Brevet FR2944281A1 — publié le 20101015

DERIVES SOUFRES DE RESORCINOL, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS COSMETIQUES La présente invention concerne des nouveaux analogues du résorcinol sulfide, du 5 résorcinol sulfoxyde et du résorcinol sulfone correspondant à la formule générale (I) : OR2 HO (I) dans laquelle : X= S, SO ou S02, et ; 10 l'un des radicaux Ri et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical : • alkyle linéaire ou ramifié en C1 à Cig éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, • alkényle linéaire ou ramifié en CI à Cig en particulier alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, 15 • un alkylaryle, en particulier benzyle, éventuellement substitué, ou • COR3 ou CONHR3, mais non simultanément, où R3 représente un radical : alkyle linéaire ou ramifié en CI à Cig éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, alkén ale linéaire ou ramifié n Ci à Cig en particulier allyle, 20 éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, un a al yle, en particulier benzyle, éventuellement substitué, ou bien un radical >le, en particulier phényle évents ell ni,:iit substit e. Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés 25 de formule générale (I) dans laquelle X=S. De la même façon, la présente invention concerne particulièrement les composés de formule générale (I) dans laquelle X=S et R2=H. De façon préférée, les composés selon l'invention correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle X=S, R2= H et Rl est sélectionné parmi le groupe consistant en : un alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 18 ou un alkényle linéaire ou ramifié en C1 à C18 ou COR3 et CONHR3. Le terme � alkyle � représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques linéaires ou ramifiées saturées et comprenant le nombre de d'atomes de carbone spécifié. Le terme �alkényle � représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques linéaires ou ramifiées insaturées et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. Le terme � aryle � représente tout cycle carboné monocyclique ou bicyclique, comme par exemple le phényl. Le terme � aralkyle � désigne un aryle lié par un alkyle, par exemple un benzyle, éthylphényle, propylphényle. Le terme halogène représente un fluor, chlore, brome ou iode. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique ou pharmaceutique des composés de formule (I'), qui comprennent, en plus des nouveaux analogues de formule (I), le résorcinol sulfide, le résorcinol sulfoxyde et le résorcinol sulfone, et en particulier leur utilisation pour la dépigmentation de la peau, pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement cosmétique du vieillissement cutané et leur utilisation comme principe actif antibactérien. Formule générale (I') : OR2 HO (I') dans laquelle les radicaux X, R1 et R2 ont des significations identiques à celles données à propos de la formule (I), mais où R1 et R2 peuvent aussi représenter simultanément un 25 atome d'hydrogène. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques comprenant au moins un des composés de formule (I') en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 3 L'objet de l'invention s'étend également au procédé de synthèse des nouveaux composés de formule (I). La présente invention concerne un procédé de blanchiment et/ou d'éclaircissement de la peau humaine et/ou des poils et/ou des cheveux comprenant l'application sur la peau et/ou les poils et/ou les cheveux d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I'). Selon une autre caractéristique de la présente invention, celle-ci concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4,4'-thiodibenzène-1,3-diol ou bien le 4,4'-sulfinylbis-1,3- benzènediol avec un halogénure de formule II : Hal ù R~ (II) dans laquelle : Hal représente un atome d'halogène, et RI a la même signification que celle donnée précédemment à propos de la formule (I) à l'exception d'un atome d'hydrogène. Selon une autre caractéristique de la présente invention, celle-ci concerne également un procédé de préparation d'un dérivé de résorcinol de formule (I) dans laquelle X représente SO ou S02, caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) dans laquelle X représente un atome de soufre, en particulier à l'aide d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène. La présente invention sera mieux comprise en regard des exemples donnés ci-après à simple titre illustratif. I. Synthèse des composés de l'invention. 1) Synthèse des analogues du résorcinol sulfide. - Exemple 1 (résorcinol sulfide) : - 4,4'-thiodibenzene-1,3-diol OH OH HO OH30 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : S : 6,19 (dd, 2H) ; 6,34 (d, 2H) ; 6,87 (d, 2H) ; 9,41 (s large, 2H); 9,50 (s large, 2H). RMN 13C (100 MHz, DMSO d6) : 8 :102,58; 107,52; 111,46; 133,90; 157,04; 158,37. MS (ESI-) : 249,1 [M-H]- A) Synthèse des éthers : Synthèse des éthers par couplage du résorcinol sulfide avec un halogénure d'alkyle 10 A une suspension de 4,4'-thiodibenzene-1,3-diol (résorcinol sulfide, 3g, 12 mmol, 4 éq.) et de carbonate de potassium (497 mg, 3,6 mmol, 1,2 éq.) dans 20 ml de DMF (=diméthylformamide) anhydre et sous azote, sont ajoutés 856 mg de bromure de farnésyle (3 mmol, 1 éq.) puis le mélange est agité à 80°C pendant 6 heures. La réaction est suivie par CCM (=Chromatographie sur couche mince). 