Brevet FR2940116A1 — publié le 20100625

FORMULATION POUR L'ADMINISTRATION D'HYPOLIPEMIANTS PAR VOIE TRANS-MUQUEUSE BUCCALE La présente invention concerne une formulation pour l'administration systémique instantanée par voie trans-muqueuse buccale d'au moins un principe actif hypolipémiant, en particulier d'un principe actif appartenant à la famille des Statines. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation de cette formulation et à son utilisation pharmaceutique en particulier pour le traitement d'une hyperlipidémie et/ou pour la prévention et le traitement des affections cardiovasculaires. Le marché mondial pharmaceutique est dominé par des produits destinés à traiter ou prévenir les affections cardiovasculaires. Parmi ces produits, une part significative est représentée par les molécules dites hypolipémiantes, destinées à traiter les hyperlipidémies dont les hypercholestérolémies. Les hypolipémiants sont des actifs pharmaceutiques capables de diminuer le taux de lipides dans le sang et en particulier d'inhiber la production de cholestérol. La fonction primaire d'une partie des hypolipémiants est de réduire la synthèse endogène du cholestérol au niveau de sa production hépatique, en inhibant l'activité de l'HM& CoA reductase, enzyme de la cellule hépatique à l'origine de la synthèse d'un précurseur du Cholestérol, le Mévalonate. Il existe différents principes actifs hypolipémiants. On connaît plus particulièrement les molécules de la famille des Statines, notamment l'Atorvastatine, la Pravastatine, la Simvastatine, la Lovastatine, la Fluvastatine ou la Rosuvastatine. Comme tous les hypolipémiants, les molécules de Statines réduisent la synthèse du Cholestérol en inhibant l'activité de l'HM& CoA reductase, mais elles possèdent également des capacités potentielles de réduction des plaques athéromateuses au niveau de l'endothélium artériel, prévenant ou atténuant les syndromes ischémiques. En outre, les traitements de longue durée par Statines sont en mesure de prévenir significativement la survenue primaire de l'infarctus du myocarde ainsi que les évènements secondaires de rechute après un premier accident ischémique. On connaît également les fibrates comme par exemple le Fénofibrate, ou le Gemfibrozil, ainsi que l'Ezétimibe qui appartient à une autre classe. Ces molécules agissent principalement en réduisant l'absorption digestive du cholestérol au niveau de la paroi intestinale, zone d'absorption dite � muqueuse à bordure en brosse �. En revanche elles n'interviennent pas sur la synthèse centrale hépatique du cholestérol et demeurent donc des traitements accessoires ou d'accompagnement des Statines avec lesquels ils sont généralement simultanément prescrits, dans certains cas très spécifiques. Les hypolipémiants en général, et les Statines en particulier, sont classiquement administrées par voie orale. Le mode d'administration par voie intraveineuse en perfusion a fait l'objet de travaux expérimentaux, mais bien que rapide et efficace, il n'est pas adapté à un traitement quotidien de fond d'une hypercholestérolémie ou à la prévention des accidents cardiaques. En effet, une administration en perfusion nécessite du personnel dédié et l'utilisation de matériels spécifiques. Il est d'un coût élevé et sa mise en oeuvre est trop lourde pour le patient qui souhaite un traitement ambulatoire le simple et le plus disponible possible. La forme orale majoritairement connue est l'administration par voie entérale à l'aide de comprimés ou de gélules. Toutefois, les hypolipémiants, notamment les Statines, présentent des caractères physico-chimiques et pharmacologiques qui rendent leur biodisponibilité systémique et leur activité souvent problématiques, certaines provoquant des troubles d'intolérance, principalement digestifs et musculaires, en fonction des doses administrées par voie orale. Ceci est dû en grande partie à la nature lipophile ou amphiphile de ces molécules de faible poids moléculaire qui, lorsqu'elles sont introduites dans le tube digestif et l'estomac, subissent l'effet dit de � premier passage digestif �, altérations et déperditions liées au milieu stomacal ou aux variations des physiologies intestinales. Le passage stomacal en pH très acide puis duodénal et intestinal grêle produit en outre des interférences reconnues de type physico-chimique ou enzymatiques qui peuvent altérer la nature et l'absorption des molécules hypolipémiantes. Une fois absorbée, la fraction résiduelle intacte de la dose d'hypolipémiant administrée gagne la veine Porte par le réseau veineux exclusif du mésentère pour aboutir aux lobules hépatiques et aux structures appelées Espace de bisse où elles sont soumises à un effet dit de � premier passage hépatique� qui provoque leur métabolisation et/ou leur dégradation plus ou moins intense, avec constitution de nombreux métabolites, dont certains