Brevet FR2942225A1 — publié le 20100820

Variété I du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen- 3-yl sulfamate de granulométrie réduite La présente demande concerne un polymorphe du composé 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (ou sulfamic acid 6,7,8,9,10,11-hexahydro-6-oxobenzo[b]cyclohepta[d]pyran-3-yl ester ou composé 1), appelé ultérieurement variété I du composé 1, de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm et substantiellement dépourvu d'hétérogénéité. L'invention concerne également la préparation de cette forme polymorphique, son utilisation comme principe actif, et plus particulièrement comme principe actif pour le traitement de certains cancers. L'invention concerne en outre les compositions pharmaceutiques contenant le composé 1 de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm. Le composé 1 de structure : O est décrit dans le brevet EP 880514. De nos jours, une attention croissante est portée à ce composé pour son activité inhibitrice des sulfatases et les applications thérapeutiques qu'elle implique, comme le décrivent L.W. Woo, et al. dans Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. L'inhibition de la stéroïde-sulfatase, l'enzyme responsable de l'hydrolyse des stéroïdes sulfates, représente par exemple un nouveau traitement prometteur chez les patientes post-ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant (Clin. Cancer Res. 2006 ; 12(5)). La forme succinctement décrite par Woo et appelée ultérieurement variété I donne des bandes d'absorption caractéristiques en infrarouge. La demanderesse a obtenu des monocristaux de taille et de qualité convenables pour une caractérisation complète de sa structure. Les cristaux obtenus dans l'art antérieur ne permettent pas une bonne biodisponibilité et leur préparation n'est pas transposable à l'échelle industrielle. Par ailleurs, la demanderesse a obtenu des cristaux du composé 1 par un procédé 25 industriel. Leur observation au microscope permet d'observer une opacification 2942225 -2- progressive du cristal à partir d'environ 140-145° C. Le phénomène n'est pas réversible : le cristal ne retrouve pas son aspect initial après refroidissement lent ou rapide. En DSC, un phénomène endothermique correspondant à une transition solide-solide est observé dès 140° C. Un deuxième pic endothermique est observé à 170° C 5 correspondant à la fusion de la variété I non transformée. Un troisième pic endothermique est observé à 180° C. Ce troisième pic correspond à la fusion d'une autre forme polymorphique générée lors de la transition solide-solide. Par diffraction RX sur poudre réalisée sur le composé successivement chauffé à 160° C puis refroidi à une température comprise entre 18 et 25° C, des pics additionnels à ceux 10 caractéristiques de la variété I du composé 1 sont observés, ces pics correspondant à une autre forme polymorphique générée lors du chauffage. Ainsi, les cristaux obtenus dans des conditions industrielles présentent des hétérogénéités détectées par DSC et/ou par diffraction RX sur poudre après chauffage à 160° C, hétérogénéités qui permettent la germination et la croissance d'une autre 15 forme cristalline lors du chauffage du composé, rendant le produit peu stable au chauffage. Par hétérogénéités on entend ici des défauts dans ou sur les cristaux y compris les macles ou le polytypisme qui peuvent être détectés par un microscope optique conventionnel ou équipé d'un dispositif de lumière polarisée et/ou par analyse 20 enthalpique différentielle et/ou par diffraction X sur poudre et/ou par microscopie Raman confocale. La présence de telles hétérogénéités dans les cristaux peut ainsi engendrer de nombreux problèmes lors du stockage du principe actif, ou lors des processus de fabrication de comprimés, de gélules, de crèmes, ou d'autres formes galéniques. Par exemple, un stress en humidité relative peut engendrer des comportements inacceptables pour un ingrédient pharmaceutiquement actif. De plus, comme l'a montré Y. Mnyukh dans Fundamentals of solid-state phase transitions, ferromagnetism and ferroelectricity (2001), les défauts peuvent pré-coder une transition solide û solide via un mécanisme de germination û croissance. Or, pour un développement clinique de cette molécule il est nécessaire de choisir une forme cristalline, parvenir à son obtention dans des conditions industrielles, des facteurs clés étant sa stabilité thermique et sa biodisponibilité. Le problème technique que se propose de résoudre la demanderesse est donc de fournir une forme stable et biodisponible du composé 1 dans des conditions utilisables à l'échelle industrielle. 2942225 -3- L'homme de l'art sait que le traitement visant à la réduction de la taille des particules par traitement mécanique peut introduire : des défauts, des contraintes résiduelles dans les phases cristallisées, une transition polymorphique, une amorphisation partielle ou totale, éventuellement associée à une dégradation chimique (Jet-Milling ; from a 5 particle perspective Predicting particle Fracture based on mechanical material properties Onno M. de Vegt ; PhD thesis University of Groningen ; 19 October 2007 ; Garnier, S.; Petit, S.; Mallet, F.; Petit, M.