Brevet FR2942797A1 — publié le 20100910

La présente invention a pour objet des dérivés de benzothiazine, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments destinés au traitement et/ou à la prévention du diabète de type 2, de l'obésité, des dyslipidémies, de l'hypertension artérielle ou de l'athérosclérose. Ces composés peuvent également trouver leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des hyperglycémies, de l'intolérance au glucose, de la résistance à l'insuline, des hypertriglycéridémies, hypercholestérolémies, resténoses, pancréatites, rétinopathies, néphropathies, neuropathies (Reichard et al., N. Engl. J. Med. 1993, 329:304û309) , certains types de cancer (Strickler et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2001, 3(2): 263-274) ou les glaucomes (Pascale et al., Ophtalmology 2006, 113(7) : 1081-86). La présente invention concerne également les combinaisons entre les composés décrits et d'autres agents utilisés dans le traitement de ces pathologies. En effet, le traitement de pathologies comme le diabète de type 2 nécessite souvent l'utilisation conjointe de plusieurs classes de composés pour atteindre les valeurs recommandées de glycémie et la maintenir équilibrée (Nathan et al., Diabetes Care 2009 32:193û203). Ces associations peuvent également concerner des traitements conjoints de l'obésité et du diabète de type 2 (Grundy et al., Circulation 2005, 112: 2735-2752). Le syndrome métabolique constitue un stade précoce de plusieurs pathologies cardiovasculaires graves. Il se développe comme conséquence de la résistance à l'insuline et est caractérisé par l'obésité viscérale (Després et al., Nature 2006 444(14) : 881-87), associée à certains facteurs de risques tels que l'intolérance au glucose et certaines dyslipidémies pouvant être associées à l'hypertension artérielle (Grundy, Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5 :295-309). Le diabète de type 2 est une pathologie bien documentée puisque les désordres glycémiques sont expliqués par trois mécanismes principaux : un défaut de la fonction des îlots f3 de Langerhans au niveau pancréatique , une diminution de l'utilisation du glucose au niveau des tissus périphériques et un excès de production du glucose par le foie (Monnier et al., Diabetes & Metabolism 2008, 34 : 207-216). Cependant, malgré les traitements existants beaucoup de patients atteints de diabète de type 2 n'atteignent pas les valeurs cibles recommandées de glycémie (notamment la HbAic). Il existe donc toujours une forte demande pour des traitements de cette pathologie basés sur de nouveaux mécanismes. L'obésité est une affection touchant un nombre croissant de personnes au niveau mondial. Elle est souvent associée à un risque accru de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires, d'accidents vasculaires cérébraux et de certains types de cancer. L'obésité représente donc un facteur de risque majeur pour des pathologies associées à un niveau élevé de morbidité ou de mortalité. Les glucocorticoïdes (cortisol chez l'homme, corticostérone chez les rongeurs) sont des hormones ubiquitaires qui jouent un rôle prépondérant dans la régulation du métabolisme énergétique. Ils favorisent la gluconéogenèse et inhibent la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques ainsi que la recapture périphérique du glucose (Dallman et al., Front Neuroendocrinol. 1993, 14 : 303-347). Il a été récemment démontré que les 11(3-hydroxystéroïde deshydrogénases (1113-HSDs), régulaient les niveaux de glucocorticoïdes dans certains tissus cibles (foie, tissu adipeux, rein, cerveau ...). Chez l'homme, ce mécanisme peut entraîner une augmentation locale en cortisol. Au niveau du tissu adipeux cela peut conduire à une augmentation de la masse grasse viscérale due à l'effet des glucocorticoïdes sur la différentiation des pré-adipocytes en adipocytes et la lipogénèse; dans certaines situations, les glucocorticoïdes favorisent la lipolyse et les impacts délétères des acides gras libres plasmatiques au niveau du foie, pancréas, muscle squelettique par exemple (lipotoxicité). Au niveau du foie, cette génération de cortisol peut entraîner une augmentation de la glycémie pouvant évoluer vers un diabète de type 2. Deux isoformes de 1113-HSD sont connues : la type 1 et la type 2. La 1113-HSD2 est localisée principalement dans les reins. Elle catalyse la transformation des glucocorticoïdes actifs en glucocorticoïdes inactifs (le cortisol en cortisone chez l'homme) et de ce fait est essentiellement impliquée dans la protection des récepteurs aux minéralocorticoïdes (MR) vis à vis d'une activation par le cortisol (Edwars et al., Lancet, 1988, 2 : 986-989). A l'inverse, la 11(3-HSD1 agit de manière prédominante comme une 11-ceto-reductase et transforme les glucocorticoïdes inactifs en glucocorticoïdes actifs dans les tissus où elle est fortement exprimée (foie et tissu adipeux). L'inhibition de cette enzyme au niveau hépatique et adipocytaire doit donc se traduire par une réduction des effets mentionnés précédemment. Plusieurs études réalisées chez l'animal ont confirmé l'implication de la 11(3-HSD1 dans des modèles d'obésité et /ou de diabète. Ainsi, l'expression de la 1113-HSD1 est augmentée chez les rats Zucker diabétiques et cette augmentation a été corrélée avec la progression de la pathologie (Duplomb et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 313 : 594-599). Des souris dépourvues du gène codant pour la 1113-HSD1 (souris KO) se sont montrées résistantes à l'hyperglycémie provoquée par l'obésité ou le stress (Kotelevtsev Y. et al. PNAS 1997, 94: 14924-14929). A l'inverse, des souris transgéniques surexprimant sélectivement la 1113-HSD1 au niveau du tissu adipeux ont développé une obésité viscérale, un diabète résistant à l'insuline et une hyperlipidémie (Masuzika et al., Science, 2001, 294: 2166-2170). Ces données expérimentales soulignent l'intérêt de l'inhibition de la 11(3-HSD1 comme cible thérapeutique (Wamil et al., Drug Discovery today, 2007, 12 : 504-520) Les composés de la présente invention ont la capacité d'inhiber sélectivement la 11(3-HSD 1 par rapport à la 11(3-HSD2 ce qui devrait se traduire, chez l'homme, par une action bénéfique sur le diabète de type 2, l'obésité, les hyperlipidémies, l'hypertension artérielle, l'athérosclérose et l'ensemble des pathologies qui leur sont associéestels que les accidents coronariens, les accidents vasculaires cérébraux ou l'artérite des membres inférieurs (Wilcox et al., Stroke, 2007, 38: 865-873 ; Wilcox et al., Am. Heart J. 2008, 155:712-7). Ces composés se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique différente et leur propriété biologique remarquable. La présente invention a pour objet des dérivés de benzothiazine ayant la capacité d'inhiber la 1113-HSD1 non seulement au niveau enzymatique mais également au niveau cellulaire. Les composés de la présente invention sont de formule générale (I) : R1 O o R4 R2 C N ~S~ Rs Ô7 ~O I Dans laquelle : Ri représente: Hydrogène; C1-C6 alkyle; COR5; SO2R5; CO(CH2)mR6; CO(CH2)mOR6; (CH2)mR6; (CH2)mCONR7R8; (CH2).NR7R8; (CH2)ä OR6; CHR7OR9; (CH2)mRio m représente: là6 n représente : 2à6 R2 représente: Un phényle substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un naphtyle, un 1,2,3,4-tetrahydro-naphtalène, un biphényle ou un hétérocycle différent de l'indole dans le cas où Ri, R4 et R'4 représentent un aotme d'hydrogène, non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène ou C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, OMe, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un CONH2, SO2Me, SO2NH2 Proviso : le groupement R2 est toujours relié au carbonyle par un atome de carbone. R3 représente : Méthyle ou éthyle R4 et R'4, identiques ou différents, représentent : Hydrogène ; halogène ; C1-C6 alkyle ; CN ; CF3 ; OCF3 ; SMe ; OMe ; NR7R8; R5 représente: C1-C6 alkyle ; phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un naphtyle non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène ou C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un CONH2, SO2Me, SO2NH2, un hétéroaryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe R6 représente: Hydrogène ; C1-C6 alkyle ; phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un naphtyle ou un hétérocycle, non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène ou C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un CONH2, SO2Me, SO2NH2 R7 représente : Hydrogène , C1-C6 alkyle R8 représente: Hydrogène, C1-C6 alkyle, un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un naphtyle, ou un hétérocycle, non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un CONH2, SO2Me, SO2NH2 R7 et R8 pris ensemble peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S ou O et pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C6 alkyle ou aryle. R9 représente: COOMe, COOEt Rio représente : Halogène, COOH, COOR7 ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. Dans les définitions qui précèdent : Toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans la 30 mesure ou elles conduisent à des composés stables. Le terme � halogène � représente un fluor, chlore, brome ou iode. Le terme � alkyle � représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. Le terme � cycloalkyle � représente des chaînes hydrocarbonées cycliques ou 5 polycycliques comprenant de 3 à 12 atomes de carbone. A titre d'exemple on peut citer un adamantyle, cyclohexyle. Le terme � aryle � représente tout cycle carboné monocyclique ou bicyclique pouvant contenir jusqu'à 7 atomes par cycle et dans lequel au moins l'un des cycles est aromatique. A titre d'exemple on peut citer un phényle, biphényle, naphtyle. 10 Le terme � hétéroaryle � représente soit un monocycle stable contenant de 5 à 7 atomes soit un bicycle stable contenant de 8 à 11 atomes, insaturés et constitués d'atomes de carbone et de un à quatre hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. A titre d'exemple on peut citer un furane, thiophène, pyridine, benzothiophène. Le terme � hétérocycle � représente soit un monocycle stable contenant de 5 à 7 15 atomes soit un bicycle stable contenant de 8 à 11 atomes, pouvant être soit saturés soit insaturés, et constitués d'atomes de carbone et de un à quatre hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Sont également inclus dans la définition de bicycle les hétérocycles monocycliques fusionnés à un noyau benzénique à l'exception de l'indole lorsque dans la formule I les radicaux RI, R4 et R'4 rerésentent l'hydrogène. A titre d'exemple on 20 peut citer un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazo le, pyridine, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, benzofurane, benzothiophène, indoline, indolizine, benzothiazole, benzothiényle, benzopyranne, benzoxazo le, benzo [1,3 ] dioxo le, benzoisoxazo le, benzimidazo le, chromane, chromène, dihydrobenzofurane, dihydrobenzothiényle, dihydroisoxazole, 25 isoquinoline, dihydrobenzo[1,4]dioxine, imidazo[1,2-a] pyridine, furo[2,3-c] pyridine, 2,3-dihydro-lH-indene, [1,3]dioxolo [4,5-c] pyridine, pyrrolo [1,2-c] pyrimidine, pyrrolo [1,2-a] pyrimidine, tetrahydronaphtalène, benzo [b][1,4]oxazine. Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de 30 l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques ou de bases organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés de bases inorganiques comme la soude, la potasse ou l'hydroxyde de calcium et les sels dérivés de bases organiques comme la lysine ou l'arginine. Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique ou acide et les acides ou bases correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles. Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'éthanol. Tous les stéréoisomères y compris tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique. Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle RI est un hydrogène et R2 est un naphtyle ou bien un 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène. De même, la présente invention concerne particulièrement les composés de formule générale (I) dans laquelle ORI représente un ester ou un éther et R2 est un naphtyle ou bien un 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène. La présente invention concerne également la préparation des composés de formule générale (I) par les procédés généraux décrits dans les schémas synthétiques suivants complétés, le cas échéant, de toutes les manipulations standards décrites dans la littérature ou bien connues de l'homme de métier ou bien encore exemplifiées dans la partie expérimentale. HO O R4 \ R2 NH O~ O IV HO O R4 WR2 S" N R3 O O la /Y R3 O II Schéma 1 Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ia). Dans les formules générales ci-dessus R2, R3, R4 et R'4, sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I) et RI est égal à hydrogène. X peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec le composé de formule générale (II) sera réalisée en présence d'une base inorganique telle que par exemple le NaH dans un solvant anhydre polaire tel que le THF ou le DMF à une température comprise entre - 20° et 100°C. L'intermédiaire de formule générale (III) est transformé en intermédiaire de formule générale (IV) par une réaction de réarrangement en présence d'une base telle que par exemple MeONa, EtONa dans un solvant anhydre polaire tel que le MeOH ou l'EtOH (éventuellement en mélange avec un solvant apolaire tel que le toluène) à une température comprise entre 25° et 100°C. L'intermédiaire de formule générale (IV) est transformé en produit de formule générale (Ia) par réaction avec R3Y dans lequel Y peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle et R3 est défini comme précédemment. Dans ce cas, la réaction avec le composé de formule générale (IV) sera réalisée en présence d'une base inorganique telle que par exemple le NaH dans un solvant anhydre polaire tel que le THF ou le DMF à une température comprise entre - 20° et 100°C. 5 Le schéma 2 illustre le procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ib). Dans les formules générales ci-dessous Ri, R2, R3, R4 et R'4, sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I) sauf que Ri est différent d'un hydrogène. HO O WR2 ctA0 Rs WR2 N 0 \Rs R1 ùz la Ib Schéma 2 L'intermédiaire de formule générale (Ia) est transformé en composé de formule générale 10 (Ib) par réaction avec R1-Z. Lorsque Ri représente C1-C6 alkyle, (CH2)mR6, (CH2)mCONR7R8, (CH2)äNR7R8, (CH2)äOR6, CHR7OR9 ou (CH2)mRio avec R6, R7, R8, R9, Rio, m et n définis comme dans la description précédente de la formule générale (I), sauf que Rio ne représente pas un acide, et Z un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle, la réaction avec l'énol de formule générale (Ia) 15 peut être réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, pyridine, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, l'acétone à une température comprise entre - 20° et 140°C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être KI, Bu4NI, Lil, AgBF4, AgC1O4, Ag2CO3, KF, Bu4NF ou CsF. La réaction peut également être réalisée 20 dans un � tube scellé ou à vis � chauffé par énergie thermique ou énergie micro-onde, à des températures comprises entre 80 et 180°C. Z peut également représenter un alcool. Dans ce cas la réaction avec l'intermédiaire (Ia) sera de type � Mitsunobu � et peut être réalisée en présence de diéthylazodicarboxylate (DEAD) et de triphénylphosphine dans un solvant anhydre polaire tel que le THF à une température comprise entre 0 et 60 °C. 25 Lorsque Ri représente COR5, SO2R5 ou CO(CH2)mR6 avec R5, R6 et m définis comme dans la description précédente de la formule générale (I) alors Z peut représenter un chlore. Dans ce cas la réaction avec l'énol de formule générale (Ia) revient à la réaction entre un chlorure d'acide ou un chlorure de sulfonyle et un alcool. Cette réaction peut être réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, pyridine, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le dichlorométhane à une température comprise entre - 20° et 140°C. Lorsque RI représente COR5, CO(CH2)mR6 ou CO(CH2)mOR6 avec R5, R6 et m définis comme dans la description précédente de la formule générale (I) alors Z peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas la réaction avec l'énol de formule générale (Ia) revient à la réaction entre un acide et un alcool. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à réaliser cette condensation en présence de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropylethylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 15°C et 40°C. Le schéma 3 illustre le procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ic) dans lesquelles RI représente (CH2)äNR7R8 ou (CH2)äOR6 avec R6, R7, R8, n et R2, R3, R4 et R'4 définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). L'intermédiaire de formule générale (Ia) est transformé en intermédiaire de formule générale (V) par réaction avec un réactif de formule générale X(CH2)äX' dans lequel X et X' représentent un groupe partant identique ou différent tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle et n est défini comme précédemment. HO O V R2 \ 4 R3 ô S~O X(CH2)nX' (CH2)nX' O O Ri o o ou HOùR6 la V le Schéma 3 La réaction entre ce réactif et l'énol de formule générale (Ia) pour conduire à l'intermédiaire de formule générale (V) peut être réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, pyridine, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, l'acétone à une température comprise entre - 20° et 140°C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être KI, Bu4NI, LiI, AgBF4, AgC1O4, Ag2CO3, KF, Bu4NF ou CsF. Cette réaction peut aussi être réalisée sans solvant avec un large excès de réactif X(CH2)äX'. La réaction peut également être réalisée dans un �tube scellé ou à vis� chauffé par énergie thermique ou énergie micro-onde, à des températures comprises entre 80 et 180°C. X ou X' peuvent également représenter un alcool. Dans ce cas la réaction avec l'intermédiaire (V) sera de type � Mitsunobu � et peut être réalisée en présence de diéthylazodicarboxylate (DEAD) et de triphénylphosphine dans un solvant anhydre polaire tel que le THF à une température comprise entre 0 et 60 °C. L'intermédiaire de formule générale (V) est transformé en produit de formule générale (Ic) par réaction avec HNR7R8 ou HOR6 dans lesquels R6, R7 et R8 sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). Cette réaction peut être réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, pyridine, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, l'acétone à une température comprise entre - 20° et 140°C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être KI, Bu4NI, Lil, AgBF4, AgC1O4, Ag2CO3, KF, Bu4NF ou CsF. Le choix des conditions expérimentales et des réactifs pour réaliser cette réaction est bien évidemment dépendant de la nature des substituants R6, R7 et R8 et sera réalisé selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier. Le schéma 4 illustre le procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Id) dans laquelle RI représente (CH2)mCONR7R8 avec R7, R8, m et R2, R3, R4 et R'4, définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). HO O Base /Ri O O 12 (CH2),,,000Y' O O W R2 R2 N(CH2)m000H O O W R2 R2 ~S\ Rs 0 C~\ \ R2 Y(CH2)m000Y' N \O Rs R 4 ô O R3 la R7 HN~ R8 R2 ~S\0 R3 Id Schéma 4 L'intermédiaire de formule générale (Ia) est transformé en intermédiaire de formule générale (VI) par réaction avec un réactif de formule générale Y(CH2)m000Y' dans lequel Y représente un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle, m est défini comme précédemment et Y' représente un radical C1-C4 alkyl. Cette réaction peut être réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, pyridine, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, l'acétone à une température comprise entre - 20° et 140°C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être KI, Bu4NI, Lil, AgBF4, AgC1O4, Ag2CO3, KF, Bu4NF ou CsF. La réaction peut également être réalisée dans un � tube scellé ou à vis � chauffé par énergie thermique ou énergie micro-onde, à des températures comprises entre 80 et 180°C. L'intermédiaire de formule générale (VI) est transformé en intermédiaire de formule générale (VII) par réaction avec une base inorganique telle que par exemple NaOH, KOH, LiOH dans un solvant polaire tels que le méthanol, l'éthanol, le THF et l'eau, à une température comprise entre 20° et 80°C. L'acide carboxylique (VII) obtenu peut réagir avec une amine pour conduire aux composés de formule générale (Id). Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser ces 2 entités en présence de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy- 1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane ou le DMF, à une température comprise entre - 15°C et 50°C. Ou encore, à titre d'exemple, en utilisant le benzotriazol-1-yloxy-tris(diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) en présence de 1-hydroxybenzotriazole, d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant polaire tel que le DMF, le CH2C12 ou le DMSO à une température comprise entre 10° et 50°C. Une autre méthode particulièrement appréciée consiste à transformer l'acide carboxylique en chlorure d'acide par réaction avec le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de thionyle en l'absence ou en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine sans ou avec un solvant tel que le toluène ou le dichlorométhane à une température comprise entre 20 et 100°C. Ce chlorure d'acide peut ensuite réagir avec l'amine HNR7R8 en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 100°C. Le schéma 5 illustre le procédé général utilisable pour la transformation des composés de formule générale (Ie) dans laquelle R4 représente un fluor et R2, R3 et R'4 sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I) en composés de formule générale (If) dans laquelle R4 représente NR7R8 avec R7, R8 et R2, R3 et R'4 définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). HO O /R7 HN~ \ \ R2 Rs S" R3 O leHO O R'4 \ \ R2 R /~ i N R N O//SR \O 3 s If Base Schéma 5 Les composés de formule générale (Ie) peuvent être transformés en composés de formule générale (If) par réaction avec une amine de formule générale HNR7R8 en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, le DMSO à une température comprise entre 20° et 140°C. Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) contenant au moins une fonction acide ou basique à l'état de sel par addition avec une base ou un acide, on peut y parvenir en traitant l'acide ou la base libre de formule générale (I) (dans laquelle existe au moins une fonction acide ou basique) avec une base ou un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Remarque : pour l'ensemble des composés suivants (sauf exception mentionnée) les puretés HPLC ont été déterminées selon les conditions suivantes: Colonne Waters XTerra MS C18, 4.6 x 50 mm, 51um, X = 220 nm, Gradient 100 % H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 6 minutes, puis 1 minute à 100% 15 CH3CN (+ 0.05 % TFA). Pompe Waters 600E, débit de 3 ml/min. Exemple 1 (4-Hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo -2H-benzo[e] [1,2]thiazin-3-yl)(naphthalen-2- yl)methanone OH O Exemple lA û 2-(2-(naphthalen-2-yl)-2-oxoethyl)benzo[d]isothiazol-3(2H)-one-1, 1-dioxide. La saccharine (25 g, 136 mmol) et le DMF (350 ml) sont introduits dans un tricol équipé avec un thermomètre et un réfrigérant. Le milieu est rendu inerte par une 25 succession de vide/azote (3x). L'hydrure de sodium (6 g, 150 mmol) est ajouté lentement, suivi par la 2-bromo-1-(naphthalèn-2-yl)éthanone (37.4 g, 150 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 65°C pendant 4 heures, puis refroidi à température ambiante. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché jusqu'à poids constant pour donner 37 g du produit lA sous la forme d'un solide beige clair (HPLC: RT = 4.97 min, 20 100%). Un deuxième lot de produit est obtenu en ajoutant de l'eau dans le filtrat. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau puis avec un minimum d'éther éthylique pour donner après séchage 10 g de produit (HPLC: RT = 4.97 min, 93%). Le rendement global de cette réaction est de 96%. RMN'H, dmso-d6, S (ppm) : 5.62 (s, 2H); 7.68 (t, 1H); 7.73 (t, 1H); 8.00-8.25 (m, 7H); 8.39 (d, 1H); 8.92 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 352 (MH+, 100%); 369 (MNH4+, 24%). Exemple 1B û (4-hydroxy-1, 1 -dioxo-2H-b enzo [e] [1,2]thiazin-3-yl)(naphthalen-2-yl) methanone. Dans un bicol équipé d'un réfrigérant et sous atmosphère inerte, de l'éthanol (165 ml) est introduit suivi par une lente addition de sodium coupé en fines tranches et rincé à l'heptane (8 g, 347 mmol). En fin d'addition le milieu réactionnel est chauffé à 70°C jusqu'à réaction complète du sodium. La réaction est ensuite refroidie à température ambiante, et le composé lA (47 g, 131 mmol) est ajouté rapidement. Une intense coloration rouge vermillon puis rouge sang apparaît ainsi qu'un précipité épais. Le milieu réactionnel est chauffé brièvement à 60°C où il prend en masse. Il est ensuite refroidi à température ambiante et dilué dans 500 ml d'acétate d'éthyle. Une solution aqueuse d'HC1 1N est ensuite ajoutée jusqu'à obtention d'une suspension jaune canari. Le précipité est filtré, rincé avec de l'eau et un minimum d'un mélange 50/50 eau/EtOH. Il est ensuite séché sous vide jusqu'à poids constant pour donner le produit 1B sous la forme d'un solide jaune canari (40.9 g ; 88%). HPLC: RT = 5.15 min, 100%. RMN'H, dmso-d6, S (ppm) : 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.95 (large s, 3H); 8.05 (d, 2H); 8.11 (large s, 2H); 8.22 (large s, 1H); 8.64 (s, 1H); 9.99 (s, 1H); 15.59 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 352 (MH+, 100%); 369 (MNH4+, 31%). Exemple 1 û La (1,1-dioxo-4-hydroxy-2-methyl-2H-benzo[e][1,2]thiazin-3-yl) (naphthalen-2-yl)methanone Dans un bicol sous atmosphère inerte, le composé 1B (40.9 g, 116 mmol) est dissous dans du DMF (409 ml). Du NaH (6.05g, 151 mmol) est ajouté. Cette réactionest légèrement exothermique et le milieu réactionnel prend une intense coloration rouge sang. De l'iodure de méthane (10.8 ml, 174 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. De l'eau (10 ml) est ajoutée et le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et le précipité est filtré, rincé à l'eau et avec un minimum d'acétate d'éthyle (solide 1). Le filtrat est lavé deux fois avec une solution aqueuse Y2 saturée en NaCl, puis concentré jusqu'à moitié de volume et filtré. Le précipité (solide 2) est rincé avec un minimum de EtOAc/Et2O 50/50. Le filtrat est concentré. Le résidu est filtré sur silice (éluant: heptane/ CH2C12 50/50, puis Heptane/CH2C12 25/75), pour donner après évaporation des solvants une poudre jaune (solide 3). Les 3 solides sont rassemblés pour donner le produit 1 sous la forme d'un solide jaune canari (40.1 g ; 89%) HPLC: RT = 5.65 min, 99% RMN'H, dmso-d6, S (ppm) : 2.65 (s, 3H); 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 8.00 (large s, 3H); 8.02 (d, 1H); 8.12 (large s, 3H); 8.22 (large s, 1H); 8.67 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 366 (MH+, 100%). Préparation du sel de sodium du 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H- benzo [el [1 ,2]thiazin-3 -yl)(naphthalen-2-yl)methanone Une fraction du composé 1 est dissoute dans du méthanol et traitée à température ambiante avec 1.05 équivalents d'une solution aqueuse de soude 1N. Le milieu réactionnel est concentré et le résidu solide rincé avec un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique. Le solide jaune canari ainsi obtenu est séché sous vide pendant plusieurs jours. HPLC: RT = 11.73 min, 99.71% (colonne: XBridge C8, 51LtM, 4.6x250mm (Waters) ; éluant: CH3CN/H2O/KH2PO4 600/400/6.8g, pH4, 25°C ; 1 ml/min ; 220nm) RMN 'H, dmso-d6, S (ppm) : 2.61 (s, 3H); 7.50 (large s, 2H); 7.62 (large s, 2H); 7.65-7.72 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.89 (large s, 2H); 7.93-7.98 (m, 2H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 366 (MH+, 100%). Exemples 2 à 12 Les composés 2 à 12 ont été synthétisés selon la procédure utilisée pour la préparation du dérivé 1, à partir de la saccharine et de 2-bromo-1-(alkyl ou aryl)éthanones variées dans la première étape et à partir d'iodure de méthyle ou d'iodure d'éthyle dans la troisième étape. Le protocole de réarrangement dans la deuxième étape est inchangé. 30 OH O Ex.** R Nom des composés HPLC Rdt Masse (3 étapes) MH 2 adamantan 1 (4-hydroxy-2-methyl-2H-1,1-dioxo- 6.11' 30% 374 yl benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)(adamantan-l- 98 9% yl) methanone 3 4 (4-hydroxy-2 -methyl-2H- 1, 1 - dioxo - 5.33' 49% 330 methylphenyl benzo[e][1 2]thiazin 3 yl)(4 99% methylphenyl) methanone 4 4-chlorophenyl (4-hydroxy-2 -methyl-2H- 1, 1 - dioxo- 5.43' 38% 350 benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)(4- 99% chlorophenyl) methanone 4-cyanophenyl (4-hydroxy-2-methyl-2H-1,1-dioxo- , 82% 339* benzo [e] [1,2]thiazin-3 -yl) (4 -cyanophenyl) 99% methanone 6 biphenyl-4-yl biphenyl-4-yl-(4-hydroxy-2-methyl-1,1- 5.86, 57% 392 dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-3-yl) 98% methanone 2 4 (4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H- 5.52' 14% 384 dichlorophenyl benzo[e][1 2]thiazin 3 yl)(2 4 98% dichlorophenyl)methanone * ESI négative (M-H). ** RMN 1H, dmso-d6, Ex. 2: 1.72 (large s, 6H); 2.05 (large s, 3H); 2.10 (large s, 6H); 2.83 (s, 5 3H); 7.91 (large s, 3H); 8.10 (t, 1H); 16.1 (s, 1H). Ex. 5: 2.63 (s, 3H) ; 7.99 (s, 3H) ; 8.11 (s, 4H) ; 8.19 (large s, 1H) ; 14.5-15.5 (m, 1H, ech). Ex. 6: 2.70 (s, 3H) ; 7.46 (t, 1H) ; 7.54 (t, 2H) ; 7.82 (d, 2H) ; 7.95-8.00 (ni, 5H); 8.18-8.23 (ni, 3H); 15.65 (large s, 1H, éch). Ex. 7: 2.67 (s, 3H); 7.54-7.64 (m, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.93 (large s, 3H); 8.11 (large s, 1H); 13.5-14.5 (large s, 1H). Ex.