Brevet FR2945748A1 — publié le 20101126

Médicament à base de calcium et de vitamine D La présente invention concerne un nouveau médicament à base de calcium, notamment carbonate de calcium, et de vitamine D, ainsi que son utilisation dans le cadre du traitement et de la prévention de l'ostéoporose. L'ostéoporose est une maladie caractérisée par une fragilité excessive du squelette, due à une diminution de la masse osseuse et à l'altération de la microarchitecture osseuse. C'est une maladie fréquente chez les femmes io après la ménopause car la masse osseuse diminue avec l'âge et avec la carence en hormones féminines (oestrogènes). Elle touche moins souvent les hommes que les femmes et exceptionnellement les enfants. Il existe aujourd'hui un marché important de la supplémentation en calcium dont les indications principales sont les carences calciques 15 notamment en période de croissance, de grossesse et d'allaitement et les traitements d'appoint des ostéoporoses. De nombreux produits sont disponibles et on distingue deux grands types de produits : les produits associant de la vitamine D au calcium et les produits ne contenant que du calcium. 20 La plupart des comprimés sont dosés entre 400 UI et 800 UI de vitamine D pour 500 mg ou 1 000 mg de calcium. La posologie est de 2 comprimés par jour pour 500 mg et 1 comprimé par jour pour 1 000 mg de calcium. Dans l'indication de l'ostéoporose le traitement est à prendre à vie. 25 De nombreuses études cliniques réalisées récemment démontrent un réel intérêt dans la supplémentation conjointe de calcium et de vitamine D. Des protocoles hospitaliers sont mis en place pour détecter les déficits en vitamine D chez les femmes ménopausées. Les coûts liés aux traitements hospitaliers des fractures dues à 30 l'ostéoporose ont considérablement augmenté ces dernières années. Les conséquences de ces fractures dans une population âgée se traduisent très souvent par une hospitalisation et une rééducation longue et coûteuse pour la collectivité et sont devenues un véritable problème de santé publique. En raison de l'âge des patients, ces hospitalisations et immobilisations peuvent mettre en jeu le pronostic vital à l'occasion d'épisodes thrombo- emboliques en particulier. Le vieillissement de la population conduit donc aujourd'hui les autorités de santé à promouvoir la supplémentation en calcium et vitamine D. Cette supplémentation calcium et vitamine D n'est plus considérée comme un traitement de confort, mais comme un véritable traitement préventif des conséquences possibles de l'ostéoporose. Tous les comprimés du marché, malgré un effort considérable d'aromatisation (menthe, citron, fruits rouges), présentent un inconvénient majeur lié au goût crayeux du calcium restant en bouche après absorption. Cet inconvénient est à l'origine de la très mauvaise observance du traitement par les patients. Cette mauvaise observance, dans le cas des comprimés associant vitamine D et calcium, engendre une supplémentation trop faible en vitamine D pour être réellement efficace. De plus il est prouvé que des faibles doses de vitamine D prises de 20 façon sporadique peuvent s'avérer dangereuses car perturbatrices du mécanisme de rétrocontrôle de la parathormone. La présente invention a pour but de fournir un nouveau traitement de supplémentation conjointe de vitamine D et de calcium tout en minimisant les problèmes entraînant la non observance des traitements. 25 La présente invention concerne un médicament pour son utilisation pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose, caractérisé en ce qu'il comprend deux compositions pharmaceutiques séparées (A) et (B), la composition pharmaceutique (A) étant à base de vitamine D et la composition pharmaceutique (B) étant à base de calcium, pour une 30 administration séparée dans le temps, la composition pharmaceutique (A) étant administrée avant la composition pharmaceutique (B). Le médicament de la présente invention comprend donc deux principes actifs séparés physiquement sous deux formes pharmaceutiques différentes. Ainsi ces deux formes pharmaceutiques sont administrées l'une après l'autre de telle sorte que les effets des deux principes actifs vitamine D et calcium se recouvrent. En effet, l'avantage principal de ce médicament est lié à l'administration d'un seul produit, par exemple une spécialité pharmaceutique unique, permettant un apport réel et efficace à la fois de vitamine D et de calcium et évitant les inconvénients liés à la non-observance du traitement par le patient. Le médicament de l'invention permet d'assurer la quantité de vitamine D ingérée par le patient. Le calcium est notamment sous forme de sel et est choisi parmi les sels carbonate, ascorbate, gluconate et chlorure. De préférence, le calcium est 15 sous forme carbonate de calcium. Dans le médicament selon la présente invention, la composition pharmaceutique (B) est de préférence un comprimé à croquer à base de carbonate de calcium comprenant de la poudre de cacao. Le comprimé de l'invention est de préférence un comprimé enrobé 20 comprenant de la poudre de cacao à titre d'agent de masquage du goût et d'agent de compression. Un comprimé particulièrement préféré est celui décrit dans la demande internationale WO95/24890. Selon un mode de réalisation avantageux, le médicament selon la 25 présente invention est caractérisé en ce que ledit comprimé susmentionné comprend de la poudre de cacao à une teneur comprise de 14% à 30% en poids par rapport au poids total du comprimé. Le comprimé à croquer susmentionné peut également comprendre un édulcorant, de préférence de l'aspartam. 