-N.; Lemarchand, D.; Coste, S.; Lefebvre, J.; Coquerel, G., Influence of ageing, grinding and preheating on the thermal behaviour of a-lactose monohydrate. lnt. J. Pharm. 2008, 361, 131-140). 10 De façon très inattendue, la demanderesse a trouvé à présent qu'un traitement approprié du composé 1 obtenu dans des conditions industrielles, visant à réduire la taille des particules peut produire la variété I de composé 1 avec une granulométrie compatible avec la formulation du composé actif tout en réduisant de façon concomitante la concentration en hétérogénéités dans les cristaux, fournissant ainsi 15 une forme stable et biodisponible du composé 1 dans des conditions utilisables à l'échelle industrielle. Les analyses en DSC et en diffraction RX sur poudre telles que décrites dans la partie expérimentale permettent de mettre en évidence que la variété I ainsi obtenue a une stabilité accrue. Ainsi, cette variété I de faible granulométrie, objet de l'invention, peut être caractérisée 20 par différentes méthodes analytiques telles la diffraction RX sur poudre, l'analyse calorimétrique différentielle (DSC), la spectroscopie Raman, la spectroscopie infrarouge ou la RMN du solide. Description des figures : Figure 1 : Diffractogramme RX sur poudre calculé de la variété I du composé 1 25 Figure 2 : Diffractogramme RX sur poudre expérimental de la variété I du composé 1 Figure 3 : Thermogramme DSC de la variété I du composé 1 Figure 4 : Spectre IR de la variété I du composé 1 Figure 5 : Spectre RMN du solide de la variété I du composé 1 La variété I du composé 1 peut être caractérisée par diffraction RX sur poudre avec un 30 diffractogramme ayant notamment des pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement � 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0. 2942225 -4- Les angles (°2 thêta) avec une incertitude de � 0,1°2 thêta représentent l'angle de réflexion selon la Loi de Bragg c'est-à-dire l'angle d'incidence du faisceau de rayon X sur l'échantillon. La variété I du composé 1 avant réduction de la taille des particules peut être 5 caractérisée par une analyse RX sur monocristal. La variété I du composé 1, de granulométrie réduite, peut être caractérisée par un diffractogramme RX sur poudre (Figure 2). La variété I du composé 1, comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un thermogramme DSC (Figure 3). 10 La variété I du composé 1, comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un spectre infrarouge (Figure 4). La variété I du composé 1, comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un spectre RMN du solide (Figure 5). La déposante propose donc la variété I du composé 1 obtenue par un traitement 15 approprié afin d'obtenir une granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm. La présente invention présente de nombreux avantages, en particulier : ^ stabilité accrue, ^ biodisponibilité. La présente invention a donc pour objet un composé polymorphe du 6-oxo- 20 6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm, et présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19, 0. Préférentiellement, le composé selon l'invention a une granulométrie comprise entre 1 25 et 15 pm. Plus préférentiellement, le composé selon l'invention a une granulométrie comprise entre 3 et 7 pm. Encore plus préférentiellement le composé selon l'invention a une taille de 5 pm � 1 pm. -5- De manière préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,7 ; 19,0 ; 22,5. Préférentiellement également, le composé tel que défini ci-dessus présente par diffraction des rayons X sur poudre réalisé après chauffage à 160° C puis retour à température comprise entre 18 et 25° C les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à � o,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0 sans pics additionnels correspondant à la forme générée pendant le chauffage à 160° C. De manière très préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente en DSC avec une rampe de température de 5° C.min-' un pic endothermique de fusion à 170° C � 5° C et un pic endothermique à 180° C � 2° C étant entendu que le pic à 180° C représente au maximum 10 % de l'enthalpie échangée lors de la fusion à 170° C. De manière très préférentielle également, le composé tel que défini ci-dessus ne présente pas en DSC d'évènement endothermique entre 140 et 155° C. De manière encore plus préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente par spectroscopie infrarouge, les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à � 5 cm-1 : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 891 ; 798 ; 733 ; 679 ; 455 ; et plus préférentiellement encore les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à � 5 cm-1 : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 