inactifs ou toxiques peuvent être constitutifs d'effets secondaires. La dose de principe actif véritablement biodisponible est donc faible : seule une part résiduelle de la quantité administrée est distribuée au niveau du foie pour inhiber l'activité de l'HM& CoA reductase et réduire la synthèse endogène de cholestérol. En outre, la biodisponibilité de ces principes actifs peut encore varier selon les individus, à la fois en termes de délais d'absorption comme en termes de ratio de principe(s) actif(s) absorbés. A titre d'exemple, les biodisponibilités résiduelles moyennes connues sont : - pour une dose de Lovastatine ou de Simvastatine de 20 ou 40mg, autour de 5% de la dose administrée, - pour une dose de Pravastatine de 20 ou 40mg, autour de 17% de la dose administrée, et - pour une dose de 10 à 80mg d'Atorvastatine, entre 12 et 14% de la dose administrée. De plus les délais d'action sont relativement longs, à savoir en moyenne 1 à 2 heures avant l'apparition d'un pic plasmatique suivant la prise. En effet, certaines molécules de Statines possèdent un volume très élevé de distribution dans l'organisme, lié à leur caractère lipophile, si bien qu'une grand part du principe actif se trouve distribuée dans un espace organique et tissulaire important, supérieur à 600 litres pour l'Atorvastatine. On comprend alors que, compte tenu de ce mécanisme de dispersion volumétrique intense, seule une fraction résiduelle du principe actif est susceptible d'exercer son activité pharmacologique au niveau des cellules hépatiques. Il apparaît donc plusieurs problèmes majeurs. Une première difficulté réside dans l'administration d'une dose suffisante d'hypolipémiant au patient, tenant compte du statut pondéral du sujet, de la dilution et de la dispersion de ce principe actif dans l'organisme, pour que la seule part significativement active qui agit sur la HM6 CoA reductase soit suffisamment disponible pour être efficace. Une deuxième problématique est le temps de latence dû à la métabolisation et à la diffusion dans l'organisme avant que la molécule hypolipémiante agisse. Un autre problème réside dans l'apparition d'effets secondaires et d'intolérances principalement digestives et musculaires, liés à certains produits de la métabolisation des molécules administrées. L'administration par voie entérale des hypolipémiants, seul mode utilisé actuellement n'est donc aucunement satisfaisante, et il conviendrait de disposer d'une forme d'administration offrant un meilleur rendement pharmacocinétique, pharmacologique et thérapeutique. Il subsiste donc un besoin pour une formulation galénique simple d'utilisation, peu onéreuse, facilement disponible et peu invasive, permettant d'administrer une quantité immédiatement biodisponible d'hypolipémiants sans les aléas d'une absorption et d'une métabolisation digestive, de façon à pouvoir traiter ou prévenir rapidement, efficacement, en continuité et au ratio effet/dose le plus adapté une hypercholestérolémie et/ou des affections cardiovasculaires. Pour y répondre la présente invention propose une formulation d'hypolipémiants permettant de délivrer à l'organisme directement et sans délais, le seul dosage efficace requis sans aléas de biodisponibilité, avec un ratio dose/effet le plus proche possible de la fraction idéalement appropriée pour l'activité pharmacologique recherchée. Il s'agit d'une formulation ou forme galénique très spécifique permettant de garantir l'administration instantanée par voie transmuqueuse d'au moins un principe actif hypolipémiant, en particulier un principe actif de la famille des Statines, comprenant - ledit principe actif hypolipémiant, - une solution hydroalcoolique titrant au moins 30° d'alcool, et - éventuellement un agent correcteur de pH et/ou un agent anti-oxydant, ledit principe actif étant présent en état de dissolution stable et complète dans la solution hydroalcoolique. L'invention propose également un procédé de préparation ainsi que l'utilisation de cette formulation pour le traitement d'une hypercholestérolémie et/ou la prévention et/ou le traitement d'un accident cardiovasculaire. Avantageusement la formulation selon l'invention permet d'obtenir le meilleur effet hypolipémiant et/ou préventif cardiovasculaire susceptible d'être obtenu avec un principe actif, et ce avec la plus faible dose possible. Elle permet le passage per-muqueux buccal instantané et complet d'une préparation thérapeutique à base d'au moins une molécule hypolipémiante, notamment d'une Statine, en prévenant toute dilution salivaire et déglutition des molécules et donc tout passage inopportun par la voie digestive. Les Statines sont délivrées quasi-instantanément et directement au foie par voie vasculaire artérielle, où elles jouent leur rôle d'inhibiteur de la HMG CoA reductase. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description qui va suivre de l'invention, description s'appuyant de façon non limitative en particulier sur les Statines, mais pouvant être transposée pour d'autres hypolipémiants comme des fibrates par exemple le Fénofibrate ou le Gemfibrozil, ou encore l'Ezétimibe. Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet une formulation pour l'administration par voie trans-muqueuse buccale d'au moins un principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire, en particulier un principe actif de la famille des Statines, comprenant - ledit principe actif sous forme base ou sous forme de sel, - une solution hydroalcoolique titrant au moins 30° d'alcool, et - éventuellement un agent correcteur de pH et/ou un agent anti-oxydant, ledit principe actif étant présent en état de dissolution stable et complète dans la solution hydroalcoolique, de façon à permettre l'absorption rapide dudit principe actif à travers les muqueuses de la cavité buccale. Par principe actif hypolipémiant, médicament hypolipémiant ou molécule hypolipémiante on entend tout principe actif capable d'inhiber la HMG CoA reductase et d'agir contre un excès de cholestérol et/ou de triglycérides dans le sang. Par voie trans-muqueuse, on entend tout franchissement passif d'une molécule lipophile ou amphiphile à travers les muqueuses linguales, sublinguales, gingivales, palatines, jugales, ou tout autres muqueuses constitutives de la cavité buccale. Par � état de dissolution stable et complète �, on entend un état de dissolution restituant le principe actif à l'état moléculaire et faiblement ionisé dans son milieu de dissolution, état de dissolution prévenant toute éventualité d'une recristallisation inopportune. Par � solution hydroalcoolique titrant X degrés d'alcool �, on entend une solution présentant un degré d'alcool de X, correspondant au rapport entre le volume d'alcool pur (100°) contenu dans la solution hydroalcoolique et le volume total de cette solution. Le degré d'alcool de la solution hydroalcoolique varie en fonction du degré de l'alcool utilisé pour former la solution et du ratio eau/alcool de la solution. Par exemple pour un alcool initial à 100 degrés et un ratio eau/alcool 50/50, la solution hydroalcoolique titre 50 degrés d'alcool. Par agent correcteur de pH on entend tout agent acide ou tout agent basique n'altérant pas les caractères physico-chimiques du ou des principes actifs. Préférentiellement, l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodique ou disodique, la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium (NaOH) et la potasse (KOH) mais aussi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Phosphorique, Citrique, Malique, Lactique, Succinique et/ou Butyrique. Par agent anti-oxydant on entend un agent qui empêche la perte d'un ou plusieurs électrons par une molécule, parfois accompagnées d'une perte de protons (H+). L'agent anti-oxydant est préférentiellement choisi parmi des vitamines E, C. Le principe actif hypolipémiant est présent sous forme base ou sous forme de sel. Lorsque le principe actif est présent sous forme base uniquement, préférentiellement la formulation selon l'invention comprend un agent correcteur de pH, acide. Lorsque le principe actif est présent sous forme de sel uniquement, par exemple sous forme de Succinate, de Chlorhydrate ou de Sulfate, préférentiellement la formulation selon l'invention comprend un agent correcteur de pH, basique. Selon un mode de réalisation très préféré, le principe actif est présent sous forme base. Les molécules hypolipémiantes sous forme base, en particulier les Statines sous forme base, de plus faibles poids moléculaires que celles sous forme de sel, se dissolvent et se stabilisent plus facilement dans la formulation selon l'invention et présentent une meilleure aptitude au passage trans-muqueux buccal avec une vélocité supérieure. Le principe actif peut être choisi notamment parmi les molécules de la famille des Statines, comme l'Atorvastatine, la Pravastatine, la Simvastatine, la Lovastatine, la Fluvastatine ou la Rosuvastatine. Préférentiellement le principe actif est l'Atorvastatine base, la Simvastatine base ou la Lovastatine base. De façon préférentielle, la formulation selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 30 et 95% d'alcool en masse et une teneur en eau comprise entre 5 et 70%. Encore plus préférentiellement, la formulation selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 40 et 85% d'alcool en masse et une teneur en eau comprise entre 15 et 60%. La solution hydroalcoolique a un degré variable d'alcool d'au moins 30°, préférentiellement compris entre 30° et 95°, encore plus préférentiellement entre 40° et 80°, et idéalement entre 45° et 65°. Avantageusement, la solution hydroalcoolique est le seul solvant utilisé dans la formulation selon l'invention. En outre, l'alcool de la solution hydroalcoolique ne joue pas seulement le rôle de diluant des molécules insolubles dans l'eau, mais également celui de promoteur d'une absorption trans-muqueuse accélérée, dont la vitesse croit en fonction de l'élévation du degré d'alcool utilisé. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la solution hydroalcoolique est réalisée à base d'eau et d'éthanol. A titre illustratif, le coefficient de dissolution d'une Statine dans l'éthanol permet d'obtenir une dissolution complète dudit principe actif à hauteur de 2mg de Statine pour 0,75m1 d'éthanol à environ 50°. Ce coefficient peut être modulé en fonction du dosage d'alcool souhaité, du degré d'alcool et du ratio eau/éthanol utilisé. Préférentiellement le pH de la formulation selon l'invention est compris entre 5,0 et 9,0, encore plus préférentiellement entre 5,5 et 7,5. Ces pH sont favorables à une absorption optimale de la solution. La formulation selon l'invention permet au principe actif de franchir passivement les muqueuses buccales dans un délai de quelques secondes après administration. Ce délai d'absorption très rapide permet de prévenir toute stagnation de la solution et du principe actif dans l'atmosphère buccale ainsi que leur mélange inopportun avec de la salive susceptible de les altérer, ce qui introduirait une rupture dans la continuité et la stabilité de dissolution du ou des principes actifs. Ce court délai permet également de prévenir toute déglutition réflexe de la solution et du principe actif qu'elle contient. Le passage trans-muqueux du principe actif présenté en état de dissolution selon l'invention du côté de la membrane épithéliale externe, constituée de structures phospho-lipidiques qui absorbent passivement par affinité élective les molécules lipophiles présentées en état de dissolution stable et complète, est basé sur un appel osmotique vers l'autre côté de ladite membrane, auquel participent ensemble la concentration en principe actif dissous et le degré de la solution alcoolique considérée. L'appel osmotique est d'autant plus vivace et puissant que le degré d'alcool qui sert de promoteur d'absorption est élevé. Il y a donc un double effet osmotique puissant qui se trouve constitué d'une part du fait du haut degré alcoolique de la formulation, d'autre part du fait de la concentration élevée très localisée de principe actif dissous au contact de la muqueuse. Dans le cas particulier des hypolipémiants en particulier des Statines, un degré d'alcool adapté est compris entre 40° et 85°, préférentiellement entre 45° et 70°. Ceci permet d'assurer simultanément l'obtention et le réglage du meilleur coefficient de dissolution et de stabilisation des molécules ainsi que la promotion de son passage trans-muqueux dans un délai de 4 à 6 secondes. Un mode de réalisation particulièrement adapté correspond à 1,Oml de solution hydroalcoolique à un degré d'alcool de environ 50° ou 65° pour lmg ou 4mg de Statines. Les muqueuses de la bouche possèdent un réseau de micro-vaisseaux très dense, quasi-spongieux, si bien que les molécules, tant de solvant alcoolique que de principe actif dissous, qui franchissent les pores lipophiles de la membrane épithéliale, sont instantanément capturées par les veines sublinguales et celles drainant les muqueuses buccales et conduites vers les veines jugulaires, puis à la Veine Cave Supérieure jusqu'au coeur droit. Les molécules hypolipémiantes sont ensuite envoyées depuis le coeur gauche dans le tractus vasculaire artériel systémique qui les distribue directement et sans délai aux cellules hépatiques. Les molécules hypolipémiantes parviennent donc aux cellules hépatocytes par le même courant sanguin nutritif et oxygénateur indispensable à leur vie métabolique. En outre le passage des principes actifs hypolipémiants au contact du tissu endothélial artériel concoure à l'activité anti-athéromateuse et antiischémique de certains d'entre eux. Ce phénomène est accentué par la présence de l'alcool qui provoque une vasodilatation avec un accroissement du débit micro-vasculaire local des surfaces muqueuses mises au contact direct de la formulation. bu fait de ce débit microcirculatoire élevé localement, accru par l'alcool, il n'existe donc jamais d'équilibre de part et d'autre de la membrane épithéliale : la concentration à sa surface externe, dans la bouche reste toujours plus importante, jusqu'à épuisement du mécanisme par défaut de molécules à absorber. L'utilisation de la forme galénique selon l'invention permet d'administrer passivement une dose d'hypolipémiants, en particulier une dose de Statines, immédiatement absorbée dès que déposée au contact de la muqueuse, pour être distribuée dans l'instant par voie vasculaire, sans aucun délai pour son action pharmacologique et sans subir les effets préalables destructeurs de passage digestif et hépatique. La forme galénique selon l'invention permet donc une immédiateté d'absorption tissulaire complète des molécules hypolipémiantes contenues dans la formulation, puis leur distribution dans la circulation centrale de l'organisme, générant une réponse pharmacologique rapide de type � flash �. Par exemple, avec une forme galénique selon l'invention réalisée à partir de 2mg d'une Statine base solubilisée dans 1,0 mL d'une solution d'éthanol à 50°, on peut administrer quasi-instantanément et passivement une dose très significative de principe actif qui aboutit directement par voie artérielle au foie, au coeur même des cellules hépatiques, où il joue son rôle d'inhibiteur de la HM6 CoA reductase. Cette dose de 2mg est au moins équivalente à celle obtenue et reconnue comme biodisponible et donc efficace par voie entérale, soit entre 5 et 20% au mieux de la dose usuellement administrée, en fonction des Statines considérées. Avec la formulation selon l'invention, la biodisponibilité de la dose administrée par voie trans-muqueuse buccale est équivalente ou très proche de celle obtenue par voie orale après pertes d'absorptions digestives et de métabolisation de dosages élevés. La solution hydroalcoolique selon l'invention, titrant au moins 30 degrés d'alcool, présente également l'avantage de solubiliser les molécules hypolipémiantes, en particulier de Statines, bien qu'elles soient lipophiles ou amphiphiles, ce qui autorise leur absorption spontanée à travers les muqueuses buccales elles aussi lipophiles et sélectives, et de protéger la formulation pharmaceutique vis-à-vis d'une contamination microbiologique sans devoir introduire d'agent(s) de conservation anti-microbien(s). Ainsi, la solution hydroalcoolique selon l'invention possède une quadruple compétence : - elle joue le rôle de solvant du principe actif hypolipémiant, en particulier de la famille des Statines, molécule lipophile ou amphiphile de faible poids moléculaire, en le maintenant stable et en état de parfaite dissolution, - elle active le passage trans-muqueux de ce principe actif dissous ainsi présenté à l'état moléculaire au niveau de la membrane muqueuse buccale lipophile, - le degré d'alcool accroît doublement la vitesse d'absorption muqueuse, par effet osmotique et en suscitant une vasodilatation micro-vasculaire réflexe, qui accélère le débit micro-circulatoire local, et - elle est son propre agent de stabilité ce qui évite l'utilisation d'additifs conventionnels. Avantageusement, la présente invention offre une grande simplicité de réalisation et une très bonne stabilité galénique : la solution eau/alcool extrêmement simplifiée garantit la solubilisation du principe actif et permet de faire abstraction de la plupart des excipients habituellement utilisés pour les préparations pharmaceutiques conventionnelles, y compris les conservateurs. Elle permet donc à la fois de réduire les coûts de fabrication et de diminuer les risques d'intolérance et les possibles interactions entre principe actif et excipients. Selon un autre avantage, les délais d'action pharmacodynamique de la forme galénique selon l'invention sont très courts, comparés aux lenteurs d'absorptions des médicaments hypolipémiants existants qui varient entre une et deux heures après la prise par voie orale digestive. La délivrance vasculaire quasi-instantanée proposée par l'invention est tout à fait adaptée au traitement des hyperlipémies, hypercholestérolémie ou à la prévention et/ou le traitement des affections cardiovasculaires. Elle peut permettre à un patient de s'administrer lui-même un produit correspondant pondéralement à la seule juste part réellement biodisponible par voie orale, l'équivalent à l'efficacité d'une injection intraveineuse en flash dans la circulation, sans les inconvénients qui rendent ce type d'administration inacceptable et inconcevable pour un traitement de fond ininterrompu destiné à des dizaines de millions de patients. Il s'agit d'une voie d'administration bien meilleure en termes de simplicité et de disponibilité d'administration non traumatique mais aussi de coût unitaire et thérapeutique attractifs comparés aux modes d'administration d'hypolipémiants existants. Le gain en termes de rapport dose/effet est au moins de 70 à 95%. Avec la formulation selon l'invention on utilise au moins 70 à 95% de dose en moins pour un effet thérapeutique obtenu sans délai. Les molécules hypolipémiantes administrées ne rencontrant pas d'obstacle significatif pour leur distribution instantanée par voie artérielle aux cellules hépatiques, qu'elles gagnent en quelques secondes, la dose de base administrée est donc considérablement réduite, comparable à la dose reconnue biodisponible indispensable pour exercer l'activité pharmacologique requise des hypolipémiants. Cette dose est bien entendu dépendante de l'effet recherché. Elle est préférentiellement comprise entre 2 mg et 8mg de principe actif, pour des volumes de solution hydroalcoolique variant de 0,5m1 à 2m1. Préférentiellement cette dose est comprise entre 2 et 4mg pour des volumes de solution hydroalcoolique de 1,OmL. Par ailleurs, la muqueuse buccale disposant d'une surface totale d'absorption extrêmement large, démultipliée par son caractère de tissu villeux plissé, l'administration de la formulation selon l'invention est dépourvue d'un quelconque risque de déglutition intempestive ou de fausse route. En effet, elle permet un passage per-muqueux extrêmement rapide qui limite tout mélange salivaire ou déglutition du principe actif administré, avec l'avantage de ne pas déstabiliser les muqueuses, avec des éléments ou excipients divers, comme c'est le cas de certaines formulations existantes. En outre, les effets de l'alcool sont insignifiants. A titre d'exemple, une solution hydroalcoolique d'Ethanol de 0,75 ml à 50° ne saurait produire qu'une alcoolémie circulante inférieure à 0,005g par litre de sang, selon la formule officielle de référence de Widmark, soit un centième de la tolérance légale en France établie à 0,5g par litre de sang. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation de la formulation. Un procédé de fabrication de la forme galénique selon l'invention, particulièrement adapté, comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif hypolipémiant, par exemple au moins un principe actif de la famille des Statines, - éventuellement introduire une agent anti-oxydant, - agiter la préparation jusqu'à obtention d'une suspension homogène, - éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention du pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer. Selon un mode de réalisation préféré le procédé comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange un hypolipémiant, préférentiellement de la famille des Statines, base ou sel, - éventuellement introduire une agent anti-oxydant, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène, - éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer. Selon une première variante, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes - mélanger de l'éthanol et de l'eau et introduire dans ce mélange un principe actif hypolipémiant, par exemple de la famille des Statines, sous forme base, - éventuellement introduire une agent anti-oxydant, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à 15 obtention d'une suspension homogène, - introduire progressivement un agent acide correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH compris entre 5,0 et 7,0, préférentiellement voisin de 6,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, 20 - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer sur un filtre de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses. Selon une deuxième variante, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : 25 - mélanger de l'éthanol et de l'eau et introduire dans ce mélange un principe actif hypolipémiant, par exemple de la famille des Statines sous forme de sel, - éventuellement introduire une agent anti-oxydant, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène, - introduire progressivement un agent basique correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH compris entre 6,0 et 8,0, préférentiellement voisin de 7,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer sur un filtre de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses. La présente invention peut être utilisée pour l'administration systémique transmuqueuse instantanée à doses réduites et utiles d'hypolipémiants, notamment de Statines, comme par exemple l'Atorvastatine, la Pravastatine, la Lovastatine ou la Simvastatine. En particulier la formulation selon la présente invention peut être utilisée pour la réalisation d'un médicament pour le traitement d'une hyperlipémie et/ou la prévention et/ou traitement d'affections cardiaques. Un tel médicament présente une activité thérapeutique dans un délai très bref et à des doses administrées très réduites par rapport aux doses traditionnelles. La formulation selon l'invention, correspondant à un très faible volume liquidien, est très facile à administrer. Un patient peut aisément la déposer dans sa bouche au contact direct d'une zone muqueuse précise, de surface réduite. De préférence le patient doit déposer la formulation selon l'invention au niveau d'un territoire muqueux clos, à l'abri des sécrétions salivaires, par exemple la gouttière jugale, délimitée d'une part par la couronne gingivale inférieure et externe et d'autre part par la paroi muqueuse des faces inférieures et internes des joues et lèvre inférieure. Ce canal représente en moyenne un réservoir fermé et en continuité d'environ 18 cm de long et de 1 à 1,5cm de profondeur, soit une surface d'absorption muqueuse de 35 à 55 cm2. Selon un dernier aspect, la formulation selon l'invention nécessite un conditionnement industriel spécifique, afin de permettre son utilisation sécurisée, simple et ergonomique et de prévenir toute dégradation du principe actif au contact de l'air ainsi que la perte de degrés d'alcool. Un mode de réalisation particulier consiste à utiliser un conditionnement, préférentiellement de petite taille, plastique ou métalloplastique souple ou en verre, opaque rempli sous atmosphère inerte tel que de l'azote, pour la protection de la stabilité de la composition et l'imperméabilité à l'oxygène et aux rayonnements. Ces conditionnements garantissent le maintien de la dissolution et la stabilité dans le temps des principes actifs dissous en solution hydroalcoolique selon l'invention. Préférentiellement ces conditionnements comportent une canule permettant le dépôt précis de la solution selon l'invention au contact d'une zone muqueuse adéquate. Pour le confort d'utilisation par le patient, pour un transport aisé, on peut préférentiellement recourir à des emballages sous forme d'étuis étanches spécifiques. Encore plus préférentiellement, la forme galénique selon l'invention est conditionnée dans des emballages unidose de 0,5 à 2 ml, susceptibles de fournir une dose adéquate de principe actif. De façon avantageuse, ce conditionnement est facile à transporter et permet une utilisation aisée de la forme galénique à tout moment de la journée. On peut citer plusieurs exemples de formulation de Statines selon l'invention, d'un volume de 0,75m1 ou de 1,00 ml, à environ 50° d'alcool, particulièrement adaptés pour produire une efficacité inhibitrice de la synthèse de cholestérol ou niveau des cellules hépatiques dans un délai de quelques minutes seulement : Formulation 1 : Atorvastatine lmg, 1,0mL à 50° d'alcool - Atorvastatine base (principe actif) : 1,0 mg - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,5 mL - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,0mL Ce premier exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,0L. bans une cuve en acier inoxydable introduire 0,5 L d'éthanol 95% V/V et 0,5L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 1g d'Atorvastatine base. À l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène. Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1mL. Formulation 2 : . Atorvastatine 5mg, 1,2mL à 50° d'alcool - Atorvastatine base (principe actif) : 5,0 mg - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,6 mL - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,2mL - Acide Chlorhydrique (correcteur de pH) : qsp pH 6,0 Ce deuxième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,2 L. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,6 L d'éthanol 95% V/V et 0,250L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 5g d'Atorvastatine base. A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes 25 jusqu'à obtention d'une suspension homogène. Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 6 (plus ou moins 1). Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète. Compléter avec l'eau purifiée pour obtenir une solution d'un volume de 1,2L et agiter la préparation durant 10 à 30 minutes pour en assurer l'homogénéité. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,2mL. Formulation 3 : Lovastatine 2mg, 1,0ml à 50° d'alcool - Lovastatine base : 2,0 mg - alcool éthylique 95° : 0,5 mL - Eau purifiée : qsp lmL Cet exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1 L. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,5 L d'éthanol 95% V/V et 0,5 L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 2g de Lovastatine_base. A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène et dissolution complète. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,0 mL. Formulation 4 : Lovastatine 4mg, 1,0ml à 65° d'alcool - Lovastatine base (principe actif) : 4,0 mg - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,65 mL - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,0mL - HCI (correcteur de pH) : qsp pH7,0 Cet autre exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,0L. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,650 L d'éthanol 95% V/V et 0,350L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 4g de Lovastatine base. A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène. Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 7,0 (plus ou moins 1). Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,0ml. Formulation 5 : Simvastatine 2mg, 1,0ml à 65° d'alcool - Simvastatine base (principe actif) : 2,0 mg - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,65mL - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,0mL - HCI (correcteur de pH) : qsp pH7,0 - Vitamine E TPGS (anti-oxydant) : 0,2mg Cet autre exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,0L. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,650 L d'éthanol 95% V/V et 0,350L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 2g de Simvastatine base et 0,2g de Vitamine E TPGS. A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène. Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 7,0 (plus ou moins 1). Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,0ml. Formulation 6 : Simvastatine 4mg, 1,2m1 à 65° d'alcool - Simvastatine base (principe actif) : 4,0 mg - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,80 mL - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,2mL - HCI (correcteur de pH) : qsp pH7,0 - Vitamine E TPGS (anti-oxydant) : 0,2mg Ce dernier exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant pour un lot de 1000 doses, soit 1,2L. Dans une cuve en acier inoxydable introduire 0,800 L d'éthanol 95% V/V et 0,200L d'eau purifiée. Introduire dans la solution hydroalcoolique 4g de Simvastatine base et 0,2g de Vitamine E TPGS. A l'aide d'un agitateur à hélice, agiter la préparation durant 20 à 40 minutes jusqu'à obtention d'une suspension homogène. Introduire ensuite progressivement de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH voisin de 7,0 (plus ou moins 1). Poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète. Compléter avec l'eau purifiée pour obtenir une solution d'un volume de 1,2L et agiter la préparation durant 10 à 30 minutes pour en assurer l'homogénéité. Filtrer la préparation sur un filtre en polypropylène ou équivalent de 5pm de porosité et répartir la préparation dans des flacons monodoses de 1,2m1. Bien entendu, l'invention n'est évidemment pas limitée aux exemples représentés et décrits ci-dessus, mais couvre au contraire toutes les variantes, en particulier en ce qui concerne la nature des hypolipémiants. REVENDICATIONS1. Formulation pour l'administration par voie trans-muqueuse buccale d'au moins un principe actif hypolipémiant et/ou protecteur cardiovasculaire, comprenant : - ledit principe actif sous forme base ou sous forme de sel, - une solution hydroalcoolique titrant au moins 30 degrés d'alcool, et - éventuellement un agent correcteur de pH et/ou un agent anti-oxydant, ledit principe actif étant présent en état de dissolution stable et complète dans la solution hydroalcoolique. 2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodique ou disodique, la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium, la potasse et/ou parmi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Succinique, Butyrique, Phosphorique, Citrique, Malique et/ou Lactique. 3. Formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent 15 anti-oxydant est choisi par des vitamines E, C. 4. Formulation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif est sous forme base et l'agent correcteur de pH est un agent acide. 5. Formulation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le 20 principe actif est sous forme de sel et l'agent correcteur de pH est un agent basique. 6. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle présente un pH compris entre 5,0 et 9,0. 7. Formulation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le pH est 25 compris entre 5,5 et 7,5. 8. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la solution hydroalcoolique titre entre 30 et 95 degrés d'alcool. 9. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la solution hydroalcoolique comprend entre 30 et 95% d'alcool et entre 5 et 70% d'eau en masse. 10. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les Statines. 11. Formulation selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les Fibrates ou l'Ezétimibe. 12. Formulation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que l'alcool de la solution hydroalcoolique est l'éthanol. 13. Procédé de préparation d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes - mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif hypolipémiant, - éventuellement introduire un agent anti-oxydant, - agiter la préparation jusqu'à obtention d'une suspension homogène, - éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention du pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation jusqu'à dissolution complète du principe actif - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer. 14. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif de la famille des Statines, bas ou sel, - éventuellement introduire un agent anti-oxydant,- agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène, - éventuellement introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré, et - filtrer. 15. Utilisation de la formulation selon l'une des revendications 1 à 12, pour la 10 réalisation d'un médicament à administration trans-muqueuse buccale destiné au traitement d'une hyperlipémie. 16. Utilisation de la formulation selon l'une des revendications 1 à 12, pour la réalisation d'un médicament à administration trans-muqueuse buccale destiné à la prévention et/ou au traitement d'affections cardiovasculaires.