Brevet FR2944017A1 — publié le 20101008

La présente invention se rapporte à des composés peptidiques de formule générale R1-(AA)n- X1 û X2 ûAsp û Cys û Arg û X3 ûX4 û (AA)F û R2 en tant qu'agents éclaircissants, dépigmentants et/ou blanchissants, ainsi que leurs utilisations en cosmétique et/ou pharmaceutique en tant qu'agents éclaircissants, dépigmentants et/ou blanchissants. Lesdits composés permettent en outre de prévenir et/ou traiter les signes cutanés d'ordre hyperpigmentaires dus au photo-vieillissement. Les compositions comprenant lesdits composés peptidiques permettent, enfin, de traiter les taches d'hyperpigmentation d'origines diverses. Chez l'humain, la couleur des cheveux et de la peau est liée à des facteurs individuels (origine ethnique, sexe, âge, etc.) et à des facteurs environnementaux (notamment les saisons de l'année, la zone d'habitation, etc.). Elle est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. La mélanine a la propriété de protéger les cellules cutanées des effets délétères des rayonnements UV et de ralentir le photo-vieillissement cutané. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organites particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. La synthèse de la mélanine ou mélanogénèse est un processus complexe dont les mécanismes précis ne sont pas encore élucidés et qui fait intervenir schématiquement les étapes suivantes : Tyrosine-^ Dopa ù- Dopaquinone ù•Dopachrome P Mélanine. Cette mélanine joue en effet un rôle fondamental dans la détermination de la couleur de la peau. Elle est synthétisée par de larges cellules dendritiques : les mélanocytes, cellules localisées dans la couche basale de l'épiderme. La mélanine existe sous deux formes différentes : phaeomélanine, pigment de couleur jaune, et l'eumélanine de couleur noire. Ce sont les différentes proportions et la taille de ces pigments, sans oublier les caroténoïdes et la micro-circulation sanguine, qui donnent à la peau sa grande diversité de couleur. La production de mélanine, ainsi que son transport, sont régulés par différents facteurs tels que, par exemple, le rayonnement UV, les hormones ou les produits chimiques. Ainsi, une augmentation de l'exposition aux rayonnements UV provoque la synthèse de pigments et résulte en un assombrissement de la peau. Des perturbations de cette pigmentation, plus ou moins bénignes, peuvent apparaître. Elles se manifestent, par exemple, par des taches de rousseur, des grains de beauté, des taches diffuses telles que les taches de grossesse, le chloasma, le mélasma, ainsi que par d'autres désordres hyperpigmentaires comme par exemple le lentigo. D'autres taches d'hyperpigmentation peuvent être dues par exemple à une mauvaise cicatrisation notamment chez les individus de phénotype foncé, ou encore elles peuvent être dues à l'utilisation de médicaments photo-sensibilisants etc. Mais le vieillissement peut lui aussi moduler la pigmentation cutanée. Ainsi, certaines personnes peuvent voir apparaître des taches sur la peau, plus ou moins foncées ou colorées, conférant des zones de colorations hétérogènes formant des taches de sénescence ou encore des éphélides. Enfin, dans certaines populations de type asiatique ou encore africaine, des soins cosmétiques éclaircissants sont recherchés afin d'obtenir un teint clair et uniforme. L'utilisation d'inhibiteur ou de régulateur de la synthèse de mélanine, ainsi que de tout autre produit dépigmentant et/ou blanchissant, est donc particulièrement intéressant en cosmétologie et/ou en dermatologie. Cette utilisation est non seulement intéressante lorsqu'une véritable dépigmentation de la peau est recherchée, comme dans le cas de blanchiment de peau fortement pigmentée ou encore lors d'inhibition de zones cutanées hyperpigmentées résultant en un aspect inesthétique de la peau ; elle l'est également dans certaines applications visant à éclaircir le teint, à donner de la luminosité à la peau ou encore à donner de l'éclat aux tissus de surface. Jusqu'à ce jour, de nombreuses molécules ont été proposées avec plus ou moins d'efficacité. Parmi ces molécules, on peut citer des dérivés du phénol tels que l'hydroquinone et le résorcinol qui inhibent une série de réaction de la conversion de la L- tyrosine en mélanine par inhibition de l'activité de la tyrosinase (Takano, 1984). On peut citer aussi l'acide L-ascorbique et ses dérivés, le magnésium ascorbyl acétate, l'acide kojique ou encore l'acide lactique. Mais la plupart des produits actuellement sur le marché sont toxiques et/ou ne présentent pas une