2928 ; 2858 ; 1690 ; 1605 ; 1454 ; 1385 ; 1261 ; 1188 ; 1126 ; 941 ; 891 ; 853 ; 798 ; 733 ; 679 ; 598 ; 544 ; 455. Selon une variante, l'invention concerne un composé tel que défini ci-dessus comme médicament. Le composé selon l'invention peut être formulé dans des compostions pharmaceutiques diverses. Dans le cas d'une forme solide, il peut s'agir par exemple de poudre, de granules, de comprimés, de gélules, de liposomes ou de suppositoires. Dans le cas d'une forme liquide, il peut s'agir par exemple, de solutions, d'émulsions, de suspensions ou de sirops. L'administration du composé selon l'invention pourra se faire par exemple par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée et notamment sous forme de gélule, de comprimé, de patch ou de crème. Des supports ou excipients appropriés peuvent être, par exemple, la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la croscarmellose de sodium, la polyvinyl-polypyrrolidone (ou 2942225 -6- crospovidone), la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, la méthylcellulose, le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'huile végétale 5 hydrogénée, le laurylsulfate de sodium, le phosphate de calcium, les sucres, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cire, ou encore l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, avec ou sans eau. Ces supports, ajoutés au principe actif, ont pour fonction d'être : 10 - des diluants, tels que le mannitol, le lactose, l'amidon, la carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine ; - des désintégrants, tels que l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone ; - des liants, tels que la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon 15 prégélatinisé, ou la méthylcellulose ; - des agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale, ou le talc ; - des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée ; - des agents de solubilisation, tels que le polyéthylène glycol, le macrogol, le 20 polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, ou la polyvinylpyrrolidone ; - des surfactants (ou tensioactifs) tels que le laurylsulfate de sodium. La composition selon l'invention, peut être formulée dans une gélule contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 6 à 13 %); 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 65 à 92 %; très préférentiellement 85 à 90 %); 0 à 30 % de 25 désintégrant (préférentiellement 0 à 22 %; très préférentiellement 0 %); 0 à 5 % de tensioactif (préférentiellement 0 %); 0 à 5 % d'agent de solubilisation (préférentiellement 0 %); 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,9 à 1,4 %); 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,6 à 2,8 %). Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon 30 de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le laurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium. 2942225 -7- La composition selon l'invention, peut également être formulée dans un comprimé contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 7 à 15 % et très préférentiellement 10 à 15 %) ; 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 34 à 89 % et très préférentiellement 70 à 85 %) ; 0 à 40 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 5 20 % et très préférentiellement 3 à 5 %) ; 0 à 8 % de liant (préférentiellement 2 à 5 %) ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,5 à 1,4 %) ; 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,5 à 2,8 %). Les excipients préférés pour formuler ces comprimés sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate 10 d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de magnésium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium. Selon une variante, l'invention concerne une composition pharmaceutique 15 comprenant, à titre de principe actif, le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable ; préférentiellement, le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 1 et 15 pm ; plus préférentiellement 20 entre 3 et 7 pm et plus préférentiellement encore le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une taille de 5 pm � 1 pm. Préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, comprend à titre de principe actif, le composé 1 de variété I tel que défini précédemment. 25 Très préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est une gélule ; et plus préférentiellement encore une gélule comprenant 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 30 % de désintégrant ; 0 à 5 % de tensioactif ; 0 à 5 % d'agent de solubilisation ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement; et 0,5 à 3 % de lubrifiant. 30 Très préférentiellement également, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est un comprimé, et plus préférentiellement encore un comprimé comprenant 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 40 % de désintégrant ; 0 à 8 % de liant ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 3 % de lubrifiant. 2942225 -8- Des voies de synthèse du composé 1 sont envisagées dans l'art antérieur, comme décrites dans le brevet EP 880514 ou par L.W. Woo, et al. dans Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. A présent, la demanderesse a trouvé que ce composé peut-être synthétisé en deux 5 étapes chimiques. La première étape consiste à condenser dans un acide fort (tel que l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide méthanesulfonique) de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, l'intermédiaire 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(71-!)-one est isolé par précipitation à l'aide d'un mélange alcool/eau (par exemple par addition d'éthanol puis d'eau). Dans une 10 deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en chlorure de sulfamoyle, par action de l'acide formique, puis condensé sur l'intermédiaire précédent dissout dans un solvant tel que le DMA. Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par un solvant organique (de préférence le 2-méthyltétrahydrofurane : MeTHF), et le composé 1 brut est alors précipité de la 15 phase organique par addition d'un antisolvant (de préférence le méthylcyclohexane). Enfin le composé 1 pur est obtenu par recristallisation du produit brut par dissolution à chaud dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle et précipitation par addition d'un antisolvant (de préférence le méthylcyclohexane). Par conséquent, l'invention a également pour objet le procédé de préparation du 20 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : condensation de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol dans un acide fort, isolation de la 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one 25 ainsi obtenue par précipitation à l'aide d'une mélange alcool / eau, condensation de la 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one avec du chlorure de sulfamoyle dans un solvant aprotique, recristallisation du produit brut obtenu par dissolution à chaud dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle et addition d'un antisolvant tel que le méthylcyclohexane. 30 Le composé selon l'invention, tel que décrit précédemment, est obtenu à partir du composé 1 sous forme de variété I par un traitement visant à réduire la taille des particules. 2942225 -9- Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé selon l'invention tel que décrit précédemment, à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de la taille des particules. 5 Préférentiellement, la taille des particules est réduite par micronisation. Préférentiellement également, la taille des particules est réduite par broyage humide avec un solvant organique non protique. L'invention concerne enfin l'utilisation d'un composé selon l'invention tel que décrit précédemment pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers, 10 préférentiellement les cancers hormono-dépendants, et préférentiellement également, les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire. La partie expérimentale suivante est présentée pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doit en aucun cas être considérée comme une limite à la portée de l'invention. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et 15 scientifiques utilisés dans la présente demande ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient l'invention. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence. PARTIE EXPERIMENTALE 20 1. PRÉPARATION DU COMPOSÉ 1 VARIÉTÉ I 1.1 Exemple 1 : Synthèse du composé 1 Exemple 1 : La première étape consiste à condenser dans l'acide méthanesulfonique de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, la réaction est menée à 25° C pendant 4 heures. L'intermédiaire 3-hydroxy-8,9,10,11- 25 tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6( 7H)-one ainsi formé précipite par addition d'éthanol puis d'eau puis est isolé par filtration, séché sous vide à 60° C, on obtient un rendement de 78 %. Dans une deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en chlorure de sulfamoyle par action de l'acide formique, puis condensé sur l'intermédiaire précédent dissout dans le N,N- 30 diméthylacétamide (DMA). Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par du 2-méthyltétrahydrofurane (2-MeTHF). Le composé 1 brut est alors obtenu par filtration du précipité obtenu par addition de méthylcyclohexane dans la phase organique. Enfin, -10- le composé 1 pur est obtenu par recristallisation du produit brut par dissolution à chaud dans l'acétone et précipitation par addition de méthylcyclohexane (l'addition de l'antisolvant méthylcyclohexane ayant pour but principal un gain de rendement). Le composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 65 %, et présenté ci-après. L'exemple 1 ainsi obtenu peut subir un traitement approprié visant à réduire la taille des particules tel que la micronisation (exemple 2) ou le broyage humide (exemple 3). 