Brevet FR2947547A1 — publié le 20110107

NOUVEAUX DERIVES DE (6-OXO-1,6-DIHYDRO-PYRIMIDIN-2-YL)-AMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D'AKT(PKB) La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide), dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés. La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains. Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'- phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), la phosphoinositide kinase PI3K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR. L'inhibition et la régulation de la voie P13K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides. De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides. Rôle de la voie PI3K/AKT/mTOR La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse. Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC1/2, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; Cully M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184). L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines. - les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-30% des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3:772; DA Levine et al. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC) l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19 :2324). La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines: o la délétion de PTEN dans 50% des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356) o les mutations de TSC1/2 dans plus de 50% des scléroses tubéreuses o les mutations ou délétions de LKB1 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancreas et qui sont retouvées en particulier dans 10-38% des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562) o les modification de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurrieri C et al, J. NAtI Cancer lnst. 2004, 96 :269). De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et al. Nat Rev 2002). 20 Role d'AKT AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la voie PI3K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en 25 deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la sérine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRLI (Manning BD & Cantley LC, Cell, 30 2007 129 :1261). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments, ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation 4 de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3E3 qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer. Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGFI R Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-1 dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque 5 de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs 10 oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un 15 protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. 20 PDK1 La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation PI3K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle 25 de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou serum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p7OS6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 30 2000, 346:561). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en présence de PIP3, le second messager généré par PI3K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation PI3K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 50% des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la proliferation et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, Cell cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810). Les phosphoinositides-3 kinases (PI3Ks) La lipide kinase PI3K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les PI3Ks de la classe I sont réparties en classe la (PI3Ka,(3,8) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21-Ras et en classe Ib (PI3Ky) activé par les GPCRs et par p21-Ras. Les PI3Ks de la classe la sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110a, R ou b et une sous unité régulatrice p85 ou p55. La classe lb (p110y) est monomérique. Les PI3Ks de la classe I sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces PI3Ks de la classe I phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de l'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que l'angiogénèse. Les PI3Ks de classe I sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour PI3Ka se retrouvent dans 15-35% des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de PI3K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie PI3K/AKT/mTOR (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486). Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art. L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4- ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX-221 et TGX-155 inhibiteurs de P13KR utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNA- PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont également connus de l'homme de l'art. Les applications WO2009/007748, W02009/007749, W02009/007750 et WO2009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de PI3K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la présente invention en différent en raison de la présence du groupement carbonyle sur la pyrimidinone ainsi que par les différent substituants La présente invention a pour objet les produits de formule (I): C) dans laquelle : RI représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -0OOH, -COOalk, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle; ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et NRvRw ; R 5 R2 R3 / R N~ X N,R1 les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo, R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ; Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthio, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; - dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ; - le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon ûC(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon ûC(0) est par exemple le radical tétralone ; le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, th iénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : R1 représente un radical phényle, pyridine, thiényle, benzoxazole-4-yle et indazole-6-yle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, nitro, -0OOH, -COOalk, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle ; ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et NRvRw ; les radicaux phényle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy ;30 R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec RI un cycle 1,4-benzoxazin-4-yle ou 2,3-dihydro-indol-1-yle R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical alkyle; R4 représente un atome d'hydrogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Notamment, lorsque NRxRy ou NRvRw forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. Le cycle NRxRy ou NRvRw peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide - N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-10 yl]acétamide - N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(2,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 15 - N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yi)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(thiophén-3-yl) acétamide - N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- 20 dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide 25 - N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhyl)phényl]acétamide - N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) benzoate de méthyle - acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI]acétyl}amino) benzoïque - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2-20 yl)phényl]acétamide - N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 25 - N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yI]acétamide - N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ropyri m id i n-2-yl]acétam ide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(pyridin-3-yI) acétamide - N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- d ihydropyrimid in-2-yl]acétam ide - N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4, 5-trifluorophényl)acétamide - N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihyd ropyrimid in-20 2-yI]acétamide - N-(2-hyd roxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyri m id i n-2-yl]acétam id e 25 - N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]propanamide - N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yI]acétamide - N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yI)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yI]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhoxy)phényl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (propan-2-yloxy)phényl]acétamide - N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI]acétyl}amino) phényl]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle - N-[4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - N-(3-cyclopropyle-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3, 4-trifluorophényl)acétamide - N-[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-[3-(2-hyd roxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihyd ropyrimid in-2-yl]acétam ide - N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétam ide - 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI]acétyl} amino)benzoate de méthyle - N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2,4-d ifluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- d ihydropyrimid in-2-yl]acétam ide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,4, 5-trifluorophényl)acétamide - N-(3,5-d ichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yI) pyrimidin-4(3H)-one - N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-20 yI]acétyl}amino)benzoïque - N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 25 - N-(4-fluorophényl)-2-[I -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ropyri m id i n-2-yl] acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : - N-(1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-[4-fluoro-3-(méthoxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]butanamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (I) Les produits de formule générale (I) selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas Généraux IA-1C ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule C à (I)-d tels que définis dans les Schémas Généraux IA-1C ci-dessous. Schéma Général 1A: Dans le Schéma Général 1A : Le cétène aminal B peut être obtenu à partir de l'imino-éther A ou de son tautomère amino-acrylate commercial, par réaction avec la morpholine dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, selon le procédé décrit par Landwehr J. et coll. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 4327-4332. L'ester C peut être obtenu par réaction du cétène aminal B avec l'imino-éther A, ou son tautomère amino-acrylate, dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Alternativement, l'ester C peut être obtenu par réaction � one-pot � entre la morpholine et un excès (par exemple 3 équivalents) d'imino-éther A CIH A B H N N C O c Saponification H H ONN, R1 HzN~R1 \/N O Ç Y+ N CD O D Y = Na, Li, K (ou de son tautomère amino-acrylate), dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Le carboxylate D peut être obtenu par hydrolyse de l'ester C en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I)-a peuvent être obtenus à partir du carboxylate D par condensation d'une amine R1-NH2 en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de O-(7- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Les amides (I)-a peuvent également être obtenus à partir de l'ester C par réaction d'une amine R1-NH2 en présence d'un agent tel que le triméthyl aluminium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le toluène, le tétrahydrofuranne ou la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 20°C et 150°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Perreux L. et Coll. Dans Tetrahedron 2003 (59) 2185û2189 et par Auzeloux, Pet coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Schéma Général 1B : C E H N O 24 R5 1 ,R5 v N O L. N O X = CI, Br, N I ou OTf . C~ C) O o N N C 0 F Y = Na, Li, K Saponification R5 I H O~N N, RI \/N O N C 0 (I)-b Dans le Schéma Général 1B : Les esters E peuvent être obtenus à partir de l'ester C par réaction avec un composé R5-X (X= CI, Br, I ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Les carboxylates F peuvent être obtenus par hydrolyse des esters E, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I)-b peuvent être obtenus à partir des carboxylates F par condensation d'une amine R1-NH2 en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de O-(7- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Les amides (I)-b peuvent également être obtenus à partir des esters E par réaction d'une amine R1-NH2, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Schéma Général 1C : RZX puis R3X; X = CI, Br, I ou OTf CD O G RSX X= CI, Br, I, OTf N CD O J Ç H2N ,R1 N CD O C /I oYo RZX puis R3X X= CI, Br, I, OTf ou (PhSO2)2N-F (Boc)ZO H R1 CN) O K Dans le Schéma Général 1C : l'ester G peut être obtenu à partir de l'ester C par réaction avec le (Boc)2O (dicarbonate de tertiobutyle), dans un solvant tel que la N,N- diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrile ou le dichlorométhane, en présence d'une base comme par exemple, l'hydrure de sodium, la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et 60°C, selon par exemple le procédé décrit par Hioki K. et Coll. Synthesis 2006, 12, 1931û1933 Les produits H peuvent être obtenus à partir de l'ester G par réaction avec R2-X puis éventuellement avec R3-X (X = Cl, Br, I ou OTf et R2 et R3 sont des groupes alkyles), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 100°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Le produit H où R2 = R3 = F peut être obtenu par réaction du produit G avec la N-fluorobenzènesulfonimide, en présence d'une base telle que le sel de potassium de l'héxaméthyl-disilylazane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -78°C et 20°C, selon par exemple le procédé décrit par Christopher S. Burgey et Coll. Dans J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473. Les esters J où les groupes R2 et R3 sont des radicaux alkyles peuvent être obtenus à partir de l'ester C de la même façon que les produits H, en présence d'une base telle que le butyllithium, l'hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C. Les amides (I)-c peuvent être obtenus à partir des esters H ou J par réaction d'une amine R1-NH2, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Les amides (I)-d peuvent être obtenus à partir des amides (I)-c par réaction avec un composé R5-X (X= Cl, Br, I ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noel D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Alternativement, les amides (I)-d peuvent être obtenus à partir des esters K par réaction d'une amine R1-NH2, en présence d'un agent tel le triméthylaluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Les esters K peuvent être obtenus à partir des esters J par réaction avec un composé R5-X (X= Cl, Br, I ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Parmi les produits de départs de formule A ou B certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits 20 dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- 25 après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de 20 bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le 25 chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les 15 méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. 20 Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention 25 a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide - N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(2,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(thiophén-3-yl) acétamide - N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ro pyri m id i n-2-yl]acétam id e - N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-25 yl]acétamide - N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yI]acétamide - N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhyl)phényl]acétamide - N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) benzoate de méthyle - acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) benzoïque - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2-20 yl)phényl]acétamide - N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihyd ropyrimidin-2-yl]acétamide 25 - N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yI]acétamide - N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihyd ropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ropyri m id i n-2-yl]acétam ide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(pyridin-3-yI) acétamide - N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- d ihyd ropyrimid in-2-yl]acétam ide - N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4, 5-trifluorophényl)acétamide - N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyrimidin-20 2-yI]acétamide - N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 25 - N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]propanamide - N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yI]acétamide - N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yI]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhoxy)phényl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (propan-2-yloxy)phényl]acétam ide - N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI]acétyl}amino) phényl]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle - N-[4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - N-(3-cyclopropyle-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3, 4-trifluorophényl)acétamide - N-[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl} amino)benzoate de méthyle - N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2,4-d ifluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,4,5-trifluorophényl)acétamide - N-(3,5-d ichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyri m id i n-2-yl]acétam ide - 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one - N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-20 yl]acétyl}amino)benzoïque - N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide 25 - N-(4-fluorophényl)-2-[l-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide - N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. 39 De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels 10 nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E et F tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : R5 N N C) 0 C,E N Y = Na, Li, K C ) o D, F dans lesquels R5 a la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 2. 15 Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. 20 Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM 2.0, 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K. Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B : Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min: 100%deB;6,3min:5%de B ; Temps de rétention = Tr (min). Exemple 1 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide Etape 1 : H ON1 A une solution de 25 g de morpholine dans 400 mL d'éthanol chauffée à 95 °C sont ajoutés 168.5 mL de chlorhydrate de 3-éthoxy-3- iminopropanoate d'éthyle, puis 155 mL de N,N-diisopropyléthylamine dans 200 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 °C pendant 30 heures puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté puis lavé avec 100 mL d'éthanol, 2 fois 500 mL d'eau et enfin 500 mL d'éther éthylique. Le solide est séché sous vide pour donner 35 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz, ^ en ppm , DMSO-d6) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 (s, 2H); 3,61 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4 H); 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 11,69 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.48; [M+H]+ : m/z 268 ; [M-H]- : m/z 266 Etape 2: H A une solution de 10 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 300 mL de tétrahydrofuranne, est ajouté 18.7 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif pour donner 8.7 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,08 (s, 2 H); 3,38 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6Hz, 4 H); 5,08 (s, 1 H); 13,16 (s large, 1 H) + O Na Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.29; [M+H]+ : m/z 240 ; [M-H]- : m/z 238 Etape 2': H + OyN~/~/O Li N O A une solution de 2 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 75 mL de méthanol, est ajouté 7.5 mL d'eau et 197 mg d'hydroxyde de lithium. Après 48 heures d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 50 mL d'eau. La phase aqueuse est alors lavée à l'acétate d'éthyle puis lyophilisée. On obtient 1.73 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de lithium sous forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont similaires au produit de l'étape 2. Etape 3 : o A une solution de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 3 mL de N,N- diméthylformamide sont ajoutés 370 mg de benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 113 mg de 1-hydroxybenzotriazole et 0.140 mL d'aniline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré et séché à l'évaporateur rotatif. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10, on obtient 161 mg du 2-[4-(morpholin-4-yl)- 43 6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]-N-phénylacétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 à 3,63 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,06 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,31 (t, J=8,6 5 Hz, 2 H); 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 10,14 (s, 1 H); 11,64 (s large, 1H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.55; [M+H]+ : m/z 315 ; [M-H]- : m/z 313 Exemple 2 : Synthèse du N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-10 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide N o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 3 de l'exemple 1 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, 595 mg de benzotriazol-1- 15 yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 182 mg de 1-hydroxybenzotriazole et 0.235 mL de 4-fluoroaniline au lieu de l'aniline. On obtient 110 mg du N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: 20 Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 à 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H); 7,58 (dd, J=5,6 et 9,0 Hz, 2 H); 10,20 (s, 1 H); 11,65 (slarge, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 2.86; 25 [M+H]+ : m/z 333 ; [M-H]- : m/z 331 Exemple 3 : Synthèse du N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide ON, N CI 1 N ,N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 3 de l'exemple là partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de lithium obtenu à étape 2' de l'exemple 1 et 0.235 mL de 3-chlororoaniline au lieu de l'aniline. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol/acétonitrile 90/5/5, on obtient 71 mg du N-(3- chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,42 (d, J=5,1 Hz, 4 H); 3,53 à 3,69 (m, 6 H); 5,20 (s,1 H); 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 7,34 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,42 (dt, J=1,3 et 7,8 Hz, 1 H);7,77 (t, J=2,1 Hz, 1H); 10,34 (s large, 1 H); 11,66 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 0.68; [M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347 Exemple 4: Synthèse du N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4-(morpholin-20 4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 4 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 0.160 mL de pyridine, 240 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 400 mg de N,N- diméthyl-m-phénylènediamine. On agite à température ambiante pendant 1 nuit, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'éther éthylique et séché à l'évaporateur rotatif. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en dépôt solide, éluant : dichlorométhane/méthanol 95/05, on obtient un solide que l'on reprend dans un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'éther éthylique. Le solide est filtré et séché. On obtient 30 mg de N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 2,86 (s, 6 H); 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,57 (s, 2 H);3,60 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 5,19 (s, 1 H); 6,44 (d, J=9,3 Hz, 1 H); 6,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H);7,01 (s, 1 H); 7,09(t, J=8,3 Hz, 1 H); 9,98 (s large, 1 H); 11,61 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) =0.40; [M+H]+ : m/z 358 ; [M-H]- : m/z 356 Exemple 5 : Synthèse du N-(2,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide F N25 46 A une solution de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 2 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2.5 mL de pyridine, 233 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 400 mg de 2,4- difluoroaniline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 205 mg de N-(2,4-difluorophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,43 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,66(s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,01 à 7,13 (m, 1 H); 7,25 à 7,40 (m, 1 H); 7,83 (q, J=7,1 Hz, 1H); 9,97 (s large, 1H); 11,67 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 0.59; [M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 Exemple 6 : Synthèse du N-(3,4-difluorophényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-20 oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide ON/N O O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 400 mg de 3,4-difluoroaniline au lieu de la 2,4- 25 difluoroaniline. On obtient 210 mg de N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, Den ppm , DMSO-d6) : 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,54 à 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,27 (d, J=8,8 Hz,1 H); 7,39 (dt, J=9,0 et 10,6 Hz, 1 H); 7,64 à 7,79 (m, 1 H);10,38 (s, 1 H); 11,66 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.64; [M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 Exemple 7: Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(thiophèn-3-yl) acétamide OvN - N~~ 1 O O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 400 mg de 3-aminothiophène chlorhydrate au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 252 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(thiophén-3-yl) acétamide sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,51 à 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,08 (d, J=5,6 Hz, 1 H); 7,35 à 7,56 (m, 2 H); 10,55 (s large, 1 H); 11,64 (s large,l H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.52; [M+H]+ : m/z 321 ; [M-H]- : m/z 319 Exemple 8 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ropyri m id i n-2-yl]acétam ide N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 520 mg de 4-fluoro-3-méthoxyaniline au lieu de la 2,4-d ifluoroaniline. On obtient 262 mg de N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, Den ppm , DMSO-d6) : 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,56 à 3,62 (m, 6 H); 3,79 (s, 3H); 5,20 (s, 1 H); 7,02 à 7,09 (m, 1 H); 7,10 à 7,17 (m, 1 H); 7,47 (dd, J=2,4 et 8,1 Hz, 1 H); 10,20 (s, 1 H);11,64 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.60; [M+H]+ : m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361 Exemple 9 : Synthèse du N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide ,N O Dans un tube micro-ondes, on introduit 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 1 mL de N,N- diméthylformamide, 623 mg de 2-fluoroaniline et 378 mg de tert-butylate de potassium. On ajoute ensuite 2 mL de N,N-diméthylformamide. Le tube est alors chauffé sous micro-ondes à 150°C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 30 mL d'eau et 10 mL d'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 1 H30. Le précipité formé est filtré et rincé avec de l'acétate d'éthyle, de l'éther éthylique puis de l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché à l'évaporateur rotatif et on obtient ainsi 93 mg de N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,67(s, 2 H); 5,19 (s, 1 H); 7,12 à 7,20 (m, 2 H); 7,21 à 7,32 (m, 1 H); 7,81 à 7,98 (m,J=8,3 et 8,3 Hz, 1 H);10,00 (s large, 1 H); 11,66 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.56; [M+H]+ : m/z 333 ; [M-H]- : m/z 331 Pureté : 94 % Point de fusion (Kofler) : 279°C Exemple 10: Synthèse du N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle et 582 mg de 2-méthylaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 76 mg de N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 2,21 (s, 3 H); 3,43 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,55 à 3,67 (m, 6H); 5,18 (s, 1 H); 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,42 (d, J=7,8Hz, 1 H); 9,65 (s large, 1 H); 11,70 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 2.81; [M+H]+ : m/z 329 ; [M-H]- : m/z 327 Point de fusion (Kofler) : 194°C Exemple 11 : Synthèse du N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-10 oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide N o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 2 mL de N,N-diméthylformamide, 637 mg de 2- 15 méthoxyaniline au lieu de la 2-fluoroaniline et 300 mg de tert-butylate de potassium. On ajoute 3 mL de N,N-diméthylformamide et le tube est chauffé sous micro-ondes à 150°C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 15 mL d'eau et 5 mL d'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 2 heures. La phase aqueuse est extraite avec 20 5 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après purification du solide obtenu sur plaque préparative (épaisseur : 2 mm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes), on obtient ainsi 7 mg de N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4- 25 yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,43 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,59 à 3,65 (m, 4 H); 3,69 (s, 2H); 3,83 (s, 3 H); 5,20 (s, 1 H); 6,90 (ddd, J=2,2 et 6,5 et 8,2 Hz, 1 H); 6,99 à 7,13 (m,2 H); 7,97 (d, J=8,6Hz, 1 H); 9,44 (s large, 1 H); 11,66 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.59; [M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]- : m/z 343 Exemple 12 : Synthèse du N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle et 840 mg de 2,3-difluoroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 83 mg de N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4- 15 yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,42 (t, J=5,1 Hz, 4H); 3,61 (t, J=5.1 Hz, 4 H); 3,69 (s,2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,18 (t, J=7,0 Hz, 2 H); 7,69 (s large, 1 H); 10,24 (s large, 1 H);11,63 (s large, 1 H) 20 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.61; [M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 Point de fusion (Kofler) : 248°C Exemple 13 : Synthèse du N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-25 oxo-1,6-dihydropyrimidi n-2-yl]acétamide10 O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle et 780 mg de 3,5-difluoroaniline au lieu de la 2- fluoroaniline. On obtient 133 mg de N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,56 à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 6,92 (t, J=9,3 Hz, 1 H); 7,28 (dd, J=2,2 et 9,5 Hz, 2 H); 10,55 (s large, 1 H); 11,66(s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.66; [M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 Point de fusion (Kofler) > 260°C Exemple 14: Synthèse du N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide H H OvN Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yllacétate d'éthyle et 0.90 mL de 3-fluoroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 160 mg de N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: H O N Y r Spectre RMN 1H (400MHz, oen ppm , DMSO-d6) : 3,42 (d, J=5,0 Hz, 4 H); 3,57 à 3,62 (m, 6 H); 5,20 (s,1 H); 6,89 (t, J=9,0 Hz, 1 H); 7,27 (d, J=7,5 Hz, 1 H); 7,31 à 7,40 (m, 1 H); 7,55 (d, J=12,1 Hz, 1 H); 10,38(s large, 1 H); 11,66 (s large, 1H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 2.93; [M+H]+ : m/z 333 ; [M-H]- : m/z 331 Exemple 15: Synthèse du N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide H H ON CI Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle et 1.193 g de 4-chloroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 140 mg de N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,37 à 3,46 (m, J=4,9 Hz, 4 H); 3,51 à 3,66 (m, 6 H); 5,21 (s, 1 H); 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 7,60 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 10,34 (s large, 1 H); 11,71 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.68; [M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347 Exemple 16 : Synthèse du N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle et 1.254 mL de 3-méthoxyaniline au lieu de la 2- fluoroaniline. On obtient 56 mg de N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,55 à 3,63 (m, 6 H); 3,72 (s, 3H); 5,20 (s, 1 H); 6,64 (dd, J=2,4 et 8,1 Hz, 1 H); 7,08 (ddd, J=0,9 et 1,0 et 8.1 Hz, 1 H); 7,21 (t, J=8,3 Hz,1 H); 7,27 (s, 1 H); 10,14 (s large, 1 H); 11,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.58; [M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]- : m/z 343 Exemple 17 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(trifluorométhyl)phényl]acétamide N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétate d'éthyle et 0.705 mL de 3-(trifluorométhyl)aniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 228 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhyl)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,37 à 3,46 (m, 4 H); 3,54 à 3,66 (m, 6 H); 5,21 (slarge, 1 H); 7,42 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7,57 (t, J=8,1 Hz, 1H); 7,75 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,05 (s large, 1 H); 10,50 (s large, 1 H); 11,67 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 3.39; [M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 381 Exemple 18 : Synthèse du N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide H H NN \\/N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans et 0.61 mL de 3-bromoaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 105 mg de N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, oen ppm , DMSO-d6) : 3,37 à 3,46 (m, 4 H); 3,54 à 3,66 (m, 6 H); 5,20 (slarge, 1 H); 7,15 à 7,34 (m, 2 H); 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,91 (s large, 1 H); 10,33 (s large, 1 H); 11,66 (slarge, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.70; [M+H]+ : m/z 395 ; [M-H]- : m/z 393 Exemple 19 : Synthèse du N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide O A une solution de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 224 mg de 3-(tert-butyl)aniline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes puis on ajoute 442 mg chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-méthylmorpholin-4-ium hydrate. On agite ainsi pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 10 mL d'eau et 10 mL d'acétate d'éthyle. On agite ensuite pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré. On obtient ainsi 235 mg de N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 1,26 (s, 9 H); 3,42 (t, J=4,8 Hz, 4 H); 3,53 à 3,64 (m, 6H); 5,20 (s, 1 H); 7,10 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,23 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,58 (s large, 1H); 10,09 (s large, 1 H); 11,65 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.83; 20 [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Exemple 20 Synthèse du 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- d ihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle H ON Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 653 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 567 mg de 3-aminobenzoate de méthyle au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 400 mg de 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) benzoate de méthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,41 (dd, J=4,8 et 5,3 Hz, 4 H); 3,53 à 3,68 (m, 6 H);3,85 (s large, 3 H); 5,21 (s large, 1 H); 7,47 10 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,24 (s, 1 H); 10,00 à 10,64 (m, 1 H); 11,67 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.59; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 15 Pureté:95% Exemple 21 : Synthèse du acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) benzoïque O A une solution de 335 mg de 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- 20 dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle dans 25 mL de méthanol , on ajoute 1,8 mL de soude 2 M. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 2h30, puis ilest concentré sous pression réduite. Le H ON N O OH résidu d'évaporation est repris dans 50 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis acidifiée (pH=6) par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Le précipité formé est filtré puis lavé avec 20 mL d'eau, 5 mL d'acétate d'éthyle et enfin 20 mL d'éther éthylique. Le solide est séché sous vide et on obtient ainsi 175 mg d'acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) benzoïque sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,52 à 3,72 (m, 6 H); 5,21 (s, 1H); 7,43 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,64 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,79 (ddd, J=1,5 et 1,6 et 8,2 Hz, 1 H); 8,19 (s, 1 H);10,36 (s, 1 H); 11,77 (s large, 1 H); 12,94 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.46; [M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357 Exemple 22 Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidi n-2-yl]-N-[3-(propan-2-yl)phényl]acétamide H O~/N Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 653 mg de [[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétate de sodium en utilisant un mélange de 10 mL d'eau et 2 mL de tétrahydrofurane au lieu du méthanol et 270 mg d'isopropylaniline au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 235 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2-yl) phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 1,18 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 2,84 (quin, J=6,9 Hz, 1 H);3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,54 à 3,65 (m, 6 H); ,20 (s, 1 H); 6,94 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,22 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 10,09 (s, 1 H); 11,64 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) =0.78; 5 [M+H]+ : m/z 357 ; [M-H]- : m/z 355 Exemple 23 : Synthèse du N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide H H N~ - N N O N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10 19 à partir de 261 mg de [[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétate de sodium en utilisant un mélange de 1 mL d'eau et 9 mL d'éthanol au lieu du méthanol et, 214 mg de 3-méthyl-aniline au lieu de la 3-(tert- butyl)aniline. On obtient 196 mg de N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont 15 les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 2,27 (s, 3 H); 3,38 à 3,45 (m, 4 H); 3,54 à 3,64 (m, 6H); 5,20 (s, 1 H); 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,39 (s, 1 H);10,07 (s, 1 H); 11,65 (s large, 1 H) 20 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.63; [M+H]+ : m/z 329 ; [M-H]- : m/z 327 Exemple 24 : Synthèse du N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide moi Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 163 mg de 5-amino-2-fluorobenzonitrile au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de l'éluant CH2Cl2/MeOH : 90/10 dans le dichlorométhane de 0% à 100%. On obtient 81 mg de N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide sous forme de solide ambré dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,34 à 3,47 (m, 4 H); 3,53 à 3,67 (m, 6 H); 5,21 (s, 1H); 7,51 (t, J=9,2 Hz, 1 H); 7,73 à 7,89 (m, 1 H); 8,07(dd, J=2,8 et 5,7 Hz, 1 H); 10,53 (s, 1 H); 11,68 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A 15 Temps de rétention Tr (min) = 0.60; [M+H]+ : m/z 358 ; [M-H]- : m/z 356 Pureté : 95 % Exemple 25 : Synthèse du N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide H H H ` O~/N yN 0 C) 20 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 280 mg de 1-Boc-6-amino-indazole au lieu de la 3- (tert-butyl)aniline. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et repris dans 13 mL de 1,4-dioxanne et 3 mL d'acide chlorhydrique 1N, puis il est chauffé sous micro-ondes pendant 10 minutes à 100°C. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et repris dans 30 mL d'eau puis on ajoute une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium afin d'obtenir un pH proche de 8. Le précipité formé est filtré et lavé avec de l'eau, de l'acétate d'éthyle et de l'éther éthylique. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de l'éluant CH2Cl2/MeOH : 70/30 dans le dichlorométhane de 0% à 100%, on obtient 20 mg de N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,60 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4H); 3,64 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,08 (dd, J=1,8 et 8,6 Hz,1 H); 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 8,09 (s, 1 H); 10,32 (s large, 1 H); 11,67 (s large, 1 H); 12,88 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.45; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353 Exemple 26 : Synthèse du N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ropyri m id i n-2-yl]acétamide O\~N\ 1 O N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétate de sodium en utilisant un mélange de 6 mL d'eau et 1 mL d'acétate d'éthyle au lieu du méthanol et, 118 mg de 3-aminobenzonitrile au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 120 mg de N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin- 4-yI)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,41 (t, J=4,8 Hz, 4 H); 3,60 (dd, J=4,8 et 5,3 Hz, 4H); 3,63 (s, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,49 à 7,59 (m, 2 H); 7,78 (dt, J=2,3 et 6,8 Hz, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 10,51 (s large, 1 H); 11,69 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.55; [M+H]+ : m/z 340 ; [M-H]- : m/z 338 Exemple 27 : Synthèse du N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide H H /N Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétate de sodium en utilisant un mélange de 7 mL d'eau et 1.5 mL de tétrahydrofurane au lieu du méthanol et 134 mg de 2-amino-5-fluoropyridine au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. Après 1H30 d'agitation à température ambiante, un précipité se forme. Le mélange réactionnel est filtré sur verre fritté. Le solide obtenu est lavé avec de l'eau, de l'acétate d'éthyle et de l'éther éthylique. On obtient 130 mg de N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,36 à 3,46 (m, 4 H); 3,60 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,67 (s, 2H); 5,20 (s, 1 H); 7,75 (td, J=2.7 et 6,1 Hz, 1 H); 8,07 (dd, J=9.4 et 4 Hz, 1 H); 8,33 (d, J= 2,7 Hz, 1 H);10,80 (s, 1 H); 11,66 (s large, 1 H) IN O F Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 2.67; [M+H]+ : m/z 334 ; [M-H]- : m/z 332 Exemple 28 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-5 4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide H H 0 N N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 240 mg de 4-fluoro-3-méthylaniline au lieu de la 2,4- 10 difluoroaniline. On obtient 204 mg de N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 2,20 (d, J=1,2 Hz, 3 H); 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 à3,63 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,07 (t, J=9,2 15 Hz, 1 H); 7,33 à 7,41 (m, 1 H); 7,46 (dd, J=2,7 et 6,8 Hz, 1 H);10,13 (s, 1 H); 11,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.66; [M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345 20 Exemple 29 : Synthèse du N -(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide H O N Il I H Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 278 mg de 3-chloro-4-fluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 218 mg de N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,56 à 3,63 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,38 (t, J=8,8 Hz, 1 H); 7,41 à 7,50 (m, 1 H); 7,88 (dd, J=2,7 et 6,8 Hz, 1 H);10,38 (s, 1 H); 11,66 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.70; [M+H]+ : m/z 367 ; [M-H]- : m/z 365 Exemple 30: Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl) acétamide H H OVN1/N~ - N o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 427 mg de 3-aminopyridine au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 168 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,39 à 3,46 (m, 4 H); 3,56 à 3,66 (m, 6 H); 5,20 (slarge, 1 H); 7,35 (s large, 1 H); 8,00 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,28 (s large, 1 H); 8,71 (s large, 1 H); 10,37 (slarge, 1 H); 11,67 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) =0.25; [M+H]+ : m/z 316 ; [M-H]- : m/z 314 Exemple 31 : Synthèse du N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihyd ropyrimidin-2-yl]acétamide N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 278 mg de 4-fluoro-2-méthylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 92 mg de N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 2,21 (s, 3 H); 3,44 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,57 à 3,66 (m, 6H); 5,19 (s, 1 H); 6,99 (td, J=3,2 et 8,6 Hz, 1 H); 7,08 (dd, J=3,1 et 9,7 Hz, 1 H); 7,36 (dd, J=5,6 et 8,6 Hz,1 H); 9,56 (s large, 1 H); 11,67 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.59; [M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345 Exemple 32: Synthèse du N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-20 oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide H H OvN N . OH Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 418 mg de 3-aminophenol au lieu de la 2,4-d ifluoroaniline. On obtient 210 mg de N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,37 à 3,47 (m, 4 H); 3,51 à 3,63 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 6,45 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 6,93 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,07 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 7,12 (s large, 1 H); 9,36 (s large, 1 H); 10,00 (s large, 1 H); 11,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.43; [M+H]+ : m/z 331 ; [M-H]- : m/z 329 Exemple 33 : Synthèse de N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-15 yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide r N~ o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium en utilisant un mélange de 7 mL d'eau et 1.5 mL de 20 tétrahydrofurane au lieu du méthanol et 190 mg de 3-bromo-4-fluoroaniline au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 266 mg de N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,41 (t, J=4,9 Hz, 25 4 H); 3,55 à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,34 (t, J=8,8 Hz, 1 H); 7,44 à 7,53 (m, 1 H); 8,00 (dd, J=2,2 et 6,1 Hz, 1 H); 10,35 (s large, 1 H); 11,67 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 3.30; 5 [M+H]+ : m/z 411 ; [M-H]- : m/z 409 Exemple 34: Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4, 5-trifluorophényl)acétamide Il I \\/N O N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10 5 à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 113 mg de 3,4,5-trifluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 33 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4,5-trifluorophényl)acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes: 15 Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,41 (dd, J=4,8 et 5,3 Hz, 4 H); 3,54 à 3,66 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,46 (dd, J=6,5 et 10,1 Hz, 2 H); 10,55 (s, 1 H); 11,64 (s, 1 H) Exemple 35: Synthèse du N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholi n-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide H H HO 20 O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 525 mg de (5-amino-2-fluorophényl)méthanol au lieu O N Il I H H O N de la 2,4-d ifluoroaniline. On obtient 218 mg de N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,42 (d, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 à 3,64 (m, 6 H); 4,51 (d,J=6,1 Hz, 2 H); 5,20 (s large, 1 H); 5,27 (t, J=6,0 Hz, 1 H); 7,08 (t, J=9,4 Hz, 1 H); 7,46 à 7,54 (m, 1 H);7,63 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 10,18 (s large, 1 H); 11,64 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.46; [M+H]+ : m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361 Point de fusion (Kofler) > 260°C Exemple 36 : Synthèse du N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide N o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 395 mg de 3-cyclopropyleaniline (préparée selon Wallace et al. dans Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987) au lieu de la 2,4- difluoroaniline. On obtient 225 mg de N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,50 à 0,68 (m, J=2,0 et 4,9 Hz, 2 H); 0,88 à 1,02 (m, 2H); 1,79 à 1,94 (m, J=4,4 et 4,4 Hz, 1 25 H); 3,42 (t, J=5,1 Hz, 4 H); 3,51 à 3,68 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,26 à 7,36 (m, 2 H); 10,06 (s large, 1 H); 11,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) =0.72; [M+H]+ : m/z 353 ; [M-H]- : m/z 355 Point de fusion (Kofler) = 246°C Exemple 37 : Synthèse du N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide OH Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 278 mg de 2-aminophénol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 370 mg de N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,45 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,59 à 3,65 (m, 4 H); 3,69 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 6,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 6,87 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 6,92 (t, J=8,5 Hz, 1 H); 7,86 (d, J=7,3Hz, 1 H); 9,46 (s large, 1 H); 9,82 (s large, 1 H); 11,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 2.58; [M+H]+ : m/z 331 ; [M-H]- : m/z 329 Point de fusion (Kofler) > 260°C Exemple 38: Synthèse du N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrim idin-2-yl]acétamide H H ONN yN O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 520 mg de 3-(difluorométhoxy)aniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 135 mg de N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, Den ppm , DMSO-d6) : 3,36 à 3,48 (m, 4 H); 3,54 à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (slarge, 1 H); 6,88 (s large, 2 H); 7,17 (t, J=69,0 Hz, 1 H); 7,36 (s, 1 H); 7,48 à 7,57 (m, 1 H); 10,34 (s large, l H); 11,66 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.67; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 Exemple 39: Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]propanamide H H ON Î r yN O N Etape 1: o~o o A une solution de 535 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 9 mL de N,N-diméthylformamide sous argon sont ajoutés 88 mg d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 5 minutes à température ambiante, puis une solution de 655 mg de di-tert-butyl-dicarbonate dans 2 mL de N,N-diméthylformamide est ajoutée. Après 1 nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 10 mL d'eau puis une solution d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à obtention d'un pH proche de 6. On extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 735 mg de [4-({[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Etape 2 : o~o ON o 71 O A une solution de 700 mg de [4-({[(2-méthylpropan-2- yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 8 mL de N,N-diméthylformamide sous argon sont ajoutés 84 mg d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 15 minutes à 0°C. On ajoute alors 0.130 mL de d'iodure de méthane et agite à température ambiante pendant 1 nuit. On ajoute 0.5 mL d'eau et le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient d'éluant heptane/acétate d'éthyle de 0% à 50% puis avec l'acétate d'éthyle à 100%. On obtient 150 mg de 2-[4-({[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}oxy)-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]propanoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore. Etape 3 : H OvN O Na+ \\/N O O A une solution de 145 mg de 2-[4-({[(2-méthylpropan-2- yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]propanoate d'éthyle dans 5 mL de tétrahydrofurane, est ajouté 0.190 mL de soude 1M. Après 1 nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. On obtient 100 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]propanoate de sodium sous forme de solide utilisé tel quel à l'étape d'après. Etape 4 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 100 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]propanoate de sodium et 195 mg de 4-fluoro-3-méthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 30 mg de N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]propanamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, oen ppm , DMSO-d6) : 1,44 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 3,36 à 3,47 (m, 4 H); 3,50 à3,65 (m, 4 H); 3,71 (q, J=6,8 Hz, 1 H); 3,79 (s, 3 H); 5,19 (s large, 1 H); 7,01 à 7,18(m, 2 H); 7,47 (dd,J=2,0 et 7,8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H); 11,55 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.65; [M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375 Exemple 40 : Synthèse du N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidi n-2-yl]acétamide o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 242 mg de 2,3-diméthylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 190 mg de N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 2,08 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H); 3,41 à 3,47 (m, 4 H); 3,58à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,99 à 7,08 (m, 2 H); 7,13 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 9,57 (s, 1 H); 11,67 (s large, 1H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.62; [M+H]+ : m/z 343 ; [M-H]- : m/z 341 Exemple 41 : Synthèse du N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidi n-2-yl]acétamide H 0 N N~ O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 250 mg de 2-fluoro-3-méthylaniline au lieu de la 2,4- difluoroaniline. On obtient 208 mg de N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 2,24 (s large, 3 H); 3,37 à 3,48 (m, 4 H); 3,56 à 3,72(m, 6 H); 5,20 (s large, 1 H); 6,97 à 7,08 (m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 9,89 (s large, 1 H); 11,66 (s large, 1H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.65; [M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345 Exemple 42 : Synthèse du N-(1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide N~ O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 268 mg de 1,3-benzoxazol-4-amine au lieu de la 2,4- difluoroaniline. On obtient 193 mg de N-(1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide écru dont les caractéristiques sont les suivantes: 75 Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,43 à 3,48 (m, 4 H); 3,62 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,80 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 7,36 à 7,42 (m, 1 H); 7,49 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,78 (s, 1 H); 10,44(s large, 1 H); 11,73 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.55; [M+H]+ : m/z 356 ; [M-H]- : m/z 354 Exemple 43: Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhoxy)phényl]acétamide 0,7H H O~F N O N o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 270 mg de 3-(trifluorométhoxy)aniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 230 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(trifluorométhoxy)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,37 à 3,44 (m, 4 H); 3,54 à 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,05 (d, J=6,6 Hz, 1 H); 7,41 à 7,48 (m, 2 H); 7,74 (s, 1 H); 10,45 (s large, 1 H); 11,66 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.78; [M+H]+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397 Exemple 44: Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (propan-2-yloxy)phényl]acétamide F Î r O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 572 mg de 3-isopropoxyaniline au lieu de la 2,4- difluoroaniline. On obtient 228 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (propan-2-yloxy)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,35 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,56 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 4,25(s, 2 H); 5,25 (s large, 1 H); 7,31 à 7,40 (m, 2 H); 7,62 à 7,74 (m, 2 H); 11,92 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.60; [M+H]+ : m/z 313 ; [M-H]- : m/z 311 Exemple 45: Synthèse du N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-15 (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide o- H ON N~ O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 460 mg de 4-fluoro-2-méthoxyaniline au lieu de la 20 2,4-difluoroaniline. On obtient 245 mg de N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 3,43 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 3,85 (s,3 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,74 (dt, J=2,8 et 8,6 Hz, 1 H) ; 6,98 (dd, J=2,8 et 10,9 Hz, 1 H) ;7,88 (dd, J=6,7 et8,6 Hz, 1 H); 9,44 (s, 1 H) ; 11,67 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ; [M+H]+ : m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361 Exemple 46: Synthèse du (2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) phényl]éthyl}carbamate de 2-10 méthylpropan-2-yle NO O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI]acétate de sodium et 930 mg de [2-(3-aminophényl)éthyl]carbamate de 2- 15 méthylpropan-2-yle au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 285 mg de {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) phényl]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,36 (s, 9 H) ; 2,61 20 à 2,68 (m, 2 H) ; 3,04 à 3,14 (m,2 H) ; 3,41 m, 4 H) ; 3,56 à 3,63 (m, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,84 (t large, J=6,7 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H) ; 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,36 à 7,44 (m, 2 H) ; 10,09 (s large, 1 H) ; 11,63 (s large, l H) Spectrométrie de Masse : méthode A 25 Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 458 ; [M-H]- : m/z 456 Point de fusion = 194 °C Exemple 47: Synthèse du N-[4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide ONH Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 358 mg de 4-fluoro-3-(trifluorométhylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 222 mg de N-[4-fluoro-3- (trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 3,39 à 3,42 (m, 4 H) ; 3,57 à 3,61 (m, 4 H) ; 3,62 (s,2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,49 (t, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,75 à 7,83 (m, 1 H) ; 8,06 (dd, J=2,4 et6,4 Hz, 1 H) ; 10,53 (s large, 1 H) ; 11,68 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 401 ; [M-H]- : m/z 399 Exemple 48: Synthèse du N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-20 oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 78 H ON I I yN CNR O OyNH Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 201 mg de 3-aminophénylacétylène au lieu de la 2,4- difluoroaniline. On obtient 190 mg de N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 3,39 à 3,44 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,64 (m, 6 H) ; 4,16 (s,1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,33 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J=7,8Hz, 1 H) ; 7,75 (s, 1 H) ; 10,27 (s, 1 H) ; 11,66 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ; [M+H]+ : m/z 339 ; [M-H]- : m/z 337 Exemple 49 : Synthèse du N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide H H OyN Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétate de sodium et 354 mg de 3-(cyclopentyloxy)aniline au lieu de la 2,4- Î r difluoroaniline. On obtient 269 mg de N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,50 à 1,75 (m, 6 H) ; 1,83 à 1,96 (m, 2 H) ; 3,39 à3,44 (m, 4 H) ; 3,54 à 3,63 (m, 6 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,60 (dd, J=2,0 et8,3 Hz, 1 H) ; 7,03 (dlarge, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=2,2 Hz, 1 H) ; 10,10 (s, 1H) ; 11,64 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397 Exemple 50 : Synthèse du N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétate de sodium et 815 mg de 2-amino-5-fluorophénol au lieu de la 2,4- difluoroaniline. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : CH2Cl2/MeOH 95/5, on obtient 149 mg de N-(4-fluoro-2-20 hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide sous forme de solide gris dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 51 : Synthèse du 2-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 238 mg de indoline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 230 mg de 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme de solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 52: Synthèse du N-(3-cyclopropyle-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 302 mg de 3-cyclopropyle-4-fluoroaniline (préparé selon la demande de brevet US 2007/0185058.) au lieu de la 2,4- difluoroaniline. On obtient 225 mg de N-(3-cyclopropyle-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 53: Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3, 4-trifluorophényl)acétamide Il I yN O N \O~ H OvN Etape 3 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétate de sodium et 294 mg de 2,3,4-trifluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 195 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3, 4-trifluorophényl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 54: Synthèse du N-[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]-2-[4-10 (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide F H OyN N O F Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 270 mg de 4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)aniline au lieu 15 de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 270 mg de N-[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 55: Synthèse du N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-20 (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide10 o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 294 mg de 2-(3-aminophénoxy)-éthanol au lieu de la 2,4-d ifluoroaniline. On obtient 180 mg de N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 56 : Synthèse du N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 268 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 324 mg de 3-iodoaniline au lieu de la 2,4-d ifluoroaniline. On obtient 345 mg de N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)- 15 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 57: Synthèse du 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 466 mg de 5-amino-2-fluorobenzoate de méthyle au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 625 mg de 2-fluoro-5-({[4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 58: Synthèse du N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 540 mg de 3-éthoxyaniline au lieu de la 2,4-d ifluoroaniline. On obtient 235 mg de N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 59: Synthèse du N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide F H ON Il II \\/N O N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 318 mg de 2,4-difluoro-3-méthoxyaniline au lieu de la 2,4-d ifluoroaniline. On obtient 255 mg de N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2- [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 60: Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,4, 5-trifluorophényl)acétamide o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 294 mg de 2,4,5-trifluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 230 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,4,5-trifluorophényl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 61: Synthèse du N-(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide OJJ N _ CI ci o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 360 mg de 3,5-dichloro-4-fluoroaniline au lieu de la 2,4-d ifluoroaniline. On obtient 259 mg de N-(3,5-d ichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 62: Synthèse du 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one I I yN O H Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 270 mg de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine au lieu de la 2,4-difluoroaniline. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant CH2Cl2/MeOH 95/05, on obtient 150 mg de 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 63 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidi n-2-yl]acétamide o H II. OyN~ - N N, O yN O N Etape 3 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 510 mg de 4-fluoro-3-nitroaniline au lieu de la 2,4-d ifluoroaniline. On obtient 339 mg de N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 64 : Synthèse de l'acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl} amino)benzoïque Il I \\/N O N \O~ H 0 N OH A une solution de 310 mg de 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl} amino)benzoate de méthyle préparé à l'exemple 57 dans 7 mL de méthanol sont ajoutés 0.4 mL de soude 2M. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on ajoute de nouveau 0.4 mL de soude 2M et porte au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle puis, acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (pH = 5). On filtre l'insoluble. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis, repris par de l'eau et quelques gouttes d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le précipité formé est filtré, rincé à l'éther de pétrole et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 52 mg de l'acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque sous forme de solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 65 : Synthèse du N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide O H OvN Il I \\/N O N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 466 mg de 2-amino-4-fluorophénol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 795 mg de 2 N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 66 : Synthèse du N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide Br O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 260 mg de 2-bromo-4-fluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 310 mg de N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 67 : Synthèse du N-(4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide Etape 1: A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 dans 20 1.5 mL de dioxanne, 330 mg de carbonate de potassium et 150 mL d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 40 °C pendant 16 puis refroidi à température ambiante. La suspension est filtrée sur verre fritté puis rincée avec du dioxanne et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec15 89 un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (98/01/01, 96/02/02 puis, 90/05/05 VNN). On obtient 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Etape 2: 1 ONN N O N O A une soluiton de 190 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 10 mL de toluène sont ajoutés 10 0.135 mL de 4-fluoroaniline et 0.670 mL d'une solution de triméthylaluminium 2M goutte à goutte. Après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, on ajoute 10 mL de toluène. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est coulé sur de l'eau et on ajoute une solution de phosphate de potassium 1M. Le précipité est filtré sur 15 verre fritté puis rincé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est alors lavé avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est extraite puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression reduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélande 20 de dichlorométhane et de méthanol (95/05, VN) on obtient 20 mg de N-(4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes. Exemple 68 : Synthèse du N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-25 (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide Etape 1 :5 O~N~ ù O 1 Na+ O O A une solution de 1.62 g de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 2 de l'exemple 67, dans 20 mL de tétrahydrofurane, sont ajoutés 2.88 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif. On obtient 730 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Etape 2 : A une solution de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 2.5 mL de N,N- diméthylformamide sont ajoutés 120 mL de pyridine, 182 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 210 mg de 3-chloro-4-fluoroaniline. On agite à température ambiante pendant 1 nuit, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau, puis on extrait à l'acétate d'éthyle, lave de nouveau avec de l'eau et concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec de l'acétate d'éthyle, puis rincé avec de l'éther éthylique. On obtient 76 mg de N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide parme dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion (Kofler) : 248°C Exemple 69 : Synthèse du N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihyd ropyrimidin-2-yl]acétamide I H ON N 1 N O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et de 257 mg de 3-bromoaniline. On obtient 51 mg de N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion (Kofler) : 266°C SM : méthode A ; [M+H]+ RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) Exemple 70: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. Partie pharmacologique : Protocoles expérimentaux Procédures expérimentales in vitro L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est mesurée soit par western blotting par la technique décrite ci-dessous, soit par la technique MSD Multi-spot Biomarker detection de Meso Scale Discovery également décrite ci-dessous. Il a été démontré sur un set de molécules que les 2 techniques donnent des résultats compatibles. Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par western blotting (Test A): Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la serine 473. La phosphorylation d'AKT (pAKT) est mesurée par western blotting dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3 (ATCC CRL-1435), en utilisant un anticorps reconnaissant spécifiquement pAKT-S473. Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 6 puits (TPP, # 92006) à la concentration de 0.8x106 cellules/puits dans 1800 pl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau foetal (SVF Gibco, #10500-056) et 1% Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit. Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2 heures à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 10 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1%. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10pM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10pM. Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Après aspiration du milieu de culture, les cellules sont rincées par 1 ml de PBS (DPBS Gibco, #14190-094), récupérées par grattage dans 200p1 de tampon HNTG complet et transfert en plaque 96 puits (Greiner #651201), et lysées pendant 1H sur glace. Le tampon HNTG est composé du mélange 92 suivant :Hepes 50 mM, NaCl 150 mM, Triton 1%, Glycerol 10%, avec ajoût extemporané d'une pastille de Protease Inhibitor Cocktail Mini (Roche 1836153) et d'une pastille de Phosphatase Inhibitor Cocktail (Roche104906837001) pour 10mI de tampon. Le lysat est centrifugé 10min à 6000RPM. 155pl de surnageant sont récupérés. 150 pl sont incubés pour dénaturation pendant 5min à 95°C en présence de tampon NuPAGE LDS Sample Buffer 4X dilué 4 fois (Ref InVitrogen NP0007) et de NuPAGE Sample Reducing Agent 10X dilué 10 fois (Ref InVitrogen NP0009). Ces échantillons sont ensuite congelés à -20°C. 5 pl sont dosées par la technique microBCA selon la fiche technique du MicroBCA Proteine Assay Kit (Pierce #23235). Pour la séparation des protéines, 20pg de protéines sont déposées sur gel NU-PAGE 4-12% Bis Tris Gel 12 puits (Ref InVitrogen NP0322BOX) et la migration est effectuée pendant 1 h30 en tampon de migration NU-PAGE MOPS SDS Running Buffer 20X dilué 20 fois (Ref InVitrogen NP0001), à 150 Volts. Le gel est ensuite transféré sur une membrane Invitrolon PVDF (Invitrogen #LC2007) préalablement perméabilisée quelques secondes dans de l'éthanol (Ethanol Fischer Scientific #E/0600DF/15). Le transfert s'effectue dans une cuve Biorad à 30 Volts pendant la nuit ou à 60 volts pendant 3 heures, en présence de tampon de transfert NUPAGE Transfer Buffer 20X dilué 20 fois (Ref InVitrogen NP0006). La membrane est ensuite saturée en solution de saturation composé de TBS (Tris Buffer Saline 10x, Sigma #T5912 Sigma, dilué 10 fois), Tween 20 0.1% (#P5927 Sigma) et BSA 3% (Bovine Albumin Serum Fraction V, Sigma #A4503) pendant 6h après un transfert d'une durée de une nuit ou bien pendant l h après un transfert d'une durée de 3h. Les anticorps primaires sont dilués au 1/1000e pour l'anticorps anti- phospho AKT-Ser473 (193H2, monoclonal de lapin, cat#4058 de chez Cell Signaling Technology) Abcam), en solution de saturation composée de PBS, Tween 20 0.1%, BSA 3%, puis mis sous agitation pendant la nuit à 4°C. Deux rinçages de 5 min en solution de lavage composée de TBS, Tween 20 0.1% sont effectués avant l'hybridation des anticorps secondaires. Les anticorps secondaires sont dilués au 1/10000e pour l'anticorps Rabbit anti-Mouse IgG HRP (W402 Promega) et au 1/10000e pour l'anticorps Goat anti-Rabbit IgG HRP (W401 Promega) en solution de saturation puis mis sous agitation pendant l h à température ambiante. Deux rinçages de 30 min en solution de lavage sont effectués puis un rinçage de 5 min à l'H2O est effectué pour éliminer le Tween 20 restant. La solution de révélation est préparée volume à volume selon la fiche technique du Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus (Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus Perkin Elmer #NEL104). La membrane est placée pendant 1 min dans la solution de révélation, égouttée, insérée entre deux transparents puis placée dans l'appareil de mesure pour la lecture de la luminescence et la quantification du signal. La lecture de la luminescence est effectuée avec l'appareil FujiFilm (Ray Test). L'appareil FUJI mesure le signal total de luminescence obtenu (AU) pour chaque bande sélectionnée. Puis il soustrait le bruit de fond (BG) proportionnel à la taille de la bande sélectionnée (Area), bruit de fond calculé à partir d'une bande de bruit de fond spécifique, en vue d'obtenir le signal spécifique (AU-BG) pour chaque bande. La bande obtenue en absence de produit et en présence de 0.1% DMSO est considérée comme le 100 % de signal. Le logiciel calcule le % d'activité spécifique (Ratio) obtenu pour chaque bande sélectionnée en fonction de ce 100 % de signal. Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration selon la formule (100% - Ratio). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des pourcentages d'inhibition obtenus à une concentration donnée pour les produits testés uniquement à une concentration. Le cas échéant, l'activité des produits est traduite en CI50 approchée, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (C150 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s. Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery (Test B): Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la sérine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151OOD). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajoût d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit. Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits (TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 pl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau foetal (SVF Gibco, #10500-056) et 1% Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit. Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1%. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10pM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10pM. Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50p1 de tampon de lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -20°C ou à -80°C. Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1h à température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Multispot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1 h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25p1 de la solution MSD sulfo-tag detection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1 h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150pl de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150p1 de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale Discovery. L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.1% DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1- ((essaimin)/(max-min)))xl 00. L'activité du produit est traduite en CI50, obtenue à partir d'une courbe 30 dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (C150 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C15os. Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-5 après: Tableau de résultats pharmacologiques : exemple Test A Test B Exemple 1 +++ Exemple 2 +++ Exemple 3 +++ Exemple 4 Exemple 5 Exemple 6 +++ Exemple 7 Exemple 8 +++ Exemple 9 ++ Exemple 10 Exemple 11 ++ Exemple 12 ++ Exemple 13 Exemple 14 ++ Exemple 15 ++ Exemple 16 ++ Exemple 17 Exemple 18 +++ Exemple 19 Exemple 20 ++ Exemple 21 + Exemple 22 Exemple 23 +++ Exemple 24 Exemple 25 Exemple 26 ++ Exemple 27 Exemple 28 +++ Exemple 29 +++ Exemple 30 Exemple 31 Exemple 32 Exemple 33 +++ Exemple 34 ++ Exemple 35 + Exemple 36 +++ Exemple 37 Exemple 38 +++ Exemple 39 ++ Exemple 40 ++ Exemple 41 +++ Exemple 42 +++ Exemple 43 ++ Exemple 44 +++ Exemple 45 Exemple 46 ++ Exemple 47 Exemple 48 Exemple 49 Exemple 50 Exemple 51 +++ Exemple 52 +++ Exemple 53 Exemple 54 Exemple 55 Exemple 56 Exemple 57 Exemple 58 Exemple 59 Exemple 60 Exemple 61 Exemple 62 Exemple 63 Exemple 64 Exemple 65 Exemple 66 Exemple 67 Exemple 68 +++ Exemple 69 * Pour les tests A et B les IC50 (nM) sont répartis comme suit : + > 5pM 500nM REVENDICATIONS1) Produits de formule (I): ÇD dans laquelle : RI représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle; ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et NRvRw ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo, R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec RI un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou 7 5 R2 R3 / R N~ X ~N•R1 2947547 101 différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement 5 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical 10 alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement 15 un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux 20 identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ; 2947547 102 Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ; tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, 5 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 10 2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle : R1 représente un radical phényle, pyridine, thiényle, benzoxazole-4-yle et indazole-6-yle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, nitro, -0OOH, -COOalk, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle ; 15 ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et N RvRw ; les radicaux phényle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués 20 par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy ; R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec RI un cycle 1,4-benzoxazin-4-yle ou 2,3-dihydro-indol-1-yle R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical alkyle; 25 R4 représente un atome d'hydrogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit soit 2947547 103 Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; 5 NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles 10 racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des 15 revendications 1 ou 2, répondant aux formules suivantes : - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide - N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]acétamide - N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-2-20 yl]acétamide - N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyrim id in-2-yl]acétamide - N-(2,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 25 - N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(thiophén-3-yl) acétamide 104 - N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ro pyri m id i n-2-yl]acétam id e - N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-10 yl]acétamide - N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide 15 - N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- 20 (trifluorométhyl)phényl]acétamide - N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ropyri m id i n-2-yl]acétam id e 25 - 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) benzoate de méthyle - acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino) benzoïque 2947547 105 - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2-yI) phényl]acétamide - N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide 5 - N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-10 yI]acétamide - N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 15 - N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihyd ropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(pyridin-3-yI) acétamide - N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- 20 dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 25 - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4, 5-trifluorophényl)acétamide - N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyri m id i n-2-yl]acétam id e 2947547 106 - N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yI]acétamide - N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-ylJacétamide 5 - N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]propanamide - N-(2,3-d iméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyrimid in-2-1 0 yI]acétamide - N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yI]acétamide 15 - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhoxy)phényl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (propan-2-yloxy)phényl]acétamide - N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- 20 d ihydropyrimid in-2-yl]acétamide - {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI]acétyl}amino) phényl]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle - N-[4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 25 - N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yI] acétamide - N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ropyrimid in-2-yl]acétam ide 2947547 107 - N-(4-fluoro-2-hyd roxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyrimid in-2-yl]acétam ide - 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 5 - N-(3-cyclopropyle-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyri m id in-2-yl]acétam ide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3, 4-trifluorophényl)acétamide - N-[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- d ihyd ropyrimid in-2-yl]acétamide - N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyrim id in-2-yl]acétamide - 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl} amino)benzoate de méthyle - N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acétamide - N-(2,4-d ifluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihyd ropyrimid in-2-yl]-N-(2,4,5-trifluorophényl)acétamide - N-(3,5-d ichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihyd ropyrimid in-2-yl]acétam ide - 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one - N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 2947547 108 - acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl} amino)benzoïque - N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ropyri m id i n-2-yl]acétam id e 5 - N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ro pyri m id i n-2-yl]acétam id e - N-(4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d i hyd ropyri m id i n-2-yl]acétam id e - N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- 10 dihydropyrimidin-2-yl]acétamide - N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1A tel que défini ci-après. Schéma 1A: 159 H N CIH A B Saponification Y Ç) N CR 0 D Y = Na, Li, K dans lequel le substituant R1 a les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 5) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une 5 quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1B tel que défini ci-après. Schéma 1B :0 Y = Na, Li, K CNR 0 c R5 Hy rc) X,R5 O N (21 N O N O X = Cl, Br, I ou OTf Saponification dans lequel les substituants RI et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 6) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1C tel que défini ci-après. Schéma 1C:1 R2X puis R3X; X = Cl, Br, I ou OTf R2X puis R3X X= Cl, Br, I, OTf ou (PhSO2)2N-F .R1 H2N CNR 0 G (Boc)2O CNR (1)-c H OyN H2N R1 R5X X= Cl, Br, I, OTf dans lequel les substituants RI, R2, R3 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 7) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 8) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 112 9) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 10) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers. 11) Utilisation selon la revendication 10 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides. 12) Utilisation selon la revendication 10 ou 11 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 13) Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 10 à 12 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. 14) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. 15) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 16) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB)3 17) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E et F tels que définis à la revendication 4 ci-dessus et rappelés ci-après : R5 1 O*NyyO YN O N N Y = Na, Li, K C~ O O C,E D, F dans lesquels R5 a la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 2.