Brevet FR2941697A1 — publié le 20100806

La présente invention concerne des dérivés de la tagitinine C et de la tagitinine F, ainsi que leur 5 utilisation, notamment dans le traitement du cancer. La tagitinine C (TC) est un germacranolide extrait de Tithonia diversifolia, une Asteraceae riche en lactones sesquiterpéniques, qui possède des activités biologiques 10 variées dont une activité anti-proliférative sur des cellules cancéreuses diverses (Pal et al., J. Pharm. Sciences 1976, 65, 918-920 ; Gu et al., J. Nat. Prod. 2002, 65, 532-536 ; Kuroda et al., Chem. Pharm. Bull. 2007, 55, 1240-1244). La tagitine C fait donc partie de la famille de 15 molécules suivantes isolées de Tithonia diversifolia (Pal et al., J. Pharm. Sciences 1976, 65, 918-920 ; Pal et al., Indian J. Chem. 1976, 14B, 77-89 ; Pal et al., Indian J. Chem. 1976, 14B, 259-262 ; Pal et al., Indian J. Chem. 1977, 15B, 208-211 ; Pal et al., Indian J. Chem. 1977, 15B, 533-535 ; Baruah 20 et al., J. Org. Chem. 1979, 44, 1831-1835 ; Sarma et al., Phytochemistry 1987, 26, 2406-2407) . Tagitinine A Tagitinine B 18 19 Tagitinine C 8 9 o Tagitinine D o Tagitinine E o Tagitinine F La tagitinine C est un inhibiteur non-catalytique du protéasome. Dans la cellule, elle induit l'accumulation de protéines ubiquitinylées suggérant une inhibition de la voie ubiquitine-protéasome, menant à la mort apoptotique des cellules cancéreuses. La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule générale (I) suivante : R114R2 O R3 (I) ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : est absent ou représente une liaison simple, représente une liaison simple ou une liaison double, lorsque Ai-- ()représente A0, alors A1O représente A. O , et Al représente un groupement C-H, C-OR4, C-SR5 ou CNR15R16, avantageusement C-OR4 ou C-SR5, et A2 représente un atome de carbone, lorsque Ai-- O est absent, alors A1O représente AI O, et Al représente un atome de carbone et A2 représente un groupement CH, C-OR6 ou C-SR17, et de préférence un groupement C-OR6 ou C-SR17, et encore de préférence un groupement C-OR6, A3 représente un groupement C=CH2 ou un groupement CH-CH2R7, R représente un groupement CH3, CH2F, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CH2OR8, CH2OCOR8 ou CH2OC (0) NR8, et de préférence un groupement CH3, CH2OR8 ou CH2OCOR8, et encore de préférence CH3, - lorsque la liaison ---- entre les carbones 1 et 2 est une liaison double alors R1 représente un atome d'hydrogène, - lorsque la liaison ---- entre les carbones 1 et 2 est une liaison simple alors R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OR9, SR10 ou NR11R12, ou R1 forme avec R6 une liaison reliant les atomes de carbone et d'oxygène qui les portent de manière à former un époxyde entre les carbones 1 et 10, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OR13, ou R2 forme avec R6 une liaison reliant les atomes de carbone et d'oxygène qui les portent de manière à former un époxyde entre les carbones 14 et 10, et - R3 représente un groupement -X-R14, X représentant un groupe CO ou C(0)N ou une liaison, avec : - R4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C,- C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R5 représentant un groupement (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupement OH ou (C,-C6) alkoxy, - R6 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C,- C6) alkyle, -CO-(CI-C6)alkyle, aryl- (C,-C6) alkyle, benzyloxy- (C,-C6) alkyle ou SiRaRbR°, le motif (C,-C6) alkyle dudit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et le motif aryle ou benzyle dudit groupement étant éventuellement substitué par un groupement (C,-C6) alkoxy, ou R6 formant avec R1 une liaison reliant les atomes de carbone et d'oxygène qui les portent de manière à former un époxyde entre les carbones 1 et 10, ou R° formant avec R2 une liaison reliant les atomes de carbone et d'oxygène qui les portent de manière à former un époxyde entre les carbones 14 et 10, ou R6 et R14 formant ensemble une chaîne - (CH2) n-0- (CH2) m- avec n et m représentant, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier compris entre 1 et 3, et de préférence représentant chacun 1, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement OR18, SR19 ou NR20R21, et de préférence représente un groupement OR18, SR19 ou NR2°R21, représentant un groupement (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R9 et R18 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupement OH, (C,- C6) alkoxy, aryle et -O-CO- (C,-C6) alkyle, R10, R17 et R19 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupement OH, (C,-C6) alkoxy ou -O-CO- (C,-C6) alkyle, R11 et R12 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement OH, (C,-C6)alkyle ou aryl- (C,-C6) alkyle, R11 et R12 ne pouvant représenter en même temps un groupement OH, ou R11 et R12 formant avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant éventuellement, en plus de l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un soufre et un azote, et étant éventuellement substitué par un groupement (C,-C6)alkyle, R13 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement 0-protecteur, tel qu'un groupement (C,-C6) alkyle, -CO-((C,-C6) alkyle) , SiRaRbR°, ou -SO2CF3r R14 représentant un groupement (C,-C6) alkyle, (C,- C6) époxyalkyle, (C2-C6) alcényle, (C3-C7) cycloalkyle, (C3- C7) cycloalkyl- (C,-C6) alkyle, (C5-C,0) polycycloalkyle, aryl- (Cl-C6) alkyle, benzyloxy (Cl-C6) alkyle, aryle ou hétéroaryle, le motif aryle, benzyle ou hétéroaryle dudit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupement (Cl- C6) alkoxy, aryle ou NR22R23, R15 et R16 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement OH, (Cl-C6)alkyle ou aryl- (Cl-C6) alkyle, R15 et R16 ne pouvant représenter en même temps un groupement OH, ou R15 et R'6 formant avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant éventuellement, en plus de l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un soufre et un azote, et étant éventuellement substitué par un groupement (Cl-C6)alkyle, R20 et R2' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement OH, (Cl-C6)alkyle ou aryl- (Cl-C6) alkyle, R20 et R2' ne pouvant représenter en même temps un groupement OH, ou R20 et Rn formant avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant éventuellement, en plus de l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un soufre et un azote, et étant éventuellement substitué par un groupement (Cl-C6)alkyle, R22 et R23 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6) alkyle, et Ra, Rb et R° représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (Cl-C6) alkyle, à l'exclusion de : la tagitinine C et de la tagitinine F, des composés pour lesquels Ai--O représente C-0, A1O représente A0, la liaison ---- entre les carbones 1 et 2 représente une liaison simple, Al représente un groupement C-OH ou C-OCH3r A3 représente CH=CH2, R représente un groupe CH3, R1 représente un groupe OCH3 ou OH, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe -C(0)CH(CH3)2 ou -C (0) C (CH3) =CHCH3r et des composés pour lesquels A2--O est absent et A2 représente C-OH, AlO représente C=O, la liaison entre les carbones 1 et 2 représente une liaison double, A3 représente CH=CH2, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et, soit R représente un groupe CH3 et R3 représente un groupe -C(0)CH(CH3)2 ou -C (0) C (CH3) =CHCH3r soit R représente un groupe CH2OH et R3 représente un O groupement Par � halogène �, on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode. 15 Avantageusement, il s'agit du fluor, du brome ou du chlore et encore avantageusement, du fluor ou du chlore. Par � (Cl-C6) alkyle �, on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de 20 carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Avantageusement, il s'agit des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou encore butyle. 25 Lorsque le groupe (Cl-C6)alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, avantageusement de fluor ou de chlore, il pourra s'agir des groupes suivants : -CF3, -CH2F, -CH2CC13, -CH2CF3, -CH2CH2F. Avantageusement, il s'agira des groupes -CH2CC13, -CH2CF3 et -CH2CH2F. 30 Par � (Cl-C6)époxyalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Cl-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, substitué par une fonction époxyde, c'est-à-dire que deux atomes de carbone adjacents sont liés par un atome d'oxygène. Par � (C2-C6) alcényle �, on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes pentènyle, isopropényle, butènyle (tel que butèn-3-yle), 1-méthylpropèn-1-yle (-C(CH3)=CHCH3) ou encore 2-méthylpropèn-1-yle (-CH=C(CH3)2). Avantageusement, il s'agit du butèn-3-yle, du 1-méthylpropèn-1-yle ou du 2-méthylpropèn-1-yle. Par � (C3-C7) cycloalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant 3 à 7 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Avantageusement, il s'agit du cyclopropyle, cyclopentyle ou du cyclohexyle. Par � (C5-Clo) polycycloalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée comportant 5 à 10 atomes de carbone et comportant au moins 2, avantageusement 2 ou 3, cycles accolés. A titre d'exemple, on peut citer le groupe adamantyle. Par � (Cl-C6) alkoxy �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Cl-C6)alkyle, telle que définie ci- dessus, liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tertbutoxy. Avantageusement, il s'agit des groupes méthoxy. Par � aryle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par � hétéroaryle � ou � hétéroaromatique �, on entend, 35 au sens de la présente invention, tout groupe aryle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle ou encore indyle. Par � hétérocycle à 5 ou 6 chaînons �, on entend, au sens de la présente invention, un cycle de 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, mais non aromatique, et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Avantageusement, l'hétérocycle sera saturé. Par ailleurs, il comprend au moins un atome d'azote puisqu'il correspond, dans la présente invention, au groupement NR11R12 ou NR20R21. Il peut s'agir notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle. Avantageusement, il s'agit des groupes pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle, l'azote libre du groupe pipérazinyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle tel que défini ci-dessus, et notamment par un méthyle. Par � (C3-C7) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (C1-C6)alkyle, telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyl-méthyle, cyclohexyl-méthyle et cyclopentyl-éthyle, et avantageusement cyclohexyl-méthyle. Par � benzyloxy- (C1-C6) alkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe benzyloxy (C6H5-CH2O-) lié à la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (C1-C6) alkyle, telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyloxyméthyle. Par � aryl- (Cl-C6) alkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (Cl-C6)alkyle, telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle. Par � groupe 0-protecteur �, on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est à dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes 0-protecteur décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. � Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes 0-protecteur comprennent les éthers de méthyle ou d'alkyle substitués ou non, par exemple, méthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2-(triméthylsilyle) éthoxyméthyle, t-butyle, benzyle et triphénylméthyle, les éthers de benzyle (substitués ou non), les tétrahydropyranyle éthers, les éthers d'allyle, les éthyle éthers substitués, par exemple, 2,2,2-trichloroéthyle, les silyle éthers ou les éthers d'alkylsilyle, par exemple, triméthylsilyle, t- butyldiméthylsilyle et t-butyldiphénylsilyle, les éthers d'hétérocycle; et les esters préparés par réaction du groupe hydroxyle avec un acide carboxylique par exemple, les esters de tert-butyle, de benzyle ou de méthyle, les carbonates en particulier le carbonate de benzyle ou d'halogénoalkyle, l'acétate, le propionate, le benzoate, le triflate et similaires. Avantageusement il s'agit d'un ester de type -CO-alkyle, tel qu'un acétate, ou d'un alkylsilyle, tel que les groupes triméthylsilyle (TMS), tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou triisopropylsilyle (TIPS). De préférence, il s'agit d'un acétate ou d'un TBDMS. Dans la présente invention, on entend par � pharmaceutiquement acceptable � ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par � sels pharmaceutiquement acceptables � d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane- sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L- tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; et (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Cal+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Dans la présente invention, on entend désigner par � isomères � des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères optiques encore appelés � stéréoisomères �. Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par � diastéréoisomères �, et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir mais non superposables sont désignés par � énantiomères �. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un � centre chiral �. Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique. Par �--- est absente �, on entend, au sens de la présente invention qu'il n'existe aucune liaison entre A2 et 0. Lorsque la liaison entre les carbones 1 et 2 est une double liaison, elle peut être de configuration Z ou E. Elle sera de configuration Z (c'est-à-dire que le groupement R1 et l'atome d'hydrogène substituant le carbone 2 sont situés du même côté de la liaison) lorsque A1____O représente Al O, et elle sera de configuration E ou Z, et de préférence E (c'est- à-dire que le groupement R1 et l'atome d'hydrogène sont situés de part et d'autre de la liaison) lorsque A1____O représente AI =O Selon un premier aspect, un composé selon l'invention 30 pourra répondre à la formule (Ia) suivante : OR3 (Ia) avec Z1 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement OR6 ou SRI', de préférence un groupement OR6 ou SRI', et encore de préférence un groupement OR6, et R, R1, R2, R3, R6, R'7, A3 et étant tels que définis précédemment. Dans ce cas, R6 représentera, de préférence, un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6) alkyle, -CO-(CI-C6)alkyle, aryl- (Cl-C6) alkyle ou benzyloxy- (Cl-C6) alkyle, le motif (Cl- C6)alkyle dudit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et le motif aryle ou benzyle dudit groupement étant éventuellement substitué par un groupement (Cl-C6) alkoxy. En particulier, R6 pourra représenter un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, acétyle, benzyloxyméthyle, ou o Selon un second aspect, un composé selon l'invention pourra répondre à la formule (Ib) suivante : R1 R2 O R3 Z2"" (Ib) avec Z2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement OR4, SR5 ou NR15R16, et de préférence un groupement OR4 ou SR5, et R, R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, A3 et - étant tels que 5 définis précédemment. De préférence, les composés de l'invention seront sous la forme ouverte (la). Avantageusement, le groupement OR3 se trouvera du même côté du cycle à 10 chaînons que le groupement A3, c'est-à-dire 10 que les composés de l'invention répondront à la formule (Ic) suivante : O R3 R, R1, R2, R3, Al, A2, A3, et étant tels que définis précédemment. 15 Avantageusement, R représente un groupement CH3, CHO, CH2OH, CH2OR8 ou CH2OCOR8. De préférence, il s'agit d'un groupe CH3, CHO, CH2OH, CH2OCH3 ou CH2OCOCH3. Encore de préférence, R représente un groupe CH3, CH2OCOCH3 ou CH2OCH3. De manière encore préférée, R représente un groupe CH3. 20 De manière avantageuse, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, OCOCH3 ou OSi(CH3)2tBu. De préférence, il s'agit d'un atome d'hydrogène. De préférence, R1 est situé du même côté du cycle à 10 chaînons que A3, c'est-à-dire que les composés de l'invention 25 répondront à la formule (Id) suivante : O R3 (Id), R, R1, R2, R3, Al, A2, A3, et - étant tels que définis précédemment. Avantageusement, lorsque la liaison entre les carbones 1 et 2 est une liaison simple, R1 ne forme pas une liaison avec R6 et représente un groupement OR9, SR10 ou NR11R12. Selon un premier mode de réalisation particulier de l'invention, R1 ne représente pas un atome d'hydrogène et/ou A3 ne représente pas un groupement CH=CH2. Dans ce cas, R1 représentera un groupement OR9, SR10 ou NR11R12 et/ ou A3 représentera un groupement CH-CH2R7, avec R7 représentant un groupement OR18, SR19 ou NR20R21. Dans ce cas, R3 représente de préférence un groupement -CO (C1-C6) alkyle, le groupement (C,-C6) alkyle étant de préférence un groupe isopropyle. De même R représente avantageusement un groupe CH3 et R2 représente avantageusement un atome d'hydrogène. Ainsi, avantageusement, R1 représentera un groupement OR9, SR10 ou NR11R12 et/ou A3 représentera un groupement CHCH2R7, avec R7 représentant un groupement OR18, SR19 ou NR20R21, R représentera un groupe CH3, R2 représentera un atome d'hydrogène, R3 représentera un groupement -CO(C,-C6)alkyle, et de préférence un groupe -CO-CH(CH3)2, avec Al, A2, R9, R, R'' R12 R18 R19 R20 R21, et tels que définis précédemment. Avantageusement, R1 représente un groupe NR11R12 et/ou R7 représente un groupe NR20R21 De préférence, R1, R3 et A3 seront situés du même côté du cycle à 10 chaînons (lorsque cela à un sens chimique). Selon un second mode de réalisation particulier de l'invention, R3 représente : ^ soit un groupement R14 avec Rio tel que défini ci-dessus (c'est-à-dire que dans ce cas X représente une liaison), ^ soit un groupement COR24 (dans ce cas, X = CO), avec R24 représentant un groupement (C3-C7)cycloalkyle, (C3- C7) cycloalkyl- (Cl-C6) alkyle, (C5-Clo) polycycloalkyle, aryl- (Cl-C6)alkyle, benzyloxy- (Cl-C6) alkyle, aryle ou hétéroaryle, le motif aryle, benzyle ou hétéroaryle dudit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupement (Cl-C6) alkoxy, aryle ou NR22R23, avec R22 et R23 tels que définis ci-dessus. Dans ce cas, A3 représentera avantageusement un groupe C=CH2 ou CH-CH2NR2oR21, en particulier avec NR2oR2' représentant un groupement morpholinyle. De préférence, A3 représentera un groupe C=CH2. R représentera avantageusement un groupe CH3, CH2OC (0) CH3 ou CH2OCH3 et de préférence représentera un groupement CH3. Par ailleurs, R2 représentera avantageusement un atome d'hydrogène, R1 représentera avantageusement un atome d'hydrogène et la liaison entre les carbones 1 et 2 sera avantageusement une liaison double. De manière avantageuse, A1O représentera une liaison C=0 et donc A2 représentera un groupement C-OR6 ou C-SR'', et de préférence un groupement C-OR6, avec R6 et RF' tels que définis ci-dessus. En particulier, le composé de l'invention pourra être choisi parmi . EtO PrO BuO HO iPrO EtS HO""' CF3CCH2O"" F3CCH2O" HO O r OCOiPr O HOCN~CHZC6H5 HO"" OCOiPr HOC ~CHZC6H5 N HO"" OH O OMe OH O OMe OMe OMe o et La présente invention a également pour objet un composé de l'invention tel que défini ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné notamment au traitement du cancer. La présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer, comprenant l'administration d'une quantité suffisante d'un composé de l'invention à un patient en ayant besoin La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention tel que décrit précédemment en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, et de préférence par vois orale ou intraveineuse. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Les composés de l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier pourra se rendre compte lui-même. Selon un mode de réalisation particulier, la composition 35 pharmaceutique de l'invention, telle que définie ci-dessus, pourra comprendre en outre au moins un autre principe actif, en plus du composé de l'invention, et de préférence un agent anticancéreux. A titre d'exemples de principes actifs pouvant être associés au composé de l'invention dans une composition pharmaceutique, on cite de façon non limitative la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i)au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, notamment utile pour le traitement du cancer, en tant que produits de combinaison pour une utilisation 30 simultanée, séparée ou étalée dans le temps. A titre de principe actif, on peut citer notamment, de façon non limitative, la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide ou le lanréotide. La présente invention concerne également l'utilisation 15 d'une composition pharmaceutique comprenant : (iii) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (iv) au moins un autre principe actif, notamment utile pour le traitement du cancer, 20 en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour 25 son utilisation en tant que médicament dans le traitement du cancer. La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) pour lequel R1 30 représente un groupement OR9, SRlo ou NR"Riz et/ou A3 représente un groupement CH-CH2R7, avec R7 représentant un groupement OR18, SR19 ou NRzoRzl et R9, Rlo R" Riz R18 R19 Rn et R21 étant tels que définis précédemment, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est préparé par une réaction de Michael entre un composé de formule (II) suivante : R2 pour lequel Al, A2, R, R2, R3, et - sont tels que définis ci-dessus, et un nucléophile de formule R1H et/ou R7H, avec R1 et R7 tel que définis ci-dessus. Il est à noter que la double liaison entre les carbones 1 et 2 est de configuration Z s'il existe un pont oxygéné entre Al et A2, et de configuration E ou Z, de préférence E, si ce pont oxygéné n'existe pas. De préférence, la réaction de Michael sera réalisée à 15 partir d'un composé de structure (IIa) suivante : OR3 (IIa), pour laquelle R, R2, R3 et Z1 sont tels que définis précédemment. Cette réaction pourra être réalisée en présence de 20 tétraisopropylate de titane comme catalyseur de réaction. Encore de préférence, le composé de formule (II) sera la tagitinine C permettant ainsi de donner accès à des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OR9, SR10 ou NR11R12 et/ou A3 représente un groupement CH-CH2R7, avec R7 représentant un groupement OR18, SR19 ou NR20R21, et R = CH3, R2 = H, R3 = C0-CH (CH3) 2 et : A2 = C-OH et Al = C lorsque A1O représente C=0 ou A2 = C et Al = C-OH lorsque A1O représente A0. Des étapes supplémentaires de fonctionnalisation, bien connues de l'homme du métier, pourront permettre alors de donner accès aux autres composés de formule (I) pour lequel R1 représente un groupement OR9, SR10 ou NR11R12 et/ou A3 représente un groupement CH-CH2R7. Par ailleurs, le composé ainsi obtenue pourra être purifié par des méthodes classiques de purification connues de l'homme du métier telle que par cristallisation ou chromatographie sur colonne. Deux liaisons sont susceptibles de subir l'addition de Michael, à savoir les doubles liaisons C=C en position 1,2 ou 11,13, la liaison en position 1,2 n'étant réactive cependant que lorsque la molécule (II) est sous sa forme ouverte, c'est-à-dire sous la forme (IIa). Selon le nucléophile utilisé dans cette réaction de Michael, on pourra ainsi obtenir préférentiellement l'addition sur la double liaison de l'énone en position 1,2 ou sur l'exométhylène de la lactone en position 11,13 ou bien on pourra obtenir un mélange de différents produits d'addition résultant soit de la monoaddition du nucléophile sur la liaison C=C en position 1,2 ou 11,13, soit de la diaddition du nucléophile sur les liaisons C=C en position 1,2 et 11, 13. Cependant, pour que l'addition sur la double liaison C=C en position 1,2 puisse avoir lieu, la molécule de départ doit être sous la forme ouverte (IIa), c'est-à-dire que la double liaison doit être effectivement conjuguée avec un carbonyle. Ainsi, si R1 et R7 ne représentent pas chacun un atome d'hydrogène, on peut envisager d'effectuer la réaction avec un seul nucléophile R1H = R7H lorsque R1 = R7, ou bien d'effectuer deux réactions de Michael successives avec deux nucléophiles différents R1H et R7H. Lorsque le nucléophile est un alcool ou un thiol, c'est-à-dire qu'il porte une fonction OH ou SH, alors le nucléophile s'additionnera de préférence sur l'atome de carbone 1. Dans ce cas, le groupement R1 ainsi introduit sera de préférence situé du même côté du cycle à 10 chainons que A3. Lorsque le nucléophile est une amine, c'est-à-dire qu'il porte une fonction NH ou NH2, alors la réaction de Michael conduira généralement à un mélange de composés. Dans ce cas, la forme ouverte, (c'est-à-dire qu'il n'existe pas de pont oxygéné entre Al et A2) sera stabilisée et majoritaire (de préférence sous forme des composés 1113-13-amino-tagitinine C et 1I3, 1113-1, 13-diamino-tagitinine C). La présente invention a également pour objet un procédé 20 de synthèse d'un composé de formule (Ie) suivante : (Ie) ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange 25 racémique, pour laquelle : est absent ou représente une liaison simple, représente une liaison simple ou une liaison double, 10 28 - lorsque Aiù ()représente A2 O, alors A4O représente A4O et A4 représente un groupement C-OH, et A2 représente un atome de carbone, - lorsque A2-- Oest absent, alors A4.ùO représente A4ùO, et A4 représente un atome de carbone et A2 représente un groupement C-OR6, et - R6 et R3 sont tels que définis précédemment, à partir de la tagitinine C de formule suivante : caractérisé en ce que le procédé comprend les étapes successives suivantes . (1) éventuellement protection de la fonction énone en position 1-3 et/ou protection de la double liaison C=CH2 15 en position 11-13, (2) hydrolyse de l'ester isopropylique en position 8 pour donner l'alcool correspondant, (3) conversion de l'alcool obtenu à l'étape (2) précédente en groupement OR3, et éventuellement conversion de 20 l'alcool en position 10 en groupement OR6 lorsque R6 ne représente pas un atome d'hydrogène, (4) éventuellement déprotection de la fonction énone en position 1-3 et/ou déprotection de la double liaison en position 11-13, et 25 (5) isolation du composé (Ie) ainsi obtenu. Les composés de formule (Ie) font donc partie des composés de formule (I). Les composés ainsi obtenus pourront subir une ou plusieurs étapes de fonctionnalisation supplémentaires afin d'accéder aux autres composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels R3 ne représente pas un groupement COCH (CH3) 3. Avantageusement, R3 représentera un groupement R14 ou COR14 avec R14 tel que défini précédemment. Etape 1 La protection de la fonction énone peut être réalisée soit par protection de la double liaison C=C, soit par désactivation du carbonyle. Avantageusement, cette protection s'effectuera par désactivation du carbonyle par réduction de cette fonction en alcool suivie de la protection de l'alcool par un groupement 0-protecteur tel que défini ci-dessus. La réduction de la fonction carbonyle sera avantageusement réalisée par réaction avec un borohydrure de sodium tel que NaBH (OCH3) 3 en présence de CeC13. L'alcool ainsi obtenu sera protégé de préférence sous forme d'un silyle éther, et en particulier par un groupement TBDMS, par réaction notamment avec RaRbR°SiCl, Ra, Rb et R° étant tels que définis précédemment, et de préférence avec TBDMSC1. La protection de la double liaison C=CH2 sera réalisée de préférence par addition sur le carbone 13 d'un groupement protecteur des doubles liaisons activées tel que défini ci-après. Il pourra s'agir en particulier d'une amine de formule HNR'R " avec R' et R" tels que définis ci-après, et plus particulièrement d'un hétérocycle ou d'un hétéroaromatique comportant un groupement NH intracyclique tel que l'imidazole ou la morpholine. Il pourra être envisagé de protéger la fonction alcool et la double liaison de manière simultanée (notamment en présence de TBDMSC1 et d'imidazole) ou successive (notamment par protection de l'alcool avec un groupement TBDMS et protection de la double liaison C=C avec la morpholine). Etape 2 L'hydrolyse de l'ester isopropylique peut être effectuée par voie enzymatique ou chimique. L'hydrolyse par voie enzymatique peut être réalisée notamment sur la tagitinine C ou sur la 3-hydroxy-tagitinine C. Elle peut être réalisée en utilisant une estérase et en particulier en utilisant l'estérase porcine brute de foie ou l'estérase chevaline de foie. L'hydrolyse par voie chimique peut être réalisée en présence d'un (Cl-C6)alkoxylate de métal alcalin, le métal alcalin pouvant être en particulier le sodium ou le potassium. Il s'agira en particulier du méthoxylate de sodium. Le solvant pourra être en particulier un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, et de préférence le méthanol. La réaction pourra être réalisée à température ambiante. Etape 3 La conversion de l'alcool en C-8 en groupement OR3 pourra être réalisée en présence d'un chlorure d'acyle de formule R3COC1 pour former un ester, d'un dérivé halogéné de formule R3Ha1 (avec Hal représentant un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome) pour donner un éther ou d'un isocyanate de formule R3-N=C=O pour donner un carbamate. La conversion de l'alcool en C-10 en groupement OR6 (avec R6 H) pourra être réalisée en présence d'un dérivé halogéné de formule R6Ha1 (avec Hal représentant un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome). La conversion des deux alcools pourra notamment être réalisée simultanément, notamment en présence de R6Ha1 = R3Ha1. Des étapes supplémentaires de protection/déprotection de l'alcool en C-10 pourront être envisagées lorsque la conversion de cet alcool en groupement OR6, avec R6 H, n'est pas désirée, et notamment lorsque la conversion est réalisée en présence d'un dérivé halogéné, donnant ainsi accès à des dérivés éthers (c'est-à-dire lorsque X représente une liaison). Etape 4 Cette étape sera réalisée uniquement si l'étape 1 a été effectuée. Lorsque le carbonyle de la fonction énone en position 1-3 est converti en éther silylé, l'alcool pourra être déprotégé en présence d'ions fluorures, notamment en présence de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF), puis oxydé, notamment en présence de MnO2r BaMnO4, perruthenate de tétrapropylammonium (TPAP) ou du réactif de Dess-Martin, pour régénérer la fonction carbonyle. Lorsque la fonction C=CH2 est protégée avec l'imidazole, elle pourra être déprotégée avec du TBAF. Dans le cas d'une protection avec la morpholine, la double liaison pourra être régénérée par action de l'iodure de méthyle (Ananthasubramanian L. et al., Indian Journal of Chemistry 1978, 16B, 191-195). Les déprotections de l'alcool et de la fonction C=CH2 pourront être également soit simultanées (notamment dans le cas d'une protection de l'alcool avec TBDMSC1 et de la fonction C=CH2 avec l'imidazole, la déprotection pouvant être réalisée dans ce cas avec TBAF), soit successives. Etape 5 L'isolation du composé (Ie) obtenu pourra être réalisée par des techniques bien connues de l'homme du métier comme par simple évaporation du solvant, extraction, distillation, cristallisation, etc. Le composé ainsi obtenu pourra être purifié si nécessaire par des méthodes bien connues de l'homme de l'art comme par distillation, chromatographie sur gel de silice, HPLC (Chromatographie Liquide Haute Performance), recristallisation, etc. Par ailleurs, l'introduction d'un groupement fonctionnel en position C-15 peut être réalisée à partir du 15-hydroxytagitinyl angélate isolé de Helianthus annuus (Spring, O. et al. Photochemistry 1982, 21, 2551-2553) par des techniques bien connues de l'homme du métier (notamment par oxydation, substitution nucléophile, etc.). L'introduction d'un substituant R2 H peut être réalisée à partir de précurseurs héliangolides tels que la rotundine, extraite de Tithonia rotundifolia (Bohlmann, F. et al. Photochemistry 1981, 20, 267-270). Le substituant R2 désiré est d'abord introduit à partir du précurseur héliangolide par des techniques bien connues de l'homme du métier puis le dérivé est oxydé en présence du couple anhydride chromique/acide acétique ou du réactif de Dess-Martin afin d'ouvrir l'époxyde présent entre les carbones 1 et 10 et de former la double liaison entre les carbones 1 et 2. De plus, la configuration 13 du carbone en C-8 pourrait être inversée par une réaction de Mitsunobu, bien connue de l'homme du métier, à partir d'un dérivé comportant une fonction alcool en C-8 (notamment un composé de formule (IIIa) ou (IIIb) décrit ci-dessous et dont la synthèse est décrite ci-dessus). Il suffirait alors de fonctionnaliser avec un groupement R3 l'alcool en C-8 de configuration a ainsi obtenu. Les composés de l'invention pourront ainsi être préparés par une combinaison des différentes réactions décrites ci- dessus, notamment à partir de la tagitinine C, afin 5 d'introduire les différents substituants, des étapes supplémentaires de protection/déprotection et/ou fonctionnalisation, bien connues de l'homme du métier, pouvant être nécessaires. La présente invention a également pour objet un composé de formule (IIIa) ou (IIIb) suivante : OH R1 OH OH (IIIa) ou (IIIb), ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses 10 isomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : 15 représente une liaison simple ou une liaison double, - R1 représente un atome d'hydrogène quand représente une liaison double ou représente un atome d'hydrogène ou un groupement OR9, SR10 ou NR"R12, avec R9, R'0, R11 et R'2 tels que définis ci-dessus, quand - - représente une liaison 20 simple, A5 représente un groupement C=O, CH-OH ou CH-OGP1, où GP1 représente un groupement 0-protecteur tel qu'un groupe SiRaRbR°, avec Ra, Rb et R° représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (Cl-C6)alkyle, 25 A6 représente un groupe C=CH2 ou CH-CH2GP2, où GP2 représente un groupe protecteur de doubles liaisons activées tel qu'un radical imidazolyle ou morpholinyle, et A7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH ou OGP3, où GP3 représente un groupement 0-protecteur tel qu'un groupe (C,-C6) alkyle ou SiRdReRf, avec Rd, Re et Rf représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (C,-C6) alkyle. Ces composés sont particulièrement utiles comme intermédiaires de synthèse dans le procédé d'introduction d'un substituant R3 (autres que le groupement COCH(CH3)2) en position 8 décrit ci-dessus (composé obtenu à l'étape 2 du procédé). Les composés de formule (IIIa) sont particulièrement utiles comme intermédiaires de synthèse. Par � groupe protecteur de doubles liaisons activées �, on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège une fonction C=C activée telle qu'un exométhylène d'une lactone, contre les réactions indésirables. Il peut s'agir en particulier d'un groupement (C,-C6) alkoxy, -S- (C,- C6)alkyle, ou encore -NR' RR" où R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6) alkyle ou aryl- (C,-C6) alkyle ou R' et R" forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant éventuellement, en plus de l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un soufre et un azote. Avantageusement, il s'agira d'un radical imidazolyle ou morpholinyle. Avantageusement, le groupement hydroxyle en position 8 sera situé du même côté du cycle à 10 chaînons que le radical A6. De préférence, R1 représente soit un atome d'hydrogène lorsque représente une liaison double, soit un groupement OR9, SR10 ou NR11R12, et de préférence OR9, lorsque représente une liaison simple (avec R9, R10, R" et R'2 tels que définis ci-dessus, R9 représentant avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6) alkyle) . De préférence, A7 représente un groupement OH ou (Cl-C6) alkoxy. Les composés de formule (IIIa) et (IIIb) peuvent être en particulier les composés suivants : OH OH HO HO,, OH OH OH HO' HO' HO' et La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (IIIa) ou (IIIb) pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène et représente une double liaison à partir de la tagitinine C de formule suivante : caractérisé en ce que le procédé comprend les étapes successives suivantes . (a) éventuellement protection de la fonction énone en 10 position 1-3 et/ou protection de la double liaison C=CH2 en position 11-13, (b) hydrolyse de l'ester isopropylique en position 8 pour donner l'alcool correspondant, (c) éventuellement déprotection de la fonction énone en 15 position 1-3 et/ou déprotection de la double liaison en position 11-13, et (d) isolation du composé (IIIa) ou (IIIb) ainsi obtenu. Les mêmes remarques que celles indiquées précédemment pour les 20 étapes (1), (2), (4) et (5) du procédé de préparation d'un composé (Ie) s'appliquent également respectivement aux étapes (a), (b), (c) et (d). MeO HO' L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent, ces exemples servant uniquement à illustrer l'invention et non à en limiter la portée. EXEMPLES EXEMPLE 1 : Synthèse des composés de l'invention De préférence, les manipulations seront réalisées à l'abri de 10 la lumière lorsqu'elles font intervenir un composé contenant un motif diénone photosensible. 1.1. Préparation de la 113-méthoxy-tagitinine F 1.1.1. Par extraction de Tithonia diversifolia par le méthanol 15 On fait macérer dans l'obscurité, 100g de feuilles broyées de Tithonia diversifolia dans 600 mL de méthanol pendant 24 h. Après filtration de l'extrait I sur célite, le filtrat I est évaporé et les marcs sont repris dans 600 mL de méthanol. Après 10 jours de macération, l'extrait II est 20 filtré et évaporé. Les résidus d'évaporation des deux extraits sont dissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle additionné de charbon activé. Après filtration sur célite et concentration des filtrats, les résidus secs sont purifiés par chromatographie en moyenne 25 pression (CPM). La colonne est éluée par le gradient linéaire suivant . t=0 min cyclohexane :AcOEt 70 : 30 t=30 min cyclohexane :AcOEt 70 : 30 t=1h00 cyclohexane :AcOEt 50 : 50 30 t=2h00 cyclohexane :AcOEt 50 : 50 Après analyse des fractions éluées par chromatographie sur couche mince (CCM) (éluant : cyclohexane :AcOEt 50 : 50), réunion des fractions identiques et concentration, on obtient dans l'ordre d'élution : la 1S-méthoxy-tagitinine F/C 35 (9/1 en solution dans le solvant de RMN) (235,5 mg), la tagitinine F (35,01 mg), la tagitinine C (374,1 mg) et la tagitinine A (459,6 mg). N.B. : F/C signifie que les formes ouverte (forme C) et fermée 5 (forme F) sont en équilibre en solution 113-Méthoxy-tagitinine F/C MeO HO"' (em équilibre avec la forme ouverte minoritaire non 10 représentée) Forme ouverte (F) majoritaire : 1H-RMN : .0,99 (d, J 7, 0, 3H), 1,01 (d, J 7, 0, 3H), 1,48 (s, 3H ), 1,65 (dd, J 14,7/4,8, 1H), 1,77 (t, J 1,8, 3H), 2,03 (dd, J 12,3/10,7, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,38 (sept., J 7,0, 1H), 15 2,48 (dd, J 12,6/6,4, 1H), 3,34 (s, 3H), 4,00 (dd, J 10,7/6,4, 1H), 4,08 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,55 (dq, J 2,7/1,5, 1H), 5,66 (d, J 2, 2, 1H), 6,11 (d, J 2, 7, 1H). 13C-RMN : 18, 9, 19,0 (2C), 22, 4, 27, 0, 35, 3, 35, 9, 43, 2, 50, 4, 59, 0, 72, 1, 76, 5, 87, 2, 103, 9, 122, 9, 128, 8, 142, 6, 170, 8, 20 176,3. Masse : 403 (M+23=380+Na) 1.1.2. Par action du tétraisopropylate de titane sur la tagitinine C 25 A une solution de tagitinine C (20 mg, 0,057 mmol) dans du méthanol (500 pL) on ajoute le tétraisopropylate de titane (0, 5pl, 0,014 mmol, 0,25 éq.). Le mélange est alors chauffé à 70° C. Après 4 h, on rajoute du tétraisopropylate de titane (2 pl, 1 éq.). Après 1h, 50% de tagitinine C a réagi ; on arrête 30 la réaction en diluant le mélange réactionnel avec du cyclohexane (500 pl). La solution est filtrée sur une colonne SPE (cartouches Sep-Pak Interchim) de gel de silice (éluant : cyclohexane /acétate d'éthyle 7 :3). Les fractions recueillies sont évaporées et le résidu est purifié sur une colonne SPE de gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 7:3). On obtient 15 mg de 1-méthoxy-Tagitinine F/C (Rendement 75 %), 0,50 mg de méthyl-sécoester de la 1-méthoxy-tagitinine C (Rendement 2%), et 2 mg de tagitinine C qui n'a pas réagi . 1.2. Autres additions d'alcools et de thiols sur la 10 tagitinine C Procédure générale Une solution de tagitinine C dans un alcool ou un thiol comme solvant est maintenue à température ambiante à la lumière pendant une semaine. La réaction est suivie par CCM. 15 Le solvant est ensuite évaporé et le résidu est purifié sur colonne SPE de gel de silice. Les dérivés suivants ont ainsi été préparés : 1-éthoxy-tagitinine F HO"" 20 1H-RMN : ............................................................ ............................................................ 4,09 2,04 (dd) 12,4/6,5 2,45 5,55 (m) 5,47 (m) 4,09 5,59 (dt) 11,4/4,7 1,66 (dd) 14,8/4,9 2,15 (masqué) 5,66 (d) 2,5 6,11 (d) 2,7 1,48 40 ,76 (t) 1,9 2,38 (7) 7,0 0,99 (d) 7,1 1,01 (d) 7,0 3,53 (q) 6,9 1,13 (t) 7,0 3,82 (d) 1,3 1-propoxy-tagitinine F Pro HO""' 1H-RMN .......................................................................... .......................................................................... . .......................................................................... . 4,07 (dd) 10,7/6,6 2,04 (t) 12,3 2,45 (dd) 12,6/6,6 5,55 (m) 5,47 (m) 4,09 5,59 (dt) 11,5/4,7 1,66 (dd) 14,7/4,9 2,17 (dd) 14,2/11,7 5,66 (d) 2,2 6,11 (d) 2,7 1,48 1,76 (t) 1,8 2,38 (7) 6,9 0,99 (d) 7,3 1,01 (d) 6,9 3,82 (d) 1,3 3,44 (t) 6,5 1,53 (6) 7,1 0,89 (t) 7,4 1-isopropoxy-tagitinine F iPrD HO""' 41 -butoxy-tagitinine F BuO HO""' 1H-RMN .......................................................................... . .......................................................................... . 4,07 (dd) 10,6/6,5 2,03 (ddd) 2,45 12,4/11,0/1,5 (dd) 12,6/6,3 5,54 (m) 5,46 (m) 4,09 5,58 (dt) 11,5/4,7 1,66 (dd) 14,8/4,7 2,16 (dd) 14,7/11,5 5,66 (d) 2,2 6,11 (d) 3,0 1,48 1,76 (t) 1,9 2,38 (7) 7,0 0,99 (d) 6,9 1,01 (d) 6,9 3,81 (d) 1,3 3,48 (t) 6,5 1,50 (m) 1,35 (6) 7,4 0,90 (t) 7,4 1-éthyl-mercapto-tagitinine F HO O 1H-RMN 5 mv t.i The .j. 6_0 1.01 d t 7.4 1..54 s 1.78 .c1d: ]� 5, 4.7 1..78 t 1.7 2...04 d] .14...O.,: 11..5 2.11 m 2...38 m 7.O 2.43 :dd ]2 62 2.0.2 m 12.6,5.3 3.89 1,3 4..11: m 5..43 m 5.55 5..58 1.1 7' 5.60 a 2...2 6.11 13 C-RMIV : 176,8 ; 170,9 ; 142,5 ; 138,1 ; 129,1 ; 123,4 ; 105,1 ; 85,0 ; 76,8 ; 72,6 ; 53,0 ; 50,7 ; 46,8 ; 37,9 ; 35,2 ; 27,7 ; 27,2 ; 23,4 ; 19,7 ; 19,3 ; 15,9. 1-hydroxy-3-éthylmercapto-tagitinine F HO 42 EtS" 'H-RMN5 hetl (en: Type -J 0,gD d 6.9 d 1.:20 t 7..6 1.45 s 1:,7g dO &a, 11..0 1:91 t 1.9 2.27 14..8 2,3D 7..3 2,5,3 2.70 dO 14...g, 5.7 3,43 40.4 dd 10..4-, 5.0 4.23 5.35 set 2.7 5.61 C.' 10...g, 4.5 5,65 d 2.5 5,67 dq 2.8.ä 512 d 25 13C-RMN : 176,5 ; 170,2 ; 142,1 ; 138,3 ; 128,9 ; 122,7 ; 96,6 ; 88,7 ; 78,5 ; 77,7 ; 72,3 ; 49,5 ; 48,4 ; 41,4 ; 34,9 ; 26,5 ; 24,6 ; 21,5 ; 19,4 ; 19,0 ; 14,8. 1,3-di-trichloroéthoxy-tagitinine F 43 CC13CH20 1H-RMN : 44 1...58 s 1_85 dd 14..5, 11,0 1.8D t D8 dd 8.8.,.4,7 2.41 '7_0 2_69 dd 2.64 dd 15_1, 1.6 19D d 11,G 4_13 dd 1.4 417 d 11.7 .4,2D d .7 5.62 10.3, 4.3 d 2_5 5.14 d 2.8 o 45 htl 1'ppm Type I.05 6.0. 1.05 d 6...6 1..40 1..96 t 1.6 2.2 3 :qd 2..3.9 ;tai 1.5.aä 3.8 2...49 .3.54 m. 4..10 d 16.7 4.22 Il:0 5ä1 ddd 4.8:17, 1..3 5,72 dq &2ä 5 577 d 2...5 5..78 6.0. 5.8.1 - 6.15 2.8 6..60 .5.7 1-hydroxy-3-trichloroéthoxy-tagitinine F HO CI3CCH2O " 1H-RMN : pet: (ppm Typa 1. 00 5.9 1.02 d .49 s d.. 14.5., 47 1.82 t 1.g 2..17 .dd 12.9,1.0,4 2,40 m. 7.0 2.55 dd 13.26.9 3.43 5..G 183 1G.7 4.23 167 4 .25 4.33 ddd 10.4, 6.G 5.G 5.44. 563 Il 3ä 4.6 5.6.3 d 2.2 5'itq 72 2,8, 1.5 613 d ...8. 46 3-trifluoroéthoxy-tagitinine F H-RMN : 3hel (ppm Type z.) :0.5 d 65 1 .06: d 6..{l :37 s t t.6 2,2D d:1 5.8, 4.7 dd 3.sg 2,4E: m 7..0 3.55 m dq 11:7, 4.04 1..T, ddd 5.0,. 3.5,1 5..72 m - 573 6.0 5.76 m 5.77 d 2...5 6.15 d 2.8 6..54 .5.7 1-hydroxy-3-trifluoroéthoxy-tagitinine F H-3g2 : 47 Dtel .(ppm Type d (Hz 0.93 d 73. d .'Ei.TD 1.45 s 1.73 t .e.3 235 t4.2 2.33 m 6.9 2.59 14ä8. 2.87 7.9 3.69 12.0, 1.'95 . 6,0 4,05 12'.C.: 4m 534 m - 5,61 ddd 10.3,5.1. 3.8 5:63 2.5 524 6.13 d 2.3 1,3-di-(2-fluoroéthoxy)-tagitinine F FCI-12CH20 F CH2CH20 ' 1H - RMN : 48 D 'el (dm Type 1.00 6.9 1_02 d 1.73 dd 4.8 1_74 t .6 2.09 m 2.49 7.0 dd 12.8ä 3.,S9 m 3..69 m 4.07 dd 1114. t'Le .4_45 m 4_55 m 5.4,4 m 5_55 d 2.5 5.79 5,12 HO"' tîgll ~1r?~ Type 0.93 e 1.DJ 147 - .72 ti` 1,4 . ä 4.7 f.7: t ... 2.. ;2 . äd i2..8, C. . 1..5 2..2.4 d â4.! , 11.5 37 TU: 2.48 12:6. &3 3. .83 ,..3. 4.1 c1d .5 4.54 1:D 4..58 1.2.0 5.40 m _ 5.55 u 5:60 . C~ 11 .3` 4.7 5.6 2.. 6.1 2.5 7.3..3 m - 1.3. Addition de la morpholine sur la tagitinine C A une solution de tagitinine C (35 mg, 0.10 mmol) dans le dichlorométhane (500 pL) on ajoute un excès de morpholine (500 pL). Après 5 minutes à l'abri de la lumière, le mélange réactionnel est concentré et la morpholine en excès évaporée. Le résidu est filtré sur une colonne SPE d'alumine neutre III (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 2/8 suivi d'acétate d'éthyle pur). On obtient des fractions contenant de la 1-morpholino- tagitinine F et 13-morpholino-tagitinine F (6 mg ; 13%) et des fractions contenant les adduits tagitinine C (25 mg ; 58%). Ces derniers purifiés par HPLC préparative (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle/THF 3/7/3%), conduisent à la 1113-13-morpholino-Tagitinine C (13 mg) et à un mélange 55/45 de 1113-13-morpholino-Tagitinine C / 1113-1,13-didimorpholino-Tagitinine C (8 mg). La tagitinine C soumise au même protocole pendant 24 h conduit à la 1113-1,13-di-morpholino-tagitinine C avec 83% de rendement. 49 50 -Morpholino-tagitinine F o - HO 10 1H-RMN : ile.1 (ppra Type d 7.ä3 1.53 - 1.7'G i4. �Z 1ä7 1T 2.0:7 - 2.3,3 77 tld -11115..3 33Z t 4.5: 3.77 d ç� 4.07 m: 5.45 5..53 m 5.64 � 5ä1I d 1.8, 13 C-RM1V : 176.5 ; 170.8 ; 142.7 ; 137.9 ; 128.7 ; 123.1 ; 103.7 ; 84.0 ; 76.5 ; 73.7 ; 72.2 ; 67.5 (2C) ; 54.2 (2C) ; 50.9 ; 43.3 ; 36.7 ; 34.9 ; 29.5 ; 22.9 ; 19.5 ; 19.0 13-Morpholino-tagitinine F 1H-RMN : 5 iel (p Type d 1...07 .'6S, 1 .G7 d 1..32 s 1..34 t 1.4 215 m 222 m 2.48 3...08 3.6D t 4.i 3.G5 s 5..42 t 3..6 5.6D d 5.7 5..72 dq 7..4, 1..4 5.08 7:3, 5.42 d 5.7 13 C-RM1V : 178.2 ; 176.6 ; 141.4 ; 140.6 ; 130.9 ; 128.1 ; 109.4 ; 88.4 ; 76.1 ; 70.0 ; 67.7 (2C) ; 55.2 ; 54.0 (2C) ; 46.0 ; 44.1 ; 38.1 ; 35.2 ; 31.5 ; 21.1 ; 19.0 ; 19.2 1113-13-Morpholino-tagitinine C OH 1H-RMN : 515 $h &pRI Type J (Hz.) 1: 455 d 33 141 s - 1.99 d ç� 2 .zt 5 22 2. 2 1 2 41 1~K ç@ 2. � d 13:1.. 4 a 32 3.45 s - 3.51 m - d . 5. dd $%2217 5,20 9.1 i 5.23 173 � d $T9 °3C-RMN : 198.2 ; 178.3 ; 176.7 ; 161.4 ; 139.5 ; 138.1 130.4 ; 77.9 ; 72.5 ; 70.9 ; 67.7 (2C) ; 54.4 (2C) ; 54.2 48.1 ; 45.0 ; 39.0 ; 35.1 ; 29.6 ; 19.9 ; 19.1 ; 18.8 1,13-Di-mor holino-tag tinine C ~o °H-3g2 : 1,05 (d, J=3,6, 3H) ; 1,07 (d, J=3,6, 3H) ; 1,46 (s, 3H); 1,72 (d, J=1,5, 3H); 1,81 (dd, J=12,7 et 3,3; 1H); 2,10 (d, 2H); 2,28 (m, 5H) ; 2,42 (m, 1H); 2,58 (dd, J=13,1 et 4,3, 1H) ; 2,94 (dd, 1H) ; 3,12 (t4, 1H) ; 3,57 (m, 4H) ; 3,71 (4t, 1H) ; 3,74 (s, 1H) ; 5,38 (m, 1H) ; 5,61 (44, 1H) ; 5,63 (dd, 1H). 13 C-RMN : 19,01 ; 19,17 ; 23,15 ; 30,77 ; 36,05 ; 36,62 39,74 ; 43,50 ; 47,84 ; 54,98 ; 55,78 ; 69,12 ; 73,02 52 25 74,01 ; 78,42 ; 87,81 ; 129,03 ; 141,83 ; 170,57 ; 176,39 ; 198,20. 1.4. Préparation de la 113-méthoxy-13-morpholino-Tagitinine 5 C/F Une solution de morpholine (175 pL, 70 eq.) dans du dichlorométhane (1 mL) est ajoutée à une solution de 1I3-méthoxy-tagitinine F/C (10mg, 0,02 mmol) dans du dichlorométhane (500 pL). Après 5 min à température ambiante, 10 le mélange réactionnel est concentré et la morpholine en excès évaporée. Après purification sur une colonne SPE de gel de silice (2 g, éluant : Cyclohexane/Acétate d'éthyle 7 : 3), on obtient 8 mg de 1I3-méthoxy-13-morpholino-tagitinine C/F ((1/1) dans le solvant de RMN) (Rendement 85%). 15 113-Méthoxy-13-morpholino-tagitinine C/F Forme ouverte (C) 1H-RMN : 1,0-1,06 (m, 6H), 1,10 (s, 3H), 2,62 (dd, J 20 16,7/6,0, 1H), 2,93 (dd, J 16,7/4,1), 2,97 (d, J 9,1, 1H), 3,81-3,87 (m, 1H), 5,65 (d, J 9, 1H), 5,51-5,57 (m, 1H), 6,10 (d, J 7, 8, 1H) 13C-RMN : 46,08, 47,64, 83,7, 75,8, 71,2, 133,4 Masse : 490 (M+Na) soit (467+23) Forme fermée (F) 1H-RMN : 1,0-1,06 (m, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,08 (td, J 10,4/4,7, 1H), 3,68 (dt, J 10,5/2,7, 1H), 3,99 (dd, J 10,5/6,3, 1H), 5,42-5,47 (m, 1H), 5,51-5,57 (m, 1H), 5,61-5,66 30 (m, 1H) 13C-RMN : 38,73, 47,3, 87,6, 77,8, 71,5, 129,1. Masse : 490 (M+Na) soit (467+23) 1.5. Autres additions d'amines sur la tagitinine C Le mode opératoire décrit au paragraphe 1.3. concernant l'addition de la morpholine sur la tagitinine C a été réitéré en remplaçant la morpholine par d'autres amines. Les dérivés suivants ont ainsi été préparés : 13-Pipéridino-tagitinine C 1H-RMN : 1,03 (d, J 6,9, 3H), 1,05 (d, J 7,3, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,55 (m, 6H) 1,90 (d, J 0, 9, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,22 (dd, J 13,1/10,6, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,41 (dd, J 13,9/6,9, 1H), 2,53 (m, 2H) 2,59 (dd, J 13,1/4,3, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,46 (s, 1H), 5,45 (d, J 9,5), 5,50 (ddd, J 9,4/7,2/1,7, 1H), 6,20 (dq, J 9,1/1,6, 1H), 6,23 (d, J 17,3, 1H) , 13C-RMN : 18, 8, 19, 1, 19, 9, 29, 6, 54, 2, 54,4 (2C), 67,7 (2C), 70, 9, 139,5, 161,4, 176,7, 178,3, 198,2. Masse : 456 (M+Na) soit (433+23) 1,13-Di-pipéridino-tagitinine C 6,87 (d, J 17, 0, 1H). 35, 1, 39, 0, 45, 0, 48, 1, 72, 5, 77, 9, 130, 4, 138, 1, o 20 1H-RMN :1,45 (s, 3H, Me-14), 1,74 (s, 3H, Me-15), 2,88 (dd, J 12,0/6,0, 1H, H-1), 3,03 (td, J 10,3/4,6, 1H, H-11), 3,69 (dt, J 10,6/2,9, 1H, H-7), 5,39 (m, 1H, H-6), 5,57 (m, 1H, H-8), 5,61 (m, 1H, H-5) Masse : 541 (M+Na) soit (518+23) 13- (N-Méthyl-pipérazino) -tagitinine C 1H-RMN : 1,50 (m, 6H), 1,41 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,22-2,26 (m, 1H), 2,35 (hept., J 7,0, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,24-2,46 (m, 4H), 2,57 (dd, J 12,8/3,9, 1H), 2,66-2,93 (4H), 3,13-3,22 (m, 2H), 5,42-5,49 (m, 2H), 6,17-6,21 (m, 1H), 6,23 (d, J 17, 5, 1H), 6,86 (d, J 17, 2, 1H). 13C-RMN : 18, 85, 19, 09, 35, 06, 39, 68, 39, 68, 45, 06, 48, 12, 68,77, 70,89, 72,47, 77,83, 130,40, 138,15, 161,46, 168,53, 176,65, 178,35, 198,20. Masse : 456 (M+Na) soit (433+23) 13-Diméthylamino-tagitinine C 1H-RMN : o 5 gtl (ppm pe J y 3h 'Ty ') IL:93 6_9 1.05 ti.9 1.41 s 1..90 0:9 2..37 m 3.15 m 5.37 ddd 8.8.,l 5_45 9_5 6.221 9.1, 1_3 8.23 6..89 7.0 13 C-RM1V: 198.1; 178.2; 176.7; 161.3; 139.4; 138.1; 130.5; 77.7; 72.5; 70.8; 55.7; 48.1; 45.8 (2C); 44.9; 39.9; 35.1; 29.5; 19.9; 19.1; 18.8 1-Diméthylamino-tagitinine F 56 HO 1H-RMN : �A! 'Type- 0.98 5.9 1.01 d E� 1.53 1.71 d! 14: 4.9 1.78 t 1...7 42. 1..3 2..32 m - 2.38 m 7...O 2:76 11..85.. s 4.07 m 5...47 5.53 3.4,. 5.02 1 .7...4.7 5.56 2.2 aie d 2.5 13 C-RM1V: 176.5; 170.8; 142.7; 137.9; 128.6; 123.1; 103.6; 84.2; 76.5; 75.0; 72.4; 50.8; 46.2 (2C); 44.7; 36.5; 35.0; 29.1; 22.9; 19.5; 19.0. 1.6. Préparation de la 1-N-hydroxylamino-tagitinine C On dissout de l'hydroxylamine (20,85 mg, 0,3 mmol, 10 éq.) dans de l'eau distillée (0,1 mL). Le pH de la solution est ajusté à 6,5 par addition d'une solution saturée de Na2CO3. Cette solution est ajoutée, à 0° C (bain de glace), à une solution de tagitinine C (10 mg, 0,03 mmol) dans le dioxane (0,5 mL). Après 5 min, on retire le bain de glace et on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante. Après 30 min, le milieu réactionnel est dilué dans le cyclohexane (0,3 mL) et directement déposé sur une colonne SPE d'alumine neutre III surmontée d'une couche de célite (0,5 cm) (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 3:7). Le filtrat évaporé est à nouveau déposé sur une colonne SPE d'alumine neutre III (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1). On isole de la tagitinine C et un mélange de produits dont la purification par HPLC (chromatographie liquide haute performance) (YMC-Pack SIL 5 }gym, 120 Â ; 4,6x250 mm ; cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1 ; 1 mL/min) conduit à 100 pg de 1-N-hydroxylamino-tagitinine C. 1-N-Hydroxylamino tagitinine C OHNH OH OCOiPr 1H RMN : 1,05 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,75 (ddd, J 16,1/7,6/1,1, 1H), 1,9 (s, 3H), 2,3 (dd, J 16,0/2,0, 1H), 30 2,40 (dd, J 14,7/9,7, 1H), 2,5 (sept, J 7,0), 2,6 (s, 1H), 2,75 (dm, J13,9, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,0 (s, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,45 (dd, J 8,5/1,3, 1H), 5,8 (d, J 3,2, 1H), 5,95 (t, J 9, 0, 1H), 6,05 (d, J 3, 1, 1H), 6,65 (d, J 5, 6, 1H). Masse : 404 (M+Na) soit (348+23) 1.7. Préparation de la 13-N-benzylhydroxylamino-tagitinine C et de la 1,13-di-N-benzylhydroxylamino-tagitinine C On dissout le chlorhydrate de N-benzylhydroxylamine (19,04 mg, 0,12 mmol, 4 éq.) dans de l'eau distillée (0,1 mL) et on ajuste le pH de la solution à 7 par addition d'une solution aqueuse saturée de Na2CO3. Cette dernière est ajoutée à une solution de tagitinine C (10 mg, 0,03 mmol). Après 5 min à température ambiante, une CCM du mélange réactionnel montre que la réaction est terminée. On évapore le dioxane puis le résidu est filtré sur une colonne SPE de gel silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 3:7). Le filtrat est évaporé et les produits sont purifiés par HPLC sur la colonne Waters Spherisorb ODS1 (5pm ; 4,6x250 mm) éluée à 1 mL/min par le gradient linéaire eau/acétonitrile 90:10 à 10:90 en 30 min, suivi d'une élution isocratique avec le système eau/acétonitrile 10:90 (5 min). On obtient 1 mg de 13-N-benzylhydroxylamino-tagitinine C (Rendement 7,8%) et 1 mg de 1,13-di-N-benzylhydroxyaminotagitinine F (Rendement 7,6 %). 13-N-benzylhydroxylamino-tagitinine C 10 59 1H-RMN : 1,10 (m, 6H), 1,45 (s, 3H) 1,91 (s, 3H), 1H) 2,35 (sept., 1H), 2,43 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1H) 3,35 (m, 2H), 3.56 (se, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,25 (d, J 17 ,3, 1H), 6,85 (d, 1H, J 17,3), 7,20-7,40 (m, 5H). 13 C-RMN : 18, 8, 19, 1, 19, 9, 29, 6, 35, 1, 45, 2, 48, 1, 56, 2, 65,3, 70,9, 72,6, 77,9, 128,1 129,2, 130,0, 139.3, 130,4, 138,2, 160,9, 198. Masse : m/z 494 (M+Na) soit (471+23). 1-13-N-benzylhydroxyamino-tagitinine F cH2c6H5 HoùN/ 1,90-2,0 (m, 3,03 (d, J=, 5,47 (m, 1H) 1H), 6,27 (m, HO" 1H-RMN : 1,1 (m, 6H), 1,5 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,35 (dd, J 6,0/6,7, 1H), 2,52 (sept., J 15 7, 0, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,85 (dd, J 9,1/4,4, 1H), 2,95 (dd, J 8,3/4,4, 1H), 3,4 (dd, J 5,1/6,7, 1H), 3,6 (d, J 13, 5, 1H), 3,8-3,95 (m, 5H), 5,35 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,95 (s, 1H). 13C-RMN : 19,2, 19,3, 23,4, 28,6, 35,1, 36,4, 42,5, 43,5, 20 50,0, 61,8, 64,4, 65,8, 72,5, 74,3, 78.0, 85,0, 104,3, 127,5, 130,5, 142,1, 177,5, 178,4. Masse : 617 (M+Na) soit (594+23). 1.8. Réduction de la tagitinine C 25 Dans un bicol surmonté d'un réfrigérant et contenant une solution de CeC13.7H20 (2,67 g, 7,18 mmol) dans le méthanol anhydre (8 mL,) on ajoute une solution de tagitinine C (624 mg, 1,79 mmol) dans le méthanol anhydre (10 mL) puis NaBH(OMe)3 (929 mg, 7,26 mmol) en une portion. On agite le 30 mélange à température ambiante (TA) pendant 5 min. Après 15 addition d'eau (50 mL), le pH est ajusté à neutralité à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 4%. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées avec Na2SO4 anhydre puis filtrées et concentrées sous vide. Après purification par CMP (gradient: cyclohexane/AcOEt 5/5 à 2/8 en 45 min), on isole par ordre d'élution la 30-hydroxy-tagitinine C (18%), la 1,2-dihydro-3-hydroxy-tagitinine C (12%), la 3a-hydroxy-tagitinine C (52%), et la 11,13-dihydro-3-hydroxy-tagitinine C (18%). 30-hydroxy-tagitinine C Conformère majeur 72 % 1H RMN: > 3pm1 Type u : Fz` 1.~~ ,~ - 1.. `'2 d 1.23 s - 1.,~2 ,...6 2..5'2 '~~ tt. iJ :3.2 3. E4 s - ?.Sg.5 5...25 ~?3 5.64 t ~..8 5 6 iAt 15..g â.' 5...78 .2.B 5. 9? ' 15..3 :25 5.12 e 3.5 13 C RMN: 177.5 ; 170.6 ; 147.6 ; 132.6 ; 131.4 ; 126.3 ; 122.1 ; 72.9 ; 75.0 ; 71.1 ; 29.5 ; 25.3 ; 19.2 ; 19.0 ; SM: m/z 373 (M+Na). 69.6 ; 51.2 ; 43.4 ; 34.9 ; 20 10 Conformère mineur 28 % H RMN: (ppm Type d 1:0.3 d 7.3 1.34 1.t - 2:05 dd 13ä7, 4.6 2.21 dd 142, 2.35 sr>t 3ä15 s. 4.4 6.9 51 5,47 d 7.3 579 d 5.84 nn .17.113.3 6.19 d 1.3 13 C RMN: 176.5 ; 171.7 ; 142.5 ; 140.9 ; 134.1 ; 128.0 ; 123.3 ; 76.9 ; 75.6 ; 74.3 ; 49.3 ; 45.4 ; 34.9 ; 32.0 ; 23.7 ; 19.1 (2C) ; SM: m/z 373 (M+Na). 1,2-dihydro-3-hydroxy-tagitinine C 1H RMN : lIMMMMMM##!!Oë!OMMMMMM 1,41 (dddd) 1,80 14,7/9,5/3,6/1,6 1,69 1,90 4,28 (q) 4,7 5,43 (dq) 9,3/1,2 6,23 (dd) 9,1/3,5 3,31 -5,00 5,36 (ddd) 10,8/4,6/3,1 61 OCOiPr 5 ,66 (dd) 14,5/10,4 2,74 5,68 (d)2,2 6,15 (d)2,4 1,19 1,68 (d) 1,3 2,38 (7) 7,0 1,01 (d) 6,9 0,99 (d) 7,3 3,48 (d) 4,4 2,73 C RMN : 128,1 ; 123,1 ; 75,8 ; 74,8 ; 74,3 ; 49,3 ; 40,3 ; 37,0 ; 35,1 ; 32,1 ; 30,9 ; 23,8 ; 19,3 (1C). SM: m/z 375 (M+Na, 352+23). 3a-hydroxy-tag tinine C OH 0 CH; H3C /4 CH3 Ho,.: ,, 1--.-_-7z CH2 H3C r 0 1H RMIV : Shel:',ppm Type Hz) 1.10 m .1 .12 6 2 1.28 s m .1.83 s 2.10 1t 4æÆ C� 2.52 se 3.09 dq 9.5.,. :3.2 3.20 4..7 3..55 s 5.01 m 5..10 1 :9.8 5.. 2 m 5!9 d G.1 5.55 d 15$ 5.73 dd 15.4,9.a G..14 ZÎ.2 62 63 13 C RMN: 177.5 ; 139.3 ; 132.5 ; 122.2 ; 122.0 ; 75.1 ; 73.6 ; 70.9 ; 69.2 ; 51.4 ; 43.5 ; 34.9 ; 29.0 ; 20.7 ; 19.1 ; 19.0 SM: m/z 373 (M+Na) 11,13-dihydro-3-hydroxy-tagitinine C 0 0 /2 .:,..s (1 1H RMN: 3h.-gt1f..ppel Tee 1.1 5.9 1.11 d 6.9 1,29 d 6.9 1,29 s .I.135 d 15.4 16 s - 2AI m 2,4 GT-lt 2..59 se 6.6 322 d 4A 179 s 4,97 t 10.2 5.01 5:07 9.8 5..55 d '15.8 5.75 13 C RMN: 179.2 ; 177.6 ; 148.9 ; 132.5 ; 122.2 ; 74.9 ; 73.5 ; 10 70.9 ; 69.3 ; 54.2 ; 43.2 ; 37.3 ; 34.9 ; 28.9 ; 20.5 ; 19.1 (2C) ; 15.5 SM: m/z 375 (M+Na). Les alcools 1,2-dihydro-3-hydroxy-tagitinine C et 11,13-15 dihydro-3-tagitinine C ont été oxydés par le dioxyde de manganèse selon le protocole suivant: A une solution de l'alcool allylique (10-15 mg) dans du dichlorométhane (0,5-1 mL) est ajouté du MnO2 (10 éq. Ofl Massique, soit 100-150 mg). La suspension résultante est agitée à TA sous atmosphère d'azote (la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince). Une fois la réaction terminée, le milieu réactionnel est filtré sur célite puis la célite est lavée au dichlorométhane. Le filtrat concentré est chromatographié sur colonne SPE de gel de silice. 1,2-dihydro-tagitinine F/C ((8/2) dans le solvant de RMN) 10 Forme majoritaire (F) 1H RMN: _ Tee 17;1'? r: ?.0 1.61 '61 5.. 144 s 1.7 t 1..8 1.. 4 Id 14.6,:5.,Û ..t r7 - 2.02 r7 2,12 7 - 2. E ?? - 2 7.0 167 d 0.6 4.5 ))ti:• tt ..1 ... 2..4 :F}. v m 5.6 C -,1 2.4 .'1 '., C RMN: 176.5; 170.8; 143.5; 138.2; 128.4; 123.1; 107.1; 15 83.6; 76.6; 73.1; 50.7; 41.3; 39.1; 38.1; 35.0; 28.4; 22.7; 19.4; 19.0 SM: m/z 373 (M+Na) ,13-dihydro-tagitinine C 1H RMN: Dh p ripe j . 1t `vo L fi..~ 1.41 2äW: m 2. 1 :'t] 2.43 2 47 e .O 2.%.`".: ~1. -` 3 57 s - 5.2 m 0,24 C; 1 .0 d 17.0 13 RMN: 198.1 ; 180.0 ; 177.2 ; 161.0 ; 141.7 ; 138.3 ; 130.5 ; 77.7 ; 72.5 ; 72.4 ; 51.4 ; 47.8 ; 39.7 ; 35.0 ; 27.8 ; 20.2; 19.2 ; 19.1 ; 17.6 ; SM: m/z 373 (M+Na) 1.9. Hydrolyse enzymatique de la tagitinine C Dans un tube eppendorf de 1,5 mL contenant de la tagitinine C (10 mg, 28 }mol) solubilisée dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) (10% vol., 35 pL), on ajoute une solution tampon de borate (pH 8, 300 pL). L'estérase porcine brute du foie (1,03 mg, SIGMA 026K7029) est additionnée à l'émulsion blanchâtre formée et le mélange réagit pendant 24h à température ambiante à l'obscurité sous une agitation constante de 300 rpm, le pH étant maintenu à 8. Après 24 h, on ajoute, la même quantité d'enzyme et on poursuit l'agitation pendant 24 h. L'enzyme est ensuite dénaturée par addition 65 d'une solution de butanol/acétonitrile (vol/vol 1/1 ; 400 pl). Après évaporation à sec du mélange, le résidu est additionné de butanol/acétonitrile 1/1 (0,5 ml). Après sonication et centrifugation, le surnageant est transféré dans un ballon. L'opération est renouvelée jusqu'à épuisement du tagitinol C. Les extraits combinés sont évaporés à sec et le résidu est déposé en tête de colonne SPE de gel de silice (éluant : gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 5/5 à 10/0. On obtient respectivement par ordre d'élution de la tagitinine C (5 mg), de la 1R-hydroxy-tagitinine F/C (résultant de l'addition d'eau sur la tagitinine C), du tagitinol C (2 mg ; Rendement global 25% ; 51% par rapport à la Tagitinine C consommée) et du 1R-hydroxy-tagitinol F/C. Tagitinol C : 1H RMN : 3h 1 ;:.,pro Type- _? 'i _43 s - 4.87 1..5 .2.'0 :i 14. rt 3 2.2' 3.3 5.5 .w5 quin 7.1 537 cfcl .. a., 1.4 5.77 l j.% 5,9D 5 5. 2 2.1 6.23 ù .û 6:87 , 16.8 13 C RMN: 199.1 ; 171.3 ; 162.1 ; 139.5 ; 138.7 ; 130.3 ; 123.2 ; 77.0 ; 73.8 ; 72.4 ; 52.9 ; 49.7 ; 29.2 ; 19.8 113-hydroxy-tagitinol F/C (rapport 1/1) . OH (en équilibre avec la forme ouverte non représentée) H RMN (forme fermée) 1H RMN (forme ouverte) 5H (ppm) Type 5H (ppm) Type 1.12 s 1.37 s 1.76 d 1.80 m 1.80 m 1.90 d 2.03 m 1.94 m 2.20 - 2.52 dd 2.41 dd 2.78 dd 3.43 m 3.16 q 3.82 q 4.14 m 4.24 m 4.19 t 4.31 t 5.20 dd 5.37 m 5.74 d 5.51 m 5.81 dd 5.69 d 6.23 d 6.17 s Lorsque la tagitinine C, utilisée lors de l'hydrolyse, contient des traces de tagitinine F ou de 1a-hydroxytagitinine F, les produits suivants sont également obtenus. Tagitinol F : H3C 68 H RMN: $ q &p} 1.32 1 ..82 2: 2.25 $!� $S 3.91 5.59 Ç 5.91 5.. � Type J 6 9 - t !3 ]æy 35 15.63.7 m s 14 d 6:9,1 7 d ça m d 37 13 C 3g2= 141.2 ; 131.6 ; 127.5 ; 123.0 ; 101.0 ; 76.6 (2C) ; 75.1 (2C) ; 65.6 ; 50.1 ; 48.3 ; 31.3 ; 21.1 la-Hydroxy-tagitinol F Ho °H 3g2 : 6,18 (d); 5,71 (d); 5,51 (m) ; 5,23 (m) ; 4,35 (m); 4,19 (m) ; 4,02 (d) ; 3,92 (m); 2, 98 (m); 2,51 (dd) ; 2,20; 10 1,76 (d); 1,74 (m); 1,39 (s). '3C RMN : 141,61 ; 129,40 ; 122,53 ; 78,01 ; 76,23 ; 70,63 ; 52,34 ; 46,19 ; 43,30 ; 22,56 ; 22,39. Par ailleurs, l'utilisation de méthanol comme co-solvant permet d'avoir accès également au 13-méthoxy-tagitinol F/C. 15 1J-méthoxy-tag tinol �/2 OH De plus, l'hydrolyse chimique de la tagitinine C non protégée a été effectuée par de la soude méthanolique pour conduire au 1,3,13-triméthoxy-tagitinine F. 1,3,13-triméthoxy-tagitinol F MeO "" 1H RMN : titi Tee J Hz .1.02 s .tld 2.2 1.6 2.4_.1 .7 2.07 m. 2.6.1 ddd 16.1 , 7.2ä 2.2 2...67 ..2, 57, .6- 2.99 s 3.10 ddd 11.0, 7.5ä 7.3 3..32 3.36 s 3.44, d,d: 2.8 3..45 d 1.9 3.5 dd 9..8, 5.0 3.64 3.8 .4..85 7.6.,. 2.2 5.17 m. 6..08 m. 1.10. Préparation du 3a-hydroxy-tagitinol C et du 33-hydroxytagitinol C a. Voie enzymatique : A une solution de 313-hydroxy-tagitinine C (136 mg, 0.39 mmol) dans un mélange DMSO (0.28 mL)/méthanol (0.19 mL), on ajoute le tampon borate (4,2 mL d'une solution 10 mM, pH 8) puis l'estérase porcine brute du foie (20 mg, SIGMA 026K7029). La suspension est maintenue à TA, sous agitation constante de 300 rpm pendant 24 h, le pH étant maintenu à 8. Après 24 h, on ajoute 20 mg d'enzyme et on poursuit l'agitation pendant 24 h. L'enzyme est dénaturée par traitement par un mélange butanol/acétonitrile 1/1 et sonication. Après traitement comme précédemment, l'extrait sec est chromatographié sur colonne SPE de gel de silice (gradient: gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4 à 10/0), on obtient 25 mg de 3a-hydroxy-tagitinol C (rendement global 23% ; 47% par rapport au substrat hydrolysé) et 70 mg 3a-hydroxy-tagitinine C. 3a-hydroxy-tagitinol C = OH 1H RMN: 4 & ,n: A J d f 439 � - #36 28 21 � &7 2.m - &fa , Æ9 5 m - 42a r æO 5. t @a ç19 d 23 :5 , !ç6 ç ]yÆ $S æ8 2.1 � d .4 13 C 3g2: 171.1 ; 148.3 ; 139.5 ; 138.2 ; 132.0 ; 122.8 ; 121.9 ; 75.8 ; 73.7 ; 71.2 ; 65.9 ; 54.2 ; 46.3 ; 29.3 ; 20.7 Masse: m/z 303 (M+Na) Soumis aux mêmes conditions, la 3I3-hydroxy-tagitinine C, conduit au 3I3-hydroxy-tagitinol C avec un rendement de 14 % par rapport à la 3I3-hydroxy-tagitinine C hydrolysée. 313-hydroxy-tagitinol C OH 1H RMN: Position Conformère 1 Conformère 2 1 5.70 5.73 2 5.77 5.78 3 4.52 (si) 4.46 (t, 6.6 Hz) 5 5.21 (d, 9.5 Hz) 5.08 (d,7.0 Hz) 6 5.51 (t, 9.3 Hz) 5.33 (d, 7.0 Hz) 7 2.96 (m) 3.08 (si) 8 4.13 (m) 3.97 (dtd, 10.5, 5.2 et 2.4 Hz) 9 1.99, 1.68 (dd, 15.3 et 2.19 (dd, 14.3 et 10.7 1.5 Hz) Hz), 2.02 (dd, 14.0 et5.2 Hz) 13 6.06 (dd, 3.4 et 1.2 6.9 (d, 1.2 Hz), 5.62 Hz), 5.86 (dd, 3.1 et (d, 1.2 Hz) 1.2 Hz) 14 (Me ) 1.29 (s) 1.33 (s) 15 (Me) 1.90 (d, 1.2 Hz) 1.79 (s) 3 (OH) 3.51 (d, 3.4 Hz) 3.35 (d, 6.7 Hz) 8 (OH) 2.87 (d, 4.0 Hz) 2.81 (d, 5.2 Hz) (OH) 2.74 (s) 2.94 (s) Masse: m/z 303 (M+Na) OH 10 b. Voie chimique: b1. Formation de 3-Hydroxy-13-morpholino-tagitinine C Procédé général Une solution de 3-hydroxy-tagitinine C (1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (1 mL/15 mg) est additionnée de morpholine (8 eq). Après 10 min à TA, la morpholine et le solvant sont évaporés. La chromatographie du résidu sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5 à 90/10) conduit à l'adduit correspondant. Substrat Adduit formé % Rendement 3(3-hydroxy- 3(3-hydroxy-11(3-13-morpholino- 69 100 tagitinine C tagitinine C 33-hydroxy-11a-13-morpholino- 31 tagitinine C 3a-hydroxy- 3a-hydroxy-11(3-13-morpholino- 52 100 tagitinine C tagitinine C 3a-hydroxy-11a-13-morpholino- 48 tagitinine C 30-hydroxy-110-13-morpholino-tagitinine C 1H RMN: 5 :',ppri Type. Hz) 1 .93 4 25 0 7.3 ä32 s ä82 s 2.29 sä 2..34 sp 7.1 Pr. s. 2.53 43.4 .6 2..89 8.4 2,0 2.99 1 0G.9, 4.3 3.94 s 3:58 m 4..49 t {3..5 5.31 5.41 m - 5..79 0 15.7 5.81 17.0, 6.6 RMN : 178.8 ; 176.7 ; 141.9 ; 141.2 ; 133.5 ; 127.5 ; 77.5 ; 74.8 ; 71.7 ; 70.9 ; 67.6 (2C) ; 54.3 (3C) ; 46.7 ; 44.4 ; 39.6 ; 35.1 ; 32.4 ; 23.7 ; 19.2 ; 18.8 ; 30-hydroxy-I1a-13-morpho1ino-tagitinine C 0- 1H RMN: OH o CH 73 HG >3tel (ppm Type , 1.12 1.30 s 1.65 d 454 d :6 2 dd 1S..g> 237 br. s. 24 p! I 2.52 dd 44 . 2..57 d 3.8 2..73 .3.8 335 45 5.12 m 5...55 1 10,1 5:75 dd 5.D'l del S..g> 2.2: 13 C RMN: 179.1 ; 178.2; 147.7 ; 132.7; 131.9 ; 127.1 ; 75.2 ; 73.3 ; 71.5 ; 70.2 ; 67.9 (2C) ; 57.7 ; 55.5 (2C) ; 49.0 ; 43.7 ; 42.1 ; 35.1 ; 29.8 ; 25.5 ; 19.7 ; 19.3 Masse: m/z 460 (M+Na) 3a-hydroxy-110-13-morpho1ino-tagitinine C OH o ,; H'30 h�Ir '- t .- Conformé=e majeur 60% 10 1H RMN: 74 5 he 'Type . 8.9 1.05 .9 1231 s - 1.8.4 2.93 13.7> 4.9 2..45 sä 2.90 380 m .4 Pr. :a, 5ä84, z'3 - 5..41 ddd '10.'5, 1 D 5iDiD 17...G> 7,0 13 C RMN : 141.7 ; 141.0 ; 131.3 ; 128.4 ; 77.6 ; 72.1 ; 71.0 70.9 ; 48.9 ; 44.3 ; 39.3 ; 32.5 ; 23.7 Masse: m/z 460 (M+Na) Conformère mineur 40% 1H RMN: 75 -='ilel (pprl 1.02 1.04 1.20 1.85 1.80 2%29 2.45 4.85 5.25 5.55 5.65 Typa . d 6 4 6.13: s del 14..G,. s 1. r. s. dd 7.7, 3O d 0.1 6:.e ddd 2:8 dcl 15.4,. D .1 .d 1%5.4 13 C RMN : 142.8 ; 139.3 ; 131.1 ; 126.1 ; 77.4 ; 73.8 ; 71.4 10 71.2 ; 67.6 (2C) ; 54.5 (2C) ; 54.4 ; 48.1 ; 42.2 ; 39.9 35.1 ; 30.9 ; 22.0 Masse: m/z 460 (M+Na) 15 76 3a-hydroxy-Ila-13-morpholino-tagitinine C OH ; - ,•..