Brevet FR2939135A1 — publié le 20100604

L'invention se rapporte à de nouveaux composés 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol à titre de produits industriels et utiles. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation, en tant qu'inhibiteurs de la tyrosinase, dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires. La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme. (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63 : 1-10 ; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5 : 2902-2909). Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine. (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269). Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à toutes les attentes des patients et des dermatologues, il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques. La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols ou des dérivés de l'hydroquinone. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité d'entre eux sont cytotoxiques envers les mélanocytes par la formation de quinones. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau. L'obtention de composés pouvant inhiber la mélanogénèse tout en étant très faiblement cytotoxiques ou dépourvus de toxicité pour les mélanocytes est tout particulièrement recherchée. Parmi les composés déjà décrits dans la littérature, la demande de brevet WO99/15148 divulgue l'utilisation de 4-cycloalkylresorcinols comme dépigmentant. Le brevet FR2704428 divulgue l'utilisation de 4-haloresorcinols comme dépigmentant. Les demande de brevet WO2006/097224 et WO2006/097223 divulgue l'utilisation de 4-cycloalkylmethylrésorcinols comme dépigmentant. La demande de brevet WO2005/085169 divulgue l'utilisation de 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-propionate d'alkyle comme dépigmentant. La demande de brevet WO2004/017936 divulgue l'utilisation de 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-acrylamide comme dépigmentant. La demande de brevet WO2004/052330 divulgue l'utilisation de 4-[1,3]Dithian-2-yl- résorcinols comme dépigmentant. Plus particulièrement, le brevet EP0341664 divulgue l'utilisation de 4-alkylresorcinol comme dépigmentant parmi lesquels le 4-n-butyl résorcinol, encore appelé Rucinol rentre dans la composition d'une crème dépigmentante commercialisée sous le nom de Iklen�. Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de structure 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol présentent une très bonne activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase et une très faible cytotoxicité. De plus, ces composés présentent une activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase supérieure à celle du Rucinol tout en étant moins cytotoxique vis-à-vis des mélanocytes que le Rucinol. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) suivante : 3 O R1 HO OH (I) dans laquelle R1 représente un radical choisi parmi - un radical alkyle en C1-05, - un radical cycloalkyle en C3-C6, - un radical aryle, - un radical aryle substitué, - un radical aralkyle, - un radical alkoxy en C1-05 - un radical amino répondant à la structure (a): R2 ùN R3 (a) dans laquelle R2 représente un hydrogène ou un radical choisi parmi : - un radical alkyle en C1-05, - un radical cycloalkyle en C3-C6, - un radical aryle, - un radical aryle substitué, - un radical pyridyle, - un radical aralkyle, - un radical répondant à la structure (b) (b) dans laquelle p peut prendre les valeurs 1 ou 2 - ou un radical répondant à la structure (c) R4 ( H R5 (C) dans laquelle R4 représente : - un radical carboxyméthyle ùCOOCH3 ou carboxyethyle ùCOOEt, - un radical alkyle en C1-C3, - ou un hydrogène et R5 représente : - un radical aryle substitué ou non, - un radical cycloalkyle en C3-C6, - ou un pyridyle et R3 représente : - un hydrogène, - ou un radical alkyle en C1-05. 15 ou R1 peut également représenter un radical répondant à la formule (d) R6 ( R7 R8 (d) dans laquelle R6 représente un hydrogène ou un radical choisi parmi : - un radical alkyle en C1-05, 20 - un radical cycloalkyle en C3-C6, - un radical aryle, - un radical aryle substitué, - un radical pyridyle, - ou un radical aralkyle, 25 R7 représente : - un hydrogène, - ou un radical alkyle en C1-05, et R8 représente : - un hydrogène 10 - un hydroxyle, - un radical amino, - ou un radical alkoxy en C1-C3 Y représente un hydrogène ou un fluor, et m et n peuvent prendre les valeurs 0,1, ou 2, ainsi que les sels des composés de formule (I), et leur formes isomères et énantiomères Parmi les sels des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec une base organique ou avec une base inorganique. Les bases inorganiques appropriées sont par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de calcium. Les bases organiques appropriées sont par exemple la morpholine, la piperazine, la lysine. Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates. Les solvants appropriés pour former des solvates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'iso-propanol. Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1-05 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 5 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1-C3 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C6 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 6 atomes de carbone. 5 Selon la présente invention, on désigne par aryle un phenyle ou un naphtyle. Selon la présente invention, on désigne par aryle substitué un phenyle ou un naphtyle substitué par un ou plusieurs groupes d'atome choisis parmi un alkyle, un alkoxy, un fluor et un trifluoromethyle. Selon la présente invention, on désigne par aralkyle un radical alkyle en C1-05 tel que défini précédemment et substitué par un radical aryle substitué ou non. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-05 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 5 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-C3 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: - R1 représente un radical aralkyle ou un radical amino répondant à la structure (a): R2 N R3 (a) dans laquelle R2 représente : - un radical alkyle en C1-05, - un radical aralkyle ou - un radical répondant à la structure (d) R4 ( H R5 (d) dans laquelle R4 représente : - un radical carboxyméthyle -COOCH3, - un radical carboxyethyle ùCOOEt, - ou un radical alkyle en C1-C3 et R5 représente : - un radical aryle substitué ou non et R3 représente un hydrogène, - Y représente un atome d'hydrogène ou un fluor, - m =1 etn=1, 10 ainsi que les sels de ces composés de formule générale (I), et leurs formes isomères et énantiomères. Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : 15 1 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 2 : [3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidin-1-yl]-phenyl-methanone 3 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid pentylamide 4 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 20 5 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid isobutyl ester 6 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid cyclohexylamide 7 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid phenylamide 8 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl)-amide 9 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethyl-phenyl)- 25 amide 10 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester 11 : [4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-phenyl-methanone 12 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid butylamide 13 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid propylamide 30 14 : 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 -one 15 : 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-methyl-propan-1 -one 16 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenylamide 17 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl)-amide 18: 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid p-tolylamide5 19 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenethyl-amide 20 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl)-amide 21 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((R)-1-phenyl-ethyl)-amide 22 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid methyl-phenyl-amide 23 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid pyridin-2-ylamide 24 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenyl-ethyl)-amide 25 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenyl-propyl)-amide 26 : (R)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-3-phenyl-propan-1-one 27 : 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-3-phenyl-propan-1 -one 28 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-fluoro-benzylamide 29 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-fluoro-benzylamide 30 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-fluoro-benzylamide 31 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid benzylamide 32 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide 33 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-methyl benzylamide 34 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-methyl benzylamide 35 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-methoxy-benzylamide 36 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-methoxy benzylamide 37 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxy benzylamide 38 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-p-tolyl-ethyl)-amide 39 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-amide 40 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (S)-indan-1-ylamide 41 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-naphthalen-1-ylethyl)-amide 42 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-naphthalen-2-ylethyl)-amide 43 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(4-methoxy-phenyl)- ethyl]-amide 44 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amide 45 : (S)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-3-phenyl-propan-1 -one 46 : 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenylethyl)-amide 47: (R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-phenyl-ethanone 48: (S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-phenyl-ethanone 49 :(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-3-phenyl-propan-1-one 50 : (S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-3-phenyl-propan-1-one 51- (R)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-(4-fluoro-phenyl)-ethanone 52- (R)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-phenyl-ethanone 53- (S)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-phenyl-ethanone 54- (R)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-(4-trifluoromethylphenyl)-ethanone 55- 2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-phenyl-butan-1 -one 56-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-methoxy-2-phenyl-ethanone 57-4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amide 58-4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-amide 59-(R)-{[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1 -carbonyl]-amino}-phenyl-acetic acid methyl ester 60-4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (pyridin-3-ylmethyl)-amide 61-4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide 62- 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid benzylamide 63- 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid butylamide 64- 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl)-amide 65-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenethyl-amide 66-(R)-{[4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1 -carbonyl]-amino}-phenylacetic acid methyl ester 67-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (S)-indan-1-ylamide 68-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-amide 69-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-cyclohexylethyl)-amide 70-(R)-1-[4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-phenyl- ethanone 71-(S)-1-[4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl- ethanone 72-(R)-2-Amino-1-[4-(5-fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-phenyl- ethanone 73-(S)-2-Amino-1 -[4-(5-fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-phenyl- ethanone 74-(R)-1-[4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-phenyl- propan-1-one 75-(S)-1-[4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl- propan-1-one 76-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-phenyl-propan-1-one 77-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl-propan-1-one 78-(R)-{[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1 -carbonyl]-amino}-(4-fluoro-phenyl)- acetic acid methyl ester 79-(S)-{[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1 -carbonyl]-amino}-(4-fluoro-phenyl)- acetic acid methyl ester 80-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-methyl-3-phenylpropan-1-one 81-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-methyl-3-phenylpropan-1-one 82-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (pyridin-3- ylmethyl)-amide 83-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (pyridin-4- ylmethyl)-amide 84-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidi ne-1 -carboxylic acid ((R)-1-phenyl-ethyl)- amide 85-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-phenyl-butan-1 -one 86-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-phenyl-butan-1 -one 87-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-(4-fluoro-phenyl)-2-hydroxy- ethanone 88-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-(4-fluoro-phenyl)-2-hydroxy- ethanone 89-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)- ethanone 90-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)- ethanone Les composés de formule générale (I) sont préparés suivant le schéma réactionnel général présenté en figure 1. Les composés 2,4-bis-benzyloxy-bromobenzene (X=Br ; Y=H) ou 1,5-bis-benzyloxy-2-fluoro-4-iodo-benzène (X=l ; Y=F) (1) commerciaux ou préparés suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) (dans le cas des composés fluorés Mottram, L. F.; Boonyarattanakalin, S.; Kovel, R. E.; Peterson, B.R. Organic Letters 2006, 8(4), 581-584.) réagissent en présence de Butyllithium par exemple avec des azacycloalcanones (2) commerciales ou préparées suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) pour fournir les alcools benzyliques correspondants de formule générale (3) dans lesquels Y=H ou F et Z=ethyl ou tertbutyl (ANNOURA, H.; NAKANISHI, K.; UESUGI, M.; FUKUNAGA, A.; IMAJO, S.; MIYAJIMA, A.; TAMURA-HORIKAWA, Y.; TAMURA, S.; Bioorg Med Chem 2002, 10 (2), 371-383). BnO OBn (3) Les composés de formule générale (4) sont obtenus par hydrogénation des alcools 25 benzyliques de formule générale (3) en présence d'hydrogène et d'un catalyseur à base de palladium comme le palladium sur charbon par exemple dans un solvant comme le méthanol. (MERSCHAERT, A.; DELHAYE, L.; KESTEMONT, J.-P.; BRIONE, W.; DELBEKE, P.; MANCUSO, V.; NAPORA, F.; DIKER, K.; GIRAUD, D.; VANMARSENILLE, M.; Tetrahedron Lett 2003, 44 (24), 4531-4534). HO OH (4) Les composés de formule générale (4) peuvent être benzylés à l'aide du bromure de benzyle et d'une base comme le carbonate de potassium par exemple dans un solvant comme la methylethylcétone par exemple afin de fournir les composés de 5 formule générale (5) (BOLEK, D.; GUETSCHOW, M.; J Heterocycl Chem 2005, 42 (7), 1399- 1403). BnO OBn (5) Les composés de formule générale (5) sont transformés en amines de formule 10 générale (6) par l'action de l'acide trifluoroacétique par exemple si Z = tertbutyl (KASYAN, A.; WAGNER, C.; MAIER, M. E.; Tetrahedron 1998, 54 (28), 8047-8054) ou bien par l'action d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium par exemple si Z = ethyl. (MORICE, C.; DOMOSTOJ, M.; BRINER, K.; MANN, A.; SUFFERT, J.; WERMUTH, C.-G.; Tetrahedron Lett 2001, 42 (37), 6499-6502). 15 BnO OBn (6) Les composés de formule générale (6) sont ensuite transformés en composés de formule générale (7). BnO OBn (7) Les composés de formule générale (7) peuvent : soit être des urées : elles sont obtenues par réaction des composés de formule générale (6) avec des isocyanates par exemple (RANISE, A.; SCHENONE, S.; BRUNO, O.; BONDAVALLI, F.; FILIPPELLI, W.; FALCONE, G.; RIVALDI, B.; Farmaco 2001, 56 (9), 647-657) - soit être des amides : ils sont obtenus par réaction des composés de formule générale (6) avec des chlorures d'acyles par exemple (KATRITZKY, A. R.; SINGH, S. K.; CAI, C.; BOBROV, S.; J Org Chem 2006, 71 (9), 3364-3374.) ou avec des acides (DE LASZLO, S. E.; ALLEN, E. E.; LI, B.; ONDEYKA, D.; RIVERO, R.; MALKOWITZ, L.; MOLINEAUX, C.; SICILIANO, S. J.; SPRINGER, M. S.; GREENLEE, W. J.; MANTLO, N.; Bioorg Med Chem Lett 1997, 7 (2), 213-218) - soit être des carbamates : ils sont obtenus par réaction des composés de formule générale (6) avec des chloroformates par exemple (BRACKEEN, M. F.; COWAN, D. J.; STAFFORD, J. A.; SCHOENEN, F. J.; VEAL, J. M.; DOMANICO, P. L.; ROSE, D.; STRICKLAND, A. B.; VERGHESE, M.; FELDMAN, P. L.; J Med Chem 1995, 38 (24), 4848-4854.) Les composés de formule générale (I) sont enfin obtenus par hydrogénation des composés de formule générale (7) en présence d'hydrogène et d'un catalyseur à base de palladium comme le palladium sur charbon par exemple dans un solvant comme le méthanol par exemple. (I)25 L'invention vise donc au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour son application comme médicament. L'invention vise également l'utilisation comme médicament d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase L'invention vise aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase. De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10pM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 pM. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (1) pour obtenir un médicament destiné au traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires. 20 En effet, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement appropriés pour une utilisation liée au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires tels que le mélasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une 25 cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire. La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée 30 notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, un composé de formule générale (1) sous une de ses formes isomères et énantiomères, ou un de ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable.15 Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de solutions ou de gels. Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule générale (I). Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes isomères et énantiomères ou un de ses sels avec une base cosmétiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings. La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butyl-hydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ; le metabisulfite de sodium ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique de ces composés ainsi que diverses formulations à base de tels composés. EXEMPLE 1 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester a) 2, 4-Bis-benzyloxy- l -bromo-benzene 20 106.6 g (0.771 mol, 3 éq) de carbonate de potassium (325 mesh) sont ajoutés sur une solution de 50.1 g (0.257 mol, 1 éq) de 4-bromorésorcinol à 97% dans 500 mL d'acétone. Le milieu réactionnel est refroidi à 5-10°C et 75 mL (0.630 mol, 2.45 éq) de bromure de benzyle sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit puis est chauffé à 50°C pendant 2 heures. Le 25 solvant est évaporé puis le résidu est repris avec un mélange eau-acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu (114.34 g) est chromatographié sur gel de silice (600 g) élué à l'heptane/dichlorométhane 90/10. 30 94.4 g de 2,4-bis-benzyloxy-1-bromo-benzène sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Rendement = 99% 15 b) 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-3-hydroxy-azetidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester Dans un tricol de 100 ml, 5 g de 2, 4-Bis-benzyloxy-1-bromo-benzene sont dissous dans 60 mL de tétrahydrofuranne. Le mélange est refroidi à -70°C puis 11.4 mL de nbutyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure, puis 2.8 g de 1-Boc-Azetine-3-one dissous dans 4 ml de THF sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 2 heures puis laissé à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé sur 40 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 2M puis extrait avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50m1 d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne AnaLogix SF40-80g) élué à l'heptane/acétate d'éthyle 80/20. 2.2 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-3-hydr oxy-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. Rendement : 37% c) 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester 1 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-3-hydroxy-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester sont dissous dans un mélange 20 mL d'acétate d'éthyle / 10 mL de méthanol, puis 0.2 g de Palladium sur charbon 10% sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 24 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane / acétate d'éthyle 7/3). 0.16 g de 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester sont obtenus. Rendement = 28% RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.38 (s, 9H) ; 3.72 ( m, 1H) ; 3.85 (ml, 2H) ; 4.07 (ml, 2H) ; 6.17 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 9.12 (s, 1H) ; 9.32 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 28.1, 55, 102.4, 105.9, 117.9, 127.6, 155.8, 156.0, 157.0. EXEMPLE 2 :[3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidin-1-yl]-phenyl-methanone a) 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine- l -carboxylic acid tert-butyl ester Dans un ballon de 25 mL, 1.35 g de carbonate depotassium sont ajoutés par petite portion sur une solution de 0.86 g de 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (exemple 1) dans 9 mL de Méthyle éthyle cétone. 0.93 mL de bromure de benzyle sont ajoutés goutte à goutte puis le mélange réactionnel est agité 2 heures à reflux. Le mélange réactionnel est filtré puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle 70/30). 1.1 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester sont obtenus Rendement = 76 0/0 b) trifluoroacétate de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine Dans un ballon de 25 mL, 1 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester sont dissous dans 10 ml de dichloromethane puis 2.5 ml d'acide trifluoroacetique sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans de l'éther isopropylique. 0.92 g de trifluoroacétate de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine sont obtenus Rendement = 90% c) [3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidin-1-yl]-phenyl-methanone Dans un ballon de 10 mL, 0.25 g de trifluoroacétate de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine dans 5 ml de tétrahydrofuranne sont dissous en présence de 0.1 ml de N,N-Diisopropyl ethylamine. 0.07 ml de Benzoyl chloride sont ajoutés puis le mélange est agité 24 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 9/1). 0.2 g de [3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidin-1-yl]-phenyl-methanone sont obtenus Rendement = 82% d) [3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidin-1-yl]-phenyl-methanone Dans un ballon de 10 ml, 0.2 g de [3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidin-1-yl]-phenyl-methanone sont dissous dans 6 ml de méthanol en présence de 0.1 g de Palladium sur charbon 10%. Le mélange réactionnel est agité 18 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré puis le résidu est chromatographié sur gel de silice. (Heptane/acétate d'éthyle 1/1) 0.08 g de [3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidin-1-yl]-phenyl-methanone sont obtenus. 5 Rendement = 67% RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 3.86 (m, 1 H) ; 4.04 ( m, 1 H) ; 4.29 (m, 2H) ; 4.58 (t, J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.19 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.47 (m, 3H) ; 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H) 9.14 (s, 1H) ; 9.37 (s, 1H). 10 RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 29.3, 54.2, 58.7, 102.4, 105.9, 117.8, 127.7, 127.8, 128.3, 130.7, 133.3, 156.0, 157.0, 168.9. EXEMPLE 3 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid pentylamide 15 a) 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid pentylamide Dans un ballon de 10 mL, 0.15 g de trifluoroacétate de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine sont dissous dans 3 ml de tétrahydrofuranne en présence de 0.1 ml de N,N-Diisopropyl ethylamine. 0.04 mL de Pentyl isocyanate sont ajoutés puis le 20 mélange réactionnel est agité 20 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 9/1). 0.1 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid pentylamide sont obtenus. Rendement = 67% 25 b) 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid pentylamide Dans un ballon de 10 ml, 0.2 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid pentylamide sont dissous dans 6 ml de méthanol en présence de 0.1 30 g de Palladium sur charbon 10%. Le mélange réactionnel est agité 6 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré puis le résidu est chromatographié sur gel de silice. (dichlorométhane/méthanol 95/5) 0.02 g de 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid pentylamide sont obtenus. Rendement = 33% RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1.22 (m, 4H) ; 1.34 (m, 2H) ; 2.94 (ml, 2H) ; 3.59 (ml, 1H) ; 3.73 (ml, 2H) ; 4.02 (ml, 2H) ; 6.17 (m, 3H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 9.1 (si, 1 H) ; 9.27 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 13.9, 21.9, 27.6, 28.5, 29.6, 55.0, 102.3, 106.0, 118.5, 127.3, 155.8, 156.8, 159.9. EXEMPLE 4 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. a) 3-Oxo-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Dans un tricol de 1 L, 10 g de N-Boc-3-hydroxypyrrolidine sont dissous dans 350 mL de diméthylsulfoxide en présence de 52.3 ml de triethylamine. 28 g de complexe pyridine-trioxyde de soufre dissous dans 350 ml de diméthylsulfoxide sont ajoutés goutte à goutte sur la solution précédente. Le mélange réactionnel est agité pendant 4heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est acidifié jusqu'à pH 4.5-5 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1M puis le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Le résidu est filtré sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1/1) 5.7 g de 3-Oxo-pyrrolidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester sont obtenus. Rendement : 58% b) 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester De manière analogue à l'exemple 1 b et 1c, mais en utilisant le 3-Oxo-pyrrolidine-1 - carboxylic acid tert-butyl ester on obtient le 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.40 (s, 9H) ; 1.89 (m, 2H) ; 3.04 (t, J = 9.5 Hz, 1 H) ; 3.23 (m, 1H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.57 (dd, J = 7.6 & 10 Hz, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.82 (m, 1 H) ; 9.06 (s, 1 H) ; 9.27 (s, 1 H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 28.1, 29.9&30.8, 36.2&37.2, 45.2,&45.4, 50.7&51.1, 78.0, 102.5, 106.0, 127.1, 153.5, 155.5, 156.7. EXEMPLE 5: 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-l-carboxylic acid isobutyl ester a) Trifluoroacetate de 3-(2,4-bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidinium; Dans un ballon de 50 mL, 1 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl (exemple 4) sont dissous dans 16 ml de dichloromethane puis 4 ml d'acide trifluoroacetique sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans de l'éther isopropylique. 1.26 g de trifluoroacétate de Trifluoroacetate de 3-(2,4-bis-benzyloxyphenyl)-pyrrolidinium sont obtenus Rendement = 76% b) 3-(2, 4-Bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidine- l -carboxylic acid isobutyl ester Dans un ballon de 10 mL, 0.25 g de Trifluoroacetate de 3-(2,4-bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidinium sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne en présence de 0.25 ml de N,N-Diisopropyl ethylamine. 0.108 g d'Isobutyl chloroformate sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 8/2). 0.22 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid isobutyl ester sont obtenus. Rendement = 66%.. c) 3- (2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine- l -carboxylic acid isobutyl ester Dans un ballon de 25 ml, 0.22 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid isobutyl ester sont dissous dans 6 ml de méthanol en présence de 0.1 g de Palladium sur charbon 10%. Le mélange réactionnel est agité 18 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré puis le résidu est chromatographié sur gel de silice. (Heptane/acétate d'éthyle 1/1) 0.1 g de 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid isobutyl ester sont obtenus. Rendement = 75% RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.88 (t, J = 7 Hz, 6H) ; 1.80-2.07 (m, 3H) ; 3.10 (q, J = 9 Hz, 1H) ; 3.23-3.48 (m, 3H) ; 3.63 (m, 1H) ; 3.75 (m, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H);6.82(m, 1H);9.07(s, 1H);9.29(s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 18.9, 27.6, 30.0&30.8, 36.4&37.3, 45.0&45.5, 50.6&51.0, 70.1, 102.5, 106.0, 117.5, 127.0, 154.1, 155.9, 156.7. EXEMPLE 6 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid cyclohexylamide a) 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidine- l -carboxylic acid cyclohexylamide Dans un ballon de 10 mL, 0.25 g de Trifluoroacetate de 3-(2,4-bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidinium sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne en présence de 0.25 ml de N,N-Diisopropyl ethylamine. 0.1 g de cyclohexylisocyanate sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 7/3). 0.23 g de 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid cyclohexylamide sont obtenus. Rendement = 66%.. b) 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-l-carboxylic acid cyclohexylamide Dans un ballon de 25 ml, 0.23 g 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid cyclohexylamide sont dissous dans 4 ml de méthanol en présence 3 mL d'acéytate d'éthyle et de 0.1 g de Palladium sur charbon 10%. Le mélange réactionnel est agité 18 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré puis le résidu est chromatographié sur gel de silice. (Heptane/acétate d'éthyle 7/3) 0.095 g de 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid cyclohexylamide 30 sont obtenus. Rendement = 100 0/0 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.17 (m, 4H) ; 1.55 (m, 1H) ; 1.60 (m, 4H) ; 1.86 (m, 1H) ; 1.99 ( m, 1H) ; 3.03 (t, J= 9.2 Hz, 1H) ; 3.21 (q, J= 9.2 Hz, 1H) ; 3.38 (m, 3H) ; 3.56 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) ; 9.04 (s, 1 H) ; 9.25 (s, 1 H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 25.1, 25.3, 30.6, 33.3, 36.9, 45.0, 48.7, 50.7, 102.4, 105.9, 118.0, 127.0, 155.8, 155.9, 156.6. EXEMPLE 7 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid phenylamide De manière analogue à l'exemple 6, mais en utilisant le phenyl isocyanate, le 3-(2,4-10 Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid phenylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.94-2.09 (m, 2H) ; 3.23 (t, J = 9.4 Hz, 1 H) ; 3.37 (m, 1H) ; 3.48 (m, 1H) ; 3.54 (m, 1H) ; 3.76 (dd, J = 7.7 & 9.5 Hz, 1H) ; 6.17 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.89 (m, 2H) ; 7.21 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ; 7.51 15 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 9.08 (s, 1 H) ; 9.31 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 30.5, 37.0, 45.4, 51.0, 102.4, 106.0, 117.7, 119.3, 121.4, 127.2, 128.2, 140.6, 153.8, 156.0, 156.7. 20 EXEMPLE 8 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-fluorophenyl)-amide De manière analogue à l'exemple 6, mais en utilisant le 4-fluorophenyl isocyanate, le 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl)-amide est obtenu. 25 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.93-2.08 (m, 2H) ; 3.24 (t, J = 9.4 Hz, 1 H) ; 3.37 (m, 1H) ; 3.44 (m, 1H) ; 3.53 (m, 1H) ; 3.76 (dd, J = 7.7 & 9.5 Hz, 1H) ; 6.17 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.51 (m, 2H) ; 8.15 (s, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 9.31 (s, 1H). 30 RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 30.5, 37.0, 45.4, 51.0, 102.5, 106.0, 114.7, 117.7, 121.0, 127.1, 137.0, 155.9, 156.7, 158.3.5 EXEMPLE 9 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-l-carboxylic acid (4-trifluoro methyl-phenyl)-amide De manière analogue à l'exemple 6, mais en utilisant le 4-trifluoromethylhenyl isocyanate, le 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethyl-phenyl)-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.95-2.08 (m, 2H) ; 3.26 (t, J = 9.4 Hz, 1 H) ; 3.37 (m, 1H) ; 3.44 (m, 1H) ; 3.57 (m, 1H) ; 3.77 (dd, J = 7.7 & 9.5 Hz, 1H) ; 6.17 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.56 (d, J= 8.7 Hz, 1H) ; 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 8.52 (s, 1H);9.08(s, 1H);9.33(s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 30.4, 37.0, 45.5, 51.0, 102.5, 106.0, 117.5, 118.6, 121.1 (q), 124.6 (q), 125.4, 127.2, 153.38, 156.0, 156.7. EXEMPLE 10 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-l-carboxylic acid ethyl ester a) 4-(2, 4-Bis-benzyloxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine- l -carboxylic acid ethyl ester Dans un tricol de 500 ml, 20 g de 2, 4-Bis-benzyloxy-1-bromo-benzene sont dissous dans 240 mL de tétrahydrofuranne. Le mélange est refroidi à -70°C puis 26 mL de nbutyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure, puis 11.1 g de 4-Oxo-piperidine-l-carboxylic acid ethyl ester sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 2 heures puis laissé à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé sur 100 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 2M puis extrait avec 400 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 150m1 d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est cristallisé avec dans un mélange dichlorométhane/heptane. 16 g de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester 30 Sont obtenus .Rendement : 62% b) 4-(2, 4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine- l -carboxylic acid ethyl ester 1 g de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester sont dissous dans un mélange 50 mL de méthanol, puis 0.5 g de Palladium sur charbon 10% sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 2 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré puis le résidu est cristallisé avec du dichlorométhane 0.5 g de 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester sont obtenus. Rendement = 86% RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.17 (t, J= 7 Hz, 3H) ; 1.38 (m, 2H) ; 1.64 (m, 2H) ; 2.84 (m, 3H) 4.01 (m, 4H) ; 6.12 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.14 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 14.6, 31.6, 34.6, 44.2, 60.5, 102.3, 106.0, 122.1, 126.7, 154.6, 155.2, 156.2. EXEMPLE 11 : [4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-phenyl-methanone 15 a) 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester Dans un ballon de 100 mL, 9.7 g de carbonate de potassium sont ajoutés par petites portions sur une solution de 6.2 g de 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1- 20 carboxylic acid ethyl ester (exemple 10) dans 62 mL de Méthyle éthyle cétone. 6.7 mL de bromure de benzyle sont ajoutés goutte à goutte puis le mélange réactionnel est agité 2 heures à reflux. Le mélange réactionnel est filtré puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle 80/20). 9.8 g de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester sont 25 obtenus Rendement = 92 0/0 b) 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine Dans un tricol de 500 mL, 9 g de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine-1- 30 carboxylic acid ethyl ester sont dissous dans 180 ml d'éthanol puis 40 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5M sont ajoutés. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 400 mL d'eau. Le solide est filtré puis chromatographié sur gel de silice (Dichlorométhane/methanol98/2). 3.8 g de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine sont obtenus. c) [4-(2,4-8is-benzyloxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-phenyl-methanone Dans un ballon de 25 mL, 0.5 g de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine dans 10 ml de tétrahydrofuranne sont dissous en présence de 0.26 ml de N,N-Diisopropyl ethylamine. 0.17 ml de Benzoyl chloride sont ajoutés puis le mélange est agité 24 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 8/2). 0.5 g de [4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-phenyl- methanone sont obtenus Rendement = 80% d) [4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-phenyl-methanone Dans un ballon de 25 ml, 0.5 g de [4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-phenyl-methanone sont dissous dans 15 ml de méthanol en présence de 0.2 g de Palladium sur charbon 10%. Le mélange réactionnel est agité 48 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré puis le résidu est chromatographié sur gel de silice. (Heptane/acétate d'éthyle 1/1) 0.3 g de [4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-phenyl-methanone sont obtenus. Rendement = 96% RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.50 (ml, 2H) ; 1.59 (ml, 1 H) ; 1.75, (ml, 1 H) ; 2.79 (ml, 1H) ; 2.97 (m, 1H) ; 3.11(ml, 1H) ; 3.62 (ml, 1H) ;4.59 (ml, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.41 (m, 5H) ; 8.98 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.7, 34.6, 47.9, 102.4, 106.0, 122.0, 126.6, 126.9, 128.3, 129.2, 136.6, 139.6, 155.1, 156.1, 168.8, 170.3. EXEMPLE 12 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid butylamide a) 4-(2,4-8is-benzyloxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid butylamide Dans un ballon de 10 mL, 0.25 g de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne en présence de 0.23 ml de N,N-Diisopropyl ethylamine. 0.08 mL de butylisocyanate sont ajoutés puis le mélange réactionnel est agité 20 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 8/2). 0.25 g de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid butylamide sont obtenus. Rendement = 78%.. b) 4-(2, 4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine- l -carboxylic acid butylamide Dans un ballon de 25 ml, 0.25 g 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid butylamide sont dissous dans 9 ml de méthanol en présence de 0.1 g de Palladium sur charbon 10%. Le mélange réactionnel est agité 4 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré. 0.14 g de 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid butylamide Rendement = 90 0/0 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.86 (t, J = 7 Hz, 3 H) ; 1.30 (m, 2H) ; 1.37 (m, 4H) ; 1.60 (m, 2H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.80 (m, 1H) ; 3.00 (m, 2H) ; 4.03 (m, 2H) ; 6.12 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) ; 8.95 (s, 1 H) ; 9.11 (s, 1 H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 13.8, 19.6, 31.7, 32.0, 34.7, 44.3, 102.3, 106.0, 122.5, 126.7, 155.2, 156.0, 157.3. EXEMPLE 13 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid propylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le propylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid propylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.86 (t, J = 7 Hz, 3 H) ; 1.37 (m, 4H) ; 1.59 (m, 2H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.79 (m, 1H) ; 2.97 (m, 2H) ; 4.03 (m, 2H) ; 6.12 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.41 (t, J= 5.4 Hz, 1H) ; 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.12 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 11.3, 23.0, 31.7, 34.7, 41.9, 44.3, 102.3, 106.0, 122.5, 126.7, 155.2, 156.0, 157.3. EXEMPLE 14 : 1 -[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 -one De manière analogue à l'exemple l l c, mais en utilisant le butanoylchloride. Le 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 -one est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; 1.29-1.55 (m, 4H) ; 1.67 (m, 2H) ; 2.27 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 2.48 (ml, 1H) ; 2.90 (t, J = 11.6 Hz, 1H) ; 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 1H) ; 3.91 (dl, J = 12.8 Hz, 1H) ; 4.50 (dl, J = 13.2 Hz, 1H) ; 6.13 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 8.93 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 14.3, 18.8, 32.1&32.9 ; 34.8, 35.1, 42.3&46.3 ; 102.8, 106.5, 122.6, 127.2, 155.6, 156.6, 170.5. EXEMPLE 15 : 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-methyl-propan-1 - 25 one De manière analogue à l'exemple l l c, mais en utilisant le 2- methylpropanoylchloride. Le 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-methylpropan-1-one est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.96 (2t, J = 7.5 Hz, 6H) ; 1.28-1.46 (m, 2H) ; 1.68 (m, 2H) ; 2.51 (ml, 1H) ; 2.87 (m, 2H) ; 3.05 (t, J = 12.8 Hz, 1H) ; 4.01 (dl, J = 12.8 Hz, 1H) ; 4.53 (dl, J = 13.2 Hz, 1H) ; 6.13 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 8.97 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). 30 RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 19.3, 19.6, 28.9, 31.6&32.6, 34.7, 42.0&45.6, 102.3, 106.0, 122.0, 126.7, 155.2, 156.1, 173.9. EXEMPLE 16 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 5 phenylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le phenylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenylamide est obtenu. 10 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.46 (m, 2 H) ; 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 2H) ; 2.82 (t, J = 11.4 Hz, 2H) ; 2.90 (m, 1H) ; 4.23 (d, J = 13.1 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.91 (t, J= 8.2 Hz, 1H) ; 7.21 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 8.47 (s, 1H) ; 8.97 (s, 1H) ; 9.16 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.8, 34.7, 44.7, 102.4, 106.0, 119.5, 121.4, 122.3, 15 126.8, 128.2, 140.7, 154.9, 155.2, 156.1. EXEMPLE 17 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (4-fluorophenyl)-amide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 4-fluorophenylisocyanate. 20 Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl)-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.46 (m, 2 H) ; 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 2H) ; 2.82 (t, J = 11.4 Hz, 2H) ; 2.90 (m, 1H) ; 4.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 2H) ; 7.46 25 (m, 2H) ; 8.51 (s, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 9.16 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.8, 34.7, 44.6, 102.4, 106.0, 114.6, 121.2, 122.3, 126.8, 137.0, 154.9, 155.2, 156.0, 156.1, 158.4. EXEMPLE 18: 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid p-30 tolylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le p-Tolylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid p-tolylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.46 (m, 2 H) ; 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 2H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.83 (t, J = 11.4 Hz, 2H) ; 2.90 (m, 1H) ; 4.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ; 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 8.37 (s, 1H) ; 8.97 (s, 1H) ; 9.15 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 20.3, 31.8, 34.7, 44.6, 102.4, 106.0, 119.7, 122.3, 126.8, 128.6, 130.2, 138.1, 154.9, 155.2, 156.1. EXEMPLE 19 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenethylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le phenetylisocyanate. Le 4- (2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenethyl-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.34 (m, 2 H) ; 1.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H) ; 2.64-2.73 (m, 4H) ; 2.83 (m, 1H) ; 3.22 (m, 2H) ; 4.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.54 (m, 1H) ; 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.18 (m, 3H) ; 7.28 (m, 2H) ; 8.97 (s, 1H) ; 9.12 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.7, 34.7, 36.0, 41.9, 44.3, 102.4, 106.0, 122.5, 125.8, 126.7, 128.2, 128.6, 139.9, 155.4,1, 156.0, 157.2. EXEMPLE 20 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (3-fluorophenyl)-amide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 3-fluorophenylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl)-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.46 (m, 2 H) ; 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 2H) ; 2.82 (t, J = 11.4 Hz, 2H) ; 2.90 (m, 1H) ; 4.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.70 (m, 1H) ; 6.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 7.24 (m, 2H) ; 7.47 (d, J = 18 Hz, 1H) ; 8.70 (s, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 9.17 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.8, 34.7, 44.7, 102.4, 106.0, 107.6, 114.9, 122.2, 126.8, 129.6, 142.7, 154.5, 155.2, 156.1, 162.1. EXEMPLE 21 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((R)-1-phenyl-ethyl)-amide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le ((R)-1-Isocyanato-ethyl)-benzene. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((R)-1-phenylethyl)-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.38 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.82 (t, J= 13 Hz, 2H) ; 2.83 (m, 1H) ; 4.22 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.84 (m, 1H) ; 6.13 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.73 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 6.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 7.18 (m, 1H) ; 7.32 (m, 4H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.8, 31.7, 31.8, 44.4, 49.3, 102.4, 106.0, 122.5, 125.9, 126.1, 126.7, 127.9, 146.3, 155.2, 156.0, 156.6. EXEMPLE 22: 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid methylphenyl-amide RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.28 (m, 2 H) ; 1.48 (d, J = 12Hz, 2H) ; 2.62 (t, J = 12.6 Hz, 2H) ; 2.77 (m, 1H) ; 3.09 (s, 3H) ; 3.80 (d, J= 13 Hz, 2H) ; 6.13 (dd, J= 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.70 (d, J = 7.9Hz, 1H) ; 7.11 (m, 3H) ; 7.35 (m, 2H) ; 8.96 (s, 1 H) ; 9.09 (s, 1 H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.2, 34.4, 38.8, 46.0, 102.3, 106.0, 122.2, 122.6, 123.6, 126.6, 129.2, 146.7, 155.1, 156.0, 160.0. EXEMPLE 23 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid pyridin-2-ylamide a) Pyridin-2-yl-carbamic acid 4-nitro-phenyl ester 0.5 g de 2-aminopyridine sont dissous dans 10 mL de dichlorométhane puis 1.18 g de 4-Nitrophenylchloroformate sont ajoutés ainsi que 1.85 mL de N,N-Diisopropyl ethylamine. Le mélange réactionnel est agité une heure à température ambiante. 50 mL d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel puis le milieu est extrait avec 50 mL de dichlorométhane. Les solvants sont évaporés puis le solide est engagé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. b) 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid pyridin-2-ylamide 0.5 g de chlorure de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidinium sont suspendus dans 5 ml de diméthyl formamide puis 0.43 ml de N,N-Diisopropyl ethylamine sont ajoutés ainsi que 0.38 g de Pyridin-2-yl-carbamic acid 4-nitro-phenyl ester en solution dans 2 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à 80°C On met à chauffé à 80°C pendant 24 heures. 50 mL d'eau sont ajoutés puis le mélange réactionnel est extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane / acétate d'éthyle 70/30). 20 mg de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid pyridin-2-ylamide sont obtenus. C ) 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid pyridin-2-ylamide 20 mg de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid pyridin-2-ylamide sont dissous dans 20 ml d'acétate d'éthyle puis 1 mL de méthanol est ajouté. 10 mg de palladium sur charbon 10 % sont ajoutés puis le mélange réactionnel est agité 18 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange est filtré puis le résidu est cristallisé dans un mélange acétate d'éthyle ù heptane. 5 mg de 4-(2,4-Dihydroxy- phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid pyridin-2-ylamide. Rendement : 39% RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.458 (m, 2 H) ; 1.68 (m, 2H) ; 2.85 (m, 3H) ; 4.26 (d, J = 13.6 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.81 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 6.95 (m, 1 H) ; 7.66 (m, 1 H) ; 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) ; 8.21 (m, 1 H) ; 8.97 (s, 1H) ; 9.09 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). EXEMPLE 24: 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenyl-ethyl)-amide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le ((S)-1-Isocyanato-ethyl)- benzene. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenylethyl)-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.38 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.82 (t, J= 13 Hz, 2H) ; 2.83 (m, 1H) ; 4.22 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.84 (m, 1H) ; 6.13 (dd, J= 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.73 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 6.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 7.18 (m, 1H) ; 7.32 (m, 4H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.8, 31.7, 31.8, 44.4, 49.3, 102.4, 106.0, 122.5, 125.9, 126.1, 126.7, 127.9, 146.3, 155.2, 156.0, 156.6. EXEMPLE 25: 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenyl-propyl)-amide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le ((S)-1-Isocyanato-propyl)-benzene. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenyl- propyl)-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.37 (m, 2 H) ; 1.67 (m, 4H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.83 (m, 1 H) ; 4.12 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.56 (m, 1 H) ; 6.13 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J= 7.9Hz, 1H) ; 6.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 7.18 (m, 1H) ; 7.29 (m, 4H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.11 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 11.4, 29.3, 31.7, 34.7, 44.5, 55.8, 102.4, 106.0, 122.5, 126.1, 126.4, 126.7, 127.9, 145.4, 155.1, 156.0, 156.9. EXEMPLE 26 : (R)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-3-phenyl-15 propan-1-one a) {(R)-1-Benzyl-2-[4-(2,4-bis-benzyloxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-carbamic acid benzyl ester Dans un ballon de 50 mL, 0.615 g de Z-L-Phenylalanine sont dissous dans 10 mL de 20 Dimethylformamide, 0.43 g de 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDC) ainsi que 0.305 g de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) sont ajoutés puis, le mélange réactionnel est agité 5 minutes à température ambiante. 1 g de 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-piperidinium; hydrochloride ainsi que 0.36 ml de diisopropyl amine sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 25 température ambiante. Le milieu réactionnel est lavé avec 20 ml d'acide citrique 5% puis extrait avec 20 ml d'Acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 M, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur gel de silice. 1.23 g de {(R)-1-Benzyl-2-[4-(2,4-bis-benzyloxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2- 30 oxo-ethyl}-carbamic acid benzyl ester sont obtenus. b) (R)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-3-phenyl-propan-1 -one Dans un ballon de 25 ml, 1.23 g de {(R)-1-Benzyl-2-[4-(2,4-bis-benzyloxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl} -carbamic acid benzyl ester sont dissous dans 15 mL de méthanol ainsi que 15 mL d'actétate d'éthyle en présence de 0.25 g de Palladium sur charbon 10%. Le mélange réactionnel est agité 18 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré. Le résidu est chromatographié une gel sur silice (dichlorométhane / methanol 95/5) . 0.625 g de (R)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-3-phenyl-propan-1 -one sont obtenus. Rendement = 64 0/0 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.6 (m, 1H ) ; 1.09 (m, 1 H) ; 1.30-1.75 (m, 5H) ; 2.56-2.97 (m, 4 H) ; 3.94 (m, 2H) ; 4.51 (d, J= 12.8 Hz, 1H) ; 6.11 (m,1H); 6.24 (m,1H); 6.57 & 6.77 (d, J = 8.3Hz, 1H) ; 7.18-7.40 (m, 5H) ; 8.97 (s, 1H) ; 9.11&9.15 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : (empêchements de rotation) 31.6, 32.3,31.1, 34.6, 42.0, 42.2, 42.7, 45.3, 45.6, 51.3, 51.6, 102.3, 105.9, 121.9, 126.0, 126.7, 127.9, 128.1, 129.4, 138.5, 155.0, 156.0, 172.6. EXEMPLE 27 : 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-l-yl]-3-phenyl-propan-l-20 one De manière analogue à l'exemple 11c, mais en utilisant le 3-Phenyl-propionyl chloride. Le 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-3-phenyl-propan-1 -one est obtenu. 25 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.33 (m, 2H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.50-2.70 (m, 3H) ; 2.80-3.0 (m, 4 H) ; 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H) ; 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.75 (d, J = 7.9Hz, 1H) ; 7.15-7.29 (m,5H); 8.97 (s, 1H) ; 9.11 (s, 1H). 30 RMN 13C (DMSO, 100 MHz) :30.9, 31.6, 32.2, 33.9, 34.5, 42.0, 45.8, 102.4, 106.0, 122.1, 125.8, 126.7, 128.2, 128.4, 141.5, 155.2, 156.1, 169.5. EXEMPLE 28 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-fluorobenzylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 2-fluorobenzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-fluoro-benzylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.40 (m, 2 H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.76 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.84 (m, 1H) ; 4.02 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J= 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.73 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 7.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 7.16 (m, 2H) ; 7.28 (m, 2H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.7, 34.7, 37.0, 44.4, 102.4, 106.0, 114.7, 122.4, 124.1, 126.7, 127.7, 128.2, 129.0, 155.2, 156.0, 157.2, 158.6, 161.0 EXEMPLE 29 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-fluorobenzylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 3-fluorobenzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-fluoro-benzylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.38 (m, 2 H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.73 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.86 (m, 1H) ; 4.04 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J= 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.06 (m, 4H) ; 7.34 (m, 1H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.8, 24.7, 43.1, 44.5, 102.5, 106.1, 113.0&113.2, 113.5&113.7, 122.5, 123.0, 126.8, 130.0, 144.6, 155.3, 156.1, 157.3. EXEMPLE 30 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 4-fluorobenzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-fluoro-benzylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.38 (m, 2 H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.71 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.84 (m, 1H) ; 4.04 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.21 (d, J= 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J= 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) ; 7.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 2H) ; 7.28 (m, 2H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.7, 34.7, 42.8, 44.4, 102.4, 106.0, 114.7, 122.4, 126.7, 128.8, 137.4, 155.2, 156.0, 157.2, 159.7&162.1. EXEMPLE 31 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid benzylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le benzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid benzylamide est obtenu. 10 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.41 (m, 2 H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.72 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.85 (m, 1H) ; 4.02 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.24 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) ; 7.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 7.24 (m, 5H) ; 7.28 (m, 2H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). 15 RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.7, 34.7, 43.5, 44.4, 102.4, 106.0, 122.4, 126.3, 126.7, 126.9, 128.0, 141.2, 155.2, 156.0, 157.3. EXEMPLE 32 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-methylbenzylamide 20 De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 2-methylbenzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-methylbenzylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.40 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.73 (t, J = 25 13 Hz, 2H) ; 2.85 (m, 1H) ; 4.10 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H);6.90(t, J= 5.6 Hz, 1H) ; 7.09-7.20 (m, 4H) ; 7.28 (m, 2H) ; 9 (si, 1H) ; 9.12 (si, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 18.6, 31.8, 34.7, 41.4, 44.5, 102.4, 106.0, 122.4, 125.5, 126.2, 126.7, 126.9, 129.6, 135.0, 138.7, 155.2, 156.0, 157.3. 30 EXEMPLE 33 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-methyl benzylamide5 De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 3-methylbenzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-methylbenzylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.40 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.72 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.86 (m, 1H) ; 4.02 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) ; 7.00-7.06 (m, 4H) ; 7.18 (t, J= 7.6 Hz, 1H) ; 8.99 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 21.0, 31.7, 34.7, 43.4, 44.5, 102.4, 106.0, 122.5, 124.1, 126.7, 126.9, 127.6, 127.9, 136.9, 141.1, 155.2, 156.0, 157.3. EXEMPLE 34 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-methyl benzylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 4-methylbenzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-methylbenzylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.41 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.71 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.84 (m, 1H) ; 4.08 (d, J = 12 Hz, 2H) ; 4.19 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H);6.99(t, J= 5.6 Hz, 1H) ; 7.12 (2d, J = 8 Hz, 4H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 20.8, 31.9, 34.9, 43.4, 44.6, 102.6, 106.2, 122.7, 126.9, 127.2, 128.7, 135.4, 138.4, 155.4, 156.3, 157.5. EXEMPLE 35 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-methoxy-benzylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 2-methoxybenzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-methoxybenzylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.41 (m, 2 H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.74 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.86 (m, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 4.11 (d,J=12.3 Hz, 2H) ; 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79-6.95 (m, 4H) ; 7.13-7.22 (m, 2H) ; 9.00 (si, 1H) ; 9.14 (si, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.7, 34.7, 38.3, 44.5, 55.2, 102.4, 106.0, 110.1, 119.9, 122.5, 126.7, 126.9, 127.3, 128.6, 155.2, 156.1, 156.3, 157.4. EXEMPLE 36 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-methoxy 5 benzylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 3-methoxybenzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-methoxybenzylamide est obtenu. 10 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.41 (m, 2 H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.72 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.86 (m, 1H) ; 3.73 (s, 3H) ; 4.09 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.21 (d, J= 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.79 (m ,4H) ; 7.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 9.02 (si, 1H) ; 9.10 (si, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.7, 34.7, 43.4, 44.5, 54.9, 102.4, 106.0, 111.6, 15 112.6, 119.1, 122.5, 126.7, 129.0, 142.9, 155.2, 156.0, 157.3, 159.2. EXEMPLE 37 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxy benzylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 4- 20 methoxybenzylisocyanate. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxybenzylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.41 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.70 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.84 (m, 1H) ; 3.72 (s, 3H) ; 4.08 (d, J = 12 Hz, 2H) ; 4.16 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 6.14 25 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) ; 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7.12 (t, J= 5.6 Hz, 1H) ; 7.18 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 9.06 (s, 2H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 31.7, 34.7, 42.9, 44.4, 55.0, 102.4, 106.0, 113.4, 122.4, 126.7, 128.3, 133.2, 155.2, 156.1, 157.3, 157.9. 30 EXEMPLE 38: 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-ptolyl-ethyl)-amide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le ((S)-1-Isocyanato-ethyl)-4-methylbenzene. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-ptolyl-ethyl)-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.38 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.67 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.83 (m, 1H);4.11 (d, J= 12.3 Hz, 2H);4.84 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.67 (d, J = 7.9Hz, 1H) ; 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.12 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 18.5, 20.6, 22.9, 31.8, 34.7, 44.4, 49.0, 102.4, 106.0, 122.5, 125.8, 126.7, 128.5, 135.0, 143.2, 155.2, 156.0, 156.6. EXEMPLE 39 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-amide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 1-Fluoro-4-((S)-1-isocyanato-ethyl)-benzene. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.38 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.67 (t, J= 13 Hz, 2H) ; 2.83 (m, 1H) ; 4.09 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.84 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.74 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 6.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 7.09 (t, J= 8.9 Hz, 2H) ; 7.35 (m, 2H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.12 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) :22.8, 31.7, 34.7, 44.4, 48.7, 102.4, 106.0, 114.5, 122.4, 126.7, 127.8, 142.4, 155.2, 156.0, 156.5, 160.7 (d, J = 241 Hz). EXEMPLE 40 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (S)-indan-1-ylamide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le (S)-1-Isocyanato-indane. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (S)-indan-1-ylamide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.38 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 1.86 (m, 1 H) ; 2.36 (m, 1H) ; 2.68-2.93 (m, 5 H) ; 4.13 (d, J= 12.3 Hz, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.71 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) ; 7.20 (m, 4H) ; 9.07 (si, 2H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 29.6, 31.7, 33.2, 34.7, 44.5, 55.3, 102.4, 106.0, 122.5, 123.9, 124.3, 126.1, 126.7, 126.9, 142.6, 145.4, 155.2, 156.0, 157.4. EXEMPLE 41 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-naphthalen-1-yl-ethyl)-amide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 1-((S)-1-Isocyanato-ethyl)- naphthalene. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-naphthalen-1-yl-ethyl)-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.37 (m, 2 H) ; 1.49 (d, J= 7.1 Hz, 3H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.70 (t, J = 1 3 Hz, 2H) ; 2.84 (m, 1 H) ; 4.14 (t, J = 1 2 Hz, 2H) ; 5.66 (m, 1 H) ; 6.13 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.75 (d, J = 7.9Hz, 1H) ; 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.53 (m, 4H) ; 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 8.16 EXEMPLE 42: 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-naphthalen-2-yl-ethyl)-amide. De manière analogue à l'exemple 23a mais en utilisant la (S)-1-Naphthalen-2-ylethylamine puis en répétant la séquence 23b et 23c : le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-naphthalen-2-yl-ethyl)-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.35 (m, 2 H) ; 1.46 (d, J= 7.1 Hz, 3H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.70 (t, J= 13 Hz, 2H) ; 2.85 (m, 1H) ; 4.14 (d, J = 12.9 Hz, 2H) ; 5.01 (m, 1H) ; 6.13 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.77 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.43-7.50 (m, 3H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.85 (m, 3H) ; 8.97 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.6, 31.2, 34.6, 44.5, 49.5, 102.4, 106.0, 122.5, 123.8, 125.1, 125.3, 125.9, 126.7, 127.4, 127.5, 131.9, 132.8, 143.8, 155.2, 156.0, 156.7. EXEMPLE 43 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amide (d, J= 8 Hz, 1H) ; 8.97 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.0, 31.7, 34.6, 44.6, 45.5, 102.4, 106.0, 122.2, 122.5, 123.3, 125.3, 125.4, 125.9, 126.7, 126.7, 128.5, 130.4, 133.3, 141.8, 155.2, 156.0, 156.5. De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 1-((S)-1-Isocyanato-ethyl)-4-methoxy-benzene. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amide est obtenu. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.38 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.66 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.83 (m, 1H) ; 3.72 (s, 3H) ; 4.06 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.79 (m, 1H) ; 6.13 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.64 (d, J = 7.9Hz, 1 H) ; 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) ; 6.85 (d, J = 8.6Hz, 2H) ; 7.23 (d, J = 8.6Hz, 2H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.9, 31.7, 34.7, 44.4, 48.6, 55.0, 102.4, 106.0, 113.3, 122.5, 126.7, 127.0, 138.2, 155.2, 156.0, 156.6, 157.7. EXEMPLE 44 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(3-15 methoxy-phenyl)-ethyl]-amide De manière analogue à l'exemple 12a, mais en utilisant le 1-((S)-1-Isocyanato-ethyl)-3-methoxy-benzene. Le 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amide est obtenu. 20 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.38 (m, 2 H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.68 (t, J= 13 Hz, 2H) ; 2.84 (m, 1H) ; 3.73 (s, 3H) ; 4.10 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.81 (m, 1H) ; 6.13 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.70-6.79 (m, 5H) ; 7.20 (t, J= 8.1 Hz, 1H) ; 8.96 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H). 25 RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.9, 31.8, 34.6, 44.4, 49.3, 54.9, 102.4, 106.0, 111.3, 111.8, 118.2, 122.5, 126.7, 129.0, 148.0, 155.2, 156.0, 156.7, 159.1. EXEMPLE 45 : (S)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-3-phenylpropan-l-one De manière analogue à l'exemple 26, mais en utilisant la Z-D-Phenylalanine on obtient le (S)-2-Amino-1 -[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-3-phenyl-propan-1 - one 30 RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0.6 (m, 1H ) ; 1.09 (m, 1 H) ; 1.30-1.75 (m, 5H) ; 2.56-2.97 (m, 4 H) ; 3.94 (m, 2H) ; 4.51 (d, J= 12.8 Hz, 1H) ; 6.11 (m,1H); 6.24 (m,1H); 6.57 & 6.77 (d, J= 8.3Hz, 1H) ; 7.18-7.40 (m, 5H) ; 8.97 (s, 1H) ; 9.11&9.15 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : (empêchements de rotation) 31.6, 32.3, 31.1, 34.6, 42.0, 42.2, 42.7, 45.3, 45.6, 51.3, 51.6, 102.3, 105.9, 121.9, 126.0, 126.7, 127.9, 128.1, 129.4, 138.5, 155.0, 156.0, 172.6. EXEMPLE 46 : 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenyl-ethyl)-amide a) 1,5-Bis-benzyloxy-2-fluoro-4-nitro-benzène 2.82 g (70.6 mmol, 2.5 éq) d'hydrure de sodium à 60% sont ajoutés sur une solution de 7.6 g (70.6 mmol, 2.5 éq) d'alcool benzylique dans 100 mL de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure 1/2 puis 5.0 g (28.2 mmol, 1 éq) de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzène en solution dans 50 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est traité avec 150 mL d'acide chlorhydrique 1M et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 90/10. 1.68 g de 1,5-bis-benzyloxy-2-fluoro-4-nitro-benzène sont obtenus Rendement = 17% b) 1,5-Bis-benzyloxy-2-fluoro-4-amino-benzène 508 mg (9.5 mmol, 2 éq) de chlorure d'ammonium suivis de 2.23 g (34.2 mmol, 7.2 éq) de zinc en poudre sont ajoutés sur une solution de 1.68 g (4.75 mmol, 1 éq) de 1,5-bis-benzyloxy-2-fluoro-4-nitro-benzène dans 50 mL d'eau. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel refroidi est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 85/15. 930 mg de 1,5-bis-benzyloxy-2-fluoro-4-amino-benzène sont obtenus Rendement = 61% c) 1,5-Bis-benzyloxy-2-fluoro-4-iodo-benzène 7 mL d'acide chlorhydrique 6M sont ajoutés sur une solution de 3.20 g (9.9 mmol, 1 éq) de 1,5-bis-benzyloxy-2-fluoro-4-amino-benzène dans 40 mL de N,N- 10 diméthylformamide refroidie à 0°C. 683 mg (9.9 mmol, 1 éq) de nitrite de sodium en solution dans 7 mL d'eau sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure. 1.64 g (9.9 mmol, 1 éq) de iodure de potassium en solution dans 8 mL d'eau sont ajoutés, suivis de 190 mg (1.0 mmol, 0.1 éq) de iodure de cuivre puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel 15 est traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/dichlorométhane 75/25. 3.59 g de 1,5-bis-benzyloxy-2-fluoro-4-iodo-benzène sont obtenus 20 Rendement = 68% d) 4-(2,4-Bis-benzyloxy-5-fluoro-phenyl)-piperidine- l -carboxylic acid tert-butyl ester 4.0 mL (9.9 mmol, 1.2 éq) de n-butyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés sur 25 une solution de 3.59 g (8.26 mmol, 1 éq) de 1,5-bis-benzyloxy-2-fluoro-4-iodobenzène dans 40 mL de tétrahydrofuranne refroidie à -70°C. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 25 minutes et 1.97 g (9.9 mmol, 1.2 éq) de 1-boc-4-pipéridone en solution dans 20 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure puis est laissé remonter à température 30 ambiante pendant la nuit. 30 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium additionnés de 4 mL d'acide chlorhydrique 2M sont ajoutés dans le milieu réactionnel qui est agité pendant 20 minutes puis est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le5 résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 95/5 puis 75/25 (avec 0.1% de TEA). 860 mg de mélange de 4-(2,4-bis-benzyloxy-5-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (25%) et de 1-boc-4-pipéridone sont obtenus sous forme d'une huile jaune qui cristallise. Rendement = 5% e) 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-l-carboxylic acid tertbutyl ester Un mélange de 860 mg (0.42 mmol, 1 éq) de 4-(2,4-bis-benzyloxy-5-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester à 35% dans 10 mL d'acétate d'éthyle en présence de 200 mg de palladium sur charbon à 10% est agité à température ambiante sous pression d'hydrogène de 5 pendant 17 heures. 5 mL de méthanol sont rajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous pression d'hydrogène de 5 bars pendant 29 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur papier filtre et le filtrat est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 60/40. 192 mg de 4-(5-fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester sont obtenus Rendement = 100% f) 4-(2,4-Bis-benzyloxy-5-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 241 mg (1.74 mmol, 3 éq) de carbonate de potassium (325 mesh) sont ajoutés sur une solution de 181 mg (0.58 mmol, 1 éq) de 4-(5-fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 3 mL d'acétone. 152 �L (1.28 mmol, 2.2 éq) de bromure de benzyle sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 20 heures. Le solvant est évaporé puis le résidu est repris avec un mélange eau-acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 85/15. 188 mg de 4-(2,4-bis-benzyloxy-5-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tertbutyl ester sont obtenus. Rendement = 66% g) 4-(2,4-Bis-benzyloxy-5-fluoro-phényl)-pipéridine 5 280 �L (3.7 mmol, 10 éq) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés sur une solution de 184 mg (0.37 mmol, 1 éq) de 4-(2,4-bis-benzyloxy-5-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 3 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel 10 est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est traité avec 10 mL d'eau puis extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. 150 mg de 4-(2,4-bis-benzyloxy-5-fluoro-phényl)- 15 pipéridine sont obtenus. Rendement = 100% h) 4-(2,4-Bis-benzyloxy-5-fluoro-phenyl)-piperidine- l -carboxylic acid ((S)-1-phenylthyl)-amide 20 65 �L (0.45 mmol, 1.2 éq) d'isocyanate de (S)-(-)-phényléthyle sont ajoutés sur une solution de 147 mg (0.37 mmol, 1 éq) de 4-(2,4-bis-benzyloxy-5-fluoro-phényl)-pipéridine dans 3 mL de tétrahydrofuranne en présence de 64 �L (0.37 mmol, 1 éq) de diméthyléthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 50 minutes. La réaction est arrêtée par l'ajout de 5 mL d'eau puis extraite à 25 l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 60/40. 178 mg de 4-(2,4-bis-benzyloxy-5-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenylamide sont obtenus. Rendement = 89% 30 i) 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine- l -carboxylic acid ((S)-1-phenyl-ethyl)-amide Un mélange de 174 mg (0.32 mmol, 1 éq) de 4-(2,4-bis-benzyloxy-5-fluoro-phenyl)-35 piperidine-1-carboxylic acid phenylamide dans 1 mL d'acétate d'éthyle et de 2 mL de méthanol en présence de 51 mg (30% en masse) de palladium sur charbon à 10% est agité à température ambiante sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 8 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur papier filtre et le filtrat est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 30/70. 83 mg de 4-(5-fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1- phenyl-ethyl)-amide sont obtenus. Rendement = 72% RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 1.35-1.45 (m, 5H) ; 1.53 (m, 2 H) ; 2.67 (t, J = 13 Hz, 2H) ; 2.83 (m, 1 H) ; 4.11 (d, J = 12.3 Hz, 2H) ; 4.83 (m, 1 H) ; 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.73 (m, 2H) ; 7.14-7.40 (m, 5H) ; 9.11 (s, 1H) ; 9.40 (s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 23.0, 31.6, 34.6, 44.2, 49.3, 104.5, 113.3 (d, J = 19 Hz), 122.4, (d, J = 5 Hz), 125.9, 126.1, 127.9, 142.4, 144.6 (d, J = 228 Hz), 146.3, 150.4, 155.5. EXEMPLE 47 : (R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-2-15 phenyl-ethanone De manière analogue à l'exemple 26, mais en utilisant l'acide (R)-Hydroxy-phenylacétique on obtient le (R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-l-yl] -2-hydroxy-2-phenyl-ethanone RMN 1H (DMSO, 400 MHz): (empêchements de rotation) 0.6 (m, 0.5H) ; 1.30-1.70 (m, 3.5 H) ; 2.5-3 (m, 2H) ; 4.0 (m, 1 H) ; 4.51 (m, 1 H) ; 5.37-5.57 (m, 2H) ; 6.07 (m, 1 H) ; 6.24 (m, 1 H) ; 6.48&6.72 (2d, J = 8.2 Hz, 1 H) ; 7.29-7.38 (m, 5H) ; 8.98 (2s, 1H) ; 9.11 (2s, 1H) 25 RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : (empêchements de rotation) 30.9&31.4, 31.5&31.9, 34.1&34.4, 42.9, 45.2, 71.1, 102.4, 105.9, 121.8, 126.3, 126.4, 126.9, 127.5, 128.1, 128.3, 128.4, 128.9, 140.5, 155.1, 156.1, 170.0. 30 EXEMPLE 48: (S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-l-yl] -2-hydroxy-2-phenyl-ethanone 20 De manière analogue à l'exemple 26, mais en utilisant l'acide (S)-Hydroxy-phenylacétique on obtient le (S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-2-phenyl-ethanone RMN 1H (DMSO, 400 MHz): (empêchements de rotation) 0.6 (m, 0.5H) ; 1.30-1.70 (m, 3.5 H) ; 2.5-3 (m, 2H) ; 4.0 (m, 1 H) ; 4.51 (m, 1 H) ; 5.37-5.57 (m, 2H) ; 6.07 (m, 1 H) ; 6.24 (m, 1 H) ; 6.48&6.72 (2d, J = 8.2 Hz, 1 H) ; 7.29-7.38 (m, 5H) ; 8.98 (2s, 1H) ; 9.11 (2s, 1H) RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : (empêchements de rotation) 30.9&31.4, 31.5&31.9, 34.1&34.4, 42.9, 45.2, 71.1, 102.4, 105.9, 121.8, 126.3, 126.4, 126.9, 127.5, 128.1, 128.3, 128.4, 128.9, 140.5, 155.1, 156.1, 170.0. Exemple 49: (R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-3-phenyl-15 propan-1-one De manière analogue à l'exemple 26, mais en utilisant l'acide (R)-2-Hydroxy-3-phenyl-propionique on obtient le (R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-l-yl] -2-hydroxy-3-phenyl-propan-1 -one RMN 1H (DMSO, 400 MHz): (empêchements de rotation) 1.04-1.70 (m, 4H) ; 2.50- 20 3.34 (m, 5H)4.02 (m, 1 H) ; 4.52 (m, 2H) ; 4.97 (m, 1 H) ; 6.14 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) ; 6.25 (m, 1H) ; 6.67&6.782 (2d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.14-7.28 (m, 5H) ; 8.97 (2s, 1H) ; 9.15 (2s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : (empêchements de rotation) 31.6 & 31.7, 34.5 & 34.7, 25 40.3 & 40.6, 42.5, 45.6, 68.6 & 68.9, 102.5, 106.1, 122.1, 126.1, 126.8, 128.1, 129.6, 138.1 & 138.4, 155.3, 156.2, 171.0. Exemple 50: (S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroxy-3-phenyl-30 propan-1-one De manière analogue à l'exemple 26, mais en utilisant l'acide (S)-2-Hydroxy-3-phenyl-propionique on obtient le ((S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-l-yl] -2-hydroxy-3-phenyl-propan-1 -one RMN 'H (DMSO, 400 MHz): (empêchements de rotation) 1.04-1.70 (m, 4H) ; 2.50-3.34 (m, 5H)4.02 (m, 1 H) ; 4.52 (m, 2H) ; 4.97 (m, 1 H) ; 6.14 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) ; 6.25 (m, 1H) ; 6.67&6.782 (2d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.14-7.28 (m, 5H) ; 8.97 (2s, 1H) ; 9.15 (2s, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : (empêchements de rotation) 31.6 & 31.7, 34.5 & 34.7, 40.3 & 40.6, 42.5, 45.6, 68.6 & 68.9, 102.5, 106.1, 122.1, 126.1, 126.8, 128.1, 129.6, 138.1 & 138.4, 155.3, 156.2, 171.0. 10 Exemple 51: Test d'inhibition de l'activité tyrosinase L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans 15 ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-methyl-2-benzo-thiazolinone hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à 520 nm. 20 Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10-9 M d'aMSH pendant 4 jours à 37°C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 10' cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 ù Igepal 1%) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 25 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique. Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 pl. Chaque puits contient : 30 - 40 pl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 �M L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 ù 2.5% di methylformamide) - 5 pl d'inhibiteur dilué en DMSO - 5�I de lysat cellulaire dilué au 1/2 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.55 La plaque est incubée à 37°C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h ù absorbance au temps zéro). Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience : - contrôle 100% d'activité : les 5�I d'inhibiteur sont remplacés par 5�I de DMSO - contrôle 50% d'activité : les 5 pl d'inhibiteur sont remplacés par 5�I de 10 phénylthiourée à 300 �M en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B. Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A : Tableau A Nom structure Tyrosine hydroxylase/Dopa oxydase IC50 (�M) 4-butylrésorcinol 3 (Rucinol) HO Composé 48 HO O J Composé 24 h 0.15 HO OH Exemple 52: Test d'inhibition de la mélanogénèse L'inhibition de la mélanogénèse est mesurée dans les cellules de mélanome humain MNT1 selon un protocole adapté de Reigner et al, Cell Mol Biol (1999) 45 : 969-980. Le test est basé sur l'incorporation concomitante de 2 traceurs radiomarqués : le 14C- thiouracile est incorporé dans la mélanine néosynthétisée et reflète la mélanogénèse, alors que la 3H-leucine est incorporée dans les protéines et reflète la viabilité cellulaire et par conséquent la toxicité des composés testés. Les cellules MNT1 sont ensemencées en plaques 96 puits en présence des composés à tester et des radioisotopes. Après 24h d'incubation à 37°C, les cellules sont lavées et la quantité des 2 radioisotopes est mesurée. Les composés à tester sont évalués en dose réponse pour calculer une IC50 d'inhibition de la mélanogénèse sur la base de l'incorporation de 14C qui est normalisée par l'incorporation de 3H. Une IC50 de toxicité cellulaire est également calculée sur la base de l'incorporation de 3H. Ce test permet donc de différencier les produits qui inhibent spécifiquement la mélanogénèse, de ceux qui sont cytotoxiques envers les mélanocytes. 0.2 IC50 IC50 mélanogènèse toxicité 15�M 55�M 0.7 �M >999 �M 0.3�M >999 �M Nom Formule 4- butylresorcinol (Rucinol) Composé 48 Composé 24 HO HO Exemple 53: Formulations 10 Cet exemple illustre diverses formulations à base des composés selon l'invention. VOIE TOPIQUE (a) Onguent 0,020 g - Composé 16 - Myristate d'isopropyle 81,700 g 15 - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200") 9,180 g (b) Onguent 0,300 g - Composé 6 20 - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé 16 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé 6 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 22 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 4 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g Revendications1. HO OH (I) RI représente un radical choisi parmi : - un radical alkyle en C1-05, - un radical cycloalkyle en C3-C6, 10 - un radical aryle, - un radical aryle substitué, - un radical aralkyle, - un radical alkoxy en C1-05 - un radical amino répondant à la structure (a): R2 ùN 15 R3 (a) dans laquelle R2 représente un hydrogène, ou un radical choisi parmi: - un radical alkyle en C1-05, - un radical cycloalkyle en C3-C6, - un radical aryle, 20 - un radical aryle substitué, - un radical pyridyle, - un radical aralkyle, - un radical répondant à la structure (b) (b) 25 dans laquelle p peut prendre les valeurs 1 ou 2 - ou un radical répondant à la structure (c) 1 - Composés de formule générale (I) suivante : O NR1 55R4 ---~ H R5 - ou un hydrogène et R5 représente: - un radical aryle substitué ou non, - un radical cycloalkyle en C3-C6, - ou un pyridyle et R3 représente : - un hydrogène, - ou un radical alkyle en C1-05. 15 ou R1 représente un radical répondant à la formule (d) R6 (R7 R8 (d) dans laquelle R6 représente un hydrogène ou un radical choisi parmi : - un radical alkyle en C1-05, - un radical cycloalkyle en C3-C6, 20 - un radical aryle, - un radical aryle substitué, - un radical pyridyle, - ou un radical aralkyle, R7 représente 25 - un hydrogène, - ou un radical alkyle en C1-05, et R8 représente : - un hydrogène, - un hydroxyle, 10 (c) dans laquelle R4 représente : - un radical carboxyméthyle ûCOOCH3 ou carboxyethyle ûCOOEt, - un radical alkyle en C1-C3, 25- un radical amino, - ou un radical alkoxy en C1-C3 Y représente un hydrogène ou un fluor, et met n peuvent prendre les valeurs 0,1, ou 2, ainsi que les sels des composés de formule (I), et leur formes isomères et énantiomères 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme 10 d'un sel formé avec une base choisie parmi les bases organiques et les bases inorganiques. 3 - Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un hydrate ou d'un solvate. 4 - Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que: - RI représente un radical aralkyle ou un radical amino répondant à la structure (a): R2 N R3 (a) dans laquelle R2 représente : - un radical alkyle en C1-05, un radical aralkyle ou - un radical répondant à la structure (d) 56 15 20 C H R5 (d) dans laquelle R4 représente : un radical carboxyméthyle ùCOOCH3, - un radical carboxyethyle ùCOOEt, - ou un radical alkyle en C1-C3 et R5 représente : - un radical aryle substitué ou non R4 5et R3 représente un hydrogène, - Y représente un atome d'hydrogène ou un fluor, - m =1 et n = 1 ainsi que les sels de ces composés de formule générale (I), et leurs formes isomères et énantiomères. ù Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il est choisi 10 dans le groupe constitué par : 1 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 2 : [3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidin-1-yl]-phenyl-methanone 3 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-azetidine-1-carboxylic acid pentylamide 4 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 15 5 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid isobutyl ester 6 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid cyclohexylamide 7 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid phenylamide 8 : 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl)-amide 9 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethyl-phenyl)- 20 amide : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester 11 : [4-(2,4-Dihyd roxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-phenyl-methanone 12 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid butylamide 13 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid propylamide 25 14 : 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-butan-1-one ( : 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-methyl-propan-1-one 16 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenylamide 17 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl)-amide 18: 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid p-tolylamide 30 19 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenethyl-amide : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl)-amide 21 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((R)-1-phenyl-ethyl)-amide 22 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid methyl-phenyl-amide 23 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid pyridin-2-ylamide24 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenyl-ethyl)-amide 25 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenyl-propyl)- amide 26 : (R)-2-Amino-1-[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -3-phenyl-propan-1-one 27 : 1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yI]-3-phenyl-propan-1-one 28 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-fluoro-benzylamide 29 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-fluoro-benzylamide 30 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-fluoro-benzylamide 31 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid benzylamide 32 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide 33 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-methyl benzylamide 34 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-methyl benzylamide 35 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-methoxy-benzylamide 36 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 3-methoxy benzylamide 37 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxy benzylamide 38 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-calboxylic acid ((S)-1-p-tolyl-ethyl)-amide 39 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-amide 40 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (S)-indan-1-ylamide 41: 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-naphthalen-1-yl ethyl)-amide 42 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-naphthalen-2-ylethyl)-amide 43 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(4-methoxy-phenyl)- ethyl]-amide 44 : 4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid [(S)-1-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amide 45 : (S)-2-Amino-1-[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -3-phenyl-propan-1-one 46 : 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-phenyl- ethyl)-amide 47: (R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl-ethanone 48: (S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl-ethanone 49 :(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-3-phenyl-propan-1-one 50 : (S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-3-phenyl-propan-1-one.51- (R)-2-Amino-1-[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2- (4-fluoro-phenyl)-ethanone 52= (R)-2-Amino-1-[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-phenyl-ethanone 53- (S)-2-Amino-1-[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-phenyl-ethanone 54- (R)-2-Amino-1-[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2- (4-trifluoromethylphenyl)-ethanone 55- 2-Amino-1-[4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yI]-2-phenyl-butan-1-one 56-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yI] -2-methoxy-2-phenyl-ethanone 57-4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-cyclohexyl-ethyl)- amide 58-4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-amide 59-(R)-{[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-amino} -phenyl-acetic acid methyl ester 60-4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (pyridin-3-ylmethyl)-amide 61-4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide 62- 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid benzylamide 63- 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid butylamide 64- 4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl)- amide 65-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid phenethyl-amide 66-(R)-{[4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-amino} -phenylacetic acid methyl ester 67-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (S)-indan-1-25 ylamide 68-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1 -carboxylic acid [(S)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-amide 69-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((S)-1-cyclohexylethyl)-amide 30 70-(R)-1-[4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenylethanone 71-(S)-1-[4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl-ethanone72-(R)-2-Amino-1-[4-(5-fluoro-2, 4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-phenyl- ethanone 73-(S)-2-Amino-1 -[4-(5-fluoro-2,4-d ihydroxy-phenyl)-piperid in-1 -yl]-2-phenyl- ethanone 74-(R)-1-[4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenylpropan-1-one 75-(S)-1-[4-(5-Flûoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl- propan-1-one 76-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl-propan-1-one 77-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl-propan-1-one 78-(R)-{[4-(2,4-Dihyd roxy-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-amino}-(4-fluoro-phenyl)- acetic acid methyl ester 79-(S)-{[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidine-1 -carbonyl]-amino}-(4-fluoro-phenyl)- acetic acid methyl ester 80-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperid in-1 -yl]-2-hydroxy-2-methyl-3-phenyl- propan-1 -one 81-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-methyl-3-phenyl- propan-1-one 82-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (pyridin-3- ylmethyl)-amide 83-4-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid (pyridin-4- ylmethyl)-amide 84-(5-Fluoro-2,4-dihydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ((R)-1-phenyl-ethyl)- amide 85-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl] -2-hydroxy-2-phenyl-butan-1-one 86-(S)- 1 -[4-(2 ,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-2-phenyl-butan-1 -one 87-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(4-fluoro-phenyl) -2-hydroxy- ethanone 88-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yI]-2-(4-fluoro-phenyl) -2-hyd roxy- ethanone 89-(S)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-2- (3-methoxy-phenyl)- ethanoné 90-(R)-1-[4-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-2- (3-methoxy-phenyl)- ethanone6 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son application comme médicament. 7 - Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour obtenir un médicament destiné au traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires. 10 8 û Utilisation selon la revendication 7 caractérisée en ce que les désordres pigmentaires sont choisis parmi le mélasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les 15 hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire.5