Brevet FR2937243A1 — publié le 20100423

La courbe d'épaisseur de pression du tricot du présent exemple, sous la forme des courbes C et D, avec l'épaisseur E exprimée en mm en abscisses et la pression exprimée en gf/cm2 en ordonnées, est donnée à la figure 4. La valeur de la linéarité de la courbe d'épaisseur de pression LC, calculée selon la méthode décrite en référence à la figure 3, sous la forme d'une moyenne de 6 essais, est : 10 LC + écart type : 0,755 � 0,063 Le tricot selon le présent exemple est particulièrement efficace pour le renfort et/ou la reconstruction d'une paroi abdominale et permet à l'implant réalisé à partir de ce tricot de ne pas se délaminer lorsqu'il est implanté et 15 d'occuper un volume et une épaisseur significative proche de l'épaisseur initiale du tissu endommagé qu'il renforce ou remplace. EXEMPLE 2 : 1°) Enduction d'un tricot selon l'invention Un tricot selon l'invention du type de celui obtenu à l'EXEMPLE 1 pourraitêtre enduit dans une solution de collagène porcin à 0,8 m/v % en 25 suivant le mode opératoire suivant : On trempe le tricot dans la solution, en l'essorant et en le laissant sécher sous flux laminaire. Ce cycle d'opérations est répété jusqu'à deux fois pour obtenir le recouvrement des fils. Le collagène utilisé est du collagène porcin de type I, extrait de 30 derme de porc par solubilisation à pH acide ou par digestion à la pepsine et purifié par précipitations salines selon des techniques connues. On utilise de préférence des fibres sèches de collagène, obtenues par précipitation d'une solution acide de collagène par addition de NaCl, puis lavages et séchage du précipité obtenu par des solutions aqueuses d'acétone 35 de concentration croissante de 80 % à 100 %. 20 A la fin de l'enduction, le collagène déposé sur le tricot est réticulé par le glutaraldéhyde à 0,5 % m/v (solution aqueuse de glutaraldéhyde à 25 %, m/v, vendue par la société Fluka), à pH neutre (pH compris entre 6,5 et 7,5), pendant 2 heures, puis est réduit par le borohydrure de sodium. Les réactifs utilisés sont éliminés en lavant le tricot par plusieurs bains d'eau. La réticulation du collagène déposé sur le tricot peut se faire alternativement à l'issue de chaque cycle d'enduction. 2°) Préparation d'un implant selon l'invention : Un implant selon l'invention pourrait être préparé selon les modes opératoires décrits ci-dessous : a) Préparation du collagène réticulé avec le glutaraldéhyde 15 Du collagène porcin est solubilisé dans l'eau à une concentration finale de 1%, m/v. Le collagène utilisé est du collagène porcin de type I, extrait de derme de porc par solubilisation à pH acide ou par digestion à la pepsine et 20 purifié par précipitations salines selon des techniques connues. On utilise de préférence des fibres sèches de collagène, obtenues par précipitation d'une solution acide de collagène par addition de NaCl, puis lavages et séchage du précipité obtenu par des solutions aqueuses d'acétone de concentration croissante de 80 % à 100 %. 25 La solution de collagène à 1% m/v est ensuite neutralisée par ajout de phosphate de sodium à une concentration finale de 20 mM. Le pH final de la suspension est entre 6,5 et 7,5. Du glutaraldéhyde (solution aqueuse de glutaraldéhyde à 25 %, m/v, vendue par la société Fluka) est ensuite ajouté à la suspension à une 30 concentration finale de 0,5%, m/v. Après deux heures à température ambiante, des fibres de collagène sont recueillies par filtration de la suspension sur un treillis en nylon. Ces fibres sont ensuite traitées avec du borohydrure de sodium pendant au moins deux heures jusqu'à disparition complète de la coloration jaune des fibres. Les fibres blanches ainsi obtenues sont lavées et 35 neutralisées à pH 6,5-7,5, séchées par retrait de l'eau par l'acétone. Les résidus d'acétone sont ensuite évaporés.10 b) Préparation du collagène oxydé Une solution de collagène porcin à 3% m/v est oxydée par de 5 l'acide périodique à une concentration finale de 8 mM, à température ambiante selon l'exemple 4 de US 6, 596, 304. c) Préparation de l'implant : 10 Une suspension de collagène est préparée en mélangeant le collagène réticulé avec du glutaraldéhyde et le collagène oxydé obtenus aux points a) et b) ci-dessus dans les concentrations suivantes : - 0,5 à 1,5 %, m/v de collagène réticulé avec du glutaraldéhyde, 15 - 0,2 à 1 %, m/v de collagène oxydé La suspension de collagène ainsi obtenue est ensuite versée sur le tricot tridimensionnel enduit du point 1 °) ci-dessus afin de le recouvrir entièrement et l'ensemble est lyophilisé selon la méthode suivante : la 20 congélation est effectuée le plus rapidement possible, en faisant passer la température du produit de 8 °C à -45 °C, généralement en moins de 2 heures. La dessiccation primaire est initiée à -45 °C, à une pression de 0,1 à 0,5 mbar. Pendant cette étape, la température est augmentée progressivement, par des pentes et paliers successifs, jusqu'à +30 °C. La lyophilisation se termine par la 25 dessiccation secondaire, à +30 °C, pendant 1 à 24 heures. De préférence, le vide, en fin de dessiccation secondaire, est compris entre 0,005 et 0,2 mbar. La durée totale de la lyophilisation est de 18 à 72 heures. On peut ainsi obtenir un implant dont tous les pores, à savoir ceux 30 formés avec l'éponge et ceux du tricot tridimensionnel, sont au moins partiellement interconnectés. 31Application d'un film sur une face de l'implant : On pourrait également appliquer un film sur l'implant obtenu au point 2°) en le recouvrant d'un film de collagène oxydé comme décrit dans l'exemple 2 de US 6, 391, 939. Le mode opératoire que l'on peut utiliser est le suivant : On ajoute à une solution de collagène oxydé (obtenu par oxydation de collagène porcin) à 3%, m/v une solution stérile concentrée de PEG 4000 (polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire de 4000 D, par exemple vendu par la société Fluka sous la dénomination commerciale PEG 4000) et du glycérol afin d'obtenir une composition finale ayant une concentration en PEG 4000 de 1% m/v et une concentration en glycérol de 0,6% m/v. Le pH de la solution est ajusté à 7,0 par ajout d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. Le volume de la solution est ensuite ajusté avec de l'eau stérile afin d'obtenir des concentrations finales de collagène, de PEG 4000 et de glycérol respectivement de 2,7%, m/v, 0,9%, m/v et 0,54%, m/v. La solution est ensuite étalée pour former une fine couche de densité 0,133 g/cm2 sur un support plat hydrophobe de type polyvinylchlorure ou polystyrène. La surface est ensuite exposée à un courant d'air stérile à température ambiante pendant un peu moins d'une heure. L'implant obtenu au point 2°) ci-dessus est ensuite appliqué délicatement sur la couche gélifiée de collagène oxydé ci-dessus. Le tout est exposé à un courant d'air stérile à température ambiante jusqu'à évaporation complète en à peu près 18 heures. On peut ainsi obtenir un implant particulièrement adapté à la 25 réparation de hernies abdominales. EXEMPLE 3 : On pourrait également préparer un implant selon l'invention à partir 30 d'un tricot tridimensionnel convenant à la présente invention revêtu d'un revêtement de collagène réticulé avec du glutaraldéhyde du type de celui décrit à l'EXEMPLE 2, 1°) ci-dessus en utilisant les modes opératoires suivants : 1°) Préparation de l'implant : 35 a) Préparation de collagène réticulé avec du HMDI : On mélange 50 g de collagène porcin sec avec 1 litre d'acétone. 1 g de HMDI est ensuite ajouté à la suspension de collagène. Le mélange est laissé pour la nuit, sous agitation et à température ambiante (environ 20°C). Les fibres de collagène sont ensuite récupérées par filtration de la suspension à travers un treillis en nylon et sont lavées soigneusement avec de l'acétone sèche pour retirer le HMDI et les sous-produits du HMDI solubles dans l'acétone. Les fibres de collagène réticulé ainsi obtenues sont séchées en retirant les résidus d'acétone. Les fibres peuvent ensuite être éventuellement broyées. b) Préparation de collagène oxydé : Le collagène oxydé est préparé comme dans l'EXEMPLE 2, 2°)b) 15 ci-dessus. c) Préparation de l'implant : Une suspension de collagène est préparée en mélangeant le 20 collagène réticulé avec du HMDI et le collagène oxydé obtenus aux points a) et b) ci-dessus dans les concentrations suivantes : - 0,5 à 1,5 %, m/v de collagène réticulé avec du HMDI, - 0,2 à 1 %, m/v de collagène oxydé La suspension de collagène ainsi obtenue est ensuite versée sur le tricot tridimensionnel ci-dessus de façon à le recouvrir entièrement et l'ensemble est lyophilisé comme décrit à l'EXEMPLE 2. 30 2°J Application d'un film sur chaque face de l'implant : Une première face de l'implant obtenu au point 1°) ci-dessus est recouvert par un film de collagène oxydé comme décrit à l'EXEMPLE 2 ci-dessus. 35 Puis un second film de collagène oxydé est appliqué sur l'autre face de l'implant : une solution de collagène oxydé est étalée pour former une 25 fine couche de densité 0,133 g/cm2 sur un support plat hydrophobe de type polyvinylchlorure ou polystyrène. La deuxième face (non recouverte) de l'implant est appliquée doucement sur la couche gélifiée de collagène oxydé. Le tout est ensuite exposé à un courant d'air stérile à température ambiante jusqu'à évaporation complète en à peu près 18 h. 3°) Réticulation additionnelle de l'implant : L'implant obtenu au point 2°) précédent peut être traité avec une solution de HMDI à 0,1% m/v dans l'isopropanol. L'implant est traité dans une telle solution pendant 20 heures. II est ensuite lavé plusieurs fois avec de l'isopropanol. Le solvant est éliminé par évaporation. Un tel traitement