�O i HOII^^ ,''.4 2,, [ siq ° { { u H RMN: 3he-ôppm Type jz) OS7 d 68G d ,6..8 126 148 t 16.4 1.62 M �fis s 218 e 7.0 2,84 dt _3.2 2.51 ni 2,60 m 337 4:6 4.78 t DS d P...5 5.01 d 15A. 5.04 br..s_ 5: d 61g M :9, RMN : 178.0 ; 177.1 ; 148.3 ; 139.2 ; 132.9 ; 122.4 ; 74.0 ; 73.6 ; 70.5 ; 70.1 ; 67.5 (2C) ; 57.0 ; 55.4 (2C) ; 48.2 ; 43.9 ; 42.4 ; 34.6 ; 29.3 ; 20.9 ; 19.2 ; 18.9 Masse: m/z 460 (M+Na) L'oxydation par Mn02 des 3-hydroxy-lla-13-morpholinotagitinine C et 3-hydroxy-11p-13-morpholino-tagitinine C donne accès aux dérivés lla-13-morpholino-tagitinine C et llp-13-morpholino-tagitinine C, respectivement. 77 lla-13-morpholino-tagitinine C o 1H RMN: 6,91 (d, J=17,4, 1H) ; 6,25 (d, J=16,9, 1H) ; 6,09 (dd, J=9,1 et 1, 3, 1H) ; 5,41 (d, J=8,8, 1H) ; 5,11 (ddd, J=3,0, 6,2 et 9, 3, 1H) ; 3,63 (m, 4H) ; 3,49 (s, 1H) ; 3,24 (m, 1H) ; 2,67 (d, J=7,7, 2H) ; 2,51 (dt, J=2,3 et 7,7, 1H) 2,50 (m, 2H) ; 2,43 (hep, J=6, 9, 1H) ; 2,28 (m, 2H) ; 2,41 (m, 2H) ; 2,31 (dd, J=14,0 et 5, 9, 1H) ; 2,04 (dd, J=14,1 et 9, 5, 1H) ; 1,91 (d, J=1,1, 1H) ; 1,42 (s, 1H) ; 1,08 (d, J=7,0, 1H) ; 1,07 (d, J=7,0, 1H). 13 C RMN 198,14 ; 178,71 ; 177,05 ; 161,84 ; 139,48 139,16 ; 130,43 ; 78,52 ; 74,61 ; 72,34 ; 67,61 (2C) ; 59,27 54,38 (2C) ; 48,63 ; 47,09 ; 44,60 ; 35,00 ; 29,07 ; 19,90 19, 10. b2. Formation de 3-Hydroxy-13-morpholino-tagitinol C Procédé général : Une solution de 3-hydroxy-13-morpholino-tagitinine C dans le méthanol anhydre (0.5 mL) est additionnée de méthylate de sodium à 5°C. Le mélange est agité à TA jusqu'à disparition du substrat. Après évaporation du solvant et chromatographie du résidu sur une colonne de gel (éluant : dichlorométhane /méthanol 96/4), on obtient le tagitinol C correspondant. Il est à noter qu'il y a épimérisation au niveau du carbone C11 pour donner uniquement des dérivés 11a. 5 NaOMe Substrat Rdt (1 éq.) mg pmol éq. mg pmol 3P-hydroxy-11p-13- 5.9 109.3 4.3 11.3 25.9 68% morpholino-Tagitinine C 3P-hydroxy-11a-13- 7.1 131.2 9.2 6.2 14.2 28% morpholino-Tagitinine C 3a-hydroxy-11p-13- 7.1 131.2 4.3 9.3 21.2 25% morpholino-Tagitinine C 3a-hydroxy-11a-13- 4.7 87.5 6.5 8.8 20.0 85% morpholino-Tagitinine C 30-hydroxy-Ila-13-morpholino-tagitinol C LJ o H RMN: Type 1.30 G 1 ..e.; d 14..2 1.89 d 1. 2.00 ils 14.5., 5.4 2.95 l; f. 14 t 12.1 2.5'0 2.73 ...id I2.6, 2.8 2.89 d 11.7, 2.a brä lr. . 380 4:53 br. - 5.11 d 95, 1.3 5.51 t 1 G.2 5.63 dd I 535 cI:I 15.8, 2.2 Masse: m/z 390 (M+Na) 3a-hydroxy-lla-13-morpholino-tagitinol C OH 1H RMN: 3W t1 ri Type. .J 1..^` 1_55 1â.8 .. 1..3 2.1 d . ..E w y1 2.. i8 td 1.2.Î..i 6 2.42 br, : _ - 2.45 t 1 .1 2.71 frt. .. - 2.82 ~~ 12.x2. .;1 *t1 1^. .0 Â. w t. _ - '.9 br. s. - �. ç z 9.5 ., Ï"2 t 1 .0.2 5.73 d i5) .; 5.89 foi i53:2.2: 'C RMN 178.4 ; 147.7 ; 132.1 ; 131.5 ; 127.2 ; 76.9 ; 73.4 ; 71.7 ; 67.4 (2C) ; 64.6 ; 60.3 ; 58.4 ; 54.2 (2C) ; 47.5 ; 40.6 ; 29.6 ; 25.3 Masse: m/z 390 (M+Na) b3. Formation de 3-Hydroxy-tagitinol C Une solution de 30-hydroxy-11a-13-morpholino-tagitinine C et de 3a-hydroxy-11a-13-morpholino-tagitinine C (23 mg, 0,05 mmol) dans le butanol (0.5 mL) est additionnée d'iodure de méthyle (0.5 mL). Le mélange réactionnel est porté à 120°C pendant 3h. Après dilution au dichlorométhane (1 mL), lavage avec une solution aqueuse de bicarbonate à 10% et évaporation des solvants sous vide, le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant : gradient dichlorométhane/méthanol 95/5 à 90-10) fournit 2.3 mg de 3- hydroxy-tagitinol C de configuration 3a prédominante (Rendement 10%). 1.11. Préparation du tagitinol C par oxydation du 3a-hydroxytagitinol C Une solution de 3a-hydroxy-Tagitinol C (25 mg, 0.09 mmol) dans un mélange 1/1 de dichlorométhane/acétonitrile (2 mL) est additionnée de MnO2 (125 mg) puis agitée à TA pendant 6 h. Après ajout de 125 mg de MnO2r la suspension est agitée 16 h, puis filtrée sur célite. La célite est lavée à l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, le résidu est repris à l'acétate d'éthyle puis filtré à nouveau sur célite. Après évaporation du solvant et chromatographie sur colonne de silice (éluant : gradient dichlorométhane/méthanol 95/5 à 90-10), on obtient 5 mg de tagitinol C (Rendement 20%) et 15 mg de 3a-hydroxy-Tagitinol C, que l'on recycle. 1. 12.Epoxydation de la tagitinine C Une solution de tagitinine C (25 mg, 0,07 mmol) dans le dioxane (4 ml) est additionnée, à -10°C, d'une solution de H2O2 à 30% (5 ml) / H2O (5 ml) / Na2CO3 (10mg). Après 24 h à -10°C, la solution est neutralisée à l'aide d'acide acétique, additionnée d'eau et extraite au chloroforme. L'extrait organique est lavé successivement avec une solution saturée de KHCO3r de la saumure puis séché sur MgSO4 anhydre et filtré. Après évaporation du solvant, filtration sur une colonne SPE de gel de silice (éluant : gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25 à 25/75) puis HPLC (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4), on isole: la (1S,2R)-(4S,5R)-(11S)-tri-époxy-tagitinine C (11,70 mg ; Rendement 47%), la (1S,2R)-(11S)-di-époxy-tagitinine C (3,3 mg ; Rendement 17%) et la (1S,2R)-(11R)-di-époxy-tagitinine C (0, 61mg ;Rendement 1,6%). Le même procédé effectué à température ambiante pendant 24 h conduit exclusivement à la (lS,2R)-(4S,5R)-(11S)-triépoxy-tagitinine C avec un rendement de 89%. (IS,2R)-(4S,5R)-(11S)-tri-époxy-tagitinine C 1H RMN: e.l Type Dl &p, 10.0 s - 1% 0.5 d .0T d 5..9: s 1:90 15.1.. 3.5 :2 ..'D7 dd 1:5.0> 1. : 2 .40 spt 243 M .0.9 3.11 2...2 3. 7 4 .7 327 d 5.0 3:54 4...7 3..5.5 s 3.72 22 5.23 5 5.49 .16 13 C 3M2 : 201.9 ; 176.1 ; 173.3 ; 77.8 ; 70.5 ; 70.2 ; 68.5 ; 10 65.6 ; 58.4 ; 53.2 ; 48.7 ; 46.6 ; 44.5 ; 34.9 ; 23.9 ; 19.1 ; 18.8 ; 18.7 1510 (IS,2R)-(11S)-di-époxy-tagitinine C 1H RMN: Mt': % Al Type d 1:07 s 1.03 62 1.93 t .3 1.93 dd 15.4,18 2,23 d'd 15.3, 13 2A3 e 5..9 2�i8: t 2.8 113 4 5..0 114 25 3.25 d 5.0 158 s Ml d 25 5: a 3.5,15 5.g2 d 5..0 646 dq 13 C 3M2 : 195.9; 176.4; 173.6; 139.9; 138.5; 76.9; 70.8; 70.3; 65.7; 58.7; 58.1; 49.1; 48.8; 43.9; 34.9; 24.9; 20.4; 19.0; 18.9 (1S,2R) - ( 73)-d -époxy-tag tinine C 1H RMN: Il o et (w•pm Type J `Hz 1. l8 _. 13.''- 1.,_, v - '.8 t .d 2.1:. pt 7. 2.t.:3 3 ..0 L 2.5 d &G 3_19 &3 ,8 v 2.5 5.33 ':i.8. 4.'1 5.92 5_E, {{. 5.4; l 6 1.13. Réduction de la (1S,2R) - (4S, 5R) - (11S) -tri-époxy- tagitinine C Une solution de NaBH4/MeOH (250 pL, 0.2M) est ajoutée à une solution de (1S,2R)-(4S,5R)-(11S)-triépoxy-tagitinine C (6,73mg, 17pmol.) dans le méthanol (150 pL). La réaction est agitée pendant 5 min à température ambiante. Le méthanol est évaporé. Le résidu est déposé en tête de colonne SPE de gel de silice (éluant : Cyclohexane/Acétate d'éthyle 6/4 à 0/10). On obtient par ordre d'élution la 33-hydroxy-(1S,2R)-(4S,5R)-(11S)-triépoxy-Tagitinine C, la 3a-hydroxy-(1S,2R)-(4S,5R)-(11S)-triépoxy-Tagitinine C et le 3,12-di-(hydroxy)-(1S,2R)-(4S,5R)-(11S)-triépoxy-Tagitinine C. 333-hydroxy- (1S, 2R) - (4S, 5R) - (11S) -triépoxy-Tagi tinine C 1H RMN: 83 C H Cl & lm Type J{ 1 s 1 _04 7..0 425 d T.:0 124 s dd 14.6, 401 2.44 spt T.:O 2.91 m 312 d 95 $.16 d 4:9 3..26 4 2.7 > ec! 84 3.28 4...9 345 3..49 d 2.7 .4.04 t 2..4 5.20 ; 43 .38 ddd 1015 .6, 3.2 RMN : 176.2; 77.0; 71.5; 70.3; 64.6; 63.6; 58.4; 49.0; 44.9; 44.0; 34.9; 23.7; 22.1; 19.1; 18.9 5 3a-hydroxy- ( S,2R) - (4S,5R) - ( IS) -triépoxy-Tagitinine C C. CH H RMN: tiel Type J 0 :417 s 1cg 1.05 d 7..0 1.21 s: 1 .S2 ddl 14%!0.7 '10.7 dd 14.6, 61 2.43 se 720 2.:D5 t 2...3 2:98 dd 4027 3..0.9 4 .u.,4 315 125 d 2.7 327 4:9 34 s 3.57 d 5.7 45 ddl .4..78 dd .1 1,8 5.35 ddd 10 5 6. & a RMN : 77.3 ; 72.7 ; 71.7 ; 71.0 ; 65.1 ; 64.4 ; 64.3 ; 57.4 ; 48.9 ; 45.3 ; 43.6 ; 35.0 ; 23.3 ; 19.1 ; 19.0 ; 18.1 1H RMN: 3,I2-di- ( ydroxy) - ( S,2R) - (4S,5R) - ( IS) -triépoxy-Tagitinine C 330 OH H °H .17,1-t 25 0 . cH3 CH 3 85 5 1CI' çm Type J " , 1. s - 114 d 45 r_; .15 d 1.25 - 1.85 t1;1 z4.5.1O: 2. ~1 14.:x. 5.5 2.62 :r.1] 2.6 m - 4.3 .1 X1,1 115 - 3.2 2 :Id 101,1:7 5.31 - 5.45 3t - 13 C RMN : 177.3; 97.9 ; 75.2 ; 73.3 ; 71.6 ; 71.0 ; 67.1 ; 66.1 ; 65.3; 64.3 ; 57.5; 51.5 ; 46.7 ; 44.5 ; 35.4; 23.1 ; 19.4 ; 19.2 ; 18.3 1. 14. Préparation des dérivés esters 1.14.1 Cas de protections et déprotections successives de la double liaison C11-C13 et de l'alcool en C3 Schéma de synthèse : 86 0 TBDMSO NaOMe 'OH 11 CN ~ O 11î MeOH llaet1113 TBDMSO a. TBDMSC1 b. Morpholine o 3îet3(3 RCOC1 pyridine 0 a. McI/NaHCO3 1OR b. nBu4NF c. BaMnO4 ou Dess-Martin 10 a- Protection de la fonction alcool en C-3 : La 3-hydroxy-tagitinine C (135 mg ; 387 pmol) est solubilisée dans du diméthylformamide (DMF) anhydre (400 pL), séchée à l'aide de tamis moléculaire 4Â et transférée par canule dans un bicol sec. L'imidazole (68 mg ; 1 mmol) dilué dans du DMF anhydre (70 pL) est transféré par canule ; on ajoute ensuite le chlorure de tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMSCl) (73 mg ; 0,48 mmol) et la réaction est agitée à température ambiante (TA) pendant 2h. Le mélange réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau (3x30 mL), NaHCO3 saturé (2x30 mL) et à la saumure (1x30mL). La phase aqueuse est extraite une fois par 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 anhydre et le solvant évaporé. La chromatographie sur colonne SPE de gel de silice (éluant : gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 0/10 puis acétate d'éthyle/THF 9/1) conduit à la 3a-terbutyldiméthylsilyloxytagitinine C (109 mg ), à la 33-t-butyldiméthylsilyloxy- tagitinine C (3,4 mg ) avec un rendement global de 53 ainsi qu'à la 3-t-butyldiméthylsilyloxy-13-imidazolo-tagitinine C (23 mg) 3a-tert-butyldiméthylsilyloxy-tagitinine C : 1H RMN: 6.14 (d, J 3.3, 1H) ; 5.78 (d, J 3. 0, 1H) ; 5.70 (dd, J 15.5, 9.6, 1H); 5.56 (d, J 15.6, 1H); 5.15 (m, 4H); 3.52 (s, 1H) ; 3.08 (m, 1H) ; 2.51 (hept, J 7. 0, 1H) ; 2.07 (m, 1H) ; 1.88 (s, 3H); 1.80 (m, 1H); 1.25 (s, 3H); 1.11 (d, J 6.8, 3H); 1.09 (d, J 6.8, 3H) ; 0.90 (s, 9H) ; 0.09 (s, 3H) ; 0.06 (s, 3H). 13 C RMN: 139.16; 132.74; 122.21; 121.75; 75.07; 74.91; 70.86; 69.26; 51.40; 43.55; 34.93; 28.84; 26.23; 21.22; 19.14; 19.03; -3.81; -4.73. 30-tert-butyldiméthylsilyloxy-tagitinine C : 1H RMN: 6.12 (d, J 3. 4, 1H) ; 5.90 (dd, J 15.5, 2. 2, 1H) ; 5.78 (d, J 3. 0, 1H) ; 5.73 (dd, J 15.5, 1.6, 1H) ; 5.62 (t, J 9.8, 1H) ; 5.18 (m, 2H) ; 4.61 (m, 1H) ; 3.58 (s, 1H) ; 3.03 (m, 1H) ; 2.53 (hept, J 6.9, 1H); 2.25 (dd, J 14.1, 10.6, 1H); 2.02 (dd, J 14.1, 4.8, 1H) ; 1.92 (d, J 1.5, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.12 (d, J 6.6, 3H); 1.10 (d, J 6.7, 3H); 0.92 (s, 9H); 0.10 (s, 3H); 0.09 (s, 3H). J-tert- utyldiméthylsilyloxy-1J-imidazolo-T g tinine C 1H RMN: A@4(ÿ m Tee -' 2 054 a - EW s - 0.8 a t d 63 t}7 d T3 127 1. 1�1 1.82 2.15 m 2. ] \ .a 261 63 313 ddd 12.5, s2, a3 4.24 ]�3 . 4: 3 4ÆÆ yz 4: , l C ! � m - 5a7 ! 10.2 � a 95 ç5 d 1�4 S: ] 15_6,g a 692 s - � J - 7: s 13 C 3g2= 178.2; 176.7 ; 150.2; 139.3; 138.9; 133.1; 129.9; 5 121.3 ; 120.9; 74.8; 74.7 ; 70.8 ; 69.6 ; 49.1 ; 45.9 ; 44.0 ; 43.7 ; 34.9; 28.8 ; 26.2 (3C); 21.1; 19.5; 18.9; -3.8; -4.7. b- Protection de la double liaison en C11-C13 : Le dérivé 3a-terbutyldiméthylsilylozy-tagitinine C (109 mg ; 10 240 pmol) en solution dans la morpholine (0,5 m�) est agité à TA pendant 1h. La morpholine est évaporée sous vide. La même opération est réalisée avec le dérivé 30-terbutyldiméthylsilylozy-tagitinine C. 15 3a-tert-butyldiméthylsilyloxy-13-mor holino-tag tinine C = °H RMN: 6.06 et 5.66 (d / d, J 16.7 / 15.5, 1H); 5.99 et 5.51 (dd / dd, J 16.7, 4.2 / 15.5, 9.2, 1H); 5.40 et 5.29 (ddd / m, J 10.4, 5.0, 1.9, 1H); 4.98 et 4.66 (m / d, J 4.0, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.20 et 3.17 (s / s, 1H); 3.10 et 2.98 (dd / m, J 7.9, 2.8, 1H); 3.01 (m, 1H); 2.90 (dd, J 8.4, 2.0, 1H); 2.68 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 2.38 (m, 2H); 2.04 (m, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.65 (m, 1H); 1.27 (s, 3H); 1.12 (d, J 7.0, 1H); 1.09 (d, J 7.0, 1H); 0.90 (s, 9H); 0.09 (s, 3H); 0.05 (s, 3H). 30-tert-butyldiméthylsilyloxy-13-morpholino-tagitinine C : 1H RMN: 5.73 (dd, J 15.5, 9.5, 1H); 5.66 (d, J 15.4, 1H); 5.33 (m, 1H); 5.16 (d, J 9.9, 1H); 5.11 (d, J 10.1, 1H); 5.01 (t, J 10.3, 1H) ; 3.86 (s, 1H) ; 3.59 (m, 4H) ; 3.00 (m, 2H) ; 2.68 (m, 2H); 2.38 (m, 2H); 2.04 (m, 1H); 1.87 (s, 3H); 1.66 (m, 1H); 1.29 (s, 3H) ; 1.12 (d, J 7.0, 3H) ; 1.09 (d, J 7.0, 3H) ; 0.93 (s, 9H) ; 0.10 (s, 3H) ; 0.06 (s, 3H). c- Hydrolyse de l'ester en C8 : Une solution de méthylate de sodium (447 pL, 2.06 mmol) est ajoutée à une solution de 3a-TBDMSO-13-morpholino-Tagitinine C (221 mg, 0.4 mmol) dans du méthanol anhydre (4.1 mL). Après 6 h d'agitation à TA, l'évaporation du solvent et purification par chromatographie sous moyenne pression (éluent CH2C12/méthanol 97/3) on obtient le 3a-TBDMSO-11a-13- morpholino-tagitinol C (176 mg, 90%). La même opération est réalisée avec la 3I3-TBDMSO-13-morpholino-Tagitinine C. Il est à noter qu'a ce stade, il y a épimérisation du carbone C-11 pour donner uniquement des dérivés 11a. 3a-tert-butyldiméthylsilyloxy-lla-13-morpholino-tagitinol C : 1H RMN: 6.53 (d, J 11.5, 1H); 5.68 (dd, J 15.5, 9.6, 1H); 5.49 (d, J 15.5, 1H); 5.14 (d, J 9.5, 1H); 5.09 (m, 1H); 4.96 (t, J 10.4, 1H) ; 3.08 (m, 1H) ; 3.62 (m, 4H) ; 2.87 (dt, J 12.0, 2. 8, 1H); 2.78 (s, 1H); 2.75 (dt, J 12.8, 2.8, 1H); 2.63 (m, 2H); 2.42 (t, J 12.1, 1H) ; 2.34 (m, 2H) ; 2.11 (m, 1H) ; 1.97 (dd, J 7.4, 3.7, 1H); 1.85 (s, 3H); 1.49 (d, J 14.4, 1H); 1.27 (s, 3H); 0.90 (s, 9H); 0.09 (s, 3H); 0.05 (s, 3H). 90 13 C RMN: 149.30; 138.93; 132.62; 122.37; 76.01; 74.96; 71.46; 67.13; 63.42; 60.18; 58.48; 47.82; 40.11; 29.12; 26.24 (3C); 21.01; -3.80; -4.72. 30-tert-butyldiméthylsilyloxy-lla-13-morpholino-tagitinol C : 1H RMN: 6.53 (s, 1H) ; 5.85 (dd, J 15.5, 1.8, 1H) ; 5.67 (dd, J 15.5, 2.1, 1H); 5.49 (dd, J 10.0, 10.0, 1H); 5.09 (dt, J 9.7, 1.1, 1H); 4.58 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.63 (m, 4H); 2.90 (ddd, J 11.9, 11.9, 2. 8, 1H) ; 2.71 (d, J 12.3, 1H) ; 2.70 (s, 1H) ; 2.61 (m, 2H); 2.40 (t, J 2.8, 1H); 2.35 (m, 2H); 2.06 (m, 1H); 2.01 (m, 1H) ; 1.85 (d, J 1.5, 1H) ; 1.48 (d, J 1.4, 1H) ; 1.28 (s, 1H); 0.93 (s, 9H); 0.08 (s, 6H). 13 C RMN: 177.39; 147.42; 132.76; 131.36; 127.15; 76.28; 74.32; 71.73; 67.14 (2C); 63.69; 60.22; 58.54; 54.10 (2C); 47.76; 40.10; 29.82); 26.20 (3C); 24.86; 18.83; -4.37; -4.91. d- Estérification en présence d'un chlorure d'acyle (RCOC1) : Exemple avec le chlorure de cyclohexane carbonyle : Le chlorure de cyclohexane carbonyle (26 pL ; 197 pmol ; 5 éq) est ajouté à une solution refroidie à 0°C de 3a-tbutyldiméthylsilyloxy-13a-morpholino-tagitinol C (19 mg ; 39 pmol), de pyridine (127 pL ; 1,6 mmol ; 40 éq) dans du dichlorométhane anhydre (0,9 mL). Au bout de 5 mn une coloration orangée est observée : la chromatographie sur couche mince montre une réaction totale. Le mélange réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau (3x20 mL). La chromatographie sur colonne SPE de gel de silice (éluant : gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3 à 4/6) conduit au 3a-t-butyldiméthylsilyloxy-13-morpholino-tagitinyle C cyclohexanecarboxylate (22 mg, 96%). Les autres dérivés estérifiés sont préparés selon le même protocole en changeant le chlorure d'acyle utilisé, les étapes suivantes de déprotection étant réalisées également selon les protocoles décrit ci-dessous.35 3a-t-butyldiméthylsilyloxy-13-morpholino-tagitinyle C cyclohexanecarboxylate 1H RMN: s13 t1 upri T se , F ? 2..05 s - ,._9 s - 1..54 15.. . s 2.5 :.~ 9. 2.7 2.#; s 4.0 _.` 2.7'2 m - 3_,` t 4.1 .9 s �.ï1 t 1 t0.2 5.11 '1t .4 5.15 d g:5 5.55 .,. ld 15L8 . 13 RMN: 178.6 ; 149.1 ; 139.0 ; 133.0 ; 122.2 ; 74.9 ; 74.8 70.9 ; 69.4 ; 67.6 (2C) ; 57.3 ; 55.2 (2C) ; 48.9 ; 43.9 43.6 ; 41.8 ; 30.0 ; 29.5 ; 28.8 ; 26.5 ; 26.2 (4C) ; 26.0 21.1 ;18.9 ; -3.8 ; -4.7. e- Déprotection de la double liaison C11-C13 et de l'alcool en C3 : Ces deux étapes de déprotection sont réalisées successivement, l'ordre de réalisation de ces deux étapes n'étant pas important. Les deux possibilités ont donc été réalisées comme décrit ci-dessous. el- Déprotection de la double liaison C11-C13 puis déprotection de l'alcool en C3 : Etape 1 : Le 3a-t-butyldiméthylsilyloxy-13-morpholino- tagitinyle C cyclohexanecarboxylate (22 mg ; 38 pmol) est dilué dans un excès d'iodure de méthyle (1 mL ; 16 mmol ; 425 éq). Après 20 h d'agitation à TA on observe un précipité blanc d'iodure de 3a-t-butyldiméthylsilyloxy-13-méthylmorpholinium- 15 tagitinyle C cyclohexanecarboxylate. L'excès d'iodure de méthyle est évaporé sous flux d'azote et le résidu repris à l'acétate d'éthyle puis traité avec une solution de NaHCO3 saturée (2x20 mL). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (2x20 mL). Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 anhydre et le solvant évaporé. La chromatographie du résidu sur colonne SPE de gel de silice (éluant gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 10/0 à 4/6) conduit au 3a-tbutyldiméthylsilyloxy-tagitinyle C cyclohexane carboxylate (15 mg ; 80%). 