30 De préférence, les comprimés de l'invention sont pelliculés, en associant un édulcorant dans leur formulation, ce qui entraîne une salivation au moment de la prise et permet donc une meilleure absorption et réduit au maximum les inconvénients du calcium. Ce pelliculage permet aussi un meilleur aspect des comprimés souvent présentés en tube et évite la formation de poussière de calcium dans le 5 packaging. Un comprimé particulièrement préféré selon l'invention présente la composition suivante : io 15 Dans le médicament selon la présente invention, la composition pharmaceutique (A) est de préférence sous forme d'une ampoule buvable de 20 vitamine D, notamment de vitamine D3 (cholécalciférol). Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique (A) susmentionnée comprend de 60 000 UI à 200 000 UI de vitamine D, et de préférence de vitamine D3. La composition pharmaceutique (A) peut être une composition liquide 25 présentée en ampoules, flacons, capsules molles, ou tout autre contenant permettant de conditionner ou de délivrer une préparation pharmaceutique liquide buvable dont le principe actif principal est de la vitamine D, par exemple le cholécalciférol (vitamine D3). La présente invention concerne également un kit comprenant : 30 ù un contenant de vitamine D buvable, de préférence vitamine D3, ledit contenant étant notamment un flacon, une ampoule ou une capsule molle, et ù des comprimés à croquer à base de calcium. Carbonate de calcium 1 250 mg Poudre de cacao 250 mg Sorbitol 200 mg Polyvidone 30 mg Aspartam 2 mg Arôme noisette 14 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 4 mq Total 1 760 mg De préférence, les comprimés du kit selon la présente invention sont des comprimés à croquer à base de carbonate de calcium comprenant de la poudre de cacao tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, les comprimés comprennent de la poudre de cacao à une teneur comprise de 14% à 30% en poids par rapport au poids total des comprimés. De préférence, lesdits comprimés comprennent chacun au moins 70% en poids de carbonate de calcium. De préférence, le comprimé de l'invention comprend 1 250 mg de CaCO3 (pour une masse totale de 1 760 mg de comprimé). Selon un mode de réalisation préféré, dans le kit selon la présente invention, le contenant de vitamine D buvable, notamment ampoule buvable de vitamine D, comprend de 60 000 UI à 200 000 UI de vitamine D. La présente invention concerne également le kit tel que défini ci- dessus, pour son utilisation pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose. Le kit de l'invention permet d'associer les avantages d'une supplémentation conjointe de vitamine D, notamment D3, et de calcium tout en minimisant les problèmes entraînant la non observance des traitements. De préférence, le kit de l'invention est constitué de 180 comprimés, notamment de comprimés de Calprimum�, et d'une ampoule buvable de vitamine D, de préférence D3, dosée entre 60 000 UI et 200 000 UI. Par exemple, une ampoule de 80 000 UI représente une supplémentation équivalente à 880 UI/jour, ce qui est considéré selon les données scientifiques actuelles comme la dose requise pour une supplémentation optimale. L'ampoule de Vitamine D est à prendre en une prise unique en début de trimestre et les comprimés de calcium sont absorbés à raison de 2 comprimés par jour pendant les 3 mois du trimestre. L'intérêt de la supplémentation en vitamine D en une seule dose trimestrielle permet d'éviter que les taux sériques de vitamine D aient un risque de tomber en dessous de la limite de rétrocontrôle de la parathormone. En effet, la vitamine D et la parathormone sont étroitement liées dans la régulation du taux de calcium sanguin. Une carence en vitamine D entraîne une diminution de l'absorption du calcium intestinal et provoque une augmentation de sécrétion de la parathormone qui va favoriser la sortie du calcium osseux pour maintenir le taux de calcium sanguin. En résumé, une carence en vitamine D provoque donc une augmentation de la parathormone ce qui favorise la fragilité osseuse. io Les données scientifiques prouvent que la vitamine D absorbée en une forte dose va se fixer dans les tissus adipeux et sera libérée progressivement dans le but de maintenir un taux sérique optimal permettant une bonne absorption du calcium intestinal sans avoir besoin du calcium osseux (via l'augmentation de parathormone) pour maintenir la calcémie. 15 Le maintien de la calcémie (taux de calcium sanguin) est très important physiologiquement car le calcium intervient dans de nombreux mécanismes indispensables au maintien de la bonne santé, notamment la minéralisation osseuse, la coagulation, la contraction musculaire, la transmission nerveuse ou les activités enzymatiques. 20 Ce produit est donc le gage que pendant toute la durée du traitement le calcium amené par la supplémentation est absorbé de façon optimale et surtout, même en cas de non observance du traitement en calcium, la parathormone ne sera pas stimulée de façon anarchique, ce qui perturbe les mécanismes de rétrocontrôle, aboutissant à terme à des fragilités osseuses. 