* R Nom des composés HPLC Rdt Masse+ (3 étapes) (M+H) 8 adamantin-l- (4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H- 6.24' 32% 388 yl benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)(adamantan-l-yl) 99% methanone 9 naphthyl alen 2benzo[e][1,2]thiazin 5.7299%, 55/0 380 (4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H- 55% 3 yl)(naphthalen 2 yl) methanone 10 4 (4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H- 5.49' 40% 344 methylphenyl benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)(4-methylphenyl) 99% methanone 11 4-chlorophenyl (4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H- , 35% 364 benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)(4-chlorophenyl) 99% methanone 12 biphenyl-4-yl biphenyl-4-yl-(4-hydroxy-2- ethyl- 1, 1 - 6.06' 61% 406 dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-3- 99% yl)methanone * RMN `H, dmso-d6, Ex. 8: 0.68 (t, 3H); 1.71 (large s, 6H); 2.05 (large s, 3H); 2.09 (large s, 6H); 3.44 (q, 2H); 7.89 (large s, 3H); 8.05 (large s, 1H); 15.00 (s, 1H, éch.). Ex. 9: 0.51 (t, 3H); 3.13 (q, 2H); 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.99 (large s, 3H); 8.05 (d, 1H); 8.12 (large s, 3H); 8.22 (large s, 1H); 8.64 (s, 1H); 15.39 (s, 1H, éch.). Ex. 11: 0.53 (t, 3H); 3.13 (q, 2H); 7.71 (d, 2H); 10 7.98 (large s, 3H); 8.03 (d, 1H); 8.19 (large s, 1H). Ex. 12: 0.56 (t, 3H); 3.18(q, 2H); 7.45 (t, 1H); 7.53 (t, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.94-7.98 (m, 5H); 8.16 (d, 2H); 8.20-8.21 (m, 1H); 15.46 (s, 1H, éch.)5 Exemple 13 (5-Chloro-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2] thiazin-3- yl)(naphthalen-2-yl)methanone Cl OH 0 00 Exemple 13A ù L'acide 2-Chloro-6-sulfamoylbenzoique. Dans un tricol muni d'un réfrigérant, le 3-chloro-2-méthylbenzènesulfonamide (13.27 g, 64.5 mmol) est introduit en présence de soude à 5% dans l'eau (385 ml). Le permanganate de potassium (25.5 g, 161 mmol) est ajouté lentement puis le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 4 heures. La réaction est ramenée à température ambiante, filtrée, acidifiée jusqu'à pH 1 et extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour donner le produit 13A sous la forme d'un solide blanc (12.87 g ; 83%) HPLC: RT = 1.55 min, 98% RMN ' H, dmso-d6, S (ppm) : 7.48 (s, 2H, éch.); 7.62 (t, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 11-15 (ml, 1H, éch.). Spectre de masse (ESI-) : m/z 234 (M-H-, 55%). Exemple 13B ù La 4-chlorosaccharine. Le composé 13A (12.87 g, 54.6 mmol) est introduit dans un ballon suivi de 38.8 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1.5 heure puis versé sur un mélange d'eau et de glace. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché jusqu'à poids constant pour donner le composé 13B sous la forme d'un solide blanc (9.16 g ; 77%). HPLC: RT = 2.57 min, 100% RMN'H, dmso-d6, S (ppm) : 7.91 (large s, 2H); 8.08 (large s, 1H). Exemple 13C ù 4-chloro-2-(2-(naphthalen-2-yl)-2-oxoethyl)benzo[d]isothiazol-3 (2H)-one-1, 1 -dioxide. Le composé 13C a été synthétisé à partir du composé 13B (2.2 g, 10 mmol) selon la procédure utilisée pour la préparation du dérivé lA pour donner le composé 13C sous la forme d'un solide beige clair (3.3 g ; 84%). HPLC: RT = 5.11 min, 99% RMN'H, dmso-d6, S (ppm) : 5.62 (s, 2H); 7.69 (t, 1H), 7.74 (t, 1H); 7.95-8.20 (m, 6H); 8.38 (d, 1H); 8.92 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 386 (MH+, 100%). Exemple 13D û (5 -chloro -1, 1 -dioxo -4-hydroxy-2H-b enzo [e][1,2]thiazin-3-yl) (naphthalen-2-yl)methanone. Le composé 13D a été synthétisé à partir du composé 13C (3.3 g, 8.5 mmol) selon la procédure utilisée pour la préparation du dérivé 1B pour donner le composé 13D sous la forme d'un solide jaune-or (1.7 g ; 51%). HPLC: RT = 5.3 min, 99% RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 7.68 (t, 1H), 7.72 (t, 1H); 7.85-8.15 (m, 8H); 8.59 (s, 1H); 10.11 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 386 (MH+, 100%). Exemple 13 û Le composé 13 a été synthétisé à partir du composé 13D (3 g, 7.7 mmol) selon la procédure utilisée pour la préparation du dérivé 1 pour donner le composé 13 sous la forme d'un solide jaune (2.3 g ; 70%). HPLC: RT = 5.75 min, 95% RMN 'H, dmso-d6, S (ppm): 2.69 (s, 3H); 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.9-8.2 (m, 7H); 8.60 (large s, 1H); 16.15 (large s, 1H, éch.). Spectre de masse (ESI+) : m/z 400 (MH+, 100%). Exemple 14 (5-Chloro-4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-3-yl)(naphthalen- 2-yl)methanone Cl OH O SAN O' "O Le composé 14 a été synthétisé à partir du composé 13D (1 g, 2.6 mmol) et de l'iodoéthane selon la procédure utilisée pour la préparation du dérivé 1 pour donner 805 mg (60%) de produit désiré. HPLC: RT = 5.77 min, 81% Une fraction de ce produit (200 mg) a été purifié sur une colonne de 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, 100% heptane (2 min), gradient de 0 à 50% EtOAc/Heptane (30 min), 50% EtOAc/Heptane (5 min)), pour donner 64 mg de produit désiré sous la forme d'un solide jaune. HPLC: RT = 5.77 min, 97% RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 0.51 (t, 3H); 3.11 (q, 2H); 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.85-8.2 (m, 7H); 8.60 (s, 1H); 15.9 (s, 1H, éch.). Spectre de masse (ESI+) : m/z 414 (MH+, 100%). Exemple 15 (6-Fluoro-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-3- yl)(naphthalen-2-yl)methanone OH 0 Exemple 15A - (6-fluoro-4-hydroxy-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-3-yl) (naphthalen-2-yl)methanone. Le composé 15A a été synthétisé à partir de la 4-fluoro-2-methylbenzenesulfonamide selon la même séquence d'étapes intervenant dans la préparation du composé 13D. Le produit est obtenu sous la forme d'un solide jaune avec un rendement global de 79%. HPLC: RT = 5.26 min, 96% RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.94-8.11 (m, 6H); 8.64 (s, 1H); 10.18 (s, 1H, éch.); 15.2 (large s, 1H, éch.). Spectre de masse (ESI-) : m/z 368 (M-H-, 100%). Exemple 15 û (6- fluoro -4-hydroxy-2-methyl- 1, 1 -dioxo -2H-b enzo [e] [1,2]thiazin-3-15 yl)(naphthalen-2-yl)methanone Le composé 15 a été synthétisé à partir du composé 15A (1.5 g, 4 mmol) selon la procédure utilisée pour la préparation du dérivé 1 pour donner 1.47 g (89%) du produit désiré sous la forme d'un solide jaune. HPLC: RT = 5.6 min, 93% 20 Une fraction de ce produit a été recristallisée dans l'éthanol pour donner 186 mg de composé 15 de pureté supérieure (HPLC: RT = 5.6 min, 99.4%). RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 2.68 (s, 3H); 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.84 (t, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.02-8.15 (m, 5H); 8.66 (s, 1H); 15.22 (large s, 1H, éch.). Spectre de masse (ESI+) : m/z 384 (MH+, 100%). Exemple 16 (6-Fluoro-4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H-bouzo [e] [1,2] thiazin-3-yl)(nap hthalen- 2-yl)methanone OH 0 Le composé 16 a été synthétisé à partir du composé 15A (1.5 g, 4 mmol) et de l'iodoéthane selon la procédure utilisée pour la préparation du dérivé 1 pour donner 520 mg (29%) du produit désiré sous la forme d'un solide jaune. HPLC: RT = 5.8 min, 91% Une fraction de ce produit recristallisée dans d'éthanol pour donner 71 mg de composé 10 16 de pureté supérieure. HPLC: RT = 5.8 min, 97% RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 0.56 (t, 3H); 3.15 (q, 2H); 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.82 (t, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.00-8.2 (m, 5H); 8.63 (s, 1H); 14.95 (large s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 398 (MH+, 100%). 15 Exemple 17 (7-Fluoro-4-hydroxy-2-methyl-1,l-dioxo-2H-bouzo [e] [1,2] thiazin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone OH O 0 \0 Exemple 17A - 5-fluoro-2-methylbenzenesulfonamide. Le chlorure de 5-fluoro-2-methylbenzenesulfonyle (5.00 g, 23.9 mmol) est ajouté lentement à 0°C sur 23 ml d'une solution d'ammoniaque concentré. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 100°C pendant 1 heure puis refroidi à température ambiante. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché jusqu'à poids constant. Le composé 17A est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (4.55g ; 100%). HPLC: RT = 3.10 min, 96% RMN 'H, dmso-d6, S (ppm): 2.54 (s, 3H); 7.35-7.45 (m, 2H); 7.53 (large s, 2H, éch.); 7.58 (de, 1H). Spectre de masse (ESI-) : m/z 188 (M-H-, 100%). Exemple 17B - (7-F luoro -4-hydroxy-1 , 1-dioxo -2H-b enzo [e][1,2]thiazin-3-yl) (naphthalen-2-yl)methanone. Le composé 17B a été synthétisé à partir du composé 17A selon la même séquence d'étapes intervenant dans la préparation du composé 13D. Le produit est obtenu sous la 15 forme d'un solide jaune avec un rendement global de 73%. HPLC: RT = 5.18 min, 98% RMN ' H, dmso-d6, S (ppm): 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.81 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.04 (d, 2H); 8.11 (large s, 2H); 8.30 (dd, 1H); 8.63 (s, 1H); 10.19 (large s, 1H); 15.63 (large s, 1H). 20 Spectre de masse (ESI-) : m/z 368 (M-H-, 100%). Spectre de masse (ESI+) : m/z 370 (MH+, 100%). Exemple 17 û (7-F luoro-4-hydroxy-2-methyl-1 , 1 -dioxo -2H-b enzo [e][1,2]thiazin-3-yl) (naphthalen-2-yl)methanoneLe composé 17 a été synthétisé à partir du composé 15A (4.00 g, 10.8 mmol) selon la procédure utilisée pour la préparation du dérivé 1 pour 25 donner deux lots de produit désiré de puretés différentes. Premier lot: 3.79 g; solide marron clair; HPLC: RT = 5.65 min, 94%. Deuxième lot: 320 mg; solide jaune; HPLC: RT = 5.65 min, 99%. Le rendement de cette réaction est de 93%. RMN 1H, dmso-d6, S (ppm): 2.68 (s, 3H); 7.66 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.92 30 (d, 1H); 8.02-8.15 (m, 4H); 8.28 (dd, 1H); 8.62 (s, 1H); 15.62 (large s, 1H, éch.). Spectre de masse (ESI+) : m/z 384 (MH+, 100%). Exemple 18 (7-Fluoro-4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2]thiazin-3-yl)(naphthalen- 2-yl)methanone OH 0 Le composé 18 a été synthétisé à partir du composé 17A (1.0 g, 2.7 mmol) et de l'iodoéthane selon la procédure utilisée pour la préparation du dérivé 1 pour donner deux lots de produit désiré de puretés différentes. Premier lot: 716 mg; solide marron clair; HPLC: RT = 5.78 min, 89%. Deuxième lot: 68 mg; solide jaune; HPLC: RT = 5.78 min, 99%. Le rendement de cette réaction est de 65%. RMN'H, dmso-d6, 8 (ppm): 0.54 (t, 3H); 3.14 (q, 2H); 7.66 (t, 1H); 7.71 (t, 1H); 7.82 (t, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.00-8.15 (m, 4H); 8.29 (dd, 1H); 8.60 (s, 1H); 15.45 (large s, 1H, éch.). Spectre de masse (ESI+) : m/z 398 (MH+, 100%). Exemple 19 Benzoic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester O Le composé 1 (86 mg, 0.18 mmol) est dissous sous atmosphère inerte dans 0.5 ml de dichlorométhane et 0.5 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis le chlorure de benzoyle (34l, 0.27 mmol) est ajouté. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 4 heures à température ambiante. La réaction étant incomplète, 16�l (0.14 mmol) de chlorure de benzoyle sont rajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures supplémentaires avant d'être concentré. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé une fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré. Ce deuxième résidu est co-évaporé trois fois avec du toluène pour retirer la pyridine restante. Le sirop jaune ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, gradient de 20 à 100% CH2C12/Heptane (30 min)), pour donner le composé 19 sous la forme d'une mousse jaune (38 mg ; 44%). HPLC: RT = 5.65 min, 96% RMN 'H, dmso-d6, 8 (ppm): 3.10 (s, 3H); 7.32 (t, 2H); 7.55-7.30 (m, 6H); 7.86 (dd, 2H); 7.90-8.05 (m, 5H); 8.70 (s, 1H). Exemple 20 Cyclohehanecarboxylic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester O Le composé 1 (86 mg, 0.18 mmol) est dissous sous atmosphère inerte dans 0.5 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis le chlorure de cyclohexanecarbonyle (64l, 0.46 mmol) est ajouté. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 18 heures à température ambiante, puis chauffée à 60°C pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est concentré et co-évaporé trois fois avec du toluène. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, gradient de 20 à 100% CH2C12/Heptane (20 min)), pour donner le composé 20 sous la forme d'une mousse jaune (65 mg ; 28%). HPLC: RT = 5.99 min, 95% 5 RMN 'H, dmso-d6, S (ppm): 0.85-1.00 (m, 6H); 1.38 (de, 2H); 1.49 (de, 2H); 2.28 (tt, 1H); 3.06 (s, 3H); 7.66 (t, 2H); 7.75 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.88 (t, 1H); 7.95-8.15 (m, 5H); 8.66 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 493 (MNH4+, 100%). Exemple 21 tertButylcarboxylic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester O 10 Le composé 1 (86 mg, 0.18 mmol) est dissous sous atmosphère inerte dans 0.5 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis le chlorure de tertbutylcarbonyle (57itl, 0.46 mmol) est ajouté. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 18 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré et coévaporé trois fois avec du toluène. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 15 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, gradient de 20 à 100% CH2C12/Heptane (20 min)), pour donner le composé 21 sous la forme d'une mousse jaune (47 mg ; 53%). HPLC: RT = 5.71 min, 98% RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 0.88 (s, 9H); 3.07 (s, 3H); 7.59 (d, 1H); 7.66 (t, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.84 (t, 1H); 7.89 (t, 1H); 8.00-8.09 (m, 4H); 8.12 (d, 1H); 8.69 (s, 1H). 20 Spectre de masse (ESI+) : m/z 467 (MNH4+, 100%). Exemple 22 4-Methylbenzoic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester O Le composé 22 a été synthétisé selon la même procédure que le composé 21 à partir du composé 1 (86 mg, 0.18 mmol) et du chlorure de 4-méthylbenzoyle (64l, 0.46 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une mousse jaune (27 mg ; 31%). HPLC: RT = 5.82 min, 95% RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 2.28 (s, 3H); 3.10 (s, 3H); 7.11 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.65 10 (t, 1H); 7.73 (te, 2H); 7.86 (dd, 2H); 7.95 (d, 1H); 7.97-8.05 (m, 4H); 8.69 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 501 (MNH4+, 100%). Exemple 23 4-Chlorobenzoic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Cl O 15 L'acide 4-chlorobenzoïque (87 mg, 0.55 mmol) est dissous dans 2 ml de toluène sous atmosphère inerte. Du chlorure d'oxalyle (100 �l, 1.1 mmol) est ajouté à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé 2 heures à 80°C, puis concentré et coévaporé 3 fois au toluène. Le résidu est remis sous atmosphère inerte et refroidi à 0°C. Le composé 1 (86 mg, 0.18 mmol) dissous sous atmosphère inerte dans 0.5 ml de pyridine et refroidi à 0°C est ajouté. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré et co-évaporé trois fois avec du toluène. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, gradient de 20 à 100% CH2C12/Heptane (20 min)), pour donner le composé 23 sous la forme d'une mousse jaune (51 mg ; 42%). HPLC: RT = 5.92 min, 97% RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 3.10 (s, 3H); 7.37 (d, 2H); 7.63-7.67 (m, 3H); 7.72 (t, 1H); 7.79 (large s, 1H); 7.86 (large s, 2H); 7.94 (d, 1H); 7.95-8.07 (m, 4H); 8.66 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 521 (MNH4+, 100%); 523 (MNH4+, 37%). Exemples 24 à 27 Les composés 24 à 27 ont été synthétisés selon le protocole décrit pour la préparation du composé 21, à partir du composé 15 et de chlorures d'acides variés. O R O O Ex.* R Nom des composés HPLC Rdt Masse MNH4 24 tertButyl tertButylcarboxylic acid 6-fluoro-2-methyl- 5.82' 61% 485 3 -(naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 98% benzo[ e][1,2]thiazin-4-yl ester 25 Cyclohexane Cyclohexanecarboxylic acid 6-fluoro-2- 6.09' 36% 511 methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl) -1,1- 90% dioxo-2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester 26 Phenyl Benzoic acid 6-fluoro-2-methyl-3- 5.73' 64% 505 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 96% benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester 20 4-methylbenzoic acid 6-fluoro-2-methyl-3- 5.91, 27 methylphenyl benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester * RMN `H, dmso-d6, Ex. 24: 0.87 (s, 9H); 3.08 (s, 3H); 7.32 (d, 1H); 7.63-7.80 (ni, 3H); 7.95-8.15 (m, 5H); 8.69 (s, 1H). Ex. 25: 0.80-1.10 (m, 5H); 1.15-1.55 (m, 5H); 2.39 (te, 1H); 3.08 (s, 3H); 7.56 (d, 1H); 7.65-7.70 (m, 2H); 7.76 (t, 1H); 7.95-8.15 (m, 5H); 8.67 (s, 1H). Ex. 26: 3.12 (s, 3H); 7.29 (t, 2H); 7.55-7.75 (m, 7H); 7.94 (d, 1H); 7.98-8.15 (m, 3H); 8.15 (dd, 1H); 8.69 (s, 1H). Ex. 27: 2.28 (s, 3H); 3.11 (s, 3H); 7.09 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.60-7.76 (m, 4H); 7.94 (d, 1H); 7.99-8.08 (m, 3H); 8.13 (dd, 1H); 8.69 (s, 1H). Exemples 28 à 31 Les composés 28 à 31 ont été synthétisés selon le protocole décrit pour la préparation du composé 21, à partir du composé 16 et de chlorures d'acides variés. O R O O Ex.