Brevet FR2945807A1 — publié le 20101126

La présente invention concerne de nouveaux dérivés pouvant être utiles en 5 tant que médicament, notamment dans le traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer. Ainsi, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) suivante: X2 R3 H3C CH3 R4 (I) 10 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour lequel : désigne une liaison simple ou une liaison double, Xi et X2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre, et notamment un atome d'oxygène, 15 Ri représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-ORi1 ou N-NHCO-NH2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OR12 ou SR12, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CO-(Ci-C6)alkyle, tel que -COCH3, ou -CO-(C2-C6)alcényle, ledit groupe étant éventuellement substitué 20 par un groupe NH2, R4 représente un groupe choisi parmi : ^ un atome d'hydrogène, ^ une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comportant 1 à 10 atomes de carbone, et éventuellement substituée par 25 un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, =0, -OH, - OSO2R13, -N3, (CI-C6)alcoxy, -Z1C(X)R14, -C(X)Z2R15, -Z3C(X)Z4R16, - NH-OR17, =N-OR18, -OSiR19R20R21, -OP(0)(OR22)(OR23), -NR24R25, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, un époxyde, un résidu de sucre et un résidu d'inositol, un ou plusieurs groupes hydroxy desdits résidus de sucre et d'inositol étant éventuellement substitués par un groupe acétyle ou ùP(0)(OH)2 , et ^ un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou un polycycle à 10 à 15 chaînons, ledit hétérocycle ou polycycle comportant au moins un atome d'oxygène et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi ùOH, =0, ùNH2, -N3, =CH2, -COOR26, (C2-C6)alcényle, (CI-C6)alcoxy, et un groupe (CI-C6)alkyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe ùN3, - OH, (CI-C6)alcoxy, -NHCOR27 ou ùNR28-OC(0)R29 ou R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque -- représente une liaison double, ou R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe OR48, tel que OH, ou R5 et R6 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle époxyde, lorsque représente une liaison simple, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OR49, tel que OH, R8 représente un atome d'hydrogène, ou R7 et R8 forment ensemble, avec les atomes de carbone, qui les portent un cycle époxyde, R9 représente un groupe -CO-(CI-C6)alkyle ou -CO-(C2-C6)alcényle, RIO représente un atome d'hydrogène, ou RIO et R3 forment ensemble une liaison, ou RIO et R9 forment ensemble une liaison,30 avec : ^ Rll, R26, R28, R30, R31, R36, R37, R41, R42, R43, R48, R49 et R50 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, ^ R12 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou (C2- C6)alcényle, et notamment un atome d'hydrogène, ^ R13 représente un groupe -OH, (C1-C6)alcoxy, aryle, -NR30R31, (C1-C6)alkylaryle, ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe - NR30R31, ^ R14 représentant un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle, (C1-C6)alkylaryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe ùNR32-[(CH2)eNR33]d-[(CH2)b-NR34-(CH2)eNR35]e H ou ùCOOH, avec a, b et c représentant un nombre entier compris entre 1 et 5 et d et e représentant chacun 0 ou 1, ^ R15 et R16 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle, (C1-C6)alkyl-aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe ùNR32-[(CH2)eNR33]d-[(CH2)b-NR34-(CH2)eN-R35]eH ou ùCOOH, avec a, b, c, d et e tels que définis ci-dessus, ^ R17 et R18 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, ^ R19, R20 et R21 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle ou aryle, ^ R22 et R23, identiques ou différents, et notamment identiques, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou (C2-C6)alcényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe ùOC(0)-(C1-C6)alkyle, NR36R37 et ùN+R38R39R40, ^ R24 et R25, représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe ùCO-(C1-C6)alkyle, ùCO-(C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcényle, (C3- C7)cycloalkyle ou (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe NR41R42, ou 3 R24 et R25 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter, en plus de l'atome d'azote portant R24 et R25, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène et de soufre, et étant éventuellement substitué par un groupe (C1- C6)alkyle, ^ R27 représentant un groupe (C1-C6)alkyle ou (C2-C6)alcényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ^ R29 représentant un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, ^ R32, R33, R34 et R35 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, -CO-(C1-C6)alkyle, -CO-(C2-C6)alcényle, -CO2-(C2-C6)alkyle ou -CO2-(C1-C6)alcényle, ^ R38, R39 et R40 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (C1-C6)alkyle ou (C2-C6)alcényle, X représentant O, S ou NR50, et notamment O, ^ Z1, Z2, Z3 et Z4 représentant, indépendamment les uns des autres, O ou NR43, ou Z2R15 et/ou Z4R16 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, l'hétérocycle comportant au moins un atome d'azote par lequel il est lié au reste de la molécule. Dans la présente invention, on entend désigner par � pharmaceutiquement acceptable � ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par � sels pharmaceutiquement acceptables � d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels 30 comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Par � atome d'halogène �, on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Par groupement � (C1-C6)alkyle �, on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, en particulier 1 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Par groupement � (C2-C6)alcényle �, on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle. Par groupement � (C1-C6)alcoxy �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tert-butoxy. Par groupement � (C3-C7)cycloalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant 3 à 7 atomes de carbone cycliques. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Par groupement � acétyle �, on entend, au sens de la présente invention un groupe ûC(0)-R où R représente un groupe (C1-C6)alkyle, aryle, (C1-C6)alkyl-aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, tels que définis dans le cadre de la présente invention. R pourra représenter en particuleir, un groupe méthyle, benzyle ou encore phényle, et plus particulièrement méthyle. Par � aryle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant notamment de 5 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par � aryl-(C1-C6)alkyle � ou � aralkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (C1-C6)alkyle, telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle. Par � (C1-C6)alkyl-aryle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle, telle que défini ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe méthyl-phényle. Par � hétérocycle à 5 ou 6 chaînons �, on entend, au sens de la présente invention, un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé, insaturé ou aromatique, et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Il peut s'agir notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, dihydrofuranyle, tétrahydrofuranyle, imidazolyle ou triazolyle. Dans le cas où R4 représente un hétérocycle, celui-ci sera avantageusement un dihydrofuranyle ou un tétrahydrofuranyle, tel que le 2,3-dihydrofuran-5-yle ou le tétrahydrofuran-2-yle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus. Dans le cas où Z2R15 ou Z4R16 représente un hétérocycle, ce sera avantageusement un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comprenant un atome d'azote et éventuelle un autre hétéroatome tel qu'un atome d'azote ou d'oxygène. Ledit hétérocycle sera avantageusement saturé. Il pourra s'agir en particulier d'un groupe pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle ou morpholinyle. Le groupe pipérazinyle pourra alors éventuellement être substitué par un groupement (C1-C6)alkyle au niveau de son second atome d'azote. Par � polycycle à 10 à 15 chaînons �, on entend, au sens de la présente invention, un système polycyclique hydrocarboné comprenant au moins 2, par exemple 2 ou 3, cycles accolés, chaque cycle pouvant être saturé, insaturé ou aromatique et contenir éventuellement un ou plusieurs, par exemple 0 ou 1, hétéroatome tel qu'un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène. Il s'agira notamment d'un système bi- ou tri-cyclique associant des cycles à 5, 6 ou 7 chaînons comprenant notamment une fonction acétale. Avantageusement, le polycycle aura la structure suivante : où B représente un système mono- ou bi-cyclique saturé, insaturé ou aromatique comprenant éventuellement un ou plusieurs, avantageusement 0 ou 1, hétéroatome supplémentaire notamment choisi parmi O, S et N. La liaison avec le reste de la molécule se fait alors au niveau du carbone marqué par une étoile (*) et le carbone 25 marqué d'un (a) étant avantageusement substitué par un groupe méthyle. D'autres substitutions peuvent bien évidemment être envisagées comme indiqué ci-dessus. Ainsi, il pourra s'agir notamment des cycles suivants :20 O Par � époxyde �, on entend, au sens de la présente invention, un cycle / \ . Par � sucre �, on entend notamment, au sens de la présente invention, l'érythrose, le thréose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, l'allose, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, l'érythrulose, le ribulose, le xylulose, le psicose, le fructose, le sorbose ou encore le tagatose, sous forme D ou L. Par �résidu de sucre �, on entend, au sens de la présente invention, qu'une molécule de sucre, telle que définie ci-dessus, est liée au reste de la molécule par 10 l'intermédiaire de l'atome d'oxygène situé en position anomérique. Par � inositol �, on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé à 6 chaînons substitué sur chaque atome de carbone par un groupe OH. Par �résidu d'inositol �, on entend, au sens de la présente invention, qu'une 15 molécule d'inositol, telle que définie ci-dessus, est liée au reste de la molécule par l'intermédiaire de l'un de ses atomes d'oxygène. Le groupement méthyle situé en position (4) pourra par exemple être situé du même côté du cycle à 6 chaînons que l'atome d'hydrogène voisin. 20 Par ailleurs, le carbone (20) sera avantageusement de configuration (S). R1 pourra être choisi en particulier parmi un atome d'oxygène, un groupe N-OH, -N-OMe, -N-OBn et -N-NHCO-NH2, et notamment sera un atome d'oxygène. R2 représentera avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe OR12, et plus particulièrement un atome d'hydrogène. 25 Avantageusement, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et - représente une liaison double. Avantageusement, R8 représentera un atome d'hydrogène et R7 et représentera un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et notamment un atome d'hydrogène. 9 R9 représentera en particulier un groupe -CO-(CI-C6)alkyle, tel qu'un groupe -COCH3. Avantageusement, X2-R3 représente un groupe -OH ou -OC(0)CH3 et Rlo représente un atome d'hydrogène ou R3 et Rlo forment ensemble une liaison. 5 Notamment, X2-R3 représentera un groupe -OH ou -OC(0)CH3 et Rlo représentera un atome d'hydrogène. Ainsi, les composés de l'invention répondront avantageusement à la formule (Ib) suivante : 10 pour laquelle R3, R4 et RIO sont tels que définis ci-dessus. Selon un premier mode de réalisation particulier de l'invention, R4 représente une chaîne : 15 où : - représente une liaison simple ou une liaison double, - R44 représente un atome d'hydrogène et R45 représente un groupe OH, ou R44 et R45 forment ensemble un groupe =0 ou =N-OR48, - R46 représente un atome d'hydrogène et R47 représente un atome d'hydrogène, 20 un groupe (CI-C6)alcoxy, -NH-OR49 ou un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'azote, tel qu'un imidazolyle, lorsque - - - - représente une liaison simple, ou , telle qu'une chaîne R44 R45 R46 et R47 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque - - - - représente une liaison double, et A représente un groupe -CHO, -000H ou -CH2A1 avec Al représentant un atome d'halogène, -OH, -OS02R13, -N3, (C1-C6)alcoxy, -Z1C(X)R14, -Z3C(X)Z4- R16, -NH-0R17, -0SiR19R20R21, -OP(0)(OR22)(OR23), -NR24R25, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou un résidu de sucre, un ou plusieurs groupes hydroxy dudit résidu de sucre étant éventuellement substitués par un groupe acétyle ou ù P(0)(OH)2, avec R48 et R49 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle. Avantageusement, R44 et R45 forment ensemble un groupe =0. En particulier, R46 et R47 représenteront chacun un atome d'hydrogène et - représentera une liaison double. Par ailleurs, A pourra représenter un groupe ùCH2A1. Ainsi, R4 représente avantageusement la chaîne suivante : 0 , telle qu'une chaîne O avec Al tel que défini ci-dessus. Avantageusement, Al représente un groupe -OH, -OS02R13, -N3, (C1-C6)alcoxy, -ZIC(X)R14, -Z3C(X)Z4R16, -OSiR19R20R21, -OP(0)(OR22)(OR23), - 20 NR24R25, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou un résidu de sucre . Al pourra notamment représenter un groupe : ^ -OH ; (C1-C6)alcoxy tel que méthoxy ; -OSiR19R20R21 tel que ùOSiMe3 ou - OSitBuMe2 ; -OS02R13 tel que ùOSO3H, ùOSO2CH3, ùOS02-C6H4-CH3 ou OS02NMe2 ; -OP(0)(OR22)(OR23) tel que -OP(0)O (OCH2CH2N+Me3), 25 OP(0)(OCH2OC(0)CH3), ùOP03H2, -OP(0)(OEt)2, ou - OP(0)(OH)(OCH2CH2NH2) ; un résidu de sucre tel qu'un résidu de glucose ; ^ -Z1C(X)R14, en particulier ùOC(0)R14, tel que ùOC(0)CH3, -OC(0)CH2NMe2, - OC(0)CH2NH2, -OC(0)CH2C1, -OC(0)-C6H4-000H, -OC(0)CH2CH2OOOH, - OC(0)CH2NHCO2tBu, -OC(0)CH2NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2 ou 11 -OC(0)CH2NBoc(CH2)3NBoc(CH2)4NBoc(CH2)3NHBoc (avec Boc = - COOtBu) ; ^ -Z3C(X)Z4R16, en particulier ûOC(0)NHR16 (carbamates) et ûOC(0)OR16 (carbonates), tel que ûOC(0)NHPh, -OC(0)NHCH2CH2NMe2 ou / \ ùOC(0)ùN\ /N ^ -N3 ; ou -NR24R25 tel que ûNMe2, morpholinyle, N-méthyl-pipérazinyle ou û N(COOtBu)(CH2CH2NMe2). Ainsi, Al pourra être choisi parmi OH, -OCH3, ûOSiMe3, -OSitBuMe2, û OSO3H, -OS02CH3,ûOS02-C6H4-CH3,-OS02NMe2, -OP(0)O (OCH2CH2N+Me3), - 10 OP(0)(OCH2OC(0)CH3), -OP03H2, -OP(0)(OEt)2, -OP(0)(OH)(OCH2CH2NH2), un résidu de glucose, -OC(0)CH3, -OC(0)CH2NMe2, -OC(0)CH2NH2, - OC(0)CH2C1, -OC(0)-C6H4-000H, -OC(0)CH2CH2OOOH, - OC(0)CH2NHCO2tBu, ûOC(0)NHPh, -OC(0)NHCH2CH2NMe2, ûNMe2, - OC(0)CH2NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2, 15 -OC(0)CH2NBoc(CH2)3NBoc(CH2)4NBoc(CH2)3NHBoc, / \ N(COOtBu)(CH2CH2NMe2) et ùOC(0)ùN\ /N- Selon un second mode de réalisation particulier de l'invention, R4 représente le cycle suivant : R50\ R5o \ 20 R51 R 0 , tel qu'un cycle 51 lié au reste de la molécule par l'intermédiaire de l'atome de carbone marqué par une étoile (*) et pour lequel, - - - - représente une liaison simple ou une liaison double, R50 représente un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, éventuellement 25 substitué par un atome d'halogène ou un groupe ûN3, -OH, (C1-C6)alcoxy,5 -NHCOR27 ou ûNR28-OC(0)R29 ; ou un groupe =CH2, ce groupe =CH2 ne pouvant être présent que lorsque - - - - représente une liaison simple, et R51 n'est pas présent lorsque - - - - représente une liaison double, ou R51 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy lorsque - - - - représente une liaison simple, ou R50 et R51 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, lorsque - - - - représente une liaison simple, un système cyclique comprenant 1 ou 2 cycles accolés, chacun à 5 à 7 chaînons, saturés, insaturés ou aromatiques, ledit système cyclique comprenant au moins un atome d'oxygène lié à l'atome de carbone marqué par une étoile et comprenant éventuellement un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, S et N, et ledit système cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi =0, -OH, -COOR26, et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe ûOH. Dans ce cas, le groupement R4 pourra être choisi parmi : O MeO * 0 * O O CI CI3C~ H / * O 26 OH OH ou Ph 0, N O Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de l'invention pourront être des composés de formule (I) ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, pour lesquels : - - - - représente une liaison double ou une liaison simple, Xi et X2 représentent chacun un atome d'oxygène, Ri représente un atome d'oxygène, un groupe N-OH, N-O-(Ci-C6)alkyle tel que N-OCH3, N-O-(Ci-C6)alkyl-aryle tel que N-OBn, ou N-NHCO-NH2, 5 R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CO-(Ci-C6)alkyle tel que COCH3, R4 représente un groupe choisi parmi : ^ 0 , tel que 0 10 où Ai représente un groupe ûOH ; (Ci-C6)alcoxy tel que méthoxy ; - OSiMe3 ; -OSitBuMe2 ; ûOSO3H ;ûOSO2CH3 ;ûOS02-C6H4-CH3 ; - OSO2NMe2 ; -OP(0)O-(OCH2CH2N+Me3) ; -OP(0)(OCH2OC(0)CH3) ; û OP03H2 ; -OP(0)(OEt)2; -OP(0)(OH)(OCH2CH2NH2) ; un résidu de sucre tel qu'un résidu de glucose ; ûOC(0)CH3; -OC(0)CH2NMe23 ; - 15 OC(0)CH2NH2 ; -OC(0)CH2C1; -OC(0)-C6H4-COOH ; -OC(0)NHPh ; - OC(0)NHCH2CH2NMe2 ; -OC(0)CH2CH2000H ; OC(0)CH2NHCO2tBu ; -NMe2 ; -N(COOtBu)(CH2CH2NMe2 ; OC(0)CH2NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2 ; OC(0)CH2NBoc(CH2)3NBoc(CH2)4NBoc(CH2)3NHBoc (avec Boc = 20 COOtBu) ; ou / \ ùOC(0)ùN\ /N , ou N3 CI O 0 O Cl C ' H O N Phi O, MeO O 26 OH ou OH où * indique l'atome de carbone qui est lié au reste de la molécule, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque représente une liaison double, ou R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe OH, ou forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle époxyde, lorsque - - - - représente une liaison simple, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH et R8 représente un atome d'hydrogène, ou R7 et R8 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle époxyde, R9 représente un groupe CO-(C1-C6)alkyle tel que CO-CH3, et Rio représente un atome d'hydrogène, ou Rio et R3 forment ensemble une liaison, ou Rio et R9 forment ensemble une liaison. En particulier, le composé de formule (I) de l'invention pourra être choisi parmi : OH ~• OH OH O 000p O Fi eee~ O O - H O = H p O - H OH ~O OH I • H, lJ H O ee OH O s e ' H _ H e/ o eOe' OH O ° H' ° O O OH OH O - O - ° = H H 0/ ° = H O O _ H O OH O H OH OH H~ O - O OH OH OH H °H OH Ô • OH OH ll° O 00 ON CH3 CH3 O CHZ O O H3C o CH3 H3C0CH O e0e CH3 H O CH3 H3 H3C, O CH2 O CHZ p CH O-CH3 H3C% O CH3 CH 1 O ebe-e O H CH3 H3C O abe Q CH3 CH3 H3C _ H CH3 O H CH3 CH3 H3 OH O~ O O O CH2 H3C,, CH2 CH = CH = OH O CH3 ,Ô• A' CH3 H 3 C O CH3 0_0 CH3 H3 � HOC N e, H N H OH CH3 CH3 CH3 OH O CH2 H3C,, CH = OH O = O O CH3 ° p 0e b0e 0 e CH3 H3C H N ~N H 2 H3C N O CH3 � CH3 O O~ • CH2 ~\p H3C , ° CH OH O CH eb 3 0 O CH3 H 3C N=, H O = H CH3 O~O O OH OH OH O eOe O O 1/• OH O~ O O O ee .OgO=O o • O O.S-OH O p eOe O N O ~/ O 3 O O O 2--o O = Ô O eOe O = o~ o O ' ci o OH O O OH O ebee O 000 O O~ O. O O O O = O O O~ • p I O NH' / \ CI = /N~ OH O. O O O O~ O O - O~NH O ~'_• obs. O N H O O O OH Si- BocHN_ o oùs~ \ O 1 I • oac eOe eb IS O~ = O O e0e- OH O ù O O • O p OH O O O~ OCH3 Cl H3 CH3 Cl o C OO O O ~ IIO Cl O O O NH H3 C, H3C CH3 O •SH3 CH3 CH3 CH3 o CH3 ° CH3 O e>^* O O O e0e O Cl H3C~0 N. CH3 O 00 CH3 H3C O OH O O O O ,O - 0 ,P OH • O~ OH o 2 H3CN OH OH OH H N H NH2 La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation en tant que médicament, destiné notamment au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer (notamment par inhibition du protéasome cellulaire). La présente invention concerne donc également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour la fabrication d'un médicament, destiné notamment au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer. La présente invention concerne également une méthode de traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à un patient en ayant besoin. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées pour une administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, destinée aux mammifères, y compris l'homme. L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même. La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre en outre au moins un autre principe actif tel qu'un agent anticancéreux. La présente invention a également pour objet une composition 25 pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et (ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou 30 étalée dans le temps. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention telle que définie précédemment pour son utilisation en tant que médicament, destiné notamment au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer. Les composés de l'invention ont été préparés par extraction à partir des feuilles du genre Neoboutonia, et en particulier de l'espèce Neoboutonia melleri (Euphorbiaceae), plante originaire du Cameroun, ou par hémisynthèse, selon des réactions de fonctionnalisation bien connues de l'homme du métier, à partir des deux composés suivants obtenus par extraction comme décrit ultérieurement, le second composé ayant été nommé neoboutomellerone : (22-déacétyl-neoboutomellerone) OH et o (neoboutomellerone). La présente invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs qui suivent. OH H CH315 EXEMPLES : Les abréviations suivantes ont été utilisées dans les exemples qui suivent : Boc tert-Butyloxycarbonyle CCM Chromatographie sur Couche Mince DBU 1,8-Diazabicyclo [5 .4.0]undéc-7-ène DCC Dicyclohexylcarbodiimide DCM Dichlorométhane DIAD Diisopropylazodicarboxylate DMAP Diméthylaminopyridine DMF Diméthylformamide DMSO Diméthylsulfoxyde EDC 1 -Ethyl- 3 -(3 -diméthylaminopropyl)carbodiimide Gly Glycine HPLC Chromatographie Liquide Haute Performance NMG N-méthyl-D-glucamine Rf Rapport frontal RMN Résonance Magnétique Nucléaire rt Température ambiante TBAF Fluorure de tétra-n-butylammonium TBDMS tert-Butyldiméthylsilyle TBTU Tétrafluoroborate de O-benzotriazole-l-yl-N,N,N',N'-tétraméthyl uronium Tf Triflate THF Tétrahydrofurane 255 1. Obtention des composés de l'invention 1.1. Par extraction à partir de Neoboutonia melleri 1 kg de feuilles de Neoboutonia melleri (Euphorbiaceae) est extrait par 15 litres de dichlorométhane à température ambiante pendant 24 heures. Après filtration, le marc de plante est à nouveau extrait avec du dichorométhane dans les mêmes conditions. Les filtrats sont réunis et amenés à sec sous pression réduite à l'aide d'un évaporateur rotatif. L'extrait dichlorométhanique obtenu (45 g, R=4.5%) est ensuite repris dans 1 litre de dichlorométhane auquel est rajouté 100 g de charbon actif. La solution ainsi obtenue est mise 1 heure sous agitation puis filtrée. Le filtrat est ensuite évaporé à sec sous pression réduite (32 g). Cet extrait déchlorophyllé est partitionné par liquide/liquide avec du méthanol et du cyclohexane avec un peu d'eau pour obtenir 2 phases non miscibles. Les 2 phases obtenues sont évaporées à sec : extrait méthanolique EM (15 g) et extrait hexanique EH (17g). Seul l'extrait EM sera utilisé pour l'isolement des cycloartanes. L'EM est purifié dans un premier temps par Chromatographie Liquide Moyenne Pression (CLMP) sur silice. Une colonne de 600 g est utilisée et éluée avec un mélange isocratique acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50. Après analyse des fractions obtenues par Chromatographie sur Couche Mince (CCM) (éluant dichlorométhane/méthanol 97/3), 4 fractions sont obtenues : EM1 (6 g), EM2 (5.5 g), EM3 (1.5 g) et EM4 (1 g). La fraction la moins polaire (EM1) est purifiée par chromatographie liquide haute performance (HPLC) préparative sur phase inverse. Un mélange eau/acétonitrile est utilisé comme phase éluante avec un gradient linéaire de 20/80 à 100% d'acétonitrile. On obtient dans l'ordre d'élution 7 (10 mg, 0.001% poids sec), 10 (0.4 mg, 0.00004%), 9 (6 mg, 0.0006%), 8 (7 mg, 0.0007%), 5 (3.5 mg, 0.000351%). Les fractions de polarité moyenne (EM2 et EM3) sont aussi purifiées par HPLC préparative sur C18 en utilisant un gradient linéaire eau/acétonitrile 45/55 à 100%. On obtient à partir de la fraction EM2 l'un des cycloartanes majoritaires 2 (2.5 g, 0.25%) et 14 (1.5 mg, 0.00015%), 11 (10.5 mg, 0.00105%). A partir de EM3, le deuxième cycloartane majoritaire 1 (600 mg, 0.06%) est purifié, ainsi que les produits 12 (2 mg, 0.0002% ) et 3 (15 mg, 0.0015%). Enfin la fraction la plus polaire (EM4), a permis d'obtenir après purification par HPLC préparative (gradient eau/acétonitrile 50/50 à 100%) : 15 (0.5 mg, 0.00005%), 6 (1 mg, 0.0001%), 16 (0.5 mg, 0.00005%), 4 (17 mg, 0.0017%) et 13 (0.2 mg, 0.00002%). Les produits ainsi obtenus sont décrits ci-dessous • exemple 1 : 22-déacétyl- neoboutomellerone Formule Chimique : C32H46O6 Masse Exacte : 526,33 Poids moléculaire : 526,70 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24a'), 5.99 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J = 7.5 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J = 6.1 Hz, J = 1.8 Hz, H-22), 3.54 (1H, d, J = 6.1 Hz, OH-22), 3.56 (1H, dt, J = 10.6 Hz, J = 6.0 Hz, H-26'), 3.41 (1H, dt, J = 10.6 Hz, J = 6.0 Hz, H-26"), 2.83 (1H, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.67 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH-26), 2.46 (1H, dqd, J = 10.7 Hz, J = 6.7 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.42 (1H, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.0 Hz, H-17), 2.22 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 8.1 Hz, H-15'), 2.17 (1H, dq, J = 12.8 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.07 (2H, m, H-8, 1 l'), 1.95 - 1.98 (1H, m, H-5), 1.60 - 1.74 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.50 - 1.59 (1H, m, H-11"), 1.41 - 1.50 (1H, m, H-7'), 1.38 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15"), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.15 - 1.26 (4H, m, H-7"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.94 (3H, qd, J = 12.5 Hz, J = 3.7 Hz, H-6"), 0.64 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 205.6 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 149.1 (C-24), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 77.2 (C-16), 75.8 (C-22), 66.6 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 37.6 (C-25), 36.3 (C-20), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-21), 17.2 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 2 : neoboutomellerone O O 24a Formule Chimique : C34H4807 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J = 1.2 Hz, H-24a"), 5.90 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.53 (1H, dt, J = 10.8 Hz, J = 5.9 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J = 10.5 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.77 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.68 (1H, t, J = 5.8 Hz, OH-26), 2.54 - 2.65 (1H, dqd, J = 11.1 Hz, J = 6.9 Hz, J = 2.3 Hz, H-20), 2.29 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.05 (2H, m, H-8, 1l'), 1.95 - 1.98 (1H, m, H-5), 1.63 - 1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.51 - 1.61 (1H, m, H-11"), 1.40 - 1.50 (1H, m, H-7'), 1.33 - 1.40 (1H, ddq, J = 14.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 0.9 Hz, H-15"), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.23 (1H, m, H-7"), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, H-28), 0.95 (3H, d, J = 0.6 Hz, H-29), 0.88 - 0.99 (1H, m, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.4 (C-3), 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 150.3 (C-24), 128.4 (C-2), 124.6 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.6 (C- 16), 66.4 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) Masse Exacte : 568,34 Poids moléculaire : 568,74 26 • exemple 3: Diastéréoisomère du cycle A du 22-déacétylneoboutomellerone Formule Chimique : C32H46O6 Masse Exacte : 526,33 Poids moléculaire : 526,70 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.49 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.13 (1H, s, H-24a'), 5.98 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.87 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.24 (1H, td, J = 7.4 Hz, J = 5.0 Hz, H-16), 4.72 (1H, br. s., H-22), 3.55 (1H, br. s., OH-22), 3.55 (1H, dd, J = 10.4 Hz, J = 6.7 Hz, H-26'), 3.41 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 6.6 Hz, H-26"), 2.83 (1H, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.69 (1H, br. s., OH-26), 2.42 - 2.51 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.4 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.43 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.07 - 2.26 (4H, m, H-4, 8, 11', 15'), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.07 (1H, m, H-6'), 1.91 (1H, m, H-5), 1.81 (1H, td, J = 13.3 Hz, J = 4.9 Hz, H-12'), 1.59 (1H, ddd, J = 13.1 Hz, J = 5.3 Hz, J = 1.7 Hz, H-12"), 1.33 - 1.44 (2H, m, H-11", 15"), 1.31 (1H, d, J = 4.9 Hz, H-19'), 1.21 - 1.30 (2H, m, H-7', 7"), 1.12 (3H, s, H-18), 1.09 - 1.19 (1H, m, H-6"), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 0.94 (3H, d, J = 0.9 Hz, H-29), 0.91 (1H, d, J = 5.2 Hz, H-19"), 0.65 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 205.6 (C-23), 201.0 (C-3), 171.3 (C-16a), 157.3 (C-1), 149.1 (C-24), 126.5 (C-2), 126.5 (C-24a), 77.2 (C-16), 76.0 (C-22), 66.6 (C-26), 50.6 (C-17), 48.8 (C-14), 48.5 (C-4), 46.8 (C-13), 44.7 (C-15), 41.5 (C-8), 40.4 (C-5), 37.6 (C-25), 36.4 (C-20), 35.0 (C-10), 33.0 (C-12), 31.9 (C-6), 31.6 (C-19), 30.4 (C-11), 27.7 (C-9), 22.1 (C-16b), 21.3 (C-7), 19.1 (C-29), 17.2 (C-27), 15.6 (C- 18), 12.7 (C-21), 12.6 (C-28) Masse Exacte : 568,34 Poids moléculaire : 568,74 10 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.49 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.88 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.88 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.13 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.9 Hz, H-16), 3.53 (1H, dt, J = 10.6 Hz, J = 5.8 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J = 10.7 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.76 (1H, sxt, J = 6.4 15 Hz, H-25), 2.72 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH-26), 2.56 - 2.66 (1H, dqd, J = 10.9 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.28 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.15 - 2.26 (1H, m, H-4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.07 - 2.16 (2H, m, H-11', 15'), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.97 - 2.05 (1H, m, H-6'), 1.88 - 1.93 (1H, m, H-5), 1.83 (1H, td, J = 13.3 Hz, J = 4.9 Hz, H-12'), 1.63 (1H, ddd, J = 13.1 Hz, J = 5.2 Hz, J = 1.5 Hz, H-12"), 1.41 (1H, ddd, 20 J = 14.3 Hz, J = 4.9 Hz, J = 1.8 Hz, H-11"), 1.35 (1H, dd, J = 13.4 Hz, J = 4.3 Hz, H-15"), 1.30 (1H, d, J = 5.2 Hz, H-19'), 1.20 - 1.29 (1H, m, H-7'), 1.10 - 1.18 (2H, m, H-6", 7"), 1.13 (3H, s, H-18), 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.96 (1H, m, H-19), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 200.9 (C-3), 199.6 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 25 (C-16a), 157.2 (C-1), 150.3 (C-24), 126.5 (C-2), 124.6 (C-24a), 78.6 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 50.5 (C-17), 48.8 (C-14), 48.4 (C-4), 46.9 (C-13), 44.5 (C-15), 41.4 (C-8), 40.3 (C-22), 37.9 (C-25), 34.9 (C-10), 33.2 (C-20), 32.9 (C-12), 31.9 (C-6), • exemple 4 : Diastéréoisomère du cycle A du neoboutomellerone O 24a Formule Chimique : C34H4807 22~~ 22a 0 26 6 31.6 (C-19), 30.4 (C-11), 27.7 (C-10), 22.1 (C-16b), 21.3 (C-7), 20.9 (C-22b), 18.9 (C-29), 17.2 (C-27), 15.4 (C-18), 13.7 (C-21), 12.6 (C-28) • exemple 5 : neoboutomellerone tronqué 16b OFormule Chimique : C26H3604 Masse Exacte : 412,26 Poids moléculaire : 412,56 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 9.59 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-22), 6.95 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.25 (1H, td, J = 8.2 Hz, J = 5.5 Hz, H-16), 2.87 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, J = 2.0 Hz, H-20), 2.39 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 8.2 Hz, H-17), 2.16 - 2.21 (1H, m, H-4), 2.04 - 2.11 (2H, m, H-8a, 15'), 1.96 - 2.04 (2H, m, H-5a, 1l'), 1.90 (3H, s, H-16b), 1.70 - 1.78 (1H, m, H-12'), 1.58 - 1.70 (3H, m, H-6', 11", 12"), 1.42 - 1.51 (1H, m, H-7'), 1.33 (1H, ddq, J = 13.4 Hz, J = 5.6 Hz, J = 1.1 Hz, H-15"), 1.27 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.19 - 1.26 (1H, m, H-7"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-21), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J = 0.9 Hz, H-29), 0.89 - 1.00 (1H, m, H-6"), 0.56 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 205.2 (C-22), 202.3 (C-3), 170.9 (C-16a), 155.4 (C-1), 128.5 (C-2), 75.1 (C-16), 50.7 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.5 (C-13), 45.3 (C-15), 45.1 (C-20), 44.3 (C-8), 43.3 (C-5), 33.0 (C-10), 32.6 (C-12), 28.0 (C- 11), 27.3 (C-9), 26.9 (C-19), 24.1 (C-6), 24.0 (C-7), 21.3 (C-16b), 19.4 (C-29), 18.4 (C-18), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 6 : 6-hydroxy- neoboutomellerone O Formule Chimique : C34H4808 Masse Exacte : 584,33 Poids moléculaire : 584,74 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.84 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.06 (1H, s, H-24a'), 5.90 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.82 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.55 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 4.05 (1H, br. s., H-6), 3.54 (1H, dd, J = 10.2 Hz, J = 6.3 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dd, J = 10.2 Hz, J = 6.6 Hz, H-26"), 2.77 (1H, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.69 (1H, br. s., OH-26), 2.57 - 2.65 (2H, m, OH-6, H-20), 2.48 (1H, dq, J = 13.0 Hz, J = 6.8 Hz, H-4), 2.25 - 2.36 (2H, m, H-8, 17), 2.18 - 2.25 (1H, m, H-11'), 2.22 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-15'), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.93 - 1.95 (1H, m, H-5), 1.81 (1H, d, J = 3.4 Hz, H-19'), 1.64 - 1.79 (2H, m, H-12', 12"), 1.52 (1H, dt, J = 13.4 Hz, J = 4.7 Hz, H-7'), 1.43 (1H, dd, J = 13.1 Hz, J = 1.8 Hz, H-7"), 1.37 (1H, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.9 Hz, H-15"), 1.33 - 1.41 (1H, m, H-11"), 1.24 (3H, s, H-18), 1.14 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.00 (3H, s, H-29), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.68 (1H, d, J = 3.4 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 203.4 (C-3), 199.5 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.4 (C-16a), 156.2 (C-1), 150.3 (C-24), 127.5 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.8 (C-16), 66.4 (C-26), 65.6 (C-6), 51.5 (C-17), 51.4, 50.5, 47.7 (C-14), 47.5 (C-15), 47.1 (C-13), 46.6 (C-5), 44.9 (C-4), 41.1 (C-8), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.1 (C-12), 33.0 (C-19), 32.7 (C-7), 30.8 (C-10), 28.1 (C-9), 27.7 (C-11), 22.1 (C-16b), 20.9 (C- 22b), 20.7 (C-29), 19.4 (C-18), 17.2 (C-27), 13.2 (C-21), 11.0 (C-28) • exemple 7 : 22-déacétyl, 26-déhydroxy-neoboutomellerone Formule Chimique : C32H46O5 Masse Exacte : 510,33 Poids moléculaire : 510,70 27 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.03 (1H, s, H-24a'), 5.94 (1H, d, J = 1.2 Hz, H-24a"), 5.89 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.71 (1H, d, J = 5.8 Hz, H-22), 3.54 (1H, d, J = 5.8 Hz, OH- 22), 2.79 - 2.91 (1H, m, J = 6.9 Hz, J = 0.9 Hz, H-25), 2.38 - 2.49 (2H, m, H-17, 20), 2.22 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 7.8 Hz, H-15'), 2.16 - 2.21 (1H, m, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.06 (2H, m, H-8, 1l'), 1.94 - 1.98 (1H, m, H-5), 1.61 - 1.74 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.50 - 1.59 (1H, m, H-11"), 1.41 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.38 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.4 Hz, H-15"), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.18 - 1.26 (1H, m, H- 7"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-26), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 0.96 (3H, d, J = 0.6 Hz, H-29), 0.94 (1H, qd, J = 12.5 Hz, J = 3.7 Hz, H-6"), 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 205.4 (C-23), 202.5 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.7 (C-1), 153.1 (C-24), 128.3 (C-2), 124.3 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 51.4 (C- 17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 36.2 (C-20), 33.1 (C-12), 33.0 (C-10), 29.5 (C-25), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7), 24.3 (C-6), 22.6 (C-27), 22.1 (C-16b), 22.0 (C-26), 20.1 (C-29), 18.5 (C- 18), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28) 25 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 5.94 (1H, s, H-24a'), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.83 (1H, d, J = 1.2 Hz, H-24a"), 5.51 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 2.73 - 2.86 (1H, m, J = 7.0 Hz, J = 0.9 Hz, H-25), 2.50 - 2.61 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.29 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.16 - 2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.06 (2H, m, H-8, 11'), 1.94 - 1.98 (1H, m, H-5), 1.62 - 1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.51 - 1.61 (1H, m, H-11"), 1.40 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, J = 4.3 Hz, J = 0.9 Hz, H-15"), 1.24 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.18 (3H, s, H-18), 1.13 - 1.22 (1H, m, H-7"), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-26), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.95 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J = 12.5 Hz, J = 4.0 Hz, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.5 (C-3), 199.5 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 154.3 (C-24), 128.4 (C-2), 122.3 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 33.0 (C-20), 32.9 (C-12), 29.7 (C-25), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2, 24.3 (C-7, 6), 22.4 (C-27), 22.1 (C-16b), 21.6 (C-26), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 8 : 26-déhydroxy-neoboutomellerone O 22b ' 22 0 24a Formule Chimique : C34H4806 26 Masse Exacte : 552,35 Poids moléculaire : 552,7420 • exemple 9 : 26-déhydroxy, 24,25-déhydro-nor neoboutomellerone O 22b Formule Chimique : C33H4606 O Masse Exacte : 538,33 Poids moléculaire : 538,71 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.14 (1H, spt, J = 1.3 Hz, H-24), 5.90 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.10 (1H, td, J = 7.8 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.86 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-22), 2.56 - 2.64 (1H, dqd, J = 10.9 Hz, J = 7.0 Hz, J = 1.5 Hz, H-20), 2.12 (3H, d, J = 1.2 Hz, H-27), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.09 (3H, s, H-16b), 2.04 - 2.22 (4H, m, H-4, 8a, 15', 17), 1.95 - 2.03 (2H, m, H-5, 1l'), 1.98 (3H, m, H-26), 1.63 - 1.73 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.53 - 1.63 (1H, m, H-11"), 1.42 - 1.51 (1H, m, H-7'), 1.38 (1H, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.6 Hz, H-15"), 1.26 (1H, d, J = 4.3 Hz, H- 19'), 1.20 (3H, s, H-18), 1.17 - 1.24 (1H, m, H-7"), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.94 (3H, d, J = 0.9 Hz, H-29), 0.89 - 0.99 (1H, m, H-6"), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.6 (C-3), 196.9 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 159.8 (C-25), 155.7 (C-1), 128.4 (C-2), 120.5 (C-24), 81.5 (C-22), 76.1 (C- 16), 51.1 (C-17), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 46.1 (C-15), 44.9 (C-8), 43.5 (C-5), 32.7 (C-12), 28.1 (C-26), 28.0 (C-11), 27.4 (C-19), 24.2 (C-6), 24.2 (C-7), 21.8 (C-16b), 21.2 (C-22b), 21.0 (C-27), 19.8 (C-29), 18.1 (C-18), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28)20 • exemple 10 : 22-déacétyl, 26-déhydroxy, 24,25-déhydro-, nor neoboutomellerone Formule Chimique : C31H44O5 Masse Exacte : 496,32 Poids moléculaire : 496,68 28 1H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.17 (1H, spt, J = 1.3 Hz, H-24), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, H-16), 4.00 (1H, dd, J = 4.9 Hz, J = 1.2 Hz, H-22), 3.55 (1H, d, J = 5.2 Hz, OH-22), 2.44 - 2.53 (1H, dqd, J = 11.3 Hz, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, H-20), 2.35 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.17 (3H, d, J = 1.2 Hz, H-27), 2.16 - 2.20 (1H, m, H-4), 2.06 (3H, s, H-16b), 2.04 - 2.13 (2H, m, H-8, 15'), 1.96 - 2.02 (2H, m, H-5, 1l'), 1.94 (3H, m, H26), 1.61 - 1.73 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.53 - 1.61 (1H, m, H-11"), 1.43 - 1.50 (1H, m, H-7'), 1.39 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 5.0 Hz, H-15"), 1.26 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.20 - 1.30 (1H, m, H-7"), 1.20 (3H, s, H-18), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J = 0.6 Hz, H-29), 0.91 - 1.00 (1H, m, H-6"), 0.65 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.5 (C-23, 3), 171.3 (C-16a), 159.9 (C-25), 155.7 (C-1), 128.4 (C-2), 120.3 (C-24), 79.0 (C-22), 76.5 (C-16), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.6 (C-13), 46.3 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 34.4 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 28.1 (C-26), 27.4 (C-19), 24.3 (C-6), 24.2 (C-7), 21.8 (C-16b), 21.3 (C-27), 19.9 (C-29), 18.3 (C-18), 12.2 (C-21), 11.3 (C-28) 25 • exemple 11 : 1,2-dihvdro-neoboutomellerone O Formule Chimique : C34HSO07 Masse Exacte : 570,36 Poids moléculaire : 570,76 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.05 (1H, s, H-24a'), 5.90 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 3.53 (1H, dt, J = 10.6 Hz, J = 5.8 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J = 10.5 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.77 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.68 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH-26), 2.55 - 2.64 (1H, dqd, J = 10.7 Hz, J = 6.7 Hz, J = 1.8 Hz, H-20), 2.43 (1H, td, J = 13.6 Hz, J = 6.4 Hz, H-2'), 2.23 - 2.32 (3H, m, H-2", 4, 17), 2.20 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.07 - 2.13 (1H, m, H-11'), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.77 - 1.87 (1H, m, H-1'), 1.63 - 1.75 (4H, m, H-6', 8, 12', 12"), 1.50 - 1.62 (2H, m, H-1", 5), 1.36 (1H, dd, J = 14.5 Hz, J = 4.1 Hz, H-15"), 1.23 (3H, s, H-18), 1.20 - 1.34 (2H, m, H-7', 11"), 1.10 (1H, qd, J = 12.8 Hz, J = 2.7 Hz, H-7"), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.75 (1H, qd, J = 12.6 Hz, J = 2.4 Hz, H-6"), 0.65 (1H, d, J = 3.7 Hz, H-19'), 0.47 (1H, d, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 213.2 (C-3), 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 150.3 (C-24), 124.6 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.9 (C-16), 66.4 (C-26), 51.4 (C-17), 50.5 (C-4), 48.6 (C-8), 48.0 (C-14), 47.6 (C-15), 47.0 (C-5), 46.8 (C-13), 41.5 (C-2), 37.9 (C-25), 33.5 (C-1), 33.3 (C-12), 33.2 (C-20), 30.3 (C-10), 28.0 (C-19), 27.4 (C-11), 26.5 (C-6), 26.2 (C-7), 25.4 (C-9), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.6 (C- 29), 19.