conduit à une réticulation de l'ensemble de 15 l'implant. On peut ainsi si on le désire augmenter le temps nécessaire à la biorésorption de l'ensemble de l'implant. EXEMPLE 4 : 20 II serait également possible d'enduire le tricot de l'EXEMPLE 1 de chitosane en une étape selon le mode opératoire suivant : le tricot est enduit dans une solution de chitosane à 1 % (degré d'acétylation : 50 % ; chitosane de haut poids moléculaire, extrait de chitosane, Mahtani Chitosan Pvt Ltd), en sprayant ladite solution de chitosane sur le tricot, jusqu'à mouiller 25 complètement le tricot. Chaque tricot est ensuite séché à +50 °C. Ce cycle d'opérations est répété jusqu'à quatre fois pour obtenir le recouvrement des fils. Un tel tricot enduit peut être utilisé pour la fabrication d'un implant 30 selon l'invention, de la façon décrite dans l'EXEMPLE 2. REVENDICATIONS1. Implant destiné à remplacer ou renforcer un tissu défectueux 5 comprenant : - une matrice poreuse biorésorbable à base d'une éponge de collagène définissant des premiers pores, - un tricot tridimensionnel poreux définissant des seconds pores, ladite matrice poreuse remplissant ledit tricot tridimensionnel et 10 l'ensemble des premiers et seconds pores étant au moins partiellement interconnectés entre eux, caractérisé en ce que : au moins une partie dudit tricot tridimensionnel est non biorésorbable. 15 2. Implant selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit tricot tridimensionnel comporte deux faces opposées, une face avant et une face arrière, reliées entre elles par une entretoise. 3. Implant selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'au moins une desdites faces avant et arrière comporte au moins une nappe de fils en 20 matériau non biorésorbable. 4. Implant selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que chacune des faces avant et arrière dudit tricot tridimensionnel comporte au moins une nappe de fils en matériau non biorésorbable. 5. Implant selon l'une des revendications 2-4, caractérisé en ce que 25 l'entretoise comporte au moins une nappe de fils en matériau non biorésorbable. 6. Implant selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'entretoise comprend des fils monofilament en matériau non biorésorbable. 7. Implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisé en ce que ledit tricot tridimensionnel présente un taux de compression EMC inférieur ou égal à 30%, de préférence inférieur ou égal à 25%. 8. Implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit tricot présente une porosité tridimensionnelle 35 supérieure ou égale à 85%, de préférence supérieure ou égale à 90%. 9. Implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit tricot tridimensionnel présente une valeur linéaire de la courbe d'épaisseur de compression (LC) allant de 0,5 à 1, de préférence allant de 0,6 à 1. 10. Implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit collagène est un mélange d'au moins un collagène à biorésorption in vivo lente et au moins un collagène à biorésorption in vivo rapide. 11. Implant selon la revendication 10, caractérisé en que le collagène à biorésorption in vivo lente est un collagène réticulé avec un agent de réticulation choisi parmi le glutaraldéhyde, l'hexaméthylènediisocyanate (HMDI), les glycidyl éthers bi- ou tri-fonctionnels, les carbodiimides, les acyl azides, la divinylsulfone et leurs mélanges, le degré de réticulation dudit collagène réticulé lui conférant un temps de biorésorption allant de 3 mois à 12 mois. 12. Implant selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit collagène à biorésorption in vivo lente est un collagène réticulé avec du glutaraldéhyde. 13. Implant selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit 20 collagène à biorésorption in vivo lente est un collagène réticulé avec de l'hexaméthylènediisocyanate (HMDI). 14. Implant selon l'une des revendication 10 à 13, caractérisé en ce que le collagène à biorésorption in vivo rapide est un collagène oxydé ou un collagène réticulé avec un agent de réticulation choisi parmi le glutaraldéhyde, 25 les glycidyl éthers bi- ou tri-fonctionnels, les carbodiimides, les acyl azides, la divinylsulfone et leurs mélanges, le degré de réticulation dudit collagène réticulé lui conférant un temps de biorésorption allant de 1 jour à 3 mois, de préférence allant de 1 à 8 semaines. 15. Implant selon la revendication 14, caractérisé en ce que ledit 30 collagène à biorésorption in vivo rapide est un collagène oxydé. 16. Implant selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un film biorésorbable sur au moins l'une de ses faces. 17. Implant selon la revendication 16, caractérisé en ce que qu'il comprend un film biorésorbable sur chacune de ses deux faces, de telle sorte 35 que ladite matrice est prise en sandwich entre les deux films biorésorbables.