Brevet FR2937973A1 — publié le 20100507

Modulateurs des récepteurs de la mélanocortine, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique L'invention se rapporte à de nouveaux composés à titre de produits modulateurs d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur application en thérapeutique. Les mélanocortines forment la famille des peptides régulatoires qui sont synthétisés par un processus post-translationel de l'hormone proopiomélanocortine (POMC û longue de 131 amino-acides). POMC conduit à l'obtention de 3 classes d'hormones, les mélanocortines, l'hormone adrénocorticotropine et diverses endorphines telle que par exemple la Iigotropine (Cone, et al., Repent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al,, Ann. H.Y. Acad. Sd,, 31:342.-363, (1993) Les récepteurs de la mélanocortine (MCRs) font partie de la superfamille des GPCR à 7 domaines trans-menbranaires. A ce jour, 5 sous-type de récepteurs, MC1-5R, ont été identifiés chez les mammifères. Un groupe endogène de peptides se lient aux MCRs avec des effets agonistes ou antagonistes comme les hormones stimulantes du mélanocyte (MSH), l'hormone adrénocorticotropique (ACTH), et les protéines Agouti et leurs dérivés. Une exception cependant qui est le récepteur MC2R, qui se lient uniquement avec ACTH (Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors Schioth et al. Life sciences (1996), 59(10), 797-801). Les MCRs ont des rôles variés au niveau physiologique. MC1 R régule la formation dans la peau de la mélanine, et a un rôle dans la régulation du système immunitaire. MC2R régule la production des corticostéroides au niveau des surrénales. Les récepteurs MC3R et MC4R jouent un rôle dans le contrôle de la prise alimentaire et les comportements sexuels. MC5R est impliqué dans la régulation des glandes exocrines (Wikberg, Jarl E. S.. Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs. European Journal of Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-310. Wikberg, Jarl E. S.. Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001), 11(1), 61-76). L'utilisation potentielle des MCRs comme cible de médicaments destinés à traiter des pathologies importantes comme l'obésité, le diabète, les conditions inflammatoires et les dysfonctionnements sexuels suscite le besoin de composés montrant une grande spécificité vis-à-vis d'un sous-type particulier. Cependant, la modélisation de médicaments sélectifs, pour des sous-types de récepteur légèrement différents est une tache difficile qui serait simplifiée si on avait une connaissance détaillée sur les déterminants de l'intéraction ligand-récepteur. Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de formule générale (I) telle que définie ci-après, présentent une très bonne activité sur les récepteurs de la mélanocortine et en particulier certains composés sont actifs sur MC1-R et ont des propriétés physico- chimiques adaptées pour une administration par voie topique. II a été démontré notamment que MC1-R est une des protéines clé dans la régulation de la synthèse de mélanine dans les mélanocytes. MC1-R est exprimé dans les mélanocytes et est impliqué dans la pigmentation de la peau, la coloration du pelage des animaux et les fonctions du mélanocyte. Les mélanocortines peuvent être ainsi utilisés pour traiter des désordres hypo pigmentaires et hyper pigmentaires. Des données de polymorphismes du gène MC1-R ont été associées au phénotype cheveux roux et à des cancers de la peau malins et non malins. (Xu X et al Nat Genet 1996 ;14 :384 ; Van Der Velden PA et al Am J Hum Gent 2001 ; 69 ; 774-779 ; Valverde P et al Hum Mol Genet 1996 ; 5 ; 1663- 1666 ; Schioth HB Biochem biophys Res Commun 1999; 260:488-491; Scott MC et al J Oeil Sci 2002 ; 115 ; 2349-2355). Ainsi, il existe un lien entre MC1-R et le mélanome, de ce fait MC1-R peut être important dans la prévention et le traitement de certaines formes de cancers de la peau (Stockfleth E et al Recent Results Cancer Res 2002 ; 160 ; 259-268 ; Stander et al Exp Dermatol 2002 ; 11 :42-51). MC1-R est également exprimé dans les macrophages et monocytes (Star et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 ; 8016-8020 ; Hartmeyer et al J. Immunol. 159 ; 1930-1937), les neutrophiles (Catania et al Peptides 17 ; 675-679), les cellules endothéliales (Hartmeyer et al J. Immunol. 159 ; 1930-1937), les cellules gliomales et les astrocytes (Wong et al Neuroimmunomodulation 4, 37-41), les fibroblastes (Boston and Cone, Endocrinology 137, 2043-2050) et les kératinocytes (Luger et al J. Invest dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93). La localisation de MC1-R dans ces cellules est associée à la capacité des peptides dérivés de MSH à inhiber les processus inflammatoires. En effet, l'a-MSH a montré une forte inhibition de l'inflammation dans des modèles chronique d'inflammation intestinale, d'arthrite, d'ischémie, d'hyspersensitivité de contact, de dermatites et également est capable d'induire une tolérance aux haptènes (Ceriana et al Neuroimmunomodulation 1, 28-32 ; Chiao et al Clin. Invest. 99, 1165-1172 ; Huh and lipton Neurosurgery 40, 132-139 ; Luger et al J. Invest dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93 ; Rajora et al Peptides 18, 381-385 ; J. Neurosci. 17, 2181-2196 ; Lipton et al Neuroimmunomodulation 5, 178-183). Les mélanocortines peuvent être ainsi utilisés pour traiter les désordres inflammatoires et les désordres immunitaires. Il a été suggéré que la voie de signalisation de MC1R joue un rôle dans la perception de la douleur et que les variations fonctionelles de MC1R sont liées à une haute tolérance de la douleur (Mogil et al J Med Genet. 2005 Jul;42(7):583-7). Il existe une forte corrélation entre la couleur des cheveux humains et les variants de MC1R (Valverde et al Nat Genet. 1995 Nov;11(3):328-30). Des variations fonctionelles de MC1R sont liées à la couleur rousse des cheveux. Il est également connu que la glande sébacée exprime à la fois MC1R (Ganceviciene et al Exp Dermatol. 2007 Jul;16(7):547-52.) et MC5R (Zhang et al Peptides. 2006 Feb;27(2):413-20.) Il a également été rapporté qu'MC1 R était surexprimé dans la glande sébacée dans le cas de l'acné. Ainsi, les composés selon la présente invention trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la 20 cosmétique. Les brevets WO9635713, WO9638471 et WO9958501 divulguent certains dipeptides et leur utilisation pour stimuler la synthèse de l'hormone de croissance. La publication du Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46, 1123-1126 décrit la "découverte de petites molécules agonistes puissantes et sélectives du récepteur 25 MC1-R dérivés de la tyrosine ayant des propriétés anti-inflammatoires �. Les brevets WO02070511, WO02079146 et WO02069905 revendiquent l'utilisation de composés comme modulateurs des récepteurs de la mélanocortines plus particulièrement MC1-R et MC4-R. Le brevet WO05047253 décrits des composés et leur l'utilisation en tant qu'agonistes 30 des récepteurs de la mélanocortines. Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de structure (I), objet de la présente invention, sont modulateurs d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine et en particulier certains composés sont actifs sur MC1-R et ont des propriétés physico-chimiques adaptées pour une administration par voie topique. En effet, les composés selon l'invention présente de manière avantageuse plusieurs avantages conférés par leurs propriétés physico-chimiques permettant une administration topique et notamment d'accéder rapidement et de manière dirigée à la cible, de réduire les quantités d'actifs nécessaires à l'activité sur la cible et de diminuer l'exposition systémique et également de présenter moins d'effets secondaires. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un aryle, un aryle substitué, un alkyle, un 20 cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, ou un cycloalkylalkylalkyle R2 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur substitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, un cycloalkylalkoxy, un acyloxy, un acyle, 25 un alkoxycarbonyl, un carboxamide, un acide carboxylique, un cyano, ou un amino disubstitué par un acyle et un aryle ou alkyle R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué, R5 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, 30 X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m peuvent être égaux à 1 ou 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. (I) Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide para toluène sulfonique, l'acide oxalique, l'acide tartrique. Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant. Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'iso-propanol ou l'eau. Selon la présente invention, on désigne par aryle, un phényle ou un naphtyle non substitué. Selon la présente invention, on désigne par aryle substitué, un phényle ou un naphtyle substitué par un ou plusieurs groupes d'atome choisis parmi un alkyle, un alkoxy, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluoromethyle et un nitro ;. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone Selon la présente invention, on désigne par hydroxy, le groupement OH Selon la présente invention, on désigne par amino, le groupement NH2 Selon la présente invention, on désigne par cyano, le groupement CN Selon la présente invention, on désigne par acide carboxylique, le groupement CO2H Selon la présente invention, on désigne par acyle un formyl ou un carbonyl substitué par un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle. Selon la présente invention, on désigne par alkyle, un alkyle inférieur ou un alkyle supérier substitué ou non. Selon la présente invention, on désigne par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou une chaîne hydrocarbonée insaturée comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment par exemple Méthyle, Ethyle, Propyle, Isopropyl, Butyle. Selon la présente invention, on désigne par alkyle inférieur substitué une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy, ou une chaîne hydrocarbonée insaturée comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy. Selon la présente invention, on désigne par alkyle supérieur une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par alkyle supérieur substitué une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy. Selon la présente invention, on désigne par atome d'halogène, les atomes de chlore, fluor, iode et brome. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle un alkyle substitué par un cycloalkyle. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy inférieur, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur et notamment par exemple Méthoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy inférieur substitué, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur substitué ; Selon la présente invention, on désigne par alkoxy supérieur un atome d'oxygène substitué par un alkyle supérieur. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy supérieur substitué un atome d'oxygène substitué par un alkyle supérieur substitué. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkoxy un atome d'oxygène substitué par un cycloalkylalkyle Selon la présente invention, on désigne par acyloxy, un atome d'oxygène substitué par un acyle ; Selon la présente invention, on désigne par alkoxycarbonyl, un carbonyl substitué par un alkoxy, cycloalkoxy ou un cycloalkylalkoxy ; Selon la présente invention, on désigne par carboxamide, un carbonyl substitué par un mono- ou un di-alkylamino ; Selon la présente invention, on désigne par aralkyle un alkyle substitué par un aryle ; Selon la présente invention, on désigne par aralkyle substitué un alkyle substitué par un aryle substitué ; Selon la présente invention, on désigne par hétérocycle une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. Selon la présente invention, on désigne par hétérocycle substitué, une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N substitué par un ou plusieurs groupes alkyles. Selon la présente invention, on désigne par hétéroaryle un hétérocycle aromatique. Selon la présente invention, on désigne par hétéroaryle substitué un hétérocycle aromatique substitué par un ou plusieurs groupes alkyles. Selon la présente invention, on désigne par hétéroaralkyle, un alkyle substitué par un hétéroaryle ; Selon la présente invention, on désigne par hétéroaralkyle substitué, un alkyle substitué par un hétéroaryle substitué ; Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : 1-[(S)-2-(4-Butyryl-4-phényl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-oxo-1-phényl-1, 3,8- triaza-spiro[4.5]déc-8-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Cyano-4-phényl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (4-phényl-pipéridin-1-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-2-pipéridin-1-yl-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle N-{1-[2-{3-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]- pipéridin-4-yl}-N-phényl-propionamide Butyrate de 1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -3-phényl-azétidin-3-yle 1-[2-{3-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[4-(2-méthoxy-phényl) -pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-urée 1-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylamide de méthyle 1-[2-(3-Cyclohexanecarbonyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle N-Cyclopropyl-N-{1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridin-4-yl}-propionamide 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-éthoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)-pipéridine-4-carboxylate de méthyle 4-Ethyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée Acide 4-cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipérid ine-4-carboxylique 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthyl-cyclohexyl) -3-propoxy-azétidin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (3-pentyl-3-phénylazétidin-1-yl)-éthyl]-urée 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 1-((S)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 4-Cyclopropylméthyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate de propyle 4-Cyclopentyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 4-Cyclopentyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- [2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylat' d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H- imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido} -3-phénylpropionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl] -uréido}-propionyl)-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-fluoro-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]- uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-fluoro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-fluoro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl] -thiouréido}-propionyl)-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-1-(4-Chloro-benzyl)-2-(4-cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. Les composés de formule générale (I) sont préparés suivants les schémas réactionnels généraux présentés à la figure 1. En utilisant le schéma réactionnel 1 (figure 1): + H, O H N,pg O H N,pg (V) R1 R5 R2 HAN-R4 (I) H Selon le schéma 1, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par couplage entre les intermédiaires de formule (II) et un aminoacide de formule (III) dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur Pg (par exemple un groupement Boc, CBz ou Fmoc), dans des conditions de couplage peptidique classiques (Han, S., Kim, Y. Tetrahedron, 2004, 60, 2447-2467 ; Albericio, F. Current Opinion in Chemical Biology, 2004, 8, 211-221 ; Humphrey, J., Chamberlin, R. Chem. Rev., 1997, 97, 2243-2266), en utilisant par exemple comme agent de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la di- isopropyléthyl amine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. Les aminoacides de formules générales (IV) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Williams, R.M., Synthesis of optically active a-aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). Les composés de formule (V) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (IV), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz, et de pipéridine dans de l'acétonitrile par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Fmoc. Dans une dernière étape, les composés de formule (I) peuvent être préparés par addition des amines de formule (VI) sur des isocyanates, isothiocyanates obtenus à partir des composés (V) dans du dichlorométhane ou du diméthylformamide par exemple. Les isocyanates peuvent êtres préparés à partir des amines (V) en présence de phosgène, de diphosgène ou de triphosgène par exemple. Les isothiocyanates peuvent êtres préparés à partir des amines (V) en présence de thiophosgène (Nowick J. S. et al JOC (1996) 3929-3934), de di-2-pyridyl thionocarbonate (WO2008008954) par exemple. Les composés de formule (I) peuvent être également synthétisés par addition des amines de formule (VI) sur des carbamates activés obtenus à partir des amines (V) dans du dichlorométhane ou du diméthylformamide par exemple. Par carbamate activé, on entend par exemple un groupement para-nitrophényl carbamate (Igarashi, T. Synlett (2007) 1436) qui peut être obtenu par addition du para-nitrophénylchloroformate sur l'amine (V) en présence d'une base qui peut être de la triéthylamine par exemple dans du dichlorométhane ou du diméthylformamide. Les composés de formule (II) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de l'art, adaptées en fonction de la nature des substituants R1 et R2. Les schémas 1 à 9 ci après présentent des exemples de préparation des composés de formule (II). Par exemple dans le cas où R2 contient une chaîne acyloxy ou carboxamide, la préparation du composé (II, n,m=2) peut être effectuée selon le schéma 1 : Schéma 1 : NPG NPG HOC O 30 (VII) N R1 ALK~X O (II) R1 ALK~X O (VIII) R1 Les composés de formule (VIII) sont obtenus: - dans le cas où X est un oxygène par exemple par estérification de la fonction acide carboxylique des composés (VII) en utilisant les méthodes décrites dans la littérature, ou - dans le cas où X est un azote par exemple par addition d'une amine sur un chlorure d'acide obtenu à partir de l'acide carboxylique (VII) en utilisant des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. On peut notamment citer l'utilisation de chlorure d'oxalyle, de chlorure de thionyle dans des solvants comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide. Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (VIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz, et de pipéridine dans de l'acétonitrile par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Fmoc. Par exemple dans le cas où R1 contient un groupe alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle et R2 contient une chaîne acyloxy, la préparation du composé (II, n,m=2) peut être effectuée selon le schéma 2 : Schéma 2 N?PG N(PG RI R1 ALK~OO ALK~O L'introduction du groupe R1 peut être réalisé par exemple par déprotonation en alpha de la fonction ester du composé (IX) en présence d'une base comme du lithium de di-isopropylamine ou du lithium d'hexaméthyldisilazane dans des solvants comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane. Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (X), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz. Par exemple dans le cas où R2 contient une chaîne alkoxy ou alkoxycarbonyle, la préparation du composé (II, n,m=1) peut être effectuée selon le schéma 3 : Schéma 3 : ONûboc O (XI) HO (X111) R1 iN-H ALKùO (II) ALKùO Les composés de formule (XII) sont obtenus par exemple par addition d'un halogénure de magnésium dérivé de R1 sur la N-boc-azétidinone (XI) suivi de l'alkylation ou de l'acylation de l'alcool tertiaire en suivant des méthodes classiquement décrites dans la littérature pour conduire aux composés (XIII). Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XIII), par exemple en présence de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle. Par exemple dans le cas où R2 contient un groupe acyle, la préparation du composé 20 (II, n=m=1) peut être effectuée selon le schéma 4 : Schéma 4 : PG , ,PG ,H N N N R1 I � R1 OO NO ACY ACY O I (XIV) (XV) (XVI) (Il) 25 Les composés de formules (XV) peuvent être obtenus dans des conditions de couplage peptidique entre des composés avec un acide carboxylique (XIV) et l'amine de Weinreb en utilisant par exemple comme agent de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la di-isopropyléthyl amine dans un solvant tel que PG N R1~ le dichlorométhane ou le diméthylformamide. Les composés de formule (XVI) sont obtenus par exemple par addition d'un halogénure de magnésium dérivé de R1 sur le dérivé de l'amide de Weinreb (XV). Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (X), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz. Par exemple dans le cas où R2 contient une amine disubstituée, la préparation du composé (II, n=m=2) peut être effectuée selon le schéma 5 : Schéma 5 : O /NùPG ALK,N NùPG (XVII) (XVIII) \ \ NùPG NùH N~ ALK ACY (XIX) ALK Les composés de formules (XVIII) peuvent être obtenus dans des conditions d'amination réductrice entre la cétone (XVII) disponible commercialement et une amine en présence d'hydroborure de sodium ou de cyanohydroborure de sodium par exemple. Les amines secondaires (XVIII) peuvent être ensuite acylées en présence d'une base comme de la 20triéthylamine et d'un chlorure d'acide par exemple pour conduire aux composés (XIX). Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (VIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple 25dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz, et de pipéridine dans de l'acétonitrile par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Fmoc. Par exemple dans le cas où R1 contient un cyclohexyle et R2 un groupement acyle, 5 la préparation du composé (II, n=m=2) peut être effectuée selon le schéma 6 : Schéma 6 : NùPG NùPG ACY (XXII) (XXI) NùH NC NC (XX) (XXIII) Cyclohexyle NùH ACY Après protection de l'amine (XX) disponible commercialement par un groupement 10 tosylate par exemple en faisant réagir le chlorure de tosyle en présence d'une base comme de la triéthylamine dans du dichlorométhane les composés (XXI) sont obtenus. Les composés de formule (XXII) sont obtenus par exemple par addition d'un halogénure de magnésium dérivé d'un alkyle dans du toluène sur la fonction nitrile des dérivés (XXI) suivi d'une hydrolyse en milieu acide de l'imine intermédiaire 15 qui peut être de l'acide chlorhydrique. Les composés de formule (XXIII) sont obtenus par déprotection de la fonction amine en milieu acide qui peut être de l'acide sulfurique dans le cas d'un groupement tosylate. Les composés (II) sont obtenus par exemple par hydrogénation du composé (X) en présence d'un catalyseur qui peut être du rhodium sur alumine ou de l'oxyde de platine dans du dioxane par exemple. 20 Par exemple dans le cas où R1 contient un cyclohexyle et R2 un groupement alkoxy, la préparation du composé (II, n=m=2) peut être effectuée selon le schéma 7 : Schéma 7 : O Nùboc (XVII) (XXIV) (XXV) Cyclohexyl\ / \ Nùboc ALKùO ' / (xxvl) Les composés de formule (XXIV) sont obtenus par exemple par addition d'un halogénure de magnésium dérivé d'un phényl sur la cétone (XVII) disponible commercialement suivi de l'alkylation de l'alcool tertiaire en suivant des méthodes classiquement décrites dans la littérature pour conduire aux composés (XXV). Les composés (XXVI) sont obtenus par exemple par hydrogénation du composé (XXV) en présence d'un catalyseur qui peut être du rhodium sur alumine ou de l'oxyde de platine dans du dioxane par exemple. Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XXVI), par exemple en présence de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle. Par exemple dans le cas où R1 est une groupe aryle et R2 contient une chaîne alkyle, la préparation du composé (II, n=m=1) peut être effectuée selon le schéma 8. Schéma 8 : (XXVIII) 2 (XXIX) R2 OH CN (XXX) R2 O--ts Les composés de formule (XXVIII) peuvent être obtenus par exemple par addition d'une base comme de l'hydrure de sodium en présence d'un dérivé halogéné dérivé de R2 sur les dérivés nitriles (XXVII) disponibles commercialement. Les alcools primaires (XXIX) peuvent être synthétisés à partir des dérivés nitriles (XXVIII) en présence d'une base par exemple de l'hydrure de sodium et du para formaldéhyde. La fonction alcool primaire des composés (XXIX) peut être convertie en sulfonate en présence d'une base qui peut être de la triéthylamine et du chlorure de tosyle par exemple. Les composés azétidines (II) peuvent être synthétisés par cyclisation intramoléculaire entre une fonction amine obtenue après réduction de la fonction nitrile par exemple en présence d'hydrure de lithium et d'aluminium et la fonction tosylate. Les composés de formule (VI) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de l'art, adaptées en fonction de la nature des substituants R4 et R5. Les schémas 9 à 11 ci après présentent des exemples de préparation des composés de formule (VI). Par exemple dans le cas où R5 est un groupe alkyle et R4 contient un groupement hétéroaralkyle, la préparation du composé (VI) peut être effectuée par exemple en suivant un protocole décrit dans la littérature (Durant GJ, Emmet JC, Ganellin CR, Roe AM (1973) Br Pat 1341375) comme décrit dans le schéma 9 : Schéma 9: O N N-=---\ R5\N,.H N=\ X ~X Y Y (XXXII) (VI) Par exemple dans le cas où R4 contient un hétérocycle 1,2,3 triazole, la préparation 5 du composé (VI) peut être effectuée selon le schéma 10 : Schéma 10 : H~N~H N=\ Y/X (XXXI) (XXXIII) o N=N \-G N NN HN (1N.H (VI) H (XXXIV) Les composés de formule (XXXIV) peuvent être préparés par des méthodes décrites 10 dans la littérature (Loren J. C., Synlett, 2005, 2847-2850) suivi d'une coupure en milieu basique en présence par exemple d'hydroxyde de sodium pour conduire aux composés (VI). Par exemple dans le cas où R4 contient un hétéroaralkyle, la préparation du 15 composé (VI) peut être effectuée selon le schéma 11 : Schéma 11: O (XXXV) Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Wolin R., BOMCL, 1998, 2157) par réaction de Wittig entre des aldéhydes substitués par des hétéroaryles et des ylures commercialement disponibles pour former les alcènes (XXXV) suivi d'une hydrogénation de la double liaison et de l'hydrazinolyse du phthalimide pour générer les composés (VI). Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: R1 représente un atome d'hydrogène, un aryle, un aryle substitué, un alkyle, un cycloalkyle, ou un cycloalkylalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur substitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, un cycloalkylalkoxy, un acyloxy, un I acyle, un alkoxycarbonyl, un carboxamide, ou un cyano, R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué, R5 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m peuvent être égale à 1 ou 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : 1-[(S)-2-(4-Butyryl-4-phényl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Cyano-4-phényl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (4-phényl-pipéridin-1-yI)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-{3-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[4-(2-méthoxy-phényl) -pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-urée 1-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylamide de méthyle 1-[2-(3-Cyclohexanecarbonyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-im idazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1 -(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1 -(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1 -[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-éthoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1 -(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)-pipéridine-4-carboxylate de méthyle 4-Ethyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthyl-cyclohexyl) -3-propoxy-azétidin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (3-pentyl-3-phényl- azétid in-1 -yl)-éthyl]-u rée 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-((S)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclopropylméthyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate de propyle 4-Cyclopentyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclopentyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: R1 représente un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, R2 représente un alkoxy inférieur, un cycloalkylalkoxy, un acyle, un alkoxycarbonyl ou un cyano, R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué, R5 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m égale à 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. Les composés préférés sont : 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-éthoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Ethyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclopropylméthyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate de propyle 4-Cyclopentyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-[l ,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: R1 représente un cycloalkyle, R2 représente un alkoxy inférieur, un acyle, ou un alkoxycarbonyl, R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle, R5 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m égale à 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. Les composés particulièrement préférés sont : 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-éthoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate de propyle 4-Cyclopentyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: R1 représente un cycloalkyle, R2 représente un acyle ou un alkoxycarbonyl, R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un imidazole substitué ou non, R5 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m égale à 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. Les composés particulièrement préférés sont : 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1-[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs à la mélanocortine. Par propriété modulatrice des récepteurs à la mélanocortine, on entend des propriétés agoniste ou antagoniste des récepteurs à la mélanocortine Cette activité sur les récepteurs MCRs est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la concentration efficace à 50% (EC50), tel que décrit à l'exemple 10. De préférence, les composés sont au moins des modulateurs des récepteurs MCRs, et ont des propriétés adaptées pour une administration par voie topique c'est à dire qu'ils présentent un temps de demi-vie inférieure ou égale 10 minutes dans les microsomes humains, qu'ils présentent un log D à pH 6.5 supérieure ou égale à 3 et qu'ils sont actifs dans des modèles in vivo par voie topique. De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une 20 valeur de concentration efficace à 50% (EC50) vis-à-vis du récepteur MC1 inférieure ou égale à 10 pM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 pM. L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou 25 cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité modulatrice d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine et en particulier des sous types 1, 3, 4 et 5. Dans un mode particulier de l'invention, certains composés de formule (I) dans la présente invention ont une activité sur le récepteur MC1R et sont particulièrement utiles pour le traitement des désordres pigmentaires, des désordres inflammatoires 30 et immunitaires. Certains composés de l'invention ont une activité sur le récepteur MC4R et sont particulièrement utiles pour le traitement des désordres du comportement alimentaire et du métabolisme ainsi que les désordres neurodégénératifs. L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant que modulateur d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine et en particulier des sous types 1, 3, 4 et 5. Dans un mode particulier, l'invention se rapporte également à une methode thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, pour traiter les désordres pigmentaires, des désordres inflammatoires et immunitaires. Dans un mode particulier de l'invention, les composés sont modulateurs du sous type 1 et ont des propriétés adaptées pour une administration par voie topique. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus, ainsi que ses sels et énantiomères correspondants, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres liés à un dysfonctionnement du récepteur MC1 R. En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et/ou à la prévention des désordres et/ou maladies tels que les maladies inflammatoires : -de l'appareil digestif incluant notamment l'intestin (et particulièrement le colon dans le cadre du syndrome du côlon irritable, de la rectocolite ulcéro-hémorragique ou de la maladie de Crohn) ;les pancréatites, les hépatites (aigues et chroniques), les pathologies inflammatoires de la vésicule et les gastrites ; - de l'appareil locomoteur incluant l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, l'arthrite traumatique, l'arthrite post-infectieuse, les dégénérescences musculaires, les dermatomyosites ; - de l'appareil génito-urinaire et notamment les glomérulonéphrites ; - de l'appareil cardiaque et notamment la péricardite et la myocardie et les maladies incluant celles pour lesquelles l'inflammation est un élément sous-jacent. Ces maladies inclus mais ne sont pas limitées à l'athérosclérose, l'athérosclérose des transplants, les maladies vasculaires périphériques, les maladies vasculaires inflammatoires, la claudication ou boiterie intermittente, la restenose, l'attaque cérébro-vasculaire, l'attaque ischémique transitoire, l'ischémie du myocarde et infarctus du myocarde. Ces composés peuvent être utilisés également pour traiter l'hypertension, l'hyperlipidémie, les maladies coronariennes, l'angor (ou angine de poitrine) instable, la thrombose, l'agrégation des plaquettes induite par la thrombine et/ou les conséquences de la thrombose et/ou de la formation des plaques d'athérome. -de l'appareil respiratoire et ORL incluant notamment l'asthme, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le rhume des foins, la rhinite allergique, la broncho-pneumopathie chronique obstructive. Les composés selon l'invention peuvent aussi être utilisés pour traiter les allergies ; - du système nerveux central et notamment la maladie d'Alzheimer et tout autre forme de démence, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeldt-Jacob, la sclérose en plaque, les méningites ; - de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; -les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata ; - les inflammations accompagnant les infections bactériennes, virales ou fongiques notamment la tuberculose, les septicémies, la fièvre, le VIH quelle que soit la localisation de l'infection, l'herpès, le cytomégalovirus, les hépatites A, B et C ; - les rejets de transplants ou de greffes (tel que reins, foie, coeur, poumon, pancréas, moelle osseuse, cornée, intestin, peau, (allo, homogreffe et hétérogreffe de peau etc). De plus, ces composés peuvent être utilisés pour traiter la douleur quelle qu'en soit l'origine : douleur postopératoire, la douleur neuromusculaire, les maux de têtes, la douleur liée au cancer, la douleur dentaire, la douleur ostéo-articulaire. Ces composés peuvent être utiles pour moduler la pigmentation, de ce fait pour: -traiter des maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : -les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; -les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ; -les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée 25 30 tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; -les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). - moduler la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le piebaldisme) ; - modifier la couleur des cheveux et des poils dans des indications cosmétiques. Ces composés peuvent être utiles pour moduler la fonction sébacée pour : -traiter les affections avec hyper séborrhée et notamment l'acné, les dermites séborrhéiques, les peaux grasses et les cheveux gras, l'hyper séborrhée dans le Parkinson et l'épilepsie et les hyper androgénies ; - traiter les affections avec diminution de la sécrétion sébacée et notamment les xéroses et toutes les peaux sèches ; -réguler la prolifération bénignes ou malignes des sébocytes et des glandes sébacées; - traiter les affections inflammatoires du follicule pilosébacé et notamment l'acné, les furoncles, l'anthrax et les folliculites. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres liés à un dysfonctionnement du récepteur MC4R. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter les désordres neuro-dégénératifs incluant la dépression, l'anxiété, les désordres compulsifs tels que les (les désordres compulsifs obsessionnels), les névroses, les psychoses, l'insomnie et trouble du sommeil, l'apnée du sommeil, et l'abus de médicaments. Ces composés peuvent être utilises pour le traitement des dysfonctions sexuelles masculines ou féminines. Les dysfonctions sexuelles masculines incluent mais ne sont pas limités à l'impuissance, la perte de la libido, et le dysfonctionnement érectile. Les dysfonctions sexuelles féminines incluent mais ne sont pas limités aux troubles de la stimulation sexuelle ou aux désordres liés au désir, la réceptivité sexuelle, l'orgasme, et les perturbations des points majeurs de la fonction sexuelle. Les dysfonctions sexuelles féminines peuvent inclure également la douleur, le travail avant terme, la dysménorrhée, les menstruations excessives, et l'endométriose. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour traiter les désordres liés au poids mais non limités à l'obésité et l'anorexie (tel que la modification ou l'altération de l'appétit, le métabolisme de la rate, la prise irrépréhensible vocable de graisses ou de carbohydrates); les diabètes mellites (par tolérance aux doses de glucose et /ou diminution de la résistance à l'insuline). Les composés peuvent aussi être utilisés pour traiter le cancer et en particulier, le cancer du poumon, de la prostate, du colon, du sein, des ovaires, des os ou des désordres de l'angiogénèse incluant la formation ou la croissance des tumeurs solides. La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, un composé de formule générale (I) sous une de ses formes tautomériques, ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.35 Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à plusieurs prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule générale (I). Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 20 La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes tautomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, 25 de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings. La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition 30 cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites 35 précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention et des résultats d'activité biologique de ces composés. 30 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. 35 Les abréviations suivantes sont utilisées : - DMAP : diméthylaminopyridine - EDO : 1-Ethyl-(3-Diméthylaminopropyl)Carbodiimide, chlorhydrate - HOBt : 1-HydrOxy-1,2,3-Benzotriazole 5 -TBTU : N,N,N',N'-TétraMéthyl-O-(BenzoTriazol-1-yl)Uronium Tétrafluoroborate - Fmoc : 6-FluorénylMéthOxyCarbonyle - DBU : 1,5-DiazaBicyclo(5,4,0)Undec-5-ène - NaBH3CN : Sodium cyanohydroborure - LiAIH4: Hydrure de lithium et d'aluminium 10 -Rh/AI203: Rhodium sur alumine - NaHCO3 : Sodium hydrogénocarbonate - NH4CI : Cholrure d'ammonium - NaCl : Chlorure de sodium - MgSO4 : Sulfate de magnésium 15 -Na2SO4: Sulfate de sodium - CuSO4: Sulfate de cuivre - NaOH: Hydroxyde de sodium - AcOEt : Acétate d'Ethyle - DOM : DiChloroMéthane 20 -DMF : DiMéthylFormamide - MeOH : Méthanol - THF : Tétrahydrofurane - CCM: Chromatographie sur Couche Mince 25 Matériel et méthodes: Méthode HPLC préparative : Colonne modulo-cart strategy C18 100x21.2mm, 5�m Détecteur UV : 210-400nm Débit : 17m1/min 30 Solvent A : H2O+0.05TFA Solvent B : CH3CN+0.05TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=90%, B=10% 35 10.0 min A=2%, B=98% 12.0 min A=2%, B=98% 12.1 min A=90%, B=10% 15.0 min A=90%, B=10% Méthodes HPLC : Méthode Al Colonne Atlantis C18 150x2.1mm, 31.tm 10 Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.3m1/min Solvent A : CH3CN+0.1TFA Solvent B : H2O+0.1TFA Gradient: 15 Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 25.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% 20 Méthode A Colonne Gemini 150x3mm, 31.tm Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5m1/min Solvent A : CH3CN+0.05TFA 25 Solvent B : H2O+0.05TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 5.0 min A=5%, B=95% 30 20.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Méthode B Colonne Gemini 150x3mm, 31.tm 35 Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5m1/min Solvent A : CH3CN+0.05TFA Solvent B : H2O+0.05TFA Gradient: 40 Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% 45 Méthode C Colonne Gemini 150x3mm, 3�m Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5m1/min Solvent A : CH3CN 50 Solvent B : H2O+0.02TFA5 Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Méthode D Colonne Gemini 150x3mm, 31.tm Détecteur UV : 190-450nm 10 Débit : 0.5m1/min Solvent A : CH3CN Solvent B : H2O+0.02TFA Gradient: Temps composition 15 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Méthode E 20 Colonne ? Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5m1/min Solvent A : McOH+0.1TFA Solvent B : H2O+0.02TFA 25 Gradient: Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% 30 Méthode F Colonne Xbridge phenyl 250*4.6mm 5�m Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.6m1/min 35 Solvent A : MeOH+25mM NH4OAc Solvent B : H2O+25mM NH4OAc Gradient: Temps composition 0.0 min A=50%, B=50% 40 15.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Méthode G Colonne Xbridge phenyl 150*2.1mm 3.51.tm 45 Détecteur UV : 190-450nm Débit : 1.0m1/min Solvent A : MeOH 95%+ H2O 5% +25mM NH4OAc Solvent B : H2O+25mM NH4OAc Gradient: 50 Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% 40 Méthode I Colonne Gemini 150x3mm, 31.tm 5 Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5m1/min Solvent A : CH3CN+0.02TFA Solvent B : H2O+0.02TFA Gradient: 10 Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% 15 Méthode J Colonne Atlantis dC18 250x4.6mm, 51.tm Détecteur UV : 190-450nm Débit : 1.0m1/min Solvent A : CH3CN+0.02TFA 20 Solvent B : H2O+0.02TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=2%, B=98% 5.0 min A=2%, B=98% 25 25.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Méthode K Colonne Gemini C18 150x3mm, 31.tm 30 Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.3m1/min Solvent A : MeOH 94% + H2O 6% + 10mM (NH4)2CO3 Solvent B : H2O + 10mM (NH4)2CO3 Gradient: 35 Temps composition 0.0 min A=20%, B=80% 15.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% 40 Méthode L Colonne Gemini C18 150x3mm, 31.tm Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.3m1/min Solvent A : MeOH 94% + H2O 6% + 10mM (NH4)2CO3 45 Solvent B : H2O + 10mM (NH4)2CO3 Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 10.0 min A=95%, B=5% 50 30.0 min A=95%, B=5% Méthode M Colonne Gemini C18 150x3mm, 31.tm Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5m1/min Solvent A : CH3CN+0.05TFA Solvent B : H2O+0.05TFA 5 Gradient: Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% 10 Méthode N Colonne Gemini C18 150x3mm, 31.tm Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5m1/min 15 Solvent A : CH3CN+0.1%HCOOH Solvent B : H20+0.1%HCOOH Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 20 20.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Méthode O Colonne Gemini C18 150x3mm, 31.tm 25 Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.3 ml/min Solvent A : CH3CN+0.05TFA Solvent B : H2O+0.05TFA Gradient: 30 Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 5.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=85%, B=15% 30.0 min A=85%, B=15% 35 Méthode P Colonne Phenomenex Gemini C6-Phenyl 150x3mm, 3�m Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5 ml/min 40 Solvent A : H2O+0.05TFA Solvent B : CH3CN+0.05TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=95%, B=5% 45 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Méthode Q Colonne Gemini C18 150x3mm, 31.tm 50 Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5m1/min Solvent A : CH3CN+0.1%HCOOH Solvent B : H20+0.1%HCOOH Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 10.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=70%, B=30% Méthode R Colonne Thermohypersil Hypurity C18 150x4.6mm, 5�m Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.5 ml/min Solvent A : H2O+0.05TFA Solvent B : CH3CN+0.05TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=95%, B=5% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Méthode S Colonne Atlantis T3 150x4.6mm, 51.tm Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.3 ml/min Solvent A : H2O+0.05TFA Solvent B : CH3CN+0.05TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=95%, B=5% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% 30 Méthode U Colonne Atlantis T3 C18 150x2.1mm, 31.tm Détecteur UV : 190-900nm 35 Débit : 0.3 ml/min Solvent A : CH3CN+0.02TFA Solvent B : H2O+0.02TFA Gradient: Temps composition 40 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% 45 Exemple 1: 1-[(S)-2-(4-Butyryl-4-phényl-pipéridin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxoéthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée (COmpOSé n ° 1) 1-1 1-{ 1-[(S)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4-phényl-pipéridin-4-yl} -butan-1-one 42 A une solution contenant 11.9 g (28.5 mmoles) de (S)-2-Fmoc-amino-3-(4-méthoxyphényl)-propionique dissous dans 120 mL de dichlorométhane et 10 mL de diméthylformamide sont ajoutés 5.51 g (38.9 mmoles) d'EDC et 5.25 g (38.9 mmoles) de HOBt. Après agitation 30 minutes à température ambiante, est additionné une solution de 6.95 g (26.1 mmoles) de chlorhydrate de 1-(4-phényl- pipéridin-4-yl)-butan-1-one, 18 mL de triéthylamine dans 150 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures puis une solution aqueuse saturée de sodium hydrogénocarbonate est ajoutée. Les composés organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1). 4.7 g de 1-{1-[(S)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4-phényl-pipéridin-4-yl} -butan-1- one sous forme d'une huile orange sont obtenus avec un rendement de 44%. 1-2 1-[(S)-2-(4-butyryl-4-phényl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-é thyl]-urée A une solution contenant 100 mg (0.245 mmole) de 1-{1-[(S)-2-amino-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-4-phényl-pipéridin-4-yl}-butan-1-one dans 10 mL de dichlorométhane sont ajoutés 64 �L de di-isopropyléthylamine puis 74 mg (0.368 mmole) de 4-nitrophénylchloroformate. Le milieu est agité à température ambiante pendant 1 heure 30 minutes. A ce mélange est additionnée une solution contenant 90 mg (0.489 mmole) de di-chlorhydrate d'histamine et 0.15 mL de di- isopropyléthylamine dans 5 mL de dichlorométhane et 2 mL de diméthylformamide. Après agitation à température ambiante pendant 3 heures, les solvants sont évaporés et le brut obtenu est purifié par HPLC préparative (conditions cf page 38). 37 mg du trifluoroacétate de 1-[(S)-2-(4-butyryl-4-phényl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxybenzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 37%. HPLC : (méthode Al) ; temps de rétention : 15.87 min, 98%, M+H : 545 Exemple 2: 1-[2-(4-cyano-4-phényl-pipéridin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-35 oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée (composé n ° 3) 2-1 (S)-2-Amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionoate de méthyle A 10 g (33.8 mmoles) d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)- propionique sont ajoutés 75 mL de méthanol puis 10 mL d'acide sulfurique goutte à goutte pendant 30 minutes. Au bout de 30 heures, le milieu réactionnel est basifié jusqu'à pH = 8-9 en introduisant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 10N puis une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et les solvants sont évaporés. 6.36 g de (S)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionoate de méthyle sous forme d'une huile marron sont obtenus avec un rendement de 90%. 2-2 (S)-2-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) -propanoate de 15 méthyle A 5.08 g (24.3 mmoles) de (S)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionoate de méthyle sont ajoutés 15 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est plongé dans un bain d'eau froide. 7.34 g (36.4 mmoles) de 4-nitrophénylchloroformate sont 20 introduits suivi de 6.33 mL de di-isopropyléthylamine Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures. La réaction est arrêtée par ajout d'eau suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. 12 g d'une huile jaune sont obtenus. A ces 12 g sont ajoutés 10 mL de diméthylformamide 25 puis le mélange est chauffé à 80°C. 8.95 g (48.6 mmoles) de di-chlorhydrate d'histamine sont introduits suivi de 14.8 mL (85.1 mmoles) de di-isopropyléthylamine goutte à goutte. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés et le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 85/15). 5.6 g de (S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- 30 propanoate de méthyle sous forme d'une huile jaune sont obtenus avec un rendement de 67 %. 2-3 Acide 2-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique 35 A 500 mg (1.44 mmoles) de (S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle sont ajoutés 500 mg de lithine, 7 mL de tétrahydrofuranne et 2 mL d'eau. Le milieu réactionnel est placé sous microondes sous agitation, à 100°C pendant 10 minutes. Sept autres essais identiques sont réalisés. Les différents essais sont réunis et concentrés à sec. Le brut obtenu est purifié par filtration sur un gâteau de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 1/1). 2.73 g d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique sous forme d'une poudre jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 70%. 2-4 1-[2-(4-Cyano-4-phényl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée A 300 mg (0.90 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique dissous dans 3.5 mL de dichlorométhane et 1.5 mL de diméthylformamide sont ajoutés 0.46 mL (2.7 mmoles) de di-isopropyléthylamine, 318 mg (0.99 mmoles) de TBTU et 220 mg (0.99 mmoles) du chlorhydrate de 4-cyano-4-phényl-pipéridine. Au bout de 16 heures, la solution est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifiée par filtration sur un gâteau de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 7/3). 75 mg de 1-[2-(4-cyano-4-phényl-pi périd i n-1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 17%. RMN 1H/DMSOD6 100°C : 8 = 1.92-2.13 (m, 2H); 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.72-2.99 (m,8H);3.26(0I,J=5.6û7.2Hz,2H); 3.67 (s,3H);4.87(0I,J=8.4Hz, 1H);5.95 (tl, 1H); 6.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.11-7.14 (m, 2H); 7.34-7.53 (m, 7H). Exemple 3 : Trifluoroacétate de 4-cyclohexyl-l-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-u réido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (composé n°6)35 3-1-1 Pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle A 2.00 g (6.42 mmoles) de pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-acide carboxylique dans 10 mL de toluène sont ajoutés 1.92 mL (12.8 mmoles) de DBU et 1.04 mL (12.8 mmoles) de iodoéthane. Le milieu est placé sous agitation aux microondes 10 minutes à 120 °C. Du dichlorométhane est ajouté au milieu réactionnel et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaHCO3 saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane / acétate d'éthyle 9 /1). 1.92 g de pipéridine-1-tertbutoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 88%. 3-1-2 Pipéridine-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle A 1.90 g (5.60 mmoles) dissous dans 8 mL de dichlorométhane sont introduits à 0°C 6 mL d'acide trifluoroacétique. Au bout de 4 heures, les solvants sont évaporés et le milieu réactionnel est repris dans de l'AcOEt puis est lavé avec de la soude IN. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. 1.21 g de pipéridine-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 90%. 3-2 Trifluoroacétate de 4-cyclohexyl- l -[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle A 2.0 g (6.02 mmoles) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propanoique (cf préparation 2-3) dissous dans 90 mL de diméthylformamide sont ajoutés 1.93 g (6.02 mmoles) de TBTU, 2.1 ml (12.0 mmoles) de diisopropyléthylamine, et 2.05 g (5.80 mmoles) de pipéridine-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle. Au bout de 6 heures, la solution est lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifiée par HPLC préparative (conditions cf page 74). 530 mg du trifluoroacétate de 1-[2-(4-cyano-4-phényl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 14%. RMN 1H/DMSOD6 100°C : b= 0.87-0.90 (m, 2H); 1.07-1.37 (m, 13H); 1.57-1.64 (m, 3H); 1.72-1.75 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H); 2.66-2.82 (m, 4H); 3.29-3.35 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 4.13 (q, J = 6.8-7.2 Hz, 2H); 4.80 (m, 1H); 6.00-6.10 (m, 2H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.30 (s, 1H); 8.80 (s, 1 H). Exemple 4 : Butyrate de 1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -3-phényl-azétidin-3-yle (composé n°8) 10 4-1-1 3-Hydroxy-3-phényl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle A une solution plongée dans un bain à -50°C contenant 500 mg (2.92 mmoles) de 3-oxo-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dans 10 mL de THF est ajoutés goutte à goutte 3.9 mL (11.7 mmoles) d'une solution de bromure de phényl-magnésium 3M dans de 15 l'éther diéthylique. Le milieu est agité 1 heure à -50°C et hydrolysé par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après retour à température ambiante, une solution d'acide chlorhydrique 1 N est ajoutée, suivi d'une extraction avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 7/3). 20 253 mg sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 35%. 4-1-2 3-Butyryloxy-3-phényl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle A une solution contenant 200 mg (0.80 mmole) de 3-hydroxy-3-phényl-azétidine-1- 25 tert-butoxycarbonyle dans 4 mL de dichlorométhane est ajoutés 98 mg (0.80 mmole) de DMAP et 0.13 mL de pyridine. Après agitation à température ambiante pendant 10 minutes, 0.26 mL d'anhydride butyrique sont introduits. Au bout de 4 heures, une solution saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu 30 est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 7/3). 186 mg sous forme d'une huile sont obtenus avec un rendement de 73%. 4-1-3 Butyrate de 3-phényl-azétidin-3-yle trifluoroacétate5 A une solution contenant 183 mg (0.57 mmole) de 3-butyryloxy-3-phényl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dissout dans 8 mL de dichlorométhane est ajoutés 2 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis concentré. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10). 88 mg sous forme d'une huile jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 46%. 4-2 Butyrate de 1-[2-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) -propionyl]-3-phényl-azétidin-3-yle A 80 mg (0.24 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propanoique (cf préparation 2-3) dissous dans 2.75 mL de dichlorométhane et 1.25 mL de diméthylformamide sont ajoutés 0.08 mL (0.48 mmole) de diisopropyléthylamine, 84 mg (0.26 mmole) de TBTU, et 88 mg (0.26 mmole) de butyrate de 3-phényl-azétidin-3-yle trifluoroacétate. Au bout de 2 heures, la solution est lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié par CCM préparative (éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1). 5.4 mg de butyrate de 1-[2-{3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -3-phénylazétidin-3-yle sont obtenus avec un rendement de 2%. HPLC : (méthode B) ; temps de rétention : 12.15 min, 86%, M+H : 534. Exemple 5 1-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-25 oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée (composé n °11) 5-1-1 3-Hydroxy-3-phényl-azétidine- l -tert-butoxycarbonyle A une solution plongée dans un bain à -50°C contenant 500 mg (2.92 mmoles) de 3- 30 oxo-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dans 10 mL de THF est ajoutés goutte à goutte 3.9 mL (11.7 mmoles) d'une solution de bromure de phényl-magnésium 3M dans de l'éther diéthylique. Le milieu est agité 1 heure à -50°C et hydrolysé par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après retour à température ambiante, une solution d'acide chlorhydrique 1 N est ajoutée, suivi d'une extraction 35 avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 7/3). 253 mg sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 35%. 5-1-2 3-Butoxy-3-phényl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle A une suspension de 300 mg de NaH 60% dans 3 mL de DMF plongée dans un bain à 0°C est ajoutée goutte à goutte une solution de 1 g (4.0 mmoles) de 3-hydroxy-3-phényl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dissout dans 5 mL de DMF. 2.5 mL de niodobutane sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 15 minutes et 72 heures à température ambiante. Le milieu est hydrolysé par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, suivi d'une extraction avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 7/3). 500 mg sous forme d'une huile jaune clair sont obtenus avec un rendement de 41%. 5-1-3 3-Butoxy-3-phényl-azétidine trifluoroacétate A une solution contenant 500 mg (1.64 mmoles) de 3-butoxy-3-phényl-azétidine-1- tert-butoxycarbonyle dissous dans 5 mL de dichlorométhane est ajouté 1 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis concentré. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10). 400 mg sous forme d'une poudre jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 76%. 5-2 1-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-é thyl]-urée A 57 mg (0.17 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propanoique (cf préparation 2-3) dissout dans 4 mL de dichlorométhane et 1.5 mL de diméthylformamide sont ajoutés 0.12 mL (0.68 mmole) de diisopropyléthylamine, 61 mg (0.19 mmole) de TBTU, et 55 mg (0.17 mmole) de 3-butoxy-3-phényl-azétidine trifluoroacétate. Au bout de 3 heures, la solution est lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifié par CCM préparative (éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1). 