25 Contrairement au médicament sous forme de kit de la présente invention, l'utilisation des produits existants du marché engendre un risque de sous-dosage en vitamine D en cas de mauvaise observance avérée du traitement. Le médicament de la présente invention permet également de 30 minimiser les inconvénients rencontrés par l'ensemble des traitements disponibles sur le marché : - on peut s'assurer que la prise de vitamine D est réalisée quelle que soit l'observance du traitement par la suite ; - on obtient une augmentation du confort de la supplémentation en calcium grâce aux seuls comprimés de calcium offrant un goût agréable ; - ce produit est un produit premium d'une qualité pharmaceutique et � cosmétique � parfaite permettant d'offrir un produit dont l'image est moins � vieillotte � que les produits actuellement sur le marché ; - et ce produit est présenté sous forme d'un pack de traitement innovant permettant de se différencier de l'ensemble des acteurs de la classe io thérapeutique. A ce jour, il n'existe pas de � pack � des deux produits, calcium et vitamine D, qui pourtant constitue une réelle innovation thérapeutique. Le médicament de l'invention peut donc être présenté sous forme de kit ou Combi Pack et apporte ainsi une facilité de prescription dans un domaine 15 thérapeutique où le vieillissement de la population et ses conséquences (comme l'ostéoporose par exemple) deviennent un véritable problème de santé publique. Le médicament de l'invention sous forme de � Combi Pack � constitue un traitement préventif. Ainsi, le patient n'est pas "malade" et le traitement 20 devra être pris pendant toute la vie. Ainsi, on comprend bien que le patient ne prendra son traitement que s'il n'est pas trop contraignant. Il est donc réellement innovant de proposer une solution alternative aux traitements conventionnels qui dans le même temps augmente l'observance, 25 augmente l'efficacité et diminue les effets secondaires. La présente invention concerne également une méthode de prévention de l'ostéoporose par administration du médicament selon la présente invention. Plus exactement, la méthode de prévention selon la présente invention 30 consiste à : - administrer à un patient une dose de vitamine D, de préférence de vitamine D3, à un instant donné (JO) notamment sous forme d'une ampoule buvable à une quantité comprise de 60 000 UI à 200 000 UI, et - ensuite à administrer audit patient des comprimés de calcium, de préférence les comprimés tels que définis ci-dessus comprenant de la poudre de cacao, à raison de 2 comprimés par jour pendant 90 jours à compter de JO, - puis à J90 réitérer les deux étapes précédentes. Le traitement préventif de l'invention présente donc une périodicité io trimestrielle. Le "Combi-Pack" selon la présente invention peut être présenté comme suit : un packaging adapté permettant d'accueillir dans une même boîte ou contenant, une ampoule buvable, un flacon, une capsule molle d'une contenance de 2 à 10 mi (plus spécifiquement 2 ml) ainsi que 1 à 9 tubes, 15 flacons, blisters ou tout autre contenant permettant d'accueillir le nombre de comprimés nécessaires au traitement par exemple 90 ou 180 comprimés de carbonate, ascorbate, gluconate, chlorure de Calcium, ou tout autre sel de calcium, par exemple le carbonate de calcium, et permettant d'administrer une quantité de calcium comprise de 250 mg à 2 g de calcium, par exemple 20 500 mg ou 1 g. 15 20 REVENDICATIONS1. Médicament pour son utilisation pour la prévention et le traitement s de l'ostéoporose, caractérisé en ce qu'il comprend deux compositions pharmaceutiques séparées (A) et (B), la composition pharmaceutique (A) étant à base de vitamine D et la composition pharmaceutique (B) étant à base de calcium, pour une administration séparée dans le temps, la composition pharmaceutique (A) étant administrée avant la composition 10 pharmaceutique (B). 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique (B) est un comprimé à croquer à base de carbonate de calcium comprenant de la poudre de cacao. 3. Médicament selon la revendication 2, dans lequel la quantité de poudre de cacao est comprise de 14% à 30% en poids par rapport au poids total du comprimé. 4. Médicament selon la revendication 2 ou 3, dans lequel le comprimé à croquer comprend également un édulcorant, de préférence de l'aspartam. 5. Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que 25 la composition pharmaceutique (A) est sous forme d'une ampoule buvable de vitamine D, de préférence de vitamine D3. 6. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique (A) comprend de 30 60 000 UI à 200 000 UI de vitamine D. 15 7. Kit comprenant : ù un contenant de vitamine D buvable, de préférence vitamine D3, ledit contenant étant notamment un flacon, une ampoule ou une capsule molle, et 5 ù des comprimés à croquer à base de calcium. 8. Kit selon la revendication 7, dans lequel les comprimés sont des comprimés à croquer à base de carbonate de calcium comprenant de la poudre de cacao, de préférence à une teneur comprise de 14% à 30% en 10 poids par rapport au poids total des comprimés. 9. Kit selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8, dans lequel le contenant de vitamine D buvable comprend de 60 000 UI à 200 000 UI de vitamine D. 10. Kit selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, pour son utilisation pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose. 20