Brevet FR2947819A1 — publié le 20110114

La présente invention se rapporte au domaine des appareils médicaux, notamment implantables, visibles en imagerie par résonance magnétique. La présente invention se rapporte plus particulièrement à un nouveau polymère, ayant la propriété d'être hydrophobe et insoluble dans les fluides biologiques, utiles pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, visibles de façon temporaire ou durable en imagerie par résonance magnétique. L'invention concerne en outre un procédé de préparation d'un tel polymère et un procédé de préparation d'un appareil médical, notamment implantable, détectable en imagerie par résonance magnétique comprenant un tel polymère dans sa masse et/ou à titre de revêtement. La présente invention concerne en dernier lieu l'appareil médical, notamment implantable, en résultant. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil d'imagerie médicale 15 qui permet de réaliser des images du corps humain grâce à la présence des atomes d'hydrogène. Afin d'augmenter l'intensité du signal et la qualité des images obtenues, de nombreux agents de contraste sont utilisés, pour la plupart solubles dans les fluides biologiques, permettant une meilleure visualisation ensuite dans l'organisme. 20 Toutefois, l'IRM ne permet pas de visualiser une grande majorité des prothèses ou dispositifs médicaux à base de polymère implantés dans l'organisme dans le but de pallier certaines pathologies, et par conséquent de suivre le devenir de ceux-ci dans l'organisme. Or, il existe un besoin de pouvoir suivre le devenir de ces prothèses ou 25 dispositifs médicaux implantés pour évaluer la qualité et la pérennité de la fixation par exemple, l'intégration cellulaire, ainsi qu'éventuellement la dégradation de la prothèse. On connaît du document WO 03/045457 un appareil médical implantable comprenant un substrat et un polymère hydrogel de revêtement dudit substrat au moins sur une portion de la surface dudit substrat, dans lequel le polymère hydrogel est adapté pour 30 rendre visible ledit appareil médical en imagerie par résonance magnétique, une fois que ce dernier est implanté chez un patient. Toutefois, le polymère hydrogel est hydrophile de sorte que les espèces détectables emprisonnées audit polymère hydrogel ne sont pas liées de façon durable à l'appareil médical qui de ce fait ne peut être visible dans la durée, une fois qu'il est implanté. On connaît par ailleurs du document WO 99/60920 des revêtements susceptibles d'émettre des signaux détectables par résonance magnétique par le biais de la présence d'ions métalliques paramagnétiques utiles pour recouvrir des appareils médicaux lors de processus de diagnostic ou de thérapie mettant en oeuvre l'imagerie par résonance magnétique, telle que la thérapie endo-vasculaire. Toutefois, la méthode décrite présente des inconvénients majeurs, notamment sur le plan de l'industrialisation en ce qu'elle met en oeuvre en premier lieu une étape dans un réacteur plasma pour prétraiter la surface. Comme cela est exemplifié dans ce document, des surfaces de polyéthylène sont préalablement traitées au plasma à base d'hydrazine, donnant des groupements NH2 libres, préalablement au greffage de l'agent complexant comprenant le métal paramagnétique. Par ailleurs, cette méthode présente également l'inconvénient de rendre la détermination de la quantité d'ions paramagnétiques délicate car le traitement au plasma ne permet pas d'évaluer précisément la quantité de groupements NH2 libres susceptibles de réagir pour être liés à l'agent complexant. Il existe par conséquent un besoin de trouver des polymères hydrophobes visibles par imagerie par résonance magnétique susceptibles d'être mis en oeuvre soit en masse soit en surface d'appareils médicaux implantables, la technique associée de préparation desdits polymères étant simple, facile à réaliser et/ou permettant une maîtrise de la quantité d'ions paramagnétiques détectables sur lesdits appareils médicaux. Selon un premier de ses aspects, la présente invention concerne un polymère hydrophobe, notamment utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, visibles en imagerie par résonance magnétique, plus particulièrement de façon durable, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, ladite unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle et ladite unité monomère comprenant avant greffage au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle. Elle a également pour objet un procédé de préparation dudit polymère tel que défini ci-dessus, comprenant (i) au moins une étape d'activation d'un polymère hydrophobe comprenant au moins une unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle et comprenant au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle pour former une chaîne polymérique comportant au moins une unité monomère portant un carbanion par l'élimination du proton situé sur le carbone en a dudit au moins un groupe carbonyle, (ii) au moins une étape de greffage sur ledit polymère comportant au moins une unité monomère portant un carbanion avec un ligand chélatant d'un ion paramagnétique, et (iii) au moins une étape de complexation de l'ion paramagnétique avec l'agent chélatant, par exemple par solubilisation du polymère obtenu à l'étape précédente dans un solvant comprenant au moins un ion paramagnétique. Elle a aussi pour objet un dispositif médical caractérisé en ce qu'il comprend au moins un polymère tel que défini précédemment dans sa masse et/ou à titre de revêtement. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un dispositif médical, notamment implantable, détectable en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de revêtement par un polymère tel que défini ci-dessus, notamment par trempage ou par pulvérisation, dans une solution comprenant ledit polymère conforme à l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - comprendre le polymère � dans sa masse �, le fait que l'objet concerné comprenne en son sein un tel polymère, et par exemple soit essentiellement ou partiellement constitué dudit polymère, - le terme � chaîne polymérique � désigne une macromolécule ou une partie d'une macromolécule comportant une séquence linéaire ou ramifiée d'unités consécutives située entre deux unités consécutives limites qui peuvent être chacune un groupe terminal, un point de branchement ou une particularité caractéristique de la macromolécule, - le terme � chaîne principale polymérique � désigne la partie linéaire de la chaîne polymérique telle que définie ci-dessus, - le terme � monomère � couvre une molécule capable d'être convertie en un polymère par combinaison avec lui-même ou avec d'autres molécules du même type, - une � unité monomère � ou � unité monomérique �, désigne la plus petite unité constitutive dont la répétition conduit à une macromolécule régulière, - un matériau � dégradable hydrolytiquement �, un matériau qui se dégrade en présence d'eau consécutivement à la cassure de la liaison ester par hydrolyse et pour lequel on a la preuve que les produits de dégradation du matériau présentent des masses molaires moyennes en nombre inférieures aux masses molaires moyennes en nombre des chaînes polymériques du matériau de départ. - un matériau � bio-résorbable � ou � résorbable �, un matériau qui se dégrade enzymatiquement ou hydrolytiquement et pour lequel on a la preuve que les produits de dégradation sont intégrés en biomasse et/ou éliminés de l'organisme par métabolisation ou filtration rénale, - �bloc �, une partie d'une macromolécule comprenant plusieurs unités constitutives identiques ou différentes et qui possèdent au moins une particularité de constitution ou de configuration permettant de la distinguer de ses parties adjacentes, - les termes � agent complexant d'un ion paramagnétique �, � agent chélatant d'un ion paramagnétique � ou encore � ligand chélatant d'un ion paramagnétique � sont équivalents, - les termes � compris entre ... et ... � et � varier de ... à ... � signifient que les bornes sont également décrites, - par polymère hydrophobe, on entend un polymère pour lequel on mesure un angle de contact compris entre 40 et 180° et plus préférentiellement entre 50 et 150°, par exemple selon le protocole de mesure détaillé ci-dessous. Autrement dit, les polymères conformes à l'invention sont insolubles dans les fluides biologiques. Protocole de mesure d'un angle de contact La mesure d'angle de contact peut se faire avec un tensiomètre, par exemple KRUSS K100 vendu par la société KRUSS. D'après la méthode de Wihelmy, on plonge une lame en verre de microscope propre et sèche, dans une solution de polymère substitué, de concentration 5 g/L dissous dans du tétrahydrofurane (THF), correspondant à une immersion de 1 cm dans l'eau, cette opération étant effectuée à 20 °C. Le tensiomètre mesure la tension de surface entre l'eau et la lame recouverte de polymère, et calcule l'angle de contact avec l'eau qui en résulte. NOUVEAUX POLYMERES HYDROPHOBES Le polymère hydrophobe selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il comprend au moins une unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, ladite unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle, et notamment 1 à 3 et ladite unité monomère comprenant avant greffage au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle . L'invention vise des polymères hydrophobes tels que définis précédemment pouvant présenter des profils de dégradation variés. Autrement dit, suivant la nature du polymère envisagé, comme cela est détaillé ci-après, il peut être biorésorbable ou dégradable hydrolytiquement ou non. Cette propriété peut être ainsi aisément modulée suivant l'application envisagée, ce qui constitue un des avantages de la présente invention. Avantageusement, cette propriété peut être évaluée par mise en oeuvre du test de dégradation suivant. Test de dégradation Ce test permet de déterminer si un polymère est biorésorbable ou dégradable hydrolytiquement conformément à la définition donnée ci-dessus. Ce test consiste à étudier l'évolution, par exemple par chromatographie par exclusion stérique, des masses molaires moyennes en nombre dans des conditions mimant une situation physiologique (tampon PBS à pH 7,4, agitation mécanique à 37 °C). Une illustration de mise en oeuvre du test est donnée dans les exemples ci-après au regard d'un polymère conforme à la présente invention. POLYMERE DE DEPART On décrit ci-après les chaînes polymériques pouvant donner naissance aux 30 polymères conformes à la présente invention. Selon une variante de l'invention, l'unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle et comprenant au moins un atome d'hydrogène en a dudit groupe carbonyle, comprend de 2 à 12 atomes de carbone, en particulier de 2 à 7 atomes de carbone. Selon une autre variante, l'unité monomère possède un groupe carbonyle unique. Selon un premier mode de réalisation, le groupe carbonyle se situe en dehors de la chaîne principale polymérique. A titre d'exemple d'un tel polymère, on cite notamment les polyacrylates, consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacun de ces unités présentant la formule (I) suivante : 1 O OR1 (I) dans laquelle R1 représente un groupe (C1-C12)alkyle ou un groupe (C1-C8) cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle. Les polyacrylates sont formés à partir de monomères acrylates. Parmi de tels monomères acrylates, on peut en particulier citer le butylacrylate, 15 le 2-éthyl-hexylacrylate, le méthylacrylate et l'éthylacrylate. De tels polymères possèdent la propriété d'être considérés comme nonrésorbables et non dégradables hydrolytiquement. Autrement dit, ils ont la faculté de demeurer intact dans le corps humain et de ne pas se dégrader au contact du milieu biologique. 