15 Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu extrait avec un mélange Acétate d'éthyle/eau. La phase organique est lavée deux fois par de l'eau puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, un solide est obtenu après évaporation du solvant. Le solide est lavé au DCM (=dichlorométhane) puis collecté pour fournir 2g de résorcinol sulfide de départ n'ayant 20 pas réagi. Le filtrat (DCM) est alors évaporé pour conduire à une huile purifiée sur silice par le mélange heptane/Acétate d'éthyle (95/5 à 50/50) ou par HPLC préparative. Le produit obtenu sous forme d'une huile incolore est séché sous vide une nuit. 730 mg sont alors obtenus avec un rendement de 55%. 25 La structure est déterminée par analyses RMN proton, carbone, HMBC, HMQC et NOESY. - Exemple 2 : - 4-(4-hydroxy-2-((2E,6E)-3,6,11-triméthyldodéca-2,6,10-30 triényloxy)phénylthio)benzène - 1,3-diol5 HO OH RMN 'H (500 MHz, CDC13) : S : 1,58 (s, 3H) ; 1,60 (s, 3H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1,73 (s, 3H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,09 (m, 2H) ; 2,14 (m, 2H) ; 4,56 (d, j = 6,4 Hz, 2H) ; 5,01 (s, 1H, OH para S) ; 5,06 (s, 1H, OH para S) ; 5,07 (m, 1H) ; 5,11 (m, 1H) ; 5,51 (t, 1H) ; 6,29 (d, j = 8,5-2,4 Hz, 1H) ; 6,32 (d, j = 8,2-2,7 Hz, 1H) ; 6,38 (d, j = 2,4 Hz, 1H) ; 6,42 (d, j = 2,7 Hz, 1H) ; 7,08 (d, j = 8,5 Hz, 1H) ; 7,33 (s, 1H, OH ortho S) ; 7,38 (d, j = 8,5 Hz, 1H). RMN 13C (125 MHz, CDC13) : S : 16,04; 16,75; 17,69; 25,70; 26,20; 26,70; 39,54; 39,66; 65,99; 100,68; 102,31; 108,18; 108,33; 110,79; 115,32; 118,49; 123,62; 124,34; 131,38; 133,99; 135,50; 137,54; 142,24; 156,88; 158,09; 158,48; 158,73. MS (APCI) : 455,2 [M+H]+ Rf (1/1; Heptane/EtOAc) : 0,75 - Exemple 3: - 4-(4-hydroxy-2-(3-méthylbut-2-enyloxy)phénylthio)benzène-1,3-diol A partir du 1-Bromo-3-methylbut-2-ene (=halogénure d'alkyle) HO . OH OH RIVIN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 1,76 (s, 3H) ; 1,82 (s, 3H) ; 4,56 (d, 2H) ; 5,07 (m, 2H, 2xOH para S) ; 5,53 (t, 1H) ; 6,30 û 6,45 (m, 4H) ; 7,09 (d, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,40 (d, 1H) . MS (APCI+) : 319.0 [M+H]+ - Exemple 4: - (E)-4-(2-(3,7-diméthylocta-2,6-diényloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-1, 3-diol A partir du chlorure de géranyle OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 1,62 (s, 3H) ; 1,68 (s, 3H) ; 1,75 (s, 3H) ; 2,13 (m, 2H) ; 4,59 (d, 2H) ; 4 ,80 (s, 1H) ; 4 ,85 (s, 1H) ; 5,11 (s, 1H) ; 5,53 (t, 1H) ; 6,30 û 6,45 15 (m, 4H) ; 7,09 (d, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,41 (d, 1H) . MS (APCI+) : 386,9 [M+H]+ - Exemple 5: 20 - 4-(2-butoxy-4-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol A partir du 1-bromo-butane. Produit majoritaire (590 mg) OH 10 20 RIVIN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 1,01 (t, 3H) ; 1,53 (m, 2H) ; 1,88 (m, 2H) ; 4,02 (t, 2H) ; 4,78 (s large, 2H, 2 OH para S) ; 6,32 (m, 2H) ; 6,36 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,08 (d, 1H) ; 7,29 (s, 1H, OH ortho S) ; 7,40 (d, 1H) . MS (APCI+) : 307,0 [M+H]+ - Exemple 6: - 4-(4-butoxy-2-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol A partir du 1-bromo-butane. Produit minoritaire (18 mg) RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 1,02 (t, 3H) ; 1,44 (m, 2H) ; 1,72 (m, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 6,34 (d, 1H) ; 6,41 (d, 1H) ; 6,43 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 7,25 (m, 3H) . MS (APCI+) : 307,1 [M+H]+ - Exemple 7: - 4-(4-hydroxy-2-(octyloxy)phénylthio)benzène-1,3-diol A partir du 1-bromo-octane. Produit majoritaire (1,3 g) HO __ OH OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,91 (t, 3H) ; 1,30 (m, 8H) ; 1,47 (m, 2H) ; 1,88 (m, 2H) ; 3,99 (t, 2H) ; 4,90 (s large, 2H) ; 6,30 (d, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 6,36 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,07 (d, 1H) ; 7,32 (s large, 1H) ; 7,41 (d, 1H) . 25 MS (APCI+) : 363,2 [M+H]+ - Exemple 8: - 4-(2-hydroxy-4-(octyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3 -diol A partir du 1-bromo-octane. Produit minoritaire (100 mg) OH RIVIN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 0,87 (t, 3H) ; 1,27 (m, 8H) ; 1,41 (m, 2H) ; 1,72 (m, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 6,34 (d, 1H) ; 6,41 (d, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 7,25 (m, 3H) 10 MS (APCI+) : 363,1 [M+H]+ - Exemple 9: - 4-(2-(benzyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-dio1 A partir du bromure de benzyle. Produit majoritaire (600 mg) OH RMN'H (400 MHz, CDC13) : S : 4,80 (m large, 2H) ; 5,14 (s, 2H) ; 6,34 (m, 2H) ; 6,44 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1H) ; 7,08 (s, 1H) ; 7,34 - 7,41 (m, 6H) . MS (APCI+) : 341,1 [M+H]+ 15 20 - Exemple 10: - 4-(4-(benzyloxy)-2-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-dio1 A partir du bromure de benzyle. Produit minoritaire (28 mg) OH HO S OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 5,00 (s, 2H) ; 6,34 - 6,57 (m, 4H) ; 7,28 - 7,39 (m, 7H) . 10 MS (APCI+) : 341,1 [M+H]+ - Exemple 11: - 4-(4-hydroxy-2-(4-méthoxybenzyloxy)phénylthio)benzène-1,3-dio1 A partir du bromure de 4-methoxybenzyle. Produit majoritaire (600 mg) OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 3,82 (s, 3H) ; 5,04 (s, 2H) ; 5,24 (m large, 2H) ; 6,34 (m, 2H) ; 6,44 (m, 2H) ; 6,92 (d, 2H) ; 7,03 (d, 1H) ; 7,14 (s large, 1H) ; 7,37 (m, 3H) . 20 MS (APCI+) : 371,0 [M+H]+ 15 10 - Exemple 12: - 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol Mode opératoire de l'exemple 2 mais avec 2 équivalents de résorcinol sulfide, 1 équivalent de 1-Iododécane 16 heures à température ambiante. Le produit est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification avec un rendement de 83%. OH RIVIN 'H (400 MHz, CDC13) : 6: 0,91 (t, 3H) ; 1,25 (m, 12H) ; 1,47 (m, 2H) ; 1,88 (m, 2H) ; 3,99 (t, 2H) ; 4,90 (s large, 2H) ; 6,30 (d, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 6,36 (s, 1H) ; 6,45 10 (s, 1H) ; 7,07 (d, 1H) ; 7,32 (s large, 1H) ; 7,41 (d, 1H) . RMN 13C (100 MHz, DMSO) : 6 :13,89; 22,04; 25,39; 28,56; 28,65; 28,70; 28,89; 28,94; 31,24; 67,76; 100,18; 102,66; 107,47; 107,62; 107,98; 113,65; 130,42; 135,21; 156,83; 157,34; 158,20; 158,81MS (APCI+) : 391,1 [M+H]+ - Exemple 13: - 4-(2-(hexadécylo xy)-4-hydro xyphénylthio)b enzène-1,3 -dio 1 Même synthèse que SP02-131 à partir du 1-Iodo-hexadécane Produit obtenu sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84%. HO __ OH OH RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,88 (t, 3H) ; 1,2 (m, 24H) ; 1,47 (m, 2H) ; 1,84 (m, 2H) ; 3,92 (t, 2H) ; 5,31 (s large, 2H) ; 6,27 (dd, 1H) ; 6,33 (s, 1H) ; 6,36 (d, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 7,38 (s large, 1H) ; 7,41 (d, 1H) . 15 20 RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 6 : 14,11; 22,68; 25,95; 28,89; 29,35; 29,56; 29,61; 29,66; 29,70; 31,91; 69,22; 100,39; 102,29; 108,19; 108,54; 110,89; 115,01; 133,93; 137,49; 156,88; 158,19; 158,40; 158,44. MS (ESI-) : 473,2 [M-H] B) Synthèse des esters a) Voie 1 : Couplage à partir du résorcinol sulfide A une solution de 4,4'-thiodibenzène-1,3-diol (résorcinol sulfide, 1g, 4 mmol, 4 éq.) et de triéthylamine (177 �l , 1,2 mmol, 1,2 éq.) dans 20 ml de THF (tétrahydrofuranne) anhydre et sous azote, sont ajoutés goutte à goutte 219 mg de chlorure de lauroyle (1 mmol, 1 éq.) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure. La réaction est suivie par CCM. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu extrait avec un mélange Acétate d'éthyle/eau. La phase organique est lavée deux fois par de l'eau puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, un solide est obtenu après évaporation du solvant. Le solide est lavé au DCM puis collecté pour fournir 510 mg de résorcinol sulfide de départ n'ayant pas réagi. Le filtrat (DCM) est alors évaporé pour conduire à une huile purifiée sur silice par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1) ou par HPLC (chromatographie en phase liquide à haute performance) préparative. Le produit obtenu sous forme d'une huile incolore est séché sous vide une nuit. Le produit se solidifie à froid. 260 mg sont alors obtenus sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 60%. - Exemple 14 : - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl dodécanoate OH RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 6 : 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1,32 (m, 17H) ; 1,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H) ; 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,30 (s, 1H) ; 5,35 (s, 1H) ; 6,38 (dd, J = 8,4 et 2,6 Hz, 1H) ; 6,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H) ; 6,48 (dd, J = 8,5 et 2,7 Hz, 1H) ; 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 6,76 (s, 1H) ; 7,35 (d, j = 8,5 Hz, 1H). RMN 13C (125 MHz, CDC13) : 6 : 14,12; 22,67; 24,83; 29,13; 29,22; 29,32; 29,44; 29,59; 31,89; 34,24; 103,01; 107,84; 108,72; 110,12; 114,67; 120,06; 130,45; 137,96; 148,93; 155,48; 158,48; 159,03; 172,98. MS (APCI) : 433,1 [M+H]+ Rf (7/3; Heptane/EtOAc) : 0,58 - Exemple 15: - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octanoate 15 A partir du chlorure d'octanoyle HO OH OH RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,82 (t, 3H) ; 1,29 (m, 8H) ; 1,63 (m, 2H) ; 2,35 (t, 20 2H) ; 6,41 (d, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 6,57 (d, 1H) ; 6,81 (d, 1H) ; 7,39 (d, 1H). 25 MS (APCI+) : 377,1 [M+H]+ - Exemple 16: - 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl octanoate A partir du chlorure d'octanoyle RIVIN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,88 (t, 3H) ; 1,33 (m, 8H) ; 1,72 (m, 2H) ; 2,53 (t, 2H) ; 6,36 (d, 1H) ; 6,41 (s, 1H) ; 6,58 (d, 1H) ; 6,71 (s, 1H) ; 7,31 (m, 2H). 5 MS (APCI+) : 377,1 [M+H]+ - Exemple 17: - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-phénylpropanoate A partir du chlorure d'hydro-cinnamoyle OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 2,98 (t syst AB, 2H) ; 3,13 (t syst AB, 2H) ; 5,40 (s large, 2H) ; 6,41 (d, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,54 (d, 1H) ; 6,79 (d, 1H) ; 7,22 - 15 7,38 (m, 6H). MS (APCI+) : 383,1 [M+H]+ - Exemple 18: - 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl 3-phénylpropanoate 20 A partir du chlorure d'hydro-cinnamoyle 105 O RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 2,86 (t syst AB, 2H) ; 3,04 (t syst AB, 2H) ; 6,36 (d, 1H) ; 6,42 (s, 1H) ; 6,50 (d, 1H) ; 6,61 (s, 1H) ; 7,22 - 7,38 (m, 7H). MS (APCI+) : 383,1 [M+H]+ - Exemple 19: - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-méthylbutanoate A partir du chlorure d'isovaléroyle HO OH 1 O 10 15 OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 1,10 (d, 6H) ; 2,31 (m, 1H) ; 2,53 (d, 2H) ; 4,79 (s large, 1H) ; 4,87 (s large, 1H) ; 6,42 (d, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 6,58 (d, 1H) ; 6,76 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H). MS (APCI+) : 335,0 [M+H]+ - Exemple 20: - 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl 3-méthylbutanoate A partir du chlorure d'isovaléroyle OH 20 RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 1,03 (d, 6H) ; 2,22 (m, 1H) ; 2,40 (d, 2H) ; 4,75 (s large, 2H) ; 6,38 (d, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,57 (d, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 7,30 (m, 3H). MS (APCI+) : 335,1[M+H]+ - Exemple 21: - (9Z,12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octadeca-9,12-dienoate A partir du chlorure de lino léoyle OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,88 (t, 3H) ; 1,32 (m, 14H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,04 (m, 4H) ; 2,63 (t, 2H) ; 2,79 (t, 2H) ; 5,35 (m, 4H) ; 6,38 (d, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 6,51 (m, 2H) ; 6,73 (d, 1H) ; 7,35 (d, 1H) . MS (ESI) : 513,2 [M+H]+ Rf(1/1; Heptane/EtOAc) : 0,75 b) Voie 2 : Couplage via Carbodiimide A une solution de N-(3-Diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide hydrochloride (960 mg, 5 mmol) et de 4-DMAP (4-diméthylaminopyridine) (0,5 mmol) dans 20 ml de DMF anhydre sous N2 sont ajoutés 620 mg d'acide 4-Méthoxycinnamique (3,5 mmol) puis le mélange est agité 15 minutes. 3,5g de 4,4'-thiodibenzène-1,3-diol (résorcinol sulfide, 14 mmol, 4 éq.) sont ajoutés puis le mélange est agité à température ambiante pendant 4 jours. Le solvant est évaporé puis le résidu purifié sur silice CHC13/MeOH (95/5) pour 25 fournir 320 mg de produit pur sous la forme d'un solide blanc après évaporation et séchage à l'étuve à vide. Rendement : 22% - Exemple 22 : - (E)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-(4-méthoxyphényl)acrylate OMe OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 3,86 (s, 3H) ; 5,00 (s large, 1H) ; 5,07 (s large, 1H) ; 6,40 (dd, 1H) ; 6,48 (d, 1H) ; 6,60 (m, 2H) ; 6,64 (d, 1H) ; 6,85 (d, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,40 (d, 1H); 7,58 (d, 2H) ; 7,91 (d, 1H). MS (APCI+) : 411,0 [M+H]+ Rf (1/1; Heptane/EtOAc) : 0,14 - Exemple 23: - (E)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-(3,4-diméthoxyphényl)acrylate A partir de l'acide 3,4-Diméthoxycinnamique OH RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 : 3,82 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H); 6,22 (d, 1H) ; 6,37 (d, 1H) ; 6,61 (s, 1H) ; 6,64 (d, 1H) ; 6,77 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,01 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H); 7,43 (s, 1H) ; 7,72 (d, 1H) ; 9,58 (m, 2H) ; 9,78 (m, 1H). 20 MS (ESI+) : 441,0 [M+H]+ Rf (95/5; DCM/MeOH) : 0,6615 C. Synthèse des carbamates A une solution de 4,4'-thiodibenzène-1,3-diol (résorcinol sulfide, 5g, 20 mmol, 4 éq.) dans 40 ml de THF anhydre et sous azote, sont ajoutés goutte à goutte 0,88 ml d'octyl isocyanate (5 mmol, 1 éq.) puis le mélange est agité 9 heures au reflux. La réaction est suivie par CCM. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu extrait avec un mélange Acétate d'éthyle/eau. La phase organique est lavée deux fois par de l'eau puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, un solide est obtenu après évaporation du solvant. Le solide est lavé au DCM puis collecté pour fournir du résorcinol sulfide de départ n'ayant pas réagi. Le filtrat (DCM) est alors évaporé pour conduire à une huile purifiée sur silice par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle ou HPLC préparative. Le produit obtenu sous forme d'une huile incolore est séché sous vide une nuit. 540 mg sont alors obtenus sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 27%. - Exemple 24 : - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octylcarbamate OH RIVIN 'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,86 (t, 3H) ; 1,26 (m, 8H) ; 1,35 (m, 2H) ; 1,59 (m, 2H) ; 3,32 (m, 2H) ; 5,30 (t, 1H) ; 5,93 (s large, 1H) ; 6,23 (s large, 1H) ; 6,35 (m, 2H) ; 6,41 (s, 1H) ; 6,52 (s, 1H) ; 6,63 (d, 1H) ; 7,32 (s large, 1H) ; 7,35 (d, 1H) . MS (ESI+) : 406,1 [M+H]+ 25 2) Synthèse des analogues du résorcinol sulfoxyde - Exemple 25 (résorcinol sulfoxyde) : - 4,4'-sulfinyldib enzene-1,3 -dio 1 OH O OH s HO OH RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) : S : 6,32 (m, 4H) ; 7,10 (d, 2H) ; 9,82 (s large, 2H); 10,13 (s large, 2H). MS (APCI) : 267,0 [M+H]+ A) Synthèse des esters Une suspension de 4,4'-sulfinylbis-1,3-benzenediol (résorcinol sulfoxyde, 2,66g, 10 mmol, 4 éq.) dans 100 ml de THF anhydre est solubilisée à chaud et sous azote puis sont ajoutés après 5 minutes à température ambiante, 420 �L de triéthylamine 15 (12 mmol, 1,2 eq). Une précipitation rapide est observée puis 547 mg de chlorure de lauroyle (2,5 mmol, 1 eq) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. La réaction est suivie par CCM. Après retour à température ambiante, le solide est filtré puis le filtrat est évaporé pour conduire à une huile purifiée sur silice par le mélange heptane/Acétate d'éthyle 20 (80/20 à 50/50) ou par HPLC préparative. Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc est séché sous vide une nuit. 511 mg sont alors obtenus avec un rendement de 46%. - Exemple 26 : 25 - 2-(2,4-dihydroxyphénylsulfinyl)-5-hydroxyphényl dodecanoate 10 OH RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 : 0,86 (t, 3H) ; 1,24 (m, 16H) ; 1,53 (m, 2H) ; 2,45 (m, 2H) ; 6,28 (d, 1H) ; 6,33 (dd, 1H) ; 6,53 (s, 1H) ; 6,83 (dd, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 9,88 (si, 1H); 10,19 (si, 1H); 10,27 (si, 1H). MS (APCI+) : 449,2 [M+H]+Rf (1/1; Heptane/EtOAc) : 0,42 - Exemple 27_- (9Z,12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylsulfinyl)-5-hydroxyphényl octadeca-9,12-dienoate A partir du chlorure de linoléoyle RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 : 0,84 (t, 3H) ; 1,29 (m, 14H) ; 1,55 (m, 2H) ; 2,00 (m, 4H) ; 2,42 (t, 2H) ; 2,76 (t, 2H) ; 5,33 (m, 4H) ; 6,28 (s, 1H) ; 6,35 (ds, 1H) ; 6,53 (s, 15 1H) ; 6,82 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 9,88 (s, 1H); 10,19 (s, 1H); 10,27 (s, 1H). MS (ESI) : 529,2 [M+H]+ Rf (7/3; Heptane/EtOAc) : 0,45 20 B) Synthèse des éthers par oxydation des analogues du résorcinol sulfide A une solution de l'exemple 12 (=4-(2-(decyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol) (320 mg) dans 10 ml d'acide acétique sont ajoutés 260 �L d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30% dans H2O (2,5 mmol, 3 éq) puis le mélange est agité 3 heures à température ambiante. 