Brevet FR2936710A1 — publié le 20100409

Composition vétérinaire antiprolactinique destinée aux ruminants La présente invention a pour objet une composition vétérinaire antiprolactine destinée à être administrée aux ruminants. Cette composition comprend au moins un composé antiprolactinique agoniste des récepteurs de la dopamine et est particulièrement utile pour aider au tarissement de la production de lait des ruminants, notamment en période de gestation car elle ne présente pas d'effet délétère ou abortif sur la gestation de ces ruminants. Chez les ruminants la lactation dure de 5 à 20 mois en général, elle est de 10 mois au minimum chez la vache laitière. Après cette période de lactation, on arrête en général brutalement la traite et la vache est mise au repos pendant une période qui dure classiquement 60 jours (dite période sèche) jusqu'au vêlage, point de départ de la lactation suivante. Il est reconnu dans les élevages laitiers que cette période sèche améliore sensiblement la santé et le bien être des ruminants. Cette mise au repos physiologique de la mamelle est nécessaire pour la régénération de la glande mammaire et la préparation des futures lactations. Elle limite également l'apparition de troubles de la santé à l'arrêt de la traite et autour du vêlage, tels que notamment l'apparition d'inflammations et d'infections des mamelles qui ont un impact économique important. Des composés antiprolactiniques sont prescrits en médecine humaine en tant que traitement des hyperprolactinémies, des adénomes hypophysaires, de la maladie de Parkinson, ou bien encore en vue de provoquer un arrêt de la lactation chez certaines femmes qui ne peuvent pas allaiter pour des raisons médicales. De tels médicaments contiennent comme principes actifs des inhibiteurs de la sécrétion hypophysaire de prolactine, une hormone qui active la sécrétion lactée. Il s'agit par exemple de médicaments comme le Parlodel�, le Dostinex ou le Cabaser� pour lesquels il est explicitement précisé qu'ils ne peuvent en aucun cas être pris pendant la grossesse du fait de leurs effets délétères sur le foetus. Lors d'une prescription pour stopper l'allaitement, il est recommandé de les administrer immédiatement après l'accouchement afin de stopper la montée de lait dans les 24h. En médecine vétérinaire des compositions à base d'inhibiteur de la prolactine, telles que le Galastop� peuvent être en outre administrées en tant que traitements des lactations de pseudo-gestations, communément appelées grossesses nerveuses chez les chattes ou les chiennes. Elles sont aussi prescrites suite à un sevrage précoce, à des avortements, ou lors du retrait immédiat de la portée après la parturition. Chez les animaux comme dans le cas des patients humains, les inhibiteurs de la sécrétion de prolactine ont toujours été prescrits en dehors de la gestation ou de la grossesse du fait des effets de toxicité, des risques de malformations du foetus, ainsi que des risques d'avortements spontanés. Contre toute attente, il a été découvert par la Demanderesse que des compositions vétérinaires comprenant des composés antiprolactiniques agonistes des récepteurs de la dopamine pouvaient être administrés aux ruminants gestants afin d'aider le tarissement de la production du lait pendant la gestation, sans toutefois entrainer d'effets délétères ou abortifs. L'administration de ces compositions vétérinaires aux ruminants gestants s'est révélée au contraire particulièrement avantageuse puisqu'elle permettait de stopper de manière efficace la lactation pendant la gestation, résultant ainsi en une amélioration significative de la santé du pis, une meilleure régénération des tissus sécréteurs endommagés dans le pis, ainsi qu'une réduction des fréquences des mammites au cours des lactations suivantes. Résumé de l'invention La présente invention concerne donc des compositions vétérinaires comprenant au moins un composé antiprolactinique agoniste des récepteurs de la dopamine administrées à des ruminants. Les composés antiprolactiniques des compositions vétérinaires selon l'invention sont choisis parmi les composés agonistes des récepteurs de la dopamine issus de l'ergot de seigle et ou bien parmi les composés agonistes non issus des dérivés de l'ergot de seigle. Selon l'invention les compositions sont administrées dans des quantités thérapeutiques efficaces notamment aux ruminants gestants pour aider au tarissement de la production de lait, mais n'entrainent pas d'effet délétère ou abortif sur la gestation. Elles favorisent ainsi de manière significative le bien être des ruminants, et sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des inflammations et infections des mamelles des ruminants. La présente invention a donc pour objet des méthodes de tarissement de la production de lait chez les ruminants ainsi que des méthodes de prévention et/ou de traitement des maladies liées aux mamelles des ruminants comme par exemple les mammites. La présente invention a enfin pour objet des kits de tarissement de la production de lait des ruminants, ainsi que des kits de traitement et/ou de prévention des mammites desdits ruminants. Description détaillée de l'invention La présente invention a pour objet une composition vétérinaire comprenant au moins un composé antiprolactinique agoniste des récepteurs de la dopamine. La prolactine est une hormone hypophysaire qui a un effet mammotrope et lactogénique c'est-à-dire qu'elle active la croissance des glandes mammaires et la sécrétion du lait. La libération de la prolactine est sous influence stimulatrice de la prolactolibérine et inhibitrice de la dopamine. L'action inhibitrice de la dopamine au niveau de l'hypophyse est médiée par des récepteurs post-synaptiques de la dopamine, tels que notamment le récepteur D2. Les composés sont dits antiprolactiniques lorsqu'ils inhibent la libération de la prolactine. Il peut s'agir de composés dopaminergiques ou de composés sérotoninergiques. Les composés dopaminergiques sont des agonistes des récepteurs de la dopamine, susceptibles de se lier aux récepteurs de la dopamine présents notamment au niveau des cellules sécrétrices de la prolactine de l'antéhypophyse afin d'inhiber la sécrétion de prolactine. De préférence ces composés antiprolactiniques dopaminergiques se lient aux récepteurs de la dopamine. De manière encore plus préférentielle, ces composés se lient de manière spécifique aux récepteurs D2 de la dopamine. Les composés antiprolactiniques antisérotoninergiques agissent en stimulant la libération de dopamine dans l'hypothalamus, aboutissant ainsi à une inhibition de la sécrétion de prolactine. Les compositions vétérinaires selon la présente invention comprennent de préférence des composés antiprolactiniques dopaminergiques. Ces composés antiprolactiniques agonistes des récepteurs de dopamine peuvent être choisis parmi des composés issus de l'ergot de seigle et/ou leurs dérivés. Ces dérivés de l'ergoline sont bien connus dans le domaine public et présentent la structure générale suivante : HN Parmi ces composés antiprolactiniques agonistes dérivés de l'ergot de seigle, on peut citer à titre d'exemples, la cabergoline, la métergoline, la lisurdine, la bromocriptine, l'ergométrine, ainsi que tous les dérivés de ces composés ayant une activité antiprolactinique. La cabergoline dont le nom chimique est le N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]- 6-(2-propenyl)-8g-ergoline-8-carboxamide, est un composé antiprolactinique agoniste spécifique des récepteurs D2 de la dopamine. II est notamment décrit dans le brevet US 4,526,892. Sa formule chimique développée est la suivante : ON' La cabergoline constitue le principe actif des médicaments humains commercialisés sous les dénominations Dostinex� et Cabaser�. Egalement, c'est le principe actif de base des compositions vétérinaires commercialisées sous la dénomination Galostop� destinées aux chattes ou aux chiennes sujettes à des grossesses nerveuses. Que ce soit le Dostinex� ou le 20 Galostop�, ces compositions à base de cabergoline ne sont jamais administrées pendant la grossesse ou la gestation. La métergoline est un composé synthétique connu sous le nom chimique benzyl ((6aR,9S,10aR)-4,7-dimethyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo-[4,3-fg] quinolin-9-yl)méthyl carbamate. II s'agit d'un composé antiprolactinique qui est susceptible de se lier à la fois aux 25 récepteurs de la dopamine et aux récepteurs de la sérotonine 5HT et ainsi d'activer la libération de dopamine et l'inhibition de la sécrétion de prolactine. La métergoline a la formule chimique développée suivante :15 Le lisuride également connu sous le nom chimique 1,1-diéthyl-3-((6aR,9S)-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg] quinolin-9-yl) urée présente la formule chimique développée est la suivante : NyO HN,, II s'agit d'un composé agoniste dopaminergique inhibiteur de la prolactine. Il est commercialisé sous le nom d'Arolac� pour le traitement des aménorrhées et des hyperprolactinémies chez les patients humains. 