20 De façon générale, les polyacrylates de formule (I) peuvent être obtenus par polymérisation de monomères acrylates définis ci-dessus. Selon un deuxième mode de réalisation, le groupe carbonyle se trouve dans la chaîne principale polymérique. A titre d'exemple de ce mode de réalisation, on cite en 25 particulier les polymères polyesters consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacun de ces unités présentant la formule (II) suivante : O 1( O II ( CHR2 IX ( CR4R3'yl ] dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C12)alkyle ou un groupe (C1-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe 5 (C1-C12)alkyle, x représente un nombre entier compris entre 0 et 12, par exemple entre 0 et 6, et y représente un nombre entier compris entre 0 et 8, par exemple entre 0 et 6, étant entendu que x et y ne sont pas nuls simultanément. De façon générale, les polyesters de formule (II) peuvent être obtenus : a) par polycondensation d'un hydroxyacide sur lui-même, ou b) par polymérisation par ouverture de cycle lactone. 15 Parmi ces polymères comprenant des unités monomériques de formule (II), on cite notamment les polyesters consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune des unités présentant la formule (III) suivante O +oH C CHRA- H2 (III) 20 dans laquelle R3 représente un groupe (C1-C12)alkyle. Parmi les monomères utiles pour préparer des polyesters, on cite notamment l'acide hydroxybutyrique, l'acide hydroxyvalérique, l'acide hydroxyhexanoique et l'acide hydroxyoctanoique. Le tableau suivant donne la correspondance entre la signification du groupe R3 25 et le nom complet du polymère de formule (III). 10 R3 Nom du polymère CH3 Polyhydroxybutyrate (PHB) C2H5 Polyhydroxyvalérate (PHV) C3H6 Polyhydroxyhexanoate (PHHx) C5H8 Polyhydroxyoctanoate (PHO) A titre d'illustration d'autres polyesters comprenant des unités monomériques de formule (II), on cite les polyesters obtenus pas ouverture de cycles lactone de formule 5 (IV) % \O (CFi2)q O dans laquelle : q représente un nombre entier pouvant varier entre 2 et 9, R5 représente un groupe (C1-C12) alkyle, et 10 n est un nombre entier compris entre 0 et 2, étant entendu que lorsque n est égal à 2, les deux groupes R5, non seulement peuvent être différents mais encore se situer sur le même ou sur deux atomes de carbone différents. Lorsque q est égal à 5 et n est égal à 0, il s'agit de la caprolactone ou E-caprolactone. 15 Les polyesters ainsi obtenus sont des polycaprolactone ou poly (E-caprolactone). Parmi les lactones de formule (IV) pouvant convenir à la présente invention, on peut en outre citer la 8-valéro lactone; la y-butyrolactone; la E-décalactone, la pivalolactone et la diéthylpropriolactone. A titre d'illustration d'autres polyesters comprenant des unités monomériques 20 de formule (II), on cite les polymères d'acide lactique (PLA) consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités présentant la formule suivante : CH3 Généralement les polymères d'acide lactique sont obtenus à partir du monomère lactide, par exemple par polymérisation par ouverture de cycle ou à partir d'acide lactique ou de dérivés d'acide lactique par polycondensation. Du fait de la nature chirale de l'acide lactique, il existe le poly-L-lactide (PLLA) et le poly-D-lactide (PDLA), le poly (D,L lactide), le poly-méso-lactide et tous les stéréoisomères qui font partie des polymères conformes pour la présente invention. A titre d'illustration d'encore d'autres polyesters de formule (II), on cite les polymères d'acide glycolique ou poly(glycolide) consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités présentant la formule suivante O Parmi les polyesters comprenant des unités monomériques de formule (II) utilisables dans le cadre de l'invention, on peut encore citer les homopolymères et copolymères de p-dioxanone (1,4-dioxan-2-one); 1,4-dioxépan-2-one (incluant ses dimères 1,5,8,1 2- tétraoxacyclotétradécane-7, 1 4-dione), 1,4-dioxépan-5-one ; 1,5-dioxépan-2-one; 6,6-diméthyl-1 ; 4-dioxan-2-one; 2,5-dikétomorpholine; 3-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione; 3,3-diethyl- 1,4-dioxan-2,5-dione; 6,6-diméthyl- dioxépan-2-one et leurs mélanges de polymères. La présente invention, selon un de ses aspects, a pour objet un polymère hydrophobe notamment utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, visibles en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, ladite unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle et ladite unité monomère comprenant avant greffage au moins un atome d'hydrogène en a d'un groupe carbonyle, caractérisé en ce qu'il est issu de la polymérisation d'au moins un monomère choisi parmi l'acide hydroxybutyrique, l'acide hydroxyvalérique, l'acide hydroxyhexanoique et l'acide hydroxyoctanoique ; la 6-valéro lactone ; la y-butyrolactone ; la E-décalactone ; la pivalolactone ; la diéthylpropriolactone ; l'acide glycolique ; la p-dioxanone (1,4-dioxan-2-one) ; la 1,4-dioxépan-2-one ; 1,4-dioxépan-5-one ; la 1,5-dioxépan-2-one; la 6,6-diméthyl-1 ; la 4-dioxan-2-one ; la 2,5-dikétomorpholine ; la 3-methyl- 1,4-dioxane-2,5-dione ; la 3,3-diethyl- 1,4-dioxan-2,5-dione ; la 6,6-diméthyl- dioxépan-2-one et leurs mélanges. Les polyesters de formule (II) sont considérés comme résorbables ou dégradables hydrolytiquement mais sur le long terme. Ainsi, selon le test de dégradation décrit ci-dessus, les variations de masse molaire moyenne en nombre sont observables dans une période comprise entre 1 semaine et 10 ans. En réalité, selon la nature du polyester, la résorption peut durer de 1 mois à 10 ans. Dans le cadre de la présente invention, les polyesters ayant un temps de résorption mesuré selon le protocole rappelé ci-dessus supérieur à 1 mois, voire 6 mois, sont plus particulièrement visés. A titre d'autres polymères possédant un groupe carbonyle dans la chaîne principale polymérique, on peut encore citer les polyethercétones et les polyamidoesters. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un groupe carbonyle un groupe divalent ùCOù ; - (Ct-Cz) où t et z peuvent prendre les valeurs de 2 à 12, un motif carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple (C2-C3) un motif carboné qui peut avoir de 2 à 3 atomes de carbone ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; et - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. 30 Selon un mode de réalisation particulier, on utilise à titre de polymère de départ les homopolymères et copolymères de lactide, glycolide et E-caprolactone. Selon un mode de réalisation encore plus particulier, le polymère utilisable dans le cadre de la présente invention est un homopolymère ou un copolymère d's-caprolactone, et plus particulièrement un homopolymère d'e-caprolactone, en particulier de masse molaire moyenne en nombre comprise entre 5 000 et 500 000, en particulier entre 5 000 et 100 000. Au sens de la présente invention, le polymère hydrophobe conforme à l'invention comprend également, outre les homopolymères, les copolymères (statistiques, blocs, greffés, en peigne ou alternés). En particulier, l'invention concerne, les polymères di-, tri- ou multiblocs comprenant au moins un bloc comprenant au moins une unité monomère conforme à l'invention, à savoir possédant un groupe carbonyle tel que défini ci-dessus, ainsi qu'au moins un autre bloc pouvant être choisi parmi différents types de blocs biocompatibles, que l'on nommera par la suite par convenance, blocs additionnels. Par définition, ces blocs additionnels ne comportent pas obligatoirement d'unité monomérique possédant un groupe carbonyle possédant un H en a. Parmi ces derniers, on peut citer les blocs polymères suivants : - poly(éthylèneglycol), poly(propylèneglycol) ou poloxamer. Selon une variante de l'invention, le bloc additionnel est un bloc poly(éthylèneglycol) ou PEG de formule H(OCH2CH2)pOH, où p varie de 10 à 600. POLYMERE CONFORME A L'INVENTION Dans le cadre de la présente invention, les polymères conformes à l'invention 25 peuvent présenter une masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 000 et 500 000, notamment entre 5 000 et 100 000 et par exemple entre 10 000 et 50 000. L'agent complexant utilisé dans le cadre de la présente invention possède au moins une fonction acide carboxylique. A ce titre, on cite notamment l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTPA), l'acide tétraazacyclododacane tétra-acétique (DOTA) et 30 l'acide tétraazacyclotétradécane tétra-acétique (TETA). L'ion paramagnétique adapté à la présente invention est un métal paramagnétique multivalent incluant, mais non limité aux lanthanides et aux métaux de transition tels que le fer, le manganèse, le chrome, le cobalt et le nickel. De manière privilégiée, cet ion paramagnétique est un lanthanide qui est 5 hautement paramagnétique et, de manière encore plus préférée, est un ion gadolinium (III). Selon une première variante, le greffage du ligand chélatant peut être effectué directement sur le polymère. Selon une deuxième variante, le greffage peut être effectué sur un linker liant le polymère et l'agent chélatant. Parmi les linkers pouvant être utilisés dans le cadre de la 10 présente invention, on peut notamment citer des dérivés contenant au moins deux fonctions susceptibles de réagir avec le carbanion et le chlorure d'acyle de l'agent complexant. On peut citer par exemple, des fonctions alcool, amine ou encore thiol pour réagir sur l'agent complexant et des fonctions halogénures ou halogénure d'acide pour réagir sur le carbanion. 15 PROCEDE DE GREFFAGE DU LIGAND CHELATANT D'UN ION PARAMAGNETIQUE Le procédé de préparation consiste de façon générale à fonctionnaliser la chaîne polymérique principale par activation anionique avec une base non nucléophile. 20 Plus particulièrement, le procédé de préparation du polymère conforme à l'invention peut comprendre (i) au moins une étape d'activation d'un polymère hydrophobe comprenant au moins une unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle et comprenant un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle, pour former une chaîne polymérique comportant au moins une unité monomère portant un 25 carbanion par l'élimination du proton situé sur le carbone en a dudit au moins un groupe carbonyle, (ii) au moins une étape de greffage sur ledit polymère comportant au moins une unité monomère portant un carbanion avec un ligand chélatant d'un ion paramagnétique, et (iii) au moins une étape de complexation de l'ion paramagnétique avec l'agent chélatant, par exemple par solubilisation du polymère obtenu à l'étape précédente dans un solvant 30 comprenant au moins un ion paramagnétique. Le schéma général, en partant des polymères de départ définis ci-dessus, comprenant respectivement des unités monomériques de formule (I) ou (II) peut être représenté selon le schéma 1 suivant : Schéma 1 (I) O HZ O OR1O +0 II ( CHR2) l CR4R3)v] (i) base non nucléophile o +0ùLCRdCHR2 x 1 (CR4R3)] Y (ii) greffage du ligand chélatant (LC) OR1 LC O +0CRCHR2)i l CR4R3)v] O LC (iii) étape de complexation avec l'ion paramagnétique (IPM) O +OùLCR2ùCHR2) X 1 CR4R3) LC 1 IPM (ln (rä) La première étape (i) d'activation peut être obtenue par utilisation d'une base forte telle que le di-isopropylamide de lithium (LDA) par exemple dans un milieu organique anhydre. Des intermédiaires de type carbanions et/ou énolates sont obtenus sur la chaîne principale polymérique. Ces intermédiaires sont nommés carbanions dans la suite de la description, par exemple de formule (I') ou (II') selon le schéma (I) ci-dessus. OR1 IPM O OR1 Cette première étape (i) peut être mise en oeuvre de la même manière, que la fonction ester se situe sur la chaîne principale polymérique ou sur des chaînes latérales, comme cela ressort de la