Brevet FR2939136A1 — publié le 20100604

Nouveaux composés 4-(héterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique L'invention se rapporte à de nouveaux composés 4-(héterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol à titre de produits industriels et utiles. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation, en tant qu'inhibiteurs de la tyrosinase, dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires. La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme. (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63 : 1-10 ; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5 : 2902-2909). Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine. (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269). Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à toutes les attentes des patients et des dermatologues, il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques. La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols ou des dérivés de l'hydroquinone. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité d'entre eux sont cytotoxiques envers les mélanocytes par la formation de quinones. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau. L'obtention de composés pouvant inhiber la mélanogénèse tout en étant très faiblement cytotoxiques ou dépourvus de toxicité pour les mélanocytes est tout particulièrement recherchée. Parmi les composés déjà décrits dans la littérature, la demande de brevet WO99/15148 divulgue l'utilisation de 4-cycloalkylresorcinols comme dépigmentant. Le brevet FR2704428 divulgue l'utilisation de 4-haloresorcinols comme dépigmentant. Les demande de brevet WO2006/097224 et WO2006/097223 divulgue l'utilisation de 4-cycloalkylmethylrésorcinols comme dépigmentant. La demande de brevet WO2005/085169 divulgue l'utilisation de 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-propionate d'alkyle comme dépigmentant. La demande de brevet WO2004/017936 divulgue l'utilisation de 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-acrylamide comme dépigmentant. La demande de brevet WO2004/052330 divulgue l'utilisation de 4-[1,3]Dithian-2-ylrésorcinols comme dépigmentant. Plus particulièrement, le brevet EP0341664 divulgue l'utilisation de 4-alkylresorcinol comme dépigmentant parmi lesquels le 4-n-butyl résorcinol, encore appelé Rucinol rentre dans la composition d'une crème dépigmentante commercialisée sous le nom de Iklen�. Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de structure 4-(héterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol présentent une très bonne activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase et une très faible cytotoxicité. De plus, ces composés présentent une activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase supérieure à celle du Rucinol tout en étant moins cytotoxique vis-à-vis des mélanocytes que le Rucinol. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) suivante : R2 R1 HO OH (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent : - un hydrogène - un radical alkyle en C1-C4 - un hydroxymethyle, un hydroxyethyle, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, - un alkoxy C1-C4, - ou un hydroxyle ou R1 et R2 sont reliés entre eux et forment un cycle carboné à 5 ou 6 atomes de 20 carbone avec l'atome de carbone auquel ils sont liés et R3 et R4, identiques ou différents, représentent : - un hydrogène - ou un radical alkyle en C1-C4 25 ou R1 et R4 sont reliés entre eux et forment une chaîne û(CH2)2- ou û(CH2)3- et R2 et R3, identiques ou différents, représentent : - un hydrogène - ou un radical alkyle en C1-C4 X représente un atome d'oxygène, ou un atome de soufre, Y représente un hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, m peut prendre les valeurs 1 ou 2 et n peut prendre les valeurs 0 ou 1 et lorsque n=0, alors m=1 ou 2, et lorsque n=1, alors m=1. ainsi que les sels des composés de formule générale (I), et leurs formes isomères et énantiomères. Parmi les sels des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec une base organique ou avec une base inorganique. Les bases inorganiques appropriées sont par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de calcium. Les bases organiques appropriées sont par exemple la morpholine, la piperazine, la lysine. Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates. Les solvants appropriés pour former des solvates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'iso-propanol. Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-C4 carbonyle un radical carboxy substitué par un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-C4 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par isomères les formes cis et trans relatives aux substituants sur l'heterocycloalkyle en position 4 du benzene -1,3-diol. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: - R1 représente un hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical hydroxyméthyle, - R2 représente un hydrogène, - R3 représente un hydrogène, - R4 représente un hydrogène, - X représente un atome d'oxygène, - Y représente un hydrogène ou un atome de fluor , - m =1 etn=1, ainsi que les sels de ces composés de formule générale (I), et leurs formes isomères et énantiomères. Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : 1 : 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 2 : 4-(Tetrahydro-thiopyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 3: 4-( cis-2,6-Dimethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 4 : trans-4-(2-Methyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 5 : cis-4-(2-Methyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 6 : trans-4-(2-Ethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 7 : cis-4-(2-Ethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 8 : trans-4-(2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 9 : 4-(2,2,6,6-Tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 10 : 4-(Tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-diol 11 : 4-(Tetrahydro-thiophen-3-yl)-benzene-1,3-diol 12 : 4-(6-Oxa-spi ro[4.5]dec-9-yl)-benzene-1,3-diol 13 : 4-Chloro-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 14 : 4-Fluoro-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 15 : 4-(2,2-Diethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 16 : trans-4-(5-Hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-diol 17 : cis-4-(5-Hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-diol 18 : trans-4-Fluoro-6-(5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-diol 19 : cis-4-Fluoro-6-(5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-diol 20 : trans-4-Fluoro-6-(2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 21 : cis-4-Fluoro-6-(2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 22 : cis-4-(8-Oxa-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-benzene-1,3-diol 23 : trans-4-(8-Oxa-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-benzene-1,3-diol 24 : 4-(Tetrahydro-pyran-3-yl)-benzene-1,3-diol Les composés de formule générale (I) sont préparés suivants les schémas réactionnels généraux 1 à 4 présentés en figure 1. Le schéma 1 de la figure 1 correspond à la préparation des composés de formule générale (I) pour laquelle m=n=1, X=O et R1, R2, R3, R4 et Y ont la même définition que précédemment. En suivant ce schéma réactionnel 1 de la figure 1, le 2,4-dibenzyloxy bromobenzene (1) est mis en réaction en présence de Butyllithium avec une heterocycloalcanone de formule générale (2) commerciale ou préparée suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) pour fournir l'alcool benzylique de formule générale (3). BnO OBn (3) L'alcool benzylique de formule générale (3) est déshydraté dans un solvant aprotique comme le toluène en présence d'un acide comme l'acide camphorsulfonique par exemple pour donner un composé de formule générale (4). BnO OBn (4) Les composés de formule générale (5) HO OH (5) sont obtenus soit à partir des composés de formule générale (3), soit à partir des composés de formule générale (4) par hydrogénation dans un solvant comme le méthanol par exemple et en présence d'hydrogène et d'un catalyseur à base de palladium comme le palladium sur charbon par exemple. Les composés de formule générale (6) HO OH (6) sont obtenus par halogénation des composés de formule générale (5) en utilisant un agent d'halogénation comme la N-chlorosuccinimide (Y=C1), ou le selectfluor (Y=F), par exemple. Le schéma 2 de la figure 1 correspond à la préparation des composés de formule générale (I) pour laquelle m=n=1, X=O ou S et R1, R2, R3, R4 et Y ont la même définition que précédemment. En suivant le schéma réactionnel 2 de la figure 1, le 2,4-bis-methoxymethoxybromobenzene (7) est mis en réaction en présence d'une base, comme le Butyllithium par exemple, avec une heterocycloalcanone de formule générale (2) commerciale ou préparée suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) pour fournir l'alcool benzylique de formule générale (8). L'alcool benzylique de formule générale (8) est déshydraté en composé de formule générale (9) dans un solvant comme le toluène en présence d'un acide comme l'acide camphorsulfonique par exemple. (9) Les composés de formule générale (10) sont obtenus par hydrogénation des composés de formule générale (9) en présence d'hydrogène dans un solvant comme le méthanol par exemple et d'un catalyseur à base de palladium comme le palladium sur charbon par exemple (10) Les composés de formule générale (5) sont obtenus à partir des composés de 20 formule générale (10) en présence d'acide chlorhydrique dans le méthanol par exemple. R2R1 MOMO OMOM (8) R2R1 MOMO OMOM R2R1 MOMO OMOM (5) Le schéma 3 de la figure 1 correspond à la préparation des composés de formule générale (I) pour laquelle m=1, n=0, X=O, R1=R2=H, R3, R4, et Y ont la même définition que précédemment. En utilisant le schéma réactionnel 3 de la figure 1, le 2,4-dibenzyloxybromobenzene (1) est mis en réaction en présence de Butyllithium par exemple avec une heterocycloalcanone de formule générale (11) commerciale ou préparée suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) pour fournir le composé de formule générale (12). (12) Les composés de formule générale (13) sont obtenus à partir des composés de 15 formule générale (12) par hydrogénation dans un solvant comme le méthanol par exemple, en présence d'hydrogène et d'un catalyseur à base de palladium comme le palladium sur charbon par exemple. 20 Les composés de formule générale (16) HO OH (16) sont obtenus par halogénation des composés de formule générale (13) en utilisant un agent d'halogénation comme la N-chlorosuccinimide (Y=C1), ou le selectfluor (Y=F), par exemple. Le schéma 4 de la figure 1 correspond à la préparation des composés de formule générale (I) pour laquelle m=1, n=0, X=O ou S, R1=R2=H, R3, R4, et Y ont la même définition que précédemment. 10 En utilisant le schéma réactionnel 4 de la figure 1, le 2,4-bis-methoxymethoxybromobenzene (7) est mis en réaction en présence de Butyllithium par exemple avec une heterocycloalcanone de formule générale (11) commerciale ou préparée suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) pour fournir l'alcool benzylique de formule générale (14). 15 (14) Les alcools benzyliques de formule générale (14) sont ensuite déshydratés en composés de formule générale (15) dans un solvant comme le méthanol par exemple en présence d'un acide comme l'acide chlorhydrique par exemple. R3 R4 X 20 (15) Les composés de formule générale (13) sont obtenus par hydrogénation des composés de formule générale (15) en présence d'hydrogène dans un solvant 5 comme le méthanol par exemple et d'un catalyseur à base de palladium comme le palladium sur charbon par exemple HO' OH (13) L'invention vise donc au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pàur son application comme médicament. L'invention vise également l'utilisation comme médicament d'au moins un composé 10 de formule générale (I) tel que défini ci-dessus dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase. L'invention vise aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou 15 cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase. De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10pM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 pM. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (1) pour obtenir un médicament destiné au traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires. 25 En effet, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement appropriés pour une utilisation liée au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires tels que le mélasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, 30 les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à 20 déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire. La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, un composé de formule générale (I) sous une de ses formes isomères et énantiomères, ou un de ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable. Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de solutions ou de gels. Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule générale (I). Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 10 La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes isomères et énantiomères ou un de ses sels avec une base cosmétiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, 15 de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings. La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition 20 cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites 25 précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; 30 - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butyl-hydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ; le metabisulfite de sodium ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le 10 peroxyde de benzoyle ; Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement 15 pas altérées par l'addition envisagée. Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique de ces composés ainsi que diverses 20 formulations à base de tels composés. EXEMPLE 1 : 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 25 a) 4-(2,4-bis-benzyloxy-phényl)-tétrahydro-pyran-4-ol 2.4 mL de n-butyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés sur une solution de 1.85 g de 2,4-bis-benzyloxy-1-bromobenzène dans 20 mL de tétrahydrofuranne refroidie à - 70°C. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure et 555 �L de 30 tétrahydro-4H-pyran-4-one sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure puis est laissé remonter à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé sur 15 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium additionnés de 2 mL d'acide chlorhydrique 2M puis est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 70/30. 820 mg de 4-(2,4-bis-benzyloxy-phényl)-tétrahydro-pyran-4-ol sont obtenus sous forme d'un solide blanc. Rendement = 42%. b) 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1, 3-diol Un mélange de 815 mg de 4-(2,4-bis-benzyloxy-phényl)-tétrahydro-pyran-4-ol dans 10 mL d'acétate d'éthyle en présence de 244 mg de palladium sur charbon à 10% 10 est agité à température ambiante sous pression d'hydrogène de 5 bars pendant 17 heures. Le milieu réactionnel est filtré puis le filtrat est évaporé. Le résidu (394 mg) est cristallisé dans l'acétate d'éthyle. 275 mg de 4-(tétrahydro-pyran-4-yl)-benzène-1,3-diol sont obtenus sous forme d'un solide cristallin blanc. Rendement = 68%. 15 RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.54 (m, 4H) ; 2.92 ( m, 1 H) ; 3.39 (m, 2H) ; 3.90 (m, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.11 (s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 32.6, 33.5, 67.7, 102.3, 106.0, 122.4, 126.7, 155.2, 20 156.0. EXEMPLE 2 : 4-(Tetrahydro-thiopyran-4-yl)-benzene-1,3-diol a) 1-Bromo-2, 4-bis-méthoxyméthoxy-benzène 25 42.56 g de carbonate de potassium sont ajoutés sur une solution de 20.0 g de 4-bromorésorcinol à 97% dans 200 mL d'acétone. Le milieu réactionnel est agité à 5°C pendant 10 minutes puis 23.4 mL de chlorométhyl méthyl éther sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le 30 solvant est évaporé puis le résidu est repris avec un mélange eau-acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 90/10.5 27.94 g de 1-bromo-2,4-bis-méthoxyméthoxy-benzène sont obtenus sous forme d'une huile incolore. Rendement = 99% b) 4-(2,4-Bis-méthoxyméthoxy-phényl)-tétrahydro-thiopyran-4-ol 6.35 mL de tétraméthyléthylène diamine sont ajoutés sur une solution de 5.54 g de 1-bromo-2,4-bis-méthoxyméthoxy-benzène dans 80 mL de tétrahydrofuranne. Le mélange est refroidi à -70°C et 16.8 mL de n-butyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure et 2.79 g de tétrahydrothiopyran-4-one en solution dans 30 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure puis laissé à température ambiante pendant la nuit. 50 mL d'acide chlorhydrique 2M sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité vigoureusement pendant 15 minutes puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué avec un mélange d'heptane/acétate d'éthyle 75/25. 2.97 g de 4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-tétrahydro-thiopyran-4-ol sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 47% c) 5-(2,4-Bis-méthoxyméthoxy-phényl)-3, 6dihydro-2H-thiopyranne 22 mg d'acide camphor sulfonique sont ajoutés sur une solution de 2.96 g de 4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-tétrahydro-thiopyran-4-ol dans 60 mL de toluène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 80/20. 1.90 g de 5-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-3,6dihydro-2H-thiopyranne sont obtenus sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement = 68% d) 4-(2,4-Bis-méthoxyméthoxy-phényl)-tétrahydro-thiopyranne Un mélange de 1.89 g de 4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-3,6-dihydro-2H-thiopyranne dans 20 mL d'acétate d'éthyle en présence de 1.89 g de palladium sur charbon à 10% est agité à 50°C sous pression d'hydrogène de 80 bars pendant 8 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé. 1.48 g de 4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-tétrahydro-thiopyranne sont obtenus sous forme d'une huile. Rendement = 77% e) 4-(Tetrahydro-thiopyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 18 mL d'acide chlorhydrique 1M sont ajoutés sur une solution de 1.47 g de 4-(2,4- 10 bis-méthoxyméthoxy-phényl)-tétrahydro-thiopyranne dans 18 mL de méthanol en présence de 3 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures et chauffé à 50°C pendant 17 heures. 12.0 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel vigoureusement agité pendant 20 minutes puis décanté. La phase aqueuse est 15 extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 70/30. Le solide obtenu est repris avec du diéthyl éther et de l'heptane, filtré et séché. 20 Le solide obtenu est cristallisé dans du diéthyl éther, filtré et séché. 30 mg de 4-(tétrahydro-thiopyran-4-yl)-benzène-1,3-diol sont obtenus sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 3% RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.61 (m, 2H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.55 (m, 2H) , 2.72 (m, 25 3H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.10 (s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 28.7, 33.8, 35.6, 102.3, 106.0, 123.5, 126.7, 154.8, 156.0. 30 EXEMPLE 3 : cis-4-(2,6-Dimethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol a) cis-2, 6-Dimethyl-tetrahydro-pyran-4-one 10 g de 2,6-dimethyl-gamma-pyrone sont dissous dans 200 mL de méthanol puis 0.8 g de palladium sur charbon 10 % sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 245 heures sous 25 atmosphères d'hydrogène. Le milieu est filtré puis le solvant évaporé. On recueille 8.81 g de cis-2,6-Dimethyl-tetrahydro-pyran-4-one. Rendement = 88% b) 4-(2,4-Bis-méthoxyméthoxy-phényl)-2,6-diméthyl-tétrahydro-pyran-4-ol 3.0 mL de tétraméthyléthylène diamine sont ajoutés sur une solution de 2.65 g de 1-bromo-2,4-bis-méthoxyméthoxy-benzène dans 40 mL de tétrahydrofuranne. Le mélange est refroidi à -70°C et 8.0 mL de n-butyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure et 1.47 g de cis-2,6-diméthyl-tétrahydro-pyran-4-one en solution dans 15 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure puis laissé à température ambiante pendant la nuit. 25 mL d'acide chlorhydrique 2M sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité vigoureusement pendant 15 minutes puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 75/25. 562 mg de 4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-2,6-diméthyl-tétrahydro-pyran-4-ol 20 sont obtenus sous forme d'huile jaune. Rendement = 18% c) 4-(2,4-Bis-méthoxyméthoxy-phényl)-2,6-diméthyl-3, 6-dihydro-2H-pyranne 2 mg d'acide camphor sulfonique sont ajoutés sur une solution de 247 mg de 4-(2,4- 25 bis-méthoxyméthoxy-phényl)-2,6-diméthyl-tétrahydro-pyran-4-ol dans 5 mL de toluène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice élué avec un mélange d'heptane/acétate d'éthyle 80/20. 132 mg de 4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-2,6-diméthyl-3,6-dihydro-2H-pyranne 30 sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 57% d) cis-4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-2, 6-diméthyl-tétrahydropyranne Un mélange de 132 mg de cis-4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-2,6-diméthyl-3,6-dihydro-2H-pyranne dans 10 mL de méthanol en présence de 28 mg de palladium sur charbon à 10% est agité à température ambiante sous pression d'hydrogène de 3 bars pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est filtré puis le filtrat est évaporé. 125 mg de cis-4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-2,6-diméthyl-tétrahydropyranne sont obtenus sous forme d'une poudre blanche R = 94% e) cis-4-(2,6-diméthyl-tétrahydro-pyran-4-yl)-benzène-1,3-diol 1.9 mL d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés sur une solution de 120 mg de cis-4-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-2,6-diméthyl-tétrahydropyranne dans 2.5 mL de méthanol. Le mélange est agité à température ambiante pendant la nuit puis chauffé à reflux pendant 1 heure. 1.5 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel vigoureusement agité pendant 20 minutes puis décanté. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué au dichlorométhane/méthanol 95/5. 40 mg de cis-4-(2,6-diméthyl-tétrahydro-pyran-4-yl)-benzène-1,3-diol sont obtenus sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 46% RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.09 (d, J = 6 Hz, 6H) ; 1.14 (q, J = 12.4 Hz, 2H) ; 1.61 (dd, J = 1.6 Hz & 12.3 Hz, 2H) ; 2.95 (m, 1H) , 3.50 (m, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H);8.94(s, 1H);9.09(s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 21.9, 33.4, 72.7, 102.3, 105.9, 122.3, 126.6, 155.1, 155.9. EXEMPLE 4 : trans-4-(2-Methyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 30 a) 2-méthyl-2,3-dihydro-pyran-4-one 1.7 mL de BF3.Et2O sont ajoutés sur une solution de 2.07 g de diène de danishefsky (((E)-3-Methoxy-1-methylene-allyloxy)-trimethyl-silane) et de 581 mg d'acétaldéhyde dans 25 mL de diéthyl éther refroidie à -70°C. Le mélange est agité à -70°C pendant 1 heure. 10 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel est extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à froid. 1.35 g de 2-méthyl-2,3-dihydro-pyran-4-one sont obtenus sous forme d'une huile orange. Rendement = 100% b) 2-méthyl-tétrahydro-pyran-4-one 1.35 g de 2-méthyl-2,3-dihydro-pyran-4-one dans 15 mL d'acétate d'éthyle en présence de 270 mg de palladium sur charbon à 10% est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 3 jours. Le milieu réactionnel est filtré sur papier filtre et le filtrat est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué au pentane/diéthyl éther 60/40. 787 mg de 2-méthyl-tétrahydro-pyran-4-one sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 57% c) 4-(2,4-Bis-benzyloxy-phényl)-2-méthyl-tétrahydro-pyran-4-ol 2.7 mL de n-butyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés sur une solution de 2.06 g de 2,4-bis-benzyloxy-1-bromobenzène dans 20 mL de tétrahydrofuranne refroidie à - 70°C. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 10 minutes et 766 mg de 2-méthyl-tétrahydro-pyran-4-one en solution dans 7 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure puis est laissé remonter à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est versé dans 20 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium additionnés de 3 mL d'acide chlorhydrique 2M puis est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 70/30. 838 mg de 4-(2,4-bis-benzyloxy-phényl)-2-méthyl-tétrahydro-pyran-4-ol sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 37% d) trans-4-(2-Methyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1, 3-diol 830 mg de 4-(2,4-bis-benzyloxy-phényl)-2-méthyl-tétrahydro-pyran-4-ol dans 12 mL d'acétate d'éthyle en présence de 415 de palladium sur charbon à 10% est agité à température ambiante sous pression d'hydrogène de 5 bars pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est filtré puis le filtrat est évaporé. Le résidu (516 mg) est chromatographié sur gel de élué à l'heptane/acétate d'éthyle 80/20. 37 mg de trans-4-(2-Methyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol sont obtenus sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 8% RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.20 (d, J= 6 Hz, 3H) ; 1.48 (m, 1H) ; 1.58 (m, 2H) ; 1.79 (m, 1H) ; 3.16 (m, 1H) ; 3.56 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.94 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J= 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.11 (s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 18.3, 27.5, 31.4, 36.4, 60.9, 68.1, 102.4, 105.8, 122.1, 127.1, 155.4, 156.0. EXEMPLE 5 : cis-4-(2-Methyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol Dans la purification précédente, une fraction plus polaire est isolée : 57 mg de cis-4-(2-Methyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol sont obtenus sous forme d'une 20 poudre blanche. Rendement = 13% RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.10 (d, J= 6 Hz, 3H) ; 1.20 (m, 1H) ; 1.50 (m, 2H) ; 1.62 (m, 1H) ; 2.94 (m, 1H) ; 3.42 (m, 2H) ; 3.90 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.10 (s, 1H). 25 RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 21.9, 31.9, 33.5, 40.7, 67.3, 73.1, 102.3, 106.0, 122.4, 126.7, 155.1, 156.0. EXEMPLE 6 : trans-4-(2-Ethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol De manière analogue à l'exemple 4, mais en utilisant le propionaldéhyde dans 30 l'étape 4a puis en reproduisant de manière analogue les étapes 4b, 4c, 4d, on obtient le trans-4-(2-Ethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 0.81 (t, J = 6 Hz, 3H) ; 1.20 (m, 1 H) ; 1.45-1.65 (m, 5H) ; 2.92 (m, 1 H) ; 3.21 (m, 1 H) ; 3.40 (td, J = 11.2 & 2.4 Hz, 1 H) ; 3.90 (m, 1 H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.11 (s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 9.9, 28.8, 32.2, 33.5, 37.7, 67.5, 78.4, 102.4, 106.0, 122.5, 126.7, 155.1, 156.0. EXEMPLE 7 : cis-4-(2-Ethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol De manière analogue à l'exemple 5, une fraction plus polaire est obtenue en purifiant le produit obtenu dans la synthèse de l'exemple 6, on obtient le cis-4-(2-Ethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 10 RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 0.90 (t, J= 6 Hz, 3H) ; 1.50 (m, 1H) ; 1.61 (m, 3H) ; 1.81 (m, 2H) ; 3.22 (m, 1H) ; 3.69 (m, 3H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.94 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J= 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.11 (s, 1H). 15 RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 10.3, 24.2, 27.8, 31.4, 34.6, 61.0, 73.8, 102.4, 105.8, 122.2, 127.0, 155.4, 156.0. EXEMPLE 8 : trans-4-(2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol De manière analogue à l'exemple 4, mais en utilisant le benzyloxyacetaldehyde dans 20 l'étape 4a puis en reproduisant de manière analogue les étapes 4b, 4c, 4d, on obtient le trans-4-(2- hydroxymethyl -tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.20 (m, 1 H) ; 1.55 (m, 2H) ; 1.65 (m, 1 H) ; 2.92 (m, 1 H) ; 3.40 (m, 4H) ; 3.95 (m, 1 H) ; 4.56 (m, 1 H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 25 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 9.12 (s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 32.2, 33.2, 34.6, 64.8, 37.3, 78.5, 102.4, 106.0, 122.5, 126.7, 155.2, 156.0. EXEMPLE 9 : 4-(2,2,6,6-Tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol a) 2,2,6,6- Tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-one 30 5 g de phorone commerciale sont dissous dans 36m1 d'une solution d'acide chlorhydrique 1M et chauffés à 40°C pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est distillé (63-65°C) pour fournir 3.0 g d'une huile jaunâtre. Rendement = 53% RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.25 (m, 4H) ; 2.3 (m, 12H) b) 4-(2,2, 6, 6-Tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1, 3-diol De manière analogue à l'exemple 4 mais en utilisant la 2,2,6,6-Tetramethyltetrahydro-pyran-4-one dans l'étape 4c puis en reproduisant de manière analogue l'étape 4d, on obtient le 4-(2,2,6,6-Tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3- diol. RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.11 (s, 6H) ; 1.25 (m, 8H) ; 1.56 (m, 2H) ; 3.28 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) ; 8.95 (s, 1 H) ; 9.09 (s, 1 H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 25.8, 27.4, 33.7, 43.0, 71.7, 102.3, 106.0, 122.5, 126.5, 155.2, 155.9. EXEMPLE 10 : 4-(Tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-diol a) Dihydro-furan-3-one Une solution de 16.8 g d'oxyde de chrome VI dans 50 mL d'eau en présence de 15.6 mL d'acide sulfurique à 95% sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 4.9 g de 3-hydroxy-tétrahydrofuranne dans 450 mL d'acétone. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 40 minutes. 450 mL d'eau sont ajoutés et le milieu réactionnel est extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées . Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué au pentane/diéthyl éther 60/40. 1.78 g de dihydro-furan-3-one sont obtenus sous forme d'une huile incolore. Rendement = 28%. b) 3-(2,4-Bis-benzyloxy-phenyl)-2,5-dihydro-furanne .2 mL de n-butyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés sur une solution de 4.74 g de 2,4-bis-benzyloxy-1-bromobenzène dans 50 mL de tétrahydrofuranne refroidie à - 70°C. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 10 minutes et 1.77 g de dihydro-furan-3-one en solution dans 15 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure puis est laissé remonter à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé sur 35 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium additionnés de 6.5 mL d'acide chlorhydrique 2M puis est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué avec de l'heptane/acétate d'éthyle 60/40. 1.57 g de 3-(2,4-bis-benzyloxy-phenyl)-2,5-dihydro-furanne sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 34% c) 4-(Tétrahydro-furan-3-yl)-benzène-1, 3-diol Un mélange de 1.56 g de 3-(2,4-bis-benzyloxy-phényl)-tétrahydro-furan-3-ol dans 25 mL d'acétate d'éthyle en présence de 780 mg de palladium sur charbon à 10% est agité à température ambiante sous pression d'hydrogène de 5 bars pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est filtré puis le filtrat est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 50/50. On cristallise le solide obtenu dans dichlorométhane/heptane. 285 mg de 4-(tétrahydro- furan-3-yl)-benzène-1,3-diol sont obtenus sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 36% RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.85 (m, 1H) ; 2.10 (m, 1H) ; 3.42 (m, 2H) ; 3.73 (q, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.85 (m, 1H) ; 3.92 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 9.02 (s, 1H) ; 9.21 (s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 32.0, 37.5, 67.2, 72.5, 102.3, 106.0, 118.3, 127.3, 155.8, 156.4. EXEMPLE 11 : 4-(tétrahydro-thiophen-3-yl)-benzène-1,3-diol 30 a) 3-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-tétrahydro-thiophène-3-ol 23.0 mL de n-butyl lithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés sur une solution de 13.10 g de 1-bromo-2,4-bis-méthoxyméthoxy-benzène dans 200 mL de tétrahydrofuranne refroidie à -70°C. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 20 minutes et 4.90 mL de tétrahydrothiophène-3-one sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure puis est laissé remonter à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé dans 150 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium additionnés de 30 mL d'acide chlorhydrique 2M puis est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 85/15. 4.10 g de 3-(2,4-bis-méthoxyméthoxy-phényl)-tétrahydro-thiophène-3-ol sont obtenus 10 sous forme d'une huile orange. Rendement = 29% b) 4-(4,5-Dihydro-thiophen-3-yl)-benzène-1,3-diol 50 mL d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés sur une solution de 4.10 g de 3-(2,4- 15 bis-méthoxyméthoxy-phényl)-tétrahydro-thiophène-3-ol dans 50 mL de méthanol en présence de 8 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est chauffé à 50°C pendant 4 heures. 40 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel vigoureusement agité pendant 20 minutes puis décanté. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont 20 rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 80/20. 400 mg de 4-(4,5-dihydro-thiophen-3-yl)-benzène-1,3-diol sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 15% 25 c) 4-(Tétrahydro-thiophen-3-yl)-benzène-1, 3-diol Un mélange de 400 mg de 4-(4,5-dihydro-thiophen-3-yl)-benzène-1,3-diol dans 10 mL d'acétate d'éthyle en présence de 400 mg de palladium sur charbon à 10% est 30 agité à température ambiante sous pression d'hydrogène de 6 bars pendant 4 jours. Le milieu réactionnel est filtré puis le filtrat est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 80/20. Le solide obtenu est cristallisé dans dichlorométhane/heptane. 232 mg de 4-(tétrahydro-thiophen-3-yl)-benzène-1,3-diol sont obtenus sous forme d'un solide crème. Rendement = 57% RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.94 (m, 1H) ; 2.16 (m, 1 H) ; 2.67 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) ; 2.81 (m, 2H) ; 2.99 (m, 1 H) ; 3.37 (m, 1 H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1 H) ; 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) ; 9.05 (s, 1 H) ; 9.27 (s, 1 H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 29.9, 35.5, 35.6, 42.5, 102.5, 106.4, 118.0, 127.0, 155.7, 156.6, EXEMPLE 12 : 4-(6-Oxa-spiro[4.5]dec-9-yl)-benzene-1,3-diol a) 6-Oxa-spiro[4.5]decan-9-one A température ambiante, on ajoute 5 g de (E)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-buta-1,3- dienyl]-dimethyl-amine sur une solution de 3.9 g de cyclopentanone dans 11 mL de 2-butanol. Le mélange réactionnel est agité 18 h à TA. Le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans 100 mL de diethyl éther. Le mélange est refroidi à -78°C puis 1.9 mL de chlorure d'acétyle sont ajoutés lentement. Le mélange est agité 10 min à -78°C puis la réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Extraction avec 200 ml de diethyl éther, les phases organiques sont rassemblées, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle 8/2). Le résidu est dissous dans 50 mL de méthanol puis 200 mg de palladium sur charbon 10% sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 2 heures sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré puis le méthanol est évaporé. 600 mg de 6-Oxa-spiro[4.5]decan-9-one sont obtenus rendement = 18%. b) 4-(6-Oxa-spiro[4.5]dec-9-yl)-benzene-1,3-diol. De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant la 6-Oxa-spiro[4.5]decan-9-one dans l'étape 1 a puis en reproduisant de manière analogue l'étape 1 b on obtient le 4- (6-Oxa-spiro[4.5]dec-9-yl)-benzene-1,3-diol. RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.49 (m, 10H) ; 1.98 (m, 2H) ; 2.45 (m, 1H) ; 3.01 (m, 1H) ; 3.56 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ; 8.94 (s, 1H) ; 9.08 (s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 23.0, 24.1, 30.7, 31.8, 32.3, 41.2, 41.8, 61.9, 83.3, 102.4, 106.0, 122.6, 126.5, 155.2, 156.0. EXEMPLE 13 : 4-Chloro-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 2.4 g de N-Chlorosuccinimide sont ajoutés à une solution de2g de 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol (exemple 1) dans 30 mL de dichlorométhane à 0 °C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est extrait avec du dichlorométhane puis lavé avec de l'eau. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle 75/25). 400 mg de 4-Chloro-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol sont obtenus. Rendement = 17%. RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.58 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.88 (m, 15 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 32.3; 33.6; 67.6, 103.6; 109.3; 124.2; 126.9; 151.2; 154.0 EXEMPLE 14 : 4-Fluoro-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 20 3.65g de N-Fluoro-N'-(chloromethyl)triethylenediamine Bis(tetrafluoroborate) sont additionnés sur une solution de 2 g de 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol (exemple 1) dans 20 mL d'acetonitrile à 0°C. le mélange réactionnel est agité 16 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate 25 d'ethyle, les phases organiques sont lavées puis séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane/Acétate d'éthyle 9/1). 200 mg de 4-Fluoro-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol sont obtenus. Rendement = 10%. 30 RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 1.62 (m, 4H) ; 2.98 (m, 41 H) ; 3.44 (m, 2H) ; 3.94 (m, 2H) ; 6.49 (s, 1H) ; 6.83 (s, 1H) ; 9.16 (s, 1H) ; 9.45 (s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 32.3, 33.4, 67.6, 104.4, 113.3 (JcF = 19 Hz), 122.3, 142.4 (JCF = 13 Hz), 144.6 (JCF = 229 Hz), 150.4. 35 EXEMPLE 15 : : 4-(2,2-Diethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol De manière analogue à l'exemple 12a mais en utilisant la diethylcetone puis en reproduisant de maniere analogue l'étape 12b, on obtient le : 4-(2,2-Diethyl- tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol. RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz): 0.82 (t, J= 6.7 Hz, 6H) ; 1.22-1.64 (m, 8H); 1.85 (m, 1H) ; 3.18 (m, 1H); 3.66 (m, 2H) ; 6.20 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.88 (d, J = 8.4, Hz, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 9.14 (s, 1H). RMN 13C (DMSO D6, 100 MHz) : 8.8, 22.6, 28.8, 32.2, 32.4, 39.5, 60.9, 75.0, 102.4, 106.0, 122.7, 126.6, 155.2, 156.0. Exemple 16: Test d'inhibition de l'activité tyrosinase 15 L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-methyl-2-benzo-thiazolinone 20 hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à 520 nm. Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10-9 M d'aMSH pendant 4 jours à 37°C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la 25 Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 10' cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 û Igepal 1%) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique. 30 Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 pl. Chaque puits contient : - 40 pl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 �M L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 û 2.5% di methylformamide) - 5 pl d'inhibiteur dilué en DMSO - 511I de lysat cellulaire dilué au 1/2 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37°C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h û absorbance au temps zéro). Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience : - contrôle 100% d'activité : les 5�I d'inhibiteur sont remplacés par 5�I de DMSO - contrôle 50% d'activité : les 5 pl d'inhibiteur sont remplacés par 5�I de 15 phénylthiourée à 300 �M en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B. Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A : Tableau A Nom structure Tyrosine hydroxylase/Dopa oxydase IC50 (�M) 4-butylrésorcinol (Rucinol) HO 3 O Composé 1 HO OH 0.1 Composé 2 HO s 0.4 OH Exemple 17 : Test d'inhibition de la mélanogénèse L'inhibition de la mélanogénèse est mesurée dans les cellules de mélanome humain MNT1 selon un protocole adapté de Reigner et al, Cell Mol Biol (1999) 45 : 969-980. Le test est basé sur l'incorporation concomitante de 2 traceurs radiomarqués : le 14C- thiouracile est incorporé dans la mélanine néosynthétisée et reflète la mélanogénèse, alors que la 3H-leucine est incorporée dans les protéines et reflète la viabilité cellulaire et par conséquent la toxicité des composés testés. Les cellules MNT1 sont ensemencées en plaques 96 puits en présence des composés à tester et des radioisotopes. Après 24h d'incubation à 37°C, les cellules sont lavées et la quantité des 2 radioisotopes est mesurée. Les composés à tester sont évalués en dose réponse pour calculer une IC50 d'inhibition de la mélanogénèse sur la base de l'incorporation de 14C qui est normalisée par l'incorporation de 3H. Une IC50 de toxicité cellulaire est également calculée sur la base de l'incorporation de 3H. Ce test permet donc de différencier les produits qui inhibent spécifiquement la mélanogénèse, de ceux qui sont cytotoxiques envers les mélanocytes. Nom Formule IC50 IC50 mélanogènèse toxicité 4-butylresorcinol (Rucinol) HO Composé 1 HO 15�M 55�M 1 �M >999 pM Exemple 18: Formulations Cet exemple illustre diverses formulations à base des composés selon l'invention. 10 VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 1 - Myristate d'isopropyle 15 - Huile de vaseline fluide - Silice ("Aérosil 200") (b) Onguent - Composé 6 0,300 g 20 - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé 1 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires 25 et d'huiles ("Eucerine anhydre" 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g 0,020 g 81,700 g 9,100 g 9,180 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé 6 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 2 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 4 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g Revendications1 - Composés de formule générale (I) suivante : R1 R2 HO OH (1) dans laquelle R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent : - un hydrogène, - un radical alkyle en C1-C4, - un hydroxymethyle, un hydroxyethyle, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, - un alkoxy C1-C4, - ou un hydroxyle, ou R1 et R2 sont reliés entre eux et forment un cycle carboné à 5 ou 6 atomes de carbone avec l'atome de carbone auquel ils sont liés et R3 et R4, identiques ou 20 différents, représentent : - un hydrogène - ou un radical alkyle en C1-C4 25 ou' R1 et R4 sont reliés entre eux et forment une chaire ù(CH2)2- ou ù(CH2)3- et R2 et R3, identiques ou différents, représentent : 30 - un hydrogène- ou un radical alkyle en C1-C4 X représente un atome d'oxygène, ou un atome de soufre. Y représente un hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor. m peut prendre les valeurs 1 ou 2 et n peut prendre les valeurs 0 ou 1 et lorsque n=0, alors m=1 ou 2, et lorsque n=1, alors m=1. ainsi que les sels des composés de formule générale (I), et leurs formes isomères et énantiomères. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un sel formé avec une base choisie parmi les bases organiques et les bases inorganiques. 3 - Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous 15 la forme d'un hydrate ou d'un solvate. 4 - Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que: - RI représente un hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical hydroxyméthyle, 20 - R2 représente un hydrogène, - R3 représente un hydrogène, - R4 représente un hydrogène, - X représente un atome d'oxygène - Y représente un hydrogène ou un atome de fluor 25 -m =1 etn=1, ainsi que les sels de ces composés et leurs formes isomères et énantiomères. 5 ù Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par : 30 1 : 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 2 : 4-(Tetrahydro-thiopyran-4-yl)-benzene-1,3-d iol 3: 4-( cis-2,6-Dimethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 4 : trans-4-(2-Methyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 5 : cis-4-(2-Methyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol6 : trans-4-(2-Ethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 7 : cis-4-(2-Ethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 8 : trans-4-(2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 9 : 4-(2,2,6,6-Tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-d iol 10 : 4-(Tetra hyd ro-fu ran-3-yl )-benzene-1, 3-d io l 11 : 4-(Tetrahydro-thiophen-3-yl)-benzene-1,3-diol 12 : 4-(6-Oxa-spiro[4.5]dec-9-yl)-benzene-1,3-d iol 13 : 4-Chloro-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 14 : 4-Fluoro-6-(.tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 15 : 4-(2, 2-Di ethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1, 3-d io l 16 : trans-4-(5-Hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-diol 17 : cis-4-(5-Hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-dioi 18 : trans-4-Fluoro-6-(5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-diol 19 : cis-4-Fluoro-6-(5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-3-yl)-benzene-1,3-diol 20 : trans-4-Fluoro-6-(2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 21 : cis-4-Fluoro-6-(2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzene-1,3-diol 22 : cis-4-(8-Oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-benzene-1,3-diol 23 : trans-4-(8-Oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-yi)-benzene-1,3-diol 24 : 4-(Tetrahyd ro-pyran-3-yl)-benzene-1,3-diol 6 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son application comme médicament. 7 Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour obtenir un médicament destiné au traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires. 8 ù Utilisation selon la revendication 7 caractérisée en ce que les désordres pigmentaires sont choisis parmi le mélasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'originemétabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire.