Brevet FR2939305A1 — publié le 20100611

La présente invention a pour objet un os artificiel ayant des propriétés mécaniques du même ordre que celles des os vivants, qui est résorbé et remplacé par un os autogène lorsqu'il est implanté dans l'organisme, ainsi que son procédé de production. Les procédés utilisés pour le traitement de déficiences osseuses provoquées par des lésions ou des maladies comprennent la transplantation d'un os autogène prélevé chez un patient proprement dit, la transplantation d'un os similaire prélevé chez un autre sujet, l'implantation d'un os artificiel constitué d'un métal tel que le titane ou bien constitué de matières céramiques à base d'hydroxyapatite, ou de matières similaires. Les matières céramiques à base d'hydroxyapatite peuvent se lier directement aux os en raison de la conduction osseuse que ne présentent pas les métaux classiques, les polymères et les matières céramiques à base d'alumine. En conséquence, elles ont trouvé progressivement des applications comme matériaux de réparation osseuse en remplacement des os autogènes dans des domaines étendus tels que la chirurgie buccale, la chirurgie neurologique, l'otorhinolaryngologie, la chirurgie orthopédique, et des domaines similaires. Cependant, les os artificiels constitués de matières céramiques illustrées par l'hydroxyapatite sont de manière désavantageuse difficiles à manipuler au cours de l'opération car ils sont durs et fragiles. Pour résoudre ce problème, un composite apatite/collagène spongieux et élastique a été élaboré. Bien que ce matériau soit aisément manipulé, il ne peut être utilisé seul dans une partie de l'organisme soumise à une tension en raison de sa faible résistance mécanique. Un abrégé des conférences du congrès annuel de 2008 de The ceramic Society of Japan, page 324, colonne inférieure, fait connaître un corps cylindrique poreux perméable, qui est formé en roulant un nanocomposite d'hydroxyapatite/collagène en forme de feuille ondulée. Cette référence révèle que ce corps poreux perméable présente une excellente capacité de pénétration dans les tissus et une excellente conduction osseuse, car il comporte une partie centrale creuse similaire à une cavité médullaire relativement volumineuse, et des pores pénétrants formés sur une surface périphérique pour permettre la pénétration de cellules et de tissus. Cependant, comme ce corps poreux apte à la pénétration est formé par un composite en forme de feuille ondulée et comporte une partie creuse similaire à une cavité médullaire relativement volumineuse, il possède de manière désavantageuse une faible résistance mécanique malgré une excellente capacité de pénétration des tissus et une excellente conduction osseuse. En conséquence, un objectif de la présente invention consiste à proposer un os artificiel ayant des propriétés mécaniques du même ordre que celles des os vivants ainsi qu'une excellente capacité de pénétration des tissus et une excellente conduction osseuse, qui est résorbé et remplacé par un os autogène lorsqu'il est implanté dans l'organisme. Un autre objectif de la présente invention consiste à proposer un procédé pour la production d'un tel os artificiel. En résultat de recherches approfondies en vue d'atteindre les objectifs précités, les inventeurs ont trouvé qu'un corps cylindrique obtenu en roulant une feuille d'un composite apatite/collagène en forme de feuille munie d'un grand nombre de pores a une résistance mécanique suffisante ainsi qu'une excellente capacité de pénétration des tissus et une excellente conduction osseuse. La présente invention a été menée à terme sur la base de cette découverte. L'os artificiel pouvant être résorbé et 35 remplacé par un os autogène conformément à la présente invention comprend un corps cylindrique obtenu en roulant un composite apatite/collagène en forme de feuille, une partie centrale creuse du corps cylindrique pénétrant d'une surface terminale à l'autre surface terminale ayant un diamètre de 100 à 1000 pm. Le composite apatite/collagène en forme de feuille a de préférence des pores ayant des diamètres de 100 à 1000 pm à une densité égale ou supérieure à 1 pour 1 cm2. L'os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène conformément à la présente invention est de préférence obtenu en réunissant en un faisceau des pluralités des composites apatite/collagène cylindriques. Le procédé de la présente invention pour la production d'un