1.2 Exemple 2 : Micronisation La micronisation est réalisée en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé à une température comprise entre 18 et 25° C. Les caractéristiques de l'air comprimé utilisé 10 sont les suivantes : - CO : 0,5 p : L'exemple 2-2 est ainsi obtenu avec un rendement de 98 % et présenté ci-après. Exemple 2-3 : Variété I du composé 1 de granulométrie 9 pm 150 g de composé 1 (exemple 1) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 50 psi, une pression du microniseur de 60 psi et une vitesse d'alimentation de 15 kg.h-l. L'exemple 2-3 est ainsi obtenu avec un rendement de 98 %. Exemple 2-4 : Variété I du composé 1 de granulométrie 15 pm 39 g de composé 1 (exemple 1) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 30 psi, une pression du microniseur de 10 psi et une vitesse d'alimentation de 40 g en 15 minutes. L'exemple 2-4 est ainsi obtenu avec un rendement de 74 %. 1.3 Exemple 3 : Brovacie humide 0,69 g de composé 1 (exemple 1) sont broyés avec 0,068 g de méthylcyclohexane dans un broyeur à billes Fritsch type planétaire modèle P4. Les paramètres du broyage humide sont : 7 billes en agate de 10 mm de diamètre, un couple de broyage S2 (vitesse de rotation du disque) - w (vitesse de rotation des flacons) de 100 - 100 rpm, une durée de 12 heures effectives sur 18 heures au total selon les 72 séquences suivantes : 10 minutes de broyage - 5 minutes de pause, un ratio masse de billes/masse de soluté de 14,1 ; une température de 22° C et un ratio masse de composé 1/masse de méthylcyclohexane de 9 %. L'exemple 3 est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après. 2942225 -12- 2. DESCRIPTION DES CRISTAUX OBTENUS 2.1 Matériel utilisé 2.1.1 RX sur poudre et sur monocristal Diffractomètre Siemens D5005, détecteur à scintillations 5 ^ Longueur d'onde : 1,54056 Cu, voltage 40 KV, intensité 40 mA ^ Gamme de mesure : 3° - 30°2 thêta ^ Intervalle : 0,04°2 thêta ^ Durée de l'intervalle : 4s ^ Fentes fixes: 1,6 mm 10 ^ Filtre K(3 (Ni) ^ Sans référence interne ^ Logiciel EVA (v 12.0) pour le traitement des données Diffractomètre Smart Apex Bruker, détecteur bidimensionnel • Logiciel SMART pour la détermination des paramètres et de l'orientation de la 15 matrice du cristal ^ Logiciel SAINT pour l'intégration et traitement des données ^ Logiciel WinGX pour la détermination du groupe d'espace et la résolution de structure 2.1.2 DSC 20 ^ Netzsch DSC 204F1 ^ Capsule en Aluminium et couvercle percé ^ Atmosphère : Hélium ^ Température initiale : 20° C • Température finale : 200° C -13- ^ Rampe de température : 5° C.min-' 2.1.3 IR • Capsule de KBr ^ Spectromètre Bruker type IFS28 ^ Gamme du spectre : 400-4000cm"' 2.1.4 RMN du solide ^ Spectromètre Bruker Avance 500 MHz ^ Sonde MAS (Magic Angle Spinning) 4 mm ^ Logiciel Bruker Xwinnmr • VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) avec MAS (11 kHz) et proton decoupling (spinal64, 65 kHz) • Référence externe : Adamantane 2.1.5 Distribution granulométrique • Granulomètre laser Malvern Mastersizer S ^ Taille de l'échantillon : 30 à 50 mg ^ Milieu de dispersion : 0,50 % (m/v) Nonidet dans l'eau ^ Théorie de Mie avec comme indices de réfraction : RI particules = 1,55 ; RI imaginaire = 1,00 ; RI dispersant = 1,38 ^ Temps de sonication : 60 secondes • Énergie de sonication : 50 à 60 Hz ^ Temps de recirculation : 30 secondes à 2000 tr.min-' • Obscuration : 15-25 0/0 10 .2 Caractérisation des exemples 2.2.1 Exemple 1 II a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée dans l'éthanol à 4° C pendant 2 jours. Ces monocristaux ont permis de résoudre la 5 structure complète de la variété I du composé 1 par diffraction des rayons X. RX sur monocristal : la structure cristalline du composé 1 variété I a été résolue et présente les paramètres de maille suivants : Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace P21/c (n°14) Paramètre de maille a 11,995(5)Â Paramètre de maille b 11,236(5)Â Paramètre de maille c 10,403(5)Â Paramètre de maille a 90° Paramètre de maille (3 99,09° Paramètre de maille y 90° Volume de maille 1384,5(10)Â3 Nombre de molécules par maille : Z 4 Densité calculée 1,484 g.cm-3 Coordonnées réduites (x104) et déplacement isotrope (Â2 x103) X y z U(eq) 0(1) 8517(2) 4055(2) 6064(2) 49(1) 0(2) 9769(2) 4143(2) 6671(2) 48(1) C(3) 10572(2) 3420(2) 5997(2) 54(1) C(4) 10389(2) 2096(2) 5973(3) 55(1) C(5) 9230(2) 1711(2) 5284(2) 52(1) C(6) 8303(2) 1868(2) 6098(2) 40(1) C(7) 7962(1) 2946(2) 6473(2) 39(1) 0(8) 7097(1) 3009(2) 7309(2) 38(1) C(9) 6675(1) 1951(2) 7734(2) 37(1) C(10) 7790(1) 791(2) 6485(2) 40(1) C(11) 6681(2) 4058(2) 7781(2) 48(1) 0(12) 5914(2) 4037(2) 8627(2) 50(1) C(13) 5561(2) 2959(2) 9052(2) 41(1) 0(14) 5924(2) 1896(2) 8619(2) 41(1) N 2943(1) 2531(2) 8742(2) 47(1) -14- -15- 0(1) 7012(1) 872(1) 7312(1) 45(1) 0(2) 8002(1) -206(1) 6149(2) 54(1) 0(3) 4881(1) 3037(1) 10036(1) 53(1) 0(4) 3320(1) 2749(1) 11088(1) 58(1) 0(6) 4066(1) 1037(1) 10021(2) 69(1) S(1) 3768(1) 2248(1) 10030(1) 41(1) Les paramètres Uij des atomes différents de l'hydrogène (Â2 x 103) du composé 