Brevet FR2946252A1 — publié le 20101210

BIS ESTERS D'ACIDE GRAS INSATURE SUR L'ACIDE ASCORBIQUE ET LEURS UTILISATIONS COSMETIQUES La présente invention concerne des dérivés d'acide ascorbique ainsi que les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques les contenant, leur procédé de préparation et leurs utilisations notamment en tant que principe actif anti-âge, principe actif dépigmentant et principe actif anti-inflammatoire. L'acide ascorbique est un acide organique possédant des propriétés anti-oxydantes. Les sources naturelles de l'acide ascorbique sont les fruits et légumes frais et en particulier les agrumes. Du fait de ses propriétés anti-oxydantes, l'acide ascorbique est souvent utilisé dans l'industrie agro-alimentaire comme conservateur sous le code E300 dans la liste des additifs alimentaires. L'acide ascorbique est également utilisé dans l'industrie cosmétique pour ses propriétés anti-radicalaires et kératolytiques reconnues. L'acide ascorbique se présente sous forme d'une poudre blanche qui peut se colorer facilement à l'air ou en présence d'humidité. Les acides gras insaturés correspondent à des acides gras présentant une ou plusieurs insaturations. On parle d'acide gras mono-insaturé quand ils comprennent une seule insaturation. On parle d'acide gras polyinsaturé quand ils comprennent plusieurs insaturations. Les acides gras insaturés peuvent en outre être d'origine végétale. Les acides gras insaturés sont répartis en différentes classes. Ces classes sont définies par la position de la première insaturation en partant du côté opposé au groupe acide. En particulier, on distingue trois classes principales 35 d'acides gras insaturés : les omégas 3, les omégas 6 et les omégas 9. Les acides gras insaturés cis des séries omégas 3, omégas 6 et omégas 9 comprennent plusieurs acides gras dits essentiels. Ces acides gras sont dits essentiels car ils ne peuvent être apportés que par l'alimentation. Les acides gras mono insaturés omégas 9 dont le constituant principal est l'acide oléique (C18 :1) sont connus pour avoir des effets bénéfiques concernant la prévention des maladies cardiovasculaires. Les acides gras polyinsaturés (AGPI) appartenant à la classe des omégas 3 et des omégas 6 sont également reconnus pour avoir des effets préventifs concernant les maladies cardiovasculaires et le cancer. Il est notamment conseillé par l'AFSSAP de respecter un ratio entre les acides gras insaturés omégas 3 et omégas 6 dans l'alimentation, à savoir un ratio de un acide alpha linolénique pour 5 acides linoléiques. Outre leurs effets métaboliques, ils sont capables de modifier l'expression de gènes codant pour des protéines intracellulaires. Ces effets géniques des AGPI s'effectueraient via des récepteurs nucléaires appelés PPARS (peroxysome proliferator activated receptor). Les PPARS appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires hormonaux de type stéroïdien. Ils forment des hétérodimères avec les récepteurs RXR (Retinoic X Receptor) de l'acide rétinoïque et modulent l'expression de gènes. Ainsi, les AGPI coi seraient des régulateurs négatifs de la réponse inflammatoire, en inhibant la voie d'activation NF- xB, par l'intermédiaire de l'induction de l'expression de IxBa...l'inhibiteur majeur de la voie NF-xB (Ren J and Chung SH. J Agric Food Chem. 2007 55: 5073-80). De plus, les AGPI coi ont une action inhibitrice sur la synthèse de l'acide arachidonique au profit de la synthèse des acides docosahexanoïque et eicosapentanoïques (Calder PC. Lipids : 2001; 36, 1007-24). Les acides gras insaturés en particulier les acides gras polyinsaturés sont connus pour leurs propriétés dermatologiques (Monpoint S, Guillot B, Truchetet F et al. Acides gras essentiels en dermatologie. Ann Dermatol Vénéréol, 1992, 119 : 233-239.). En particulier l'acide linoléique est un acide gras polyinsaturé qui intervient dans la fabrication de la membrane cellulaire. En effet, une carence en acide linoléique entraîne une sécheresse cutanée et la présence d'allergie. Les composés selon l'invention sont des bis esters d'acide gras insaturé sur l'acide ascorbique dont les hydroxyles en position 5 et 6 sont protégés par un acétal cyclique et plus particulièrement un acétal cyclique de l'acétone (acétonide). Cette fonction est facilement hydrolysable en milieu légèrement acide, à savoir au niveau de la peau qui présente un pH acide entre 5,2 et 7. L'acétal cyclique va ainsi protéger l'acide ascorbique de l'oxydation de sa chaîne latérale. L'utilisation d'un acétal cyclique permet d'obtenir une structure d'une taille acceptable ayant une forte solubilité dans les phases grasses. Les