Brevet FR2946535A1 — publié le 20101217

La présente invention porte sur une nouvelle utilisation d'au s un dérivé d'arylcyclohexylamine, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en tant qu'agent actif modulant l'interaction neurone-glie, notamment pour limiter ou prévenir la cicatrice gliale ou toute autre réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale. L'invention concerne aussi la régénération neurale, ainsi que les compositions pharmaceutiques associées. 10 ETAT DE LA TECHNIQUE Les a rylcyclohexylamines dérivent structurellement essentiellement de deux composés bien connus que sont la phencyclidine (PCP), c'est-à-dire la (phényl-1 cyclohexyl)-N pipéridine de formule : 20 et la ((thiényl-2)-1 cyclohexyl)-N pipéridine (TCP) de formule : 30 La phencyclidine (PCP) dont l'activité pharmacologique a été étudiée vers 1958, a été introduite comme analgésique et anesthésique sous le nom de Sernyl et abandonnée ensuite en raison de ses effets secondaires de type psychodysleptiques. La TCP appartient à la série des arylcyclohexylamines comme la PCP 'S elle peut trouver des utilisations en anesthésie commf. ;additif ~u pour tr llltrr'.r'E'r' .e ïypr'rus itahiliä e JSun f on fi uir nie Rt +1é(r if ~i~i"I \/c't Hine'ur cw l 1 le 2 D'autres études portant sur la PCP ont montré que cette molécule pouvait agir comme antagoniste non compétitif du N-méthyl-D-aspartate (NMDA), ce qui est une propriété intéressante pour la protection cérébrale, notamment contre les dommages associés à la présence de glutamate. En effet, la toxicité d'acides aminés excitateurs tels que le glutamate, est à la base des principaux dommages du cerveau rencontrés lors d'une ischémie, d'anoxie, d'hypoglycémie ou d'épilepsie. De même, on suppose que la toxicité des aminoacides est impliquée dans certains désordres neurodégénératifs. Le brevet US 5,179,109 décrit notamment l'utilisation d'arylcyclohexylamines, agissant comme antagonistes du NMDA, en neuroprotection. On note que le traitement aigu en neuroprotection, se référant aux pathologies telles que traumatismes crâniens, traumatismes de la moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie, consiste à arrêter la cascade d'évènements chimiques provoquant la mort des neurones par excitotoxicité, dans un temps court (24h au maximum) après une lésion. D'autre part, le brevet FR 2 818 147 décrit l'utilisation de la 1-[2-methyl-l-(2-thienyl)dyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, dans le traitement de la douleur. Ainsi, des arylcyclohexylamines ont été principalement utilisées dans la protection cérébrale aiguë ou dans le traitement de la douleur. Certaines études (McKfnney et al, PNAS, 1999, 96, pages 11631-11636; /Vacher et McEwen, Hippoc-ampus, 2006, 16, pages 267-270) ont tenté de montrer le lien qui semble exister entre l'activation des récepteurs au glutamate (NMDA et non-NMDA) et 'induction des pousses neuritiques ainsi que l'établissement de connexions synaptiques appropriées pendant le développement, En effet, les antagonistes des récepteurs NMDA (ici MK-801) ont montré qu'ils pouvaient induire un bourgeonnement axonal sur des cultures de neurones CA3 et CA1 l'hippocampe et que, à la différence des cultures contrôles pendant la =30 synaptogenèse, ces effets persistaient au-delà de 15 jours de culture. Toutefois, un tel traitement aigu avec MK-801, qui est un antagoniste non nMnPtItIf fltM/n(IlIP mort ries nL)i1rnn, cor i- ec nSpL'f-101 Pr Il IntPrfe'tE avec :activité physinllogirlue de fa cellule. PR/0,r ri 3Itt'ments iuuuintiullpnniint h-IÇo( s de croissance, facteurs 2946535 Iulurnirlent (. encore facteurs neurotrophiques, se sont avérés efficaces pour la repousse des axones (Deumens et al., Progress en neurob/o/ogy, 2005, 77 pages 57-89), sans évoquer toutefois leur récupération fonctionnelle. Ainsi, il est important de trouver des agents actifs, plus particulièrement des petites molécules chimiques, utilisables en traitement pharmacologique notamment chronique, pour moduler l'interaction neurone-glie, en particulier permettant de limiter ou prévenir toute réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale, telle que la formation d'une cicatrice gliale, et ainsi promouvoir la régénération