3a-t-butyldiméthylsilyloxy-tagitinyle C cyclohexane carboxylate 1H RMN: 3Ii u :r~ T 'ose ù Ï Tl 0..05 s - _8 - L .!ù: s - 1.22 - :1..24 - .3~ 1.40 't - 1..1 _~ - 1.70 .a 15.5 _i ??1 1.4.? s - 2_ 2.2.9 tt 1.0.0 .û 3.08 dq 8.2, 3,1 33 ti4 4 - 5. t 9..5 5...15 9.. 5: 5.19 h } ~.5 15.5ä 5.77 7' `.`.'.. .4. 13 C RMN : 176.4; 170.5; 149.4; 139.2; 137.0; 132.7; 122.2; 121.7; 75.1; 74.9; 70.9; 69.1; 51.4; 43.9; 43.6; 29.7; 29.6; 28.8; 26.5; 26.2 (3C); 26.1; 26.0; 21.2; 18.9; -3.8; -4.7. stage 2 : Le fluorure de tétrabutylammonium (200 pL ; 200 pmol ; 7eq) est ajouté à une solution de 3a- tertbutyldiméthylsilyloxy-tagitinyle C cyclohexanecarboxylate (15 mg ; 29 pmol) dans du THF anhydre (0,5 m�). La réaction est agitée 30 mn. Le solvant est évaporé et le résidu repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau (3x15 mL) et à la saumure (1x15 m�). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (2x30 mL) et les phases organiques réunies sont séchées sur Na:SO4 anhydre et le solvant évaporé. La chromatographie du résidu sur colonne SPE de gel de silice (élisant gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 2/8) conduit au 3a-hydroxytagitinyle C cyclohexanecarboxylate (12 mg ; 97%) 3a-hydroxy-tagitinyle C cyclohexanecarboxylate 1H RMN: 3 q T f J d 122 m - 125 s - 123 m - . !$! m - 1. 42� � 153 454 m - . s - 210 d i6.5.6 2.33 t 10,9$6 9.3., Il 2t 4. y s - 4 d! &%34 �!e ! \ S �i! 5.19 4 !C4 5: ! 5 3 513 4çÆ9a � A 3.1 ç 24 94 13 C RMN : 176.4; 170.5; 149.1; 139.3; 137.0; 132.5; 122.2; 122.0; 75.1; 73.6; 70.9; 69.1; 51.4; 43.9; 43.6; 29.7; 29.6; 29.0; 26.5; 26.1; 26.0; 20.7. e2- Déprotection de l'alcool en C3 puis déprotection de la double liaison C11-C13 : Etape 1 : Le fluorure de tétrabutylammonium (TBAF, 261 pL ; 261pmol ; 7éq) est ajouté à une solution de 3a- tertbutyldiméthylsilyloxy-13-morpholino-tagitinyle C cyclohexanecarboxylate (22 mg ; 37 pmol) dans du tétrahydrofurane (THF) anhydre (0,5 mL). La réaction est agitée 30 mn. Le solvant est évaporé et le résidu repris à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau (3x15 mL) et à la saumure (1x15 mL). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (2x30 mL) et les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 anhydre et le solvant évaporé. La chromatographie du résidu sur colonne SPE de gel de silice (éluant acétate d'éthyle isocratique) conduit au 3a-hydroxy-13-morpholinotagitinyle C cyclohexanecarboxylate (17 mg ; 95%) 3a-hydroxy-13-morpholino-tagitinyle C cyclohexanecarboxylate 1H RMN: 31 . :,. pm Type I' ,. - 1 64 .. 15..6 1.87 - 2.>8 del D : 15.? 6.D 2.2; t 1 .G. 3.4 2.. .5 *cI 10.5.2. 2.118 4.0 2..f~ m 3.5Û• t 4. 5:Dl z7 - 5.. ,C 1'O. 1 5 .55 vt `.`_' 5.75 d t u..h :'.1. *. C RMN : 178.6; 176.8; 148.8; 139.2; 132.7; 122.5; 74.8; 73.5; 70.9; 69.4; 67.6 (2C); 57.3; 55.2 (2C); 48.8; 43.9; 43.6; 41.8; 30.0; 29.5; 28.9; 26.5; 26.2; 26.0; 20.6. Etape 2 : Le 3a-hydroxy-13-morpholino-tagitinyle C cyclohexanecarboxylate (17 mg ; 36 pmol) est dilué dans un excès d'iodure de méthyle (1mL ; 16 mmol ; 445 éq). Après 20 h d'agitation à TA, on observe un précipité blanc d'iodure de 3a-hydroxy-13-méthylmorpholinium-tagitinyle C cyclohexane- carboxylate. L'excès d'iodure de méthyle est évaporé sous flux d'azote et le résidu est repris à l'acétate d'éthyle puis traité avec une solution de NaHCO3 saturée (2x20 mL). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (2x20 mL). Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 anhydre et le solvant évaporé. La chromatographie du résidu sur colonne SPE de gel de silice (éluant gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4 à 0/10) conduit au 3a-hydroxy-tagitinyle C cyclohexanecarboxylate (12 mg ; 82%). f- Oxydation de l'alcool en C3 en cétone Le périodinane de Dess-Martin (75 pL ; 22 pmol) est ajouté à une solution de 3a-hydroxy-tagitinyle C cyclohexanecarboxylate (9 mg ; 22 pmol) dans du dichlorométhane anhydre (500 pL). Un précipité blanc apparaît. Au cours de la réaction sont ajoutés 500 pL d'une solution de 10 pL d'eau dans 10 mL de dichlorométhane anhydre. Après 5 h d'agitation à TA, le milieu réactionnel est dilué dans de l'éther anhydre (1 mL) et le solvant est évaporé. Le résidu est repris au diéthyléther anhydre et lavé avec un mélange 1 :1 de Na2S2O3 (10% = 10g dans 100 mL d'eau) et de NaHCO3 saturé (1x30 mL), puis avec de l'eau (1x30 mL) et de la saumure (1x30 mL). Les phases aqueuses sont extraites à l'éther (2x30 mL) puis les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et le solvant évaporé. La chromatographie du résidu sur colonne SPE de gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4 isocratique) conduit à la tagitinine C cyclohexanecarboxylate (7,2 mg ; 82%). 1.14.2 Cas de protections et déprotections 5 simultanées de la double liaison C11-C13 et de l'alcool en C3 Schéma de synthèse : OH OH TBDMSC1, Imidazole TBDMSOII1. DMF, 2h, t.a. O 3 a-hydroxy-TC HOII'• HO III, RCOC1, Pyridine CH2C12, ta. 24h-72h TBDMSOIII• Dans ce cas, l'alcool en C3 et la double liaison C11-C13 sont protégés simultanément au cours de la même étape et sont 10 également déprotégées au cours d'une seule étape. Les autres étapes de la synthèse des dérivées esters sont alors similaires à celles décrites précédemment pour la méthode avec protections et déprotections successives. Ainsi, l'action du chlorure de TBDMS en présence d'imidazole 15 en excès conduit aux 3a-TBDMSO-11a-13-imidazolo-tagitinine C et 3a-TBDMSO-1113-13-imidazolo-tagitinine C puis l'hydrolyse par le méthylate de sodium fournit les tagitinols C protégés correspondants. Après estérification des alcools en C-8 par l'agent acylant appropié (RCOC1) et double déprotection par le 20 nBu4NF, l'oxydation au manganate de barium ou au periodinane de Dess-Martin de l'hydroxyle en C-3 conduit aux esters de tagitinyle C souhaités. Ces réactions suivent les protocoles expérimentaux précédents dont ils ne différent que par les temps de réaction. 25 97 1.14.3 Estérificaton directe du tagitinol C Le tagitinol C, obtenu notamment par voie enzymatique, a été également estérifié directement selon le protocole décrit ci-5 dessus (1.14.1 d). Les produits obtenus par ces procédés (1.14.1, 1.14.2 et 1.14.3) sont décrits ci-dessous. 10 Tagitinyl C 4-phenyl-benzoate H RMN: .i Type el (F a 1...47 1...2 .2..22 dd 1:4.0, t 7 ; 7 ; 4 8 ; 4 0 ; 2 1 ; 1 H - .-- s.--v, ---... H3C o 161.7 ; 146.8 ; 140.5 ; 130.8 ; 130.1 (2C) (2C) ; 124.9 ; 77.3 Tagitinyl C adamantane carboxylate C.� .... ,-., 0 _ - Te, , H3 1H RMN: 2 ,3tet.l (ppm 1.43 ..58 1.85 I.8g 2.81 2.31 .3.57 5.w 5.8-1 5.91 6.2) 6.25 5:90 Type J (Hz) s _ m. d 27 d dd dd 14.0, 6:1 dq 3.2,1..8 ddd .2,. 34 d 'D.:.8 d .c1q 9.2.,. 1.5 d 1.5 d 15:8 d 424 13 C 3g2 : 198.1, 170.6; 161.9; 139.4; 138.6; 130.7; 124.5; 77.1; 75.0; 48.8; 47.8; 39.3 (6C); 37.1(5C); 29.1; 28.9 (3C); 19.8 Tagitinyl C benzoate oH 0 1H RMN: 5 t el Type .1.46 s. 1...2 2..20 14.0, 9.8 2..5.1 14$ 5.6 370 3. 1, .1..5 555 d& 9.8., &A,. Il 5.58 d g.2 5.88 d 1...5 5.g5 4-1q 9.2, 1.5 6.18 1.5 5.30 d 17..4 8 .',1)>S 1.71 7.48 t 7.8 7_.61 7.5 7.88 d &S 13 C RMN : 198.2; 170.8; 165.9; 161.7; 139.7; 138.1; 137.9; 134.5; 130.8; 130.5; 130.3 (2C); 129.7 (2C); 124.9; 77.2; 76.7; 72.5; 48.7; 48.0; 29.1; 19.8 Tagitinyl C cyclohexane carboxylate -. - ..... 0_ .... --\_ ---- 0 HaC 1H RMN: 995 Miel m Type à z) 1_28 m 1 .43 1.58 m 1ä65 m _ .1.72 m - 1.88 d 1.3 2118 14.0, 9:9 2.31 1 0, 6.1 3.49 s 8.57 8,2, 1..9 5ä36 ddd 9.7� 6ä2ä 3.3 5.4.8 9.1 5.81 1..6 501 dq! D.3, 629 1.6 9.26 d 17.9 8.89 d 17..8 13 C RMN : 198.2; 175.3; 170.9; 161.6; 139.5; 138.1; 138.0; 130.6; 124.6; 77.0; 75.1; 72.4; 48.8; 47.8; 43.9; 29.7; 29.5; 29.0; 26.5; 26.1; 26.0; 19.8 Tagitinyl C cyclohexylacetate RMN: I005 Ml.gt.l (ppm Type zl O,8D m 1.12 m ,27 1.43 s 1.85 m .6',.A�ä 7'' ä88 d 1.2 2:0.2 d 37 2 . d 14..0., 101 2:34 dd 14G.. 5..l 3.55 3.2,. 7 5,31 ddd 51., 31 �46 r 9.2 552 d 1.8 5,91 D.2ä 15 d 1..5 8.25 d 1T4 17.1 13 C RMN : 198.2; 172.5; 170.7; 161.5; 138.1; 138.0; 130.6; 124.5; 77.0; 75.4; 72.4; 48.8; 47.8; 42.7; 35.5; 33.6; 33.5; 29.0; 26.9; 26.8; 26.7; 19.8 Tagitinyl C cyclopentane carboxylate 101 OH o H L:,,,, ,7 ------s 4 .? ....... ...... 14:1 '::.. Tagitinyl C pent-4-ényloate 104 0 _ -- . . . . ---- 1H RMN: ,25 el p 3t �p, 1..43 s 1.88 d 1...5 2.05 14 101 2.23 m 222 3.:g, 154 3.4.,. 4:95 427. 1..5 5.05 5..32 .ddd �262;&4 8.9 5.75 m 17.1. 1851 5.82 d 1...5 92 .5 5..21 1..5. 8.25 .1 6.83 17.4 13 C RMN : 198.2; 172.5; 170.8; 161.4; 139.5; 138.1; 137.9; 137.8; 130.6; 124.6; 116.0; 77.0; 75.6; 72.4; 48.8; 47.8; 34.0; 29.4; 29.0; 19.8 Tagitinyl C p-fluorobenzoate OH 0 , F .ä.. ., 1H RMN: 105 5 ee.l .(ppm .j '; 1.45 1.91 _ 251 X1:1 6..4 7__ Il., 1. q 5.53 ddd .g,_7 6.5 3. 1 5,67 .8.9 5,83 1.8 5.9 9.2, 1..5 6.13 1.8 6.3 17.1 5,95 d .17,1 71 9 t 9.'O 7.92 dd 9.0, 5.3 13 C RMN : 198.1; 170.9; 166.9; 165.0; 161.7; 139.7; 138.0; 137.8; 133.1 (2C); 130.8; 127.0; 125.0; 116.8 (2C); 77.2; 76.9; 72.5; 48.7; 47.9; 29.1; 19.8 Tagitinyl C p-methoxybenzoate 106 If 0 1H RMN: 1el peu( TP.:'=', 1.45 s 1.91 1..5 217 rld 14_3, 1 Cl 2..49 ,1;:1 14..G, 6.1 134, s 363 3.2,1 .7 3..83 s 5_51 5..56 2: 5.&8 d 1.8: 5_96 dq 9,21.5 516 d .1.5 6.2 6..95 d 17..1 5.96 .d 7.32 S..9, 2941697 107 : 196.3; 170.9; 165.6; 164.9; 161.8; 139.6; 138.1; 132.4(2C); 130.7; 124.8; 122.7; 115.0(2C); 77.3; 76.3; 13 C RMN 138.0; 72.5; 56.4; 48.8; 48.0; 29.1; 19.8 ùCH3 T g tinyl C senecioate OH y H 15 °H RMN: q +~: , Jz d 1.43 s - 18 12 t d !2 14.3 m4 s- !2 2.34 1! ]&% ÆO �5 3 - 35 m - 5. d ç$ � t �! & ! 12 � m - 58 d )3 5_91 :21.5 �!3 d }$ C' 4 17 &8 lE5 RMN : 199.0; 161.4; 160.1; 138.1; 130.6; 124.4; 115.6; 10 77.1; 74.6; 49.0; 48.0; 28.927.4;; 20.4; 19.8 1.14.4 Dérivés esters à chaîne latérale de t2pe � isoprénique � obtenus à partir de présurseurs de type héliangolide sien que ces dérivés particuliers de type � isoprénique � (c'est-à-dire avec une chaîne latérale à 4 atomes de carbone, saturée ou insaturée) puissent être préparés par la méthode10 8 décrite ci-dessus, ils peuvent être préparés également à partir de dérivés héliangolides tels que l'héliangine, la leptocarpine, l'érioflorine, le sénécioate, le 2-méthylbutanoate ou le 3-méthylbutanoate de tagitinyle E, et de la tagitinine E extraits de Helianthus tuberosus. Un protocole de préparation des composés est exemplifié ci-dessous. Tagitinyl C tiglate OH L'héliangine, héliangolide isolée de Helianthus tuberosus (Morimoto et al., Tetrahedron 1966, 22, 3173-3179), est traitée comme suit : du periodinane de Dess-Martin (DMP) (1 mL, 0.33 mmol) est ajouté à une solution de l'héliangine (54 15 mg, 0.15 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (3 mL). Après addition de 1.5 mL de dichlorométhane saturé d'eau, le milieu réactionnel est agité pendant 5 h à TA. Le mélange est dilué par de l'éther et lavé avec une solution à 10% Na2S2O3 et de NaHCO3 (1 :1) puis à l'eau et à la saumure. Les solutions de 20 lavage sont ré-extraites à l'éther et les phases organiques rassemblées sont lavées par à la saumure, séchées par Na2SO4 anhydre et concentrées. La chromatographie du résidu sur colonne SPE de silice (gradient cyclohexane/ethyl acetate: 7/3 to 5/5) donne une poudre blanche (49 mg, 92 %). 25 1H RMN : o 510 Elel :1.ppra Type J I! fer! s 1 .70 çuin 1.2 1...71 dq .7,D, 1..2 1..r'O 1.2 2.50 s .14.0.ä 9S 23 (Id 6.1 3...5.2 3.50 al &Æ .1. ?.3, 5..3.3, 6.3ä. 3.1 :5.54 9-2 d 1.8 5..92 1..5 618 5.26 171 0.70 qtl �J14 5.g.1 d '171 13 C RMN : 198,2 ; 170,9 ; 167,3 ; 161,7 ; 139,6 ; 139,2 ; 138,1 (2C) ; 130,6 ; 129,0 ; 124,5 ; 77,2 ; 75,9 ; 72,4 ; 48,8 ; 48,0 ; 29,0 ; 19,8 ; 14,6 ; 12,1. Les composés suivants ont également été préparés selon ce procédé. Tagitinyl C 2-méthylbutanoate 0 ,,:( -,:.:, RMN : 109 110 l u' Te 'e sj' 0.73 t 7. 1 .00 7.0 .34 m - 1.44 .1.56 - 1.88 1.2 2.04 .dd 13.0, 9.9 2.2.1 2.34 dd 13.7, 6.1 3.58 _.4,1.8 ddd 6.2ä 3.4 5.48 8.2 5.91 .d.q 9..2,1 ..5 6.21 1 7A. 6.9 17.1 Tagitinyl C 3-méthylbutanoate OH 0 H -) C .., - ./CH -:. -- f'--lit -: C 0. . ,).! H RMN: titi ppin Typ-f! iK) 0.85 d 5 T. 0..85 1.43 1.88 .12: 2.02 t 2.04, dd 110, 9..9 2.34, dd 14..0, .156 :d 3.3.,1. 5..32 ddd 6..2.,. 3 .4 5.4.7 d g..2 5. d 1..8, 5..91 9.1, 1.4 6.21 d 1..3 6...2.6 d 17..1 8.88 d 17.1 111 13 C RMN : 198.2; 172.5; 170.8; 161.5; 139.5; 138.1; 138.0; 130.6; 124.5; 77.0; 75.4; 72.4; 48.8 (2C); 47.8; 29.0; 26.4; 22.5 (2C); 19.8 Tagitinyl C méthylacrylate OH o 1H RMN: el Typa Dl pm 1.44. s 1.72 h 1_5 1.87 .1 .89 2 2.0D !a 7,1C 4 2ä.4.1 dd 14..0ä 6.4 3..52 s 33. . 3.2.,. 4 3 5...40 ddd 6.3., 3..2 5.52 d 9..2 5.84. 1_5 5..91 dq .5 aee qq 7.2,. 1.5 6.21 d 1 .8 D..26 .d IT4 6.92 I7.1 13 C 3M2 : 199.2; 170.9; 167.2; 161.7; 139.6; 139.5; 138.1; 10 138.0; 130.7; 128.3; 124.6; 29.1; 77.1; 75.4; 72.4; 48.9; 47.9; 20.5; 19.8; 15.9. Tagitinyl C angélate OH o 15 H RMN: 5 pin Type J X1..44 ..4' - 1 . +T : 1..8.`_' tc 1 ..2 2:07 :m - 2.41 :d 1 1. , .1 3.52 s - ?.,..62 r1q 3.2ä.1.8 534 dirtr,..t '_I. ; 3,32 5.55 1_ti S.57 qu .v 5' _`4 .1 33 +_4 5.92 :m `...2r .1? .1: 6.92 1'.11 13 C RMN : 198.1; 170.8; 166.7; 161.6; 139.6; 138.1; 138.0; 137.1; 130.7; 126.7; 124.7; 77.2; 76.3; 72.4; 48.6; 47.9; 29.1; 19.8; 18.3. 1.15. Préparation des dérivés éthers 1.15.1. Protections/Déprotections successives Schéma de synthèse : 112 TBDMSO, ` , 8TBDMSO OH a. McI/NaHCO3 b. nBu4NF N c.TPAP , 10 0 C j j La préparation des éthers de tagitinyle C a été effectuée selon le procédé de synthèse des esters précédent impliquant des protections et déprotections successives. Nous avons converti les 3-hydroxy-tagitinines C en éthers silylés 15 correspondant par action du triflate de tertbutyl-diméthylsilyle (TBDMSOTf) en présence de 2,6-lutidine. Après protection de la double liaison en 11,13 par addition de morpholine et hydrolyse chimique de l'ester en C-8, l'éthérification des 3a- ou 3Ï-TBDMSO-11a-13-morpholino- 20 tagitinol C par un chlorure RC1 tel que le chlorure de p- 3 méthoxy-benzyle (PMBC1) en présence du triflate d'argent et de la 2,6-di-tert-butylpyridine conduit aux éthers correspondants. Après déprotections et oxydation au tétrapropylammonium péruthénate (TPAP), on obtient l'éther désiré. a- Protection de l'alcool en C-3 A une solution de 3a-hydroxy-tagitinine C (234 mg, 0.75 mmol) dans le dichlorométhane (8,5 mL), on ajoute la 2,6-lutidine (185 pL, 1,59 mmol) et le TBDMSOTf (208 pL, 0,91 mmol) sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h à TA puis additionné d'eau (5 mL) et dilué par l'acétate d'éthyle (25 mL). La phase organique est lavée à l'eau (1x15 mL), puis par la saumure (1x15 mL) et les phases aqueuses sont extraites à l'acétate d'éthyle (3x20 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sous moyenne pression (gradient: cyclohexane/ acétate d'éthyle 9/1 à 7/3 en 1 heure) pour donner la 3a-TBDMSO-tagitinine C (228 mg, 65%). b- Protection de la double liaison en 11,13 Le protocole est similaire à celui décrit pour les dérivés esters. c- Hydrolyse de l'ester en C-8 Le protocole est similaire à celui décrit pour les dérivés esters. d- Ethérification de l'alcool en C-8 et/ou de l'alcool 30 en C-10 Exemple avec le PMBC1 A une solution de 3a-TBDMSO-11a-13-morpholino-tagitinol C (32 mg, 0,066 mmol) dans CH2C12 anhydre (1 mL) on ajoute du triflate d'argent (51 mg, 0,198 mmol), de la di-tert- 35 butylpyridine (52 pL, 0,23 mmol) et du chlorure de p- 4 méthoxybenzyle (29 pL, 0,21 mmol). Après 6 h d'agitation à TA, on ajoute une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10% (2 mL), on filtre sur célite, que l'on lave à l'acétate d'éthyle. L'évaporation du filtrat, et la chromatographie sur colonne SPE de silice (gradient: cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 4/6) conduit aux produits suivants (24,5 mg, 45%) . 3a-tert-butyldiméthylsilyloxy-8,10-di-p-méthoxybenzyloxy-lla- 13-morpholino-tagitinyl C : OMe ~O 1H RMN: 7.29 (d, J 8.6, 2H); 7.03 (d, J 8.5, 2H); 6.88 (d, J 8.7, 2H); 6.73 (d, J 8.6, 2H); 5.58 (dd, J 15.8, 9.4, 1H); 5.45 (d, J 15.8, 1H); 5.11 (d, J 9.2, 1H); 5.05 (d, J 10.1, 1H); 4.95 (t, J 9.9, 1H); 4.47 (d, J 10.9, 1H); 4.39 (d, J 10.9, 1H); 4.37 (s, 2H); 3.82 (dd, J 4.9, 4.9, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 3.51 (m, 4H); 2.64 (m, 2H); 2.34 (m, 2H); 2.03 (d, J 5.1, 1H); 1.80 (m, 4H); 1.41 (s, 3H); 0.91 (s, 9H); 0.11(s, 3H) ; 0.09 (s, 3H). 13 C RMN: 136.16; 134.16;.130.34 (2C); 129.94 (2C); 132.13; 114.68 (2C); 114.38 (2C); 75.43; 74.93; 72.51; 70.95; 67.58 (2C) ; 65.27; 57.19 (2C) ; 55.9 (2C) ; 43.48; 26.22 (3C) ; 24.20; 21.34; -3.66; -4.70.25 5 3a-tert-butyldiméthylsilyloxy-10-p-méthoxybenzyloxy-lla-13-morpholino-tagi tinol C : OMe 1H RMN: 7.32 (d, J 8.7, 2H); 6.91 (d, J 8.5, 2H); 6.63 (s, 1H); 5.63 (dd, J 15.7, 9.5, 1H); 5.42 (d, J 15.7, 1H); 5.12 (m, 2H) ; 4.98 (t, J 10.3, 1H) ; 4.56 (d, J 10.4, 1H) ; 4.37 (d, J 10.5, 1H); 3.78 (m, 4H); 3.63 (m, 4H); 2.91 (dt, J 11.9, 9.1, 1H); 2.75 (dd, J 12.8, 2.8, 1H); 2.61 (m, 2H); 2.42 (t, J 12.5, 1H) ; 2.33 (m, 2H) ; 1.94 (m, 1H) ; 1.83 (m, 4H) ; 1.36 (s, 3H) ; 0.89 (s, 9H) ; 0.09 (s, 3H) ; 0.05 (s, 1H). 13 C RMN: 177.04; 148.96; 136.89; 133.64; 130.17; 122.57; 114.67 (2C); 76.03; 74.88; 67.14 (2C); 64.81; 62.96; 60.21; 55.92; 45.20; 40.11; 26.24 (3C); 24.14; 21.14; -3.76; -4.73. N.B. : Il est alors possible d'estérifier l'alcool libre en C-8 qui n'aurait pas réagit comme dans l'exemple ci-dessous : Le chlorure de cyclohexanecarboxyle (68 pL, 0,5 mmol) et la pyridine (327 pL, 4 mmol) sont ajoutés au 3a-tert- butyldiméthylsilyloxy-10-p-méthoxybenzyloxy-11a-13-morpholino- tagitininol C (9,5 mg, 0,016 mmol) dans CH2C12 anhydre (2,8 mL). Après 4, 5 h d'agitation à TA, le milieu réactionnel est noyé à l'eau (2 mL) puis filtré sur célite, qui est ensuite rincée à l'acétate d'éthyle. L'évaporation du filtrat sous vide et la chromatographie sur colonne SPE de silice du résidu (gradient: CH2C12/méthanol 10/0 à 97/3) donne l'ester souhaité (9,7 mg, 86 %). 6 3a-tert-butyldiméthylsilyloxy-10-p-méthoxybenzyloxy-lla-13-morpholino-tagi tinyl C -cyclohexanecarboxylate: 1H RMN: 7.19 (d, J 8.5, 2H) ; 6.86 (d, J 8. 7, 2H) ; 5.64 (dd, J 15.8, 9.7, 1H); 5.47 (d, J 15.8, 1H); 5.29 (m, 1H); 5.15 (m, 2H); 4.95 (t, J 10.1, 1H); 4.38 (d, J 11.2, 1H); 4.32 (d, J 11.7, 1H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.54 (m, 2H) ; 2.71 (m, 1H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.33 (m, 2H) ; 1.86 (s, 3H) ; 1.8-1.6 (m, 5H) ; 1.4-1.2 (m, 8H) ; 0.88 (s, 9H) ; 0.10 (s, 3H) ; 0.05 (s, 3H). 3a-tert-butyldiméthylsilyloxy-8-p-méthoxybenzyloxy-lla-13-morpholino-tagit inyl C : OH OMe 1H RMN: Merl '.p.rem, Typa 0s - 0_.08 . s - 1.32 s - t d 15.1 1 82 s - i: 1�t 5.0 23 2.61 m - 2 70 d !t7 :2.87 s - 3.51 m - 3 d æo 37 s - 4.40 a 11 a �4 11.3 & 93 ! T9 5.04 a ma & d æs S 154 5.57 a 8.87 d æS 7.24 8...5 13 C RMN: 179.4 ; 160.1 ; 148.3 ; 139.1 ; 132.6 ; 132.2 ; 130.6 (2C) ; 123.0 ; 114.4 (2C) ; 75.3 ; 75.0 ; 72.8 ; 70.9 ; 70.7 ; 67.7 (2C) ; 57.0 ; 55.9 ; 55.3 (2C) ; 48.7 ; 43.9 ; 42.5 ; 29.1 ; 26.2 (3C) ; 21.2 ; 18.9 ; -3.8 ; -4.7. e- Déprotection de la double liaison en 11,13 Une solution des dérivés obtenus à l'étape précédente (24,6 mg, 0,35 mmol) dans l'iodométhane (1 mL) est agitée 20 h à TA. Après évaporation de l'iodométhane, on ajoute au résidu dilué dans l'acétate d'éthyle (1 mL) une solution aqueuse de carbonate de potassium à I0% (2 m�). Après 2 h d'agitation, filtration sur célite, rinçage par l'acétate d'éthyle et concentration du filtrat, la chromatographie sur colonne SPE de silice du résidu (élisent: cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2) donne les produits suivants (17 mg, 69 %). 3a-tert-butyldiméthylsilyloxy-8,1O-di- -méthoxybenzyloxytag tinyl C: 117 118 OMe 1H RMN : 7.31 (d, J 8. 6, 2H) ; 7.03 (d, J 8. 6, 2H) ; 6.91 (d, J 8.7, 2H) ; 6.77 (d, J 8.7, 2H) ; 6.09 (d, J 3.4, 1H) ; 5.83 (d, J 3.1, 1H); 5.57 (dd, J 15.9, 9.5, 1H); 5.46 (d, J 15.9, 1H); 5.12 (m, 2H) ; 5.04 (t, J 9. 8, 1H) ; 4.46 (d, J 10.8, 1H) ; 4.36 (d, J 11.0, 2H) ; 4.33 (d, J 11.2, 1H) ; 3.84 (m, 1H) ; 3.77 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.09 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.81 (m, 4H); 1.37 (s, 3H) ; 0.91 (s, 9H) ; 0.11 (s, 3H) ; 0.08 (s, 3H). 3a-tert-butyldiméthylsilyloxy-10-p-méthoxybenzyloxy-tagitinyl C cyclohexanecarboxylate : 1H RMN: 7.20 (d, J 8.6, 2H); 6.87 (d, J 8.7, 2H); 6.13 (d, J 3.4, 1H); 5.79 (d, J 2.9, 1H); 5.62 (dd, J 15.8, 9.5, 1H); 5.50 (d, J 15.8, 1H); 5.33 (m, 1H); 5.23 (m, 1H); 5.14 (m, 1H) ; 5.06 (t, J 9. 7, 1H) ; 4.39 (d, J 11.2, 2H) ; 4.32 (d, J 11.0, 1H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.08 (m, 1H) ; 1.99 (dd, J 15.8, 5.4, 1H); 1.87 (m, 4H); 1.74 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.58 (m, 1H); 1.37 (s, 3H); 1.3-1.2 (m, 5H); 0.88 (s, 9H); 0.10 (s, 3H); 0.05 (s, 3H). f- Déprotection de l'alcool en C-3 On ajoute du TBAF (233 pL, 0.23 mmol) à une solution des composés précédents (17 mg, 0,033 mmol) dans du THF anhydre 25 (400 pL). Après 1,5 h d'agitation à TA, le milieu réactionnel 9 est noyé à l'eau (2 mL), filtré sur célite, laquelle est ensuite lavée à l'acétate d'éthyle. La concentration du filtrat et la chromatographie sur colonne SPE de silice du résidu (gradient: cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3 à 6/4) conduisent aux composés suivants (11 mg, 80%). 3a-hydroxy-8,10-di-p-méthoxybenzyloxy-tagitinyl C : OMe 20 1H RMN: 7.33 (d, J 8.6, 2H); 7.05 (d, J 8.6, 2H); 6.92 (d, J 6.78 (d, J 8. 6, 2H) ; 6.09 (d, J 2. 6) ; 5.73 (d, J 5.60 (dd, J 15.8, 9.6, 1H); 5.46 (d, J 15.8, 1H); J 10.3, 1H); 5.05 (d, J 9.8, 1H); 4.97 (d, J 9.2, (d, J 10.9, 1H); 4.42 (d, J 10.7, 1H); 4.38 (d, J 11.4, 1H); 4.34 (d, J 11.2, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 15 3.75 (s, 3H); 3.23 (s, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.83 (m, 4H) ; 1.38 (s, 3H). 3a-hydroxy -10-p-méthoxybenzyloxy-tagitinyl C cyclohexanecarboxylate : 1H RMN: 7.21 (d, J 8.6, 2H); 6.87 (d, J 8.7, 2H); 6.12 (d, J 3.3, 1H); 5.79 (d, J 2.9, 1H); 5.66 (dd, J 15.8, 9.9, 1H); 5.49 (d, J 15.8, 1H) ; 5.35 (m, 1H) ; 5.22 (m, 1H) ; 5.06 (t, J 9.7, 1H); 4.99 (m, 1H); 4.41 (d, J 11.1, 1H); 4.31 (d, J 11.5, 25 1H); 3.77 (s, 3H); 3.24 (d, J 5.1, 1H); 3.09 (m, 2H); 2.01 8.7, 2H) ; 2.3, 1H); 5.13 (d, 1H); 4.46 0 (dd, J 15.8, 5.3, 1H); 1.87 (s, 3H); 1.74 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.58 (m, 1H); 1.37 (s, 3H); 1.35-1.2 (m, 5H). g1- Oxydation de l'alcool en C-3 Le TPAP (0,8 mg, 2.3 pmol), le N-méthyl-morpholine-N-oxyde (NMO) (4 mg, 34 pmol), des tamis moléculaires 4Â (10 mg) et du chlorure de méthylène anhydre (90 pL) sont ajoutés au mélange de l'étape f (11 mg, 22 pmol). Après 2 h d'agitation à TA et concentration, la chromatographie du résidu sur colonne SPE de silice (gradient: cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2 à 7/3) conduit à un mélange d'éthers de tagitinyle C (8 mg, 70%) que l'on sépare par HPLC (éluant: (cyclohexane: THF 95: 5) / acétate d'éthyle 9/1), donnant ainsi accès aux composés suivants: 8,10-di-p-méthoxybenzyloxy-tagitinyl C (4,3 mg): OMe 1H RMN: 7.27 (dt, J 8. 8, 2. 7, 2H) ; 7.11 (dt, J 8.8, 2.7, 2H) ; 6.95 (d, J 17.0, 1H); 6.91 (dt, J 8.7, 2.8, 2H); 6.83 (dt, J 8.7, 2.8, 2H); 6.32 (d, J 17.0, 1H); 6.14 (d, J 2.0, 1H); 5.88 (dd, J 9.5, 1.5, 1H); 5.61 (d, J 1.5, 1H); 5.39 (dd, J 9.0, 1.5, 1H); 4.44 (d, J 11.0, 1H); 4.43 (d, J 11.0, 1H); 4.34 (d, J 11.0, 1H); 4.18 (d, J 11.0, 1H); 3.86 (ddd, J 8.5, 5.0, 3.0, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.39 (m, 1H); 2.60 (dd, J 14.5, 5.5, 1H); 2.11 (dd, J 14.5, 9.0, 1H); 1.87 (d, J 1.5, 3H) ; 1.55 (s, 3H). 13 C RMN: 198.05; 171.19; 160.40; 160.21; 160.04; 139.74; 139.28; 138.06; 132.17; 132.11; 131.03; 130.62 (2C); 130.04 (2C); 122.92; 114.71 (2C); 114.56 (2C); 80.55; 77.98; 77.09; 30 72.88; 65.87; 55.96; 55.92; 49.50; 47.46; 23.77; 19.87. 2941697 121 1H RMN: 7.12 (d, J 8.6, 2H); 6.84 (d, J 8.6, 2H); 6.83 (d, J 11.6, 1H); 6.22 (d, J 11.6, 1H); 6.16 (d, J 1.8, 1H); 5.90 5 (dd, J 9.3, 1.4, 1H); 5.73 (d, J 1.8, 1H); 5.40 (d, J 9.3, 1H) ; 4.44 (d, J 10.9, 1H) ; 4.18 (d, J 10.9, 1H) ; 3.91 (ddd, J 9.0, 5.5, 2. 9, 1H) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.29 (s, 1H) ; 2.45 (dd, J 14.1, 5.5, 1H); 2.09 (dd, J 14.1, 9.0, 1H); 1.86 (d, J 1.4, 3H); 1.45 (s, 3H). 10 13 C RMN: 198.35; 161.42; 160.36; 139.86 ; 139.4; 138.54; 131.18; 130.56 (2C); 130.44; 122.87; 114.54 (2C); 81.24; 77.18; 73.03; 72.27; 55.92; 49.37; 48.96; 28.96; 19.74. 10-p-méthoxybenzyloxy-tagitinyl C cyclohexanecarboxylate (0.8 15 mg) : 1H RMN: 7.32 (dt, J 8. 6, 2. 9, 2H) ; 7.03 (d, J 16.9, 1H) ; 6.93 (dt, J 8.6, 2.9, 2H) ; 6.35 (d, J 17.0, 1H) ; 6.18 (d, J 2. 0, 1H) ; 5.89 (dd, J 9.2, 1.6, 1H) ; 5.68 (d, J 1. 7, 1H) ; 5.49 (d, 20 J 9.1, 1H); 5.24 (ddd, J 9.5, 5.8, 3.3, 1H); 4.48 (d, J 10.9, 1H); 4.39 (d, J 10.9, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.55 (m, 1H); 2.49 (dd, J 14.3, 5.9, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.05 (dd, J 14.2, 9.9, 1H) ; 1.88 (d, J 1.4, 3H) ; 1.72 (m, 2H) ; 1.64 (m, 2H) ; 1.57 (m, 1H); 1.53 (s, 3H); 1.23 (m, 5H). 8-p-méthoxybenzyloxy-tagitinyl C (1,5-2 mg) . OH OMe 25 2 Le dérivé suivant a été isolé au cours de la purification par HPLC et résulte d'une réaction secondaire due à la présence de formaldéhyde dans l'agent alkylant. 10-p-méthoxybenzyloxy-8-(p-méthoxybenzyloxy)-méthoxy-tagitinyl C (0.5 mg) : OMe 1H RMN: 7.28 (d, J 8.7, 2H) ; 7.20 (d, J 8.7, 2H) ; 6.98 (d, J 16.6, 1H); 6.90 (dd, J 8.7, 2.0, 2H); 6.88 (dd, J 8.7, 2.0, 2H) ; 6.32 (d, J 17.0, 1H) ; 6.19 (d, J 1.7, 1H) ; 5.90 (dd, J 9.3, 1.5, 1H) ; 5.70 (d, J 1.7, 1H) ; 5.41 (d, J 9. 7, 1H) ; 4.64 (d, J 7.1, 1H); 4.49 (d, J 7.1, 1H); 4.44 (d, J 11.1, 1H); 4.36 (s, 2H); 4.35 (d, J 11.1, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.44 (s, 1H); 2.55 (dd, J 14.6, 5.4, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.87 (d, J 1.4, 3H); 1.52 (s, 3H). 13 C RMN: 198; 172; 160; 137.7; 132; 130.58 (2C); 130.02 (2C); 123.45; 114.72 (2C); 114.71 (2C); 94.66; 78.9; 77.13; 70.17; 65.98; 55.95; 55.93; 49.34; 48.50; 23.86; 19.89. Les éthers suivants résultent de l'éthérification par le chlorure de benzyloxy-méthyle : 8,10-benzyloxy-méthoxy-tagitinyle C : 1H RMN : tel q.:eP-t Type 1,51 s 2.13 m 252 14.6, 5.2 4-17 ddfi 8.7, $.1 4,46 s 4.55 d ,. .4,62 d 11 4..67 d 105 70 4,82 d 7.6 4.67 d 7.6 5.4.1 9.5. 1.5 5.76 5.89 z%!2 6,17 d 1,55 168 7.05 d 17.1 7,32 m 13 C RMN : 198,0 ; 171,2 ; 159,8 ; 139,4 ; 139,3 ; 139,1 137,8 ; 131,7 ; 129,6-128,4 (10C aromatiques) ; 123,7 ; 95,0 91,6 ; 79,0 ; 78,5 ; 77,1 ; 70,5 (2C) ; 49,3 ; 49,1 ; 25,0 19,9. 8,10-triéther cyclique de tagitinyle C : RMN : 123 15 .l-el p prx Tee. ., ; .Hz) '1.4 7 s 1...r ,ii 1E..' ' .. 1.97 2.-51' 15_3 .2 -- 4.35 4.1:).8 t 1.1 4.5 .3 x.,08 w 7.0 5.12 51 v 7.0 ti . rte` i, 5:91 2.7 . Iü m x.11. '.; 9 (. 11.9 13 C RMN : 200,7 ; 170,2 ; 136,7 ; 123,3 ; 96,6 ; 89,7 ; 76,6 ; 72,7 ; 51,2 ; 43,7 ; 20,7 ; 20,3. 1.15.2. Ethérification directe du tagitinol C Il est également possible d'éthérifier directement le tagitinol C, obtenu par exemple par voie enzymatique, selon le protocole décrit précédemment (1.15.1. d). 1.16.Dérivés substitués en C-10 La 10-méthoxy-tagitinine C a été préparée à partir de la tagitinine C par méthylation en présence d'iodure de méthyle selon un protocole décrit précédemment. 10-Méthoxy-tagitinine C 1H RMN : 124 o N.ft k :i t TyType 1.91 7.0 s - 1.41 1.2 1.D d .w, 4.0 1..98 sot ci 2.87 #;1 1'=4.. , 5..0 2.41 s _ 3 .2.5 3.4,.1 .8 5:22 Md 9.8, &Ci, 3_4 5.49 92 5.8 2 â 1.5 5..91 dt4 92,,. t.5 5.20 1.5 :•. 33 s 4 .1 5..97 17.1 13 C RMN : 197,8 ; 176,5 ; 160,0 ; 139,2 ; 137,9 ; 132,5 ; 124,6 ; 77,9 ; 76,9 ; 74,7 ; 51,7 ; 47,7 ; 47,1 ; 34,9 ; 23,0 ; 19,9 ; 19,2 ; 19,0. 1.17.Dérivés substitués en C-14 Les 14-tert-butyldimétylsilyloxy-tagitinine C angélate et 14-hydroxy-tagitinine C angélate sont obtenus à partir de la 14-hydroxy-rotundine, héliangolide extrait de Tithonia rotundifolia. Après protection de l'hydroxyle primaire en C-14 en éther de tert-butyldiméthylsilyle (par action de TBDMSC1 en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane), puis conversion de l'héliangolide ainsi protégé en C-14 en dérivé germacranolide, on obtient le 14-tert-butyldiméthylsilyloxy- tagitnyle C angélate qui peut être déprotégé par le fluorure de tert-butyle ammonium (TBAF) pour donner le 14-hydroxytagitinine C angélate, par des procédés décrits ci-dessus. 14-tert-Butyldiméthylsilyloxy-tagitinyl C angélate 125 H RMN: i,.ppm Type (H CI.58 s D.Dg s 91 1.72 zU:Ëri 1.5 .8 .. 7.3,1 ..5 1.28 d 0.9 1..96 m - 2.56 13.7.. 6.4 359 3.62 m 3.54 d 3..57 d 1G..l .39 ddd g..6.6ä. 3.1 5...5,4 d .Bi 5.8 d 5.94 d.. 9.0,1 ..4 5..G5 qq 7.3ä ä4 6.22 5.5 d 17.4 5.79 13 C RMN : 198.3; 170.9; 167.2; 157.8; 139.7; 139.4; 138.8; 5 138.1; 131.9; 128.4; 124.6; 77.3; 75.7; 75.1; 69.9; 47.8; 43.2; 26.3 (3C); 20.4; 19.6; 19.0; 15.9; -5.2 (2C) 14-Hydroxy-tagitinyl C angélate 126 0 15 H RMN: Type 1..72 q.uin 1.5 t3 cl,q: 1,5 1.88 d 0.9 2.51 _d 13..9, 6.3 3..52 d 11. 3 3.60 d g3 .6 3.62 el: 12, 1..7 5.40 ed 9:.9:ä 5:54 d 3 9 5...S4 d t& 5.93 9,0,1 :4 5.66 '7:3, .1:4 6.22 d 6d 17.4 0.74 d 174 13 C 3M2 : 198.3; 170.9; 167.2; 158.5; 139.7; 138.7; 138.0 (2C); 131.7; 128.3; 124.6; 77.3; 75.6; 75.5; 68.6; 47.8; 43.2; 5 20.5; 19.6; 15.9 1.18.Dérivés substitués en C-15 Le 15-carboxaldéhyde-tagitinyle C angélate a été obtenu à 10 partir du 15-hydroxy-tagitinyle C angélate, extrait de Helianthus annuus (tournesol), par oxydation au dioxyde de manganèse. 15-Carboxaldéhyde-tagitinyl C angélate OH 0 CH - HiCa,� - ae = 0-{ ÿ \H 2 r 3 G ::---- 1 H RMIV: 127 510 Dtel(ppm Type s t'73 cui 1.5 '1.8'3 T.D 1 : 105 eld 29 9.9 2.e; dd .2. 6.3 MG 3..73 clq 3.'2; 1.8 .5..44 ddd 5.4, 3. 5.64 1.4 :5,91 1 .8 :5..W qq .2 6.28 d -L.5, .6,34 17.1 6.81 9.2 7.1,3 d 1 9.4 13 C RMN : 193.3; 190.8; 170.5; 165.0; 167.0; 152.4; 140.3; 140.0; 137.1; 131.0; 128.1; 125.5; 76.0; 75.4; 72.6; 49.3; 47.2; 28.6; 20.4; 16.0 De même, le 15-méthoxy-tagitinyl C angélate a été obtenu à partir du 15-hydroxy-tagitinyl C angélate par méthylation en présence d'iodure de méthyle selon un protocole décrit précédemment. 15-Méthoxy-tagitinyl C angélate 1H RMN : 128 o 10 Elel:l'.pprn X's Type z) 145 3 s 172 3. 1_87 3 dq 7.2,tA- 2_08 dd 2A3 dd 44. ç1 133 3 s 157 br-.:s. 3.t';6 brs. 19I d 4.26 d 125 54I ddd g.7,5_3,12 5.54 , 9.2 d 1.2 5., 2 m _ 6.23 d 1.. >523. 17.1 :3..H 171 13 C RMN : 196,7 ; 170,8 ; 167,1 ; 162,8 ; 140,4 ; 139,7 ; 138,6 ; 137,7 ; 131,1 ; 128,3 ; 124,9 ; 76,7 ; 75,4 ; 72,7 ; 72,5 ; 58,9 ; 49,0 ; 47,8 ; 28,9 ; 20,5 ; 15,9. Enfin, le 15-acétoxy-tagitinyl C angélate a été obtenu à partir du 15-hydroxy-tagitinyl C angélate par acétylation en présence de chlorure d'acétyle selon un protocole décrit précédemment. 15-Acétoxy-tagitinyl C angélate 1H RM1V : 129 -e X`s. Type J Hz 1.45 3 1.:2 1.47 { 7.2ä1. 1 2.0 t1d 3._..1:s3.2 2.43 dci 1 3. c`' ?1:. 3.13 b[ 5 - . . 4.' 13.1 x`..34 ,s 1:.1 5.41 1 ddd 5.57 w _ wt 5.37 1 '.û 1.2 6.07 ry n 5:23 d 1.2 6.32 7.1 06 ,4 17.1 13 C RMN: 196,0; 171,3; 167,1; 163,1; 140,3; 139,8; 138,4; 137,6; 130,8; 128,2; 125,0; 76,5; 75,4; 72,5; 64,5; 49,0; 47,6; 29,0; 21,0; 20,5; 15, 9. EXEMPLE 2 : Tests biologiques Les tests biologiques ont été réalisés selon des protocoles décrits dans les articles suivants : Ausseil F. et al. J. Biomol Screen. 2007, 12, 106-116 et Vandenberghe I. et al. Biochemical Pharmacology 2008, 76, 453-462. Afin de sélectionner de nouveaux composés inhibiteurs du protéasome, il est nécessaire de mesurer indirectement l'activité de ce protéasome au sein des cellules. Dans ce but, nous avons construit une lignée cellulaire stable, DLD-1 4Ub- Luc, issue d'une lignée de tumeur du colon humaine, produisant une protéine rapportrice chimérique appelée 4Ub-luc. Cette protéine est une fusion entre une étiquette � 4 ubiquitines � et la luciférase Luc. Cette étiquette est capable d'adresser toute protéine qui la comporte vers le protéasome. La protéine 4Ub-Luc est donc efficacement dégradée par le protéasome contrairement à la protéine Luc non fusionnée (� sauvage �). Lorsque la lignée DLD-1 4Ub-Luc est traitée avec un inhibiteur 130 1 du protéasome, la protéine de fusion est beaucoup moins efficacement dégradée et s'accumule dans la cellule. Cette accumulation est détectée par une augmentation de l'activité luciférase dans l'extrait traité par rapport à l'extrait de cellules non traitées. En guise de contrôle nous vérifions que l'inhibiteur n'a pas d'effet sur l'accumulation de la protéine Luc sauvage produite par la lignée stable DLD-1 RF. Pour les deux lignées et chaque produit nous déterminons un facteur d'induction pour le produit testé (ou la référence) correspondant au rapport entre les activités luciférase mesurées dans les cellules traitées par ce produit (ou la référence) et les cellules traitées avec le solvant seul. On définit ensuite l'activité du produit par son facteur d'induction relatif (c'est-à-dire le rapport de son facteur d'induction (FI de luminescence) sur celui de la molécule de référence qui est l'époxomycine (FI = 1000) (voir les données présentées dans le tableau ci-dessous). Ainsi, le test mis en place par le groupe Pierre-Fabre est un test cellulaire qui présente l'avantage, par rapport à un essai purement enzymatique, de ne détecter que des produits capables de pénétrer dans la cellule. Mode opératoire . Deux lignées cellulaires sont utilisées pour ce test : DLD-1 RF et DLD-1 4Ub-Luc. Le milieu de culture utilisé est le suivant : û MEM û 5% de sérum foetal de veau û 5 ml de peni-streptomycine û 2,5 ml de fungizone û 10 ml d'a-glutamine Jour 1 : ensemencer des plaques blanches 96 puits traitées pour la culture, (white view plate réf: 6005181, Perkin Elmer) 2 avec 100 pl de suspension cellulaire à 1.105 c/ml par puits. Incuber 24 heures pour que les cellules adhèrent. Sur chaque plaque 5 colonnes seront ensemencées par les DLD-1 4Ub-Luc et 5 autres par les DLD-1 RF selon le schéma 1 ci-dessous. Jour 2 : enlever le milieu en retournant les plaques sur de la ouate, puis réaliser le traitement avec les composés de l'invention, le solvant seul ou un composé de référence tel que l'époxomycine. Chaque composé de référence sera utilisé à la concentration de 10-' M, alors que les composés de l'invention seront testés aux concentrations de 10-6, 7,5.10-7, 5.10-' et 2,5.10-7 M pour une période de 8 heures. Schéma 1 : Lignée DLD-1 4Ub-Luc Lignée DLD-1 RF Les colonnes sont associées 2 à 2 (exemple 2 et 8, 3 et 9, 4 et 10 et 5 et 11), et sont traitées avec le même composé. Les colonnes 6 et 7 reçoivent les témoins de l'expérience à savoir le DMSO à 0.1% dans le milieu de culture pour les puits B, C, D, et E des colonnes 6 et 7, et le témoin positif (l'époxomycine à 10-' M) dans les puits F et G. Après incubation, retourner la plaque sur de la ouate pour bien vider les puits, rincer avec 50 pL de PBS pour enlever toute trace du cytotoxique testé puis ajouter 50pl de tampon Composé à tester Control Control Composé à tester Control Control Control Control Control Control 25 3 de lyse passive (Passive Lysis Buffer, 5X, Promega réf :E1941) dilué au 1/5 dans de l'eau. Mettre à agiter de façon énergique 5 à 10 minutes à température ambiante sur l'agitateur de plaque avant de congeler à -20°C. Mesure de l'activité luciférase : La mesure est réalisée à l'aide du kit Luciférase Assay System 10-Pack (Promega réf :E1501). Le jour de la mesure de l'activité de la luciférase, mettre à décongeler les plaques et attendre qu'elles soient revenues à température ambiante. La température optimale de l'activité de la luciférase se situe entre 20-25°C. Reconstituer le substrat de la luciférase Firefly en décongelant le tampon et mettre 10 ml du tampon dans le flacon contenant le substrat lyophilisé. Attendre que la solution soit à température ambiante avant de commencer le dosage, l'émission de lumière est quantifiée sur le luminomètre (mettre un papier adhésif blanc sous la plaque avant la lecture au luminomètre). Luminomètre (Luminoskan, modèle RT) . volume injecté : 100pl temps d'intégration (total time) : 15 secondes Les résultats obtenus sont les suivants : Dose (M) Produit testé 10-6 7, 5.10-' 5.10-' 2, 5.10-' Tagitinine C 54 - 16,1 - 1113-13-Morpholino- 54,3 - 6,8 - tagitinine C 14-Acétoxy-tagitinyl C 49,1 - 17,1 - angélate Tagitinyl C benzoate 28,9 66,2 66,1 3,4 Tagitinyl C p-fluoro- 52,8 58,9 22,5 1,7 4 benzoate Tagitinyl C cyclohexane 50,1 101 89,4 9,7 carboxylate 10-Méthoxy-tagitine C 89,4 39,4 8,4 - Tagitinyl C sénécioate 32,3 65,4 47,1 1,8 Tagitinyl C p-méthoxy- 20,8 68,6 54,4 2,7 benzoate Tagitinyl C pent-4- 53,1 29,5 14,5 1,7 ényloate 14-t-Butyl- 66,6 84,4 45,9 2,6 diméthylsilyloxy- tagitinyl C angélate Tagitinyl C cyclohexyl 28,7 73 80,0 13 acétate Tagitinyl C cyclopropane 47,3 33,5 24,4 2 carboxylate Tagitinyl C adamantane 57,1 - 39,8 - carboxylate Tagitinyl C 4-phényl- 23,7 - 64,1 3,9 benzoate Tagitinyl c 33,7 - 54,4 1,8 cyclopentylpropyloate Tagitinyl C cyclopentane 52,8 - 24,2 1,6 carboxylate Tagitinyl C tiglate 1,0 3,9 44,6 Tagitinyl c angélate 42,7 - 30,6 - Tagitinyl C 11,5 - 30,1 1,9 méthylacrylate Tagitinyl C 3-méthyl- 44,4 - 36,3 1,9 butanoate 10-p-Méthoxy-benzyloxy- 86,0 - 71,6 9,2 tagitinyl C cyclohexylcarboxylate 15-Acétoxy-tagitinyl C 3,3 8,5 30,8 22,2 angélate 15-Méthoxy-tagitinyl C 7,3 17,2 58,6 21,7 angélate 8,10-di-p- 69,1 - 51,5 3,6 Méthoxybenzyloxy- tagitinyl C 10-p-Méthoxybenzyloxy-8- 85,5 - 73,6 13,3 (p-méthoxybenzyloxy)- méthoxy-tagitinyl C 8-p-Méthoxybenzyloxy- 48,2 - 31,9 1,8 tagitinyl C 8,10-di-Benzyloxy- 60,1 - - - methyloxy-tagitinyl C REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : O R3 (I) ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : est absent ou représente une liaison simple, représente une liaison simple ou une liaison double, lorsque Ai-- ()représente A0, alors A1O représente A~ O , et Al représente un groupement C-H, C-OR4, C-SR5 ou CNR15R16, avantageusement C-OR4 ou C-SR5, et A2 représente un atome de carbone, lorsque Ai-- O est absent, alors A1O représente AI O, et Al représente un atome de carbone et A2 représente un groupement CH, C-OR6 ou C-SR17, et de préférence un groupement C-OR6 ou C-SR17, et encore de préférence un groupement C-OR6, A3 représente un groupement C=CH2 ou un groupement CH-CH2R7, R représente un groupement CH3, CH2F, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CH2OR8, CH2OCOR8 ou CH2OC (0) NR8, et de préférence un groupement CH3, CH2OR8 ou CH2OCOR8, et encore de préférence CH3, - lorsque la liaison entre les carbones 1 et 2 est une liaison double alors R1 représente un atome d'hydrogène,7 - lorsque la liaison ---- entre les carbones 1 et 2 est une liaison simple alors R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OR9, SR10 ou NR11R12, ou R1 forme avec R6 une liaison reliant les atomes de carbone et d'oxygène qui les portent de manière à former un époxyde entre les carbones 1 et 10, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OR13, ou R2 forme avec R6 une liaison reliant les atomes de carbone et d'oxygène qui les portent de manière à former un époxyde entre les carbones 14 et 10, et - R3 représente un groupement -X-R14, X représentant un groupe CO ou C(0)N ou une liaison, avec : - R4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R5 représentant un groupement (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupement OH ou (C,-C6) alkoxy, - R6 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C,- C6)alkyle, -CO- (C,-C6) alkyle, aryl- (C,-C6) alkyle, benzyloxy-(C,-C6) alkyle ou SiRaRbR°, le motif (C,-C6) alkyle dudit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et le motif aryle ou benzyle dudit groupement étant éventuellement substitué par un groupement (C,-C6) alkoxy, ou R6 formant avec R1 une liaison reliant les atomes de carbone et d'oxygène qui les portent de manière à former un époxyde entre les carbones 1 et 10, ou R6 formant avec R2 une liaison reliant les atomes de carbone et d'oxygène qui les portent de manière à former un époxyde entre les carbones 14 et 10, ou R6 et R14 formant ensemble une chaîne - (CH2) n-O- (CH2) m- avec n et m représentant, indépendamment l'un de l'autre, un nombre8 entier compris entre 1 et 3, et de préférence représentant chacun 1, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement OR 18, SR19 ou NR20Rz1, et de préférence représente un groupement OR18, SR19 ou NRz°Rzl, représentant un groupement (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R9 et R18 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupement OH, (C,- C6) alkoxy, aryle et -O-CO- (C,-C6) alkyle, R10, R17 et R19 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupement OH, (C,-C6) alkoxy ou -O-CO- (C,-C6) alkyle, R11 et R12 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement OH, (C,-C6) alkyle ou aryl- (C,-C6) alkyle, R11 et R12 ne pouvant représenter en même temps un groupement OH, ou R11 et R12 formant avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant éventuellement, en plus de l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un soufre et un azote, et étant éventuellement substitué par un groupement (C,-C6)alkyle, R13 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement 0-protecteur, tel qu'un groupement (C,-C6)alkyle, -CO-((C,-C6) alkyle) , SiRaRbR°, ou -SO2CF3r R14 représentant un groupement (C,-C6) alkyle, (C,- C6) époxyalkyle, (C2-C6) alcényle, (C3-C7) cycloalkyle, (C3- C7) cycloalkyl- (C,-C6) alkyle, (C5-C1°) polycycloalkyle, aryl- (C,-C6)alkyle, benzyloxy (C1-C6) alkyle, aryle ou hétéroaryle, le motif aryle, benzyle ou hétéroaryle dudit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupement (C,- C6) alkoxy, aryle ou NR22R23,9 - R15 et RI-6 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement OH, (Cl-C6)alkyle ou aryl- (Cl-C6) alkyle, R15 et R16 ne pouvant représenter en même temps un groupement OH, ou R15 et R'6 formant avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant éventuellement, en plus de l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un soufre et un azote, et étant éventuellement substitué par un groupement (Cl-C6)alkyle, - R20 et R2' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement OH, (Cl-C6)alkyle ou aryl- (Cl-C6) alkyle, R20 et R2' ne pouvant représenter en même temps un groupement OH, ou R20 et Rn formant avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant éventuellement, en plus de l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un soufre et un azote, et étant éventuellement substitué par un groupement (Cl-C6)alkyle, - R22 et R23 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6) alkyle, et - Ra, Rb et R° représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (Cl-C6) alkyle, à l'exclusion de : - la tagitinine C et de la tagitinine F, - des composés pour lesquels Ai--O représente C-0, AlO représente AT--O, la liaison ---- entre les carbones 1 et 2 représente une liaison simple, Al représente un groupement C-OH ou C-OCH3r A3 représente CH=CH2, R représente un groupe CH3, R1 représente un groupe OCH3 ou OH, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe -C(0)CH(CH3)2 ou -C (0) C (CH3) =CHCH3r et - des composés pour lesquels A2--O est absent et A2 représente C-OH, A1O représente C=O, la liaison entre les0 carbones 1 et 2 représente une liaison double, A3 représente CH=CH2, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et, soit R représente un groupe CH3 et R3 représente un groupe -C(0)CH(CH3)2 ou -C (0) C (CH3) =CHCH3r soit R représente un groupe CH2OH et R3 représente un O groupement 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Ia) suivante : R2 Z1 OR3 (Ia) avec Z1 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement OR6 ou SRI', de préférence un groupement OR6 ou SRI-7' et encore de préférence un groupement OR6, et R, R1, R2, R3, R6, R'7, A3 et -- étant tels que définis à la revendication 1. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Ib) suivante : R1 R2 O R3 Z2" (Ib)1 avec Z2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement OR4, SR5 ou NR15R16, et de préférence un groupement OR4 ou SRS, et R, R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, A3 et étant tels que définis à la revendication 1. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : R1 représente un groupement OR9, SR10 ou NR11R12 et/ou A3 10 représente un groupement CH-CH2R7 avec R7 représentant un groupement OR18, SR19 ou NR2°R21, , R représente un groupe CH3, R2 représente un atome d'hydrogène, et R3 représente un groupement -CO(C,-C6)alkyle, et de 15 préférence un groupe -CO-CH(CH3)2, avec A,, A2, R9, Rl°, Rll, R12, Rl°, tels que définis à la revendication 1. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 20 caractérisé en ce que R3 représente : ^ soit un groupement R14 avec R14 tel que défini à la revendication 1, ^ soit un groupement COR24, avec R24 représentant un 25 groupement (C3-C7) cycloalkyle, (C3-C7) cycloalkyl- (C,- C6) alkyle, (C5-C1°) polycycloalkyle, aryl- (C,-C6) alkyle, benzyloxy-(C,-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, le motif aryle, benzyle ou hétéroaryle dudit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 30 choisis parmi un atome d'halogène et un groupement (Cl- C6) alkoxy, aryle ou NR22R23, A3 représente un groupe C=CH2 ou CH-CH2-NR2°R21, R représente un groupe CH3, CH2OC (0) CH3 ou CH2OCH3, et R20, R212 û R2 représente un atome d'hydrogène, et û R1 représente un atome d'hydrogène et la liaison entre les carbones 1 et 2 est une liaison double avec Al, A2, Rzo, R21, Rzz, Rzs, et -- tels que définis à la revendication 1. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : EtO Pro BuO HO iPrO HO"' EtS HO"3 CI3CCH2O"' HO CF3CCH2O" HO OH4 O OCOiPr O N HOC ~CHZC6H5 HO""' OCOiPr HOC ~CHZC6H5 N HO"" OMe OH OMe6 OMe -- 0 O O OMe et7 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer. 8. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre principe actif, de préférence un agent anticancéreux, avantageusement choisi parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide. 10. Composition pharmaceutique comprenant : (i)au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, et (ii) au moins un autre principe actif, avantageusement choisi parmi les agents anticancéreux tels que la 6- mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la8 pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide ou le lanréotide. en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement du cancer. 12. Procédé de synthèse d'un composé formule (I), tel que défini à la revendication 1, pour lequel R1 représente un groupement OR9, SR10 ou NR11R12 et/ou A3 représente un groupement CH-CI-12R7, avec R7 représentant un groupement OR18, SR19 ou NR20R21, et R9, R'°, R11, R12, R18, R19, R2° et Rn tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est préparé par une réaction de Michael entre un composé de formule (II) suivante :R2 pour lequel Al, A2, R, R2, R3, - et - sont tels que définis à la revendication 1 et un nucléophile de formule R1H et/ou R7H, avec R1 et R7 tels 5 que définis ci-dessus. 13. Procédé de synthèse d'un composé de formule (Ie) suivante : 10 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : 15 est absent ou représente une liaison simple, ---- représente une liaison simple ou une liaison double, lorsque Ai-- O représente A0, alors A4O représente A4 O , et A4 représente un groupement C-OH, et A2 représente un atome de carbone, 20 lorsque Ai-- O est absent, alors A4O représente A4 O, et A4 représente un atome de carbone et A2 représente un groupement C-OR6, et R6 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, 149 (Ie)0 à partir de la tagitinine C de formule suivante : caractérisé en ce que le procédé comprend les étapes successives suivantes . (1) éventuellement protection de la fonction carbonyle en position 3 et/ou protection de la double liaison C=CH2 en position 11-13, (2) hydrolyse de l'ester isopropylique en position 8 pour donner l'alcool correspondant, (3) conversion de l'alcool obtenu à l'étape (2) précédente en groupement OR3, et éventuellement conversion de l'alcool en position 10 en groupement OR6 lorsque R6 ne représente pas un atome d'hydrogène, (4) éventuellement déprotection de la fonction carbonyle en 15 position 3 et/ou déprotection de la double liaison en position 11-13, et (5) isolation du composé (Ie) ainsi obtenu. 14. Composé de formule (IIIa) ou (IIIb) suivante : 20 (IIIa) ou R1 OH OH ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, en1 particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, pour lesquelles : représente une liaison simple ou une liaison double, - R1 représente un atome d'hydrogène quand représente une liaison double ou représente un atome d'hydrogène ou un groupement OR9, SR10 ou NR"R12, avec R9, R'0, R11 et R'2 tels que définis ci-dessus, quand - - représente une liaison simple, A5 représente un groupement C=O, CH-OH ou CH-OGP1, où GP1 représente un groupement 0-protecteur tel qu'un groupe SiRaRbR°, avec Ra, Rb et R° représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (Cl-C6)alkyle, - A6 représente un groupe C=CH2 ou CH-CH2GP2, où GP2 représente un groupe protecteur des liaisons activées tel qu'un radical imidazolyle ou morpholinyle, A7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH ou OGP3, où GP3 représente un groupement 0-protecteur tel qu'un groupe (Cl-C6) alkyle ou SiRdReRf. 15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : OH OH OH OH2 OH HO' HO' HO' MeO' HO' et 16. Procédé de préparation d'un composé de formule (IIIa) ou (IIIb) tel que défini à la revendication 14 pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène et représente une double liaison, à partir de la tagitinine C de formule suivante :3 caractérisé en ce que le procédé comprend les étapes successives suivantes . (a) éventuellement protection de la fonction énone en 5 position 1-3 et/ou protection de la double liaison C=CH2 en position 11-13, (b) hydrolyse de l'ester isopropylique en position 8 pour donner l'alcool correspondant, (c) éventuellement déprotection de la fonction énone en 10 position 1-3 et/ou déprotection de la double liaison en position 11-13, et (d) isolation du composé (IIIa) ou (IIIb) ainsi obtenu. 17. procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que 15 l'étape (b) est réalisée par voie enzymatique, notamment en présence d'une estérase telle que l'estérase porcine brute de foie ou l'estérase chevaline de foie.