esters d'acides gras sont également facilement clivables par les estérases présentes dans la peau ce qui permet la libération des acides gras insaturés (Redoules, D., Tarroux, R., Assalit, M.F. and Perié, J.J. Caracterization and assay of five enzymatic activities in the stratum corneum using tape- stripping, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., 12, 182-192 (1999)). Le clivage des esters d'acide gras insaturé par les estérases présentes dans la peau permet alors une diffusion lente des principes actifs ce qui correspond au concept de drug delivery. Dans le cas des composés de formule (I) selon la présente invention, l'action des estérases de la peau sur les liaisons esters conduit à la libération de deux acides gras insaturés et d'une molécule d'acide ascorbique. 35 Schéma 1 : Exemple de réaction de clivage par les estérases de la peau. 1 acide ascorbique 2 acides linoléïque OH Ainsi la présente invention a pour objet un composé de la formule générale (I) suivante : Pour laquelle : - R1 représente une chaîne hydrocarbonée provenant d'un acide 10 gras insaturé de C12 à C24 comprenant au moins une insaturation, avantageusement 1 à 6 et de préférence 1 à 4; - R2 et R3 représentent indépendamment ou simultanément : un Hydrogène ou un C1-C3 alkyle ou un Phényle. 15 Par � insaturation �, on entend au sens de la présente invention une double liaison C=C. Par � acide gras insaturé �, on entend au sens de la présente invention un acide carboxylique (R1CO2H) linéaire (I) comprenant entre 12 et 24 atomes de carbone, de préférence de 14 à 18 atomes de carbone, et encore de préférence 18 atome de carbone (incluant l'atome de carbone de la fonction acide carboxylique) et comprenant au moins une double liaison C=C, de préférence de 1 à 4 doubles liaisons C=C, ces doubles liaisons ayant de préférences une configuration cis. Par � chaîne hydrocarbonée d'un acide gras insaturé �, on entend, au sens de la présente invention, la chaîne hydrocarbonée (R1) liée à la fonction acide de l'acide gras insaturé (R1CO2H). R1 représente donc une chaîne hydrocarbonée linéaire comprenant de 11 à 23, de préférence de 13 à 17, et encore de préférence 17, atomes de carbone et comprenant au moins une, de préférence 1 à 4, doubles liaisons C=C, ces doubles liaisons ayant de préférence une configuration cis. Les acides gras insaturés peuvent être l'acide lauroléïque (C12 :1), l'acide myristoléïque (C14 :1), l'acide palmitoléïque (C16 :1), l'acide oléïque (C18 :1), l'acide ricinoléïque (C18 :1), l'acide gadoléïque (Cm :1), l'acide érucique (C22 :1), l'acide a- linolénique (C18 :3), l'acide stéaridonique (C18 :4), l'acide eicosatriènoïque (Cm :3) , l'acide eicosatetraènoïque (C20 :4) i l'acide eicosapentaènoïque (C20 :5) i l'acide docosapentaènoïque (C22 :5) i l'acide docosahexaènoïque (C22 :6) i l'acide tétracosapentaènoïque (C24 :5) i l'acide tétracosahexaènoïque l'acide linoléique (C18:2), l'acide gamma-linolénique l'acide eicosadiènoïque (C20:2), l'acide dihomo-gamma- linolénique (C20 :3) i l'acide arachidonique (Cm :4), l'acide docosatétraènoïque (C22:2), l'acide docosapentaènoïque (C22 :5) i l'acide adrénique (C22 :4) et l'acide calendique (C18 :3) Avantageusement, les composés selon l'invention sont ceux 30 dans lesquels R1 est un acide gras insaturé sélectionné parmi le groupe constitué par l'acide oléïque (C18:1), l'acide linoléique l'acide a-linolénique (C18:3) et l'acide y-linolénique (C24 (C18 :6) , :3) , (C18 (C18 :2) , :3) 35 Par � alkyle �, on entend au sens de la présente invention des chaînes hydrocarbonées aliphatiques linéaires ou ramifiées saturées et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. On peut par exemple citer, le méthyle, l'éthyle et le propyle. Avantageusement, les composés selon l'invention sont ceux dans lesquels R2 et R3 représentent un C1-C3 alkyle. Avantageusement, les composés selon l'invention sont ceux dans lesquels R2 et R3 représentent un méthyle. Avantageusement, les composés selon l'invention sont ceux dans lesquels R1 représente la chaîne hydrocarbonée d'un acide gras insaturé de C14 à C18 comprenant de 1 à 3 insaturation(s). En particulier, les composés selon l'invention peuvent être choisis parmi les molécules suivantes : - dioctadéca-9,12-diènoate de (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2-(2,2-diméthyl- 1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3,4-diyle - dioctadéca-9,12,15-triènoate de (9Z,9'Z,12Z,12'Z,15Z,15'Z)-2- (2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3,4- diyle - dioctadéca-6,9,12-triènoate de (6Z,6'Z,9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2- (2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3,4-diyle - dioléate de (Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3, 4-diyle. La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) pour son utilisation comme médicament. La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) générale pour son utilisation comme principe actif cosmétique. En particulier, l'invention a également pour objet un composé de formule (I) générale pour son utilisation comme principe actif dépigmentant, principe actif anti-âge et/ou principe actif anti-inflammatoire. L'invention s'étend aussi à une composition pharmaceutique ou cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) en association avec un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable adapté notamment à une administration percutanée. Dans la présente invention, on entend désigner par � pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable � ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation thérapeutique ou cosmétique, notamment par application topique. Les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques selon l'invention pourront se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour une administration topique, c'est-à-dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les émulsions, les shampooings, les sprays, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. Ces compositions contiennent généralement, outre le ou les composés selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elles peuvent également contenir des agents tensioactifs, des agents complexant, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, des gélifiants, des humectants, des émollients, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, des agents matifiants, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales, etc. Ces compositions peuvent en outre contenir d'autres 30 principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique. Avantageusement, les compositions selon la présente invention comprendront de 0,01% à 10% en poids, de préférence de 0,1% à 5% en poids du ou des composés de formule générale (I). 35 Ces compositions sont plus particulièrement destinées à la dépigmentation de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils, au traitement et/ou à la prévention du vieillissement de la peau, et au traitement de l'inflammation de la peau. La présente invention a également pour objet une méthode cosmétique du traitement ou de la prévention du vieillissement de la peau. L'objet de l'invention s'étend également à un procédé de blanchiment et d'éclaircissement de la peau humaine et/ ou des poils et/ou des cheveux par application d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule générale (I) . La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) par couplage d'un acide gras insaturé, dont la fonction carboxylique se trouve sous forme activée, et d'un dérivé d'acide ascorbique de formule (II). Schéma 2 : Procédé de préparation d'un composé de formule (I) DCM + BASE N2 HO OH II (DCM = dichlorométhane) + CI La réaction de couplage selon l'invention est réalisée en présence d'une base et éventuellement en présence d'un auxiliaire de couplage. La base peut par exemple être la pyridine ou la 25 triéthylamine. L'auxiliaire de couplage peut par exemple être le 4-Diméthylaminopyridine. Par � forme activée �, on entend, au sens de la présente invention, une fonction acide carboxylique modifiée de manière à 30 la rendre plus active vis-à-vis des nucléophiles. Ces formes activées sont bien connues de l'homme du métier et peuvent être en particulier un chlorure d'acide. La présente invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE (1) : Synthèse des composés selon l'invention. 1.1 Procédé général A : à partir d'un chlorure d'acide gras insaturé et pyridine 10 1.1a Molécule 1 : dioctadéca-9,12-diènoate de (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3,4-diyle - 15 A une solution de l'acide 5,6-O-Isopropylidène-ascorbique (1,08g, 5 mmol, 1 éq.) et de 4-Diméthylaminopyridine (61 mg , 0,5 mmol, 0,1 éq.) dans 10 ml de pyridine anhydre et sous azote, sont ajoutés 2,9 g de chlorure de linoléoyle (10 mmol, 2 éq.) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 16 20 heures. La réaction est suivie par CCM (chromatographie sur couche mince). Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu extrait avec un mélange éther/eau. La phase organique est lavée deux fois par une solution HC1 1N, puis par 25 une solution saturée en NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, une huile est obtenue après évaporation du solvant. Le résidu est alors purifié sur silice par le mélange heptane/Acétate d'éthyle (100/0 à 70/30) ou par HPLC5 (chromatographie liquide haute performance) préparative. Le produit obtenu sous forme d'une huile incolore est séché sous vide pendant une nuit. 1,49 g sont alors obtenus avec un rendement de 40%. 