Brevet FR2946533A1 — publié le 20101217

La présente invention a pour objet l'utilisation d'une matrice à libération prolongée contenant au moins un opioïde pour la fabrication d'une formulation pharmaceutique orale solide sous la forme de comprimé permettant de diminuer les fluctuations de concentrations plasmatiques dudit opioïde. Il est bien connu que lorsque les opioïdes sont administrés par voie orale, ils ne sont efficaces que s'ils sont donnés assez fréquemment et en doses suffisamment élevées. L'activité des opioïdes chez l'homme est directement liée à la concentration plasmatique d'opioïdes. De plus, il y a un rapport général entre la concentration croissante plasmatique d'opioïdes et la fréquence croissante des effets secondaires défavorables liés à la dose, en particulier les nausées, les vomissements, la somnolence et la dépression respiratoire. Ainsi, le traitement et la gestion de douleur par l'utilisation de formes galéniques contenant des principes actifs tels que les opioïdes, nécessitent que la libération dudit principe actif se fasse sur des périodes prolongées de manière à fournir un effet thérapeutique efficace. Il est également souhaitable que les formulations pharmaceutiques comprenant des opioïdes fournissent une dose suffisante tout en évitant les variations importantes de concentrations plasmatiques (peak to trough) et les épisodes de résurgence de douleur ou de douleurs aigües (breakthrough pain) chez les patients. Parmi les opioïdes forts, la morphine est probablement la molécule de prédilection pour le traitement des douleurs sévères. La morphine est bien absorbée par voie orale, mais subit une forte extraction hépatique, de sorte que sa biodisponibilité peut diminuer jusqu'à 20-30%. Il existe plusieurs formes pharmaceutiques de morphine commercialisées par exemple sous les noms de Skenan� et Moscontin�. Ces formulations pharmaceutiques ont une durée d'action de 12 heures, et sont dosées à 10, 30, 60, 100 mg et 200 mg de sulfate de morphine. Ces formes pharmaceutiques doivent être administrées au moins deux fois par jour. Le Kapanol�, présenté sous forme de granules dans des capsules dosées à 20, 50 et 100 mg, a une durée d'action de 24 heures. Il existe d'autres opioïdes forts tels quel' hydromorphone ou l'oxycodone. L'hydromorphone (Sophidone� dosé à 4, 8, 16 et 24 mg) est un dérivé semi-synthétique de la morphine dont la puissance analgésique est de l'ordre de 7,5 fois celle de la morphine. C'est une alternative orale à la morphine. Elle est indiquée lors de douleurs intenses d'origine cancéreuse, en cas de résistance et/ou d'intolérance (exemples : troubles cognitifs, somnolence et hallucinations) ou de résistance à la morphine. L'oxycodone est un dérivé semi-synthétique de la morphine dont la puissance analgésique est de l'ordre de deux fois celle de la morphine. C'est une alternative orale à la morphine pour différentes raisons pharmacologiques, notamment en cas de résistance ou d'intolérance. Elle est commercialisée sous une forme à libération prolongée (Oxycontin LP� 10, 20 et 40, 80 mg) et immédiate (Oxynorm� 5, 10, 20 mg). L'indication de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) la réserve au traitement des douleurs intenses d'origine cancéreuse ou en cas de résistance ou d'intolérance à la morphine. On peut également citer le document WO2004084868 qui décrit une forme pharmaceutique à libération prolongée comprenant une matrice à base d'un polyéthylène glycol, d'un polyéthylène oxyde et d'un bloc copolymère d'éthylène oxyde incluant un opioïde et un enrobage à base de dérivés cellulosiques qui libère plus de 75 % de l'opioïde entre 4 et 10 heures selon une cinétique d'ordre zéro. Ce document enseigne également que les compositions commerciales MS Contin� (administrée deux fois par jour) et Kadian� (administrée une fois par jour) montrent des fluctuations de concentrations plasmatiques telles que le minimum de concentration plasmatique est inférieur à la moitié de la concentration plasmatique maximale. Le document EP0609961 décrit une composition pharmaceutique à libération prolongée comprenant un noyau contenant un agoniste opiacé et un enrobage contenant un polymère insoluble indépendamment du pH, un composé soluble dans un acide à un pH de 1 à 4 et un polymère entérosoluble, à peu près insoluble à un pH de 1 à 4, ladite composition libérant l'opiacé, à l'état stationnaire avec un T. de 4,5 heures ou plus. Le document WO 96/00066 décrit des comprimés de morphine, pour administration orale, à libération contrôlée. Ces comprimés sont obtenus par compression successive de deux compositions : une première composition dite "thérapeutique" obtenue par granulation humide d'un mélange contenant du sulfate de morphine, un ou plusieurs polyoxydes d'alkylène et de la polyvinylpyrrolidone, et une deuxième composition obtenue par granulation humide d'un mélange contenant un polyoxyde d'alkylène, du chlorure de sodium et de l'hydroxypropylméthylcellulose. Le comprimé ainsi obtenu comprend une composition de principe actif enrobée d'une membrane semi-perméable poreuse qui contrôle la vitesse de libération dudit principe actif. Les brevets US 4,861,598, et US 4,970,075 décrivent des compositions pharmaceutiques à libération prolongée pouvant inclure l'oxycodone. Les compositions pharmaceutiques décrites contiennent comme excipients un alcool aliphatique contenant de 10-18 atomes de carbone et une résine acrylique. Dans une composition exemplifiée, 43% d'oxycodone est libéré en une heure et 100% en 5 heures ; dans un autre exemple, 16% d'oxycodone est libéré en une heure et 100% en 9 heures. Les compositions pharmaceutiques de l'art antérieur cité n'enseignent pas l'utilisation d'une matrice à libération prolongée contenant au moins un opioïde pour la fabrication d'une formulation pharmaceutique orale solide sous la forme de comprimé permettant de diminuer les fluctuations de concentrations plasmatiques dudit opioïde. Un objectif essentiel de la présente invention est d'améliorer la gestion de la douleur par l'utilisation de formulations pharmaceutiques d'opioïde à libération prolongée présentant des performances pharmacocinétiques telles que les fluctuations de concentrations plasmatiques d'opioïdes sont fortement réduites. DEFINITIONS Au sens de la présente invention, l'expression " état d'équilibre (steady-state) ", signifie l'état pharmacocinétique stationnaire qui est atteint après des prises répétées de la même forme galénique. Cet état d'équilibre est généralement atteint après 4 à 5 demi-vies du médicament avec des oscillations de concentrations plasmatiques de l'opioïde entre un Cssmax et un Cssmin. L'évaluation en prises répétées permet de mesurer les paramètres habituels de biodisponlbillté (AUCss, CSSmax, Tssmax), mais rend compte également de l'Importance des fluctuations entre les concentrations maximales (CSSmax) et minimales (CSSmin) à l'équilibre. C. ou concentration plasmatique maximale est le pic de concentration représentant le point où la concentration plasmatique est la plus élevée de toute la cinétique. Ce pic est mesuré après une prise d'une dose unique d'un opioïde. 