Brevet FR2944969A1 — publié le 20101105

L'invention concerne l'utilisation de protoxyde d'azote (N2O) à faibles concentrations, typiquement à moins de 50% en volume, dans le traitement des douleurs chroniques, principalement d'origine neuropathique, c'est-à-dire liée à une lésion nerveuse, d'origine dysfonctionnelle, d'origine inflammatoire ou d'origine iatrogénique, c'est-à-dire consécutives à la prise de médicaments, par exemple de médicaments utilisés en chimiothérapie. Dans la population générale, on estime qu'une personne sur six souffre de douleurs chroniques, comme décrit par le document Breivik,H. et al, Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur. J. Pain 10, 287- 333 (2006). Parmi les douleurs chroniques, les douleurs neuropathiques sont considérées comme les plus sévères et les plus persistantes. Les douleurs neuropathiques surviennent à la suite d'une lésion ou d'un dysfonctionnement du système nerveux qui peut être : - soit d'origine périphérique, par exemple une lésion ou une irritation d'origine traumatique, toxique, métabolique, ischémique, immuno-allergique ou infectieuse des nerfs périphériques, - soit d'origine centrale, par exemple une lésion ou une irritation de la moelle épinière ou de l'encéphale. Les douleurs neuropathiques ne répondent pas aux antalgiques usuels, tel que anti inflammatoires non stéroïdiens, paracétamol ou composés salicylés, et sont souvent peu sensibles aux analgésiques opioïdes. Au niveau neurobiologique, l'hypersensibilité à la douleur, c'est-à-dire l'hyperalgésie ou l'allodynie, consécutive à une lésion nerveuse (douleur neuropathique) ne relève pas seulement d'un excès de nociception mais fait intervenir des processus de sensibilisation à la douleur, comme rappelé par les documents T.J. Coderre, et al. Peripheral and central hyperexcitability: differential signs and symptoms in persistent pain, Behav. Brain Sci. 20, 404-419 (1997); et C.J. Woolf et al, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management, Lancet 353, 1959-1964 (1999). Le rôle clef joué par le récepteur NMDA (N-methyl-D-aspartate) dans le processus de sensibilisation à la douleur fait de ce récepteur une cible thérapeutique de choix dans le traitement des douleurs chroniques principalement d'origine neuropathique, comme exposé par le document C.G. Parsons. NMDA receptors as targets for drag action in neuropathic pain, Eur. J. Pharmacol. 429, 71-78 (2001). Ainsi, l'efficacité clinique des antagonistes des récepteurs NMDA, tel que kétamine, amantadine ou mémantine, a été décrite, notamment par le document Chizh,B.A. et al, NMDA antagonists and neuropathic pain--multiple drug targets and multiple uses, Curr. Pharm. Des 11, 2977-2994 (2005). Cependant, les effets indésirables des antagonistes des récepteurs NMDA actuels, tels que des troubles de la mémoire, des effets psychodysleptiques, une ataxie et une mauvaise coordination motrice contrebalancent largement les bénéfices attendus et en interdisent une utilisation large ou prolongée, comme expliqué par les documents J.A. Kemp et al, NMDA receptor pathways as drug targets, Nat. Neurosci. 5 Suppl, 1039-1042 (2002) et B.A.Chizh et al., NMDA receptor antagonists as analgesics: focus on the NR2B subtype, Trends Pharma. Sci. 22, 636-642 (2001) Partant de là, un problème qui se pose est de disposer d'un traitement ou médicament curatif agissant au niveau du récepteur NMDA en montrant une efficacité dans le traitement des douleurs chroniques, en particulier celles d'origine neuropathique, d'origine dysfonctionnelle, d'origine inflammatoire ou d'origine iatrogénique mais engendrant par ailleurs peu ou pas d'effets indésirables, c'est-à-dire des effets indésirables limités par rapport à ceux existant lors de l'utilisation des antagonistes des récepteurs NMDA actuels. Une solution à ce problème est un mélange gazeux contenant du protoxyde d'azote (N2O) pour une utilisation en tant que médicament inhalable pour le traitement curatif d'une douleur chronique chez un mammifère. Selon le cas, le mélange gazeux de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - la proportion de N2O dans le mélange gazeux est comprise entre 5 et 45 % en volume. - le mammifère chez un être humain. - la proportion de N2O dans le mélange gazeux est comprise entre 10 et 35 % en volume. - la douleur est d'origine neuropathique, d'origine dysfonctionnelle inflammatoire, d'origine ou d'origine iatrogénique. - la douleur d'origine neuropathique est choisie parmi les douleurs post- zostériennes, les douleurs des neuropathies diabétiques, les douleurs centrales, les douleurs après accident vasculaire cérébrale, les douleurs de la sclérose en plaques, les douleurs neuropathiques des traumatismes médullaires, les douleurs neuropathiques associées au Sida, les douleurs neuropathiques liées au cancer, les douleurs neuropathiques liées à la chimiothérapie et les douleurs neuropathiques postopératoires. - la douleur d'origine dysfonctionnelle est liée à une fibromyalgie, au syndrome du côlon irritable ou à une céphalée. - la douleur d'origine inflammatoire est liée à une arthrose, arthrite ou hernie discale. - le mélange gazeux contient, en outre, entre 20 et 50 % en volume d'oxygène. - le mélange gazeux est formé de 5 à 45 % en volume de N20 et au moins 20% en volume d'oxygène. - le mélange gazeux contient éventuellement un ou plusieurs autres gaz choisis parmi le xénon, l'argon, l'hélium, le néon, le krypton et l'azote, de préférence entre une teneur volumique inférieure à celle du N20 présent dans le mélange. Par ailleurs, l'invention concerne aussi une utilisation d'un mélange gazeux contenant du protoxyde d'azote (N20) selon l'invention, c'est-à-dire tel que décrit ci-avant, pour fabriquer un médicament inhalable pour le traitement curatif d'une douleur chronique chez un mammifère, en particulier chez un être humain. La présente invention va maintenant être mieux comprise grâce à la description suivante et aux exemples qui vont suivre, qui sont donnés à titre purement illustratif. Dans le cadre de la présente invention, on utilise le protoxyde d'azote (N20) à une ou des concentrations préférentiellement comprises entre 5 à 45 % en volume afin de réduire de façon prolongée les douleurs chroniques chez un être humain, c'est un homme, une femme ou un enfant, un nourrisson, principalement celles d'origines neuropathique, dysfonctionnelle, inflammatoire ou iatrogénique. Le mélange gazeux contenant du protoxyde d'azote (N20) utilisable en tant que médicament inhalable pour le traitement curatif d'une douleur chronique chez un patient soufrant d'une telle douleur chronique, en particulier d'origine neuropathique, peut être administré par inhalation dans le cadre d'une méthode traitement thérapeutique d'un patient soufrant d'une douleur chronique. Le mélange gazeux de l'invention peut être mis en oeuvre dans le cadre d'une méthode de traitement thérapeutique, dans laquelle on administre ledit mélange gazeux à base de N20 par inhalation, par exemple au moyen d'un masque respiratoire soit directement relié à une source de N20 à la concentration requise, par exemple une bouteille de gaz prêt à l'emploi ou alors à la sortie d'un mélangeur de gaz alimenté par plusieurs sources de gaz (02, N20...) de manière à obtenir le mélange souhaité ; soit relié à un ventilateur respiratoire alimenté en le ou les gaz souhaités. Typiquement, le mélange gazeux administré est formé essentiellement de protoxyde d'azote, d'oxygène et d'azote, la proportion volumique de protoxyde d'azote étant comprise entre 5 et 45 % et celle d'oxygène étant typiquement comprise entre 20 et 50 %. La durée d'administration varie selon les patients entre quelques minutes et plusieurs heures, par exemple entre 5 minutes et 4 ou 5 heures. La concentration et/ou la durée d'administration la plus adaptée à un patient donné peut être choisie de manière empirique par le personnel soignant, par exemple en fonction de l'état de santé ou physique du patient, de la sévérité de la douleur, de son sexe, de son âge, etc... Le mélange gazeux utilisé selon l'invention est non seulement efficace à faibles concentrations ( Richebe et al. Nitrous oxide revisited: evidence for potent antihyperalgesic properties; Anesthesiology 103, 845-854 (2005), ont montré un effet préventif du N20 sur l'hyperalgésie postopératoire, en particulier celle induite par les opioïdes. Toutefois, dans le cadre de la présente invention, le mélange gazeux contenant du protoxyde d'azote est non plus utilisé de façon préventive, comme dans le cas de la prévention de l'hyperalgésie post-opératoire, mais de façon curative afin de traiter les patients douloureux chroniques. L'utilisation selon l'invention de ce mélange à base de protoxyde d'azote va permettre de réduire ou d'abolir de façon prolongée les hypersensibilités à la douleur, principalement les hyperalgésies et les allodynies, qui caractérisent les patients douloureux chroniques. Parmi les douleurs chroniques visées par l'invention, on peut citer : - les douleurs neuropathiques, c'est-à-dire les douleurs liées à une lésion nerveuse, comme par exemples les douleurs post-zostériennes, les douleurs des neuropathies diabétiques, les douleurs centrales, les douleurs après accident vasculaire cérébrale, les douleurs de la sclérose en plaques, les douleurs neuropathiques des traumatismes médullaires, les douleurs neuropathiques associées au Sida, les douleurs neuropathiques liées au cancer, les douleurs neuropathiques liées à la chimiothérapie, les douleurs neuropathiques postopératoires... - les douleurs dysfonctionnelles, c'est-à-dire avec absence de lésion connue, comme celles liées à la fibromyalgie, au côlon irritable, aux céphalées, ... - les douleurs inflammatoires, c'est-à-dire les lésions inflammatoires, comme celles liées à l'arthrose, à l'arthrite, à l'hernie discale,... Au niveau neurobiologique, ces trois grands types de douleurs chroniques sont sous-tendus par un processus de sensibilisation à la douleur qui se traduit par des hyperalgésies et des allodynies intenses et peu sensibles aux composés thérapeutiques actuels. La présente invention utilisant un mélange gazeux inhalable contenant du protoxyde d'azote vise donc à diminuer ou à d'abolir ces hypersensibilités à la douleur, c'est-à-dire hyperalgésies et allodynies, afin d'améliorer la réhabilitation des patients � douloureux �. Dit autrement, la présente invention est donc basée sur l'utilisation d'un mélange gazeux thérapeutique contenant moins de 45% en volume de N2O pour fabriquer un médicament inhalable à effets curatifs destiné à traiter les douleurs chroniques, en particulier les hyperalgésies et allodynies. Le protoxyde d'azote (N2O) en une proportion en volumique inférieure à 50% est donc utilisable dans le cadre d'une méthode de traitement thérapeutique, dans laquelle le N2O est administré par inhalation à un mammifère, en particulier un humain, pour réaliser un traitement curatif d'une douleur chronique chez celui-ci. Exemples Afin de démontrer l'efficacité curative du gaz à base de N2O selon l'invention, des essais ont été menés avec plusieurs mélanges gazeux contenant différentes concentrations en N2O, comme donné dans le Tableau 1 ci-dessous.35 Tableau 1 Teneurs N2O 02 N2 (% en volume) Essai 1 12.5 % 50 % 37.5% (selon l'invention) Essai 2 25% 50% 25% (selon l'invention) Essai 3 50% 50% / (comparatif) Les essais ont été réalisés de la manière suivante. Matériel et Méthodes On induit chez des rats mâles Sprague-Dawley (8 par groupe), une mononeuropathie par constriction du nerf sciatique. Plus précisément, à J0, les rats sont anesthésiés sous l'halothane et le nerf sciatique (coté patte lésée) est réalisée à l'aide de 4 filament de catgut chromé. Une douleur neuropathique de plus de 40 jours est ainsi induite. A J7, les rats sont placés dans une enceinte hermétique où ils vont inhaler pendant 75 minutes, le mélange gazeux à tester ou de l'air médical chez les rats contrôles (Sham). D'autres rats sont soumis à des traitements comparatifs avec des produits antidouleur classiques, à savoir la kétamine (3 X 10 mg/kg, sc) et la morphine (lmg/kg , sc). Ensuite, on opère une mesure du seuil nociceptif via un test de vocalisation en réponse à un stimulus mécanique (Randall-Selitto). Les données obtenues par mesure sont exprimées en moyenne (1 écart-type). Le niveau de significativité est fixé à partir de P Résultats La Figure 1 représente la réduction persistante de l'hypersensibilité à la douleur (û40%) du côté de la patte lésée suite à un traitement au protoxyde d'azote à 50% en volume (Essai 3). Au-delà de son effet analgésique bien connu, le protoxyde d'azote à 50 % a permis de réduire chez le rat neuropathique, l'hypersensibilité à la douleur d'environ 40% au niveau de la patte lésée. Cette diminution de l'hypersensibilité à la douleur est observée pendant plus de 30 jours. A titre comparatif, la morphine, qui est un analgésique opioïde classiquement utilisé en milieu hospitalier, entraine un effet analgésique seulement pendant 30 minutes (J14) sans effet retardé (jours suivant), comme c'est le cas avec le protoxyde d'azote. L'Essai 3 montre que le traitement avec le mélange gazeux contenant 50% de protoxyde d'azote est nettement plus bénéfique que la morphine sur la réduction des douleurs neuropathiques. Sur les Figures 1 et 2, les abréviations suivantes sont utilisées : - Sham : témoin ou contrôle. Ces rats neuropathiques témoins ont subi les mêmes manipulations que les rats neuropathiques (anesthésies, chirurgie, ...) mais pas de ligature du nerf sciatique qui induit la neuropathie. L'objectif est de ne faire varier qu'un seul paramètre à la fois (neuropathie ou non ; respire de l'air ou N2O). - CCI (pour Chronic Constriction Injury en anglais) : constriction du nerf sciatique. C'est une dénomination bien établie dans la littérature pour désigner le modèle animal neuropathique utilisé (modèle CCI). Dans le cas présent, CCl/N2O désigne le groupe de rats neuropathiques traité au N2O, alors que CCl/Air désigne le groupe de rats neuropathiques respirant de l'air. Ces deux groupes permettent de déduire l'effet du N2O chez le rat neuropathique La Figure 2 montre, quant à elle, l'abolition de l'hypersensibilité à la douleur au niveau de la patte non lésée suite à un traitement au protoxyde d'azote à 50%. Parallèlement à son effet au niveau de la patte lésée, le protoxyde d'azote 50% abolie l'hypersensibilité au niveau de la patte non lésée (controlatérale), ce qui démontre une action centrale du mélange gazeux avec protoxyde d'azote à 50% en volume. En outre, ces données suggèrent que le N2O, de part son action au niveau du système central, pourrait réduire l'hypersenbilité à la douleur quelle que soit l'étiologie de la douleur chronique, à savoir douleurs neuropathiques, douleurs dysfonctionnelles, douleurs inflammatoires, du moment qu'une composante sensibilisation centrale soit présente. La Figure 3 compare l'effet analgésique à l'effet anti-hyperalgésique du protoxyde d'azote à 50%. Comme on le voit, l'effet antihyperalgésique (anti- sensibilisant) du N2O est indépendant de son effet analgésique. En effet, le blocage de l'effet analgésique du protoxyde d'azote 50% (J7) par la naltrexone qui est un antagoniste des récepteurs opioides, ne modifie pas son effet bénéfique anti-sensibilisant des jours suivant (triangle noir sur Figure 3). En d'autres termes, l'effet bénéfique retardé, c'est-à-dire durant les jours suivant le traitement au N2O, et à long-terme du N2O à 50% est indépendant de son effet analgésique. Sur la Figure 3, l'abréviation �Nal� est utilisée pour la naltrexone et l'abréviation � Sal � signifie saline. La Figure 4 compare l'effet du N2O à 50% à la kétamine qui est un antagoniste des récepteurs NMDA utilisé en milieu hospitalier mais dont l'utilisation reste très limitée chez l'homme de par ses effets indésirables importants, en particulier psychodysleptiques. Comme on le voit, l'effet de la kétamine est limité à 2 jours comparativement à l'effet prolongé, supérieur à 30 jours, obtenu avec un traitement au N2O à 50%, lequel ne présente pas par ailleurs les effets indésirables de la kétamine. Au final, ces données précliniques ont montré un effet inattendu d'un traitement par le protoxyde d'azote à 50% puisque ce gaz est capable de réduire de façon significative et prolongé (> 1 mois) les douleurs chroniques de type neuropathique. Comparativement, l'effet de la morphine est limité à quelques minutes suivant son administration sans aucun effet à long terme anti hyperalgésique. L'effet anti hyperalgésique d'un antagoniste des récepteurs NMDA comme la kétamine est quant à lui limité à 2 jours. Ainsi, au-delà de son effet analgésique, le N2O, via ses propriétés anti hyperalgésiques, pourrait représenter une stratégie thérapeutique particulièrement bénéfique dans la prise en charge de patients douloureux chroniques, en particulier chez les patients dont les mécanismes centraux de sensibilisation à la douleur prédominent. Ces données obtenues avec un mélange gazeux à 50% de N2O suggèrent en outre que de plus faibles concentrations de N2O, c'est-à-dire des concentrations notablement inférieures à 50% en volume, devraient présenter les mêmes effets bénéfiques antisensibilisants tout en réduisant l'effet sédatif/analgésique � aigu � du protoxyde d'azote. En fait, à des concentrations en N20 inférieures à 50% en volume, i.e. dites concentrations � sub-anesthésiques �, seule une légère amnésie et peu d'effets sédatif et/ou analgésique sont présents chez l'être humain, comme illustré dans le Tableau 2 ci-dessous, ce qui permet une utilisation aisée et sans risque majeur dudit mélange gazeux hors de l'hôpital, notamment à domicile. Tableau 2 Concentration Effets psychiques Amnésie Analgésie Contact en N20 (% vol.) 5 û 25 % légère sédation aucune aucune présent 26 û 45 % ébriété légère faible présent 45 û 65 % somnolence complète modérée présent 66 û 85% Patient inconscient De là, selon l'invention, on utilise préférentiellement un mélange gazeux contenant du protoxyde d'azote (N2O) en une proportion en volumique inférieure à 50%, de préférence inférieure à 48%, avantageusement comprise entre 5 et 45 % en volume, en tant que médicament inhalable pour le traitement curatif d'une douleur chronique chez un mammifère. Revendications1. Mélange gazeux contenant du protoxyde d'azote (N20) pour une utilisation en tant que médicament inhalable pour le traitement curatif d'une douleur chronique chez un mammifère. 2. Mélange gazeux selon la revendication 1, caractérisé en ce que la proportion de N2O dans le mélange gazeux est comprise entre 5 et 45 % en volume et/ou 10 en ce que le mammifère chez un être humain. 3. Mélange gazeux selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la proportion de N2O dans le mélange gazeux est comprise entre 10 et 35 % en volume. 4. Mélange gazeux selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la douleur est d'origine neuropathique, d'origine dysfonctionnelle inflammatoire, d'origine ou d'origine iatrogénique. 20 5. Mélange gazeux selon la revendication 4, caractérisé en ce que la douleur d'origine neuropathique est choisie parmi les douleurs post-zostériennes, les douleurs des neuropathies diabétiques, les douleurs centrales, les douleurs après accident vasculaire cérébrale, les douleurs de la sclérose en plaques, les douleurs neuropathiques des traumatismes médullaires, les douleurs neuropathiques associées au Sida, les 25 douleurs neuropathiques liées au cancer, les douleurs neuropathiques liées à la chimiothérapie et les douleurs neuropathiques postopératoires. 6. Mélange gazeux selon la revendication 4, caractérisé en ce que la douleur 30 d'origine dysfonctionnelle est liée à une fibromyalgie, au syndrome du côlon irritable ou à une céphalée. 15 7. Mélange gazeux selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la douleur d'origine inflammatoire est liée à une arthrose, arthrite ou hernie discale. 8. Mélange gazeux selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux contient, en outre, entre 20 et 50 % en volume d'oxygène. 9. Mélange gazeux selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux est formé de 5 à 45 % en volume de N2O et au moins 20% en volume d'oxygène, et contient éventuellement du xénon, de l'argon, de l'hélium, du néon, du krypton et de l'azote. 10. Utilisation d'un mélange gazeux contenant du protoxyde d'azote (N2O) selon l'une des revendications 1 à 9 pour fabriquer un médicament inhalable pour le traitement curatif d'une douleur chronique chez un mammifère, en particulier chez un être humain.