Brevet FR2946650A1 — publié le 20101217

ESTERS DÉRIVÉS D'AZÉTIDINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les 5 récepteurs aux cannabinoïdes CB1. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(CI-C6)alkyle; A représente un atome de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou groupes (Ci-C6)alkyle ; 20 R5 représente un ou deux atomes de carbone substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (Ci-C6)alcoxy, halo(CI-C6)alkyle, OCOR2, OCOOR6, NRaRb ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, oxo R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ; 25 R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(CI-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(CI-C6)alcoxy ou cyano ; R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ; 30 Ra, Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CIC6)alkyle ; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(CI-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)aIkylS(0)p ou cyano ; 35 p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. 10 R4. R3 R5 A O, O N 1 R1 (I) Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés 5 est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : R représente un groupe (Ci-C6)alkyle; A représente un groupe CH-CH3 ; R5 représente un groupe (Ci-C2)alkyle substitué par un groupe OCOR2, OCOOR6, NRaRb ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle ou oxo ; 10 RI représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ; Y représente un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(CI-C6)alkyle, un groupe 15 (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo (C1-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)aIkylS(0)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : 20 R représente un groupe (Ci-C6)alkyle; A représente un groupe CH-CH3 ; R5 représente un groupe CH2, CH-CH3, CH2-CH2, substitué par un groupe morpholine, un groupe OCOtBu, un groupe OCOOC2H5, OCOOcyclohéxyle, ou un groupe [1,3]dioxole éventuellement substitué par un oxo et un méthyle ; 25 R1 représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par atomes de chlore en position para; Y représente un atome de fluor en position 5 ; p est compris entre 0 et 2 ; 30 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Les combinaisons des groupes mentionnés ci-dessus sont également des groupes de composés objet de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : 35 - un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe (Ci-C6)alkyle : un groupe aliphatique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone saturé, cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements (Ci-C6)alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, etc ; - un groupe halo(CI-C6)alkyle : un groupe (Ci-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CC13 ; - un groupe hydroxy(CI-C6)alkyle : un groupe (Ci-C6)alkyle dont un atome d'hydrogène a été 10 substitué par un ou plusieurs hydroxy ; - un groupe (Ci-C6)alcoxy : un groupe (Ci-C6)alkyle-O- où le groupe (Ci-C6)alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe halo(CI-C6)alcoxy : un groupe halo(CI-C6)alkyle-O- où le groupe halo(CI-C6)alkyle est tel que précédemment défini ; 15 - un groupe hétérocycle est un groupe monocyclique comportant de 4 à 8 atomes dont 1 à 2 hétéroatomes choisi parmi O, N, S, ce groupe cyclique est saturé ou partiellement saturé ou insaturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, pyrrolidine. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels. De tels sels d'addition font 20 partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, 25 à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUPAC. 30 N-({3-[{1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de [(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyle N-( {3-[ { 1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 1-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, isomère 1 N-( {3-[ { 1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} 5 carbonyl)-L-alaninate de 1-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, isomère 2 N-( {3-[ { 1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 1-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle 10 N-({3-[{1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 1- {[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy} éthyle, isomère 1 N-( {3-[ { 1-[bis (4-chlorophényl)méthyl] azétidin- 3 -yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 1- {[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy} éthyle N-( {3-[ { 1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle N-( {3-[ { 1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} 20 carbonyl)-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle N-( {3-[ { 1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-D-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25 La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur CB1 est impliqué. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres 30 psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques ; du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète (de type I et/ou II), du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil ; de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux ; des troubles gastro- 15 intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale) ; des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires ; de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique ; de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité ; des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et de l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse ; les troubles liés aux traitements antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1 : OR" PG A OR5 `R5OH ou R5X PG,N,A,OH R1 O R1 O 7 Deprotection 8 PG = Groupe protecteur SOIR HN 2 R3 OMs + R4 3 HN,A ,0 ,R5 R1 O 6 N ùA 5 Y R1 O R5 4 (I) Schéma 1 La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrite dans T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth edition. Cette réaction se fera dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à une température comprise entre -10°C et 40°C. Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du 25 métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement protecteur de la fonction OH de l'acide. Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3. Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyl-2-pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange réactionnel. La synthèse de l'azétidine 3 est décrite dans la demande de brevet WO01064634. L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofurane et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 20°C. La formation des composés de formule (I) peut se faire par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), en présence ou non d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou un carbodiimide supporté, en présence ou absence d'un additif évitant toute racémisation tel que le 1-hydroxybenzotriazole et en présence ou non d'un agent favorisant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que l'isobutylchloroformate, à une température comprise entre -20 °C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés 6a sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du 20 métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux. La préparation des composés 7 peut se faire par réaction entre l'acide 8 et un dérivé halogéné R5X en milieu basique (carbonate de potassium par exemple) dans un solvant polaire (diméthylformamide par exemple), en présence ou absence d'iodure de potassium. Elle peut aussi se faire par réaction entre l'acide 8 et un alcool R5OH dans des conditions de couplage analogues à 25 celles décrites pour la préparation de (I). Les composés 6 peuvent être obtenus par déprotection des dérivés 7 d'après les méthodes connues de l'homme de l'art. La synthèse des composés 6b (sous forme de trifluoroacétate) et 7b est décrite dans FR2892414 30 Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par 6 exemple, par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PIRKLE W.H. et coll., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux) La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 : (Composé N°7) N-({3-[{1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle Composé 7d : N-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle 0,4g de BOC-L-Alanine, 0,35 g de carbonate de potassium, 0,175g d'iodure de potassium et 5 ml de diméthylformamide sont agités sous atmosphère d'argon à température ambiante. A la suspension obtenue est ajouté 0,49 g de 4-bromométhyl-5-méthyl-1,3-dioxol-2-one en solution dans 1,5 ml de diméthylformamide. Après chauffage à une température d'environ 75°C pendant 2 heures puis retour progressif à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50m1 d'acétate d'éthyle et 15m1 d'eau distillée. Après décantation puis extraction avec 30m1 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies et lavées avec 15m1 d'une solution aqueuse de HC1 IN puis 15 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis filtrées et évaporées sous pression réduite (20mBar) à 35°C. 0,631g de N-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle est obtenu sous forme d'un liquide marron directement utilisé pour l'étape suivante. LC-MS (conditions A): Tr (min) = 0,80 [M+Na]+ : m/z 324 (pic de base) [M+H-C4H8]+ : m/z 268 Composé 6d : Chlorhydrate de L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle A une solution de 0,631g de dérivé 7d N-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle dans 7,5m1 de dioxane est ajoutée goutte à goutte 6,3m1 d'une solution de HC1 4N dans le dioxane. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est concentré sous pression réduite (20mBar) à 35°C. L'huile brune obtenue est triturée avec du dichlorométhane et de l'éther éthylique. Après concentration sous pression réduite (20mBar) à 35°C, 0,35g de chlorhydrate de L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle est obtenu sous forme d'une huile brune directement utilisée pour l'étape suivante. LC-MS (conditions A): Tr (min) = 0,11 [M+H]+ : m/z 202 A une solution de 592 mg d'acide 3-({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque dans 10ml de THF est ajouté à température ambiante 0,362 ml de triéthylamine. Après refroidissement du milieu réactionnel entre -20 et -30°C est ajouté 0,17m1 d'isobutylchloroformate. Le milieu réactionnel est agité à une température inférieure à 0°C pendant une heure. Le chlorhydrate de la L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle 6d en solution dans 4m1 de THF est ajouté goutte à goutte au milieu réactionnel. Après un retour progressif à température ambiante sous agitation, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté puis concentré sous pression réduite (20 mBar) à 35°C. Les 1,2 g de résidu brun obtenu sont purifiés par chromatographie flash sur une cartouche de 130g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �m ; éluant : dichlorométhane/méthanol 99/1 ; débit de 100 ml/mn). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un lot de 406 mg qui est purifié de nouveau par chromatographie flash sur une cartouche de 50 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �m ; éluant : acétate d'éthyle/heptane 60/40 ; débit de 75 ml/mn). Le produit est repris dans quelques ml de pentane, évaporé sous pression réduite (20mbar) à 35°C puis séché dans une étuve sous pression réduite (2mBar) à une température de 40°C pendant 6 heures. On obtient 161mg de N-({3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorophényl}carbonyl)-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle sous forme d'un solide jaune clair. Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm , DMSO-d6) : 1.42 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 2.15 (s, 3 H); 2.71 à 2.77 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.32 à 3.39 (m masqué, 2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.48 (quin, J=7.2 Hz, 1 H); 4.72 (quin, J=6.6 Hz, 1 H); 4.94 à 5.07 (m, 2 H); 7.24 à 7.40 (m, 8 H); 7.46 (d, J=9.3 Hz, 1 H); 7.63 à 7.74 (m, 2 H); 8.98 (d, J=6.8 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 706 ; [M-H]- : m/z 704 Analyse élémentaire: Calculée: C 54.40% H 4.28% N 5.95% S 4.54% Mesurée: C 54.24% H 4.63% N 5.74% S 4.32% Pouvoir rotatoire : aD = -4.5° +/- 0,5 (c=0,471, DMSO) C32H30C12FN308S Exemple 2: (Composé N°8) N-({ 3 - [ { 1 - [bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin- 3 - yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle Composé 7e : N- {[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle A une solution refroidie à une tempéraure comprise entre 0° et 5°C contenant 1,89g de BOC-LAlanine et 1,2 ml de N-(2-Hydroxyéthyl)-morpholine dans 20 ml de dichlorométhane sont ajoutés 162 mg de 4-diméthylaminopyridine et 2.62 g de N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide. Après 15 minutes d'agitation, on laisse la température revenir à l'ambiante et on agite pendant 4 heures 30. La suspension est filtrée sur verre fritté, le solide obtenu rincé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous pression réduite à 33°C et les 3,82 g d'huile obtenue sont purifiés par chromatographie flash sur une cartouche de 70g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �m ; éluant : acétate d'éthyle/heptane 80/20 ; débit de 60 mUmn). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,49g de N-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle sous forme d'une huile incolore. LC-MS (conditions A): Tr (min) = 0,37 [M+H]+ : m/z 303 (pic de base) [M+H-C4H8]+ : m/z 247 Pouvoir rotatoire: aD = -5,7° +/- 0,5 (c=0,422, DMSO) Composé 6e : Dichlorhydrate de L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle 2,3 g de N-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle 7e sont dissous dans 35 ml d'une solution 4N d'HC1 dans le dioxane. Après 5 heures d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à 35°C puis séché pendant 19 heures sous pression réduite à température ambiante. 2,5g de dichlorhydrate de L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle sont obtenus sous forme d'une résine incolore directement utilisée pour l'étape suivante. LC-MS (conditions A) Tr (min) = 0,12 [M+H]+ : m/z 203 m/z 131( pic de base) A une solution de 0,523 g d'acide 3-({1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque et 0,490m1 de triéthylamine dans 7 ml de THF refroidie entre -20 et -40°C est ajoutée goutte à goutte une solution de 0,157m1 d'isobutylchloroformate dans 2 ml de THF. Après 2 heures d'agitation de la suspension obtenue à la même température sont ajoutés 0,4g de dichlorhydrate de L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle 6e puis 4m1 de THF. Après agitation pendant 48h à température ambiante la suspension obtenue est filtrée sur verre fritté, le résidu solide rincé au THF. Le filtrat est évaporé sous pression réduite à 33°C. Le résidu sec huileux obtenu est dissous dans le dichlorométhane, la solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec, sous pression réduite, à 33°C. La meringue jaune pâle obtenue (530mg) est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 25g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �m ; éluant : dichlorométhane/méthanol 97/3 à 95/5 ; débit de 25 mUmn). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 174 mg de N-({3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle sous forme d'un solide amorphe. Le produit est repris dans du n-pentane, filtré sur fritté et séché au dessicateur, sous pression réduite et à +50°C pendant 3 jours. On obtient 111 mg de N-({3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle sous forme d'un solide blanc. Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , DMSO-d6) : 1.42 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 2.24 à 2.41 (m, 4 H); 2.52 à 2.54 (m masqué, 2 H); 2.68 à 2.77 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.32 à 3.39 (m, 2 H); 3.45 (t, J=4.6 Hz, 4 H); 4.07 à 4.26 (m, 2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.46 (dq, J=7.2 et 7.3 Hz, 1 H); 4.73 (quin, J=6.7 Hz, 1 H); 7.24 à 7.39 (m, 8 H); 7.46 (dt, J=2.2 et 9.5 Hz, 1 H); 7.63 à 7.76 (m, 2 H); 8.92 (d, J=6.8 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 707 ; [M-H]- : m/z 705 Analyse élémentaire: Calculée: N =7.92 % C = 56.01% H = 5.27% S = 4.53% Mesurée: N = 7.83% C = 55.72% H = 5.47% S = 4.41% Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (I) et les propriétés physiques de 20 quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : Dans la colonne sel du tableau 1, R5 représente le produit obtenu sous forme de base. - R représente un groupe méthyle; - R1 est un hydrogène - R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en 25 position para; N,A 1 R1 0, R5 R4 O (I) Tableau 1 35 N° A O Y Données physico-chimiques \ R5 O Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , DMSO-d6) : 1.09 (s, 9 H);1.41 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 2.69 à 2.76 (m, 2H); 3.00 (s, 3 H); 3.32 à 3.41 (m, 2H); 4.40 (s, 1 H); 4.45 (dq, J=7.1 et 7.2 Hz, 1 H); 4.72 1O~O F (quin, J=6.7 Hz, 1H); 5.64 à 5.81 (m, 2 H); 7.25 à 7.39 (m, 8 H); 7.46 (dt, J=2.2 O O et 9.5 Hz, 1 H); 7.59 à 7.73 (m, 2 H); 8.98 (d,J=6.4 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 709 Pouvoir rotatoire: aD = -16.2° +/- 0.8 (c=0,332, DMSO) Isomère 1 Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , DMSO-d6) : 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H); 1.40 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 1.45(d, J=5.4 Hz, 3 H); 2.69 à 2.76 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.28 à 2 OOF 3.31 (m masqué, 2 H); 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H); 4.40 (s, 1 H); 4.46 (quin, J=7.2 Hz, 1 O O H); 4.73 (quin, J=6.4 Hz, 1 H); 6.64 (q, J=5.4 Hz, 1 H); 7.26 à 7.39 (m, 8 H); 7.48 (dt, J=2.2 et J=9.5 Hz 1 H); 7.59 à 7.77 (m, 2 H); 9.01 (d, J=6.6 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 710 Pouvoir rotatoire: aD = -6.9° +/- 0.5 (c=0,500, DMSO) Isomère 2 Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , DMSO-d6) : 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H); 1.35 à 1.46 (m, 6 H); 2.68 à2.77 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.26 (m masqué 2 H); 4.07 à 4.19 (m, 3 OOF 2 H); 4.41 (s, 1 H); 4.49 (quin, J=7.3 Hz,1 H); 4.73 (dq, J=7.0 et 7.2 Hz, 1 H); 6.64 (q, O O J=4.9 Hz, 1 H); 7.26 à 7.40 (m, 8 H); 7.47 (d, J=9.8 Hz, 1 H);7.61 à 7.78 (m, 2 H); 8.99 (d, J=7.1 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 710 Pouvoir rotatoire: aD = -11.9° +/- 0.5 (c=0,488, DMSO) Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , DMSO-d6) : 1.17 à 1.23 (m, 3 H); 1.36 à 1.48 (m, 6 H); 2.69 à 2.77(m, 2 H); 3.00 (s, 3H);3.33à3.41(m,2H);4.08à4.18(m, 4 OOF 2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.42 à 4.54 (m, 1 H); O O 4.73(dq, J=7.0 et 7.2 Hz, 1 H); 6.64 (qd, J=1.7 et 5.4 Hz, 1 H); 7.23 à 7.40 (m, 8 H); 7.46 (d, J=9.5 Hz, 1 H);7.61 à 7.76 (m, 2 H); 8.96 (t, J=7.0 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 710 Pouvoir rotatoire: îD = -3.5° +/- 0.4 (c=0,500, DMSO) Isomère 1 Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , O O F DMSO-d6) : 1.14 à 1.49 (m, 12 H); 1.53 à 1.69 (m, J=9.8 Hz, 2 H);1.71 à 1.88 (m, 2 H); 2.68 à 2.84 (m, 2 H); 3.00 (s, 3H); 3.38 à 3.58 (m masqué 2 H); 4.31 à 4.59 (m, 3 H);4.64 à 4.79 (m, J=7.0 et 7.0 Hz, 1 H); 6.63 (q, J=5.6 Hz, 1 H); 7.24 à 7.39 (m, 8 H); 7.46 (d, J=9.3 Hz, 1H); 7.63 à 7.76 (m, 2 H); 8.97 (d, J=6.8 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 764 Pouvoir rotatoire: aD = -6.1° +/- 0.5 (c=0,462, DMSO) Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , 6 O O OF DMSO-d6) : 1.07 à 1.50 (m, 12 H); 1.52 à 1.67 (m, 2 H); 1.68 à1.87 (m, 2 H); 2.69 à 2.78 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.41 à 3.49 (m masqué, 2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.42 à 4.58(m, 2 H); 4.72 (dq, J=6.8 et 7.1 Hz, 1 H); 6.64 (q, J=5.6 Hz, 1 H); 7.25 à 7.39 (m, 8 H); 7.46 (d, J=9.5 Hz, 1H); 7.62 à 7.74 (m, 2 H); 8.96 (t, J=6.4 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 764 Pouvoir rotatoire: aD = -5.5° +/- 0.4 (c=0,578, DMSO) O F Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , O~ DMSO-d6) : 1.42 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 2.15 O O (s, 3 H); 2.71 à 2.77 (m,2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.32 à 3.39 (m masqué, 2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.48 (quin, J=7.2 Hz, 1 H); 4.72 (quin, J=6.6Hz, 1 H); 4.94 à 5.07 (m, 2 H); 7.24 à 7.40 (m, 8 H); 7.46 (d, J=9.3 Hz, 1 H); 7.63 à 7.74 (m, 2 H); 8.98 (d,J=6.8 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 706 ; [M- : m/z 704 Pouvoir rotatoire: aD = -4.5° +/- 0.5 (c=0,471, DMSO) Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , DMSO-d6) : 1.42 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 2.24 à 2.41 (m, 4 H); 2.52 à2.54 (m masqué, 2 H); 2.68 à 2.77 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.32 à O 3.39 (m, 2 H); 3.45 (t, J=4.6 Hz, 4 H);4.07 à 8 ~~ N F 4.26 (m, 2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.46 (dq, J=7.2 O ~O et 7.3 Hz, 1 H); 4.73 (quin, J=6.7 Hz, 1 H); 7.24 à 7.39(m, 8 H); 7.46 (dt, J=2.2 et 9.5 Hz, 1 H); 7.63 à 7.76 (m, 2 H); 8.92 (d, J=6.8 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 707 ; [M-H]- : m/z 705 Pouvoir rotatoire: îD = -5,7° +/- 0,5 (c=0,422, DMSO) Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm , DMSO-d6) : 1.42 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 2.28 à 2.39 (m, 4 H); 2.53 (m masqué , 2 H); 2.70 à 2.77 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.33 à 3.39 (m, 2 H); 3.42 à 3.47 (m, 4 H); 4.07 à 4.26(m, 2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.46 (quin, 9 O ~~ N F J=7.2 Hz, 1 H); 4.73 (dq, J=6.7 et 7.0 Hz, 1 O O H); 7.24 à 7.41 (m, 8 H);7.46 (d, J=9.3 Hz, 1 H); 7.63 à 7.77 (m, 2 H); 8.93 (d, J=6.8 Hz, 1 H) Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 707 ; [M-H]- : m/z 705 Pouvoir rotatoire : aD = + 9,3° +/- 0,5 (c=0,530, MeOH) Le tableau 2 repprésente les intermédiaires utiles pour la préparation des produits de formule (I) Tableau 2 N° Structure LC-MS Méthode Tr (min) = 0,39 6a H 2N Il fl \ .HCI m/z 204 A [M+H]+ : m 0 o m/z 174 (pic de base) Tr (min) = 4,68 [M+H]+ : m/z 304 7a O H j~ [~ A [M+Na ]+ : m/z 326 (pic de base) B o o [2M+Na]+ : m/z 629 Tr (min) = 0,34 6b H2N/O` [M+H]+ : m/z 206 C j0~ IoI I7 .HCI m/z 131 (pic de base) o Tr (min) = 0,95 A 7b H o I IoI [M+Na ]+ : m/z 328 Tr(min)= 2 72 C 6c C~o o ù [M+H]+ : m/z 260 H2N o o .HCI 10 Tr (min) = 1,13 7c 0 o~n A Y H TI li 1' 0 [M+Na]+ : m/z 382 o 6d H2N O 0ùe Tr (min) = 0,11 A O O [M+H]+ : m/z 202 .HCI 7d O Tr (min) = 0,80 A O O [M+Na]+ : m/z 324 (pic de base) ~O1NO~O [M+H-C4H8]+ : m/z 268 H O 6e H2N 0N .2HC1 Tr (min) = 0,12 A o ~0 [M+H]+ : m/z 203 m/z 131( pic de base) 7e O Tr(min)=0,37 A ~OÂNo~~N~ [M+H]+ : m/z 303 (pic de base) o O [M+H-C4H8]+ : m/z 247 6f H2N(0N Tr (min) = 0,29 C .2HC1 [M+H]+ : m/z 203 O ~0 m/z 114 (pic de base) O Tr (min) = 1,85 C ~O 0~\ [M+H]+ : m/z 303 7f H O N O [M+H-C4H8]+ : m/z 247 (pic de base) Conditions A Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : • Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 �m - 2,1 x 50 mm • Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 50 °C • Débit : 1 ml/min • Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ;1,95 : 5 % de B Conditions B Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters QUATTRO: Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 �m 2,1 x 100 mm. Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 70 °C • Débit : 0,7 ml/min • Gradient (11 min) : de 5 à 95 % de B en 8,3 min ; 8,5 min : 100 % de B ; 9,5 min : 5 % de 5 B Conditions C Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters ZQ Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : 10 • Colonne : XBridge C18 2,5 �m 3 x 50 mm • Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 70 °C • Débit : 0,9 ml/min • Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de 15 B Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité vis-à-vis des récepteurs humains aux cannabinoïdes de type CB1. L'efficacité des composés de formule (I) a été déterminée dans un test fonctionnel mesurant l'activité des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 (test de l'AMP cyclique intracellulaire). Le test de détection de 20 l'AMP cyclique intracellulaire dans les cellules U373MG exprimant naturellement le récepteur CB1 humain, a été effectué comme décrit dans la référence: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Le kit HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio a été utilisé pour la quantification de l'AMP cyclique intracellulaire. Dans ce test, les ci50 sont comprises entre 0,001 �M et 2 �M. Par exemple, les composés n°s 1 , 7 et 8 ont montré des ci50 respectivement de 0,028 ; 0,40 25 et 0,01 �M, Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1- diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-1-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914. En bref, des 30 souris mâles CD1 reçoivent le produit à tester per os 30 minutes ou 2 heures avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3- hydroxypropyl)cyclohexane-1-ol) (0,15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (CO2/02) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en pourcentage de la longueur totale de l'intestin. Par exemple, les composés n°s 7 et 8 ont montré un pourcentage d'inhibition à 1mg/kg po respectivement de 49 % et 46 % à 3 heures après l'administration du produit. D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB (CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS)- 3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-1-ol) à une dose de 1,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey D.J. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985). Au temps 0 min, la température rectale des souris mâles CD1 est mesurée avant l'injection du produit à tester. A 30 minutes, une nouvelle mesure de la température rectale des souris est effectuée et l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-1-ol) (1,25 mg/kg i.p. en crémophor 10%) est administré. A 90 minutes, la température rectale est de nouveau mesurée. Les résultats sont exprimés en % par rapport au lot témoin injecté avec le CP 55 940. (température minimale) et au lot véhicule sans traitement avec le CP55,940 (température maximale). Par exemple, les composés n°s 7 et 8 ont montré un pourcentage d'inhibition de 0% à 3mg/kg po . En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CB1 in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo sur le test de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Ces composés présentent une activité périphérique dissociée de l'activité centrale. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le cancer de la peau et la protection de la peau. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments 10 dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le 15 traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que 20 médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose, de la fibrose hépatique, de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections : en particulier virus, alcool, médicament, produit chimique, maladie 25 auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale, (hémochromatose, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie de Wilson, etc...), de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier 30 auto-immunes et neuroinflammatoires telles que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil. 35 Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS1. Composés à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(CI-C6)alkyle; 15 A représente un atome de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou groupes (Ci-C6)alkyle ; R5 représente un ou deux atomes de carbone substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (Ci-C6)alcoxy, halo(CI-C6)alkyle, OCOR2, OCOOR6, NRaRb ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci- 20 C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, oxo RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un 25 groupe halo(CI-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(CI-C6)alcoxy ou cyano ; R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ; Ra, Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CIC6)alkyle ; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-30 C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(CI-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)alkylS(0)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composé de formule (I) selon la revendication I, caractérisé en ce que les composés de formule 35 (I) pour lesquels : R représente un groupe (Ci-C6)alkyle; A représente un groupe CH-CH3 ; R5 représente un groupe (Ci-C2)alkyle substitué par un groupe OCOR2, OCOOR6, NRaRb ou un R4. R3 R5 A O, O N 1 R1 (I)groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle ou oxo ; RI représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; 5 R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ; Y représente un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(CI-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo (C1-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)aIkylS(0)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 10 3. Composé de formule (I) selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce que les composés de formule (I) pour lesquels : R représente un groupe (Ci-C6)alkyle; A représente un groupe CH-CH3 ; R5 représente un groupe CH2, CH-CH3, CH2-CH2, substitué par un groupe morpholine, un groupe 15 OCOtBu, un groupe OCOOC2H5, OCOOcyclohéxyle, ou un groupe [1,3]dioxole éventuellement substitué par un oxo et un méthyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par atomes de chlore en position para; 20 Y représente un atome de fluor en position 5 ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 4. Composé de formule (I) selon les revendications I à 3 choisi parmi : N-({3-[ { I -[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} 25 carbonyl)-L-alaninate de [(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyle N-({3-[ { I -[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de I-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, isomère I N-({3-[ { I -[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de I-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, isomère 2 30 N-({3-[{1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de I-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle N-({3-[ { I -[bis (4-chlorophényl)méthyl] azétidin- 3 -yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de I-{[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy}éthyle, isomère I N-({3-[ { I -[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} 35 carbonyl)-L-alaninate de 1- {[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy} éthyleN-({3-[ { 1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle N-({3-[ { 1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle N-({3-[{1-[bis (4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorophényl} carbonyl)-D-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4. 7. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale). 11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pourla préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain- Barré, de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse. 15. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R, R1, R3, R4, R5 et Y sont tels que définis dans la revendication 1 ,AO, HN R5 6 R1 O un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.