10 T. est la valeur du temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration. Cette valeur est indicative de la vitesse d'absorption d'une substance pharmaceutiquement active. Les paramètres pharmacocinétiques C. et T. sont directement déduits des points 15 expérimentaux. L'administration répétée d'un médicament peut impliquer une certaine accumulation du médicament, ou de ses métabolites, dont l'importance dépend du schéma posologique utilisé. 20 Soit un médicament M, administré par voie orale à une dose D avec un intervalle de temps d'administration T. Le médicament est donné alors que la dose précédente n'est pas encore totalement éliminée, la quantité administrée s'ajoute donc à la quantité non éliminée provenant des doses précédentes (principe de la superposition). Après un certain temps, la quantité de médicament absorbé entre dans un certain équilibre de 25 vitesse avec la quantité de médicament éliminé pendant l'intervalle i ; un état d'équilibre est alors atteint, toute réadministration de produit à intervalle i ne modifiera plus cet état ; les concentrations fluctuent entre une concentration minimale CSSmin et une concentration maximale Cssmax. Lorsque la vitesse d'entrée est parfaitement équilibrée avec la vitesse d'élimination, cet état d'équilibre est représenté par un pseudo-plateau, 30 CSSmax et Cssmin sont alors très proches. Au sens de la présente invention, on entend par �administration orale répétée�, l'administration de la formulation de la présente invention à une dose D avec un intervalle de temps d'administration ti qui est 12 heures ou 24 heures. 2946533 Les paramètres de fluctuation sont calculés selon les équations suivantes: -Fluctuation : (Cmax - Cmin)/Cav 5 Avec Cav la �concentration average�, représentant l'AUC sur l'intervalle de temps divisé par l'intervalle de temps: Cav = AUCT/T -Fluctuation 2 : (Cmax - Cmin)/Cmin =A Le temps de demi-vie TA est l'intervalle de temps nécessaire pour qu'une concentration C d'un médicament dans un liquide biologique ou un tissu atteigne la concentration C/2. L'aire sous la courbe, ASC, ou AUC �Ares under curve�, correspond à l'intégrale de la concentration plasmatique sur un intervalle de temps défini L'ASC s'exprime en masse (mg, g) x litre-1 x heure, est permet la mesure de la biodisponibilité d'un médicament. Au sens de la présente invention, on entend par �profil pharmacocinétique calculé� par le modèle �interpolation-addition�, le profil résultant de l'addition et la superposition toutes les t heures du profil cinétique obtenu chez l'homme après administration unique du produit. La méthode de calcul est soit manuelle, soit automatisée par l'utilisation du logiciel Pharmacocinétique Win Non Lin�, plus particulièrement de l'outil �non parametric superposition� de ce logiciel. De ce � profil calculé � sont issus les �paramètres calculés�: Cssmax: valeur de concentration maximale observée sur le �profil calculé� - Tssmax: valeur du temps correspondant à la concentration maximale observée sur le �profil calculé� - AUCsst valeur calculée par la méthode des trapèzes en prenant les valeurs de temps et concentration du �profil calculé� Cssmin: valeur de concentration minimale observée sur le �profil calculé� - Fluctuation: paramètre calculé à partir des �paramètres calculés�, selon les formules présentées précédemment - Fluctuation 2: paramètre calculé à partir des �paramètres calculés�, selon les formules présentées précédemment Au sens de la présente invention, on entend par profil ayant une �fluctuation réduite�, un profil ayant une fluctuation A calculée inférieure à 50% et pouvant être assimilée au plateau de concentrations que l'on obtiendrait après administration intraveineuse (IV) d'un opioïde. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 représente les profils plasmatiques d'oxycodone à l'état d'équilibre (steadystate) calculés par la méthode � Interpolation-Addition �, des comprimés d'oxycodone dosés à 40 mg conformes à l'invention et des comprimés d' oxycodone du produit de référence Oxycontin� dosés à 40 mg. La figure 2 représente, à l'état d'équilibre (par exemple au jour 4), les profils plasmatiques d'oxycodone calculés par la méthode � Interpolation-Addition � des comprimés d'oxycodone dosés à 40 mg conformes à l'invention et des comprimés d'oxycodone du produit de référence Oxycontin� dosés à 40 mg, sur l'intervalle d'administration (12h) (en l'occurrence les 12 premières heures du jour 4). La figure 3 représente les paramètres fluctuation et fluctuation2 calculés d'après le � profil calculé � après administration toutes les 12 heures des comprimés d'oxycodone dosés à 40 mg conformes à l'invention et des comprimés d'oxycodone du produit de référence Oxycontin� dosés à 40 mg. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Il a été découvert dans le cadre de cette invention que des formulations préparées sous la forme de comprimé matriciel à libération prolongée peuvent être administrées à un humain, une fois par jour, de telle sorte que la concentration plasmatique en opioïde obtenue in vivo à l'état d'équilibre est maintenue, avec une fluctuation réduite, au dessus de 75% de la valeur du Cssmax pendant au moins 8 heures, de préférence plus de 10h et encore plus de préférence de 12 heures jusqu'à 20 heures. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, les formulations préparées sous la forme de comprimé matriciel à libération prolongée peuvent être administrées à un humain, deux fois par jour, de telle sorte que la concentration plasmatique en opioïde obtenue in vivo à l'état d'équilibre est maintenue avec une fluctuation réduite au dessus de 75% de la valeur du Cssmax pendant au moins 10 heures, de préférence au moins 12 heures, c'est-à-dire pendant tout l'intervalle t et encore plus de préférence de 12 heures jusqu'à 20 heures. Les formes à libération prolongée de la présente invention permettent de réduire le nombre de prises journalières en prolongeant la libération du produit selon une prise unique si possible, deux au maximum. Les formes à libération prolongée de la présente invention permettent également d'améliorer le confort du patient et d'éviter, d'une part, un trop grand nombre de prises dans la journée et d'autre part, de réduire le risque d'effets indésirables liés à des pics plasmatiques importants. Un tel résultat n'a jusqu'à présent pas été rapporté avec les formulations de l'art antérieur du type granules ou du type comprimés à action immédiate ou à action retard, en une ou deux prises par jour, car ces formulations ne permettent pas de maintenir avec une fluctuation réduite les limites de concentration plasmatique en opioïde supérieure à 75% de la valeur du Cssmax pendant plus de 8 heures. Selon l'invention, les formulations préparées sous la forme de comprimés matriciels à libération prolongée présentent à l'état d'équilibre, une pharmacocinétique proche de celle d'une perfusion à débit constant (la vitesse d'entrée équilibrant la vitesse d'élimination), avec un minimum de variations dans les concentrations plasmatique en opioïde. Il s'agit donc en diminuant les fluctuations plasmatiques, de diminuer les pics et vallées, et donc de limiter les épisodes de douleurs aigües. D'une manière préférentielle, la présente invention consiste en l'utilisation d'une matrice à libération prolongée à base d'au moins un opioïde ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ladite matrice étant constituée d'au moins un excipient choisi dans le groupe comprenant les polymères retard pH indépendants et/ou insolubles dans l'eau, les excipients minéraux et leurs mélanges, pour la fabrication d'une formulation pharmaceutique à libération prolongée sous forme de comprimé enrobé par un polymère à effet retard libérant ledit opioïde à une vitesse efficace pour procurer pendant 24 heures un effet analgésique après administration orale, répétée, à un humain, une fois par jour, de telle sorte que la concentration plasmatique en opioïde obtenue in vivo à l'état d'équilibre est maintenue avec une fluctuation réduite au dessus de 75% de la valeur du Cssmax pendant au moins 10 heures, de préférence au moins 12 heures et plus particulièrement au moins jusqu'à 20 heures. D'une manière encore plus préférentielle, la présente invention consiste en l'utilisation d'une matrice à libération prolongée à base d'au moins un opioïde ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ladite matrice étant constituée d'au moins un excipient choisi dans le groupe comprenant les polymères retard pH indépendants et/ou insolubles dans l'eau, les excipients minéraux et leurs mélanges pour la fabrication d'une formulation pharmaceutique à libération prolongée sous forme de comprimé enrobé par un polymère à effet retard libérant ledit opioïde à une vitesse efficace pour procurer pendant 24 heures un effet analgésique après administration orale, répétée, à un humain, deux fois par jour, de telle sorte que la concentration plasmatique en opioïde obtenue in vivo à l'état d'équilibre est maintenue avec une fluctuation réduite au dessus de 75% de la valeur du Cssmax pendant au moins 10 heures, préférentiellement 12 heures, c'est à dire pendant tout l'intervalle T. Très avantageusement, l'utilisation des comprimés matriciels à libération prolongée de la présente invention permet d'obtenir à l'état d'équilibre après administration toute les 12 heures des niveaux de concentrations maximales (Cssmax) réduits. Avantageusement, l'utilisation des comprimés matriciels à libération prolongée selon l'invention présente d'une part un paramètre �fluctuation 2� calculé inférieur, à 50%, de préférence inférieur à 25% et d'autre part un paramètre � fluctuation � calculé inférieur à 50%, de préférence inférieur à 25% à l'état d'équilibre après administration répétée toutes les 12h. Encore plus avantageusement, l'utilisation toutes les 12 heures des comprimés matriciels à libération prolongée de la présente invention permet d'observer des variations de concentrations à l'état d'équilibre (différence entre Cssmax et Cssmin) réduites à moins de 30% de la valeur du Cmax, de préférence réduites à moins de 20% de la valeur du Cmax et encore plus préférentiellement réduites jusqu'à environ 14%. Encore plus avantageusement, l'utilisation des comprimés matriciels à libération prolongée de l'invention permettent de diminuer les fluctuations plasmatiques, de diminuer les � pics et vallées �, et donc de limiter les résurgences de la douleur liées à des diminutions de concentrations, voir de limiter les épisodes de douleurs aigües. Grâce aux valeurs de concentrations maximales réduites, l'utilisation de la présente invention toutes les 12 heures permet de diminuer certains effets secondaires tels que nausées, somnolence ou autres effets secondaires cognitifs. L'utilisation des comprimés matriciels à libération prolongée de l'invention présentent une 10 dissolution et une libération d' opioïde de moins de 30% en 4 heures, moins de 80% en 16 heures, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 100 t/min selon la Pharmacopée US, dans un milieu de dissolution constitué de 900mL de milieu aqueux pH6.8, de telle sorte que la Cmax en opioïde, obtenue in vivo, soit atteinte 8 à 14 heures et de préférence 10 à 12 heures après administration unique de la 15 formulation. On parle de matrice ou de comprimé matriciel selon l'invention pour désigner un comprimé dont la structure interne est homogène et identique du centre vers la périphérie du comprimé. Ainsi, les comprimés de la présente invention, sont composés 20 d'un mélange homogène de principe actif sous forme de poudre ou de granules et d'une matrice de compression à base d'au moins un excipient choisi dans le groupe comprenant les polymères retard pH indépendants et insolubles dans l'eau, les excipients minéraux et leurs mélanges. 