Brevet FR2942226A1 — publié le 20100820

Nouveau polymorphe cristallin du 6-oxo-6,7,8,9,10,11- hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate La présente demande concerne un nouveau polymorphe du composé 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (ou sulfamic acid 6,7,8,9,10,11-hexahydro-6-oxobenzo[b]cyclohepta[d]pyran-3-yl ester ou composé 1) appelé ultérieurement composé 1 de forme III, son utilisation comme principe actif, et plus particulièrement comme principe actif pour le traitement de certains cancers ainsi que la préparation de cette nouvelle forme polymorphique, par exemple en passant par un autre polymorphe appelé ultérieurement composé 1 de forme II. Le composé 1 de structure : H2N est décrit et revendiqué dans le brevet EP 880514. De nos jours, une attention croissante est portée à ce composé pour son activité inhibitrice des sulphatases et les applications thérapeutiques qu'elle implique, comme le décrivent L.W. Woo, et al. dans Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. L'inhibition de la stéroïde-sulfatase, l'enzyme responsable de l'hydrolyse des stéroïdes sulfates, représente par exemple un nouveau traitement prometteur chez les patientes post-ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant (Clin. Cancer Res 2006 ; 12(5)). La forme succinctement décrite par Woo, appelée ultérieurement composé 1 de forme I, donne des bandes d'absorption caractéristiques en infrarouge. Pour un développement clinique de cette molécule, des facteurs clés sont la stabilité 20 thermique et la biodisponibilité de la forme cristalline choisie. La stabilité thermique constitue donc un enjeu majeur. La présente invention s'inscrit dans ce cadre. Le problème technique est donc de parvenir à une forme cristalline stable du composé 1. La capacité d'un composé à exister sous plus d'une forme cristalline se définit par le 25 terme de polymorphisme et ses différentes formes cristallines sont connues comme 2942226 -2- des "variétés polymorphiques" ou "polymorphes". Le polymorphisme peut influencer de nombreuses propriétés de l'état solide d'un principe actif. Différents polymorphes d'une substance peuvent différer considérablement de l'un à l'autre, par leurs propriétés physiques qui peuvent influencer directement leur solubilité par exemple. Le 5 polymorphisme a été démontré pour de nombreux composés organiques. De façon très inattendue, la demanderesse a trouvé que les cristaux de forme I obtenus dans des conditions industrielles présentent des hétérogénéités qui permettent la germination et la croissance d'une autre forme cristalline lors du chauffage du composé : la forme III, stable à haute température. La présente invention 10 a pour objet cette nouvelle forme III du composé 1. L'invention présente de nombreux avantages, en particulier celui d'être thermodynamiquement stable à des températures supérieures à 145° C. Il existe plusieurs voies de synthèse du composé 1 de forme III, selon l'invention, dont l'une passe par l'intermédiaire d'une autre nouvelle forme cristalline du composé 1, 15 appelée forme II. Description des figures : Figure 1 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre du solvate de DMSO du composé 1 donnant la forme polymorphique III dans l'eau Figure 2 : Diffractogramme RX calculé de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 3 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 4 : Thermogramme DSC de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 5 : Spectre IR de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 6 : Spectre RMN du solide de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 7 : Diffractogramme RX calculé de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Figure 8 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Figure 9 : Thermogramme TG-DSC de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Figure 10 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre de la forme polymorphique II du composé 1 Figure 11 : Thermogramme DSC de la forme polymorphique Il du composé 1 Figure 12 : Spectre IR de la forme polymorphique II du composé 1 Figure 13 : Spectre RMN du solide de la forme polymorphique Il du composé 1 Ainsi, la présente invention a pour objet un composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 28,6 ; composé de forme III, qui présente préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 12,0 ; 16,6 ; 20,9 ; 23,0 ; 28,6. L'invention a plus particulièrement pour objet un composé de forme III tel que défini précédemment qui présente par diffraction des rayons X sur monocristal les paramètres de mailles suivants : Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace Cc (n°9) Paramètre de maille a 11,327(1)Â Paramètre de maille b 20,489(2)Â Paramètre de maille c 7,870(1)/ Paramètre de maille 131,55(1)° Volume de maille 1366,9(2)Â3 Nombre de molécules 4 par maille : Z Densité calculée 1,53 g.cm-3 les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (Â2 x 103) suivants : -4- X y z U(eq) S(1) 14534(1) -1891(1) 11571(1) 41(1) 0 1 9079 2 -569 1 5756 3 39 1 0 2 13824 2 -1450 1 12407 3 48 1 0 3 6862 3 -250 1 2510 3 MIBSM 0 4 13672 3 -1754 1 9246 3 62 1 0 5 14551 3 N 1 16289 3 -1661 2 12982 5 C 1 12910 3 -904 1 11114 4 : 36 1 0(2) 11424(3) -995(1) 9041(4) 37(1) 0(3) 10541(3) -449(1) 7814(4) 31(1) 0(4) 11093(3) 187(1) 8587(4) 32(1) 0(5) 12593(3) 249(1) 10745(4) 40(1) 0(6) 13504(3) -284(1) 11996(4) 42(1) 0(7) 8111(3) -78(1) 4284(4) 39(1) 0(8) 8699(3) 589(1) 4976(4) 37(1) 0(9) 10098(3) 718(1) 7049(4) 34(1) C(10) 10637(3) 1421(1) 7790(5) 43(1) C(11) 9541(4) 1809(1) 7904(5) 46(1) 0(12) 8072(4) 2076(1) 5641(5) 56(1) 0(13) 6921(4) 1568(2) 3890(5) 55(1) 0(14) 7630(4) 1111(1) 3226(5) 48(1) et les paramètres d'agitation anisotrope (Â2 x 103) suivants : U11 U22 U33 U23 U13 U12 S(1) 38(1) 29(1) 45(1) -3(1) 24(1) 4(1) 0(1) 34(1) 28(1) 42(1) -2(1) 19(1) -2(1) 0(2) 53(1) 48(1) 43(1) 12(1) 32(1) 20(1) 0(3) 40(1) 48(1) 43(1) -10(1) 10(1) -4(1) 0(4) 56(1) 72(1) 41(1) -11(1) 24(1) 18(1) 0(5) 84(2) 36(1) 109(2) 8(1) 68(2) 7(1) N(1) 43(2) 58(2) 54(2) -4(1) 28(1) -4(1) C(1) 35(1) 38(1) 37(1) 4(1) 25(1) 8(1) C(2) 40(1) 29(1) 43(1) -4(1) 28(1) -1(1) C(3) 26(1) 31(1) 31(1) -3(1) 18(1) -2(1) C(4) 34(1) 29(1) 36(1) -4(1) 25(1) 0(1) C(5) 36(1) 36(1) 40(1) -10(1) 22(1) -5(1) C(6) 33(1) 46(1) 35(1) -5(1) 18(1) 4(1) -5- C(7) 35(1) 39(1) 34(1) -2(1) 19(1) 4(1) 0(8) 41(1) 33(1) 36(1) 2(1) 25(1) 4(1) 0(9) 36(1) 29(1) 39(1) -3(1) 25(1) 0(1) C(10) 42(2) 31(1) 54(2) -3(1) 31(1) -1(1) C(11) 49(2) 34(1) 54(2) -7(1) 34(1) -2(1) C(12) 59(2) 43(1) 61(2) 5(1) 38(2) 17(1) 0(13) 48(2) 51(2) 48(2) 7(1) 24(2) 16(1) 0(14) 52(2) 43(1) 35(1) 4(1) 24(1) 7(1) L'invention a préférentiellement pour objet un composé tel que défini précédemment qui présente en DSC à 5° C.min-' un pic endothermique de fusion de 180° C � 2° C. De manière préférentielle le composé selon l'invention, tel que défini précédemment, présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm.' à � 5 cm-' suivants : 3406 ; 3217 ; 1678 ; 1011 ; 563 ; et très préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en cm-' à � 5 cm-' suivants : 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 1385 ; 1269 ; 1134 ; 1011 ; 934 ; 845 601 ; 563 ; 536. Selon une variante, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus, à titre de médicament. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif, un composé tel que défini précédemment, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable. Egalement, l'invention a pour objet le solvate de DMSO cristallin du composé 1, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 6,6 ; 10,9 ; 13,1 ; 14,3 ; 15,7 ; 16,7 ; 17,4 ; 18,3 ; 19,6 20,8;21,9;22,6;23,0;24,7;24,9;25,2;25,5;25,8;26,6;26,9;27,2;28,3. De plus, l'invention a aussi pour objet l'hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin du composé 1, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 9,8 ; 10,0 ; 10,8 ; 13,6 ; 13,9 ; 14,1 ; 15,9 ; 16,1 18,0 ; 18,3 ; 19,0 ; 19,6 ; 20,0 ; 20,1 ; 20,2 ; 20,6 ; 21,4 ; 21,7 ; 21,8 ; 22,0 ; 22,2 22,3 ; 23,4 ; 23,9 ; 24,3 ; 24,4 ; 24,9 ; 25,3 ; 25,4 ; 26,2 ; 27,0 ; 27,1 ; 27,3 ; 27,5 28,2 ; 28,4 ; 28,5 ; 28,7 ; 29,1 ; 29,4. En outre, l'invention est aussi le composé polymorphe du composé 1, composé de 25 forme Il, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,8 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,7 ; 20,4 ; 23,2 ; et préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,2 ; 12,8 ; 15,1 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,7 ; 20,4 ; 21,1 ; 22,0 23,2. Préférentiellement, ce composé de forme II présente en DSC à 5° C.min-' un pic endothermique de fusion à 165° C � 5° C ; plus préférentiellement, il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-' à � 5 cm-' : 3356 3321 ; 3186 ; 1504 ; 872 ; 787 ; et encore plus préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en cm-' à � 5 cm-' : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 3078 ; 2932 2851 ; 1693 ; 1609 ; 1504 ; 1462 ; 1377 ; 1265 ; 1192 ; 1123 ; 937 ; 872 ; 837 ; 787 ; 594. Le composé selon l'invention, tel que décrit précédemment, est obtenu à partir du composé 1 par une étape supplémentaire qui peut être : - une désolvatation du solvate de DMSO dans l'eau, 15 - une atomisation dans l'éthanol, - un réempâtage dans le cumène au reflux, - un traitement thermique puis une micronisation, puis un deuxième traitement thermique, ou bien - un traitement thermique de la forme Il. 20 Ainsi, selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un composé de forme III tel que défini précédemment à partir du composé 1, selon l'une des méthodes suivantes : - a) par agitation et précipitation dans le DMSO afin de conduire au solvate de DMSO cristallin tel que défini précédemment, composé qui est ensuite désolvaté dans l'eau ; 25 - b) par atomisation dans l'éthanol ; - c) par réempâtage dans le cumène au reflux ; - d) par traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 30 20 minutes, 2942226 -7- - e) par traitement d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, et obtenu : - soit par atomisation du composé 1 dans le 1,4-dioxane, soit par agitation et précipitation du composé 1 dans le 1,4-dioxane afin de conduire à