Brevet FR2947729A1 — publié le 20110114

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE II PAR VOIE TRANS-MUQUEUSE BUCCALE La présente invention concerne le traitement du Diabète de Type II, en particulier le traitement ponctuel de l'HyperGlycémie Post-Prandiale du Diabète de Type II, grâce à l'administration systémique instantanée d'au moins un principe actif hypoglycémiant à faible dosage. L'invention se rapporte en particulier à une composition pharmaceutique particulière pour cette application, ainsi qu'à son procédé de préparation et à son utilisation. Le Diabète est un fléau sanitaire international qui affecte plus de 200 millions de sujets dans le monde, avec une progression de 10 à 15% par an. Il s'agit d'une maladie chronique, définie par une trop grande concentration de sucre dans le sang, qui apparaît lorsque le pancréas ne sécrète pas assez d'insuline ou quand l'organisme utilise mal l'insuline qu'il produit. À la longue, l'hyperglycémie provoquée par la présence excessive de glucose dans le sang entraîne certaines complications, notamment au niveau des yeux, des reins, des nerfs, du coeur et des vaisseaux sanguins. Il existe 2 types principaux de Diabète. Le Diabète dit de Type I ou insulinoprive se caractérise par une sécrétion insuffisante d'insuline ou son absence. Il est rapidement mortel sans l'administration quotidienne d'insuline(s) par injection(s) sous-cutanée(s). Le Diabète dit de Type II ou de la maturité, est dû à une mauvaise utilisation de l'insuline par l'organisme. Il représente 90% des cas de Diabète dans le monde et résulte principalement d'un surpoids et du manque d'exercice physique. La physiopathologie du Diabète de Type II associe une anomalie de l'insulinosensibilité et de l'insulinosécrétion, en particulier une forte altération du pic d'insulinosécrétion précoce. En effet, un élément déterminé récemment comme le plus activement pathogène et lourd de conséquences vasculaires, cardiaques et organiques, dans le Diabète de Type II, est l'existence d'un pic d'Hyperglycémie Post-Prandiale, lié à l'absence de réponse de sécrétion insulinique précoce. Chez l'adulte sain, le pancréas produit un pic précoce d'insuline qui a pour but de métaboliser toute quantité saturante de glucose absorbée de manière rapidement cumulative au cours du repas. Ce pic insulinique précoce permet de lisser les variations brutales de glycémie au cours des repas ainsi que l'inévitable Hyperglycémie Post-Prandiale consécutive. A titre d'exemple, l'administration chez le non-diabétique de 20g de Glucose, induit de manière réflexe un pic insulinique supérieur à 120 microgrammes par litre de sang dans les dix minutes suivantes. Chez le diabétique de Type II, le même test induit un pic insulinique moyen de 35 microgrammes par litre de sang seulement, soit un déficit de 71%, et se trouve pathologiquement décalé de 30 minutes pour son délai d'apparition. Du fait de cette absence de réponse de sécrétion insulinique précoce, les variations glycémiques per et post-prandiales ne sont pas régulées, et les diabétiques de Type II doivent supporter des niveaux d'Hyperglycémie Post-Prandiale considérablement élevés, supérieurs à 2 à 3 grammes par litre, qui, bien que non ressentis, représentent une menace cachée dès les premiers stades de la maladie. Aujourd'hui il existe plusieurs approches de traitement pour le Diabète de Type II, le but à atteindre étant un meilleur contrôle et une optimisation de la glycémie. Au départ le Diabète de Type II est généralement traité par des mesures de régime et par la perte de poids. L'étape suivante, si nécessaire, est un traitement par des antidiabétiques oraux éventuellement associés à une insulinothérapie pour maintenir une glycémie normale. L'objectif du traitement est la réduction de la mortalité, des symptômes et des complications liées au Diabète. Parmi les antidiabétiques de fond connus, on peut citer notamment les Sulfamides hypoglycémiants dont le Gliclazide, le Glibenclamide et les Biguanides hypoglycémiants dont la Metformine. Le Gliclazide est un antidiabétique lipophile, de poids moléculaire de 323 Da, insoluble dans l'eau et faiblement soluble dans l'alcool. Il agit au niveau du pancréas en stimulant les sécrétions des îlots de Langerhans, augmentant la sécrétion d'Insuline ou de Peptide C, et présente également des propriétés hémato-vasculaires de type anti-agrégant. Actuellement le Gliclazide est administré en dosages unitaires de 30 à 80mg pour 80 à 160 mg jour par voie orale. Il est extensivement métabolisé par le premier passage hépatique et tous ses métabolites sont dépourvus d'activité. Lié à 95% aux protéines porteuses plasmatiques, il présente un volume de distribution d'environ 30 litres, dont le pic plasmatique survient 11 à 14 heures après la prise, avec une demi-vie de 10 à 12 heures. Autre Sulfamide, le Glibenclamide est un principe actif lipophile, pratiquement insoluble dans l'eau et légèrement soluble dans l'éthanol. Il est susceptible d'induire des hypoglycémies et est un protecteur cardio-vasculaire démontré. Actuellement, le Glibenclamide est administré en dosages unitaires de 2,5 à 5mg, pour 10 mg/jour en moyenne (au maximum 15 mg/jour). Il est très métabolisé par le foie, avec un pic plasmatique tardif, mais doté d'un rapport effet/dose intéressant. La Metformine hydrochloride est un antidiabétique amphiphile courant, de poids moléculaire de 165 Da soluble dans l'eau et faiblement soluble dans l'alcool. Cet actif est un protecteur cardio-vasculaire qui n'agit pas sur la production pancréatique d'insuline mais sur les métabolismes hépatiques du sucre et du glycogène, ainsi que sur l'utilisation du glucose par les tissus. Actuellement, la Metformine est administrée en dosages unitaires de 500 et 1000mg, pour 1000 mg à 3000 mg par jour, son absorption étant de 50 à 60%. Elle n'est pas liée aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution compris entre 63 et 276 litres avec une longue demi-vie. Toutefois, si ces traitements tendent à optimiser la glycémie des patients atteints de Diabète de Type II, aucun ne prend en compte et ne permet de traiter efficacement le problème majeur et constant du pic d'HyperGlycémie Post-Prandiale (HGPP). En effet, contrairement au Diabète de Type I, où il est possible d'associer une insuline lente à libération prolongée sur 24 heures et une insuline rapide, injectée avant tout repas, garantissant un pic insulinique per et post-prandial adaptable à l'unité près par chaque patient, les traitements hypoglycémiants proposés pour le Diabète de Type II ne permettent pas de réguler la glycémie post-prandiale de façon à la maintenir proche des exigences physiologiques et des Recommandations des Autorités Sanitaires internationales, à savoir moins de 140mg/I de glucose par litre de sang (7,8nmol/l). Les médicaments actuellement utilisés pour le traitement chronique du Diabète de Type II, comme les médicaments à base de Metformine, tous administrés par voie orale, offrent une activité tardive après la prise et une disponibilité pharmacologique qui demeure linéaire, incapable de réduire à un instant donné l'apparition brutale et puissante d'un pic d'hyperglycémie. Or les recommandations des Autorités Sanitaires rapportées au traitement du Diabète de Type II, préconisent que la variation de glycémie entre la � glycémie à jeun � et la � glycémie post-prandiale � ne doit pas présenter d'écart supérieur à 0,2-0,3 g/I, soit une marge très réduite de fluctuation, difficilement maîtrisable avec les moyens pharmacologiques administrées par voie orale actuellement disponibles. C'est pourquoi de nouvelles classes thérapeutiques, comme les inhibiteurs de l'Alpha-Glucosidase, les Glinides ou les Gliptines (ou Incrétines), ont été développées afin de compléter l'action régulatrice constante mais insuffisante de ces hypoglycémiants administrés en traitement de fond. Parmi ces nouvelles molécules, on peut citer notamment les Glinides, comme le Mitiglinide ou Natéglinide, et en particulier le Répaglinide, qui est un hypoglycémiant oral qui se lie aux récepteurs sulfonylurées des cellules pancréatiques bêta et provoque ainsi une sécrétion insulinique rapide et de courte de durée, capable de répondre à une montée hyperglycémique. Le Répaglinide, dérivé de l'acide benzoïque, est une molécule lipophile de poids moléculaire 452,6 administré à raison d'lmg par repas. Le médicament doit être pris par voie orale 15 minutes avant chaque repas trois fois par jour, en vue d'un meilleur contrôle glycémique post-prandial. Le Répaglinide ainsi ingéré induit le début d'une réponse insulinotrope environ 30 minutes après sa prise, mais avec une importante variabilité interindividuelle (60%) de sa concentration plasmatique ainsi qu'une variabilité intra-individuelle (35%) nécessitant des ajustements fréquents de posologie. Son efficacité thérapeutique demeure donc aléatoire du fait même de son absorption digestive et surtout de son premier passage hépatique, éléments qui en altèrent la biodisponibilité pharmacologique immédiate de manière variable. Ce traitement n'est donc pas satisfaisant d'autant plus qu'il a été montré que les Glinides provoquent plus d'hypoglycémies et de prise de poids que les traitements classiques type Metformine, ce qui est logique puisque ce dernier n'exerce aucune activité insulinosécrétante. Les Incrétines ou Gliptines, sont des hormones intestinales, libérées par des cellules endocrines de l'épithélium intestinal lors de l'arrivée des nutriments. Elles jouent un rôle important de potentialisation de l'effet du glucose sur les cellules pancréatiques. On connaît principalement le GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependant insulinotropic polypeptide). Le GLP-1 en particulier présente une forte action insulinotrope chez les patients diabétiques de Type II. De plus, par sa capacité à stimuler la synthèse d'insuline, son utilisation permet de maintenir les réserves d'insuline des cellules p. Ces effets ont été démontrés par de nombreuses études réalisées sur des patients diabétiques. Même chez des patients dont la glycémie à jeun est très élevée et qui ne répondent plus aux hypoglycémiants classiques, l'administration de GPL-1 permet une normalisation complète de la glycémie grâce à une stimulation de la sécrétion d'insuline qui est transitoire et revient au niveau basal lorsque la normoglycémie est atteinte. Une perfusion continue de GLP-1 à des patients obèses et diabétiques, pendant une période de 6 semaines, entraîne une diminution des glycémies à jeun et post-prandiale de 4,3nM et 5,5mM, respectivement. L'hémoglobine HbA1C est, quant à elle, réduite de 1,3%, avec une amélioration de la sensibilité à l'insuline et de la fonction des cellules p pancréatiques. Toutefois actuellement le GPL-1 ne peut être administré par voie orale du fait de sa nature peptidique, et son utilisation nécessite une injection. De plus sa demi-vie in vivo est extrêmement brève d'environ 1 à 2 minutes, en raison de sa rapide dégradation par une enzyme ubiquitaire, la dipeptidylpeptidase, qui rend son utilisation impossible. Des formes de GPL-1 résistantes à la dégradation ont été développées, en particulier la Sitagliptine ou la Vildagliptine ou encore la Saxagliptine. La Vildagliptine est une molécule amphiphile soluble dans l'eau et les solvants organiques de poids moléculaire 303,99 Da avec une biodisponibilité autour de 85%. La Sitagliptine est une molécule amphiphile de poids moléculaire 407,314 Da, soluble dans l'eau et certains solvants organiques, dont la biodisponibilité absolue est de l'ordre de 87%. Elle est liée aux protéines plasmatiques et le volume de distribution moyen dans l'organisme d'une dose unique de 100mg de Sitagliptine par voie intraveineuse est d'environ 198 litres. La Saxagliptine au poids moléculaire de 315,41 Da, présente une biodisponibilité variable de 50 à 75% de la dose administrée par voie orale. Elle est lipophile et possède un volume de distribution organique élevé, proche de 180 litres. Ces peptides ont donc en commun des caractéristiques très voisines. Toutefois, s'ils améliorent le profil glycémique global en association avec d'autres molécules antidiabétiques, ils ne sont pas en mesure de résoudre la problématique essentielle du Diabète de Type II, à savoir la compensation du pic d'Hyper-Glycémie Post-Prandiale au cours du délai per/post prandial, leur action sur ce pic restant marginale. Ainsi, toutes ces nouvelles classes thérapeutiques ne sont pas non plus satisfaisantes. Elles ont une efficacité insuffisante, sont d'un coût élevé, et certaines posent des problèmes de tolérance ou nécessitent des injections sous-cutanées, ce qui ne présente aucun intérêt par rapport à un traitement par l'insuline tout aussi invasif mais qui serait plus efficace et mieux approprié. Le traitement du Diabète de Type II est donc actuellement incomplet et ne répond pas aux exigences des Recommandations internationales sur la réduction du pic d'HyperGlycémie Post-Prandiale. Les moyens thérapeutiques disponibles demeurent inadaptés, puisqu'aucun médicament facilement utilisable en ambulatoire par des centaines de millions de patients n'est aujourd'hui en mesure de gérer le pic d'HGPP pour le maintenir dans les limites recommandées d'une glycémie maximale inférieure à 1,4 g/I, tout au long du délai per/post prandial. Il subsiste donc un besoin important pour des médicaments susceptibles de traiter l'apparition brutale et puissante du pic d'HGPP, responsable de nombreuses complications à moyen et long terme, en particulier cardio- vasculaires, du Diabète de type II. C'est pourquoi l'objectif de la présente invention est de pallier les manques et inconvénients de l'art antérieur en proposant des compositions pharmaceutiques d'action rapide, faciles d'utilisation et de coût modéré, permettant de maîtriser les pointes d'hyperglycémie au moment des repas, objectif majeur dans le traitement du Diabète de Type II. A cet effet l'invention vise une réalisation très spécifique permettant de garantir l'administration instantanée par voie trans-muqueuse buccale d'une dose efficace d'au moins un principe actif hypoglycémiant pour le traitement du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal, particulièrement le traitement ponctuel de l'HyperGlycémie Post-Prandiale (HGPP) du Diabète de Type II, à savoir une composition pharmaceutique se présentant sous forme d'une solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant de faible dosage. L'invention propose également un procédé de préparation ainsi que l'utilisation de cette composition pharmaceutique pour le traitement du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal, spécifiquement le traitement ponctuel nécessaire à la réduction de l'HGPP. Avantageusement la formulation ou composition selon l'invention présente une activité hypoglycémiante instantanée, équivalente à celle qui pourrait advenir par voie injectable. Elle permet le passage buccal trans-muqueux immédiat et complet sous un faible volume d'une préparation thérapeutique à base de faibles dosages de molécules hypoglycémiantes, en limitant toute dilution salivaire et déglutition desdites molécules, lesquelles sont ainsi délivrées quasi-instantanément au système vasculaire pour une distribution de la totalité du dosage au niveau des récepteurs spécifiques de leur activité pharmacologique organique afin de produire une stimulation de la sécrétion d'insuline ou agir sur la néoglucogenèse. La formulation est simple d'utilisation, peu onéreuse, facilement disponible et non-invasive. Elle permet d'administrer une quantité immédiatement biodisponible de molécules hypoglycémiantes, de façon à pouvoir prévenir la montée d'une hyperglycémie brutale, en particulier de réduire extemporanément l'HGPP du Diabète de Type II. Selon un autre avantage, des molécules hypoglycémiantes déjà existantes peuvent être utilisées de manière beaucoup plus performante, à des doses pondérales réduites, et dans le but nouveau d'écrêter les pics d'HGPP, pics qu'aucun traitement de l'art antérieur ne sait réellement traiter, hormis l'insuline injectable. L'invention permet donc de conférer à des molécules connues une compétence et un rôle thérapeutique nouveau, à savoir réduire extemporanément l'Hyperglycémie Post-Prandiale du Diabète de Type II, élément reconnu éminemment pathogène mais échappant actuellement à une maîtrise thérapeutique véritable. Aussi, par l'apport d'un moyen sans équivalent en termes de simplicité et de service médical rendu, l'invention répond à la demande thérapeutique internationale et aux préoccupations des Autorités de Santé des Etats, sans pour autant complexifier la démarche thérapeutique et les habitudes de traitement des patients, c'est-à-dire sans leur imposer des coûts ou des contraintes supplémentaires tels ceux des injections répétées d'insuline pratiquées dans le traitement du Diabète de Type I. D'autres avantages et caractéristiques ressortiront de la description qui va suivre de l'invention. Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique sous forme de solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant à faible dosage, pour son application comme médicament dans le traitement du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal par voie trans-muqueuse buccale, en particulier le traitement ponctuel de l'HGPP du Diabète de Type II. Préférentiellement la solution hydroalcoolique titre au moins 30 degrés d'alcool. Par "voie trans-muqueuse", on entend tout franchissement passif d'une molécule lipophile ou amphiphile présentée en état de dissolution stable à travers les muqueuses linguales, sublinguales, gingivales, palatines, jugales, ou tout autres muqueuses pourvues d'un épithélium lipophile, constitutives de la cavité buccale. Par "état de dissolution stable et complète", on entend un état de dissolution restituant le principe actif à l'état moléculaire et faiblement ionisé dans son milieu de dissolution, état de dissolution prévenant toute éventualité d'une recristallisation inopportune. Par "solution hydro-alcoolique titrant X degrés d'alcool", on entend une solution présentant un degré d'alcool de X, correspondant au rapport entre le volume d'alcool pur (100°) contenu dans la solution hydroalcoolique et le volume total de cette solution. Le degré d'alcool de la solution hydroalcoolique varie en fonction du degré de l'alcool utilisé pour former la solution et du ratio eau/alcool de la solution. Par exemple pour un alcool initial à 100 degrés et un ratio eau/alcool 50/50, la solution hydroalcoolique titre 50 degrés d'alcool. Au sens de la présente invention, on entend par � principe actif hypoglycémiant à faible dosage�, tout principe actif lipophile ou amphiphile capable de diminuer le taux de sucre dans le sang ou de prévenir une augmentation du taux de sucre dans le sang, administré sous une fraction seulement de ses dosages unitaires habituels. Le principe actif hypoglycémiant est présent sous forme base et/ou sous forme 20 de sel, par exemple sous forme de Succinate, de Chlorhydrate, de Sulfate ou de Méthylsulfate. Le principe actif est choisi parmi tous les hypoglycémiants lipophiles ou amphiphiles de poids moléculaire inférieur à 600 Da. A titre d'exemples non limitatifs on peut citer les Sulfamides hypoglycémiants, les Biguanides 25 hypoglycémiants, les Glinides ou les Incrétines (Gliptines). Parmi les Sulfamides hypoglycémiants particulièrement adaptés, on peut citer notamment le Gliclazide et le Glibenclamide. Parmi les Biguanides hypoglycémiants particulièrement adaptés, on peut citer notamment la Metformine. Parmi les Glinides particulièrement adaptées, on peut citer notamment la Mitiglinide, le Natéglinide ou le Répaglinide. Parmi les Incrétines ou Gliptines adaptées, on peut citer la Sitagliptine, la Vildagliptine et la Saxagliptine. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique présentant un faible volume, à savoir un volume inférieur à 2m1, dans laquelle est dissoute de façon stable et complète un faible dosage d'au moins un principe actif hypoglycémiant, à savoir une quantité inférieure ou égale à 250 mg. La formulation selon l'invention peut éventuellement comprendre également un agent correcteur de pH. Par agent correcteur de pH on entend tout agent acide ou tout agent basique n'altérant pas les caractères physico-chimiques du ou des principes actifs. Préférentiellement, l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodique ou disodique, la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium (NaOH) et la potasse (KOH) mais aussi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Phosphorique, Citrique, Malique, Lactique, Succinique et/ou Butyrique. La composition ou formulation peut aussi comporter, suivant les principes actifs considérés et leurs dosages spécifiques, un élément adjuvant de potentialisation de la dissolution du principe actif, qui n'interviendra pas dans l'activité pharmacodynamique hypoglycémiante du principe actif antidiabétique. Il peut s'agir par exemple de Tocofersolan ou TEPGS, ester associant deux structures chimiques, celles de la Vitamine E et du Polyéthylène Glycol à faible poids moléculaire, entre 1000 et 2000 daltons. De façon préférentielle, la composition selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 30 et 95% d'alcool en masse et une teneur en eau comprise entre 5 et 70%. Encore plus préférentiellement, la formulation selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 40 et 85% d'alcool en masse et une teneur en eau comprise entre 60 et 15%. La solution hydroalcoolique présente un degré d'alcool d'au moins 30°, préférentiellement compris entre 30 et 90°, encore plus préférentiellement entre 30° et 70°. Ce degré d'alcool est particulièrement adapté aux molécules hypoglycémiantes lipophiles ou amphiphiles et permet leur dissolution constamment stable et complète ainsi que leur absorption totale quasi-instantanée à travers les muqueuses buccales. Avantageusement, la solution hydroalcoolique est le seul solvant organique utilisé dans la formulation selon l'invention. En outre, l'alcool de la solution hydroalcoolique ne joue pas seulement le rôle de solvant, mais également celui de promoteur d'une absorption per-muqueuse accélérée du principe actif considéré, absorption dont la vitesse croit en fonction de l'élévation du degré d'alcool utilisé. Ce second rôle devient le rôle principal de l'alcool dans les cas où les molécules considérées sont beaucoup plus hydrosolubles qu'alcoolosolubles. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la solution hydroalcoolique est réalisée à base d'eau et d'éthanol. A titre illustratif, il est possible selon l'invention d'obtenir une dissolution complète du Gliclazide, pourtant lipophile, à hauteur de 3,5mg de Gliclazide 25 pour 0,75 ml de solution hydroalcoolique à environ 50°. De même pour la Metformine on obtient une dissolution complète dudit principe actif par exemple à hauteur de 150mg de Metformine pour 1ml de solution hydroalcoolique à environ 30°. Une telle formulation permet le passage per- muqueux de la Metformine, passage qui n'était pas concevable jusqu'alors. Bien entendu cette concentration reste illustrative et susceptible d'adaptations suivant les sujets et l'évolution de leur diabète de Type II, compte tenu de la grande variabilité des dosages pondéraux utilisés pour cette molécule avec des coefficients multiplicateurs allant jusqu'à six fois le dosage unitaire. En ce qui concerne le Glibenclamide, principe actif très peu soluble, l'invention permet d'obtenir une dissolution complète dudit principe actif à hauteur de lmg de Glibenclamide pour 1 ml de solution hydroalcoolique à environ 50°. Ceci représente un exemple de dosage susceptible de fournir une activité pharmacodynamique hypoglycémiante très puissante et sans délai, adaptée à répondre à l'hyperglycémie per/post-prandiale, alors que ce même principe actif n'est jamais en mesure de procurer cette activité lorsque administré par voie orale à seulement 2,5mg ou 5mg. Le coefficient de dissolution des principes actifs et le dosage utile peuvent donc être adaptés par les moyens de l'invention, en les modulant d'une part en fonction du degré d'alcool souhaité pour un passage trans-muqueux accéléré et d'autre part selon le ratio pondéral préférentiel établi pour chaque principe actif suivant l'équilibre eau/éthanol et d'éventuels adjuvants correcteurs de pH ou dissolution utilisés. Préférentiellement le pH de la formulation selon l'invention est compris entre 4,5 et 9,0, encore plus préférentiellement entre 4,5 et 8. Ces pH sont favorables à une absorption optimale de la solution. La formulation selon l'invention permet au principe actif de franchir passivement les muqueuses buccales dans un délai inférieur à 6 secondes après administration. L'avantage de ce délai d'absorption très rapide est qu'il permet de prévenir toute stagnation de la solution et du principe actif dans l'atmosphère buccale ainsi que leur mélange inopportun avec de la salive susceptible de les altérer, ce qui introduirait une rupture dans la continuité et la stabilité de la dissolution du ou des principes actifs. Ce court délai permet également de prévenir toute déglutition réflexe de la solution et du principe actif qu'elle contient. De plus, la concentration intra-vasculaire élevée du principe actif et sa distribution sans délai, présentent l'avantage de lui conférer un effet pharmacodynamique concentré sur sa cible réceptrice, effet dit � Flash �, inaccessible jusqu'alors. Le passage trans-muqueux buccal du principe actif présenté en état de dissolution selon l'invention du côté de la membrane épithéliale externe, constituée de structures phospho-lipidiques qui absorbent passivement par affinité élective les molécules lipophiles présentées en état de dissolution stable et complète, est basé sur un appel osmotique vers l'autre côté de ladite membrane, auquel participent ensemble la concentration en principe actif dissous et celle de la solution alcoolique considérée. L'appel osmotique est d'autant plus vivace et puissant que le degré d'alcool qui sert de promoteur d'absorption est élevé. Un degré d'alcool adapté est compris entre 30° et 90°, préférentiellement entre 30° et 65°. Ceci permet d'assurer simultanément l'obtention et le réglage du meilleur coefficient de dissolution et de stabilisation particuliers pour chaque molécule ainsi que la promotion de son passage trans-muqueux dans un délai de 4 à 6 secondes. Selon un mode de réalisation, l'invention peut être un médicament antidiabétique constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 65° degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 3 et 10 mg de Gliclazide. A titre d'exemple particulièrement adapté on peut citer une solution hydroalcoolique titrant 50 degrés d'alcool, comprenant 3,5mg de Gliclazide par ml. Selon un autre mode de réalisation, le médicament antidiabétique selon l'invention peut être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 40 et 60° degrés d'alcool, présentant un volume compris entre 0,75m1 et 1,5 ml dans lequel est dissous entre 15 et 225 mg de Metformine. Le principe actif hypoglycémiant peut être aussi le Glibenclamide. En particulier le médicament antidiabétique selon l'invention peut être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 65° degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 0,25 et lmg de Glibenclamide par unité de traitement. Le principe actif peut également être choisi parmi les Glinides. Il peut s'agir notamment du Répaglinide. En particulier le médicament antidiabétique selon l'invention peut être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 70 degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 0,05 et lmg de Répaglinide par unité de traitement. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le principe actif peut être choisi parmi les Gliptines ou Incrétines. Il peut s'agir notamment de la Sitagliptine, de la Vildagliptine ou de la Saxagliptine. En particulier le médicament antidiabétique selon l'invention peut être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 70 degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 0,25 et 45mg de Sitagliptine par unité de traitement. Le médicament antidiabétique selon l'invention peut aussi être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 70 degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 0,25 et 25mg de Vildagliptine par unité de traitement. La composition pharmaceutique antidiabétique selon l'invention peut encore être constituée par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 70 degrés d'alcool, dans laquelle est dissou entre 0,25 et 1,5mg de Saxagliptine. Les muqueuses de la bouche possèdent un réseau très dense de micro-vaisseaux, quasi-spongieux, si bien que les molécules, tant de solvant alcoolique que de principe actif dissous, qui franchissent les pores lipophiles de la membrane épithéliale, sont instantanément capturées par la micro-circulation sanguine et collectées vers les veines sublinguales, puis les veines jugulaires en direction du coeur. Ce phénomène est accentué par la présence de l'alcool qui provoque une vasodilatation et un accroissement du débit micro-vasculaire local des muqueuses. bu fait de ce débit circulatoire élevé localement, accru par l'alcool, il n'y a donc jamais d'équilibre de part et d'autre de la membrane épithéliale : la concentration dans la bouche reste toujours plus importante, jusqu'à épuisement du mécanisme par défaut de molécules à absorber. Ainsi, à la différence notoire de toutes les autres formes dites "sub-linguales", la totalité de l'alcool et du principe actif qui s'y trouve dissous selon l'invention, passe à travers la muqueuse. L'utilisation de la forme galénique selon l'invention permet d'administrer passivement une dose d'hypoglycémiant, immédiatement absorbée dès que déposée au contact de la muqueuse, pour être distribuée dans l'instant par voie vasculaire, sans aucun délai pour son action pharmacologique et sans subir les effets préalables destructeurs des passages digestif et hépatique. La composition pharmaceutique selon l'invention permet donc une immédiateté d'absorption tissulaire complète des molécules hypoglycémiantes, puis leur distribution dans la circulation centrale de l'organisme (veine jugulaire, veine cave supérieure, coeur droit, artères pulmonaires, poumons, coeur gauche, puis circulation artérielle systémique à partir de l'Aorte), générant une réponse pharmacodynamique rapide de type "flash". Par exemple, avec une forme galénique selon l'invention, réalisée à partir d'une composition de 225 mg de Metformine solubilisée dans 1,5ml d'une solution hydroalcoolique d'éthanol à 30°, on peut administrer quasi-instantanément et passivement la totalité de cette dose très significative de Metformine. Cette dose de 225 mg est proche de la fraction maximale théoriquement disponible d'une dose normalement administrée par voie orale (500mg) qui représente au mieux 50% (250 mg) de la dose usuellement administrée par voie orale. De même avec une forme galénique selon l'invention réalisée à partir de 5mg de Gliclazide solubilisé dans 1ml d'une solution d'éthanol à 50°, on peut administrer quasi-instantanément et passivement une dose (5mg pour 5 litres de sang) supérieure à la fraction maximale théoriquement disponible d'une dose normalement administrée par voie orale. En effet, pour obtenir dans le cas d'une prise par voie orale, une concentration plasmatique équivalente à lmg de Gliclazide par litre de sang comme avec la composition selon l'invention, il faudrait au moins 30 mg de Gliclazide, son volume moyen de distribution dans l'organisme étant de 30 litres. Avec la formulation selon l'invention, la biodisponibilité de la dose administrée par voie per-muqueuse locale est complète. La solution hydroalcoolique selon l'invention, titrant au moins 30 degrés d'alcool, présente non seulement l'avantage de solubiliser les molécules hypoglycémiantes bien qu'elles soient lipophiles, ce qui autorise leur absorption per-muqueuse spontanée mais encore de protéger la formulation pharmaceutique vis-à-vis d'une contamination microbiologique sans devoir introduire d'agent(s) de conservation anti-microbien(s). Ainsi, la solution hydroalcoolique selon l'invention possède une quadruple compétence : - elle joue le rôle de solvant du principe actif hypoglycémiant à faible dosage destiné à traiter une HGPP liée à un Diabète de Type II, molécule lipophile ou amphiphile et de faible poids moléculaire, - elle active le passage per-muqueux de ce principe actif dissous ainsi présenté à l'état moléculaire au niveau de la membrane lipophile, - le degré d'alcool accroît doublement la vitesse d'absorption muqueuse, à la fois par effet osmotique et en suscitant une vasodilatation micro-vasculaire réflexe, qui accélère le débit micro-circulatoire local, et - elle est son propre agent de stabilité ce qui évite l'utilisation d'additifs conventionnels. Avantageusement, la présente invention offre une grande simplicité de réalisation et une très bonne stabilité galénique : la solution eau/alcool extrêmement simplifiée garantit la solubilisation du principe actif et permet de faire abstraction des excipients habituellement utilisés pour les préparations pharmaceutiques conventionnelles, y compris les conservateurs. Elle permet donc à la fois de réduire les coûts de fabrication et de diminuer les risques d'intolérance et les possibles interactions entre principe actif et excipients. Selon un autre avantage, les délais d'action pharmacodynamique du médicament selon l'invention sont très courts, comparés aux lenteurs d'absorptions des médicaments à base d'hypoglycémiants existants qui demandent un délai d'attente d'au mieux 30 minutes pour les Glinides, entre la prise du médicament et le début de l'action pharmacologique hypoglycémiante. Elle permet donc d'agir sans délai sur la réduction d'une hyperglycémie, en particulier sur la réduction du pic d'HyperGlycémie Post-Prandiale. La délivrance pharmacologique quasi-instantanée peut permettre à un patient de s'administrer lui-même le médicament en période per/post-prandiale pour un effet équivalent à l'efficacité d'une injection sous-cutanée ou intraveineuse en flash dans la circulation, sans les inconvénients d'effractions cutanées et de risques iatrogènes liés à ce type d'administration. Il s'agit d'un médicament qui permet de traiter efficacement une variation brutale de la glycémie dans le sang, ce qu'aucun des médicaments de l'art antérieur n'envisageait, ni ne permettait. L'invention fournit un traitement de l'HyperGlycémie Post-Prandiale liée au Diabète de Type II, efficace, immédiat, simple et pour un coût unitaire et thérapeutique raisonnable. De plus, le gain en termes de rapport dose/effet par rapport aux médicaments antidiabétiques existants est au moins de 84 à 98% pour le Gliclazide, de 60 à 93,4% pour le Glibenclamide, de 50 à 90% pour le Répaglinide, de 50 à 99,75% pour la Sitagliptine, de 50 à 99,75% pour la Vildagliptine et de 85 à 97,5% pour la Saxagliptine. La composition pharmaceutique selon l'invention permet donc une économie de dosage efficace pour un nouvel effet thérapeutique obtenu sans délai. Les molécules hypoglycémiantes administrées ne rencontrant pas d'obstacle significatif pour leur distribution instantanée par voie artérielle vers leurs récepteurs cibles qu'elles gagnent en quelques secondes, la dose de base administrée est considérablement réduite, comparable à la dose biodisponible indispensable pour exercer l'activité pharmacologique théorique instantanée requise. Cette dose est bien entendu dépendante du principe actif administré et du patient visé. Elle est préférentiellement comprise entre 0,025 mg et 250 mg de principe actif, en fonction dudit principe actif considéré, pour des volumes de solution hydroalcoolique variant de 0,25 ml à 2 ml. L'administration du médicament selon l'invention peut être située entre 5 et 15 minutes après le début d'un repas, suivant les principes actifs considérés, de façon à simuler la première phase d'insulinosécrétion physiologique déficitaire chez le diabétique de Type II, phase normalement située quelques minutes après le début du repas mais retardée jusqu'à 30 minutes et 3 fois moins importante chez les diabétiques de Type II. La dose de principe actif hypoglycémiant administrée selon l'invention, présente l'avantage d'être directement active en induisant une stimulation instantanée de la production d'insuline proche de la sécrétion physiologique normale pour certains ou une action sur les métabolismes hépatiques du sucre et l'utilisation du glucose par les tissus pour d'autres. Dans le cas des Glinides par exemple, la stimulation instantanée de la production d'insuline induite est très proche d'une production insulinique physiologique normale, ce qui permet une régulation infiniment plus dynamique et adaptée au patient considéré, des pics d'Hyperglycémie Post-Prandiale, en comparaison avec les médicaments à base de Glinides de l'art antérieur. En outre, cette compétence insulinotrope du médicament selon l'invention avoisine celle d'une injection d'insuline rapide que le diabétique de Type I s'administre par voir sous-cutanée quelques instants avant le repas. Selon un autre avantage, l'invention, pour les hypoglycémiants insulinosécrétoires et en particulier pour les Glinides, permet une libération à la fois rapide (quelques minutes) et de courte durée (1 à 2 heures) d'insuline, correspondant expressément à la période du pic d'Hyperglycémie Post-Prandiale, sans risque d'hypoglycémie iatrogène. Par ailleurs, la muqueuse buccale disposant d'une surface totale d'absorption extrêmement large, démultipliée par son caractère de tissu villeux plissé, l'administration du médicament selon l'invention est dépourvue d'un quelconque risque de déglutition intempestive ou de fausse route. En effet, elle permet un passage per-muqueux extrêmement rapide qui prévient toute dissolution salivaire ou déglutition du principe actif administré, avec l'avantage de ne pas déstabiliser les muqueuses, avec des éléments ou excipients divers. De plus, peu encombrante, discrète, facile à administrer, la formulation selon l'invention est particulièrement adaptée aux traitements ambulatoires ponctuels de l'Hyperglycémie Post-Prandiale du Diabète de type II qui doit être pris plusieurs fois par jour, pour chaque repas. En outre, les effets de l'alcool sont insignifiants. A titre d'exemple, une solution hydroalcoolique d'Ethanol de 0,75 ml à 50° ne saurait produire qu'une alcoolémie circulante inférieure à 0,017 g par litre de sang, selon la formule officielle de référence de Widmark, soit un trentième de la tolérance légale en France établie à 0,5 g par litre de sang. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation de la formulation. Un procédé de fabrication du produit selon l'invention, particulièrement adapté, comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée, préférentiellement dans une cuve en acier inoxydable, et introduire dans ce mélange au moins un principe actif hypoglycémiant, préférentiellement sous agitation, - poursuivre l'agitation de la préparation jusqu'à l'obtention de la dissolution complète du principe actif, et - filtrer la solution obtenue sur un filtre de 0,45 micron de porosité. Selon un mode de réalisation préféré le procédé comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange de la Metformine, du Gliclazide, du Glibenclamide, du Répaglinide, de la Sitagliptine, de la Vildagliptine ou de la Saxagliptine, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène et dissolution complète du principe actif, et - filtrer. Le procédé peut éventuellement comprendre les étapes suivantes avant filtration : - introduire un adjuvant de dissolution, et/ou - introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 5,0 et 8,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, et - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré. La présente invention peut être utilisée dans le cadre d'un traitement de Diabète de Type II, pour l'administration systémique instantanée à doses réduites et utiles d'hypoglycémiants, notamment de Sulfamides hypoglycémiants, Biguanides hypoglycémiants, Glibenclamide, Glinides ou Incrétines, en particulier de Metformine, de Gliclazide, de Gibenclamide, de Répaglinide, de Sitagliptine ou de Vildagliptine, ou de la Saxagliptine. En particulier la présente invention peut être utilisée pour la réalisation d'un médicament à administration trans-muqueuse buccale pour le traitement du Diabète de Type II, en particulier pour contrer les pics d'Hyperglycémie Post-Prandiale et prévenir tous les risques associés. Un tel médicament constitue une réponse simple, efficace, exclusive et de coût modéré, à la problématique de gestion thérapeutique des pics d'Hyperglycémie Post-Prandiale, non traitée jusqu'alors ou très marginalement, avec l'avantage de pouvoir utiliser entre autres des molécules déjà connues pour une autre application, donc longuement évaluées pour la plupart d'entre elles depuis des décennies sur des populations de dizaines de millions de sujets. L'invention permet un rééquilibrage et une réponse thérapeutique jusqu'ici inexistants du traitement du Diabète de Type II, à travers un traitement de fond conventionnel de l'hyperglycémie constante inter-prandiale par administration d'une molécule hypoglycémiante par voie orale, associé à l'administration d'un traitement ponctuel de l'Hyperglycémie Post-Prandiale. Il est ainsi possible de traiter les deux aspects déterminants de l'affection. La composition pharmaceutique selon l'invention, correspondant à un très faible volume liquidien, est très facile à administrer. Un patient peut aisément la déposer dans sa bouche au contact direct d'une zone muqueuse précise, de surface réduite. De préférence le patient doit déposer la formulation selon l'invention au niveau d'un territoire muqueux à l'abri des sécrétions salivaires, par exemple la gouttière jugale, délimitée d'une part par la couronne gingivale inférieure et externe et d'autre part par la paroi muqueuse des faces inférieures et internes des joues et lèvre inférieure. Ce canal représente en moyenne un réservoir clos d'environ 18 cm de long et de 1 à 1,5 cm de profondeur, soit une surface d'absorption muqueuse de 35 à 55 cm2. Selon un dernier aspect, la formulation selon l'invention nécessite un conditionnement industriel spécifique, afin de permettre son utilisation sécurisée, simple et ergonomique et de prévenir la dégradation du principe actif au contact de l'air. Un mode de réalisation particulier consiste à utiliser un conditionnement, préférentiellement de petite taille, plastique ou métalloplastique souple ou en verre, opaque, rempli sous atmosphère inerte tel que de l'azote, pour la protection de la stabilité de la composition et l'imperméabilité à l'oxygène et aux rayonnements. Ces conditionnements garantissent la dissolution et la stabilité dans le temps des principes actifs dissous en solution hydroalcoolique selon l'invention. Préférentiellement ces conditionnements comportent une canule permettant le dépôt précis de la solution selon l'invention au contact d'une zone muqueuse adéquate. Pour le confort d'utilisation par le patient, pour un transport aisé, on peut préférentiellement recourir à des emballages sous forme d'étuis étanches spécifiques. Encore plus préférentiellement, la forme galénique selon l'invention est conditionnée dans des emballages unidoses de 0,5 à 2 ml, susceptibles de fournir une dose adéquate précise de principe actif, adaptable à chaque patient. De façon avantageuse, ce conditionnement est facile à transporter et permet une utilisation aisée de la forme galénique à tout moment de la journée. On peut citer plusieurs exemples de formulation selon l'invention, particulièrement adaptés pour produire une efficacité hypoglycémiante immédiate et écrêter les pics d'HGPP chez les diabétiques de Type II : Formulation 1 : Gliclazide 5mg pour 1,5ml à environ 50° d'Éthanol - Gliclazide (principe actif) : 5,0 mg - Vitamine E TPGS 3,5mg - NaOH qsp pH 7,5 - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,50 ml - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,50 ml Ce premier exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange du Gliclazide et en même temps de la Vitamine E TPGS, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à l'obtention d'une dissolution complète du principe actif, et - filtrer à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 2 : Gliclazide 3mg pour 0,9m1 à environ 50° d'Éthanol - Gliclazide (principe actif) : 3,0 mg - Vitamine E TPGS 2,lmg - NaOH qsp pH 7,5 - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,45 ml - Eau purifiée (diluant) : qsp 0,9 ml Ce deuxième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange du Gliclazide et en même temps de la Vitamine E TPGS, - agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à l'obtention d'une dissolution complète du principe actif, et - filtrer à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 3 : Glibenclamide lmg pour 1ml à environ 50° d'Éthanol - Glibenclamide (principe actif) : 1,0 mg - NaOH qsp pH 8 - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,5 ml - Eau purifiée (diluant) : qsp 1,0 ml Ce troisième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange du Glibenclamide, - ajouter du NaOH jusqu'à obtention d'un pH 8 et agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à l'obtention d'une dissolution complète du principe actif, et - filtrer à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 4 : Glibenclamide lmg pour 0,75m1 à environ 50° d'Éthanol - Glibenclamide (principe actif) : 1,0 mg - Vitamine E TPGS 2,0 mg - NaOH qsp pH8 - alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) : 0,30 ml - Eau purifiée (diluant) : gsp0,75 ml Ce quatrième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant: - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange du Glibenclamide, - ajouter Vitamine E TPGS sous agitation, - puis NaOH jusqu'à obtention d'un pH 8 et agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une dissolution complète du principe actif, et - filtrer à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 5 : Metformine 150 mg pour 1 ml d'alcool à 300: - Metformine HCI 150 mg - Alcool éthylique 95°(diluant et promoteur d'absorption) 0,3 ml - Eau purifiée qspl ml - HCI qsp pH 4,6 Ce cinquième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : Dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'eau purifiée, - introduire sous agitation la Metformine, - agiter jusqu'à dissolution complète, - ajouter l'Alcool Éthylique et agiter jusqu'à obtention d'une solution homogène à pH 4,6, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 6 : Répaglinide 0,0625 mg pour 0,25 ml de solution hydroalcoolique à 500: - Répaglinide 0,0625 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,125 ml - Eau purifiée 0,125 ml Ce sixième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire le Répaglinide sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 7 : Répaglinide 0,125 mg pour 0,25 ml de solution hydroalcoolique à 500: - Répaglinide 0,125 mg Alcool Éthylique à 95° 0,125 ml Eau purifiée 0,125 ml Ce septième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire le Répaglinide sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 8 : Répaglinide 0,25 mg pour 0,5 ml de solution hydroalcoolique à 50°: - Répaglinide 0,25 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml - Eau purifiée 0,25 ml Ce huitième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire le Répaglinide sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 9 : Répaglinide 0,5 mg pour 1 ml de solution hydroalcoolique à 50°: - Répaglinide 0,5 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,50 ml - Eau purifiée 0,50 ml Ce neuvième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire le Répaglinide sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 10 : Sitagliptine 5 mg pour 0,5 ml de solution hydroalcoolique à 500: - Sitagliptine 5 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,50 ml - Eau purifiée 0,50 ml Ce dixième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Sitagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 11 : Sitagliptine 10 mg pour 0,5 ml de solution hydroalcoolique à 50°: - Sitagliptine 10 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml - Eau purifiée 0,25 ml Ce onzième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Sitagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 12 : Sitagliptine 25 mg pour 1 ml de solution hydroalcoolique à 500: - Sitagliptine 25 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,50 ml - Eau purifiée 0,50 ml Ce douzième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Sitagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 13 : Vildagliptine 2,5 mg pour 0,5 ml de solution hydroalcoolique à 500: - Vildagliptine 2,5 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml - Eau purifiée 0,25 ml Ce treizième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, 20 - introduire la Vildagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 14 : Vildagliptine 5 mg pour 0,5 ml de solution hydroalcoolique à 50°: 25 - Vildagliptine 5 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml - Eau purifiée 0,25 ml Ce quatorzième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Vildagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 15 : Vildagliptine 10 mg pour 1 ml de solution hydroalcoolique à 500: - Vildagliptine 10 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,5 ml - Eau purifiée 0,5 ml Ce quinzième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Vildagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 16 : Vildagliptine 15 mg pour 1 ml de solution hydroalcoolique à 50°: - Vildagliptine 15 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,5 ml - Eau purifiée 0,5 ml Ce seizième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Vildagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 17 : Saxagliptine 1,5 mg pour 0,5ml de solution hydroalcoolique à 500: - Saxagliptine 1,5 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml - Eau purifiée 0,25 ml Ce dix-septième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Saxagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 18 : Saxagliptine 0,75 mg pour 0,5ml de solution hydroalcoolique à 50°: - Saxagliptine 0,75 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml - Eau purifiée 0,25 ml Ce dix-huitième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Saxagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 19 : Saxagliptine 0,5 mg pour 0,5ml de solution hydroalcoolique à 50°: - Saxagliptine 0,5 mg 32 - Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml - Eau purifiée 0,25 ml Ce dix-neuvième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Saxagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 20 : Saxagliptine 0,25 mg pour 0,25m1 de solution hydroalcoolique à 50°: - Saxagliptine 0,25 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,125 ml - Eau purifiée 0,125 ml Ce vingtième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit en suivant : - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire la Saxagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Bien entendu, l'invention n'est évidemment pas limitée aux exemples représentés et décrits ci-dessus, mais elle couvre au contraire toutes les variantes. L'invention s'applique aussi à l'animal, en particulier aux traitements d'animaux de compagnie en surpoids atteints de Diabète de Type II, comme les chiens par exemple. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique se présentant sous forme d'une solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant à un dosage biodisponible indispensable pour exercer l'activité pharmacologique théorique instantanée requise, compris entre 0,025mg et 250g, pour son application comme médicament dans le traitement du Diabète de type II chez l'homme ou l'animal par voie trans-muqueuse buccale. 2. Composition pharmaceutique se présentant sous forme d'une solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant à un dosage biodisponible indispensable pour exercer l'activité pharmacologique théorique instantanée requise, compris entre 0,025mg et 250g, pour son application comme médicament à administration trans-muqueuse buccale, dans le traitement ponctuel de l'Hyperglycémie Post-Prandiale du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal. 3. Composition pharmaceutique se présentant sous forme d'une solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant à un dosage biodisponible indispensable pour exercer l'activité pharmacologique théorique instantanée requise, compris entre 0,025mg et 250g, pour son application comme médicament à administration trans-muqueuse buccale, dans le traitement ponctuel de l'Hyperglycémie Post- Prandiale du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal, par stimulation instantanée de la production d'insuline proche de la sécrétion physiologique normale. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle titre au moins 30 degrés d'alcool. . Composition pharmaceutique selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la solution hydroalcoolique est réalisée à base d'eau et d'éthanol. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des précédentes revendications, 5 caractérisée en ce que le principe actif hypoglycémiant est présent sous forme base et/ou sous forme de sel. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique d'un volume inférieur à 2ml dans lequel est dissous de façon stable et complète une quantité inférieure ou égale à 250 mg d'au moins un principe actif hypoglycémiant. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le principe actif hypoglycémiant à faible dosage est choisi parmi le Gliclazide, la Metformine, le Glibenclamide, les Glinides et les Incrétines. 9. Composition pharmaceutique selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également un agent correcteur de pH. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodique ou disodique, la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium, la potasse et/ou parmi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Succinique, Butyrique, Phosphorique, Citrique, Malique et/ou Lactique. 11. Composition pharmaceutique selon l'une des précédentes revendications, 25 caractérisée en ce qu'elle présente un pH compris entre 4,5 et 9,0. 12. Composition pharmaceutique selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également un adjuvant dedissolution du principe actif hypoglycémiant, sous forme d'un composé à base de de Vitamine E. 13. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif hypoglycémiant, - agiter la préparation jusqu'à l'obtention de la dissolution complète du principe actif, et - filtrer la solution obtenue sur un filtre de 0,45 micron de porosité. 14. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange de la Metformine, du Gliclazide, du Glibenclamide, du Répaglinide, de la 5itagliptine, de la Vildagliptine, ou de la 5axagliptine, - agiter la préparation durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène et dissolution complète du principe actif, et - filtrer la solution obtenue sur un filtre de 0,45 micron de porosité. 15. Procédé de préparation selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il comprend également les étapes suivantes avant filtration : - introduire un adjuvant de dissolution, et/ou - introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 4,5 et 8,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif. 16. Utilisation d'une composition pharmaceutique obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 13 à 15, pour la réalisation d'un médicament à administration trans-muqueuse buccale destiné au traitement du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal.17. Utilisation selon la revendication 16, pour la réalisation d'un médicament à administration trans-muqueuse buccale destiné au traitement ponctuel de l'hyperglycémie post-prandiale du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal, par stimulation instantanée de la production d'insuline proche de la sécrétion physiologique normale.