5 RMN 1H (400 MHz, CDC13) : ô : 0,83 (2t, 6H) ; 1,27-1,39 (m, 34H) ; 1,68 (m, 4H) ; 2,06 (m, 8H) ; 2,53 (2t, 4H) ; 2,77 (2t, 4H); 4,01 (dd, 1H) ; 4,18 (dd, 1H) ; 4,35 (td, 1H) ; 5,14 (d, 1H) ; 5,35 (m, 8H). 10 RMN 13C (100 MHz, CDC13) :5 : 14,01; 22,6-33,6 (aliphatiques) ; 65,19; 72,9; 75,3; 76,7 ; 77; 110,8; 122,0; 127-130; 150,8 ; 167,7 ; 168, 169. 1.2 Procédé général B : à partir d'un chlorure d'acide gras 15 insaturé et triéthylamine 1.2.a Molécule 2 : dioctadéca-9,12,15-triènoate de (9Z,9'Z,12Z,12'Z,15Z,15'Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3,4-diyle - A une solution de l'acide 5,6-O-Isopropylidène-ascorbique (432 mg, 2 mmol, 1 éq.) et de triéthylamine (960 p1, 7 mmol, 3,5 éq.) dans 20 ml de dichlorométhane anhydre et sous azote, 25 sont ajoutés 1,91 ml de chlorure de linolénoyle (6 mmol, 3 éq., 20 70% technique), puis le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. La réaction est suivie par CCM. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu extrait avec un mélange éther/eau. La phase organique est lavée deux fois par une solution HC1 1N puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, une huile est obtenue après évaporation du solvant. Le résidu est alors purifié sur silice par le mélange heptane/Acétate d'éthyle (100/0 à 70/30) ou par HPLC préparative. Le produit obtenu sous forme d'une huile incolore est séché sous vide pendant une nuit. 604 mg sont alors obtenus avec un rendement de 41%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : ô : 0,91 (2t, 6H) ; 1,27-1,39 (m, 30H) ; 1,67 (m, 4H) ; 2,06 (m, 4H) ; 2,53 (2t, 4H) ; 2,79 (2t, 4H) ; 4,09 (dd, 1H) ; 4,18 (dd, 1H) ; 4,36 (td, 1H) ; 5,14 (d, 1H) ; 5,38 (m, 12H). 1.2.b Molécule 3 : dioctadéca-6,9,12-triènoate de (6Z,6'Z,9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3,4-diyle - A partir de 2,5 équivalents de chlorure de gamma 25 linolénoyle (98%). Huile incolore avec un rendement de 68%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 5: 0,89 (2t, 6H) ; 1,27-1,44 (m, 20H) ; 1,47 (m, 4H) ; 1,68 (m, 4H) ; 2,06 (m, 8H) ; 2,55 (m, 4H) ; 2,80 (m, 8H) ; 4, 01 (dd, 1H) ; 4,18 (dd, 1H) ; 4,36 (td, 1H) ; 5,14 (d, 1H) ; 5,37 (m, 12H). 1.2.c Molécule 4 dioléate de (Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2,5-5 dihydrofuran-3,4-diyle - A partir de 2,5 équivalents de chlorure d'oléoyle (98%) Huile incolore avec un rendement de 53%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : ô : 0,88 (2t, 6H) ; 1,26-1,55 (m, 46H) ; 1,67 (m, 4H) ; 2,00 (m, 8H) ; 2,53 (m, 4H) ; 2,77 (2t, 4H) ; 4,09 (dd, 1H) ; 4,18 (dd, 1H) ; 4,36 (td, 1H) ; 5,14 (d, 1H) ; 5,34 (m, 4H). 15 EXEMPLE (2) : Composition selon l'invention 1. Une crème Ingrédients Désignation INCI Pourcentage Fonction (Noms commerciaux) Eau purifiée Eau QSP* 100 Glycérine Glycérine 3 Humectant EDTA~~, 2Na EDTA disodique 0,1 Agent complexant Phénoxyéthanol Phénoxyéthanol 0,35 Conservateur Sepiplus TM 400 Polyacrylate-13 et 1 Gélifiant, Polyisobutène et agent 105 Polysorbate 20 et stabilisant eau Simulsol TM 165 Stéarate de glycéryl 4 Emulsionnant et stéarate de PEG*** 100 Lanette � 16 Alcool cétylique 1 Facteur de consistance Myritol � 318 Triglycérides 6 Emollient caprique/caprilique Primol � 352 Paraffine liquide 4 Emollient Cetiol � CC Carbonate de 4 Emollient dicaprylyle Molécule 1 9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2- 0,5 Actif (2,2-diméthyl-1,3- dioxolan-4-yl)-5- oxo-2,5- dihydrofuran-3,4- diyl dioctadéca- 9,12-diènoate Chlorphénésine Chlorphénésine 0,27 Conservateur Micropearl M100 Polyméthacrylate de 1 Poudre méthyle Parfum Fragrance 0,1 Parfum *QSP : Quantité suffisante pour *EDTA : acide éthylène diamine tétraacétique PEG : polyéthylène glycol 2. Un lait Ingrédients Désignation INCI Pourcentage Fonction (Noms commerciaux) Eau purifiée Eau QSP~ 100 Glycérine Glycérine 3 Humectant EDTA~~, 2 Na EDTA disodique 0,1 Agent complexant Phénoxyéthanol Phénoxyéthanol 0,35 Conservateur Synthalen � K Carbomère 0,2 Gélifiant, agent stabilisant Pemulen � TRI un copolymère de 0,3 Gélifiant, l'acide acrylique et agent du méthacrylate stabilisant alkylique Myritol � 318 Triglycéride 4 Emollient caprique/caprilique Primol � 352 Paraffine liquide 4 Emollient Molécule 1 9Z, 9' Z,12Z,12'Z)-2- 0,5 Actif (2,2-diméthyl-1,3- dioxolan-4-yl)-5- oxo-2,5- dihydrofuran-3,4- diyl dioctadéca- 9,12-diènoate Chlorphénésine Chlorphénésine 0,27 Conservateur Parfum Fragance 0,1 Parfum QSP : Quantité suffisante pour EDTA : acide éthylène diamine tétraacétique EXEMPLE (3) : Résultats des tests biologiques 3.1 Cibles des tests biologiques La matrice extracellulaire (MEC) est une structure dynamique ayant un rôle structurel et régulateur pour les tissus. La MEC du derme est constituée de fibres (collagènes et élastine) et de substance fondamentale (eau, sels minéraux, glycoprotéines et protéoglycanes). Elle confère à la peau sa turgescence et ses propriétés mécaniques: fermeté, élasticité et tonicité. La MEC subit en permanence un remaniement lié à un équilibre entre la synthèse et la dégradation des macromolécules qui la constituent. La MEC est constituée de quatre types de macromolécules: les collagènes, l'élastine, les glycoprotéines de structure et les protéoglycanes. Les collagènes sont les protéines fibreuses très abondantes dans le derme. Ils sont formés de trois chaînes polypeptidiques, identiques ou différentes, reliées par des liaisons covalentes et hydrogènes. A ce jour, parmi les 28 types de collagènes identifiés, 19 ont été localisés dans le derme. On y retrouve en majorité les collagènes fibrillaires, de type I, III, et V. Les collagènes représentent au moins 80 % du poids du tissu conjonctif dermique total. Les collagènes constituent le composant essentiel du réseau fibreux et jouent un rôle mécanique, conférant résistance et élasticité à la peau. La dégradation de la MEC est mise en place au cours de certains processus physiologiques (cicatrisation, développement embryonnaire, angiogénèse...) mais aussi au cours de processus pathologiques (arthrite, arthrose, athérosclérose, progression tumorale et formation de métastases...) (Fisher et al, N. Engl. J. Med. 333: 1419, 1997; Shapiro SD Current Opinion in Cell Biology 10 : 602, 1998). Les composants de la MEC sont majoritairement dégradés par des enzymes du type endopeptidases appelés métalloprotéinases matricielles ou MMPs (Nagase and Woessner, J. Biol. Chem. 274 : 21491, 1999). Les MMPs participent activement au processus de cicatrisation mais elles contribuent aussi au relâchement cutané et à l'apparition des rides. Les MMPs sont des enzymes du type endopeptidases à zinc. Toutes les MMPs présentent un haut degré d'homologie de séquence et de structure et chacune d'entre elles se distinguent des autres par la spécificité du ou des substrats qu'elle dégrade. Selon leur spécificité et leur substrat préférentiel, les MMPs sont classées en groupes distincts les collagénases, les gélatinases, les stromélysines, les MT-MMPs (transmembranaires) et les autres MMPs. La MMP-1, ou collagénase interstitielle, dégrade la triple hélice des collagènes fibrillaires de type I majoritairement, et dégrade également les collagènes II, VII, VIII et X (Kâhari VM and Saarialho-Kere U, Exp. Dermatol. 6: 199,1997). La MMP-1 a donc un rôle crucial dans l'initiation de la dégradation des collagènes. Cette activité collagénolytique est aussi associée à la cicatrisation. La stromélysine de type 1 (MMP-3) dégrade les glycoprotéines telles que la fibronectine et la laminine, certains protéoglycanes, l'élastine, la gélatine et les collagènes IV et V. Au niveau cutané, les MMP-1 et MMP-3 sont exprimées à la fois par les kératinocytes et les fibroblastes. Par ailleurs, de nombreux travaux mettent en évidence une augmentation de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-8...) au cours du vieillissement (Franceschi et al, Mechanisms of ageing and development, 92, 2006) Ce contexte pro-inflammatoire ou "inflammaging" serait directement impliqué dans l'apparition de certains signes du vieillissement, notamment au niveau cutanée (Mocchegiani et al., Biomed Central, 1 : 5, 2004; Licastro et al., Neurobiol. Aging, 2006). Les interleukines, cytokines produites par les lymphocytes T, sont alors exprimées (IL-6 ou IL-8). Pour mettre en évidence l'activité des composés selon la présente invention contre le vieillissement cutané et contre l'inflammation, l'effet de ces composés a été mesuré sur l'expression génique de la MMP-1, de la MMP-3 de l'IL8 dans des fibroblastes dermiques humains traités à l'H202, mimant ainsi le processus de sénescence cellulaire. De la même façon, pour mettre en évidence l'activité dépigmentante des composés selon l'invention, l'effet de ces composés a été mesuré sur la synthèse de mélanine par dosage colorimétrique sur une lignée cellulaire de mélanomes murins: la lignée B16-F10. 3.2 Protocole 3.2.1 Protocole du test concernant l'expression génique de la MMP-1, de la MMP-3 et de l'IL8 dans les fibroblastes humains - Traitement des cellules Les fibroblastes dermiques humains (isolés de déchets opératoires cutanés) sont cultivés dans du milieu de culture DMEM + 10% SVF. Les cellules sont pré-traitées avec la vitamine C et le composé à tester pendant 16h à 37°C, puis stimulées avec H202 dans du DMEM. Les cellules sont ensuite replacées dans du DMEM + 10 % SVF avec la vitamine C et le dioctadéca-9,12-diènoate de (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3,4-diyle. 72 heures après la fin du stress, les fibroblastes sont rentrés en sénescence: les fibroblastes sénescents ne prolifèrent plus, deviennent résistants à l'apoptose mais restent métaboliquement actifs (Hayflick, J Invest Dermatol., 73: 8-14, 1979). Ces fibroblastes représentent donc un modèle pour étudier le vieillissement in vitro. Les cellules sont alors lysées avec le tampon de lyse du kit RNeasy� (QIAGEN). - Extraction des ARN Les ARN sont extraits selon les instructions du fournisseur QIAGEN du kit Rneasy°. Les ARNs repris dans de l'eau RNAse free sont aliquotés et conservés à -80°C. Le dosage des ARN est effectué sur un spectrophomètre Nanodrop ND 1000, selon les indications du fournisseur. - Transcription inverse et PCR en temps réel Les ARNs sont transformés en ADN complémentaires en suivant les indications du kit Quantitect Reverse Transcription de Qiagen. Les analyses de PCR en temps réel sont effectuées à l'aide du thermocycleur à fluorescence Icycler iQ (BIO-RAD) en plaque 96 puits. Chaque échantillon est analysé en duplicate. Les ADNc servent de matrice dans un mélange réactionnel contenant les réactifs iQTM SYBR� Green SuperMix (BIO-RAD) et les amorces sens et antisens spécifiques du gène à amplifier. La plaque est incubée dans le thermocycleur pour les différentes étapes de PCR. La lecture de la fluorescence est effectuée à la fin de chaque cycle et analysée par le logiciel Icycler BIO-RAD. Le niveau d'expression des ARNm codant pour MMP-1, MMP-3, IL8, a été analysé par la technique de PCR en temps réel. - Principe de la PCR Afin de pouvoir interpréter les résultats de la PCR en temps réel, il est nécessaire d'amplifier en parallèle de l'ADNc du gène d'intérêt, au moins les ADNc de trois gènes de référence, dont l'expression est constitutive et varie peu quelles que soient les conditions expérimentales. Pour normaliser le niveau d'expression du gène d'intérêt, la stratégie d'analyse développée par Vandesompele et al, Genome Biol. 3: RESEARCH0034 (2002) a été choisie. A partir des valeurs ACT, obtenues lors d'une première PCR, l'algorithme du logiciel Genorm version 3.4 (Vandesompele J et al, Genome Biol. 3: RESEARCH0034 2002) compare le niveau de stabilité de trois gènes de référence dans les conditions expérimentales précises du test cellulaire et permet de déterminer le gène de référence le plus stable. Dans notre modèle les trois gènes de référence testés sont les suivants (3-actine (Human 13-actine), GAPDH (Human glyceraldehyde-3-phosphate deshydrogenase), et YWHAZ (Tyrosine-3-monooxygenase, tryptophane-5-monooxygenase activation protein zeta plolypeptide). Pour chaque échantillon, le niveau d'expression du gène d'intérêt doit être normalisé par le niveau d'expression de ces ARNm. Pour valider l'utilisation de cette méthode qui normalise la quantité relative du gène d'intérêt par la quantité relative du gène de référence, il est nécessaire de travailler avec des couples d'amorces permettant d'obtenir des efficacités de PCR proches. Avec une même efficacité E de PCR pour chaque couple d'amorces (spécifique au gène d'intérêt et au gène de référence), la quantité relative (QR) est alors exprimée selon : QR = (1+E) °°ct QR = 2 °°ct (en considérant E = 1) La première étape consiste à normaliser les valeurs des Ct obtenues pour le gène d'intérêt par rapport aux valeurs des Ct obtenues pour le gène de référence, et ce pour chaque condition expérimentale.35 Ainsi est calculé: ACt C t gène intérêt C t gène référence Ces ACt représentent les valeurs brutes non transformées utilisées pour l'analyse statistique. La deuxième étape du calcul consiste à déterminer la variation du nombre de copies du gène d'intérêt lors du traitement. Pour cela, le AACt est calculé : AACt = Act FNH non traité ù ACt FNH traité Pour le témoin non traité, cette QR est donc égale à 1. Il 10 est ensuite possible de calculer un facteur d'induction ou d'inhibition du gène d'intérêt par rapport à ce témoin. 3.2.2 Protocole du test de dosage de la mélanine dans les molécules B16-F10 - Principe . Il s'agit d'un test de mesure de la synthèse de mélanine par dosage colorimétrique sur une lignée cellulaire de mélanomes murins: la lignée B16-F10. Ce test permet d'évaluer le pouvoir 20 dépigmentant de principes actifs. Les cellules B16-F10 sont ensemencées dans des plaques 96 puits dans du milieu DMEM supplémenté de SVF (sérum de veau foetal), et incubées 24 heures à 37°C, 5%CO . Les cellules sont ensuite stimulées à l'î-MSH 0 . 1pM (pour stimuler la synthèse de 25 mélanine, la stimulation observée est d'environ 150) et traitées 72 heures avec les actifs à tester. Chaque concentration d'actif est testée au moins en triplicata. La mélanine totale suivie de la mélanine intracellulaire dissoute dans du tampon de lyse sont alors dosées par lecture 30 d'absorbance à 405 nm. Les protéines totales sont dosées dans le lysat et les résultats sont exprimés en mg mélanine / mg protéines. Le pourcentage d'activité est calculé comme suit : 19 15 d'activité = Moyenne normalisée du témoin - Moyenne normalisée du traité x 100 Moyenne normalisée du témoin Une valeur négative indique une inhibition, alors qu'une valeur positive indique une induction de la synthèse de mélanine. 3.3 Résultats 3.3.1 Résultats du test du test concernant l'expression génique de la MMP-1, de la MMP-3 et de l'IL8 dans les fibroblastes humains - Analyse statistique L'analyse statistique est réalisée selon un test appelé � one-way ANOVA �. L'analyse de variance par le test de Dunnett permet ensuite de comparer, pour chacun des gènes analysés, les ACt des Fibroblastes normaux adultes par les composés en présence de H2O2 dans les deux cas. Ce test donne alors les valeurs des � p value � caractérisant la significativité des résultats obtenus pour les deux conditions. Le degré de significativité est établi comme suit : - significatif pour p 0,05 - Analyse de l'expression des ARNm dans les fibroblastes dermiques humains sénescents. La modulation d'expression des ARNm est quantifiable par le calcul de la quantité de ces gènes dans le témoin non stimulé (fibroblastes jeunes) et dans l'échantillon stimulé à l'H2O2 35 (fibroblastes sénescents). Le niveau d'expression de ces ARNm 20 est normalisé par rapport au niveau d'expression du gène de référence le plus stable. Il est alors possible de calculer un facteur d'induction de ces gènes dans les fibroblastes sénescents. Tableau 1 : Quantité relative des ARNm de MMP-1, MMP-3 et IL8. QUANTITE RELATIVE D'ARNm MMP-1 MMP-3 IL8 Jeunes 1 1 1 Sénescents 3.6*** 6*** 3*** Le traitement des fibroblastes à l'H2O2 a pour effet de 10 stimuler la transcription des gènes MMP-1, MMP-3 et IL8, validant ainsi l'induction de la sénescence. - Analyse de l'expression des ARNm de MMP-1, MMP-3 et IL-8 dans les fibroblastes dermiques humains sénescents traités ou 15 non avec les composés de l'invention H> Analyse de la quantité relative des ARNm Les fibroblastes humains dermiques sont incubés en présence d'acide ascorbique ou de dioctadéca-9,12-diènoate de (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2,5- 20 dihydrofuran-3,4-diyle (= actif 1 dans le tableau 2) avant et après avoir été stimulés par l'H202. Afin d'analyser l'effet de ces extraits sur l'expression des ARNm modulés par l'H202, les échantillons traités avec les actifs et stimulés à l'H202 sont comparés avec l'échantillon stimulé uniquement à l'H202. Pour 25 chaque échantillon, le niveau d'expression de l'ARNm d'intérêt doit être normalisé par le niveau d'expression de l'ARNm du gène de référence le plus stable. H> Analyse du pourcentage d'activité5 Il est également possible de calculer des pourcentages d'inhibition du niveau d'expression des différents ARNm par les actifs à évaluer, selon la formule : (QRH2O2 _QRnon traité) _ (QRH2O2 + actif _ QRnon traité) x 1 0 0 QRH2O2 _ QRnon traité Tableau 2 : Quantité relative des ARNm de MMP-1, MMP-3 et IL-8 des fibroblastes jeunes ou sénescents et pourcentage d'inhibition du niveau d'expression des ARNm par les actifs testés. MMP1 QR % Inhibition H202 3.6 Acide ascorbique (3pM) 3.2 18 Molécule 1 (3pM) 0.9 105*** MMP3 QR % Inhibition H202 5.9 Acide ascorbique (3pM) 3.5 50* Molécule 1 (3pM) 1.9 81*** IL8 QR % Inhibition H202 3.1 Acide ascorbique (3pM) 1.2 92*** Molécule 1 (3pM) 1.0 102*** 10 La molécule 1 (dioctadéca-9,12-diènoate de (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3,4-diyle) inhibe de façon significativement plus importante l'expression de MMP1, de MMP3 et de l'IL-8 que 1' acide 15 ascorbique. d'inhibition =5 3.3.2 Résultat du test de dosage de la mélanine dans les molécules B16-F10 Tableau 3 : Pourcentage d'inhibition de la Mélanine intracellulaire et valeurs IC50. Gamme 100pM 50pM 20pM 10pM IC50pM Vitamine C -22 -5 -7 5 nd* Vitamine C -4 7 24 35 nd* Molécule 1 -71 -41 -21 -9 67 Molécule 1 -64 -45 -8 10 53 nd = non déterminé Les résultats de ces tests démontrent que l'inhibition de la 10 synthèse de mélanine intracellulaire par la molécule 1 est supérieure à celle de la vitamine C. L'activité dépigmentante de la molécule 1 est donc supérieure à celle de la vitamine C. Revendications1) Composé de formule générale (I) suivante : R3 R2�0 O (I) dans laquelle : - R1 : représente une chaîne hydrocarbonée d'un acide gras insaturé de C12 à C24 comprenant au moins une insaturation, avantageusement 1 à 6, et de préférence 1 à 4 ; et - R2 et R3 représentent indépendamment ou simultanément : un Hydrogène ou un C1-C3 alkyle ou un Phényle. 2) Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R2 et R3 représentent un C1-C3 alkyle. 3) Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisé en ce que R2 et R3 représentent un Méthyle. 20 4) Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que : - R1 : représente la chaîne hydrocarbonée d'un acide gras insaturé de C14 à C18 comprenant de 1 à 3 insaturation(s). 25 5) Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'acide gras insaturé est choisi parmi le groupe constitué par : l'acide lauroléïque (C12 :2), l'acide myristoléïque (C14 :2), l'acide palmitoléïque (C16 :2), l'acide oléique (C18 :2), l'acide ricinoléïque (C18 :2),15l'acide gadoléïque (Cm :2), l'acide érucique (C22 :2), l'acide alinolénique (C18 :2), l'acide stéaridonique (C18 :4), l'acide eicosatriènoïque (Czo :2), l'acide eicosatetraènoïque (Czo :4), l'acide eicosapentaènoïque (C20:5), l'acide docosapentaènoïque (C22:5) , l'acide docosahexaènoïque (C22 :6) , l'acide tétracosapentaènoïque (C24:5), l'acide tétracosahexaènoïque (C24 :6), l'acide linoléique (C18 :2), l'acide gamma-linolénique (C18 :2), l'acide eicosadiènoïque (Cm :2), l'acide dihomo-gamma- linolénique (Cm :3) , l'acide arachidonique (Cm :4), l'acide docosatétraènoïque (C22 :2), l'acide docosapentaènoïque (C22 :5), l'acide adrénique (C22 :4) et l'acide calendique (C18 :3) 6) Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'acide gras insaturé est choisi parmi le groupe constitué par : l'acide oléique (C18 :2), l'acide linoléique (C18 :2), l'acide a-linolénique (C18 :3) et l'acide y-linolénique (C18 :3) 7) Composé de formule générale (I) selon l'une des 20 revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les molécules suivantes : - dioctadéca-9,12-diènoate de (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2-(2,2- diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3,4-diyle - dioctadéca-9,12,15-triènoate de (9Z,9'Z,12Z,12'Z,15Z,15'Z)-2- 25 (2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3,4- diyle - dioctadéca-6,9,12-triènoate de (6Z,6'Z,9Z,9'Z,12Z,12'Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3,4-diyle 30 - dioléate de (Z)-2-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3, 4-diyle. 8) Composé selon l'une des revendications 1 à 7 pour son utilisation en tant que médicament ou en tant que principe actif 35 cosmétique. t 9) Composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation en tant que principe actif antioxydant. 10) Composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour son 5 utilisation en tant que principe actif dépigmentant. 11) Composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation en tant que principe actif anti-inflammatoire. 10 12) Composition pour administration topique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) tel que défini selon l'une des revendications 1 à 7. 13) Composition pour administration topique selon la 15 revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins o,ol% à 10% en poids d'un composé de formule générale (I) et de préférence de 0,1% à 5% en poids d'un composé de formule générale (I). 20 14) Procédé de blanchiment et/ou d'éclaircissement de la peau humaine et/ou des poils et/ou des cheveux comprenant l'application sur la peau et/ou les poils et/ou les cheveux d'une composition cosmétique selon l'une des revendications 12 et 13. 25 15) Méthode de traitement cosmétique du vieillissement de la peau humaine par application sur la peau d'une composition cosmétique selon l'une des revendications 12 et 13. 30 16) Procédé de synthèse des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 par couplage d'un acide gras insaturé dont la fonction carboxylique se trouve sous forme activée, et d'un dérivé d'acide ascorbique de formule (II) suivante :(II) 17) Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réaction de couplage est réalisée à partir d'un acide gras insaturé dont la fonction acide carboxylique est activée sous forme d'un chlorure d'acide, en présence d'une base et éventuellement d'un auxiliaire de couplage.