10 Le lisuride est susceptible d'être utilisé dans les compositions selon l'invention pour le tarissement des ruminants. La bromocriptine est connue sous le nom de bromo-2 ergocryptine et sous la dénomination chimique ergotaman-3',6',18-trione, 2-bromo-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'alpha-(2 - methylpropyl). Sa formule chimique développée est la suivante : Des compositions comme le Parlodel� et le Bromo-Kin� utilisées notamment pour les traitements des tumeurs de la glande hypophysaire et des hyperprolactinémies, ou en gynécologie comme inhibiteur de la lactation après un accouchement comprennent une quantité thérapeutique de bromocriptine, un dérivé de l'ergot de seigle agoniste 20 dopaminergique. H~N~O HO,.,, H N Br 4 15 L'ergométrine ou ergonovine, encore dénommée acide d-lysergique beta-propanolamide peut également être incorporé dans les compositions vétérinaires en tant qu'agoniste antiprolactinique dopaminergique. Sa formule développée est la suivante : ~OH O. NH D'autres composés antiprolactiniques agonistes des récepteurs de la dopamine peuvent également être utilisés dans les compositions selon la présente invention et être administrés aux ruminants particulièrement pendant la période de gestation sans toutefois provoquer d'effets délétères ou abortifs. Ceux-ci peuvent être choisis parmi les composés agonistes dopaminergiques antiprolactiniques non issus de l'ergot de seigle. A titre d'exemples de ces composés, on peut citer le ropinirole, le pramipexole, la rotigotine, la quinagolide, ainsi que tous les dérivés de ces composés ayant une activité antiprolactinique. Le ropinirole dont le nom chimique est le 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydroindol-2-one, agit en tant qu'agoniste des récepteurs D2 et D3 de la dopamine. Sa formule chimique 15 développée est la suivante : H Le ropinirole entre dans la composition des produits Requip� et Ropark� prescrits en médecine humaine pour traiter la maladie de Parkinson. Le pramipexole représente un autre agoniste dopaminergique qui se lie plus 20 particulièrement aux récepteurs D2 et D3 de la dopamine. Son nom chimique est le (6S)-N6-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine et sa formule développée est la suivante : H NH2 Le pramipexole est bien connu dans le domaine pharmaceutique humain puisqu'il est 25 commercialisé sous les noms de Mirapex°, Mirapexin� ou Sifrol� pour le traitement de la maladie de Parkinson et du syndrome des jambes sans repos. La rotigotine qui est également connue sous le dénomination chimique de 6-(propyl-(2-thiophen-2-ylethyl)amino)tetralin-1-ol. Sa formule chimique développée est comme suit : OH La rotigotine a été récemment approuvée pour le traitement de la maladie de Parkinson en administration transdermique sous forme de patch sous la désignation Neupro�. La quinagolide ou (3R,4aR,10aS)-3-(diethylsulfamoylamino)-6-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10, 10a-hexahydro-2H-benzo[g]quinoline est également un inhibiteur de la sécrétion de prolactine. II s'agit d'un agoniste spécifique des récepteurs D2 de la dopamine. Sa formule chimique développée est la suivante. OH H H .NS0 N^` O La quinagolide est commercialisée sous la désignation commerciale Norprolac� pour le traitement des macroprolactinomes ou des hyperprolactinémies. L'ensemble de ces composés ont jusqu'à présent toujours été administrés en dehors de la grossesse ou de la gestation. II a été toutefois constaté de manière surprenante que ces composés ne présentaient pas d'effets délétères et abortifs lorsqu'ils étaient administrés à des doses thérapeutiques appropriées à des ruminants y compris pendant la gestation. Les composés étaient au contraire particulièrement bénéfiques puisqu'ils permettent de tarir de manière efficace la production de lait pendant la gestation des ruminants, diminuant alors de manière significative les risques d'apparition des mammites des ruminants ainsi traités. Les quantités ou doses thérapeutiques efficaces sont susceptibles de varier en fonction des ruminants à traiter ainsi que selon le mode d'administration des compositions. Les dosages peuvent facilement être déterminés par des essais systématiques sur la base des exemples ci-dessous à la portée de l'homme du métier. A titre d'exemples, les doses thérapeutiques efficaces selon la présente invention sont comprises entre 5 et 25mcg/kg. Comme cela a été précédemment décrit, il est possible d'administrer les compositions selon l'invention aux ruminants en fin de gestation et plus précisément au cours des deux derniers tiers de la gestation, sans toutefois entrainer d'effets délétères ou abortifs. A titre d'exemple, lesdites compositions vétérinaires selon l'invention peuvent être administrées à partir du sixième mois et plus de la gestation des vaches laitières. De préférence, elles peuvent être administrées aux ruminants gestants entre le 6ième mois, le 6'ème mois et Y2, le 7ième mois, le 7ième mois et Y2, 8ième mois, ou encore le 8ième mois et''/2 et le vêlage. Selon l'invention, on entend par ruminants, les mammifères herbivores tels que par exemple les bovins, les ovins, les caprins, les camélidés, ou les bovidés. Selon l'invention, les compositions peuvent être administrées pendant la période de gestation ou en dehors de la gestation. Elles favorisent le tarissement de la lactation, améliorent le bien être et la santé des ruminants, réduisent les risques d'apparition des maladies liés au pis dont les mammites. De manière surprenante, aucun effet délétère de toxicité, de malformations des foetus ou encore aucun effet abortif n'a été constaté lorsqu'elles sont administrées pendant la gestation des ruminants. Les compositions vétérinaires peuvent être administrées selon toutes voies d'administration bien connues dans le domaine et adaptées au traitement de chacun des animaux. De préférence, elles sont administrées par voies orale et parentérale. De manière encore plus préférentielle, elles sont administrées par voie parentérale, et notamment par injection intramusculaire ou sous-cutanée. Elles se présentent alors sous toutes formes appropriées selon les modes d'administration souhaités. Elles peuvent donc être sous la forme d'une solution ou d'une suspension liquide orale ou injectable, ou sous la forme solide ou semisolide, de poudres, de comprimés, de capsules, de granules, de dragées, de gélules, de sprays, de cachets, de pilules, de tablettes, ou de pâtes. Selon les formulations des compositions et médicaments utilisées, celles-ci peuvent comprendre en outre des ingrédients conventionnellement utilisés en pharmacie pour la préparation des formulations liquides ou solides pour une administration par voie orale ou parentérale. Par ailleurs dans le cas de formulations orales, celles-ci peuvent être administrées directement aux ruminants ou bien mélangées à la nourriture. Egalement, les compositions selon l'invention peuvent comprendre selon le type de formulations, un solvant, un agent d'écoulement, un lubrifiant et tout excipient de masse convenable, tel que le lactose, la cellulose ou les amidons. Comme lubrifiant, on peut utiliser l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la L-leucine ou, par exemple, le tribéhénate de glycérol. Comme agent de désintégration, on peut utiliser le carboxyméthylamidone sodique, la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, ou la polyvinylpyrrolidone réticulée. Comme agent d'écoulement, on peut utiliser la silice pure ou le dioxyde de silicium colloïdal. Les formes orales solides peuvent être sous formes de comprimés recouverts d'un enrobage. Les préparations injectables sont préparées par mélange de quantités thérapeutiques efficaces d'au moins un composé antiprolactinique tel que précédemment décrit avec un solvant, un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une injection sous-cutanée ou intramusculaire selon un procédé classique. Comme solvant, on peut citer les solvants huileux tels que les triglycérides à chaine moyenne en C8-C10, ou un mélange d'acide caprique, d'acide caprylique et de triglycérides, tels que ceux qui sont commercialisés sous la désignation Mygliol�812. Le cas échéant, les préparations injectables peuvent être lyophilisées selon un procédé classique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthylcellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, la gomme de xanthane, la carboxyméthycellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé, le macrogol et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métalsulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le phydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, l'alcool benzylique, le phénol, le crésol et le chlorocrésol. Un exemple d'agent de tonicité est le mannitol. Lors de la préparation des solutions ou suspensions injectables, il est souhaitable de veiller à ce qu'elles soient isotoniques au sang. De manière avantageuse, les compositions ou médicaments vétérinaires selon l'invention peuvent être administrés en association avec les traitements standards des mammites des ruminants. A titre d'exemples de traitements standards ou de compositions prophylactiques des mammites, on peut citer les compositions locales désinfectantes des trayons, des antibiotiques tels que les pénicillines du groupe M, les céphalosporines, la gentamycine ou la colistine, ou encore des enzymes telles que le lysozyme ou la muramidase. La présente invention a par ailleurs pour objet l'utilisation de quantités thérapeutiques efficaces d'au moins un composé antiprolactinique agoniste des récepteurs de la dopamine tel que précédemment décrit pour la préparation de compositions ou médicaments vétérinaires destinés à être administrés aux ruminants pendant ou hors période de gestation en vue de favoriser le tarissement de la production de lait, d'améliorer leur bien être et leur santé, de prévenir et/ou traiter les inflammations ou infections des mamelles. Lorsque les compositions ou médicaments vétérinaires sont administrés pendant la période de gestation à des doses thérapeutiques compatibles au maintient de la gestation, ceux-ci ne présentent pas d'effets délétères ou abortifs. La présente invention concerne en outre des méthodes de tarissement de la production du lait ainsi que des méthodes de traitement et/ou de prévention des mammites comprenant l'administration par voie orale ou parentérale à des ruminants des compositions vétérinaires précédemment décrites dans des quantités thérapeutiques efficaces. Les méthodes selon la présente invention sont particulièrement avantageuses puisqu'elles favorisent le tarissement de la lactation des ruminants gestants, mais n'entrainent pas d'effets délétères et abortifs. La présente invention a par ailleurs pour objet un kit à usage vétérinaire destiné à favoriser le tarissement de la production de lait des ruminants, à améliorer le bien être et la santé de ces ruminants, ainsi qu'à traiter et/ou prévenir les occurrences liées aux maladies des pis et notamment les mammites. Les kits selon la présente invention comportent au moins un compartiment pour un conditionnement éventuellement stérile comprenant une quantité thérapeutique efficace d'au moins un composé antiprolactinique agoniste des récepteurs de la dopamine tel que précédemment décrit, pour une administration aux ruminants. Le kit comprend les moyens permettant l'administration des compositions par voie orale ou parentérale ainsi qu'une fiche d'instructions concernant le mode d'administration des compositions ou médicaments vétérinaires selon l'invention. EXEMPLES Exemple 1 : Préparation de compositions vétérinaires à base de cabergoline Préparation de 9 litres d'une préparation pour solution injectable contenant 500 mcg/ml de cabergoline. Formule : - Principe actif : 4,53 g de cabergoline (titrant 100 %) - Excipient : triglycérides à chaîne moyenne q. s. 9 I. Etape 1 : 4,53 g de cabergoline et 1,5 kg de triglycérides à chaîne moyenne sont mesurés dans un récipient de capacité adéquate, puis le mélange est agité à l'aide d'un agitateur magnétique (500 tours minute) pendant au moins 60 minutes pour une dissolution complète. Etape 2 : dans un récipient sec, 5 kg de triglycérides à chaîne moyenne sont mesurés, le flux d'azote et le mélangeur sont mis en route, et seulement après la cabergoline en solution concentrée obtenue à l'étape 1 est alors ajoutée dans le récipient. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes puis le volume est porté au volume final de 9 litres en ajoutant des triglycérides à chaîne moyenne. L'agitation est encore maintenue 30 minutes puis la solution est filtrée sous azote pressurisé au travers d'une cartouche calibrée à 0,45 microns. Le filtrat est collecté dans un bidon approprié préalablement désinfecté à la vapeur et séché avec un flux d'azote. La solution obtenue est stérilisée à 121 °C pendant 15 minutes, puis elle est répartie dans des flacons stériles et apyrogènes fermés avec des bouchons caoutchouc et des capsules en aluminium, lavés et passés à l'autoclave. Exemple 2 : Etude clinique d'efficacité chez les ruminants des compositions vétérinaires à base de cabergoline Cette étude a pour objectif d'évaluer la baisse de la production laitière chez 6 vaches multipares de race Prim'Holstein en lactation depuis 6 mois environ. Ces vaches sont âgées de 3 à 8 ans et ont un niveau de production de 25 kg par jour. L'étude est organisée selon un design en cross-over (2 traitements x 2 périodes). La formulation décrite dans l'Exemple 1, contenant 500 mcg/ml de cabergoline en solution injectable a été utilisée dans cette étude. Traitement Test : solution injectable de cabergoline à 500 mcg/ml, 1 injection unique intra musculaire à la dose de 5 mcg/kg soit 1 ml pour 100 kg de poids vif. Traitement Témoin : eau pour préparation injectable, 1 injection intramusculaire à un volume identique à celui du traitement Test soit 1 ml pour 100 kg. La séquence de traitement est randomisée (A-B ou B-A) avec une période de wash-out de 3 semaines entre les 2 traitements. La production laitière individuelle est suivie à chaque traite sur une période allant de 7 jours avant traitement à 7 jours après traitement. Des prélèvements sanguins sont réalisés quotidiennement afin de suivre l'évolution des concentrations plasmatiques de prolactine, sur une période allant de 2 jours avant traitement à 7 jours après traitement. Les résultats montrent que l'injection du traitement Test à la dose de 5 mcg/kg entraîne une réduction de la production laitière. Selon un mode de réalisation, la réduction de la production laitière est vraisemblablement comprise entre 20 et 90% ou entre 30 et 80% dès la traite suivante. Selon un mode de réalisation préférentiel, la réduction de la production laitière après injection du traitement Test est vraisemblablement comprise entre 40 et 70% dès la traite suivante. Cette diminution est maintenue pendant environ 3 jours. Une reprise progressive de la production de lait est ensuite observée, pour retrouver son niveau initial après environ 1 semaine. Parallèlement les concentrations plasmatiques en prolactine diminuent vraisemblablement dès 12h après injection. La diminution de la concentration plasmatique en prolactine atteint vraisemblablement une réduction maximale de 60 à 80%. Puis, les concentrations augmentent progressivement au cours des 4 jours suivants. Cette baisse des concentrations de prolactine est corrélée à la réduction de production laitière observée. Exemple 3 : Etude clinique de sécurité chez les ruminants de compositions vétérinaires à base de cabergoline Cette étude vise à montrer l'absence de risque abortif et de foeto-toxicité lors d'utilisation de la cabergoline chez des ruminants gestants. Des groupes de vaches (6 à 10 animaux par groupe) à 3 mois et 7 mois de gestation reçoivent le traitement à différentes doses : 5, 15 et 25 mcg/kg de cabergoline. La formulation décrite dans l'Exemple 1, contenant 500 mcg/ml de cabergoline en solution injectable est utilisée dans cette étude. Des examens cliniques réguliers sont réalisés sur une période allant de 3 jours avant traitement à 10 jours après traitement : - Surveillance clinique des avortements, Palpation transrectale, Examen échographique du tractus génital, afin d'évaluer la souffrance et la viabilité foetale. Des prélèvements sanguins sont réalisés pour suivre les concentrations plasmatiques de différentes hormones et protéines indicatrices de la santé du placenta et du foetus (progestérone, oestrone, hormone lactogène placentaire et protéines de la gestation PAG). Les animaux sont suivis jusqu'à la mise bas afin d'évaluer l'état de santé des veaux nouveau-nés. Les résultats montrent que l'injection de cabergoline jusqu'à la dose de 25 mcg/kg ne provoque pas d'avortement, ni d'effet néfaste sur la gestation, la viabilité et la santé des veaux nouveau-nés. Exemple 4 : Préparation de compositions vétérinaires à base de quinagolide Préparation de 9 litres d'une préparation pour solution injectable contenant 500 mcg/ml de quinagolide. Formule : 5- Principe actif : 4,53 g de quinagolide (titrant 100 %) Excipient : triglycérides à chaîne moyenne q. s. 9 I. Etape 1 : 4,53 g de quinagolide et 1,5 kg de triglycérides à chaîne moyenne sont mesurés dans un récipient de capacité adéquate, puis le mélange est agité à l'aide d'un agitateur magnétique (500 tours minute) pendant au moins 60 minutes pour une dissolution complète. 10 Etape 2 : dans un récipient sec, 5 kg de triglycérides à chaîne moyenne sont mesurés, le flux d'azote et le mélangeur sont mis en route, et seulement après la quinagolide en solution concentrée obtenue à l'étape 1 est alors ajoutée dans le récipient. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes puis le volume est porté au volume final de 9 litres en ajoutant des triglycérides à chaîne moyenne. L'agitation est encore maintenue 30 minutes puis la solution 15 est filtrée sous azote pressurisé au travers d'une cartouche calibrée à 0,45 microns. Le filtrat est collecté dans un bidon approprié préalablement désinfecté à la vapeur et séché avec un flux d'azote. La solution obtenue est stérilisée à 121 °C pendant 15 minutes, puis elle est répartie dans des flacons stériles et apyrogènes fermés avec des bouchons caoutchouc et des capsules en aluminium, lavés et passés à l'autoclave. 20 Exemple 5 : Etude clinique d'efficacité chez les ruminants de compositions vétérinaires à base de quinagolide Cette étude a pour objectif d'évaluer la baisse de la production laitière chez 6 vaches multipares de race Prim'Holstein en lactation depuis 6 mois environ. Ces vaches sont âgées de 25 3 à 8 ans et ont un niveau de production de 25 kg par jour. L'étude est organisée selon un design en cross-over (2 traitements x 2 périodes). La formulation décrite dans l'Exemple 4, contenant 500 mcg/ml de quinagolide en solution injectable a été utilisée dans cette étude. Traitement Test : solution injectable de quinagolide à 500 mcg/ml, 1 injection unique intra 30 musculaire à la dose de 5 mcg/kg soit 1 ml pour 100 kg de poids vif. Traitement Témoin : eau pour préparation injectable, 1 injection intramusculaire à un volume identique à celui du traitement Test soit 1 ml pour 100 kg. La séquence de traitement est randomisée (A-B ou B-A) avec une période de wash-out de 3 semaines entre les 2 traitements. 35 La production laitière individuelle est suivie à chaque traite sur une période allant de 7 jours avant traitement à 7 jours après traitement. Des prélèvements sanguins sont réalisés quotidiennement afin de suivre l'évolution des concentrations plasmatiques de prolactine, sur une période allant de 2 jours avant traitement à 7 jours après traitement. 40 Les résultats montrent que l'injection du traitement Test à la dose de 5 mcg/kg entraîne une réduction de la production laitière. Selon un mode de réalisation, la réduction de la production laitière est vraisemblablement comprise entre 20 et 90% ou entre 30 et 80% dès la traite suivante. Selon un mode de réalisation préférentiel, la réduction de la production laitière après injection du traitement Test est vraisemblablement comprise entre 40 et 70% dès la traite suivante. Cette diminution est maintenue pendant environ 3 jours. Une reprise progressive de la production de lait est ensuite observée, pour retrouver son niveau initial après environ 1 semaine. Parallèlement les concentrations plasmatiques en prolactine diminuent vraisemblablement dès 12h après injection. La diminution de la concentration plasmatique en prolactine atteint vraisemblablement une réduction maximale de 60 à 80%. Puis, les concentrations augmentent progressivement au cours des 4 jours suivants. Cette baisse des concentrations de