3 mg de 1-[2-(3-butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée sont obtenus avec un rendement de 3%. HPLC : (méthode C) ; temps de rétention : 11.6 min, 93%, M+H : 520. Exemple 6 : 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylamide de méthyle (composé n°12) 6-1 4-Méthylcarbamoyl-4-cyclohexyl-pipéridine A 70 mg (0.22 mmole) de pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-méthylcarbamoyle dissous dans 2 mL de dichlorométhane sont introduits à 0°C 1 15 mL d'acide trifluoroacétique. Au bout de 1 heure, les solvants sont évaporés et le milieu réactionnel est repris dans du dichlorométhane et est lavé avec de la soude IN. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. 44 mg de 4-méthylcarbamoyl-4-cyclohexyl-pipéridine sous forme d'une huile jaune sont obtenus avec un rendement de 90%. 20 6-2 4-cyclohexyl-1-[2-(3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido]-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylamide de méthyle A 66 mg (0.20 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy- 25 phényl)-propanoique (cf préparation 2-3) dissout dans 2 mL de dichlorométhane et 0.5 mL de diméthylformamide sont ajoutés 0.06 mL (0.40 mmole) de diisopropyléthylamine, 71 mg (0.22 mmole) de TBTU, et 44 mg (0.20 mmole) de 4-méthylcarbamoyl-4-cyclohexyl-pipéridine. Au bout de 2 heures, la solution est lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et les produits organiques sont extraits 30 avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifiée par CCM préparative (éluant : dichlorométhane/méthanol 8/2). 11 mg de 4-cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1H-imidazol-4- yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylamide de méthyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 35 10%. HPLC : (méthode D) ; temps de rétention : 11.82 min, 97%, M+H : 539. 10 Exemple 7 : 1-[2-(3-cyclohexanecarbonyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée (composé n °13) : 7-1-1 3-(Méthoxy-méthyl-carbamoyl)-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle 2 g (9.94 mmoles) de 3-acide carboxylique-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle sont dissous dans 8 ml de dichlorométhane et est additionné 3.19 g (9.94 mmoles) de 10 TBTU puis 4 mL de diméthylformamide. 0.97 g (9.94 mmoles) de N,O-diméthylhydroxylamine dans 10 mL de dichlorométhane et 5.17 mL (29.8 mmoles) de diisopropyléthylamine sont ajoutés. Après 2 heures d'agitation du dichlorométhane est ajouté et le milieu est lavé avec une solution saturée de NaHCO3 puis une solution d'acide citrique à 5%. La phase organique est séchée sur 15 MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 7/3). 1.9 g sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 78%. 7-1-2 3-Cyclohexanecarbonyl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle 20 A 301 mg (1.23 mmoles) de 3-(méthoxy-méthyl-carbamoyl)-azétidine-1-tertbutoxycarbonyle dans 5 mL de THF à 0°C est ajoutés 1.48 mL (1.48 mmoles) d'une solution 1M dans le THF de bromure de cyclohéxylmagnésium. 3.35 mL (3.35 mmoles) de magnésien supplémentaires sont nécessaires jusqu'à disparition du 25 produit de départ. Du dichlorométhane est ajouté, les phases organiques sont lavés avec une solution de NH4CI saturé puis avec une solution de NaCl saturée puis séchées sur MgSO4, filtrée et concentrées. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 7/3). 205 mg sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 62%. 30 7-1-3 3-Cyclohexanecarbonyl-azétidine A une solution contenant 192 mg (0.72 mmoles) de 3-cyclohexanecarbonylazétidine-1-tert-butoxycarbonyle dissous dans 8 mL de dichlorométhane sont 35 ajoutés 2 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température5 ambiante pendant 2 heures puis concentré. Le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane en présence d'une solution de soude 1 N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. 95 mg sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 79%. 7-2 1-[2-(3-Cyclohexanecarbonyl-azétidin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 10 A 189 mg (0.57 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique (cf préparation 2-3) dissous dans 3.5 mL de dichlorométhane et 1.0 mL de diméthylformamide sont ajoutés 0.2 mL (1.14 mmole) de di-isopropyléthylamine, 202 mg (0.63 mmole) de TBTU, et 95 mg (0.57 mmole) de 3-cyclohexanecarbonyl-azétidine. Au bout de 5 heures, la solution est lavée avec 15 une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifiée par CCM préparative (dichlorométhane/méthanol 9/1). 8.5 mg de 1-[2-(3-cyclohexanecarbonyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée sont obtenus 20 avec un rendement de 3%. HPLC : (méthode E) ; temps de rétention : 12.36 min, 86%, M+H : 482. Exemple 8 : 4-cyclohexyl-1 -[2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate 25 d'éthyle (composé n °14) : 8-1-1 2, 6, 7, 8-Tétrahydro-imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-one A une suspension contenant 500 mg (4.5 mmoles) d'histamine dans 5 mL 30 d'acétonitrile sont ajoutés 730 mg (4.5 mmoles) de N,N'-carbonyldimidazole et l'ensemble est chauffé à 80°C pendant 16 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé et 2.5 mL d'éthanol sont ajoutés. Le produit précipite et on laisse sous agitation à 0°C pendant 1 heure. Le produit est filtré, rincé avec de l'éthanol glacé et séché une nuit à l'étuve sous vide. 370 mg de 2,6,7,8- 35 tétrahydro-imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-one sont obtenus avec un rendement de 60%.5 8-1-2 6-Ethyl-7,8-dihydro-6H-imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-one A 500 mg (3.6 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5-oxoimidazo[1,5-c]pyrimidine dissous dans 5 mL de DMF est ajouté avec précaution à température ambiante 173 mg (4.32 mmoles) d'hydrure de sodium. Le milieu réactionnel est laissé 1 heure sous agitation à température ambiante puis 0.35mL (4.32 mmoles) de iodoéthane est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est laissé 2 heures sous agitation à température ambiante puis les solvants sont évaporés. Le résidu est traité avec une solution de NaHCO3 1 N et extrait avec du chloroforme. La phase organique rassemblée est séchée avec MgSO4, filtrée et évaporée. L'huile obtenue est engagée directement dans l'étape suivante. 8-1-3 Chlorhydrate d'éthyl-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-amine Au brut obtenu dans l'étape précédente est ajouté une solution aqueuse de potasse (173 mg (6.16 mmoles) dans 5mL d'eau) et le milieu est chauffé à reflux pendant une heure. Après retour à température ambiante, une solution d'acide chlorhydrique concentré est ajouté jusqu'à pH 1. L'eau est évaporé et le résidu est repris dans de l'éthanol. La solution éthanolique est chauffée 80°C et filtrée à chaud. Le filtrat est évaporé. Le solide obtenu est alors précipité dans un mélange éther /éthanol 1/1 puis filtré sous atmosphère d'azote. 160 mg de chlorhydrate d'éthyl-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-amine sont obtenus avec un rendement de 21 % sur les deux dernières étapes. 8-2 (S)-3-(4-Méthoxy-phényl)-2-(4-nitro -phénoxycarbonylamino)-propioniate de méthyle 1g (4.8 mmoles) d'acide (S)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propioniate de méthyle (cf préparation 2-1) est dilué dans 30 mL de dichlorométhane. La solution est refroidie dans un bain d'eau froide puis 1.4 g (7.2 mmoles) de 4-nitrophénylchloroformate sont rajoutés ainsi que 1.2 mL (7.2 mmoles) de diisopropyléthylamine. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures. La solution est versée sur de l'eau puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée puis évaporée. Le brut obtenu est engagé tel quel dans l'étape suivante. 8-3 (S)-2-{3-Ethyl-3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) - propioniate de méthyle 0.14 g (0.38 mmole) de (S)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-(4-nitro-phénoxycarbonylamino)-propioniate de méthyle est dilué dans 2 mL de DMF. La solution est chauffée à 80°C puis 0.16 g (0.76 mmole) du chlorhydrate d'éthyl-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-amine sont rajoutés ainsi que 0.13 mL (1,3 mmoles) de di-isopropyléthylamine. Après 5 minutes, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant 15 minutes. Du toluène est ajouté et les solvants sont évaporés. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 8/2). 0.15 g de (S)-2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propioniate de méthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 100 8-4 Acide 2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionique 150 mg (0.4 mmole) de (S)-2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4- méthoxy-phényl)-propioniate de méthyle sont dilués dans 4 mL de THF, 1 mL d'eau et 150 mg (6 mmoles) de lithine sont rajoutés. Le mélange est chauffé pendant 10 minutes à 100°C aux microondes. Les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié sur un gâteau de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 1/1). 100 mg d'acide 2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionique sous forme d'une poudre jaune clair sont obtenus avec un rendement de 69%. 8-5 Trifluoroacétate de 4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 0.34 g (1 mmole) de pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle (cf préparation 3-1-1) sont dissous dans 4 mL d'un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique, 80/20. La solution est agitée 2 heures à température ambiante puis elle est évaporée sous azote. 0.5 g sous forme d'une huile incolore sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante.35 8-6 4-Cyclohexyl- l -[2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 66 mg (0.19 mmole) du trifluoroacétate de 4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sont dilués dans 3 mL de dichlorométhane et 3 mL de diméthylformamide, 67 mg (0.21 mmole) de TBTU sont rajoutés ainsi que 75 mg (0.21 mmole) d'acide 2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionique et 0.06 mL (0.38 mmole) de di-isopropyléthylamine. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, une solution aqueuse de NaOH 1 N est ajoutée et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée puis évaporée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95/5). 34 mg de 4-cyclohexyl-1-[2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune sont obtenus avec un rendement de 30% HPLC : (méthode F) ; temps de rétention : 20.72 min, 91%, M+H : 582. Exemple 9: N-cyclopropyl-N-{1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridin-4-yl}-propionamide (composé n °15) 9-1-1 4- Cyclopropylamino-pipéridine- l -carboxylate de tert-butyle 1 g (5 mmoles) de 4-oxo-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle est dissous dans 40 mL d'éthanol avec 10% d'acide acétique. 0.28 mL (4.2 mmoles) de cyclopropylamine sont rajoutés. Après 30 minutes, 0.53 g (36 mmoles) de NaBH3CN sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité une heure à température ambiante. La réaction est arrêtée par addition d'une solution aqueuse d'ammoniaque puis les produits organiques sont extraits avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis évaporée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 55/45). 0.8 g de 4-cyclopropylamino-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 79%. 9-1-24- (Cyclopropyl-propionyl-amino)-pipéridine- l -carboxylate de tert-butyle 0.8 g (3.3 mmoles) de 4-cyclopropylamino-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle, 0.48 mL (3.3 mmoles) de triéthylamine et 0.56 mL (3.3 mmoles) de chlorure de propionyle sont dissous dans 50 mL de THF. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par addition d'eau puis les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée puis évaporée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 6/4). 0.87 g de 4-(cyclopropyl-propionyl-amino)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 89%. 9-1-3 N-Cyclopropyl-N-pipéridin-4-yl-propionamide 0.87 g (2.9 mmoles) de 4-(cyclopropyl-propionyl-amino)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sont dissous dans 8 mL d'un mélange DCM/MeOH, 80/20. La solution est agitée 2 heures à température ambiante puis versée sur une solution de NaOH 1 N et extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporé. 290 mg de produit brut sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante. 9-2 N-Cyclopropyl-N-{1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido]-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-pipéridin-4-yl}-propionamide 100 mg (0.51 mmole) de N-cyclopropyl-N-pipéridin-4-yl-propionamide, 170 mg (0.51 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique (cf préparation 2-3), 108 mg (0.56 mmole) d'EDC et 76 mg (0.56 mmole) de HOBT sont dissous dans 5 mL de DMF sous azote. Le mélange est agité à température ambiante pendant la nuit, puis la solution est lavée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 5% et extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N puis séchée et évaporée. Le brut obtenu est purifié par HPLC préparative (conditions cf page 38). 2 mg de N-cyclopropyl-N-{1-[2-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3- (4-méthoxyphényl)-propionyl]-pipéridin-4-yl}-propionamide sont obtenus avec un rendement de 8%. HPLC : (méthode G) ; temps de rétention : 12.46 min, 92%, M+H : 511. Exemple 10 : Trifluoroacétate de 1-[-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-lyl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-ethyl]-urée (composé n °17) : 10-1-1 4-Phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-carbonitrile 17.2 g (89.8 mmoles) de chlorure de 4-méthyl-benzène sulfonyle en solution dans 150 mL de dichlorométhane sont ajoutés à une solution de 20 g (89.8 mmoles) de 4- 10 phényl-pipéridin-4-carbonitrile et 28 mL de triéthylamine dans 200 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante. La réaction est ajoutée par ajout de 200 mL d'eau puis extraite avec du dichlorométhane. Les phase organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans de l'éther 15 diéthylique puis filtré. 30.3 g de 4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-carbonitrile sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 99%. 10-1-2 1-[4-Phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-yl]-butan-1-one 20 88 mL (176 mmoles) de chlorure de n-propyl magnésium sont ajoutés à une solution de 30 g (88 mmoles) de 4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridine-4-carbonitrile dans 500 mL de toluène. Le mélange réactionnel est agité 6 heures à 65-70°C puis une nuit à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL de 25 tétrahydrofuranne puis hydrolysée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans de l'éther diéthylique et filtré. 1.38 g de produit de départ sont récupérés. Le filtrat est concentré à sec puis chromatographié sur gel de silice (éluant : 30 Heptane/Acétate d'éthyle 80/20). 17.8 g de 1-[4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-yl]-butan-1-one sont obtenus sous forme de poudre blanche avec un rendement de 50%. 10-1-3 Chlorhydrate de 4-butyryl-4-phényl-pipéridine 35 10 g (26 mmoles) de 1-[4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-yl]-butan-1-one sont mis en suspension dans 64 mL d'acide sulfurique et 32 mL d'eau . Le mélange réactionnel est agité au reflux 48 heures. La réaction est suivie par HPLC. On ajoute 50 mL d'éthanol pour homogénéiser le milieu réactionnel puis 40 mL d'acide sulfurique et l'on poursuit le chauffage 24 heures. La réaction est arrêtée par addition sur de la glace et basifiée avec une solution d'hydroxyde de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans de l'éther diéthylique et précipité avec une solution d'acide chlorhydrique 4N dans de l'acétate d'éthyle. 3.8 g du chlorhydrate de 4-butyryl-4-phényl-pipéridine sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 55%. 10-1-4 1 -(4-Cyclohexyl-pipéridin-4-yl)-butan- l -one Dans une bombe de PARR sous 6 bars de pression d'hydrogène, 100 mg de rhodium sur alumine et 0.2 mL d'acide acétique sont ajoutés à une solution de 100 mg (0.5 mmole) du chlorhydrate de 4-butyryl-4-phényl-pipéridine dans 10 mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 12 heures. La réaction est arrêtée puis filtrée sur célite et lavée avec du dichlorométhane. Les solvants sont évaporés et le résidu est repris dans l'eau, basifié avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 9/1). 51.2 mg de 1-(4-cyclohexylpipéridin-4-yl)-butan-1-one sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 61 %. 10-2 Trifluoroacétate de 1-[ 2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 29 mg (0.22 mmole) d'HOBt et 41 mg (0.22 mmole) d'EDC sont ajoutés à une solution de 62.5 mg (0.19 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique (cf préparation 2-3) et 43.7 mg (0.19 mmole) de 1-(4-cyclohexyl-pipéridin-4-yl)-butan-1-one dans 2 mL de dimethylformamide. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 10 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par HPLC préparative (conditions cf page 38). 63.7 mg du trifluoroacétate de 1-[-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-urée sous forme d'une mousse blanche sont obtenus avec un rendement de 59%. HPLC : (méthode J) ; temps de rétention : 21.49 min, 97%, M+H : 552. Exemple 11 : 1-[2-(4-butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin-1 -yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée (composé n °18) : 11-1-1 4-Hydroxy-4-phényl-pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle 2.5 g (12.5 mmoles) de 4-oxo-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sont dissout dans 100 mL de THF et plongé dans un bain à - 50°C. 40 mL (40 mmoles) d'une 15 solution de bromure de phényl magnésium sont introduits. Après 1 h30 d'agitation, une solution de NH4CI saturée est ajoutée puis le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'acide citrique 5%, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 7/3). 1.84 g sous forme d'une poudre 20 blanche sont obtenus avec un rendement de 53%. 11-1-2 4-Butoxy-4-phényl-pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle Une solution de 500 mg (1.80 mmoles) de 4-hydroxy-4-phényl-pipéridine-1-tert- 25 butoxycarbonyle dissous dans 7.5 mL de DMF est plongée dans un bain à 0°C auquel est ajouté 196 mg (4.90 mmoles) de NaH à 60% puis 1 mL (8.7 mmoles) de n-iodobutane. Après 3 heures d'agitation, 206 mg de NaH à 60% et 1 mL de niodobutane sont rajoutés. Au bout de 5 jours, le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution de NH4CI saturée. La phase organique est 30 séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 9/1). 233 mg sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 39%. 11-1-3 4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridine- l -tert-butoxycarbonyle 35 Une solution contenant 178 mg de Rh/AI2O3 5%, 0.35 ml d'acide acétique et 220 mg (0.66 mmole) de 4-butoxy-4-phényl-pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle dans 18 mL de dioxanne sont placés sous 6 bar d'hydrogène à 80°C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré, lavé avec du dichlorométhane et concentré. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane / AcOEt 95/5). 139 mg sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 62%. 