Brevet FR2937872A1 — publié le 20100507

L'invention concerne le domaine du comblement osseux sous contrainte mécanique élevée. L'ostéoporose est un problème médical important, et de plus en plus un problème économique important. Plus du tiers des femmes et environ un homme sur sept de 50 ans présenteront une fois dans leur vie une fracture secondaire à leur ostéoporose. Ces fractures surviennent la plupart du temps sans traumatisme préalable. Elles peuvent se manifester soit sous forme de microfractures, c'est-à-dire sans modification structurelle de l'os visible sur les radiographies conventionnelles, soit sous forme de macrofractures. La fracture du corps vertébral est la plus fréquente. La première vertébroplastie transcutanée a été effectuée en 1984. Galibert et al. ont traité un angiome vertébral cervical par ponction transcutanée et remplissage du corps vertébral par un ciment polyméthylmétacrylate (PMMA). Depuis plusieurs années, la vertébroplastie est de plus en plus acceptée dans le traitement des fractures vertébrales ostéoporotiques. La vertébroplastie consiste à injecter du ciment acrylique par voie percutanée dans les corps vertébraux sous contrôle fluoroscopique et/ou tomographique. La méthode de la vertébroplastie a été perfectionnée, dans le but de redonner au corps vertébral généralement cunéiformisé sa forme originelle. La kyphoplastie consiste à dilater le corps vertébral au moyen d'un ballonnet gonflable avant d'injecter du ciment acrylique. Ces techniques permettent d'atténuer les douleurs, de limiter les analgésiques et d'abréger l'hospitalisation. Dans les 72 heures après vertébroplastie, 85ù90% des patients ayant des fractures vertébrales ostéoporotiques bénéficient d'une atténuation remarquable, voir totale, de leurs douleurs. Seules les résines acryliques présentent une résistance mécanique suffisante, de l'ordre de 40MPa, pour être utilisées dans ces techniques de comblement osseux sous contrainte. Or, le ciment PMMA présente plusieurs inconvénients. Tout d'abord, il semble mal vieillir au-delà de 5 à 10 ans. En outre, il est connu pour être irritant pour les tissus vivants et le durcissement in vivo des ciments à base de PMMA génère des radicaux libres. Par ailleurs, la réaction de polymérisation de ces matériaux est exothermique et la chaleur dégagée pendant le durcissement peut endommager les tissus environnants. Les substituts osseux résorbables et biocompatibles tels que les céramiques phosphocalciques, les bioverres et autres dispositifs médicaux implantables disponibles sous forme de blocs ou de granules ou les substituts osseux injectables tels que les suspensions et putties présentent une résistance mécanique insuffisante. Les ciments phosphocalciques, malgré leur durcissement in situ et une résistance mécanique de 4 à 20 MPa pour les plus résistants, ne répondent pas non plus au cahier des charges des techniques de comblement osseux sous contrainte. Il existe donc un besoin en de nouveaux matériaux et nouvelles techniques de comblement osseux sous contrainte mécanique élevée permettant de résoudre les problèmes précités. Les inventeurs ont montré que la combinaison d'un premier matériau biocompatible (biomatériau 1) de forte résistance mécanique et d'un second matériau biocompatible (biomatériau 2) injectable permet d'atteindre cet objectif. Le biomatériau 1 se présente sous forme particulaire. Les particules de biomatériau 1 présentent à la fois une taille suffisamment petite pour cheminer dans une canule et atteindre le défaut osseux et une taille suffisamment grande pour favoriser les espaces où le biomatériau 2 va s'insérer. Les particules de biomatériau 1 comblent le défaut osseux. Le biomatériau 2, injectable, emplit les espaces vides entre les particules de biomatériau 1 et, avantageusement, les pores du biomatériau 1 remplissant ainsi entièrement le défaut osseux. L'ensemble montre une résistance mécanique très élevée, de l'ordre de 20 à 80 MPa selon les biomatériaux utilisés, compatible à une utilisation pour comblement osseux sous contrainte comme une vertébroplastie ou une kyphoplastie. Le biomatériau 1 assure la résistance mécanique initiale à J0. Le biomatériau 2 