prolactine est corrélée à la réduction de production laitière observée. Exemple 6 : Etude clinique de sécurité chez les ruminants de compositions vétérinaires à base de quinagolide Cette étude vise à montrer l'absence de risque abortif et de fceto-toxicité lors d'utilisation de la quinagolide chez des ruminants gestants. Des groupes de vaches (6 à 10 animaux par groupe) à 3 mois et 7 mois de gestation reçoivent le traitement à différentes doses : 5, 15 et 25 mcg/kg de quinagolide. La formulation décrite dans l'Exemple 4, contenant 500 mcg/ml de quinagolide en solution injectable est utilisée dans cette étude. Des examens cliniques réguliers sont réalisés sur une période allant de 3 jours avant traitement à 10 jours après traitement : - Surveillance clinique des avortements, - Palpation transrectale, - Examen échographique du tractus génital, afin d'évaluer la souffrance et la viabilité foetale. Des prélèvements sanguins sont réalisés pour suivre les concentrations plasmatiques de différentes hormones et protéines indicatrices de la santé du placenta et du foetus (progestérone, oestrone, hormone lactogène placentaire et protéines de la gestation PAG). Les animaux sont suivis jusqu'à la mise bas afin d'évaluer l'état de santé des veaux nouveau-nés. Les résultats montrent que l'injection de quinagolide jusqu'à la dose de 25 mcg/kg ne provoque pas d'avortement, ni d'effet néfaste sur la gestation, la viabilité et la santé des veaux nouveau-nés. REVENDICATIONS1. Une composition vétérinaire caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé ayant une activité antiprolactinique agoniste des récepteurs de la dopamine et qu'elle est destinée 5 à être administrée à des ruminants gestants. 2. Une composition vétérinaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé agoniste des récepteurs de la dopamine est choisi parmi les agonistes issus de l'ergot de seigle et/ou leurs dérivés. 3. Une composition vétérinaire selon la revendication 2, caractérisée en ce que les composés agonistes issus de l'ergot de seigle sont choisis notamment parmi la cabergoline, la métergoline, la lisurdine, la bromocriptine, l'ergométrine, et/ou un dérivé de ceux-ci. 15 4. Une composition vétérinaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé agoniste des récepteurs de la dopamine est choisi parmi les agonistes non issus de l'ergot de seigle et/ou de leurs dérivés. 5. Une composition vétérinaire selon la revendication 4, caractérisée en ce que les composés 20 agonistes non issus de l'ergot de seigle sont choisis notamment parmi le ropinirole, le pramipexole, la rotigotine, la quinagolide, et/ou un dérivé de ceux-ci. 6. Une composition vétérinaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition vétérinaire est administrée par voie parentérale, cutanée 25 ou orale. 7. Une composition vétérinaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition vétérinaire est administrée par voie injectable. 30 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que ladite composition est administrée par injection intramusculaire ou par injection sous-cutanée. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour le tarissement de la lactation. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour favoriser le bien-être des ruminants. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour le traitement 40 et/ou la prévention des maladies et/ou infections de la mamelle des ruminants. 10 35. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les ruminants sont des mammifères herbivores choisis parmi les bovins, les ovins, les caprins, les camélidés, ou les bovidés. 13. Un kit comprenant une composition vétérinaire telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12 en dose thérapeutique efficace pour obtenir un effet sur le bien être des ruminants. 50 14. Kit selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une fiche d'instructions concernant le mode opératoire et le mode d'administration de la composition vétérinaire. 15. Kit selon l'une quelconque des revendications 13 et 14, caractérisé en ce qu'il comprend 55 en outre une fiche d'instructions concernant le mode opératoire et le mode d'administration de la composition vétérinaire pour l'aide au tarissement de la lactation de ruminants. 45