Brevet FR2945950A1 — publié le 20101203

DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne d'une manière générale des compositions de nanoparticules de 3- (2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one, et en particulier une composition de nanoparticules utile dans le traitement du cancer. CONTEXTE DE L'INVENTION La discussion suivante du contexte de l'invention est simplement fournie aux lecteurs pour l'aider à comprendre l'invention et n'est pas censée décrire ou constituer l'art antérieur pour la présente invention. On a montré que la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one, qui présente la structure de formule (I) . Cl CH3 Cl N H N O est particulièrement puissante en tant qu'agent anticancéreux. La préparation, les propriétés physiques et les propriétés pharmacologiques bénéfiques de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- • 2945950 2 diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one sont décrites, par exemple, dans le document WO 2004/041 817 (également brevet U.S. n° 7 390 818) incorporé ici en référence. La solubilité limitée de 5 la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one dans des solutions aqueuses présente des difficultés dans l'administration et la formulation du médicament et peut conduire à une médiocre biodisponibilité. 10 La biodisponibilité est le degré auquel un médicament devient disponible pour le tissu cible après administration. De nombreux facteurs peuvent affecter la biodisponibilité y compris la forme posologique et diverses propriétés, par exemple la 15 vitesse de dissolution du médicament. La médiocre biodisponibilité est un problème significatif rencontré dans le développement de compositions pharmaceutiques, en particulier celles contenant un ingrédient actif qui est médiocrement soluble dans 20 l'eau, tel que la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one. Les médicaments médiocrement solubles dans l'eau tendent à être dangereux pour les techniques d'administration intraveineuse, qui sont utilisées principalement avec des substances médicamenteuses totalement solubles. Les compositions de nanoparticules, décrites pour la première fois dans le brevet U.S. n° 5 145 684 (� le brevet `684 �), incorporé ici en référence, sont des particules se composant d'un agent thérapeutique ou diagnostique médiocrement soluble ayant adsorbé un stabilisateur de surface non réticulé à sa surface. Le brevet `684 ne décrit pas de compositions de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one. Les procédés de préparation de compositions de nanoparticules sont décrits, par exemple, dans le brevet U.S. n° 5 518 187 pour � Method of Grinding Pharmaceutical Substances � ; le brevet U.S. n° 5 718 388 pour � Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances � ; le brevet U.S. n° 5 862 999 pour � Method of Grinding Pharmaceutical Substances � ; le brevet U.S. n° 5 665 331 for � Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers � ; le brevet U.S. n° 5 662 883 pour � Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers � ; le brevet U.S. n° 5 560 932 for � Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents � ; le brevet U.S. n° 5 543 133 pour � Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles � ; le brevet U.S. n° 5 534 270 pour � Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles � ; le brevet U.S. n° 5 510 118 pour � Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles � ; et le brevet U.S. n° 5 470 583 pour � Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation �, tous les brevets ci-dessus sont incorporés ici en référence, à l'instar de tous les brevets susmentionnés précédents. Des compositions de nanoparticules sont également décrites, par exemple, dans les brevets U.S. n° 5 298 262 pour � Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization � ; 5 302 401 pour � Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization � ; 5 318 767 pour � X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging � ; 5 326 552 pour � Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Nonionic Surfactants � ; 5 328 404 pour � Method of X- Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates � ; 5 336 507 pour � Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation � ; 5 340 564 pour � Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability � ; 5 346 702 pour � Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization � ; 5 349 957 pour � Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles � ; 5 352 459 pour � Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization � ; 5 399 363 et 5 494 683 tous deux pour � Surface Modified Anticancer Nanoparticles � ; 5 401 492 pour � Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents � ; 5 429 824 pour � Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer � ; 5 447 710 pour � Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants � ; 5 451 393 pour � X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging � ; 5 466 440 pour � Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays � ; 5 470 583 pour � Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation � ; 5 472 683 pour � Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging � ; 5 500 204 pour � Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic Systcm Imaging � ; 5 518 738 pour � Nanoparticulate NSAID Formulations � ; 5 521 218 pour � Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents � ; 5 525 328 pour � Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging � ; 5 543 133 pour � Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles � ; 5 552 160 pour � Surface Modified NSAID Nanoparticles � ; 5 560 931 pour � Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids � ; 5 565 188 pour � Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles � ; 5 569 448 pour � Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions � ; 5 571 536 pour � Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids � ; 5 573 749 pour � Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging � ; 5 573 750 pour � Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents � ; 5 573 783 pour � Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats � ; 5 580 579 pour � Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers � ; 5 585 108 pour � Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays � ; 5 587 143 pour � Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions � ; 5 591 456 pour � Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer � ; 5 593 657 pour � Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers � ; 5 622 938 pour � Sugar Based Surfactant for Nanocrystals � ; 5 628 981 pour � Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents � ; 5 643 552 pour � Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging � ; 5 718 388 pour � Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances � ; 5 718 919 pour � Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen � ; 5 747 001 pour � Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers � ; 6 068 858 pour � Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers � ; 6 153 225 pour � Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen � ; 6 165 506 pour � New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen � ; 6 221 400 pour � Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors � ; 6 264 922 pour � Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions � ; 6 267 989 pour � Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions � ; 6 270 806 pour � Use of PEGDerivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions � ; 6 316 029 pour � Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form," 6 375 986 pour � Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate � ; 6 428 814 pour � Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers � ; 6 431 478 pour � Small Scale Mill � ; et 6 432 381 pour � Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract �, dont tous sont incorporés ici en référence. De plus, la demande de brevet U.S. n° 2002 0 012 675 Al, publiée le 31 janvier 2002, pour � Controlled Release Nanoparticulate Compositions �, décrit des compositions de nanoparticules, et est spécifiquement incorporée en référence, à l'instar de tous les brevets susmentionnés précédents. Des compositions de petites particules amorphes sont décrites, par exemple, dans les brevets U.S. n° 4 783 484 pour � Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent � ; 4 826 689 pour � Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds � ; 4 997 454 pour � Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds � ; 5 741 522 pour � Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods � ; et 5 776 496 pour � Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter �, qui sont également incorporés ici en référence. La présente invention concerne, dans certains aspects, des compositions de nanoparticules comprenant de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one, qui peuvent être utiles dans le traitement du cancer, ainsi que des procédés de préparation et d'utilisation de celles-ci. RESUME DE L'INVENTION La présente invention concerne des compositions de nanoparticules comprenant de la 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one, ainsi que des procédés de préparation et d'utilisation de celles-ci. Dans un aspect de l'invention, la composition comprend des particules comprenant de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one, où les particules ont une taille moyenne inférieure à environ 2 000 nm. La composition peut également comprendre au moins un stabilisateur de surface adsorbé sur ou associé à la surface des particules. Le stabilisateur de surface est présent dans une quantité suffisante pour maintenir la 3-(2,4-dichloro-phényl-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one à une taille moyenne de particule efficace qui maintient l'efficacité du médicament pendant une certaine durée. La taille de nanoparticule des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one peut être manipulée pour donner le profil sanguin et la durée d'action souhaitables une fois administrées. Dans un autre 9 aspect de l'invention, la composition peut comprendre en outre d'autres excipients tels que des agents réducteurs d'agrégation, des agents modificateurs de pH et similaires. Un autre aspect de la présente invention est une composition de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one, où la composition comprend : (a) des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)- 1,6-diméthyl-1, 9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one ayant une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 400 nm ; et (b) au moins un stabilisateur de surface, en 15 tant que médicament pour le traitement du cancer. Des aspects supplémentaires de la présente invention concernent des formes posologiques préparées à partir des compositions de la présente 20 invention. Dans un autre mode de réalisation, la composition de nanoparticules est une formulation injectable. Dans un autre mode de réalisation, la composition de nanoparticules est une formulation intrapéritonéale ou intramusculaire. Une forme 25 posologique préférée de l'invention est une formulation appropriée pour une administration intraveineuse. 10 Des aspects supplémentaires de l'invention concernent des procédés de préparation de compositions selon l'invention. Selon un aspect de l'invention, un procédé de préparation d'une composition de nanoparticules de 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one comprend l'étape consistant à mettre en contact de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one, avec au moins un stabilisateur de surface et facultativement des excipients additionnels pendant une durée et dans des conditions suffisantes pour former une composition de nanoparticules ayant une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 2 000 nm. Selon un aspect de l'invention, un procédé de préparation d'une composition de nanoparticule de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one comprend la mise en contact des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one avec au moins un stabilisateur de surface pendant une durée et dans des conditions suffisantes pour former une composition de nanoparticules de 3-(2,4- dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one ayant une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 400 nm. Selon un autre aspect de l'invention, un procédé de préparation d'une composition stérile de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one comprend les étapes consistant à : 11 (a) mettre en contact les particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one avec au moins un stabilisateur de surface et au moins un excipient pendant une durée et dans des conditions suffisantes pour former une dispersion de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one ayant une taille moyenne de particule efficace à environ 400 nm ; (b) lyophiliser la dispersion pour former un lyophilisat ; et (c) stériliser le lyophilisat pour produire une composition stérile de nanoparticules de 3- (2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-15 pyrido[2,3-b]indol-2-one. Des aspects additionnels de la présente invention concernent des procédés de traitement du cancer comprenant l'administration d'une quantité efficace d'une composition de nanoparticules 20 comprenant de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one à un sujet qui en a besoin. Un autre aspect de la présente invention est l'utilisation d'une composition de formulation de 25 nanoparticules comprenant de la 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one dans le traitement de cancers. 