assure une fonction initiale de soutien du biomatériau 1 grâce à sa rhéologie et/ou densité puis une réelle stabilité grâce au processus de 30 résorption/croissance osseuse aux dépens de l'implant biomatériau 2. Résumé de l'invention Le premier objet de l'invention consiste donc en un produit comprenant : - (1) un biomatériau 1 de comblement biocompatible et extrudable de forte résistance mécanique sous forme particulaire dont la dimension maximale des particules est Le troisième objet de l'invention consiste en une composition comprenant (1) un biomatériau 1 de comblement biocompatible et extrudable de forte résistance mécanique sous forme particulaire dont la dimension maximale des particules est Le quatrième objet de l'invention consiste en un produit en tant que préparation combinée pour une utilisation simultanée ou séquentielle pour combler un défaut osseux ou une composition comprenant (1) un biomatériau 1 de comblement biocompatible et extrudable de forte résistance mécanique sous forme particulaire dont la dimension maximale des particules est Définitions Au sens de la présente invention, � combler � signifie remplir entièrement. Au sens de la présente invention, � durcissable � signifie capable de devenir dur. Au sens de la présente invention, �réticulable � signifie capable de former des liaisons multiples intermoléculaires covalentes ou ioniques entre des chaînes de polymères. Au sens de la présente invention, � biocompatible � signifie toléré par l'organisme hôte et qui ne cause pas de réaction de rejet, de toxicité, de lésion nocive ou d'effet nocif sur ses fonctions biologiques. Au sens de la présente invention, on dit d'un matériau qu'il présente une structure � trabéculaire � Si ladite structure présente des bandes, travées, faisceaux disposés de façon semblable à la structure du tissu trabéculaire. Le tissu trabéculaire est un tissu poreux constitué de travées osseuses d'une centaine de microns d'épaisseur, formant un espace interconnecté empli de moelle. Le tissu ou os trabéculaire occupe l'intérieur des vertèbres, du bassin, des os plats et des extrémités des os longs. Au sens de la présente invention, "injectable " signifie suffisamment fluide pour être injecté avec une aiguille de diamètre compris entre 1 et 4 mm. Au sens de la présente invention, "réticulable " signifie pouvant être mis en place par une canule ou tout autre dispositif d'extrusion. Au sens de la présente invention, un matériau "résorbable " est dégradé par les processus chimiques et cellulaires mis en jeu à l'endroit où il est mis en place. En particulier, dans le cadre de la présente invention, un matériau � résorbable � est dégradé activement par les ostéoclastes et remplacé par de l'os par les ostéoblastes. Au sens de la présente invention, on définit la � résistance mécanique � comme la contrainte maximale supportée avant fracture exercée par compression uniaxiale. Au sens de la présente invention, une � pâte � est un mélange à fois souple, visqueux et malléable. Description détaillée Biomatériau 1 Le biomatériau 1 est un matériau biocompatible et extrudable de forte résistance mécanique sous forme particulaire dont la dimension maximale des particules est de 8 mm pour une mise en place par canule, soit une technique chirurgicale peu invasive. Il permet de combler au maximum le défaut osseux pour atteindre une résistance mécanique élevée dès la mise en place du produit. Avantageusement, le biomatériau 1 présente une résistance mécanique > 20 MPa pour assurer la résistance mécanique à J0. Avantageusement, le biomatériau 1 est choisi parmi les métaux biologiquement acceptables, les polymères biologiquement acceptables non résorbables, ou résorbables et les biocéramiques phosphocalciques qui vont permettre d'assurer cette résistance mécanique élevée Avantageusement, le biomatériau 1 est résorbable. Il peut ainsi être peu à peu éliminé et remplacé par de l'os nouvellement formé grâce au processus de résorption/croissance osseuse. Avantageusement, les particules du biomatériau 1 présentent une forme et une structure adéquates pour optimiser leur surface disponible et/ou leur porosité. La porosité du biomatériau 1 permet une diffusion