l'hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini 5 précédemment, composé qui est ensuite désolvaté par chauffage de 20 à 80° C à 5° C.min-' sous courant de gaz inerte, traitement qui consiste en un traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 6 à 10 minutes. Préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par la désolvatation dans l'eau 10 du solvate de DMSO cristallin tel que défini précédemment. Préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par l'atomisation dans l'éthanol. Très préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par le réempâtage dans le cumène au reflux. Encore plus préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par le traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes ; et de manière préférentielle, les traitements thermiques sont faits à 160° C � 1° C pendant 15 minutes. Encore plus préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par le traitement thermique d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 6 à 10 minutes ; et préférentiellement le traitement thermique se fait à 160° C t 1° C pendant 7,5 minutes ; de manière préférentielle également, le composé de forme II tel que défini précédemment, est obtenu par l'atomisation du composé 1 dans le 1,4-dioxane ; ou bien, le composé de forme II tel que défini précédemment, est obtenu par la désolvatation d'un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment. 2942226 -8- Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un solvate de DMSO cristallin tel que défini précédemment, à partir du composé 1, par agitation et précipitation dans le DMSO. Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un hémisolvate 5 de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, à partir du composé 1, par agitation et précipitation dans le 1,4-dioxane. La forme II mentionnée ci-dessus peut être obtenue quant à elle selon deux voies de synthèse : directement, par atomisation dans le 1,4-dioxane 10 - par désolvatation de l'hémisolvate de 1-4-dioxane du composé 1 préalablement obtenu par précipitation dans le 1,4-dioxane. Aussi, selon une autre variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, à partir du composé 1, selon l'une des méthodes suivantes : 15 - atomisation dans le 1,4-dioxane ; - agitation et précipitation dans le 1,4-dioxane afin de conduire à un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, composé qui subit ensuite une désolvatation par chauffage de 20 à 80° C à 5° C.min-' sous courant de gaz inerte. Préférentiellement, le procédé de préparation d'un composé de forme Il tel que défini 20 précédemment, passe par la désolvatation d'un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment. Préférentiellement également, le procédé de préparation d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, passe par l'atomisation dans le 1,4-dioxane. Alternativement, l'objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de forme III tel que 25 défini précédemment pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers ; préférentiellement les cancers hormono-dépendants et préférentiellement également, un cancer choisi parmi les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire. La partie expérimentale suivante est présentée pour illustrer les procédures ci-dessus 30 et ne doit en aucun cas être considérée comme une limite à la portée de l'invention. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans la présente demande ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient l'invention. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence. PARTIE EXPERIMENTALE 1. PRÉPARATION DU COMPOSÉ 1 DE FORME III La forme III du composé 1 telle que décrite dans la présente demande est obtenue par une étape de synthèse du composé 1 (exemple 1) suivie d'une étape supplémentaire 10 qui peut être : - une désolvatation du solvate de DMSO dans l'eau : exemple 2, - une atomisation dans l'éthanol : exemple 3, - un réempâtage dans le cumène au reflux : exemple 4, - un traitement thermique puis une micronisation, puis un deuxième traitement 15 thermique : exemple 5, - un traitement thermique de la forme II : exemple 6. 1.1 Synthèse du composé 1 Exemple 1 : La première étape consiste à condenser dans l'acide méthanesulfonique de la 20 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, la réaction est menée à 25° C pendant 4 heures. L'intermédiaire 3-hydroxy-8,9,10,11-tetrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7/-1)-one ainsi formé précipite par addition d'éthanol puis d'eau puis est isolé par filtration, séché sous vide à 60° C, on obtient un rendement de 78 %. Dans une deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en 25 chlorure de sulfamoyle par action de l'acide formique, puis condensé sur l'intermédiaire précédent dissout dans le N,N-diméthylacétamide (DMA). Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par du 2-méthyltétrahydrofurane (2-MeTHF). Le produit brut est alors obtenu par filtration du précipité obtenu par addition de méthylcyclohexane dans la phase organique. Enfin, le composé 1 pur est obtenu avec 30 un rendement de 65 % par recristallisation du produit brut par dissolution à chaud dans l'acétone et précipitation par addition de méthylcyclohexane. -10- La forme I du composé 1 est ainsi obtenue, et présentée ci-après. 