25 Dans le cadre de la présente invention, on parlera de matrice de compression pour désigner l'ensemble des excipients qui participent à la cohésion du comprimé. Ladite matrice de compression est à la fois insoluble dans l'eau, et possède une certaine perméabilité (matrice hydrophile) ou un réseau poreux (matrice inerte) responsable de la libération progressive de l'actif, qui ne varie pas en fonction des conditions de pH du 30 milieu. Le terme " mélange pour compression " est employé dans la présente demande pour désigner l'ensemble des constituants du comprimé (le ou les principes actifs, granulés ou non et les constituants de la matrice de compression) avant leur compression sous forme de comprimé. Les comprimés conformes à l'invention permettent, une libération prolongée dans le temps du ou des principes actifs contenus dans ladite matrice. Les comprimés conformes à l'invention permettent ainsi une libération du principe actif dans l'organisme dont la durée est supérieure à 8 heures, préférentiellement supérieure à 12 heures, encore plus préférentiellement supérieure à 20 heures. Avantageusement, les comprimés conformes à l'invention sont employés pour la réalisation de formes pharmaceutiques d'opioïdes pouvant être administrées une seule fois par jour (formes once-a-day) ou deux fois par jour. D'une manière avantageuse, la matrice de compression des comprimés conformes à l'invention représentera 50 à 98% en poids du poids total des comprimés, encore plus avantageusement, 85 et 95% en poids du poids total desdits comprimés. Les excipients utilisables seuls ou en mélange dans la constitution de la matrice des comprimés selon l'invention peuvent être de nature organique ; ils appartiennent alors au groupe comprenant les dérivés cellulosiques et notamment la cellulose microcristalline (comme par exemple celle vendue sous le nom de marque Avicel� et l'éthylcellulose , (par exemple celle vendue sous le nom de marque éthylcellulose Aqualon� , les polymères de la famille des acides méthacryliques insolubles dans l'eau et pH indépendants et en particulier les grades Eudragit�RL 12.5, RL PO et RL 100 et RS 12.5, RS PO et RS 100, les dérivés des polyvinylalcools, les polymères des acides lactiques et glycoliques (PLGA) , les amidons, les cires, les dérivés des acétates de polyvinyle, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone et les mélanges de polymères tels que le mélange de cellulose microcristalline et d' acétate de polyvinyle/polyvinylpyrrolidone (80 :20) (vendu sous le nom de marque Kollidon�SR et le mélange de cellulose microcristalline et de [poly (éthylacrylate/ méthylméthacrylate/chlorure de triméthylamonioéthyle méthacrylate) (1:2:0,2)]. D'une manière avantageuse, les polymères retards, insolubles et pH dépendants de la présente invention appartiennent au groupe comprenant les dérivés cellulosiques, le mélange de cellulose microcristalline et d' [acétate de polyvinyle/ polyvinylpyrrolidone (80 :20) (vendu sous le nom de marque Kollidon�SR et le mélange de cellulose microcristalline et de [poly (éthylacrylate/ méthylméthacrylate/chlorure de triméthylamonioéthyle méthacrylate) (1:2:0,2)]. Les excipients de la matrice de compression peuvent également être de nature minérale ; ils appartiennent alors au groupe comprenant les phosphates de calcium (en particulier les phosphates dicalcique ou tricalcique), les silicates d'aluminium et de silicium, et les carbonates de magnésium. La matrice de compression des comprimés selon l'invention peut avantageusement être constituée d'un mélange de plusieurs des excipients mentionnés plus haut. Il peut s'agir du mélange de polymères organiques comme la cellulose microcristalline et de dérivés vinyliques en proportions variables, ou d'un mélange polymère organique + dérivé minéral comme par exemple un mélange silicate de calcium et de silicium + cellulose microcristalline en proportions variables. Les excipients présents dans la matrice de compression des comprimés conformes à la présente invention représentent avantageusement entre 40 et 100% en poids du poids total de ladite matrice, avantageusement 50 à 90% en poids du poids total de la matrice. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la matrice de compression est constituée d'un mélange (1:1) de deux polymères, avantageusement elle est constituée d'un mélange (1:1) de cellulose microcristalline et du mélange [acétate de polyvinyle/polyvinylpyrrolidone en proportion 80:20 (vendus sous le nom de marque Kollidon� SR ou d'un mélange de cellulose microcristalline et de [polyéthylacrylate/ méthylméthacrylate/chlorure de triméthylamonioéthyle méthacrylate dans des proportions (1:2:0,2)]. Avantageusement ces deux polymères représentent chacun une proportion en poids entre 35 et 45% du poids total de ladite matrice de compression. La matrice de compression peut avantageusement, outre les excipients de la matrice de compression contenir un ou plusieurs excipients destinés soit à favoriser le déroulement du processus de compression tels que des agents anti-collage comme la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le Polyéthylène Glycol (PEG) ou le stéarate de calcium, soit à améliorer la cohésion des comprimés lors de la compression, tels que les agents liants utilisés classiquement dans cette fonction, en particulier les amidons, les dérivés cellulosiques, soit des agents de charge, soit des lubrifiants, soit des plastifiants, soit des agents de remplissage, soit des édulcorants soit des colorants. Quand ils sont présents, ces excipients sont utilisés de façon classique à raison de 0,1 à 10 % en poids du poids total de la matrice de compression, préférentiellement de 0,5 à 5 % en poids. 2946533 12` Les opioïdes utilisés dans le cadre de l'invention sont préférentiellement des dérivés et/ou des alcaloïdes de l'opium, naturels ou de synthèse telles que la codéine, la narcéine, la noscapine et leurs sels. Les actifs utilisables selon l'invention appartiennent en outre au groupe comprenant la morphine, ses dérivés et leurs sels et en particulier les 5 morphinènes tels que la pholcodine, la nalorphine, la codéine, la dihydrocodéine, l' hydromorphone, et les morphinanes tels que la buprenorphine, le butorphanol, le dextromethorphane, la nalbufine, la naltrexone, le naloxone, le nalmefene, l'hydrocodone, l'oxymorphone et l'oxycodone et d'une manière générale tous les analogues de la morphine et tous les analgésiques morphiniques, tels que le fentanyle, 10 le tramadol, l'apomorphine et l'étorphine. Le ou les principe (s) actif (s) constituant les comprimés selon l'invention peu (ven) t représenter entre 5 et 70% en poids du poids total du comprimé. Avantageusement le ou les actifs représente (nt) 10 à 50% en poids du poids total du comprimé. Le (s) principe 15 (s) actif (s) peu (ven) t être directement introduit (s) dans le mélange pour compression, monté (s) sur supports (obtention de microgranules) ou granulé (s) par voie humide ou sèche (obtention de granules). Lorsque le ou les principe (s) actif (s) sont présents sous la forme de microgranules, ces 20 microgranules peuvent être obtenus de façon classique par dépôt (montage) du ou des actifs à la surface de supports pharmaceutiquement neutres, tels que des microbilles préfabriquées à base de cellulose ou d'un mélange de sucre et d'amidon et vendues sous le terme "coeurs neutres" ou encore des granulés d'autres excipients, comme le lactose par exemple. Le procédé de dépôt (montage) de l'actif est réalisé de façon 25 classique et connue de l'homme du métier et peut varier en fonction de la nature, de la quantité et de la fragilité du ou des principes actifs à déposer. Ainsi, le dépôt (montage) peut s'effectuer par pulvérisation d'une solution ou suspension du ou des principes actifs à la surface du support neutre ou la pulvérisation du ou des actifs en poudre à la surface du support préalablement humidifié à l'aide d'une solution d'agent liant. 30 Les granules de principe (s) actif (s) peuvent également être obtenus par granulation par voie sèche ou par voie humide du ou des principes actifs d'intérêt, généralement en présence d'au moins un agent liant et d'un liquide de mouillage le cas échéant, selon des techniques, là encore, bien connues de l'homme de l'art. Les granules ainsi obtenus sont 2946533 13' mélangés avec les excipients de la matrice de compression puis le mélange est comprimé. Avantageusement, les granules comportant le ou les principes actifs d'intérêt ont un 5 diamètre permettant l'obtention d'un bon rendement de compression c'est à dire généralement compris entre 100 et 600 pm. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, et lorsque sa granulométrie le permet, le principe actif est mélangé directement avec les excipients constituant la matrice de 10 compression puis le mélange est directement comprimé. Enfin, un autre mode possible de réalisation de l'invention consiste à mélanger le principe actif avec le ou les excipients de la matrice de compression, puis à granuler ce mélange par voie sèche ou humide afin d'obtenir des granules directement 15 compressibles. Avantageusement, la surface totale du comprimé est inférieure à 150 mm2. La présente invention est donc adaptée à la fabrication tant de comprimés faiblement dosés en actif que de comprimés fortement dosés. 20 Selon un mode particulier de l'invention, les comprimés sont pellicules à l'aide d'un enrobage externe que l'homme de l'art saura adapter en fonction des besoins et de la fonction attribuée à cet enrobage. Ainsi, l'enrobage externe peut être appliqué à des fins de protection du principe actif, lorsqu'il s'agit d'un actif labile sensible aux pH faibles du 25 milieu gastrique par exemple, on parlera alors d'enrobage gastrorésistant. Par ailleurs, l'enrobage externe peut être appliqué pour ralentir encore la diffusion du principe actif au travers de la matrice. On pourra utiliser à cette fin, différents grades d'éthylcellulose ou de polymères méthacryliques bien connus de l'homme de l'art. Enfin, l'enrobage externe peut être utilisé pour modifier l'aspect esthétique (texture, couleur) et/ou la palatabilité (sensation en bouche) du comprimé pour le patient. En particulier, on pourra avantageusement utiliser des excipients tels que des dérivés 30 cellulosiques ou des dérivés acryliques bien connus de l'homme de l'art pour masquer le goût du principe actif si nécessaire. Un tel enrobage peut donc être constitué d'un mélange d'un ou plusieurs excipients 5 connus de l'homme de l'art de nature différente, utilisés seuls ou en mélange pour les différentes fonctions énumérées plus haut. Le ou les excipients utilisés pour l'enrobage sont appliqués de façon connue de l'homme du métier en quantité nécessaire pour obtenir la ou les fonctions recherchées. Ces excipients peuvent être appliqués à la surface du comprimé de façon classique par pulvérisation d'une solution ou suspension de l'agent d'enrobage dans un solvant, en turbine perforée ou en lit fluidisé par exemple. 15 Lorsque le polymère d'enrobage du comprimé est un polymère retard, les comprimés enrobés conformes à l'invention peuvent avantageusement subir une phase de maturation dudit polymère d'enrobage afin de garantir sa stabilité physique et chimique. Cette étape est réalisée dans des conditions de température maîtrisée, inférieure à la température de fusion du principe actif pendant un temps contrôlé qui dépend du 20 polymère d'enrobage et qui peut être compris entre 1 minute et plusieurs mois, pour un taux d'humidité relatif de 50 à 99%. Cette étape peut être réalisée en étuve ou en turbine. L'enrobage peut-être réalisé à partir d'une dispersion aqueuse d'éthylcellulose (Aquacoat� ECD-30, FMC) dans une proportion d'éthylcellulose représentant 2 à 5% en 25 poids du poids total des comprimés enrobés. L'actif peut-être mélangé directement dans la matrice de compression ou être mélangé sous forme de granules ou de microgranules préparés au préalable. Cette étape de granulation améliore l'uniformité de teneur des comprimés fabriqués. Elle est réalisée de 30 façon préférentielle en voie humide (aqueuse ou organique) pour les granules ou par dépôt (montage) du principe actif en solution ou en suspension sur supports neutres pour les microgranules. 10 . 15' La compression est réalisée sur machine à comprimer rotative avec station de pré-compression. Les paramètres de compression doivent être choisis pour permettre de générer des comprimés de dureté adaptée à la présente invention. Ainsi, selon l'invention, un mode de réalisation préférée des comprimés matriciels à libération prolongée comprend la formulation suivante: Ingrédients Pourcentage (%)__ Granules 10-50 Opiôide Agent liant 0,1-10 Acétate de polyvinyle/ polyvinylpyrrolidone (80:20) 35-45 Cellulose 35-45 Enrobage 2-5 Polymère microcristalline retard Lubrifiants 0,1-1 Plastifiants 0,1-2 De manière typique, les formulations de la présente invention comprennent un dosage en opioïde compris de 1 à 400 mg, par exemple, 1, 2,5, 5, 10, 15, 25, 40, 50, 60, 80, 120, 160, 200, 300 et 400 mg. Les Figures 1 à 3 et les exemples 1 à 4 qui suivent ont pour but d'illustrer l'invention et 15 ne sauraient en limiter la portée. FIGURES La figure 1 représente les profils plasmatiques d'oxycodone à l'état d'équilibre calculés 20 