efficacité suffisante. Par exemple, l'hydroquinone est irritante et cytotoxique pour le mélanocyte. L'acide kojique par exemple n'est pas stable en solution, etc. Il existe donc un besoin pour un nouvel agent blanchissant qui ne présenterait pas les inconvénients de ceux existants mais qui serait tout aussi efficace. C'est ainsi que d'autres voies ont été explorées afin de trouver un nouvel agent dépigmentant ayant une action à la fois sur l'enzyme tyrosinase et sur la mélanine. De manière surprenante, la Demanderesse a découvert que des composés peptidiques de formule R1-(AA)n- Xi û X2 ûAsp û Cys û Arg û X3 ûX4 û (AMI,û R2 étaient de très bons agents blanchissants et présentaient une bonne activité dépigmentante sans pour autant être toxique. Ces composés peptidiques sont en fait des composés activateurs du protéasome. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle fondamental dans un très grand nombre de processus biologiques. En effet, les mécanismes de dégradation des protéines par le protéasome sont impliqués dans des mécanismes cellulaires importants tels que la réparation de l'ADN, le contrôle de l'expression des gènes, la régulation de la progression du cycle cellulaire, le contrôle de la qualité des protéines néosynthétisées, l'apoptose ou la réponse immunitaire (Glickman and Ciechanover, 2002). Le protéasome présent dans les cellules humaines est un complexe multi protéique de très grande taille présent dans le cytoplasme et le noyau. Les formes purifiées du protéasome comprennent 2 grandes sous-unités ; d'une part, un coeur protéolytique appelé protéasome 2OS et, d'autre part, un complexe régulateur 19S qui se lie à chacune des deux extrémités du protéasome 2OS (Coux et al., 1996 Glickman et Coux, 2001). Le protéasome 2OS est une particule en forme de cylindre creux, composée de 28 sous-unités alpha et béta, distribuées en 4 anneaux heptamériques. Les activités peptidases sont présentes à la surface interne du cylindre et s'influencent de manière allostérique. Trois activités protéolytiques (� trypsine, chymotrypsine et caspase-like �) ont été associées au protéasome 2OS et concourent à la destruction des protéines en peptides inactifs de 3 à 20 acides aminés. Outre le protéasome 2OS, le protéasome 26S comprend le complexe régulateur 19S de 0,7 MDa constitué de 20 sous-unités environ. Des études récentes d'immunopurification ont montré que d'autres protéines pouvaient être associées au protéasome 20S et 19S (par exemple le complexe régulateur 11S). Au vu de la diversité des processus cellulaires contrôlés via la dégradation des protéines, il n'est pas surprenant de constater que des altérations de la voie ubiquitine-protéasome sont à l'origine, ou étroitement liées à plusieurs maladies génétiques et à de nombreuses pathologies humaines telles que les cancers colorectaux, les lymphomes. les syndromes inflammatoires, les maladies neurodégénératives telles que Parkinson ou Alzheimer... De nombreux travaux ont été menés ces dernières années sur le rôle du protéasome dans le vieillissement de la peau. Une des voies explorées dernièrement se tournait vers le protéasome et son action sur la dégradation des protéines impliquées dans la mélanogénèse. Des expériences ont montrées que la dégradation de l'enzyme tyrosinase par le protéasome était activée par un extrait d'algues sur des mélanocytes humains (Nizard et al. Antioxid. Redox Signal ; 2006, 1-2 : 136-143). Une composition comprenant un extrait de silybine, de Bletilla striata et d'Iris sanguinea capable d'augmenter l'activité du protéasome et permettant d'avoir un effet sur la pigmentation de la peau a été divulguée dans une demande de brevet (US 12/088.919). C'est ainsi que la Demanderesse a découvert que des composés de formule R1-(AA)n- Xi ù X2 ùAsp ù Cys ù Arg ù X3 ùX4 ù (AA)p ù R2 étaient capables d'activer le protéasome et pouvaient ainsi dépigmenter, éclaircir ou encore blanchir la peau et les phanères. Par conséquent la présente invention a pour premier objet un composé peptidique activateur du protéasome, de formule générale suivante (I) : R1-(AA)n- X1 ù X2 ùAsp ù Cys ù Arg ù X3 ùX4 ù (AA)pù R2 Dans laquelle, X1 représente un acide aspartique, un acide glutamique, une sérine, une thréonine, ou est égal à zéro, X2 représente une arginine, une leucine, une isoleucine, une proline, ou est égal à zéro, X3 représente une arginine, une lysine, ou est égal à zéro, X4 représente une arginine, une proline, une histidine, une lysine, ou est égal à zéro, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 2, R1 représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle, R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi une chaîne alkyle de Ci à C20, ou un groupement NH2, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de Ci à C4, ladite séquence de formule générale (I) étant constituée de 3 à 11 résidus d'acides aminés, ladite séquence de formule générale (I) pouvant comprendre des substitutions des acides aminés Xi, X2. X3. et X4 par d'autres acides aminés chimiquement équivalents, La présente invention a pour second objet une composition cosmétique comprenant à titre de principe actif ledit composé peptidique de formule (I). En outre, la présente invention a pour troisième objet l'utilisation d'une composition cosmétique comprenant ledit composé peptidique de formule (I) pour améliorer la dégradation par le protéasome des protéines endommagées et ainsi prévenir et/ou traiter les taches d' hyperpigmentation. Enfin, la présente invention a pour quatrième objet un procédé de traitement cosmétique de la peau ou des phanères à l'aide d'une composition comprenant ledit composé peptidique de formule(I). La présente invention a pour objet un composé peptidique activateur du protéasome de formule générale suivante (I) : RI-(AA)n- X, ù X2 ùAsp ù Cys ù Arg ù X3 ùX4 ù (AA)pù R2 Dans laquelle, Xi représente un acide aspartique, un acide glutamique, une sérine, une thréonine, ou est égal à zéro, X2 représente une arginine, une leucine, une isoleucine, une proline, ou est égal à zéro, X3 représente une arginine, une lysine, ou est égal à zéro, X4 représente une arginine, une proline, une histidine, une lysine, ou est égal à zéro, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 2, RI représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle, R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi une chaîne alkyle de C, à C20, ou un groupement NH2, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de CI à C4, ladite séquence de formule générale (I) étant constituée de 3 à 11 résidus d'acides aminés. ladite séquence de formule générale (I) pouvant comprendre des substitutions des acides aminés XI, X2. X3. et X4 par d'autres acides aminés chimiquement équivalents, On entend par composé peptidique � activateur du protéasome�, tout peptide ou dérivé biologiquement actif capable d'augmenter l'activité du protéasome, soit par augmentation de la synthèse protéique des sous-unités du protéasome (par modulation directe ou indirecte de l'expression génique) soit par d'autres processus biologiques tels que la stabilisation des sous-unités constituant le protéasome ou encore la stabilisation des transcrits d'ARN messager. Le composé peptidique selon l'invention est caractérisé en ce qu'il permet d'activer la dégradation par le protéasome des protéines endommagées impliquées dans la mélanogénèse. Par � protéines endommagées � on entend des protéines ayant subi des réactions d'oxydation dues aux espèces réactives de l'oxygène (radicaux libres), des protéines glyquées ou conjuguées avec des produits issus de la péroxydation lipidique, etc. Par � impliquées dans la mélanogénèse � on entend toute protéine participant directement ou indirectement à la synthèse de mélanine, telle que l'enzyme tyrosinase, ou encore la mélanine elle-même. Dans un premier mode de réalisation préféré, le composé peptidique est protégé par une acylation ou par une acétylation de l'extrémité amino-terminale et/ou l'extrémité carboxy-terminale. Dans un second mode de réalisation préféré, le composé peptidique correspond à une des formules suivantes : (SEQ ID n°l) Ser û Val û Phe û Leu û Asp ûCys ûArg û Phe û NH2 (SEQ ID n°2) Arg û Asp ûCys ûArg û Arg (SEQ ID n°3) Leu ûCys û Asp ûCys ûArg ûPro û Trp û NH2 (SEQ ID n°4) Trp û Leu û Asp ûCys ûArg û NH2 (SEQ ID n°5) Asp û Cys ûArg û NH2 (SEQ ID n°6) His û Asp ûCys ûArg û Arg û Lys ûPro ûLeu û I1e û NH2 Préférentiellement, le composé peptidique selon l'invention correspond à la séquence ID n°2 c'est-à-dire Arg û Asp ûCys ûArg û Arg. Dans un autre mode de réalisation préféré, le composé peptidique selon l'invention correspond à la séquence ID n°5 c'est-à-dire Asp ûCys ûArg û NH2. L'invention concerne aussi des formes homologues de ces séquences. Le terme � homologue � désigne, selon l'invention, toute séquence peptidique identique à au moins 50%, ou de préférence au moins 80%, et encore plus préférentiellement à au moins 90% de ladite séquence peptidique, choisie parmi les séquences SEQ ID n° 1 à SEQ ID n° 6. Par � séquence peptidique identique à au moins X% �. on entend désigner un pourcentage d'identité entre les résidus d'acides aminés des deux séquences à comparer, obtenu après l'alignement optimal des deux séquences. L'alignement optimal est obtenu à l'aide d'algorithmes d'homologies locales tels que ceux utilisés par le logiciel informatique BLAST P disponible sur le site NCBI. Le terme � homologue � peut également désigner un peptide qui diffère de la séquence d'un peptide de séquence SEQ ID n° 1 à SEQ ID n° 6 par la substitution d'acides aminés chimiquement équivalents, c'est-à-dire par la substitution d'un résidu par un autre possédant les mêmes caractéristiques. Ainsi, les substitutions classiques se font entre Ala, Val, Leu et Ile ; entre Ser et Thr ; entre les résidus acides Asp et Glu ; entre Asn et Gln ; et entre les résidus basiques Lys et Arg ; ou entre les résidus aromatiques Phe et Tyr. Les acides aminés constituant le peptide selon l'invention peuvent être sous configuration Lévogyre c'est-à-dire L- etlou Dextrogyre c'est-à-dire D-. Le peptide selon l'invention peut donc être sous forme L-, D- ou DL-. Le terme � peptide � ou � composé peptidique � désigne un enchaînement de deux ou plusieurs acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques ou par des liaisons peptidiques modifiées. Ce terme est équivalent au terme � principe actif � qui sera utilisé également. Par � peptide � ou � composé peptidique �, il faut entendre le peptide naturel ou synthétique de l'invention tel que décrit ci-dessus, ou au moins l'un de ses fragments, qu'il soit obtenu par protéolyse ou de manière synthétique, ou encore tout peptide naturel ou synthétique dont la séquence est totalement ou partiellement constituée par la séquence du peptide précédemment décrit. De façon à améliorer la résistance à la dégradation, il peut être nécessaire d'utiliser une forme protégée du peptide selon l'invention. La forme de protection doit évidemment être une forme biologiquement compatible et doit être compatible avec une utilisation dans le domaine des cosmétiques ou de la pharmacie. De nombreuses formes de protection biologiquement compatibles peuvent être envisagées. Elles sont bien connues de l'homme du métier comme, par exemple, l'acylation ou l'acétylation des extrémités amino et/ou carboxy-terminales. Ainsi, l'invention concerne une composition telle que définie précédemment, caractérisée par le fait que le peptide de séquence SEQ ID n°1 à SEQ ID n°6 est sous forme protégée de façon simple ou double. De préférence, on utilise, pour la protection de la fonction hydroxyle de l'extrémité carboxy-terminale, une amidation par un groupement NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de CI à C4, ou l'estérification par un groupement alkyle. Il est également possible de protéger les deux extrémités du peptide. Le peptide de formule générale (I) selon l'invention peut être obtenu soit par synthèse chimique classique (en phase solide ou en phase homogène liquide), soit par synthèse enzymatique (Kullman et al., J. Biol. Chem. 1980, 225, 8234), à partir d'acides aminés constitutifs ou de leurs dérivés. Le peptide selon l'invention peut être d'origine naturelle ou synthétique. Préférentiellement selon l'invention, le peptide est obtenu par synthèse chimique. Enfin, le principe actif peut être un peptide unique, un mélange de peptides ou de dérivés peptidiques et/ou constitués de dérivés d'acides aminés. Le composé peptidique selon l'invention peut être utilisé à titre de médicament. Le second objet de la présente invention se rapporte à des compositions cosmétiques comprenant ledit composé peptidique de formule générale (I) à titre de principe actif. De manière préférée, les compositions selon l'invention se présentent sous une forme adaptée à l'application par voie topique comprenant un milieu30 cosmétiquement acceptable. Par � cosmétiquement acceptable �, on entend des milieux qui conviennent à une utilisation en contact avec la peau ou les phanères humains, sans risque de toxicité, d'incompatibilité, d'instabilité, de réponse allergique et autres. Préférentiellement, ledit composé peptidique est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0005 et 500 ppm environ, et préférentiellement à une concentration comprise entre 0,01 et 5 ppm. Dans les compositions selon l'invention, le composé peptidique est solubilisé dans un ou plusieurs solvants comme l'eau, le glycérol, l'éthanol, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, les polyols cycliques, la vaseline, une huile végétale ou tout mélange de ces solvants. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, le principe actif selon l'invention est solubilisé dans un vecteur comme les liposomes ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, des supports minéraux comme les talcs et bentonites, et plus généralement solubilisé dans, ou fixé sur, tout vecteur physiologiquement acceptable. Les compositions destinées à être appliquées sur la peau peuvent se présenter sous forme de solution aqueuse ou hydro-alcoolique, d'émulsion eau dans huile ou huile dans eau, de microémulsion, de gel aqueux ou anhydre, de sérum, ou encore de dispersion de vésicules, de patch, de crème, de spray, d'onguent, de pommade, de lotion, de colloïde, de solution, de suspension ou autres. Les compositions peuvent aussi être appliquées sur les phanères sous forme de shampoing, de teinture ou de mascara à appliquer au pinceau ou au peigne, en particulier sur les cils, les sourcils ou les cheveux, ou encore de soins pour les ongles tels que les vernis. Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention contient en outre, au moins un autre principe actif favorisant l'action dudit composé peptidique. On peut citer, de manière non limitative, les classes d'ingrédients présentant une activité dans le domaine des agents éclaircissants tels que des agents desquamants; des agents apaisants, des agents photo-protecteurs organiques ou inorganiques, des agents hydratants; d'autres agents dépigmentants, des inhibiteurs de tyrosinase; des agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; des agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; des agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; d'autres peptides dépigmentants, des hydrolysats végétaux, des agents anti-âge, ainsi que leurs mélanges. En outre, des additifs tels que des agents épaississants, émulsifiants, humectants, émollients, des parfums, des antioxydants, des agents filmogènes, chélatants, séquestrants, conditionnants... peuvent être ajoutés à la composition. Dans tous les cas, l'homme de métier veillera à ce que ces adjuvants ainsi que leurs proportions soient choisis de telle manière à ne pas nuire aux propriétés avantageuses recherchées de la composition selon l'invention. Ces adjuvants peuvent, par exemple, être compris entre 0,01 et 20 % du poids total de la composition. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la phase grasse peut représenter de 5 à 80 % en poids et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les émulsionnants et co-émulsionnants utilisés dans la composition seront choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. Par exemple, ils peuvent être utilisés en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Enfin, la composition telle que décrite permet d'augmenter l'activité du proteasome et d'améliorer la dégradation par le proteasome des protéines endommagées impliquées dans la mélanogènese. Un troisième objet de l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition cosmétique comprenant ledit composé peptidique et un milieu cosmétiquement acceptable pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau. La composition selon l'invention permet aussi de prévenir et/ou traiter les taches d'hyperpigmentation telles que le mélasma, le chloasma, le lentigo actinique, les lentigos solaires, les éphélides, les taches d'hyperpigmentation accidentelles, les taches d' hyperpigmentation post- cicatricielles. Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition comprenant ledit composé peptidique pour traiter et/ou prévenir les signes cutanés d'ordre hyperpigmentaire dus au photo-vieillissement. Par � photo-vieillissement � on entend le vieillissement prématuré de la peau causé par l'exposition prolongée et cumulative au soleil. Enfin, un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition cosmétique selon l'invention pour augmenter l'activité du protéasome et améliorer la dégradation par le protéasome des protéines endommagées impliquées dans la mélanogènese. Un dernier objet de la présente invention se rapporte à un procédé de traitement cosmétique caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur la peau ou les phanères à traiter, une composition comprenant une quantité efficace de composé peptidique selon l'invention pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau ou les phanères. Par ailleurs, ce procédé de traitement cosmétique est aussi destiné à prévenir et/ou traiter les signes cutanés d'ordre hyperpigmentaire dus au photovieillissement. Les exemples suivants décrivent et démontrent l'efficacité de composés peptidiques tels que décrits selon l'invention. La formulation cosmétique citée est représentative de l'invention mais est donnée uniquement à titre d'illustration et ne doit pas être interprétée comme une limitation de la présente invention. Exemple 1 : Mise en évidence de l'effet dépigmentant de l'actif par des tests ex vivo. L'activité dépigmentante de l'actif de séquence ID n°6 a été mise en évidence sur un échantillon de peau. Des biopsies de 6 mm de diamètre sont prélevées sur des échantillons de peau humaine. Ces biopsies sont maintenues en survie ex vivo par culture en présence d'un milieu spécifique (DMEM 1 g/L, HAMF12, SVF et antibiotiques) sur des inserts déposés dans des plaques 6 puits. Les biopsies sont alors prétraitées pendant 24 heures avec l'actif à la concentration de 3 % à raison de 2 applications par jour. D'autres échantillons de peau ne seront pas prétraités avec l'actif et serviront de condition contrôle. Par la suite, les biopsies sont soumises à des irradiations UVB à raison de 100 mJ/cm2. Les biopsies prétraitées sont traitées à nouveau pendant 24 heures avec l'actif à la concentration de 3 % à raison de 2 applications par jour. Après ce second traitement, une évaluation quantitative de la quantité de mélanine présente dans l'épiderme des échantillons de peau est réalisée histologiquement, au microscope optique, après une coloration suivant la méthode de Fontana-Masson. Pour cela, les biopsies de peau sont incluses dans la paraffine et des coupes histologiques de 4 �m d'épaisseur sont effectuées. Ces coupes sont alors colorées par la technique de Fontana-Masson : les lames sont déparaffinées, hydratées puis traitées avec une solution d'ammoniaque d'argent. Après un passage de deux minutes au micro-onde, les lames sont rincées, traitées avec du sodium thiosulfate, rincées à nouveau et contre-colorées avec de l'hématoxyline avant d'être déshydratées et montées sous lamelles permettant ainsi la visualisation au microscope optique de la mélanine présente dans l'épiderme. Résultats : Avant irradiation UVB, les peaux non traitées présentent un niveau de pigmentation plus élevé comparé aux peaux traitées avec l'actif. Après irradiation UVB, les peaux traitées avec l'actif présentent un niveau de pigmentation nettement inférieur comparé aux peaux non traitées de la condition contrôle. Par conséquent, ces résultats nous permettent de conclure qu'en l'absence d'une irradiation par les UVB, l'actif diminue le taux de mélanine par comparaison avec l'échantillon de peau non traitée. Par ailleurs, la synthèse de mélanine, induite par les irradiations aux UVB, est très nettement atténuée lorsque les échantillons de peaux sont prétraités avec l'actif. Ainsi, l'actif selon l'invention permet de diminuer significativement la pigmentation de la peau et permet d'obtenir une inhibition de la synthèse de mélanine. Exemple 2 : Composition cosmétique dépigmentante avec filtre solaire Noms commerciaux I Noms INCI % massique PHASE A Montanov 68 Cetearyl Alcohol (and) Cetearyl Glucoside 5.00 Isopropyl Palmitate Isopropyl Palmitate 7.00 Waglinol 250 Cetearyl Ethylhexanoate 3.00 Dow Corning 200 Dimethicone Polydimethylsiloxane 0.50 Parsol MCX Ethylhexyl Methoxycinnamate 3.00 Parsol 1789 Butyl Methoxydibenzoylmethane 1.00 Phenonip Phenoxyethanol (and) Methylparaben (and) 0.50 Ethylparaben (and) Butylparaben (and) Propylparaben (and) Isobutylparaben Cegesoft PS6 Vegetable Oil 2.00 Huile de Jojoba Simmondsia Chinensis (Jojoba) Seed Oil 5.00 PHASE B Noms commerciaux Noms INCI % massique Eau Demineralisee Aqua (Water) qsp Glycerine Glycerin 3.00 Glucam ElO Methyl Gluceth-10 0.50 EDTA Tetrasodium EDTA 0.20 PHASE C Sepigel 305 Polyacrylamide (and) C13-14 Isoparaffin 0.35 (and) Laureth-7 Jus de Citron Citrus medica Limonum (Lemon) Fruit 0.23 Extract PHASE D Peptide SEQ ID n°5 1.50 Compo parfumante Parfum (Fragrance) qsp Colorant Dye qsp REVENDICATIONS1. Composé peptidique activateur du protéasome de formule générale suivante (I) : R1-(AA)ä- X1 ù X2 ùAsp ù Cys ù Arg ù X3 ùX4 ù (AA)pù R2 Dans laquelle, X1 représente un acide aspartique, un acide glutamique, une sérine, une thréonine, ou est égal à zéro, X2 représente une arginine, une leucine, une isoleucine, une proline, ou est égal à zéro, X3 représente une arginine, une lysine, ou est égal à zéro, X4 représente une arginine, une proline, une histidine, une lysine, ou est égal à zéro, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 2, R1 représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, libre ou 15 substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle, R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C- terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi 20 parmi une chaîne alkyle de C1 à C70, ou un groupement NH2, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de C1 à C4, ladite séquence de formule générale (I) étant constituée de 3 à 11 résidus d'acides aminés, ladite séquence de formule générale (I) pouvant comprendre des substitutions des 25 acides aminés X1, X2, X3, et X4 par d'autres acides aminés chimiquement équivalents, 2. Composé peptidique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond à une des formules suivantes : 30 (SEQ ID n°1) Ser ù Val ù Phe ù Leu ù Asp ùCys ùArg ù Phe ù NH2 (SEQ ID n°2) Arg ù Asp ùCys ùArg ù Arg (SEQ ID n°3) Leu ùCys ù Asp ùCys ùArg ùPro ù Trp ù NH2 (SEQ ID n°4) Trp ù Leu ù Asp ùCys ùArg ù NH2 (SEQ ID n°5) Asp ùCys ùArg ù NH2 35 (SEQ ID n°6) His ù Asp ùCys ùArg ù Arg ù Lys ùPro ùLeu ù Ife ù NH2 3. Composé peptidique selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il correspond à la séquence (SEQ ID n°2). 4. Composé peptidique selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il correspond à 5 la séquence (SEQ ID n°5). 5. Composé peptidique selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est utilisé à titre de médicament. 10 6. Composition cosmétique comprenant à titre de principe actif ledit composé peptidique selon l'une des revendications 1 à 4. 7. Composition cosmétique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à l'application par voie topique comprenant un 15 milieu cosmétiquement acceptable. 8. Composition selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisée en ce que ledit composé peptidique est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0005 et 500 ppm environ, et préférentiellement à une concentration 20 comprise entre 0,01 et 5 ppm. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que ledit composé peptidique est solubilisé dans un ou plusieurs solvants comme l'eau, le glycérol, l'éthanol, le propylène glycol, le butylène glycol, le 25 dipropylène glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, les polyols cycliques, la vaseline, une huile végétale ou tout mélange de ces solvants. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient en outre, au moins un autre principe actif favorisant l'action 30 dudit composé peptidique. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit principe actif est un agent présentant une activité dans le domaine des agents éclaircissants tels que des agents desquamants; des agents apaisants, des agents photo-protecteursorganiques ou inorganiques, des agents hydratants; d'autres agents dépigmentants, des inhibiteurs de tyrosinase; des agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; des agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; des agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; d'autres peptides dépigmentants, des hydrolysats végétaux, des agents anti-âge, ainsi que leurs mélanges. 12. Utilisation d'une composition cosmétique comprenant ledit composé peptidique 10 tel que défini dans l'une des revendications 1 à 4 et un milieu cosmétiquement acceptable pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau. 13. Utilisation d'une composition selon la revendication 12 pour prévenir et/ou traiter les taches d'hyperpigmentation telles que le mélasma, le chloasma, le lentigo 15 actinique, les lentigos solaires, les éphélides, les taches d'hyperpigmentation accidentelles, les taches d' hyperpigmentation post- cicatricielles. 14. Utilisation d'une composition selon la revendication 12, pour traiter et/ou prévenir les signes cutanés d'ordre hyperpigmentaire dus au photo-vieillissement. 20 15. Utilisation d'une composition cosmétique comprenant ledit composé peptidique que défini dans l'une des revendications 1 à 4 pour augmenter l'activité du protéasome et améliorer la dégradation par le protéasome des protéines endommagées impliquées dans la mélanogènese. 25 16. Procédé de traitement cosmétique caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur la peau ou les phanères à traiter, une composition comprenant une quantité efficace de composé peptidique à titre de principe actif tel que défini dans l'une des revendications 1 à 4, pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la 30 peau ou les phanères. 17. Procédé de traitement cosmétique, tel que défini dans la revendication 16, pour prévenir et/ou traiter les signes cutanés d'ordre hyperpigmentaire dus au photovieillissement.