* R Nom des composés HPLC Rdt Masse MNH4 28 tertButyl tertButylcarboxylic acid 6-fluoro-2-ethyl-3- 6.00' 53% 499 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 98% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 29 Cyclohexane Cyclohexanecarboxylic acid 6-fluoro-2- 6 26, 42% 525 ethyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)- 1,1- 95% 42/0 dioxo-2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester 30 Phenyl Benzoic acid 6-fluoro-2-ethyl-3- 5.90' 40% 519 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 99% 40% benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 31 4-methylphenyl 4-methylbenzoic acid 6-fluoro-2-ethyl-3- 6 08, 59/0 533 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 95% 59% benzo [e][1,2]thiazin-4-yl ester * RMN `H, dmso-d6, Ex. 28: 0.92 (large s, 12H); 3.56 (q, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.63-7.80 (m, 3H); 8.00-8.15 (m, 5H); 8.68 (s, 1H). Ex. 29: 0.80-1.10 (m, 8H); 1.38 (large s, 3H); 1.53 (de, 2H); 2.45 (te, 1H); 3.55 (q, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.65-7.70 (m, 2H); 7.76 (t, 1H); 7.95-8.15 (m, 5H); 8.67 (s, 1H). Ex. 30: 0.95 (t, 3H); 3.58 (q, 2H); 7.35 (t, 2H); 7.55-7.75 (m, 7H); 7.96 (d, 1H); 7.98-8.10 (m, 3H); 8.14 (dd, 1H); 8.69 (s, 1H). Ex. 31: 0.95 (t, 3H); 2.30 (s, 3H); 3.57 (q, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.60-7.76 (m, 6H); 7.95 (d, 1H); 7.99-8.08 (m, 3H); 8.14 (dd, 1H); 8.68 (s, 1H). Exemples 32 et 33 Les composés 32 et 33 ont été synthétisés selon le protocole décrit pour la préparation du composé 23, à partir de l'acide 4-chlorobenzoïque et respectivement des composés 5 15 et 16. Cl O Ex.* R Nom des composés HPLC Rdt Masse MNH4 32 Methyl 4-Chlorobenzoic acid 6-fluoro-2-methyl-3- 6.00' 18/0 539 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 95% 18% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 33 Ethyl 4-Chlorobenzoic acid 6-fluoro-2-ethyl-3- 6.16' 19% 553 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 95% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester * RMN `H, dmso-d6, Ex. 32: 3.12 (s, 3H); 7.34 (d, 2H); 7.55-7.76 (m, 6H); 7.92 (d, 1H); 7.95-10 8.05 (m, 3H); 8.14 (dd, 1H); 8.65 (s, 1H). Ex. 33: 0.95 (t, 3H); 3.58 (q, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.60-7.80 (m, 6H); 7.94 (d, 1H); 7.00-8.05 (m, 3H); 8.14 (dd, 1H); 8.65 (s, 1H). Exemple 34 Naphthalen-1-ylcarboxylic acid 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Le composé 3 (150 mg, 0.455 mmol) est dissous sous atmosphère inerte dans 3 ml de tétrahydrofurane. De l'hydrure de sodium (27 mg, 0.68 mmol) est ajouté, suivit par le chlorure de naphthalèn-2-ylcarbonyle (l05�1, 0.68 mmol) 30 minutes plus tard. La réaction est agitée 4 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est neutralisé avec de l'eau, et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, gradient de 0 à 45% EtOAc dans Heptane (20 min)). Le produit est obtenu sous la forme d'un solide jaune (134 mg ; 61%). HPLC: RT = 6.59 min, 98% RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 2.35 (s, 3H); 3.08 (s, 3H); 7.36 (d, 2H); 7.54 (t, 1H); 7.58-7.63 (m, 2H); 7.79-7.87 (m, 3H); 7.92 (d, 2H); 8.00 (d, 1H); 8.04-8.07 (m, 2H); 8.27 (d, 1H); 8.50-8.55 (m, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 501 (MNH4+, 100%). Exemples 35 à 45 Les composés 35 à 45 ont été synthétisés selon le protocole décrit pour la préparation du composé 34, à partir du composé 3 ou du composé 5 et de chlorures d'acides variés. Dans les exemples 40 à 45 les chlorures d'acides nécessaires à la réaction sont préparés en 2 étapes à partir de l'alcool aromatique correspondant. La préparation du chlorure de (naphthalèn-2-yloxy)acétyle est donnée à titre d'exemple: Dans un bicol muni d'un réfrigérant et placé sous atmosphère inerte, le 2-naphthol (3.0 g, 20 mmol) est dissous dans 95 ml de méthyléthylcétone (MEK) en présence de soude (40 g, 93 mmol), puis chauffé à 50°C pendant 30 minutes. L'acide 2-bromoéthanoïque (5.76 g, 41 mmol) dissous dans 23 ml de MEK est ajouté goutte à goutte à chaud. Le chauffage est maintenu pendant 4 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Le solide collecté par filtration est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d' HC1 1N dans l'eau. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite une fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées jusqu'à apparition des premiers cristaux. De l'heptane est ajouté (environ 20% du volume restant), et le précipité formé est récupéré, rincé avec de l'heptane et séché jusqu'à poids constant pour donner 3.04 g (72%) d'acide (naphthalèn-2-yloxy)acétique sous la forme d'un solide blanc. HPLC: RT = 4.10' min, 99% RMN 'H, dmso-d6, S (ppm): 4.80 (s, 2H); 7.20 (dd, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.35 (td, 1H); 7.45 (td, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.80-7.86 (m, 2H); 13.07 (large s, 1H, éch.). Spectre de masse (ESI+) : m/z 203 (MH+, 100%). Spectre de masse (ESI-) : m/z 201 (M-H, 100%). L'acide formé précédemment (3.04 g, 15 mmol) est partiellement dissous sous atmosphère inerte et à température ambiante dans 34 ml de dichlorométhane. Le chlorure d'oxalyle (1.35 ml, 15.7 mmol) est ajouté suivi par 100 �l de DMF. Attention, une violente réaction a lieu lors de l'addition du DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure puis concentré, co-évaporé 2 fois au toluène et séché jusqu'à poids constant pour donner 3.4 g (100%) de chlorure de (naphthalèn-2-yloxy)acétyle sous la forme d'un solide orangé. Le chlorure d'acide ainsi formé a été utilisé tel quel dans la préparation des composés 40 et 41.30 Ex. R R' Nom des composés HPLC Rdt Masse MNH4 35 Naphthalen-2- CH3 Naphthalen-2-ylcarboxylic acid 2- 5.89' 81% 501 carbonyl methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1- 99% dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 36 Naphthalen 1 CN Naphthalen-1-ylcarboxylic acid 2- 5.59' 85% 512 carbonyl methyl-3-(4-cyanobenzoyl)- 1,1-dioxo- 98% 85/0 2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 37 Naphthalen 2 CN Naphthalen-2-ylcarboxylic acid 2- 5.58' 30% 512 carbonyl methyl-3-(4-cyanobenzoyl)- 1,1-dioxo- 93% 30% 2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 38 4 chloro CH3 4-Chlorobenzoic acid 2-methyl-3-(4- 5 82' 24% 485 benzoyl methylbenzoyl)- 1,1-dioxo-2H- 96% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 39 4 chloro CN 4-Chlorobenzoic acid 2-methyl-3-(4- 5.48' 19% 496 benzoyl cyanobenzoyl)- 1,1-dioxo-2H-benzo[e] 91% [1,2]thiazin-4-yl ester 40 (Naphthalen 2 CH3 (Naphthalene-2-yloxy)acetic acid 2- 5.87' 85% 531 yloxy) methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1- 98% acetyl dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 41 (Naphthalen-2- CN (Naphthalene-2-yloxy)acetic acid 2- 5.59' 0 542 yloxy) methyl-3-(4-cyanobenzoyl)- 1,1-dioxo- 98% 21% acetyl 2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 42 (Naphthalen 1 CH3 (Naphthalene-1-yloxy)acetic acid 2- 5.89' 60% 531 yloxy) methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1- 98% acetyl dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 43 (Naphthalen-l- CN (Naphthalene-1-yloxy)acetic acid 2- 5.64' 29/0 542 yloxy) methyl-3-(4-cyanobenzoyl)- 1,1-dioxo- 97% 29% acetyl 2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 44 (4 chloro CH3 (4-Chlorophenoxy)acetic acid 2- 5.76' 64% 515 phenoxy) methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1- 99% acetyl dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 45 (4-chloro CN (4-Chlorophenoxy)acetic acid 2- 5.50' 0 526 phenoxy) methyl-3-(4-cyanobenzoyl)- 1,1-dioxo- 90% 31% acetyl 2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester * RMN 'H, dmso-d6, Ex. 35: 2.34 (s, 3H); 3.07 (s, 3H); 7.35 (d, 2H); 7.65 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.75-7.92 (m, 6H); 7.95-8.06 (m, 4H); 8.39 (s, 1H). Ex. 36: 3.07 (s, 3H); 7.58 (t, 1H); 7.61-7.68 5 (m, 2H); 7.89 (large s, 3H); 7.98 (d, 2H); 8.00-8.10 (m, 5H); 8.31 (d, 1H); 8.60 (dd, 1H). Ex. 37: 3.08 (s, 3H); 7.67 (t, 1H); 7.71-7.79 (m, 2H); 7.90 (large s, 3H); 7.99-8.11 (m, 8H); 8.40 (s, 1H). Ex. 38: 2.38 (s, 3H); 3.04 (s, 3H); 7.35 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.70-7.80 (m, 3H); 7.83-8.88 (m, 4H); 8.02 (large s, 1H). Ex. 39: 3.04 (s, 3H); 7.59 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 7.83-7.90 (m, 3H); 7.99-8.07 (m, 5H). Ex. 40: 2.38 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 5.10 (s, 2H); 7.13 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.36-7.41 (m, 3H); 7.48 (t, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.80-7.99 (m, 7H); 8.00 (large s, 1H). Ex. 41: 2.94 (s, 3H); 5.14 (s, 2H); 7.15 (dd, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.81-7.94 (m, 5H); 7.99-8.10 (m, 5H). Ex. 42: 2.38 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 5.14 (s, 2H); 6.70 (d, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.47-7.55 (m, 3H); 7.81-7.88 (m, 4H); 7.92 (d, 2H); 8.00 (d, 1H); 8.08 (d, 1H). ). Ex. 43: 2.96 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.49-7.56 (m, 3H); 7.88-7.56 (m, 4H); 8.00-8.02 (m, 1H); 8.05-8.11 (m, 5H). Ex. 44: 2.42 (s, 3H) ; 2.97 (s, 3H) ; 4.98 (s, 2H) ; 6.81 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H) ; 7.42 (d, 2H) ; 7.81-7.92 (m, 5H) ; 7.99 (d, 1H). Ex. 45: 2.95 (s, 3H) ; 5.01 (s, 2H) ; 6.90 (d, 2H) ; 7.28 (d, 2H) ; 7.85-8.15 (m, 8H). Exemple 46 Acetic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester O Le composé 1 (100 mg, 0.274 mmol) est dissous sous atmosphère inerte dans 2 ml de dichlorométhane. De la triéthylamine (230 �l, 1.64 mmol) est ajoutée à 0°C, suivi par le chlorure de d'acétyle (78 �l, 1.09 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures, puis concentré. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice sphérique pour donner le composé 46 (21 mg ; 30%). HPLC: RT = 5.34 min, 97%. RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 1.96 (s, 3H); 3.03 (s, 3H); 7.66 (t, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.80-7.91 (m, 3H); 7.99-8.08 (m, 4H); 8.12 (d, 1H); 8.67 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 425 (MNH4+, 100%). 5 Exemples 47 à 54 Les composés 47 à 54 ont été synthétisés selon le protocole décrit pour la préparation du composé 46, à partir du composé 1 et de chlorures d'acides variés. R O Ex. R Nom des composés HPLC Rdt Masse MNH4 47 2 4- 2,4-Dichlorobenzoic acid 2-methyl-3- , 47% 555 dichlorophenyl benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester~oxo 2H98% 48 4-fluorophenyl 4-Fluorobenzoic acid 2-methyl-3- 5.86' 69% 505 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 98% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 49 Cyclopentyl Cyclopentanoic acid 2-methyl-3- 5.99' 48% 479 (naphthalene-2-carbonyl)- 1, 1 - dioxo -2H- 91% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 50 Furan-2-yl 2-Furanoic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2- 5.33' 68% 477 carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 97% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 51 Thiophen-2-yl Thiophen-2-carboxylic acid 2-methyl-3- , 61% 493 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 99% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 52 3-chlorophenyl 3-Chlorobenzoic acid 2-methyl-3- , 45% 521 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 98% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 53 2-chlorophenyl 2-Chlorobenzoic acid 2-methyl-3- 5.74' 63% 521 (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 96% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 54 Phenoxymethyl Phenoxyacetic acid 2-methyl-3- , 71% 517 (naphthalene-2-ylcarbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 9 6jo benzo[e][1,2]thiazin -4-y1 ester * RMN `H, dmso-d6, Ex. 47: 3.11 (s, 3H); 7.29 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.62-7.68 (m 2H); 7.72 (t, 1H); 7.82-7.92 (m, 3H); 7.95-8.09 (m, 5H); 8.66 (s, 1H). Ex. 48: 3.10 (s, 3H); 7.15 (t, 2H); 7.63-8.08 (m, 12H); 8.67 (s, 1H). Ex. 49: 1.20-1.31 (m 6H); 1.50-1.58 (m, 2H); 2.75 (quin, 10 1H); 3.07 (s, 3H); 7.64-7.70 (m, 2H); 7.74 (t, 1H); 7.84 (t, 1H); 7.89 (t, 1H); 7.99-8.08 (m 4H); 8.12 (d, 1H); 8.67 (s, 1H). Ex. 50: 3.08 (s, 3H); 6.60 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.72-7.77 (m, 2H); 7.88 (large s, 2H); 7.95-8.08 (m, 6H); 8.69 (s, 1H). Ex. 51: 3.09 (s, 3H); 7.09 (dd, 1H); 7.62-8.04 (m, 12H); 8.20 (s, 1H). Ex. 52: 3.12 (s, 3H); 7.6 (t, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.60-7.67 (m 3H); 7.72 (t, 1H); 7.82-8.08 (m, 8H); 8.69 (s, 1H). Ex. 53: 3.11 (s, 3H); 7.20 (t, 1H); 7.49- 7.57 (ni, 3H); 7.65 (t, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.85-7.93 (m, 2H); 7.98-8.09 (ni, 5H); 8.71 (s, 1H). Ex. 51: 3.04 (s, 3H); 4.89 (s, 2H); 6.66 (d, 2H); 6.86 (t, 1H); 7.09 (t, 2H); 7.65 (t, 1H); 7.76 (t, 1H); 7.83-7.92 (m, 3H); 8.03-8.09 (m, 4H); 8.14 (d, 1H); 8.71 (s, 1H). Exemple 55 (4-Methoxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone O- O Le composé 1 (159 mg, 0.435 mmol) est dissous sous atmosphère inerte dans 2 ml de DMF. De l'hydrure de sodium (26 mg, 0.65 mmol) est ajouté, suivit par l'iodure de méthane (3O�1, 0.48 mmol) 30 minutes plus tard. La réaction est agitée 2 heures à température ambiante, puis 26 heures à 60°C. A ce stade, la réaction est toujours incomplète. Du carbonate de césium (213 mg, 0.65 mmol) et de l'iodure de méthane (150�l, 2.1 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis neutralisé avec de l'eau, et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, gradient de 20 à 60% de dichlorométhane dans l'heptane), pour donner le composé 55 sous la forme d'une mousse jaune (70 mg ; 38%). HPLC: RT = 5.27 min, 90% Spectre de masse (ESI+) : m/z 380 (MH+, 100%). Exemple 56 à 58 ,R O O Les composés 56 à 58 ont été préparés selon le protocole suivant: Le composé 1 (150 mg, 0.42 mmol) est dissous sous atmosphère inerte dans 0.3 ml de DMF. Du carbonate de césium (201 mg, 0.61 mmol) et l'iodure d'alkyle nécessaire (4 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante, 4 heures à 50°C puis neutralisé avec de l'eau, et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Les résidus ainsi obtenus sont purifiés sur des colonnes de 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, gradient de 20 à 60% de dichlorométhane dans l'heptane), pour donner les produits désirés. Ex. R Nom des composés HPLC Rdt Mass e 56 Ethyl (4-ethoxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] 5.43' 66% 394 thiazin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone 99 /o 57 n-Propyl t aphthalen-2- a)methanone nzo[e][1 2] 5.61' 65% 408 thiazin-3-y1)( 58 n-Butyl hiazin 3yl)(naphthalen 2--yyl)metha one o[e][1 2] 5.81' 24% 422 * RMN `H, dmso-d6, Ex. 56: 0.87 (t, 3H): 2.98 (s, 3H); 3.74 (q, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.80-7.93 (m, 3H); 7.95-8.15 (m, 5H); 8.67 (s, 1H). Ex. 57: 0.49 (t, 3H): 1.28 (sex, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.63 (t, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.80-7.93 (m, 3H); 7.95-8.15 (m 5H); 8.68 (s, 1H). Ex. 58: 0.50 (t, 3H): 0.89 (sex, 2H); 1.23 (quin, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.66 (t, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.80-7.93 (m, 3H); 7.95-8.15 (m, 5H); 8.67 (s, 1H). 1 ~%\SAN\ O, ~O20 Exemple 59 (4-(2-Chloroethoxy)-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-3-yl)(p- tolyl)methanone CIE Le composé 3 (100 mg, 0.3 mmol) est dissous dans 3 ml de THF, sous atmosphère inerte et en présence de 2-chloroéthanol (100 �l, 1.5 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, puis la triphénylphosphine (318 mg, 1.2 mmol) et le diéthyldiazène-1,2-dicarboxylate (DEAD, 211 mg, 1.2 mmol) sont ajoutés goutte à goutte successivement. L'agitation est poursuite pendant 20 heures à température ambiante, puis la réaction est neutralisée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Cette phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 35 g de silice (débit 20 ml/min, gradient de 0 à 100% d'acétate d'éthyle dans l'heptane), pour donner le composé 59 (70 mg ; 58%). HPLC: RT = 5.28 min, 99% RMN'H, dmso-d6, S (ppm) : 2.41 (s, 3H); 2.91 (s, 3H); 3.57 (t, 2H); 3.92 (t, 2H); 7.40 (d, 2H,); 7.75-7.98 (m, 6H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 392 (MH+, 100%); 394 (MH+, 42%). Exemple 60 (4- [2-(Naphthalen-2-yloxy)ethoxy] -2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-3- yl)(p-tolyl)methanone Le composé 59 (70 mg, 0.17 mmol) est dissous dans 2 ml de DMF, sous atmosphère inerte et en présence de carbonate de potassium (64 mg, 053 mmol), d'iodure de potassium (31 mg, 0.19 mmol) et de 2-naphthol (38 mg, 0.27 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 65°C, pendant 22 heures, puis neutralisé avec de l'eau et extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié par HPLC semi-préparative sur une colonne Waters Sunfire (19x100 mm, 51um), avec un débit de 20 ml/min et un gradient en 15 minutes de 10 à 100% d' acétonitrile dans l'eau (tampon 0.1% TFA), pour donner le composé 60 (30 mg ; 29%). HPLC: RT = 5.95 min, 99% RMN'H, dmso-d6, S (ppm) 2.26 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 4.03 (d, 2H); 4.10 (d, 2H); 6.92 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.24 (d, 2H); 7.33 (t, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.70-7.90 (m, 7H); 7.94-7.98 (m, 2H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 500 (MH+, 100%). Exemple 61 (4-(2-Phenoxy-ethoxy)-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-3- yl)(naphthalen-2-yl)methanone OO o SAN\ O~ ~O Le composé 1 (100 mg, 0.274 mmol) est dissous dans 0.5 ml de DMF en présence de carbonate de potassium (90 mg, 0.55 mmol) et de bromure de 2-phénoxyéthyle (110 mg, 0.55 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé dans un tube scellé, à 80°C, pendant 16 heures. Le milieu est repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice (débit 20 ml/min, gradient de 0 à 10% dichlorométhane dans l'heptane), pour donner le composé 61 sous la forme d'un sirop jaune (45 mg ; 34%). HPLC: RT = 5.88 min, 98% RMN 'H, dmso-d6, S (ppm) 2.97 (s, 3H); 3.85-3.87 (m, 2H); 4.01-4.05 (m, 2H); 6.59 15 (d, 2H); 6.82 (t, 1H); 7.11 (t, 2H); 7.62 (t, 1H); 7.71 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.88 (t, 1H); 7.91-8.04 (m, 6H); 8.62 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 486 (MH+, 100%). Exemple 62 20 Methyl 2-(2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yloxy) acetate OO Le composé 62 a été synthétisé selon la même procédure que le composé 59 à partir du composé 3 (300 mg, 0.91 mmol) et du méthyl glycolate (350�l, 4.5 mmol) pour donner 300 mg (79%) de produit désiré sous la forme d'un sirop jaune. HPLC: RT = 4.97 min, 97% RMN'H, dmso-d6, S (ppm): 2.42 (s, 3H); 2.88 (s, 3H); 3.47 (s, 3H); 4.42 (s, 2H); 7.40 (d, 2H,); 7.75-7.98 (m, 6H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 402 (MH+, 100%); 419 (MNH4+, 42%). Exemple 63 (2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-4-yloxy)acetic acid HO. O Le composé 62 (75 mg, 0.18 mmol) est dissous dans 1 ml de THF, et de l'hydroxide de lithium (1M/H20, 0.37 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel agité à température ambiante pendant 2 heures, puis dilué dans de l'eau et extrait 2 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour donner 22 mg de produit désiré (HPLC: RT = 4.55 min, 97%). Le rendement de cette opération est de 30%. RMN 'H, dmso-d6, S (ppm) 2.41 (s, 3H); 2.88 (s, 3H); 4.28 (s, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.81 20 (t, 1H); 7.85-7.95 (m, 5H); 12.96 (se, 1H, éch.). Spectre de masse (ESI+) : m/z 388 (MH+, 100%); 405 (MNH4+, 54%). Exemples 64 à 66 25 Le composé 63 (110 mg, 0.28 mmol) est dissous dans 3 ml de DMF. Différentes amines (0.23 mmol), de la DIEA (82 �l, 0.472 mmol), du HOOBT (35 mg, 0.26 mmol) et du EDCI (50 mg, 0.26 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Le milieu est repris au dichlorométhane puis lavé à la soude 1N, l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Les résidus ainsi obtenus sont purifiés sur des colonnes de 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, 0 à 50% AcOEt dans l'heptane), pour donner les produits désirés. R1R2N~O Ex. R1R2N Nom des composés HPLC Rdt Masse MNH4 64 Naphthalén 2-(2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1-dioxo- 5.45' 40% 530 1 yl 2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yloxy)-N- 95% 40% (naphthalen-1-yl)acétamide 65 Adamantan- 2-(2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1-dioxo- 5.90' 72% 538 1-yl 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yloxy)-N- 99% (adamantan-1-yl)acétamide 66 Adamantan- 2-(2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1-dioxo- 5.83' 85% 538 2-yl 2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yloxy)-N- 99% (adamantan-2-yl)acetamide * RMN `H, dmso-d6, Ex. 64: 2.33 (s, 3H) ; 2.93 (s, 3H) ; 4.55 (s, 2H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.43-7.55 (m 4H) ; 7.76 (d, 1H) ; 7.82-7.85 (m, 2H) ; 7.91-7.99 (m, 5H) ; 8.12 (d, 1H) ; 7.76 (s, 1H, éch). 65: 1.51-1.59 (m, 6H) ; 1.71 (s, 6H) ; 1.94 (s, 3H) ; 2.41(s, 3H) ; 2.88 (s, 3H) ; 4.05 (s, 2H) ; 6.78 (s, 1H) ; 7.42 (d, 2H) ; 7.81 (t, 1H) ; 7.87-7.95 (m, 4H) ; 7.99 (d, 1H). 66: 1.39-1.41 (m, 2H) ; 1.64-1.77 (m, 12H) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.88 (s, 3H) ; 3.65-3.75 (m, 1H) ; 4.21 (s, 2H) ; 7.39 (d, 3H) ; 7.81 (t, 1H) ; 7.87-7.95 (m, 4H) ; 8.0 (d, 1H). Exemple 67 Methyl 2-(2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4- yloxy) acetate OO O O Le composé 1 (1.0 g, 2.74 mmol) est dissous dans 2 ml de DMF en présence de carbonate de potassium (682 mg, 4.1 mmol) et du bromoacétate de méthyle (1.26 ml, 13.68 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures puis la même quantité de bromoacétate de méthyle est de nouveau additionnée. Après une nuit à température ambiante, le milieu est repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 90 g de silice (débit 32 ml/min, gradient de 40 à 100% dichlorométhane dans l'heptane), pour donner le composé 67 sous la forme d'un sirop jaune (486 mg ; 41%). HPLC: RT = 5.23 min, 86% RMN'H, dmso-d6, S (ppm) 2.95 (s, 3H); 3.39 (s, 3H); 4.45 (s, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.81-7.89 (m, 1H); 7.93 (d, 2H); 7.97 (d, 1H); 7.99-8.11 (m, 4H); 8.66 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 438 (MH+, 100%). SAN\ O~ ,\ Exemple 68 (2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yloxy)acetic acid HOMO O O Le composé 67 (480 mg, 1.1 mmol) est dissous dans un mélange THF/eau 5 :1 (6 ml) puis traité par LiOH (103 mg, 4.39 mmol) à température ambiante pendant 15 minutes. Le milieu est repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'HC1 1N, l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 30 g de silice (éluant dichlorométhane/méthanol/acide acétique 95/4.5/0.5), pour donner le composé 68 sous la forme d'une mousse jaune (321 mg ; 69%). HPLC: RT = 4.86 min, 99% RMN'H, dmso-d6, 8 (ppm) 2.93 (s, 3H); 4.29 (s, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.89-8.09 (m, 7H); 8.66 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 424 (MH+, 100%). Exemple 69 à 71 Les composés 69 à 71 ont été préparés selon le protocole suivant: Le composé 1 (100 mg, 0.23 mmol) est dissous dans 1.5 ml de dichlorométhane. Différentes amines (0.23 mmol), de la DIEA (82 �l, 0.472 mmol), du HOOBT (35 mg, 0.26 mmol) et du EDCI (50 mg, 0.26 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis un excès d'amine est additionné (0.07 mmol) et le milieu est agité 5 heures de plus. Le milieu est repris au dichlorométhane puis lavé à la soude 1N, l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Les résidus ainsi obtenus sont purifiés sur des colonnes de 12 g de silice sphérique (débit 12 ml/min, 1% d'un mélange méthanol/ammoniaque 9/1 dans le dichlorométhane), pour donner les produits désirés. Ex. NR1R2 Nom des composés HPLC Rdt Mass e 69 N 2- [2-Methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo- 5.26' 49% 491 ) \ % 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yloxy]-1-piperidin-l-yl- 98% ethanone 70 / \ 2-[2-Methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo- 3.93' 47% 506 N~ /N- 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yloxy]-1-(4-methyl- 98% piperazin-1-yl)-ethanone 71 N 1-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-[2-methyl-3- 4.28, 20% 582 / (naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 98/0 benzo[e][1,2]thiazin-4-yloxy]-ethanone * RMN `H, dmso-d6, Ex. 69: 1.08-1.31 (m, 6H): 2.87 (t, 2H); 2.95 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 4.41 (s, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.84 (m, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.97-8.10 (m, 5H); 8.65 (s, 1H). Ex. 70: 1.85 (t, 2H): 1.92 (t, 2H); 1.95 (s, 3H); 2.94 (large s, 5H); 3.04 (large s, 2H); 4.44 (s, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.84 (m, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.97-8.10 (m, 5H); 8.65 (s, 1H). Ex. 71: 1.88 (large s, 2H); 1.96 (large s, 2H); 2.92 (m, 5H); 3.08 (large s, 2H); 3.22 (s, 2H); 4.42 (s, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.21-7.31 (m, 3H); 7.63 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.82 (m, 1H); 7.78 (m, 2H); 7.97-8.09 (m, 5H); 8.65 (s, 1H). Exemples 72 à 74 Les composés 72 à 74 ont été synthétisés selon le protocole décrit pour la préparation du composé 46, à partir du composé 1 et de chlorures d'acides variés. R, O 47 O o Sô Ex. R Nom des composés HPLC Rdt Masse MNH4 72 4- (4-Chloro-phenoxy)-acetic acid 2-methyl -3- 6 02, 77/0 551 chlorophenyloxy (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H- 94% 77% -acetyl benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 73 Naphthalen 1 (Naphthalen-l-yloxy)-acetic acid 2-methyl-3- 6.16' 84% 567 yloxy-acetyl (naphthalene-2-carbonyl)- 1,1-dioxo-2H-benzo[e] 98% 84/0 [1,2]thiazin-4-yl ester 74 Naphthalen 2 (Naphthalen-2-yloxy)-acetic acid 2-methyl-3- 6.11' o 567 yloxy-acetyl (naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e] 96% 83% [1,2]thiazin-4-yl ester * RMN `H, dmso-d6, Ex. 72: 3.04 (s, 3H); 4.94 (s, 2H); 6.67 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.84-7.93 (m, 3H); 8.02 (m, 3H); 8.08 (d, 1H); 8.14 (d, 1H) ; 8.69 (s, 1H). Ex. 73: 3.05 (s, 3H); 5.10 (s, 2H); 6.59 (d, 1H); 7.12 (t, 1H); 7.38-7.41 (m, 2H); 7.49 (t, 1H); 7.66 (t, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.81-7.90 (m, 4H); 7.98 (d, 1H); 8.02-8.08 (m, 4H); 8.13 (d, 1H); 8.72 (s, 1H). Ex. 74: 3.02 (s, 3H); 5.07 (s, 2H); 7.01 (dd, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.32-7.41 (m, 2H); 7.57 (d, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.70-7.79 (m, 3H); 7.85-7.94 (m, 3H); 8.02-8.12 (m, 5H); 8.71 (s, 1H). Exemples 75 et 76 Les composés 75 et 76 ont été synthétisés selon le protocole décrit pour la préparation du composé 60, à partir du composé 59 et d'alcools variés. R o Ex. R Nom des composés HPLC Rdt Mass e 75 Naphthalen-l-yl (4-[2-(naphthalen-1-yloxy)ethoxy]-2-methyl-1,1- 6.00' 38/0 500 dioxo-2H-benzo[e] [1,2]thiazin-3-yl)(p- 97% 38% tolyl)methanone 76 4-Chlorophenyl (4-[2-(4-chlorophenyloxy)ethoxy]-2-methyl-1,1- 5 87, 48/0 484 dioxo-2H-benzo [e] [1,2]thiazin-3-yl)(p- 9800 48% tolyl)methanone * RMN 1H, dmso-d6, Ex. 75: 2.31 (s, 3H) ; 2.90 (s, 3H) ; 4.10-4.20 (m, 4H) ; 6.75 (d, 1H) ; 7.21 (d, 2H) ; 7.33 (t, 1H) ; 7.40-7.44 (m, 2H) ; 7.51 (t, 1H) ; 7.78-7.85 (m, 6H) ; 7.97 (t, 2H). Ex. 76: 2.37 (s, 3H); 2.89 (s, 3H); 3.85-3.95 (m, 2H); 4.00-4.05 (m, 2H); 6.69 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.29 (d, 2H); 7.78-7.96 (m, 6H). Exemples 77 et 78 Les composés 77 et 78 ont été synthétisés selon le protocole décrit pour la préparation du composé 34, à partir du composé 3 et respectivement de chlorure d'acétyle et de 10 chlorure de propanoyle. O Ex. R Nom des composés HPLC Rdt Masse MNH4 77 Meth 1 Acetic acid 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1,1-dioxo-2H- 5.05' 81% 389 y benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 99% 78 Ethyl Propanoic ùb enzo[e][12]thiazin [1,2]thiazin-4-yl ester 99% 88% 403 2H * RMN `H, dmso-d6, Ex. 77: 2.04 (s, 3H) ; 2.42 (s, 3H) ;2.98 (s, 3H) ; 7.42 (d, 2H) ; 7.76-7.90 (m 5H) ; 7.98 (d, 1H). Ex. 78: 0.86 (t, 3H) ; 2.33 (q, 2H) ; 2.42 (s, 3H) ; 2.99 (s, 3H) ; 7.41 (d, 15 2H) ; 7.73 (d, 1H) ; 7.79-7.89 (m, 4H) ; 7.98 (d, 1H). Exemples 79 et 80 Les composés 79 et 80 ont été synthétisés selon le protocole décrit pour la préparation 20 du composé 59, à partir du composé 3 et respectivement de méthanol et d'éthanol.5 Ex. R Nom des composés HPLC Rdt Mass e 79 Methyl (4-methyloxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo[e] 5.13' 58% 344 [1,2]thiazin-3-yl)(p-tolyl)methanone 98% 80 Ethyl (4- ethyloxy-2-methyl-1, 1-dioxo-2H-b enzo [e] [1,2] 5.29' 63% 358 thiazin-3-yl)(p-tolyl)methanone 99 /o * RMN `H, dmso-d6, Ex. 79: 2.42 (s, 3H) ; 2.91 (s, 3H) ; 3.50 (s, 3H) ; 7.41 (d, 2H) ; 7.78-7.95 (m, 6H). Ex. 80: 0.93 (t, 3H) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.90 (s, 3H) ; 3.73 (q, 2H) ; 7.40 (d, 2H) ; 7.78-7.94 (m, 6H). Exemple 81 [4-(2-Bromo-ethoxy)-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-3-yl]-naphthalen-2-yl-methanone Br O O Le composé 1 (150 mg, 0.41 mmol) est dissous dans la méthyléthylcétone (3 ml) puis traité par le dibromoéthane (71 �l, 0.82 mmol) en présence de K2CO3 (170 mg, 1.02 mmol). La réaction est chauffée sous énergie micro-onde dans un tube scellé à 130 °C pendant 4h30. Le milieu est repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu (sirop brun, 197 mg) est engagé directement dans la réaction suivante. \SAN\ O~ ~O20 Exemple 82 {4-[2-(4-Chloro-phenoxy)-ethoxy]-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2] thiazin-3- yl}-naphthalen-2-yl-methanone O N S 0, \0 CI Le composé 81 (197 mg, 0.41 mmol) est dissous dans la méthyléthylcétone (1.5 ml) puis traité par le 4-chlorophénol (107 �l, 0.82 mmol) en présence de K2CO3 (173 mg, 1.04 mmol). La réaction est chauffée sous énergie micro-onde dans un tube scellé à 130 °C pendant 2 heures. Le milieu est repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice (débit 12 ml/min, gradient de 10 à 100% dichlorométhane dans l'heptane), pour donner le composé 82 sous la forme d'un sirop jaune (21 mg ; 14%). HPLC: RT = 6.10 min, 89% RMN'H, dmso-d6, 8 (ppm) 2.96 (s, 3H); 3.85 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 6.57 (d, 2H); 7.08 15 (d, 2H); 7.61 (t, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.89-8.02 (m, 7H); 8.60 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 520 (MH+, 66%). Exemple 83 Carbonic acid ethyl ester 1-[2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-20 benzo[e] [1,2]thiazin-4-yloxy]-ethyl ester 0 0 Le composé 1 (100 mg, 0.27 mmol) est dissous dans le DMF (1 ml) puis traité par le 2-chloropropanoate d'éthyle (110 �l, 0.82 mmol) en présence de K2CO3 (91 mg, 0.55 mmol). La réaction est chauffée dans un tube scellé à 60°C pendant une nuit puis la ~/\SAN\ o o même quantité de 2-chloropropanoate d'éthyle est additionnée et la réaction est agitée 24 heures de plus. Le milieu est repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice (débit 12 ml/min, gradient de 25 à 80% dichlorométhane dans l'heptane), pour donner le composé 83 sous la forme d'un sirop jaune (100 mg ; 76%). HPLC: RT = 5.55 min, 97% RMN'H, dmso-d6, 8 (ppm) 0.94 (t, 3H) ; 1.25 (d, 3H); 2.94 (s, 3H); 3.80-3.93 (m, 2H); 5.99 (q, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.90 (d, 2H); 7.97 (d, 1H); 8.01- 8.11 (m, 4H) ; 8.69 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 504 (MNa+, 100%). Exemple 84 [2-Methyl-1,1-dioxo-4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-1,2-dihydro-2H-benzo [e] [1,2]thiazin-3-yl]-naphthalen-2-yl-methanone Le composé 1 (100 mg, 0.27 mmol) est dissous dans la méthyléthylcétone (0.5 ml) puis traité par la 1-(2-chloroéthyl)pipéridine (252 mg, 1.37 mmol) en présence de K2CO3 (159 mg, 0.96 mmol). La réaction est chauffée à 80°C pendant une nuit. Le milieu est repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice (débit 12 ml/min, dichlorométhane / MeOH / NH4OH 99/09/01), pour donner le composé 84 sous la forme d'un sirop jaune (50 mg ; 43%). HPLC: RT = 4.17 min, 92% O SAN\ ~ ~ O 0 RMN 'H, dmso-d6, 8 (ppm) : 1.21 (large s, 6H) ; 1.99 (large s, 4H) ; 2.19 (t, 2H) ; 2.98 (s, 3H); 3.72 (t, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.90 (t, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.01-8.11 (m, 5H); 8.66 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 477 (MH+, 100%). 6-F 3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 97% 5 Exemples 85 à 96 Les composés 85 à 96 ont été synthétisés selon le protocole suivant : Les composés 13, 15, ou 17 (100 mg) sont dissous sous atmosphère inerte dans 2 ml de dichlorométhane en présence de triéthylamine (6 éq.) puis traités par des chlorures 10 d'acides variés (4 éq.) à 0°C. Les mélanges réactionnels sont agités 2 heures à 0°C puis à température ambiante pendant 20 heures. Les milieux sont repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Les résidus ainsi obtenus sont purifiés sur une colonne de 12 g de silice (débit 12 ml/min, gradient de 0 à 15 20% d'acétate d'éthyle dans l'heptane), pour donner les composés attendus. R1 O \SAN\ 0 ~0 R2 Ex. R1 R2 Nom des composés HPLC Rdt MH+/ Masse MNa+ 4-Chloro-benzoic acid 5-chloro-2-methyl-3- 6.43' 29% 85 4-chlorophenyl 5-Cl (naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 96% 29/0 555 benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Cyclohexanecarboxylic acid 5-chloro-2-methyl-3- 6.50' 86 Cyclohexyl 5-Cl (naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 98% 26% 527 benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Benzoic acid 5-chloro-2-methyl-3-(naphthalene- 6.11' 87 Phenyl 5-Cl 2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4- 92% 65% 521 yl ester 4-Chloro-benzoic acid 6-fluoro-2-methyl-3- 40% 88 4-chlorophenyl 6-F (naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 6.3099%' 40% 539 benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 89 Cyclohexyl Cyclohexanecarboxylic acid 6-fluoro -2-methyl- 6.30' S5% 511 benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 90 Phenyl 6-F Benzoic acid 6-fluoro -2-methyl-3-(naphthalene- 5.90' 50% 505 2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4- 94% yl ester 91 4-chlorophenyl 7-F 4-Chloro-benzoic acid 7-fluoro-2-methyl-3- 6 20' 60% 539 (naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 98% 60% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 92 Cyclohexyl 7-F Cyclohexanecarboxylic acid 7-fluoro -2-methyl- 6.37' 19% 511 3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 98% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 93 Phenyl 7-F Benzoic acid 7-fluoro -2-methyl-3-(naphthalene- 5.91' 69% 505 2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4- 93% yl ester 94 Methyl 7-F Acetic acid 7-fluoro -2-methyl-3 -(naphthalene-2- , 62% 448 carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl 97jo ester 95 Phenoxyméthyl 7-F Phenoxy-acetic acid 7-fluoro -2-methyl-3- 5 89' 50% 540 (naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 92% 50% benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 96 phenoxymethyl 7-F (4-Chloro-phenoxy)-acetic acid 7-fluoro -2- , 18% 574 methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo- 93% 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Exemples 97 à 104 Les composés 97 à 104 ont été synthétisés selon le protocole utilisé pour la préparation des exemples 56 à 58 à partir du composé 13, 15, ou 17 et des iodures ou sulfates 5 d'alkyl correspondants. ,-R1 O o R2 Ex. R1 R2 Nom des composés HPLC Rdt Masse MH /MNH4 97 Ethyl 5-Cl (5-Chloro-4-ethoxy-2-methyl-1,1-di 5.61' o 428 oxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin -3-yl)- 97% 11 /0 naphthalen-2-yl-methanone 98 Propyl 5-Cl (5-Chloro-4-propoxy-2-methyl-1,1-di 60296%' 44% 442 oxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin -3-yl)- 44/0 naphthalen-2-yl-methanone 99 Methyl 6-F (6-Fluoro-4-methoxy-2-methyl-1,1-di 5.65' 34/0 398 oxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin -3-yl)- 93% 34% naphthalen-2-yl-methanone 100 Ethyl 6-F (6-Fluoro-4-ethoxy-2-methyl-1,1-di 5.72' 52% 429 oxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin -3-y1)- 97% naphthalen-2-yl-methanone 101 Propyl 6-F (6-Fluoro-4-propoxy-2-methyl-1,1-di 5.92' 56% 426 oxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin -3-y1)- 97% naphthalen-2-yl-methanone 102 Methyl 7-F (7-Fluoro-4-methoxy-2-methyl-1,1-di 5.56' 20% 398 oxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin -3-y1)- 97% 20% naphthalen-2-yl-methanone 103 Ethyl 7-F (7-Fluoro-4-ethoxy-2-methyl-1,1-di 5.77' 47% 412 oxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin -3-y1)- 95% 47/0 naphthalen-2-yl-methanone 104 Propyl 7-F (7-Fluoro-4-propoxy-2-methyl-1,1-di 5.90' 52/0 426 oxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin -3-y1)- 98% 52% naphthalen-2-yl-methanone Exemple 105 [7-Fluoro-2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2] thiazin- 4-yloxy]-acetic acid methyl ester O Le composé 105 a été synthétisé selon le protocole utilisé pour la préparation de l'exemple 67 à partir du composé 17 (1 g, 2.61 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'un sirop jaune (810 mg ; 68%). HPLC: RT = 5.37 min, 95% 10 RMN'H, dmso-d6, S (ppm) : 2.95 (s, 3H); 3.40 (s, 3H); 4.45 (s, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.80 (dt, 1H); 7.91 (dd, 1H); 7.99-8.10 (m, 5H); 8.65 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 456 (MH+, 100%). O5 Exemple 106 [7-Fluoro-2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2] thiazin- 4-yloxy]-acetic acid methyl ester O O F ' S O . N ~~%\% I , \0 Le composé 106 a été synthétisé selon le protocole utilisé pour la préparation de l'exemple 68 à partir du composé 105 (598 mg, 1.31 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre beige (262 mg ; 45%). HPLC: RT = 4.92 min, 97% Spectre de masse (ESI+) : m/z 442 (MW, 100%). Exemples 107 à 109 Les composés 107 à 109 ont été synthétisés selon le protocole utilisé pour la préparation des exemples 69 à 71 à partir du composé 106 et des amines correspondantes. R1 R2 Ex. NR1R2 Nom des composés HPLC Rdt Mass e 107 N~ 2-[7-Fluoro-2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)- 5.40' 64% 509 1 1 dioxo 2Hbenzo[e][1 2]thiazin4 y 91% loxy]-1-piperidin-1-yl-ethanone 108 / \ 2-[7-Fluoro-2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)- 3.99' 67% 524 N~ /N- 1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yloxy]-1-(4- 99% 67/0 methyl-piperazin-1-yl)-ethanone 109 N~ N 1-(4-Benzyl-piperazin-l-yl)-2-[7-fluoro-2-methyl- 4.35' 69% 600 3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 98% 69/0 benzo[e][1,2]thiazin-4-yloxy]-ethanone * RMN 1H, dmso-d6, Ex. 107: 1.09-1.14 (m, 4H); 1.31 (m, 2H); 2.87 (t, 2H) ; 2.95 (s, 3H); 3.05 (t, 2H); 4.41 (s, 2H) ; 7.64 (t, 1H) ; 7.72 (t, 1H) ; 7.79 (dt, 1H) ; 7.89 (dd, 1H) ; 7.99-8.10 (m, 5H); 8.64 (s, 1H). Ex. 108: 1.86 (t, 2H); 1.92 (t, 2H); 1.96 (s, 3H); 2.92-2.95 (m, 5H) ; 3.05 (t, 2H); 4.44 (s, 2H) ; 7.64 (t, 1H) ; 7.72 (t, 1H) ; 7.79 (dt, 1H) ; 7.90 (dd, 1H) ; 7.98-8.10 (m, 5H); 8.64 (s, 1H). Ex. 109: 1.90 (large s, 2H); 1.97 (large s, 2H); 2.92 (large s, 2H) ; 2.95 (s, 3H); 3.09 (large s, 2H); 3.22 (s, 2H); 4.43 (s, 2H) ; 7.16 (d, 2H) ; 7.21-7.31 (m, 3H); 7.64 (t, 1H) ; 7.72 (t, 1H) ; 7.80 (dt, 1H) ; 7.90 (dd, 1H) ; 7.98-8.09 (m, 5H); 8.64 (s, 1H). Exemple 110 Benzenesulfonic acid 7-fluoro-2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 0 W0 S , 0 O FS'N 0~ \\0 Le composé 17 (200 mg, 0.52 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (2 ml) puis traité à 0°C par le chlorure de benzène sulfonyle (67 �l, 0.52 mmol) en présence de Et3N (145 �l, 1.04 mmol). La réaction est agitée de 0°C à température ambiante pendant 4 heures puis le milieu est repris au dichlorométhane et lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice (débit 12 ml/min, gradient de 20 à 50% dichlorométhane dans l'heptane), pour donner le composé 110 sous la forme d'une poudre crème (177 mg ; 65%). HPLC: RT = 5.72 min, 94% RMN 'H, dmso-d6, S (ppm) : 2.98 (s, 3H); 7.40 (t, 2H); 7.54-7.61 (m, 4H); 7.66 (t, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.84-7.90 (m, 2H); 8.04-8.09 (m, 3H); 8.57 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 541 (MNH4+, 100%). Exemples 111 à 117 Les composés 111 à 117 ont été synthétisés selon le protocole utilisé pour la préparation de l'exemple 110 à partir du composé 1 ou 17 et des chlorures de sulfonyle correspondants. 5 Ex. R1 R2 Nom des composés HPLC Rdt Masse MH /MNa 111 H H Benzenesulfonic acid 2-methyl-3- 5.59' 71% 506 (naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- 99% 71/0 benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 112 H Cl 4-Chloro-benzenesulfonic acid 2-methyl- 5 .84, 94/0 540 3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo- 99% 94% 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 113 H Me 4-Methyl-benzenesulfonic acid 2-methyl- 5 .74, 93/0 520 3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo- 99% 93% 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 114 H CN 4-Cyano-benzenesulfonic acid 2-methyl- 5.50' 89/0 531 3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo- 99% 89% 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 115 F Cl 4-Chloro-benzenesulfonic acid 7-fluoro- 5.96' 55% 558 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1- 96% 580 dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 116 F Me 4-Methyl-benzenesulfonic acid 7-fluoro- 5.88' 59% 538 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1- 97% 560 dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 117 F CN 4-Cyano-benzenesulfonic acid 7-fluoro-2- , 56% 579 methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1- 97jo dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester Exemple 118 (4-Hydroxy-2-methyl-7-piperidin-l-yl-1,1-dioxo-2H -benzo [e] [1,2] thiazin-3-yl)- naphthalen-2-yl-methanone OH O Le composé 17 (200 mg, 0.52 mmol) est dissous dans le DMSO (2 ml) en présence de K2CO3 (144 mg, 1.04 mmol) puis traité à température ambiante par la pipéridine (154 �l, 1.56 mmol). La réaction est agitée à 100°C pendant 20 heures puis le milieu est O 1 R1 N // O 1 1 N Où O R2 repris à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur une colonne de 12 g de silice (débit 12 ml/min, gradient de 0 à 50% d'acétate d'éthyle dans l'heptane), pour donner le composé 118 sous la forme d'une poudre jaune (22 mg ; 9.5%). HPLC: RT = 6.39 min, 96% RMN'H, dmso-d6, 8 (ppm): 1.64 (large s, 6H); 2.63 (s, 3H); 3.57 (large s, 4H); 7.22 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.65-7.70 (m, 2H); 7.96 (d, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.09-8.11 (m, 3H); 8.62 (s, 1H). Spectre de masse (ESI+) : m/z 449 (MW, 100%). Exemples 119 à 121 Les composés 119 à 121 ont été synthétisés selon le protocole utilisé pour la préparation de l'exemple 118 à partir du composé 17 et des amines correspondantes. OH O Ex. NR1R2 Nom des composés HPLC Rdt Masse MH /M-H" 119 NMe2 (7-Dimethylamino-4-hydroxy-2- 5.86' 35% 409 methyl-1,1-dioxo-2H- 100% benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)- naphthalen-2-yl-methanone 120 ~ (4-Hydroxy-2-methyl-7- 6.18' 13% 435 pyrrolidin-l-yl-1,l-dioxo-2H- 100% benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)- naphthalen-2-yl-methanone 121 � N~ N [4-Hydroxy-2-methyl-7-(4- 6.18' 93% 524 phenyl-piperazin-l-yl)-1,1-dioxo- 94% 2H-benzo[e][1,2]thiazin-3-yl]- naphthalen-2-yl-methanone 1 1 R~R2N Ô S/ N N15 Exemple 122 (7-tertButyl-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2] thiazin-3- yl)(naphthalen-2-yl)methanone OH O Le composé 122 a été synthétisé à partir du chlorure de 2-méthyl-5-tertbutylbenzènesulfonyle selon la même séquence d'étapes intervenant dans la préparation du composé 17. Le composé est obtenu sous la forme d'un solide jaune avec un rendement global de 10%. HPLC: RT = 6.33 min, 95% RMN 'H, dmso-d6, 8 (ppm): 1.38 (s, 9H) ; 2.65 (s, 3H) ; 7.66 (t, 1H) ; 7.72 (t, 1H) ; 7.88 (s, 1H) ; 8.05 (d, 2H) ; 8.12-8.17 (m, 4H) ; 8.65 (s, 1H) ; 15.69 (s, 1H, éch). Spectre de masse (ESI+) : m/z 422 (MW, 100%). Exemple 123 à 130 OH O Les composés 123 à 130 ont été synthétisés à partir de la saccharine et des 2-bromo-1 aryléthanones correspondantes selon la même séquence d'étapes décrites pour la préparation du composé 1 (pour 123, 125, 127 et 128 du composé 8 (pour 124 et 126 et du composé 17 (pour 129 et 130 Ex. R1 R2 Ar Nom des composés HPLC Rdtl Masse MH+/M- H" 123 Me H 3'4 (4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H- , 60% 382 & benzo[e][1 2]thiazin-3-yl)(3,4 5 99'88/0 dichlorophenyl dichl orophenyl)methanone 384 R2 20 124 Et H 3'4 (4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H- , 64% 396 & dichlorophenyl benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)(3,4- 6'Ôô 398 dichlorophenyl)methanone 99 /0 125 Me H benzofuran-2-yl (4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H- 5.31' 68/0 356 benzo[e][1,2]thiazin-3- 99% 68% yl)(benzofuran-2-yl)methanone 126 Et H benzofuran-2-yl (4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H- 5.54' 63% 370 benzo[e][1,2]thiazin-3- 99% 63/0 yl)(benzofuran-2-yl)methanone 127 Me H 5 6 7 8 (4-Hydroxy-2-methyl-1, 1 - dioxo -2H- 6.04' 60% 370 tetrahydro benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)-(5,6,7,8- 100% naphthalen-2-yl methano enaphthalen 2 yl) 128 Me H 5,5,8,8- (4-Hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H- 6.66' 70% 426 tetramethyl-5,6, benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)-(5,5,8,8- 100% 7,8-tetrahydro- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl naphthalen-2-yl)-methanone 129 Me F 5 6 7 8 (7-Fluoro-4-hydroxy-2-methyl-1,1- 6.14' 68% 386 tetrahydro dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)- 95% naphthalen 2 yl (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methanone 130 Me F 5,5,8,8 (7-Fluoro-4-hydroxy-2-methyl-1,1- 6.75 80% 442 tetramethyl 5,6 dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)- 93% 80% 7 8 tetrahydro (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- naphthalen-2-yl methanonenaphthalen 2 yl) 1 Rendement global pour les 3 étapes. * RMN 1H, dmso-d6, Ex. 123: 2.68 (s, 3H); 7.95 (d, 1H); 7.98-8.00 (m, 4H); 8.16 (d, 1H); 8.19-8.21 (m, 1H); 14.93 (s, 1H, éch). Ex. 124: 0.55 (t, 3H); 3.16 (q, 2H); 7.92 (d, 1H); 7.97-7.98 (m, 4H); 8.16 (d, 1H); 8.19-8.20 (m, 1H); 14.77 (s, 1H, éch). Ex. 125: 2.98 (s, 3H); 7.43 (t, 1H); 7.62 (dt, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.99-8.04 (m, 4H); 8.20 (se, 1H); 8.34 (s, 1H); 15.56 (se, éch., 1H). Ex. 126: 0.67 (t, 3H); 3.57 (q, 2H); 7.43 (t, 1H); 7.63 (dt, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.96-8.18 (m, 4H); 8.20 (se, 1H); 8.31 (s, 1H); 15.33 (se, éch., 1H). Ex. 127: 1.78 (s, 4H) ; 2.64 (s, 3H) ; 2.81 (s, 4H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.86 (d, 1H) ; 7.98 (m, 3H) ; 8.18-8.21 (m, 1H) ; 15.75 (s, 1H). Ex. 128: 1.30 (d, 12H) ; 1.70 (s, 4H) ; 2.64 (s, 3H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.78 (d, 1H) ; 7.98 (m, 3H) ; 8.18-8.21 (m, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 15.62 (s, 1H). Ex. 129: 1.77 (large s, 4H) ; 2.67 (s, 3H) ; 2.80 (large s, 4H) ; 7.23 (large s, 1H) ; 7.60-7.85 (m, 4H) ; 8.21 (m, 1H) ; 15.85 (s, 1H). Ex. 130: 1.28 (d, 12H) ; 1.69 (s, 4H) ; 2.65 (s, 3H) ; 7.51 (d, 1H) ; 7.66 (d, 1H) ; 7.88 (m, 2H) ; 8.08 (large s, 1H); 8.21 (q, 1H) ; 15.65 (s, 1H). Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs sélectifs de la 1113-HSD1 par rapport à la 1113-HSD2 comme le montre les résultats des modèles décrits ci-dessous : 1) Activité enzymatique humaine de 1113-HSDI à partir de microsomes hépatiques après traitement par les composés inhibiteurs (% d'inhibition). Le test enzymatique est basé sur la conversion de la cortisone en cortisol par la 11(3-HSDI. La réaction enzymatique est démarrée par l'addition de 1 �g de microsome hépatique humain (Xenotech) à des puits (plaques 96 puits 1A volume, volume réactionnel de 50 �L) contenant 160 nM de cortisone dans un tampon Tris à 20 mM (pH 7,4) avec 5 mM d'EDTA, 200 �M de NADPH et le composé inhibiteur ou le véhicule (1% DMSO). Une courbe étalon de concentrations connues de cortisol est réalisée simultanément dans les mêmes conditions expérimentales. Les plaques sont incubées pendant 2 heures à 37°C (phase enzymatique). L'addition de 25 �L de cortisol-d2 conjugué et de 25 �L d'anticorps anti-cortisol marqué à l'Eu3+ cryptate par puits permet d'arrêter la réaction enzymatique et après une incubation de 2 heures à température ambiante de quantifier le cortisol formé (phase de détection) par HTRF� (CIS bio international, référence 62CO2PEC). Les mesures de fluorescence sont effectuées par un lecteur FusionTM a (Perkin Elmer). Pour chaque puits, la fluorescence est mesurée à 620 nm et à 665 nm. Un ratio (X665 nm/X620 äm) et un signal FRET spécifique sont calculés, permettant de déterminer un pourcentage d'inhibition pour chaque concentration de composé inhibiteur évalué. Références (posters) IC50 determination of Carbenoxolone and Glycyrrhetinic acid on 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity by HTRF�: C. Tokuda et al., Screentech, March 2004, San Diego (USA). New Cortisol assay for 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity using a new HTRF� acceptor, d2: M. Amoravain et al., SBS, 12th Annual Conference, September 2006, Seatle (USA). 2) Activité enzymatique humaine de 1113-HSD1 à partir de microsomes hépatiques après traitement par les composés inhibiteurs (% d'inhibition ou EC50). Le test enzymatique est basé sur la conversion de la [3H] cortisone en [3H] cortisol par la 1113-HSD 1. La réaction enzymatique est démarrée par l'addition de 1 �g (normalisation de cette quantité pour obtenir 80% du maximum de conversion du substrat dans les conditions expérimentales) de microsomes hépatiques humains (Xenotech) à des puits (plaques 96 puits optiplateTM, volume réactionnel de 50 �L) contenant 20 nM de [1,2-3H] cortisone (activité spécifique de 40-50 Ci/mmole, Amersham-GE Healthcare) dans un tampon HEPES à 50 mM (pH 7,4) avec 100 mM KC1, 5 mM NaCl, 2 mM MgC12, 1 mM de NADPH et le composé inhibiteur ou le véhicule (1% DMSO). Les plaques scellées sont centrifugées à basse vitesse pour mélanger les composants puis incubées 2 heures à 37°C (phase enzymatique). La réaction enzymatique est stoppée par l'addition de 70 �l/puits de complexe [10 mg/ml de billes SPA silicate d'yttrium associées à de la protéine A (GE Healthcare) et préincubées avec un anticorps monoclonal anti-cortisol (East Coast Biologics, ME)] contenant 10 �M d'acide 18(3-glycérrhitinique. Les plaques sont scellées puis incubées sous agitation orbitale lente 2 heures à température ambiante (phase de détection). Après centrifugation, les mesures sont effectuées par un lecteur à scintillation TopCount NXT (Perkin Elmer). Un pourcentage d'inhibition pour chaque concentration de composé évalué est calculé par rapport à l'activité enzymatique de référence (véhicule 1% DMSO) permettant ensuite de déterminer la puissance de chaque composé (EC50 obtenue par le logiciel SigmaPlot v.11, équation logistique à 4 paramètres). Références : Development and application of a scintillation proximity assay (SPA) for identification of selective inhibitors of 1113-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 : S. Mundt et al., ASSAY and Drug Development Technologies, volume 3, number 4, 367-375, 2005. High-throughput screening of 11(3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in scintillation proximity assay format : K. Solly et al., ASSAY and Drug Development Technologies, volume 3, number 4, 377-384, 2005. 3) Activité enzymatique humaine de 1113-HSD 2 à partir de microsomes rénaux après traitement par les composés inhibiteurs (% d'inhibition). Le test enzymatique est basé sur la conversion du [3H] cortisol en [3H] cortisone par la 1113-HSD 2. La réaction enzymatique est démarrée par l'addition de 0,75 �g (normalisation de cette quantité pour obtenir 80% du maximum de conversion du substrat dans les conditions expérimentales) de microsomes rénaux humains (Xenotech) à des puits (plaques 96 puits optiplateTM, volume réactionnel de 50 �L) contenant 8 nM de [1,2,6,7-3H] cortisol (activité spécifique de 70-75 Ci/mmole, Amersham-GE Healthcare) dans un tampon HEPES à 50 mM (pH 7,4) avec 100 mM KC1, 5 mM NaCl, 2 mM MgC12, 1 mM de NAD+ et le composé inhibiteur ou le véhicule (1% DMSO). Les plaques scellées sont centrifugées à basse vitesse pour mélanger les composants puis incubées 2 heures à 37°C (phase enzymatique). La réaction enzymatique est stoppée par l'addition de 70 �l/puits de complexe [10 mg/ml de billes SPA silicate d'yttrium associées à de la protéine A (GE Healthcare) et préincubées avec un anticorps monoclonal anti-cortisol (East Coast Biologics, ME)] contenant 10 �M d'acide 1813-glycérrhitinique. Les plaques sont scellées puis incubées sous agitation orbitale lente 2 heures à température ambiante (phase de détection). Après centrifugation, les mesures sont effectuées par un lecteur à scintillation TopCount NXT (Perkin Elmer). Un pourcentage d'inhibition pour chaque concentration de composé évalué est calculé par rapport à l'activité enzymatique de référence (véhicule 1% DMSO). Références : Development and application of a scintillation proximity assay (SPA) for identification of selective inhibitors of 1113-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 : S. Mundt et al., ASSAY and Drug Development Technologies, volume 3, number 4, 367-375, 2005. High-throughput screening of 11(3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in scintillation proximity assay format : K. Solly et al., ASSAY and Drug Development Technologies, volume 3, number 4, 377-384, 2005. Résultats : Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente invention, illustrent la capacité tout à fait inattendue de ces composés à inhiber sélectivement la 1113-HSD 1 par rapport à la 1113-HSD2 Exemples 11(3- 1 1 (3 -HSD1/SPA 1 1 (3-HSD2/SPA H SD1/HTRF % i /o inhib. EC50 (nM) % inhib. % /o inhib. (10 6M) (10-6M) (10 5M) 1 99 97 16 42 3 99 93 64 33 9 98 88 60 5 17 100 99 11 61 18 100 91 69 25 46 100 91 72 63 54 100 97 27 7125 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Ces compositions peuvent être administrées en association avec un antidiabétique tel que les biguanides (par exemple metformine), les diverses formes d'insuline, les sulfonylurées (par exemple carbutamide, glibornuride, glipizide, gliclazide, glibenclamide, glimepiride), les meglitinides (par exemple nateglinide, repaglinide, mitiglinide), les modulateurs de PPAR (par exemple pioglitazone), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (par exemple acarbose, miglitol, voglibose), les analogues GLP-1 (par exemple exenatide, liraglutide), les inhibiteurs de DPP-4 (par exemple sitagliptin, vildagliptin), les analogues d'amyline (par exemple pramlintide). Ces compositions peuvent également être administrées en association avec un anti-obésité tel que par exemple l'orlistat ou la sibutramine. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.20 REVENDICATIONS1. Composés répondant à la formule générale (I) : R1 O R4 pWR2 S"Rs Ô7 O I Dans laquelle : Ri représente: 10 Hydrogène; C1-C6 alkyle; COR5; S02R5; CO(CH2)mR6; CO(CH2)mOR6; (CH2)mR6; (CH2)mCONR7R8; (CH2).NR7R8; (CH2)ä OR6; CHR7OR9; (CH2)mRio m représente: là6 n représente : 15 2à6 R2 représente: Un phényle substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un naphtyle, un 1,2,3,4-tetrahydro-naphtalène, un biphényle ou un hétérocycle différent de l'indole dans le cas où Ri, R4 et R'4 20 représentent un atome d'hydrogène, non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène ou C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, OMe, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un CONH2, SO2Me, S02NH2 Proviso : le groupement R2 est toujours relié au carbonyle par un atome de carbone. R3 représente: 25 Méthyle ou éthyle R4 et R'4, identiques ou différents, représentent : Hydrogène ; halogène ; C1-C6 alkyle ; CN ; CF3 ; OCF3 ; SMe ; OMe ; NR7R8; R5 représente:5 C1-C6 alkyle ; phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un naphtyle non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène ou C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un CONH2, SO2Me, SO2NH2, un hétéroaryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe R6 représente: Hydrogène ; C1-C6 alkyle ; phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un naphtyle ou un hétérocycle, non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène ou C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un CONH2, SO2Me, SO2NH2 R7 représente: Hydrogène , C1-C6 alkyle R8 représente: Hydrogène , C1-C6 alkyle, un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un naphtyle, ou un hétérocycle, non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, C1-C6 alkyle, CN, OH, CF3, OCF3, SMe ; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un CONH2, SO2Me, SO2NH2 R7 et R8 pris ensemble peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S ou O et pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C6 alkyle ou aryle. R9 représente: COOMe, COOEt Rio représente : Halogène, COOH, COOR7 ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri est un hydrogène et R2 est un naphtyle. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri est un hydrogène et R2 est un 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que ORI représente un ester ou un éther et R2 est un naphtyle. 5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que ORI représente un ester ou un éther et R2 est un 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene. 6. Un composé selon la revendication 1 sélectionné parmi : (4-Hydroxy-2-methyl-1, 1 -dioxo -2H-b enzo [e][1,2]thiazin-3 -yl)(naphthalen-2- yl)methanone (4-Hydroxy-2-methyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl)(adamantan- 1 -yl) methanone (4-Hydroxy-2-methyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl)(4-methylphenyl) methanone (4-Hydroxy-2-methyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl)(4-chlorophenyl) methanone (4-Hydroxy-2-methyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl)(4-cyanophenyl) methanone Biphenyl-4-yl-(4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2]thiazin-3-yl) methanone (4-Hydroxy-2-methyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl)(2,4-dichlorophenyl) methanone (4-Hydroxy-2-ethyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3 -yl)(adamantan-1-yl) methanone (4-Hydroxy-2-ethyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3 -yl)(naphthalen-2-yl) methanone (4-Hydroxy-2-ethyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3 -yl)(4-methylphenyl) methanone (4-Hydroxy-2-ethyl-1, 1 -dioxo -2H-b enzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl) (4- chlorophenyl) methanone Biphenyl-4-yl-(4-hydroxy-2-ethyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl)methanone (5 -Chloro-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin- 3 -yl)(naphthalen-2-yl) methanone (5 -Chloro-4-hydroxy-2-ethyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin- 3 -yl)(naphthalen-2-yl) methanone (6-F luoro -4-hydro xy-2-methyl-1, 1 - dioxo -2H-b enzo [e][1,2]thiazin-3-yl)(naphthalen-2-yl) methanone (6-Fluoro-4-hydroxy-2-ethyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2]thiazin-3-yl)(naphthalen-2-yl) methanone (7-Fluoro-4-hydroxy-2-methyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3-yl)(naphthalen-2-10 yl) methanone (7-Fluoro-4-hydroxy-2-ethyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2]thiazin-3-yl)(naphthalen-2-yl) methanone Benzoic acid 2-methyl-3 -(naphthalene-2- carbonyl) -1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [1 ,2]thiazin-4-yl ester 15 Cyclohehanecarboxylic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester tertButylcarboxylic acid 2-methyl- 3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 4-Methylbenzoic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] 20 thiazin-4-yl ester 4-Chlorobenzoic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester tertButylcarboxylic acid 16-fluoro-2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo [e][1,2]thiazin-4-yl ester 25 Cyclohexanecarboxylic acid 6- fluoro-2-methyl-3 -(naphthalene-2- carbonyl) -1 , 1 - dioxo - 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Benzoic acid 6- fluoro -2-methyl- 3 -(naphthalene-2- carbonyl) -1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [1,2] thiazin-4-yl ester 4-Methylbenzoic acid 6- fluoro -2-methyl- 3 -(nap hthalene-2- carb onyl) -1 , 1 - dioxo -2H- 30 benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester tertButylcarboxylic acid 6- fluoro -2- ethyl- 3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Cyclohexanecarboxylic acid 6-fluoro-2-ethyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester Benzoic acid 6-fluoro-2-ethyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 4-Methylbenzoic acid 6-fluoro-2-ethyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester 4-Chlorobenzoic acid 6-fluoro-2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 4-Chlorobenzoic acid 6-fluoro-2-ethyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Naphthalen- 1 -ylcarboxylic acid 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Naphthalen-2-ylcarboxylic acid 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester Naphthalen- 1 -ylcarboxylic acid 2-methyl-3-(4-cyanobenzoyl)-1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester Naphthalen-2-ylcarboxylic acid 2-methyl-3-(4-cyanobenzoyl)-1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 4-Chlorobenzoic acid 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 4-Chlorobenzoic acid 2-methyl-3-(4-cyanobenzoyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester (Naphthalene-2-yloxy)acetic acid 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester (Naphthalene-2-yloxy)acetic acid 2-methyl-3-(4-cyanobenzoyl)-1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester (Naphthalene- 1 -ylo xy) acetic acid 2-methyl-3 -(4-methylb enzo yl) -1, 1 - dioxo -2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester (Naphthalene- 1 -ylo xy) acetic acid 2-methyl-3 -(4- cyanob enzo yl)-1, 1 - dioxo -2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester (4-Chlorophenoxy)acetic acid 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-1,1-dioxo-2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester (4-Chlorophenoxy)acetic acid 2-methyl- 3 -(4- cyanob enzo yl) -1 , 1 - dioxo -2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester Acetic acid 2-methyl-3 -(naphthalene-2- carbonyl) - 1, 1 - dioxo -2H-benzo [e][1,2]thiazin-4-yl ester 2,4-Dichlorobenzoic acid 2-methyl-3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1, 1 - dioxo -2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 4-Fluorobenzoic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester Cyclopentanoic acid 2-methyl- 3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1 , 1 - dioxo -2H- benzo[e][1,2]thiazin -4-yl ester 2-Furanoic acid 2-methyl- 3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1 , 1 - dioxo -2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Thiophen-2-carboxylic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo [e][1,2]thiazin-4-yl ester 3 -Chlorob enzo ic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 2-Chlorobenzoic acid 2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester Phenoxyacetic acid 2-methyl-3 -(naphthalene-2-ylcarbonyl) -1 , 1 - dioxo -2H-benzo [ e] [1,2] thiazin -4-yl ester (4 -M ethoxy-2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-benzo [e] [1 ,2 ]thiazin- 3 -yl)(naphthalen-2-yl)methanone (4-Ethoxy-2-methyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2] thiazin-3 -yl)(naphthalen-2- yl)methanone (4-Propylo xy-2-methyl-1, 1 - dioxo -2H-benzo [ e] [1,2] thiazin- 3 -yl)(naphthalen-2- yl)methanone (4-Butyloxy-2-methyl-1, 1 - dioxo -2H-benzo [ e] [1 ,2] thiazin- 3 -yl)(naphthalen-2- yl)methanone (4-(2-Chloroethoxy)-2-methyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl)(p-30 tolyl)methanone (4- [2-(Naphthalen-2-ylo xy) ethoxy]-2-methyl-1, 1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3 - yl)(p-tolyl)methanone (4- (2-Phenoxy- ethoxy) -2-methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [1 ,2]thiazin- 3 -yl)(naphthalen-2-yl)methanone Methyl 2- (2-methyl- 3 - (4-methylb enzo yl)- 1, 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [1 ,2]thiazin-4-yloxy) acetate L'acide 2-(2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yloxy) acetique 2-(2-Methyl-3 -(4-methylbenzoyl)-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-4-ylo xy) -N-(naphthalen- 1 -yl)acetamide 2-(2-Methyl-3 -(4-methylbenzoyl)-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-4-ylo xy)-N- (adamantan- 1 -yl)ac etamide 2-(2-Methyl-3 -(4-methylbenzoyl)-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-4-ylo xy)-N-(adamantan-2-yl)acetamide Methyl 2-(1,1-dioxo-2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-4-yloxy) acetate (1, 1-dioxo -2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-2H-benzo [e] [1,2]thiazin-4-yloxy)acetic acid 2- [2-Methyl-3 -(naphthalene-2- carbonyl) -1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [1 ,2]thiazin-4-ylo xy]- 1 - p ip eridin- 1 - yl- ethanone 2- [2-Methyl- 3 - (naphthalene-2- carbonyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [1 ,2]thiazin-4-ylo xy]- 1 - (4-methyl-piperazin- 1 -yl) - ethanone 1 -(4-B enzyl-pip erazin- 1 -yl)-2- [2-methyl-3 -(naphthalene-2-carbonyl)- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2]thiazin-4-yloxy]-ethanone (4-Chloro-phenoxy)-acetic acid 2-methyl -3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1, 1 - dioxo -2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester (Naphthalen-1-yloxy)-acetic acid 2-methyl- 3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1 , 1 - dioxo -2H- benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester (Naphthalen-2-yloxy)-acetic acid 2-methyl- 3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester (4- [2-(naphthalen- 1 -ylo xy) ethoxy]-2-methyl- 1 , 1 - dio xo -2H-b enzo [e] [1 ,2]thiazin- 3 - yl)(p-tolyl)methanone (4-[2-(4-chlorophenyloxy)ethoxy]-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1 ,2]thiazin-3 -yl)(ptolyl)methanone Acetic acid 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [1 ,2]thiazin-4-yl ester Propanoic acid 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [1 ,2]thiazin-4-yl ester (4 -methylo xy-2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [1 ,2 ]thiazin- 3 -yl)(p -to lyl)methanone (4 - ethylo xy-2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [1,2] thiazin-3-yl)(p-tolyl)methanone [4 - (2 -Bromo - ethoxy) -2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [1 ,2 ]thiazin- 3 -yl] -naphthalen-2-yl-methanone {4- [2 -(4-Chloro -phenoxy)- ethoxy] -2 -methyl- 1 , 1 - dio xo -2H-b enzo [e] [1 ,2]thiazin-3 -yl} - naphthalen-2-yl-methanone Carbonic acid ethyl ester 1 - [2 -methyl- 3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yloxy]-ethyl ester [2 -Methyl-4 -(2 -p ip eridin- 1 -yl- ethoxy) - 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [ 1 ,2 ]thiazin- 3 -yl] - naphthalen-2-yl-methanone 4-Chloro-benzoic acid 5 - chloro -2 -methyl-3 -(naphthalene-2 - carb onyl)- 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Cyclohexanecarboxylic acid 5 - chloro -2 -methyl- 3 -(naphthalene-2 - carbonyl) - 1 , 1 - dioxo - 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Benzoic acid 5 - chloro -2 -methyl- 3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 4-Chloro-benzoic acid 6- fluoro -2-methyl-3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Cyclohexanecarboxylic acid 6-fluoro -2 -methyl- 3 -(naphthalene-2 - carbonyl) - 1 , 1 - dioxo - 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Benzoic acid 6-fluoro -2-methyl-3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H- benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester 4-Chloro-benzoic acid 7- fluoro -2-methyl-3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester Cyclohexanecarboxylic acid 7- fluoro -2 -methyl- 3 - (naphthalene-2 - carbonyl) - 1 , 1 - dioxo - 2H-benzo[e][1,2]thiazin-4-yl ester Benzoic acid 7- fluoro -2-methyl- 3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H- benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester Acetic acid 7- fluoro -2-methyl-3 -(naphthalene-2- carbonyl) -1 , 1 - dioxo -2H-benzo [ e] [1,2] thiazin-4-yl ester Phenoxy-acetic acid 7-fluoro -2-methyl- 3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester (4-Chloro-phenoxy)-acetic acid 7-fluoro -2-methyl-3 -(naphthalene-2- carb onyl) -1, 1 - dioxo -2H-benzo [e][1,2]thiazin-4-yl ester (5 -Chloro-4-ethoxy-2-methyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3 -yl) -naphthalen-2-ylmethanone (5 -Chloro-4-propoxy-2-methyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2]thiazin-3 -yl)-naphthalen-2-10 yl-methanone (6-Fluoro-4-methoxy-2-methyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3 -yl)-naphthalen-2-yl-methanone (6-Fluoro-4-ethoxy-2-methyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl)-naphthalen-2-ylmethanone 15 (6-F luoro-4-propoxy-2-methyl-1, 1-dioxo-2H-benzo [e][1,2]thiazin-3-yl)-naphthalen-2-yl-methanone (7-Fluoro-4-methoxy-2-methyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3 -yl)-naphthalen-2-yl-methanone (7-Fluoro-4-ethoxy-2-methyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1,2]thiazin-3 -yl)-naphthalen-2-yl-20 methanone (7-Fluoro-4-propoxy-2-methyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3 -yl)-naphthalen-2-yl-methanone [7-Fluoro-2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yloxy]-acetic acid methyl ester 25 [7-Fluoro-2-methyl-3-(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yloxy]-acetic acid methyl ester 2- [7-Fluoro-2-methyl-3 -(naphthalene-2-carbonyl)- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-4-ylo xy] -1-pip eridin-1-yl-ethanone 2- [7-Fluoro-2-methyl-3 -(naphthalene-2-carbonyl)- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-4- 30 yloxy]-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone 1 -(4-B enzyl-pip erazin- 1 -yl) -2- [7- fluoro -2-methyl- 3 -(naphthalene-2-carbonyl)-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-4-ylo xy] - ethanone Benzenesulfonic acid 7- fluoro -2-methyl- 3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester Benzenesulfonic acid 2 -methyl-3 -(naphthalene-2 - carbonyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [1,2]thiazin-4-yl ester 4-Chloro-benzenesulfonic acid 2 -methyl-3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester 4-Methyl-benzenesulfonic acid 2 -methyl- 3 -(naphthalene-2 - carbonyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester 4-Cyano-benzenesulfonic acid 2 -methyl-3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H- benzo[e] [1,2]thiazin-4-yl ester 4-Chloro-benzenesulfonic acid 7- fluoro -2-methyl- 3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 4-Methyl-benzenesulfonic acid 7- fluoro -2-methyl- 3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester 4-Cyano-benzenesulfonic acid 7- fluoro -2-methyl-3 -(naphthalene-2 - carb onyl) - 1 , 1 - dioxo -2H-benzo[e][1,2] thiazin-4-yl ester (4 -Hydroxy-2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -7-piperidin- 1 -yl-2H-benzo [e] [ 1 ,2 ]thiazin- 3 -yl)-naphthalen-2-yl-methanone (7-Dimethylamino-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2 ]thiazin- 3 -yl)-20 naphthalen-2-yl-methanone (4 -Hydroxy-2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -7-pyrro lidin- 1 -yl-2H-benzo [e] [ 1 ,2 ]thiazin- 3 -yl)-naphthalen-2-yl-methanone [4 -Hydroxy-2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -7-(4-phenyl-piperazin- 1 -yl) -2H-b enzo [e] [ 1 ,2 ]thiazin- 3 - yl] -naphthalen-2 -yl-methanone 25 (7- tertbutyl-4 - hydroxy-2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [ 1 ,2 ]thiazin- 3 -yl) (naphthalen-2 - yl) methanone (4 -hydroxy-2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [1 ,2 ]thiazin- 3 -yl)(3,4-dichlorophenyl) methanone (4 -Hydroxy-2 - ethyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [1 ,2 ]thiazin-3 -yl)(3 ,4 - 3 0 dichlorophenyl)methanone (4 -Hydroxy-2 -methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [ 1 ,2 ]thiazin- 3 -yl)(benzo furan-2-yl)methanone (4-Hydroxy-2- ethyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [ 1 ,2]thiazin- 3 -yl)(benzo furan-2- yl)methanone (4-hydroxy-2-methyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3 -yl)(3 ,4 - dichlorophenyl)methanone (4-hydroxy-2- ethyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [ e] [ 1 ,2]thiazin- 3 -yl)(3 ,4- dichlorop henyl)methanone (4-hydroxy-2-methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [1 ,2]thiazin- 3 -yl)(benzo furan-2- yl)methanone (4-hydroxy-2- ethyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [ 1 ,2]thiazin- 3 -yl)(benzo furan-2- yl)methanone (4-Hydroxy-2-methyl- 1 , 1 - dioxo -2H-b enzo [e] [1 ,2]thiazin- 3 -yl)-(5,6,7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-methanone (4-Hydroxy-2-methyl- l, 1-dioxo-2H-benzo [e] [1 ,2]thiazin-3 -yl)-(5, ,5 8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-methanone (7-Fluoro-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)-(5,6, 7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-methanone (7-Fluoro-4-hydroxy-2-methyl- l ,1-dioxo-2H-benzo [e] [ 1,2]thiazin-3-yl)-(5 ,5 ,8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-methanone 7. Procédé de préparation des composés de formule générale (Ia) qui correspond à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (IV)HO O R4 IV dans laquelle R2, R4, et R'4 sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R3-Y dans laquelle R3 est défini comme précédemment et Y représente 5 un groupe partant. 8. Procédé de préparation des composés de formule générale (Ib) qui correspond à la formule I dans laquelle RI est différent d'un atome d'hydrogène selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de 10 formule générale (Ia) HO O R2 ~ 4 c/ \O la dans laquelle R2, R3, R4, et R'4 sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R1-Z dans laquelle RI est défini comme 15 précédemment et Z représente un groupe partant. 9. Procédé de préparation des composés de formule générale (Ic) qui correspond à la formule I dans laquelle Rl représente (CH2)äNR7R8 ou (CH2)äOR6 selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire 20 de formule générale (V)(CH2),X' O O pWR2 S"R3 V dans laquelle R2, R3, R4, R'4, n et X' sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R7R8NH ou R6OH dans laquelle R7 R8 et R6 sont définis comme précédemment. 10. Procédé de préparation des composés de formule générale (Id) qui correspond à la formule I dans laquelle RI représente (CH2)mCONR7R8 selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (VII) (CH2),,,000H Oi O R2 Ô~ ~0 R3 10 VII dans laquelle R2, R3, R4, R'4 et m sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R7R8NH dans laquelle R7 et R8 sont définis comme précédemment. 15 11. Procédé de préparation des composés de formule générale (If) qui correspond à la formule I dans laquelle R4 représente NR7R8 selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (Ie) R4HO O R'4 R2 N S~ R3 O ~O le dans laquelle R2, R3, et R'4 sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R7R8NH dans laquelle R7 et R8 sont définis comme précédemment. 12. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments. 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, comme inhibiteur de la 1113-hydroxystéroïde deshydrogénase type 1 (11(3HSD1). 14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la 11(3-hydroxystéroïde deshydrogénase type 1 (11(3HSD1). 15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, pour le traitement tant curatif que préventif du diabète de type 2. 16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, pour le 20 traitement tant curatif que préventif de l'obésité. 17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, pour le traitement tant curatif que préventif des dyslipidémies. 25 18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, pour le traitement tant curatif que préventif de l'hypertension artérielle.15 19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, pour le traitement tant curatif que préventif de l'athérosclérose et des pathologies cliniques qui en résultent tels que les accidents coronariens, les accidents vasculaires cérébraux ou l'artérite des membres inférieurs. 20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, pour le traitement tant curatif que préventif des hyperglycémies, de l'intolérance au glucose, de la résistance à l'insuline, des hypertriglycéridémies, hypercholestérolémies, resténoses, pancréatites, rétinopathies, néphropathies, neuropathies. 10 21. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, pour le traitement tant curatif que préventif de certains types de cancer ou des glaucomes. 22. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, en association 15 avec un anti-diabétique tel que les biguanides (par exemple metformine), les diverses formes d'insuline, les sulfonylurées (par exemple carbutamide, glibornuride, glipizide, gliclazide, glibenclamide, glimepiride), les meglitinides (par exemple nateglinide, repaglinide, mitiglinide), les modulateurs de PPAR (par exemple pioglitazone), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (par exemple acarbose, miglitol, voglibose), les 20 analogues GLP-1 (par exemple exenatide, liraglutide), les inhibiteurs de DPP-4 (par exemple sitagliptin, vildagliptin), les analogues d'amyline (par exemple pramlintide). 23. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, en association avec un anti-obésité tel que par exemple l'orlistat ou la sibutramine. 25