os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène, qui comprend un composite apatite/collagène cylindrique, comprend les étapes consistant à former un composite apatite/collagène en forme de feuille, et à rouler le composite apatite/collagène en forme de feuille en un corps cylindrique. Le composite apatite/collagène en forme de feuille est de préférence formé par compression d'un composite apatite/collagène en forme de bloc. Le procédé de la présente invention pour la production d'un os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène comprend en outre de préférence l'étape consistant à fournir le composite apatite/collagène en forme de feuille avec des pores ayant des diamètres de 100 à 1000 pm. Le procédé de la présente invention pour la production d'un os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène comprend en outre de préférence l'étape de réunion en un faisceau de pluralités de composites apatite/collagène cylindriques.35 Les pluralités des composites apatite/collagène cylindriques sont de préférence réticulées après réunion en un faisceau. La description détaillée qui va suivre est 5 faite en regard du dessin annexé, sur lequel : La figure 1 est une vue schématique représentant un exemple des modes opératoires utilisés pour la production de l'os artificiel de la présente invention. La figure 1 représente un procédé pour la 10 production de l'os artificiel de la présente invention. Un composite apatite/collagène en forme de feuille peut être obtenu, par exemple, par compression d'un corps poreux 1 [figure 1(a)] du composite apatite/collagène décrit dans le document US 2005/0271695 Al (correspondant au document 15 WO 52004/041320 Al) au moyen d'une presse monoaxiale, ou d'un appareil similaire, pour former une feuille 2 [figures 1(b) à 1(d)] avant réticulation. Le rapport pondéral de l'apatite au collagène est compris de préférence dans un intervalle de 9/1 à 2/8 du point de vue 20 de la résistance à la traction. La feuille 2 est de préférence munie de pores 3 de 100 à 1000 pm de diamètre par poinçonnage, ou un procédé similaire, à l'avance [figure 1(e)]. Cette feuille 2 est de préférence roulée [figure 1(f)] en un corps cylindrique 5 du composite 25 apatite/collagène ayant une partie centrale creuse 4 de 100 à 1000 pm de diamètre [figure 1(g)]. Bien qu'un composite apatite/collagène cylindrique puisse être utilisé seul comme os artificiel, des pluralités des corps cylindriques sont de préférence réunis en un faisceau pour former un os 30 artificiel 6 [figure 1(h)]. La réticulation est de préférence effectuée après roulement de la feuille 2 en un corps cylindrique 5, ou bien après réunion en un faisceau de pluralités des corps cylindriques 5. Pour augmenter la densité du composite apatite/collagène, le composite 35 apatite/collagène peut être comprimé avant réticulation, si nécessaire. L'os artificiel 6 peut être obtenu en roulant de manière intégrale une feuille 2 autour de pluralités de corps cylindriques réunis en un faisceau. La feuille 2 roulée autour de pluralités de corps cylindriques réunis en un faisceau comporte de préférence des pores 3. [1] PRODUCTION D'UN COMPOSITE APATITE/COLLAGENE POREUX Le composite apatite/collagène poreux est constitué de pluralités de couches de fibres composites apatite/collagène. Les couches de fibres ont des formes planes d'une épaisseur d'environ 10 à 500 pm et se chevauchent dans des directions aléatoires en des nombres aléatoires. Des piliers constitués des fibres composites apatite/collagène sont disposés à l'état éparpillé entre les couches de fibres. Comme seuls les piliers disposés de manière éparpillée servent de support aux couches de fibres dans une direction de chevauchement lors de l'examen au microscope, il est possible de considérer que le composite apatite/collagène poreux est relativement fragile dans la direction de chevauchement, tandis qu'il a une grande résistance mécanique dans une direction de couche. Cependant, comme les couches de fibres se chevauchent dans des directions aléatoires de la manière décrite ci-dessus, la moyenne des directions de chevauchement des couches de fibres est établie lors de l'examen macroscopique, avec pour résultat une faible anisotropie de résistance mécanique. Des pores de forme substantiellement plane sont formés entre les couches de fibres avec les piliers. L'épaisseur des pores de forme substantiellement plane est d'environ 0,5 à 10 fois celle des couches de fibres. Lorsque ce composite apatite/collagène poreux est inclus dans l'organisme, il est considéré que des vaisseaux sanguins, des protéines relativement volumineuses, et des entités similaires, pénètrent aisément dans les pores substantiellement plans, ce qui accélère la formation de l'os. A ce propos, la forme des pores n'est pas limitée à une forme plane, mais peut être sphérique. (1) Fibres composites apatite/collagène (a) Matières de départ Les fibres composites apatite/collagène sont formées à partir de matières de départ comprenant du collagène, de l'acide phosphorique ou ses sels, et des sels de calcium. Bien que cela ne soit pas particulièrement limitatif, le collagène peut être extrait d'animaux ou d'organismes similaires. Les types, les parties, les âges, et des facteurs similaires des animaux destinés à l'extraction ne sont pas particulièrement limitatifs. Des collagènes utilisables de manière générale sont des collagènes obtenus à partir des peaux, des os, des cartilages, des tendons, des organes internes, et de parties similaires de mammifères tels que les vaches, les porcs, les chevaux, les lapins et les rats, et d'oiseaux tels que les poules, et des animaux similaires. Il est possible également d'utiliser des protéines du type du collagène obtenues à partir des peaux, des os, du cartilage, des nageoires, des écailles, des organes internes, et de parties similaires de poissons tels que la morue, le carrelet, des poissons plats, le saumon, la truite, le thon, le maquereau, le vivaneau, la sardine, le requin, et des poissons similaires. Le procédé d'extraction du collagène n'est pas particulièrement limité mais peut être un procédé usuel. Au lieu du collagène extrait de tissus d'animaux, du collagène produit par des technologies de recombinaison de gènes peut également être utilisé. L'acide phosphorique ou son seul [appelé simplement � acide phosphorique (sel) �] peut être l'acide phosphorique, le phosphate disodique, le phosphate monosodique, le phosphate dipotassique, le phosphate monopotassique, ou un composé similaire. Les sels de calcium peuvent être le carbonate de calcium, l'acétate de calcium, l'hydroxyde de calcium, ou des sels similaires. L'acide phosphorique (sel) et le sel de calcium sont de préférence ajoutés sous forme d'une solution ou suspension aqueuse uniforme. Le rapport en masse de l'apatite au collagène dans les fibres composites apatite/collagène résultantes peut être ajusté par le rapport en masse des matières de formation d'apatite [acide phosphorique (sel) et sel de calcium] au collagène utilisé. En conséquence, le rapport en masse de matières de formation d'apatite au collagène est déterminé convenablement en fonction d'une composition cible des fibres composites apatite/collagène. Le rapport en masse de l'apatite au collagène dans les fibres composites apatite/collagène est compris de préférence dans l'intervalle de 9/1 à 2/8, et est par exemple égal à environ 8/2. (b) Préparation d'une solution Bien que les concentrations de la solution aqueuse d'acide phosphorique (sel) et de la solution aqueuse de sel de calcium ne soient pas particulièrement limitées du moment que l'acide phosphorique (sel) et le sel de calcium sont présents en un rapport désiré, il est préférable pour des raisons de commodité d'une opération d'addition au goutte à goutte décrite ultérieurement que la concentration de la solution aqueuse d'acide phosphorique (sel) soit comprise dans l'intervalle d'environ 50 à 250 mM, et que la concentration de la solution aqueuse de sel de calcium soit comprise dans l'intervalle d'environ 200 à 600 mM. Le collagène est généralement ajouté sous forme d'une solution aqueuse dans l'acide phosphorique à la solution aqueuse d'acide phosphorique (sel), à l'avance. La solution aqueuse de collagène dans l'acide phosphorique contient de préférence du collagène à une concentration de 0,5 à 1 % en masse, et de l'acide phosphorique à une concentration de 10 à 30 mM. Plus avantageusement, la concentration en collagène est comprise dans l'intervalle de 0,8 à 0,9 % en masse, et la concentration en acide phosphorique est comprise dans l'intervalle de 15 à 25 mM. En particulier, la concentration en collagène est égale à environ 0,85 % en masse, et la concentration en acide phosphorique est égale à environ 20 mM. (c) Procédé de production De l'eau en une quantité pratiquement identique à la quantité de solution aqueuse de sel de calcium à ajouter, avantageusement en une quantité de 0,5 à 2 fois, plus avantageusement en une quantité 0,8 à 1,2 fois, la quantité de la solution aqueuse de sel de calcium, est introduite dans un récipient de réaction et est chauffée préalablement à environ 40 °C. Une solution aqueuse d'acide phosphorique (sel) contenant du collagène et une solution aqueuse de sel de calcium y sont ajoutées au goutte à goutte simultanément. La longueur des fibres composites apatite/collagène synthétisées peut être ajustée en fonction des conditions d'addition au goutte à goutte. La vitesse d'addition au goutte à goutte est comprise de préférence dans l'intervalle d'environ 10 à 50 ml/minute, et la vitesse d'agitation d'une solution réactionnelle est comprise de préférence dans l'intervalle d'environ 50 à 300 tr/min. Pour maintenir la solution réactionnelle à un pH de 8,9 à 9,1, il est préférable de maintenir la concentration d'ions calcium à une valeur égale ou inférieure à 3,75 mM et la concentration d'ions acide phosphorique à une valeur égale ou inférieure à 2,25 mM dans la solution réactionnelle au cours de l'addition au goutte à goutte. Si les concentrations d'ions calcium et/ou d'ions acide phosphorique dépassent les intervalles précités, l'auto-organisation du composite est entravée. Les conditions précitées d'addition au goutte à goutte fournissent des fibres composites apatite/collagène auto-organisées ayant une longueur égale ou inférieure à 1 mm, convenables pour le corps poreux. Le terme � auto-organisation � utilisé dans la présente invention signifie que l'hydroxyapatite (phosphate de calcium ayant une structure d'apatite), à savoir l'axe C de l'hydroxyapatite, est orientée le long des fibres de collagène de manière propre aux corps vivants. Après achèvement de l'addition au goutte à goutte, une dispersion, analogue à une bouillie, des fibres composites apatite/collagène est lyophilisée. La lyophilisation est effectuée rapidement avec mise sous vide simultanée à l'état congelé à une température égale ou inférieure à -10 °c. (2) Préparation d'une dispersion de fibres composites apatite/collagène Les fibres composites apatite/collagène sont mélangées à un liquide tel que l'eau, une solution aqueuse d'acide phosphorique, ou un liquide similaire, et sont agitées pour préparer une dispersion analogue à une pâte (bouillie). La quantité de liquide ajoutée est comprise avantageusement dans l'intervalle de 80 à 99 % en volume, plus avantageusement de 90 à 97 % en volume, tandis que la quantité de fibres composites est comprise avantageusement dans l'intervalle de 1 à 20 % en volume, plus avantageusement de 3 à 10 % en volume. De la vapeur d'eau est de préférence fixée aux fibres composites apatite/collagène à l'avance. Dans ce cas, la quantité de liquide ajoutée doit être déterminée en soustrayant la quantité de vapeur d'eau fixée aux fibres composites apatite/collagène. Le corps poreux résultant a une porosité P (%), qui dépend du rapport en volume des fibres composites apatite/collagène au liquide dans la dispersion, de la manière représentée par la formule (1) suivante : P = Y / (X + Y) x 100 ... (1), dans laquelle X représente le volume de fibres composites apatite/collagène dans la dispersion, et Y représente le volume du liquide dans la dispersion. En conséquence, il est possible d'ajuster la porosité P du corps poreux en ajustant la quantité de liquide ajoutée. Les fibres composites apatite/collagène sont coupées par agitation de la dispersion après addition du liquide, avec pour résultat un intervalle plus étendu de distribution des longueurs des fibres, ce qui confère au corps poreux résultant une résistance mécanique améliorée. Après addition de collagène jouant le rôle de liant à la dispersion du composite, une agitation supplémentaire est effectuée. La quantité de collagène ajoutée est comprise avantageusement dans l'intervalle de 1 à 10 % en masse, plus avantageusement de 3 à 6 % en masse, sur la base de 100 % en masse des fibres composites apatite/collagène. Comme dans la production des fibres composites apatite/collagène, le collagène est ajouté de préférence sous forme d'une solution aqueuse dans de l'acide phosphorique. Bien que cela ne soit pas particulièrement limité, la concentration du collagène dans la solution aqueuse d'acide phosphorique est dans la pratique comprise dans l'intervalle de 0,8 à 0,9 % en masse (par exemple égale à 0,85 % en masse), et la concentration d'acide phosphorique est comprise dans l'intervalle de 15 à 25 mM (par exemple égale à 20 mM). (3) Gélification de la dispersion Une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium est ajoutée à une dispersion rendue acide par addition d'une solution aqueuse de collagène dans l'acide phosphorique (sel) pour ajuster son pH à environ 7. Le pH de la dispersion est compris avantageusement dans la plage de 6,8 à 7,6, plus avantageusement de 7,0 à 7,4. Avec la dispersion ajustée à un pH de 6,8 à 7,6, la transformation en fibres du collagène ajouté comme liant peut être accélérée. Une solution tampon à l'acide phosphorique ("phosphoric acid buffer solution", PBS) à une concentration d'environ 2,5 à 10 fois est ajoutée à la dispersion et est agitée pour ajuster sa force ionique à une valeur de 0,2 à 0,8. La dispersion ayant une force ionique accrue, la transformation en fibres du collagène ajouté comme liant peut être accélérée. La dispersion introduite dans une filière de moulage est maintenue à une température de 35 à 43 °C pour la gélification. La température de chauffage est comprise plus avantageusement dans l'intervalle de 35 à 40 °C. Pour une gélification suffisante de la dispersion, le temps de chauffage va de préférence de 0,5 à 3,5 heures, plus avantageusement de 1 à 3 heures. Avec la dispersion maintenue à une température de 35 à 43 °C, le collagène ajouté comme liant forme des fibres, ce qui transforme la dispersion en un gel. La dispersion gélifiée permet d'éviter la précipitation des fibres composites apatite/collagène dans celle-ci, ce qui produit un corps poreux uniforme. (4) Lyophilisation du gel Un gel contenant les fibres composites apatite/collagène est congelé. Le diamètre moyen des pores d'un corps apatite/collagène poreux dépend du temps de congélation du gel. La température de congélation est comprise avantageusement dans l'intervalle de -100 °C à 0° C, plus avantageusement de -100 °C à -10 °C, en particulier de -80 °C à -20 °c. Une température de congélation inférieure à -100 °C confère au corps apatite/collagène poreux résultant un trop petit diamètre moyen des pores. Une température supérieure à 0 °C ne permet pas de congeler le gel, ou bien confère au corps poreux un trop grand diamètre moyen des pores. Le gel congelé est transformé par lyophilisation en un corps poreux. À ce propos, comme dans les fibres composites apatite/collagène, le gel congelé à une température égale ou inférieure à -10 °C est séché rapidement par mise sous vide. Le temps de lyophilisation n'est pas particulièrement limité du moment que la dispersion est séchée suffisamment, mais il va généralement d'environ 24 à 72 heures. [2] Production d'un composite apatite/collagène en forme de feuille Un composite apatite/collagène poreux en forme de bloc, avant réticulation, est comprimé au moyen d'une presse monoaxiale, ou d'un appareil similaire, sous forme d'une feuille. Le rapport de compression du corps poreux va avantageusement de 1 à 20 %, plus avantageusement de 3 à 15 %, de préférence de 5 à 12 %. L'expression "rapport de compression" utilisée dans la présente invention désigne un rapport (T1/T0) x 100 %, dans lequel To représente l'épaisseur du corps poreux avant compression, et T1 représente l'épaisseur du corps poreux après compression. L'épaisseur de la feuille comprimée est comprise avantageusement dans l'intervalle de 0,1 à 5 mm, plus avantageusement de 0,1 à 3 mm, de préférence de 0,2 à 1 mm. La pression de compression est comprise avantageusement dans l'intervalle de 0,1 à 1000 MPa, plus avantageusement dans l'intervalle de 10 à 100 MPa. Le temps de compression va de préférence de 1 à 30 minutes. Un chauffage à une température comprise dans l'intervalle de 30 °C à 40 °C peut être effectué au cours de la compression. Pour augmenter la capacité de pénétration de tissus dans l'os artificiel, la feuille est de préférence munie de pores de 100 à 1000 }gym de diamètre, à l'avance. Bien que cela ne soit pas particulièrement limité, les pores peuvent être formés par poinçonnage ou un procédé similaire. La densité des pores est avantageusement égale ou supérieure à 1, plus avantageusement de 4 à 99, de préférence de 9 à 49, pour 1 cm2 de la feuille. Les pores sont de préférence distribués de manière uniforme dans la totalité de la feuille.35 [3] Production d'un composite apatite/collagène cylindrique Un composite apatite/collagène en forme de feuille coupé à des dimensions convenables est roulé en un corps cylindrique. Bien que cela ne soit pas particulièrement limité, la feuille est de préférence roulée autour d'une tige centrale constituée de Teflon (marque commerciale déposée), ou d'un élément similaire. Avec la tige centrale, la feuille peut être aisément roulée, et le diamètre d'une partie centrale creuse dans le corps cylindrique résultant peut être ajusté. Une extrémité de la feuille roulée en un corps cylindrique peut être fixée avec une petite quantité d'eau ou d'une solution aqueuse de collagène, mais est de préférence fixée par un moyen physique tel que la liaison à la presse, ou un procédé similaire, pour éviter l'intrusion de bactéries ou d'éléments similaires. Une partie centrale creuse passant à travers l'os cylindrique a un diamètre avantageusement de 100 à 1000 }gym, plus avantageusement de 200 à 700 }gym, de préférence 200 à 500 }gym. La longueur du corps cylindrique est comprise avantageusement dans l'intervalle de 8 à 1000 mm, plus avantageusement de 10 à 500 mm, de préférence de 10 à 100 mm. Le diamètre du corps cylindrique est compris avantageusement dans l'intervalle de 0,5 à 5 mm, plus avantageusement de 1 à 3 mm. Il est considéré qu'une partie centrale creuse ayant un diamètre compris dans l'intervalle précité permet d'obtenir des os artificiels ayant une grande résistance mécanique et une excellente capacité de pénétration de tissus et une excellente conduction osseuse. À ce propos, il est considéré que, comme la partie centrale creuse a un diamètre de 100 à 1000 }gym, le corps cylindrique est dépourvu de problèmes tels qu'une mauvaise capacité de pénétration de cellules affectant la formation des os, ce qui peut se produire lorsque le diamètre de la partie centrale creuse est inférieur à 100 pm, et une mauvaise formation d'os due à l'intrusion de tissus fibreux, ce qui peut se produire lorsque le diamètre de la partie centrale creuse est supérieur à 1000 pm. [4] Production d'un os artificiel Le corps cylindrique résultant peut être utilisé seul comme os artificiel, mais des pluralités de corps cylindriques peuvent être réunies en un faisceau pour former un os artificiel. Le nombre de corps cylindriques réunis en un faisceau va avantageusement de 10 à 1250, plus avantageusement de 13 à 25, bien que ce nombre soit variable en fonction du diamètre d'un composite apatite/collagène cylindrique et du site où l'os artificiel est utilisé. Bien qu'un os artificiel obtenu en réunissant en un faisceau des pluralités de corps cylindriques puisse avoir n'importe quelle forme, il a de préférence une forme circulaire ou rectangulaire. Pour obtenir un os artificiel ayant une dimension désirée (un diamètre désiré), le nombre de spires de la feuille roulée ou le nombre de corps cylindriques réunis en un faisceau peut être ajusté. Dans ce dernier cas, l'os artificiel comprenant des pluralités de corps cylindriques réunis en un faisceau possède des pluralités de parties centrales creuses, ce qui fait que l'écoulement d'un liquide de l'organisme augmente lors de l'inclusion dans l'organisme, avec pour résultat une formation accélérée de l'os. En outre, des pluralités de corps cylindriques réunis en un faisceau augmentent considérablement la résistance du corps cylindrique à une charge axiale. Lorsqu'un os artificiel est formé par un seul corps cylindrique, un composite apatite/collagène cylindrique est réticulé pour former un corps cylindrique intégral dans lequel le collagène est réticulé à lui-même. Lorsqu'un os artificiel est formé par des pluralités des corps cylindriques réunis en un faisceau, des corps cylindriques réunis temporairement en un faisceau sont réticulés pour produire des pluralités de corps cylindriques faisant corps les uns avec les autres. Le collagène peut être réticulé par des procédés de réticulation physique en utilisant des rayons y, des rayons ultraviolets, des faisceaux d'électrons, la déshydratation thermique, ou des procédés similaires, ou bien des procédés de réticulation chimique utilisant des agents de réticulation, des agents de condensation ou des agents similaires. Le procédé de réticulation chimique est mis en oeuvre en immergeant le composite apatite/collagène dans une solution d'agent de réticulation. Les agents de réticulation peuvent être des aldéhydes tels que le glutaraldéhyde, le formaldéhyde, ou des aldéhydes similaires ; des isocyanates tels que l'hexaméthylène- diisocyanate ou des isocyanates similaires ; des carbodiimides tels qu'un chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide ; des composés époxy tels que l'éther diéthylique d'éthylèneglycol ou des composés similaires ; la transglutaminase, ou un composé similaire. Parmi ces agents de réticulation, le glutaraldéhyde est particulièrement préférable du point de vue de la facilité d'ajustement du degré de réticulation et de la compatibilité du composite apatite/collagène réticulé avec un corps vivant. Lorsque du glutaraldéhyde est utilisé comme agent de réticulation, la concentration d'une solution de glutaraldéhyde est comprise avantageusement dans l'intervalle de 0,005 à 0,015 % en masse, plus avantageusement de 0,005 à 0,01 % en masse. Lorsqu'un alcool tel que l'éthanol ou un alcool similaire est utilisé comme solvant pour une solution de glutaraldéhyde, la déshydratation peut être effectuée simultanément avec la réticulation du collagène. Pour éliminer le glutaraldéhyde n'ayant pas réagi, le composite apatite/collagène réticulé est immergé dans une solution aqueuse de glycine ayant une concentration d'environ 2 % en masse, et est ensuite lavé à l'eau. En outre, le composite apatite/collagène réticulé est immergé dans un alcool tel que l'éthanol pour la déshydratation, puis est séché à température ambiante. La réticulation avec déshydratation thermique est effectuée en maintenant le composite apatite/collagène dans une étuve sous vide à une température comprise dans l'intervalle de 100 °C à 160 °C et une pression de 0 à 100 hPa pendant 10 à 12 heures. La présente invention est expliquée plus en détail par les exemples ci-dessous, sans envisager de limiter la présente invention à ces exemples. Exemple 1 (A) Synthèse d'un composite apatite/collagène 235 g d'une solution aqueuse de collagène dans l'acide phosphorique (concentration en collagène : 0,85 % en masse, et concentration en acide phosphorique : 20 mM) ont été ajoutés à 168 ml d'une solution aqueuse d'acide phosphorique 120 mM et le mélange a été agité pour préparer une solution aqueuse diluée de collagène dans l'acide phosphorique. En outre, 200 ml d'une suspension d'hydroxyde de calcium 400 mM ont été préparés. 200 ml d'eau pure ont été introduits dans un récipient de réaction et chauffés à 40 °c. La solution aqueuse diluée de collagène dans l'acide phosphorique et la suspension d'hydroxyde de calcium ont été introduites simultanément au goutte à goutte dans ce récipient de réaction, toutes deux à une vitesse d'environ 30 ml/minute, et la solution réactionnelle résultante a été agitée à 200 tr/min pour préparer une suspension contenant des fibres composites apatite/collagène. La solution réactionnelle a été maintenue à un pH de 8,9 à 9,1 au cours de l'addition au goutte à goutte. Les fibres composites apatite/collagène résultantes avaient substantiellement une longueur inférieure ou égale à 1 mm. La suspension contenant les fibres composites apatite/collagène a été lyophilisée. Le rapport apatite/collagène dans les fibres composites apatite/collagène était égal à 8/2, en masse. (B) Production d'un composite apatite/collagène poreux 1 g du composite apatite/collagène lyophilisé a été mélangé à 3,6 ml d'eau pure et le mélange a été agité pour préparer une dispersion analogue à une pâte. Cette dispersion analogue à une pâte a été mélangée à 4 g d'une solution aqueuse de collagène dans l'acide phosphorique et a été agitée, et une solution aqueuse de NaOH 1 N a été ajoutée jusqu'à ce que le pH de la dispersion soit substantiellement égal à 7. Le rapport du composite apatite/collagène au collagène était égal à 97/3, en masse. Une solution PBS à une concentration d'un facteur 10 a été ensuite ajoutée jusqu'à ce que la force ionique de la dispersion soit égale à 0,8. La quantité de liquide (eau pure + solution aqueuse diluée de collagène dans l'acide phosphorique + solution aqueuse de NaOH + PBS) était égale à 95 % en volume du composite apatite/collagène. La dispersion résultante a été placée dans un moule et a été maintenue à 37 °C pendant 2 heures pour provoquer sa gélification, ce qui a permis d'obtenir une pièce moulée analogue à une gelée. Cette pièce moulée a été congelée à -20 °C et a été ensuite séchée au moyen d'un lyophilisateur pour obtenir un composite apatite/collagène poreux. (C) Production d'un os artificiel Un composite apatite/collagène poreux de 10 mm x 10 mm x 4 mm a été comprimé en un composite apatite/collagène en forme de feuille de 10 mm x 10 mm x 0,3 mm, par application d'une pression de 10 MPa appliquée à sa surface de 10 mm x 10 mm au moyen d'une presse monoaxiale à température ambiante pendant 60 secondes. Cette feuille composite apatite/collagène a été 35 roulée autour d'une tige centrale de 500 pm de diamètre constituée de Teflon (marque commerciale déposée), pour obtenir un corps cylindrique de 10 mm de longueur, et 1,1 mm de diamètre, avec une partie centrale creuse de 500 }gym de diamètre. Une extrémité de la feuille a été liée à la presse au corps cylindrique. 16 corps cylindriques ont été produits de la manière indiquée ci-dessus et réunis en un faisceau de telle sorte que chacun ait une section transversale substantiellement carrée, et ont été réticulés par déshydratation thermique à 140 °C pour produire un os artificiel constitué de corps cylindriques réunis en un faisceau. Exemples 2-5 Des os artificiels constitués chacun d'un corps cylindrique du composite apatite/collagène ayant une partie centrale creuse d'un diamètre indiqué sur le tableau 1 ont été produits de la même manière que dans l'exemple 1, à l'exception de la modification de l'épaisseur de la tige centrale, autour de laquelle la feuille composite apatite/collagène a été roulée. Tableau 1 Diamètre de la partie centrale creuse (}gym) Exemple 1 500 Exemple 2 100 Exemple 3 200 Exemple 4 700 Exemple 5 1000 Comme l'os artificiel de la présente invention pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène peut être implanté dans n'importe quelle partie du corps, il n'est pas nécessaire d'utiliser un os autogène prélevé chez un patient proprement dit, à l'opposé du procédé classique, ce qui réduit les contraintes auxquelles est soumis un patient ayant besoin d'une greffe osseuse. En outre, comme il n'est pas nécessaire qu'un os autogène soit prélevé même à des fins d'implantation, les contraintes auxquelles sont 30 35 soumis les docteurs lors d'une opération sont également réduites. Le procédé de la présente invention permet d'obtenir un os artificiel qui peut être résorbé et remplacé par un os autogène, qui a une composition et une structure similaires à celles des os vivants. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. 15 20 25 30 35 REVENDICATIONS1. Os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène, caractérisé en ce qu'il comprend un corps cylindrique (5) obtenu en roulant un composite apatite/collagène en forme de feuille (2), une partie centrale creuse (4) dudit corps cylindrique (5) pénétrant d'une surface terminale à l'autre surface terminale ayant un diamètre de 100 à 1000 }gym. 2. Os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composite apatite/collagène en forme de feuille (2) a des pores ayant des diamètres de 100 à 1000 }gym en une densité égale ou supérieure à 1 pour 1 cm2. 3. Os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est obtenu en réunissant en un faisceau des pluralités desdits composites apatite/ collagène cylindriques. 4. Procédé pour la production d'un os artificiel comprenant un composite apatite/collagène cylindrique pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de formation d'un composite apatite/collagène en forme de feuille (2), et de roulement dudit composite apatite/ collagène en forme de feuille en un corps cylindrique (5). 5. Procédé pour la production d'un os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène suivant la revendication 4, caractérisé en ce que ledit composite apatite/collagène en forme de feuille (2) est formé par compression d'un composite apatite/collagène en forme de bloc (1). 6. Procédé pour la production d'un os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape consistant à munir leditcomposite apatite/collagène en forme de feuille (2) de pores ayant des diamètres de 100 à 1000 pm. 7. Procédé pour la production d'un os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape de réunion en un faisceau (6) de pluralités desdits composites apatite/collagène cylindriques (5). 8. Procédé pour la production d'un os artificiel pouvant être résorbé et remplacé par un os autogène suivant la revendication 7, caractérisé en ce que des pluralités desdits composites apatite/collagène cylindriques sont réticulés après réunion en un faisceau. 20 25 30 35