Brevet FR2946340A1 — publié le 20101210

Nouveaux N-phényl acétamide, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant L'invention concerne des nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1 (de l'anglais � Sterol-O-Acyl Transferase-1 � également nommé ACAT-1 de l'anglais � Acylcoenzyme A Cholesterol Acyl Transferase �). Elle concerne également leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et, également, leur utilisation non thérapeutique. Les composés ayant une activité de type inhibitrice de SOAT-1 sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans la régulation des processus biologiques impliquant le cholestérol et ses dérivés. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et dans les maladies cardiovasculaires ou affections du système nerveux central. La plupart des effets biologiques des inhibiteurs de SOAT-1 sont médiés par la prévention de la synthèse d'esters de cholestérol par l'enzyme SOAT-1. Parmi les documents de l'art antérieur décrivant des molécules inhibitrices de SOAT-1, on peut, par exemple, citer W096/10559, EP0370740, EPO424194, US4623663, EP0557171, US5003106, EP0293880, EPO433662, US5106873 qui décrivent des composés permettant de soigner l'artériosclérose ou l'hypercholestérolémie. Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de SOAT-1, dans le traitement des maladies cardiovasculaires et, en particulier, de l'hypercholestérolémie et de l'artériosclérose, est également décrits par Kharbanda R. K. et al., dans Circulation. 2005, 11, 804. Le potentiel des inhibiteurs de SOAT-1 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer a également été rapporté dans la littérature, par exemple, par Puglielli, L. et al., dans Nature Neurosciences 2003, 6 (4), 345. Les brevets US613326, US6271268, W02005034931 décrivent, quant à eux, des composés inhibiteurs de SOAT-1 permettant d'inhiber la production de sébum. Dans le domaine de la dermatologie en particulier, il est particulièrement avantageux de prévenir la production excessive de sébum et toutes les conditions associées. Le sébum est produit par la glande sébacée. La plus grande concentration de glandes sébacées se situe sur le visage, les épaules, le dos et le cuir chevelu. Le sébum est sécrété à la surface de la peau, où il joue un rôle physiologique majeur, lié à la maintenance de la barrière cutanée et d'un microenvironnement permettant la régulation de la flore bactérienne et fongique cutanée. L'hyperproduction de sébum est, le plus souvent, associée à une peau ou un cuir chevelu d'apparence grasse, cause d'inconfort et d'une apparence dégradée. De plus, l'hyperproduction de sébum peut engendrer une dermite séborrhéique et est associée à une incidence ou une gravité accrue de l'acné. Les esters de cholestérol produits dans la glande sébacée par SOAT-1 sont une des composantes du sébum, parmi plusieurs classes de lipides dont les triglycérides, les esters de cires et les squalènes, comme décrit par Nikkari, T., dans J Invest Derm 1974, 62, 257. L'inhibition de cette enzyme ou d'autres acyltransférases peut donc permettre d'inhiber la production de sébum. Le brevet US6133326 décrit, notamment, l'inhibition du sébum par des inhibiteurs d'ACAT-1 (également nommée SOAT-1). Néanmoins, à ce jour, aucun traitement mettant en oeuvre de tels inhibiteurs n'est disponible dans le commerce. Les seuls traitements permettant de remédier ou de soulager les désordres liés à l'hyperséborrhée sont des traitements hormonaux systémiques ou le traitement systémique par l'acide 13-cis rétinoïque, traitements dont les effets secondaires limitent considérablement leur champ d'application. Il existe donc un besoin médical et cosmétique clair pour le traitement des affections et pathologies liées à l'hyperproduction de sébum. Dans ce contexte, la présente invention se propose de fournir de nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, qui soient des puissants inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de N-phényl acétamide, inhibiteurs de 20 l'enzyme SOAT-1, qui répondent à la formule générale (I) suivante : R3 dans laquelle : 25 - R1 représente un groupe C1-6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe û(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, - R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, de fluor, chlore, brome, iode ou un groupe C1-6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1-6 alkylethio, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, - R4 et R4, sont soit identiques et représentent