par la méthode � Interpolation-Addition �, des comprimés d'oxycodone dosés à 40 mg conformes à l'invention et des comprimés d' oxycodone du produit de référence Oxycontin� dosés à 40 mg. La figure 2 représente, à l'état d'équilibre (par exemple au jour 4), les profils plasmatiques d'oxycodone calculés par la méthode � Interpolation-Addition � des 2946533 16' comprimés d'oxycodone dosés à 40 mg conformes à l'invention et des comprimés d'oxycodone du produit de référence Oxycontin� dosés à 40 mg, sur l'intervalle d'administration (12h) (en l'occurrence les 12 premières heures du jour 4) La figure 3 représente les paramètres fluctuation et fluctuation 2 calculés d'après le � profil calculé � après administration toutes les 12 heures des comprimés d'oxycodone dosés à 40 mg conformes à l'invention et des comprimés d'oxycodone du produit de référence Oxycontin� dosés à 40 mg. EXEMPLES 10 Exemple 1: Fabrication de comprimés à base de granules obtenus par qranulation d'oxycodone HCI et de HPMC à 4,87% et d'une matrice de compression constituée d'un mélange (1 :1) de deux excipients ['cellulose microcristalline et (PVA/povidone 80:20)] 1. Préparation des comprimés 1.1. Préparation des granules d'oxycodone Les granules sont obtenus par granulation humide du principe actif (oxycodone HCI ; Mc Farlan Smith, Angleterre) et de hydroxypropylméthylcellulose (HPMC grade Pharmacoat� 606, Brenntag) qui joue le rôle de liant. La granulation est réalisée en lit fluidisé (GCPG-I, Wurster, Glatt, Allemagne) par projection en mode bottom-spray d'une solution du liant (HPMC) sur le principe actif sous forme de poudre. L'oxycodone est introduite dans la cuve du lit fluidisé et mise en sustentation. La solution liante est pulvérisée sur la poudre qui s'agglomère pour former les granules. L'eau est éliminée progressivement par évaporation puis à l'issue d'une étape finale de séchage. L'étape finale de séchage en étuve (16 heures à 60°C est réalisée pour obtenir une teneur en eau finale acceptable (inférieure à 6%). Les proportions d'HPMC et d'oxycodone figurent dans le tableau 1.30 Tableau 1 Ingredients Pourcentage[%] Oxycodone HCI 95.13 HPMC (Pharmacoat� 606) 4.87 Eau purifiée -- Total 100.0 1.2. Préparation de la matrice de compression Un pré-mélange de cellulose microcristalline (Avicel(� PH102, FMC) et silice précipitée 10 (Syloïd�244, Keyser & Mc Kay) est réalisé en mélangeur cubique (AR401, Erweka) pendant 2 min à 40 rpm. Le mélange polyvinylacétate/povidone (80:20) (Kollidon� SR, BASF) et les granules d' oxycodone préparés comme décrit à l'étape 1.1 sont ajoutés au pré-mélange et l'homogénéisation est réalisée en mélangeur cubique pendant 15 minutes à 40 rpm. Enfin le lubrifiant (stéarate de magnésium, Quimdis) destiné à limiter 15 le collage et les frictions en compression est ajouté au mélange précédent selon les paramètres de mélange : 5 minutes à 40 rpm. La quantité de granules d'oxycodone utilisés est déterminée de manière à fabriquer des comprimés dosés à 40 mg d' oxycodone. Les proportions de chacun des excipients sont récapitulées dans le tableau 2. Tableau 2 Ingredients Pourcentage [%] Masse (mg/comprimé) Granules d'Oxycodone 19.83 44.62 Kollidon� SR 39.74 89.40 Avicel� PH 102 39.73 89.40 Syloïd� 244 0.20 0.45 Stéarate de Magnesium 0.50 1.13 Total 100.00 225.00 17 20 .3. Compression L'étape de compression du mélange final obtenu à l'étape précédente est réalisée sur une presse à comprimer (PR-12), Sviac) sous une force de compression de 35 kN avec des poinçons oblongs de 11 mm x 5 mm. La compression s'effectue de manière conventionnelle sans que ni le mélange pour compression, ni les outils de compression ne soient soumis à une étape de chauffage avant ou pendant l'étape de compression proprement dite. 1.4. Profil de dissolution des comprimés obtenus selon l'exemple 1 Les comprimés obtenus selon l'exemple 1 sont pratiquement insolubles en milieu aqueux, même acide : au terme des essais de dissolution (sur 24 h) les comprimés demeurent intacts au fond du vase de dissolution, à la fois en milieu tamponné à pH 6,8 et en milieu acide pH 1,2. 2. Méthode de dissolution La mesure de dissolution des comprimés obtenus selon l'exemple 1 s'effectue dans 900 mL de milieu de dissolution tamponné à pH 6,8, (phosphate monopotassique / phosphate disodique) selon la méthode de la palette tournante avec une vitesse de rotation des pales de 100 rpm ("type Il paddle apparatus" conforme à la pharmacopée américaine USP 24). Le milieu de dissolution est analysé en continu par chromatographie (HPLC) par détection en UV. Pour chaque échantillon la mesure est effectuée sur au moins trois cuves. De façon surprenante on observe que les comprimés selon l'invention bien qu'ils soient insolubles ont tout de même la capacité de libérer l'actif qu'ils contiennent de façon prolongée, c'est-à-dire pendant des périodes supérieures à 8 heures préférentiellement supérieures à 12 heures plus préférentiellement encore, supérieure à 20 heures. 18 Exemple 2 : Fabrication de comprimés à base de qranules obtenus par qranulation d'oxycodone et d'HPMC à 6,46 % et d'une matrice de compression constituée d'un mélanqe (1 :1) de deux excipients (cellulose microcristalline et PVA/povidone 80:20) Dans cet exemple, la demanderesse a cherché à connaître l'influence de la quantité de liant utilisé lors de l'étape de granulation sur le profil de dissolution des comprimés. L'étape de granulation est identique à celle décrite pour la réalisation des comprimés 10 conformes à l'exemple 1, à ceci près que la quantité de liant (HPMC, Pharmacoat� 606) est cette fois de 6,46 % en poids du poids total des granules. La composition de ces granules est récapitulée dans le tableau 3. Tableau 3 Ingredients Pourcentage [%] Masse (g/lot) Oxycodone HCI 93.54 590.5 HPMC (Pharmacoat� 606) 6.46 40.8 Eau purifiée -- 483.9 Total (sec) 100.0 631.3 Les étapes de mélange et de compression sont ensuite réalisées exactement selon les mêmes paramètres que dans l'exemple 1 selon la même formule qualitative et quantitative. Le profil de dissolution de ces comprimés est ensuite déterminé comme décrit dans l'exemple 1. La quantité de liant utilisée a peu d'influence sur la cinétique de libération qui s'étend sur 24 h. 25 Exemple 3 : Comprimés obtenus selon l'exemple 2 pelliculés à l'aide d'un enrobaqe externe d'Aquacoat� ECD-30 (Ethylcellulose) Dans cet exemple, l'influence d'un enrobage externe appliqué sur des comprimés d'oxycodone obtenus