Brevet FR2946345A1 — publié le 20101210

Nouveaux dérivés dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant L'invention concerne des nouveaux dérivés de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1 (de l'anglais � Sterol-O-Acyl Transferase-1 � également nommé ACAT-1 de l'anglais � Acylcoenzyme A Cholesterol Acyl Transferase �). Elle concerne également leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et, également, leur utilisation non thérapeutique. Les composés ayant une activité de type inhibitrice de SOAT-1 sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans la régulation des processus biologiques impliquant le cholestérol et ses dérivés. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et dans les maladies cardiovasculaires ou affections du système nerveux central. La plupart des effets biologiques des inhibiteurs de SOAT-1 sont médiés par la prévention de la synthèse d'esters de cholestérol par l'enzyme SOAT-1. Parmi les documents de l'art antérieur décrivant des molécules inhibitrices de SOAT-1, on peut, par exemple, citer W096/10559, EP0370740, EPO424194, US4623663, EP0557171, US5003106, EP0293880, EPO433662, US5106873 qui décrivent des composés permettant de soigner l'artériosclérose ou l'hypercholestérolémie. Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de SOAT-1, dans le traitement des maladies cardiovasculaires et, en particulier, de l'hypercholestérolémie et de l'artériosclérose, est également décrits par Kharbanda R. K. et al., dans Circulation. 2005, 11, 804. Le potentiel des inhibiteurs de SOAT-1 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer a également été rapporté dans la littérature, par exemple, par Puglielli, L. et al., dans Nature Neurosciences 2003, 6 (4), 345. Les brevets US613326, US6271268, W02005034931 décrivent, quant à eux, des composés inhibiteurs de SOAT-1 permettant d'inhiber la production de sébum. Dans le domaine de la dermatologie en particulier, il est particulièrement avantageux de prévenir la production excessive de sébum et toutes les conditions associées. Le sébum est produit par la glande sébacée. La plus grande concentration de glandes sébacées se situe sur le visage, les épaules, le dos et le cuir chevelu. Le sébum est sécrété à la surface de la peau, où il joue un rôle physiologique majeur, lié à la maintenance de la barrière cutanée et d'un microenvironnement permettant la régulation de la flore bactérienne et fongique cutanée. L'hyperproduction de sébum est, le plus souvent, associée à une peau ou un cuir chevelu d'apparence grasse, cause d'inconfort et d'une apparence dégradée. De plus, l'hyperproduction de sébum peut engendrer une dermite séborrhéique et est associée à une incidence ou une gravité accrue de l'acné. Les esters de cholestérol produits dans la glande sébacée par SOAT-1 sont une des composantes du sébum, parmi plusieurs classes de lipides dont les triglycérides, les esters de cires et les squalènes, comme décrit par Nikkari, T., dans J Invest Derm 1974, 62, 257. L'inhibition de cette enzyme ou d'autres acyltransférases peut donc permettre d'inhiber la production de sébum. Le brevet US6133326 décrit, notamment, l'inhibition du sébum par des inhibiteurs d'ACAT-1 (également nommée SOAT-1). Néanmoins, à ce jour, aucun traitement mettant en oeuvre de tels inhibiteurs n'est disponible dans le commerce. Les seuls traitements permettant de remédier ou de soulager les désordres liés à l'hyperséborrhée sont des traitements hormonaux systémiques ou le traitement systémique par l'acide 13-cis rétinoïque, traitements dont les effets secondaires limitent considérablement leur champ d'application. Il existe donc un besoin médical et cosmétique clair pour le traitement des affections et pathologies liées à l'hyperproduction de sébum. Dans ce contexte, la présente invention se propose de fournir de nouveaux dérivés de dioxoimidazolidine, qui soient des puissants inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de 20 l'enzyme SOAT-1, qui répondent à la formule générale (I) suivante : R3 I dans laquelle : 25 - R1 représente un halogène, un groupe C1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe û(CH2)ri C3_7 cycloalkyle., - R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome, ou iode ou un groupe C1-6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, comme par exemple le CH2-cyclopropyle,., - R4 et R4' sont identiques ou différents et représentent : - soit un atome d'hydrogène et dans ce cas R4 et R4' sont différents, - soit un groupe C1.6 alkyle éventuellement substitués par un à trois groupes Ra, - soit un groupe C3_7 cycloalkyle ou un groupe ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, Eventuellement les groupes R4 et R4' peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C3_7 cycloalkyle ou un hétérocycle tel que tetrahydropyrane-4, tetrahydrothiopyrane-4, tetrahydro-1-oxy-thiopyrane -4 ou tetrahydro-1,1-dioxy thiopyrane -4, - R5 représente un groupe heteroaryle contenant soit a) de 1 à 4 atomes d'azote soit b) un atome d'oxygène ou de soufre et 1 ou 2 atomes d'azote. Ces heteroaryles peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupes Ra identiques ou différents, - Ra représente soit un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe C 1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 alkylthio, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy, ù(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, OH, CH2OH, COORb ou CN, - Rb représente un groupe C 1.6 alkyle, C 3.7 cycloalkyle ou ù(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, -n est un entier égal à 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de mélange d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de base ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Ces acides peuvent être par exemple l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2- naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Pour une revue des sels physiologiquement acceptables voir Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use de Stahl et Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Les solvates ou hydrates pourront être obtenus directement à l'issue du procédé de synthèse, 10 le composé (I) étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un mono ou hémi-hydrate ou d'un solvate du solvant de réaction ou de purification. La présente invention inclus les composés pharmaceutiquement acceptables de formule (I) marqués isotopiquement dans lesquels un ou plusieurs atomes sont remplacés par 15 des atomes ayant le même numéro atomique mais une masse atomique ou un nombre de masse différent de la masse atomique ou du nombre de masse qui prédomine naturellement. Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans les composés de l'invention rassemblent les isotopes de l'hydrogène tels que 2H et 3H, du carbone tels que "C 13C et 14C, du chlore tel que 36C1, du fluor tel que 18F, de l'iode tel que 1231 et 125I, de l'azote tel que 13N et 15N, de 20 l'oxygène tel que 150, 170 et 180, du phosphore tel que 32P et du soufre tel que 35S. Des substitutions avec les isotopes émettant des positrons tels que "C 18F 150 et 13N peuvent être utiles dans les études de Tomographie à Emission de Positron pour étudier l'occupation des récepteurs. 25 Dans le cadre de l'invention on entend par : - C b_c où b et c peuvent prendre des valeurs de 1 à 6, une chaine carbonnée de b à c atomes de carbone, par exemple C 1.6 une chaine carbonée pouvant avoir 1 à 6 atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C 1.6 30 alkyle représente une chaine hydrocarbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle, - cycloalkyle, une chaine hydrocarbonée saturée, cyclique éventuellement ramifiée, comportant de 3 à 7 atomes de carbone. A titre d'exemple un groupe C 3.7 cycloalkyle représente une chaine hydrocarbonée de 3 à 7 atomes de carbone par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, - hétérocycle, une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, - heteroaryle, un hétérocycle aromatique, par exemple un groupe pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle, pyrazolyle, isooxazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, - halogène, un chlore, un fluore ou un brome. - alkyloxy, un groupe ûO-alkyle, - alkylthio, un groupe ûS-alkyle, - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor, - fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor, Est préféré le groupe (A) des composés de formule (I) ci-dessus définis, dans lesquels : - R1 représente un groupe C1-6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou plus favorablement un groupe chlore, methyle, ethyle, isopropyle, tertiobutyle, cyclopropyle ou CH2-cyclopropyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome, ou un methyle, ethyle, isopropyle, CH2-cyclopropyle, - R3 représente un atome d'hydrogène. Le groupe (B) des composés de formule (I) dont les substituant R1, R2, R3 et R5 sont définis ci-dessus dans la définition générale des composés de formule (I) ou dans le groupe préféré (A) et tels que les groupes R4 et R4' forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C3_7 cycloalkyle ou un hétérocycle tel que tetrahydropyrane-4, tetrahydrothiopyrane-4, est un groupe de composés préférés, et plus particulièrement tels que R4 et R4' forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou tetrahydropyrane-4. Particulièrement on préfère le groupe (C) des composés de formule (I) dont les substituant R1, R2, R3 et R5 sont définis ci-dessus dans la définition générale des composés de formule (I) ou dans les groupes préférés (A) ou (B) et tels que les groupes R4 et R4' sont identiques ou différents et représentent : - soit un groupe C1.6 alkyle éventuellement substitués par un à trois groupes Ra tel que défini ci dessus, - soit un groupe C 3.7 cycloalkyle ou un groupe û(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, n étant défini ci dessus, et plus particulièrement tels que R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un cyclopropyle ou un CH2-cyclopropyle et R4' représente un groupe méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un cyclopropyle ou un CH2-cyclopropyle. Le groupe (D) des composés de formule (I) dont les substituant R1, R2, R3, R4 et R4' sont définis ci-dessus dans la définition générale des composés de formule (I) ou dans les groupes préférés (A), (B) ou (C) et tels que R5 représente un groupe pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle, pyrazolyle, isooxazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle éventuellement substitué par un groupe Ra choisi parmi les groupes méthyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, methoxy, CH2OH est un groupe de composés particulièrement préféré. Les composés ci-dessous, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates et leurs conformères ou rotamères sont particulièrement préférés : N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2,4-dioxo - 1 -pyridin-3 -yl-1,3 -diaza- spiro [4.5 ]dec-3-yl)-acetamide; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-metho xy-pyri din-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diazaspiro [4.5]dec-3-yl]-acetamide; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[1-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-2,4-dioxo-1, 3-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1-(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza-spiro [4.5 ] dec-3-yl]-acetamide; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1-(6-methyl-pyri din-3 -yl)-2,4-dioxo - 8-oxa-1,3 -diaza-3 0 spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide; 2- [4 ,4-Diethyl-3 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,5-dioxo -imidazo lidin- 1 -yl] -N-(2 ,6- diisopropylphenyl)- acetamide ; N-(2,6-Diethyl-phenyl)-2-[ 1-(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza- spiro [4.5 ]dec-3-yl]-acetamide; 2- [4 ,4-Diethyl-3 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,5-dioxo -imidazo lidin- 1 -yl] -N-(2 ,6- diethyl- phenyl)- acetamide ; N-(2-Isopropyl-6-methyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza- spiro [4.5]dec-3-yl]-acetamide; 2- [4 ,4-Diethyl-3 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,5-dioxo -imidazo lidin- 1 -yl] -N-(2-isopropyl-6-methyl-phenyl)- acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-hydroxymethyl-pyridin-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza- spiro [4 .5 ]dec-3-yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-methoxy-pyri din-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza- spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1-(5-methyl-pyridin-3-yl)-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro [4.5 ] dec-3-yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1 -(3 -methyl-isothiazol-5 -yl)-2,4-dioxo -1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide ; 2- [1-(6-Bromo-pyridin-3-yl)-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro [4 .5 ]dec-3 -yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-acetamide ; N-(2-Ethyl-6-isopropyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-hydroxymethyl-pyridin-3 -yl)-2 ,4- dioxo -1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[3-(6-hydroxymethyl-pyridin-3-yl)-4-methyl-2, 5-dioxo-4- propyl- imidazo lidin- 1 -yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[4-methyl-3-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2, 5-dioxo-4-propylimidazolidin-1-yl]-acetamide. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale (I). Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé générale décrit dans le schéma 1 ci après. Schéma 1 Cl O (I) Les composés de formule (I) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R4' et R5 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés par réaction des dioxo-imidazolidines de formule (II) sur les chloro-acétamides de formule (III), en présence d'une base, selon le Schéma 1 et par analogie, par exemple, aux réactions décrites dans Dunbar, B et al. Pharmazie 2002, 57 (7), 438, Pinza, M.et al., JMed Chem 1993, 36 (26), 4214, Coudert, P. et al. Pharm Acta Helv. 1991, 66 (5-6), 155 ou Usifoh, C. O.; Arch Pharm 2001, 334 (11), 366. Synthèse des intermédiaires (II) et (III) Les dioxo-imidazolidines de formule générale (II) dans laquelle R4, R4' et R5 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I), peuvent être préparés selon le Schéma 2 ci-dessous. 15 Schéma 2 o R)R ' + H2N,R 4 4 5 (IV) (V) N- TMSCN voie 2 NC, R5 O O (II) Les composés nitriles de formule (VI) sont obtenus à partir des cétones de formule (IV) 20 mises en réaction avec les amines de formule (V) en présence de cyanure de triméthylsilane, conformément, par exemple, aux conditions décrites dans Matsumoto K. et al., Helv Chim Acta 2005, 88 (7), 1734-1753 ou Nieto M. J. et al., J Comb Chem 2005, 7 (2), 258-263. Les cétones (IV) et les anilines (V) sont des composés commerciaux ou préparés selon des techniques bien connues de l'homme du métier. 25 Schéma 2 voie 1 méthode 1 Les intermédiaires dioxo-imidazolidine de formule (II) peuvent être préparés par réaction des dérivés nitriles (VI) avec l'isocyanate de potassium suivi d'un traitement en milieu acide selon par exemple les conditions décrites dans le brevet DE 1032258. Schéma 2 voie 1 méthode 2 Les intermédiaires dioxo-imidazolidine de formule (II) peuvent également être préparés par réaction des dérivés nitriles (VI) avec le chlorosulfonyl-isocyanate suivi d'un traitement en milieu acide selon par exemple Feldman Paul L. et al., J Org Chem 1990, 4207 ou encore Goebel Tim et al., JMed Chem 2008, 238 Schéma 2 voie 2 L'hydrolyse de la fonction nitrile des composés de formule (VI) en présence d'acide, par exemple, dans les conditions décrites dans Beths R.L. et al., J. Chem. Soc., 1927, 1310 permet d'obtenir les amides primaires de formule (VII). La cyclisation en présence d'un arylisocyanate approprié comme décrit dans Papadopoulos, E. P.; J Org Chem 1977, 42, 3925 permet d'obtenir les dioxo-imidazolidine de formule (II). Les chloro-acétamides de formule générale (III) peuvent être préparés par une réaction entre des anilines de formule (VIII) et du chlorure de chloroacétyle en présence d'une base, par exemple comme décrit dans Davion, Y. et al. Heterocycles 2004, 63 (5), 1093 ou dans Juaristi, E. et al. J Org Chem 1999, 64 (8), 2914, comme illustré sur le Schéma3 ci-dessous dans lequel RI, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) : Schéma 3 O Cl R~ (VIII) Cl Cl Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit de façon permanente, soit de façon temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, des alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans �Protective Groups in Organic Chemistry �, ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans � Protective Groups in Organic Synthesis �, 2nae édition, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans � Protecting Groups �, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et/ou hydrates, présentent des propriétés inhibitrices de l'enzyme SOAT- 1. Cette activité inhibitrice sur l'enzyme SOAT-1 est mesurée selon un test enzymatique primaire HepG2, comme décrit à l'exemple 11. Les composés préférés de la présente invention présentent une concentration permettant d'inhiber 50% de la réponse de l'enzyme (IC50) inférieure ou égale à 1000 nM, préférentiellement inférieure ou égale à 300 nM et, avantageusement inférieure ou égale à 50 nM. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ciûdessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. La présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, ou bien la dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite (désordres de la glande de Meibomius) ou encore de pathologies telles que l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose ou la maladie d'Alzheimer. Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acné. Les composés selon l'invention conviennent ainsi pour une utilisation dans les pathologies listées ci-dessus. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. Les compositions selon l'invention comprennent donc un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable, choisi selon la forme cosmétique ou pharmaceutique souhaitée et le mode d'administration choisi. Par support ou milieu physiologiquement acceptable, on entend un support compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, rectale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les compositions selon l'invention contiennent un composé selon l'invention, en quantité suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique, prophylactique ou cosmétique souhaité. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour lutter contre ou prévenir les peaux grasses ou cheveux gras ou cuir chevelu gras. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I), éventuellement sous forme d'un sel, solvate pharmaceutiquement acceptable et/ou hydrate, pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de 30 métaux ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des caroténoïdes et, notamment, le (3-carotène ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des (3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas, ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles précédemment indiquées pour les composés de formule (I) s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments, compositions cosmétiques, pharmaceutiques et utilisation mettant en oeuvre les composés de l'invention. A titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation 15 de composés actifs de formule (I) selon l'invention, sont donnés ci-après, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés. MODES OPERATOIRES 20 Exemple 1 : N-(2,6-Diisopropvl-phenvl)-2-(2,4-dioxo-1-pvridin-3-vl-1,3-diazaspiro [4.51 dec-3-vl)-acetamide Etape 1.1 1-(Pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarbonitrile 25 1 g (10.6 mmol, 1.1 eq) de 3-amino-pyridine (produit de départ 1) sont ajoutés à une solution de 1 ml (9.65 mmol, 1 eq) de cyclohexanone (produit de départ 2) dans 30 ml d'acide acétique à 0°C. La solution est agitée pendant 15 minutes et 1.3 ml (9.75 mmol, 1 eq) de cyanure trimethylsilyl sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 24h à température ambiante. Il est alors versé doucement dans une solution d'hydroxyde d'ammonium glacée 30 jusqu'à ce que le pH soit basique et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle 50/50 puis Acétate d'éthyle). 1-(Pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarbonitrile est obtenu sous forme de cristaux blancs. Etape 1.2 1-(Pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarboxylic acid amide Synthèse selon le schéma 2, voie 2 1.23 g (6.11 mmol) de 1-(Pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarbonitrile sont dissouts dans 20 ml d'acide sulfurique concentré. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 h. Il est alors versé doucement dans de la glace et le pH est ramené à 14 avec de la soude et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (Acétate d'éthyle puis Acétate d'éthyle/Méthanol 90/10). 1- (Pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarboxylic acid amide est obtenu sous forme d'un solide blanc. Etape 1.3 1-Pyridin-3-yl-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione Synthèse selon le schéma 2, voie 2, étape de cyclisation 150 �l(0.71 mmol, 1.2 eq) de 2,6-diisopropylphénylisocyanate sont ajoutés à une solution de 130 mg (0.59 mmol, 1 eq) de 1-(Pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarboxylic acid amide dans 5 ml de toluène. Le milieu réactionnel est agité à 200°C pendant 1h30 au micro-ondes. Le toluène est évaporé et le résidu est purifié sur gel de silice (Heptane puis avec un pourcentage croissant d'acétate d'éthyle). 1-Pyridin-3-yl-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 264-266°C. Etape 1.4 N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2,4-dioxo-l-pyridin-3-yl-1,3-diaza-spiro[4. 5]dec-3-yl)-acetamide Synthèse selon le schéma 1 62 mg (0.45 mmol, 1.1 eq) de carbonate de potassium sont ajoutés à une solution de 100 mg (0.41 mmol, 1 eq) de 1-pyridin-3-yl-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione et 114 mg (0.45 mmol, 1.1 eq) de 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phenyl)-acetamide dans 30 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Il est, alors, versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle 60/40). N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2,4-dioxo- 1 -pyridin-3 -yl-1,3 -diaza- spiro [4.5 ]dec-3-yl)-acetamide est obtenu sous la forme d'un solide. Point de fusion = 258-260°C. RMN (CDC13): 0.8- 1.0 (m, 1H); 1.12 (s, 6H); 1.14 (s, 6H); 1.43- 1.48 (m, 2H); 1.51- 1.60 (m, 3H); 1.96- 2.02 (m, 4H); 2.99- 3.02 (m, 2H); 4.40 (s, 2H); 6.98 (s, 1H); 7.10- 7.12 (d, 1H, J= 7.72 Hz); 7.17- 7.23 (m, 1H); 7.34- 7.37 (m, 1H); 7.49- 7.51 (m, 1H); 7.49- 7.51 (m, 1H); 8.42- 8.43 (d, 1H, J= 2.15 Hz); 8.60- 8.62 (m, 1H). Préparation de l'intermédiaire 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)-acétamide 10 Synthèse selon le schéma 3 222 mL (1,59 mol) de triéthylamine sont ajoutés à une solution de 300 mL (1,59 mol) de 2,6-diisopropyl-phénylamine (Produit de départ 3) dans 1 litre de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis 127 mL (1,59 mol) de chlorure de chloroacétyle sont 15 ajoutés, goutte à goutte. L'addition terminée, le bain de glace est enlevé et le milieu est agité 20 min. Il est, alors, versé dans de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est filtré sur un gâteau de silice (éluant : dichlorométhane). Le filtrat est évaporé puis trituré dans de l'heptane. 2-chloro-N-(2,6-diisopropyl-phényl)- 20 acétamide est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 146-148°C. Exemple 2: N-(2,6-Diisopropvl-phenvl)-2-[1-(6-methoxv-pvridin-3-vl)-2,4-dioxo-1, 3-diaza-spiro [4.51 dec-3-v11-acetamide Etape 2.1 1-(6-Methoxy-pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarbonitrile 5 g (40.3 mmol, 1 eq) de 5-amino-2-methoxypyridine (produit de départ 1) sont ajoutés à une solution de 4.2 ml (40.5 mmol, 1 eq) de cyclohexanone (produit de départ 2) dans 20 ml 30 d'acide acétique à 0°C. La solution est agitée pendant 15 minutes et 5.4 ml (40.5 mmol, 1 eq) de cyanure trimethylsilyl sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 2h à température ambiante. Il est, alors, versé doucement dans une solution d'hydroxyde d'ammonium glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est précipité dans du dichlorométhane et 25 de l'heptane. 1-(6-Methoxy-pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarbonitrile est obtenu sous forme d'un solide rosé Point de fusion = 121-123°C. Etape 2.2 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-1,3-diaza-spiro [4.5] decane-2,4-dione Synthèse selon le schéma 2, voie 1, méthode 1 2.8 g (34.5 mmol, 1.6 eq) de cyanate de potassium sont ajoutés à 30°C à une solution de 5 g (21.6 mmol, 1 eq) de 1-(6-Methoxy-pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarbonitrile dans 50 ml d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est agité à 60°C pendant 4h. 8 ml d'acide chlorhydrique puis 5 ml d'eau sont rajoutés. Le milieu est chauffé à 90°C 1h puis à température ambiante pendant 24 h. Il est, alors, versé dans 30 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 90/10). Le produit est précipité dans du dichlorométhane et de l'heptane puis est filtré et séché. 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 145-147°C. Etape 2.3 N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[1-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2,4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] dec-3-yl] -acetamide Synthèse selon le schéma 1 On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1.4 ci dessus à partir de 250mg de 1 -(6-M ethoxy-pyridin-3 -yl)-1,3-diaza-spiro [4.5 ]decane-2,4-dione. Point de fusion = 229-231°C. RMN (CDC13): 0.9- 1.1 (m, 1H); 1.21 (s, 6H); 1.22 (s, 6H); 1.52- 1.57 (m, 2H); 1.61- 1.68 (m, 3H); 1.98- 2.10 (m, 4H); 3.05- 3.1 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.47 (s, 3H); 6.83- 6.85 (d, 1H, J= 8.7 Hz); 7.13 (s, 1H); 7.19- 7.21 (d, 2H, J= 7.8 Hz); 7.25- 7.34 (m, 1H); 7.39- 7.42 (m, 1H); 8.03 (s, 1H). Exemple 4: N-(2,6-Diisopropyl-phenvl)-2-[1-(6-methvl-pvridin-3-vl)-2,4-dioxo-8-oxa-1, 3-diaza-spiro [4.5] dec-3-vl] -acetamide Etape 4.1 1-(6-methyl-pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarbonitrile 10 g (92.5 mmol, 1 eq) de 6-Methyl-pyridin-3-ylamine (produit de départ 1) sont ajoutés à une solution de 9.6 ml (92.6 mmol, 1 eq) de cyclohexanone (produit de départ 2) dans 100 ml d'acide acétique à 0°C. La solution est agitée pendant l5minutes et 12.4 ml (93 mmol, 1 eq) de cyanure trimethylsilyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 24 h à température ambiante. Il est, alors, versé doucement dans une solution d'hydroxyde d'ammonium glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est filtré sur silice qui est ensuite lavée à l'acétate d'éthyle). Après concentration sous vide on obtient 1-(6-methyl-pyridin-3-ylamino)- cyclohexanecarbonitrile sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 139-141°C. Etape 4.2 1-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-1,3-diaza-spiro [4.5] decane-2,4-dione Synthèse selon le schéma 2, voie 1, méthode 2 6.1 ml (70.1 mmol, 3 eq) de chlorosulfonyl isocyanate sont ajoutés à une solution de 5 g (23.2 mmol, 1 eq) de 1-(6-methyl-pyridin-3-ylamino)-cyclohexanecarbonitrile dans 100 ml de chloroforme à 0°C. Un précipité se forme aussitôt, et la solution est agitée pendant 4 h à température ambiante. Le milieu est évaporé à sec et le résidu est repris par de l'heptane, filtré et séché. A ce solide 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique sont ajoutés et cette solution est agitée à température ambiante pendant 48h puis à reflux pendant 8 h. Elle est versée dans de la glace et neutralisée par une solution de soude. Un précipité se forme. Il est filtré et repris par un mélange de dichlorométhane et de méthanol. La solution est séchée sur sulfate de sodium. Elle est évaporée et le résidu est trituré dans du dichlorométhane. 1-(6-methyl-pyridin-3-yl)-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-diones est obtenu sous la forme d'un solide. Point de fusion = 141-143°C. Etape 4.3 N-(2,6-Diisopr opyl-phenyl)-2-[1-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2,4-dioxo-1,3-diaza- 3 0 piro [4.5] dec-3-yl]-acetamide Synthèse selon le schéma 1 On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1.4 ci dessus à partir de 1 70mg de 1 -(6-Methyl-pyridin-3 -yl)-1,3 -diaza-spiro [4 .5 ]dec ane-2,4-dione. 5 10 Point de fusion = 243-245°C. RMN (CDC13): 0.96- 1.07 (m, 1H); 1.21 (s, 6H); 1.23 (s, 6H); 1.49- 1.75 (m, 5H); 2.02- 2.14 (m, 4H); 2.64 (s, 3H); 3.06- 3.13 (m, 2H); 4.48 (s, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.19- 7.21 (d, 2H, J= 7.7 Hz); 7.26- 7.49 (m, 3H); 8.37 (s, 1H). Exemple 3 et de 5 à 10 Les exemples 3 et de 5 à 10 sont décrits dans le tableau 1 ci-dessous. Les composés sont synthétisés suivant les modes opératoires ci dessus, en remplaçant les produits de départs 1, 2 et 3 évoqués dans les exemples 1, 2 et 4 par les produits mentionnés dans le tableau 1. Tableau 1 Exemple Nom IUPAC Produit de Produit de Produit de Voie de Point RMN 1H (400MHz) (s= # départ 1 départ 2 départ 3 synthèse de singulet, d= doublet, (=triplet, Schéma 2 fusion q= quadruplet, m= multiplet, J (°C) = constante de couplage en Hz) (CDC13): 0.8- 1.0 (m, 1H); 1.12 (s, 6H); 1.14 (s, 6H); 1.43- 1 N-(2,6-Diisopropyl- Pyridin-3- cyclohexanone 2,6- voie 2 258- 1.48 (m, 2H); 1.51- 1.60 (m, phenyl)-2-(2,4- ylamine Diisopropyl- 260 3H); 1.96- 2.02 (m, 4H); 2.99- dioxo-1-pyridin-3- phenylamine 3.02 (m, 2H); 4.40 (s, 2H); 6.98 yl-1,3-diaza- (s, 1H); 7.10- 7.12 (d, 1H, J= spiro[4.5]dec-3-yl)- 7.72 Hz); 7.17- 7.23 (m, 1H); acetamide 7.34- 7.37 (m, 1H); 7.49- 7.51 (m, 1H); 7.49- 7.51 (m, 1H); 8.42- 8.43 (d, 1H, J= 2.15 Hz); 8.60- 8.62 (m, 1H) (CDC13): 0.9- 1.1 (m, 1H); 1.21 (s, 6H); 1.22 (s, 6H); 1.52- N-(2,6-Diisopropyl- 1.57 (m, 2H); 1.61- 1.68 (m, phenyl)-2-[1-(6- 3H); 1.98- 2.10 (m, 4H); 3.05- 6-Methoxy- 2,6- methoxy-pyridin-3- voie 1 229- 3.1 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.47 2 pyridin-3- cyclohexanone Diisopropyl- yl)-2,4-dioxo-1,3- méthode 1 231 (s, 3H); 6.83- 6.85 (d, 1H, J= ylamine phenylamine diaza-spiro[4.5]dec- 8.7 Hz); 7.13 (s, 1H); 7.19- 3-yl]-acetamide 7.21 (d, 2H, J= 7.8 Hz); 7.25- 7.34 (m, 1H); 7.39- 7.42 (m, 1H); 8.03 (s, 1H) N-(2,6-Diisopropyl- (DMSO): 0,87- 0,94 (m, 1H); phenyl)-2-[1-(5- 1,08- 1,10 (d, 6H); 1,14- 1,16 5-methyl- 2,6- (d, 6H); 1,62- 1,69 (m, 3H); methyl-pyrazin-2- 270- 3 pyrazin-2- cyclohexanone Diisopropyl- voie 2 1,90- 1,99 (m, 4H); 2,34- 2,42 yl)-2,4-dioxo-1,3- 272 diaza-spiro[4.5]dec- ylamine phenylamine (m, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,04- 3-yl]-acetamide 3,22 (m, 2H); 4,36( s, 2H); 7,15- 7,17 (d, 2H, J= 7,64 Hz); 7,27- 7,30 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 9,61 (s, 1H) (CDC13): 0.96- 1.07 (m, 1H); N-(2,6-Diisopropyl- 1.21 (s, 6H); 1.23 (s, 6H); 1.49- phenyl)-2-[1-(6- 1.75 (m, 5H); 2.02- 2.14 (m, 2,6- methyl-pyridin-3- 5-amino-2- 243- 4H); 2.64 (s, 3H); 3.06- 3.13 4 cyclohexanone Diisopropyl- voie 2 yl)-2,4-dioxo-1,3- methylpyridine phenylamine 245 (m, 2H); 4.48 (s, 2H); 7.12 (s, diaza-spiro [4.5] dec- 1H); 7.19- 7.21 (d, 2H, J= 7.7 3-yl]-acetamide Hz); 7.26- 7.49 (m, 3H); 8.37 (s, 1H) (DMSO): 1.08 (s, 6H); 1.12 (s, 6H); 1.63- 1.70 (m, 2H); 1.96 N-(2,6-Diisopropyl- (s, 1H); 1.99 (s, 1H); 2.49 (s, phenyl)-2-[1-(6- 3H); 3.03- 3.12 (m, 2H); 3.73- 3.77 (m, 2H); 3.86- 3.95 (m, methyl-pyridin-3- 2,6- 5-amino-2- Tetrahydro- voie 1 293- 2H); 4.33 (s, 2H); 7.14- 7.16 yl)-2,4-dioxo-8-oxa- Diisopropyl- methylpyridine pyran-4-one méthode 2 295 (d, 2H, J= 7.68 Hz); 7.24- 7.28 1,3-diaza- phenylamine spiro[4.5]dec-3-yl]- (m, 1H); 7.41- 7.43 (d, 1H, J= acetamide 8.24 Hz); 7.63- 7.66 (dd, 1H, J= 5.72 Hz, J'= 2.48 Hz); 8.35- 8.36 (d, 1H, J= 2.28 Hz); 9.55 (s, 1H) (DMSO): 0,80- 0,84 (t, 6H); 1,06- 1,08 (d, 6H); 1,13- 1,14 2-[4,4-Diethyl-3-(6- (d, 6H); 1,62- 1,72 -m, 2H); methyl-pyridin-3- 1,77- 1,86 (m, 2H); 3,04- 3,14 2,6- yl)-2,5-dioxo- 5-amino-2- voie 1 195- (m, 2H); 4,39 (s, 2H); 7,14- 6 3-pentanone Diisopropyl- imidazolidin-1-yl]- methylpyridine phenylamine méthode 2 197 7,16 (d, 2H, J= 7,64 Hz); 7,23- N-(2,6-diisopropyl- 7,27 (m, 1H); 7,36-7,38 (d, 2H, phenyl)-acetamide. J= 8,36 Hz); 7,64- 7,66 (d, 2H, J= 8,36 Hz); 8,40 (s, 1H); 9,65 (s, 1H) (DMSO): 0,93- 0,98 (m, 1H); 1,01- 1,09 (t, 6H); 1,36- 1,44 N-(2,6-Diethyl- (m, 2H); 1,53- 1,56 (m, 3H); phenyl)-2-[1-(6- 1,85- 1,95 (m, 2H); 1,99-2,10 (m, 2H); 2,46- 2,57 (m, 4H); methyl-pyridin-3- 5-amino-2- 2,6-Diethyl- voie 1 217- 7 cyclohexanone 4,29 (s, 2H); 7,08- 7,10 (d, 2H, yl)-2,4-dioxo-1,3- methylpyridine phenylamine méthode 2 219 diaza-spiro[4.5]dec- J= 7,56 Hz); 7,17- 7,20 (q, 1H); 3-yl]-acetamide. 7,39- 7,41 (d, 1H, J= 8,24 Hz); 7,61- 7,63 (dd, 1H, J= 2,52 Hz; J'= 5,64 Hz); 8,33 (s, 1H); 9,55 (s, 1H) (DMSO): 0,81-0,85 (t, 6H); 1,07- 1,11 (t, 6H); 1,63- 1,72 2-[4,4-Diethyl-3-(6- (m, 2H); 1,77 -1,87 (m, 2H); methyl-pyridin-3- 2,47 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 7,08- yl)-2,5-dioxo- 5-amino-2- 2,6-Diethyl- voie 1 145- 8 3-pentanone 7,10 (d, 2H, J= 7,48 Hz); 7,16- imidazolidin-1-yl]- methylpyridine phenylamine méthode 2 147 7,20 (m, 1H); 7,36- 7,38 (d, N-(2,6-diethyl- 1 H, J= 8,4 Hz); 7,64- 7,67 (dd, phenyl)-acetamide. 1H, J= 2,68 Hz, J'= 5,68 Hz); 8,43 (s, 1H); 9,66 (s, 1H) (DMSO): 0,95- 1,01 (m, 1H); 1,11- 1,25 (d, 6H); 1,36- 1,43 (m, 2H); 1,53- 1,56 (m, 3H); N-(2-Isopropyl-6- 1,85- 1,95 (m, 2H); 1,99- 2,02 methyl-phenyl)-2- so ro 1 6 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 3,05- [1(6 methy1 2-ip py 5-amino-2- voie 1 173- 3,11 (m, 1H); 4,30 (s, 2H); 9 pyridin-3-yl)-2,4- cyclohexanone methyl- methylpyridine méthode 2 175 7,05- 7,07 (dd, 1H, J= 1,84 Hz, dioxo-1,3-diaza- phenylamine J'= 4,72 Hz); 7,13- 7,19 (m, spiro[4.5]dec-3-yl]- 2H); 7,38- 7,40 (d, 1H, J= 8,24 acetamide Hz); 7,60- 7,63 (dd, 1H, J= 2,56 Hz, J'= 5,64 Hz); 8,33 (s, 1H); 9,55 (s, 1H) (DMSO): 0,81- 0,84 (t, 6H); 1,10- 1,11 (s, 6H); 1,63- 1,72 2-[4,4-Diethyl-3-(6- (m, 2H); 1,77- 1,86 (m, 2H); methyl-pyridin-3- 2,12 (s, 3H); 3,08- 3,15 (m, yl)-2,5-dioxo- 2-isopropyl-6- 5-amino-2- voie 1 184- 1H); 4,39 (s, 2H); 7,05- 7,07 10 imidazolidin-1-yl]- 3-pentanone methyl- methylpyridine méthode 2 186 (dd, 1H, J= 2 Hz, J'= 4,4 Hz); N-(2-isopropyl-6- phenylamine 7,14- 7,19 (m, 2H); 7,36- 7,38 methyl-phenyl)- (d, 1H, J= 8,4 Hz); 7,64- 7,67 acetamide (dd, 1H, J= 2,68 Hz, J'= 5,68 Hz); 8,43 (s, 1H); 9,65 (s, 1H) Tous les spectres de RMN (résonance magnétique nucléaire) sont en accord avec les structures proposées. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million. La référence interne est le tetraméthylsilane. Les abréviations suivantes sont utilisées : CDC13 = chloroforme deutérié, DMSO= diméthylsulphoxide deutérié. Exemple 11 : Tests biologiques Les composés de formule (I) selon l'invention ont été soumis à un test permettant d'évaluer leur activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme ACAT-1 inspiré de la publication 10 suivante : �Identification of ACATl- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay : individual ACAT uniqueness �, J.lipid.Res (2004) vol 45, pages 378-386. Le principe de ce test est basé sur l'emploi du NBD-Cholestérol, un analogue du cholestérol dont la fluorescence dépend de son environnement. Quant celui-ci se trouve dans5 un environnement polaire, il est faiblement fluorescent alors que dans un environnement non polaire, il est fortement fluorescent. Le NBD-Cholestérol libre se localise dans les membranes cellulaires et est faiblement fluorescent dans cet environnement polaire. Quand le NBDCholestérol est estérifié par ACAT, l'ester de NBD-Cholestérol se localise dans les gouttelettes lipidiques non polaires et est alors fortement fluorescent. La méthode ci-après est appliquée : Les cellules HepG2 sont incubées en présence de NBD-cholestérol (1 �g/ml) et du composé de formule (I) à tester dans des plaques 96 puits noires à fond transparent à raison de 30000 cellules par puits. Après incubation 6h à 37°C, sous 5% CO2, le milieu est éliminé par retournement et les cellules sont lavées par 2 fois 100 �l de PBS. Après addition de 50 �l de tampon de lyse (NaPO4 10 mM, Igepal 1 %) les plaques sont agitées 5 min et lues en fluorescence (excitation 490 nm, émission 540nm) sur un appareil FUSION (Perkin Elmer). A titre illustratif, une IC50 de 9nM est obtenue pour le composé (1), une IC50 de 3nM est obtenue pour le composé (2), une IC50 de 5.5nM est obtenue pour le composé (3), une IC50 de 0.6nM est obtenue pour le composé (4), une IC50 de 79nM est obtenue pour le composé (5). Exemple 12 : Formulations Diverses formulations contenant les composés selon l'invention sont données ci-après. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé 1 0,01 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé 2 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 5 0,300 g 10 - Vaseline blanche codex qsp 100 g (d) Lotion - Composé 8 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g 15 - Éthanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 7 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g 20 - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300") 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst") qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique 25 - Composé 3 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérol 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g 30 - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g5 REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : R3 dans laquelle : - R1 représente un halogène, un groupe C1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, - R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome, ou iode ou un groupe C1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou un groupe ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, - R4 et R4' sont identiques ou différents et représentent : - soit un atome d'hydrogène et dans ce cas R4 et R4' sont différents, - soit un groupe C1.6 alkyle éventuellement substitué par un à trois groupes Ra, - soit un groupe C3_7 cycloalkyle ou un groupe ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle, les groupes R4 et R4' pouvant éventuellement former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C3_7 cycloalkyle ou un hétérocycle, - R5 représente un groupe heteroaryle contenant soit a) de 1 à 4 atomes d'azote soit b) un atome d'oxygène ou de soufre et 1 ou 2 atomes d'azote, éventuellement substitué par un à trois groupes Ra identiques ou différents, - Ra représente soit un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe C1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 alkylthio, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy, ù(CH2)ri C 3.7 cycloalkyle, OH, CH2OH, COORb ou CN, - Rb représente un groupe C 1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle ou ù(CH2)ri C3_7 cycloalkyle -n est un entier égal à 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - R1 représente un groupe C1.6 alkyle, C3_7 cycloalkyle, C1.6 alkyloxy, C1.6 fluoroalkyle, C1.6 fluoroalkyloxy ou plus favorablement un groupe chlore, méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutyle, cyclopropyle ou CH2-cyclopropyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore, fluor ou brome, ou un méthyle, éthyle, isopropyle, CH2-cyclopropyle, - R3 représente un atome d'hydrogène. 3. Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que les groupes R4 et R4' forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C3_7 cycloalkyle ou un hétérocycle. 4. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que les groupes R4 et R4' forment 15 avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou tetrahydropyrane-4. 5. Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que les groupes R4 et R4' sont identiques ou différents et représentent : 20 - soit un groupe C1.6 alkyle éventuellement substitués par un à trois groupes Ra, - soit un groupe C 3.7 cycloalkyle ou un groupe û(CH2)ri C3_7 cycloalkyle. 7. Composés selon la revendication 5 caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un cyclopropyle ou un 25 CH2-cyclopropyle et R4' représente un groupe méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un cyclopropyle ou un CH2-cyclopropyle. 8. Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R5 représente un groupe pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle, pyrazolyle, 30 isooxazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle éventuellement substitué par un groupe Ra choisi parmi les groupes méthyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, methoxy, CH2OH.8. Composés selon la revendication 1 choisis parmi les composés ci-dessous, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, conformères et rotamères : N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2,4-dioxo - 1 -pyridin-3 -yl-1,3 -diaza- spiro [4.5 ]dec-3-yl)-acetamide; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- [ 1 -(6-methoxy-pyri din-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diazaspiro [4.5 ]dec-3-yl]-acetamide; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro [4.5 ] dec-3-yl]-acetamide; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1-(6-methyl-pyri din-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza-spiro [4.5 ] dec- 3-yl]-acetamide; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,4-dioxo - 8-oxa-1,3 -diazaspiro [4.5 ]dec-3-yl]-acetamide; 2- [4 ,4-Diethyl-3 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,5-dioxo -imidazo lidin- 1 -yl] -N-(2 ,6- diisopropylphenyl)- acetamide ; N-(2,6-Diethyl-phenyl)-2- [ 1-(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza- spiro [4 .5 ]dec-3 -yl]-acetamide; 2- [4 ,4-Diethyl-3 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,5-dioxo -imidazo lidin- 1 -yl] -N-(2 ,6- diethylphenyl)- acetamide ; N-(2-Isopropyl-6-methyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza- spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamide; 2- [4 ,4-Diethyl-3 -(6-methyl-pyridin-3 -yl)-2,5-dioxo -imidazo lidin- 1 -yl] -N-(2-isopropyl-6-methyl-phenyl)- acetamide ; methyl-phenyl)-acetamide; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-hydroxymethyl-pyridin-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diaza- spiro [4.5 ]dec-3-yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-methoxy-pyri din-3 -yl)-2,4-dioxo -1,3 -diazaspiro [4 .5 ]dec-3-yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[ 1-(5-methyl-pyridin-3-yl)-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro [4.5 ] dec-3-yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2- [ 1 -(3 -methyl-isothiazol-5 -yl)-2,4-dioxo -1,3-diazaspiro [4 .5 ]dec-3-yl]-acetamide ; 2-[ 1-(6-Bromo-pyridin-3-yl)-2,4-dioxo-1,3-diaza-spiro [4.5 ]dec-3-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-acetamide ;N-(2-Ethyl-6-isopropyl-phenyl)-2-[ 1 -(6-hydroxymethyl-pyridin-3 -yl)-2 ,4- dioxo -1,3- diazaspiro [4 .5 ]dec-3-yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[3-(6-hydroxymethyl-pyridin-3-yl)-4-methyl-2, 5-dioxo-4-propyl-imidazolidin-l-yl]-acetamide ; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-[4-methyl-3-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2, 5-dioxo-4-propylimidazolidin-1-yl]-acetamide. 9. Composés selon l'une des revendications précédentes, en tant que médicaments. 10. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 est comprise entre 0, 01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 13. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 25 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une application topique. 15. Composition selon la revendication 14 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions 30 de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes.2016. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à la revendication 13 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, la dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite, l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose et la maladie d'Alzheimer. 18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament pour traiter l'acné.