un groupe C 1.6 cycloalkyle, un groupe ù (CH2)ri C3_7 cycloalkyle ou un groupe C1.6 alkyle substitués éventuellement par un à trois groupes Ra, soit les groupes R4 et R4, forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle C 1.6 alkyle, - R5 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle substitué par au moins un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes S(0)p, COORb ou CN et éventuellement accompagné d'un groupe Ra, - un groupe -(CH2)ri aryle, le groupe aryle étant substitué par un ou plusieurs groupes S(0)p, COORa ou CN, - Ra représente soit un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe C 1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 alkylthio, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy, - Rb représente un groupe C1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle ou ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, - n représente 1, 2 ou 3, - p représente 0, 1 ou 2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de mélange d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de base ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Ces acides peuvent être par exemple l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Pour une revue des sels physiologiquement acceptables voir Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use de Stahl et Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Les solvates ou hydrates pourront être obtenus directement à l'issue du procédé de synthèse, le composé (I) étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un mono ou hémi-hydrate ou d'un solvate du solvant de réaction ou de purification. La présente invention inclus les composés pharmaceutiquement acceptables de formule (I) marqués isotopiquement dans lesquels un ou plusieurs atomes sont remplacés par des atomes ayant le même numéro atomique mais une masse atomique ou un nombre de masse différent de la masse atomique ou du nombre de masse qui prédomine naturellement. Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans les composés de l'invention rassemblent les isotopes de l'hydrogène tels que 2H et 3H, du carbone tels que "C 13C et 14C, du chlore tel que 36C1, du fluor tel que 18F, de l'iode tel que 1231 et 125I, de l'azote tel que 13N et 15N, de l'oxygène tel que 150, 170 et 180, du phosphore tel que 32P et du soufre tel que 35S. Des substitutions avec les isotopes émettant des positrons tels que "C 18F 150 et 13N peuvent être utiles dans les études de Tomographie à Emission de Positron pour étudier l'occupation des récepteurs. Dans le cadre de l'invention on entend par : - aryle un groupe aromatique mono ou bicyclique comportant 6 à 10 atomes de 25 carbone. A titre d'exemple de groupe aryle on peut citer les groupes phenyle ou naphtyle, - C b_c où b et c peuvent prendre des valeurs de 1 à 6, une chaine hydrocarbonée de b à c atomes de carbone, par exemple C 1.6 une chaine hydrocarbonée pouvant avoir 1 à 6 atomes de carbone, 30 - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C 1.6 alkyle représente une chaine hydrocarbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle, - cycloalkyle, une chaine hydrocarbonée saturée cyclique éventuellement ramifiée, comportant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, - alkyloxy, un groupe ùO-alkyle, - alkylthio, un groupe ùS-alkyle, - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor, - fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor, Selon la présente invention, parmi les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont particulièrement préférés ceux qui présentent l'une des caractéristiques ou une combinaison des caractéristiques suivantes : - RI représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, - R2 représente un atome de chlore ou brome ou un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou tert-butyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, - R4 et R4, sont soit identiques et représentent un groupe méthyle, éthyle ou propyle, soit les groupes R4 et R4, forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle cyclopentyle ou cyclohexyle. Les composés ci-dessous, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates et leurs conformères ou rotamères sont particulièrement préférés : 4-{3-[(2,6-Diisopropyl-phenylcarbamoyl)-methyl]-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro [4.5]dec-1-yl}-benzoic acid ethyl ester 2-[ 1-(4-Cyano -phenyl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza-spiro [4.5 ] dec-3-yl]-N-(2,6-diisopropyl-phenyl)-acetamide 2-[ 1-(3-Cyano -4-methyl-phenyl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl]-N-(2,6-diisopropyl-30 phenyl)-acetamide N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- [ 1 -(4-methylsulfanyl-phenyl)-2,4-dioxo -1,3 -diazaspiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- [ 1 -(4-methanesulfo nyl-phenyl)-2,4-dioxo -1,3 -diazaspiro [4.5 ]dec-3-yl]-acetamide 4- {3- [(2, 6-Diisopropyl-phenylcarbamoyl)-methyl] -2,4-dioxo-1, 3-diaza-spiro [4.5 ] dec-1-yl} - benzoic acid methyl ester L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule 5 générale (I). Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé général décrit dans le schéma 1 ci après. Schéma 1 (I) Les composés de formule (I) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R4' et R5 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés par réaction des dioxo-imidazolidines de formule (II) sur les chloro-acétamides de formule (III), en présence d'une base, selon le Schéma 1 et par 15 analogie, par exemple, aux réactions décrites dans Dunbar, B et al. Pharmazie 2002, 57 (7), 438, Pinza, M.et al., JMed Chem 1993, 36 (26), 4214, Coudert, P. et al. Pharm Acta Helv. 1991, 66 (5-6), 155 ou Usifoh, C. O.; Arch Pharm 2001, 334 (11), 366. Le groupe R5' représente soit le groupe R5 défini ci-dessus soit un précurseur de R5 transformé en R5 par une méthode connue de l'homme de l'art. 20 Synthèse des intermédiaires (II) et (III) Les dioxo-imidazolidines de formule générale (II) dans laquelle R4 et R4' sont tels que 25 définis ci-dessus pour les composés de formule (I) et le groupe R5' représente soit le groupe R5 défini ci-dessus pour les composés de formule (I) soit un précurseur de R5 transformé en R5 par une méthode connue de l'homme de l'art. Les dioxo-imidazolidines de formule générale (II) peuvent être préparés selon le Schéma 2 ci-dessous 30 Schéma 2 H IO.~ TMSCN NC N_R5. J R4 R4' + FizN,R ù ~R 4 4 5 R 4 (IV) (V) O (II) Les composés nitriles de formule (VI) sont obtenus à partir des cétones de formule (IV) mises en réaction avec les amines de formule (V) en présence de cyanure de triméthylsilane, conformément, par exemple, aux conditions décrites dans Matsumoto K. et al., Helv Chim Acta 2005, 88 (7), 1734-1753 ou Nieto M. J. et al., J Comb Chem 2005, 7 (2), 258-263. Les cétones (IV) et les amines (V) sont des composés commerciaux ou préparés selon des techniques bien connues de l'homme du métier. Schéma 2 voie 1 Les intermédiaires dioxo-imidazolidine de formule (II) peuvent être préparés par réaction des dérivés nitriles (VI) avec 1' isocyanate de potassium suivi d'un traitement en milieu acide 15 selon par exemple les conditions décrites dans le brevet DE 1032258. Schéma 2 voie 2 L'hydrolyse de la fonction nitrile des composés de formule (VI) en présence d'acide, par exemple, dans les conditions décrites dans Beths R.L. et al., J. Chem. Soc., 1927, 1310 permet 20 d'obtenir les amides primaires de formule (VII). La cyclisation en présence d'un arylisocyanate approprié comme décrit dans Papadopoulos, E. P.; J Org Chem 1977, 42, 3925 permet d'obtenir les dioxo-imidazolidine de formule (II). Les chloro-acétamides de formule générale (III) peuvent être préparés par une réaction entre 25 des anilines de formule (VIII) et du chlorure de chloroacétyle en présence d'une base, par 7 voie 2 O NH2 H N_R5' R 4' 5 exemple comme décrit dans Davion, Y. et al. Heterocycles 2004, 63 (5), 1093 ou dans Juaristi, E. et al. J Org Chem 1999, 64 (8), 2914, comme illustré sur le Schéma3 ci-dessous dans lequel RI, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) : Schéma 3 O Cl R~ (VIII) Cl Cl Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit de façon permanente, soit de façon temporaire, par 10 des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, des alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans �Protective Groups in Organic Chemistry �, ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans � Protective 15 Groups in Organic Synthesis �, 2nde édition, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans � Protecting Groups �, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et/ou hydrates, présentent des propriétés inhibitrices de l'enzyme SOAT-1. Cette 20 activité inhibitrice sur l'enzyme SOAT-1 est mesurée selon un test enzymatique primaire HepG2, comme décrit à l'exemple 7. Les composés préférés de la présente invention présentent une concentration permettant d'inhiber 50% de la réponse de l'enzyme (IC50) inférieure ou égale à 1000 nM, préférentiellement inférieure ou égale à 300 nM et, avantageusement inférieure ou égale à 50 nM. 25 La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ciûdessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. La présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), ses 30 sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, ou bien la dermatite utopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite (désordres de la glande de Meibomius) ou encore de pathologies telles que l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose ou la maladie d'Alzheimer. Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acné. Les composés selon l'invention conviennent ainsi pour une utilisation dans les pathologies listées ci-dessus. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. Les compositions selon l'invention comprennent donc un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable, choisi selon la forme cosmétique ou pharmaceutique souhaitée et le mode d'administration choisi. Par support ou milieu physiologiquement acceptable, on entend un support compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, rectale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les compositions selon l'invention contiennent un composé selon l'invention, en quantité suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique, prophylactique ou cosmétique souhaité. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 2% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 2% en poids, par rapport au 10 poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour lutter contre ou prévenir les peaux grasses ou cheveux gras ou cuir 15 chevelu gras. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I), éventuellement sous forme d'un sel, solvate pharmaceutiquement acceptable et/ou hydrate, pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 20 La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons 25 imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment 30 peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des caroténoïdes et, notamment, le (3-carotène ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des (3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à 20 ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas, ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles précédemment indiquées pour les composés de formule (I) s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments, 25 compositions cosmétiques, pharmaceutiques et utilisation mettant en oeuvre les composés de l'invention. A titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation de composés actifs de formule (I) selon l'invention, sont donnés ci-après, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés. 30 MODES OPERATOIRES Exemple 1 : 4-{3-[(2,6-Diisopropyl-phenylcarbamoyl)-methyll-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.51dec-1-yl}-benzoic acid ethyl ester Etape 1.1 4-(1-Cyano-cyclohexylamino)-benzoic acid ethyl ester Préparation selon le schéma 2 2 g (12.1 mmol, 1 eq) de ethyl-4-aminobenzoate (Produit de départ 1) sont ajoutés à une solution de 1.25 g (12.1 mmol, 1 eq) de cyclohexanone (Produit de départ 2) dans 20 ml d'acide acétique à 0°C. La solution est agitée un pendant l5mn et 1.6 ml (12 mmol, 1 eq) de cyanure trimethylsilyl sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 5 h à température ambiante. Il est, alors, versé doucement dans une solution d'hydroxyde d'ammonium glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est précipité avec du dichlorométhane et de l'heptane. On obtient le produit 4-(1-Cyano-cyclohexylamino)-benzoic acid ethyl ester sous forme d'un solide blanc. Point de fusion= 101-102°C. Etape 1.2 4-(1-Carbamoyl-cyclohexylamino)-benzoic acid ethyl ester Préparation selon le schéma 2, voie 2 550 mg (2.02 mmol) de 4-(1-Cyano-cyclohexylamino)-benzoic acid ethyl ester sont dissouts dans 20 ml d'acide sulfurique concentré. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante 5 h. Le milieu réactionnel est versé doucement sur de la glace et le pH est ramené à 12 avec de la soude et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le produit est chromatographié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle 60/40). On obtient le produit 4-(1-Carbamoyl-cyclohexylamino)-benzoic acid ethyl ester sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion= 155-157°C Etape 1.3 4-(2,4-Dioxo-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-l-yl)-benzoic acid ethyl ester Préparation selon le schéma 2 voie 2, étape de cyclisation 380 �l(1.85 mmol, 1.2 eq) de 2,6-diisopropylphénylisocyanate sont ajoutés à une solution de 450 mg (1.55 mmol, 1 eq) de 4-(1-Carbamoyl-cyclohexylamino)-benzoic acid ethyl ester dans 15 ml de toluène. Le milieu réactionnel est agité à 180°C pendant 2h au micro-ondes. Le toluène est évaporé et le résidu est purifié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle). On obtient le produit 4-(2,4-Dioxo-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-l-yl)-benzoic acid ethyl ester sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion= 223-225°C. Etape 1.4 4-{3-[(2,6-Diisopropyl-phenylcarbamoyl)-methyl]-2,4-dioxo-1,3-diaza- spiro[4.51dec-1-yl}-benzoic acid ethyl ester Synthèse selon le schéma 1 87 mg (0.63 mmol, 1 eq) de carbonate de potassium sont ajoutés à une solution de 200 mg (0.63 mmol, 1 eq) de 4-(2,4-Dioxo-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-benzoic acid ethyl ester et 160 mg (0.63 mmol, 1 eq) de 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phenyl)-acetamide dans 30 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Il est, alors, versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est précipité dans du dichlorométhane et de l'heptane. On obtient le produit 4-{3-[(2,6-Diisopropyl-phenylcarbamoyl)-methyl]-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro [4.5]dec-1-yl}-benzoic acid ethyl ester sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion= 210-212°C. RIVIN (CDC13) 1 (m, 1H) ; 1.18-1.3 (m, 12H); 1.39-1.45 (m, 3H); 1.56-1.75 (m, 5H); 2.04-2.15 (m, 4H); 3.07-3.39 (m, 2H); 3.92-4.49 (m, 4H); 6.79-7.42 (m, 6H); 8.13-8.17 (m, 2H) 25 Préparation de l'intermédiaire 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide Synthèse selon le schéma 3 222 mL (1,59 mol) de triéthylamine sont ajoutés à une solution de 300 mL (1,59 mol) de 2,6- 30 diisopropyl-phénylamine (Produit de départ 3) dans 1 litre de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis 127 mL (1,59 mol) de chlorure de chloroacétyle sont ajoutés, goutte à goutte. L'addition terminée, le bain de glace est enlevé et le milieu est agité 20 min. Il est, alors, versé dans de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est filtré sur gel de silice (éluant : dichlorométhane). Le filtrat est évaporé puis trituré dans de l'heptane. 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 146-148°C. Exemple 2: 2-[1-(4-Cvano-phenvl)-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro[4.51dec-3-vl]-N-(2, 6-diisopropvl-phenvl)-acetamide. Etape 2.1 1-(4-Iodo-phenylamino)-cyclohexanecarbonitrile 10 Préparation selon le schéma 2 3 g (13.7 mmol, 1 eq) de 4-iodo-aniline sont ajoutés à une solution de 1.4 ml (13.5 mmol, 1 eq) de cyclohexanone dans 20 ml d'acide acétique à 0°C. La solution est agitée un moment et 1.8 ml (13.5 mmol, 1 eq) de cyanure trimethylsilyl sont ajoutés. Le milieu réactionnel est 15 agité une nuit à température ambiante. Il est, alors, versé doucement dans une solution d'hydroxyde d'ammonium glacée et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice. On obtient le produit 1-(4-iodophenylamino)-cyclohexanecarbonitrile sous forme d'un solide blanc. 20 Point de fusion= 101-103°C. Etape 2.2 1-(4-iodo-phenyl)-1,3-diaza-spiro [4.5] decane-2,4-dione Préparation selon le schéma 2, voie 1 25 1.8 g (22.2 mmol, 2 eq) de cyanate de potassium sont ajoutés à 30°C à une solution de 3.7 g (11.3 mmol, 1 eq) de 1-(4-iodo-phenylamino)-cyclohexanecarbonitrile dans 30 ml d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est agité à 60°C pendant la nuit. 5 ml d'acide chlorhydrique puis 3 ml d'eau sont rajoutés. Le milieu est chauffé à 90°C 1h puis à température ambiante pendant 3 h. de l'eau est, alors, versée dans le milieu réactionnel et le 30 précipité formé est filtré puis chromatographié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle 50/50). 180 mg de 1-(4-iodo-phenyl)-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione sous forme d'un solide orangé. Point de fusion= 249-51°C.5 Etape 2.3 N-(2,6-diisopropyl-phenyl)-2-[1-(4-iodo-phenyl)-2,4-dioxo-1,3-diaza- spiro [4.5] dec-3-yl] -acetamide Préparation selon le schéma 1 On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1.4 ci dessus à partir de 1-(4-iodo-phenyl)-1,3-diaza-spiro[4.5] decane-2,4-dione. Point de fusion = 262-264°C Etape 2.4 2-[1-(4-Cyano-phenyl)-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-N-(2,6- diisopropyl-phenyl)-acetamide D'aprés la méthode décrite dans: J.Org.Chem.1998,63,8224-8228 38 mg (0.58 mmol, 2 eq) de cyanure de potassium et 5.5 mg (0.029 mmol, 0.1 eq) de iodure de cuivre sont ajoutés à 170 mg (0.29 mmol, 1 eq) de N-(2,6-diisopropyl-phenyl)-2-[1-(4- iodo-phenyl)-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est dégazé à l'azote pendant 20 min puis 17 mg (0.015 �mol, 0.05 eq) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium sont ajoutés. Le milieu est chauffé à 80°C pendant 6 heures. Le milieu est refroidi à température ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle puis filtré sur célite. Le filtrat est lavé avec de l'eau. Les phases organiques sont rassemblées. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés et le résidu est précipité dans du dichlorométhane et de l'heptane. On obtient le produit 2- [ 1-(4-cyano -phenyl)-2 ,4-dioxo -1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3 -yl] -N-(2 ,6-diisopropylphenyl)-acetamide sous forme d'un solide blanc. Point de fusion= 280-282°C. RMN 1H (DMSO) 0.97- 1.00 (m, 1H); 1.06- 1.08 (d, 6H); 1.12- 1.13 (d, 6H); 1.44- 1.56 (m, 5H); 1.86- 1.96 (m, 2H); 1.99- 2.03 (m, 2H); 3.01- 3.09 (m, 2H); 4.31 (s, 2H); 7.14- 7.16 (d, 2H, J= 7.68 Hz); 7.24- 7.27 (m, 1H); 7.51- 7.53 (d, 2H, J= 8.44 Hz); 7.97- 7.99 (d, 2H, J= 8.44 Hz); 9.54 (s, 1H). Exemple 5: N-(2,6-Diisopropvl-phenvl)-2-[1-(4-methanesulfonvl-phenvl)-2,4-dioxo-1 ,3-diaza-spiro [4.5] dec-3-vl] -acetamide 0.421 g (0.684 mmol; 2.2 éq) d' oxone sont ajoutés à une solution de 0.158 g (0.311 mmol; 1 éq) de N-(2 ,6-Diisopropyl-phenyl)-2- [ 1 -(4-methylsulfanyl-phenyl)-2 ,4- dioxo -1,3 - diaza- spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide (préparé suivant l'exemple 2) dans 5 ml de méthanol et 2 ml d'eau déminéralisée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. De l'eau est ajoutée et du dichlorométhane sont ajoutés, la phase organique est lavée plusieure fois à l'eau, séchée sur sulphate de sodium puis concentrée à sec On obtient le produit N-(2,6- Diisopropyl-phenyl)-2-[1-(4-methanesulfonyl-phenyl)-2,4-dioxo-1, 3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide sous la forme d'un solide. Point de fusion= 250°C. RMN 'H (DMSO): 9.55 (1H,$); 8.05 (2H,d,J=8.6Hz); 7.58 (2H,d,J=8.6Hz); 7.28-7.24 (1H,m); 7.15 (2H,d, J=7.68Hz); 4.32 (2H, s); 3.30 (3H,$); 3.11-3.04 (2H,m); 2.05-2.01 (2H,m); 1.97-1.88 (2H,m); 1.58-1.45 (5H,m); 1.12-1.07 (12H,m); 0.98-0.94 (1H,m) Exemple 6: 4-{3-[(2,6-Diisopropvl-phenvlcarbamovl)-methvll-2,4-dioxo-1,3-diaza- spiro[4.51dec-1-vl}-benzoic acid methyl ester 33mg de 4-{3-[(2,6-Diisopropyl-phenylcarbamoyl)-methvl]-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5]dec-l-yl}-benzoic acid ethyl ester sont mis en solution dans 10ml de méthanol, 1 goutte d'acide sulfurique concentré est ajoutée et la solution est portée à reflux pendant 18h. Le mélange est agité à reflux pendant 72h. Le solvent est évaporé. Le résidue est solubilisé dans le DCM, de l'heptane est ajouté jusqu'à l'apparition d'un léger trouble et la solution est agitée à température ambiante sous azote pendant 16h. On obtient le produit 4-{3-[(2,6-Diisopropyl-phenylcarbamoyl)-methvl]-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro [4.5]dec-1-yl}-benzoic acid methyl ester sous forme de fines aiguilles blanches. RMN (DMSO) 0.88-1.29 (m, 13H) ; 1.45-1.57 (m, 5H) ; 1.87-2.03 (m, 4H) ; 3.02-3.12 (m, 2H); 3.88 (s, 3H) ; 4.31 (s, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 7.26 (t, 1H) ; 7.45 (d, 2H) ; 8.06 (d, 2H) ; 9.55 (s, 1H) Exemple 3 et 4 Les exemples 3 et 4 sont décrits dans le tableau 1 ci-dessous. Les composés sont synthétisés suivant les modes opératoires ci dessus, en remplaçant les produits de départs 1, 2 et 3 évoqués dans les exemples 1, 2, 5 et 6 par les produits mentionnés dans le tableau 1. Tableau 1 Voie Point RMN 1H - 400Mhz (s= de singulet, d= doublet, Exemple Produit de Produit de Produit de de Nom IUPAC synthè t=triplet, m=multiplet, # départ 1 départ 2 départ 3 fusion seSché °C q=quadruplet, J= constante ma 2 de couplage en Hz) 4-{3-[(2,6-Diisopropyl- phenylcarbamoyl)- (CDC13) 1 (m, 1H); 1.18-1.3 methyl]-2,4-dioxo-1,3- (m, 12H); 1.39-1.45 (m, 3H); Ethyl-4- 2,6- diaza-spiro[4.5]dec-1- 210- 1.56-1.75 (m, 5H); 2.04-2.15 1 aminobenzoat cyclohexanone Diisopropyl- voie 2 yl}-benzoic acid ethyl 212 (m, 4H); 3.07-3.39 (m, 2H); e phenylamine ester 3.92-4.49 (m, 4H); 6.79-7.42 (m, 6H); 8.13-8.17 (m, 2H) (DMSO) 0.97- 1.00 (m, 1H); 1.06- 1.08 (d, 6H); 1.12- 1.13 (d, 6H); 1.44- 1.56 (m, 2-[1-(4-Cyano-phenyl)- 5H); 1.86- 1.96 (m, 2H); 2,4-dioxo-1,3-diaza- 2,6- 1.99- 2.03 (m, 2H); 3.01- 280- 2 spiro[4.5]dec-3-yl]-N- 4-iodo-aniline cyclohexanone Diisopropyl- voie 1 3.09 (m, 2H); 4.31 (s, 2H); 282 (2,6-diisopropyl-phenyl)- phenylamine 7.14- 7.16 (d, 2H, J= 7.68 acetamide Hz); 7.24- 7.27 (m, 1H); 7.51- 7.53 (d, 2H, J= 8.44 Hz); 7.97- 7.99 (d, 2H, J= 8.44 Hz); 9.54 (s, 1H) (DMSO) 0.95- 1.01 (m, 1H); 1.08 (s, 6H); 1.12 (s, 6H); 1.39- 1.45 (m, 2H); 1.56 (m, 3H); 1.85- 1.91 (m, 2H); 2-[1-(3-Cyano-4-methyl- 1.99- 2.02 (m, 2H); 2.53 (s, phenyl)-2,4-dioxo-1,3- 5-Amino-2- 2,6- 3H); 3.03- 3.09 (m, 2H); 231- 3 diaza-spiro[4.5]dec-3-yl]- methyl- cyclohexanone Diisopropyl- voie 1 233 4.29 (s, 2H); 7.14- 7.16 (d, N-(2,6-diisopropyl- benzonitrile phenylamine 2H, J= 7.6 Hz); 7.24- 7.27 phenyl)-acetamide (m, 1H); 7.50- 7.53 (dd, 1H, J= 6.28 Hz, J'= 2 Hz); 7.58- 7.60 (d, 1H, J= 8.24 Hz); 7.74- 7.75 (d, 1H, J= 1.84 Hz); 9.51 (s, 1H) DMSO: 9.52 (1H,$); 7.35 (2H,d,J=8.50Hz); 7.27-7.23 N-(2,6-Diisopropyl- (1H,m); 7.18 phenyl)-2-[1-(4- 4 2 6 (2H,d,J=8.50Hz); 7.16-7.14 methylsulfanyl-phenyl)- (2H,m); 4.28 (2H, s); 3.12- 4 (methylthio)a cyclohexanone Diisopropyl- voici 210 2,4-dioxo-1,3-diaza- 3.01 (2H,m); 2.50 (3H,$); niline phenylamine spiro[4.5]dec-3-yl]- 1.98-1.85 (4H,m); 1.56-1.53 acetamide (3H,m); 1.46-1.39 (2H,m); 1.12-1.09 (12H,m); 0.99- 0.89 (1H,m) (DMSO): 9.55 (1H,$); 8.05 (2H,d,J=8.6Hz); 7.58 N-(2,6-Diisopropyl- (2H,d,J=8.6Hz); 7.28-7.24 phenyl)-2-[1-(4- 4 2 6 (1H,m); 7.15 (2H,d, methanesulfonyl- J=7.68Hz); 4.32 (2H, s); 3.30 (methylthio)a cyclohexanone Diisopropyl- voici 250 phenyl)-2,4-dioxo-1,3- (3H,$); 3.11-3.04 (2H,m); niline phenylamine diaza-spiro[4.5]dec-3-yl]- 2.05-2.01 (2H,m); 1.97-1.88 acetamide (2H,m); 1.58-1.45 (SH,m); 1.12-1.07 (12H,m); 0.98- 0.94 (1H,m) 4- {3 -[(2,6-Diisopropyl- (DMSO) 0.88-1.29 (m, phenylcarbamoyl)- 13H) ; 1.45-1.57 (m, SH) ; methyl]-2,4-dioxo-1,3- Ethyl-4- 2,6- 1.87-2.03 (m, 4H) ; 3.02- 6 diaza-spiro[4.5]dec-1- aminobenzoat cyclohexanone Diisopropyl- voie 2 - 3.12 (m, 2H); 3.88 (s, 3H) ; yl}-benzoic acid methyl e phenylamine 4.31 (s, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; ester 7.26 (t, 1H); 7.45 (d, 2H) ; 8.06 (d, 2H) ; 9.55 (s, 1H) Tous les spectres de RMN (résonance magnétique nucléaire) sont en accord avec les structures proposées. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million. La référence interne est le tetraméthylsilane. Les abréviations suivantes sont utilisées : CDC13 = 5 chloroforme deutérié, DMSO= diméthylsulphoxide deutérié. Exemple 7 : Tests biologiques Les composés de formule (I) selon l'invention ont été soumis à un test permettant d'évaluer leur activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme ACAT-1 inspiré de la publication suivante : �Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay : individual ACAT uniqueness �, J.lipid.Res (2004) vol 45, pages 378-386. Le principe de ce test est basé sur l'emploi du NBD-Cholestérol, un analogue du cholestérol dont la fluorescence dépend de son environnement. Quant celui-ci se trouve dans un environnement polaire, il est faiblement fluorescent alors que dans un environnement non polaire, il est fortement fluorescent. Le NBD-Cholestérol libre se localise dans les membranes cellulaires et est faiblement fluorescent dans cet environnement polaire. Quand le NBDCholestérol est estérifié par ACAT, l'ester de NBD-Cholestérol se localise dans les gouttelettes lipidiques non polaires et est alors fortement fluorescent. La méthode ci-après est appliquée : Les cellules HepG2 sont incubées en présence de NBD-cholestérol (1 tg/ml) et du composé de formule (I) à tester dans des plaques 96 puits noires à fond transparent à raison de 30000 cellules par puits. Après incubation 6h à 37°C, sous 5% CO2, le milieu est éliminé par retournement et les cellules sont lavées par 2 fois 100 �l de PBS. Après addition de 50 �l de tampon de lyse (NaPO4 10 mM, Igepal 1 %) les plaques sont agitées 5 min et lues en fluorescence (excitation 490 nm, émission 540nm) sur un appareil FUSION (Perkin Elmer). A titre illustratif, une IC50 de 2.4nM est obtenue pour le composé (1), une IC50 de 77nM est obtenue pour le composé (2), une IC50 de 2.5nM est obtenue pour le composé (3),une IC50 de 1.5nM est obtenue pour le composé (4), une IC50 de 31nM est obtenue pour le composé (5). Exemple 8 : Formulations Diverses formulations contenant les composés selon l'invention sont données ci-après. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé 1 0,01 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé 3 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml 20 B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 2 0,300 g 5 - Vaseline blanche codex qsp 100 g (d) Lotion - Composé 4 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g 10 -Éthanolà95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 1 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g 15 - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300") 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst") qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique 20 - Composé 6 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérol 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g 25 - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g 30 REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : R3 dans laquelle : - R1 représente un groupe C1-6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, - R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, de fluor, chlore, brome, iode ou un groupe C1-6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1-6 alkylethio, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, - R4 et R4, sont soit identiques et représentent un groupe C 3.7 cycloalkyle, un groupe ù (CH2)ri C3_7 cycloalkyle ou un groupe C1.6 alkyle substitués éventuellement par un à trois groupes Ra, soit les groupes R4 et R4, forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle C 1.6 alkyle, - R5 représente un groupe choisi parmi : - un groupe phényle substitué par au moins un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes S(0)p, COORb ou CN et éventuellement accompagné d'un groupe Ra, - un groupe -(CH2)ri aryle, le groupe aryle étant substitué par un ou plusieurs groupes S(0)p, COORa ou CN, - Ra représente soit un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe C 1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 alkylthio, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy, - Rb représente un groupe C1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle ou ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, - n représente 1, 2 ou 3, - p représente 0, 1 ou 2,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - RI représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, - R2 représente un atome de chlore ou brome ou un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou tert-butyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, - R4 et R4, sont soit identiques et représentent un groupe méthyle, éthyle ou propyle, soit les groupes R4 et R4, forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle cyclopentyle ou cyclohexyle. 3. Composés selon la revendication 1 choisis parmi les composés ci-dessous, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, conformères et rotamères : 4-{3-[(2,6-Diisopropyl-phenylcarbamoyl)-methyl]-2,4-dioxo-1, 3-diaza-spiro[4.5]dec-1-yl}-benzoic acid ethyl ester, 2-[ 1-(4-Cyano -phenyl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl]-N-(2,6-diisopropyl-phenyl)-acetamide, 2-[ 1-(3-Cyano -4-methyl-phenyl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl]-N-(2,6-diisopropyl-20 phenyl)-acetamide, N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- [ 1 -(4-methylsulfanyl-phenyl)-2,4-dioxo -1,3 -diazaspiro [4.5 ]dec-3-yl]-acetamide, N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- [ 1 -(4-methanesulfo nyl-phenyl)-2,4-dioxo -1,3 -diazaspiro [4.5 ]dec-3-yl]-acetamide, 25 4-{3-[(2,6-Diisopropyl-phenylcarbamoyl)-methyl]-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro [4.5]dec-1-yl}-benzoic acid methyl ester. 4. Composés selon l'une des revendications précédentes, en tant que médicaments. 30 5. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 est comprise entre 0, 01 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition. 8. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support 10 physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 est comprise entre 0,001 et 3% en 15 poids par rapport au poids total de la composition. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une application topique. 20 11. Composition selon la revendication 10 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. 25 12. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 10 ou 11 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la 30 fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, la dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite, l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose et la maladie d'Alzheimer. 14. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'un médicament pour traiter l'acné.