1 variété I (-2 pi2 [ h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]) sont les suivants : U11 U22 U33 U23 U13 U12 CO) 43(1) 45(1) 60(1) 10(1) 16(1) 1(1) 0(2) 47(1) 49(1) 51(1) 5(1) 13(1) -10(1) 0(3) 39(1) 67(2) 57(1) 9(1) 11(1) -8(1) 0(4) 40(1) 62(1) 67(2) 4(1) 21(1) 5(1) 0(5) 49(1) 57(1) 53(1) -11(1) 22(1) -4(1) 0(6) 32(1) 48(1) 41(1) -3(1) 8(1) -2(1) C(7) 31(1) 44(1) 41(1) 4(1) 4(1) 0(1) C(8) 30(1) 40(1) 44(1) 2(1) 5(1) 2(1) 0(9) 29(1) 38(1) 42(1) -3(1) 5(1) 0(1) C(10) 32(1) 45(1) 42(1) -4(1) 5(1) 0(1) 0(11) 46(1) 39(1) 61(1) 3(1) 16(1) 6(1) 0(12) 46(1) 44(1) 62(1) -6 (1) 15(1) 6(1) 0(13) 30(1) 57(1) 38(1) -5(1) 6(1) -1(1) 0(14) 35(1) 44(1) 46(1) -2(1) 10(1) -4(1) N 47(1) 59(1) 36(1) -2(1) 8(1) 8(1) 0(1) 43(1) 38(1) 57(1) -4(1) 19(1) -2(1) 0(2) 53(1) 43(1) 68(1) -10(1) 19(1) 1(1) 0(3) 44(1) 73(1) 46(1) -15(1) 16(1) -6(1) 0(4) 55(1) 90(1) 33(1) 2(1) 19(1) 7(1) 0(6) 69(1) 52(1) 95(1) 27(1) 36(1) 17(1) S(1) 39(1) 52(1) 35(1) 7(1) 14(1) 7(1) Les coordonnées réduites des atomes d'hydrogène (x104) du composé 1 variété I sont 5 les suivantes : -16- x Y z U(eq) H(11) 6924(18) 4720(20) 7470(20) 55(6) H(12) 5679(19) 4770(20) 8940(20) 63(6) H(14) 5738(17) 1098(19) 8870(20) 54(6) H(1A) 8120(18) 4743(19) 6260(20) 55(6) H(2A) 9964(17) 4984(19) 6657(19) 53(6) H(3A) 11368(19) 3541(19) 6340(20) 60(6) ` H(4A) 10960(20) 1750(20) 5580(20) 68(7) H(5A) 9062(19) 2184(19) 4450(20) 61(7) H(1B) 8421(19) 4050(19) 5070(20) 66(6) H(2B) 9894(16) 3890(17) 7600(20) 48(5) H(3B) 10467(17) 3666(18) 5110(20) j 53(6) H(4B) 10461(19) 1776(19) 6860(20) 61(7) H(5B) 9219(19) 900(20) 5100(20) 63(7) H(1N) 2770(20) 3270(20) 8750(20) 68(8) H(2N) 3240(20) 2300(20) 8060(20) 72(8) 2.2.2 Exemples 2 et 3 2.2.2.1 RX sur poudre (Figures 1 et 2) Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la variété I du composé 1 après 5 micronisation ou broyage humide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement � 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11,7 ; 13,1 ; 14,6 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 ; 17,9 ; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21,4 ; 21,8 ; 22,5 23,5 ; 23,9 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,5 ; 25,9 ; 26,2 ; 26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8. 10 Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide et ensuite chauffage à 160° C présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement �0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11,7 ; 13,1 ; 14,6 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 17,9 ; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21,4 ; 21,8 ; 22,5 ; 23,5 ; 23,9 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,5 ; 25,9 15 26,2 ; 26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 ; 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8 sans pics additionnels correspondant à la nouvelle forme générée pendant le chauffage à 160° C. .2.2.2 DSC (Figure 3) En DSC, le thermogramme obtenu à 5° C.min-' de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide comprend le pic de fusion de la variété I (onset 170° � 5°C), éventuellement un petit pic de fusion d'une nouvelle forme polymorphe générée lors de l'analyse (onset 180 � 2°C) représentant moins de 10 % de l'enthalpie échangée lors du pic de fusion de la variété I et ne présente pas d'événement endothermique (ou inférieur à 0,5 J/g) entre 140-155° C. 2.2.2.3 IR (Figure 4) Le spectre IR de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide présente les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à approximativement � 5 cm-' : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 2928 ; 2858 ; 1690 ; 1605 ; 1454 ; 1385 ; 1261 ; 1188 ; 1126 ; 941 ; 891 ; 853 ; 798 ; 733 ; 679 ; 598 ; 544 ; 455. 2.2.2.4 RMN du solide (Figure 5) Le spectre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement � 0,2 ppm 163,1 ; 156,1 ; 153,8 ; 153,1 ; 130,4 ; 127,6 ; 107,6 ; 35 ; 25. 2.2.2.5 Granulométrie La distribution granulométrique de la variété I du composé 1 après micronisation selon 20 l'exemple 2-2 est la suivante : D10(%) = 1,2 pm; D50(%) = 5,2 pm et D90(%) = 11,0 pm. 3. FORMULATION Le composé selon l'invention peut être formulé dans des compostions pharmaceutiques diverses. Dans le cas d'une forme solide, il peut s'agir par exemple 25 de poudre, de granules, de comprimés, de gélules, de liposomes ou de suppositoires. Dans le cas d'une forme liquide, il peut s'agir par exemple, de solutions, d'émulsions, de suspensions ou de sirops. L'administration du composé selon l'invention pourra se faire par exemple par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée et notamment 30 sous forme de gélule, de comprimé, de patch ou de crème. -17- 2942225 -18- Des supports ou excipients appropriés peuvent être, par exemple, la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la croscarmellose de sodium, la polyvinyl-polypyrrolidone (ou crospovidone), la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon 5 prégélatinisé, la méthylcellulose, le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'huile végétale hydrogénée, le laurylsulfate de sodium, le phosphate de calcium, les sucres, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cire, ou encore l'eau, les solvants 10 organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, avec ou sans eau. Ces supports, ajoutés au principe actif, ont pour fonction d'être : - des diluants, tels que le mannitol, le lactose, l'amidon, la carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine ; 15 - des désintégrants, tels que l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone ; - des liants, tels que la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose ; - des agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale, ou le talc ; - des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée ; - des agents de solubilisation, tels que le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, ou la polyvinylpyrrolidone ; - des surfactants (ou tensioactifs) tels que le laurylsulfate de sodium. 25 3.1 Exemple 4 : Gélules La variété I du composé 1 selon l'invention, peut être formulée dans une gélule contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 6 à 13 %), 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 65 à 92 %, très préférentiellement 85 à 90 %), 0 à 30 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 22 %, très préférentiellement 0 %), 0 à 5 % de 30 tensioactif (préférentiellement 0 %), 0 à 5 % d'agent de solubilisation (préférentiellement 0 %), 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,9 à 1,4 %), 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,6 à 2,8 %). -19- Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le Iaurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium. Les gélules présentées ci-dessous ont été fabriquées par mélange de poudre selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art. a. N E N O w w a) a) E N C O -a =E C ;O ~O d a o o u) 'a-' a)•0 ô 'a) W E N i o .c V L c a Exemple 4k : l'exemple de gélules 4k est préparé selon la formule 4g avec comme principe actif l'exemple 2-1 au lieu de l'exemple 2-2. Exemple 41 : l'exemple de gélules 41 est préparé avec 7,2 % d'exemple 2-2, 31,9 % de mannitol, 59,4 % de lactose et 1,5 °/O de silice colloïdale. Exemple 4m : l'exemple de gélules 4m est préparé selon la formule 4g avec comme 15 principe actif l'exemple 2-3 au lieu de l'exemple 2-2. Exemple 4n : l'exemple de gélules 4n est préparé avec comme principe actif l'exemple 2-4 : 40 mg de l'exemple 2-4 sont mélangés à 260 mg de lactose et mis en gélules. 3.2 Exemple 5 : Comprimés La variété I du composé 1 selon l'invention, peut être formulée dans un comprimé 20 contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 7 à 20 % et très préférentiellement 10 à 15 % ), 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 34 à 89 % et 2942225 - 20 - très préférentiellement 70 à 85 %), 0 à 40 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 20 % et très préférentiellement 3 à 5 %), 0 à 8 % de liant (préférentiellement 2 à 5 °/a), 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,5 à 1,4 %), 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,5 à 2,8 %). 5 Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de magnésium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, 10 la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium. Les comprimés présentés ci-dessous ont été fabriqués par granulation humide selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art. C N O 0 C) fA y dC) a) a) _ d -o O. C) X c4 a) Ç " °o O O , C E Vi O >+ p O x 0- O ô Ô lC ° E E > -o "5 O W E 3 a O a L. O E o m O g E t >O A X O d t x 0 o a ON aQ. O= N E Lw e o 0 x ° E - -o E CO E +; 3 E E) O R,_ ~ U) ,O a1 11. ? ; E ° . ° o° 5a 7,0 / 31,0 / 57,8 / / / / / 1,4 / 2,8 5b 7,0 / 31,0 / 52,8 / / / 5,0 / 1,4 / 2,8 5c 7,0 / 31,0 / 52,8 / / / / 5,0 1,4 / 2,8 5d 20,0 / / 44,2 28,3 / / / 4,2 / 0,8 / 2,5 5e 15,0 / 36,0 / 41,5 3,0 / / 3,0 / 1,0 / 0,5 5f 15,0 27,5 26,0 25,0 / 5,0 / / / / 1,0 / 0,5 5g 15,0 26,5 / 25,0 26,0 6,0 / / / / 1,0 / 0,5 5h 15,0 18,0 / 20,0 40,0 4,5 / / / / 1,0 / 1,5 5i 15,0 8,0 / 10,0 45,0 15,5 4,0 / / / 1,0 / 1,5 5j 15,0 14,5 / 20,0 / 40,0 / / 8,0 / 1,0 / 1,5 5k 10,0 / / 45,0 36,5 / 4,0 / 3,0 / 0,5 / 1,0 51 15,0 30,5 / 10,0 35,0 5,0 / / 2,0 / 1,0 / 1,5 5m 15,0 / / 12,5 35,0 35,0 / / / / 1,0 / 1,5 5n 15,0 / / 39,2 21,7 / 16,7 / 4,2 / 0,8 / 2,5 5o 15,0 / / 46,7 30,8 / / / 4,2 / 0,8 2,5 / 5p 15,0 / / 45,8 30,0 / / 1,7 4,2 / 0,8 / 2,5 5q 15,0 / / 49,2 30,0 / / / 4,2 / 0,8 / 0,8 5r 15,0 / / 46,7 30,8 / / / 4,2 / 0,8 / 2,5 5s 10,0 / / 37,0 37,0 10,0 4,0 1,0 / 1,0 2942225 -21 - 4. PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES 4.1 Cinétique de dissolution Les cinétiques de dissolution (exprimées en pourcentage de composé 1 dissous en fonction du temps) sont mesurées selon les techniques classiques connues de 5 l'homme de l'art, et présentées dans le tableau ci-dessous. Temps Exemple 4j Exemple 4k Exemple 41 Exemple 4m Exemple 4n (min.) 0 0% 0% 0% 0% 0% 10 4,3 % 58,0 % 53,1 % 58,0 % 46,9 % 20 7,8 % 78,1 % 82,0 % 84,5 % 65,6 % 30 10,6% 84,8% 93,8% 92,6% 73,7% 60 15,7% 94,3% 102,6% 100,8% 82,7% 90 18,8 % 98,0 % 104,6 % 105,1 % 87,5 % Les résultats de dissolution ci-dessus sont exprimés en pourcentage de force théorique. La force théorique dans les gélules 4j à 4n est de 40 mg de principe actif. Ces exemples sont expérimentaux, un léger excès de substance active lors de la 10 pesée est possible et explique des pourcentages supérieurs à 100% au point final de la dissolution. 4.2 Biodisponibilité La biodisponibilité comparée du composé 1 a été étudiée chez le chien après une administration unique de deux gélules par voie orale. Les prélèvements sanguins sont effectués à 1 ; 1,5 ; 2 ; 4 ; 6 ; 9 ; 12 ; 24 ; 30 et 48 heures après administration. L'aire sous la courbe (AUC) est un des paramètres pharmacocinétiques mesurés dans les échantillons de plasma des chiens. Les résultats obtenus sont présentés de le tableau ci-dessous. Exemple AUC (ng.mL-'.h-� Exemple 4k 786,6 Exemple 41 961,3 Exemple 4m 558,820 REVENDICATIONS1. Composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm, et présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la taille des particules est comprise entre 1 et 15 pm. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la taille des particules est comprise entre 3 et 7 pm. 4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il a une taille de 5 pm � 1 pm. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1 °2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,7 ; 19,0 ; 22,5. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre réalisé après chauffage à 160° C puis retour à température comprise entre 18 et 25° C les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à � 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0 sans pics additionnels correspondant à la forme générée pendant le chauffage à 160° C. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il présente en DSC pour une vitesse de chauffage de 5° C.min-' un pic endothermique de fusion à 170° C � 5° C et un pic endothermique à 180° C � 2° C étant entendu que le pic à 180° C représente au maximum 10 % de l'enthalpie échangée lors de la fusion à 170° C. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il ne présente pas en DSC d'évènement endothermique entre 140 et 155° C. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à � 5 cm-' : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 891 ; 798 ; 733 ; 679 ; 455.- 23 - 10. Composé selon la revendication 9 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-' à � 5 cm.' : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 2928 ; 2858 ; 1690 ; 1605 ; 1454 ; 1385 ; 1261 ; 1188 ; 1126 ; 941 ; 891 ; 853 ; 798 ; 733 ; 679 ; 598 ; 544 ; 455. 11. A titre de médicament, un composé selon l'une des revendications 1 à 10. 12. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, dans laquelle le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 1 et 15 pm. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, dans laquelle le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 3 et 7 pm. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie de 5 pm � 1 pm. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, comprenant à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 10. 17. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 16 caractérisée en ce qu'il s'agit d'une gélule. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17 caractérisé en ce que la gélule comprend 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 30 % de désintégrant ; 0 à 5 % de tensioactif ; 0 à 5 % d'agent de solubilisation ; 0,1 à 3 0/0 d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 3 % de lubrifiant. 19. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 16 caractérisée en ce qu'il s'agit d'un comprimé. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 caractérisé en ce que le comprimé comprend 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 40 % de désintégrant ; 0 à 8 % de liant ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement et 0,5 à 3 % de lubrifiant.- 24 - 21. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10 à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de la taille des particules. 22. Procédé selon la revendication 21 caractérisé en ce que la taille des particules est réduite par micronisation. 23. Procédé selon la revendication 21 caractérisé en ce que la taille des particules est réduite par broyage humide avec un solvant organique non protique. 24. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10 pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers. 25. Utilisation selon la revendication 24 pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers hormono-dépendants. 26. Utilisation selon la revendication 24 pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire.