Brevet FR2942387A1 — publié le 20100827

Système de régulation du glucose sanguin d'un sujet vivant diabétique et produit programme d'ordinateur correspondant. 1. Domaine de l'invention Le domaine de l'invention est celui du traitement du diabète chez un sujet vivant. L'invention concerne plus particulièrement les appareils, ou systèmes, pour la régulation du glucose sanguin chez un patient diabétique de type 1. 2. Art antérieur Le diabète est une maladie chronique définie par une forte concentration de glucose dans le sang du patient (hyperglycémie). Cette pathologie, qui atteint plus de 180 millions de patients dans le monde selon l'Organisation Mondiale de la Santé, représente un problème majeur de santé publique, notamment en raison de la gravité des complications aiguës métaboliques et des complications chroniques dégénératives. Le diabète de type 1 est caractérisé par une carence en insuline (hormone de régulation du glucose dans le sang), secondaire à une destruction auto-immune des cellules pancréatiques sécrétrices d'insuline (les cellules bêta des îlots de Langerhans). L'apport d'insuline exogène (insulinothérapie) est vital. Ce traitement est réalisé soit par des injections discontinues, soit par infusion continue sous-cutanée ou intrapéritonéale par une pompe à insuline. Les doses d'insuline sont adaptées par le patient lui-même en fonction des glycémies capillaires qui, en pratique courante, sont mesurées de façon discontinue quatre à six fois par jour. Cependant, ce mode de régulation ne permet pas toujours de rétablir un équilibre glycémique suffisant pour prévenir les complications qui compromettent gravement la qualité de vie des patients. Afin d'accroître l'efficacité de l'insulinothérapie par pompe, il a été proposé de mettre en oeuvre des systèmes de régulation de la perfusion d'insuline, et donc du glucose sanguin, � en boucle fermée � (on parle également d'insulinothérapie autorégulée). Le principe général d'un tel système est représenté schématiquement sur la figure 1 et consiste à mesurer à intervalles prédéterminés la glycémie du patient 40, par le biais d'un capteur de glucose 30 par exemple, et à administrer de l'insuline au patient 40 par le biais d'une pompe à insuline 20. Le système comprend en outre un contrôleur 10 (que l'on appellera également par la suite correcteur ou régulateur) qui est apte à générer et transmettre un signal de dosage d'insuline vers la pompe à insuline 20, en fonction de la glycémie mesurée par le capteur de glucose 30. Un tel système permet donc d'adapter le débit de la pompe 20 aux variations de la glycémie du patient 40 afin de maintenir la glycémie dans les limites de la � normale � (en référence à un sujet sain). Il existe différents types de système de régulation du glucose sanguin basés sur le principe de la figure 1. Une première approche, décrite dans le document EP-1185321, consiste à mettre en oeuvre dans le contrôleur 10 un correcteur PID (pour � Proportionnel intégral dérivé� en français) qui vise à émuler le fonctionnement des cellules bêta pancréatiques d'un sujet sain. Cette approche n'est toutefois pas totalement satisfaisante car elle ne permet pas de maintenir de façon constante une concentration � normale � de glucose dans le sang du patient après les repas, provoquant notamment des hypoglycémies. En outre, la technique de contrôle PID est particulièrement adaptée aux systèmes linéaires, mais s'avère moins performante lorsqu'elle est mise en oeuvre pour contrôler le glucose sanguin dont l'évolution dynamique obéit à des lois non linéaires et dépend en particulier des perturbations de type activité physique ou repas (tel qu'illustré sur la figure 1). Une seconde approche, décrite dans le document WO-2006/124716, consiste à mettre en oeuvre dans le contrôleur 10 un correcteur sous la forme d'un algorithme MPC (pour � Model Predictive Control � en anglais, et � commande prédictive � en français) qui se fonde sur un modèle dynamique des interactions glucose-insuline du patient. Cette technique de commande non linéaire vise à anticiper le niveau de glycémie futur du patient. Toutefois, une telle approche, qui est spécifiquement basée sur l'optimisation d'un critère, nécessite la mise en oeuvre d'un algorithme complexe qui est par conséquent exigeant en ressources de calcul. Elle nécessite en outre pour sa mise en oeuvre la prise en compte des perturbations externes, de type activité physique ou repas. L'algorithme de commande prédictive doit par conséquent être associé à un modèle de perturbation(s) préalablement établi. Enfin, l'optimisation requise par l'approche MPC ne peut être effectuée hors ligne, faute de solution analytique explicite, dès lors que le modèle à commander est non linéaire et que son éventuelle linéarisation au voisinage d'un point de fonctionnement est jugée trop restrictive à l'égard du domaine de validité résultant. Or la réalisation en ligne de cette démarche numérique d'optimisation est coûteuse en temps de calcul et pénalise par conséquent la fréquence d'échantillonnage du calculateur. 3. Objectifs de l'invention L'invention a notamment pour objectif de pallier ces inconvénients de l'art antérieur. Plus précisément, un objectif de l'invention est de proposer un système de régulation du glucose sanguin chez un sujet vivant, en particulier un sujet vivant diabétique de type 1, qui soit relativement simple à mettre en oeuvre et qui ne restreigne pas, ou peu, l'activité du patient. Un autre objectif de l'invention est de proposer un système qui soit stable, robuste, rapide et précis. L'invention a aussi pour objectif de ne pas nécessiter de ressources de calcul trop importantes, et donc d'augmenter l'autonomie d'un tel système, lorsqu'il est porté par le patient, et/ou sa fréquence d'échantillonnage. L'invention a encore pour objectif d'augmenter l'autonomie en insuline d'un tel système par une régulation fine de la perfusion d'insuline. 4. Exposé de l'invention Ces objectifs, ainsi que d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints à l'aide d'un système de contrôle de la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique, le système comprenant : - des moyens de mesure aptes à générer un signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang dudit sujet vivant ; - des moyens de contrôle aptes à générer un signal de commande d'administration d'insuline ; - des moyens d'administration aptes à perfuser de l'insuline audit sujet vivant en fonction dudit signal de commande d'administration d'insuline. 10 Selon l'invention, les moyens de contrôle mettent en oeuvre : - des moyens de réception dudit signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang dudit sujet vivant ; - des moyens de réception d'une consigne de la glycémie (Gc) ; - des moyens de reconstruction d'états, délivrant des signaux d'estimation 15 d'au moins deux composantes d'un vecteur d'état associé à un modèle de connaissance adapté au métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, lesdites composantes du vecteur d'état étant fonction du signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang du patient et du signal de commande d'administration d'insuline ; 20 - des moyens de calcul dudit signal de commande d'administration d'insuline en fonction des signaux d'estimation des différentes composantes du vecteur d'état et de la consigne de la glycémie (Go), mettant en oeuvre une loi de commande prédéterminée. Ainsi, l'invention repose sur une approche nouvelle et inventive de la 25 régulation du glucose sanguin chez un patient diabétique, et en particulier un patient diabétique de type 1, par retour d'état. La loi de commande prédéterminée peut par exemple reposer sur l'approche appelée EDS (pour � Error Dynamics Shaping � en anglais, ou � mise en forme de la dynamique de l'erreur � en français) qui est inspirée du principe de 30 la commande par passivation PBC (pour � Passivity Based Control � en anglais) utilisée par exemple en électronique de puissance. L'approche EDS lui emprunte essentiellement le concept d'amortissement ajustable, mais s'en distingue à la fois par sa démarche méthodologique originale fondée sur une mise en forme explicite de la dynamique de l'erreur d'asservissement, et par son contexte d'application étendu à l'ensemble des systèmes non linéaires. De manière connue, le retour d'état permet la commande d'un système modélisé par une représentation d'état. La mise en oeuvre du système de régulation du glucose sanguin nécessite donc la modélisation par une représentation d'état du métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, et la synthèse d'une loi de commande à partir de cette représentation d'état, par exemple selon l'approche EDS. La loi de commande doit pouvoir mesurer et utiliser l'intégralité des composantes du vecteur d'état (on parle alors de commande par retour d'état), dans le but de conférer au système les performances requises. Elle nécessite donc que l'on ait accès à la mesure de l'ensemble des variables d'état. Or le système de régulation de l'invention ne permet la mesure que d'une seule variable d'état, à savoir la glycémie (G) qui est délivrée par un capteur de glucose. On propose donc l'utilisation dans le système de l'invention d'un observateur ou reconstructeur d'état qui permet l'estimation de toutes les variables d'état, à savoir, à titre d'exemple non limitatif, dans le cas du modèle de Bergman utilisé pour une régulation par voie intraveineuse, la concentration de glucose (G) dans le sang du sujet vivant diabétique de type 1, une variable auxiliaire (X) qui mesure l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose, et la concentration d'insuline dans le plasma (I), à partir de la seule mesure de la glycémie (G) et du signal de commande d'administration d'insuline. À partir d'une valeur de consigne de la glycémie, de l'estimation par l'observateur des variables d'état du modèle et éventuellement de la glycémie (G) mesurée par le capteur de glucose, les moyens de contrôle du système de régulation de l'invention contrôlent l'administration de l'insuline au patient sur la base de la loi de commande prédéterminée, obtenue par exemple par l'approche EDS. Un tel système permet une régulation en continu du glucose sanguin qui est stable, robuste, précise et rapide, et qui ne nécessite pas autant de ressources de calcul que les systèmes de l'art antérieur. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la loi de commande prédéterminée est obtenue par mise en forme de la dynamique de l'erreur EDS. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le signal de commande d'administration d'insuline est fonction en outre du signal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang du sujet vivant. Ceci permet d'affiner davantage le signal de commande d'administration d'insuline. Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la loi de commande prédéterminée est synthétisée à partir du modèle de connaissance. Selon un mode de réalisation avantageux, le modèle de connaissance est une extension du modèle minimal de Bergman, à savoir : =-(1;+X)G+1IGb + PS X=-P2X+P3(1-Ib) avec (&-�) = (0U si - non ) si u > PS 1 =P4(G-PS)+t-P6(I -P6(1 L'approche permettant la mise en oeuvre du système de régulation de l'invention ne nécessite pas, contrairement à la commande par passivation PBC dont elle s'inspire, une modélisation du système à commander sous une forme énergétique, en utilisant par exemple les équations d'Euler-Lagrange. Elle utilise directement un système d'équations différentielles non linéaires, tel que le modèle minimal de Bergman et Cobelli qui est un modèle compartimental utilisé, classiquement, pour décrire/représenter les interactions dynamiques entre l'insuline et le glucose dans le sang d'un sujet vivant, et dont l'expression peut être modifiée pour tenir compte d'apports d'insuline exclusivement externes chez un patient diabétique de type 1. Un tel modèle est formulé à partir d'équations différentielles du premier ordre qui utilisent un nombre réduit de variables d'état, en l'occurrence trois. Bien entendu, d'autres modèles de connaissance peuvent être utilisés. Selon un autre aspect de l'invention, les composantes du vecteur d'état 5 comprennent : - la concentration de glucose (G) dans le sang, - la variable auxiliaire (X) mesurant l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose, et - la concentration d'insuline (1) dans le plasma dudit sujet vivant. 10 Ainsi, dans le cas de l'utilisation du modèle minimal de Bergman et Cobelli, les composantes du vecteur d'état, au nombre de trois, sont (G), (X) et (1). Selon encore un autre aspect de l'invention, le système de contrôle comprend des moyens de filtrage du signal de commande d'administration d'insuline permettant l'élimination des oscillations rapides. 15 De telles oscillations rapides, dues à la fréquence d'échantillonnage limitée de la mesure, sont préjudiciables aussi bien pour la pompe à insuline que pour le patient. Une telle contrainte est liée aux performances des capteurs actuels, qui ne délivrent en standard qu'une information toutes les 5 minutes (résultant toutefois du moyennage de mesures physiques effectuées à plus haute fréquence). 20 Selon un aspect particulier de l'invention, les moyens de contrôle tiennent compte d'un modèle des apports alimentaires en glucides préalablement déterminé pour la simulation des performances de la loi de commande prédéterminée. Ainsi, les moyens de contrôle tiennent compte, pour la vérification en 25 simulation de leurs performances, d'un modèle dynamique original des apports alimentaires en glucides (modèle de perturbations). Ce modèle de perturbations n'est aucunement requis par le fonctionnement courant du contrôleur mais permet la validation en simulation. L'invention concerne encore un produit programme d'ordinateur 30 téléchargeable depuis un réseau de communication et/ou stocké sur un support lisible par ordinateur et/ou exécutable par un microprocesseur, comprenant des instructions de code de programme pour la mise en oeuvre du contrôle de la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique par le système décrit précédemment. 5. Liste des figures D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description suivante d'un mode de réalisation particulier, donné à titre de simple exemple illustratif et non limitatif, et des dessins annexés, parmi lesquels : - la figure 1 présente la structure simplifiée d'un système de régulation du glucose sanguin de l'art antérieur ; - la figure 2 présente la structure simplifiée d'un système de régulation du glucose sanguin selon un mode de réalisation de l'invention ; - la figure 3 présente la structure simplifiée d'un contrôleur d'un système de régulation du glucose sanguin de l'invention tel que présenté en figure 2 ; - les figures 4A à 4C illustrent un exemple d'évolution des variables D, U, G mesurées lors de la simulation numérique du système de régulation du glucose sanguin de l'invention en supposant une mesure en continu de la concentration de glucose ; - les figures 5A à 5C illustrent un exemple d'évolution des variables D, U, G mesurées lors de la simulation numérique du système de régulation du glucose sanguin de l'invention pour une fréquence d'échantillonnage donnée de la mesure de la concentration de glucose. 6. Description d'un mode de réalisation de l'invention 6.1 Principe général Le principe général de l'invention repose donc sur une approche nouvelle et inventive de la régulation du glucose sanguin par retour d'état chez un patient diabétique, par exemple selon une approche appelée EDS (� Error Dynamics Shaping � en anglais, ou � mise en forme de la dynamique de l'erreur � en français), mettant en oeuvre la détermination de plusieurs composantes d'un vecteur d'état, à partir d'une seule mesure (correspondant à l'une des composantes du vecteur). La mise en oeuvre du système de régulation du glucose sanguin nécessite, selon l'approche EDS, la modélisation par une représentation d'état du métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, et la synthèse d'une loi de commande à partir de cette représentation d'état. La loi de commande doit pouvoir mesurer et utiliser l'intégralité des composantes du vecteur d'état (on parle alors de commande par retour d'état), dans le but de conférer au système les performances requises. Elle nécessite donc que l'on ait accès à la mesure de l'ensemble des variables d'état. On propose donc l'utilisation dans le système de l'invention d'un observateur ou reconstructeur d'état qui permet l'estimation de toutes les variables d'état, à savoir, à titre d'exemple non limitatif, dans le cas du modèle de Bergman utilisée pour une régulation par voie intraveineuse, la concentration de glucose (G) dans le sang du sujet vivant diabétique de type 1, une variable auxiliaire (X), qui mesure l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose, et la concentration d'insuline dans le plasma (1), à partir de la seule mesure de la glycémie (G) et du signal de commande d'administration d'insuline. À partir d'une valeur de consigne de la glycémie, de l'estimation par l'observateur des variables d'état du modèle et éventuellement de la glycémie (G) mesurée par le capteur de glucose, les moyens de contrôle du système de régulation de l'invention contrôlent l'administration de l'insuline au patient sur la base de la loi de commande obtenue par l'approche EDS. 6.2 Description d'un mode de réalisation Un mode de réalisation du système de régulation du glucose sanguin de l'invention est illustré de manière schématique sur la figure 2. Le système, qui est particulièrement adapté à un sujet vivant 140 diabétique de type 1, met en oeuvre des moyens de contrôle sous la forme d'un contrôleur 110 apte à générer un signal de commande d'administration d'insuline à une pompe 120 en fonction de la mesure de concentration de glucose (G) issue du capteur de glucose 130 et d'une valeur cible (Gc) de glycémie qui intervient comme un paramètre réglable et doit à ce titre pouvoir être modifiée par les utilisateurs dudit système. L'approche de l'invention, nommée EDS, consiste de la même manière que l'approche PBC à stabiliser un système physique non linéaire au moyen d'un retour d'état avec un degré d'amortissement réglable permettant d'ajuster les performances dynamiques du système. Le seul préalable à la synthèse d'un contrôleur selon l'approche EDS est de posséder un ensemble d'équations d'état non linéaires. Ainsi donc, l'approche EDS comprend les étapes suivantes: - la modélisation ou la représentation comportementale du système à commander, à savoir le métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline (cet aspect est décrit au paragraphe 6.2.1 ci-dessous) ; - la détermination d'une loi de commande, c'est-à-dire un algorithme mathématique adapté à ce modèle ou cette représentation du système à commander (cet aspect est décrit au paragraphe 6.2.2 ci-dessous) ; et - l'élaboration d'un reconstructeur d'état (cet aspect est décrit au paragraphe 6.2.3 ci-dessous). 6.2.1 Modélisation du comportement du système à commander La commande EDS, dont le principe est utilisé pour la mise en oeuvre du système de régulation du glucose sanguin de l'invention, ne nécessite pas, contrairement à la commande par passivation PBC dont elle s'inspire, une modélisation du système à commander sous une forme énergétique, en utilisant par exemple les équations d'Euler-Lagrange. Elle utilise directement un système d'équations différentielles non linéaires, par exemple le modèle minimal de Bergman et Cobelli dans le mode de réalisation décrit. Bien entendu, d'autres modèles analytiques peuvent convenir pour mettre en oeuvre l'invention. De façon connue, le modèle minimal de Bergman et Cobelli est un modèle 30 compartimental utilisé, classiquement, pour décrire/représenter les interactions dynamiques entre l'insuline et le glucose dans le sang d'un sujet vivant. Un tel modèle est formulé à partir d'équations différentielles du premier ordre qui utilisent un nombre réduit de variables d'état, en l'occurrence trois. De manière générale, le modèle de Bergman et Cobelli sert à l'interprétation de l'IVGTT (� IntraVenous Glucose Tolerance Test� en anglais, � Test intraveineux de tolérance au glucose � en français), c'est-à-dire à évaluer la tolérance au glucose d'un sujet sain, et ne peut être directement appliqué à un patient diabétique. Il est donc nécessaire de modifier la formulation du modèle minimal de Bergman et Cobelli dans laquelle l'équation décrivant la réponse du pancréas à une stimulation par du glucose est remplacée par une équation prenant en compte l'injection d'insuline exogène. On aboutit ainsi à la formulation modifiée suivante du modèle minimal de Bergman et Cobelli: G=-P,G-X(G+Gb)+D X=-P2X+P31 (1) j= -n(Î + Ib) + On notera que la formulation (1) ne représente pas dans l'absolu les interactions dynamiques entre l'insuline et le glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique de type 1, mais décrit les variations de l'insuline et du glucose autour d'un point d'équilibre, un tel point pouvant être variable d'un sujet à l'autre, et pouvant même varier dans le temps pour un sujet donné. Ainsi, G et i représentent respectivement la différence entre la concentration du glucose dans le plasma et la concentration d'insuline et leur valeur basale, notées respectivement Gb (mg/dL) et lb (mU/L) qui paramètrent le modèle. Dans la formulation (1), les variables d'état sont la concentration de glucose dans le sang ou glycémie notée (G), une variable auxiliaire notée (X) mesurant l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose (mn-1), et la concentration d'insuline dans le sang notée (I) Par ailleurs, la variable (U) est une variable de contrôle représentant le débit d'insuline exogène administrée (mU/mn) qui sera considéré par la suite comme la commande d'entrée du système 40 de la figure 2, qui est en l'occurrence le métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline. La variable (D) représente les perturbations externes de glucose (mg/dL/mn). La commande d'entrée (U) est une contrainte positive alors que le signe de la perturbation externe (D) est positif ou négatif selon l'origine de la perturbation (repas ou activité physique respectivement). Enfin, PI, P2, P3, n, VI sont des paramètres constants devant être définis 10 pour chaque sujet vivant diabétique de type 1. La formulation (1) ne prend en compte que la concentration d'insuline et de glucose dans le sang et est donc particulièrement adaptée à un mode d'action intraveineux du système de l'invention à un sujet vivant diabétique de type 1. Cette formulation (1) doit donc être adaptée dans le cas d'un mode 15 d'action sous-cutané du système de l'invention induisant par exemple des retards liés à des phénomènes de diffusion dans les tissus sous-cutanés du sujet vivant diabétique de type 1. On doit ainsi introduire une représentation de la cinétique d'absorption de l'insuline par voie sous-cutanée. De nombreux modèles adaptés à ce phénomène complexe ont déjà été proposés, certains étant détaillés dans la 20 publication suivante � Models of subcutaneous insulin kinetics. A critical review �, G. NUCCI, C. COBELLI, Computer methods and programs in biomedicine, vol. 62, n°3, pp. 249-257, 2000. On doit en outre modéliser le délai entre le glucose sanguin et le glucose interstitiel sous-cutané qui ne peut être négligé, et qui est, de manière connue, indépendant de l'action de l'insuline. 25 Afin d'améliorer la formulation (1), il est préférable de se baser sur les concentrations sanguines réelles d'insuline et de glucose plutôt que sur leur variations autour d'un point d'équilibre. Ce changement de variable entraîne la nouvelle formulation suivante : 13 G=-P,(G-Gb)-XG+D X=-P2X+P(I-Ib) 1 = -nl+U En supposant une entrée de commande U constante nulles, le point d'équilibre du modèle est défini comme suit : PiGb PSU P1 + 3 ù I b P nV 2 v1 G= (2) et des perturbations / (3) Il est à noter qu'il existe une valeur d'entrée spécifique Ub=nVllb, appelée la valeur d'entrée basale, qui entraîne l'équilibre basal (Gb, 0, lb) correspondant au point d'équilibre du modèle. Le modèle (2) peut être linéarisé autour du point d'équilibre tel que défini dans (3) afin d'étudier la stabilité de ce point, si bien que l'on obtient le modèle suivant : / /g /-(1; +X) -G 0 A /g~ 0 1 = 0 - P 2 P 3 x+ 0 0 0 0 -n1 0 \V, / On en déduit ce qui suit =-P~- P2 et n étant des paramètres positifs, la stabilité du point d'équilibre est assurée à condition que le point d'équilibre vérifie la condition suivante : >-P (6) (4) /u\ \d/ (5) Ainsi, le modèle de Bergman et Cobelli adapté à un patient diabétique de type 1 permet l'obtention d'une représentation d'état (1) ou (2) qui modélise le métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline (le système). En partant par exemple de la description mathématique (1), on peut en déduire, selon l'approche EDS, une expression analytique d'une loi de commande. En d'autres termes, on peut synthétiser un correcteur apte à stabiliser le système modélisé. 6.2.2 Détermination d'une loi de commande (synthèse d'un correcteur) La loi de commande, et par conséquent le correcteur, non-linéaire élaborée dans le cadre de l'invention, qui sera intitulée par la suite loi de commande EDS (ou correcteur EDS), utilise la notion d'amortissement qui est également à la base de la commande par passivation. Sous sa forme conventionnelle, la passivation désigne une technique de commande dont le principe est de stabiliser un système physique au moyen d'un retour d'état qui rend ce système passif ou dissipatif en boucle fermée, avec un degré d'amortissement réglable permettant d'ajuster les performances dynamiques du système et en particulier le temps de réponse et le dépassement. La commande par passivation est de manière connue mise en oeuvre dans des systèmes mécaniques, électriques ou électromécaniques. On se référera par exemple aux publications techniques suivantes qui décrivent des applications de la commande par passivation : - R. Ortega, A. van der Schaft, B. Maschke, G. Escobar, � Interconnection and damping assignment passivity-based control of port-controlled Hamiltonian systems �, Automatica, vol. 38, n°4 (2002) ; et - R. Ortega, H. Sira-Ramirez, R.A. Perez-Moreno, M. Garcia-Esteban, � Passivity-based controllers for the stabilization of DC-to-DC power converters �, Automatica, vol. 33, n°4, pp. 499-513 (1997). Le concept de l'invention est donc d'appliquer au problème de la régulation de la glycémie sanguine, relevant des sciences médicales et du vivant, une technique de commande originale s'inspirant d'une notion empruntée aux sciences de l'ingénieur. Dans le cas de la régulation de glucose chez un patient diabétique de type 1 utilisant l'approche EDS, et dans le cas d'un mode d'action intraveineux à la fois pour l'injection d'insuline et pour la mesure du glucose, la synthèse du contrôleur peut se faire par exemple à partir de la formulation (2) du modèle de Bergman modifié, sans tenir compte de l'absorption d'insuline sous-cutanée ou de la cinétique du capteur de glucose. On part volontairement du principe que les perturbations de type repas ou activité physique affectant le modèle sont nulles (D=0) de façon à ce que le correcteur de l'invention une fois synthétisé puisse réguler le glucose sanguin sans utiliser de modèle de perturbations, contrairement aux modèles de l'art antérieur. Ceci n'est rendu possible que par l'utilisation de la loi de commande obtenue par le biais de l'approche EDS proposée. On part également du principe que l'on vise à obtenir une valeur constante de la concentration du glucose sanguin, notée Go (objectif de régulation), mais il serait aussi bien envisageable, par la même approche, d'assurer le suivi d'un signal de référence variable au cours du temps. En d'autres termes, on vise à amener et maintenir le vecteur d'état (G X I)T du système à l'égalité suivante : G=Go (7) Dans une première étape de la méthode de synthèse du correcteur, un vecteur d'erreurs est introduit, un tel vecteur représentant la distance entre le vecteur d'état courant (G X 1)T du système défini par la formulation (2) et un vecteur dit cible (Gref XYef IYef)T appartenant au même espace d'état, mais contraint d'évoluer sur la variété associée à l'objectif de commande, suivant une dynamique non spécifiée a priori. /G\ /G ù GYef e= X = XûXref (8) vI/ v [ù[ref Il est à noter que le vecteur cible utilisé dans la formulation (8) n'obéit pas aux équations d'état du modèle de Bergman. Seule sa première composante est fixée par l'appartenance du vecteur cible à ladite variété, tandis que la dynamique de ses autres composantes reste indéterminée à cette étape de la démarche. Gref = Go (9) Si l'on considère le vecteur d'erreurs plutôt que le vecteur d'état d'origine (G X I/ et la contrainte de la formulation (9), un modèle d'espace d'état du système peut être obtenu : Go 0 \ P2 ùP3 0 n E _ /P,(Gb ùGo)ù(GùGQ)X ù GQXYefv ùP2XYef +P3(Iref -1b)ùXref ùn're f ù 'ref / /0\ 0 U \1/ 1 + V, (10) À ce stade, il est important de souligner que d'autres choix sont possibles pour exprimer l'équation (10), les termes de l'équation pouvant être déplacés d'un côté vers l'autre. En fait, chaque choix particulier permet l'obtention d'une loi de commande spécifique. L'étape suivante de la méthode de synthèse du correcteur consiste, en partant du choix défini par (10), à utiliser le concept d'ajustement de l'amortissement tel qu'il est mis en oeuvre dans la commande par passivation. On modifie artificiellement le degré d'amortissement de l'erreur en ajoutant le même terme dissipatif Ris des deux côtés de l'équation (10), où RI est une matrice positive symétrique. Ceci permet d'assurer la stabilité asymptotique du système en boucle fermée tout en réglant ses performances dynamiques (dépassement, temps de montée). /a~ 0 0 A Rl = 0 a2 0 2 \ 0 0 a3/ On obtient alors l'équation équivalente suivante : 11+a1 Go 0 é + 0 PZ + a2 -P3 = 0 0 n+a3, Pl(GbùGo)ù(GùGQ)(Xùal)ùGoXYef a2Xù(P2+a2)XYef+P(IefùI)ùXYef (12) a31 ù (n + a3 )I ref ù I ef + U V1 / On doit ensuite annuler le second membre de l'équation afin de permettre l'annulation asymptotique de l'erreur. En effet, l'équation sans second membre 5 qui en résulte décrit une dynamique linéaire stable caractérisée par les valeurs propres suivantes: (13a) 7~3 = ùPZ ù a3 Les paramètres al, a2, a3 peuvent être réglés afin d'ajuster le degré 10 d'amortissement de l'erreur. Plus les valeurs choisies pour ces paramètres sont grandes, plus vite les composantes correspondantes de l'erreur transitoire disparaîtront. En annulant le second membre de l'équation (12), on obtient l'ensemble de trois équations : (Gb ùGo)ù(GùGQ)(X ù al) ù GoXYef = 0 15 a2X ù(P2 +a2)Xref +P(Ief ù Ib) ù Xref = 0 (13b) a31 ù (n + a3 )I ef I ef + - = 0 Ces équations (13b) peuvent être ré-écrites comme suit : (Gb ùUo)ù(GùGo)(X ùa) XYef= G IYef =Ib+P3 [ùflX+(P2+13)XYef+XYef U V =ùyI+(n+Y)Iref+Iref (14) A partir des équations (14), par dérivations et remplacements successifs en prenant en compte les équations d'état d'origine, il est possible de déterminer l'expression des variables non-connues XYef IYef et U. On obtient ainsi l'expression de la variable de contrôle comme un retour d'état statique non-linéaire : U(G,X,I,Go) = V1[n û (n + a3) G° G [P3Ibùa1(P1ùP2ùa2)IGùPPGbX +P3GoI + (P1 ù a1 ù a2) GX ù P3GI + P3G (n + a3)+GX2+P~Gb(P2+a1+a2) (15) ù(P1 + a1)(P2 + a2)Go G(2X+P1ùa,ûa2) [ùP2X+P3(IùIb)] + ~1 ùP1Gb P3G P3Ibûa1(P1ûP2ûa2) P1(GûGb) +(P1ùa1ùa2)XùP3I+X2 +GX On obtient ainsi une expression analytique (15) du correcteur EDS ou de la loi de commande théorique. Un tel correcteur n'étant pas dynamique, la question de sa stabilité ne se pose pas, ce qui représente un autre avantage de l'approche EDS. 6.2.3 Elaboration d'un reconstructeur d'état Pour pouvoir mettre en oeuvre le correcteur EDS dont la synthèse a été détaillée ci-dessus, il est nécessaire de connaître l'état complet du système à tout instant et donc de connaître les trois variables d'état (G), (X) et (I) qui définissent l'état physiologique du patient par rapport au métabolisme du glucose. Cependant, le système de régulation par retour d'état de l'invention ne permet la mesure que d'une seule de ces variables, à savoir la glycémie (G) qui est mesuré par le capteur de glucose 130. La variable de contrôle (U) est également connue. Dans le cadre de l'invention, on élabore donc un observateur ou reconstructeur d'état du système à commander de façon à fournir au correcteur 5 EDS une valeur estimée des variables d'état (G), (X) et (I). De la même façon que pour la synthèse du correcteur EDS, l'élaboration de l'observateur ne nécessite pas la connaissance d'un modèle de perturbation (D=0). Différentes approches peuvent être envisagées pour élaborer un 10 reconstructeur d'état applicable au modèle de Bergman, tels que par exemple le mode glissant, le filtrage de Kalman étendu, ou encore les observateurs à grand gain. On choisit dans ce mode de réalisation de l'invention la dernière approche en raison de sa simplicité de mise en oeuvre et de sa convergence prouvée 15 théoriquement. On exprime le modèle de Bergman comme une affine dans laquelle z est un vecteur d'état et y la sortie mesurée G : /ùP,(GùGb)ùXG~ z= ùP2X+P(IùIb) + ùnI q9(z) y = (1 0 0)z h(z) On dérive ensuite de la formulation (16) une forme canonique, utilisant un 20 changement de coordonnées, ou L est un opérateur dérivée de Lie : = (h(z) LLh(z) LLh(z))T (17) Il est aisé de vérifier que ce changement de coordonnées est un difféomorphisme défini par G ≠ O. Le nouveau modèle d'espace d'état résultant de cette application peut être écrit sous la forme : \T /0 0 1 U (16) -0 1 0 0 0 0 0 1+ f3 0 + 0 U ù 0 0 0 ~ 1, 2, 3) ù P3 Âo .f() 1 V1 gO Dans lequel : Î3( ~' 2' 3) = P1P2nGb ù (P1P2 ù P3Ib)n i ùnP22 ù (P2 + n) 3 ù 2 ~2 ( 2 ù PiGb ) +ù[(P2 2( 2ùP1Gb)+(3 2ùP1Gb) 3] En se basant sur les connaissances divulguées dans l'article J.P. GAUTHIER, H. HAMMOURI, S. OTHMAN, �A simple observer for nonlinear systems, application to bioreactors �, IEEE Trans. On Automatic Control, vol.37, n°6, pp. 875-880, 1992, le système dynamique décrit par le modèle de Bergman, équivalent à la formulation (18), est observable uniformément quelle que soit l'entrée. En conséquence, le modèle d'espace d'état d'un observateur à grand gain du système peut être formulé ainsi : =Ao +.ÎO+gOU+S-1(0)C0T (y ù .@=Co (20) où la matrice S(0) est la solution d'une équation algébrique paramétrée par le grand gain 0 : 0 = -6,S(0) ù [Ao S(e) + S(8)Ao] + Co Co (21) On obtient alors : (18) (19) -03 02 202 -30 -30 6 30 302 o3 36,2 56,3 26,4 o3 26,4 es (22) 6,4 ùo3 02 En réécrivant (20) de manière explicite, on obtient ainsi une expression analytique (23) du reconstructeur d'état : = z +30(yùz = 3 +302(y 3 =PPznGb û[(PPz PIb)n+03] ù nP2z ù (Pz + n)3 (23) + [(Pz + n) (z - PGb) + (32 ûPGb )3 z P z (2 ùPGb)ù V,U+03y Afin de valider la solution de commande EDS, telle que détaillée ci- 5 dessus, en simulation, il convient d'utiliser un modèle dynamique des apports alimentaires en glucides qui interviennent dans le système à commander comme des perturbations externes (D). 6.3 Résultats de simulation L'efficacité de la loi de commande théorique (15) combinée à l'expression 10 analytique (23) du reconstructeur d'état a été vérifiée par simulation. Cette simulation effectuée avec le logiciel Matlab/Simulink (marques déposées) et reposant sur une régulation du glucose sanguin par mode intraveineux, a été effectuée sur la base d'une journée comprenant trois repas (ou perturbations de glucose externe), représentés par la variable de débit D(t) dans le 15 modèle d'état spatial (2). La perturbation de glucose associée à chaque repas est modélisée comme un flux de masse variable en fonction du temps f (t) (exprimé en mg.min-') dont l'expression analytique (24) a été identifiée mathématiquement à partir de mesures expérimentales publiées dans la littérature scientifique (P. DUA AND E.N.PISTIKOPOULOS, "Model-based control of blood glucose for type 1 diabetes", in Multi-Parametric Model-Based Control (Ed. Pistikopoulos, M.C. Georgiadis, V. Dua),vol. N°2: Theory and Applications, Wiley ed., pp. 173-196, 2007. ; E.D. LEHMANN, T. DEUTSCH, "A physiological model of glucose-insulin - 2 interaction in type 1 diabetes mellitus ", Journal of biomedical engineering, vol. 14, N°3, pp. 235-242, 1992.) : f(t)=fe-e-�.t+e-vi) (24) 5 En supposant qu'existe une relation linéaire entre et vi afin de supprimer un degré de liberté, il est possible de déterminer les paramètres (3,,, �, et vi à partir de seulement deux caractéristiques d'un repas, à savoir la masse totale de glucose ingérée et le délai nécessaire pour atteindre le taux maximal de glucose en entrée 10 (qui dépend de la nature des glucides ingérés). La masse totale de glucose ingérée Mi pendant le ieme repas est donnée par la relation suivante : Mi = fo ff(t)dt (25) Le retard xi entre le début du repas et l'instant où le taux d'entrée du 15 glucose f (t) atteint sa valeur maximale est défini comme suit : df`(t) = 0 dt (26) Si la relation entre et vi est choisie de sorte que t � vi , alors l'équation (26) peut être résolue de façon analytique (quoique approximative) aboutissant aux résultats suivants : 20 f3 = 403 M` (27) 159981,3 40 (28) 2 vi = ù Les relations (27) à (29) combinées à (14) définissent de manière complète le modèle de perturbation correspondant à un repas caractérisé par (Mi, 'r). Sur 25 une journée, trois repas consécutifs sont définis comme suit : - petit déjeuner à partir de 7h, M1=40g, T1=50 min - déjeuner à partir de 12h, M2=100g, -r2=100 min (29) - dîner à partir de 20h, M3=80g, Z3=75 min En ce qui concerne les paramètres du modèle d'état spatial (2), les mesures expérimentales sur des patients diabétiques de type 1 ont fourni les valeurs suivantes : P1=0,01 miri-1 P2=0,025 miri-1 P3=13.10-6 L.(mU)-'.miri 2 (30) n=5/54 miri-1 V1=12 L Gb=81 mg/dL Ib= l 5 mU/L Afin d'illustrer les capacités théoriques du contrôleur, la matrice d'amortissement est arbitrairement définie comme suit : /10 0 0 R1 = 0 100 0 (31) 0 0 100/ De ce choix résulte que les précédentes valeurs numériques des paramètres PI, n et P2 sont négligeables par rapport aux éléments diagonaux de la matrice d'amortissement RI, ces éléments diagonaux déterminant alors les constantes de temps des dynamiques de l'erreur, qui sont respectivement égales à 0,1 min et 0,01 min. Ces valeurs correspondent à une disparition rapide de l'erreur transitoire comparée à la dynamique naturelle du glucose définie par le modèle de Bergman et Cobelli. Les figures 4A à 4C illustrent un exemple d'évolution des variables respectives D (quantité de glucides ingérés en mg/dL/min), U (quantité d'insuline administrée en mU/min), G (concentration de glucose dans le sang en mg/dL) mesurées lors de la simulation dans le cadre d'un mode de régulation du glucose sanguin intraveineux, sur une période de 24 heures (de 6h du matin à 6h du matin), le temps en abscisse étant gradué en minutes (de 0 à 1440). Les figures 4A et 4C démontrent la capacité du contrôleur EDS à maintenir le glucose sanguin G à la concentration désirée pour différents niveaux de perturbations externes D (flux de glucose dû à l'apport de glucide d'un repas). Ainsi, le glucose dans le sang (courbe G) varie autour de la valeur cible, choisie à 8lmg/dL, selon le même profil temporel que la perturbation externe (courbe D), mais avec une magnitude moindre. Il est en outre constaté que les variations du glucose dans le sang G autour de la valeur cible sont moindres que celles observées chez un sujet sain. Il apparaît donc que le système de l'invention permet une meilleure régulation du glucose sanguin que la régulation naturelle d'un sujet sain. En outre, il peut être observé sur la courbe de la figure 4B que le débit d'insuline nécessaire à un tel contrôle a un profil temporel réaliste. En effet, après les repas (périodes postprandiales), la courbe U comprend des pics qui peuvent être comparés à un bolus (si on se réfère au cas des pompes à insuline en boucle ouverte) au regard de leur magnitude (environ 300 mU.min-1 tout au plus). De plus, pendant les périodes de jeûne, des niveaux quasi-constants de débit d'insuline peuvent être observés et correspondent au débit classique d'injection basale. On notera que la consommation totale d'insuline sur une journée (24 heures) atteint une valeur physiologique acceptable de 72,09U. On notera cependant que ces résultats ont été obtenus en supposant une mesure en continu de la concentration de glucose dans le sang, alors que les capteurs de glucose actuels ne peuvent fournir que des données échantillonnées, la période d'échantillonnage étant typiquement de 5 minutes. Afin de simuler des conditions de mise en oeuvre plus réalistes, le signal de sortie G du modèle de Bergman est associé à une période d'échantillonnage Te = 0,5 min dans la simulation qui suit. Pour assurer une certaine cohérence entre cette valeur d'échantillonnage et les dynamiques de la boucle fermée complète, cette dernière doit être modifiée. La condition de Shannon précise que la plus petite constante de temps, qui dépend du paramétrage du contrôleur, a une valeur minimale de 2Te. Dans un souci de simplicité, les trois constantes de temps sont choisies comme étant identiques et égales à 10 min, ce qui implique le choix d'une nouvelle matrice d'amortissement : /0.1 0 0 R1 = 0 0.1 0 0 0 0.1/ L'introduction de la période d'échantillonnage précédente fait survenir un autre problème. Le fait de maintenir la sortie du système à une valeur constante entre deux périodes d'échantillonnage successives équivaut à introduire un temps de retard dans la boucle, ce qui a pour effet de déstabiliser le système. Ainsi, la sortie fournie par le contrôleur, qui correspond au débit d'insuline, oscille à une fréquence élevée qui est incompatible avec les capacités de la pompe et néfaste pour le patient. Par conséquent, cette sortie fournie par le contrôleur doit être filtrée avant d'être appliquée. Selon une approche initiale, ceci est effectué par un filtre passe-bas du second ordre défini par la fonction de transfert suivante : H(s) _ 1 z (33) 1+ s 2jrvc dans laquelle v,=0,01 min-', de façon à ce que les fréquences caractéristiques de la boucle fermée soient comprises dans sa bande passante, tandis que les oscillations haute fréquence de la sortie sont supprimées. Bien évidemment, la réduction des valeurs des paramètres de réglage du contrôleur rend les dynamiques d'erreur transitoire plus lentes d'après la formule (32), et par conséquent les performances de la régulation sont moindres. On obtient les résultats illustrés sur les figures 5A à 5C, pour les mêmes perturbations de type repas que précédemment. Cette fois-ci, on observe une réponse biphasée d'insuline U à chaque repas, qui correspond mieux à l'action naturelle des cellules bêta du pancréas d'un sujet sain. En ce qui concerne la consommation d'insuline, elle a légèrement diminué pour atteindre la nouvelle valeur de 68,94 U, l'objectif de la régulation théorique étant de G= 8lmg/dL. Cependant, bien que le glucose sanguin (courbe G) soit affecté par de plus grandes variations par rapport à sa valeur de référence, ses valeurs restent 25 (32) toutefois dans une plage � normale �. Cet aspect ne peut être considéré comme un inconvénient dans la mesure où l'augmentation de glucose sanguin après chaque apport de glucides existe également chez les sujets sains, en outre avec une magnitude encore plus élevée. 6.4 Système de régulation du glucose sanguin Le système de régulation du glucose est illustré de manière schématique selon un mode de réalisation sur la figure 2. Sur le plan implantatoire, le système peut être mis en oeuvre en utilisant l'approche sous cutanée-sous cutanée qui consiste à la fois à mesurer la glycémie et à injecter l'insuline par voie sous-cutanée, ce mode d'action présentant un caractère peu invasif et donc moins contraignant pour le patient. Un tel mode d'action induit cependant des retards liés à des phénomènes de diffusion dans les tissus dont il faut tenir compte comme mentionné précédemment. Bien entendu, le système peut également être mis en oeuvre en utilisant une mesure sanguine (IV) ou sous-cutanée (SC) du glucose avec une administration intraveineuse (IV) ou intrapéritonéale (IP) de l'insuline (approches SC-IV, SC-IP, IV-IP ou IV-IV). Le contrôleur 110, qui sera décrit plus en détail ci-après, est apte à déterminer la quantité d'insuline devant être administrée sur la base de la loi de commande déterminée ci-dessus. Pour cela, le contrôleur 110 est apte à générer et transmettre un signal de débit d'insuline vers la pompe à insuline 120 en fonction d'un signal représentatif de la glycémie transmis par le capteur de glucose 130. De manière classique, la pompe à insuline 120 comprend un réservoir à insuline, une pompe entrainée par un moteur électrique, un cathéter comprenant à son extrémité une canule placée sous la peau du patient. Le capteur de glucose 130 comprend un dispositif apte à mesurer la concentration du glucose dans le liquide interstitiel et/ou à la convertir en un signal électrique représentatif de la quantité de glucose présente dans le sang. Un tel capteur 130 effectue de manière répétitive à cadence fixe une lecture de glycémie qu'il transmet vers le contrôleur 110 sous forme de signaux électriques. Le contrôleur 110, la pompe à insuline 120 et le capteur de glucose 130 peuvent être logés dans un même boîtier et être reliés par des liaisons électriques filaires (fibre optique, etc) ou sans fil (Bluetooth par exemple). Un tel boîtier comprend des moyens d'alimentation (piles) permettant l'alimentation électrique des éléments 110, 120, 130. Dans une alternative, la pompe à insuline 120 et le contrôleur 110 peuvent être logés dans un même boîtier. Le capteur 130 peut être un capteur non invasif, de type optique, placé sur le corps du patient. Un tel capteur 130 peut échanger des données avec le contrôleur 110 par une liaison sans fil (RF, Bluetooth, etc). Dans une autre alternative, le capteur de glucose 130 peut être implanté dans le tissu sous-cutané du sujet vivant diabétique de type 1. Il est envisagé de filtrer (bloc 119) le signal de commande d'administration d'insuline généré par le contrôleur 110 afin d'en éliminer les oscillations rapides, préjudiciables aussi bien pour la pompe à insuline 120 que pour le patient, dues à la fréquence d'échantillonnage limitée de la mesure. Une telle contrainte est liée aux performances des capteurs actuels, qui ne délivrent en standard qu'une information toutes les 5 minutes (résultant toutefois du moyennage de mesures physiques effectuées à plus haute fréquence). La structure simplifiée du contrôleur 110 mis en oeuvre dans le système de régulation du glucose sanguin de l'invention est représentée en relation avec la figure 3. Un tel contrôleur 110 comprend : - des moyens de réception 114 et de traitement du signal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang du sujet vivant diabétique de type 1 issu du capteur de glucose 130 ; - des moyens de paramétrage 116 de la valeur cible de la concentration de glucose ; - des moyens de reconstruction d'état(s) 115, aptes à délivrer des signaux d'estimation des variables d'état du modèle physiologique utilisé pour représenter le sujet vivant diabétique de type 1, à savoir, dans le cas du modèle de Bergman, la concentration de glucose (G) dans le sang, la variable auxiliaire (X) et la concentration d'insuline (1) dans le plasma, en fonction du signal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang et du signal de commande d'administration d'insuline; et - des moyens de calcul 111 du signal de commande d'administration d'insuline en fonction des signaux d'estimation des variables d'état du modèle, de la consigne de glycémie paramétrable et éventuellement du signal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang du sujet vivant diabétique de type 1, ces moyens de calcul mettant en oeuvre une loi de commande prédéterminée, et plus précisément dans ce mode de réalisation la loi de commande EDS détaillée auparavant. Il est à noter que seules les variables d'état (X) et (I) peuvent, dans certains cas, être estimées par les moyens de reconstruction d'état(s) 115. L'ensemble des moyens précédents est mis en oeuvre dans une unité de traitement 117, équipée par exemple d'un microprocesseur �P, qui exécute les instructions de code du programme d'ordinateur 112. Le contrôleur comprend en outre une mémoire 113 constituée d'une mémoire tampon. À l'initialisation, les instructions de code du programme d'ordinateur 112 sont par exemple chargées dans une mémoire RAM avant d'être exécutées par le processeur de l'unité de traitement 117. L'unité de traitement 117 réalise une structure de contrôle en boucle fermée conformément à la figure 3. L'unité de traitement 117 reçoit en entrée un signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang du patient diabétique de type 1 issu du capteur de glucose 130, qu'elle traite (bloc 114), ainsi que la valeur cible de la concentration de glucose, qu'elle mémorise (bloc 116), et délivre en sortie un signal de commande d'administration d'insuline transmis vers la pompe à insuline. À partir du signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang du patient après traitement par le bloc 114 et du signal de commande d'administration d'insuline, l'unité de traitement 117 génère des signaux d'estimation des variables d'état du modèle (bloc 115). Le microprocesseur de l'unité de traitement 117 calcule, selon les instructions du programme d'ordinateur 112, le signal de commande d'administration d'insuline transmis vers la pompe à insuline en fonction des signaux d'estimation des variables d'état. Ainsi donc, le système de régulation de l'invention est particulièrement simple à mettre en oeuvre et ne nécessite pas autant de ressources de calcul que les solutions de l'art antérieur. Le système de l'invention est particulièrement efficace pour maintenir sensiblement constante la concentration de glucose sanguin quel que soit le profil des perturbations, de type repas par exemple, et aussi bien dans les périodes après les repas que pendant les périodes de jeûne. Un tel système peut être mis en oeuvre en utilisant une période d'échantillonnage de mesure du glucose sanguin de l'ordre de 30 secondes par exemple, et est en outre robuste aux variations de paramètres du système.15 REVENDICATIONS1. Système de contrôle de la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique, le système comprenant : - des moyens de mesure (130) aptes à générer un signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang dudit sujet vivant ; - des moyens de contrôle (110) aptes à générer un signal de commande d'administration d'insuline ; - des moyens d'administration (120) aptes à perfuser de l'insuline audit sujet vivant en fonction dudit signal de commande d'administration d'insuline, caractérisé en ce que les moyens de contrôle (110) mettent en oeuvre : - des moyens de réception (114) dudit signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang dudit sujet vivant ; - des moyens de réception (116) d'une consigne de la glycémie (Gc) ; - des moyens de reconstruction d'états (115), délivrant des signaux d'estimation d'au moins deux composantes d'un vecteur d'état associé à un modèle de connaissance adapté au métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, lesdites composantes du vecteur d'état étant fonction du signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang du patient et du signal de commande d'administration d'insuline ; - des moyens (111) de calcul dudit signal de commande d'administration d'insuline en fonction des signaux d'estimation des différentes composantes du vecteur d'état et de la consigne de la glycémie (Go), mettant en oeuvre une loi de commande prédéterminée. 2. Système de contrôle selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite loi de commande prédéterminée est obtenue par mise en forme de la dynamique de l'erreur EDS. 3. Système de contrôle selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que 30 ledit signal de commande d'administration d'insuline est fonction en outre dusignal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang dudit sujet vivant. 4. Système de contrôle selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ladite loi de commande prédéterminée est synthétisée à partir dudit modèle de connaissance. 5. Système de contrôle selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit modèle de connaissance est une extension du modèle minimal de Bergman : =û(P,+X)G+Gb G>PS X=ûP2X+P3(IûIb) avec (GûP5) = (G û PS ) si 0 sinon i =P4(GûP5)+tûP6û4) 6. Système de contrôle selon la revendication 5, caractérisé en ce que les 10 composantes dudit vecteur d'état comprennent : - la concentration de glucose (G) dans le sang, - la variable auxiliaire (X) mesurant l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose, et - la concentration d'insuline (1) dans le plasma dudit sujet vivant. 15 7. Système de contrôle selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de filtrage (119) dudit signal de commande d'administration d'insuline permettant l'élimination des oscillations rapides. 8. Système de contrôle selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que lesdits moyens de contrôle (110) tiennent compte d'un modèle des apports 20 alimentaires en glucides préalablement déterminé pour la simulation des performances de la loi de commande prédéterminée. 9. Produit programme d'ordinateur téléchargeable depuis un réseau de communication et/ou stocké sur un support lisible par ordinateur et/ou exécutable par un microprocesseur, caractérisé en ce qu'il comprend des instructions de code 25 de programme pour la mise en oeuvre du contrôle de la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique par le système selon l'une au moins des revendications 1 à 8.