12 A la fois la description générale précédente et la description détaillée suivante sont données à titre d'exemple et d'explication, et sont censées donner une meilleure explication de l'invention telle que revendiquée. D'autres objectifs, avantages et nouvelles particularités apparaîtront à l'homme du métier à la lecture de la description détaillée suivante de l'invention. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 10 Définitions Tels qu'employés ci-dessus et dans toute la divulgation, les termes suivants, sauf indication contraire, seront entendus comme ayant les significations suivantes. 15 Tel qu'utilisé ici, le terme � environ � sera compris par l'homme du métier et variera dans une certaine mesure selon le contexte dans lequel il est utilisé. Si des utilisations du terme ne sont pas claires pour l'homme du métier étant donné le 20 contexte dans lequel il est utilisé, � environ � signifiera jusqu'à plus ou moins 10 % du terme particulier. Tel qu'utilisé ici, le terme � particule � se réfère à un état de matière qui est caractérisé par 25 la présence de particules, pastilles, billes ou granules discrets indépendamment de leur taille, forme ou morphologie. 13 Tel qu'utilisé ici, le terme � nanoparticule � se réfère à une composition dans laquelle la taille moyenne de particule efficace des particules renfermées est inférieure à environ 2 000 nm (2 microns). Tels qu'utilisés ici, les termes � classique � et � non nanoparticulaire � qualifiant un agent actif signifieront de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one, qui est solubilisée ou qui a une taille moyenne de particule efficace supérieure à environ 2 000 nm. Telle qu'utilisée ici, l'expression � taille moyenne de particule efficace � décrit une population de particules dans une composition dans laquelle 50 % des particules ont une taille inférieure à une taille spécifiée. Par conséquent, l'expression � taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 2 000 nm � signifie qu'au moins 50 % des particules renfermées sont inférieures à environ 2 000 nm. Tel qu'utilisé ici, � D50 � se réfère à une taille de particule en dessous de laquelle 50 % des particules dans une composition sont inférieures à cette taille de particule. De façon similaire, � D90 � se réfère à la taille de particule en dessous de laquelle 90 % des particules dans une composition sont inférieures à cette taille de particule. Tel qu'utilisé ici en référence aux particules stables, le terme � stable � se réfère, sans s'y limiter, à un ou plusieurs des paramètres suivants : (1) les particules ne floculent pas ou ne s'agglomèrent pas de façon appréciable en raison de forces d'attraction interparticule ou leur taille n'augmente sinon pas de façon significative avec le temps ; (2) la structure physique des particules n'est pas modifiée au cours du temps, tel que par conversion d'une phase amorphe à une phase cristalline ; (3) les particules sont chimiquement stables ; et/ou (4) dans le cas où l'ingrédient actif n'a pas été soumis à l'étape de chauffage au point de fusion de l'agent actif ou au-delà de celui-ci dans la préparation des particules de la présente invention. Telle qu'utilisée ici, l'expression � médicament médiocrement soluble dans l'eau � se réfère à un médicament qui a une solubilité dans l'eau inférieure à environ 30 mg/mL, inférieure à environ 20 mg/mL, inférieure à environ 10 mg/mi, ou inférieure à environ 1 mg/mL. Telle qu'utilisée ici, l'expression � quantité thérapeutiquement efficace � signifie la posologie qui fournit la réponse pharmacologique spécifique à laquelle l'agent actif est administré chez un nombre significatif de sujets en besoin du traitement concerné. Il faut souligner qu'une quantité thérapeutiquement efficace de l'agent actif qui est administré à un sujet particulier dans un cas particulier ne sera pas toujours efficace dans le traitement des affections décrites ici, bien qu'une telle posologie semble être une quantité thérapeutiquement efficace par l'homme du métier. Telle qu'utilisée ici, l'expression � agent actif �, sauf indication contraire, se réfère à la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one. Les termes � stériliser � et � stérilisé � tels qu'utilisés dans la présente demande signifient de façon générale l'inactivation de contaminants biologiques présents dans le produit. Dans des applications pharmaceutiques typiques, un autoclavage du produit pharmaceutique, une exposition à au moins 25 kGray de dose d'irradiation, ou une filtration stérile sur un tamis de 0,2 micron stérilise le produit pharmaceutique. Compositions de nanoparticules Dans un aspect de l'invention, la composition comprend des particules comprenant de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyr•ido(2,3-b] indol-2-one où les particules ont une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 2 000 nm ; et au moins un stabilisateur de surface adsorbé sur une surface des particules facultativement avec d'autres excipients, tels que des agents réducteurs d'agrégation, des agents modificateurs de pH et similaires. Les nanoparticules décrites ici peuvent exister dans une phase cristalline, une phase amorphe, une phase semi-cristalline ou l'un de leurs mélanges. Taille de particule Telle qu'utilisée ici, l'expression � taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 2 000 nm � signifie qu'environ 50 % des particules d'agent actif ont une taille de particule inférieure à la moyenne efficace, en poids (ou par d'autres techniques de mesure appropriées, telles que par volume, nombre, etc.), c'est-à-dire inférieure à environ 2 000 nm, 1 900 nm, 1 800 nm, etc., lorsqu'elle est mesurée par des techniques bien connues de l'homme du métier. De telles techniques incluent, par exemple, le fractionnement de flux de champ par sédimentation, la spectroscopie de corrélation de photons, la diffusion de lumière et la centrifugation sur disque. Dans d'autres modes de réalisation de l'invention, au moins environ 60 %, au moins environ 70 %, au moins environ 80 %, au moins environ 90 %, au moins environ 95 % ou au moins environ 99 % des particules d'agent actif ont une taille de particule inférieure à la moyenne efficace, c'est-à-dire inférieure à environ 2 000 nm, 1 900 nm, 1 800 nm, etc. Les compositions de l'invention comprennent des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one ayant une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 2 microns. Dans d'autres modes de réalisation de l'invention, les particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one ont une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 1 900 nm, inférieure à environ 1 800 nm, inférieure à environ 1 700 nm, inférieure à environ 1 600 nm, inférieure à environ 1 500 nm, inférieure à environ 1 400 nm, inférieure à environ 1 300 nm, inférieure à environ 17 1 200 nm, inférieure à environ 1 100 nm, inférieure à environ 1 000 nm, inférieure à environ 900 nm, inférieure à environ 800 nm, inférieure à environ 700 nm, inférieure à environ 650 nm, inférieure à environ 600 nm, inférieure à environ 550 nm, inférieure à environ 500 nm, inférieure à environ 450 nm, inférieure à environ 400 nm, inférieure à environ 350 nm, inférieure à environ 300 nm, inférieure à environ 250 nm, inférieure à environ 200 nm, inférieure à environ 150 nm, inférieure à environ 100 nm, inférieure à environ 75 nm ou inférieure à environ 50 nm, telle que mesurée par des procédés de diffusion de lumière, microscopie, ou d'autres procédés appropriés. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les compositions de l'invention sont sous une forme posologique injectable et les particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one ont une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 1 000 nm, inférieure à environ 900 nm, inférieure à environ 800 nm, inférieure à environ 700 nm, inférieure à environ 650 nm, inférieure à environ 600 nm, inférieure à environ 550 nm, inférieure à environ 500 nm, inférieure à environ 450 nm, inférieure à environ 400 nm, inférieure à environ 350 nm, inférieure à environ 300 nm, inférieure à environ 250 nm, inférieure à environ 200 nm, inférieure à environ 150 nm, inférieure à environ 100 nm, inférieure à environ 75 nm ou inférieure à environ 50 nm. Les compositions injectables peuvent comprendre de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one ayant une taille moyenne de particule efficace supérieure à environ 1 micron, jusqu'à environ 2 microns. Si la � taille moyenne de particule efficace � est inférieure à environ 600 nm, alors au moins environ 50 % des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one ont une taille inférieure à environ 600 nm, lorsqu'elle est mesurée par les techniques notées ci-dessus. Il en va de même pour les autres tailles de particule auxquelles on se réfère ci-dessus. Dans certains modes de réalisation, au moins environ 60 %, au moins environ 70 %, au moins environ 80 %, au moins environ 90 %, au moins environ 95 % ou au moins environ 99 % des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one ont une taille de particule inférieure à la moyenne efficace, c'est-à-dire inférieure à environ 1 000 nm, inférieure à environ 900 nm, inférieure à environ 800 nm, etc. Dans d'autres modes de réalisation, au moins environ 60 %, au moins environ 70 %, au moins environ 80 %, au moins environ 90 %, au moins environ 95 % ou au moins environ 99 % des particules d'agent actif redispersées ont une taille de particule inférieure à la moyenne efficace, c'est-à-dire inférieure à environ 2 000 nm, inférieure à environ 1 900 nm, inférieure à environ 1 800 nm, inférieure à environ 1 700 nm, etc. Dans certains aspects, l'invention propose des compositions comprenant des nanoparticules de 3- (2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one et au moins un stabilisateur de surface et facultativement des excipients additionnels, tels que des agents réducteurs d'agrégation, des agents modificateurs de pH et similaires. Les stabilisateurs de surface sont de préférence adsorbés sur ou associés à la surface des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one. Les stabilisateurs de surface utiles ici peuvent adhérer physiquement ou s'associer à la surface de l'agent actif nanoparticulaire mais ne peuvent pas réagir chimiquement avec les particules d'agent actif. Dans un autre mode de réalisation, les compositions de la présente invention peuvent comprendre deux stabilisateurs de surface ou plus. La présente invention inclut également des compositions de nanoparticules de 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one conjointement avec un ou plusieurs supports, adjuvants ou véhicules physiologiquement acceptables et non toxiques, collectivement désignés par supports. Les compositions peuvent être formulées pour une injection parentérale (par exemple, intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée). La 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9- dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one peut être dans une phase cristalline, une phase amorphe, une phase semi-cristalline ou leurs mélanges. Le choix d'un stabilisateur de surface pour la -(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one est non trivial et requiert une expérimentation pour réaliser une formulation souhaitable. Les combinaisons de plus d'un stabilisateur de surface peuvent être utilisées dans l'invention. Stabilisateurs de surface Les compositions de l'invention incluent un ou plusieurs stabilisateurs de surface. Les stabilisateurs de surface de l'invention sont de préférence adsorbés sur, ou associés à, la surface des particules d'agent actif. De préférence, les stabilisateurs de surface spécialement utiles ici ne réagissent chimiquement pas avec les particules d'agent actif ou lui-même. De préférence, les molécules individuelles du stabilisateur de surface auxiliaire sont essentiellement dépourvues de réticulations intermoléculaires. Deux stabilisateurs de surface ou plus peuvent être employés dans les compositions et procédés de l'invention. Les stabilisateurs de surface appropriés peuvent de préférence être choisis parmi les excipients pharmaceutiquement organiques et inorganiques connus. De tels excipients incluent divers polymères, oligomères de faible masse moléculaire, produits naturels et agents tensioactifs. Les stabilisateurs de surface préférés incluent les composés ou agents tensioactifs non ioniques, anioniques, cationiques et zwitterioniques. Les exemples de stabilisateurs non ioniques utiles incluent, sans s'y limiter, dextran, gomme arabique, gomme adragante, monostéarate de glycérol, alcool cétostéarylique, cire émulsifiante de cétomacrogol, esters de sorbitan, pol(oxyéthylène)alkyl éthers (par exemple, macrogol éthers tels que cétomacrogol 1000), poly(éthylène)alkyl esters, dérivés d'huile de ricin poly(oxyéthylène), esters d'acide gras de sorbitan poly(oxyéthylène) (par exemple les Tween� disponibles dans le commerce tels que, par exemple Tween 20� et Tween 80� (ICI Speciality Chemicals)) ; poly(éthylène glycols) (par exemple, Carbowaxs 3550� et 934� (Union Carbide)), poly(oxyéthylène) stéarates, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropyl celluloses (par exemple, HPC, HPC-SL et HPC-L), hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), phtalate d' hydroxypropylméthyl-cellulose, cellulose non cristalline, triéthanolamine, poly(alcool vinylique) (PVA), poly(vinylpyrrolidone) (PVP), polymère de 4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol avec oxyde d'éthylène et formaldéhyde (également connu comme tyloxapol, supérione et triton), poloxamères (par exemple, Pluronics F68� et F108�, qui sont des copolymères séquencés d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène) ; poloxamines (par exemple, Tetronic 908�, également connu comme Poloxamine 908�, qui est un copolymère séquencé tétrafonctionnel dérivé de l'addition séquentielle d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène à de l' éthylènediamine (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)) ; Tetronic 1508� (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), oxyde d'alkyl phénol éthylène (Triton X-100, Triton X-405, etc., Dow Chemical), Crodestas F-110�, qui est un mélange de stéarate de saccharose et de distéarate de saccharose (Croda Inc.) ; poly(p-isononylphénoxy)-(glycidol), également connu comme Olin-IOG� ou Surfactant 10-G� (Olin Chemicals, Stamford, CT) Crodestas SL-40� (Croda, Inc.) ; et SA90HCO, qui est C18H37CH2C (0) N (CH3) -CH2 (CHOH) 4 (CH2OH) 2 (Eastman Kodak Co.) ; décanoyl-N-méthylglucamide ; n-décyl (3-D-glucopyranoside ; n-décyl (3-D-maltopyranoside ; n- dodécyl (3-D-glucopyranoside ; n-dodécyl R-D- maltoside ; heptanoyl-N-méthylglucamide ; n-heptyl-3-D-glucopyranoside ; n-heptyl (3-D-thioglucoside n-hexyl (3-D-glucopyranoside ; nonanoyl-N- méthylglucamide ; n-noyl P-D-glucopyranoside octanoyl-N-méthylglucamide ; n-octyl-J3-D- glucopyranoside ; octyl f3-D-thioglucopyranoside lysozyme, phospholipide dérivatisé PEG, cholestérol dérivatisé PEG, dérivé de cholestérol dérivatisé PEG, vitamine A dérivatisée PEG, vitamine E dérivatisée PEG, huile de ricin dérivatisée PEG (Cremafor), copolymères statistiques de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle (un exemple serait Plasdone S-630, ISP). Les stabilisateurs non ioniques préférés incluent, sans s'y limiter, hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose qualité HPC-SL, poly(vinylpyrrolidones), Kollidone K12 (BASF) ou Plasdone� C-12 (ISP Technologies, Inc.) Kollidone K17 (BASF) - Plasdone� C-17 (ISP Technologies, Inc.), Kollidone K29/32 (BASF) - Plasdone� C-29/32 (ISP Technologies, Inc. (Etats-Unis)), copolymères séquencés à base d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène - poloxamères vendus sous le nom de marque Pluronics� par BASF (vendus sous Lutrol� dans l'UE), spécifiquement Pluronic� F68 également connu comme le poloxamère 188, Pluronic� F108 également connu comme le poloxamère 338, Pluronic� F127 également connu comme le poloxamère 407, copolymère de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle - Copovidone vendue sous le nom de marque Plasdone� S-630 (ISP Technologies, Inc), palmitate de distéaryle, glycéryle, esters d'acide gras de sorbitan poly(oxyéthylène) tels que monolaurate de sorbitan poly(oxyéthylène) 20, polysorbate 20 également connu comme le Tween� 20 par ICI Americas, monopalmitate de sorbitan poly(oxyéthylène) 20, polysorbate 40 également connu comme le Tween� 40 par ICI Americas, monooléate de sorbitan poly(oxyéthylène) 20, polysorbate 80 également connu comme le Tween� 80 par ICI Americas, macrogol 15 hydroxystéarate - Solutol� 15 BASF, Tyloxapol et Cremaphor. Les exemples de stabilisateurs anioniques utiles comprennent, sans s'y limiter, les acides gras ainsi que leurs formes salines, tels que acide oléique, acide stéarique, acide palmitique, acide laurique, acide myristique, stéarate de calcium. D'autres stabilisateur anioniques courants incluent dodécylsulfate de sodium, Duponol P�, qui est un lauryl sulfate de sodium (DuPont), carboxyméthylcellulose de calcium, carboxyméthylcellulose de sodium, dialkylesters d'acide sulfosuccinique de sodium (par exemple, Aerosol OT�, qui est un ester de dioctyle d'acide sulfosuccinique de sodium (DOSS) (American Cyanamid)), Triton X-200�, qui est un sulfonate d'alkyl aryl polyéther (Union Carbide). Les formes salines d'acides biliaires sont également utiles comme stabilisateurs anioniques, telles que désoxycholate de sodium, cholate de sodium, chénodésoxycholate de sodium, déshydrocholate de sodium, sel disodique d'acide disuccinylursodésoxycholique, hyodésoxycholate de sodium et ursodésoxycholate de sodium. Les stabilisateurs anioniques préférés incluent, sans s'y limiter, dioctyl succinate de sodium (DOSS) lauryl sulfate de sodium (SIS) également connu comme le dodécyl sulfate de sodium (SDS) et désoxycholate de sodium. Les exemples de stabilisateurs de surface cationiques utiles incluent, sans s'y limiter, les polymères, biopolymères, poly(n-méthylpyridinium), chlorure d'anthryul pyridinium, phospholipides cationiques, chitosan, poly(lysine), poly(vinylimidazole), poly(brène), bromure de poly(méthacrylate de méthyl)triméthylammonium (PMMTMABr), bromure d'hexyldésyltriméthylammonium (HDMAB), et sulfate de diméthyle de poly(vinylpyrrolidone-méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle). D'autres stabilisateurs cationiques utiles incluent, sans s'y limiter, les lipides cationiques, composés de sulfonium, de phosphonium et d'ammonium quaternaire, tels que chlorure de stéaryltriméthylammonium, bromure de benzyl-di(2-chloroéthyl)éthylammonium, chlorure ou bromure de triméthylammonium de noix de coco, chlorure ou bromure de méthyl dihydroxyéthylammonium de noix de coco, bromure de dodécyl triméthylammonium, chlorure de décyl triéthylammonium, chlorure ou bromure de décyl diméthyl hydroxyéthylammonium, chlorure ou bromure de diméthyl en C12 à 15hydroxyéthylammonium, chlorure ou bromure de diméthyl hydroxyéthylammonium de noix de coco, sulfate de méthyle de myristyl triméthylammonium, chlorure ou bromure de lauryl diméthyl benzylammonium, chlorure ou bromure de lauryl diméthyl(éthénoxy)4ammonium, chlorure de N - alkyl (C12 à 18) diméthylbenzylammonium, chlorure de N-alkyl (C14 à 1a) diméthylbenzylammonium, chlorure de N- tétradécylidiméthylbenzylammonium monohydrate, chlorure de diméthyl didécylammonium, chlorure de N-alkyl et diméthyl (C12 à 14) 1-naphtylméthylammonium, halogénure de triméthylammonium, sels d'alkyl- triméthylammonium et sels de dialkyl- diméthylammonium, chlorure de lauryl triméthylammonium, sel d'alkyamidoalkyldialkylammonium éthoxylé et/ou un sel de trialkylammonium éthoxylé, chlorure de dialkylbenzène dialkylammonium, chlorure de N- didécyldiméthylammonium, chlorure de N- tétradécyldiméthylbenzylammonium monohydrate, chlorure de N-alkyl (C12 à 14) diméthyl 1- naphtylméthylammonium et chlorure de dodécyldiméthylbenzylammonium, chlorure de dialkyl benzènealkylammonium, chlorure de lauryl triméthylammonium, chlorure d' alkylbenzylméthylammonium, bromure d'alkyl benzyldiméthylammonium, bromures de triméthylammonium C12, C15, C17, chlorure de dodécylbenzyltriéthylammonium, chlorure de poly(diallyldiméthylammonium) (DADMAC), chlorures de diméthylammonium, halogénures d' alkyldiméthylammonium, chlorure de tricétylméthylammonium, bromure de décyltriméthylammonium, bromure de dodécyltriéthylammonium, bromure de tétradécyltriméthylammonium, chlorure de méthyl trioctylammonium (ALIQUAT 336TM) , POLYQUAT 10TM, bromure de tétrabutylammonium, bromure de benzyl triméthylammonium, esters de choline (tels que esters de choline d'acides gras), chlorure de benzalconium, composés chlorure de stéaralconium (tels que chlorure de stéaryltrimonium et chlorure de di-stéaryldimonium), bromure ou chlorure de cétyl pyridinium, sels d'halogénure de poly(oxyéthylalkylamines) quaternisées, MIRAPOLTM et ALKAQUATTM (Alkaril Chemical Company), sels d'alkyl pyridinium ; amines, telles que alkylamines, dialkylamines, alcanolamines, poly(éthylènepolyamines), acrylates de N,N-dialkylaminoalkyle, et vinylpyridine, sels d'amine, tels que acétate de laurylamine, acétate de stéarylamine, sel d'alkylpyridinium, et sel d'alkylimidazolium, et oxydes d'amine ; sels d'imide azolinium ; acrylamides quaternaires protonés ; polymères quaternaires méthylés, tels que poly[chlorure de diallyldiméthylammonium] et poly[chlorure de N-méthylvinylpyridinium) ; et guar cationique. Ces exemples de stabilisateurs de surface cationiques et d'autres stabilisateurs de surface cationiques utiles sont décrits dans J. Cross et E. Singer, Cationic Surfactants : Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994) ; P. et D. Ruhingh (Editeur), Cationic Surfactants : Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991) ; et J. Richmond, Cationic Surfactants : Organic Chemistry), (Marcel Dekker, 1990). 27 Les stabilisateurs primaires non polymères particulièrement préférés sont tout composé non polymère, tel que chlorure de benzalconium, composé de carbonium, composé de phosphonium, composé d'oxonium, composé d'halonium, composé organométallique cationique, composé phosphoré quaternaire, composé de pyridinium, composé d'anilinium, composé d'immonium, composé d'hydroxylammonium, composé d'ammonium primaire, composé d'ammonium secondaire, composé d'ammonium tertiaire, et composés d'ammonium quaternaire de formule NR1R2R3R4(+). Pour des composés de formule NR1R2R3R4w : (i) aucun de R1 à R4 n'est CH3 ; (ii) l'un de R1 à R4 est CH3 ; (iii) trois de R1 à R4 sont CH3 ; (iv) tous les R1 à R4 sont CH3 ; (v) deux de R1 à R4 sont CH3, l'un de R1 à R4 est C6H5CH2, et l'un de R1 à R4 est une chaîne 20 alkyle de sept atomes de carbone ou moins ; (vi) deux de R1 à R4 sont CH3, l'un de R1 à R4 est C6H5CH2r et l'un de R1 à R4 est une chaîne alkyle de dix-neuf atomes de carbone ou plus ; (vii) deux de R1 à R4 sont CH3, et l'un de R1 à 25 R4 est le groupe C6H5 (CH2) n, où n > 1 ; (viii) deux de R1 à R4 sont CH3r l'un de R1 à R4 est C6H5CH2, et l'un de R1 à R4 comprend au moins un hétéroatome ; (ix) deux de R1 à R4 sont CH3r l'un de R1 à R4 5 est C6H5CH2, et l'un de R1 à R4 comprend au moins un atome d'halogène ; (x) deux de R1 à R4 sont CH3r l'un de R1 à R4 est C6H5CH2, et l'un de R1 à R4 comprend au moins un fragment cyclique ; 10 (xi) deux de R1 à R4 sont CH3r et l'un de R1 à R4 est un cycle phényle ; ou (xii) deux de R1 à R4 sont CH3 et deux de R1 à R4 sont des fragments purement aliphatiques. De tels composés incluent, sans s'y limiter, 15 chlorure de béhénalconium, chlorure de benzéthonium, chlorure de cétylpyridinium, chlorure de béhentrimonium, chlorure de lauralconium, chlorure de cétalconium, bromure de cétrimonium, chlorure de cétrimonium, fluorhydrate de céthylamine, chlorure 20 de chlorallylméthénamine (Quaternium-15), chlorure de distéaryldimonium (Quaternium-5), chlorure de dodécyl diméthyléthylbenzylammonium (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, hectorite de Quaternium-18, chlorhydrate de chlorure de 25 diméthylaminoéthyle, chlorhydrate de cystéine, phosphate de diéthanolammonium POE (10) olétyl éther, phosphate de diéthanolammonium POE (3)oléyl éther, chlorure de suif alconium, bentonite de diméthyl dioctadécylammonium, chlorure de stéaralconium, bromure de domiphène, benzoate de dénatonium, chlorure de myristalconium, chlorure de laurtrimonium, dichlorhydrate d' éthylènediamine, chlorhydrate de guanidine, HC1 de pyridoxine, chlorhydrate de iofétamine, chlorhydrate de méglumine, chlorure de méthylbenzéthonium, bromure de myrtrimonium, chlorure d'oléyltrimonium, polyquaternium-I, chlorhydrate de procaïne, cocobétaïne, bentonite de stéaralconium, hectonite de stéaralconium, difluorhydrate de stéaryl trihydroxyéthyl propylènediamine, chlorure de suiftrimonium, et bromure d' hexadécyltriméthylammonium. Les exemples de stabilisateurs zwitterioniques incluent, sans s'y limiter, les protéines, phospholipides, polymères zwitterioniques et molécules d'agent tensioactif zwitterioniques. Les exemples de protéines albumine incluent, sans s'y limiter, albumine de sérum humain et albumine de sérum bovin, gélatine, caséine et lysozyme. Les exemples de phospholipides incluent phosphotidylcholine et lécithine. Les protéines et peptides sont zwitterioniques et peuvent devenir cationiques ou anioniques en fonction du pH du milieu auquel ils sont exposés. Dans ce mode de réalisation, il faut comprendre que dans la gamme de pH considérée, ces molécules sont zwitterioniques. La plupart des stabilisateurs de surface sont des excipients pharmaceutiques connus et sont décrits en détail dans le Handbook of Pharmaceutical Excipients, publié conjointement par la American Pharmaceutical Association et la Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 5e éd, 2005), spécifiquement incorporé en référence. Les stabilisateurs de surface sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des techniques connues dans l'art. Autres excipients pharmaceutiques Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également comprendre un ou plusieurs agents réducteurs d'agrégation, agents liants, agents de charge, agents lubrifiants, agents suspenseurs, conservateurs, agents modificateurs de pH, agents mouillants, délitants, agents effervescents et autres excipients. De tels excipients sont connus dans l'art. Les exemples d'agents réducteurs d'agrégation incluent les sucres, alcools de sucre et tampons. Les exemples de sucres et alcools de sucre incluent, sans s'y limiter, saccharose, fructose, glucose, érythritol, isomalt, mannitol, sorbitol, xylitol, sorbitol et dextrose. Tout système d'agent modificateur de pH approprié pour une administration I.V. ou I.M. peut être utilisé tel que, sans s'y limiter, un tampon de phosphate, un tampon d'acétate ou un tampon de citrate. Dans certains modes de réalisation, le tampon est un tampon de phosphate de potassium, un tampon de phosphate de sodium ou un tampon d'acétate de sodium. Les exemples d'agents de charge incluent monohydrate de lactose, lactose anhydre et divers amidons ; les exemples d'agents liants incluent diverses celluloses et poly(vinylpyrrolidone) réticulée, cellulose microcristalline, telle que Avicel� PH101 et Avicel� PH102, cellulose microcristalline et cellulose microcristalline silicifiée (ProSolv SMCCTM) Les lubrifiants appropriés incluant les agents qui agissent sur la fluidité de la poudre à comprimer, peuvent comprendre dioxyde de silicium colloïdal, tel que Aerosil� 200, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium, stéarate de calcium et gel de silice. Les exemples de conservateurs incluent sorbate de potassium, méthylparabène, propylèneparabène, acide benzoïque et ses sels, d'autres esters d'acide parahydroxybenzoïque tels que butylparabène, alcools tels que alcool éthylique ou benzylique, composés phénoliques tels que phénol, ou composés quartenaires tels que chlorure de benzalconium. Les diluants appropriés incluent les charges inertes pharmaceutiquement acceptables, telles que cellulose microcristalline, lactose, phosphate de calcium dibasique, saccharides et/ou mélanges de l'un quelconque des précédents. Les exemples de diluants incluent cellulose microcristalline, telle que Avicel� PH101 et Avicel� PH102 ; lactose tel que monohydrate de lactose, lactose anhydre et Pharmatose� DCL21 ; phosphate de calcium dibasique tel que Emcompress� ; mannitol ; amidon ; sorbitol ; saccharose ; et glucose. Les délitants appropriés incluent la poly(vinylpyrrolidone) légèrement réticulée, 32 l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de maïs et les amidons modifiés ; la croscarmellose de sodium, la crosspovidone, le glycolate amidon de sodium et leurs mélanges. Les exemples d'agents effervescents incluent les couples effervescents tels qu'un acide organique et un carbonate ou bicarbonate. Les acides organiques appropriés incluent, par exemple, les acides citrique, tartrique, malique, fumarique, adipique, succinique et alginique et les anhydrides et sels d'acide. Les carbonates et bicarbonates appropriés incluent, par exemple, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de potassium, bicarbonate de potassium, carbonate de magnésium, carbonate de glycine de sodium, carbonate de L-Lysine et carbonate d'arginine. En variante, seul le composant bicarbonate de sodium du couple effervescent peut être présent. pH de la composition Le pH de la composition pour administration IV ou IM est une formulation tamponnée qui est à un pH suffisamment élevé pour réduire l'agrégation. Les compositions de l'invention ont un niveau de pH d'environ 7,0, environ 7,1, environ 7,2, environ 7,3, environ 7,4, environ 7,5, environ 7,6, environ 7,7, environ 7,8, environ 7,9, environ 8,0, environ 8,1, environ 8,2, environ 8,3, environ 8,4, environ 8,5, environ 8,6, environ 8,7, environ 8,8, environ 8,9, environ 9,0, environ 9,1, environ 9,2, environ 9,3, environ 9,4, environ 9,5, environ 9,6, environ 9,7, environ 9,8, environ 9,9, environ 10,0, environ 10,1, environ 10,2, environ 10,3, environ 10,4, environ 10,5, environ 10,6, environ 10,7, environ 10,8, environ 10,9, environ 11,0, environ 11,1, environ 11,2, environ 11,3, environ 11,4, environ 11,5, environ 11,6, environ 11,7, environ 11,8, environ 11,9, environ 12,0, environ 12,1, environ 12,2, environ 12,3, environ 12,4, environ 12,5, environ 12,6, environ 12,7, environ 12,8, environ 12,9, environ 13,0, environ 13,1, environ 13,2, environ 13,3, environ 13,4, environ 13,5, environ 13,6, environ 13,7, environ 13,8, environ 13,9, ou environ 14,0, ou au-dessus d'environ 14,0. Dans un mode de réalisation, le pH de la formulation de l'invention est dans une gamme choisie dans le groupe consistant en pH d'environ 9,0 à environ 10,0, environ 10,0 à environ 11,0, environ 11,0 à environ 12,0 ; environ 12,0 à environ 14,0. Dans un autre mode de réalisation, le pH de la formulation est dans la gamme de pH d'environ 9,5 à environ 11,0. Dans encore un autre mode de réalisation, le pH de la formulation est dans la gamme de pH d'environ 7,0 à environ 9,5. Concentration de la composition Les quantités relatives de 3-(2,4-dichloro- phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol- 2-one et d'un ou plusieurs stabilisateurs de surface peuvent varier grandement. La quantité optimale des composants individuels dépend, par exemple, des attributs physiques et chimiques du ou des stabilisateurs de surface et de la 3-(2,4-dichloro- phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol- 2-one sélectionnée, tels que l'étiquette hydrophile- lipophile (HLB), le point de fusion et la tension de surface de solutions aqueuses du stabilisateur, etc. De préférence, la concentration de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one peut varier d'environ 99,5 % à environ 0,001 %, d'environ 95 % à environ 0,1 %, ou d'environ 90 % à environ 0,5 %, en poids, par rapport au poids combiné total de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one et d'au moins un stabilisateur de surface, n'incluant pas d'autres excipients. Des concentrations plus élevées de l'ingrédient actif sont généralement préférées du point de vue de la dose et de la rentabilité. De préférence, la concentration de stabilisateur de surface peut varier d'environ 0,5 % à environ 99,999 %, d'environ 5,0 % à environ 99,9 %, ou d'environ 10 % à environ 99,5 %, en poids, par rapport au poids sec combiné total de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido(2,3-b]indol-2-one et d'au moins un stabilisateur de surface, n'incluant pas d'autres excipients. Certains modes de réalisation de l'invention peuvent comprendre des compositions de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one conjointement avec un ou plusieurs excipients, supports, adjuvants ou véhicules physiologiquement acceptables et non toxiques, collectivement désignés par supports. Les compositions peuvent être formulées, par exemple, pour une injection parentérale (par exemple, intraveineuse, intramusculaire, intrathécale ou sous-cutanée), intracisternale ou intrapéritonéale, et similaires. Les exemples non limitants d'excipients qui peuvent être inclus dans l'invention sont les diluants, inhibiteurs de croissance cristalline, agents désactiveurs de radicaux libres et agents de redispersion. De préférence, l'excipient peut être présent dans une quantité d'environ 1 à environ 50, d'environ 1 à environ 40, d'environ 1 à environ 30, d'environ 1 à environ 20, d'environ 1 à environ 15, d'environ 1 à environ 10 ou d'environ 1 à environ 5, telle que mesurée en p/p de la composition. La prévention de la croissance de micro- organismes peut être assurée par l'addition de divers agents antibactériens et antifongiques tels que, par exemple, les parabènes, le chlorobutanol, le phénol, l'acide sorbique et similaires. Pour une utilisation dans les formulations injectables, la composition peut comprendre également des agents isotoniques, tels que des sucres, du chlorure de sodium et similaires et des agents à utiliser dans le retardement de l'absorption de la forme pharmaceutique injectable tels que, par exemple, monostéarate d'aluminium et gélatine. Les compositions appropriées pour une injection parentérale peuvent comprendre, par exemple, des solutions, dispersions, suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses stériles et physiologiquement acceptables et des poudres stériles pour reconstitution en solutions ou dispersions injectables stériles. Les exemples de supports, diluants, solvants ou véhicules aqueux et non aqueux appropriés incluent eau, éthanol, chlorure de sodium, solution de Ringer, solution de Ringer lactée, solutions de stabilisateur, amplificateurs de tonicité (saccharose, dextrose, mannitol, etc.) polyols (propylène glycol, poly(éthylène glycol), glycérol, et similaires), leurs mélanges appropriés, les huiles végétales (telles que l'huile d'olive) et esters organiques injectables tels qu'oléate d'éthyle. Un certain nombre de fluides qui peuvent être appropriés est référencé dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 17e édition, publié par Mack Publishing Co., page 1543. Les exemples de conservateurs utiles dans certains modes de réalisation de l'invention incluent, sans limitation, méthylparabène (environ 0,18 % p/p) propylparabène (environ 0,02 % p/p), phénol (environ 0,5 % p/p) et alcool benzylique (jusqu'à 2 v/v). Les exemples d'agent d'ajustement du pH sont hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique, et un exemple de support liquide est l'eau stérile pour injection. D'autres conservateurs, agents d'ajustement du pH et supports liquides utiles sont bien connus dans l'art. Dans certains modes de réalisation, les compositions de l'invention peuvent comprendre, en plus de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9- dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one, un ou plusieurs composés utiles dans le traitement du cancer. Les exemples représentatifs incluent, sans s'y limiter, les agents d'alkylation, tels que aikylsulfonates (busulfan), dacarbazine, procarbazine, moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide ou ifosfamide ; les nitrosourées, telles que carmustine, lomustine, sémustine ou streptozocine ; les alcaloïdes antinéoplasiques, tels que vincristine ou vinblastine ; les taxanes, tels que paclitaxel ou taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques, tels que actinomycine les agents d'intercalation, antimétabolites antinéoplasiques, antagonistes de folate ou méthotrexate ; les inhibiteurs de synthèse de purine ; les analogues de purine, tels que mercaptopurine ou 6-thioguanine ; les inhibiteurs de synthèse de pyrimidine, inhibiteurs d'aromatase, capécitabine ou analogues de pyrimidine, tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside ; bréquinar ; les inhibiteurs de topoisomérase, tels que camptothécine ou étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux, comprenant tamoxifène ; les inhibiteurs de kinase, imatinib ; les inhibiteurs de facteur de croissance ; les anti-inflammatoires, tels que polysulfate de pentosan, les corticostéroïdes, prednisone ou dexaméthasone ; les anti-topoisomérases, tels que étoposide, les anthracyclines, comprenant doxorubicine, bléomycine, mitomycine et mithramycine ; les complexes de métaux anticancéreux, les complexes de platine, cisplatine, carboplatine ou oxaliplatine ; interféron-alpha, triphényl thiophosphoramide ou altrétamine ; les agents anti-angiogéniques ; thalidomide ; les adjuvants d'immunothérapie ; ou les vaccins. Caractéristiques des compositions de nanoparticules Selon certains aspects de l'invention, les compositions de nanoparticules de l'invention ayant un profil de dissolution étonnamment rapide sont proposées. La dissolution rapide de la 3-(2,4 dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one est préférable, car une dissolution plus rapide conduit généralement à un départ d'action plus rapide et à une plus grande biodisponibilité. Pour améliorer le profil de dissolution et la biodisponibilité de la 3-(2,4- dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one, il serait utile d'augmenter la dissolution du médicament pour qu'il atteigne un niveau proche de 100 de dissolution. Des avantages additionnels d'une formulation de nanoparticules incluent, sans limitation, (1) une diminution de la fréquence de prise et/ou des niveaux thérapeutiques prolongés de médicament après la prise ; (2) de plus petites doses de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one requises pour obtenir le même effet pharmacologique ; (3) une biodisponibilité accrue ; (4) des caractéristiques de performance améliorées pour une injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, telles qu'une charge en dose plus élevée et des volumes de dose liquide plus petits ; (5) des profils pharmacocinétiques améliorés, tels que des profils Cmax et ASC (air sous la courbe) améliorés ; (6) des formulations de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one bioadhésives, qui peuvent revêtir le site d'application souhaité et peuvent être retenues pendant une durée, augmentant ainsi l'efficacité du médicament tout en éliminant ou diminuant la fréquence de prise ; (7) une redispersibilité élevée des nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one présentes dans les compositions de l'invention après administration ; (8) des formes posologiques de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one liquides de faible viscosité peuvent être préparées ; (9) les compositions de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one peuvent être utilisées conjointement avec d'autres agents actifs ; (10) les compositions de nanoparticules de 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol- 2-one peuvent être filtrées de manière stérile ; (11) les compositions de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one peuvent être autoclavées ; (12) les compositions de nanoparticules de 3-(2,4- dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one sont appropriées pour une administration parentérale ; et (13) les compositions de nanoparticules de 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol- 2-one ne requièrent pas de solvants organiques ou de pH extrêmes. Selon certains modes de réalisation de l'invention, les compositions de l'invention ont de préférence un profil de dissolution dans lequel en moins d'environ 5 minutes, au moins environ 20 % de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one sont dissous. Dans d'autres modes de réalisation de l'invention, au moins environ 30 % ou au moins environ 40 % de la 3-(2,4- dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one sont dissous en moins d'environ 5 minutes. Dans encore d'autres modes de réalisation de l'invention, de préférence au moins environ 40 %, au moins environ 50 %, au moins environ 60 %, au moins environ 70 %, ou au moins environ 80 % de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one sont dissous en moins d'environ 10 minutes. Enfin, dans un autre mode de réalisation de l'invention, de préférence au moins environ 70 %, au moins environ 80 %, au moins environ 90 %, ou au moins environ 100 % de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one sont dissous en moins d'environ 20 minutes. La dissolution est de préférence mesurée dans un milieu qui est discriminant. Un tel milieu de dissolution produira deux courbes de dissolution très différentes pour deux produits ayant des profils de dissolution très différents dans les sucs gastriques ; c'est-à-dire que le milieu de dissolution est prédictif de la dissolution in vivo d'une composition. Un exemple de milieu de dissolution est un milieu aqueux contenant l'agent tensioactif laurylsulfate de sodium à 0,025 M. La détermination de la quantité dissoute peut être réalisée par spectrophotométrie. La procédé de la pale rotative (pharmacopée européenne) peut être utilisé pour mesurer la dissolution. Dans un mode de réalisation de l'invention, les nanoparticules de la composition se redispersent de sorte que les particules ont une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 2 000 nm. Cela est significatif car, si les particules ne se redispersaient pas de façon à ce qu'elles aient une taille moyenne de particule efficace inférieure à 2 000 nm, la composition pourrait perdre ses bénéfices permis par la formulation de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one sous une forme de nanoparticules. Cela provient du fait que les compositions de nanoparticules bénéficient de la petite taille des particules comprenant de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one. Si les particules ne se redispersent pas en petites tailles de particule lors de l'administration, alors des � morceaux � ou particules agglomérées peuvent se former, en raison de l'énergie libre de surface extrêmement élevée du système de nanoparticules et de la force d'entraînement thermodynamique visant à atteindre une réduction globale de l'énergie libre. Avec la formation de telles particules agglomérées, la biodisponibilité de la forme posologique peut tomber bien au-dessous de celle observée avec la forme de dispersion liquide de la composition de nanoparticules. Alors que les demandeurs ne souhaitent pas élaborer des mécanismes théoriques, on pense que le stabilisateur gène la floculation et/ou l'agglomération des particules de 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol- 2-one en fonctionnant comme une barrière mécanique ou stérique entre les particules, minimisant l'approche interparticule étroite nécessaire pour l'agglomération et la floculation. 42 Il convient de reconnaître que les particules d'échelle nanométrique sont intrinsèquement instables en l'absence de stabilisation. La présence d'un stabilisateur de surface adsorbé sur la surface des particules garantit le maintien d'une petite taille de particule. Ainsi, l'interaction revendiquée entre le stabilisateur de surface et la surface des particules permet de maintenir la petite taille de particule, car l'on empêche les particules de se rapprocher suffisamment pour s'agréger. Dans d'autres modes de réalisation de l'invention, les particules redispersées de l'invention (redispersées dans l'eau, un milieu biopertinent, ou tout autre milieu liquide approprié) ont une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 2 000 nm, inférieure à environ 1 900 nm, inférieure à environ 1 800 nm, inférieure à environ 1 700 nm, inférieure à environ 1 600 nm, inférieure à environ 1 500 nm, inférieure à environ 1 400 nm, inférieure à environ 1 300 nm, inférieure à environ 1 200 nm, inférieure à environ 1 100 nm, inférieure à environ 1 000 nm, inférieure à environ 900 nm, inférieure à environ 800 nm, inférieure à environ 700 nm, inférieure à environ 600 nm, inférieure à environ 500 nm, inférieure à environ 400 nm, inférieure à environ 300 nm, inférieure à environ 250 nm, inférieure à environ 200 nm, inférieure à environ 150 nm, inférieure à environ 100 nm, inférieure à environ 75 nm ou inférieure à environ 50 nm de diamètre, telle que mesurée par des procédés de diffusion de lumière, microscopie ou autres procédés appropriés. De tels procédés appropriés pour mesurer la taille moyenne de particule efficace sont connus de l'homme du métier. La redispersibilité peut être évaluée à l'aide de tout moyen approprié connu dans l'art. Voir, par exemple, les sections exemple du brevet U.S. n° 6 375 986 pour � Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Polymeric Surface Stabilizer and Sulfosuccinate � incorporé ici en référence. Formulations pharmaceutiques Selon certains aspects de l'invention, les compositions peuvent être formulées pour administration via toute voie d'administration pharmaceutiquement acceptable y compris, sans s'y limiter, une administration parentérale, intracisternale, intravaginale, intrapéritonéale et locale. Les formes posologiques qui sont de préférence stériles incluent, sans s'y limiter, les formes posologiques injectables. Dans un mode de réalisation de l'invention, sont proposées des formulations de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one injectables qui peuvent comprendre des hautes concentrations dans de faibles volumes d'injection, avec dissolution rapide lors de l'administration, qui peuvent être infusées plus rapidement que les formulations classiques. 43 La composition de la présente invention peut être formulée sous forme de poudre ou solide pour reconstitution avant administration injectable, telle que par lyophilisation. Les exemples de conservateurs utiles avec des formulations injectables de l'invention incluent, sans limitation, méthylparabène (environ 0,18 % p/p) propylparabène (environ 0,02 % p/p), phénol (environ 0,5 % p/p) et alcool benzylique (jusqu'à 2 % v/v). Un exemple d'agent d'ajustement du pH est l'hydroxyde de sodium, et un exemple de support liquide est l'eau stérile pour injection. D'autres conservateurs, agents d'ajustement du pH et supports liquides utiles sont bien connus dans l'art. Les compositions appropriées pour une injection parentérale peuvent comprendre des solutions, dispersion, suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses stériles et physiologiquement acceptables, et des poudres stériles pour reconstitution en solutions ou dispersions injectables stériles. Les exemples de supports, diluants, solvants ou véhicules aqueux et non aqueux appropriés comprennent l'eau, l'éthanol, les polyols (propylène glycol, poly(éthylène glycol), glycérol, et similaires), leurs mélanges appropriés, les huiles végétales (telles que l'huile d'olive) et les esters organiques injectables tels que oléate d'éthyle. Une fluidité correcte peut être maintenue, par exemple, à l'aide d'un revêtement tel que lécithine, par le maintien de la taille de particule requise dans le cas de dispersions, et à l'aide d'agents tensioactifs. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la composition de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one, comprenant une composition injectable, est dépourvue de polysorbate, d'éthanol ou de leurs combinaisons. De plus, une fois formulées en une composition injectable, les compositions de l'invention peuvent fournir une haute concentration dans un petit volume à injecter. Les compositions de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one injectables de l'invention peuvent être administrées, par exemple, dans un injection de bolus ou avec une infusion lente sur une durée appropriée. Dans certains modes de réalisation de l'invention, les compositions de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one sont formulées sous forme de dépôt sous-cutané ou intramusculaire. Le dépôt est de préférence formulé pour libérer de la 3-(2,4 dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one sur une période allant d'environ une semaine à environ quatre semaines. Dans d'autres modes de réalisation de l'invention, la composition de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one à dépôt injectable fournit des taux thérapeutiques de médicament pendant jusqu'à environ une semaine, jusqu'à environ deux semaines, jusqu'à environ trois semaines ou jusqu'à environ quatre semaines. Procédés de préparation des formulations de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one Selon certains aspects de l'invention, les compositions de nanoparticules d'agent actif peuvent être préparées à l'aide de procédés bien connus dans l'art tels que, par exemple, des techniques de broyage, homogénéisation et précipitation. Des exemples de procédés de préparation de compositions de nanoparticules d'agent actif sont décrits de façon générale dans le brevet U.S. n° 5 145 684 (� le brevet `684 �). Le brevet `684 décrit des nanoparticules d'agents thérapeutiques ou diagnostiques médiocrement solubles ayant un stabilisateur de surface non réticulé adsorbé sur ou associé à leur surface. Dans un mode de réalisation de l'invention, les particules comprenant de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one peuvent être dispersées dans un milieu de dispersion liquide dans lequel la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one est médiocrement soluble. Des moyens mécaniques sont alors utilisés en présence de milieux de broyage pour réduire la taille de particule à la taille moyenne de particule efficace souhaitée. Le milieu de dispersion peut être, par exemple, l'eau, l'huile de carthame, l'éthanol, le t-butanol, la glycérine, le poly(éthylène glycol) (PEG), l'hexane ou le glycol. Un milieu de dispersion préféré est l'eau. Les particules peuvent être réduites en taille en présence d'au moins un stabilisateur de surface. Les particules comprenant de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one peuvent être mises en contact avec un ou plusieurs stabilisateurs de surface après attrition. D'autres composés, tels qu'un diluant, des agents réducteurs d'agrégation, des tampons du pH, etc., peuvent être ajoutés à la composition pendant le processus de réduction de la taille. Les dispersions peuvent être fabriquées en continu ou selon un mode discontinu. L'homme du métier comprendra qu'il est possible, après broyage, que les particules puissent ne pas être toutes réduites à la taille souhaitée. Dans ce cas, les particules de la taille souhaitée peuvent être séparées et utilisées dans la pratique de la présente invention. Les milieux de broyage peuvent comprendre des particules qui sont de préférence sensiblement de forme sphérique, par exemple des billes, essentiellement constituées de résine polymère ou de verre ou de silicate de zirconium ou d'autres compositions appropriées. En variante, les milieux de broyage peuvent comprendre un coeur sur lequel un revêtement en résine polymère adhère. En général, les résines polymères appropriées sont chimiquement et physiquement inertes, sensiblement dépourvues de métaux, solvants et monomères, et de dureté et friabilité suffisantes leur permettant d'éviter d'être réduites en copeaux ou écrasées pendant le broyage. Les résines polymères appropriées incluent les poly(styrènes) réticulés, tels que le poly(styrène) réticulé avec du divinylbenzène ; les copolymères de styrène ; les poly(carbonates) ; les poly(acétals), tels que Delrin� (E.I. du Pont de Nemours and Co.) ; les polymères et copolymères de chlorure de vinyle ; les poly(uréthanes) ; les poly(amides) ; les poly(tétrafluoroéthylènes), par exemple, Teflon� (E. 1. du Pont de Nemours and Co.), et d'autres fluoropolymères ; les poly(éthylènes) haute densité ; les poly(propylènes) ; les éthers et esters de cellulose tels que acétate de cellulose ; le poly(hydroxyméthacrylate) ; le poly(acrylate d'hydroxyéthyle) ; et les polymères contenant de la silicone tels que les poly(siloxanes) et similaires. Le polymère peut être biodégradable. Les exemples de polymères biodégradables incluent les poly(lactides), copolymères de poly(glycolide) de lactides et glycolide, poly(anhydrides), poly(méthacrylate d'hydroxyéthyle), poly(imino carbonates), poly(N-acylhydroxyproline)esters, poly(N-palmitoyl hydroxyproline)esters, copolymères d'éthylène-acétate de vinyle, poly(orthoesters), poly(caprolactones), et poly(phosphazènes). Pour les polymères biodégradables, une contamination des milieux eux-mêmes peut avantageusement les métaboliser en produits biologiquement acceptables qui peuvent être éliminés du corps. Les milieux de broyage varient de préférence en taille d'environ 0,01 à environ 3 mm. Pour un broyage fin, les milieux de broyage sont de préférence d'environ 0,02 à environ 2 mm, et de manière davantage préférée d'environ 0,03 à environ 1 mm de taille. La résine polymère peut avoir une masse 30 volumique d'environ 0,8 à environ 3,0 g/cm3. Selon un mode de réalisation de l'invention, des formes solides ou de poudre des dispersions de nanoparticules d'agent actif peuvent également être préparées en lyophilisant la dispersion liquide de nanoparticules d'agent actif après réduction de la taille de particule. Dans l'étape de lyophilisation, l'eau est éliminée des formulations de nanoparticules d'agent actif après que la dispersion est congelée et placée sous vide, permettant à la glace de changer directement de l'état solide à l'état de vapeur sans passer par une phase liquide. Le processus de lyophilisation consiste en quatre processus indépendants : congélation, sublimation, étape de séchage primaire et désorption, qui est l'étape de séchage secondaire. De nombreux lyophilisateurs peuvent être utilisés pour accomplir l'étape de lyophilisation des dispersions de nanoparticules d'agent actif. Les conditions de lyophilisation appropriées incluent, par exemple, celles décrites dans le document EP 0 363 365 (McNeil-PPC Inc.), le brevet U.S. n° 4 178 695 (A. Erbeia), et le brevet U.S. n° 5 384 124 (Farmalyoc). Typiquement, la dispersion de nanoparticules d'agent actif est placée dans une cuve appropriée et congelée à une température comprise entre environ -5 °c et environ -100 °C. La dispersion congelée est ensuite soumise à une pression réduite pendant une période allant jusqu'à environ 48 heures. La combinaison de paramètres tels que température, pression, milieux de dispersion et taille de lot aura un impact sur le temps requis pour le processus de lyophilisation. Dans des conditions de température et pression réduites, le solvant congelé est éliminé par sublimation, donnant une forme posologique solide, poreuse et à libération immédiate sur la totalité de laquelle est distribué l'agent actif nanoparticulaire. Après stérilisation, la forme solide lyophilisée peut être reconstituée en une forme posologique liquide, telle que des compositions injectables, etc. Un mode de réalisation de l'invention comprend un procédé de préparation d'une composition de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one stérilisée comprenant les étapes consistant à : mélanger de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl- 1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one, au moins un excipient, et au moins un stabilisateur de surface dans un milieu aqueux comprenant des milieux de broyage pendant une durée et dans des conditions suffisantes pour former une dispersion de particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one ayant une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 2 000 nm et le au moins un stabilisateur de surface adsorbé sur la surface des particules ; éliminer les milieux de broyage de la dispersion ; lyophiliser la dispersion pour former un lyophilisat ; et stériliser le lyophilisat pour produire une composition de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one stérilisée. Selon un mode de réalisation de l'invention, les nanoparticules solides d'agent actif sont soumises à un rayonnement gamma à température ambiante, qui reste relativement constante pendant la période d'irradiation. Le rayonnement gamma est appliqué dans une quantité suffisante pour exposer le produit pharmaceutique à au moins 25 kGray d'irradiation. La quantité totale de rayonnement gamma auquel l'agent actif nanoparticulaire solide est exposé a fait l'objet d'expériences qui ont montré : (1) qu'elle rendait stérile la composition d'agent actif, et (2) qu'elle maintenait l'intégrité de la composition de nanoparticules d'agent actif. L'application de rayonnement gamma ne dégrade pas significativement l'agent actif ou ne réduit pas significativement l'efficacité de l'agent actif. De cette manière, il est possible de fournir des produits qui satisfont les exigences en termes de cGMP pour des produits stériles sans préjudice pour l'agent actif. Dans un aspect préféré de l'invention, le rayonnement gamma est appliqué à une quantité cumulative préférée d'environ 5 kGray à environ 50 kGray ou moins. Généralement, le rayonnement gamma sera normalement appliqué dans une gamme d'environ 5 kGray à environ 25 kGray ou moins. Un aspect de l'invention consiste en ce que lors de la reconstitution ou redispersion après irradiation gamma, l'agent actif nanoparticulaire solide stérilisé terminalement maintient sa stabilité globale. Spécifiquement, l'agent actif nanoparticulaire solide stérilisé terminalement maintient sa redispersibilité comme mis en évidence par une rétention de taille de particule, pH, osmolalité, dosage et concentration de stabilisateur après redispersion du solide dans des milieux liquides. Dans d'autres modes de réalisation, on emploie un procédé de fabrication de la présente invention qui est similaire aux procédés de fabrication connus typiques pour des suspensions stériles. Un organigramme de procédé de fabrication de suspension stérile typique est le suivant : Combinaison Réduction de taille de particule 1 Remplissage de flacon 1 Lyophilisation et/ou stérilisation terminale ou autoclavage Comme l'indiquent les étapes facultatives entre parenthèses, une partie du traitement dépend du procédé de réduction des particules et/ou du procédé de stérilisation. Par exemple, le conditionnement des milieux n'est pas requis pour un procédé de broyage qui ne nécessite pas de milieu. Si la stérilisation terminale n'est pas faisable en raison d'une instabilité chimique et/ou chimique, un traitement aseptique peut être utilisé. Procédés de traitement Dans certains modes de réalisation, la présente invention propose également des procédés comprenant l'administration à un sujet qui en a besoin d'une quantité efficace d'une composition de nanoparticules comprenant de la 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol- 2-one. Tel qu'utilisé ici, le terme � sujet � est utilisé pour indiquer un animal, de préférence un mammifère, y compris un être humain. Les termes � patient � et � sujet � peuvent être utilisés de façon interchangeable. Ainsi, certains modes de réalisation de l'invention concernent des formes posologiques appropriées utiles dans l'administration de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one à un sujet. Certains aspects de l'invention concernent des procédés comprenant l'administration d'une quantité efficace d'une composition de nanoparticules comprenant de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one à un sujet qui en a besoin. Selon certains aspects de l'invention, il est proposé des procédés de traitement du cancer. D'autres aspects de l'invention concernent l'utilisation d'une composition de nanoparticules 30 comprenant de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one dans le traitement du cancer. La 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9- dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one présente une activité in vitro et in vivo indiquant qu'il s'agit d'un fort inhibiteur de la prolifération de cellules tumorales et, telle quelle, peut être utilisée dans le traitement ou la prévention de maladies provoquées ou exacerbées par la prolifération de cellules tumorales. En particulier, les compositions de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one de l'invention peuvent être utilisées dans le traitement de tumeurs solides, de tumeurs solides à la fois primaires et métastatiques, de carcinomes et de cancers, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du côlon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ; cancer de l'oesophage ; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des voies biliaires principales, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas ; cancers du tractus urinaire, y compris du rein, de l'urothélium et de la vessie ; cancers de l'appareil génital féminin, comprenant cancer de l'utérus, du col de l'utérus et des ovaires, choriocarcinomes et cancer trophoblastique ; cancers de l'appareil génital masculin, y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales et des testicules, tumeurs des cellules germinales ; cancers des glandes endocriniennes, y compris cancer de la thyroïde, de la glande pituitaire et des glandes surrénales ; cancers de la peau, y compris hémangiomes, mélanomes et sarcomes, y compris sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux et des méninges, y compris astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes et méningiomes ; tumeurs solides résultant de tumeurs malignes hématopoïétiques, y compris leucémies, chloromes, plasmacytomes, mycose fongoïde, lymphome ou leucémie à lymphocytes T, lymphome non hodgkinien, hémopathie maligne et myélomes. Dans certains modes de réalisation, les compositions de l'invention peuvent également être administrées conjointement avec un ou plusieurs agents actifs additionnels. Ces autres agents actifs incluent de préférence ceux utiles pour le traitement du cancer ainsi que les agents utiles pour traiter les événements préjudiciables qui peuvent être associés au traitement à la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one. De tels agents actifs sont de préférence présents tel que déterminé par l'homme du métier, de sorte à ne pas interférer avec le(s) effet(s) thérapeutique(s) de la 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one. En thérapie humaine, il est important de fournir des formes posologiques de 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one qui délivrent la quantité thérapeutique requise du médicament in vivo, et qui rendent le médicament biodisponible de manière constante. La biodisponibilité est le degré auquel le médicament devient disponible pour le tissu cible après administration. De nombreux facteurs peuvent affecter la biodisponibilité, comprenant la forme posologique et diverses propriétés du médicament ; par exemple, la vitesse de dissolution. La médiocre biodisponibilité est un problème significatif rencontré dans le développement des compositions pharmaceutiques, en particulier celles contenant un ingrédient actif qui est médiocrement soluble dans l'eau. Les médicaments médiocrement solubles dans l'eau tendent à être éliminés du tractus gastro-intestinal avant d'être absorbés dans la circulation. De plus, les médicaments médiocrement solubles dans l'eau tendent à être dangereux pour les techniques d'administration intraveineuse, qui sont utilisées principalement conjointement avec des substances médicamenteuses totalement solubles. Tandis que la haute valeur thérapeutique de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one est reconnue dans l'art, des composés médiocrement solubles tels que la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-h]indol-2-one sont limités en raison de leur biodisponibilité lors de l'administration orale et peuvent être difficiles à formuler sous forme de produits inoffensifs et efficaces pour d'autres types d'administration. Ainsi, il existe un besoin en formulations comprenant de la 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol- 2-one qui peuvent être appropriées pour une administration injectable, telle qu'une administration intraveineuse. Une amélioration de la vitesse de dissolution amplifierait la biodisponibilité de la 3-(2,4-dichloro-phényl-1,6- 57 diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one, permettant à une plus petite dose de fournir des taux sanguins in vivo efficaces de l'agent actif. De plus, une vitesse de dissolution amplifiée permettra d'absorber une plus grande dose, ce qui pourra augmenter l'efficacité de la 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one. Une formulation de nanoparticules injectable de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one pourrait éliminer le besoin en cosolvants toxiques et amplifier l'efficacité de traitement à la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one. La présente invention, qui concerne des compositions de nanoparticules comprenant de la 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one, aborde ces questions. En plus de permettre une plus petite taille de la forme posologique solide, les compositions de nanoparticules de la présente invention peuvent présenter une biodisponibilité accrue, et peuvent requérir l'administration de plus petites doses de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one, en comparaison à des compositions non-nanoparticulaires classiques qui comprennent de la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one. Dans un mode de réalisation de l'invention, une composition de nanoparticules peut avoir une biodisponibilité qui est environ 50 % supérieure à la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one une fois administrée sous une forme posologique classique. Dans d'autres modes de réalisation, les compositions de nanoparticules de la présente invention peuvent avoir une biodisponibilité qui est environ 40 % supérieure, environ 30 % supérieure, environ 20 % supérieure ou environ 10 % supérieure à la 3-(2,4-dichloro- phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one une fois administrée dans une forme posologique non-particulaire. Dans un mode de réalisation de la présente invention, une composition de nanoparticules de la présente invention peut présenter, par exemple, une Cmax pour la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one contenue à l'intérieur qui est au moins environ 50 % de la Cmax pour la même 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl- 1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one une fois délivrée à la même posologie par une composition non-nanoparticulaire. Dans d'autres modes de réalisation de la présente invention, la composition de nanoparticules de la présente invention peut présenter, par exemple, une Cmax pour la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one contenue à l'intérieur qui est au moins environ 100 %, au moins environ 200 %, au moins environ 300 %, au moins environ 400 %, au moins environ 500 %, au moins environ 600 %, au moins environ 700 %, au moins environ 800 %, au moins environ 900 %, au moins environ 1 000 %, au moins environ 1 100 %, au moins environ 1 200 %, au moins environ 1 300 %, au moins environ 1 400 %, au moins environ 1 500 %, au moins environ 1 600 %, au moins environ 1 700 %, au moins environ 1 800 % ou au moins environ 1 900 % supérieure à la Cmax pour la même 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one une fois délivrée à la même posologie par une composition nonnanoparticulaire. Dans un mode de réalisation de la présente invention, une composition de nanoparticules de la présente invention peut afficher, par exemple, une ASC pour la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one contenue à l'intérieur qui est au moins environ 25 % supérieure à la ASC pour la même 3-(2 4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one une fois délivrée à la même posologie par une composition non-nanoparticulaire. Dans d'autres modes de réalisation de la présente invention, la composition de nanoparticules de la présente invention peut afficher, par exemple, une ASC pour la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one contenue à l'intérieur qui est au moins environ 50 %, au moins environ 75 %, au moins environ 100 %, au moins environ 125 %, au moins environ 150 %, au moins environ 175 %, au moins environ 200 %, au moins environ 225 %, au moins environ 250 %, au moins environ 275 %, au moins environ 300 %, au moins environ 350 %, au moins environ 400 %, au moins environ 450 %, au moins environ 500 %, au moins environ 550 %, au moins environ 600 %, au moins environ 750 %, au moins environ 700 %, au moins environ 750 %, au moins environ 800 %, au moins environ 850 %, au moins environ 900 %, au moins environ 950 %, au moins environ 1 000 %, au moins environ 1 050 %, au moins environ 1 100 au moins environ 1 150 % ou au moins environ 1 200 % supérieure à la ASC pour la même 3-(2 4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one une fois délivrée à 60 la même posologie par une composition nonnanoparticulaire. Exemples Les exemples ont été indiqués ci-dessous à des fins d'illustration et pour décrire le meilleur mode de l'invention à l'heure actuelle. La portée de l'invention ne doit être en aucune manière limitée par les exemples indiqués ici. Essai du décompte de particules de médicament 10 (DPC). On a effectué cet essai microscopique dans le but d'énumérer des particules non dissoutes dans des gammes de tailles spécifiques qui sont non intentionnellement présentes dans la formulation destinée à une administration IV. On a filtré le 15 contenu entier d'un flacon, volume de 5 mL pour ce système, sur un filtre à membrane de 5,0 }gym et on a énuméré manuellement les particules capturées sur le filtre à l'aide d'un microscope composite. Un graticule de diamètre circulaire fournit des 20 comparaisons pour les dimensions de particule. Le résultat est rapporté sur la base des comptes de particules par contenant. EXEMPLE 1 : exemple d'une composition selon l'invention Composant Agent actif Poly(vinylpyrrolidone) (PVP) K12 Désoxycholate de sodium (NaDOC) Saccharose TRIS Concentration (mg/mL) 50 mg 12,5 mg 3 mg 100 mg 1 mg 61 Eau stérile pour injection (SWFI) QSP à 1 mL pH 8,0 Le procédé de fabrication était le suivant. On a dissous les stabilisateurs (poly(vinylpyrrolidone) et désoxycholate de sodium) et une partie du saccharose dans de l'eau stérile pour injection et on les a davantage filtrés sur un filtre de qualité de stérilisation. On a ensuite ajouté l'ingrédient actif à la solution de stabilisateur/saccharose pour créer une � boue � de la composition suivante : 24,0 % d'agent actif, 6,0 % de PVP K12, 1,4 % de NaDOC, 8,0 % de saccharose et 60,6 % de SWFI - % p/p. On a ensuite broyé la boue à haute énergie en présence de PolyMill� 500 pour réduire la taille de particule du médicament à une taille suffisamment petite. Après broyage, on a récolté la NanoCrystal� Colloidal Dispersion� de l'équipement de broyage à travers un filtre à capsule de 5 pm. Séparément de l'étape de récolte, on a fabriqué une solution séparée du saccharose restant, de TRIS et de SWFI et on l'a fait passer sur un filtre de qualité de stérilisation. On a mélangé cette solution avec la dispersion récoltée pour créer la composition préférée mentionnée ci-dessus. On a davantage ajusté le pH de la composition préférée avec de l'acide chlorhydrique pour amener le pH à - 8,0. On a rempli des flacons de la composition résultante et on les a autoclavés à 121 °C pendant approximativement 21 minutes. EXEMPLE 2 : exemple d'une composition selon 30 l'invention Composant Agent actif Poly(vinylpyrrolidone) (PVP) K12 Désoxycholate de sodium Saccharose Eau stérile pour injection, USP On a préparé cette composition de manière similaire à l'exemple 1 à l'exception que l'on ne l'a pas tamponnée avec du TRIS. Même si elle n'était pas tamponnée, la formulation était capable de supporter un autoclavage à 121 °C pendant approximativement 26 minutes. EXEMPLE 3 : exemple d'une composition selon l'invention Concentration (mg/mL) 50 mg 12,5 mg 3 mg 100 mg QSP à 1 mL Composant Agent actif Poly(vinylpyrrolidone) (PVP) K12 Désoxycholate de sodium Saccharose TRIS Eau stérile pour injection, USP pH Concentration (mg/mL) 50 mg 12,5 mg 3 mg 100 mg 1 mg QSP à 1 mL 10,0 On a préparé cette composition de manière similaire à l'exemple 1 à l'exception qu'on l'a tamponnée avec du TRIS et qu'on a ajusté le pH à approximativement pH 10. Cette formulation était capable de subir un autoclavage à 121 °C pendant approximativement 26 minutes. EXEMPLE 4 : exemple d'une composition selon l'invention Composant Agent actif Poly(vinylpyrrolidone) (PVP) K12 Désoxycholate de sodium Sorbitol TRIS Eau stérile pour injection, USP Concentration (mg/mL) 50 mg 12,5 mg 3 mg 100 mg 1 mg QSP à 1 mL On a préparé cette composition de manière similaire à l'exemple 1 à l'exception qu'on a broyé la formulation sans saccharose ou sorbitol et que l'on a ajouté du sorbitol pendant l'étape de récolte. On l'a tamponnée avec du TRIS et on a ajusté le pH à approximativement 9,5. Cette formulation était capable de subir un autoclavage à 121 °C pendant approximativement 26 minutes. EXEMPLE 5 : exemple d'une composition selon l'invention Composant Concentration (mg/mL) Agent actif 50 mg Tween 80 12,5 mg Désoxycholate de sodium 1 mg Eau stérile pour injection, USP QSP à 1 mL On a préparé cette composition de manière similaire à l'exemple 1 à l'exception que l'on a broyé la formulation sans saccharose ou sorbitol et que l'on a utilisé du Tween 80 comme stabilisateur primaire au lieu de la PVP K12. On ne l'a pas tamponnée avec du TRIS, ni ajustée en pH. Cette 5 formulation était incapable de subir un autoclavage à 121 °C pendant approximativement 20 minutes. EXEMPLE 6 : exemple d'une composition selon l'invention Composant Agent actif Poly(vinylpyrrolidone) (PVP) K12 Désoxycholate de sodium Saccharose Eau stérile pour injection, USP Concentration (mg/mL) 50 mg 10 mg 2,5 mg 50 mg QSP à 1 mL On a préparé cette composition de manière similaire à l'exemple 1 à l'exception que l'on a broyé la formulation sans saccharose, mais on a 10 ajouté du saccharose pendant l'étape de récolte. Les stabilisateurs primaire et secondaire, PVP et NaDOC, étaient inférieurs au système préféré de respectivement 5 mg et 0,5 mg. On ne l'a pas tamponnée avec du TRIS, ni ajustée en pH. Cette 15 formulation était incapable de subir un autoclavage à 121 °C pendant approximativement 20 minutes. Formulation Condition pH DPC Dmoyen, Dmoyen, (> 25 }gym) (nm) (nm) Horiba LA- Horiba LB- 950 500 Exemple 1 Pré - 244 148 152 Exemple autoclave Post 7,97 215 164 237 autoclave Formulation Condition pH DPC Dmoyen, Dmoyen, (nm) (nm) (>- 25 pm) Horiba LA- Horiba LB- 950 500 Exemple 2 Pré 8,38 22 143 131 autoclave Post 7,47 83 165 203 autoclave Exemple 3 Pré 9,41 14 143 135 autoclave Post 8,75 45 166 217 autoclave Exemple 4 Pré 9,3 - 140 110 autoclave Post 8,8 209 170 281 autoclave Pré- NE - non NE - non NE Exemple 5 147 autoclave évalué évalué Non évalué Post NE - non TNPC NE (trop nombreux 620 autoclave évalué pour être Non évalué comptés Pré- NE - non NE - non NE Exemple 6 142 autoclave évalué évalué Non évalué Post NE - non NE 6 089 159 autoclave évalué Non évalué REVENDICATIONS1. Composition de nanoparticules comprenant : (a) des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one ayant une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 400 nm ; et (b) au moins un stabilisateur de surface. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b] indol-2-one est dans une 10 phase cristalline, une phase amorphe, une phase semi-cristalline ou l'un quelconque de leurs mélanges. 3. Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle les particules de 3- 15 (2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one ont une taille moyenne de particule efficace choisie dans le groupe consistant en inférieure à environ 350 nm, inférieure à environ 300 nm, inférieure à environ 250 nm, inférieure à 20 environ 200 nm, inférieure à environ 150 nm, inférieure à environ 100 nm, inférieure à environ 75 nm, et inférieure à environ 50 nm. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la composition 25 est formulée pour une administration par voie parentérale, intracisternale, intravaginale,67 intrapéritonéale ou locale. 5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle l'injection parentérale est choisie dans le groupe consistant en une injection intraveineuse, une injection intramusculaire et une injection sous-cutanée. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la composition est stérile. 10 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la composition comprend en outre un ou plusieurs excipients, supports, agents antibactériens, agents antifongiques pharmaceutiquement acceptables, ou 15 toute combinaison d'entre eux. 8. Composition selon la revendication 7, dans laquelle l'excipient pharmaceutiquement acceptable est choisi dans le groupe consistant en un agent réduisant l'agrégation, un agent liant, un agent de 20 charge, un agent gonflant, un agent lubrifiant, un agent suspenseur, un conservateur, un agent modificateur de pH, un agent mouillant, un délitant, un inhibiteur de croissance cristalline, un agent désactiveur des radicaux libres, un agent de 25 redispersion et un agent effervescent. 9. Composition selon la revendication 1 à 8, dans laquelle la composition comprend deux stabilisateurs de surface ou plus. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle le stabilisateur de surface est choisi dans le groupe consistant en un stabilisateur de surface non ionique, un stabilisateur de surface ionique, un stabilisateur anionique, un stabilisateur de surface cationique, et un stabilisateur de surface zwittérionique. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle le stabilisateur de surface est choisi dans le groupe consistant en dextrane, gomme arabique, gomme adragante, monostéarate de glycérol, alcool cétostéarylique, cire émulsifiante de cétomacrogol, esters de sorbitan, poly(oxyéthylène) alkyl éthers, poly(éthylène ) alkyl esters, dérivés d'huile de ricin poly(oxyéthylène), esters d'acide gras de poly(oxyéthylène) sorbitan, poly(éthylène) glycols, poly(oxyéthylène) stéarates, méthylcellulose, hydroxyéthyl cellulose, hydroxypropyl celluloses, hydroxypropyl méthylcellulose, phtalate d' hydroxypropylméthyl-cellulose, cellulose non cristalline, triéthanolamine, poly(alcool vinylique), poly(vinylpyrrolidone), polymère de 4- (1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol avec oxyde d'éthylène et formaldéhyde, poloxamères, poloxamines, Tetronic 1508�, alkyl phénol oxyde d'éthylène, Crodestas F-110�, p-isononylphénoxypoly-(glycidol), Crodestas SL-40�, SA9OHCO, décanoyl-N-méthylglucamide, n-décyl R-D-glucopyranoside, n- décyl R-D-maltopyranoside, n-dodécyl R-D-glucopyranoside, n-dodécyl R-D-maltoside, heptanoyl-N-méthylglucamide, n-heptyl-R-D-glucopyranoside, n- heptyl R-D-thioglucoside, n-hexyl R-D- glucopyranoside, nonanoyl-N-méthylglucamide, n-noylR-D-glucopyranoside, octanoyl-N-méthylglucamide, noctyl-R-D-glucopyranoside, octyl R-D- thioglucopyranoside, lysozyme, phospholipide dérivatisé PEG, cholestérol dérivatisé PEG, dérivé de cholestérol dérivatisé PEG, vitamine A dérivatisée PEG, vitamin E dérivatisée PEG, huile de ricin dérivatisée PEG, copolymères statistiques de vinyl pyrrolidone et acétate de vinyle, copolymères séquencés à base d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, copolymère de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle, palmitate de distéaryl glycéryle, esters d'acide gras de poly(oxyéthylène) sorbitan, 15 hydroxystéarate de macrogol, acide oléique, acide stéarique, acide palmitique, acide laurique, acide myristique, stéarate de calcium, dodécylsulfate de sodium, lauryl sulfate de sodium, carboxyméthylcellulose de calcium, carboxyméthylcellulose de sodium, esters de dialkyle d'acide sulfosuccinique de sodium, ester de dioctyl d'acide sulfosuccinique de sodium, un alkyl aryl polyéther sulfonate, désoxycholate de sodium, cholate de sodium, chénodésoxycholate de sodium, déshydrocholate de sodium, sel bisodique d'acide disuccinylursodésoxycholique, hyodésoxycholate de sodium, ursodésoxycholate de sodium, dodécyl sulfate de sodium, polymères, biopolymères, poly(-nméthylpyridinium), chlorure d'anthryul pyridinium, phospholipides cationiques, chitosan, poly(lysine), poly(vinylimidazole), poly(brène), poly(méthacrylate de méthyl-bromure de triméthylammonium) (PMMTMABr), bromure d'hexyldésyltriméthylammonium (HDMAB), et poly(vinylpyrrolidone-méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyl-sulfate de diméthyle), lipides cationiques, sulfonium, phosphonium, chlorure de stéaryltriméthylammonium, bromure de benzyl-di(2- 70 chloroéthyl)éthylammonium, chlorure ou bromure de noix de coco triméthyl ammonium, chlorure ou bromure de noix de coco méthyl dihydroxyéthyl ammonium, bromure de dodécyl triméthyl ammonium, chlorure de décyl triéthyl ammonium, chlorure ou bromure de décyl diméthyl hydroxyéthyl ammonium, chlorure ou bromure de diméthyl en C12 à m hydroxyéthyl ammonium, chlorure ou bromure de noix de coco diméthyl hydroxyéthyl ammonium, méthyl sulfate de myristyl triméthyl ammonium, chlorure ou bromure de lauryl diméthyl benzyl ammonium, chlorure ou bromure de lauryl diméthyl (éthénoxy)4 ammonium, chlorure de N-alkyl (en C12 à 1s) diméthylbenzyl ammonium, chlorure de N-alkyl(en C14 à 15)diméthyl-benzyl ammonium, chlorure de N-tétradécylidméthylbenzyl ammonium monohydrate, chlorure de diméthyl didécyl ammonium, chlorure de N-alkyle et (en C12 à 14) diméthyl 1-naptylméthyl ammonium, halogénure de triméthylammonium, sels d'alkyl-triméthylammonium et sels de dialkyl- diméthylammonium, chlorure de lauryl triméthyl ammonium, sel d' alkyamidoalkyldialkylammonium éthoxylé et/ou sel de trialkyl ammonium éthoxylé, chlorure de dialkylbenzène dialkylammonium, chlorure de N-didécyldiméthyl ammonium, chlorure de N- tétradécyldiméthylbenzyl ammonium monohydrate, chlorure de N-alkyl(en C12 à 14) diméthyl 1- naphtylméthyl ammonium et chlorure de dodécyldiméthylbenzyl ammonium, chlorure de dialkyl benzènealkyl ammonium, chlorure de lauryl triméthyl ammonium, chlorure d'alkylbenzyl méthyl ammonium, bromure d'alkyl benzyl diméthyl ammonium, bromures de C12, C15, C1~ triméthyl ammonium, chlorure de dodécylbenzyl triéthyl ammonium, poly(chlorure de diallyldiméthylammonium) (DADMAC), chlorures de diméthyl ammonium, halogénuresd'alkyldiméthylammonium, chlorure de tricétyl méthyl ammonium, bromure de décyltriméthylammonium, bromure de dodécyltriéthylammonium, bromure de tétradecyltriméthylammonium, chlorure de méthyl trioctylammonium, POLYQUAT 10TM, bromure de tétrabutylammonium, bromure de benzyl triméthylammonium, esters de choline (tels qu'esters de choline d'acide gras), chlorure de benzalkonium, composés chlorure de stéaralkonium (tels que chlorure de stéaryltrimonium et chlorure de distéaryldimonium), bromure ou chlorure de cétyl pyridinium, sels d'halogénure de poly(oxyéthylalkylamines) quaternisés, MIRAPOLTM et ALKAQUATTM, sels d'alkyl pyridinium, alkylamines, dialkylamines, alcanolamines, polyéthylène polyamines, acrylates de N,N-dialkylaminoalkyle, vinyl pyridine, acétate de lauryl amine, acétate de stéaryl amine, sel d'alkylpyridinium, et sel d'alkylimidazolium, oxydes d'amine, sels d'imide azolinium, acrylamides quaternaires protonés, polymères quaternaires méthylés, poly[chlorure de diallyl diméthylammonium], poly-[chlorure de N-méthyl vinyl pyridinium], guar cationique, chlorure de benzalkonium, un composé carbonium, un composé phosphonium, un composé oxonium, un composé halonium, un composé organométallique cationique, un composé phosphoré quaternaire, un composé pyridinium, un composé anilinium, un composé immonium, un composé hydroxylammonium, un composé ammonium primaire, un composé ammonium secondaire, un composé ammonium tertiaire, des composés ammonium quartenaire de formule NRIR2R3R4 t+W , chlorure de béhenalkonium, chlorure de benzéthonium, chlorure de cétylpyridinium, chlorure de béhentrimonium, chlorure de lauralkonium, chlorure de cétalkonium, 72 bromure de cétrimonium, chlorure de cétrimonium, céthylamine fluorhydrate, chlorure de chlorallylméthènamine, chlorure de distéaryldimonium, chlorure de dodécyl diméthyl éthylbenzyl ammonium, Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorite, chlorure de diméthylaminoéthyl chlorhydrate, cystéine chlorhydrate, phosphate de diéthanolammonium POE (10) oléyl éther, phosphate de diéthanolammonium POE (3)oléyl éther phosphate, chlorure de suif alkonium, bentonite de diméthyl dioctadécylammonium, chlorure de stéaralkonium, bromure de domiphène, benzoate de dénatonium, chlorure de myristalkonium, chlorure de laurtrimonium, éthylène diamine dichlorhydrate, guanidine chlorhydrate, pyridoxine HC1, iofétamine chlorhydrate, méglumine chlorhydrate, chlorure de méthylbenzéthonium, bromure de myrtrimonium, chlorure d' oléyltrimonium, polyquaternium-1, procaïnechlorhydrate, cocobétaïne, bentonite de stéaralkonium, hectonite de stéaralkonium, stéaryl trihydroxyéthyl propylène diamine difluorhydrate, chlorure de suif trimonium, bromure d' hexadécyltriméthyl ammonium, protéines, phospholipides, polymères zwitterioniques et molécules tensioactives zwitterioniques, albumine de sérum humain, albumine de sérum bovin, gélatine, caséine, lysozyme, phosphotidylcholine, et lécithine. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle la composition a un niveau de pH d'environ 7,0, d'environ 7,1, d'environ 7,2, d'environ 7,3, d'environ 7,4, d'environ 7, 5, d'environ 7, 6, d'environ 7, 7, d'environ 7,8, d'environ 7,9, d'environ 8,0, d'environ 8,1, d'environ 8, 2, d'environ 8, 3, d' environ 8,4, d'environ 8, 5, d'environ 8, 6, d'environ 8,7, d'environ 8, 8, d'environ 8, 9, d'environ 9, 0, d'environ 9,1, d'environ 9,2, d'environ 9, 3, d'environ 9, 4, d'environ 9, 5, d' environ 9, 6, d'environ 9, 7, d'environ 9, 8, d' environ 9, 9, d'environ 10,0, d'environ 10,1, d'environ 10,2, d'environ 10,3, d'environ 10,4, d'environ 10,5, d'environ 10, 6, d'environ 10, 7, d'environ 10,8, d'environ 10, 9, d'environ 11, 0, d'environ 11,1, d'environ 11,2, d'environ 11,3, d' environ 11,4, d'environ 11, 5, d'environ 11, 6, d' environ 11,7, d'environ 11, 8, d'environ 11, 9, d'environ 12,0, d'environ 12,1, d'environ 12,2, d'environ 12,3, d'environ 12,4, d'environ 12,5, d'environ 12, 6, d'environ 12,7, d'environ 12,8, d'environ 12, 9, d'environ 13, 0, d'environ 13, 1, d'environ 13,2, d'environ 13, 3, d'environ 13, 4, d' environ 13,5, d'environ 13, 6, d'environ 13, 7, d'environ 13,8, d'environ 13,9, ou d'environ 14,0, ou au-delà d'environ 14,0. 13. Composition selon la revendication 12, dans laquelle le pH de la composition est dans une gamme choisie dans le groupe consistant en environ 9,0 à environ 10,0, environ 10,0 à environ 11,0, environ 11,0 à environ 14,0. environ 12,0, et environ 12,0 à 14. Composition selon la revendication 12, dans laquelle le pH de la composition est dans la 30 gamme d'environ 9,5 à environ 11,0. 15. Composition selon la revendication 12, dans laquelle le pH de la composition est dans la gamme d'environ 7,0 à environ 9,5. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans laquelle : (a) la concentration de la 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one est d'environ 99,5 % à environ 0,001 d'environ 95 % à environ 0,1 ou d'environ 90 % à 10 environ 0,5%, en poids ; et (b) la concentration du stabilisateur de surface est d'environ 0,5 % à environ 99,999 d'environ 5,0 % à environ 99,9 ou d'environ 10 % à environ 99,5 en poids, 15 par rapport au poids total combiné de 3-(2,4- dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro pyrido[2,3-b]indol-2-one et d'au moins un stabilisateur de surface, n'incluant pas les autres excipients. 20 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans laquelle la composition comprend un agent actif anticancéreux additionnel. 18. Composition selon la revendication 17, dans laquelle l'agent actif anticancéreux 25 additionnel est choisi dans le groupe consistant en les agents d'alkylation, alkylsulphonates, busulfan, dacarbazine, procarbazine, moutardes à l'azote,chlorméthine, melphalan, chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, nitrosourées, carmustine, lomustine, semustine, streptozocine, alcaloïdes antinéoplasiques, vincristine, vinblastine, taxanes, paclitaxel, taxotère, antibiotiques antinéoplasiques, actinomycine, agents intercalants, antimétabolites antinéoplasiques, antagonistes de folate, méthotrexate, inhibiteur de synthèse de purine, analogues de purine, mercaptopurine, 6-thioguanine, inhibiteurs de synthèse de pyrimidine, inhibiteurs d'aromatase, analogues de capécitabine ou pyrimidine, fluorouracile, gemcitabine, cytarabine, cytosine arabinoside, bréquinar, inhibiteurs de topoisomérase, camptothécine, étoposide, agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux, tamoxifène, inhibiteurs de kinase, imatinibe, inhibiteurs de facteur de croissance, anti-inflammatoires, polysulfate de pentosan, corticostéroïdes, prednisone, dexaméthasone, antitopoisomérases, étoposide, anthracyclines, doxorubicine, bléomycine, mitomycine, mithramycine, complexes de métaux anticancéreux, complexes de platine, cisplatine, carboplatine, oxaliplatine, interféron-alpha, triphényl thiophosphoramide, altrétamine, agents anti-angiogéniques, thalidomide, adjuvants d'immunothérapie, et vaccins. 19. Procédé de préparation d'une composition de nanoparticule de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6- diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one comprenant la mise en contact des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one avec au moins un stabilisateur de surface pendant une durée et dansdes conditions suffisantes pour former une composition de nanoparticules de 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one ayant une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 400 nm. 20. Procédé selon la revendication 19, dans lequel la mise en contact comprend le broyage, la précipitation par homogénisation ou toute combinaison de ceux-ci. 21. Procédé de préparation d'une composition stérile de nanoparticules de 3-(2,4-dichlorophényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol2-one comprenant les étapes consistant à (a) mettre en contact les particules de 3- (2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro- pyrido[2,3-b]indol-2-one avec au moins un stabilisateur de surface et au moins un excipient pendant une durée et dans des conditions suffisantes pour former une dispersion de nanoparticules de 3- (2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one ayant une taille moyenne de particule efficace à environ 400 nm ; (b) lyophiliser la dispersion pour former un lyophilisat ; et (c) stériliser le lyophilisat pour produire une composition stérile de nanoparticules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one. 22. Procédé selon la revendication 21, dans lequel la stérilisation comprend un rayonnement gamma à température ambiante. 23. Procédé selon la revendication 22, dans 5 lequel le rayonnement gamma est appliqué dans une gamme d'environ 5 kGray à environ 50 kGray. 24. Procédé selon la revendication23, dans lequel la stérilisation comprend un autoclavage. 25. Composition de nanoparticules de 3-(2,4- 10 dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2-one, où la composition comprend (a) des particules de 3-(2,4-dichloro-phényl)-1,6-diméthyl-1,9-dihydro-pyrido[2,3-b]indol-2-one 15 ayant une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 400 nm ; et (b) au moins un stabilisateur de surface, en tant que médicament pour le traitement du cancer. 26. Utilisation selon la revendication 25, 20 dans laquelle le cancer est choisi dans le groupe consistant en le cancer du sein ; le cancer du poumon, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du côlon et du rectum, le cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx ou de l'hypopharynx, 25 le cancer de l'oesophage, le cancer du foie, le cancer de l'estomac, le cancer des voies biliaires principales, le cancer de la vésicule biliaire, lecancer du pancréas, les cancers du tractus urinaire, les cancers de l'appareil génital féminin, un choriocarcinome ou cancer trophoblastique, les cancers de l'appareil génital masculin, les cancers des glandes endocriniennes, les cancers de la peau, les tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux et des méninges, et des tumeurs solides résultant des tumeurs malignes hématopoïétiques.