description ci-dessus. Typiquement, la première étape (i) de la réaction décrite ci-dessus peut prendre 5 de 5 à 60 minutes, par exemple de 15 à 45 minutes. La réaction selon cette première étape (i) peut être effectuée à des températures variant de -70 à 30 °C, par exemple de -60 à 0 °C. Cette première étape (i) de préparation du polymère, conforme à l'invention, peut notamment être effectuée selon les modes opératoires décrits dans l'article �A Nove/ 10 Route to Poly(c-caprolactone) Based Copolymers Via Anionic Derivativation �, S. Ponsart et al., Biomacromolecules 2000, 1, 275-281. Il est entendu que le degré ou taux de substitution du polymère par le ligand chélatant dépend fortement de cette lère étape (i). En particulier, la quantité de base forte introduite influe sur ce taux de substitution. Toutefois, ce dernier plafonne à une certaine 15 valeur suivant le polymère de départ, même lorsque la base forte est introduite en excès. De la même façon, la température de réaction de cette première étape (i) influence également ledit taux de substitution. Plus la température de réaction est élevée, plus le taux de substitution est également élevé, tout en restant inférieur à la valeur plafond évoquée ci-dessus. 20 D'autres paramètres peuvent également influencer le taux de substitution et notamment la nature de la base et la durée de la réaction. Selon la deuxième étape (ii), on procède au greffage de l'agent complexant sur le polymère comprenant au moins une unité polymérique sous forme de carbanion. Cet agent complexant peut avoir été au préalable modifié chimiquement de 25 façon à obtenir un produit soluble dans le même solvant que le polymère et présentant une fonction réactive pour le greffage. Selon ce procédé, le greffage peut alors être obtenu entre le polymère comprenant au moins l'unité polymérique sous forme de carbanion. Le greffage peut par exemple être effectué dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le toluène, des dérivés 30 aromatiques du benzène, le dioxane et d'une manière générale, tout solvant ne réagissant pas avec la base choisie pour la réaction ou le carbanion à une température comprise entre -70 et 30 °C, par exemple à -40 °C, entre 5 et 60 minutes, par exemple pendant 30 minutes. Selon la troisième étape (iii), on peut finalement obtenir le polymère conforme à la présente invention par réaction du produit obtenu selon l'étape précédente dans un solvant tel que par exemple le DMSO ou un mélange de solvants par exemple eau/acétone contenant un ion paramagnétique, par exemple le trichlorure de gadolinium, et agitation entre 1 heure et 10 jours, par exemple 2 jours, par exemple à température ambiante. Le polymère obtenu à l'issu de ce procédé présente la caractéristique d'être hydrophobe et insoluble dans les solvants aqueux, par exemple les fluides biologiques. Ce polymère ainsi obtenu présente sur sa chaîne des substituants (agent complexant + ion paramagnétique) qui le rendent visible en IRM. D'une façon générale, le taux de substitution de l'agent chélatant varie de 0,01 15 à 40 %. Plus particulièrement, le taux de substitution pouvant être obtenu lorsque le polymère comprend au moins un groupe carbonyle dans la chaîne principale polymérique peut aller de 0,01 à 10 %, par exemple être inférieur à 10 %. De même, le taux de substitution peut être compris entre 0,01 et 40 %, par 20 exemple être inférieur à 30 % lorsque au moins un groupe carbonyle se situe en dehors de la chaîne principale polymérique, autrement dit est compris dans une chaîne latérale à la chaîne polymérique principale. DISPOSITIF MEDICAL 25 La présente invention s'étend à un dispositif médical comprenant au moins un polymère conforme à la présente invention. Le polymère conforme à la présente invention peut faire partie intégrante du dispositif médical en lui-même ; il est autrement dit compris dans sa masse ou bien se trouver en surface dudit dispositif sous forme d'un revêtement d'une épaisseur telle qu'elle 30 permette de rendre le dispositif médical visible en imagerie par résonance magnétique. Typiquement, le revêtement peut former une épaisseur comprise entre 1 et 1000 �m, par exemple entre 10 et 100 �m. Dans la variante consistant à revêtir le dispositif médical, différentes méthodes peuvent être employées connues en elles-mêmes par l'homme de l'art. A ce titre, on peut citer l'électro-spinning, le trempage, la mise en oeuvre d'un spray drying ou aérographe ou pulvérisation. Bien entendu, la présente demande s'étend aux dispositifs médicaux ayant subi un autre type de traitement en masse et/ou de surface d'une autre nature que celle considérée dans la présente invention. A titre d'exemple, on peut citer les traitements antiadhérentiels bactériens et fongiques, les traitements permettant une libération de principes actifs tels que des antibiotiques, des antibactériens, des antifongiques, des antiinflammatoires, et toute sorte de principes actifs pouvant être libérés in situ. A titre de dispositifs médicaux particulièrement adaptés à la présente invention, on peut citer les dispositifs médicaux trouvant plus particulièrement une application dans le domaine de la gynécologie par exemple pour des treillis ou prothèses pour prolapsus génital. Le polymère selon la présente invention peut également trouver son application dans tout domaine médical où l'IRM est utilisée. Ces différents domaines peuvent être classés par spécialités chirurgicales ou par type de matériaux notamment implantables qui sont utilisés dans plusieurs domaines 20 médicaux. Classement par spécialités médico-chirurgicales : Gynécologie : • treillis de soutènement dans la cure de prolapsus génito urinaire et rectal (chirurgie 25 vaginale et abdominale) • clips de stérilisation tubaire • dispositifs d'obstruction tubaire par voie endo-luminale • bandelette de cerclage du col utérin • dispositifs anti adhérentiel