours compatible avec le produit actif utilisé. Il existe dans le domaine de l'hygiène, des matières élastomériques et occlusives, comme par exemple celle des gants chirurgicaux ; ces produits 35 sont élaborés à partir de latex de caoutchouc naturel. Il y a plusieurs inconvénients à ces produits : - leur épaisseur est assez élevée, supérieure à 200 �m ; - s'agissant de produits vulcanisés, ils contiennent divers produits tels que du soufre, des accélérateurs de vulcanisations, etc., qui peuvent interférer avec la masse adhésive et le principe actif du système transdermique ; - des réactions d'allergie sont possibles en raison de la présence des protéines du latex. Il existe donc un réel besoin de système transdermique matriciel à lo support occlusif non métallisé qui présente d'excellentes caractéristiques de conformabilité tout en étant élastique dans les domaines d'extensibilité de la peau. Tel est le but que vise la présente invention. L'invention atteint son but grâce à un support transdermique matriciel comprenant une masse adhésive à principe actif destinée à être 15 placée sur la peau d'un patient et portée par un film de support du côté opposé à la peau du patient, le support étant à base de polyoléfine, caractérisé en ce que le support est à base d'une ou plusieurs polyoléfines thermoplastiques élastomériques (PTE), et présente simultanément une élasticité élevée et une occlusivité élevée. 20 Par élasticité élevée, compatible avec les déformations de la peau, on vise une élasticité comparable avec celle d'un film de polyuréthane classique utilisé dans le domaine médical, ayant une épaisseur comprise entre 20 à 40 microns ; on entendra un pourcentage rémanent d'allongement, après un allongement à 50 %, inférieur à 12%, et 25 préférentiellement à 10%, et encore plus préférentiellement à 8%, dans au moins une direction du film, et de préférence dans toutes les directions du film (notamment dans deux directions perpendiculaires). Par occlusivité élevée, on vise une occlusivité comparable à celle d'un film de polyéthylène, de 40 à 70 micromètres. Cette occlusivité se 30 mesure suivant la norme AFNOR CEN 13726 ù 2 ; Partie 2 Perméabilité à la vapeur d'eau des pansements comprenant un film perméable à la vapeur d'eau (PVE) et liquide en contact (MVTR ). Les valeurs obtenues sont données en grammes de vapeur ou d'eau, ayant traversé une unité de surface du film (m2), en 24 heures : g/m2/24h. Pour des films respirants (inverses d'occlusifs), les PVE et MVTR sont respectivement supérieurs à 500 g/m2 / 24 h Dans le cas des films élastiques et occlusifs, objets de l'invention, les PVE et MVTR sont respectivement inférieurs à 1.00 g/m2/24h. Avantageusement, un polyéthylène est associé à la ou aux polyoléfines thermoplastiques élastomériques dans le support. Il peut s'agir par exemple d'un polyéthylène basse densité, haute densité, ou de poids moléculaire ultra faible. De manière connue, le support transdermique est associé à un film 10 protecteur provisoire, disposé sur la masse adhésive active du côté de la peau du patient. Ainsi selon l'invention, il a été découvert qu'il était possible de choisir une matière unique qui possède les propriétés intéressantes du polyéthylène en termes d'occlusivité et du polyuréthanne en termes de non 15 rigidité, sans en présenter les inconvénients, et qui permet donc de réaliser un film non métallisé qui est à la fois occlusif et parfaitement conformable. Les PTE sont une famille de polymères inclus dans la famille des polymères oléfiniques qui dans leur stade final sont -thermoplastiques : ils sont malléables, transformables à chaud, puis 20 durcissent en refroidissant. - et élastomériques : ils peuvent être étirés d'au moins deux fois leur longueur initiale et revenir à leur longueur initiale sans déformation résiduelle excessive, après cessation de la traction. Les monomères utilisés sont à base d'oléfines aliphatiques 25 insaturées. Les PTE de l'invention sont des copolymères à base de ces derniers. Les monomères utilisés les plus typiques sont l'éthylène, et les alpha- oléfines contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, de préférence 8 atomes. Les principaux monomères utilisés sont l'éthylène, le propylène, le 30 butène-1, le 4-méthyle-pentène, l'hexène, l'octène, et leurs combinaisons. Parmi les PTE préférés, on citera les copolymères d'éthylène- propylène, d'éthylène-octène et d'éthylène-butène. La polymérisation de ces monomères est effectuée en phase solvant en association à des catalyseurs très spéciaux du type métallocène, Ziegler-35 Natta, hétéroaryl ligand. etc. De par leur arrangement stérique, la densité de ces copolymères est très nettement inférieure à celle des polyoléfines classiques, inférieure à 0,90 voire 0,87. Les copolymères obtenues présentent une polydispersité faible, inférieure à 4, voire à 2. Ils sont semi-cristallins. Ils peuvent être transformés dans les mêmes installations que les thermoplastiques standards, utilisant par exemple l'extrusion soufflage à la bulle ou l'extrusion à plat à partir d'une filière. Parmi les produits industriels répondant à ces définitions, on trouvera les grades de Vistamaxx � de la société Exxon Mobil, les Tafiner� de Mitsui (pour lesquels on préfèrera les éthylènes-alphaoléfines aux polypropylènes alphaoléfines, trop durs), ou les Versify� de Dow Chemical. De préférence le taux de TPE sera de l'ordre de 40%, ou mieux de 15 50% dans le mélange de base, le reste étant avantageusement du polyéthylène standard. À titre comparatif on a mesuré et présenté dans le tableau ci-joint les différentes caractéristiques obtenues sur quatre films : 1-un film de polyuréthane polyester, obtenu par extrusion bulle 20 2-un film de polyéthylène basse densité, obtenu par extrusion bulle 3-un film de copolymère standard polyéthylène/polypropylène 4-un film obtenu avec un mélange de Vistamaxx� et polyéthylène L'occlusivité est mesurée suivant les tests classiques de la pharmacopée, en gramme de vapeur d'eau passée à travers les films en 24h 25 (contact vapeur : PVE perméance à la vapeur d'eau ; contact eau : MVTR moisture vapor transmission rate). La rupture dans le sens longitudinal (L) et transversal (1) est mesurée en Newton par centimètre, et l'allongement à la rupture est mesuré en pourcentage, dans le sens longitudinal (L) et transversal (1), suivant la 30 norme AFERA 5004. La rigidité est mesurée en Newton par centimètre par la force nécessaire pour étirer une éprouvette à 50% de sa largeur initiale (module à 50%), en conformité avec la méthode dérivée de la British Pharmacopée A 222 Appendix XXF G Extensibilite Méthode II, la déformation résiduelle 35 étant mesurée en pourcentage. Comme on peut le constater, le mélange 4 conforme à l'invention possède des caractéristiques mécaniques sensiblement identiques à celles du film de polyuréthane tout en ayant une très bonne occlusivité. TABLEAU 1 _ 1 2 3 4 Film de Film de Film de Film de polyuréthane polypropylène copolymère Vistamaxx� PE/PP et PE Poids (g/m2) 27 53 55 63 Epaisseur 22 55 60 70 (micromètres) Respirabilité I, 1870 41 47 50 MVTR (g/m2/24h) Respirabilité 1.470 45 53 53 PVE (g/m2/24h) Résistance à 15,2 14,1 11,7 la rupture (L) (N/cm) Résistance à 15,5 11,1 14,2 8,2 la rupture (1) (N/cm) Allongement 740 550 720 1060 à la rupture (L) (%) Allongement 660 600 880 1060 à la rupture (l) (%) Module 1,5 9,4 4,3 3,1 50%L (N/cm) % rémanent 7 25 16 6 Module 50%1 1,4 7 3 2,4 (N/cm) _ % rémanent 6 22 13 5 REVENDICATIONS1) Support transdermique matriciel comprenant une masse adhésive à principe actif destinée à être placée sur la peau d'un patient et portée par un s film de support du côté opposé à la peau du patient, le support étant à base de polyoléfine, caractérisé en ce que le support est à base d'une ou plusieurs polyoléfines thermoplastiques élastomériques (PTE), et présente simultanément une élasticité élevée et une occlusivité élevée. 10 2) Support selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'élasticité élevée donne un pourcentage rémanent d'allongement, après un allongement à 50 %, inférieur à 12%, dans au moins une direction du film. 3) Support selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que 15 l'occlusivité élevée donne un passage d'eau MVTR inférieur à 100 g/m2/24h et un passage d'eau PVE inférieur à 100 g/m2/24h. 4) Support selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'un polyéthylène est associé à la ou aux polyoléfines 20 thermoplastiques élastomériques dans le support.