et le rétablissement des fonctions des voies nerveuses endommagées par une lésion. BUTS DE L'INVENTION La présente invention a pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier lorsque celle-ci est impliquée dans la physiopathologie de la maladie, aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée. La présente invention a aussi pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliale des tissus nerveux endommagés après une lésion traumatique. La présente invention a encore pour but principal de fournir un nouvel agent actif pour induire une régénération axonale des neurones, La présente invention a également pour but principal de fournir un nouvel agent actif. dans le traitement chronique des traumatismes médullaires, pour permettre la régénération du tissu neural. La présente invention a enfin pour but fournir des compositions pharmaceutiques contenant de tels agents. nrc-,CIRIPTInM r1F 11rM\/FNI-T-inNI 35 uei Il u moelle is eriie.i eet i Ont)e(pienCeL, Oh`11tUel.1t Un. prOPIeMC 0e san publique dans nos sociétés. Les atteintes de la moelle épinière, et plus généralement du système nerveux central (SNC) induisent des modifications structurales et fonctionnelles des réseaux neuronaux aboutissant à des altérations sensorimotrices significatives. Ainsi, l'interruption des longues voies myélinisées et l'endommagement des circuits locaux non myélinisés conduisent à des déficits neurologiques spécifiques extrêmement handicapants. Une des principales stratégies thérapeutiques envisagées après une lésion médullaire consiste à favoriser la régénération axonale en modulant l'environnement glial pour y rétablir l'homéostasie. En effet, la formation d'une cicatrice gliale se produit rapidement après le traumatisme. Elle se compose principalement d'astrocytes qui deviennent hyperplasiques et hypertrophiques (appelés astrocytes �réactifs �) et également d'un ensemble hétérogène des cellules comprenant la microglie, les oligodendrocytes, les fibroblastes et autres cellules à caractère inflammatoire. Ces changements environnementaux mènent (i) à la formation d'une barrière physique, les prolongements des astrocytes présentant alors une très forte adhérence entre eux, et (ii) à l'apparition d'une barrière biochimique à la fois par la régulation négative ('down- regulatiort) de facteurs de croissance ou la régulation positive ('lipregulation') de molécules inhibitrices de la croissance (Ridet et al, Trends Neuroscî., 1997, 20, pages 570-577, Fitch et Neurasci,,. 1999, 19, pages 8182-8198). Ainsi, la formation d'une cicatrice gliale dense est l'un des principaux obstacles à la réparation neurale. L'astrocyte est l'un des composants essentiels de l'homéostasie du système nerveux central des vertébrés supérieurs caractérisé par une grande variété de rôles, en fonction de l'âge et des conditions physiologiques. Il contribue essentiellement à l'équilibre ionique et à la fourniture d'énergie, sous forme de glucose absorbé dans le courant sanguin par les pieds pénvasculaires, transformé en glycogène et restitué du neurone sous forme d'acide lactique FOC HP1)v rj),cter- +- l'u Y peitrephii, -insistent respectl\terllent `_r leur -)IIFeretinri ni - ) , , - i r, i i 1, )i Fibrillary Acidic Protein ou GFAP), la principale protéine structurale des filaments intermédiaires du cytosquelette des astrocytes. L'absence de GFAP est corrélée, dans un premier temps, à une plus grande permissivité des astrocytes à la survie neuronale et à la croissance neuritique, et en second lieu, avec des modifications significatives de l'expression et l'organisation des protéines de la matrice extracellulaire, et des molécules d'adhérence connues pour être en partie responsables des propriétés permissives de ces cellules gliales (ferret et al, PNAS, July 22, 2003, 100(15), pages 8999-9004). Du point de vue développemental, la Vimentine est la principale protéine des filaments intermédiaires du cytosquelette, exprimée par la plie radiaire et les astrocytes immatures du SNC embryonnaire. Celle-ci est fortement permissive. Lors de la différentiation astrocytaire, elle est progressivement remplacée par la GFAP, qui devient la protéine des filaments intermédiaires de l'astrocyte � mature �. Il existe à ce jour peu de données sur la présence de récepteurs NMDA sur les astrocytes, et sur leur rôle éventuel dans leur interaction avec les neurones. Certains sous-types d'astrocytes présentent des récepteurs NMDA et notamment expriment des sous-unités NR2B après une lésion par ischémie. Lalo et al (1. Neurosci., 2006, 26, pages 2673-2683) rapportent la présence de récepteurs NMDA fonctionnels sur des astrocytes corticaux et démontrent leur implication dans la transmission de signaux entre les astrocytes et les neurones. Ces signaux sont affectés par l'antagoniste non compétitif MK8O1. De plus, Kommers et al. (Deve/opn7enta/ Braira Res, 2002, 137, pages 159-148} démontrent que la phosphorylation de la GFAP, est sous la dépendance du NMDA, et r17 ~~~, .-cet ;effet t ç -once. rnit i i'ÿ pc=i r Or= h c astroCytaif e: surVer lai^It au cours du cleveloppemen nE'ürnne S et astrocytes, NMDA. Très, nréci cément, Kato et ai ( ngess >OOé, 59, n ettent teculttures eurone a u_.1 ,ut it o de ~i- A Il ciuit ; pd1 IC l.1iuta111d1.0 est sUpprlruée par N M Enfin, la signalisation en sens inverse, entre également sous le contrôle de récepteurs Lit que Cependant, outre ces études mécanistiques, il n'a pas été identifié de molécules induisant une régénération des axones, notamment suite à une lésion du système nerveux où l'environnement cellulaire est par définition mixte, c'est-à-dire comprenant entre autres des neurones et des astrocytes. Un premier objet de la présente invention porte ainsi sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : R2 R, yX N__I3 {I) R3 dans laquelle - RI représente 20 25 R4 dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R.> représente un atome d'hydrogène, le radical OH or, un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre ] et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH, le radical CH CH ou le radical OCH , R et R sont des groupements identiques ou différents et d'hydrogè` e n I`OtltF-,SPntPnfi inrier~enrlamm~nt ~~r, at-.,n, .. y.. y , radmCe alkyle linéaire o ; ramifie comportant entre LOrr"~r-~ rhonos. ~ a ~ t ~("il(~~I t,~nfi vPr7t~ iF I du ruoirlO i,irn, !uiiii(di(ral aryle ou ur radical UH, ou 7 R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical ou dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à 0, 1 ou 2, X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones, c'est-à-dire notamment la repousse des axones des neurones. Un second objet de la présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexvlamine ou au 25 moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule (I) précédente, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires. Les traitements chroniques selon l'invention concernent toute Dathotoc]IE dlI SVStlme nVY"VPIIX �entr~I imnligi ant une alt cati c I Interaction neurofl(' asti orvte ou po(ivant clans les as tes plus sévères n(li ~IrP id f..) nlUt(C)n inE"' cicatrice dicte. Et VIS4'11t OSr 7c]rtl I_I~IF'~ f'Y fiais ~~ !c4iji ~ I m haustie ius pathologies telles que traumatismes Iraniens, 10 15 20 traumatismes de la moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie. On entend par traitement chronique un traitement étalé dans le temps, c'est-à-dire un traitement dont la durée est supérieure à quatre jours. Ce traitement chronique peut-être administrés par une dose quotidienne. Ce traitement chronique est administré par des doses répétées, identiques ou différentes, d'une composition pharmaceutique selon la présente invention. Ainsi la présente invention concerne l'administration étalée dans le temps, successive ou combinée à un autre traitement, d'au moins 2, 3, 4, ou 5 fois la composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), y compris toutes ces variantes. Selon une variante de la présente invention, la composition pharmaceutique peut-être administrée en dose unique sous forme de libération contrôlée étalée sur une période généralement supérieure à trois jours. Typiquement une première dose peut être administrée à partir de la sixième heure après l'événement traumatique. On peut également avantageusement administrer une première dose entre 24 et 48 heures après l'événement traumatique. Il est avantageux d'administrer une dose identique quotidienne. La durée de traitement est avantageusement supérieure à six jours, et peut par exemple être d'au moins 15 jours. La durée de traitement est adaptée en fonction de la pathologie et de la morphologie du patient. Ce traitement chronique se distingue donc d'un traitement aigu. Un traitement aigu concerne une administration généralement unique d'une dose efficace, ou à tout le moins sur une période réduite, généralement inférieure à deux jour Enfin, un troisième objet de la présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquernent acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant fnrMIIIP nnl ,^ l,.-I Huu RJIu9lu oulant d'une lésion traumatique 1-OrrriatK)r1 cicatrice oliainstéra, non.cuy ntra Induisant En particulier selon l'invention, ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident vasculaire cérébral, une ischémie ou une anoxie. Selon l'invention, ladite composition est utilisée plus particulièrement afin de limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliale sur les tissus nerveux endommagés. Les différents modes de réalisation présentés ci-après concernent les trois objets de l'invention énoncés précédemment. Selon un premier mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexylamine qui répond à la formule : N R3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que 20 précédemment. Selon une variante, ladite arylcyclohexylamine répond à la formule : dans laquelle R2, 25 précédemment. Concernant le premier mode de réalisation l'invention ainsi que !'ensemble de ses variantes possibles, le groupement furane peut ètre iii aü groupe ment Lycluiieaalle pau un des atomes oe carbone situe en 31phc� 'Ï-3tni-11L d �.-) \yt nmfnt, epr(:' R,' ont les mêmes significations que u cyclohexane par un des atomes de carbone situé en bêta de l'atome d'oxygène, comme représenté sur la formule générale (Tic) ci-dessous : R2 R3' (Ilc) X R3 10 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon un second mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexylamine qui répond à la formule : R 2 Y R R4(Illa) X 4 R3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon une variante, ladite arylcyclohexylamine répond à la formule : 15 20 25 30 (Illb) dans laquelle précédemment .'-7("10n Un [7�Oont les mêmes siqniflcations que _ e )FY1rDOSI 10n -"10n InVentlOn rert)nten.(jl u molnn jrn1 RrylC��HOhex)/IntnIrIE) rC')rinn 'i (IVa) R2 R3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon une première variante, ladite arylcyclohexylamine répond 10 à la formule : (Wb) dans laquelle R2, R4, R4', R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment. Selon une seconde variante, ladite arylcyclohexylamine répond 15 à la formule : 20 dans laquelle R, R4, R4', R5 et R5' ont les (liernes significations que j7r cm -cent Selon une troisième variante, ladite aryicyciohexyiamine répond 25 à la formule : dans iaquelle slèfliècatlen que i ecedemMeni Selon une quatrième variante préférée, ladite au moins une arylcyclohexylamine est la 1-[2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, sous forme racémique ou sous forme essentiellement pure de l'un de ses énantiomères ou diastéréoisomères, représentée par la formule : (IVe) Enfin, selon une cinquième variante particulièrement préférée, 10 ladite au moins une arylcyclohexylamine est la forme racémique du composé 1-[ais-2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine ou l'un de ses énantiomères essentiellement purs, chacun des énantiomères de ce composé étant représenté par les formules (VI) et (VI`) suivantes : 15 Cette paire d'énantiomères de la gacycline où la pipéridine et le groupement méthyl du cyclohexane se situent en ais !'un par rapport à l'autre est aussi appelée GK 11. 20 Concernant le troisième mode de réalisation de l'invention ainsi que l'ensemble de ses variantes, le groupement thiophene peut être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en alpha de l'atome de soufre, comme représenté sur les formules (IVa) à (IVf) ci-dessus, mais peut également être relié au groupement cyclohexane par un 7 des atomes de carbone situé en bêta de l'atome de soufre, comme :é sur la 1 nu jénérale !ug; 3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon l'ensemble des modes de réalisations ainsi que l'ensemble de leurs variantes, l'invention inclut également l'ensemble des isomères 10 possibles des molécules visées par les formules générales représentées, qui possèdent chacune au moins un centre de symétrie. Les arylcyclohexylamines de l'invention peuvent être préparées par des procédés classiques ou comme ceux décrits dans le brevet français N° 2 639 225 au nom de Neureva. 15 Enfin, selon l'ensemble des modes de réalisations énoncés précédemment, la composition selon l'invention agit en particulier à l'endroit où l'interaction neurone-plie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée. 20 Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. II est connu de l'homme de l'art diverses formes d'excipients adaptés au mode d'administration et dont certaines peuvent favoriser 25 l'efficacité de la molécule active, par exemple en favorisant un profil de libération rendant cette molécule active globalement plus efficace pour le traitement prévu. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ainsi administrabies sous différentes formes, plus spécialement par exemple 30 sous forme injectable, pulvérisable ou ingérable, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, tnnI(u IP rPrta]P nrlhtInIlg1 e asa~P tmnsderminne o tenter 1 notamment les Comprimés, jes geii..uies, ]e poudres, l s granules et e` s()IIltlons ou sp i eonS orales, .les bmtil` einc_ les fermes 1'ad inistration IL ~;uhl 1gLiui -' ('t Ola((ale. IO5 ,_it'fOSOIS, et Ies Implant`;. Les Composltlons peuvent se présenter sous forme de poudres, lyophilisées ou non, à diluer au moment de l'emploi dans un véhicule pour injection, aqueux ou huileux ou sous forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables dans lesquelles le principe actif peut être associé aux adjuvants classiques. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association, micronisés ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc...), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants, des agents de mise en suspension, ou tensioactifs peuvent être ajoutés à la formulation. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Les comprimés peuvent avoir une libération instantanée, retardée ou prolongée. Les préparations peuvent être obtenues par mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise généralement des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on etit fJtIlfspr [In 1~ 1v/~Clt �nmmp flac eYemple2 un alcool tel que l'éthanol eu Lin L]IVr rd etiou un tensioactif h`droohlle Peur préparer une soll_JtlOO 1uiletjse Yller tahle Dar vola lltrc3r~lusculair . fou iéi it sclil lr)III f= r iras. pi ll lcipes l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant un gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou miemsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de 10 traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de miemsphères dans un milieu isotonique. La présente invention couvre notamment l'utilisation d'un composé selon la présente invention, pour la fabrication d'une 15 composition, en particulier une composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, peuvent également contenir d'autres substances pharmacologiquement actives. 20 L'invention couvre encore une méthode de traitement thérapeutique d'un animal ou d'un être humain en ayant besoin, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à celui-ci d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention de formule (1) précitée. 25 Dans chaque unité de dosage d'agent actif selon l'invention est présent dans une quantité adaptée aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, de façon à 30 ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,01 à 1000 mg d'agent actif selon l'invention, de préférence de 0,5 à 500 mg Souvent l'unité Insane (Ht admnist-ro ine à quatre fois soient des xer7~plt's de situations moyennes, peut deS edrt1el111en7:; el.1 des dOSaUeS élevés (-Hi plu, Tronr ileIS geSdgeS ilppdrtIelleerlt égaiement IjnVentIOM. deiun la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient. Dans les exemples qui suivent, toute caractéristique qui apparaîtrait nouvelle par rapport â l'état de la technique quelconque fait partie intégrante de la présente invention et la protection est recherchée dans sa fonction et sa généralité. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids (sauf indication contraire), la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Les produits chimiques utilisés sont commerciaux sauf indication contraire. DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du double marquage GFAP/Map2 sur les cultures embryonnaires témoins (haut) et traitées (bas). La figure 2 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du marquage Map2 sur une culture témoin (gauche) 20 et traitée (droite). EXEMPLES, EXEMPLE 1 25 a) Preparation des cultures Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues è partir dn cortex cérébral de foetus de rat de 18 jours (appelées E18) ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des 30 plaques multi-puits de 12 puits. PrESnnrRtlnrl 1~ ~nll ~1 innc th ienvi )cyclohexyl )pipendine ;oL Lions 1t' _ s 2-niethv~rnntena la o wc_"~ n 1 1 thlenvl ))r V~ll if 11 : nri nc, ti)l1COi t{dtIC)Ils i_Imnl; et j0 hWOl%I sont obtenues par dilutions successives à partir d'une solution mère à a concentration de 1.10-2 m/l. Le milieu de culture dans lequel les solutions sont préparées est composé de MEM (minimum essential medium) supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de cheval à 10%. Aucun antibiotique n'est ajouté au milieu de culture pour éviter des interactions possibles. c) Traitement des cultures - Témoin : la culture est soumise à une griffure (scratch) au moyen d'une pointe effilée en plastique parcourant le diamètre de la lamelle de verre du 10 haut en bas, puis immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite en b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et, immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu 15 de culture fraîchement préparé contenant la 1-Vi9-2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine à la concentration de 20 ou 50 pmol. Ce traitement est poursuivi pendant 4 semaines avec changement hebdomadaire du milieu de culture contenant la molécule. - Les cultures sont ensuite fixées et traitées pour la détection 20 immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2, d'autre part, protéines spécifiques respectivement du cytosquelette astrocytaire et axonal. Pour cela, le milieu de culture est remplacé par du fixateur (paraformaldéhyde 4%) pendant 45 min puis après rinçages au tampon phosphate les cultures sont traitées en immunocytochimie. La révélation 25 des deux marqueurs se fait grâce à un anticorps secondaire adéquat couplé à un fluorochrome (rouge pour la GFAP et vert pour la Map2). Après montage des lamelles sur lame, les cultures sont observées ide d'un microscope à fluorescence. 30 d) Résultats Dans les cultures témoins (Figure haut) a zone griffée (flèches) est clipÇ nrnInnn e, nrAn ai , i. comporte que quelques corps :.-aluleires neuronaux un `ordure ria 1 c.-, ;lin Dans les cultures traitées (Figure 1, bas), les astrocytes GFAP ont envahi la zone griffée, qui est traversée par de nombreux axones (flèches et Figure 2). On note par ailleurs l'accumulation de nombreux corps cellulaires neuronaux (Figure 2, tètes de flèches) sur la bordure de la région griffée. Ceci montre que les composés de l'invention induisent une régénération axonale des neurones, notamment dans le cas de traumatismes médullaires ou d'une pathologie impliquant la formation d'une cicatrice gliale. EXEMPLE 2 a) Préparation des cultures Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues à partir de cortex 15 cérébral de foetus de rat de 18 jours ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des plaques multi-puits de 12 puits. b) Préparation de solutions contenant le 1-[cis-2-methyl-l-(2-20 thienyl)cyclohexyl]piperidine Les solutions de 1-[ci-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine aux concentrations de 20 pmol/l et 50 pmol/l sont préparées comme décrit à l'exemple 1. 25 c) Traitement des cultures - Témoin : la culture est soumise à une griffure, puis le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite à l'exemple 1(b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et 30 le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé contenant eis-2-methyl-l-(2-'i hiPflvncupInhpkv/llHnr-iH traitement st poursui pendant serf ialne /OC ,henuement hebdomadaire u smm11lO'II Illture cnn nnan1 )., Hii tlslall traitées lnalysees )ur le détection 10 immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2 comme décrit à l'exemple 1. d) Résultats Le résultat est qualitativement similaire à celui obtenu après un traitement immédiat. EXEMPLE 3 10 a) Préparation des cultures Des cultures d'astrocytes postnataux sont obtenues à partir de cortex de rats nouveau-nés (2, 7 ou 10 jours). Dans ce cas, le milieu de culture utilisé est du DMEM/F12 supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de veau foetal (10%). La préparation des solutions est faite comme décrite 15 dans l'exemple 1 excepté le milieu de culture qui a changé. b) Traitement des cultures Deux types de protocoles sont utilisés i- D'une part, certaines cultures sont soumises à un traitement pendant 15 20 jours par une solution de 1-[cis-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine telle que décrite à l'exemple 1. ii- D'autre part, certaines cultures sont soumises à une griffure et traitées 24h plus tard par une solution de 1-[ci -2-methyl-l-(2- 25 thienyi)cyclohexyfjpiperidine telle que décrite à l'exemple 1. Le traitement est renouvelé 1 fois par semaine pendant 15 jours. c) Résultats i Dans les cultures d'astrocytes non griffées et traitées, aucun effet du 30 traitement n'a été constaté sur la morphologie cellulaire. Ils sont comparables aux astrocytes témoins non traités. i) af1s ies cultures t1 astrocytes griffée itees a Jne griffée :nst ~, r~Oi(jf'r~`lE.r,t ri'Jahle in-lr" des :)titrYl( VtF'ti - -);,'fl(~~3flt ~, v c~r~r~Pna egalemer� nbselve dans les cultures griffées non traltees (témoins d) Conclusion Le traitement par la 1-[ci -2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine n'a pas d'effet direct sur une culture primaire d'astrocytes de cortex. Ceci montre donc en comparaison avec les autres exemples une restauration de l'interaction neurone-plie induite par les composés de l'invention. EXEMPLE 4 a) Préparation des cultures Les cultures d'astrocytes post-nataux sont préparées comme décrit à l'exemple 3. Dans ce cas, ces cultures sont griffées et ensemencées avec des neurones embryonnaires (E18) préparés comme décrits à l'exemple 1. 15 b) Traitement des cultures Ces cultures sont soumises à un traitement pendant 15 jours après la griffure par une solution de 1-[ci -2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyljpiperidine telle que décrite à l'exemple 1. 20 c) Résultats Les marquages montrent que, quelle que soit la culture, les neurones ont du mal à adhérer sur le tapis astrocytaire et forment des amas reliés entre eux par des prolongements axonaux. L'effet du traitement se traduit 25 seulement par une augmentation à la fois du nombre et de la taille de ces amas neuronaux. Aucune différence évidente de la capacité à traverser la zone griffée n'est observée entre les cultures témoins et traitées, d) Conclusion 30 Le traitement par la [c.is-2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexylipïperidine na pas d'effet direct sur une co-culture d'astrocytes post-nataux/neurones Pn1hrv ln lirPC ~Pttr' ,hsnnre d'effet peut tii 'nnt Ers neurone embryonnaires surs 10 se s int,egref tapis d a:trorvte> nciusion générale Considérant que la lésion à type de griffure représente une bonne phénocopie in vitro d'une lésion traumatique in vivo, nous pouvons en conclure qu'un traitement chronique d'une culture mixte neuronesastrocytes soumises à une griffure, par un dérivé d'aryicyclohexylamine de formule (I), et notamment de la 1-[cis 2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexyljpiperidine, a un effet modulateur de la cicatrice gliale et permet une repousse axonale au travers de la zone griffée. L'effet positif n'est obtenu que lorsque les neurones et les astrocytes ont été cultivés d'emblée ce qui constitue une phénocopie du développement normal du système nerveux d'un mammifère. Le complexe astrocyte-neurone semble être la cible de l'arylcyclohexylamine utilisée en traitement, car aucun effet n'est obtenu 15 sur les cultures d'astrocytes. Enfin, le traitement chronique, qui vise à réparer les dégâts causés par une lésion, en permettant aux mécanismes pro-régénératifs de prendre le dessus sur les mécanismes dégénératifs, semble moduler l'environnement des neurones lésés suffisamment longtemps pour que les 20 nouvelles connexions neurales puissent être stables et fonctionnelles in vivo. L'homéostasie dans le milieu neurones-astrocytes est rétablie de manière suffisante pour permettre la régénération des axones. L'inventeur a ainsi démontré par la présente invention qu'un traitement chronique, c'est-à-dire. jusqu'à 28 jours après une lésion, avec 25 des dérivés de la famille des arylcyclohexylamines, notamment des antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, cible l'interaction 21 neurone-astrocyte, HCili('ûr i' ireie neuronale L, regeneration axonale ~à l'endroit de la lésion représentée par la griffure. La permisssivitt accrue des astrocytes réactifs permettrait aux axones lests de 30 régénérer ~t d'établir de nouvelles connexions stables et fonctionnelles c etr; ar ia th ceci serait c n nantie pliqué pas de ive de U ic...51e ÜC5 in yï~ySoi lexytdI5111 inc !. biiséc NrID ainsi ne intrinsèque, à la différence d'autres antagonistes non sélectifs des récepteurs NMDA, tels que MK-801. REVENDICATIONS1. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : (I) dans laquelle 10 - RI représente 4 4 R4 dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome 15 de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence 20 le radical CH, le radical CHCH, ou le radical OCHi, Ri R ' sont des groupements identiques différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou P P fr-^r-r-ri,) ._ , rt 1 ,^ ,,f ^ [r 1 1 ^ ^ ^ ^,tou dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec Rs représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à 0, 1 ou 2, - X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et 15 choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones. 20 2. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide ph armaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : dans laquelle 25 LLesen10 15 20 25 R4 dans lequel R., et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3, le radical CH2CH3 ou le radical OCH3, R3 et R3' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical (CH )n R55 ou 1 1 dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou dans lequel Rf, et R;' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH:R6, avec R6 représentant un atonie d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, e radical OH ou un radical carboxylate ihe l.oi ï îpoi LUI i t e s t i e ï Ci Ô atomes de drbones, de Or Ire, le rad ica (H .("(1(3X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires. 10 3. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : dans laquelle - RI représente R2 Y 15 (I) 20 R4 dans lequel R4 et Rii' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atonie d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié r-nn-Innrt.74nt- ,_Jnt-rn 1 il; fn,, , rbOr L'fdi'enCC radical (-H 1 adical CH iCH ou le radical OCH 5C)r1t (jtnUpemen v-e.nt!rni, nt• ùnet_ représentent indépendamment un atome /drogène iin 10 15 20 25radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical CHI}n E _en 1 dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à 0, 1 ou 2, X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CFI2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour prévenir ou traiter une pathologie impliquant une lésion traumatique du système nerveux central induisant la formation d'une cicatrice Gliale 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident 1/~~(~I I~ ir rPrPHt I in içrhe mie ni i ino (1 V 1!1 .Omr)Os tl(lf ni aon H f\/E~rld u ion que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit du ou di cl( lé Ist'F t'I? 20moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine limite ou prévient la formation d'une cicatrice gliale sur les tissus nerveux endommagés. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine agisse à l'endroit où l'interaction neurone-glie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à la formule : R5' ,R5 dans laquelle R2, R4, R4', R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à formule i ()VO) pmc c7 UF'IiC K, r-