Brevet FR2942409A1 — publié le 20100827

La présente invention concerne l'utilisation de nouveaux composés destinés, notamment, à la prévention des avortements à répétition. On considère qu'on se trouve en présence d'un problème d'avortements à répétition lorsque la femme a subi trois fausses couches. En fait, il convient de considérer comme présentant un risque anormalement élevé de récidive une patiente qui, n'ayant fait qu'une fausse couche, a dépassé l'âge de 35 ans. Le phénomène de fausses couches à répétition peut être lié à un grand nombre de causes qui peuvent être, notamment, génétiques, utérines, hormonales, masculines, infectieuses. Un certain nombre d'entre elles sont d'origine immunologique, elles sont d'ailleurs majoritaires lors des premières semaines de grossesse et deviennent minoritaires par la suite. Les traitements correspondants comportent, par exemple, l'utilisation de médicaments modifiant l'hémostase, de médicaments immunosuppresseurs, éventuellement on a même recours à la transfusion de leucocytes paternels. Aucun de ces traitements ne s'est révélé totalement satisfaisant dans le traitement des fausses couches à répétition et des pathologies associées : stérilité et aménorrhées. L'implication de protéases dans les phénomènes d'avortements à répétition n'a jamais été réellement envisagée. Or c'est précisément l'une des observations qui a conduit à la présente invention, à savoir que les traitements mettant en oeuvre des inhibiteurs de protéases permettaient de prévenir et éventuellement d'empêcher les avortements à répétition ainsi que les pathologies associées, notamment lorsque ceux-ci ont des origines génétiques et/ou immunologiques. De même, les troubles du comportement alimentaire (TCA) tels que l'anorexie ou la boulimie lorsqu'ils ont une origine génétique et/ou immunologique peuvent être améliorés par l'utilisation des inhibiteurs de protéases. Il est apparu que les pathologies en cause, notamment les pathologies gynécologiques et les troubles de l'alimentation, en particulier lorsque ces pathologies sont liées à des facteurs génétiques, pourraient avoir des origines variées dans le système immunitaire et que l'action des anti protéases permettrait de réguler les anomalies génétiques à l'origine de ces pathologies. Dans le traitement des anorexies et des boulimies d'origine génétique, l'utilisation d'anti protéases peut permettre de limiter l'utilisation des antidépresseurs qui constituent encore actuellement la principale thérapie dans le domaine des TCA. Comme dans le cas des pathologies gynécologiques d'origine génétique évoquées précédemment les anti protéases semblent présenter une action sur le système immunitaire. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé inhibiteur de protéases pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les aménorrhées primaires ou secondaires, les stérilités et/ou les avortements à répétition et plus particulièrement lorsque ces pathologies sont liées à des causes d'origine génétique, immunologique et notamment à des formes atypiques ou frustres de la maladie coeliaque. De préférence, les protéines utilisées sont des inhibiteurs de protéases anti HIV. On peut également utiliser d'autres types d'inhibiteurs de protéases, notamment les inhibiteurs actifs anti HCV. Ces produits qui sont actuellement commercialisés essentiellement dans les trithérapies anti HIV se sont révélés, dans une étude préliminaire portant sur des femmes à avortements répétés, avoir des effets significatifs quant à la diminution de ces fausses couches en rétablissant une fécondité normale. Dans le domaine du traitement des TCA lorsque ceux-ci sont d'origine génétique, notamment ayant une composante immunologique, on note une diminution nette des phénomènes anorexiques ou boulimiques, même en l'absence de traitement anti-dépression. Parmi les causes génétiques des pathologies précédentes, il faut citer les populations des groupes HLA-DQ2 (DRB1/DQB1) et/ou DQ8. Les sérotypes HLA-DQ2 et HLA-DQ8 sont des sérotypes du groupe HLA-DQ. Dans ces conditions, en cas d'avortements à répétition, on sélectionnera, pour bénéficier du traitement à base d'inhibiteurs de protéases, de préférence des femmes ayant des groupes HLA-DQ2, notamment DQ2 (DRB1/DQB1) et/ou DQ8. Les procédés pour le dosage de ces groupes sont connus et ne seront pas rappelés ici. Des essais complémentaires permettront de mettre en évidence des groupements HLA encore plus spécifiques pour le traitement en cause. Dans un certain nombre de cas, ces avortements spontanés peuvent être liés à des pathologies, notamment à des maladies coeliaques sous formes atypiques ou frustres. Il faut rappeler que les formes atypiques ou frustres de la maladie coeliaque se caractérisent par des anémies en fer, en folate, en vitamine B12, des hypertransaminasémies avec des hépatopathies pouvant aller jusqu'à des hépatopathies sévères, des aphtes récidivants et des symptômes qui peuvent mimer des troubles fonctionnels intestinaux. Ces formes atypiques sont souvent méconnues et/ou confondues avec d'autres pathologies et ne permettent pas toujours la détection de la maladie coeliaque et parfois ne permettent pas de traiter ou prévenir les avortements à répétition. D'autres maladies d'origine génétique et/ou immunologique peuvent être impliquées dans les avortements à répétition et bénéficier des traitements utilisant les inhibiteurs de protéases, notamment la maladie de Crohn. Parmi les inhibiteurs de protéases utilisables, il faut citer : Amprénavir Atazanavir Darunavir Fosamprénavir Indinavir Lopinavir + ritonavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir. De nombreux autres inhibiteurs de protéases ont été décrits, dans le cas présent, à la différence des traitements antiviraux, il n'existe pas de risque de résistance et donc des multithérapies ne sont pas, en principe, nécessaires. Néanmoins, une association de plusieurs inhibiteurs de protéases peut, dans certains cas, améliorer le traitement des pathologies en cause. Il existe, bien entendu, d'autres dérivés antiprotéases qui peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention, ceux-ci sont décrits dans de nombreuses publications scientifiques et brevets sans qu'il soit nécessaire d'en donner une liste plus exhaustive ci-après. De façon générale, les formes d'administration des antiprotéases, notamment les antiprotéases mentionnées précédemment, seront des formes orales et/ou parentérales dans les cas notamment où un risque d'avortement élevé est à prendre en compte, quant aux doses, elles pourront variées, de préférence entre 100 et 1 500 mg par jour, des doses supérieures pouvant être envisagées sous contrôle médical. Parmi les formes orales, on peut citer les comprimés et gélules, mais surtout les formes liquides qui permettent plus facilement d'ajuster le traitement. Les traitements correspondants sont, de préférence, des traitements qui peuvent être d'une durée assez limitée, notamment de l'ordre de quelques mois, pour assurer une fécondité normale et qui pourront dans certains cas être prolongés au cours de la grossesse sous contrôle médical. REVENDICATIONS1) Utilisation d'au moins un composé inhibiteur de protéases pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir les aménorrhées primaires ou secondaires, les stérilités et/ou les avortements à répétition et/ou les troubles du comportement alimentaire (TCA). 2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les aménorrhées primaires ou secondaires, les stérilités et/ou les avortements à répétition et/ou les TCA sont liés à des pathologies ayant des composantes génétiques et/ou immunologiques. 3) Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que les composantes génétiques sont des populations du groupe HLADQ2 (DRB1/DQB1) et/ou DQ8. 15 4) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les aménorrhées primaires ou secondaires, les stérilités et/ou les avortements à répétition et/ou les TCA sont liés à des formes atypiques ou frustres de la maladie coeliaque. 5) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que 20 les antiprotéases utilisées sont des antiprotéases utilisées dans le traitement des affections à virus HIV. 6) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le médicament est un médicament utilisable par voie orale et/ou parentérale. 25 7) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le dosage dudit médicament est compris entre 100 et 1 500 mg par jour. 10