intra péritonéaux et endo utérins 30 Urologie : • Sphincter Urinaire Artificielle 17 • prothèse pénienne • patch de renfort des corps caverneux (cure de coudure de verge, maladie de Lapeyronie) • ballonnets péri-urétraux • dispositifs injectables en péri-urétral • bandelettes sous urétrales • stent, prothèses endo-urétrale • sondes de dérivation urinaire (trans cutanées et voies naturelles). Orthopédie : • ligaments synthétiques • néo cartilage ou articulation • disques inter vertébraux synthétiques • tête fémorale • cotyle (fémur et humerus) • plateau tibiale • tête humérale. ORL : • implants cochléaires • prothèses de l'oreille interne, substituts osseux. Endocrinologie : • pompes implantables. Vasculaire : • prothèses endo-vasculaires • prothèses artérielles et veineuses • dispositifs de clôture et d'hémostase d'abord vasculaire trans artérielle • boitiers et cathéters de chambres d'abord vasculaire implantables. Neurologie: • Stents vasculaires • dispositifs d'occlusion d'anévrysme et dissection vasculaire artérielle • sondes d'électrostimulation • patchs et renforts de dure mère et méningée. Ophtalmologie : • cornées synthétiques. Chirurgie digestive : • plaques de renfort (treillis) herniaire (diaphragmatique, pariétale, inguinal, crurale) • anneaux gastriques • filets spléniques • prothèses oesophagiennes • stents de voie biliaire et digestive (grêle, colon, rectum) endoprothèse • sondes de nutrition parentérale • sphincter anale artificielle. Cardiologie : • stents coronariens • étuis et sondes de Pace Maker • sondes d'entrainement systolique Radiologie : • agents d'embolisation vasculaire, d'occlusion vasculaire (artérielle ou veineux) (temporels ou définitifs. Matériaux implantables utilisés dans plusieurs domaines médicaux : • Fils de sutures chirurgicales. • Cathéters veineux et artérielles (centraux et périphériques). • Sondes thermiques endo corporelles. 18 • Drains chirurgicaux, tubulaires et lames, crains de drainage. • Agrafes synthétiques de rapprochement, de repérage, pour anastomose digestive et de fixation prothétique. • Ingénierie tissulaire : Matrice de support de cellules souches en chirurgie 5 réparatrice. Le polymère selon l'invention peut, enfin, trouver une application dans l'enceinte même de l'appareillage IRM. L'environnement de travail dans la salle de l'IRM rend nécessaire l'absence de métaux capable de perturber le champ magnétique de l'IRM. Cet environnement implique 10 notamment le développement de matériel de ventilation et de réanimation sans métal, IRM compatible. On peut citer à ce titre le matériel suivant : table, têtière, minerve, attelle, harpons, appuis et cals permettant la mise en position et repérage en IRM. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée. 20 EXEMPLES Exemple 1 : préparation à base d'un polymère pole E-caprolactone La caractérisation des produits est illustrée par les figures en annexe. 5 Le schéma de synthèse est le suivant : HO OC1 ` O~y N\N-^ '' y~O I 0 2 éqPhCHzOH. DMSO 10 H OOC I COOH ~ Izsra [1] 0 15 20 HO OC HOOC [2] COOH [5] 25 GdC13 30 ~o n OOC O _N• K_ -OO "--.coo-Hz \NC H OOC I COOH Y OH 0 H [7] [6] 1.1. Synthèse du DTPA diphénylé [2] (M = 550 g/mol) : A une suspension de 1 g de DTPA dianhydride [1] dans le DMSO (insoluble à température ambiante), sont ajoutés 730 �l d'alcool benzylique (2,5 éq.). Le mélange est laissé 5 heures à température ambiante, et l'évolution de la réaction est suivie par spectrométrie Infra-Rouge (disparition du pic caractéristique du dianhydride à 1800 cm-1). Traitement : On fait évaporer le DMSO et l'alcool benzylique en excès pendant 2 jours à l'aide d'une pompe à palettes. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éther éthylique. On 10 récupère une poudre blanche. Caractérisations : - HPLC : L'utilisation de 1'HPLC en mode isocratique avec comme éluant un mélange H2O/acétonitrile (65/35), la détection se faisant par UV à une longueur d'onde de 15 257 nm, qui permet de mettre en évidence la présence d'une nouvelle structure (DTPA diphenylé). La figure 1 représente les chromatogrammes obtenus par HPLC en mode isocratique avec un ratio 65/35 H2O/ACN, du DTPA-Ph, alcool benzylique et DTPA. Temps de rétention (DTPA diphenylé) = 6,75min Temps de rétention (alcool benzylique)= 3,7min 20 Temps de rétention (DTPA) = 1,9min - Spectrométrie Infra Rouge : L'analyse infra-rouge révèle la disparition du pic caractéristique de l'anhydride, à 1800 cm-1. La figure 2 représente les spectres Infra-rouge du DTPA dianhydride (A) et DTPA-diphénylé (B). - Résonance Magnétique Nucléaire 1H (DMSO D6) : La RMN du proton 25 renseigne sur la structure du produit et sur la présence de deux groupements aromatiques sur le DTPA. 2,9 ppm (m, 8H, Hl), 3,4 ppm (m, 6H, H2), 3,6 ppm (m, 4H, H4) 5,1 ppm (m, 2H, H5), 7,3 ppm (m, 10H, aromatique H6) En comparaison avec l'alcool benzylique: 30 Alcool : 4,3ppm (d, CH2); 5,2ppm (t, OH); 7,15ppm (aromatique) 1.2. Synthèse du DTPA-diPH-Cl [3]: 1 g de DTPA diphénylé est dissous dans 8 ml de SOC12. Le mélange est laissé à température ambiante 2 heures, une huile brun foncé est récupérée après évaporation du SOC12 en excès, puis solubilisée dans le THF. Le produit brut est utilisé directement dans l'étape suivante. 