conformément à l'exemple 2 est évaluée. Là encore, aucune étape 15 20 de du mélange pour compression ou des outils de compression n'a été réalisée avant ou pendant la compression proprement dite. 1. Préparation des comprimés 1.1. Sous-enrobage Préalablement à l'enrobage par le polymère proprement dit, une étape de sous-enrobage est réalisée sur les comprimés de l'exemple 2. Cette sous-couche est destinée à améliorer l'état de surface des comprimés. Elle est constituée d'un mélange d'HPMC (Pharmacoat� 603), d'un agent anti-mousse (Siméthicone, Dow Corning), d'un lubrifiant (talc micronisé, Luzenac (Univar) et d'un agent anti-statique (Syloid� 244, Keyser & McKay) de telle sorte que l'HPMC représente un gain en poids de 3% par rapport au poids total des comprimés nus. Les proportions de chacun des excipients figurent dans le tableau 4. Tableau 4 Ingrédients Pourcentage [%] Masse (mg/comprimé) Comprimés 95.96 227.00 HPMC (603) 2.88 6.81 Simethicone (poids 0.01 0.02 sec) Talc 0.86 2.03 Syloïd� 244 0.29 0.69 Eau purifiée** N/A N/A Total (sec) 100.00 234.5 **Note: l'eau est éliminée durant le procédé ; N/A: Non Applicable Ce sous-enrobage est réalisé de manière classique en turbine perforée (Trislot).20 .2. Enrobage L'enrobage proprement dit des comprimés préalablement sous-enrobés est également réalisé en turbine perforée (Trislot). L'enrobage est réalisé à partir d'une dispersion aqueuse d'éthylcellulose (Aquacoat� ECD-30, FMC) avec une proportion d'éthylcellulose représentant 2,87% en poids du poids total des comprimés enrobés. La proportion des différents excipients figure dans le tableau 5. Là encore, aucune étape spécifique de chauffage des comprimés n'est réalisée avant ou pendant l'application du sous-enrobage ou de l'enrobage proprement dit. Tableau 5 Ingrédients Pourcentage [%] Comprimés 95.75 Aquacoat� ECDû30 (sec) 2.87 Dibutyl sebacate 0.69 Talc 0.52 Syloïd� 244 0.17 Eau purifiée** N/A Total (sec) 100.00 **Note: l'eau est éliminée pendant le procédé; N/A: Non Applicable Exemple 4 : Etude Pharmacocinétique 1. Etude de Pharmacocinétique chez le volontaire sain Les comprimés dosés à 40 mg fabriqués selon l'exemple 3 sont également testés in vivo afin de déterminer le profil plasmatique de l'oxycodone chez des volontaires sains 25 auxquels on a administré une dose desdits comprimés. 21 20 Une étude pharmacocinétique est réalisée sur 12 volontaires sains mâles et femelles à jeun séparés en deux demi-groupes. Chaque demi-groupe reçoit successivement les deux traitements (comprimés de l'invention et produit de référence) après une période intermédiaire sans administration (�wash-out �). Le produit de référence utilisé dans cette étude est l'Oxycontin�, comprimé d' oxycodone à libération prolongée administrable à raison de deux prises par jour, également dosé à 40 mg. Les concentrations plasmatiques (exprimés en ng/ml) pour la mesure de l'évolution des concentrations sanguines d'oxycodone dans le sang ont été déterminés au moyen de prélèvements sanguins aux temps suivants : avant administration (t=0), puis à 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36 et 48h après administration du produit (comprimé de l'invention ou produit de référence selon la randomisation). Les concentrations plasmatiques d'oxycodone ont été mesurées après administration unique d'une dose orale chez 12 sujets sains. Les paramètres pharmacocinétiques résultants sont résumés dans le tableau 6. Tableau 6 Paramètres Test (invention) (n=12) Référence Oxycontin� (n=12) Moyenne CV% Moyenne CV% C. (ng/mL) 34.412 20 53.129 25.0 Tmax (heures) 10.0 16.6 3.00 34.3 AUCt (ng h/ mL) 667.109 16.9 611.848 21.9 AUC. (ng h/ mL) 679.846 17.1 614.960 21.7 AUCt,. (%) 98.17 1.7 99.48 0.3 Ke, (hours-') 0.1154 24.0 0.1561 16.4 T112 eI (hours) 6.39 28.0 4.56 17.2 2946533 23 ` Note : Pour les valeurs de Tmax, c'est la médiane qui est indiquée ; CV : Coefficient de variation en % ; Ke, : constante d'élimination ; T12 e,: demi-vie d'élimination Les deux produits sont bioéquivalents sur le paramètre AUC. 2. Etude in silico : simulation de la pharmacocinétique à l'état d'équilibre par � interpolation-addition � à partir des résultats de la dose unique. On compare la biodisponibilité calculée du comprimé selon l'exemple 1 à celle d'une formulation d'oxycodone de référence (OxyContin� dosé à 40 mg), après calcul des 10 profils à l'état d'équilibre de chacun des volontaires à partir de leur propre profil à dose unique (simulation d'une dose répétée de 4 jours chez 12 volontaires sains). Le profil moyen, les paramètres moyens sont donc la moyenne des profils individuels et des paramètres individuels. Ainsi, la variabilité inter-individuelle est prise en compte dans le calcul. 15 Les paramètres pharmacocinétiques calculés à l'état d'équilibre de l'oxycodone sont rassemblés dans le tableau 7 qui suit : Tableau 7 OxyContin� 40mg à l'état Oxycodone Test (invention) d'équilibre (calculé) 40mg à l'état d'équilibre (calculé) Paramètre Min - Max Paramètre Min - Max moyen moyen Cssmax (ng/ml) 74.25 62 - 121 62.7 48 - 79.5 Cssmin (ng/ml) 29.3 21.9 - 41.7 50.7 36.7 - 65.5 Fluctuation 2 156.6 105.7 - 218.7 24.1 12.8 - 43.7 (%) Fluctuation (%) 87.9 66.6 -117.2 21.4 12.1 - 37 Cav (ng/ml) 51.2 39.4 - 79.2 56.5 43.4 - 69.6 AUCsst 614.6 472.4 - 950.4 678.4 520.9 - 835.7 (ng/ml.h) Cssmax- 60.5 54.3 - 65.5 19.1 14.4 - 30.4 5 Cssmin (ng/ml) 3. Bioéquivalence in silico : Bioéquivalence effectuée à partir des paramètres individuels calculés Ratio 90% Confidence interval AUCt 113.3 105.3 -121.9 Fluctuation 2 14.34 11.84 -17.35 Fluctuation 22.53 19.08 û 26.6 La formulation de l'invention et la référence sont bioéquivalentes sur le paramètre d'aire sous courbe, il n'y a donc pas de perte de produit pour une même dose administrée, En revanche, les paramètres � fluctuation � et � � présentent un ratio par rapport à la référence respectivement de 14.3% et 22.5%, soit une réduction de 85% et 77%. Conclusion 10 Sur le plan pharmacocinétique, les caractéristiques de la présente invention ont permis de mettre en évidence les avantages suivants : - Réduction des valeurs de concentrations maximales à l'état d'équilibre, tout en conservant les mêmes AUC (même biodisponibilité) 15 - Diminution des fluctuations à l'état d'équilibre (paramètres fluctuation et fluctuation 2,, différence entre Cssmax et Cssmin) - Maintien des concentrations au dessus de la valeur 75% du Cssmax pendant un intervalle de temps augmenté. 20 Sur le plan clinique, les caractéristiques de libération des formes galéniques d'une substance pharmaceutiquement active ont permis de découvrir les avantages suivants : - maintien de concentrations plasmatiques efficaces et quasi constantes à l'état d'équilibre (pratiquement sans fluctuation ni fluctuation 2) lors d'un • 2946533 25° traitement chronique, avec des prises répétées de la forme galénique de la présente invention toutes les 12 heures. - Maintien des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre à un niveau réduit, limitant ainsi l'apparition d'effets secondaires tels que nausées, 5 somnolence ou autres effets secondaires cognitifs. - Limitation des � pics et vallées � ou � peak and through �, avec limitation de l'apparition de douleurs résurgentes liées aux concentrations plasmatiques, et limitation des épisodes de douleurs aigües. 10 REVENDICATIONS1. Utilisation d'une matrice à libération prolongée à base d'au moins un opioïde ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ladite matrice étant constituée d'au moins un excipient choisi dans le groupe comprenant les polymères retard pH indépendants et/ou insolubles dans l'eau, les excipients minéraux et leurs mélanges, pour la fabrication d'une formulation pharmaceutique à libération prolongée sous forme de comprimé enrobé par un polymère à effet retard libérant ledit opioïde à une vitesse efficace pour procurer pendant 24 heures un effet analgésique après administration orale, répétée, à un humain, une fois par jour, de telle sorte que la concentration plasmatique en opioïde obtenue in vivo à l'état d'équilibre est maintenue avec une fluctuation réduite au dessus de 75% de la valeur du Cssmax pendant au moins 10 heures, de préférence plus de 10h et encore plus préférentiellement de 12 heures jusqu'à 20 heures. 2. Utilisation d'une matrice à libération prolongée à base d'au moins un opioïde ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ladite matrice étant constituée d'au moins un excipient choisi dans le groupe comprenant les polymères retard pH indépendants et/ou insolubles dans l'eau, les excipients minéraux et leurs mélanges, pour la fabrication d'une formulation pharmaceutique à libération prolongée sous forme de comprimé enrobé par un polymère à effet retard libérant ledit opioïde à une vitesse efficace pour procurer pendant 24 heures un effet analgésique après administration orale, répétée, à un humain, deux fois par jour, de telle sorte que la concentration plasmatique en opioïde obtenue in vivo à l'état d'équilibre est maintenue avec une fluctuation réduite au dessus de 75% de la valeur du CSSmax pendant au moins 10 heures et de préférence au moins 12 heures.30 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée par des niveaux de concentrations maximales (Cssmax) réduits, obtenus à l'état d'équilibre après administration toute les 12 heures. 4. Utilisation selon la revendication 2 ou 3, caractérisée par un paramètre �� calculé inférieur, à 50%, de préférence inférieur à 25% et par un paramètre �fluctuation� calculé inférieur à 50%, de préférence inférieur à 25% à l'état d'équilibre, obtenus après administration répétée toutes les 12h. 10 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée par des variations de concentrations à l'état d'équilibre réduites à moins de 30% de la valeur du Cmax, de préférence réduites à moins de 20% de la valeur du Cmax et encore plus préférentiellement réduites jusqu'à environ 14% de la valeur du Cmax, obtenues après administration répétée toutes les 12h. 15 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée par une diminution des fluctuations plasmatiques et des �pics et vallées�, par une limitation des résurgences de la douleur liées à des diminutions de concentrations et par une limitation des épisodes de douleurs aigües. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée par une diminution de certains effets secondaires tels que nausées, somnolence ou autres effets secondaires cognitifs. 25 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'opioïde est choisi dans le groupe comprenant la codéine, la narcéine, la noscapine, la morphine, la pholcodine, la nalorphine, la 20dihydrocodéine, l'hydromorphone, la buprenorphine, le butorphanol, le dextromethorphane, la nalbufine, la naltrexone, le naloxone, le nalmefene, l'hydrocodone, l'oxymorphone et l'oxycodone, le fentanyle, le tramadol, l'apomorphine et l'étorphine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'opioïde est le sulfate de morphine. 10. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'opioïde est le chlorhydrate d'oxycodone. 11. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'opioïde est le l'hydromorphone. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les polymères retards pH dépendants et/ou insolubles dans l'eau sont choisis dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques, les polymères de la famille des acides méthacryliques, les dérivés des polyvinylalcools, les polymères des acides lactiques et glycoliques (PLGA) , les amidons, les cires, les dérivés des acétates de polyvinyle, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone et leurs mélanges. 13. Utilisation selon la revendicationl2, caractérisée en ce que les polymères de la famille des acides méthacryliques sont choisis dans le groupe comprenant les grades Eudragit� RL 12.5, RL PO et RL 100 et RS 12.5, RS PO et RS 100. 14. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que les polymères retards, insolubles et/ou pH dépendants sont un mélange de cellulose microcristalline et d'acétate de polyvinyle/ polyvinylpyrrolidone (80 :20). 15. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que les polymères retards, insolubles et/ou pH dépendants sont un mélange de cellulose microcristalline et de poly (éthylacrylate/ méthylméthacrylate/chlorure de triméthylamonioéthyle méthacrylate) (1:2:0,2). 10 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les excipients minéraux sont choisis dans le groupe comprenant les phosphates de calcium, en particulier les phosphates dicalcique ou tricalcique, les silicates d'aluminium et de silicium, et les carbonates de 15 magnésium et leurs mélanges. 17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les excipients présents dans la matrice de compression des comprimés représentent avantageusement entre 40 et 100% en poids du 20 poids total de ladite matrice, avantageusement 50 à 90% en poids du poids total de la matrice. 25