Brevet FR2941453A1 — publié le 20100730

La prc~cnLc rrpéruion ioiktirnc un pl, c �L pour la préparation de {S)2-uminn pnLIt^Iliul^liquc ut. plus paitpullit.mu, ut, inc utithode el d Un 1_11\C (i('•i 1 ,Illlh, \11(lae ,nuque pat lu criuu{Iiu Imctio d'un d ai nié g u Ionique li Un acide aminé el-suhsplué tint produit natuR IL ment que par voie synthétique est une molécule importante avec plusieurs produits d'applications dans l'alimentation, l'indu st nu agrochimique et pharmaceutique. Particulièrement l'acide 2-amino-2-phenylbutyrique racémique est un intermédiaire clef dans la préparation de maléate de Trimebutine �l'Index Merck, XIII Ed., page 1728, No 9772) un régulateur de motilité de voies gastro-intestinales inférieure indiqué pour le traitement et le soulagement de symptômes associés à la colopathie fonctionnelle et dans l'ileus pu',iltique post-opératoire pour accélérer la reprise du transit intestinal après la chirurgie abdominale. La résolution de dérivées d'acide butyrique aminophényle donne l'accès aux blocs de construction chirale clefs utiles dans la préparation des analogues de Trimebutine énantiomériquement enrichis ou des métabolites actifs de ceux-ci. La littérature décrit plusieurs procédés pour la résolution d'acide 2-20 amino-2-phénylbutyrique ou des dérivés de ceux-ci. Particulièrement une certaine littémtuulu début du ~i~r!c dernier t une I L nntion c t let: de 2-foitiMphéll\iciHle de ' i m. \pics .,t peut être. la pl [cuii. P iippi partir 1 pu l q uc lit 25 WO 991014 17 (-oneinal, le FR) iurniL (S)-2-mét p,lantino-2- phény!sbutyl-3,4,5-tri imétho \ \I�en/italc optiquement pur pour Fui it in dans le traitement de iiileur chronique. Particulièrement. l ;i 1:mande la pli( [ration. de ell]^ Illydalaoiné qui est. suitti une salification si( i tspécifiqué 'c l.i (R ;ilph,i-lt téthylbenzylamine pour donner la (8)-5-éthyl- !!`x`!iocLrprndxi! Lié (IL pull. lest uJc mùh!}/ d/!~-'-!`h6n!!`.`muz./ !nq`u,e par l~ u.sV}Utiuu du,u~ u\ec Ide. D- quilique u!ument de 33 %). Il r.`uhc de manière appurc/Uc de l' art ara crieur que pour résoLi(Il des acides aminés substitués en alpha on a proposé plusiems méthodes. Cependant, il aq`po/u que les méthodes ont un rendement faible, sont difficiles pour augmenter les qu untités produites et/ou sont panic LLI1rc mu nt chères. Ge nelilement, aucune l0 de ces méthodes ne semble être appropriée pour une application industrielle fiable et économique. Dès lors, il serait désirable d'étudier des méthodes alternatives pour résoudre des dérivés acides 2-uoouo-2-ohénYD)utyrique sous forme racémique avec de bons rendements, des excès énantiomèriques élevés et dans des conditions 15 plus favorables du point de vue de l'application industrielle. Nous avons maintenant, de manière surprenante, trouvé une résolution facile et efficace d'un dérivé d'acide 2-amino-2-phénylbutyrique racémique, qui permet de surmonter les inconvénients des procédés décrits dans l'art antérieur. Donc, un premier objet de la présente invention est un procédé pour 20 résoudre un dérivé ester d'acide 2-amino-2-phénylbutyrique racémique de formule NH2 (!) RI [ �ci Ise en ce qu'il cempien,l a. la >• ikc cl] C formule avec l'acide 2,3,4,6 di-0-isoprorIldene 1, 1.-gMon1ClHc en pl sence dun \ b. (S)-2-411111110C',IL'r '1 tl ,1CIA 2.3,4,6-di-0-isop 11,1ele veto-L-gulonique ainsi forme, (-) 2,3,4,6-di - 0-isopropylidene- -céto-L-gulonique (ci es (-)-DAG) est un icii de résolution bien connu qui peut être préparé sous foinie optiquement pure comme intermédiaire de la Vitamine C par les procédés de l'art. Les composés de formule I sont des intermédiaires connus dans la préparation de Trimebutine ou des analogues de celle-ci, dont la préparation est largement décrite dans fart. Ils peuvent être préparés du dérivé d'acide correspondant (R1=H) en conformité avec des méthodes connues. Par exemple, l'ester d'éthyle de l'acide 2-amino-2-phénylbutyrique est préparé en conformité mec FR 1.344.455 (des Laboratoires Jouveinal), exemple 1, à partir de l'acide correspondant qui, à son tour, peut être obtenu par l'hydrolyse d'hydantoïne phenyléthyl racémique (J.A.C.S. 1932, 54, 4697-702). Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, quand un composé de formule I où n est 0 et R1 est un groupe méthyle doit être préparé, le sel de sodium de l'acide 2-amino-2-phénylbutyrique disponible dans le commerce est neutralisé en l'acide libre correspondant par addition d'un acide inorganique, de prérérence Llilorhdrique et il c iloméré en présence d'un soh,int ,l lerclice MI13L. en eoillit HIH(,)tIl 1 ' 7.,1. L'acide 2-.Ln Pm, ;Hue aine; Pl 'Hu ,211, en 1 c~icr Jeth,, le i ~; Il L'H la.25 `selon l'invention, un Inclange raLentique d'un L mposL 1 Huile 1 est mis en contact avec (-)-DAG, de préfetence. duits ult ,liant unique HL'. lient, la mise en contact d'un compo 1 avec l'a d& -) du () isopropylidLme- cet cl par ale IllélItAL'• C011\ \C1111)IC. ledit SeT Hl 1 !Illlld .1 Uni' l \1 1;1 Il 1 25 25 c. La dLL nnposition de sl sel d'acide ,4,6 di-O- 1 ^ 1 ',IL ln céto-L-c'ulonique trailen IL Ht avec une base d. 1 i ILL uln Ltllon glu L ,111pose" en.inoomdl enrichi Lu 1 miel, 1 LI 1,1C1C1~'l1CC, 1C L 1 n 1 Invention est appIlLiué à un n olnpi L de formule I où n st 0 et Ri est un nn )upe alkyle inférieur; encore de 17 r~ IL nce RI est un ul HpL muni L. t u objet` supplémentaire de l'invention n st le composé diasididoisoluL Ln,nsistant essentiellement de l'esLer de méthyle de l'acide (S)-2- amino-2-phenylbutyrique, sel d'acide (-)2.3,4,6 di-O-isopropylidene-2-céto-L- gulonique, comme intermédiaire clef dans la préparation de 1' acide (S)-2-amino-2-phenylbutyrique de pureté élevée. Selon l'invention, on signifie sous le terme halogène un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Selon l'invention, on signifie sous le terme alkyle inférieur : un méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyl, s-butyl, t-butyl. Selon l'invention on signifie sous le terme alkoxy inférieur : un groupe methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Un objet supplémentaire de l'invention concerne un procédé pour préparer un composé enantiomeriquement enrichi de formule (II), NH2 nu en uu eoLi unL 7 [ù!Jx~!c.!c )u1uoicc`k`r./uneuio/i`oùmn et 1H H! iLrHlLn en conformité avec des connu,: eouu(i"muiqxmmU cn/i(/ü Jc formule l est mis en cuubci .xcc une !lise 5 ionrgxniquc Juo` [eau à une \un!uzkoe entre 20'C et lUOoC. [x /~xdioo est de p/düm`Icd11cuoL'/J111,,iu tniniL de 40-60°C. De i , )cédé est appliqué à un composé de formule où ueA0. Il est ainsi évident que la méthode objet de l'invention est appropriée 10 pour la production industrielle, une alternative synthétique efficace et économique pour la résolution d'acides aminés substitués en alpha. La présente invention permet de surmonter les inconvénients de fart antérieur par un procédé qui emploie un agent de résolution optiquement actif d'utilisation courante et disponible dans le commerce, dont les propriétés physico-chimiques permettent la 15 récupération de celui-ci et un recyclage industriel facile; de plus, le procédé de l'invention fournît un degré élevé de séparation des énantiomères comme reflété par le très haut excès enantiomerique (> 99 %) du produit obtenu. Un mode de réalisation pratique du procédé objet de la présente invention comprend la mise en contact avec un mélange racémique d'un composé 20 de formule 1 8vec -)-DAG en prescncc d'un solvant organique; et la séparation du sel diastereoisomère insoluble ainsi formé par cristallîsation fractionnée. Ti m"Jr '!c r~xh`x(i~m !rxii.!or p/r/Ür (hl !x't x a'm!vuu! L/ xu/i/x!i`x!~"o Jx v! `L` "`Jiu/ !`m>j! J^|`.'x/i`!~ Jxn` on d./x! x!JiuxxoJ/io4oc/c`.`nc x~J"~!~`x `nuin ~/"ix[ !/!`!(. ui"i."o\u!/./iuin!ui`//u`nr/.`n nou.,` Ju~` ! ux //~`mumu8 uJc~ ui!,. 30 ~~strat) et en pic nec d'un solvant alcoolique'; cllscmLwccm 1n et cil Ln,s:int ci ~llastc:c ~fsc~nl.~r~ lll~i~lubie formé alllsl nn ~~lll c s~'i~arc i~ar lllsalil~ll InienonnLe: la k.eup'l~lfit~n de leste ~Ilal7lli~IllCi ueiiie:L enrichi en tr:ataut avec une hase; et la CO11v crsicii en l'acide chant', inleriquement enrichi correiindalL paf` 1 1^,11olv~c. la neulralkili n. et l;t"~~~?111~'r;tll~lll en pi scnce d'un s0Jv.ult de t^Liber. Pour une meilleure illustration de l'invention, on donne maintenant les exemples suivants non limitatif Exemple 1 SN nthcHC d'acide 2-al ino-2-phenyl- butyrique. Dans un récipient de 10 litres, on charge 4 litres d'eau, 1 kg de sel de 15 sodium d'acide 2-amino-2-phenylbutyrique et 0,4 litres (0,4 volumes) de MTBE. La suspension est chauffée à 50+3°C et maintenue pendant 1 heure à cette température. Le pH est ajusté à 7.3�0.2 avec l'acide chlorhydrique 37 % plp. La suspension est refroidie à 35�3°C en 2 heures et maintenue à cette température pendant 2 heures. La suspension est à nouveau chauffée à 50�3°C et maintenue à 20 cette température pendant 1 heure. Le produit est aggloméré par l'addition de 0,15 de MTBE (0,15 volumes). 1 litre (1 volume} d'eau Lis[ char suspension refroidie à 10�3°C en 2 heures. Le pH esL 1,11LI l~ il 7.3e 0.20C si est maintenue à 10 C. i pi, ;il ~i sll(1n~l~l~il` s1 10 :Exemple 2 J-J21:1bil (ILI L2 IL,Lns un i ci plein pic. 1 li e, en charge 1.. u le 2-amino-2- phenylbutyriquc (150 , !noie. et McOJl �1,5 vol.), suivi par le trhnethylotiluq,)ilnute (151 g, 1.425 mole.). silsnensieil est remuée ensuite du H2804 95 % (93,9 ml, 1,67 mole.) est ajouté en mainuunant la température à 22 � 3°C. Le mélange est réchauffé à 88 � 3°C en distillant le ern),fte et. le méthanol, maintenu au reflux pendant 2 heures ensuite refroidi à 22 � 3°C. La deuxième moitié de trimethylorthoformate (151 g, 1,425 mole.) est ajoutée au mélange à 22 � 3°C ensuite réchauffée à 88 � 3 en distillant de methylformate et le méthanol et nluintenu au reflux pendant 2 heures. Après le refroidissement à 40 � 5°C, le mélange est transferé à un récipient de 2 litres contenant 2,2 vol. d'eau en maintenant la température à 22 � 3°C. MTBE (2 vol.) et ensuite l'hydroxyde de sodium 30 % pl') (-2,2 mole/mole.) est ajouté jusqu'à ce que le pH soit 9,2 � 0,2. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est à nouveau extraite avec MTBE (1 vol.) et si nécessaire le pH est ajusté à 9,2 � 0,2 avec 30 ( aOH plp. Les phases orgui)iques sont combinées, lavées avec l'eau (0,5 vol.), seclices sur 1,)80 ensuite concentre'ei;i ,,()Li,, vide à 50-55'C, pour donner l'ester de méthyle du( ide ,,, g (91,7 %) sous forme d'un liquide \uHIPlu 3 de unitlivle l'acide 2-amino-2-phenylbul^ rie.: (170 g, 0,88 mole.) est ajouté au mélange sur phis de 1.5 minutes: tuyau dé transfert est rincé -6 ius. avec iPrOH (17�),l vol.). Le menin cluiul^c 0 C qu a ce que la SOI.Uhllls Ilion t_ILI observée. Le milieu réactionnel s( iHu'iii à 45 � avant l'ensémCnCCHICnt avec un ééhantillen de rélérenec illl sel (1. Quand la crislallis.ilin ses( développe Li icIiuidie à 20-25°C sur plus d'eniron 1 heure; après 2 heures à ec(te :rature hi bouillie est filtrée et le solide est lavé avec iPrOH (255 ml, 1,5 vol.) ensuite a \ cir iPrOH (170m1, 1 vol). Le solide est séché toute la nuit sous vide à 50''C pour donner 131,6 g ( rendement de 32 %) de l'ester de méthyle (S)-2-Amino-2-phenylbutyrique, sel d'acide du (-) 2,3,4,6 Di-O-isopropylidene-2-céto-L-gulonique ,comme solide grisâtre à blanc. L'excès énantiomèrique est de 99 % par HPLC chirale. Exemple 4 S\ rytile (de S)-2-amino-2-phenvlbutyrique ester de méthyle, sel d'acide - - 2.3,4.6-di-0-isopropylidène-2-eéto-L-gulonique. Dans un récipient de 2 litres, on charge l'acide (-) 2,3,4,6 Di-0- isopropylà Icnc-2-céto-L-gulonique (172 g, 0,59 mole.) avec de l'iPrOH (1,254 1, Il vol.); le nu 1,11n2 c -st chauffé à 60°C jusqu'à ce que la solubilis,ainn de l'acide son 2941453 II (S)-2-Amino-2 \ \ tique, sel d'acide - 2,3,4.6-Di-0- isoplopylidène- ,nirn: solide grisâtre à hbine. 1 est 9'). ' pH- HPLC chirale_ nth de 1 r� 15 �)uipo L'xeniple 5 P1Ii,dl\ Dans un récipient de 2 litres contenant [er de méthyle (S)-2-amino-2-phenylbutyrique, sel d'acide (-)2,3,4.6 Di-O-isopropylidène-2-( eto-L-gulonique (103 g, 0,22 mole.), il est chargé de l'eau déminéralisée (309 ml; 3 vol.) et du 10 MTBE (515 ml, 5 vol.). De l'Hydroxyde de sodium 30 % w/w (-22.1 ml; 0,22 mole.) est ajouté à 22�3°C jusqu'à pH ? 9,0. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 2 x 1 vol. de MTBE (2 x 103 ml). Les phases organiques sont combinées. La solution de MTBE de l'ester de méthyle de l'acide (S)-2-amino-2-phenylbutyrique est clarifiée et chargée dans un réacteur de 1 litre 15 propre. De l'eau déminéralisée (206 ml; 2 vol.) et de l'hydroxyde de sodium 30 % w/w (21,6 ml; 0,216 mole.) sont chargés. Le mélange est chauffé au reflux en distillant MTBE à la pression atmosphérique. La réaction est maintenue à 55°C pendant 45 minutes à 1 heure jusqu'à ce que l'achèvement de réaction soit confirmé par CCM. 20 L'acide chlorhydrique 37 % w/w est ajouté à 50 � 3°C jusqu'à ce que le pH soit 7.3 � 0,2. Pendant la neutralisation du pH, le mélange devient très épais. 1,,Ilh IL par l'ajour \11 p i, Ilions 1 le volume t,,ntf de feLL. 25 Revendications1) Procédé pour résoudre un dérivé d'ester d'acide 2-amino-2-phenylbutyrique racémique de formule NH2 (I) R' Où n est un entier compris entre 0 et 5; R est un alkyle inférieur, un halogène, hydroxy alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un sulfide d'alkyle inférieur et une sulfone d'alkyle inférieur; R, est un alkyle inférieur; caractérisé en ce qu'iI comprend a) la mise en contact d'un composé de formule I avec l'acide (-) 2,3,4,6 di-O-isopropylidène-2-céto-L-gulonique en présence d'un solvant; et b) la séparation du diastéréoisomère (S)-2-aminoester, sel d'acide (-)- 2,3,4,6-di-O-isopropylidène-2-céto-L-gulonique ainsi formé. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans l'étape a), la mise en contact d'un composé de formule I avec l'agent de résolution est effectuée dans un solvant organique polaire. 3) Procédé selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce que, dans l'étape a), la mise en contact d'un composé de formule I avec l'agent de résolution est effectuée dans l'isopropanol. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, dans l'étape a); la mise en contact d'un composé de formule I avec l'agent de résolution est effectuée à une température comprise entre 40°C et 60°C. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent de résolution et un composé de formule I sont utilisés dans une proportion molaire d'environ 0,5. 27 mai 2009 15 6) Pmccdc cl n l'une Jc> ciultettiions 1 à 5. c;Ir,tuci"IHc en ce qu'il comprend en outre un en scit1cn, l'une dcs le \ ent.11,t(utils 1 ,t ti,tcici isc cil ce que, ltns iipL. in) le sepalation du sel diasicic isitincle ainsi 1,time est elleeLuee par crist,di s,li ion frac [ionnée, 8) ProccJJ selon l'une des re cndic,o ton 1 à 7, ni Lcrisc cn ce qu'il comprend en outre : c. la décomposition de l'ester (S)-amino, du sel d'acide (-)2,3.4,6 di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique par traitement avec une base, et d. la récupération du composé de formule I énantiomèriquement enrichi désiré. 9) Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que n est 0 et RI est un groupe méthyle. 10) Procédé pour préparer un composé énannomèriquement enrichi de formule : NH2 où n et R ont lei si gnil 'canons préciiécst ctirRt cil ce qu'il comprend la r&ohrtîon d'un deI i\ cc esici ide .tmlnt mltyrique nft-culique de 2941453 1.4 12) Pr J ,olon la 1, ciid Lation 10 ou 11, caractérisé en ce q n est O. 13i ].é,, omère )nisiwn essenticilément L~C r ter d lucin te (S)-2-amino-2 IcH^lOuL}riquc, d'acide t-o di-O-is prop LiuniLiu