1.3. Synthèse de la PCL-DTPA-diPh[5] : 2 g de PCL sont dissous dans 200 ml de THF à -40 °C, 17,5 ml d'une solution 2N de LDA (Lithium Diisopropylamine) (2 éq.) sont ajoutés goutte à goutte sous agitation. La réaction est poursuivie 30 minutes à -40 °C et permet d'obtenir le carbanion de la PCL[4]. Le DTPA-diPH-Cl est dilué dans 20m1 de THF puis ajouté goutte à goutte au carbanion en 30 minutes, à -40 °C. Traitements : On procède à la neutralisation par 150 ml de H2O/HC1 jusqu'à pH 4-5, puis à une extraction liquide 3 fois par le dichlorométhane, suivie d'un lavage à l'eau de la phase organique et enfin d'une décantation, récupération de la phase organique qui est évaporée. Le produit obtenu est précipité dans le MeOH puis filtré. Caractérisations : - Chromatographie d'exclusion stérique (CES) : Le détecteur utilisé pour la CES est un détecteur UV-Visible à barrettes de diodes (PDA). La CES montre la présence d'un polymère absorbant à la longueur d'onde de 292 nm. La PCL n'absorbant pas à cette longueur d'onde, ce nouveau produit correspond à de la PCL modifiée qui correspond à de la PCL-DTPA diphenylé. La figure 3 représente le chromatogramme à. X,=292 nm de la PCL- DTPA-diPh obtenu par Chromatographie d'Exclusion Stérique couplé à une détecteur à barrettes de diodes.. - RMN 1H : La RMN du proton met en évidence la substitution et permet de mesurer le taux de greffage du DTPA sur la PCL. La comparaison des rapports d'intensité des intégrations des protons aromatiques et des protons du motif caprolactone de la PCL, donne le taux de substitution qui est voisin de 2 %. 4,0ppm (t, CH2-O); 2,2ppm (t, CH2-CO-O); 1,5ppm (m, 2 CH2 en gamma et epsilon); 1,3ppm (m, CH2 centre); 5,lppm (CH2 aromatique). - Dosage acido-basique : Il consiste à doser les fonctions acide carboxylique présentes sur le DTPA greffé et permet donc de déterminer le taux de substitution sur la 5 PCL. Ce dosage nous indique que la PCL a été substituée à 2,5 % par le DTPA diphénylé. 1.4. Synthèse de la PCL-DTPA [6] 10 Cette étape consiste à déprotéger par débenzylation le DTPA greffé sur le polymère. PCL-DTPA-Ph (1 g) est dissous dans 80 ml de THF. 50 mg d'une suspension de Pd/C à 10 % sont ajoutés à la solution. Le mélange est laissé sous une pression de 4 bars d' H2 pendant 3 jours à TA. Traitement : Après filtration puis évaporation du THF, le polymère est reprécipité dans le méthanol. Caractérisations : CES avec détecteur PDA: Le chromatogramme du polymère obtenu montre que le polymère ne contient plus d'aromatiques et que l'alcool benzylique a été éliminé. RMN'H : Sur le spectre RMN, on observe, par rapport à la PCL-DTPA-diphénylée, la disparition des pics correspondant aux protons aromatiques. 1.5. Synthèse de la PCL-DTPA-Gd [7] 100 mg du polymère modifié sont dissous dans du DMSO, et mélangés à 30 mg d'une solution de GdC13 (10 éq. par rapport au DTPA greffé) dans 10 ml de DMSO. 30 Le mélange est mis sous agitation à température ambiante pendant deux jours pour achever la complexation. 15 20 25 Traitement : Evaporation du DMSO, et extraction CH2C12/H2O. Evaporation du CH2C12 et reprécipitation dans le MeOH. Caractérisation : - Temps de relaxation des protons de la PCL: Les résultats ci-après correspondent aux temps de relaxation des protons de la chaîne PCL, substituée ou non. Ils montrent la présence de l'ion Gd3+ dans PCL-DTPA-Gd 15 - IRM : Après analyse des images annexées en figure 4, le puits N°3 correspondant à une PCL-DTPA-Gd substituée à 2 % donne un signal positif significatif. En comparaison le puits N°12 correspondant à de la PCL mélangée avec du Magnevist (produit de contraste commercial d'IRM), donne également un signal positif significatif. La 20 figure 4 représente les images IRM des différents polymères greffés et des témoins négatifs et positifs IRM (3 Tesla). Toujours sur cette figure 4 sont représentés différents polymères greffés avec différents taux de substitution et différentes méthodes de complexation (Figure 4-A ; Séquence 2D pondérée T2) témoins négatifs (8-11) et positifs (12) (Figure 4-B ; Séquence 2D pondérée Tl). déplacement temps de relaxation (ms) chimique PCL PCL-DTPA-Gd 4,00 ppm 693,43 480,78 2,28 693,06 525,93 1,54 632,62 456,00 1,31 671,10 475,15 25 Exemple 2 : Méthode de pulvérisation pour obtenir un revêtement visible en IRM. Afin de fournir un caractère de visibilité en IRM à un dispositif médical de type treillis, une méthode de pulvérisation à l'aide d'un aérographe est développée pour cette application (aérographe Infinitÿ de la marque Harder & Steenbeck muni d'une buse de 0,15 mm et d'un godet de 5 mL). Pour cela, il est nécessaire de dissoudre le polymère dans un solvant organique facilement volatilisable (de type acétone, chloroforme, dichlorométhane...). La concentration en polymère dans le solvant doit être comprise entre 1 et 5 % (masse par volume) afin d'obtenir une solution limpide facilement pulvérisable et de manière homogène et continue. La solution de polymère est pulvérisée sous pression à 2,5 bars à une distance de 5 cm de treillis directement sur sa surface, soit de manière localisée soit sur la totalité de la surface. Un dépôt de 20 à 50 �m de polymère à la surface de l'implant est nécessaire pour permettre une visualisation IRM de celui-ci, tout en conservant les propriétés intrinsèques de l'implant. Un séchage du treillis pendant 12 heures sous vide est réalisé pour évaporer la totalité du solvant. La quantité de polymère déposé sur l'implant est déterminée en 20 comparant le poids de l'implant avant et après pulvérisation. Angle de contact L'angle de contact est mesuré selon le protocole décrit précédemment. - Lame seule : 31° 25 - Lame contenant PCL-DTPA-Gd : 80° - Lame contenant PCL : 82° On vérifie bien par ce test que le polymère obtenu est hydrophobe. Test de dégradation 30 On dépose dans 30 tubes une quantité définie de polymère substitué, par exemple 50 mg pour chaque tube, dans lequel on ajoute 5 ml de PBS. Ces tubes sont ensuite mis dans une étuve à 37 °C sous agitation pour mimer des conditions physiologiques. 3 tubes correspondent à un temps de dégradation : - 7 jours - 150 jours - 15 jours - 210 jours - 30 jours - 270 jours - 60 jours - 330 jours - 90 jours - 400 jours Chaque échantillon est ensuite filtré et analysé par Chromatographie par Exclusion Stérique. On compare les masses moyennes en nombre de chaque échantillon pour suivre la dégradation par rapport à la masse molaire moyenne initiale du polymère de départ. Visualisation du treillis On visualise le treillis par un appareillage : Imageur 7T Bruker DRX300SWB, configuration � mini-imagerie � (gradient 144mT/m, résonateur � cage d'oiseau � 64mm). La figure 5 représente (i) le treillis en témoin négatif pour ce qui est des deux images de gauche, à savoir un treillis enduit avec la PCL-DTPA sans Gadolinium et (ii) l'échantillon, enduit avec le PCL-DTPA-Gd tel que préparé à l'exemple 1 pour ce qui est des deux images de droite. Par ailleurs, cette figure 5 se comprend comme suit : a/ Treillis comportant un revêtement vue au microscope optique (grossissement X 20). b/ Analyse IRM en échos de spin 2D avec motif d'inversion, donc séquence pondérée T2 sensibilisée Tl. REVENDICATIONS1. Polymère hydrophobe, notamment utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, visibles en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, ladite unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle et ladite unité monomère comprenant avant greffage au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle. 2. Polymère selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle et comprenant avant greffage un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle, comprend de 2 à 12 atomes de carbone, en particulier de 2 à 7 atomes de carbone. 3. Polymère selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle et comprenant avant greffage au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle se situe en dehors de la chaîne principale polymérique ou alternativement ledit au moins un groupe carbonyle se trouve dans la chaîne principale polymérique. 4. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un polyacrylate consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités possédant la formule (I) suivante [C H2 O OR1 (I) dans laquelle RI représente un groupe (C1-C12)alkyle ou un groupe (C1-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, ladite unité monomérique pouvant notamment être issue de monomères choisis parmi le butylacrylate, le 2-éthylhexylacrylate, le méthylacrylate et l' éthylacrylate. 1 5. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est issu d'un polyester consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités présentant la formule (II) suivante : O 1( O ( CHR2 IX ( CR4R3)yl ] (II) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C12) alkyle ou un groupe (Ci-C8) cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (Ci-Ciz) alkyle, x représente un nombre entier compris entre 0 et12, par exemple entre 0 et 6, et y représente un nombre entier compris entre 0 et 8, par exemple entre 0 et 6, étant entendu que x et y ne sont pas nuls simultanément. 6. Polymère selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il est issu de la polymérisation d'au moins un monomère choisi parmi l'acide hydroxybutyrique, l'acide hydroxyvalérique, l'acide hydroxyhexanoique et l'acide hydroxyoctanoique ; la 6-valéro lactone ; la y-butyrolactone ; la E-décalactone ; la pivalolactone ; la diéthylpropriolactone ; l'acide glycolique ; la p-dioxanone (1,4-dioxan-2-one) ; la 1,4-dioxépan-2-one ; 1,4-dioxépan-5-one ; la 1,5-dioxépan-2-one; la 6,6-diméthyl-1 ; la 4-dioxan-2-one ; la 2,5-dikétomorpholine ; la 3-methyl- 1,4-dioxane-2,5-dione ; la 3,3-diethyl- 1,4-dioxan-2,5-dione ; la 6,6-diméthyl-dioxépan-2-one et leurs mélanges. 7. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est issu de poly(E-caprolactone). 8. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un homopolymère, ou d'un copolymère, notamment statistique ou en bloc, greffé, en peigne ou alterné. 9. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il présente une masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 000 et 500 000, notamment entre 5 000 et 100 000 et par exemple entre 10 000 et 50 000. 10. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ligand chélatant possède au moins une fonction acide carboxyliqueet est en particulier choisi parmi l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTPA), l'acide tétraazacyclododacane tétra-acétique (DOTA) et l'acide tétraazacyclotétradécane tétra-acétique (TETA). 11. Polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le taux de substitution de l'agent chélatant varie de 0,01 à 40 %, notamment de 0,01 à 10 %, par exemple inférieur à 10 % lorsque le au moins un groupe carbonyle se trouve dans la chaîne principale polymérique et de 0,01 à 40 %, par exemple inférieur à 30 % lorsque le au moins un groupe carbonyle se situe en dehors de la chaîne principale polymérique. 12. Procédé de préparation d'un polymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprenant (i) au moins une étape d'activation d'un polymère hydrophobe comprenant au moins une unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle et comprenant au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle, pour former une chaîne polymérique comportant au moins une unité monomère portant un carbanion par l'élimination du proton situé sur le carbone en a dudit au moins un groupe carbonyle, (ii) au moins une étape de greffage sur ledit polymère comportant au moins une unité monomère portant un carbanion avec un ligand chélatant d'un ion paramagnétique, et (iii) au moins une étape de complexation de l'ion paramagnétique avec l'agent chélatant, par exemple par solubilisation du polymère obtenu à l'étape précédente dans un solvant comprenant au moins un ion paramagnétique. 13. Appareil médical, notamment implantable, détectable en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend un polymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans sa masse et/ou à titre de revêtement. 14. Procédé de préparation d'un dispositif médical notamment implantable détectable en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de revêtement par un polymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, notamment par trempage ou par pulvérisation, dans une solution comprenant ledit polymère.