11-1-4 Trifluoroacétate de 4-butoxy-4-cyclohexyl-pipéridine A une solution contenant 139 mg (0.41 mmoles) de 4-butoxy-4-cyclohexyl-pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle dissout dans 8 mL de dichlorométhane est ajoutés 2 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentré. 241 mg sous forme d'une huile incolore sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante. 11-2 1-[2-(4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-é thyl]-urée A 69 mg (0.21 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propanoique (cf préparation 2-3) dissous dans 2 mL de DMF est ajouté une solution de 71 mg (0.20 mmole) du trifluoroacétate de 4-butoxy-4-cyclohexylpipéridine dans 1.5 mL de DMF, 44 mg (0.23 mmole) de EDC et 33 mg (0.24 mmole) d'HOBt. Au bout de 2 heures 30 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide citrique à 2% puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée avec une solution aqueuse de soude IN. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Cette huile est chromatographié sur gel de silice (éluant DCM/MeOH 8/2). 25 mg de 1-[2-(4-butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4- yl)-éthyl]-urée sont obtenus avec un rendement de 22%. RMN 1H/DMSOD6100°C: b= 0.87-0.94 (m, 4H); 1.06-1.23 (m, 5H); 1.33-1.68 (m, 12H);1.72-1.80 (m, 3H); 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.71-2.83 (m, 4H); 2.91-3.09 (m, 2H); 3.19-3.28 (m, 4H); 3.73 (s, 3H); 4.84 (ql, J = 6.4-8.4 Hz, 1H); 5.96-6.02 (m, 2H); 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 6.82 (s, 1 H); 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.58 (s, 1 H).35 Exemple 12: 4-Ethyl-l-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (composé n°24) : 12-1-1 Pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 4-éthyle-4-carboxylate d'éthyle 0.2 g (0.78 mmole) de pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 4-carboxylate d'éthyle sont dissous dans 4 mL de THF à -10°C. 0.8 mL (1.56 mmoles) de lithium diisopropylamine sont additionnés goutte à goutte. Après 15 minutes, 0.09 mL (1.2 mmoles) d'iodoéthane sont ajoutés et le mélange est ramené à température ambiante. Il est agité 30 minutes puis versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée à sec. L'huile obtenue est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 95/5). 183 mg de pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 4- éthyle-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune sont obtenus avec un rendement de 82%. 12-1-2 Trifluoroacétate de 4-éthoxycarbonyl-4-éthyl-pipéridine 183 mg (0.64 mmole) de pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 4-éthyle-4-carboxylate d'éthyle sont dilués dans 4 mL d'un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique 8/2. La solution est agitée à température ambiante 1 heure puis les solvants sont évaporés. 140 mg du_trifluoroacétate de 4-éthoxycarbonyl-4-éthylpipéridine sous forme d'une huile sont obtenus avec un rendement de 73%. 12-2 4-Ethyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido]-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 0.194 g (0.59 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propanoique (cf préparation 2-3), 140 mg (0.47 mmole) du trifluoroacétate de 4-éthoxycarbonyl-4-éthyl-pipéridine, 124 mg (0.65 mmole) d'EDC et 88 mg (0.65 mmole) d' HOBt sont dissous dans 4 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante 72 heures. Le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse de NaOH 1 N puis extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée et évaporée. L'huile obtenue est chromatographié sur gel de silice (éluant DCM/MeOH 90/10). 89 mg de 4-éthyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 30%. HPLC : (méthode M) ; temps de rétention : 9.32 min, 93%, M+H : 500. Exemple 13 : Trifluoroacétate de cyclohexyl-l-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-acide carboxylique (composé n°26) 13-1 Trifluoroacétate de 4-cyclohexyl-pipéridine-4-acide carboxylique A une solution contenant 480 mg (1.54 mmoles) de pipéridine-1-tertbutoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-acide carboxylique dissout dans 3 mL de 15 dichlorométhane est ajouté à température ambiante 1 mL d'acide trifluoroacétique. Après évaporation des solvants, l'huile obtenue est engagée dans l'étape suivante. 13-2 Trifluoroacétate de cyclohexyl- l -[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4- acide carboxylique 20 A une solution contenant 93 mg (0.28 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique, 100 mg (0.31 mmole) du trifluoroacétate de 4-cyclohexyl-pipéridine-4-acide carboxylique dans 0.8 mL de diméthylformamide sont ajoutés 0.16 mL de di-isopropyléthylamine et 90 mg (0.28 25 mmole) de TBTU. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. La réaction est arrêtée par ajout d'eau, et les composés organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée et évaporée. L'huile obtenue est purifiée par HPLC préparative (conditions cf page 38). 35 mg du trifluoroacétate de cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4- 30 méthoxy-phényl)-propionyl]-pipéridine-4- acide carboxylique sont obtenus avec un rendement de 19%. HPLC : (méthode L) ; temps de rétention : 14.75 min, 96%, M+H : 526.10 Exemple 14 : Trifluoroacétate de 1-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthyl-cyclohexyl) -3-propoxy-azétidin-1 -yl]-2-oxo-éthyl}-urée (composé n°27) 14-1-1 3-(2-Méthyl-cyclohexyl)-3-propoxy-azétidine- l -carboxylate de tert-butyle 170 mg (0.56 mmole) de 3-(2-méthyl-cyclohexyl)-3-propoxy-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle préparés comme décrit dans l'exemple 6-1-2, 48 mg de rhodium sur alumine à 5%, 5 mL de méthanol et 0.6 mL d'acide acétique sont introduits dans une bombe Parr. Le milieu est placé sous agitation sous 4 bars d'hydrogène à 90°C pendant 7 jours. Le milieu réactionnel est filtré et rincé au dichlorométhane, puis concentré à sec. Le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 95/5). 96 mg de 3-(2-méthyl-cyclohexyl)-3-propoxyazétidine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 55%. 14-1-2 Trifluoroacétate de 3-(2-méthyl-cyclohexyl)-3-propoxy-azétidine 91 mg (029 mmole) de 3-(2-méthyl-cyclohexyl)-3-propoxy-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle sont solubilisés dans 8 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est plongé dans un bain de glace. 2 mL d'acide trifluoroacétique sont introduits. Au bout de 1 heure, les solvants sont évaporés. 113 mg sous forme d'une huile marron sont engagés dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 14-2 Trifluoroacétate de 1-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthyl-cyclohexyl) -3-propoxy-azétidin- l -yl]-2-oxo-éthyl}-urée A 97 mg (0.29 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propanoique (cf préparation 2-3) dissous dans 2 mL de DMF est ajouté 94 mg (0.29 mmole) du trifluoroacétate de 3-(2-méthyl-cyclohexyl)-3-propoxy-azétidine, 70 mg (0.37 mmole) de EDC et 45 mg (0.33 mmole) d'HOBt. Au bout de 3 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse de soude 1 N puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifiée par HPLC préparative. 33 mg de trifluoroacétate de 1-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2- méthyl-cyclohexyl)-3-propoxy-azétidin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-urée sont obtenus avec un rendement de 18%. RMN 1H/DMSOD6 100°C: b= 0.79-0.86 (m, 3H); 0.88-0.95 (m, 3H); 1.10-1.30 (m, 2H); 1.40-1.50 (m, 8H); 1.63-1.73 (m, 2H); 1.98-2.05 (m, 1 H); 2.78 (ql, J = 6.8-8.8 Hz, 5H); 3.22-3.38 (m, 2H); 3.56-3.70 (m, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.80-4.20 (m, 1H); 4.34 (tl, J = 7.2 Hz, 1H); 5.90-6.20 (m, 2H); 6.85 (dl, 2H); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.31 (s, 1H); 8.82 (s, 1H). Exemple 15 : 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-urée (composé n° 29) 15-1-1 2-Phényl-heptanenitrile A une suspension de 2 g de NaH 60% dans 50 mL de DMF refroidie à 0°C est ajouté goutte à goutte 5 g (42.7 mmoles) de phénylacétonitrile. Après 30 minutes sous agitation à 0°C, 5.32 mL (42.7 mmoles) de bromopentane sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à température ambiante puis traité avec de la glace et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Une huile jaune-orange est obtenue et purifiée par distillation fractionnée sous pression réduite (70-75°c sous 1*10-1 mbar). 5.14 g sous forme d'une huile orangée sont obtenus avec un rendement de 64%. 15-1-2 2-Hydroxyméthyl-2-phényl-heptanenitrile A une suspension de 1.34 g de NaH 60% dans 50 mL de DMF refroidie à 0°C est ajouté 5.14 g (27.4 mmoles) de 2-phényl-heptanenitrile. Après 30 minutes sous agitation, 7.6 g (220 mmoles) de paraformaldéhyde sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 6 heures puis hydrolysé avec de la glace et extrait avec de l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 8/2). 4.24 g sous forme d'une huile jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 71 %. 15-1-3 Toluène-4-acide sulfonique 2-cyano-2-phényl-heptyl ester A une solution contenant 4.24 g (19.5 mmoles) de 2-hydroxyméthyl-2-phénylheptanenitrile dans 25 mL de dichlorométhane est ajouté 4.1 g (21.5 mmoles) de chlorure de p-toluène sulfonyle et 6 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 15 heures à température ambiante puis traité avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Une huile jaune est obtenue et précipitée dans un mélange heptane/éther di-isopropylique 9/1. Le précipité formé est filtré et rincé avec de l'éther di-isopropylique. 5.26 g sous forme d'une poudre beige sont obtenus avec un rendement de 72%. 15-1-4 3-Pentyl-3-phényl-azétidine A une solution contenant 5.26 g (14.1 mmoles) de toluène-4-acide sulfonique 2-cyano-2-phényl-heptyl ester dans 25 mL de THF sous azote est ajouté avec précaution 600 mg (15.5 mmoles) de LiAIH4 en poudre. Le milieu réactionnel laissé 1 heure sous agitation à température ambiante puis traité avec une pâte de sulfate de sodium (eau chaude + Na2SO4). Après 30 minutes sous agitation à température ambiante, les sels formés sont filtrés et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse de soude 1 N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. 2.90 g d'une huile incolore sont obtenus et engagé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 15-2 1-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-30 phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-urée 170 mg (0.837 mmole) de 3-pentyl-3-phényl-azétidine est mis en solution dans 2mL de DMF avec 50 mg d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propanoique (cf préparation 2-3). A cette solution est ajouté 177 mg (0.920 35 mmole) d'EDC puis 125 mg (0.920 mmole) d'HOBt. Le milieu réactionnel est laissé 4 heures sous agitation puis traité avec de la soude 1 N et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique rassemblée est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le produit brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant DCM 90 / Méthanol 10). 180 mg de 1-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-urée sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 41%. RMN 1 H/DMSOD6 100°C: b= 7.45 (s, 1H); 7.30 (m, 3H); 7.22 (m, 1H); 7.19 (m, 4H); 6.82 (m, 2H); 6.72 (s, 1H); 5.99 (d, J= 9.2 Hz, 1H)); 5.90 (m, 1H); 4.38 (q, J= 7.2 Hz, 1H); 3.73 (m, 4H); 3.23 (m, 2H); 2.93 (m, 3H); 2.75 (d, J= 6 Hz, 2H); 2.61(t, J= 6.80 Hz, 2H); 1.18(m, 4H); 0.98 (m, 2H); 0.78 (t, J= 6.4Hz, 3H). Exemple 16 1-((R)-3-(4-chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 15 (composé n ° 30): 16-1 1-[(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-chloro-phényl)-propionyl] -4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle 20 3.1 g (10 mmoles) de d'acide (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-chloro-phényl)-propionique, 1.9 g (11 mmoles) d'EDC, 1.5 g (11 mmoles) d'HOBt et 1.7 mL (20 mmoles) de di-isopropyléthylamine sont dissous dans 80 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante 15 minutes puis 2.6 g (10mmoles) de pipéridine-4- 25 cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle (cf préparation 9-2) sont ajoutés dilués dans 20 mL de DMF. Après 2 heures d'agitation, 1.7 mL (20 mmoles) de di-isopropyléthylamine supplémentaire est additionné. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5%. Les produits organiques sont extraits avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de 30 NaOH 1N. La phase organique est séchée et évaporée. 5.2 g de 1-[(R)-2-tertbutoxycarbonylamino-3-(4-chloro-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 75%. 16-2 1-[(R)-2-Amino-3-(4-chloro-phényl)-propionyl]-4-cyclohexyl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle 0.26 g (0.5 mmole) de 1-[(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-chloro-phényl)- propionyl]-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sont dilué dans 4 mL de DCM et 1 mL d'acide trifluoroacétique, la solution est agitée 2 heures à température ambiante puis arrêtée par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 1 N et extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée puis évaporée. 200 mg de 1-[(R)-2-am ino-3-(4-chloro-phényl)-propionyl]-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 95%. 16-3 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 200 mg (0.48 mmole) de 1-[(R)-2-amino-3-(4-chloro-phényl)-propionyl] -4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle et 105 mg (0.52 mmole) de paranirophénylchloroformate sont dissous dans 5 mL de dichlorométhane. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis la solution est versée sur une solution aqueuse de NH4OH à 20% et extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée. L'huile incolore obtenue est diluée dans 5 mL de DMF, le mélange est chauffé à 80°C puis 58 mg (0.52 mmole) d'histamine sont ajoutés et la solution est agitée 5 minutes à 80°C et 10 minutes à température ambiante. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5%, et les produits organiques sont extraits avec du DOM. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant DCM/MeOH 80/20). 40 mg de 1-((R)-3-(4-chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 15%. HPLC : (méthode N) ; temps de rétention : 11.01 min, 96%, M+H : 558. Exemple 17: Trifluoroacétate de 1-[2-(4-acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-lyl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée (composé n °32) : 17-1-1 1-[4-Phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-yl]-propan-1-one 3.9 mL (2.94 mmoles) d'une solution de bromure d'éthyle magnesium 3M sont ajoutés à une solution de 2 g (5.9 mmoles) de 4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridine-4-carbonitrile dans 40 mL de toluène. Le mélange réactionnel est agité une nuit à 65-70°c. La réaction est arrêtée et hydrolysée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle auquel on additionne une solution d'acide chlorhydrique 1N et on agite à température ambiante 72 heures. 2.16 g de 1-[4- phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-yl]-propan-1-one sous forme d'une huile jaune sont obtenus avec un rendement de 99%. 17-1-2 Chlorhydrate de 1-(4-phényl-pipéridin-4-yl)-propan- l -one 2.1 g (5.6 mmoles) de 1-[4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-yl]-propan-1-one sont mis en suspension dans 14 mL d'acide sulfurique et 7 mL d'eau. Le mélange réactionnel est agité au reflux 72 heures. La réaction est arrêtée par addition sur de la glace et basifiée avec une solution d'hydroxyde de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans l'éther diéthylique et précipité avec une solution d'acide chlorhydrique 4N dans l'acétate d'éthyle. 1.04 g du chlorhydrate de 1-(4-phényl-pipéridin-4-yl)-propan-1-one sous forme d'une poudre beige sont obtenus avec un rendement de 73%. 17-1-3 4-Phényl-4-propionyl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 470 mg (2.17 mmoles) de di-ter-butyldicarbonate en solution dans 5 mL de 35 dichlorométhane sont ajoutés à une solution de 500 mg (1.97 mmoles) du chlorhydrate de 1-(4-phényl-pipéridin-4-yl)-propan-1-one et 0.7 mL (4.93 mmoles) de triéthylamine dans 5 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 10 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : Heptane/Acétate d'éthyle 80/20). 582 mg de 4-phényl-4-propionyl-pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 93%. 17-1-4 4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans une bombe de PARR on introduit : 582 mg (1.83 mmoles) de 4-phényl-4-propionyl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle, 300 mg de rhodium sur alumine et 0.5 mL d'acide acétique dans 15 mL de dioxane. Le mélange réactionnel est mis sous 6 bars de pression d'hydrogène et agité à 80°c 16 heures. La réaction est arrêtée, filtrée sur célite, lavée au dichlorométhane. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : Heptane/Acétate d'éthyle 95/5). 549 mg de 4-cyclohexyl-4-propionyl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d' une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 93% 17-1-5 Chlorhydrate de 4-cyclohexyl-4-propionyl-pipéridine 549 mg (1.7 mmoles) de 4-cyclohexyl-4-propionyl-pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle sont mis en solution dans 2 mL (17 mmoles) d'acide chlorhydrique 4N dans l'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité 6 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'éther et filtré. 395 mg du chlorhydrate de 4-cyclohexyl-4-propionyl-pipéridine sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 90%. 17-2 Trifluoroacétate de 1-[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée 58 mg (0.42 mmole) d'HOBt et 81 mg (0.42 mmole) d'EDC puis 0.2 mL (1.15 mmole) de di-isopropylethylamine sont ajoutés à une solution de 128 mg (0.38 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-ethyl]-uréido}-3-(4-methoxy-phenyl)-propionique (cf préparation 2-3) et 62.9 mg (0.38 mmole) du chlorhydrate de 4-cyclohexyl-4- propionyl-pipéridine dans 5 mL de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 10 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par HPLC préparative (conditions cf page 38). 98.5 mg du trifluoroacétate de 1-[2-(4-acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 48%. HPLC : (méthode N) ; temps de rétention : 9.98 min, 97%, M+H : 538. Exemple 18 : trifluoroacétate de 1-[2-(4-cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée (composé n ° 33) : 18-1-1 1-Trityl-1 H-imidazole-4-carbaldéhyde : A une solution contenant 1 g (10.4 mmoles) de 1H-imidazole-4-carbaldéhyde et 3.18 g (11.4 mmoles) de chlorure de trityle en suspension dans 28 mL d'acétonitrile est 20 ajouté goutte à goutte 2.5 mL (17.7 mmoles) de triéthylamine. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, 30 mL d'eau sont ajoutés et le brut réactionnel est filtré. 3,2 g sous forme d'une poudre beige sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante. 25 18-1-2 Pipéridin- l -yl-(l-trityl-1 H-imidazol-4-yl-méthylène)-amine: A une solution contenant 342 mg (1.01 mmole) de 1-trityl-1H-imidazole-4-carbaldéhyde et 100 mg (1.0 mmole) de pipéridin-1-ylamine sont ajoutés 3.5 mL d'éthanol et 1.5 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C 30 pendant 1 heure. Les solvants sont évaporés et 450 mg d'une poudre sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante. 18-1-3 Dichlorhydrate de C-(1 H-imidazol-4-yl)-méthylamine15 A une solution contenant 450 mg de pipéridin-1-yl-(1-trityl-1H-imidazol-4-ylméthylène)-amine dans 3.5 mL d'acide chlorhydrique 3N dans l'acétate d'éthyle sont ajoutés 90 mg de Pd/C à 10%, 0,5 mL de THF et 0,9 mL d'éthanol. Le milieu réactionnel est placé sous 6 bars de pression d'hydrogène et chauffé à 80°C pendant 3 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation des solvants, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant DCM/MeOH 6/4). 50 mg du dichlorhydrate de C-(1H-imidazol-4-yl)-methylamine sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 29%. 18-2 (S)-2-[3-(1 H-Imidazol-4-yl-méthyl)-uréido]-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle 1.1 g (0.37 mmole) de (S)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-(4-nitro-phénoxycarbonylamino)-propanoate de méthyle (cf prépartion 2-2) et 0.7 mL (0.37 mmole) de di- isopropyléthylamine dans 5 mL de diméthylformamide sont ajoutés à 80°C à une solution de 500 mg (0.37 mmole) du dichlorhydrate de C-(1H-imidazol-4-yl)-méthylamine dans 15 mL de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 80°C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 30 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 80/20). 279 mg de (S)-2-[3-(1 HIm idazol-4-yl-methyl)-uréido]-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle sous forme d'une huile jaune sont obtenus avec un rendement de 63%. 18-3 Acide 2-[3-(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-uréido]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionique 351 mg (84 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydrate sont ajoutés à une solution de 278 mg (8.4 mmoles) de (S)-2-[3-(1 H-imidazol-4-yl-méthyl)-uréido]-3-(4-méthoxyphényl)-propanoate de méthyle dans 5 mL de tétrahydrofuranne et 1 mL d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé 10 minutes à 100°C aux micro-ondes. La réaction est arrêtée par l'ajout de 2 mL d'eau et de 0.5 mL d'acide acétique puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est concentrée à sec puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 7/3). 261 mg d'acide 2-[3-(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-uréido]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionique sous forme d'une mousse blanche sont obtenus avec un rendement de 98%. 18-4 Trifluoroacétate de 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée 70 mg (0.52 mmole) d'HOBt et 99.4 mg (0.52 mmole) d'EDC puis 0.25 mL (1.4 mmole) de di-isopropyléthylamine sont ajoutés à une solution de 150 mg (0.47 mmole) d'acide 2-[3-(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-uréido]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionique et 123 mg (0.47 mmole) de 1-(4-cyclohexyl-pipéridin-4-yl)-propan-1-one dans 5 mL de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 10 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par HPLC préparative (conditions cf page 38). 8.5 mg du trifluoroacétate de 1-[2-(4-cyclohexyl-4-propionyl-pi périd i n-1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-ylméthyl)-urée sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 4%. HPLC : (méthode N) ; temps de rétention : 9.93 min, 98%, M+H : 524. Exemple 19 : 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-20 3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (composé n °34) : 19-1 1-[(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4- cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 25 A 3.22 g (10.9 mmoles) d'acide (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxyphényl)-propionique dissous dans 20 mL de DMF sont ajoutés 2.29 g (12.0 mmoles) d'EDC, 1.62 g (12.0 mmoles) d'HOBt, 2.62 g (10.9 mmoles) de 4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle (cf préparation 3-1-2) et 4.6 mL (32.7 mmoles) de 30 triéthylamine. Au bout de 2 heures 30 minutes d'agitation, la réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/AcOEt 7/3). 3.70 g de 1-[(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 66%. 19-2 1-[(R)-2-Amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4-cyclohexyl-pipéridine-4-5 carboxylate d'éthyle A 3.7 g (7.16 mmoles) de 1-[(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle solubilisés dans 30 mL de DCM plongé dans un bain à 0°C est ajoutés 10 mL d'acide trifluoroacétique. Au bout 10 de 1 heure 30 minutes d'agitation les solvants sont évaporés. Le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse de soude 1 N, et extrait avec du DOM. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. 2.74 g de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus 15 avec un rendement de 92 %. 19-3 4-Cyclohexyl- l -[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido]-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 20 A 2.35 g (5.64 mmoles) de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dissous dans 25 mL de DCM plongé dans un bain d'eau froide est ajouté 1.25 g (6.21 mmoles) de 4-nitrophénylchloroformate. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant une heure. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution 25 aqueuse de NH4OH et les composés organiques sont extraits avec du DOM. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est solubilisé dans 25 mL de DMF à 80°C et 0.70 g (6.3 mmoles) d'histamine est ensuite ajouté. Au bout de 15 minutes, la réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N et les composés organiques 30 sont extraits avec du DOM. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant DCM/MeOH) 86/14). 1.48 g de 4-cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 47%. 35 RMN 1H/DMSOD6 100°C: b= 0.87-1.28 (m, 10H); 1.50-1.70 (m, 3H); 1.71-1.74 (m, 2H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.54-2.63 (m, 2H); 2.71-2.83 (m, 2H); 3.24 (ql, J = 6.4-6.8 Hz, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.75-4.05 (m, 4H); 4.12 (ql, J = 6.8-7.2 Hz, 2H); 4.81 (ql, J = 6.8-8.0 Hz, 1H); 5.93 (tl, J = 4.8-5.6 Hz, 1H); 6.01 (dl, J = 8.0 Hz, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.82 (dl, J = 8.4 Hz, 2H); 7.08 (dl, J = 7.6 Hz, 2H); 7.44 (s, 1H); 11.45 (si, 1H). Exemple 20 : 1-[(R)-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 10 (composé n°40): 20-11- (4-Cyclohexyl-pipéridin-4-yl)-butan- l -one 2.5 g (7.4 mmoles) de 4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 15 (cf préparation 17-1-4) sont dilués dans un mélange comprenant 40 mL de dichlorométhane et 8 mL d'acide trifluoroacétique. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis la réaction est arrêtée par addition d'une solution aqueuse de NaOH 1 N et les composés organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée puis concentrée. 2.1 g de 1-(4- 20 cyclohexyl-pipéridin-4-yl)-butan-1-one sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 100%. 20-2 [(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-25 carbamate de tert-butyle 2.1 g (8.9 mmoles) de 1-(4-cyclohexyl-pipéridin-4-yl)-butan-1-one, 2.6 g (8.9 mmoles) d'acide (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionique, 1.88 g (9.8 mmoles) d'EDC et 1.2 g (9.8 mmoles) de HOBT sont dissous dans 30 mL de 30 DMF. Le mélange est agité à température ambiante 2 heures. La solution est lavée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 2.5%, et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 10N puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle, 70/30). 1.4 g de [(R)-2-(4-butyryl-4- cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 31 %. 20-3 1-[1-[(R)-2-Amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridin-4-yl}-5 butan-1-one 1.4 g (2.7 mmoles) de [(R)-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxybenzyl) -2-oxo-éthyl]-carbamate de tert-butyle sont placés dans un mélange composé de 40 mL de DCM et 8 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité 2 10 heures à température ambiante puis la réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse de soude IN. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et concentrée. 1.24 g de 1-{1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridin-4-yl}-butan-1-one sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 100%. 15 20-4 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl) -éthyl]-urée 1.24 g (3 mmoles) de 1-{1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4- 20 cyclohexyl-pipéridin-4-yl}-butan-1-one et 660 mg (3.3 mmoles) de para- nitrophénylchloroformate sont dissous dans 40 mL de dichlorométhane à Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis la réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20% et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée 25 avec de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le solide blanc obtenu est dissout dans 20 mL de DMF, le mélange est chauffé à 80°C puis 0.367 g (3.3 mmoles) d'histamine sont ajoutés et la solution est agitée 5 minutes à 80°C et 10 minutes à température ambiante. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 1 N et le milieu réactionnel est extrait avec du DCM. La 30 phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant DCM/MeOH, 80/20). 1.1 g de 1-[(R)-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée produit sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 67%. 35 RMN 1H/DMSOD6 100°C: b= 0.87-1.22 (m, 10H); 1.38-1.54 (m, 5H); 1.59-1.62 (m, 2H); 1.70-1.73 (m, 2H); 1.85-1.98 (m, 2H); 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.70-2.94 (m, 2H); 3.24 (ql, J = 6.4-6.8 Hz, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.75-4.05 (m, 4H); 4.79 (ql, J = 6.8-8.0 Hz, 1H); 5.92 (tl, J = 4.8-5.6 Hz, 1H); 5.99 (dl, J = 8.0 Hz, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.81 (dl, J = 8.4 Hz, 2H); 7.07 (dl, J = 7.6 Hz, 2H); 7.44 (s, 1H); 11.45 (si, 1H). Exemple 21 : 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[3-(1 H- imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate 10 d'éthyle (composé n°45) 21-1 1-[(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3,4-dichloro-phenyl)-propionyl]-4- cyclohexyl piperidine-4-carboxylate d'éthyle 15 0.5 g (2.1 mmoles) de pipéridine-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle (cf préparation 3-1-2), 0.7g (2.1 mmoles) de Boc-3,4-dichloro-D-phénylalanine, 0.31 g (2.3 mmoles) de HOBT, 0.44 g (2.3 mmoles) de EDC et 0.73 mL (4.2 mmoles) de diisopropyléthylamine sont placés dans 5 mL de diméthylformamide. Le mélange est 20 agité 2 heures à température ambiante puis lavé avec une solution aqueuse d'acide citrique à 5% puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N puis avec de l'eau et séchée sur sulfate de sodium , filtrée et enfin concentrée à sec. L'huile obtenue est chromatographié (éluant : heptane / acétate d'éthyle 5/5). 300 mg de 1-[(R)-2-tert- 25 butoxycarbonylamino-3-(3,4-dichloro-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus avec un rendement de 26% 21-2 1-[(R)-2-Amino-3-(3,4-dichloro-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle 30 300 mg (0.54 mmole) de 1-[(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3,4-dichloro-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sont dilués dans 5 mL d'une solution dichlorométhane / acide trifluoroacétique 2/1. Après 2 heures, le mélange est versé sur une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N puis extrait par du 35 dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et concentrée à sec. 210 mg de 1-[(R)-2-amino-3-(3,4-dichloro-phényl)-propionyl]-4- cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus avec un rendement de 86%. 21-34- (3-Amino-propyl)-1 H-imidazol- l -ium di-trifluoroacétate 0.5 g (1.4 mmole) de 3-(1-trityl-1 H-imidazol-4-yl)propylamine sont solubilisés dans 8 mL de dichlorométhane avec 2 mL d'acide trifluoroacétique. Au bout de 2 heures, le milieu est concentré. Le solide beige obtenu est repris avec de l'AcOEt et de l'eau, la phase aqueuse est ensuite concentrée à sec. 0.3 g de 4-(3-amino-propyl)-1 H- imidazol-1-ium di-trifluoroacétate sont obtenus avec un rendement de 610/0 21-4 4-Cyclohexyl- l -((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]- uréido]-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 0.07 g (0.15 mmole) de 1-[(R)-2-Amino-3-(3,4-dichloro-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle et 34 mg (0.17 mmole) de paranitrophénylchloroformate sont dissous dans 5 mL de dichlorométhane. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis la solution est versée sur de l'eau et extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. L'huile incolore obtenue est diluée dans 5 mL de diméthylformamide, le mélange est chauffé à 80°C puis 57 mg (0.16 mmole) de 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propylamine di-trifluoroacétate sont rajoutés avec 0.05 mL (0.3 mmole) de di-isopropylamine. La solution est agitée 5 minutes à 80°C et 16 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N puis extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. L'huile obtenue est chromatographié (éluant : DCM/MeOH, 90/10). 40 mg de 4-cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine- 4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 44%. RMN 1H/DMSOD6 100°C: b= 0.92-1.20(m, 6H) ; 1.22(t,3H,7.2Hz) ; 1.27(m,2H) ; 1.61(m,2H) ; 1.72-1.84(m,3H) ; 1.98(m,3H) ; 2.82-3.22(m,6H) ; 3.64(m,4H) ; 3.93(t,2H,6.8Hz) ; 4.14(qua,2H,7.2Hz) ; 4.87(qua,1 H,6.4Hz) ; 6.01(m,2H) ; 6.87(s,1 H) ; 7.07(s,1 H) ; 7.18(d,1 H,6.8Hz) ; 7.40(d,1 H,2.4Hz) ; 7.47(d,1 H,8.4Hz) ; 7.52(s,1 H) Exemple 22 : 4-Cyclohexyl-1 -[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (composé n ° 47) : 22-1 Trifluoroacétate de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4- cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle A 10 g (19.4) mmoles de 1-[(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)- 10 propionyl]-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (cf préparation 19-1) dans 80 mL de dichlorométhane sont ajoutés à température ambiante 20 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité 2 heures puis les solvants sont évaporés. A l'huile obtenue sont additionnés de l'éther diéthylique et quelques gouttes de dichlorométhane, le solide blanc obtenu est filtré puis séché. 8 g du 15 trifluoroacétate de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4-cyclohexyl- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus avec un rendement de 78%. 22-2 4-Cyclohexyl- l -[(R)-2-isothiocyanato-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 20 A 500 mg (0.94 mmole) du trifluoroacétate de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dissous dans 5 mL de CH2Cl2 et 0.5 mL (2.8 mmoles) de di-idopropyléthylamine sont ajoutés 219 mg (0.94 mmole) d'acide thiocarbonique O,O-dipyridin-2-yl ester. Après 2 heures d'agitation 25 du milieu réactionnel à température ambiante, les solvants sont évaporés et le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 6/4). 421 mg de 4-cyclohexyl-1-[(R)-2-isothiocyanato-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 97%. 30 22-3 4-Cyclohexyl- l -[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido]-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle A 400 mg (0.87 mmole) de 4-cyclohexyl-1-[(R)-2-isothiocyanato-3-(4-méthoxy-35 phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dans 5 mL de DMF est ajoutés 97 mg (0.87 mmole) d'histamine puis 0.130 mL (0.87 mmole) de 1,8-5 diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 2 heures puis hydrolysé par ajout d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5%. Les composés organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH 80/20). 265 mg de 4-cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 53%. HPLC : (méthode U) ; temps de rétention : 16.05 min, 95%, M+H : 569. Le tableau I illustre les exemples de composés selon l'invention Dans ce tableau : - dans la colonne � sel �, TFA représente un composé sous forme de trifluoroacétate - pureté (%) représente la pureté du produit issu du spectre HPLC - masse (M+H) représente la masse + H issu du spectre de masse associée au pic HPLC du produit attendu Tableau I : 20 25 30 N° Nom Sel Pureté HPLC Masse Méthode RMN 1H/DMSOD6 100°C : Voie de (%) temps (M+H) HPLC synthèse rétention utilisée utilisée: se (min) reporter à exemple n ° 1 1 -[(S)-2-(4-butyryl-4-phényl-pi périd i n-1 TFA 98.0 15.87 545 Al 1 yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 2 1-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4- ô = 1.66 (dl, J = 13.2 Hz, 2H); 2.24- 2 méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- 2.32 (m, 1H); 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H); (4-oxo-) -phényl-1,3,8-triaza- 2.75 (dd, J = 13.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H); spiro[4.5]déc-8-yI)-éthyl]-urée 2.86-2.93 (m, 5H); 3.22 - 3.28 (m, 2H); 3.42-3.73 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 4.87 (ql, J = 7.2 Hz, 1 H); 5.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 6.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.77-6.83 (m, 5H); 7.07- 7.13 (m, 2H); 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 7.44 (s, 1H), 8.334 (s, 1H). S = 1.92-2.13 (m, 2H); 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.72-2.99 (m, 8H); 3.26 (ql, J 1-[2-(4-Cyano-4-phényl-pipéridin-l-yl)- = 5.6 - 7.2 Hz, 2H); 3.67 (s, 3H); 4.87 3 1-(4-méthoxy-benzyq-2-oxo- (ql, J = 8.4 Hz, 1H); 5.95 (tl, 1H); 6.10 2 éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]- urée (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.11-7.14 (m, 2H); 7.34-7.53 (m, 7H). S = 1.72-1.76 (m, 2H); 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.67-2.96 (m, 8H); 3.26 (ql, J 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4- = 5.6 -7.2 Hz, 2 H); 3.73 (s, 3H); 4.89 4 méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (ql, J = 8.4 Hz, 1H); 5.96 (tl, J = 5.6 Hz, 2 (4-phényl-pipéridin-1-yl)-éthyl]-urée 1H); 6.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.77 (s, 1H); 6.83-6.86 (m, 2H); 7.11-7.20 (m, 5H); 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.53 (s, 1H). 1-[2-(1 H-I m id azol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4- méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-pipéridin-1-yl TFA 90.0 13.16 400 A 2 éthyl]-urée ô = 0.87-0.90 (m, 2H); 1.07-1.37 (m, 13H?); 1.57-1.64 (m, 3H); 1.72-1.75 4-Cyclohexyl-142434241H-1m idazol-4 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H); 2.66-2.82 6 yI)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) (m, 4H?); 3.29-3.35 (m, 2H); 3.74 (s, 3 propionyl]-pipéridine-4-carboxylate 3H); 4.13 (q, J = 6.8-7.2 Hz, 2H); 4.80 d'éthyle (m, 1H); 6.00-6.10 (m, 2H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.30 (s, 1H); 8.80 (s, 1H) S = 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.01-1.07 (m, 2H); 1.75-1.77 (m, 2H); 1.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 2.54-2.79 (m, 6H?); 3.20 N{1-[2{3-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]- (ql, J = 6.0-6.8 Hz, 2H); 3.74 (s, 3H); 7 uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- 4.00-4.30 (m, 2H?); 4.53-4.59 (m, 1H); 2 propionyl]- pipéridin-4-yl}-N-phényl-propionamide 4.76 (ql, J = 6.8-8.8 Hz, 1H); 5.87-5.94 (m, 2H); 6.74 (dl, J = 8.4 Hz, 3H); 6.99 (dl, J = 8.8 Hz, 2H); 7.12-7.14 (dl, 2H); 7.39-7.46 (m, 4H) Butyrate de 1-[2-{3-[2-(1H-imidazol-4- 8 yI)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) _ 86.0 12.15 534 B 4 propionyl]- 3-phényl-azétid in-3-yle N° Nom Sel Pureté HPLC Masse Méthode RMN 1H/DMSOD6 100°C : Voie de (%) temps (M+H) HPLC synthèse rétention utilisée utilisée: se (min) reporter à exemple n ° 9 1-[2-{3-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]- S = 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 1.35-1.41 2 uréido}-3-(4-méthoxy-phényq- (m, 1H?); 1.72-1.76 (m, 2H); 2.63 (t, J propionyl]-pipéridine-4-carboxylate = 6.8 Hz, 2 H); 2.70-2.94 (m, 9H?); d'éthyle 3.25 (ql, J = 6 - 6.4 Hz, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.91-3.95 (m, 1H?); 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.82 (ql, J = 7.6 Hz, 1H); 5.94 (il, J = 5.6 Hz, 1H); 6.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.79-6.83 (m, 3H); 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.60 (si, 1H). 5=1.61-1.70(m,2H); 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.72-3.10 (m, 8H); 3.26 (ql, J 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4- = 6 - 6.8 Hz, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.80 (s, 10 méthoxy-benzyq- 3H); 4.88 (ql, J = 7.6 Hz, 1H); 5.97 (tl, 2 2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pi périd in-1-yl] 2-oxo-éthyl}-urée J = 5.2 Hz, 1 H); 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.82-6.99 (m, 5H); 7.11-7.19 (m, 3H); 7.55 (s, 1H). 1-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétid in-1-yl)- 11 1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2 - 93.0 11.6 520 C 5 (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4 12 yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) _ 97.0 11.82 539 D 6 propionyl]-pipéridine- 4-carboxylamide de méthyle 1 -[2-(3-Cyclohexa necarbonyl-azétid i n- 13 1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2- _ 86.0 12.36 482 E 7 oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)- éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-éthyl-3-[2-(1 H- 14 imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}- _ 91.0 20.72 582 F 8 3-(4-méthoxy-phényl)-prop ionyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle N-Cyclopropyl-N-{1-[2-{3-[2-(1 H- 15 imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}- _ 92.0 12.46 511 G 9 3-(4-méthoxy-phényl)-prop ionyl]- pipéridin-4-yl}-propionamide 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4 16 yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl)- TFA 99.0 10.14 524 I 3 pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pi périd i n- 17 1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- TFA 97.0 21.49 552 J 10 éthyl]- 3-[2-(3H-i m idazol-4-yl)-éthyl]-urée ô = 0.87-0.94 (m, 4H); 1.06-1.23 (m, 5H); 1.33-1.68 (m, 12H);1.72-1.80 (m, 1-[2-(4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin- 3H); 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.71-2.83 1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- (m, 4H); 2.91-3.09 (m, 2H); 3.19-3.28 18 éthyl]-3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]- (m, 4H); 3.73 (s, 3H); 4.84 (ql, J = 6.4- 11 urée 8.4 Hz, 1H); 5.96-6.02 (m, 2H); 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 6.82 (s, 1H); 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.58 (s, 1H). 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4 19 yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)- _ 99 .0 19.9 510 K 3 pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ô = 0.84-0.88 (m, 2H); 1.03-1.28 (m, 5H); 1.56-1.63 (m, 3H); 1.71-1.74 (m, 2H); 1.86-1.94 (m, 2H); 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.71-2.83 (m, 6H); 3.24 (ql, J 4-Cyclohexyl-1 -[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4 = 6.0-6.8 Hz, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.74 (s, 20 YI)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) 3H); 3.90-4.10 (m, 1H); 4.81 (ql, J = 3 propionyl]-pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 6.0-8.4 Hz, 1H); 5.93 (il, J = 5.2-5.6 Hz); 6.01 (dl, J = 8.8 Hz, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.97 (s, 1H). N° Nom Sel Pureté HPLC Masse Méthode RMN 1H/DMSOD6 100°C : Voie de (%) temps (M+H) HPLC synthèse rétention utilisée utilisée: se (min) reporter à exemple n ° S = 0.88-0.93 (m, 2H); 1.06-1.29 (m, 8H); 1.36-1.68 (m, 7H); 1.72-1.76 (m, 2H); 2.62 (Il, J = 6.8-7.2 Hz, 2H); 2.71- 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-éthoxy-pipéridin- 2.84 (m, 3H); 3.22-3.29 (m, 4H); 3.73 21 1-yq-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- (s, 3H); 3.90-4.10 (m, 2H); 4.85 (ql, J = 11 éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yp-éthyl]- urée 6.4-8.0 Hz, 1H); 5.96 (Il, J = 5.2-6.0 Hz, 1H); 6.01 (dl, J = 8.4 Hz, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.8 Hz; 1H); 7.47 (s, 1H). 1 -[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-p ipérid in-1- 22 yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- TFA 96.0 15.61 524 L 10 3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4 23 yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)- - 99.0 10.34 496 M 3 pipéridine-4-carboxylate de méthyle 4-Ethyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)- 24 éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- _ 93.0 9.32 500 M 12 propionyl]-pi périd i ne-4-carboxylate d'éthyle ô = 0.90 (Il, J= 7.2-7.6 Hz, 4H); 1.17- 1.21 (m, 3H); 1.45-1.63 (m, 8H); 1.73- 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin 1.76 (m, 2H); 2.71-2.83 (m, 6H); 3.00- 25 1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- TFA 3.40 (m, 9H); 3.73 (s, 3H); 4.00-1.10 11 éthyl]-3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]- (m, 1H); 4.83 (Il, 1H); 5.90-6.10 (m, urée 2H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.32 (s, 1H); 8.82 (s, 1H). Acide 4-cyclohexyl-1-[2{3-[2-(l H- 26 imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3- TFA 96.0 14.75 526 L 13 (4-m éth oxy-phényl )-propionyl]- pipéridine-4-carboxylique ô = 0.79-0.86 (m, 3H); 0.88-0.95 (m, 3H); 1.10-1.30 (m, 2H); 1.40-1.50 (m, 8H); 1.63-1.73 (m, 2H); 1.98-2.05 (m, 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3{1-(4- 1H); 2.78 (ql, J = 6.8-8.8 Hz, 5H); 3.22- 27 méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthyl- TFA 3.38 (m, 2H); 3.56-3.70 (m, 3H); 3.75 14 cycloh exyl)-3-propoxy-azétid i n-1-yl]-2- oxo-éthyl}-urée (s, 3H); 3.80-4.20 (m, 1H); 4.34 (Il, J = 7.2 Hz, 1H); 5.90-6.20 (m, 2H); 6.85 (dl, 2H); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.31 (s, 1H); 8.82 (s, 1H). S = 0.85-0.92 (m, 5H); 1.02-1.24 (m, 5H); 1.59-1.65 (m, 5H); 1.69-1.73 (m, 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4 2H); 1.85-1.94 (m, 2H); 2.48-2.54 (m, 28 yI)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy TFA 1H); 2.69-2.81 (m, 5H); 3.29-3.31 (m, 3 -phényl)-propionyl]-pipéridine-4- 2H); 3.72 (s, 4H); 3.90-4.06 (m, 4H); carboxylate de propyle 4.78 (m, 1 H); 5.95-6.20 (m, 2H); 6.81 (dl, J = 7.2 Hz, 2H); 7.06 (dl, J = 7.6 Hz, 2H); 7.30 (s, 1H); 8.79 (s, 1H). 1-[2-(1 H- I m id azo I-4-yI)-éth yI]-3-[ 1-(4- 29 méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3- - 97.0 10.55 518 N 15 phényl-azétid in-1-yl)-éthyl]-urée 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H 30 imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)- _ 96.0 11.01 558 N 16 4-cycloh exyl-pipé rid in e-4-carboxylate d'éthyle 1-((S)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H 31 imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)- _ 98.0 11 558 N 16 4-cycloh exyl-pipé rid in e-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-p ropionyl- 32 pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy- TFA 97.0 9.98 538 N 17 benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol- 4-yl)-éthyl]-urée N° Nom Sel Pureté HPLC Masse Méthode RHIN 1H/DMSOD6 100°C : Voie de (%) temps (M+H) HPLC synthèse rétention utilisée utilisée: se (min) reporter à exemple n° 33 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl- TFA 98.0 9.93 524 N 18 pipéridin-1-yl)-1 -(4-méthoxy- benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl m éthyl)-urée 34 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H- 19 imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4- méthoxy-phényl)-propi onyl]-pi périd i ne- 4-carboxylate d'éthyle 35 4-Cyclopropyl méthyl-1-[2-{3-[2-(1 H- TFA 2 pics: 2 pics: 526 0 12 imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4- 69% + 18.53 + méthoxy-phényl)- 30% 18.73 propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 36 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4 TFA 98.0 10.91 538 N 3 yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl)- pipéridine- 4-carboxylate de propyle 37 4-Cyclopentyl-1-(2-{3-[2-(1 H-i m idazol- TFA 93.0 16.99 510 P 12 4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) pipéridine- 4-carboxylate d'éthyle 38 4-Cyclopentyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol- TFA 98.0 9.92 540 Q 12 4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 39 4-Cyclohexyl-1-[(S)-2-{3-[2-(1 H- _ 100.0 10.33 554 N 19 imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4- méthoxy-phényl)-propionyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 40 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl- ô = 0.87-1.22 (m, 10H); 1.38-1.54 (m, 20 pipéridin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)- 5H); 1.59-1.62 (m, 2H); 1.70-1.73 (m, 2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)- 2H); 1.85-1.98 (m, 2H); 2.40 (t, J = 7.2 éthyl]-urée Hz, 2H); 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.70- 2.94 (m, 2H); 3.24 (ql, J = 6.4-6.8 Hz, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.75-4.05 (m, 4H); 4.79 (ql, J = 6.8-8.0 Hz, 1H); 5.92 (tl, J = 4.8-5.6 Hz, 1H); 5.99 (dl, J = 8.0 Hz, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.81 (dl, J = 8.4 Hz, 2H); 7.07 (dl, J = 7.6 Hz, 2H); 7.44 (s, 1H); 11.45 (si, 1H). 41 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl- _ 990 18.04 540 R 20 pi péridi n- 1 -yl )-1 -(4-fluoro-benzyl)-2- oxo-éthyl]- 3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 42 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-butyryl-4- _ 99.0 17.95 522 R 20 cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthyl]- 3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)- éthyl]-urée 43 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl- - 98.0 15.69 566 S 20 pipéri di n-1-yl)-1-(4-methoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3- [2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]- urée 44 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl- _ 92.0 16.54 556 S 20 pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)- éthyl]-urée 45 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro- _ 606 ô= 0.92-1.20(m, 6H) ; 21 phényl)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)- 1.22(t,3H,7.2Hz) ; 1.27(m,2H) propyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4- 1.61(m,2H) ; 1.72-1.84(m,3H) ; carboxylate d'éthyle 1.98(m,3H) ; 2.82-3.22(m,6H) 3.64(m,4H) ; 3.93(t,2H,6.8Hz) 4.14(qua,2H,7.2Hz) ; 4.87(qua,1H,6.4Hz) ; 6.01(m,2H) ; 6.87(s,1H) ; 7.07(s,1H) ; 7.18(d,1H,6.8Hz) ; 7.40(d,1H,2.4Hz) ; 7.47(d,1H,8.4Hz) ; 7.52(s,1H) 46 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy- 567 S: 0.89(m,2H) ;1.06-1.19(m,4H); 19 phényl)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol- 1.21(m,3H); 1.28(m,2H); 1.60(m3H); 4-yl)-éthyl ]-u réi do}-propionyl )- 1.72(m,2H); 1.93(m,2H); pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 2.63(t,2H,6.8Hz); 2.76(m,6H); 3.21(qua,2H,6.8Hz) ; 3.52(s,3H) ; 3.73(s,3H) ; 4.13(qua,2H,7.2Hz); 4.82(qua,1H,7.6Hz); 6.02(m,2H); 6.65(s,1H); 6.82 (d,2H,8Hz); 7.08(d,2H,8Hz); 7.40(s,1H); 7.96(s,1H) 47 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H- _ 95.0 16.05 569 U 22 imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4- méthoxy-phényl)-propi onyl]-pi périd i ne- 4-carboxylate d'éthyle Exemple 23 : Test de transactivation : Cellules : Les lignées HEK293 sont transfectées avec les vecteurs pCRE-Luc et hMC1 R. Les cellules sont cultivées à 37°C, 5% CO2, en milieu DMEM supplémenté 5 avec 10 % de sérum de veau foetal. Principe du test : En présence d'un activateur (agoniste) le récepteur à la mélanocortine va activer la voie de l'AMPc qui via le vecteur CRE-Luc va conduire à la synthèse de luciférase. Après addition d'un tampon de lyse contenant un substrat 10 luminescent de la luciférase, on pourra mesurer la luminescence proportionnelle au taux d'activation ou d'inhibition du récepteur. Test des produits : Les produits sont solubilisés à 10 mm en DMSO. Ils sont testés en dose réponse à o.1% de DMSO final. La gamme comprenant 10 point et un zéro 15 débute à 10 pM avec des dilutions d'un facteur 4. Pour tester des agonistes les produits sont testés seuls. Pour déterminer le comportement d'antagonistes les produits d'intérêt sont testés en présence de 1 nM NDP-MSH (agoniste de référence). Les cellules sont ensemencées à raison de 5000 cellules par puits (plaque 384 puits) en milieu DMEM sans sérum et incubées une nuit à 37°C 5% 20 CO2. Les produits et le ligand de référence (NDP-MSH) sont rajoutés le lendemain et les plaques sont à nouveau incubées 6 H à 37°C 5% CO2. Après addition du tampon de lyse contenant la luciférine les plaques sont lues au Top-Count. Les résultats sont normalisés en % d'activité en utilisant les témoins 100% (cellules + NDP-MSH à 10 25 nM) et 0% (cellules seules). Une EC50 est calculée pour chaque produit en utilisant le logiciel XLFit. Les résultats sont rendus en nM. Composé EC50 hMC1-R N° (nM) 34 60 40 120 Exemple 24: Test de stabilité métabolique en présence de microsomes hépatiques : Microsomes hépatiques : Les microsomes sont des vésicules de réticulum 35 endoplasmique cellulaire obtenu après purification, à partir de tissue hépatique. Ils 30 contiennent des enzymes membranaires (Cytochromes P450) impliqués dans le métabolisme oxydatif (phase I). Principe du test : Dans un milieu réactionnel tamponné à 37°C, le produit à tester est incubé en présence des microsomes de différentes espèces. Des prélèvements de l'incubât sont réalisés à différents temps (cinétique). La quantification par analyse LC/MS/MS permet de mesurer la disparition de produit parent lié au métabolisme hépatique de phase I. Test des produits : Les produits sont solubilisés à 10 mM en DMSO. Ils sont incubés à 10 pM en présence de microsomes (0.5 mg/ml). Le milieu réactionnel est constitué de tampon phosphate 100 mM à pH 7.4, de G6PDH (0.4 U/ml), d'acide Pluronique 0.01 % et de cofacteurs MgCl2 5 mM, NADP et G6P (respectivement 1.3 mM et 3.3 mM). Des prélèvements du milieu réactionnel sont effectués à 0, 5, 10, 15, 30 et 60 minutes. A chaque temps la réaction enzymatique est stoppée par ajout de méthanol. Après centrifugation (3000 tr/min, 30 minutes), les échantillons sont analysés par LC/MS/MS. La concentration du produit parent restante est quantifiée au cours du temps et permet de calculer une demi-vie pour chaque produit. Composé N° 34 t1/2 (min) 3-4 min 40 3-4 min Exemple 25 : log Pet log DparHPIC-MS DéE LogP aussi appelé u'-, .\`' ,,,. (coefficient de partage ,.,,,, caractériser le caraclere lipophile d'une molécule gr 30 A la ér , ce du LogP , Log ,.., à un 'i donné. e ,u.21: 11) permet de Préparation des échantillons La molécule à 1O-2M dans le DMSO est déposée dans un mélange octanol-eau (50:50 volume: volume). Après 10 heures d'agitation, l'échantillon est centrifugé et les 2 phases séparées pour être analysées. La phase Octanol est préalablement dilué dans du méthanol avant dosage. Les concentrations de molécule testée présentes dans chaque phase sont déterminées par une analyse LC MS/MS. LogP=Log( Aire oct* Facteur dilution/ Aire aq) 86 Composé N° 34 IogD (pH 6.5) 4 40 4.8 Exemple 26 : Modulation de la pigmentation du poil en repousse après épilation chez la souris: Des souris B6.Cg-Ay femelles âgées de 8 semaines sont rasées puis épilées à la cire froide sous anesthésie gazeuse pour synchroniser tous les follicules pileux en 20 début de phase anagène. Après épilation, les aqonistes MC1 R dilués à 5% dans l'éthanol sont appliqués tous les jours par voie topique sur la zone épilée pendant 11 jours. Dix neuf jours après l'épilation, la pigmentation des poils est mesurée par chromamétrie sur la zone de repousse: la valeur de L mesure la couleur sur une échelle allant du noir au 25 blanc (plus L est petit plus le poil est foncé). Vehicule 56.33 0.10 Composé n°34 27.42 0.48 Composé n°40 31.00 1.45 30 Revendications1. Composé de formule générale (I) dans laquelle : RI représente un atome d'hydrogène, un aryle, un aryle substitué, un alkyle, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, ou un cycloalkylalkylalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur substitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, un ,cycloalkylalkoxy, un acyloxy, un acyle, un alkoxycarbonyl, un carboxamide, un acide carboxylique, un cyano ou un amino disubstitué par un acyle et un aryle ou alkyle R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué, R5 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m égal à 1 ou 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un aryle, un aryle substitué, un alkyle, un cycloalkyle, ou un cycloalkylalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur substitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, un cycloalkylalkoxy, un acyloxy, un acyle, un alkoxycarbonyl, un carboxamide, ou un cyano, R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué, O H R5 1 1 NR4 )m R3 X (I)R5 réprésente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m égal à 1 ou 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. 3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 2, dans laquelle : R1 représente un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, R2 représente un alkoxy inférieur, un cycloalkylalkoxy, un acyle, un alkoxycarbonyl ou un cyano, R3 représenté un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué, R5 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m égal à 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. 4. Composé de formule générale (l) selon la revendication 3, dans laquelle : R1 représente un cycloalkyle, R2 représente un alkoxy inférieur, un acyle ou un alkoxycarbonyl, R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle, R5 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m égal à 2: ainsi que les sels et énantiomères correspondants. 5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 4, dans laquelle : R1 représente un cycloalkyle, R2 représente un acyle ou un alkoxycarbonyl, R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un imidazole substitué ou non, R5 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m égale à 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par : 1-[(S)-2-(4-Butyryl-4-phényl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(1 H-lmidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-oxo-l-phényl-1, 3,8-triaza-spiro[4.5]déc-8-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Cyano-4-phényl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-[2-(1 H-imidazo l-4-yl)-éthylj-urée 1-[2-(1 H-lmidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (4-phényl-pipéridin-1-yl)-éthylj-urée 1-[2-(1 H-lmidazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-2-pipéridin-1-yl-éthyi]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthylj-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-pro pionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle N-{1-[2-{3-[2-(1 H-1 midazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) -propionyljpipéridin-4-yl}-N-phényl-propionamide Butyrate de 1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -3-phényl-azétidin-3-yle 1-[2-{3-[2-(1 H-lmidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(1 H-lmidazol-4-yl)-éthylj-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[4-(2-méthoxy-phényl) -pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-urée 1-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-[2-(1 H-imid azol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylamide de méthyle I -[2-(3-Cyclohexaneca rbonyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-éthyi-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle N-Cyclopropyl-N-{1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) -propionylj-pipéridin-4-yl}-propionamide 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle1-[2-(4-Butyryl-4-cyclo hexyl-pipérid in-1 -yl )- 1 -(4- méthoxy-be nzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2- ( 3 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[2-(4-Butoxy-4-cyclo hexyl-pipérid in-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-y1)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-éthoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)-pipéridine-4-carboxylate de méthyle 4-Ethyl-1 -[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[2-(4 -Cyclohexyl-4-p ropoxy-p ipé rid in-1 -yl)- 1 -(4 -méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée Acide 4-cyclohexyl-l-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylique 1-[2-(1 H-I midazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthyl-cyclohexyl) -3-propoxy-azétidin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-3-[I -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl- azétidin- 1 -yl)-éthyl]-urée 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-((S)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipérid in-1 -yl)- 1 -(4 -méthoxy-benzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée 4-Cyclo hexyl- 1 -[(R)-2-{3-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle4-Cclopropylméthyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthylj-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate de propyle 4-Cyclopentyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclopentyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-m éthoxy-phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl- 1 -[(S)-2-{3-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthylj-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthylj-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[(R)- 1 -Benzyl-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin- 1 -yl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-( 1 H - i m id azo l-4-yl )-éthyll-u rée 1 -[( R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-p ipé rid in-1 -yl)- 1 -(4-m eth oxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxyfate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(( R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-lmidazol-4-yl)-éthyl]-uréido} -propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1 -[( R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthylj-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthylj-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-th iou rée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-2-oxo-éthylj-3- [2-(1 H-1midazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-31-1-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxyfate d'éthyle4-Cÿclohexyl-1-((R)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl] -uréido}-3-phénylpropionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipérid i n-1 -yl )- 1 -(4-méthoxy-benzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl] -uréido}-propionyl)-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-fluoro-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-fluoro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-l-((R)-3-(4-fluoro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréiido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl] -thiouréido}-propionyl)-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipérid in-1 -yl )- 1 -(4-flu oro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-1-(4-Chloro-benzyl)-2-(4-cyclohexyl-4-propoxy-pipérid in-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-i m idazol-4-yl)-éthyl]-u rée Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par : 1-[(S)-2-(4-Butyryl-4-phényl-pipéridin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[2-(4-Cyano-4-phényl-pipérid in-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-be nzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(1 H-1 midazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-phényl-pipérid in-1-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-{3-[2-(1 H-Imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle I -[2-(1 H-I midazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[4-(2-méthoxy-phényl) -pipéridin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-urée1-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl) -1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H- i m id azol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-l-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylamide de méthyle 1-[2-(3-Cyclohexanecarbonyl-azétid in-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-éthyl-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényi)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl)- pipérid ine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[2-(4 -Butoxy-4-cyclo hexyl-pi périd i n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-be nzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2- ( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyll-urée 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)-pipérid ine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclo hexyl- 1 -[2-{3-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyi] -pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1 -[2-(4-Cyclo hexyl-4-éthoxy-pipé rid in- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-be nzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2- ( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-2-phényl-acétyl)-pipéridine-4-carboxylate de méthyle 4-Ethyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(1 H-1 midazol-4-yl)-éthyl]-3-{1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthyl-cyclohexyl) -3-propoxy-azétidin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-p ipéridine-4-carboxylate de propyle 1-[2-(1 H-I midazol-4-yl)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzyl )-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl- azétidin- 1 -yl )-éthyl]-urée 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle1-((S)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-u réido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclopropylméthyl-1 -[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate de propyle 4-Cyclopentyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclopentyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-l-[(S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yi)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- [2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[(R)- 1 -Benzyl-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipérid in-1 -yl )-2-oxo-éthyl]-3-[2 -( 1 H - i m id azo l-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-l-yl)-1-(4-methoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- [2-(3-m éthyl-3 H-i m idazo I-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yi)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-l-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1 -((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl] -uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-l-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par : 4-Cyclohexyl-l-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipérid ine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-l-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-éthoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipérid in-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2- ( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Ethyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipérid in-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl- pipé rid in- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[2-(4-Cyclohexyl-4-prop ionyl-pipéridin- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl )-2-oxo-éthyl]-3- ( 1 H-imidazol-4-ylméthyl)-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclopropylméthyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl)- pipéridi ne-4-carboxylate de propyle 4-Cyclopentyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle4-Cÿclohexyl-1-[(S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[(R)- 1 -Be nzyl-2-(4-b utyryl-4-cyclo hexyl-p i pé rid in-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3-m éthyl-3 H-i m i d azo l-4-yi)-éthyl]-u rée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[l ,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[( R)-2-(4-Butyryl-4-cyclo hexyl-pi périd in-1 -yl)- 1 -(4-chlo ro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-im id azol-4-yl )-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-propionyl)-pipéridi ne-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par : 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[2-(4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yi)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-éthoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée1-[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-l- (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[2-(4-Cyclohexyl-4-pro poxy-pi périd in-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy- benzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridiné-4-carboxylate de propyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-4-cyclohexyl-pipérid ine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl-pipéridin-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyf]-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyi) -pipéridine-4-carboxylate de propyle 4-Cyclopentyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[(R)-2-(4 -Butyryl-4-cyclohexyl-p i périd in-1 -yl )-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-1-Benzyl-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[( R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipérid i n-1 -yl)-1-(4-chloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-l-[(R)-2-{3-[2-(.1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-pro pionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. 10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par :4-Cyclohexyl-1 -[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipérid in-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(3 H-i m id azo l-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine- 4-carboxylate de méthyle 1 -[2-(4-Acétyl-4-cyclohexyl-pipérid in-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-1midazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1 -[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-((R)-3-(4-Chloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[2-(4-Cyclohexyl-4-propionyl- p ipérid in-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl}-uréido}-3-phényl-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate de propyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazoi-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[( R)- 1 -Benzyl-2-(4 -butyryl-4-cyclo hexyl-pipérid in-1 -yl )-2-oxo-éthyl]-3-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipérid in-1 -yl)- 1 -(4-chloro-benzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1 -((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl] -uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-l-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, utilisé à titre de médicament. 12. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention des désordres et/ou maladies choisies parmi : - les maladies inflammatoires de l'appareil digestif incluant notamment l'intestin (et particulièrement le colon dans le cadre du syndrome du côlon irritable, de la rectocolite ulcéro-hémorragique ou de la maladie de Crohn) ;les pancréatites, les hépatites (algues et chroniques), les pathologies inflammatoires de la vésicule et les gastrites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil locomoteur incluant l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, l'arthrite traumatique, l'arthrite post-infectieuse, les dégénérescences musculaires, les dermatomyosites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil génito-urinaire et notamment les glomérulonéphrites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil cardiaque et notamment la péricardite et la myocardie et les maladies incluant celles pour lesquelles l'inflammation est un élément sous-jacent.( telles que l'athérosclérose, l'athérosclérose des transplants, les maladies vasculaires périphériques, les maladies vasculaires inflammatoires, la claudication ou boiterie intermittente, la restenose, l'attaque cérébro-vasculaire, l'attaque ischémique transitoire, l'ischémie du myocarde et infarctus du myocarde), l'hypertension, l'hyperlipidémie, les maladies coronariennes, l'angor (ou angine de poitrine) instable, la thrombose, ou l'agrégation des plaquettes induite par la thrombine et/ou les conséquences de la thrombose et/ou de la formation des plaques d'athérome. - les maladies inflammatoires de l'appareil respiratoire et ORL incluant notamment l'asthme, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le rhume des foins, la rhinite allergique, la broncho-pneumopathie chronique obstructive, ou les allergies ; - les maladies inflammatoires du système nerveux central et notamment la maladie d'Alzheimer et toute autre forme de démence, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeldt-Jacob, la sclérose en plaque, les méningites ;0 - les maladies inflammatoires de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; -les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata ; . les inflammations accompagnant les infections bactériennes, virales ou fongiques notamment la tuberculose, les septicémies, la fièvre, le VIH quelle que soit la localisation de l'infection, l'herpès, le cytomégalovirus, les hépatites A,BetC; . les rejets de transplants ou de greffes (tel que reins, foie, coeur, poumon, pancréas, moelle osseuse, cornée, intestin, peau, (allo, homogreffe et hétérogreffe de peau etc). - Le traitement de la douleur quelle qu'en soit l'origine, telle que la douleur postopératoire, la douleur neuromusculaire, les maux de têtes, la douleur liée au cancer, la douleur dentaire, la douleur ostéo-articulaire. - la modulation de la pigmentation, et pour le traitement:de : - les maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; - la photoprotection solaire dans le but de prévenir : . les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; . les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les1 ' sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ; . les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; . les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire).2 -la modulation de la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le piebaldisme) ; ainsi que la modification de la couleur des cheveux et des poils dans des indications cosmétiques. - la modulation des fonctions sébacées et notamment le traitement : . des affections avec hyper séborrhée et notamment l'acné, les dermites séborrhéiques, les peaux grasses et les cheveux gras, l'hyper séborrhée dans le Parkinson et l'épilepsie et les hyper androgénies ; . des affections avec diminution de la sécrétion sébacée et notamment les xéroses et toutes les peaux sèches ; . de la régulation de la prolifération bénignes ou malignes des sébocytes et des glandes sébacées ; . des affections inflammatoires du follicule pilosébacé et notamment l'acné, les furoncles, l'anthrax et les folliculites. - les désordres neuro-dégénératifs incluant la dépression, l'anxiété, les désordres compulsifs tels que les (les désordres compulsifs obsessionnels), les névroses, les psychoses, l'insomnie et trouble du sommeil, l'apnée du sommeil, et l'abus de médicaments. - les dysfonctions sexuelles masculines ou féminines ; les dysfonctions sexuelles masculines incluant mais ne sont pas limités à l'impuissance, la perte de la libido, et le dysfonctionnement érectile ; les dysfonctions sexuelles féminines incluant mais ne sont pas limités aux troubles de la stimulation sexuelle ou aux désordres liés au désir, la réceptivité sexuelle, l'orgasme, et aux perturbations des points majeurs de la fonction sexuelle ; la douleur, le travail avant terme, la dysménorrhée, les menstruations excessives, et l'endométriose. - les désordres liés au poids mais non limités à l'obésité et l'anorexie (tel que la modification ou l'altération de l'appétit, le métabolisme de la rate, la prise3 irrépréhensible vocable de graisses ou de carbohydrates); les diabètes mellites (par tolérance aux doses de glucose et /ou diminution de la résistance à l'insuline). - le cancer et en particulier, le cancer du poumon, de la prostate, du colon, du sein, des ovaires, des os ou des désordres de l'angiogénèse incluant la formation ou la croissance des tumeurs solides. 13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention des desordres et/ou maladies choisies parmi : - les maladies de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; -les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata -les maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et égaiement les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : . les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; . les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliqués) ;4 . les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème rêticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; . les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (I'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). - la modulation de la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le piébaldisme) ; ainsi que la modificationde la couleur des cheveux et des poils dans des indications cosmétiques. 14. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement des désordres! maladies choisies parmi : .-les affections avec hyper séborrhée et notamment l'acné, les dermites séborrhéiques, les peaux grasses et les cheveux gras, l'hyper séborrhée dans le Parkinson et l'épilepsie et les hyper androgénies ; -les affections avec diminution de la sécrétion sébacée et notamment les xéroses et toutes les peaux sèches ; -la régulation de la prolifération bénigne ou maligne des sébocytes et des glandes sébacées; -les affections inflammatoires du follicule pilosébacé et notamment l'acné, les furoncles, l'anthrax et les folliculites. 15. Utilisation selon la revendication 12 caractérisée en ce que les désordres sont choisis parmi : les maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; 16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention des desordres et/ou maladies choisies parmi : - les maladies de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie.6 17. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquementacceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 18. Composition selon la revendication 17 caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 19. Composition selon les revendications 17 ou 18 caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) pour une application par voie topique est comprise entre 0,01% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 20. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 22. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 20 ou 21 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau. 23. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 20 ou 21 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.