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.2 (C-21), 11.2 (C-28) • exemple 12 : 6, 7-époxy-neoboutomellerone O Formule Chimique : C34H4608 Masse Exacte : 582,32 Poids moléculaire : 582,72 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.06 (1H, s, H-24a'), 5.91 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.90 (1H, s, H-24a"), 5.54 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.16 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 4.7 Hz, H-16), 3.53 (1H, dd, J = 10.4 Hz, J = 6.4 Hz, H- 26'), 3.39 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 6.6 Hz, H-26"), 3.15 (1H, dd, J = 4.3 Hz, J = 1.5 Hz, H-6), 3.00 (1H, dd, J = 4.3 Hz, J = 1.8 Hz, H-7), 2.83 (1H, d, J = 1.2 Hz, H-8), 2.77 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.70 (1H, br. s., OH-26), 2.59 - 2.68 (1H, dqd, J = 10.8 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.55 (1H, dq, J = 12.5 Hz, J = 7.0 Hz, H-4), 2.45 (1H, d, J = 11.3 Hz, H-5), 2.33 (1H, dd, J = 13.4 Hz, J = 7.9 Hz, H-15'), 2.28 (1H, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.8 Hz, H-17), 2.08 (3H, s, H-22b), 2.06 (3H, s, H-16b), 2.02 - 2.05 (2H, m, H-11', 19'), 1.51 - 1.73 (3H, m, H-12', 12", 15"), 1.40 (1H, dd, J = 15.9 Hz, J = 3.1 Hz, H-11"), 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 1.20 (3H, s, H-18), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.94 (3H, s, H-29), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.03 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.1 (C-3), 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 154.2 (C-1), 150.3 (C-24), 128.4 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.6 (C-22), 76.3 (C-16), 66.4 (C-26), 55.0 (C-7), 52.8 (C-6), 49.7 (C-17), 47.3 (C-14), 47.1 (C-13), 45.6 (C-4), 44.7 (C-15), 41.5 (C-5), 38.9 (C-8), 38.0 (C-25), 33.2 (C-20), 32.1 (C-12), 31.8 (C-10), 27.4 (C-11), 27.2 (C-9), 22.1 (C-16b, 19), 22.1, 20.9 (C-22b), 19.6 (C- 29), 17.2 (C-27), 15.2 (C-18), 13.7 (C-21), 11.3 (C-28), 1.8 24a Formule Chimique : C34H4807 26 Masse Exacte : 568,34 Poids moléculaire : 568,74 28 'H RMN (500MHz, CDC13) 8 = 6.82 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.11 (1H, s, H-24a'), 5.98 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.83 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.52 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.07 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.56 (2H, t, J = 6.0 Hz, H-26), 2.96 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.55 - 2.63 (1H, m, H-20), 2.21 - 2.33 (2H, m, H-15', 17), 2.14 - 2.22 (1H, m, H-4), 2.14 (3H, s, H-22b), 2.06 (3H, s, H-16b), 1.91 - 2.03 (3H, m, H-5, 8, 1l'), 1.62 - 1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.48 - 1.59 (1H, m, H-11"), 1.41 - 1.48 (1H, m, H-7'), 1.30 (1H, dd, J = 14.2 Hz, J = 4.7 Hz, H-15"), 1.18 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-19'), 1.15 - 1.21 (1H, m, H-7"), 1.16 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.93 (3H, s, H-29), 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.86 - 0.89 (1H, m, H-6"), 0.55 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CDC13) 8 = 202.0 (C-3), 198.6 (C-23), 170.7 (C-22a), 170.1 (C-16a), 153.7 (C-1), 149.2 (C-24), 128.3 (C-2), 124.3 (C-24a), 77.8 (C-22), 75.9 (C- 16), 66.8 (C-26), 50.3 (C-17), 47.4 (C-14), 46.9 (C-4), 46.0 (C-15), 45.6 (C-13), 44.3 (C-8), 42.5 (C-5), 37.9 (C-25), 32.2 (C-20), 32.1 (C-12), 31.9 (C-10), 27.4 (C-11), 27.0 (C-19), 23.5 (C-7), 23.4 (C-6), 21.7 (C-16b), 20.7 (C-22b), 19.6 (C-29), 17.8 (C-18), 15.5 (C-27), 12.7 (C-21), 10.8 (C-28) • exemple 13 : Diastéréoisomère sur la chaîne latérale du neoboutomellerone 22~~ 020 • exemple 14 : 1,2-dihydro- 22-déacétyl-neoboutomellerone Formule Chimique : C32H48O6 Masse Exacte : 528,35 Poids moléculaire : 528,72 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.12 (1H, s, H-24a'), 5.99 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.20 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J = 6.1 Hz, J = 2.1 Hz, H-22), 3.56 (1H, dt, J = 10.7 Hz, J = 5.8 Hz, H-26'), 3.54 (1H, d, J = 6.1 Hz, OH- 22), 3.41 (1H, dt, J = 10.5 Hz, J = 6.0 Hz, H-26"), 2.83 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.67 (1H, t, J = 5.8 Hz, OH-26), 2.34 - 2.50 (3H, m, H-2', 17, 20), 2.19 - 2.34 (3H, m, H-2", 4, 15'), 2.05 - 2.13 (1H, m, H-11'), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.77 - 1.87 (1H, tdd, J = 13.5 Hz, J = 3.7 Hz, J = 1.2 Hz, H-1'), 1.62 - 1.75 (4H, m, H-6', 8, 12', 12"), 1.50 - 1.62 (2H, m, H-1", 5), 1.35 - 1.41 (1H, ddq, J = 14.2 Hz, J = 4.4 Hz, J = 0.9 Hz, H- 15"), 1.21 - 1.37 (2H, m, H-7', 11"), 1.22 (3H, s, H-18), 1.12 (1H, qd, J = 12.8 Hz, J = 2.7 Hz, H-7"), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 0.97 (3H, d, J = 0.6 Hz, H-29), 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.75 (1H, qd, J = 12.5 Hz, J = 2.4 Hz, H-6"), 0.61 - 0.67 (1H, m, H-19'), 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.47 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-19") '3C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 213.3 (C-3), 205.6 (C-23), 171.3 (C-16a), 149.1 (C-24), 126.5 (C-24a), 77.5 (C-16), 75.8 (C-22), 66.7 (C-26), 51.5 (C-17), 50.5 (C-4), 48.6 (C-8), 47.9 (C-14), 47.8 (C-15), 47.0 (C-5), 46.7 (C-13), 41.5 (C-2), 37.6 (C-25), 36.3 (C-20), 33.5 (C-1), 33.5 (C-12), 30.3 (C-10), 28.0 (C-19), 27.4 (C-11), 26.5 (C-6), 26.2 (C-7), 25.4 (C-9), 22.1 (C-16b), 20.7 (C-29), 19.5 (C-18), 17.2 (C-27), 12.2 (C-21), 11.2 (C-28) 25 • exemple 15 : 1-hydroxy-2-hydro-22-déacétyl-neoboutomellerone HO 21 26 Formule Chimique : C32H4807 18 22 24 °H 12 20 Masse Exacte : 544,34 OI 911 17 O ù 9H14•16 27 O Poids moléculaire : 54472 .15 116a 16b 29 0 28 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.12 (1H, s, H-24a'), 5.99 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.21 (1H, td, J = 7.5 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J = 5.3 Hz, J = 1.7 Hz, H-22), 3.81 (1H, t, J = 3.1 Hz, H-1), 3.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, OH-22), 3.50 - 3.61 (1H, m, H-26'), 3.34 - 3.45 (1H, m, H-26"), 2.83 (1H, sxt, J = 6.4 Hz, H-25), 2.80 (1H, br. s., OH-1), 2.69 (1H, br. s., OH-26), 2.64 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 3.7 Hz, H-2'), 2.41 - 2.50 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.41 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, H-17), 2.20 - 2.34 (4H, m, H-2", 4, 1l', 15'), 2.10 - 2.14 (1H, m, H-5), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.70 - 1.79 (1H, m, H-6'), 1.64 - 1.71 (3H, m, H-8, 12', 12"), 1.25 - 1.42 (3H, m, H-7', 11", 15"), 1.21 (3H, s, H-18), 1.12 (1H, qd, J = 12.8 Hz, J = 2.1 Hz, H-7"), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.01 (3H, s, H-29), 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-28), 0.80 (1H, qd, J = 12.6 Hz, J = 2.4 Hz, H-6"), 0.73 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 0.64 (3H, d, H-21), 0.48 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") '3C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 212.2 (C-3), 205.6 (C-23), 171.3 (C-16a), 149.1 (C-24), 126.5 (C-24a), 77.5 (C-16), 75.8 (C-22), 74.0 (C-1), 66.7 (C-26), 51.5 (C-17), 50.5 (C-4), 49.3 (C-2), 48.7 (C-8), 47.9 (C-14), 47.9 (C-15), 46.6 (C-13), 39.5 (C-5), 37.6 (C-25), 36.3 (C-20), 34.0 (C-10), 33.3 (C-12), 28.1 (C-19), 26.5 (C-11), 26.2 (C-7), 26.1 (C-6), 26.0 (C-9), 22.1 (C-16b), 20.7 (C-29), 19.6 (C-18), 17.2 (C-27), 12.2 (C-21), 11.0 (C-28) 24a25 • exemple 16 : 6-hydroxy-22-déacétyl-neoboutomellerone Formule Chimique : C32H4607 Masse Exacte : 542,32 Poids moléculaire : 542,70 = OH 28 'H RMN (500MHz, CDCL3) 8 = 6.74 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.16 (1H, s, H-24a'), 6.01 (1H, s, H-24a"), 5.92 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.33 (1H, td, J = 7.1 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.72 (1H, s, H-22), 4.16 (1H, br. s., H-6), 3.62 (2H, d, J = 6.1 Hz, H-26), 3.57 (1H, d, J = 5.5 Hz, OH-22), 2.94 (1H, sxt, J = 6.4 Hz, H-25), 2.52 - 2.59 (1H, m, H-4), 2.47 - 2.54 (1H, m, H-17), 2.39 - 2.47 (1H, m, H-20), 2.35 (1H, dd, J = 13.7 Hz, J = 7.9 Hz, H-15'), 2.27 (1H, dd, J = 12.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-8), 2.15 - 2.24 (1H, m, H-11'), 2.07 (3H, s, H-16b), 1.96 (1H, dd, J = 12.8 Hz, J = 2.4 Hz, H-5), 1.82 (1H, d, J = 3.1 Hz, H-19'), 1.65 - 1.79 (2H, m, H-12', 12"), 1.56 (1H, td, J = 12.9 Hz, J = 4.4 Hz, H-7'), 1.47 (1H, t, J = 13.1 Hz, H-7"), 1.35 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 4.4 Hz, H-15"), 1.26 - 1.39 (1H, m, H-11"), 1.21 (3H, br. s., H-18), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-28), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.01 (3H, s, H-29), 0.68 (1H, d, J = 3.1 Hz, H-19"), 0.65 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21) 13C RMN (126MHz, CDCL3) 8 = 204.4 (C-23), 202.7 (C-3), 170.2 (C-16a), 154.6 (C-1), 147.9 (C-24), 127.3 (C-2), 125.8 (C-24a), 77.1 (C-16), 74.8 (C-22), 74.8, 67.0 (C-26), 65.6 (C-6), 50.9, 50.4 (C-17), 46.9 (C-15), 46.7 (C-14), 46.1 (C-13), 45.7 (C-5), 43.8 (C-4), 40.2 (C-8), 36.6 (C-25), 35.8 (C-20), 32.7 (C-19), 32.3 (C-12), 31.9 (C-7), 29.7 (C-10), 27.2 (C-11), 25.4 (C-9), 21.8 (C-16b), 20.3 (C-29), 19.3 (C-18), 16.5 (C-27), 11.5 (C-21), 10.8 (C-28) 25 .2. Par hémisynthèse • exemple Ibis : 22-déacétyl- neoboutomellerone Ce composé peut être obtenu par extraction à partir des feuilles de Neoboutonia 5 melleri comme décrit ci-dessus ou peut être préparé par synthèse à partir de neoboutomellerone comme décrit ci-dessous. Dans un tube scellé, 100 mg (0.178 mmol) de composé 2 sont dissous (dans 3.2 ml) dans un alcool utilisé comme solvant tel que l'isopropanol ou le tertiobutanol. On rajoute ensuite du carbonate de potassium (123 mg, 0.889 mmol, 5 éq.) et 0.8 ml 10 d'eau. Le tube est scellé et la réaction est laissée 72 heures à 40°C. La réaction est diluée avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séparée puis lavée successivement avec de l'eau et de la saumure. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élué par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 60 / 40, pour conduire à l'isolement du composé 2 avec un rendement de 70%. 15 La même réaction réalisée à 70 °C en utilisant le triflate de scandium (20%, 18 mg, 0.036 mmol) dans un mélange eau / tertiobutanol (1 ml / 0.2 ml) conduit au même composé 2 ,avec une conversion de 50 %. • exemple 17 : 26-acétyl-22-déacétyl-neoboutomellerone 43 0 Formule Chimique : C34H4807 Masse Exacte : 568,34 Poids moléculaire : 568,74 28 20 Protocole : 200 mg (0.380 mmol) de composé 1 sont dissous dans 16 ml de DCM. La réaction est refroidie à 0°C, puis 1 éq. (0.380 mmol, 45 �l) de lutidine est ajouté, suivi de 0.75 éq. (0.285 mmol, 27 �l) d'anhydride acétique et enfin 5 mg de DMAP (10 %).Après 1h, la réaction est hydrolysée à l'eau. La phase organique est lavée à l'eau, par une solution de sulfate de cuivre, de l'eau puis de la saumure. Après 25 séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 240 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élué par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 80 / 20. On obtient 94.6 mg (58 %) de produit 17 (Rf: 0.68 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50), et 76 mg (38 %) de produit de départ 1 (Rf : 0.31 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50). 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.17 (1H, s, H-24aa), 6.04 (1H, d, J = 0.6 Hz, H-24ab), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J = 7.5 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J = 6.3 Hz, J = 1.7 Hz, H-22), 3.99 - 4.10 (2H, m, H-26 , 26 ), 3.52 (1H, d, J = 6.1 Hz, H-30), 3.05 (1H, sxt, J = 6.8 Hz, dd, J = 13.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ), 1.17 - 1.23 (1H, m, H-7 ), 1.17 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J = 12.8 Hz, J = 4.0 Hz, H-6 ), 0.64 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 205.0 (C-23), 202.4 (C-3), 171.6 (C-26a), 171.3 128.4 (C-2), 127.4 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C- (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 36.4 (C-20), 34.7 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 17.3 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 18 : 26-acétyl- neoboutomellerone 22b 22a Formule Chimique : C36HSOO8 24a O Masse Exacte : 610,35 0 226b Poids moléculaire : 610,78 H-25), 2.37 - 2.49 (2H, m, H-20, 17), 2.22 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 7.8 Hz, H- 15 ), 2.15 - 2.21 (1H, m, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.07 (2H, m, H-8, 11 ), 1.97 (3H, s, H-26b), 1.94 - 1.98 (1H, m, H-5), 1.60 - 1.74 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.50 - 1.59 (1H, m, H-11 ), 1.41 - 1.49 (1H, m, H-7 ), 1.38 (1H, (C-16a), 155.6 (C-1), 148.0 (C-24), 22), 68.0 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 Protocole : 50 mg (0.088 mmol) de 2 sont dissous dans 4 ml de DCM. La réaction est refroidie à 0°C, puis 300 gl (3.7 mmol) de pyridine sont ajoutés, suivi de 10 éq. (0.88 mmol, 60 pi) de chlorure d'acétyle. La réaction est laissée sous agitation une nuit. L'excès de chlorure d'acétyle est neutralisé par du méthanol, et les solvants sont évaporés. Le brut réactionnel est purifié sur colonne de gel de silice et élué par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 70 / 30, et conduit à 40.52 mg (75%) de composé 18 (Rf : 0.68 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50). 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.10 (1H, s, H-24a'), 5.96 (1H, d, J = 0.6 Hz, H-24a"), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.52 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.96 - 4.09 (2H, m, H-26', 26"), 3.00 (1H, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.53 - 2.63 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.24 (2H, m, H-15', 4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.99 - 2.06 (2H, m, H-11', 8), 1.97 (3H, s, H-26b), 1.95 - 1.98 (1H, m, H-5), 1.63 - 1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52 - 1.62 (1H, m, H-11"), 1.41 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.37 (1H, dd, J = 14.5 Hz, J = 4.1 Hz, H-15"), 1.24 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.19 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.22 (1H, m, H-7"), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.89 - 0.99 (1H, m, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.4 (C-3), 198.9 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.6 (C-26a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 149.2 (C-24), 128.4 (C-2), 125.6 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 67.8 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.2 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) 30 • exemple 19 : 26-méthoxy- neoboutomellerone 22b 22a Formule Chimique : C35HSOO7 24a 28 Protocole : 51 mg (0.089 mmol) de 2 sont dissous dans 1 ml de DCM. A 0°C, 70 gl (3.5 éq, 0.31 mmol) de 2-6-(di-tert-butyl)pyridine puis 69 mg (3 éq, 0.27 mmol) de triflate d'argent sont ajouté et le milieu réactionnel est protégé de la lumière. On ajoute enfin, 94 gl (6 éq, 0.54 mmol) d'iodométhane. Après 23h, le milieu réactionnel est filtré sur célite�, le filtrat est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 4%, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation des solvants, on recueille 240 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élué par un gradient de cyclohexane / acétate d'éthyle de 100 / 0 à 0 / 100. Le produit 19 (Rf: 0.73 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40) est finalement obtenu avec 77 % de rendement (40.5 mg). 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.01 (1H, s, H-24a'), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.87 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.51 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.40 (1H, dd, J = 9.3 Hz, J = 6.9 Hz, H-26'), 3.25 (3H, s, H-26a), 3.26 (1H, dd, J = 9.3 Hz, J = 6.6 Hz, H-26"), 2.90 (1H, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.53 - 2.64 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.28 (1H, dd, J = 11.1 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.15 - 2.22 (2H, m, H-15', 4), 2.09 (3H, s, H-22b), 1.98 - 2.05 (2H, m, H-11', 8), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.94 - 1.98 (1H, m, H-5), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52 - 1.62 (1H, m, H-11"), 1.41 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 3.5 Hz, H-15"), 1.24 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.15 - 1.22 (1H, m, H-7"), 1.18 (3H, s, H-18), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-27), 0.95 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J = 12.5 Hz, J = 3.7 Hz, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.6 (C- 26), 76.6 (C-16), 58.8 (C-26a), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.1 (C-25), 33.0 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C- 11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.7 (C-27), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple20 : 26-N-phénylcarbamate- neoboutomellerone 22b 28 Protocole : 53 mg (0.093 mmol) de 2 sont solubilisés dans 1 mL de dichlorométhane sous azote. 6 mg (0.047 mmol, 0.5 eq.) de DMAP, 11 �L (0.102 mmol, 1.1 eq.) d'isocyanate de phényle et 11 �L (0.102 mmol, 1.1 eq.) de triéthylamine sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Après 22h, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HC1 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt :10/0 à 0/l0). Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 47% (30 mg). 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 7.68 (1H, br. s., H-26b), 7.41 (2H, d, J = 7.9 Hz, H-26d, 26h), 7.29 (2H, t, J = 8.5 Hz, H-26g, 26e), 7.03 (1H, tt, J = 7.3 Hz, J = 1.2 Hz, H-26f), 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.15 (1H, s, H-24a'), 6.02 (1H, d, J = 0.6 Hz, H-24a"), 5.90 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.54 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.13 (1H, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.0 Hz, H-26'), 4.06 (1H, 0 22a Formule Chimique : 24a 26e Q 26d 26f 26c Q'26a N 26g H 26h 27 26b C4,H53O8 Masse Exacte : 687,38 Poids moléculaire : 687,86 16b 47 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 202.4 (C-3), 199.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 150.3 (C-24), 128.4 (C-2), 124.7 dd, J = 10.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-26"), 3.07 (1H, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.54 - 2.66 (1H, dqd, J = 10.9 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.3 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.15 - 2.22 (2H, m, H-15', 4), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.06 (2H, m, H-8, 1l'), 1.94 - 1.98 (1H, m, H-5), 1.61 - 1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.50 - 1.61 (1H, m, H-11"), 1.44 (1H, s, H-7'), 1.37 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.1 Hz, H-15"), 1.24 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.22 (1H, m, H-7"), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.88 - 1.00 (1H, m, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.8 (C-22a), 171.3 (C-16), 155.5 (C-1), 149.2 (C-24), 139.9 (C-26c), 129.9 (C-26e, 26g), 128.4 (C-2), 125.7 (C-24a), 123.9 (C-26 f), 119.5 (C-26d, 26h), 78.5 (C-22), 76.7 (C-16), 68.5 (C-26), 51.3 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.0 (C-25), 33.4 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.1 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28) • exemples 21 & 22: 3-anti oxime- neoboutomellerone (21) et 3-svn oxime- neoboutomellerone (22) 22b 21 Formule Chimique : C34H4907 Masse Exacte : 583,35 Poids moléculaire : 583,76 3a HOC N OH a 22 26 Formule Chimique : C34H4907 OH Masse Exacte : 583,35 Poids moléculaire : 583,76 N OH 28 3a Protocole : 28.40 mg (0.05 mmol) de 21 sont solubilisés dans 700 �L d'un mélange Dioxane/Méthanol (1/1) et 20.84 mg (0.15 mmol, 6 eq.) d'hydroxylamine hydrochloré en solution dans 200 �L d'eau est ajouté. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, Le milieu réactionnel est dilué dans le dichlorométhane et filtré sur célite. Après concentration du filtrat à l'évaporateur rotatif, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH :100/0 à 98/2) afin d'obtenir 21 (5 mg, 2%) et 22 (2.88 mg, 1%). exemple 21 : 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 8.29 (1H, s, H-3a), 6.70 (1H, d, J = 10.4 Hz, H-2), 6.21 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.53 (1H, dt, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J = 10.9 Hz, J = 5.7 Hz, H-26"), 2.77 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.69 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH-26), 2.53 - 2.64 (1H, dqd, J = 11.2 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.28 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.24 (1H, dq, J = 11.6 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 2.15 (1H, m, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.04 (2H, m, H-11', 8), 1.61 - 1.76 (4H, m, H-6', 12', 12", 5), 1.50 - 1.60 (1H, m, H-11"), 1.40 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.35 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.13 - 1.20 (1H, m, H-7"), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.00 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 0.93 (3H, s, H-29), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.78 - 0.90 (1H, m, H-6"), 0.41 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.7 (C-3), 150.3 (C-24), 143.3 (C-1), 124.6 (C-24a), 116.4 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 49 22b 22a (C-5), 39.7 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.7 (C-10), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 26.7 (C-9), 24.2 (C-7), 23.7 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.1 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.1 (C-28) exemple 22 : 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 8.44 (1H, br. s., H-3a), 6.25 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.11 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 3.53(1H,dt,J=10.7Hz,J=6.0Hz,H-26'),3.39(1H,dt,J= 10.7 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.77 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.69 (1H, t, J = 5.8 Hz, OH-26), 2.54 - 2.65 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.3 Hz, H-20), 2.41 (1H, dq, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 2.29 (1H, dd, H-17), 2.16 - 2.21 (1H, m, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.08 - 2.12 (1H, m, H-11'), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.82 - 1.88 (2H, m, H-6', 8), 1.65 - 1.77 (2H, m, H-12', 12"), 1.61 (1H, td, J = 11.4 Hz, J = 4.1 Hz, H-5), 1.36 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-15"), 1.33 - 1.41 (1H, m, H-7'), 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz, H- 28), 1.24 - 1.33 (1H, m, H-11"), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.21 (1H, m, H-7"), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.97 (3H, s, H-29), 0.82 - 0.84 (1H, m, H-19'), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.73 (1H, qd, J = 13.1 Hz, J = 3.1 Hz, H-6"), 0.26 (1H, d, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 160.5 (C-3), 150.3 (C-24), 140.7 (C-1), 126.3 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.8 (C- 16), 66.4 (C-26), 51.3 (C-17), 48.2 (C-14), 47.2 (C-15), 47.0 (C-13), 46.9 (C-8), 44.7 (C-5), 37.9 (C-25), 37.7 (C-4), 33.2 (C-20), 33.2 (C-12), 28.6 (C-19), 28.5 (C-11), 25.3 (C-7), 25.0 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.3 (C-29), 18.9 (C-18), 17.2 (C-27), 16.0 (C-28), 13.3 (C-21) 30 Formule Chimique : C35H5107 24a Masse Exacte : 597,37 OH Poids moléculaire : 597,78 28 Protocole : 21.7 mg (0.26 mmol, 4 eq.) de chlorhydrate de O-methylhydoxylamine et 38 mg (0.286 mmol, 4.4 eq.) d'acétate de sodium sont dissous dans 1.3 mL de méthanol. 37 mg (0.065 mmol) de 2 sont ensuite ajoutés. Après 10 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur MgSO4. Après concentration à l'évaporateur rotatif, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 8/2 à 4/6) afin d'obtenir un solide blanc (24 mg, 62%). 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.61 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 6.24 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.78 (3H, s, H-3a), 3.53 (1H, dt, J = 10.7 Hz, J = 6.0 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J = 10.4 Hz, J = 6.3 Hz, H-26"), 2.76 (1H, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.68 (1H, t, J = 5.8 Hz, OH-26), 2.54 - 2.64 (1H, m, H-20), 2.20 - 2.33 (2H, m, H-4, 17), 2.13 - 2.18 (1H, m, H-15'), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.05 (2H, m, H-8, 1l'), 1.97 (3H, s, H-22b), 1.60 - 1.76 (4H, m, H-6', 5, 12', 12"), 1.50 - 1.59 (1H, m, H-11"), 1.40 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.35 (1H, dd, J = 14.2 Hz, J = 4.1 Hz, H-15"), 1.16 - 1.21 (1H, m, H-7"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.01 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.79 - 0.88 (1H, m, H-6"), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.41 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19") 51 • exemple 23 : 3-anti 0-méthyloxime- neoboutomellerone 22b 22a 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.4 (C-3), 150.3 (C-24), 144.4 (C-1), 124.6 (C-24a), 116.7 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 61.8 (C-3a), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.7 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.7 (C- 10), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 26.8 (C-9), 24.2 (C-7), 23.7 (C-6), 22.1 (C-16b), 21.2 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.0 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.1 (C-28) C35H51NO7 OH Masse Exacte : 625,37 Poids moléculaire : 625,80 28 Protocole : 49 mg (0.44 mmol, 5 eq.) de chlorhydrate de semi-carbazide et 67 mg (0.48 mmol, 5.5 eq.) d'acétate de sodium sont dissous dans 2 mL de méthanol. 51 mg (0.089 mmol) de 2 sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Après 20h, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 3fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4. Après concentration à l'évaporateur rotatif, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH : 97.5/2.5 à 92.5/7.5) afin d'obtenir un solide blanc (36 mg, 66%). 'H RMN (500MHz, CD3CN) S = 8.04 (1H, s, NH-3a), 6.41 (1H, d, J = 10.4 Hz, H-2), 6.33 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J = 0.9 Hz, H- 24a"), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.53 (1H, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.1 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dd, J = 10.4 Hz, J = 6.4 Hz, H-26"), 2.76 (1H, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.54 - 2.64 (1H, dqd, J = 10.9 Hz, J = 6.9 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.23 - 2.33 (2H, m, H-17, 4), 2.12 - 2.17 (1H, m, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.11 (2H, m, H-11', 8), 1.64 - 1.77 (4H, • exemple 24 : 3-semi carbazone- neoboutomellerone 22b 22a Formule Chimique : 0 24a 3a H 3c H2N,NN O m, H-5, 12', 12", 6'), 1.53 - 1.64 (1H, m, H-11"), 1.41 - 1.50 (1H, m, H-7'), 1.35 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 3.8 Hz, H-15"), 1.17 - 1.24 (1H, m, H-7"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.12 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.06 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.85 - 0.95 (1H, m, H-6"), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H- 21), 0.46 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 158.4 (C-3b), 150.3 (C-24), 150.2 (C-3), 145.4 (C-1), 124.7 (C-24a), 116.4 (C-2), 78.5 (C- 22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.6 (C-8), 43.3 (C-5), 41.2 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.1 (C-10), 33.0 (C- 12), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.1 (C-9), 24.1 (C-7), 23.9 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.0 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.2 (C-28) • exemple 25 : 3-anti O-benzvloxime- neoboutomellerone 22b 22a Formule Chimique : 24a 26 C41H55NO7 OH Masse Exacte : 673,40 Poids moléculaire : 673,88 3f O 3c 3a 28 Protocole : 81.64 mg (0.6 mmol, 3 eq.) d'acétate de sodium, 35 �L (0.48 mmol, 5.5 eq.) d'acide acétique et 5 gouttes d'eau distillée sont ajoutés à 4 mL de dioxane. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C et 95.7 mg (0.6 mmol, 3 eq.) de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine sont ajoutés. A température ambiante, 114 mg de 2 (0.2 mmol) sont introduits et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur MgSO4. Après concentration à l'évaporateur rotatif, Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : 54 Cyclohexane/AcOEt : 8/2 à 5/5) et par HPLC (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 6/4). 25 est obtenu avec un rendement de 17%. 1H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 7.20 - 7.43 (5H, m, H-3c, 3d, 3e, 3f, 3g), 6.67 (1H, d, J = 10.4 Hz, H-2), 6.25 (1H, d, J = 10.4 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.52 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-22), 5.05 - 5.11 (1H, m, H-16), 4.99 - 5.11 (2H, m, H-3a', 3a"), 3.53 (1H, dt, J = 10.4 Hz, J = 5.2 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J = 10.5 Hz, J = 5.4 Hz, H-26"), 2.76 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.67 (1H, t, J = 5.0 Hz, OH-26), 2.53 - 2.64 (1H, m, H-20), 2.20 - 2.32 (2H, m, H-4, 17), 2.12 - 2.17 (1H, m, H-15'), 2.08 (3H, s, H-22b), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.04 (2H, m, H- 11', 8), 1.59 - 1.76 (4H, m, H-6', 5, 12', 12"), 1.50 - 1.59 (1H, m, H-11"), 1.40 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.35 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.3 Hz, H-15"), 1.17 - 1.23 (1H, m, H-7"), 1.16 (3H, s, H-18), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.01 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.79 - 0.88 (1H, m, H-6"), 0.83 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.42 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.9 (C-3), 150.3 (C-24), 144.7 (C-1), 139.7 (C-3b), 129.3 (C-3c, 3g), 129.2 (C-3d, 3f), 128.7 (C-3e), 124.6 (C-24a), 116.9 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 76.3 (C-3a), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.8 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.8 (C-10), 28.1 (C-11), 27.5 (C- 19), 26.8 (C-9), 24.2 (C-7), 23.7 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.1 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.1 (C-28) 24a Formule Chimique : C35H48O7 Masse Exacte : 580,34 Poids moléculaire : 580,75 O H 6 Protocole : 100 mg (0.18 mmol) de 2 est solubilisé dans 3.5 mL de dichlorométhane. 25 350 �L de pyridine (2mL/mmol) est ajouté et le mélange réactionnel est refroidi à • exemple 26 : 26-carboxaldéhyde- neoboutomellerone L 22g~ 0°C. Ensuite, 1.76 mL (0.528 mmol, 3 eq., c=3 mol/L) du réactif de Dess Martin en solution dans le dichlorométhane est additionné et on laisse la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante. Après 3h, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et une solution de thiosulfate de sodium saturée est ajoutée. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées successivement avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt :7/3 à 6/4). L'aldéhyde est obtenu avec un rendement de 66% (66 mg). 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 9.51 (1H, d, J = 0.6 Hz, H-26), 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.32 (1H, s, H-24a'), 6.06 (1H, s, H-24a"), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.58 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.45 (1H, q, J = 7.2 Hz, H-25), 2.58 - 2.69 (1H, m, H-20), 2.31 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.16 - 2.23 (2H, m, H-4, 15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.99 - 2.07 (2H, m, H-8, 1 l'), 1.92 - 1.96 (1H, m, H-5), 1.63 - 1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52 - 1.62 (1H, m, H-11"), 1.42 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.38 (1H, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.0 Hz, H-15"), 1.25 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.18 - 1.22 (7H, m, H-7", 27, 18), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J = 12.8 Hz, J = 3.7 Hz, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 202.4 (C-3), 201.7 (C-26), 198.3 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 145.8 (C-24), 128.6 (C-24a), 128.4 (C-2), 78.2 (C-22), 76.8 (C-16), 51.2 (C-17), 48.9 (C-25), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 33.8 (C-20), 33.0 (C-12), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 13.8 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)30 • exemple 27 : Acide neoboutomellerone 26-carboxylique 22b Masse Exacte : 582,32 Poids moléculaire : 582,72 6 28 Protocole : L'aldéhyde intermédiaire 26 (45 mg, 0.0795) est solubilisé dans un mélange acétone/eau (1/1, 2 mL) et 84 �L de 2-méthyl-2-butène est ajouté. Ensuite une solution de 55 mg de dihydrogénophosphate de sodium (0.33 mmol, 5 eq.) dans 100 �L d'H2O et une solution de 22 mg de chlorite de sodium (0.24 mmol, 3 eq.) dans 100 �L d'H2O sont ajoutés. Après 24h, le milieu réactionnel est dilué avec une solution saturée de chlorure de sodium et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH :100/0 à 95/5) afin d'obtenir un solide blanc (28 mg, 61%), le produit étant obtenu sous forme d'un mélange d'épimères au niveau de C-25. 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.20 (1H, br. s., H-24a'), 6.04/6.08 (1H, br. s., H-24a"), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.55 (1H, br. s., H-22), 5.02 - 5.14 (1H, m, H-16), 3.40 - 3.49 /3.51 - 3.62 (1H, m, H-25), 2.55 - 2.69 (1H, m, H-20), 2.24 - 2.33 (1H, m, H-17), 2.12 - 2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.08/2.08 (3H, s, H-22b), 2.03/2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.05 (3H, m, H-5, 8, 1l'), 1.62 - 1.75 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.51 - 1.60 (1H, m, H-11"), 1.40 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15"), 1.22 - 1.31 (4H, m, H-19', 27), 1.16 - 1.22 (1H, m, H-7"), 1.18 (3H, s, H-18), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.90 - 0.99 (1H, m, H-6"), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 202.4 (C-3), 197.7 (C-23), 175.5 (C-26), 171.6/171.7 (C-22a), 171.3/171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 147.3 (C-24), 128.4 (C-2), 126.3/127.2 (C-24a), 78.0/78.1 (C-22), 76.7/76.8 (C-16), 51.3/51.3 (C-17), 48.3/48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9/46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 41.5/42.2 (C-25), 33.4/33.7 (C-20), 33.0 (C-12), 32.8 (C-10), 28.1/28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2/27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1/22.1 (C-16b), 20.9/20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 15.9/17.2 (C-27), 13.2/13.4 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 28: 22-déacétyl, 23, 23a dihydro, hémiacétal 16,22- neoboutomellerone 24a 26 OH Formule Chimique : C30H44O5 Masse Exacte : 484,32 Poids moléculaire : 484,67 28 Protocole : 20 mg de 1 sont solubilisés dans 300 �L d'acétonitrile et 570 �L de NaOH 1M est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 10 22 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et filtré sur célite. Après concentration du filtrat à l'évaporateur rotatif, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 5/5) afin d'obtenir 28 (3 mg, 17%). 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.97 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J = 15 10.1 Hz, H-2), 5.22 (1H, s, H-24a'), 5.12 (1H, s, H-24a"), 4.64 (1H, q, J = 6.7 Hz, H-16), 3.98 (1H, d, J = 5.5 Hz, H-23), 3.79 (1H, d, J = 5.8 Hz, OH-23), 3.49 (1H, s, OH-22), 3.44 - 3.51 (1H, m, H-26'), 3.40 (1H, ddd, J = 9.6 Hz, J = 8.7 Hz, J = 4.6 Hz, H-26"), 3.24 (1H, t, J = 4.7 Hz, OH-26), 2.64 (1H, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.48 (1H, quin, J = 6.8 Hz, H-20), 2.11 - 2.25 (3H, m, H-4, 8, 17), 1.89 - 1.99 (2H, m, H5, 20 11'), 1.60 - 1.76 (5H, m, H-6', 11", 12', 12", l5alpha), 1.40 - 1.56 (2H, m, H-7', l5beta), 1.31 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.22 - 1.30 (1H, m, H-7"), 1.14 (3H, s, H-18), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.94 - 0.99 (1H, m, H-6"), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.92 (3H, s, H-29), 0.50 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19")5 13C RIVIN (126MHz, CD3CN) S = 202.3 (C-3), 155.3 (C-1), 153.3 (C-24), 128.5 (C-2), 114.2 (C-24a), 111.4 (C-22), 82.5 (C-16), 77.8 (C-23), 69.0 (C-26), 60.4 (C-17), 52.4 (C-14), 47.5 (C-4), 44.8 (C-13), 43.6 (C-8), 43.1 (C-5), 41.7 (C-15), 38.3 (C-25), 38.2 (C-20), 33.3 (C-10), 32.8 (C-12), 28.4 (C-11), 27.4 (C-9), 26.5 (C-19), 23.9 (C-6), 23.8 (C-7), 21.3 (C-18), 19.3 (C-29), 17.8 (C-27), 15.8 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 29 : 26-sulfate- neoboutomellerone 22b 22a Formule Chimique : C34H48010S 24a 26 0 Masse Exacte : 648,30 25 SûOH _ O 0 Poids moléculaire : 648,80 27 28 Protocole : 60 mg (0.088 mmol) de 2 est solubilisé dans 3 mL de tétrahydrofurane anhydre sous azote et 280 mg (1.76 mmol, 20 eq.) du complexe S03.pyridine est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures et concentré à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH :10/0 à 8/2) afin d'obtenir un solide blanc. Le solide blanc est repris dans une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sur l'évaporateur rotatif. Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 63% (37 mg). 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.10 (1H, s, H-24a'), 6.02 (1H, s, H-24a"), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.54 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.94 (1H, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.4 Hz, H-26'), 3.81 (1H, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.7 Hz, H-26"), 2.99 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.60 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.29 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.13 - 2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.99 - 2.07 (2H, m, H-8, 1 l'), 1.96 - 1.99 (1H, m, H-5), 1.62 - 1.76 (3H, m, H- 6', 12', 12"), 1.51 - 1.61 (1H, m, H-11"), 1.41 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15"), 1.24 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.19 (3H, s, H-18), 1.16 - 1.21 (1H, m, H-7"), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.90 - 0.98 (1H, m, H-6"), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 202.4 (C-3), 199.1 (C-23), 171.9 (C-22a), 171.4 (C-16a), 155.6 (C-1), 149.5 (C-24), 128.4 (C-2), 125.4 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.7 (C-16), 70.6 (C-26), 51.3 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.0 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.2 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.4 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 30 : tosvlate- neoboutomellerone Formule Chimique : 26b 26c 26 1°126. 6d C41H54O9S 25 S 269 o Masse Exacte : 722,35 26f 26e 27 Poids moléculaire : 722,93 28 Protocole : 100 mg (0.18 mmol) de 2 est solubilisé dans 1 mL de dichlorométhane anhydre sous azote. 49 �L (0.36 mmol, 2 eq.) de triéthylamine et 46 mg (0.21 mmol, 1.2 eq.) de chlorure de tosyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures et dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et séchée sur Na2SO4. Après concentration à l'évaporateur rotatif, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 7/3 à 6/4). Le tosylate est obtenu avec un rendement de 65% (82 mg). 1H RMN (500MHz, ACETONITRILE-d3) S = 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz, H-26f, 26b), 7.43 (2H, d, J = 7.9 Hz, H-26e, 26c), 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.07 (1H, s, H- 22b 22a 24a 24a'), 5.89 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.85 (1H, s, H-24a"), 5.48 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-22), 5.06 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.05 (1H, dd, J = 10.4 Hz, J = 6.1 Hz, H-26'), 3.95 (1H, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.97 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.49 - 2.55 (1H, m, H-20), 2.44 (3H, s, H-26g), 2.27 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.12 - 2.21 (2H, m, H-4, 15'), 2.08 (3H, s, H-22b), 1.99 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.05 (3H, m, H-5, 8, 1l'), 1.61 - 1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52 - 1.60 (1H, m, H-11"), 1.40 - 1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 3.8 Hz, H-15"), 1.24 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.16 (3H, s, H-18), 1.13 - 1.22 (1H, m, H-7"), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.94 (3H, s, H-29), 0.90 - 0.98 (1H, m, H-6"), 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, ACETONITRILE-d3) 8 = 202.4 (C-3), 198.6 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 147.6 (C-24), 146.5 (C-26d), 133.7 (C-26a), 131.1 (C-26e, 26c), 128.9 (C-26f, 26b), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 78.2 (C-22), 76.7 (C- 16), 73.9 (C-26), 51.2 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.2 (C-25), 33.3 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 21.7 (C-26g), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 16.8 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 31 : Dérivé azido méthyl dihydo furane neoboutomellerone O Formule Chimique : C34H47N306 Masse Exacte : 593,35 Poids moléculaire : 593,75 - 6 28 Protocole : 20 mg (0.027 mmol) de 30 est solubilisé dans 200 �L de DMF anhydre sous azote. 4 mg (0.054 mmol, 2 eq.) d'azidure de sodium est ajouté. Le milieu réactionnel est agité et chauffé à 50°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau distillée et est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 8/2 à 4/6). Le produit est obtenu avec un rendement de 18% (3 mg). 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.33 (1H, s, H-22), 5.18 (1H, td, J = 7.9 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.42 (1H, t, J = 9.3 Hz, H-26'), 4.21 (1H, d, J = 13.7 Hz, H-24a'), 3.82 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 7.3 Hz, H-26"), 3.76 (1H, d, J = 13.7 Hz, H-24a"), 3.08 (1H, sxt, J = 7.1 Hz, H-25), 2.31 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 1.5 Hz, H-20), 2.14 - 2.21 (1H, m, H- 4), 2.10 (3H, s, H-22b), 1.96 - 2.00 (3H, m, H-16b), 1.96 - 2.11 (5H, m, H-5, 8, 1l', 15', 17), 1.62 - 1.73 (3H, m, H-6', 12', H2"), 1.54 - 1.62 (1H, m, H-11"), 1.40 - 1.51 (1H, m, H-7'), 1.34 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.4 Hz, H-15"), 1.25 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.17 - 1.23 (1H, m, H-7"), 1.16 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.92 - 1.00 (1H, m, H- 6"), 0.90 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 202.3 (C-3), 171.3 (C-16a), 171.0 (C-22a), 155.5 (C-1), 153.7 (C-23), 128.4 (C-2), 110.5 (C-24), 77.1 (C-26), 75.7 (C-16), 72.5 (C-22), 51.0 (C-17), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 45.9 (C-24a), 45.8 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 40.0 (C-25), 34.6 (C-20), 32.9 (C-10), 32.7 (C-12), 28.0 (C- 11), 27.3 (C-19), 27.0 (C-9), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.5 (C-16b), 21.2 (C-22b), 19.8 (C-29), 18.2 (C-27), 17.9 (C-18), 12.9 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 32 : 26-(diéthylphosphate)- neoboutomellerone Formule Chimique : C38H57010P Masse Exacte : 704,37 Poids moléculaire : 704,83 O 26a ,P-OCH3 26b H 3C 26d O 26c 22b 28 Protocole : 300 mg (0.528 mmol) de 2 sont dissous dans 5 ml de DCM, puis 2.3 ml (4 éq, 2.11 mmol) de lutidine sont ajoutés. La réaction est refroidie à 0°C, et le chlorure de phosphoryle (0.89 ml, 2 éq, 1.06 mmol) est ajouté, on laisse la température remonter pendant une nuit. La réaction est hydrolysée avec de l'eau. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau, une solution de sulfate cde cuivre, de l'eau et de la saumure. Le produit est purifié par CCM préparative en faisant 3 fois par un mélange de 30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane puis 3 fois un mélange de 50 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. On recueille 43 mg (11 %) du composé 32 (Rf : 0.14 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40). 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.15 (1H, s, H-24a'), 6.00 (1H, s, H-24a"), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, dt, J = 7.7 Hz, J = 3.9 Hz, H-16), 3.96 - 4.12 (5H, m, H-26a, 26c, 26 ), 3.89 (1H, dt, J = 10.1 Hz, J = 6.3 Hz, H-26 ), 3.01 (1H, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.54 - 2.63 (1H, m, H-20), 2.30 (1H, dd, J = 11.1 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.14 - 2.22 (2H, m, H-4, 15 ), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.09 (3H, m, H-5, 8, 11 ), 1.63 - 1.76 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.52 - 1.62 (1H, m, H-11 ), 1.41 - 1.50 (1H, m, H-7 ), 1.37 (1H, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.6 Hz, H-15 ), 1.27 (6H, td, J = 7.0 Hz, J = 0.9 Hz, H-26b, 26d), 1.24 (1H, d, J = 4.9 Hz, H-19 ), 1.19 (3H, s, H-18), 1.20 (1H, s, H-7 ), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.94 (1H, m, H-6 ), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 148.4 (C-24), 128.4 (C-2), 126.1 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 70.6 (C-26), 64.6 (C-26c, 26a), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C- 13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.2 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.7 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 16.9 (C-27), 16.5 (C-26b, 26d), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28) 28 • exemples 33 & 34 : Dérivé méthyl propanone diméthyl dihydo furaneneoboutomellerone (33) et 26-chloro-acétate- neoboutomellerone (34) 24a 27 33 : Formule Chimique : C32H4405 Masse Exacte : 508,32 Poids moléculaire : 508,69 O 22b 34 : Formule Chimique : C36H49C108 Masse Exacte : 644,31 Poids moléculaire : 645,22 28 Protocole : 60 mg (0.1 mmol) de 2 est solubilisé dans 1 mL de tétrahydrofurane anhydre sous azote. 20 �L (0.11, 1.1 eq.) de triéthylamine est ajouté et le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. 10 �L (0.11, 1.1 eq.) de chlorure de chloroacétyle est additionné goutte à goutte. Après 24 heures d'agitation température à ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau distillée et avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 7/3 à 6/4). Le produit cyclique et le produit chloroacétylé sont obtenus respectivement avec un rendement de 7% (3 mg) et de 14% (10 mg). exemple 33 : 'H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.95 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.05 (1H, td, J = 8.3 Hz, J = 6.0 Hz, H-16), 4.41 (1H, dd, J = 9.6 Hz, J = 9.0 Hz, H-26'), 3.82 (1H, t, J = 8.7 Hz, H-26"), 3.39 (1H, dq, J = 11.0 Hz, J = 7.1 Hz, H-20), 2.91 - 3.01 (1H, m, H-25), 2.55 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 8.5 Hz, H-17), 2.14 - 2.21 (1H, m, H-4), 2.04 - 2.10 (1H, m, H-8), 1.96 - 2.03 (3H, m, H-5, 1l', 15'), 1.91 (3H, d, J = 1.5 Hz, H-24a), 1.80 (3H, s, H-16b), 1.71 - 1.83 (1H, m, H-12'), 1.57 - 1.70 (3H, m, H-6', 11", 12"), 1.42 - 1.51 (1H, m, H-7'), 1.27 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.17 - 1.30 (2H, m, H-7", 15"), 1.15 (3H, s, H-18), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H- 27), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.89 - 1.00 (1H, m, H-6"), 0.55 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19") 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.3 (C-3), 200.1 (C-22), 170.7 (C-16a), 155.5 (C-1), 147.1 (C-23), 128.5 (C-24), 128.4 (C-2), 75.8 (C-26), 75.3 (C-16), 51.8 (C-17), 48.6 (C-14), 47.6 (C-4), 45.9 (C-13), 44.6 (C-15), 44.3 (C-8), 43.6 (C-25), 43.3 (C-5), 40.7 (C-20), 33.0 (C-10), 32.9 (C-12), 28.0 (C-11), 27.3 (C-9), 27.0 (C-19), 24.1 (C-7), 24.0 (C-6), 21.0 (C-16b), 19.4 (C-29), 18.7 (C-18), 17.5 (C-27), 16.4 (C- 21), 11.3 (C-28), 11.1 (C-24a) exemple 34 : 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.15 (1H, s, H- 24a'), 6.00 (1H, s, H-24a"), 5.90 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J = 2.4 Hz, H- 22), 5.09 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.16 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, H-26 ), 4.13 (2H, s, H-26b), 4.12 (1H, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-26 ), 3.05 (1H, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.58 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.4 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.21 (2H, m, H-4, 15 ), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.07 (3H, m, H-5, 8, 11 ), 1.63 - 1.77 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.52 - 1.61 (1H, m, H-11 ), 1.37 (1H, dd, J = 14.3 Hz, J = 4.0 Hz, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.23 (1H, m, H-7 ), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, M24), 0.88 - 1.00 (1H, m, H-6 ), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H- 21), 0.58 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.3 (C-3), 198.7 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 168.3 (C-26a), 155.5 (C-1), 148.7 (C-24), 128.4 (C-2), 126.1 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 69.5 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 42.1 (C-26b), 34.6 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C- 12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.0 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 35: 16-déacétvl, 22-déacétvl- neoboutomellerone 16,26-23acétal Formule Chimique : C30H42O4 Masse Exacte : 466,31 Poids moléculaire : 466,65 27 28 Protocole : Dans un tube scellé, 101 mg (0.178 mmol) de 2 est dissous dans 3.2 ml de tertiobutanol. Une solution de 122 mg (0.889 mmol) de carbonate de potassium dans 0.8 ml d'eau est ajoutée, puis le tube est scellé et la réaction est laissée 3 jours à 70°C. Le milieu réactionnel est extrait par l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium et après évaporation des solvants, les différents produits sont purifiés par CCM préparative éluée 2 fois par un mélange de 20% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, puis 5 fois par un mélange de 5% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. Parmi les différents produits, on recueille 17 mg de composé 35 (Rf: 0.81 cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50). 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.96 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.26 (1H, d, J = 2.7 Hz, H-24aa), 5.00 (1H, d, J = 2.7 Hz, H-24ab), 4.15 (1H, t, J = 7.9 Hz, H-26 ), 4.06 (1H, td, J = 7.9 Hz, J = 6.4 Hz, H-16), 3.56 (1H, t, J = 10.8 Hz, H-22), 3.29 (1H, t, J = 8.1 Hz, H-26 ), 2.78 - 2.89 (1H, m, H-25), 2.34 (1H, d, J = 10.7 Hz, OH-24b), 2.10 - 2.20 (2H, m, H-4, 8), 1.89 - 2.00 (3H, m, H-5, 11 , 20), 1.53 - 1.77 (5H, m, H-15 , 6 , 12 , 12 , 11 ), 1.45 - 1.53 (1H, m, H-7 ), 1.24 - 1.34 (2H, m, H-15 , 19 ), 1.16 - 1.24 (1H, m, H-7 ), 1.15 (3H, s, H-18), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.94 - 1.02 (1H, m, H-6 ), 0.85 (3H, s, H-29), 0.52 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.3 (C-3), 155.4 (C-1), 154.4 (C-24), 128.4 (C-2), 107.1 (C-23), 105.3 (C-24a), 74.1 (C-26), 73.0 (C-22), 71.8 (C-16), 56.2 (C-17), 48.0 (C-14), 47.5 (C-4), 45.7 (C-13), 44.0 (C-15), 43.6 (C-8), 43.2 (C-5), 36.5 (C- 25), 33.4 (C-12), 33.1 (C-10), 32.3 (C-20), 28.1 (C-11), 27.5 (C-9), 26.6 (C-19), 24.0 (C-6), 23.9 (C-7), 20.0 (C-18), 19.1 (C-29), 16.9 (C-21), 15.4 (C-27), 11.3 (C-28) • exemple 36 : 16-déacétyl, 26-méthoxy- neoboutomellerone hémiacétal O Formule Chimique : C33H4806 Masse Exacte : 540,35 Poids moléculaire : 540,73 28 Protocole : 568 mg (1.0 mmol) de 2 sont dissous dans 1 ml de THF qui a ajouté à 0°C sur une suspension de 50.4 mg (2.1 éq, 2.1 mmol) de NaH dans 1 ml de THF. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0°C, puis l'iodométhane (312 �l, 5 éq , 5 mmol) et la réaction est laissée sous agitation une nuit. Après disparition complète du produit de départ, contrôlé par CCM (éluant AcOEt / cyclohexane : 1 / 1), la réaction est hydrolysée par 4 ml d'acide chlorhydrique 2N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par de l'eau, une solution de thiosulfate, de l'eau puis de la saumure. On recueille 635 mg de brut réactionnel qui est purifié sur gel de silice et élué par un gradient de cyclohexane / acétate d'éthyle de 100 / 0 à 40 / 60. On recueille, entre autre produit, 80 mg du composé 36 (Rf : 0.76 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50) 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.96 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.52 (1H, s, H-24aa), 5.16 (1H, s, H-24ab), 4.99 (1H, s, OH-23a), 4.88 (1H, d, J = 11.3 Hz, H-22), 4.49 (1H, td, J = 7.9 Hz, J = 6.4 Hz, H-16), 3.46 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 4.6 Hz, H-26 ), 3.28 (3H, s, H-26a), 3.03 (1H, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.9 Hz, H-26 ), 2.51 - 2.63 (1H, m, H-25), 2.09 - 2.27 (2H, m, H-4, 8), 2.02 (3H, s, H-22b), 1.97 (2H, s, H-5, 11 ), 1.79 - 1.88 (3H, m, H-17, 20, 15 ), 1.55 - 1.75 (4H, m, H-6 , 11 , 12 , 12 ), 1.48 - 1.55 (1H, m, H-7 ), 1.41 - 1.48 (1H, m, H-15 ), 1.29 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ), 1.19 (3H, s, H-18), 1.19 - 1.27 (1H, m, H-7 ), 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.94 - 1.05 (1H, m, H-6 ), 0.91 (3H, s, H-29), 0.78 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.54 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.3 (C-3), 171.2 (C-22a), 155.4 (C-1), 154.7 (C-24), 128.5 (C-2), 113.0 (C-24a), 99.9 (C-23), 81.8 (C-26), 81.4 (C-22), 71.3 (C-16), 59.4 (C-26a), 56.8 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 45.8 (C-13), 44.1 (C-8), 43.7 (C-15), 43.3 (C-5), 35.7 (C-25), 33.3 (C-12), 33.1 (C-10), 30.8 (C-20), 28.1 (C-11), 27.4 (C-9), 26.9 (C-19), 24.1 (C-7, 6), 21.1 (C-22b), 19.9 (C-18), 19.1 (C-29), 17.4 (C-27), 15.7 (C-21), 11.3 (C-28) • exemples 37 & 38 : 26-N diméthyl 2lvcinate de neoboutomellerone (37) et Chlorhydrate de 26-N diméthyl 2lvcinate de neoboutomellerone 10 22b 37 : Formule Chimique : C38H55NO8 Masse Exacte : 653,39 Poids moléculaire : 653,85 O 26b 28 38 : Formule Chimique : C38H56NO8+ (contre-ion : Cl-) Masse Exacte : 654,40 Poids moléculaire : 654,85 28 --------------- - ----------- ---------------- Protocole : 3.5 mL (0.1 mon, 0.35 mmol, 2 eq.) d'une solution de DCC dans le dichlorométhane est mise dans un bicol sous azote. 36 mg (0.35 mmol, 2 eq.) de diméthylglycine et 2 mg (0.018 mmol, 0.1 eq.) de DMAP sont ajoutés. Finalement, 100 mg (0.18 mmol) de 2 est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température 15 ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est lavé avec de l'eau distillée et séché sur Na2SO4. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 3/7) afin d'obtenir l'amine 37 sous la 26e 26c NH + 26d 22b O 26b forme d'une huile translucide avec un rendement de 23%. 3 mL d'HC1 0.1 M sont ajoutés à 26 mg de diméthylamine 37 et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite lyophilisé afin d'obtenir le chlorhydrate 38 (100%). exemple 37 : 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24aa), 5.97 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.00 - 4.15 (2H, m, H-26 , 26 ), 3.10 (2H, s, H-26b), 3.02 (1H, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.58 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.26 (6H, s, H-26e, 26d), 2.13 - 2.22 (2H, m, H-4, 15 ), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.95 - 2.06 (3H, m, H-5, 8, 11 ), 1.63 - 1.77 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.52 - 1.60 (1H, m, H-11 ), 1.41 - 1.50 (1H, m, H-7 ), 1.37 (1H, dd, J = 14.2 Hz, J = 3.8 Hz, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.22 (1H, m, H-7 ), 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.89 - 0.99 (1H, m, H-6 ), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H- 21), 0.58 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.5 (C-26a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 149.1 (C-24), 128.4 (C-2), 125.8 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 67.7 (C-26), 60.7 (C-26b), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.3 (C-26d, 26e), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.6, 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) exemple 38 : 'H RMN (500MHz, D2O) 8 = 7.19 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.40 (1H, br. s., H-24aa), 6.28 (1H, s, H-24ab), 5.94 - 6.06 (1H, m, J = 5.5 Hz, H-2), 5.67 (1H, br. s., H- 22), 5.08 (1H, br. s., H-16), 4.36 (1H, dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, H-26 ), 4.23 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-26 ), 4.11 (1H, d, J = 17.1 Hz, H-26b ), 4.05 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-26b ), 3.09 - 3.21 (1H, m, H-25), 2.67 (1H, br. s., H-20), 2.29 - 2.42 (2H, m, H-4, 17), 2.21 (3H, s, H-22b), 2.18 - 2.28 (1H, m, H-15 ), 2.15 (3H, s, H-16b), 1.95 - 2.12 (3H, m, H-5, 8, 11 ), 1.71 (3H, br. s., H-6 , 12 , 12 ), 1.64 (1H, br. s., H-11 ), 1.40 - 1.54 (2H, m, H-7 , 15 ), 1.37 (1H, br. s., H-19 ), 1.19 (3H, br. s., H-18), 1.15 - 1.27 (1H, m, H-7 ), 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.91 - 1.00 (1H, m, H-6 ), 0.95 (3H, br. s., H-29), 0.88 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.64 (1H, br. s., H-19 ) 13C RMN (126MHz, D2O) 8 = 174.8 (C-16a, 22a), 167.3 (C-26a), 160.6 (C-1), 147.9 (C-24), 129.2 (C-24a), 127.4 (C-2), 79.4 (C-22), 78.2 (C-16), 70.8 (C-26), 58.0 (C-26b), 51.1 (C-17), 48.2 (C-14), 47.4 (C-4), 46.7 (C-13), 46.1 (C-15), 44.7 (C-26e, 26d), 44.2 (C-8), 42.8 (C-5), 33.7 (C-20), 33.4 (C-10), 33.3 (C-25), 32.6 (C-12), 27.8 (C-11), 27.8 (C-9), 27.2 (C-19), 23.8 (C-6), 23.6 (C-7), 22.3 (C-16b), 21.0 (C-22b), 19.8 (C-29), 17.9 (C-18), 16.7 (C-27), 13.3 (C-21), 11.1 (C-28) • exemple 39 : 26-N-Boc-2lvcinate de neoboutomellerone 22b Formule Chimique : C4,H59NO10 Masse Exacte : 725,41 Poids moléculaire : 725,91 26h 26g 26e 26f Protocole : 100 mg (0.18 mmol) de 2 est solubilisé dans 1 mL de dichlorométhane anhydre. 40 mg (0.21mmol, 1.2 eq.) d'EDC , 37 mg (0.21mmol, 1.2 eq.) de NBocglycine et 2 mg (0.017 mmol, 0.1 eq.) de DMAP sont ajoutés successivement. Après 18h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'HC1 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 6/4). Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 85% (80 mg). 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.13 (1H, s, H- 24aa), 5.98 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.57 (1H, t, J = 6.0 Hz, H-26c), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.11 (1H, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.7 Hz, H-26 ), 4.01 - 4.07 (1H, m, H-26 ), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz, H-26b), 3.02 (1H, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.58 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.14 - 2.22 (2H, m, H-4, 15 ), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.97 (4H, s, H-5, 8, 11 ), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.51 - 1.60 (1H, m, H-11 ), 1.41 - 1.48 (1H, m, H-7 ), 1.41 (9H, s, H-26h, 26g, 26f), 1.37 (1H, dd, J = 14.3 Hz, J = 4.0 Hz, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.19 (3H, s, H-18), 1.16 - 1.23 (1H, m, H-7 ), 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.93 (1H, qd, J = 12.8 Hz, J = 4.0 Hz, H-6 ), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.3 (C-3), 198.8 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.4 (C-26a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 126.0 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 68.5 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 43.0 (C-26b), 34.7 (C-25), 33.4 (C-20), 32.9 (C-10, 12), 28.6 (C-26h, 26g, 26f), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.1 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 40 : 26-N-Boc-2lvcinate de 22-déacetvl- neoboutomellerone 26c 28H 26h Formule Chimique : Poids moléculaire : 683,87 N I 26g ' V O26d Q_ /+ 26b 26e C39H57NO9 26f Masse Exacte : 683,40 Protocole : La même réaction que pour le 39 a été effectuée sur 100 mg de 1 (0.19 mmol) avec 36 mg d'EDC (0.19 mmol, 1 eq.), 33 mg de N-Bocglycine (0.19 mmol, 1 eq.) et 2 mg de DMAP (cat.) dans 1 mL de dichlorométhane anhydre. Le produit est obtenu avec un rendement de 51% après purification sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 6/4 à 5/5). 'H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.19 (1H, s, H-24aa), 6.06 (1H, d, J = 0.6 Hz, H-24ab), 5.89 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.56 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH-26c), 5.20 (1H, td, J = 7.4 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J = 6.1 Hz, J = 1.5 Hz, H-22), 4.07 - 4.19 (2H, m, H-26 , 26 ), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz, H-26b), 3.53 (1H, d, J = 6.1 Hz, OH-30), 3.06 (1H, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.38 - 2.50 (2H, m, H-20, 17), 2.22 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-15 ), 2.15 - 2.21 (1H, m, H-4), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.95 - 2.09 (3H, m, H-5, 8, 11 ), 1.60 - 1.75 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.50 - 1.59 (1H, m, H-11 ), 1.42 - 1.49 (1H, m, H-7 ), 1.40 (9H, s, H-26h, 26g, 26f), 1.34 - 1.41 (1H, m, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.18 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.25 (1H, m, H-7 ), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.89 - 0.99 (1H, m, H-6 ), 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 204.9 (C-23), 202.4 (C-3), 171.4 (C-26a), 171.3 (C-16a), 157.0 (C-26d), 155.6 (C-1), 147.7 (C-24), 128.4 (C-2), 127.7 (C-24a), 80.0 (C-26e), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 68.5 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 43.0 (C-26b), 36.4 (C-20), 34.6 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.6 (C-26h, 26g, 26f), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7), 24.3 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 17.1 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 41 : 26-TBDMS-22-déacetyl- neoboutomellerone 5' 6' 4' Formule Chimique : C38H60O6Si 26 3' i ù 2' Masse Exacte : 640,42 1' Poids moléculaire : 640,96 28 6 Protocole : 400 mg (0.760 mmol) de 1 sont dissous dans 6 ml de DCM, puis 6.5 éq.(4.94 mmol, 336 mg) d'imidazole sont ajoutés. La réaction est refroidie à 0°C, puis à cette température une solution de TBDMSOTf (3 éq., 2.27 mmol, 0.520 ml) dans 12 ml de DCM. La réaction est laissée sous agitation à 0°C jusqu'à disparition du produit de départ (environ 1 h). La réaction est alors hydrolysée avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, extraite 3 fois avec 10 ml de DCM, et les phases organiques réunies sont lavées à la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 750 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élué par un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 100 / 0 à 80 / 20. On obtient 430 mg (88 %) de produit (Rf: 0.52 - cyclohexane / acétate d'éthyle 70 / 30) 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.93 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.13 (1H, s, H-24a'), 5.99 (1H, s, H-24a"), 5.89 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J = 7.3 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.70 (1H, dd, J = 6.1 Hz, J = 1.8 Hz, H-22), 3.70 (1H, dd, J = 9.8 Hz, J = 5.5 Hz, H-26 ), 3.53 (1H, d, J = 6.1 Hz, OH-22), 3.49 (1H, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.7 Hz, H-26 ), 2.84 (1H, sxt, J = 6.5 Hz, H-25), 2.37 - 2.51 (2H, m, H-17, 20), 2.22 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-15 ), 2.15 - 2.21 (1H, m, H-4), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.95 - 2.08 (3H, m, H-5, 8, 11 ), 1.59 - 1.75 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.50 - 1.58 (1H, m, H-11 ), 1.41 - 1.49 (1H, m, H-7 ), 1.38 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15 ), 1.23 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.18 - 1.27 (1H, m, H-7 ), 1.17 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.91 - 0.99 (1H, m, H-6 ), 0.88 (9H, s, H-6', 5', 4'), 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ), 0.04 (3H, s, H-1'), 0.03 (3H, s, H-2') 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 205.3 (C-3), 202.4, 171.2 (C-16a), 155.6 (C-1), 148.8 (C-24), 128.4 (C-2), 126.8 (C-24a), 77.2 (C-16), 75.8 (C-22), 67.6 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 37.8 (C-25), 36.4 (C-20), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 26.3 (C-4', 5', 6'), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.9 (C- 3'), 18.5 (C-18), 17.1 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28), -5.1 (C-1'), -5.1 (C-2') • exemple 42 : 22-N-Boc-2lvcinate de 22-déacetyl- neoboutomellerone - (26-TBDMS) o Formule Chimique : C32H48O6 Masse Exacte : 528,35 Poids moléculaire : 528,72 Protocole : 100 mg de 26-TBDMS de 22-déacetyl- neoboutomellerone sont dissous dans 3 ml de DCM, puis 2.5 ml (1.6 éq.) d'une solution 0.1 M de DCC est ajouté, suivie d'une quantité catalytique de DMAP (2 mg, 0.1 éq.) en enfin de 41 mg (1.5 éq.) de N-Boc-Gly-OH. La réaction est laissée 4h sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite�, le filtrat est concentré et purifié sur gel de silice (éluant : gradient d'AcOEt / cyclohexane : de 100 / 0 à 70 / 30).Le produit attendu (Rf: 0.43 - cyclohexane / acétate d'éthyle 70 / 30), 22-N-Boc- glycinate de 22-déacetyl- neoboutomellerone -(26-TBDMS) est entièrement mis en jeu dans la réaction suivante. Il est à noter qu'il est possible de préparer le composé 42 à partir du composé décrit ci-dessus selon le protocole suivant : La totalité du 22-N-Boc-glycinate de 22-déacetyl- neoboutomellerone -(26-TBDMS) obtenu précédemment est dissous dans 3 ml de THF, puis sont ajoutés 520 gl d'une solution de TBAF dans le THF. La réaction est laissée sous agitation pendant 3 heures. Après conversion complète du substrat (CCM : AcOEt / cyclohexane : 6 / 4), le milieu réactionnel est dilué avec de l'éther, lavé à l'eau, puis à la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation des solvants, on recueille 101.53 mg d'un brut réactionnel qui est purifié sur gel de silice par un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 70 / 30 à 40 / 60. On obtient 39 5 mg (37 % sur 2 étapes) du composé 42 (Rf : 0.40 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40) 'H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d3) S = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.06 (1H, s, H-24aa), 5.92 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.58 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.06 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.93 (1H, dd, J = 17.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-22b ), 3.82 (1H, dd, J = 17.7 Hz, J = 6.1 Hz, H-22b ), 3.68 (1H, dd, J = 10.1 Hz, J = 5.5 Hz, H-26 ), 3.47 (1H, dd, J = 9.9 Hz, J = 6.6 Hz, H-26 ), 2.78 (1H, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.54 - 2.66 (1H, m, H-20), 2.30 (1H, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.15 - 2.23 (2H, m, H-4, 15 ), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.09 (3H, m, H-5, 8, 11 ), 1.63 - 1.74 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.53 - 1.63 (1H, m, H-11 ), 1.41 (9H, s, H-22f, 22g, 22h), 1.35 - 1.45 (1H, m, H-7 ), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.20 (1H, m, H-6 ), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91 - 0.96 (1H, m, H-7 ), 0.88 (9H, s, H-26g, 26f, 26e), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ), 0.04 (3H, s, H-26c), 0.03 (3H, s, H-26b) 13C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d3) 8 = 202.3 (C-3), 198.7 (C-23), 171.3 (C-22a), 171.2 (C-16a), 156.9 (C-22d), 155.5 (C-1), 149.8 (C-24), 128.4 (C-2), 125.3 (C-24a), 80.0 (C-22e), 78.9 (C-22), 76.7 (C-16), 67.3 (C-26), 51.2 (C-17), 47.6 (C-4), 46.7 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 43.0 (C-22b), 38.1 (C-25), 33.6 (C-20), 33.0 (C-12), 28.6 (C-22h, 22g, 22f), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 26.3 (C-26g, 26f, 26e), 24.2 (C-6), 24.2 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.0 (C-29), 18.9 (C-26d), 18.2 (C-18), 17.1 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28), -5.1 (C-26c), -5.1 (C-26b) • exemple 43 : 26-succinate- neoboutomellerone 22b Formule Chimique : C38H52010 Masse Exacte : 668,36 Poids moléculaire : 668,81 OH 28 Protocole : 100 mg (0.18 mmol) de 2 est solubilisé dans 3.5 mL de dichlorométhane anhydre. 75 mg d'anhydride succinique (0.70 mmol, 4 eq.) et 86 mg de DMAP (0.70 mmol, 4 eq.) sont ajoutés. Après 1h d'agitation à température ambiante, la réaction est terminée. Après dilution dans l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HC1 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : DCM/MeOH :100/0 à 95/5) puis par HPLC RP-18 (gradient : H2O/CH3CN : 90/10 à 0/100). Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 95% (112 mg). 'H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.13 (1H, s, H-24aa), 5.97 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.98 - 4.12 (2H, m, H-26 , 26 ), 3.00 (1H, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.59 (1H, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.48 - 2.55 (4H, m, H-26c , 26c , 26b , 26b ), 2.30 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.13 - 2.23 (2H, m, H-4, 15 ), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.07 (3H, m, H-5, 8, 11 ), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.52 - 1.61 (1H, m, H-11 ), 1.41 - 1.49 (1H, m, H-7 ), 1.37 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.19 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.24 (1H, m, H-7 ), 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J = 12.8 Hz, J = 4.0 Hz, H-6 ), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ) '3C RMN (126MHz, CD3CN) S = 202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 174.0 (C-26d), 173.1 (C-26a), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 125.9 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 67.9 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.8 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 29.8 (C-26b), 29.2 (C-26c), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)25 • exemple 44 : 26-N diméthyl 2lvcinate, 22-déacétyl- neoboutomellerone Formule Chimique : C36H53NO7 Masse Exacte : 611,38 Poids moléculaire : 611,81 26e 26c ON \ 26b 26d 28 ('hominnI P,rrruIl r__u__nin_ Protocole : 20 mg (0.19 mmol, 1 eq.) de diméthylglycine est solubilisé dans 1 mL de dichlorométhane anhydre. 80 �L (0.58, 3 eq.) de triéthylamine et 69 mg (0.21 mmol, 1.1 eq) de TBTU sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 5 minutes. Puis, 100 mg (0.19 mmol, 1 eq.) de 1 est ajouté. Après 16h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HC1 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/MeOH :100/0 à 95/5). Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 57% (112 mg). 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.18 (1H, s, H-24aa), 6.05 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-24ab), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J = 7.4 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.72 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-22), 4.04 - 4.15 (2H, m, H- 26 , 26 ), 3.54 (1H, d, J = 5.8 Hz, OH-30), 3.10 (2H, s, H-26b), 3.07 (1H, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.37 - 2.49 (2H, m, H-17, 20), 2.25 (6H, s, H-26d, 26e), 2.16 - 2.24 (2H, m, H-4, 15 ), 2.02 (3H, s, H-16b), 2.02 (3H, s, H-5, 8, 11 ), 1.60 - 1.74 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.50 - 1.59 (1H, m, H-11 ), 1.41 - 1.49 (1H, m, H-7 ), 1.38 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 3.7 Hz, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H- 19 ), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.26 (1H, m, H-7 ), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.99 (1H, m, H-6 ), 0.64 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 205.0 (C-23), 202.4 (C-3), 171.5 (C-26a), 171.2 (C-16a), 155.6 (C-1), 148.0 (C-24), 128.4 (C-2), 127.5 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C- 22), 67.8 (C-26), 60.7 (C-26b), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6, 46.9 (C-15), 46.7 (C- 13), 45.3 (C-8), 45.3 (C-26d, 26e), 43.6 (C-5), 36.4 (C-20), 34.8 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 17.3 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 45 : 26-(2,3,4,6 tétraacétyl-2lucosylate) de neoboutomellerone O 1CH312 I1' Formule Chimique : C48H66016 CH310' Masse Exacte : 898,44 CH3 8' Poids moléculaire : 899,03 22b 22a Etape 1 : Synthèse du peracétyl-glucose OAc 5g (25.2 mmol) de glucose (mélange a / R : 3 / 1) sont dissout dans l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 2h à l00°C. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle puis filtré. Le filtrat est ensuite lavé avec de l'eau, avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 240 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élué par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 80 / 20. On recueille 7.27 g de produit soit 74% de rendement (Rf : 0.60 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50). Etape 2 : Synthèse du 2,3,4,6-tétraacétyl-2lucose 3.5 g (8.97 mmol) de peracétyl-glucose sont dissous dans 10 ml de DMF, puis 1.07 g (1.61 mmo1,0.18 éq) d'acétate d'hydrazine sont ajoutés. Le mélange est chauffé 20 minutes à 50 °C, puis, après retour à température ambiante, est dilué par de l'acétate d'éthyle et filtré. Le filtrat est successivement lavé avec de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, une solution aqueuse de chlorure de lithium à 15%, de l'eau et enfin de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 240 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élué par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 50 / 50. On recueille 2.57 g de produit soit 82 % (Rf : 0.20 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40). Etape 3 : Synthèse du (1-trichloroacétimidate)-(2,3,4,6 tétraacétyl)-glucose OAc NH 2.57 g (7.39 mmol) de 2, 3, 4, 6-tétraacétyl-glucose sont dissous dans 10 ml de DCM, puis sont successivement ajouté 7.5 ml (75 mmol) de trichloroacétonitrile et 107 gl (10%) de DBU. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 2 h. Après évaporation des solvants, le mélange est purifié colonne de gel de silice par un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 60 / 40 à 40 / 60. On obtient 2.36 g (65 %) de (1-trichloroacétimidate)-(2,3,4,6 tétraacétyl)-glucose (Rf: 0.50 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40) Etape 4 : Synthèse de 26-(2,3,4,6 tétraacétyl-2lucosylate) de neoboutomellerone 500 mg (0.88 mmol) de 2 et 650 mg de (1-trichloroacétimidate)-(2,3,4,6 tétraacétyl)-glucose (1.5 éq, 1.32 mmol) sont dissous dans 10 ml d'acétonitrile. On rajoute alors une quantité catalytique de triflate de triméthylsilyle (20%, 0.088 mmol, 32 1.11), et on laisse la réaction sous agitation pendant une nuit. On dilue le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle puis on filtre sur fritté les sels. Le filtrat est lavé avec de l'eau puis de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 1.174 g de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élué par un gradient de cyclohexane / acétate d'éthyle de 60 / 40 à 50 / 50. On recueille entre autres produits 65.7 mg du composé 26-(2, 3, 4, 6 tétraacétyl- glucosylate) de neoboutomellerone. 'H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d3) 8 = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.14 (1H, s, H-24aa), 5.95 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.60 (1H, d, J = 5.2 Hz, H-1'), 5.52 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.06 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 5.02 (1H, t, J = 2.1 Hz, H-3'), 4.83 (1H, ddt, J = 9.5 Hz, J = 2.1 Hz, J = 1.1 Hz, H-4'), 4.29 (1H, ddd, J = 5.1 Hz, J = 2.8 Hz, J = 0.9 Hz, H-2'), 4.13 (1H, dd, J = 12.5 Hz, J = 3.1 Hz, H-6' ), 4.09 (1H, dd, J = 12.5 Hz, J = 5.5 Hz, H-6' ), 3.88 (1H, ddd, J = 8.9 Hz, J = 4.9 Hz, J = 2.7 Hz, H-5'), 3.38 - 3.51 (2H, m, H-26 , 26 ), 2.91 (1H, sxt, J = 6.4 Hz, H-25), 2.51 - 2.63 (1H, m, H-20), 2.30 (1H, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.15 - 2.23 (2H, m, H-4, 15 ), 1.95 - 2.11 (18H, m, H- 5, 8, 8', 10', 12', 16b, 22b, 11 ), 1.64 (3H, s, H-26b), 1.61 - 1.75 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.51 - 1.60 (1H, m, H-11 ), 1.40 - 1.49 (1H, m, H-7 ), 1.37 (1H, dd, J = 14.3 Hz, J = 4.9 Hz, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ), 1.18 (3H, s, H-18), 1.16 - 1.21 (1H, m, H-7 ), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.97 (1H, m, H-6 ), 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ) 13C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d3) 8 = 202.4 (C-3), 198.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.5 (C-7'), 171.3 (C-16a), 170.8 (C-9'), 170.4 (C-11'), 155.5 (C-1), 150.0 (C-24), 128.4 (C-2), 125.6 (C-24a), 122.2 (C-26a), 97.7 (C-1'), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 73.4 (C-2'), 70.7 (C-3'), 69.0 (C-4'), 68.0 (C-26), 67.8 (C-5'), 64.2 (C-6'), 51.2 (C- 17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.8 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.2 (C-16b), 21.2 (C-12'), 21.1 (C-10'), 21.1 (C-8'), 21.0, 21.0 (C-26b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.6 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)30 • exemple 46 : TétraBoc spermine acétate de neoboutomellerone 35' 30' Formule Chimique : C66H106N4O16 Masse Exacte : 1210,76 ; Poids moléculaire : 1211,57 Etape 1 ; Synthèse du triBoc spermine acétate d'éthyle A une solution de 3,96 g triBoc spermine (7,3 mmol, 1 eq) dans 100 mL d'acétonitrile, sont ajoutés 2,6 mL de triéthylamine (18,4 mmol, 2,5 eq). On introduit alors, rapidement sous agitation 0,81 mL de bromoacétate d'éthyle (7,3 mmol, 1 eq) à cette solution. Après 5 h d'agitation à température ordinaire, on jette le milieu réactionnel dans l'eau saturée de NaCl (100 mL) et on extrait par de l'acétate d'éthyle (2xl00mL). Après séchage des phases organiques, filtration et évaporation, on purifie le résidu obtenu par flash chromatographie sur SiO2 (élution avec gradient à partir de l'heptane pur au CH2C12 pur, puis avec CH2C12/ MeOH - 90/10). On obtient 2,77 g d'une huile incolore (Rdt =64%), CCM Rf = 0.57 (CH2C12/MeOH - 90/10), récupération de 1,05 g de triBoc spermine de départ, rendement corrigé : 87%. Etape 2 : Synthèse du tétraBoc spermine acétate d'éthyle A une solution à température ambiante de 3.35 g de l'intermédiaire obtenu à l'étape 1 (5.7 mmol, 1 eq) dans 60 mL de THF, on ajoute 1 mL de triéthylamine (6.8 mmol, 1.2 eq), puis sous agitation, une solution de 1.36 g de Boc2O (6.2 mmol, 1.1 eq), et on laisse agiter pendant 2h. Le milieu réactionnel est alors jeté dans l'eau (300 mL), et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 200mL). Les phases organiques une fois séchées sur sulfate de sodium, et filtrées, sont évaporées puis flash chromatographiées sur SiO2 (élution par gradient de l'heptane pur à l'acétate d'éthyle pur), pour fournir 2.52 g d'une huile incolore. Rdt = 64%, CCM Rf = 0.43 (SiO2 Heptane/AcOEt û 50/50).20 Etape 3 : Synthèse de l'acide tétraBoc spermine acétique L'ester intermédiaire obtenu à l'étape 2 (2.52 g, 3.6 mmol, 1 eq) est chauffé à reflux sous agitation dans 50 mL d'un mélange EtOH/H2O et 5.5 mL d'une solution de soude 1N, pendant 3h. On jette dans l'eau glacée (300mL) et on acidifie avec HC1 1N (5.6 mL). Après extraction par du CH2C12, séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation, on purifie sur flash chromatographie de SiO2 (élution gradient d'heptane pur à CH2C12 pur puis à CH2C12/MeOH ù 90/10). On obtient alors 2.27 g de l'acide tétraBOC spermine acétique sous forme d'une huile incolore. Rdt = 94%, CCM Rf 0.4 (SiO2 CH2C12/MeOH ù 90/10). 20 Etape 4 : Synthèse du tétraBoc spermine acétate de neoboutomellerone A la solution mélange de 2, du composé obtenu à l'étape 3, triphénylphosphine dans le THF est ajouté goutte à goutte de DIAD à température ambiante. Après 30 min. la réaction est complète (suivi CCM SiO2 : Heptane 30 / AcOEt 70). Le milieu réactionnel est fixé sur silice puis flash chromatographié (élution gradient Heptane 100% à Heptane 60 / AcOEt 40) pour obtenir 520 mg de produit impur. La purification est complétée par une HPLC préparative sur Phase inverse C8-Xbridge de Waters 5 microns- 1: 220 nm. gradient CH3CN 50 : H20 50 (injection du produit dans le DMSO), Les fractions pures concernées sont évaporées pour éliminer l'acétonitrile puis extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre et filtration, la phase organique est évaporée sous pression réduite pour donner 250 mg d'huile limpide et incolore, Rdt : 47% 'H RMN (500MHz, DMSO-d6) S = 6.97 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.74 (1H, br. s., 15 NH-16'), 6.09 (2H, s, H-24a), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.45 (1H, s, H-22), 5.02 (1H, td, J = 7.5 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.05 - 4.17 (1H, m, H-26 ), 3.97 - 4.04 (1H, o ~O CcOZH HN N O~ + O O O /\_.. o M?SU{NOF$ . HN o m, H-26 ), 3.81 - 3.96 (2H, m, H-2' , 2' ), 3.02 - 3.22 (10H, m, H-4', 6', 8', 1 l', 13'), 2.95 (1H, dt, J = 14.5 Hz, J = 7.1 Hz, H-25), 2.87 (2H, q, J = 6.5 Hz, H-15'), 2.22 (1H, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.07 - 2.16 (2H, m, H-4, 15 ), 2.05 (3H, s, H-16b), 1.93 - 2.01 (2H, m, H-8, 11 ), 1.89 (1H, td, J = 12.4 Hz, J = 4.1 Hz, H-5), 1.47 - 1.71 (8H, m, H-5', 14', 6 , 11 , 12 , 12 ), 1.26 - 1.44 (42H, m, H-7 , 9', 10', 15 , 19', 20', 21', 24', 25', 26', 29', 30', 31', 34', 35', 36'), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.13 (4H, s, H-7 , 18), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.89 (4H, s, H-6 , 29), 0.79 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.57 (1H, br. s., H-19 ) 13C RMN (126MHz, DMSO-d6) S = 200.7 (C-3), 197.1, 197.0, 170.2 (C-22a), 170.2 (C-22a), 170.0 (C-1'), 169.9 (C-16a), 169.7 (C-1'), 155.6 (C-32'), 154.8 (C-1), 154.6 (C-17', 22', 27'), 154.5 (C-17', 22', 27'), 147.1 (C-24), 127.3 (C-2), 125.4 (C-24a), 125.3 (C-24a), 79.2 (C-18', 23', 28', 33'), 79.1 (C-18', 23', 28', 33'), 78.3 (C-18', 28', 23', 33'), 77.5 (C-18', 23', 28', 33'), 76.7 (C-22), 75.2 (C-16), 67.2 (C-26), 67.1 (C- 26), 49.7 (C-17), 48.9 (C-2'), 48.6 (C-6', 8', 11', 13'), 47.0 (C-14), 46.5 (C-6', 8', 11', 13'), 46.2 (C-4), 46.0 (C-6', 8', 11', 13'), 45.5 (C-15), 45.4 (C-4'), 44.4 (C-6', 8', 11', 13'), 43.5 (C-8), 42.1 (C-5), 37.6 (C-15'), 33.3 (C-25), 33.1 (C-25), 32.0 (C-20), 31.7 (C-12), 31.6, 28.9 (C-5', 9', 10', 14'), 28.3, 28.1, 28.0, 27.8, 26.7 (C-11), 26.5 (C-5', 9', 10', 14'), 26.0 (C-19), 25.7 (C-9', 10', 14'), 25.1 (C-5'), 23.0 (C-6), 22.9 (C-7), 21.5 (C-16b), 20.5 (C-22b), 19.2 (C-29), 17.6 (C-18), 16.6 (C-27), 12.5 (C-21), 10.8 (C- 28) • exemple 47: Sel tetrachlorhydrate de spermine acétate de neoboutomellerone25 Formule Chimique : C46H74N4O8 Masse exacte : 810,55 ; Poids moléculaire : 811,10 Protocole : L'intermédiaire 48 est laissé sous agitation 3 heures à température 5 ambiante en solution dans une solution 4M de HC1 dans le dioxane. Le précipité blanc obtenu est filtré puis rincer à l'éther isopropylique, P : 160 mg. Le produit est purifié par HPLC préparative sur Phase inverse C8-Xbridge de Waters 5 microns- 1: 220 nm. gradient HC1 5 mM 80% / CH3CN 20 % à HC1 5 mM 65% / CH3CN 35%. Après suivi HPLC analytique, les fractions concernées sont évaporées 10 sous pression réduite pour éliminer l'acétonitrile puis lyophilisées pour donner 20 mg du produit attendu sous sa forme tétrachlorhydrate (poudre blanche). 'H RMN (500MHz, DMSO-d6) S = 9.53 (1H, br. s., NH-3'), 9.21 (2H, br. s., NH-12', 7'), 8.11 (2H, br. s., H-16'), 6.97 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.18 (1H, s, H-24aa), 6.14 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.46 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-22), 5.03 15 (1H, td, J = 7.4 Hz, J = 4.7 Hz, H-16), 4.19 (1H, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-26 ), 4.13 (1H, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.0 Hz, H-26 ), 3.96 (2H, br. s., H-2' , 2' ), 3.00 - 3.14 (3H, m, H-4', 25), 2.98 (4H, br. s., H-6', 13'), 2.89 (6H, br. s., H-8', 1l', 15'), 2.47 - 2.52 (1H, m, H-20), 2.23 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.11 (3H, s, H-22b), 2.04 - 2.16 (4H, m, H-15 , 4, 5'), 2.07 (3H, s, H-16b), 1.98 (4H, m, H-11 , 8, 14'), 1.89 (1H, td, J = 12.4 Hz, J = 4.4 Hz, H-5), 1.67 - 1.78 (4H, m, H-10', 9'), 1.50 - 1.67 (4H, m, H-6 , 11 , 12 , 12 ), 1.34 - 1.45 (1H, m, H-7 ), 1.31 (1H, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.1 Hz, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.13 (3H, s, H-18), 1.17 (1H, d, J = 3.1 Hz, H-7 ), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.90 (3H, s, H-29), 0.86 - 0.95 (1H, m, H- 6 ), 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, DMSO-d6) 8 = 200.7 (C-3), 197.1 (C-23), 170.4 (C-22a), 170.0 (C-16a), 154.9 (C-1), 146.8 (C-24), 127.3 (C-2), 125.6 (C-24a), 76.7 (C-22), 75.2 (C-16), 68.2 (C-26), 49.7 (C-17), 47.0 (C-14), 46.6 (C-2'), 46.2 (C-4), 46.0 (C-11'), 45.9 (C-8'), 45.5 (C-13), 45.4 (C-15), 44.0 (C-4'), 43.8 (C-6', 13'), 43.4 (C-8), 42.1 (C-5), 36.2 (C-15'), 32.6 (C-25), 32.1 (C-20), 31.7 (C-12), 31.6 (C-10), 26.7 (C-11), 26.4 (C-19), 25.9 (C-9), 23.6 (C-14'), 23.0 (C-7), 22.8 (C-6), 22.6 (C-10'), 22.6 (C-9'), 22.1 (C-5'), 21.6 (C-16b), 20.6 (C-22b), 19.2 (C-29), 17.6 (C-18), 16.5 (C-27), 12.5 (C-21), 10.8 (C-28) • exemple 48: Dérivé trichloroacétamide dihvdro furane neoboutomellerone Formule Chimique : C36H48NO7 Masse Exacte : 711,25 Poids moléculaire : 713,13 CH3 28 Etape 1 : Au mélange des réactifs, ajouter le sodium et laisser en contact à température ambiante 4 heures. Reprendre le milieu réactionnel avec de l'éther isopropylique, laver avec une solution saturée en NaCl, décanter et sécher sur sulfate de sodium CI,CN ~OH + CI CI NH O^CCI3 Na rt anhydre, Filtrer et évaporer sous pression réduite le solvant. Distiller au � bucchi � à boules : Eb 5mm/Hg : 100°C. On obtient un liquide incolore et limpide. Etape 2: Synthèse du dérivé trichloroacétamide dihydro furane neoboutomellerone A la solution de 2 et du composé obtenu à l'étape 1, dans le mélange Heptane / CH2C12, ajouter la goutte d'acide triflique à température ambiante. Laisser 10 minutes en contact sous agitation, puis jeter le milieu réactionnel sur une solution NaHCO3, Décanter, sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer sous pression 10 réduite, Flash chromatographie gradient sur Silice : Heptane 100 % à éther isopropylique 100% sur 15 minutes. Evaporer les fractions concernées pour obtenir une mousse blanche. 'H RMN (500MHz, ACETONITRILE-d3) S = 7.37 (1H, br. s., NH-24b), 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 5.90 (1H, d, H-2), 5.37 (1H, s, H-22), 5.24 (1H, td, J = 7.9 Hz, J = 15 4.6 Hz, H-16), 4.34 (1H, dd, J = 9.5 Hz, J = 8.9 Hz, H-26 ), 4.24 (1H, dd, J = 14.8 Hz, J = 4.7 Hz, H-24a ), 3.94 (1H, dd, J = 14.6 Hz, J = 6.1 Hz, H-24a ), 3.82 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 6.4 Hz, H-26 ), 3.00 (1H, sxt, J = 7.2 Hz, H-25), 2.29 - 2.40 (1H, m, H-20), 2.15 - 2.21 (2H, m, H-15 , 4), 2.08 (3H, s, H-22b), 1.97 (3H, s, H-16b), 1.95 - 2.12 (4H, m, H-11 , 5, 17, 8), 1.62 - 1.73 (3H, m, H-6 , 12 , 20 12 ), 1.54 - 1.62 (1H, m, H-11 ), 1.41 - 1.50 (1H, m, H-7 ), 1.34 (1H, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.0 Hz, H-15 ), 1.25 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ), 1.16 (3H, s, H-18), 1.13 - 1.23 (1H, m, H-7 ), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.91 - 0.99 (1H, m, H-6 ), 0.90 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ) 10 13C RMN (126MHz, ACETONITRILE-d3) 8 = 202.3 (C-3), 171.4 (C-22a), 171.4 (C-16a), 162.6 (C-24c), 155.5 (C-1), 151.7 (C-23), 128.4 (C-2), 111.8 (C-24), 76.9 (C-26), 75.7 (C-16), 72.4 (C-22), 51.1 (C-17), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 45.8 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.7 (C-25), 36.2 (C-24a), 34.5 (C-20), 32.9 (C-10), 32.7 (C-12), 28.0 (C-11), 27.3 (C-19), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.6 (C-16b), 21.3 (C-22b), 19.8 (C-29), 18.5 (C-27), 17.9 (C-18), 13.1 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 49: O-benzovl N-méthyl hydroxylamine méthyl dihydro furane neoboutomellerone 24i 24h Protocole : Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 60°C pendant 1 heure puis hydrolysé avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après décantation, séchage sur sulfate de sodium anhydre et filtration, la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié dans un premier temps par flash Formule Chimique : C42HSO8 Masse Exacte : 701,39 Poids moléculaire : 701,89 28 chromatographie gradient sur silice 35-70 microns : heptane 100% à éther isopropylique 100%. Les fractions concernées sont évaporées pour donner 45 mg de produit sous forme de poudre blanche. Le produit est dans un deuxième temps re-purifié par flash chromatographie gradient sur silice 15-40 microns isocratique cyclohexane/ acétate d'éthyle 80/20. Les fractions concernées sont évaporées pour donner 28 mg. 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 7.90 (2H, d, J = 7.3 Hz, H-24j, 24f), 7.61 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-24h), 7.48 (2H, dd, J = 8.2 Hz, J = 7.3 Hz, H-24g, 24i), 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.31 (1H, s, H-22), 5.14 (1H, td, J = 7.8 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.23 (1H, t, J = 9.2 Hz, H-26 ), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz, H-24a ), 3.75 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 6.6 Hz, H-26 ), 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz, H-24a ), 3.15 (1H, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.81 (3H, s, H-24k), 2.27 - 2.38 (1H, m, H-20), 2.17 (1H, dq, J = 13.0 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 2.12 (3H, s, H-22b), 1.99 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.11 (5H, m, H-5, 8, 11 , 15 , 17), 1.62 - 1.70 (3H, m, H-6 , 12 , 12 ), 1.52 - 1.61 (1H, m, H-11 ), 1.41 - 1.49 (1H, m, H-7 ), 1.29 - 1.36 (1H, m, H-15 ), 1.25 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.15 - 1.21 (1H, m, H-7 ), 1.14 (3H, s, H-18), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.90 - 0.95 (1H, m, H-6 ), 0.90 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.3 (C-3), 171.3 (C-16a), 171.1 (C-22a), 165.7 (C-24d), 155.5 (C-1), 134.1 (C-24h), 130.7 (C-24e), 130.1 (C-24f, 24j), 129.6 (C-24g, 24i), 128.4 (C-2), 76.7 (C-26), 75.8 (C-16), 72.5 (C-22), 55.1 (C-24a), 50.8 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.7 (C-24k), 46.7 (C-13), 46.0 (C-15), 44.8 (C-8), 43.5 (C-5), 40.2 (C-25), 34.8 (C-20), 32.9 (C-10), 32.7 (C-12), 28.0 (C-11), 27.3 (C-19), 27.3 (C-9), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.8 (C-16b), 21.4 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.3 (C-27), 18.0 (C-18), 13.1 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 50: Dérivé méthyl propanone méthyl chlorométhyl tetrahydrofurane- neoboutomellerone Formule Chimique : C32H45C1O5 Masse Exacte : 544,30 Poids moléculaire : 545,15 27 28 Protocole : Laisser le mélange des réactifs en contact 1 heure sous agitation à température ambiante. Jeter le milieu réactionnel sur une solution NaHCO3, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter, sécher la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer sous pression réduite. Prépurification par Flash chromatographie Silice: gradient Heptane 100% à éther isopropylique 100% pour obtenir 5,5 mg sous forme de mousse. Purification du produit par HPLC préparative : Colonne Lichrospher 100RP 18, 5 �m, 10x250 mm, X : 270 nm, débit 6 mL/min. Injection dans Acétonitrile 100%, phase mobile : H20/CH3CN 20/80. Après suivi HPLC analytique, les fractions pures concernées par le produit sont évaporées sous pression réduite (1.6 mg). 'H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.95 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 5.90 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.04 (1H, td, J = 8.1 Hz, J = 5.5 Hz, H-16), 4.29 (1H, d, J = 7.0 Hz, H-23), 3.99 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 5.6 Hz, H-26 ), 3.64 - 3.74 (2H, m, H-24a , 24a ), 3.62 (1H, dd, J = 8.2 Hz, J = 4.3 Hz, H-26 ), 3.35 (1H, dq, J = 10.9 Hz, J = 7.2 Hz, H-20), 2.36 - 2.64 (3H, m, H-17, 25, 24), 2.14 - 2.21 (1H, m, H-4), 1.95 - 2.13 (4H, m, H-5, 8, 11 , 15 ), 1.91 (3H, s, H-16b), 1.71 - 1.82 (1H, m, H- 12 ), 1.56 - 1.70 (3H, m, H-6 , 11 , 12 ), 1.41 - 1.50 (1H, m, H-7 ), 1.26 (2H, d, J = 4.6 Hz, H-7 , 19 ), 1.18 (3H, s, H-18), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.98 - 1.05 (1H, m, H-6 ), 0.97 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 215.1 (C-22), 202.3 (C-3), 170.9 (C-16a), 155.5 (C-1), 128.4 (C-2), 84.3 (C-23), 76.1 (C-26), 76.1 (C-16), 51.0 (C-17), 49.2 (C-24), 47.6 (C-4), 45.7 (C-15), 44.5 (C-8), 44.2 (C-24a), 43.4 (C-5), 41.1 (C-20), 36.6 (C-25), 33.0 (C-12), 28.0 (C-11), 27.1 (C-19), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.7 (C-16b), 19.6 (C-29), 18.5 (C-18), 16.6 (C-21), 12.4 (C-27), 11.3 (C-28) • exemple 51 : Dérivé résorcinolé de neoboutomellerone Formule Chimique : C40H5208 Masse Exacte : 660,37 Poids moléculaire : 660,84 28 Protocole : Le mélange réactionnel des matières premières dans le toluène est porté au reflux 15 minutes. OH =H CH3 Toluène - reflux AF T S H CH3 F98690 Après évaporation du toluène, le résidu obtenu est pré-purifié par flash chromatographie sur silice 35-75 microns ; élution éther isopropylique 100 % pour donner 16 mg de solide blanc. Purification du produit par HPLC préparative : Colonne Lichrospher 100RP 18, 5 �m, 25x250 mm, X : 200 nm, débit 30 mL/min. Injection dans Acétonitrile 100%, phase mobile : gradient H20/CH3CN 35/65 à 10/90 en 40min.. Après suivi HPLC analytique, les fractions pures concernées par le produit sont évaporées sous pression réduite (4.9 mg). 'H RMN (500MHz, CD3CN) 8 = 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz, H-24c), 6.84 (1H, br. s., OH-24e), 6.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 2.4 Hz, H-24d), 6.21 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-24f), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.26 (1H, td, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, H-16), 5.03 (1H, s, H-22), 3.99 (1H, t, J = 8.1 Hz, H-26 ), 3.35 (1H, dd, J = 9.2 Hz, J = 8.2 Hz, H-26 ), 2.68 - 2.82 (2H, m, H-20, 24a ), 2.59 (1H, dd, J = 16.3 Hz, J = 1.7 Hz, H-24a ), 2.11 - 2.22 (1H, m, H-4), 2.00 (3H, s, H-22b), 1.95 - 2.07 (4H, m, H-5, 8, 11 , 15 ), 1.90 - 1.96 (1H, m, H-24), 1.89 (1H, dd, J = 11.4 Hz, J = 7.8 Hz, H-17), 1.77 - 1.85 (1H, m, H-25), 1.68 - 1.74 (2H, m, H-12 , 12 ), 1.61 - 1.68 (1H, m, H-6 ), 1.54 - 1.62 (1H, m, H-11 ), 1.37 - 1.47 (1H, m, H-7 ), 1.40 (3H, s, H-16b), 1.24 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ), 1.22 - 1.29 (1H, m, H-15 ), 1.18 (3H, s, H-18), 1.18 (3H, d, J = 7.6 Hz, H-21), 1.11 - 1.21 (1H, m, H-7 ), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-27), 0.93 (1H, qd, J = 13.0 Hz, J = 4.1 Hz, H-6 ), 0.86 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) 8 = 202.4 (C-3), 172.2 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.7 (C-24e), 155.6 (C-1), 154.8 (C-24g), 130.9 (C-24c), 128.4 (C-2), 113.1 (C-24b), 110.0 (C-23), 109.5 (C-24d), 104.3 (C-24f), 75.7 (C-16), 75.4 (C-26), 74.7 (C-22), 52.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-24), 46.7 (C-13), 45.9 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 34.9 (C-25), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 31.2 (C-20), 28.1 (C-11), 27.3 (C-9), 27.2 (C-19), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.0 (C-22b), 20.7 (C-16b), 19.9 (C-29), 17.9 (C-18), 15.3 (C-27), 14.1 (C-21), 11.2 (C-28)30 • exemple 52 : 26-phosphate- neoboutomellerone Formule Chimique : C34H49O10P Masse Exacte : 648,31 Poids moléculaire : 648,72 28 Protocole : A la solution 2, Et3N, THF à 0°C; ajouter goutte à goutte à 0°C POC13, Laisser 2 heures en contact à cette température. Ajouter HC1 1N et laisser sous agitation pendant 1 heure. Extraire 2 fois à l'AcOEt, décanter et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Filtrer et évaporer sous pression réduite le solvant: obtention de 150mg de mousse blanche. Purification du produit par HPLC préparative : Colonne Waters X-bridge C8 5 m, 30x250 mm, X : 220 nm, débit 40 mL/min. Injection dans DMSO 100%, phase mobile : gradient HC1 5 mM 80%-CH3CN 20% à HC1 5 mM 50 - CH3CN 50%. Les fractions pures concernées par le produit sont évaporée sous pression réduite pour éliminer l'acétonitrile, puis extraite à l'acétate d'éthyle, sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer sous pression réduite pour conduire 85 mg de produit cristallisé blanc. Pureté 98,6%. 1H RMN (500MHz, CD3CN) S = 6.94 (1H, d, J = 10.1 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24aa), 5.99 (1H, s, H-24ab), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.97 - 4.04 (1H, m, H-26 ), 3.80 - 3.94 (1H, m, H-26 ), 3.00 (1H, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.54 - 2.65 (1H, m, H-20), 2.29 (1H, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.12 - 2.22 (2H, m, H-4, 15 ), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.07 (1H, m, H-8, 11 ), 1.94 - 1.97 (1H, m, H-5), 1.63 - 1.76 (3H, m, H-7 , 12 , 12 ), 1.51 - 1.61 (1H, m, H-11 ), 1.40 - 1.49 (1H, m, H-6 ), 1.36 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15 ), 1.24 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.23 (1H, m, H-6 ), 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.93 (1H, qd, J = 12.5 Hz, J = 3.7 Hz, H-7 ), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, CD3CN) S = 202.4 (C-3), 199.0 (C-23), 171.8 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 148.6 (C-24), 128.4 (C-2), 125.9 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 70.1 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.3 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.2 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.0 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28) • exemple 53: Sel de N-méthyl 2lutamine de 26-phosphate- neoboutomellerone Formule Chimique : C41 H67NO15P+ Masse Exacte : 844,42 Poids moléculaire : 844,94 OH OH 2 H2 OH OH OH Protocole : Dissoudre le 52 dans l'éthanol, puis ajouter les 2 éq, de NMG en solution dans l'eau. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite, reprise dans 5 mL H20, filtrer sur filtre 0.45 m. La solution obtenue est congelée et lyophilisée pour donner 55 mg de solide blanc, Pureté HPLC : 98,6% L'analyse RMN permet 15 d'évaluer approximativement la présence de 2,5 éq de NMG.10 'H RMN (500MHz, D2O) 8 = 7.22 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-1), 6.29 (1H, s, H-24aa), 6.22 (1H, s, H-24ab), 6.02 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.74 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.02 - 5.12 (1H, m, H-16), 4.06 (2H, ddd, J = 9.2 Hz, J = 5.3 Hz, J = 3.5 Hz, H-5'), 3.78 - 3.88 (5H, m, H-2', 26 , l' ), 3.73 - 3.78 (2H, m, H-3'), 3.67 - 3.71 (1H, m, H-26 ), 3.61 - 3.68 (4H, m, H-4', l' ), 3.12 (2H, dd, J = 12.8 Hz, J = 3.4 Hz, H-6' ), 3.06 (2H, dd, J = 12.8 Hz, J = 9.5 Hz, H-6' ), 2.93 (1H, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.67 - 2.74 (1H, m, H-20), 2.68 (6H, s, H-8'), 2.26 - 2.41 (2H, m, H-4, 17), 2.21 (3H, s, H-22b), 2.19 - 2.26 (1H, m, H-15 ), 2.17 (3H, s, H-16b), 1.97 - 2.13 (3H, m, H-5, 8, 11 ), 1.59 - 1.78 (4H, m, H-7 , 11 , 12 , 12 ), 1.41 - 1.54 (2H, m, H-6 , 15 ), 1.39 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-19 ), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.27 (1H, m, J = 6.4 Hz, H-6 ), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.92 - 1.00 (1H, m, H-7 ), 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.65 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-19 ) 13C RMN (126MHz, D2O) 8 = 208.1 (C-3), 201.7 (C-23), 174.2 (C-16a), 173.8 (C- 22a), 160.0 (C-1), 148.0 (C-24), 127.2 (C-24a), 126.2 (C-2), 78.4 (C-22), 77.2 (C- 16), 70.8 (C-3'), 70.6 (C-4'), 70.6 (C-2'), 68.6 (C-5'), 67.0 (C-26), 62.6 (C-1'), 51.3 (C-6'), 50.1 (C-17), 47.2 (C-14), 46.3 (C-4), 45.6 (C-13), 45.1 (C-15), 43.0 (C-8), 41.8 (C-5), 34.4 (C-25), 33.2 (C-8'), 32.5 (C-20), 32.4 (C-10), 31.5 (C-12), 26.8 (C-9), 26.8 (C-11), 26.1 (C-19), 22.7 (C-7), 22.5 (C-6), 21.3 (C-16b), 19.9 (C-22b), 18.7 20 (C-29), 16.7 (C-18), 16.5 (C-27), 12.2 (C-21), 10.0 (C-28) 2. Résultats biologiques Les tests biologiques ont été réalisés selon des protocoles décrits dans les articles suivants : Ausseil F. et al. J. Biomol Screen. 2007, 12, 106-116 et 25 Vandenberghe I. et al. Biochemical Pharmacology 2008, 76, 453-462. Afin de sélectionner de nouveaux composés inhibiteurs du protéasome, il est nécessaire de mesurer indirectement l'activité de ce protéasome au sein des cellules. Dans ce but, nous avons construit une lignée cellulaire stable, DLD-1 4Ub-Luc, issue d'une lignée de tumeur du colon humaine, produisant une protéine rapportrice 30 chimérique appelée 4Ub-luc. Cette protéine est une fusion entre une étiquette � 4 ubiquitines � et la luciférase Luc. Cette étiquette est capable d'adresser toute protéine qui la comporte vers le protéasome. La protéine 4Ub-Luc est donc efficacement dégradée par le protéasome contrairement à la protéine Luc non fusionnée (� sauvage �). Lorsque la lignée DLD-1 4Ub-Luc est traitée avec un inhibiteur du protéasome, la protéine de fusion est beaucoup moins efficacement dégradée et s'accumule dans la cellule. Cette accumulation est détectée par une augmentation de l'activité luciférase dans l'extrait traité par rapport à l'extrait de cellules non traitées. En guise de contrôle nous vérifions que l'inhibiteur n'a pas d'effet sur l'accumulation de la protéine Luc sauvage produite par la lignée stable DLD-1 RF. Pour les deux lignées et chaque produit nous déterminons un facteur d'induction pour le produit testé (ou la référence) correspondant au rapport entre les activités luciférase mesurées dans les cellules traitées par ce produit (ou la référence) et les cellules traitées avec le solvant seul. On définit ensuite l'activité du produit par son facteur d'induction relatif (c'est-à-dire le rapport de son facteur d'induction (FI % de luminescence) sur celui de la molécule de référence qui est l'époxomycine (FI = 100%)) (voir les données présentées dans le tableau ci-dessous). Ainsi, le test mis en place par le groupe Pierre-Fabre est un test cellulaire qui présente l'avantage, par rapport à un essai purement enzymatique, de ne détecter que des produits capables de pénétrer dans la cellule. Mode opératoire : Deux lignées cellulaires sont utilisées pour ce test : DLD-1 RF et DLD-1 4Ub-Luc. Le milieu de culture utilisé est le suivant : MEM 5% de sérum foetal de veau 5 ml de peni-streptomycine 2,5 ml de fungizone 10 ml d'a-glutamine30 Jour 1 : ensemencer des plaques blanches 96 puits traitées pour la culture, (white view plate réf: 6005181, Perkin Elmer) avec 100 �l de suspension cellulaire à 1.105 c/m1 par puits. Incuber 24 heures pour que les cellules adhèrent. Sur chaque plaque 5 colonnes seront ensemencées par les DLD-1 4Ub-Luc et 5 autres par les DLD-1 RF selon le schéma 1 ci-dessous. Jour 2 : enlever le milieu en retournant les plaques sur de la ouate, puis réaliser le traitement avec les composés de l'invention, le solvant seul ou un composé de référence tel que l'époxomycine. Chaque composé de référence sera utilisé à la concentration de 10-' M, alors que les composés de l'invention seront testés aux concentrations de 10-6, 7,5.10-7, 5.10-' et 2,5.10-' M pour une période de 8 heures. Schéma 1 : Lignée DLD-1 4Ub-Luc Lignée DLD-1 RF Composé à tester Control Control Composé à tester Control Control Control Control Control Control ">?ee d ee'/ 4 Les colonnes sont associées 2 à 2 (exemple 2 et 8, 3 et 9, 4 et 10 et 5 et 11), et sont traitées avec le même composé. Les colonnes 6 et 7 reçoivent les témoins de l'expérience à savoir le DMSO à 0.1% dans le milieu de culture pour les puits B, C, D, et E des colonnes 6 et 7, et le témoin positif (l'époxomycine à 10-' M) dans les puits F et G. Après incubation, retourner la plaque sur de la ouate pour bien vider les puits, rincer avec 50 �L de PBS pour enlever toute trace du cytotoxique testé puis ajouter S0�1 de tampon de lyse passive (Passive Lysis Buffer, 5X, Promega réf :E1941) dilué au 1/5 dans de l'eau. Mettre à agiter de façon énergique 5 à 10 minutes à température ambiante sur l'agitateur de plaque avant de congeler à -20°C. Mesure de l'activité luciférase : La mesure est réalisée à l'aide du kit Luciférase Assay System 10-Pack (Promega réf :E1501). Le jour de la mesure de l'activité de la luciférase, mettre à décongeler les 5 plaques et attendre qu'elles soient revenues à température ambiante. La température optimale de l'activité de la luciférase se situe entre 20-25°C. Reconstituer le substrat de la luciférase Firefly en décongelant le tampon et mettre 10 ml du tampon dans le flacon contenant le substrat lyophilisé. Attendre que la solution soit à température ambiante avant de commencer le dosage, l'émission de lumière est 10 quantifiée sur le luminomètre (mettre un papier adhésif blanc sous la plaque avant la lecture au luminomètre). Luminomètre (Luminoskan, modèle RT) : volume injecté : l00�1 temps d'intégration (total time) : 15 secondes 15 Les résultats obtenus sont les suivants : Composé testé Dose testée (M) Référence : Epoxomicine 10,5 5.10.6 10-6 5.10-~ 2 4,4 36,9 48,2 2,1 100% 1 2,9 27,9 45,3 1,4 100% 18 - 35,1 1,1 - 100% 6 - 31,2 5,1 - 100% 14 76,8 10,0 1,2 - 100% 4 23,7 83,7 2,0 - 100% 13 59,8 71,0 1,5 - 100% 15 73,7 11,3 1,6 - 100% 12 15,4 71,9 2,8 - 100% 18 - 47,6 11,5 1,1 100 19 - 44,5 40,4 1,4 100 20 - 60,4 41,7 6,4 100 21 - 103,3 1 1 100 24 30,1 99,1 1,4 - 100 25 5,6 11,9 1 - 100 11 47,6 44,8 0,9 - 100% 10 53,2 5,2 1,1 - 100% 9 44,4 34,0 1,1 - 100% 7 20,5 65,4 2,4 - 100% 8 18,5 74,0 7,2 - 100% 31 36 78,1 7,0 - 100 32 1,8 16 42,6 2,9 100 36 60 31 1 - 100 37 6,7 49 11 - 100 39 6,5 33,8 21 - 100 40 10 45,7 8 - 100 43 4,4 18 52 - 10 0 52 40 2,9 1,2 - 100 53 51 4,4 1 - 100 38 2,7 11 48 - 100 34 15 43,6 19 - 100 51 78 47 0,9 - 100 - signifie que le composé n'a pas été testé pour la dose en question REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante: ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour lequel : - - - - désigne une liaison simple ou une liaison double, X1 et X2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre, et notamment un atome d'oxygène, R1 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-OR11 ou N-NHCO-NH2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OR12 ou SR12, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CO-(C1-C6)alkyle, tel que -COCH3, ou -CO-(C2-C6)alcényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe NH2, R4 représente un groupe choisi parmi : ^ un atome d'hydrogène, ^ une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comportant 1 à 10 atomes de carbone, et éventuellement substituée par un ou plusieurs /groupes choisis parmi un atome d'halogène, =0, -OH, - OS02R13, -N3, (C1-C6)alcoxy, -Z1C(X)R14, -C(X)Z2R15, -Z3C(X)Z4R16, - NH-OR17, =N-OR18, -OSiR19R20R21, -OP(0)(OR22)(0R23), -NR24R25, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, un époxyde, un résidu de sucre et un résidu d'inositol, un ou plusieurs groupes hydroxy desdits résidus de (I) 2945807 101 sucre et d'inositol étant éventuellement substitué par un groupe acétyle ou -P(0)(OH)2, et ^ un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou un polycycle à 10 à 15 chaînons, ledit hétérocycle ou polycycle comportant au moins un atome 5 d'oxygène et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -OH, =0, -NH2, -N3, =CH2, -COOR26, (C2-C6)alcényle, (Ci-C6)alcoxy, et un groupe (Ci-C6)alkyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe -N3, -OH, (Ci-C6)alcoxy, -NHCOR27 ou -NR28-OC(0)R29 ou 10 - R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque - - - représente une liaison double, ou R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe OR48, tel que OH, ou R5 et R6 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle époxyde, lorsque 15 représente une liaison simple, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OR49, tel que OH, R8 représente un atome d'hydrogène, ou R7 et R8 forment ensemble, avec les atomes de carbone, qui les portent un cycle époxyde, 20 R9 représente un groupe -CO-(CI-C6)alkyle ou -CO-(C2-C6)alcényle, Rio représente un atome d'hydrogène, ou Rio et R3 forment ensemble une liaison, ou Rio et R9 forment ensemble une liaison, avec : ^ Rll, R26, R28, R30, R31, R36, R37, R41, R42, R43, R48, R49 et R50 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CIC6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, ^ R12 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ou (C2- C6)alcényle, et notamment un atome d'hydrogène, 2945807 102 ^ R13 représente un groupe -OH, (C1-C6)alcoxy, aryle, -NR30R31, (CI-C6)alkylaryle, ou un groupe (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe - NR30R31, ^ R14 représentant un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle, (C1-C6)alkyl- 5 aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe ùNR32-[(CH2)a-NR33]d-[(CH2)b-NR34-(CH2)c-N-R35]è H ou ùCOOH, avec a, b et c représentant un nombre entier compris entre 1 et 5 et d et e représentant chacun 0 ou 1, ^ R15 et Ri6 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène 10 ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle, (C1-C6)alkyl-aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe ùNR32-[(CH2)a-NR33]d-[(CH2)b-NR34-(CH2)c-N-R35]e-H ou ùCOOH, avec a, b, c, d et e tels que définis ci-dessus, ^ R17 et R18 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène 15 ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, ^ R19, R20 et R21 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (CIC6)alkyle, (C2-C6)alcényle ou aryle, ^ R22 et R23, identiques ou différents, et notamment identiques, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle ou (C2-C6)alcényle, ledit groupe 20 étant éventuellement substitué par un groupe -OC(0)-(C1-C6)alkyle, NR36R37 et ùN+R38R39R40, ^ R24 et R25, représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe ùCO-(C1-C6)alkyle, ùCO-(C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcényle, (C3-C7)cycloalkyle ou (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe 25 NR41R42, ou R24 et R25 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter, en plus de l'atome d'azote portant R24 et R25, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène et de soufre, et étant éventuellement substitué par un groupe (C1- 30 C6)alkyle, 2945807 103 ^ R27 représentant un groupe (CI-C6)alkyle ou (C2-C6)alcényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ^ R29 représentant un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle ou aryl-(CIC6)alkyle, 5 ^ R32, R33, R34 et R35 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, -CO-(C1-C6)alkyle, -CO-(C2-C6)alcényle, -0O2-(C2-C6)alkyle ou -0O2-(C1-C6)alcényle, ^ R38, R39 et R40 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (C1-C6)alkyle ou (C2-C6)alcényle, 10 ^ X représentant O, S ou NR50, et notamment O, ^ Z1, Z2, Z3 et Z4 représentant, indépendamment les uns des autres, O ou NR43, ou Z2R15 et/ou Z4R16 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un groupe (CI-C6)alkyle, l'hétérocycle comportant au moins un atome d'azote par lequel il est lié au reste 15 de la molécule. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI est choisi parmi un atome d'oxygène, un groupe N-OH, -N-OMe, -N-OBn et -N-NHCO-NH2, et notamment est un atome d'oxygène. 20 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce 25 que R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et représente une liaison double. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène. 30 2945807 104 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R9 représente un groupe -CO-(Ci-C6)alkyle, tel qu'un groupe -COCH3. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce 5 que X2-R3 représente un groupe OH ou OC(0)CH3 et R10 représente un atome d'hydrogène ou R3 et R10 forment ensemble une liaison. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Ib) suivante : avec R3, R4 et Rio tels que définis à la revendication 1. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R4 représente une chaîne : R47 / R47 R46 R46 AA où : représente une liaison simple ou une liaison double, R44 représente un atome d'hydrogène et R45 représente un groupe OH, ou R44 et R45 forment ensemble un groupe =0 ou =N-OR48, 20 R46 représente un atome d'hydrogène et R47 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alcoxy, -NH-OR49 ou un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons lié au , telle qu'une chaîne R44 4 10 155 reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'azote, tel qu'un imidazolyle, lorsque - - - - représente une liaison simple, ou R46 et R47 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque représente une liaison double, et - A représente un groupe -CHO, -COOH ou -CH2A1 avec Al représentant un atome d'halogène, -OH, -OS02R13, -N3, (C1-C6)alcoxy, -Z1C(X)R14, -Z3C(X)Z4-R16, -NH-OR17, -OSiR19R20R21, -OP(0)(OR22)(OR23), -NR24R25, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou un résidu de sucre, un ou plusieurs groupes hydroxy dudit résidu de sucre étant éventuellement substitués par un groupe acétyle ou - P(0)(OH)2, avec - R48 et R49 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C6)alkyle, aryle ou aryl-(CI-C6)alkyle. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce R4 représente le cycle suivant : R50 \ , tel qu'un cycle R51 O R5o \ lié au reste de la molécule par l'intermédiaire de l'atome de carbone marqué par une étoile (*) et pour lequel, - - - - représente une liaison simple ou une liaison double, - R50 représente un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe -N3, -OH, (CI-C6)alcoxy, -NHCOR27 ou -NR28-OC(0)R29 ; ou un groupe =CH2, ce groupe =CH2 ne pouvant être présent que lorsque - - - - représente une liaison simple, et R51 n'est pas présent lorsque - - - - représente une liaison double, ou R51 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alcoxy lorsque - - - - représente une liaison simple, ou R50 et R51 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, lorsque représente une liaison simple, un système cyclique comprenant 1 ou 2 cycles accolés, chacun à 5 à 7 chaînons, saturés, insaturés ou aromatiques, 2945807 106 ledit système cyclique comprenant au moins un atome d'oxygène lié à l'atome de carbone marqué par une étoile et comprenant éventuellement un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S et N, et ledit système cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs 5 groupes choisis parmi =0, -OH, -COOR26, et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe ûOH. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : OH OH O OH • - Ôe - Ô. O O O H H O ~O OH O _ Fi Ôe O - se. • - OH 107 •. . •e , se . se . °H o H eb se . 06 se . 0H •'e.• 0H 0H8 OH OH pH OH O OH O H Ô • tA _ H OH CH3 OH O O CH2 O H3C Â CH3 CH O O eW - p • O CH3 _ A o CH3 H3C eb O = O O = H CH3 CH3 CH2 O-CH3 O CH3 p ONO H C O CH2 O O 3 ,, H3C, CH CH3 H C 3 O CH3 CH O O CH3 O ~' CH3 H3C CH3 H CH3 CH3 CH2 OH iA' H3 CH2 OH ONO H O H3C,, CH3 O CH CH O O s e Oie O HOC CH3 H3 CH3 H3C N eW = OH O = CH3 CH3 o CH3 H3C'ON =H CH3 CH2 O O p OH CH3 O~ p H3C,, H ~~:• O CH H2Ny N ee O O O = OH CH3 o CH3 H C 3 = H =9 0 CH2 H3C, CH OH Ôe 00 H3 CH3 p~p 0 OH OH OH eb Oe r OH 9 Oe - ~O ~ �:000 e b b H 0 )---0 O -P-0 01 0 0 eb Oe 00 p o~ ci O ' o O e/ eb - _ H H O OH O OH e>r eee O - H O = H O O O O O - O • _ O~ - O = 000 O~ O - NH+ O \ O e' e O O _ H -A OH `( O NH • 0 O > - H eee OH o BocHN_ • Si o O p, • OAc A= - At O _ H o = H12 CH3 H3C , O H3C / O N H NH2 9 0.P-O- O OH OH OH OH OH 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour son utilisation en tant que médicament, destiné notamment au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer. 13. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 2945807 113 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un un agent anticancéreux. 5 15. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, et (ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 15 pour son utilisation en tant que médicament, destiné notamment au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer.