Brevet FR2940619A1 — publié le 20100702

La présente invention vise à proposer des compositions, appropriées à la formulation de principe(s) actif(s), abrégé en � PA �, notamment de faible solubilité aqueuse. Elle vise également à proposer un mode de formulation efficace pour, de manière générale, accroître la solubilisation aqueuse de tout principe actif. Comme décrit ci-après, un grand nombre d'actifs, qu'ils soient thérapeutiques, prophylactiques ou cosmétiques, peuvent poser des problèmes en termes de formulation au regard d'une solubilité aqueuse estimée insuffisante. En particulier, il s'avère très difficile de formuler des actifs faiblement hydrosolubles sous une forme compatible avec une administration par voie orale, voie particulièrement appréciée pour l'administration d'actifs, notamment au regard de son confort pour le patient et de sa compatibilité avec une grande variété de formulations. Ainsi, les principes actifs de classe 2 de la classification biopharmaceutique ont pour l'essentiel une biodisponibilité orale limitée par leur faible solubilité. En particulier, le paclitaxel, taxoïde naturel, largement utilisé pour le traitement des tumeurs est représentatif de ces actifs peu hydrosolubles. La très faible solubilité aqueuse de ce composé, inférieure à 1 �g/ml, rend difficile sa formulation. Dans ce contexte, le développement d'additifs permettant d'accroître la solubilité aqueuse de principes actifs est d'un intérêt considérable. Idéalement un additif de solubilisation doit présenter plusieurs caractéristiques essentielles. Tout d'abord, il doit, pour des raisons évidentes, posséder un pouvoir de solubilisation élevé. Ainsi, il est nécessaire que le polymère solubilise une quantité suffisamment importante de PA. Ceci présente deux avantages. Cette aptitude permet de minimiser la quantité d'additif, ce qui peut être crucial pour la tolérance dans le cas d'une forme parentérale. Par ailleurs, une solubilité élevée permet de rendre la dose unitaire aisément administrable chez le patient, que ce soit par voie orale ou parentérale. Par ailleurs, l'additif de solubilisation en tant que tel, de même que le protocole de formulation retenu pour l'associer au principe actif considéré, ne doivent pas dégrader l'actif. Ainsi, il est déterminant que les différentes étapes de la formulation de l'actif et de l'additif de solubilisation ne conduisent pas à une dégradation partielle de l'actif. Une dégradation potentielle pourrait se produire par exemple lors d'une élévation de température, par l'utilisation de tensioactifs, la mise au contact de l'actif avec un solvant organique, ou un cisaillement élevé. Or, certains actifs, en particulier des peptides et des protéines sont particulièrement sensibles à ces modes de dégradation. Il est donc particulièrement important que l'additif de solubilisation puisse être mis en oeuvre dans un procédé aqueux ne nécessitant pas de température excessive, de tensioactif, ni de solvant organique. D'autre part, il est avantageux que la formulation de l'actif avec un additif de solubilisation possède une faible viscosité. Ainsi, pour un principe actif destiné à une de administration parentérale, la viscosité de la suspension contenant l'actif et le solubilisant doit être suffisamment basse pour permettre une injection aisée au travers d'une aiguille de faible diamètre, par exemple une aiguille de jauge 27 à 31. En fait, même dans le cas d'une administration orale d'un PA contenu dans un comprimé, une basse viscosité de la suspension solubilisant l'actif reste un avantage décisif pour les étapes de fabrication de microparticules, de comprimés ou de tout autre forme pharmaceutique connue de l'homme de l'art. Cette exigence de faible viscosité est particulièrement contraignante car elle limite la quantité acceptable d'additif solubilisant et exclut l'utilisation d'additifs de type polymère de haute masse moléculaire très hydrosolubles mais présentant des viscosités élevées. Enfin, dans la perspective d'une administration parentérale, il est souhaitable que l'additif solubilisant soit parfaitement toléré et se dégrade rapidement, c'est-à-dire sur une échelle de temps de quelques jours à quelques semaines. Il est également préférable que la quantité de cet additif soit la plus limitée possible. La mise au point d'un additif de solubilisation permettant la solubilisation de principes actifs en une concentration suffisamment élevée, et répondant simultanément à l'ensemble des critères rappelés précédemment est délicate, et à la connaissance des inventeurs, non atteinte à ce jour. Plusieurs alternatives ont déjà été proposées pour tenter de suppléer au défaut de biodisponibilité des actifs faiblement hydrosolubles. Parmi celles-ci, une alternative particulièrement intéressante met en oeuvre des solutions micellaires. On connaît ainsi des micelles polymériques formées de copolymères amphiphiles, par exemple de copolymères di-bloc PLGA-PEG. Dans ce mode de formulation, le principe actif est solubilisé au sein du coeur hydrophobe de PLGA des micelles. Toutefois, cette approche présente notamment deux limitations : d'une part, un PA modérément soluble tel que par exemple un peptide de solubilité moyenne, peut être difficile à solubiliser dans le coeur hydrophobe et d'autre part, le procédé de fabrication des nanoparticules comprend une étape de solubilisation du PLGA dans un solvant hydrophobe, étape qui doit être évitée pour certains PA fragiles. La présente invention vise précisément à proposer de nouvelles compositions particulièrement avantageuses au regard d'actifs de faible solubilité aqueuse, dans la mesure où elles permettent de donner satisfaction à l'ensemble des exigences précitées. La présente invention concerne ainsi selon un premier de ses aspects, une composition comprenant au moins un actif de solubilité aqueuse faible, en particulier inférieure à I g/L d'eau pure, ledit actif y étant présent sous une forme associée de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM de formule (I) définie ci-dessous, et dans laquelle ledit actif est présent à raison d'au moins 5 �moUg de polymère POM. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition comprenant au moins un actif de solubilité aqueuse moyenne, en particulier comprise entre 1 g/L et 30 g/L d'eau pure, ledit actif y étant présent sous une forme associée de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM de formule (I) définie ci-dessous et dans laquelle ledit actif est présent à raison d'au moins 5 �moUg de polymère POM. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne également l'utilisation de nanoparticules, telles que définies précédemment, d'au moins un polymère POM, associées de manière non covalente à un actif, en vue d'accroître la solubilisation aqueuse dudit actif. Avantageusement, une composition de l'invention permet de solubiliser les actifs considérés sous une forme liquide de faible viscosité, stable, aisément manipulable et/ou injectable à travers des aiguilles de faible diamètre. Elle présente en outre l'avantage d'être biocompatible et de ne pas nécessiter, pour être mise en oeuvre, d'étape de formulation dénaturante, d'utilisation de solvant organique ou de tensioactifs. Certes, des nanoparticules de polymère ont déjà été proposées à titre de mode d'administration par voie parentérale de divers actifs. Des nanoparticules d'un copolyaminoacide comprenant des groupements hydrophobes et des groupements hydrophiles sont ainsi proposées dans les documents WO 96/29991 et WO 03/04303 de la société Flamel Technologies. Le document WO 03/04303 divulgue plus particulièrement un polymère de type polyaminoacide comprenant des résidus aspartiques et/ou des résidus glutamiques, avec au moins une partie de ces résidus comportant au moins un motif alpha- tocophérol. Ces homopolyaminoacides � modifiés hydrophobes � forment spontanément dans l'eau une suspension colloïdale de nanoparticules, lesquelles sont aptes à s'associer aisément en suspension aqueuse à pH 7,4, avec au moins une protéine active. La demande WO 2005/051416 propose pour sa part des polyaminoacides biodégradables, transformables en nano- ou micro-particules colloïdales de vectorisation aptes à s'associer réversiblement à des principes actifs et à assurer une libération prolongée desdits principes actifs. Toutefois, ces documents ne sont aucunement concernés par le problème de défaut de solubilité aqueuse posé par certains actifs. Qui plus est, leur enseignement n'est pas de nature à guider l'homme du métier, vers le choix d'une structure spécifique de polymère pour répondre à ce problème. Ainsi, la présente invention résulte notamment de la découverte des inventeurs que le pouvoir solubilisant de polymères amphiphiles spécifiques porteurs de groupements hydrophobes, notamment ceux de la famille des polyglutamates porteurs de motifs vitamine E pendants, dépend de façon singulière du degré de substitution en groupements hydrophobes. Plus précisément, les inventeurs ont constaté que le pouvoir solubilisant n'est pas proportionnel au taux de groupements hydrophobes portés par le polymère. Le pouvoir solubilisant croît tout d'abord rapidement avec le taux de groupements hydrophobes, puis atteint un plateau, voire passe par un maximum puis décroît lentement. Sans vouloir être limité par la théorie, on peut supposer que le pouvoir solubilisant résulte d'un compromis entre d'une part l'abondance des groupes hydrophobes et d'autre part leur accessibilité. Comme indiqué précédemment, le pouvoir solubilisant n'est pas le seul paramètre à prendre en compte pour permettre une administration optimale. Les inventeurs ont ainsi constaté en outre, qu'afin d'abaisser la viscosité de la suspension, il convenait d'augmenter la proportion de groupements hydrophobes et de privilégier les degrés de polymérisation faibles. Là encore, sans vouloir être lié par la théorie, on peut supposer que les polymères de petite taille et fortement substitués par des groupes hydrophobes s'auto-associent en particules de plus grande densité. Les inventeurs ont ainsi découvert qu'il était possible d'améliorer de façon spectaculaire la solubilisation aqueuse de principes actifs, en particulier d'actifs faiblement ou moyennement hydrosolubles, pour atteindre une concentration suffisante en principes actifs solubilisés, afin de permettre notamment leur administration dans une dose unitaire de taille acceptable pour le patient, ceci à travers l'utilisation de nanoparticules d'au moins un polymère POM de formule (I) définie par la suite, présentant en particulier un degré de polymérisation compris entre 40 et 250 et un taux de greffage en groupements hydrophobes variant de 4 à 22 % molaire. De manière avantageuse, la formulation considérée selon l'invention peut être en outre apte à assurer un profil de libération de cet actif régulé en fonction du temps. PRINCIPES ACTIFS Comme mentionné précédemment, la présente invention vise à solubiliser en concentrations suffisantes, des actifs de solubilité aqueuse faible ou moyenne et/ou à accroître la solubilisation aqueuse des principes actifs en général. L'invention s'avère ainsi tout particulièrement avantageuse à l'égard d'actifs faiblement hydrosolubles. Au sens de la présente invention, un actif de faible solubilité aqueuse est un composé possédant une solubilité inférieure à 1 g/1, notamment inférieure à 0,1 g/1, dans l'eau pure, mesurée à température ambiante, c'est-à-dire 25 °C environ. Au sens de l'invention, une eau pure est une eau de pH proche de la neutralité (entre pH5 et pH8) et dénuée de tout autre composé solubilisant connu de l'homme de 25 l'art, tels que des tensioactifs ou des polymères (PVP, PEG). Les principes actifs considérés selon l'invention sont avantageusement des composés biologiquement actifs et qui peuvent être administrés à un organisme animal ou humain. Selon une variante de réalisation, ces principes actifs sont non peptidiques. 30 D'une manière générale, un actif selon l'invention peut être toute molécule d'intérêt thérapeutique, cosmétique, prophylactique ou d'imagerie. Avantageusement, les actifs selon l'invention sont des actifs de petite taille. Par actifs de petite taille, on entend les molécules organiques de masse inférieure à 1000 Da. Ainsi, dans le domaine pharmaceutique, les actifs de faible solubilité aqueuse selon l'invention peuvent être notamment choisis parmi les agents anticancéreux, les agents antifongiques, les stéroïdes, les agents anti-inflammatoires, les hormones sexuelles, les immunosuppresseurs, les agents antiviraux, les anesthésiques, les antiémétiques et les agents antihistaminiques. Plus particulièrement, peuvent être cités à titre représentatif d'actifs spécifiques de faible solubilité aqueuse, les dérivés du taxane tel que le paclitaxel, la nifédipine, la carvédilol, la camptothécine, la doxorubicine, le cisplatine, la 5-fluorouracile, la cyclosporine A, le PSC 833, l'amphotéricine B, l'itraconazole, le kétoconazole, la bétaméthasone, l'indométhacine, la testostérone, l'estradiol, la dexaméthasone, la prednisolone, l'acétonide de triamcinolone, la nystatine, le diazépam, l'amiodarone, le vérapamil, l'indométhacine, la simvastatine, la rapamycine et l'étoposide. Selon un mode de réalisation particulier, l'actif considéré selon l'invention est un actif à intérêt thérapeutique. Selon un autre mode de réalisation particulier, l'actif peut être choisi parmi le paclitaxel, la carvédilol base, la simvastatine, la nifédipine et le kétoconazole. Selon un mode de réalisation de l'invention, l'actif peut être une molécule de solubilité aqueuse moyenne dont la solubilité peut être accrue par une composition selon l'invention. Par molécule de solubilité aqueuse moyenne on entend une molécule dont la solubilité dans l'eau pure, mesurée comme indiquée précédemment, à température ambiante est comprise entre 1 et 30 g/L, en particulier comprise entre 2 et 20 g/L d'eau pure. A titre illustratif et non limitatif d'actifs selon l'invention dont la solubilité peut être accrue, peuvent être notamment cités : o les protéines ou les glycoprotéines, notamment les interleukines, l'érythropoïétine ou les cytokines, o les protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol [de préférence polyéthylèneglycol (PEG): �protéines-PEGylées �], o les peptides, o les polysaccharides, o les liposaccharides, o les oligonucléotides, les polynucléotides, o et leurs mélanges. Selon la présente invention, le principe actif est présent dans une composition de l'invention à raison d'au moins 5 �moUg de polymère POM, plus particulièrement à raison d'au moins 10 �moUg de POM, plus particulièrement à raison d'au moins 20 �moUg de POM, et encore plus particulièrement à raison d'au moins 100 �moUg de POM. NANOPARTICULES Le principe actif, tel que décrit précédemment, est présent dans une composition selon l'invention au moins en partie sous une forme associée de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM de formule (I) suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, OOH O (CH2 )n H N (CH2 )n O N H D O (CH2 H N A (CH 2 )n N O H r s P O B R3 i G (I) 20 dans laquelle : ^ A représente: - RNH- dans lequel R représente un H, un alkyle linéaire en C2 à c., un alkyle ramifié en C3 à Cio ou un benzyle, ou - un résidu acide aminé terminal de formule : q 8 H ùNHùC COR7 R8 dans laquelle : -R7 est -OH, -OR9 ou -NHR10, et -R8, R9 et R10 représentent indépendamment un H, un alkyle linéaire en C2 à C1°, un alkyle ramifié en C3 à C10 ou un benzyle ; ^ B est une liaison directe, un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les radicaux suivants : -0û, ûNHû, ûN(C1_5 alkyle)û, un résidu d'acide aminé, de diol, de triol, de diamine, de triamine, d'aminoalcool ou d'hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; ^ D représente un H, un acyle linéaire en C2 à c., acyle ramifié en C3 à C 10, ou un pyroglutamate ; ^ les groupements hydrophobes G représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi : • les alkyles linéaires ou ramifiés en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les alkylaryles ou arylalkyles en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les (poly)cycliques en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) ; et de préférence un radical choisi dans le groupe suivant : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, B étant alors une liaison directe ; 30 ^ RI représente un radical choisi dans le groupe ayant les formules suivantes : 25 - -NH-(CH2)W NH3+, Z- avec w compris entre 2 et 6, et de préférence w est égal à 4, - -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3+, Z-, - -O-(CH2)2-NH3+, Z , - -O-(CH2)2-N+(CH3)3, Z , - un résidu d'acide aminé ou un dérivé d'acide aminé de formule : XR12 -N~ R13 H dans laquelle : X est un atome d'oxygène ou un -NH-, R1 2 est H, alkyle linéaire en C2 à Cio, alkyle ramifié en C3 à C i o ou benzyle, -R13 est -(CH2)4-NH3+, Z-, -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3+, Z , -(CH2)3-NH3+, Z ; 15 dans lesquelles : le contre-anion Z- est un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate, de préférence un chlorure ; ^ R3 représente un hydroxyéthylamino-, un dihydroxypropylamino, un résidu d'alkylène glycol, un polyoxyalkylène glycol ou un radical de 20 formule : H H ùNùC R1° où ùR10 représente ùH, ùCO2H, un ester d'alkyle (de préférence - COOMe ou ùCOOEt), ùCH2OH, ùC(=O)-NH2, ùC(=O)-NH-CH3 ou ù C(=O)-N(CH3)2 ; 10 ^ n valant l ou 2 ; ^ p, q, r et s sont des entiers positifs avec q, r et s pouvant être en outre nuls ; ^ (p+q+r+s) varie de 40 à 250, et de préférence de 50 à 150 ; ^ le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes G, (p)/(p+q+r+s) varie de 4 à 22 % molaire, de préférence de 10 à 21 % molaire ; ^ le taux de charge globale de la chaîne Q = (q-s)/(p+q+r+s) peut être positif ou négatif ; l'enchaînement des monomères de ladite formule générale I pouvant être aléatoire, de type monobloc, ou multibloc. De tels polymères sont notamment détaillés dans le document PCT/EP2008/055507 dont le contenu est incorporé par référence. Pour plus de détails sur leur synthèse on se reportera utilement aux documents FR 02 07008 et FR 03 50190. De préférence, les groupements hydrophobes sont représentés par un radical choisi dans le groupe suivant : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, B étant alors une liaison directe. Conviennent tout particulièrement à l'invention, les composés de formule générale I' correspondant à la formule générale I dans laquelle : ^ A représente ûNH2 ^ B est une liaison directe, ^ D représente un atome d'hydrogène ou un pyroglutamate, ^ les groupements hydrophobes représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, et ^ R3 représente un hydroxyéthylamino-, ou un dihydroxypropylamino. De préférence, les groupements hydrophobes G, et les groupements anioniques et les groupements cationiques si présents, sont disposés de façon aléatoire en 30 groupements pendants. Selon un mode de réalisation de l'invention, au moins un et de préférence l'ensemble des groupements hydrophobes figurent un radical tocophéryloxy. Les composés de formule générale I peuvent être distingués notamment selon la nature chimique des groupements hydrophobes qu'ils portent respectivement et également en fonction du taux de greffage molaire en ces groupements hydrophobes. Par ailleurs au regard de leur pourcentage de greffage en groupements cationiques et/ou anioniques, les composés de formule générale I peuvent être anioniques, neutres ou cationiques à pH neutre. Selon une variante de réalisation les composés sont représentés par une formule générale I dans laquelle : ^ (q)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 %, et ^ (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 %. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le polymère POM selon l'invention est de formule (II) suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, n R2 O H N R1 (Il) dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle linéaire en C2 à Clo, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un groupe pyroglutamate ou un groupement 20 hydrophobe G ; - R2 représente un groupe ùNHR5 ou un résidu acide aminé terminal lié par l'azote et dont le carboxyle est éventuellement substitué par un radical alkylamino ùNHR5 ou un alcoxy ùOR6 ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en C, à Cio, 25 un groupe alkyle ramifié en C3 à Cio, ou un groupe benzyle ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéraire en C1 à Cio, un groupe alkyle ramifié en C3 à Cio, un groupe benzyle ou un groupement G ; - G représente un radical tocophéryloxy ; - m et n sont des entiers positifs, non nuls ; - (m+n) varie de 40 à 250, de préférence de 50 à 150 ; - le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes G, (n)/(n+m) varie de 4 à 22 % molaire, de préférence de 10 à 21 % ; l'enchaînement des monomères de ladite formule générale II pouvant être aléatoire, de type monobloc, ou multibloc. Conviennent tout particulièrement à l'invention, à titre de polymère POM des polymères selon une variante de l'invention, des polymères de formule I ou II, dont le taux de greffage varie entre 10 et 21 % molaire et dont le DP est compris entre 50 et 150. Il peut notamment s'agir d'un polyglutamate de degré de polymérisation d'environ 100, et greffé à 15 % ou à 20 % en vitamine E. Les formules générales (I) et (II) décrites ci-dessus ne doivent pas être interprétées comme représentant uniquement des copolymères séquencés (ou blocs), mais également des copolymères aléatoires ou des copolymères multiblocs. On entend par � sels pharmaceutiquement acceptables � du polymère selon l'invention l'ensemble des polymères avec les contre-ions associés aux fonctions ionisées du polymère. Il est aussi envisageable, pour certaines structures où il y a co-existence des charges positives et négatives qu'il y ait une neutralisation totale ou partielle des charges. Les termes � association � ou � associé � employés pour qualifier les relations entre un ou plusieurs principes actifs et le polymère POM selon l'invention, signifient que le ou les principes actifs sont associés au(x) polymère(s) POM par des interactions physiques non covalentes, notamment des interactions hydrophobes, et/ou des interactions électrostatiques et/ou des liaisons hydrogène et/ou via une encapsulation stérique par les polymères POM. Cette association relève généralement d'interactions hydrophobes et/ou électrostatiques, réalisées par les motifs du polymère POM, notamment hydrophobes ou ionisés, aptes à générer ce type d'interaction. Les polymères POM considérés selon l'invention sont en particulier aptes à 5 former spontanément, lorsqu'ils sont mis en dispersion dans un milieu aqueux et notamment l'eau, des nanoparticules. D'une manière générale, la taille des nanoparticules varie de 1 à 1000 nm, en particulier de 5 à 500 nm, notamment de 10 à 300 nm et plus particulièrement de 10 à 100 nm. 10 La taille des nanoparticules de POM est évaluée par le diamètre hydrodynamique moyen de ces particules. La mesure est effectuée par diffusion quasi élastique de la lumière avec un appareil CGS-3 de ALV. A cette fin, la suspension de POM est concentrée à 0,5 mg/ml dans un milieu salin tel que NaCl 0,15 M après un temps de repos suffisant pour atteindre l'équilibre. 15 Avantageusement, le polymère POM est biodégradable. Selon un mode de réalisation particulier, un polymère POM convenant à l'invention, peut être porteur d'un ou plusieurs greffons de type polyalkylène glycol lié(s) à une unité glutamate le constituant. De préférence, le polyalkylène glycol est un polyéthylène glycol et plus particulièrement mis en oeuvre avec un pourcentage molaire de 20 greffage de polyéthylène glycol variant de 1 à 30 %. Il convient en outre de noter que les fonctions résiduelles carboxyliques du polyglutamate modifié selon l'invention sont soit neutres (forme COOH), soit ionisées (anion COO), selon le pH et la composition. On parlera donc indifféremment i) de résidu 25 glutamate ou de résidu acide glutamique, ii) d'acide polyglutamique ou de polyglutamate. Le couplage des groupements cationiques et éventuellement neutres avec une fonction acide du polymère POM de formule (I) ou (II) est réalisé simultanément dans une deuxième étape en présence d'un chloroformiate comme agent de couplage et dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le 30 diméthylsulfoxide (DMSO). Dans le cas où le groupement cationique contient deux fonctions amines non différenciées chimiquement (e.g. diamine linéaire), il peut être introduit sous une forme dans laquelle une des deux fonctions est protégée. Une dernière étape de clivage du groupement protecteur est alors ajoutée. La chimie de polymérisation et les réactions de couplage des groupements sont classiques et bien connues de l'homme de l'art (voir par exemples les brevets ou demandes de brevet de la demanderesse cités ci-dessus). Association du POM à un actif Les techniques d'association d'un ou de plusieurs principes actifs aux polymère POM selon l'invention sont similaires à celles décrites notamment dans le brevet US 6,630,171. Les principes actifs peuvent s'associer spontanément au polymère POM tel que décrit précédemment. Cette association est purement physique et n'implique pas de création de liaison covalente entre le principe actif et le polymère. Il n'est pas prévu d'étape de réticulation chimique des particules obtenues. L'absence de réticulation chimique permet d'éviter la dégradation chimique du principe actif lors de l'étape de réticulation des particules contenant le principe actif. Une telle réticulation chimique est en effet généralement conduite par activation d'entités polymérisables et met en jeu des agents potentiellement dénaturants tels que les rayonnements UV, ou le glutaraldéhyde. L'association selon l'invention du principe actif et du polymère POM peut notamment s'effectuer selon les modes suivants. Dans un premier mode, le principe actif est dissout dans une solution aqueuse et mélangé à une suspension aqueuse du polymère POM. Dans un deuxième mode, le principe actif sous forme de poudre est dispersé dans une suspension aqueuse du polymère POM et l'ensemble est agité jusqu'à obtention d'une suspension limpide homogène. Dans un troisième mode, le polymère POM est introduit sous forme de poudre dans une dispersion ou une solution aqueuse du principe actif. Dans un quatrième mode, le principe actif et/ou le polymère est dissout dans une solution contenant un solvant organique miscible à l'eau tel que l'éthanol ou l'isopropanol. On procède alors comme selon les modes 1 à 3 ci-dessus. Eventuellement, ce solvant peut être éliminé par dialyse ou toute autre technique connue de l'homme de l'art. Pour l'ensemble de ces modes, il peut être avantageux de faciliter l'interaction entre le principe actif et le polymère POM à l'aide d'ultrasons ou d'une élévation de 5 température. Pour des raisons évidentes, le rapport pondéral principe actif/polymère POM est susceptible de varier significativement en fonction de la dose en principe actif considérée. Plus particulièrement, ce rapport peut varier entre 0,1 et 300 % en poids ; entre 10 1 et 100 % en poids ou entre 5 et 80 % en poids. MICROPARTICULES Selon un mode de réalisation particulier, les nanoparticules associées de manière non covalente audit principe actif peuvent être mises en oeuvre dans une 15 composition selon l'invention, sous la forme de microparticules. Selon un premier mode de réalisation, ces microparticules peuvent être obtenues par agglomération de nanoparticules de l'invention selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple, de manière illustrative et non limitative, par floculation, atomisation, lyophilisation ou coacervation. 20 Selon un autre mode de réalisation, les microparticules possèdent un coeur contenant lesdites nanoparticules et au moins une couche d'enrobage conditionnant un profil de libération régulé dudit principe actif en fonction du pH, ladite couche d'enrobage étant formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé 25 B hydrophobe. La libération contrôlée en fonction du pH des nanoparticules à partir des microparticules est assurée par l'enrobage entourant le coeur de chaque particule réservoir. Cet enrobage est conçu de manière à libérer le principe actif et le polymère POM à des sites bien spécifiques du tractus gastro-intestinal correspondant par exemple aux fenêtres 30 d'absorption du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. De par la nature de cet enrobage, les microparticules considérées selon la présente invention peuvent ainsi avantageusement présenter un double mécanisme de libération en fonction du temps et du pH. Sous cette expression, il est entendu qu'elles possèdent les deux spécificités suivantes. En-deçà de la valeur de pH de solubilisation du polymère A formant l'enrobage de ces microparticules, elles ne libèrent qu'une quantité très limitée de nanoparticules. En revanche, lorsqu'elles sont présentes dans l'intestin ou un milieu assimilable, elles assurent une libération effective des nanoparticules. Cette libération peut être alors réalisée avantageusement en moins de 24 heures, en particulier en moins de 12 heures, notamment en moins de 6 heures, en particulier moins de 2 heures voire en moins de 1 heure. Dans le cas de principes actifs ayant une fenêtre d'absorption très étroite, par exemple limitée au duodénum ou aux plaques de Peyer, le temps de libération des nanoparticules est inférieur à 2 heures et de préférence inférieur à 1 heure. Ainsi une composition selon l'invention est propice à libérer dans un premier 15 temps le principe actif associé aux nanoparticules de polymère(s) POM puis à dissocier dans un second temps le principe actif desdites nanoparticules. La taille des microparticules considérées selon cette variante de l'invention est avantageusement inférieure à 2000 �m, en particulier varie de 100 à 1000 �m, en particulier de 100 à 800 �m et notamment de 100 à 500 �m. 20 Au sens de l'invention, la taille des particules est exprimée en diamètre moyen en volume D4,3 mesuré par granulométrie laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000. Selon cette variante de réalisation, l'enrobage des nanoparticules peut être formé d'un matériau composite obtenu par mélange de : 25 - au moins un composé A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 ; - au moins un composé B hydrophobe ; - et éventuellement au moins un agent plastifiant et/ou autres excipients conventionnels. 30 Polymère A Au sens de la présente invention, la valeur de pH de solubilisation du polymère A est une valeur de pH du milieu physiologique ou du milieu in vitro modèle en-deçà de laquelle le polymère se trouve dans un état insoluble et au-delà de laquelle ce même polymère A se trouve à un état soluble. Pour des raisons évidentes, cette valeur de pH est spécifique à un polymère donné et directement liée à ses caractéristiques physico-chimiques intrinsèques, telles que sa nature chimique et sa longueur de chaîne. A titre illustratif et non limitatif des polymères A convenant à l'invention, on 10 peut notamment citer : le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, - le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d' acrylate d'éthyle, - les dérivés cellulosiques tels que : l'acétate phtalate de cellulose (CAP), l'acétate succinate de cellulose (CAS), l'acétate trimellitate de cellulose (CAT), le phtalate d' hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose phtalate) (HPMCP), o l'acétate succinate d'hydroxypropylméthylcellulose (ou 20 hypromellose acétate succinate) (HPMCAS), - la gomme shellac, - l'acétate phtalate de polyvinyle (PVAP), - et leurs mélanges. Selon un mode préféré de l'invention, ce polymère A est choisi parmi le(s) 25 copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle et leurs mélanges. Comme précisé précédemment, le polymère A considéré selon l'invention possède un profil de solubilité différent selon qu'il est confronté à une valeur de pH supérieure ou inférieure à sa valeur de pH de solubilisation. 30 Au sens de l'invention, le polymère A est généralement insoluble à une valeur de pH inférieure à sa valeur de pH de solubilisation et en revanche soluble à une valeur de pH supérieure à sa valeur de pH de solubilisation. o o 15 o o Par exemple, il peut s'agir d'un polymère dont la valeur de pH de solubilisation est de : - 5,0 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-50 par Shin-Etsu, - 5,5 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-55 par Shin-Etsu ou du copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit L100-55 de Evonik, - 6,0 à l'image par exemple d'un copolymère d'acide méthacrylique et de 10 méthacrylate de méthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit L100 de Evonik, - 7,0 comme par exemple un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit S100 de Evonik. 15 L'ensemble de ces polymères est soluble à une valeur de pH supérieure à son pH de solubilisation. L'enrobage est avantageusement composé de 25 à 90 %, en particulier de 30 à 80 %, notamment de 35 à 70 %, voire de 40 à 60 % en poids de polymère(s) A par rapport à son poids total. 20 Plus préférentiellement, le polymère A est un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1. Composé B hydrophobe Selon une première variante, le composé B peut être sélectionné parmi les 25 produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Tt, > 40 °C, de préférence Tf, > 50 °C, et plus préférentiellement encore 40°C Selon une seconde variante, le composé B peut être un polymère insoluble dans les liquides du tube digestif. 15 Ce polymère insoluble dans les liquides du tube digestif ou encore les fluides gastro-intestinaux est plus particulièrement sélectionné parmi : - les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, - les dérivés non hydrosolubles de (co polymères (méth)acryliques, - et leurs mélanges. 20 Plus préférentiellement, il peut être choisi parmi l'éthylcellulose, et/ou des dérivés, par exemple, ceux commercialisés sous la dénomination Ethocel�, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate (copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de triméthylammonio éthyle) de type � A � ou de type � B �, notamment ceux 25 commercialisés sous les dénominations Eudragit� RL et Eudragit� RS, les esters d'acides poly(méth)acryliques, notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit� NE et leurs mélanges. Conviennent tout particulièrement à l'invention l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose et les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, notamment ceux 30 commercialisés sous la dénomination Eudragit RS� et Eudragit RL�. L'enrobage des microparticules contient alors de 10 % à 75 %, et peut contenir de préférence de 15 % à 60 %, plus préférentiellement de 20 % à 55 %, voire de 25 à 55 % en poids, et plus particulièrement encore de 30 à 50 % de polymère(s) A par rapport à son poids total. Avantageusement, l'enrobage peut être alors formé, selon ce mode de réalisation, à partir d'un mélange des deux catégories de polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A supérieur à 0,25, en particulier supérieur ou égal à 0,3, en particulier supérieur ou égal à 0,4, notamment supérieur ou égal à 0,5, voire supérieur ou égal à 0,75. Selon une autre variante de réalisation, le rapport polymère(s) A/polymère(s) B est en outre inférieur à 8, notamment inférieur à 4, voire inférieur à 2 et plus 10 particulièrement inférieur à 1,5. A titre représentatif des mélanges polymères A et B convenant tout particulièrement à l'invention, peuvent notamment être cités les mélanges d' éthylcellulose, d'acétate butyrate de cellulose ou de copolymère d'ammonio(méth)acrylate de type A ou B avec au moins un copolymère d'acide 15 méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ou un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle ou un de leurs mélanges. Outre les deux types de composés A et B précités, l'enrobage des nanoparticules selon l'invention peut comprendre au moins un agent plastifiant. 20 Agent plastifiant Cet agent plastifiant peut être notamment choisi parmi : - le glycérol et ses esters, et de préférence parmi les glycérides acétylés, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate, - les phtalates, et de préférence parmi les dibutylphtalate, diéthylphtalate, 25 diméthylphtalate, dioctylphtalate, - les citrates, et de préférence parmi les acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, - les sébaçates, et de préférence parmi les diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, - les adipates, 30 - les azélates, - les benzoates, - le chlorobutanol, - les polyéthylènes glycols, - les huiles végétales, - les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, - les malates, de préférence le diéthylmalate, - les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, - les butyrates, - les esters de l'alcool cétylique, - les malonates, de préférence le diéthylmalonate, - l'huile de ricin, - et leurs mélanges. En particulier, l'enrobage peut comprendre moins de 30 % en poids, de préférence de 1 % à 25 % en poids, et, plus préférentiellement encore, de 5 % à 20 % en poids d'agent(s) plastifiant(s) par rapport à son poids total. La formation des microparticules selon cette variante de l'invention peut être réalisée par toute technique conventionnelle propice à la formation d'une capsule réservoir dont le coeur est formé en tout ou partie d'au moins un principe actif associé de manière non covalente à des nanoparticules de polymère POM, notamment telles que définies ci-dessus. De manière préférentielle, les microparticules sont formées par pulvérisation des composés A et B et si présent(s) les autres ingrédients dont le (ou les) plastifiant(s) à l'état généralement de solutés. Ce milieu solvant contient généralement des solvants organiques mélangés ou non avec de l'eau. L'enrobage ainsi formé s'avère homogène en termes de composition par opposition à un enrobage formé à partir d'une dispersion de ces mêmes polymères, dans un liquide majoritairement aqueux. Selon une variante de réalisation préférée, la solution pulvérisée contient moins de 40 % en poids d'eau, en particulier moins de 30 % en poids d'eau et plus particulièrement moins de 25 % en poids d'eau. Selon une autre variante de réalisation, les nanoparticules associées de manière non covalente au principe actif, peuvent être mises en oeuvre sous une forme supportée, de type microparticules, en particulier sur un substrat neutre à l'aide d'un ou plusieurs liants et avec un ou plusieurs excipients conventionnels. Ces microparticules, présentes sous une forme supportée peuvent être ultérieurement enrobées par une ou plusieurs couches d'enrobage, telle(s) que décrite(s) 5 précédemment. Dans le cas où l'on souhaite déposer le mélange PA/POM sur un substrat neutre de type sphère neutre, on peut procéder de la façon suivante : Au mélange homogène de principe actif et de POM, on ajoute un liant conventionnel destiné à assurer la cohésion de la couche déposée sur le coeur neutre. 10 De tels liants sont notamment proposés dans Khankari R.K. et al., Binders and Solvents in Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Dilip M. Parikh ed., Marcel Dekker Inc., New York, 1997. Conviennent tout particulièrement à l'invention à titre de liant : l'hydroxypropylcellulose (HPC), la polyvinylpyrrolidone (PVP), la méthylcellulose (MC) 15 et l' hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Le dépôt du mélange correspondant s'effectue alors par les techniques classiques connues de l'homme de l'art. Il peut notamment s'agir d'une pulvérisation de la suspension colloïdale des nanoparticules chargées en principes actifs, et contenant le liant et éventuellement d'autres composés, sur le support dans un lit d'air fluidisé. 20 Sans que cela ne soit limitatif, une composition selon l'invention peut par exemple contenir, outre les nanoparticules associées au principe actif et les excipients conventionnels, du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose, ou bien encore une microparticule d'un substrat inerte tel que la cellulose servant de support pour lesdites nanoparticules. 25 Ainsi, dans un premier mode de réalisation préféré de cette variante, une composition selon l'invention peut comprendre des granulés contenant le POM, le principe actif, un ou plusieurs liants assurant la cohésion du granulé et divers excipients connus de l'homme de l'art. Un enrobage peut être ensuite déposé sur ce granulé par toute technique 30 connue de l'homme de l'art, et avantageusement par spray coating, conduisant à la formation de microparticules, telles que décrites précédemment. La composition pondérale d'une microparticule conforme à ce mode de réalisation est la suivante : - la teneur pondérale en nanoparticules chargées en principe actif dans le coeur est comprise entre 0,1 et 80 %, de préférence entre 2 et 70 % de préférence encore entre 10 5 et60%; - la teneur pondérale en liant dans le coeur est comprise entre 0,5 et 40 %, de préférence entre 2 et 25 % ; - la teneur pondérale de l'enrobage dans la microparticule est comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 15 et 35 %. 10 Dans un deuxième mode de réalisation préféré de cette variante, une composition selon l'invention peut comprendre des coeurs neutres autour desquels on a déposé une couche contenant le principe actif, les nanoparticules POM, un liant assurant la cohésion de cette couche et éventuellement différents excipients connus de l'homme de l'art, par exemple le sucrose, le tréhalose et le mannitol. Le coeur neutre peut être une 15 particule de cellulose ou de sucre ou tout composé inerte organique ou salin qui se prête à l'enrobage. Les coeurs neutres ainsi recouverts peuvent alors être enrobés par au moins une couche d'enrobage, pour former des microparticules, telles que décrites précédemment. La composition pondérale d'une particule selon ce mode de réalisation est 20 alors la suivante : - la teneur pondérale en nanoparticules chargées en principe actif dans le coeur est comprise entre 0,1 et 80 %, de préférence entre 2 et 70 % de préférence encore entre 10 et60%; - la teneur pondérale de coeur neutre dans le coeur des microparticules est 25 comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 10 et 30 % ; - la teneur pondérale en liant dans le coeur des microparticules est comprise entre 0,5 et 40 %, de préférence entre 2 et 25 % ; - la teneur pondérale de l'enrobage dans la microparticule est comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 15 et 35 %. 30 La présente invention concerne, en outre, des nouvelles préparations pharmaceutiques, phytosanitaires, alimentaires, cosmétiques ou diététiques élaborées à partir des compositions selon l'invention. La composition selon l'invention peut ainsi se présenter sous la forme d'une 5 poudre, d'une suspension, d'un comprimé ou d'une gélule. La composition selon l'invention peut notamment être destinée à la préparation de médicaments. Selon une variante de réalisation, une composition selon l'invention peut comprendre au moins deux types de nanoparticules, se différenciant par la nature du 10 principe actif et/ou du POM associé auxdits principes actifs. Selon encore une autre variante, pouvant être combinée à la variante précédente, dans le cas où les nanoparticules sont mises en oeuvre sous la forme de microparticules, tel que décrit ci-dessus, une composition selon l'invention peut réunir au moins deux types de microparticules se différenciant l'une de l'autre de par la nature de 15 leur couche d'enrobage et/ou du principe actif qu'elles incorporent. L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration. EXEMPLES 20 Exemple 1 Préparation d'une solution de paclitaxel dans un tampon aqueux (référence) 0,49 mg de paclitaxel (Bioxel) sont introduits dans une fiole jaugée de 2 litres. La fiole est complétée jusqu'au trait de jauge par un tampon phosphate 0,05 M à pH = 7,0. La préparation est agitée à l'aide d'un barreau aimanté à 37 °C. Après 2,5 h d'agitation 25 magnétique à 37 °C, il reste quelques grains de poudre non dissous. La préparation est alors placée pendant 60 min dans un bain à ultrasons à température ambiante. Quelques grains de poudre sont encore non dissous après ultrasons. La solubilité du paclitaxel dans un tampon aqueux à pH = 7,0 est inférieure à 0,25 �g/ml, c'est à dire inférieure à 0,3 �moUl. 30 Exemple 2 Préparation de formulations aqueuses de paclitaxel avec un polyglutamate greffé à 20 % de vitamine E, concentrées à 20 mg/ml en polymère Formulation 1 4,99 mg de paclitaxel (Bioxel) sont introduits dans un pilulier. 10 ml de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 20 % en vitamine E, à pH = 7,0 et concentrée à 20 mg/ml, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante pendant 90 min. Après ultrasons, une solution parfaitement limpide est obtenue. Formulation 2 10,33 mg de paclitaxel (Bioxel) sont introduits dans un pilulier. 10 ml de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 20 % en vitamine E, à pH = 7,0 et concentrée à 20 mg/ml, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante pendant 2,5 h. Après ultrasons, quelques grains de poudre de paclitaxel ne sont pas dissous. Formulation 3 7 mg de paclitaxel (Bioxel) sont introduits dans un pilulier. 10 ml de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 20 % en vitamine E, à pH = 7,0 et concentrée à 20 mg/ml, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante pendant 2,5 h. Après ultrasons, une solution parfaitement limpide est obtenue. La solubilité du paclitaxel dans une solution aqueuse à 20 mg/ml de polyglutamate greffé à 20 % en vitamine E est de l'ordre de 0,8 mg/ml soit de 47 �mol de paclitaxel par gramme de polymère POM. La solubilité du paclitaxel est ainsi considérablement améliorée par la mise en oeuvre des nanoparticules de polymère POM décrites précédemment. Exemple 3 Préparation de formulations aqueuses de paclitaxel avec un polyglutamate greffé à 20 % de vitamine E, concentrées à 90 mg/ml en polymère Formulation 1 21,21 mg de paclitaxel (Bioxel) sont introduits dans un pilulier. 10 ml de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 20 % en vitamine E, à pH = 7,0 et concentrée à 90 mg/ml, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante pendant 60 min. Après ultrasons, une solution parfaitement limpide est obtenue. Toute la poudre de paclitaxel est solubilisée. Formulation 2 39,68 mg de paclitaxel (Bioxel) sont introduits dans un pilulier. 10 ml de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 20 % en vitamine E, à pH = 7,0 et concentrée à 90 mg/ml, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante pendant 5 h. Après ultrasons, quelques grains de poudre de paclitaxel ne sont pas dissous. Formulation 3 35,05 mg de paclitaxel (Bioxel) sont introduits dans un pilulier. 10 ml de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 20 % en vitamine E, à pH = 7,0 et concentrée à 90 mg/ml, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante pendant 5 h. Après ultrasons, une solution parfaitement limpide est obtenue. Toute la poudre de paclitaxel est solubilisée. La solubilité du paclitaxel dans une solution aqueuse à 90 mg/ml de 25 poly-glutamate greffé à 20 % en vitamine E est comprise entre 3,5 mg/ml et 4 mg/ml soit de l'ordre de 49 �mol de paclitaxel par gramme de polymère POM. Exemple 4 Préparation de formulations aqueuses de paclitaxel avec un polyglutamate greffé à 5 % de vitamine E, concentrées à 20 mg/ml en polymère Formulation 1 5,46 mg de paclitaxel (Bioxel) sont introduits dans un pilulier. 10 ml de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 5 % en vitamine E, à pH = 7,0 et concentrée à 20 mg/ml, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante pendant 2 h. Après ultrasons, une solution parfaitement limpide est obtenue. Formulation 2 10,36 mg de paclitaxel (Bioxel) sont introduits dans un pilulier. 10 ml de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 5 % en vitamine E, à pH = 7,0 et concentrée à 20 mg/ml, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante pendant 3 h. Après ultrasons, quelques grains de poudre de paclitaxel ne sont pas dissous. La solubilité du paclitaxel dans une solution aqueuse à 20 mg/ml de poly-glutamate greffé à 5 % en vitamine E semble est comprise entre 0,5 mg/ml et 1 mg/ml, soit de l'ordre de 44 �mol de paclitaxel par gramme de polymère POM. Exemple 5 En procédant selon la méthode exposée dans les exemples 1 et 2 ci dessus, on a déterminé la solubilité aqueuse de différents actifs tout d'abord en absence du polymère POM , puis en présence de polyglutamate de degré de polymérisation 100, greffé à 20 % en vitamine E, à pH = 7,0 et concentré à 20 g/1. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 : solubilisation de différents actifs pharmaceutiques par une solution aqueuse contenant 20 g/L de polyglutamate de DP 100, greffé à 20 % en vitamine E, à pH 30 = 7,0, à température ambiante Actif Masse solubilité (mol/1) Actif Actif molaire M solubilisé solubilisé en (g/mol) pour 20 g/L �mol par g de polymère de polymère (moUL) Carvedilol base 406,5 1,23E-04 1,53E-02 763 Simvastatine 419 1,19E-04 7,64E-03 382 Nifedipine 346 2,89E-05 8,67E-04 43 Ketoconazole 531 1,88E-05 3,77E-04 19 On constate que le polymère polyglutamate de DP 100, greffé à 20 % en vitamine E solubilise de façon spectaculaire les principes actifs peu solubles. Par exemple, la solubilité du carvédilol base est multipliée par plus de 100 dans une solution aqueuse contenant 20 g/L de polyglutamate de DP 100, greffé à 20 % en vitamine E. Il faut également noter que des solubilités encore plus élevées peuvent être obtenues avec des concentrations plus fortes en polymère POM. REVENDICATIONS1. Composition comprenant au moins un actif de solubilité aqueuse faible, inférieure à 1 g/L d'eau pure, ledit actif y étant présent sous une forme associée de manière 5 non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM de formule (I) suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, P O B R3 A H N (CH2 )n O q O (CH D s (CH 2 )n N O H O n r H N i G (I) 10 dans laquelle : ^ A représente: - RNH- dans lequel R représente un H, un alkyle linéaire en C2 à C 10, un alkyle ramifié en C3 à C10 ou un benzyle, ou - un résidu acide aminé terminal de formule : 15 H ùNHùC COR7 R8 dans laquelle : - R7 est -OH, -OR9 ou -NHR10, et 20 - R8, R9 et R10 représentent indépendamment un H, un alkyle linéaire en C2 à C 10, un alkyle ramifié en C3 à C 10 ou un benzyle ; ^ B est une liaison directe, un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les radicaux suivants :-0ù, ùNHù, ùN(C1_5 alkyle)ù, un résidu d'acide aminé, de diol, de triol, de diamine, de triamine, d'aminoalcool ou d'hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; ^ D représente un H, un acyle linéaire en C2 à C10, acyle ramifié en C3 à C10, ou un pyroglutamate ; ^ les groupements hydrophobes G représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi : • les alkyles linéaires ou ramifiés en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les alkylaryles ou arylalkyles en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les (poly)cycliques en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) ; et de préférence un radical choisi dans le groupe suivant : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, B étant alors une 20 liaison directe ; ^ RI représente un radical choisi dans le groupe ayant les formules suivantes : - -NH-(CH2)W NH3+, Z- avec w compris entre 2 et 6, et de préférence w est égal à 4, - -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3+, Z-, 25 - -O-(CH2)2-NH3+, Z , - -O-(CH2)2-N+(CH3)3, Z , - un résidu d'acide aminé ou un dérivé d'acide aminé de formule : 10 15C\ /XR12 -N/ \R13 H dans laquelle : X est un atome d'oxygène ou un -NH-, R12 est H, alkyle linéaire en C2 à C l o, alkyle ramifié en C3 à C i o ou benzyle, -R13 est -(CH2)4-NH3+, Z-, -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3+, Z , -(CH2)3-NH3+, Z ; dans lesquelles : le contre-anion Z- est un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate, de préférence un chlorure ; ^ R3 représente un hydroxyéthylamino-, un dihydroxypropylamino, un résidu d'alkylène glycol, un polyoxyalkylène glycol ou un radical de formule : H H ùNùC R1° où ùR10 représente ùH, ùCO2H, un ester d'alkyle (de préférence - COOMe ou ùCOOEt), ùCH2OH, ùC(=O)-NH2, ùC(=O)-NH-CH3 ou ù C(=O)-N(CH3)2 ; ^ n valant l ou 2 ; ^ p, q, r et s sont des entiers positifs avec q, r et s pouvant être en outre nuls ; 20 ^ (p+q+r+s) varie de 40 à 250, et de préférence de 50 à 150 ; ^ le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes G, (p)/(p+q+r+s) varie de 4 à 22 % molaire, de préférence de 10 à 21 % molaire ; ^ le taux de charge globale de la chaîne Q = (q-s)/(p+q+r+s) peut être positif ou négatif ;l'enchaînement des monomères de ladite formule générale I pouvant être aléatoire, de type monobloc, ou multibloc. et dans laquelle ledit actif est présent à raison d'au moins 5 �mol/g de POM. 2. Composition comprenant au moins un actif de solubilité aqueuse moyenne, comprise entre 1 g/L et 30 g/L d'eau pure, ledit actif y étant présent sous une forme associée de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM de formule (I) suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, O OH O (CH2 )n H N H (CH2 )n O D H N (CH2 )n O A (CH 2 )n N H o 15 20 p q r s B R3 G (I) dans laquelle : ^ A représente: - RNH- dans lequel R représente un H, un alkyle linéaire en C2 à C 10, un alkyle ramifié en C3 à C10 ou un benzyle, ou - un résidu acide aminé terminal de formule : H ùNHùC COR7 dans laquelle : R8 - R7 est -OH, -OR9 ou -NHR10, et - R8, R9 et R10 représentent indépendamment un H, un alkyle linéaire en C2 à C 10, un alkyle ramifié en C3 à C 10 ou un benzyle ; ^ B est une liaison directe, un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les radicaux suivants :-0ù, ùNHù, ùN(C1_5 alkyle)ù, un résidu d'acide aminé, de diol, de triol, de diamine, de triamine, d'aminoalcool ou d'hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; ^ D représente un H, un acyle linéaire en C2 à C10, acyle ramifié en C3 à C10, ou un pyroglutamate ; ^ les groupements hydrophobes G représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi : • les alkyles linéaires ou ramifiés en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les alkylaryles ou arylalkyles en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les (poly)cycliques en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) ; et de préférence un radical choisi dans le groupe suivant : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, B étant alors une 20 liaison directe ; ^ RI représente un radical choisi dans le groupe ayant les formules suivantes : - -NH-(CH2)W NH3+, Z- avec w compris entre 2 et 6, et de préférence w est égal à 4, - -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3+, Z-, 25 - -O-(CH2)2-NH3+, Z , - -O-(CH2)2-N+(CH3)3, Z , - un résidu d'acide aminé ou un dérivé d'acide aminé de formule : 10 15C\ /XR12 -N/ \R13 H dans laquelle : X est un atome d'oxygène ou un -NH-, R12 est H, alkyle linéaire en C2 à C l o, alkyle ramifié en C3 à C i o ou benzyle, -R13 est -(CH2)4-NH3+, Z-, -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3+, Z , -(CH2)3-NH3+, Z ; dans lesquelles : le contre-anion Z- est un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate, de préférence un chlorure ; ^ R3 représente un hydroxyéthylamino-, un dihydroxypropylamino, un résidu d'alkylène glycol, un polyoxyalkylène glycol ou un radical de formule : H H ùNùC R1° où ùR10 représente ùH, ùCO2H, un ester d'alkyle (de préférence - COOMe ou ùCOOEt), ùCH2OH, ùC(=O)-NH2, ùC(=O)-NH-CH3 ou ù C(=O)-N(CH3)2 ; ^ n valant l ou 2 ; ^ p, q, r et s sont des entiers positifs avec q, r et s pouvant être en outre nuls ; 20 ^ (p+q+r+s) varie de 40 à 250, et de préférence de 50 à 150 ; ^ le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes G, (p)/(p+q+r+s) varie de 4 à 22 % molaire, de préférence de 10 à 21 % molaire ; ^ le taux de charge globale de la chaîne Q = (q-s)/(p+q+r+s) peut être positif ou négatif ;l'enchaînement des monomères de ladite formule générale I pouvant être aléatoire, de type monobloc, ou multibloc. et dans laquelle la concentration dudit actif est présent à raison d'au moins 5 �moUg de polymère POM. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle au moins un et de préférence l'ensemble des groupements hydrophobes figurent un radical tocophéryloxy. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit polymère POM est de formule (II) suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, O OH R2 O H N n dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle linéaire en C2 à C,°, un groupe acyle ramifié en C3 à C,°, un groupe pyroglutamate ou un groupement 15 hydrophobe G ; - R2 représente un groupe ùNHR5 ou un résidu acide aminé terminal lié par l'azote et dont le carboxyle est éventuellement substitué par un radical alkylamino ùNHR5 ou un alcoxy ùOR6 ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en C, à Cio, 20 un groupe alkyle ramifié en C3 à Cio, ou un groupe benzyle ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en C, à Cio, un groupe alkyle ramifié en C3 à C,°, un groupe benzyle ou un groupement G ; - G représente un radical tocophéryloxy ; - m et n sont des entiers positifs, non nuls ; 25 - (m+n) varie de 40 à 250, de préférence de 50 à 150 ;- le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes G, (n)/(n+m) varie de 4 à 22 % molaire, de préférence de 10 à 21 % molaire; l'enchaînement des monomères de ladite formule générale II pouvant être aléatoire, de type monobloc, ou multibloc. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le POM est en outre porteur d'au moins un greffon de type polyalkylène glycol lié à une unité glutamate. 6. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le polyalkylène glycol est un polyéthylène glycol et plus particulièrement mis en oeuvre avec un pourcentage molaire de greffage de polyéthylène glycol variant de 1 à 30 %. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la taille des nanoparticules varie de 1 à 1000 nm, en particulier de 5 à 500 nm, notamment de 10 à 300 nm et plus particulièrement de 10 à 100 nm. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit actif présente une masse inférieure à 1000 Da. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit actif est non peptidique. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit actif est une molécule d'intérêt thérapeutique, cosmétique, prophylactique, ou d'imagerie. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit actif est un actif thérapeutique, et notamment choisi parmi le paclitaxel, la carvédilol base, la simvastatine, la nifédipine et le kétoconazole. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, ladite 25 composition étant apte à assurer un profil de libération régulé dudit actif en fonction du temps. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle lesdites nanoparticules sont agglomérées sous formes de microparticules. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans 30 laquelle lesdites nanoparticules associées de manière non covalente audit principe actif sont mises en oeuvre sous une forme supportée. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle lesdites nanoparticules sont mises en oeuvre sous la forme de microparticules, lesdites microparticules possédant un coeur contenant lesdites nanoparticules et au moins une couche d'enrobage conditionnant un profil de libération régulé dudit principe actif en fonction du pH, ladite couche d'enrobage étant formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe. 16. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le polymère A est choisi parmi les copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, les dérivés cellulosiques tels que l'acétate phtalate cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellilate cellulose, le phtalate d' hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate succinate d'hydroxypropylméthylcellulose, la gomme shellac, l'acétate phtalate de polyvinyle et leurs mélanges. 17. Composition selon la revendication 15 ou 16, dans laquelle l'enrobage des nanoparticules associées audit principe actif contient de 25 à 90 % en poids, notamment de 30 % à 80 % en poids, en particulier de 35 % à 70 % en poids, voire de 40 à 60 % de polymère(s) A par rapport à son poids total. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, dans laquelle le composé B hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide, et ayant une température de fusion Tffi > 40 °C, de préférence Tffi > 50 °C, et plus préférentiellement encore 40 °C 19. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le composé B est choisi parmi les : - cires végétales ; - huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre elles ; de préférence choisies dans le groupe comprenant : l'huile de coton hydrogénée, l'huile de soja hydrogénée, l'huile de palme hydrogénée ; - mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras, de préférence 30 l'acide béhénique, pris à eux seuls ; - et leurs mélanges. 20. Composition selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, dans laquelle le composé B est un polymère insoluble dans les fluides gastro intestinaux. 21. Composition selon la revendication précédente dans laquelle ledit polymère B est choisi parmi : - les dérivés non hydrosolubles de la cellulose et plus particulièrement l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, - les dérivés non hydrosolubles de (co)polymères (méth)acryliques et plus particulièrement les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, (co)polymères d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de triméthylammonio éthyle de type � A � ou de type � B �, et les esters d'acides poly(méth)acryliques. 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 21, dans laquelle la taille des microparticules est inférieure à 2000 �m, en particulier varie de 100 à 1000 �m, en particulier de 100 à 800 �m et notamment de 100 à 500 �m. 23. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant au moins deux types de nanoparticules, lesdites nanoparticules se différenciant par la nature du principe actif et/ou du POM associé auxdits principes actifs. 24. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 23, réunissant au moins deux types de microparticules se différenciant l'une de l'autre de par la nature de leur couche d'enrobage et/ou du principe actif qu'elles incorporent. 25. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes formulée à l'état d'une poudre, d'une suspension, ou sous la forme d'un comprimé ou d'une gélule. 26. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la préparation de médicaments. 27. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 26, propice à libérer dans un premier temps le principe actif associé au(x) nanoparticules de polymère(s) POM puis à dissocier dans un second temps le principe actif desdites nanoparticules. 28. Utilisation de nanoparticules d'au moins un polymère POM telles que définies selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 13 à 24, associées de manière non covalente à un actif, en vue d'accroître la solubilisation aqueuse dudit actif.