1.2 Désolvatation du solvate de DMSO dans l'eau Exemple 2a : solvate de DMSO du composé 1 Dans un pilulier, on verse 1 mL de DMSO (Bp = 189° C), puis on ajoute 1 g de composé 1 (exemple 1). La solution est agitée à l'aide d'un barreau aimanté et d'un agitateur magnétique. Le solide passe en solution rapidement. On ajoute de nouveau 1 g de composé 1, toujours sous agitation magnétique. Le solide se dissout en partie, puis une prise en masse est observée. Un échantillon de la prise en masse est analysé encore humide en diffraction des rayons X sur poudre. Cette analyse, présentée ci-après, montre qu'il s'agit du solvate de DMSO du composé 1 (Exemple 2a). Exemple 2 : Le solvate de DMSO du composé 1 (Exemple 2a) est plongé dans l'eau froide et laissé sous agitation pendant cinq minutes à température ambiante. La suspension a ensuite été filtrée et séchée. Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après. 1.3 Atomisation dans l'éthanol Exemple 3 : Le produit obtenu est réalisé avec un spray-dryer Büchi 190. 2 g de composé 1 (exemple 1) ont été dissous dans 200 mL d'éthanol (Bp = 78° C). La température d'entrée de l'air sec a été ajustée à 90° C avec une pression de 3 bars. La température de sortie a été mesurée à 38° C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé à 700 NI / heure. 570 mg de poudre sèche sont récupérés et analysés en diffraction X sur poudre. Cette analyse montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé à partir de la structure résolue sur monocristal. Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 29 % et présenté ci-après. 2942226 -II- 1.4 Réempâtaqe dans le cumène au reflux Exemple 4 : 10 g de composé 1 (exemple 1) sont mis en suspension dans 100 mL de cumène (Bp = 152° C). Le mélange est porté au reflux sous agitation, puis refroidi à 5 température ambiante. L'analyse de la poudre récupérée et séchée montre qu'il s'agit de la forme III de composé 1. Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après. 1.5 Traitement thermique puis micronisation, puis deuxième traitement 10 thermique Exemple 5 : 150 g de composé 1 sont chauffés en étuve ventilée à 160° C pendant 15 minutes. Le produit ainsi chauffé est ensuite micronisé en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont pour le premier passage : une 15 pression Venturi de 80 psi, une pression du microniseur de 120 psi et une vitesse d'alimentation de 1,2 kg.h-' et pour le deuxième passage : une pression Venturi de 50 psi, une pression du microniseur de 50 psi et une vitesse d'alimentation de 1,2 kg.h-l. Le rendement de la micronisation est de 69 %. 15 g du produit ainsi obtenu sont chauffés à 160° C pendant 15 minutes en étuve ventilée. 20 Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 69 % et présenté ci-après. 1.6 Traitement thermique de la forme II 1.6.1 Obtention de la forme II La forme Il du composé 1 peut être obtenue selon deux voies de synthèse : 25 - par désolvatation de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 préalablement obtenu par précipitation dans le 1,4-dioxane ; directement, par atomisation dans le 1,4-dioxane. -12- Exemple 6a : hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Une solution de composé 1 (exemple 1) dans le 1,4-dioxane a été préparée à température ambiante et laissée sous agitation pendant 24 heures. Durant l'agitation, une forte précipitation a été observée. Le solide a ensuite été filtré et analysé par diffraction des rayons X sur poudre. Le produit obtenu à l'issue de cette étape est l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1. L'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 80 % et présenté ci-après. Exemple 6b : composé 1 de forme Il Selon une première voie de synthèse, l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 (exemple 6a) est chauffé de 20 à 80° C à 5° C.min-' sous courant de gaz inerte et donne, par désolvatation la forme II du composé 1 caractérisée par son diagramme de diffraction X. Le composé 1 de forme Il est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après. Selon une deuxième voie de synthèse, le composé 1 de forme II peut être obtenu de la manière suivante : 1 g de composé 1 (exemple 1) a été dissous dans 100 mL de 1,4-dioxane (Bp = 101° C). La température d'entrée : de l'air sec exempt de poussière a été ajustée à 130° C avec une pression de 3 bars. La température de sortie a été mesurée à 88° C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé à 700 NI / heure. Le produit obtenu à l'issue de cette étape est la forme Il. Le composé 1 de forme Il est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après. 1.6.2 Obtention de la forme III Exemple 6 : La poudre sèche récupérée de composé 1 de forme II (exemple 6b), a été placée à l'étuve à 160° C pendant une durée située entre 6 et 10 minutes, de préférence pendant 7,5 minutes. La poudre récupérée après ce traitement, analysée en diffraction X, montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé obtenu à partir de la structure résolue sur monocristal. -13- Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après. 2. CARACTÉRISATION DES PHASES SOLIDES OBTENUES 2.1 Matériel utilisé 2.1.1 RX sur poudre et sur monocristal Diffractomètre Siemens D5005, détecteur à scintillations Longueur d'onde : 1,54056 Cu, voltage 40 KV, intensité 40 mA Gamme de mesure : 3° - 30°2 thêta Intervalle : 0,04°2 thêta - Durée de l'intervalle : 4s Fentes fixes: 1,6 mm Filtre K(3 (Ni) Sans référence interne Logiciel EVA (v 12.0) pour le traitement des données Diffractomètre Smart Apex Bruker, détecteur bidimensionnel Logiciel SMART pour la détermination des paramètres et de l'orientation de la matrice du cristal Logiciel SAINT pour l'intégration et traitement des données Logiciel WinGX pour la détermination du groupe d'espace et la résolution de structure 2.1.2 DSC Netzsch DSC 204F1 Capsule en Aluminium et couvercle percé Atmosphère : Hélium -14- Température initiale : 20° C Température finale : 200° C Rampe de température : 5° C.min-' 2.1.3 TG-DSC - Netzsch STA449C Caspule en Aluminium et couvercle percé Atmosphère : Hélium Température initiale : 25° C Température finale : 200° C - Rampe de température : 5° C.min-' 2.1.4 IR Capsule de KBr Spectromètre Bruker type IFS28 Gamme du spectre : 400-4000cm-' 2.1.5 RMN du solide Spectromètre Bruker Avance 500 MHz Sonde MAS (Magic Angle Spinning) 4 mm Logiciel Bruker Xwinnmr VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) avec MAS (11 kHz) et proton decoupling (spinal 64, 65 kHz) Référence externe : Adamantane .2 Caractérisation des exemples 2.2.1 Exemple 1 : forme I du composé 1 Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme I du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement �0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11,7 ; 13,1 ; 14,6 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 17,9 ; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21,4 ; 21,8 ; 22,5 ; 23,5 ; 23,9 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,5 ; 25,9 26,2 ; 26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 ; 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8. 2.2.2 Exemple 2a : solvate de DMSO du composé 1 Le diffractogramme des rayons X sur poudre solvate de DMSO du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement � 0,1°2 thêta : 6,6 ; 10,9 ; 13,1 ; 14,3 ; 15,7 ; 16,7 ; 17,4 18,3 19,6 ; 20,8 ; 21,9 ; 22,6 ; 23,0 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,2 ; 25,5 ; 25,8 ; 26,6 ; 26,9 ; 27,2 ; 28,3 (Figure 1). 2.2.3 RX sur monocristal de la forme III Par évaporation lente à température ambiante d'une solution saturée de composé 1 dans un mélange acétone/n-heptane à 50 % v/v, il a été possible d'isoler des monocristaux qui ont permis de résoudre la structure complète de la forme III du composé 1 par diffraction des rayons X. La structure cristalline du composé 1 forme III présente les paramètres de maille 20 suivants : Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace Cc (n°9) Paramètre de maille a 11,327(1)Â Paramètre de maille b 20,489(2)Â Paramètre de maille c 7,870(1)Â Paramètre de maille r3 131,55(1)° Volume de maille 1366,9(2)Â3 Nombre de molécules par maille : Z 4 Densité calculée 1,53 g.cm-3 -15- -16- Les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (A2 x 103) du composé 1 forme III sont les suivants : X y z U(eq) S 1 14534 1 -1891 1 11571 1 41 1 O 1 9079 2 -569 1 5756 3 39 1 O 2 13824 2 -1450 1 12407 3 48 1 O 3 6862 3 -250 1 2510 3 57 1 O 4 13672 3 -1754 1 9246 3 62 1 O 5 14551 3 16289 3 -1661 2 12982 5 12910 3 -904 1 11114 4 36 1 11424 3 -995 1 9041 4 10541 3 -449 1 7814 4 C 4 11093 3 187 1 8587 4 12593 3 249 1 10745 4 40 1 C 6 13504 3 -284 1 11996 4 42 1 8111 3 -78 1 4284 4 39 1 C 8 8699 3 589 1 4976 4 C 9 10098 3 718 1 7049 4 34 1 C 10 10637 3 1421 1 7790 5 43 1 RUMB 9541 4 1809 1 7904 5 46 1 8072 4 2076 1 5641 5 56 1 6921 4 1568 2 3890 5 C 14 7630 4 3226 5 48 1 Les paramètres d'agitation anisotrope (A2 x 103) du composé 1 forme III sont les suivants : U11 U22 U33 U23 U13 U12 S(1) 38(1) 29(1) 45(1) -3(1) 24(1) 4(1) O(1) 34(1) 28(1) 42(1) -2(1) 19(1) -2(1) O(2) 53(1) 48(1) 43(1) 12(1) 32(1) 20(1) O(3) 40(1) 48(1) 43(1) -10(1) 10(1) -4(1) O(4) 56(1) 72(1) 41(1) -11(1) 24(1) 18(1) O(5) 84(2) 36(1) 109(2) 8(1) 68(2) 7(1) N(1) 43(2) 58(2) 54(2) -4(1) 28(1) -4(1) C(1) 35(1) 38(1) 37(1) 4(1) 25(1) 8(1) C(2) 40(1) 29(1) 43(1) -4(1) 28(1) -1(1) 0(3) 26(1) 31(1) 31(1) -3(1) 18(1) -2(1) -17- 0(4) 34(1) 29(1) 36(1) -4(1) 25(1) 0(1) 0(5) 36(1) 36(1) 40(1) -10(1) 22(1) -5(1) 0(6) 33(1) 46(1) 35(1) -5(1) 18(1) 4(1) C(7) 35(1) 39(1) 34(1) -2(1) 19(1) 4(1) C(8) 41(1) 33(1) 36(1) 2(1) 25(1) 4(1) C(9) 36(1) 29(1) 39(1) -3(1) 25(1) 0(1) C(10) 42(2) 31(1) 54(2) -3(1) 31(1) -1(1) C(11) 49(2) 34(1) 54(2) -7(1) 34(1) -2(1) 0(12) 59(2) 43(1) 61(2) 5(1) 38(2) 17(1) 0(13) 48(2) 51(2) 48(2) 7(1) 24(2) 16(1) 0(14) 52(2) 43(1) 35(1) 4(1) 24(1) 7(1) 2.2.4 Exemples 2 à 6 : composé 1 de forme III Les analyses par diffraction RX sur poudre, par diffraction RX sur monocristal, par DSC, par IR et par RMN du solide montrent que l'exemple 2 est identique à l'exemple 3, à l'exemple 4, à l'exemple 5 et à l'exemple 6. 2.2.4.1 RX sur poudre Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme III du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement � 0,1°2 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 12,0 ; 16,7 ; 17,4 ; 17,9 ; 20,9 ; 22,6 ; 23,0 ; 23,4 ; 23,8 ; 25,7 ; 28,6 (Figures 2 et 3). 2.2.4.2 DSC En DSC, le thermogramme de la forme III du composé 1 comprend le pic de fusion de la forme III (onset 180° � 2°C) (Figure 4). 2.2.4.3 IR. Le spectre IR de la forme III du composé 1 présente les pics caractéristiques exprimés en cm-' à approximativement � 5 cm.' : 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 138 5; 1269; 1134; 1011 ;934;845;601 ; 563 ; 536 (Figure 5). 2.2.4.4 RMN du solide Le spectre de la forme III obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement � 0,2 ppm : 162,9 ; 156,4 ; 151,3 ; 126,1 ; 124,7 ; 118,8 ; 117,1 ; 112,9 ; 35 ; 20 (Figure 6). -18- 2.2.5 Exemple 6a : Hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 2.2.5.1 RX sur monocristal Par évaporation lente à température ambiante d'une solution saturée de composé 1 dans le 1,4-dioxane, il a été possible d'isoler des monocristaux qui ont permis de résoudre la structure complète de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 par diffraction des rayons X. La structure cristalline de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 présente les paramètres de maille suivants : Structure de la maille Triclinique Groupe d'espace P-1 (n°2) Paramètre de maille a 9,016(4)Â Paramètre de maille b 9,765(5)Â Paramètre de maille c 10,068(5)Â Paramètre de maille a 67,731(9)° Paramètre de maille a 78,939(8)° Paramètre de maille y 86,504(9)° Volume de maille 805,0(7)Â3 Z, Z' 2,1 Densité calculée 1,46 g.cm-3 Les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope 10 (Â2 x 103) de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 sont les suivants : composé 1 x Y z U(eq) S 475 1 7183 1 1077 1 41 1 763 4 5616 4 989 3 47 1 O 1 -1281 2 11547 2 2861 2 43 1 O 2 6737 2 2827 2 47 1 O 3 -1860 3 13790 3 2773 3 54 1 O 4 -870 2 7799 3 566 2 57 1 O 5 1837 3 8014 3 63 1 MnillIMM 7714 4 3486 3 37 1 C' -582 3 9222 4 2787 3 38 1 Q~ -1256 3 10032 3 3607 3 34 1 C 4 -1856 3 9411 3 5087 3 34 1 -1743 3 7874 4 5739 3 39 1 -19- C 6 -1092 3 7036 4 4965 3 41 1 -1928 3 12484 4 3529 4 41 1 C 8 -2612 3 11855 4 5064 3 38 1 C 9 -2564 3 10376 4 5824 3 C 10 -3269 4 9731 4 7424 3 45 1 -4991 4 9893 4 7686 4 56 1 C12 -5519 4 11392 4 7687 4 59 1 -5070 4 12689 4 6262 4 C 14 -3361 4 12922 4 5733 4 50 1 1,4-dioxane x Y z U(eq) 0 1 B 3697 2 4239 3 922 2 52 1 C 2B -4194 4 15845 4 477 4 C 3B -5035 4 14451 4 1488 4 59 1 Les paramètres de déplacement anisotrope (A2 x 103) de I'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 (facteur de déplacement anisotrope : -2 T2 [ h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]) sont les suivants : composé 1 U11 U22 U33 U23 U13 U12 S 44 1 43 1 32 1 -12 1 -1 1 -4 1 42 2 47 2 01 561 ~'~'~' -61 -41 0 2 64 2 39 2 ~'~~ -6 1 8 1 0 3 66 2 ~'~~~' -8 1 0 4 ~' 67 2 ~~~' -20 1 16 1 05 592 632 612 ~al 91 -281 MM 342 442 ~~~ I 43 2 42 2 26 2 -8 2 -6 1 -6 2 CC' 36 2 30 2 ROM' -9 1 -6 1 C 4 ~ngi~~ -6 2 -4 1 422 /MI 262 -42 01 -22 C 6 43 2 36 2 -4 2 432 ~' 432 -92 -142 -62 'C8 362 392 382 M' -62 -62 C9 362 342 ~ai -92 IMMI -61 C 10 54 2 41 2 36 2 ~'~~~' ~~~~' ,' 10 2 MM Q~ 392 693 ~~ tc ~'~' -20- C(13) 53(2) 56(3) 72(3) -33(2) -21(2) 18(2) C(14) 61(2) 37(2) 53(2) -18(2) -11(2) 0(2) 1,4-dioxane U11 U22 U33 U23 U13 U12 O(1B) 47(1) 56(2) 44(2) -12(1) 1(1) -11(1) C(2B) 57(2) 48(2) 49(2) -19(2) -11(2) -9(2) C(3B) 65(2) 65(3) 39(2) -11(2) -7(2) -15(2) Les coordonnées des hydrogènes (x104) et les paramètres de déplacement équivalent isotropiques (Â2 x 103) de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 sont les suivants : composé 1 x Y z U(eq) H(1N) 1690(40) 5240(40) 1000(30) 47(11) H(2N) 60(40) 5060(40) 1390(40) 54(12) H(2) -183 9683 1798 46 H(5) -2123 7407 6730 46 H(6) -1030 6015 5430 49 H(10A) -2839 10225 7939 55 H(10B) -3023 8691 7822 55 H(11A) -5381 9711 6934 67 H(11 B) -5416 9141 8618 67 H(12A) -5123 11569 8439 71 H(12B) -6612 11361 7953 71 H(13A) -5500 13581 6377 69 H (13B) -5506 12541 5516 69 H(14A) -3170 13922 5018 60 H(14B) -2896 12835 6554 60 1,4dioxane x Y z U(eq) H(2B1) -4849 16689 390 61 H(2B2) -3331 15974 865 61 H(3B1) -4365 13614 1606 70 H(3B2) -5381 14507 2440 70 2.2.5.2 RX sur poudre Le diffractogramme des rayons X sur poudre de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement � 0,1°2 thêta :9,8 ; 10,0 ; 10,8 ; 13,6 ; 13,9 ; 14,1 ; 15,9 ; 16,1 18,0 ; 18,3 ; 19,0 ; 19,6 ; 20,0 ; 20,1 ; 20,2 ; 20,6 ; 21,4 ; 21,7 ; 21,8 ; 22,0 ; 22,2 22,3 ; 23,4 ; 23,9 ; 24,3 ; 24,4 ; 24,9 ; 25,3 ; 25,4 ; 26,2 ; 27,0 ; 27,1 ; 27,3 ; 27,5 28,2 ; 28,4 ; 28,5 ; 28,7 ; 29,1 ; 29,4 (Figures 7 et 8). .2.5.2 TG-DSC En TG-DSC, le thermogramme de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 montre que le solvate relargue le 1,4-dioxane à partir de 75° C pour donner la forme Il du composé 1 (Figure 9). 2.2.6 Exemple 6b : composé 1 de forme II 2.2.6.1 RX sur poudre Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme Il du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement �0,1°2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,2 ; 12,8 ; 14,3 ; 15,1 ; 15,9 ; 16,9 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,4 19,7 ; 20,4 ; 21,1 ; 21,4 ; 21,8 ; 22,0 ; 22,7 ; 23,0 ; 23,2 ; 23,7 ; 23,9 ; 24,4 ; 24,8 25,5 ; 26,8 ; 27,1 ; 27,4 ; 28,1 ; 28,3 ; 29,5 (Figure 10). 2.2.6.2 DSC En DSC, le thermogramme de la forme II du composé 1 comprend un phénomène endothermique qui correspond à la fusion métastable de la forme II à 165° C � 5° C, puis la recristallisation en d'autres formes, suivie d'autres phénomènes de fusion (Figure 11). 2.2.6.3 IR Le spectre IR de la forme Il du composé 1 présente les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à approximativement � 5 cm-' : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 3078 ; 2932 ; 2851 1693 ; 1609 ; 1504 ; 1462 ; 1377 ; 1265 ; 1192 ; 1123 ; 937 ; 872 ; 837 ; 787 ; 594 (Figure 12). 2.2.6.4 RMN du solide Le spectre de la forme Il obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement � 0,2 ppm : 163,0 ; 154,5 ; 153,5 25 151,6 ; 128,6 ; 118,5 ; 111,4 ; 108,2 ; 35 ; 25 (Figure 13). 3. PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES La demanderesse a effectué des expériences de conversion entre les différentes formes polymorphiques du composé 1 qui ont montré que la forme III est la forme stable à haute température (T> 145° C). Cette propriété importante permet par un -21 - - 22 - chauffage sous vide d'éliminer des traces de solvant (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley 2006, Ed Hilfiker ; Wiley, ISBN: 978-3-527-31146-0). Par retour à la température ambiante, la forme III du composé 1 reste inchangée ce qui constitue, là aussi, un avantage primordial dans l'industrie pharmaceutique.5 REVENDICATIONS1. Composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � o,1°2 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 28,6. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1 °2 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 12,0 ; 16,6 ; 20,9 ; 23,0 ; 28,6. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur monocristal les paramètres de mailles suivants : Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace Cc (n°9) Paramètre de maille a 11,327(1)Â Paramètre de maille b 20,489(2)Â Paramètre de maille c 7,870(1)Â Paramètre de maille 131,55(1)° Volume de maille 1366,9(2)Â3 Nombre de molécules 4 par maille : Z Densité calculée 1,53 g.cm-3 les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (Â2 x 103) suivants : X y z U(eq) S1 14534 1 -1891 1 11571 1 41 1 O 1 9079 2 -569 1 5756 3 39 1 O 2 13824 2 -1450 1 12407 3 48 1 O 3 6862 3 -250 1 2510 3 O(4) 13672(3) 9246(3) 62(1) O 5 14551 3 12277 5 73 1 N 1 16289 3 -1661 2 12982 5 C 1 12910 3 -904 1 11114 4 36 1 C 2 11424 3 -995 1 9041 4 37 1 C 3 10541 3 -449 1 7814 4 31 1 C 4 11093 3 187 1 8587 4 32 1-24- C 5 12593 3 249 1 10745 4 40 1 C 6 13504 3 -284 1 11996 4 42 1 8111 3 -78 1 4284 4 39 1 C 8 8699 3 589 1 4976 4 C 9 10098 3 718 1 7049 4 34 1 C 10 10637 3 1421 1 7790 5 43 1 C 11 9541 4 1809 1 7904 5 46 1 C 12 8072 4 2076 1 5641 5 56 1 C 13 6921 4 1568 2 3890 5 55 1 j C(14) 7630(4) 1111(1) 3226(5) 48(1) et les paramètres d'agitation anisotrope (Â2 x 103) suivants : U11 U22 U33 U23 U13 U12 S(1) 38(1) 29(1) 45(1) -3(1) 24(1) 4(1) 0(1) 34(1) 28(1) 42(1) -2(1) 19(1) -2(1) 0(2) 53(1) 48(1) 43(1) 12(1) 32(1) 20(1) 0(3) 40(1) 48(1) 43(1) -10(1) 10(1) -4(1) 0(4) 56(1) 72(1) 41(1) -11(1) 24(1) 18(1) 0(5) 84(2) 36(1) 109(2) 8(1) 68(2) 7(1) N(1) 43(2) 58(2) 54(2) -4(1) 28(1) -4(1) CO) 35(1) 38(1) 37(1) 4(1) 25(1) 8(1) C(2) 40(1) 29(1) 43(1) -4(1) 28(1) -1(1) 0(3) 26(1) 31(1) 31(1) -3(1) 18(1) -2(1) C(4) 34(1) 29(1) 36(1) -4(1) 25(1) 0(1) C(5) 36(1) 36(1) 40(1) -10(1) 22(1) -5(1) C(6) 33(1) 46(1) 35(1) -5(1) 18(1) 4(1) 0(7) 35(1) 39(1) 34(1) -2(1) 19(1) 4(1) C(8) 41(1) 33(1) 36(1) 2(1) 25(1) 4(1) C(9) 36(1) 29(1) 39(1) -3(1) 25(1) 0(1) C(10) 42(2) 31(1) 54(2) -3(1) 31(1) -1(1) C(11) 49(2) 34(1) 54(2) -7(1) 34(1) -2(1) C(12) 59(2) 43(1) 61(2) 5(1) 38(2) ~ 17(1) C(13) 48(2) 51(2) 48(2) 7(1) 24(2) 16(1) 0(14) 52(2) 43(1) 35(1) 4(1) 24(1) 7(1) 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il présente en DSC à 5° C.min-' un pic endothermique de fusion de 180° C � 2° C.- 25 - 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à � 5 cm-1 3406 ; 3217 ; 1678 ; 1011 ; 563. 6. Composé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à � 5 cm-' 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 1385 ; 1269 ; 1134 ; 1011 ; 934 ; 845 ; 601 563 ; 536. 7. A titre de médicament, un composé selon l'une des revendications 1 à 6. 8. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 6, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable. 9. Solvate de DMSO cristallin du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 6,6 10,9; 13,1 ; 14,3; 15,7; 16,7; 17,4; 18,3; 19,6;20,8;21,9;22,6;23,0;24,7; 24,9 ; 25,2 ; 25,5 ; 25,8 ; 26,6 ; 26,9 ; 27,2 ; 28,3. 10. Hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � o,1°2 thêta : 9,8 10,0 ; 10,8 ; 13,6 ; 13,9 ; 14,1 ; 15,9 ; 16,1 ; 18,0 ; 18,3 ; 19,0 ; 19,6 ; 20,0 ; 20,1 20,2;20,6;21,4;21,7;21,8;22,0;22,2;22,3;23,4;23,9;24,3;24,4;24,9; 25,3 ; 25,4 ; 26,2 ; 27,0 ; 27,1 ; 27,3 ; 27,5 ; 28,2 ; 28,4 ; 28,5 ; 28,7 ; 29,1 ; 29,4. 11. Composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,8 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,7 ; 20,4 ; 23,2. 12. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1 °2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,2 ; 12,8 ; 15,1 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,7 ; 20,4 ; 21,1 ; 22,0 ; 23,2. 13. Composé selon l'une des revendications 11 ou 12 caractérisé en ce qu'il présente en DSC à 5° C.min-' un pic endothermique de fusion à 165° C � 5° C.- 26 - 14. Composé selon l'une des revendications 11 à 13 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-' à � 5 cm-' : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 1504 ; 872 ; 787. 15. Composé selon la revendication 14 caractérisé en ce qu'il présente par 5 spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm.' à � 5 cm-' : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 3078 ; 2932 ; 2851 ; 1693 ; 1609 ; 1504 ; 1462 ; 1377 ; 1265 ; 1192 ; 1123 ; 937 ; 872 ; 837 ; 787 ; 594. 16. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 à partir du composé 1 caractérisé en ce qu'il est traité selon l'une des méthodes 10 suivantes : - a) par agitation et précipitation dans le DMSO afin de conduire à un composé selon la revendication 9, composé qui est ensuite désolvaté dans l'eau ; - b) par atomisation dans l'éthanol ; - c) par réempâtage dans le cumène au reflux ; 15 - d) par traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes, - e) par traitement d'un composé selon l'une des revendications 11 à 15, et obtenu : 20 soit par atomisation du 6-oxo-6,7,8,9,10,11- hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate dans le 1,4-dioxane, soit par agitation et précipitation du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate dans le 1,4-dioxane afin de conduire à un composé selon la revendication 10, composé qui est 25 ensuite désolvaté par chauffage de 20 à 80° C à 5° C.min-' sous courant de gaz inerte, traitement qui consiste en un traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 6 à 10 minutes. 17. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que le composé est obtenu 30 par désolvatation dans l'eau d'un composé selon la revendication 9.- 27 - 18. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que le composé est obtenu par atomisation dans l'éthanol. 19. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que le composé est obtenu par réempâtage dans le cumène au reflux. 20. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que le composé est obtenu par traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes. 21. Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que les traitements thermiques sont faits à 160° C � 1° C pendant 15 minutes. 22. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que le composé est obtenu par le traitement thermique d'un composé selon l'une des revendications 11 à 15 à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 6 à 10 minutes. 23. Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que le traitement thermique se fait à 160° C � 1° C pendant 7,5 minutes. 24. Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que le composé selon l'une des revendications 11 à 15 est obtenu par l'atomisation du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate dans le 1,4-dioxane. 25. Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que le composé selon l'une des revendications 11 à 15 est obtenu par la désolvatation d'un composé selon la revendication 10. 26. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 9 à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce 25 qu'il est traité par agitation et précipitation dans le DMSO. 27. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 10 à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il est traité par agitation et précipitation dans le 1,4-dioxane. 28. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 11 à 15 à 30 partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il est traité selon l'une des méthodes suivantes :- atomisation dans le 1,4-dioxane ; - agitation et précipitation dans le 1,4-dioxane afin de conduire à un composé selon la revendication 10, composé qui subit ensuite une désolvatation par chauffage de 20 à 80° C à 5° C.min-' sous courant de gaz inerte. 29. Procédé selon la revendication 28 caractérisé en ce que le composé est obtenu par désolvatation d'un composé selon la revendication 10. 30. Procédé selon la revendication 28 caractérisé en ce que le composé est obtenu par atomisation dans le 1,4-dioxane. 31. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers. 32. Utilisation selon la revendication 31 pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers hormono-dépendants. 33. Utilisation selon la revendication 31 pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire. - 28 -