Brevet FR2936711A1 — publié le 20100409

La présente invention concerne une composition administrable par voie orale destinée à réduire les taux de lipides sanguins, en particulier les taux de cholestérol total et/ou de LDL-cholestérol et/ou de triglycérides dans le sang ou à prévenir l'hypercholestérolémie. Les maladies cardiovasculaires, au premier rang desquelles les cardiopathies ischémiques et les accidents cérébro-vasculaires, constituent la première cause de mortalité et de morbidité en France. Ces maladies d'origine multifactorielle sont sous la dépendance de nombreux facteurs, to certains non-corrigeables comme l'hérédité, le sexe, l'âge, d'autres corrigeables dont l'hypercholestérolémie. Un excès de cholestérol plasmatique peut être à l'origine de l'athérosclérose, principal responsable de l'apparition des maladies cardiovasculaires. Le cholestérol en excès se dépose dans la paroi des artères, notamment les artères du coeur (artères is coronaires) ce qui a pour conséquence: 1. de réduire leur calibre en formant des plaques, 2. de rendre de plus en plus difficile le passage du sang, 3. de favoriser la formation de caillots (thrombose). Quand le sang ne passe plus, les cellules, privées d'oxygène, meurent. C'est 20 l'accident ischémique qui, selon l'artère obstruée, entraîne l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ou l'artérite des membres inférieurs. Pour éviter cela, l'hypercholestérolémie est traitée depuis 1998 par les statines, nouvelle famille d'hypolipidémiants qui a progressivement et profondément modifié la façon d'appréhender la prévention des complications 25 cardiovasculaires ischémiques. Comment agissent les statines ? Les statines exercent un effet hypocholestérolémiant par le biais d'une inhibition compétitive de l'activité de la HMG-CoA réductase. Celle-ci est une enzyme limitante pour la synthèse hépatique du cholestérol, ce qui stimule l'activité des récepteurs des LDL (low density lipoproptein) essentiellement hépatiques, donc l'épuration des LDL. L'utilisation de ce traitement, certes efficace, n'est cependant pas sans risque. En effet, certains patients ont rapporté des troubles du sommeil, une augmentation de l'activité des aminotransférases plasmatiques, des myalgies graves et une faiblesse musculaire, rhabdomyolyse grave et insuffisance rénale. D'autres effets indésirables ont été observés : impuissance, thrombocytopénie.... De nombreux travaux ont tenté de trouver des méthodes alternatives à l'utilisation de ces molécules. Il est maintenant scientifiquement reconnu ~o qu'une supplémentation nutritionnelle avec certains extraits de plantes permet de réduire bon nombre des facteurs de risque cardiovasculaires et notamment de réguler les taux de lipides circulants. Un but de la présente invention est donc de proposer une composition apte à prévenir ou traiter l'hypercholestérolémie. 15 Un autre but de la présente invention est de proposer une composition présentant une activité hypocholestérolémiante similaire à celle des statines sans en présenter les effets secondaires indésirables. A cet effet, l'invention a pour objet une composition administrable par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend une association d'agents 20 hypolipidémiants incluant au moins un extrait sec de feuilles d'artichaut et de la levure de riz rouge. II doit être noté que : - le terme hypolipidémiant s'applique dans la présente description à toute substance, composition ou agent capable de réduire le taux d'au moins un 25 lipide dans le sang et - le terme hypocholestérolémiant s'applique à toute substance, composition ou agent capable de réduire le taux de cholestérol total et/ou le taux de LDL cholestérol. La combinaison d'un agent cholérétique formé d'extrait sec de feuilles 30 d'artichaut et d'un agent anti-synthèse de cholestérol formé par la levure de riz rouge permet une action à deux niveaux, à savoir une inhibition de la synthèse du cholestérol par l'organisme et une stimulation de l'excrétion du cholestérol par voie biliaire sans effets secondaires indésirables du fait de l'utilisation d'extraits de plante. Cette combinaison se traduit donc par une baisse du taux de cholestérol total et de LDL cholestérol dans le sang. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, l'extrait sec de feuille d'artichaut contient au moins 4 %, de préférence entre 5 et 6 % en poids d'acide cafféolylquinique et la levure de riz rouge, au moins 0,2 % en poids de monacoline, de préférence au moins 0,4 %. ~o La levure de riz rouge est le produit d'un champignon microscopique élevé sur le riz. L'ingestion d'extrait de levure de riz rouge (Monascus purpureus) peut s'accompagner parfois d'une augmentation du taux de HDL cholestérol encore appelé bon cholestérol. 15 Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, l'association d'agents hypolipidémiants comprend en outre des polycosanols. Les polycosanols sont formés de préférence par un extrait de canne à sucre contenant au moins 60 % d'octacosanol. Il doit être noté que les polycosanols peuvent avoir d'autres origines, 20 notamment le son du riz, la cire d'abeille ou encore des extraits de résine de pin. De préférence, l'association d'agents hypolipidémiants comprend en outre un extrait d'ail renforçant l'action de la levure de riz rouge, ledit extrait d'ail contenant de préférence au moins 0,5 % d'allicine et 1,5 % d'alliine. 25 L'apport d'extrait d'ail semble particulièrement adapté dans le but d'agir non seulement sur le cholestérol mais également sur d'autres facteurs de risques cardiovasculaires. L'effet cardio-protecteur de l'ail peut être dû à l'allicine, composé reconnu comme actif pour sa capacité à réduire l'apparition des plaques d'athérosclérose, en particulier chez l'animal. II 30 semblerait également que la présence d'ajoènes, composés capables d'empêcher la synthèse du cholestérol in vitro, joue un rôle dans l'effet hypocholestérolémiant attribué à l'ail. De préférence encore, la composition hypolipidémiante administrable par voie orale contient, en sus de l'association d'agents hypolipidémiants, au moins deux agents antioxydants, l'un comprenant de la vitamine E, l'autre ou un autre des flavonoïdes, de préférence de la famille des oligomères proanthocyanidiques. Le développement d'une plaque d'athérome fait suite à la pénétration de particules LDL (low density lipoprotein = lipoprotéine basse densité) dans to l'espace sous-endothélial (intima) de la paroi artérielle. Ces LDL retenues par la matrice extracellulaire sont soumises à des altérations oxydatives, avec formation de nombreux lipides oxydés pro-inflammatoires. Afin de limiter ces phénomènes d'oxydation et d'inflammation en cas d'excès de cholestérol, la prise d'antioxydants s'avère être une stratégie intéressante. 15 A ce titre, les oligomères-proanthocyanidiques (OPC) constituent une famille de composés flavonoïdes présents dans bon nombre de végétaux. Leur activité antioxydante est 20 à 50 fois plus élevée que celle des vitamines C et E. Les OPC présents permettent donc de réduire les phénomènes d'oxydation du cholestérol, évènements participant à 20 l'apparition et au développement de troubles cardiovasculaires. L'intérêt des flavonoïdes est double car d'une part les flavonoïdes neutralisent directement les radicaux libres et d'autre part ils agissent en synergie avec la vitamine E dans la neutralisation des radicaux libres. En effet, la vitamine E donne un électron aux radicaux libres afin de les stabiliser. Mais ensuite, cette vitamine 25 E se retrouve sous forme oxydée et ne peut plus lutter contre les radicaux libres. Les flavonoïdes permettent de régénérer sous forme réduite la vitamine E afin de continuer à lutter contre les radicaux libres. De préférence, la composition hypolipidémiante administrable par voie orale comprend en outre de la vitamine B2 et de la vitamine B3. La vitamine B2, ou riboflavine, est une vitamine hydrosoluble. En intervenant sur le métabolisme des glucides, lipides et protéines, la vitamine B2 participe à la transformation des aliments en énergie. La vitamine B3 est une vitamine hydrosoluble nécessaire à la dégradation 5 des sucres et à la transformation des graisses en une forme d'énergie utilisable par les cellules de l'organisme. La composition, objet de l'invention, est formulée pour être administrée par voie orale. Cette composition administrable par voie orale se présente sous forme de comprimés, pelliculés ou non, ou de gélules ou de capsules, to l'extrait sec de feuilles d'artichauts et la levure de riz rouge représentant au moins 30 %, de préférence 30 à 50 % en poids du comprimé ou de la gélule ou de la capsule. Lorsque la composition se présente sous forme de gélule ou de comprimé, les agents hypolipidémiants peuvent être fixés sur un support pulvérulent, tel que la silice, la cellulose ou la maltodextrine. 15 Les conseils d'utilisation d'une telle composition sont de trois comprimés par jour. La composition est donc titrée de manière à permettre l'administration d'une dose journalière de 600 mg d'extrait sec d'artichaut, titrée à 5 % d'acide cafféoylquinique, de 500 mg de levure de riz rouge, titrée à 0,4 % de monacoline, de 30 mg de vitamine E, de 30 mg d'extrait sec d'ail, de 20 mg 20 d'oligomères pro-anthocyanidiques d'écorce de pin, de 10 mg de polycosanols, de 8 mg d'acide nicotinique. Avantageusement, selon la présente invention, la composition peut comprendre tout véhicule ou excipient approprié acceptable du point de vue nutraceutique ainsi que des additifs conventionnels connus de l'homme du 25 métier. La composition s'avère caractéristique pour son application dans la prévention et/ou l'aide au traitement de l'hypercholestérolémie. L'invention a encore pour objet l'utilisation ou l'application d'une composition pour la fabrication d'un complément alimentaire utile dans la prévention et/ou l'aide au traitement de l'hypercholestérolémie. L'invention a encore pour objet un complément alimentaire, caractérisé en ce qu'il comprend une composition administrable par voie orale du type précité. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention en n'en limitant aucunement la portée. De préférence, la composition comprend, exprimés en pourcentage en poids, rapporté au poids total de la composition, au moins 20 %, de préférence entre 23 et 35 %, d'extrait sec de feuilles d'artichaut, 15 %, de préférence entre 20 et 30 % de levure de riz rouge, 0,8 %, de préférence entre 1 et 5 % de vitamine E, 0,5 %, de préférence entre 1 et 10 % d'extrait d'ail, 0,5 %, de to préférence entre 0,7 et 3 % d'oligomères-proanthocyanidiques d'écorce de pin, 0,2 %, de préférence entre 0,4 et 3 % de polycosanols de canne à sucre. EXEMPLE 1 complément alimentaire selon l'invention Dans le cas où ladite composition est utilisée comme complément alimentaire et se présente sous forme de comprimé, la composition d'un 15 comprimé peut être telle que suit. Liste des ingrédients Pourcentage en poids rapporté au poids total du comprimé Extrait sec de feuilles d'artichautÂcÂcÂcÂcÂcÀcÀcÀcÀcÂcÂcÀcÀc 23 à 35 % Levure de riz rougeÀcÀcÀcÀc. 20 à 30 0/0 Vitamine E d'origine 1à5% naturelleÂc (>96% d-alpha-tocopheryl hydrogene succinate) Extrait d'ail 0,5 à 10 % Oligomères-proanthocyanidiques d'écorce de pin 90% 0,7 à 3 % Polycosanols de canne à sucre 90% 0,4 à 3 % (60% octacosanol) Hexanicotinate d'inositol..(vitamine B3) 0,2 à 3 0/0 Vitamine B2 0,05 à 1 0/0 (Riboflavine) Excipients QS QS = quantité suffisante A titre d'excipient, on peut citer la cellulose microcristalline, les phosphates di et tri calciques, le stéarate de magnésium... Pour la fabrication d'une telle composition, dite sèche, tous les ingrédients incorporés sont sous forme de poudres. Les extraits sont indépendamment pesés puis incorporés les uns aux autres (mélange des poudres). Le mélange est homogénéisé. Ensuite la trémie délivre une dose précise de poudre qui est emprisonnée et comprimée entre 2 poinçons qui donnent la forme finale du comprimé. On peut utiliser comme source d'agents hypolipidémiants entrant dans ladite io composition un extrait sec d'artichaut 5-6 % d'acide cafféoylquinique vendu par la Société MARTIN BAUER Med, de la levure de riz rouge (monascus purpureus) vendue sous la dénomination �Red yeast rice 0,4 % monacoline K� de GEE LAWSON, à titre de polycosanols, des � Polycosanols 90 % Saccharum officinarum � vendus par la Société BIO SERAE et enfin, 15 comme extrait d'ail, l'�Extrait sec d'ail 0,8 % allicine� vendue par la Société SEAH INTERNATIONAL. Pour s'assurer de l'efficacité du complément alimentaire, une étude sur 5 volontaires présentant un taux de cholestérol élevé mais non traités a été réalisée. Les sujets ont pris 3 comprimés par jour de la composition 20 mentionnée ci-dessus pendant 2 mois. En parallèle, il leur a été demandé de compléter un relevé alimentaire, sur une période consécutive de 3 jours (dont un jour du week-end), en début et en fin d'étude pour s'assurer qu'aucune modification de régime alimentaire n'a été effectuée. Trois bilans lipidiques ont été réalisés : 1 avant le début de l'étude, 1 après 1 mois de 25 supplémentation et 1 en fin d'étude. Les résultats de cette étude ont montré une nette diminution des taux de cholestérol total (-13,3%), du LDL- cholestérol (-18,7%), du ratio cholestérol total/HDL-cholestérol (-15,2%) après 1 mois de traitement. Une légère augmentation du HDL-cholestérol (+ 3%) a également été observée. Une stabilisation des taux de cholestérol, 30 LDL et HDL a été observée après 2 mois de traitement. Aucun effet secondaire n'a été observé. REVENDICATIONS1. Composition administrable par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend une association d'agents 5 hypolipidémiants incluant au moins un extrait sec de feuilles d'artichaut et de la levure de riz rouge. 2. Composition administrable par voie orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait sec de feuille d'artichaut contient au moins 4 io %, de préférence entre 5 et 6 % en poids, d'acide cafféolylquinique et la levure de riz rouge au moins 0,2 % en poids de monacoline, de préférence au moins 0,4 %. 3. Composition administrable par voie orale selon l'une des revendications 1 15 et2, caractérisée en ce que ladite association d'agents hypolipidémiants comprend en outre des polycosanols. 4. Composition administrable par voie orale selon la revendication 3, 20 caractérisée en ce que lesdits polycosanols sont formés par un extrait de canne à sucre contenant au moins 60 % d'octacosanol. 5. Composition administrable par voie orale selon l'une des revendications 1 à 4, 25 caractérisée en ce que ladite association d'agents hypolipidémiants comprend en outre un extrait d'ail renforçant l'action de la levure de riz rouge, ledit extrait d'ail contenant de préférence au moins 0,5 % d'allicine et 1,5 0/0 d'alliine. 30 6. Composition administrable par voie orale selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient, en sus de l'association d'agents hypolipidémiants, au moins deux agents antioxydants, l'un comprenant de lavitamine E, l'autre ou un autre des flavonoïdes, de préférence de la famille des oligomères proanthocyanidiques. 7. Composition administrable par voie orale selon l'une des revendications 1 5 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de la vitamine B2 et de la vitamine B3. 8. Composition administrable par voie orale selon l'une des revendications 1 ~o à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, pelliculés ou non, ou de gélules ou de capsules, l'extrait sec de feuilles d'artichauts et la levure de riz rouge représentant au moins 30 %, de préférence 30 à 50 % en poids du comprimé ou de la gélule ou de la capsule. 15 9. Composition administrable par voie orale selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimés en pourcentage en poids, rapporté au poids total de la composition, au moins 20 %, de préférence 20 entre 23 et 35 %, d'extrait sec de feuilles d'artichaut, 15 %, de préférence entre 20 et 30 % de levure de riz rouge, 0,8 %, de préférence entre 1 et 5 % de vitamine E, 0,5 %, de préférence entre 1 et 10 % d'extrait d'ail, 0,5 %, de préférence entre 0,7 et 3 % d'oligomères-proanthocyanidiques d'écorce de pin, 0,2 %, de préférence entre 0,4 et 3 % de polycosanols de canne à sucre. 25 10. Composition administrable par voie orale selon l'une des revendications 1 à 9 pour son application dans la prévention et/ou l'aide au traitement de l'hypercholestérolémie. 30 11. Complément alimentaire, caractérisé en ce qu'il comprend une composition administrable par voie orale selon l'une des revendications 1 à 9.