en profondeur du biomatériau 2 à J0, et secondairement le remplacement progressif du/des biomatériaux par de l'os nouveau physiologique. La résistance mécanique sera toutefois inversement proportionnelle au pourcentage de porosité. Avantageusement, les particules de biomatériau 1 présentent une taille Selon un mode de réalisation, le biomatériau 1 est un métal biologiquement acceptable choisi dans le groupe constitué du titane, tantale, niobium, acier inoxydable, chromium, d'un alliage de ceux--ci, et d'un alliage chromnium--cobalt. Il n'est alors pas résorbable mais présente une résistance mécanique très élevée de 30 à 80 MPa selon la porosité retenue, de préférence de 50 à 80 MPa. Avantageusement, le biomatériau 1 métallique présente une structure trabéculaire (voir figures 2 à 4) tout en conservant une résistance mécanique >3OMPa. Une structure trabéculaire peut être obtenue par usinage, moulage et �injection molding � ou prototypage rapide. La structure trabéculaire permet d'optimiser la porosité. Avantageusement, le biomatériau 1 métallique présente une forme en � hérisson � avec au moins 3 branches, de préférence 3, 4 ou 5 branches (voir Figure 6). Selon un autre mode de réalisation, le biomatériau 1 est un polymère non résorbable biologiquement acceptable. Parmi les polymères non résorbables appropriés, on peut citer le polyéthylène (PE), le polypropylène (PP), le polyaryléther éther cétone (PEEK), les polyuréthanes (PU), les polycarbonates (PC), les polychlorures de vinyle (PVC), les polyméthylmétacrylates (PMMA), les polyhydroxybutyrates (PHB). Il n'est alors pas résorbable mais présente une résistance mécanique très élevée de 20 à 80 MPa,. Avantageusement, le biomatériau 1 en polymère non résorbable peut présenter une structure poreuse obtenue par usinage, moulage et injection molding, ou prototypage rapide. Avantageusement, les particules de biomatériau 1 en polymère non résorbable présentent une forme en � hérisson � avec au moins 3 branches, de préférence 3, 4 ou 5 branches (voir Figure 6). Selon un autre mode de réalisation, le biomatériau 1 est un polymère résorbable biologiquement acceptable. Parmi les polymères résorbables appropriés, l'acide polylactique (PLA) et ses copolymères à base de caprolactone ou d'acides polyglycoliques (PGA), sont les matériaux les plus utilisés. La poly-c-caprolactone est aussi une matière polymère très utilisée pour ses propriétés de biodégradation. Toutefois les polymères de type PLA-PGA ou PLDLA (acide poly(L)(D)lactique chargé ou non avec des phosphates de calcium, des bioverres présentent l'avantage d'être biorésorbables. Avantageusement, le biomatériau 1 polymérique résorbable présente une résistance mécanique de 20 à 40 MPa. Le biomatériau 1 polymérique se présente par exemple sous forme de billes, 15 de tube creux (voir Figure 5) ou de � hérisson � avec au moins 3 branches, de préférence 3, 4 ,5 branches (Figure 6). Les pores au sein des particules de biomatériau 1 en polymère résorbable biologiquement acceptable peuvent être chargés par un composé phosphate de calcium tel que décrit ci-dessous. Le comblement des espaces et des creux à JO 20 permet d'augmenter la résistance en compression et après implantation de favoriser la reconstruction osseuse aux dépens des substituts osseux par un os physiologique. Selon un autre mode de réalisation, le biomatériau 1 est une biocéramique phosphocalcique. Les biocéramiques phosphocalciques présentent l'avantage d'être 25 biorésorbables. De préférence, ladite biocéramique comprend ou consiste en un ou plusieurs composés phosphocalciques frittés choisis dans le groupe consistant en hydroxyapatite (HA), alpha- et beta-tricalcium phosphate (a-TCP, f3-TCP) et matériau phosphocalcique biphasé (BCP) ou un de leurs mélanges. De manière 30 particulièrement préférée, ladite biocéramique comprend un matériau phosphocalcique biphasé, par exemple le MBCP consistant en environ de 10% à 90% HA et environ 10% à 90% TCP, par exemple environ 60% HA et environ 40% TCP ou environ 20% HA et environ 80% 13-TCP. Les biocéramiques sont fabriquées par compaction sous haute pression (entre 50MPa et 500 MPa) des matériaux de départ, par exemple HA et TCP, sous forme de poudre et frittage à une température comprise entre 1000°C et 1300°C (Jarcho, 1986). Les biphasés sont obtenus par frittage à une température supérieure ou égale à 700°C d'apatites déficientes en calcium. Une apatite est considérée déficiente en calcium quand le rapport Ca/P est inférieur à la valeur stoechiométrique de 1,67 pour l'hydroxyapatite pure. Avantageusement, le biomatériau 1 phosphocalcique présente une résistance mécanique de 10 à 30 MPa. Avantageusement, le biomatériau 1 phosphocalcique se présente sous forme de granules. Biomatériau 2 Le biomatériau 2 est biocompatible et injectable. Avantageusement, le biomatériau 2 est résorbable. Selon ce mode de réalisation préféré de l'invention, le biomatériau 2 soutient le biomatériau 1 après leur mise en place dans le défaut osseux puis le biomatériau 2 est peu à peu résorbé et remplacé par de l'os. Selon un mode de réalisation, le biomatériau 2 est réticulé, réticulable ou durcissable. Avantageusement, le biomatériau 2 est choisi dans le groupe des biomatériaux suivants : un hydrogel, une pâte hydratée de nano et/ou microparticules de biocéramiques phosphocalciques, un composite hydrogel/phosphate de calcium ou une pâte de ciment hydraulique phosphocalcique durcissable. Un hydrogel approprié est choisi dans le groupe constitué des hydrogels réticulables par une dose de radiations ou y , de préférence du New gel�, des hydrogels d'hydroxyéthylcellulose (HEC) silanisée ou d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) silanisée, de préférence auto-réticulable en fonction du pH, des gels à base de colle de fibrine, des gels à base de collagène, de chitosan, d'acide hyaluronique, , des suspensions hydrogels/biocéramiques type MBCP Gel�. Le � New Gel�� (WO/EP2007/062470) est un hydrogel homogène stérile injectable comprenant un polymère dérivé de la cellulose et au moins un second polymère hydrosoluble, la concentration totale en polymère étant comprise en poids entre 0,5% et 5%, réticulable par une dose de radiations ou y comprise entre 5 et 50 kGy. Un gel d'HPMC silanisée est une poudre d'HPMC (hydroxy propylméthyl cellulose) silanisée mélangée avec une solution aqueuse. Par exemple, une poudre d'HPMC silanisée dont le taux de silane varie entre 0,1 et 16 % est dissoute dans une solution d'hydroxyde de sodium à 0,2 M. La concentration d'HPMC silanisée dans la solution de NaOH peut être comprise entre 0,1 et 3 % en poids (FR 04 11 51). Des composites hydrogel/phosphates de calcium appropriés sont composés d'un hydrogel tel que décrit ci-dessus et de particules de phosphates de calcium, de préférence de particules de biocéramiques phosphocalciques. Lesdites particules présentent de préférence une taille maximale comprise entre 1 et 500 �m. Par exemple, un composite à base d'un gel réticulant à base de colle de fibrine et de particules de phosphates de calcium peut être préparé extemporanément. La réticulation du fibrinogène en réseau 3D de fibrine permet de réaliser un matériau injectable en utilisant des particules de phosphates de calcium de 1 à 500 �m. La présence du gel de fibrine confère des propriétés rhéologiques remarquables et après quelques minutes une réticulation du biomatériau. D'autres composites hydrogel/phosphates de calcium peuvent aussi être préparés avec des gels de collagène, dans les mêmes conditions, ou bien avec d'autres polymères d'origine organique tel que le chitosan, l'acide hyaluronique. Un composite hydrogel/phosphate de calcium approprié est également le MBCP gel� (WO 95/21634). Cette suspension résulte du mélange d'une phase inorganique comprenant du phosphate de calcium biphasé BCP et d'une phase aqueuse réticulable comprenant 1 à 3% d'un polymère dérivé de la cellulose. Par exemple, une telle composition comprend 40-75 % en poids d'une phase inorganique comprenant soit un mélange de phosphate tricalcique 13 (A) et d'hydroxyapatite (B), avec un rapport A/B de 20/80-70/30, ou de calcium-titanephosphate (Ca(Ti)4 (PO4)6) (C); et 60-25 % en poids d'une phase liquide comprenant une solution aqueuse d'un polymère dérivé de la cellulose, de préférence une solution aqueuse comprenant 1 à 3% d'un polymère dérivé de la cellulose, de préférence l' hydroxypropylméthylcellulose. Le MBCP gel� peut être aussi préparé extemporanément. La pâte sèche, de biocéramique et d'HPMC, est alors mise en présence avant utilisation avec une 10 solution aqueuse (FR 9401414). Une pâte injectable hydratée (putty) type Hydros� est une suspension aqueuse de nano, micro et/ou macroparticules de biocéramiques, avantageusement de phosphate de calcium, stérile et prête à l'emploi. Un ciment hydraulique phosphocalcique se compose d'une phase solide et 15 d'une phase liquide qui forment après mélange une pâte de ciment auto-durcissable à température ambiante. La phase solide est composée d'un ou plusieurs composés phosphocalciques avec éventuellement des sels de calcium supplémentaires. D'autres additifs peuvent être introduits en petites quantités pour ajuster le temps de prise, améliorer 20 l'injectabilité, et/ou introduire une certaine macroporosité. Des composés phosphocalciques appropriés comprennent le phosphate de calcium amorphe (ACP), Cax(PO4)y.H2O; le phosphate monocalcique monohydraté (MCPH), CaH4(PO4)2.H2O ; le phosphate dicalcique dihydraté (DCPD), CaHPO4.2H2O; le phosphate dicalcique anhydre (DCPA), CaHPO4 ; l'apatite 25 précipitée ou déficiente en calcium (CDA), (Ca,Na)10(PO4,HPO4)6(OH)2 ; l'alpha-ou beta- tricalcium phosphate (a-TCP, (3-TCP), Ca3(PO4)2 ; et le tétracalcium phosphate (TTCP), Ca4P2O9. La phase liquide consiste en de l'eau ou une solution aqueuse saline ou une solution aqueuse d'acide phosphorique, acétique, citrique ou succinique, ou une 30 solution aqueuse de phosphate de sodium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, alginate de sodium ou citrate de sodium. La phase liquide peut comprendre en outre un polymère, en particulier un polymère dérivé de la cellulose, permettant d'améliorer l'injectabilité, les propriétés rhéologiques, et après implantation et durcissement la porosité du matériau par dégradation rapide. Des ciments phosphocalciques appropriés sont les ciments MCPC décrits ci-dessous. Le ciment MCPC (Macroporous calcium phosphate cement) est un ciment phosphocalcique auto-durcissable résultant du mélange d'une phase solide et d'une phase liquide, la phase solide comprenant des composés phosphocalciques de différents niveaux de résorbabilité dont la fraction majeure comprend de l'aTCP ou du TTCP, un phosphate de calcium biphasique (BCP) consistant en un mélange de HA et 13-TCP, et de l'ACP (phosphate de calcium amorphe); et la fraction mineure comprend un ou plusieurs composés choisis dans le groupe consistant en le phosphate monocalcique, le phosphate monocalcique monohydraté (MCPA), le carbonate de calcium, et 1'ACCP. Par exemple, la poudre de ciment comprend 45% d'a-TCP, 15% ACCP, 30%, 5% MCPA et 5% carbonate de calcium (WO 2005/077049). Procédé d'utilisation Les défauts osseux auxquels s'appliquent l'invention sont particulièrement des défauts osseux soumis à de fortes contraintes mécaniques, en particulier des contraintes mécaniques > 40 MPa. De préférence, les défauts osseux concernés présentent une dimension maximale comprise entre 1 et 50 cm3, de manière particulièrement préférée entre 1 et 10 cm3. Les biomatériaux 1 et 2 sont mis en place dans le défaut osseux simultanément ou séquentiellement, le biomatériau 1 étant mis en place avant le biomatériau 2. Avantageusement, un maximum de particules de biomatériau 1 est mis en 30 place dans le défaut osseux pour le combler. Le biomatériau 1 présente une fonction de comblement. Avantageusement, le biomatériau 2 est injecté après la mise en place du biomatériau 1 ou simultanément à la mise en place du biomatériau 1. Le biomatériau 2 présente une fonction de soutien du biomatériau 1. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention : - le biomatériau 2 est du NewGel, - les biomatériaux 1 et 2 sont mis en place ensemble dans la canule - le NewGel� est mis en place dans la canule sous forme non réticulée et - le NewGel� est réticulé dans la canule lors de la stérilisation. Kit Le kit selon l'invention comprend (1) un biomatériau 1 de comblement biocompatible et extrudable de forte résistance mécanique sous forme particulaire dont la dimension maximale des particules est Selon un mode de réalisation particulier de l'invention avec les ciments hydrauliques type MCPC�, ou bien MBCP Gel sec, le kit comprend le biomatériau 2 dans deux contenants. Le biomatériau 2 est alors préparé extemporanément avant son utilisation. Si le biomatériau 2 est un ciment phosphocalcique, l'un des contenants contient la phase solide et l'autre la phase liquide du ciment. Si le biomatériau 2 est un gel, l'un des contenants contient la phase granulaire et l'autre la phase liquide du gel. Ceci permet une préparation extemporanée. Avantageusement, le kit selon l'invention contient une canule, de préférence présentant un diamètre de 3 à 5 mm pour acheminer le biomatériau 1 au défaut osseux. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention avec les polymères d'origine organique tels que les colles de fibrine (Tissucol�) ou les gels de collagène, le kit comprend le biomatériau 2 dans deux contenants. Le biomatériau 2 est alors préparé extemporanément avant son utilisation. Si le biomatériau 2 est une colle de fibrine, l'un des contenants contient la phase solide et l'autre le fibrinogène reconstitué avec la thrombine à faible concentration. Si le biomatériau 2 est un gel de collagène, ou autre, l'un des contenants contient la phase granulaire et l'autre le gel. Les 2 contenants type seringue sont ensuite couplés et le passage de l'un à l'autre permet le mélange homogène du composite. Ceci permet une préparation extemporanée. Composition La composition selon l'invention comprend (1) un biomatériau 1 de comblement biocompatible et extrudable de forte résistance mécanique sous forme particulaire dont la dimension maximale des particules est La composition selon l'invention trouve son application dans l'utilisation simultanée des biomatériaux 1 et 2. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Figure 1 : schéma illustrant le comblement d'un défaut osseux par des blocs de 3 mm de diamètre de métal trabéculaire à l'aide d'une canule. Figure 2 : photographie d'un élément en Trabeculite� Figure 3 : photographie de la microstructure d'un élément en métal trabéculaire observée en microscopie électronique à balayage. Figure 4 : photographie d'un implant cylindrique de 3 mm de diamètre obtenu par prototypage rapide Figure 5 : photographie d'un tube creux en PL DLLA chargé de BCP Figure 6 : photographie de particules en forme de � hérisson � obtenues en PL DLLA chargé BCP (4 et 5 branches) Figure 7 : radiographie d'une vertèbre C4 de chèvre prélevée et dans laquelle un défaut osseux de 1,5 à 2 cm3 a été effectué après comblement de ce 30 défaut par 50 tubes de titane creux de 3x3 mm Figure 8: radiographie d'une vertèbre C4 de chèvre prélevée et dans laquelle un défaut osseux de 1,5 à 2 cm3 a été effectué après comblement de ce défaut par 50 tubes de titane trabéculaire de 2 à 3 mm Exemple 1 : essai avec des tubes de titane creux Un essai de faisabilité a été réalisé sur des vertèbres isolées de chèvres. C4 a été prélevée et un défaut osseux dans le corps vertébral a été effectué avec une fraise boule de 4 mm de diamètre. Le défaut créé est de l'ordre de 1,5 à 2 cm3. Des tubes de titane creux de 3 x 3 mm avec un creux central de 1 mm ont été placés dans une canule de vertébroplastie. 50 tubes ont été empilés dans la canule et extrudés par des mouvements de va-et-vient dans le défaut osseux créé. La radiographie de contrôle a permis de vérifier la répartition dans le défaut 15 des tubes (voir Figure 7) Exemple 2 : essai avec des granules de titane trabéculaire Un essai de faisabilité a été réalisé sur des vertèbres isolées de chèvres. C4 a été prélevée et un défaut osseux dans le corps vertébral a été effectué avec une 20 fraise boule de 4 mm de diamètre. Le défaut créé est de l'ordre de 1,5 à 2 cm3. Des granules de titane trabéculaire (80% de porosité, macropores interconnectés de 400 à 600 �m) de 2 à 3 mm ont été placés dans une canule de vertébroplastie de diamètre de 4 mm. 50 granules ont été empilés dans la canule et extrudés par des mouvements 25 de va-et-vient dans le défaut osseux créé. La radiographie de contrôle a permis de vérifier la répartition dans le défaut des tubes (voir Figure 8). Du substitut osseux non durcissant injectable type MBCP Gel� a ensuite été injecté dans le défaut osseux. 30 Exemple 3 : essai avec des tubes creux de PL DLLA Un essai de faisabilité a été réalisé sur des vertèbres isolées de chèvres. C4 a été prélevée et un défaut osseux dans le corps vertébral a été effectué avec une fraise boule de 4 mm de diamètre. Le défaut créé est de l'ordre de 1,5 à 2 cm3. Des tubes creux de 4 x 4 mm en PL DLLA avec un creux de 2 mm intérieur chargé à 25 % de BCP (rapport HA/TCP de 20/80) ont été placés dans une canule de diamètre intérieur de 4 mm . 50 tubes ont été empilés dans la canule et extrudés par des mouvements de va-et-vient dans le défaut osseux créé. Revendications1. Produit comprenant (1) un biomatériau 1 de comblement biocompatible et extrudable de forte résistance mécanique sous forme particulaire dont la dimension maximale des particules est 2. Produit selon la revendication 1, le biomatériau 1 étant choisi parmi les métaux biologiquement acceptables, les polymères biologiquement acceptables et les biocéramiques phosphocalciques. 3. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, où le 15 biomatériau 1 est mis en place dans ledit défaut osseux préalablement à l'injection du biomatériau 2 dans ledit défaut osseux. 4. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, ledit défaut osseux étant soumis à des contraintes mécaniques > 40 MPa. 5. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, ledit défaut osseux présentant une dimension maximale comprise entre 10 et 50 cm3. 6. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, ledit 25 biomatériau 1 étant un métal biologiquement acceptable choisi dans le groupe constitué du titane, tantale, niobium, acier inoxydable, chromium, et alliage chrom ni um-cobalt. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, ledit 30 biomatériau 1 étant un métal biologiquement acceptable de structure trabéculaire. 20 8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ledit biomatériau 1 étant un polymère biologiquement acceptable non résorbable choisi dans le groupe constitué de polyéthylène (PE), polypropylène (PP), polyaryléther éther cétone (PEEK), polyuréthanes (PU), polycarbonates (PC), polychlorures de vinyle (PVC), polyméthyl métacrylates (PMMA), polyhydroxybutyrates (PHB). 9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ledit biomatériau 1 étant un polymère biologiquement acceptable résorbable choisi dans le groupe constitué de l'acide polylactique (PLA), des copolymères d'acide polylactique et de caprolactone, des copolymères d'acide polylactique et d'acide polyglycolique (PLA-PGA), de la poly-c-caprolactone, de l'acide poly(D)(L)lactique (PLDLA), avantageusement un copolymère d'acide polylactique et d'acide polyglycolique (PLA-PGA) ou l'acide poly(D)(L)lactique (PLDLA). 10. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, ledit biomatériau 2 étant choisi dans le groupe constitué des hydrogels réticulables par une dose de radiations ou y , des hydrogels d'hydroxyéthylcellulose (HEC) silanisée ou d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) silanisée, des gels à base de colle de fibrine, collagène, chitosan ou acide hyaluronique. 11. Produit selon la revendication 10, ledit biomatériau 2 étant un composite comprenant en outre un ou plusieurs phosphates de calcium. 12. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ledit 25 biomatériau 2 étant une pâte de ciment hydraulique phosphocalcique durcissable. 13. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ledit biomatériau 2 étant une pâte hydratée de nano et/ou microparticules de biocéramiques phosphocalciques. 30 14. Kit comprenant (1) un biomatériau 1 et (2) un biomatériau 2 tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15. Composition comprenant (1) un biomatériau 1 et (2) un biomatériau 2 tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 13. 16. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou composition selon la revendication 15 pour son utilisation en tant que médicament. 17. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou composition selon la revendication 15 en tant que substitut osseux.