25 50 mL d'eau sont ajoutés pour précipiter le produit. Le solide obtenu est collecté, puis repris dans de l'acétate d'éthyle puis cette phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturé en chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4, le10 solvant est évaporé pour conduire à un solide beige séché une nuit à l'étuve à vide (50mbar, 50°C). 310 mg de produit sont obtenus avec un rendement de 90%. - Exemple 28 : - 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylsulfinyl)benzène-1,3-dio1 HO __ OH OH RMN 'H (400 MHz, DMSO d6) : 6 : 0,86 (t, 3H) ; 1,23 (m, 14H) ; 1,54 (m, 2H) ; 3,77-3,92 (m, 2H) ; 6,26 (d, 1H) ; 6,29 (s, 1H) ; 6,40 (d, 1H) ; 6,49 (dd, 1H) ; 6,98 (d, 1H) ; 6,76 (s, 1H) ; 7,28 (d, 1H) ; 9,80 (s, 1H); 9,98 (s, 1H); 10,06 (s, 1H). RMN 13C (100 MHz, DMSO d6) : 6 : 13,89; 22,03; 25,14; 25,38; 28,29; 28,64; 28,66; 28,90; 28,93; 31,25; 67,86; 99,86; 102,38; 107,12; 107,49; 120,17; 121,72; 127,19; 127,68; 156,82; 157,07; 160,95; 161,18. MS (ESI+) : 407,2 [M+H]+ Rf(1/1; Heptane/EtOAc) : 0,12 3) Synthèse des analogues du résorcinol sulfone A) Synthèse du résorcinol sulfone A une solution de 4,4'-thiodibenzene-1,3-diol (résorcinol sulfide, 10 mmol, 2,5g) dans un mélange acétone/acide acétique (1/1, 60 mL) sont ajoutés 5,12 mL d'une solution de peroxyde d'hydrogène 30% dans H2O (30 mmol) puis le mélange est agité 72 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé puis le solide obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle 25 pour obtenir un solide blanc. Filtration du solide puis le filtrat est évaporé puis le résidu ainsi obtenu est purifié sur silice pour conduire à 320 mg d'un solide blanc - Exemple 29 : - 4,4'-sulfonyldibenzène-1,3-diol (résorcinol sulfone) OH HO RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 : 6,24 (d, 2H) ; 6,33 (dd, 2H) ; 7,61 (d, 2H) ; 10,06 5 (s, 1H);10,16 (s, 1H). RMN 13C (100 MHz, DMSO d6) : 6 :102,73; 106,41; 117,98; 131,54; 157,14; 162,86. Rf (9/1; DCM/MeOH) : 0,6 10 B) Synthèse des analogues du résorcinol sulfone par oxydation des analogues du résorcinol sulfide en résorcinol sulfone A une solution de l'exemple 12 (=4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol) (195 mg, 0,5 mmol) dans 10 ml d'acide acétique 15 sont ajoutés 2,8 mL d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30% dans H20 (25 mmol, 50 éq) puis le mélange est agité 48 heures à température ambiante. 50 mL d'eau sont ajoutés pour précipiter le produit. Le solide obtenu est collecté sur frité, puis lavé deux fois à l'eau puis deux fois au n-pentane. Le solide est alors séché une nuit à l'étuve à vide (50mbar, 50°C) pour conduire à un solide blanc. 135 mg 20 de produit sont obtenus avec un rendement de 64%. - Exemple 30 : - 4-(2-(decyloxy)-4-hydroxyphenylsulfonyl)benzene-1,3-dio1 HO 25 RMN'H (400 MHz, DMSO d6) : 6 : 0,87 (ti, 3H) ; 1,26 (m, 14H) ; 1,44 (ml, 2H) ; 3,77 (ml, 2H) ; 6,22 (s, 1H) ; 6,30 (d, 1H) ; 6,35 (s, 1H) ; 6,44 (d, 1H) ; 7,59 (d, 1H) ; 7,74 (d, 1H); 9,97 (s, 1H); 10,10 (s, 1H); 10,30 (s, 1H). RMN 13C (100 MHz, DMSO d6) : 6 : 13,89; 22,02; 25,29; 28,25; 28,64; 28,75; 28,88; 28,92; 31,24; 67,96; 99,78; 102,66; 106,04; 106,28; 117,91; 119,88; 131,65; 131,82; 156,97; 157,69; 162,77; 163,15. II Résultats des tests biologiques 1) Protocoles A) Détermination de l'activité dépigmentante sur test in vitro acellulaire : test de l'inhibition de la tyrosinase) - Principe : Ce test est utilisé pour évaluer l'activité dépigmentante des molécules testées. La 15 tyrosinase est une enzyme limitante dans la mélanogénèse. Elle appartient à la famille des oxydoréductases. Elle possède notamment la fonction : monophénol mono oxygénase (MPMO) et polyphénol oxydase (PPO). Elle est synthétisée au niveau des mélanocytes. Elle est activée lors de sa migration vers les kératinocytes via les mélanosomes. Elle transforme la tyrosine en 20 DOPA puis dopaquinone, ce qui conduit in fine à une polymérisation soit une production de pigments (voir schéma ci-dessous). oxydase HO Mélanine MPMO PPO Le substrat : la L-tyrosine, est transformée en L-DOPA par la fonction 25 monophénol mono oxygénase qui est transformée par la fonction polyphénol oxydase de la tyrosinase en dopaquinone. Cette dernière va s'auto-oxyder en dopachrome qui est mesuré en spectrophotométrie à 490 nm. Plus précisément, c'est l'activité tyrosinase globale (MPMOg) qui est mesurée puisque c'est le dopachrome in fine qui est dosé. Ainsi les produits testés sur MPMOg (= mesure de l'activité sur PPO et MPMO) peuvent cumuler l'inhibition des 2 fonctions, - inhiber uniquement la fonction MPMO stricto sensus (transformation de la tyrosine en DOPA) en complément du test PPO, - pourraient inhiber PPO uniquement 10 - Conditions générales expérimentales : Lecteur : Synergy HT programme : tyrosinase 280-490 cinétique : cinétique sur 45 min, lecture à t = l0minutes, Essais en 96 puits transparents, Tampon Phosphate ù pH 6.8, Enzyme : mushroom tyrosinase - Sigma = T-3824Substrat : L-Tyrosine - Sigma = T-3754, Témoin positif : Acide kojique (AK) - fluka = 60890 (inhibiteur de référence) 15 - Molécules de référence pour le test : Acide kojique : 9.iM - Matériel biologique : - Lignée cellulaire B16-F10 entre P10 et P20 (mélanocytes murins) (ATCC, CRL-6475) 30 - Réactifs : - DMEM sans rouge de phénol (GIBc0BRL, 31053-028), Glutamax-I Supplément à 200mM (GIBc0BRL, 35050-038), D-PBS (GIBc0BRL, 14190-094), Sérum de veau foetal (Invitrogen, 10270-098), Trypsine-EDTA (GIBCOBRL, 25300-054), NaOH (Sigma, S8045-500G), DMSO (Sigma, 471267-1L), Nle, Phe û Melanocyte Stimulating Hormon (Sigma, M-8764) , Mélanine (Sigma, M-0418), BCA-COPPER (SIGMA, B9643 et C2284), BSA (SIGMA, P0914) C) Test pour l'étude de la capacité antioxydante par chemiluminiscence (Photochem analytic Jena) - Principe : Ce test est utilisé pour déterminer la capacité antioxydante des molécules. C'est une méthode qui génère des radicaux libres par un signal photochimique. L'intensité de l'oxydation est 1000 fois supérieure à celles obtenues en conditions normales. La détection se fait par chemiluminescence. Elle permet l'évaluation de molécules ou extraits anti-oxydants hydrosolubles et liposolubles. Les résultats sont exprimés respectivement en quantité équivalente de vitamine 15 C ou de Trolox (acide 6ûHydroxyû2,5,7,8ûtétramethylchromanû2ûcarboxylique ). La sensibilité est de l'ordre de la nanomole. L'activité anti-oxydante étudiée dans ce test représente la capacité à piéger spécifiquement les anions superoxydes par chemiluminescence. Les résultats quantifiés sont exprimés en équivalent Trolox (standard) soit en 20 � �g de produit pour 1�g de Trolox �. Cela signifie qu'il faut une quantité x d'échantillon pour obtenir une activité équivalente à l'activité détectée pour 1�g de standard. C'est un pouvoir anti-oxydant relatif à une référence, cela nous affranchit de la concentration testée. 25 - Génération de radicaux libres oxygénés : Le radical superoxide : 02° est généré par une réaction photochimique : L+hv(UV)+02 L*: luminol à l'état excité L°+ : radical luminol L* 02 30 - Détection du signal : Une partie des anions superoxydes est quenchée par les anti-oxydants. Les radicaux libres restants sont quantifiés par chemiluminescence. L'+ + Ozu- N2 + AP*2- AP2- + hv (luminescence) AP*2- : aminophtalate à l'état excité Nom Conditions Photosensibilisant Antioxydant Blanc 0 + - 100% Oz générés Standards Gamme standard: + Vitamine C De 1 à 3 nmol Ou trolox Essai +/- 020- générés + Molécule x à tester D) Test de protection de l'acide linoléique suite à un stress UV. - Cible : protection de l'acide linoléique en condition de Fenton, irradiation UV L'acide linoléique appartient à la famille des acides gras polyinsaturés (AGPI). Sensible à l'oxydation, l'acide linoléique est une cible privilégiée pour les radicaux libres (RLO) dans les milieux biologiques. Lorsque les membranes biologiques sont exposées à un stress oxydant, les composants les plus affectés sont les phospholipides constitués d'AGPI et le cholestérol. Leur dégradation conduit à la peroxydation lipidique et généralement à une déstructuration. La peroxydation lipidique est un processus auto catalytique qui implique généralement les RLO. La peroxydation lipidique est en partie responsable du vieillissement cutané. La méthode employée pour évaluer la peroxydation lipidique repose sur le couplage de l'acide thiobarbiturique (TBA) et des produits secondaires de dégradation conduisant à des composés colorés détectables en spectrofluorométrie. Le composé secondaire essentiel de dégradation final est le malondialdehyde, MDA. Le MDA est un aldéhyde cancérigène et mutagène, il agit sur les protéines, et ADN.25 - Principe du test : L'échantillon à tester est mis en contact avec l'acide linoléique dans un rapport poids/ poids. L'échantillon subit une irradiation 10 DEM (Dose Erythémale Minimale) en condition de Fenton à savoir en présence de H202 et de fer II dans un simulateur solaire. Suite à l'irradiation, le réactionnel est repris dans le méthanol et dérivatisé à 90°C avec le TBA. Le chromogène, le complexe MDA-TBA, représentatif de la production équimolaire de MDA se dose en fluorimétrie (excitation à 525 nm, émission à 549 nm). Les résultats sont exprimés en unités de fluorescence, en fonction d'une gamme étalon de MDA-TBA puis exprimés en concentration du complexe MDA-TBA. Ensuite, le pourcentage du rapport MDA / Acide linoléique de départ (AL) est déterminé. Puis le pourcentage de protection d'acide linoléique est déterminé. E) Détermination de la concentration minimale inhibitrice(CMI) : Ce test est utilisé pour déterminer l'activité antibactérienne d'un composé. Des tests ont été réalisés avec 4 souches de bactéries en utilisant le principe de microdilution. Les CMI sont déterminées par microméthode en milieu liquide. Les dilutions successives de raison 2 des produits tests dans le bouillon de culture (Trypcase Soja) sont réalisées en microplaques à 96 puits dans un volume final de 0,1 ml. Les puits sont ensemencés avec 0,01ml des suspensions bactériennes titrées à environ 107 UFC/ml. Les microplaques sont incubées en conditions optimales de croissance et la CMI est lue visuellement. 2) Résultats : A) Détermination de l'activité dépigmentante sur test in vitro acellulaire : test de l'inhibition de la tyrosinase. L'ensemble des résultats a été regroupé dans le Tableau 1 récapitulatif inséré plus loin.30 - Légende des résultats pour le test tyrosinase : activité intéressante +++ très bonne activité > 80% dose de 250 à 150 pM activité intéressante ++ bonne activité > 30% dose de 250 à 150 pM B) Test du dosage de la mélanine dans des cellules B16-F10 Les résultats ont également été regroupés dans le Tableau 1 récapitulatif ci-après. - Interprétation des résultats : Une valeur négative indique une inhibition, alors qu'une valeur positive indique une induction de la synthèse de mélanine. On constate que la majorité des composés testés présentent une bonne capacité d'inhibition de la synthèse de mélanine. C) Test pour l'étude de la capacité antioxydante par chemiluminiscence (Photochem analytic Jena) Les résultats ont également été regroupés dans le Tableau 1 récapitulatif ci-après. La majorité des composés a une bonne activité antioxydante. L'échelle pour interpréter les résultats est la suivante : Produits �g éch pour Activité 1�g de Trolox Vitamine C 0.1 à 3.0 Très bonne VitamBHT 3.01 à 50 Bonne Cystéine 50.1 à 1000 Albumine > 1000 Faible ible Acide NEGATIF Nulle Lipoïque La plupart des composés présentent des résultats comparables à la vitamine C. Tous les composés montrent des résultats inférieurs à 1000�g de trolox (73�g étant le plus faible résultat obtenu avec le résorcinol sulfoxyde) ; ils ont donc tous une activité anti-oxydante intéressante. D) Test de protection de l'acide linoléique suite à un stress UV Les résultats ont également été regroupés dans le Tableau 1 récapitulatif ci-après. Le contrôle négatif est l'acide linoléique non stressé par les radiations UV et chimiquement : donc non irradié (NI). Il est représentatif de l'oxydation basale liée à l'environnement. Il correspond à la production basale non spécifique de MDA, et est très faible (de l'ordre de 7 10E-7 M). Le contrôle positif est la quercétine qui a une protection quasi totale à 1% et qui protège partiellement (environ 50%) à 0.1%. La dose de produit est exprimée en rapport poids/poids c'est-à-dire en 15 pourcentage massique par rapport à la quantité initiale totale d'acide linoléique. Le taux maximal de MDA est déterminé par la condition UV + H202 + fer II (F). Le pourcentage de protection d'acide linoléique représente : le rapport % de MDA en condition de stress maximale non-traité sur % de MDA en condition de stress traité par le produit. 20 Une molécule est considérée comme significativement active si son pourcentage de protection de l'acide linoléique est supérieur à 20%. L'ensemble des molécules testées est donc significativement actif. Tableau 1 Exemple Résultat activité Résultats activité �g d'échantillon % Protection dépigmentante B16 pour 1�g de Acide linoléique Tyrosinase -% à X�M Trolox Sous UV/Fenton Exemple + + + -50% (61�M) 23 90% 1 1�M Exemple + + -50% (14�M) 9,7 92% 2 Exemple +++ -41%(20�M) 4,7 87% 3 25 Exemple + + + -35% (10�M) 5,2 89% 4 Exemple + + + -27% (20�M) 2,8 89% Exemple + + + -30% (20�M) 14,9 - 6 Exemple + + + -50% (10�M) 3,4 92% 7 Exemple + + + -40% (10�M) 18,8 97% 8 Exemple + + + -31% (20�M) 3,2 85% 9 Exemple + + + -20% (20�M) 22 94% Exemple + + + -34%(20�M) 3,5 91% 11 Exemple +++ - 3,4 o 12 96% Exemple - - 5,7 95% 13 Exemple + + + o 4,8 - 14 7�M -50 /o (48�M) Exemple + + -20% (10�M) 30 75% Exemple + + + - 33,2 91% 16 Exemple + + + -50% (92�M) 3,9 87% 17 Exemple + + + -20% (50�M) 24,1 90% 18 Exemple + + + -20% (50�M) 2,8 88% 19 Exemple + + + -24% (50�M) 25,6 91% Exemple + + + o 5,9 - 21 11 �M -50 /o (32�M) Exemple + + + - 2,5 97% 22 Exemple + + + - 2,8 96% 23 Exemple + + + -26% (50�M) 3,8 97% 24 Exemple 2512 -50% (73�M) 73 79% + + + �M Exemple +++ - 69 80 /o 26 Exemple +++ - 40 78 /o 27 Exemple ++ - 28 94 /o 28 Exemple 301 25% 29 Exemple - - 147 34% 30 E) Détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) : Les résultats ont été regroupés dans le Tableau 2. On considère qu'un composé présente une très bonne activité antibactérienne quand il présente une CMI inférieure à 1 ppm. L'activité antibactérienne est considérée comme bonne lorsque la CMI est comprise entre 1 ppm et 100 ppm. L'activité antibactérienne d'un composé est considérée comme moyenne quand elle est comprise entre 100 ppm et 1000 ppm. 15 Tableau (2) Souches de bactéries Exemple 1 Exemple 12 Exemple 7 Staphylococcus 390 ppm 0.78 ppm 0.78 ppm aureus IP4.83 ATCC6538 Staphylococcus 190 ppm 0.39 ppm 0.39 ppm epidermidis IP 6821 Propionibacterium 190 ppm 0.09 ppm 0.09 ppm acnes IP53.117 ATCC6919 Escherichia coli 800 ppm 780 ppm 390 ppm IP53126 ATCC8739 Les composés testés présentent une activité antibactérienne significative. En 5 particulier, les exemples 12 et 17 présentent une activité antibactérienne forte contre la souche Propionibacterium acnes. III. Composition selon l'invention. Ingrédients (noms INCI désignation Pourcentage Fonction commerciaux) en poids 1. Eau purifiée Water QSP 100% Hydrolite 5 Pentylène Glycol 3 Humectant, Conservateur EDTA, 2Na Disodium EDTA 0.1 Agent complexant Microcare PM4 Phenoxyethanol- 0.8 Conservateurs Parabens PCL Hydrosoluble Trideceth-9 & PEG-5 1.5 Emollient aqueux Ethylhexanoate II. Pemulen TR-1 Acrylates/C 10-3 0 0.5 Gélifiant, agent A1kylCrosspolymer stabilisant III. Stearine TP Stearic Acid 2 Emulsionnant, facteur de consistance PCL Liquide Cetearylethylhexanoate 3 Emollient & Isopropylmyristate DC200 Dimethicone 0.3 Emollient Myritol 318 Caprylic/Capric 3 Emollient Triglycerides Primol 352 Paraffinium Liquidium 2 Emollient IV. Actif Actif Dépigmentant V. Soude Paraffinium Liquidium 0,08 Ajusteur de pH Dans une telle composition dermo-cosmétique, le pourcentage du principe actif peut varier entre 0,1% et 10% en poids. Revendications1. Composé de formule générale (I) OR2 HO (I) dans laquelle : X= S,SOouSO2et; l'un des radicaux R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical : • alkyle linéaire ou ramifié en C1 à Cig éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, • alkényle linéaire ou ramifié en C 1 à cl, en particulier alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, • un alkylaryle, en particulier benzyle, éventuellement substitué, ou • COR3 ou CONHR3, mais non simultanément, où R3 représente un radical : alkylk linéaire ou ramifié en ('l à Cig éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ik nyle linéaire nu ramifié én C1 à Cig en particulier allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, un a a _yl e particulier be,n yie, éven tus i_le n~ient substitué, ou bien un radical aryle, en particulier phényle éventuellement substitué. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X=S. 3. Composé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que X=S et R2=H. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X= S, R2= H et R1 est choisi parmi le groupe constitué par : alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C18, alkényl linéaire ou ramifié en C1à C18 et COR3 ou CONHR3 tels que définis à la revendication 1. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en qu'il est choisi parmi l'un des composés suivants : - 4-(4-hydroxy-2-((2E,6E)-3,6,11-triméthyldodéca-2,6,10- trienylo xy)phénylthio)b enzène-1, 3 -dio 1, - 4-(4-hydroxy-2-(3-méthylbut-2-enyloxy)phénylthio)benzène-1,3-diol, - (E)-4-(2-(3,7-diméthylocta-2,6-diényloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-1, 3-diol, - 4-(2-butoxy-4-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol, - 4-(4-butoxy-2-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol, - 4-(4-hydroxy-2-(octyloxy)phénylthio)benzène-1,3-diol, - 4-(2-hydroxy-4-(o ctyloxy)phénylthio)benzène-1,3-diol, - 4-(2-(benzyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol, - 4-(4-(benzyloxy)-2-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol, - 4-(4-hydroxy-2-(4-méthoxybenzyloxy)phénylthio)benzène-1,3-diol, 20 - 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol, - 4-(2-(hexadécyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-1,3-diol, - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl dodécanoate, - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octanoate, - 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl octanoate, 25 - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl3-phénylpropanoate, - 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl3-phénylpropanoate, - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl3-méthylbutanoate, - 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl3-méthylbutanoate, - (9Z,12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octadeca-9,12- 30 dienoate - (E)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl3-(4- méthoxyphényl)acrylate,- (E)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3 -(3 ,4-diméthoxyphényl)acrylate, - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octylcarbamate, - 2-(2,4-dihydroxyphénylsulfinyl)-5-hydroxyphényl dodécanoate, - (9Z,12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylsulfinyl)-5-hydroxyphényl octadéca-9,12- diénoate - 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylsulfinyl)benzène-1,3-diol, - 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylsulfonyl)benzène-1,3-diol, 6. Composé de formule (I') OR2 HO (I') dans laquelle les radicaux X, RI et R2 ont des significations identiques à celles données à la revendication 1 à propos de la formule (I), mais où RI et R2 peuvent aussi représenter simultanément un atome d'hydrogène, pour son utilisation en tant que médicament, ou comme principe actif cosmétique. 7. Composé de formule (I') selon la revendication 6, pour son utilisation en tant que principe actif dépigmentant. 8. Composé de formule (I') selon la revendication 6, pour son utilisation en tant que principe actif antioxydant. 9. Composé de formule (I') selon la revendication 6, pour son utilisation en tant que 25 principe actif antibactérien.20 10. Composition pharmaceutique et/ou cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un composé de formule (I') ou de formule (I) tel que défini selon l'une des revendications 1 à 9. 11. Composition pharmaceutique et/ou cosmétique selon la revendication 10, caractérisée en ce que la quantité de composé de formule (I') ou de formule (I) varie entre 0,01% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 12. Composition pharmaceutique et/ou cosmétique selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I') ou de formule (I) destinée à la dépigmentation de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils. 13. Composition pharmaceutique et/ou cosmétique selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I') ou de formule (I) destinée à la prévention et/ou traitement du vieillissement de la peau. 14. Composition pharmaceutique et /ou cosmétique selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I') ou de formule (I) utilisée pour désinfecter la peau. 15. Procédé de blanchiment et/ou d'éclaircissement de la peau humaine et/ou des poils et/ou des cheveux comprenant l'application sur la peau et/ou les poils et/ou les cheveux d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I') ou de formule (I) telle que définie selon l'une des revendications 1 à 7. 16. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4,4'-thiodibenzène-1,3-diol ou bien le 4,4'-sulfinylbis-1,3-benzènediol avec un halogénure de formule II 30 Hal û Ri (II) dans laquelle : 25Hal représente un atome d'halogène, et RI a la même signification que celle donnée à la revendication 1 à l'exception d'un atome d'hydrogène. 17. Procédé de préparation selon la revendication 16 d'un dérivé de résorcinol de formule (I) dans laquelle X représente SO ou S02, caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) dans laquelle X représente un atome de soufre, en particulier à l'aide d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène.