Brevet FR2937253A1 — publié le 20100423

Implant médical biologique d'origine animale Domaine de l'invention L'invention concerne un implant médical biologique d'origine animale, notamment destiné au remplacement valvulaire. Arrière-plan technique Plusieurs stratégies sont actuellement appliquées dans le cadre du remplacement thérapeutique de tissus défectueux d'un individu. Schématiquement, il est possible de distinguer, d'une part, l'utilisation d'implants non-biologiques et, d'autre part, l'utilisation d'implants biologiques, qui peuvent être homologues, lorsque ils proviennent d'un individu de la même espèce que l'individu à traiter, ou hétérologues, lorsque l'individu donneur et l'individu receveur sont d'espèces différentes. Toutefois, pour l'heure, aucune des ces solutions n'est pleinement satisfaisante. Ainsi, dans le cadre plus particulier du remplacement des valves cardiaques défectueuses chez l'homme, l'utilisation d'implants non biologiques se heurte souvent à des problèmes thrombotiques résultant d'une réaction de l'organisme à l'encontre de l'implant, nécessitant, en général, un traitement anticoagulant sur le long terme de l'individu receveur. Avantageusement, les implants biologiques sont généralement dépourvus d'effets thrombogènes. En outre, s'agissant des implants valvulaires homologues chez l'homme, leur durabilité est satisfaisante, bien qu'ils soient parfois sujets à des réactions de rejet. En revanche, le faible nombre de donneurs d'organes rend leur disponibilité limitée. Ce problème de disponibilité ne se pose pas, bien sûr, pour les implants hétérologues. Ainsi, deux matériaux seulement forment l'essentiel des implants valvulaires hétérologues, le tissu bovin, péricardique, d'une part, et le tissu porcin, valve aortique, d'autre part. Ces implants sont généralement non-thrombogènes mais présentent une durabilité plus faible que celle des implants biologiques homologues, notamment du fait d'une calcification progressive de l'implant à moyen ou à long terme. Dans une tentative de résoudre le problème posé par la durabilité relativement faible des implants hétérologues, le brevet US 6 165 216 propose l'utilisation de valves sigmoïdes (aortiques ou pulmonaires) provenant d'autres espèces animales, à savoir les mammifères marins. Toutefois, l'épaisseur relativement importante de ces valves, qui permettrait d'offrir une résistance accrue, limite dans le même temps leur souplesse. En outre, l'efficacité de tels implants n'a pas encore été vérifiée en clinique, laissant en suspens la question de savoir si d'autres matériaux que ceux d'origine bovine ou porcine pourraient servir de substituts valables. Résumé de l'invention C'est ainsi que de manière inattendue, les présents inventeurs ont maintenant mis en évidence que la peau d'anguille est particulièrement adaptée à la réalisation d'implants médicaux, tels que des valves, des patchs vasculaires, ou des ligaments. De manière avantageuse, des implants à base de peau d'anguille combinent une durabilité accrue et une souplesse importante. Sans vouloir être liés à une théorie particulière, les inventeurs estiment que les particularités de la peau d'anguille la rendant apte à la réalisation d'implants médicaux proviennent, en particulier, de la structure de la couche collagénique sous épidermique qui permet à la peau de ces animaux d'agir comme un tendon externe. Cette caractéristique est notamment partagée, à des degrés divers, par les animaux à écailles, spécialement ceux ayant un mode de locomotion par nage ou reptation. Ainsi, la présente invention concerne un implant médical comprenant de la peau d'un animal à écailles se mouvant par nage ou reptation, ou une partie de celle-ci comprenant du collagène sous-épithélial, notamment pour son utilisation dans le remplacement de tissu déficient. L'implant selon l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prise(s) isolément ou suivant toute(s) combinaison(s) techniquement possible(s) : - l'implant est destiné au remplacement de tissus soumis à des contraintes mécaniques répétées ; - il est choisi dans le groupe constitué d'une valve cardiaque, d'un patch vasculaire et d'un ligament ; - il forme une valve cardiaque comprenant un support de valve destiné à être fixé sur une paroi d'un conduit de circulation du sang et un obturateur porté par le support, l'obturateur étant réalisé à base de ladite peau ; - le support de valve comprend une endoprothèse tubulaire ; - l'animal est choisi dans le groupe constitué des reptiles et des poissons ; - l'animal est une anguille ; - l'implant a subi un traitement par un agent fixateur réticulant ; - l'agent fixateur réticulant est choisi dans le groupe constitué du glutaraldéhyde, d'un agent à base d'époxyde, du formaldéhyde, ou de leurs mélanges ; et - la couche adipeuse et la couche collagénique profonde sont absentes de la partie de peau. La présente invention concerne également l'utilisation de peau d'un animal à écailles se mouvant par nage ou reptation, ou d'une partie de celle-ci comprenant du collagène sous-épithélial, pour la préparation d'un implant médical, notamment destiné au remplacement de tissu déficient chez un individu. La présente invention concerne également une méthode de traitement d'un individu présentant un tissu déficient, par remplacement du tissu déficient par un implant médical selon l'invention. Description des Fiqures - La Figure 1 est une photographie en microscopie photonique d'une coupe transversale de peau d'anguille. On distingue, depuis l'extérieur de l'animal vers l'intérieur, l'épithélium, dans lequel sont enchâssées des écailles, une couche collagénique sous-épithéliale, une couche adipeuse, puis une couche collagénique profonde. - La Figure 2 est une vue en perspective de trois-quarts face d'un premier exemple d'implant selon l'invention, constituant une valve de remplacement cardiaque ; - la Figure 3 est une vue de dessus de la valve de la Figure 2 ; - la Figure 4 est une vue d'un deuxième exemple d'implant selon l'invention constituant une endovalve ; et - la Figure 5 est une vue de dessus d'un troisième implant selon l'invention constituant un patch vasculaire. Description détaillée de l'invention Comme on l'entend ici l'expression � animaux à écailles � désigne les animaux dont la peau présente des écailles, c'est-à-dire des plaques rigides émergeant du derme. L'expression � par nage ou reptation � vise à désigner tout mode de locomotion dans lequel une partie de l'énergie nécessaire à la mise en mouvement de l'animal est transmise depuis les muscles jusqu'aux éléments ou aux membres locomoteurs, non seulement par le squelette, mais également par la peau qui, agit comme un tendon externe, par référence aux tendons internes, qui relient les muscles au squelette. Cette expression n'est pas exclusive d'un mode de locomotion par marche, qui peut être soit concomitant de la nage ou de la reptation, soit se faire dans des phases de l'activité de l'animal qui sont distinctes des phases de nage ou de reptation, dans le cas, par exemple, des animaux amphibies. De préférence, les animaux à écaille se mouvant par nage ou reptation selon l'invention sont des reptiles, des poissons. Plus préférablement, il s'agit d'anguilles, notamment d'anguilles du genre Anguilla, telles que Anguilla anguilla, Anguilla rostrata. Comme on l'entend ici la peau des animaux à écaille se mouvant par nage ou reptation comprend, depuis l'extérieur de l'animal vers l'intérieur, au moins (i) une couche épithéliale 2, (ii) une première couche 3 de collagène, dite couche de collagène sous-épithéliale, (iii) une couche adipeuse 4, et (iv) une deuxième couche de collagène 5, dite couche de collagène profonde. A titre d'exemple, la structure de la peau d'anguille est présentée sur la Figure 1, dans laquelle le grossissement est de 5 fois, et la coloration a été réalisée avec du rouge sirus. La préparation de la peau en vue de la réalisation d'un implant selon l'invention peut être effectuée comme suit. Après avoir tué l'anguille, sa tête est fixée à un crochet. A l'aide d'une lame de bistouri, une incision cutanée circulaire est effectuée au niveau du cou de l'anguille. La peau est ensuite éversée et déchaussée jusqu'à la queue de l'animal. La peau, montée sur un tuteur de diamètre adapté peut ensuite être plongée dans un bain contenant un fixateur. En général, la couche de collagène sous-épithéliale des animaux à écaille se mouvant par nage ou reptation selon l'invention comprend au moins un feuillet de fibres de collagènes essentiellement parallèles. La couche de collagène sous-épithéliale peut être en particulier composée d'au moins 10, plus particulièrement au moins 20, feuillets de fibres de collagènes essentiellement parallèles superposés. Les fibres de collagène dans les feuillets peuvent adopter une orientation présentant un angle, en particulier de 30 à 60°, plus particulièrement de 40 à 50°, par rapport à l'axe long de l'animal. Notamment, deux feuillets successifs peuvent présenter deux angles distincts ayant des valeurs relatives opposées et des valeurs absolues similaires. La couche de collagène sous-épithéliale est responsable en grande partie des propriétés de durabilité et de souplesse de l'implant médical de l'invention, aussi, lorsque l'implant médical de l'invention ne comprend qu'une partie de la peau, cette partie comprend la couche de collagène sous-épithéliale en totalité ou en partie. Ainsi, dans un mode préférentiel de réalisation de l'implant médical de l'invention celui-ci est dépourvu de la couche adipeuse et de la couche collagénique profonde. L'épithélium est généralement conservé. Sa suppression peut être obtenue par abrasion mécanique si besoin. La couche adipeuse sera réduite fortement par un traitement de silylation qui a en même temps un effet d'extraction des lipides par du tétrahydrofurane. La suppression des couches internes (couche collagénique, profonde et adipeuse) peut être obtenue, elle aussi, par abrasion mécanique, après traitement par silylation, ou par découpe par tranche. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, l'implant médical est traité par un agent fixateur réticulant, tel que le glutaraldéhyde ou un agent à base d'époxyde, comme le formaldéhyde ou la triglycidylamine, ou un autre agent. L'intérêt de l'agent fixateur réticulant est notamment de protéger les implants du rejet ou de la calcification. De préférence, la peau est fixée dans du glutaraldéhyde à une concentration comprise entre 0,1% en masse et 1% en masse, notamment égale à 0,625% en masse pendant au moins 2 mois, la solution de fixation étant renouvelée tous les 2 jours pendant les 10 premiers jours et une fois par semaine pendant 2 mois. Après 2 mois de fixation, la peau d'anguille est traitée par silylation. En variante, aucun traitement contre la calcification n'est effectué. La stérilisation peut consister en l'immersion et le stockage de la peau d'anguille dans une solution de glutaraldéhyde. Ce traitement est par exemple décrit dans la demande française n°07 55890 de la Demanderesse ou dans la demande européenne n°08 104 444. De préférence l'implant médical de l'invention est destiné au remplacement de tissus soumis à des contraintes mécaniques répétées, comme les valves cardiaques, les parois de vaisseaux sanguins ou les ligaments. De ce fait, l'implant médical de l'invention est notamment une valve cardiaque. Les procédures chirurgicales pour implanter le dispositif médical de l'invention n'impliquent pas de modifications particulières des procédures de l'état de la technique et peuvent donc être aisément mise en oeuvre par l'homme du métier. A titre d'exemple, les Figures 2 et 3 représentent un premier implant 10 selon l'invention destiné à former une valve cardiaque de remplacement. Cet implant 10 comprend un support de valve 12 destiné à être fixé dans un conduit de circulation du sang d'un être humain et un obturateur 14 réalisé à base de peau d'un animal à écailles se mouvant par nage ou reptation telle que décrite ci-dessus. De manière connue, le support 12 comprend un anneau souple 16 d'axe A-A', destiné à être fixé dans une paroi d'un conduit de circulation du sang, par exemple sur le siège d'une valve cardiaque native, et trois membrures 18 longitudinales réparties angulairement à la circonférence de l'anneau 16. Les membrures 18 font saillie sensiblement parallèlement à l'axe A-A'. L'anneau 16 et les membrures 18 délimitent intérieurement un passage 19 de circulation du sang dans lequel est placé l'obturateur 14. L'obturateur 14 est réalisé à base d'une feuille de peau telle que définie plus haut. Il présente une forme générale sensiblement tubulaire d'axe A-A'. Il comprend une base cylindrique 20 fixée de manière étanche le long d'une circonférence intérieure de l'anneau 16 et des feuillets 21 fixés longitudinalement sur les membrures 18. Chaque feuillet 21 est fixé latéralement sur deux membrures 18 adjacentes. Chaque feuillet 21 présente ainsi un bord supérieur libre 22 déplaçable radialement par rapport à l'axe A-A'. Les feuillets 21 sont ainsi déplaçables les uns par rapport aux autres sous l'effet du flux sanguin, entre une configuration d'obturation du passage central 19 de circulation du sang, dans laquelle les bords libres 22 se sont rapprochés les uns des autres vers l'axe A-A' (représentée en traits pleins sur la Figure 3), et une configuration de libération du passage de circulation du sang 19 dans laquelle les bords libres 22 se sont éloignés radialement de l'axe A-A' et libèrent le passage 19. Dans une variante d'implant 28 selon l'invention, représentée sur la Figure 3, le support de valve 12 est une endoprothèse tubulaire, désignée par le terme anglais � stent � sur laquelle est fixé l'obturateur 14 en peau telle que définie plus haut. Cette endoprothèse tubulaire 30 est formée par une armature tubulaire ajourée 32 comprenant un treillis de fils qui possèdent des propriétés de ressort. L'armature 32 est obtenue par tressage d'au moins un fil d'acier inoxydable, d'un alliage à mémoire de forme, ou d'un polymère. En variante, l'armature 32 est obtenue par découpe d'un tube par laser, par jet d'eau ou par une autre technique. Cette armature 32 est déployable entre un état contracté, dans laquelle elle présente un petit diamètre, en vue de son introduction dans le conduit de circulation du sang, et un état dilaté, constituant son état de repos, dans laquelle elle présente un grand diamètre. Avantageusement, l'armature 32 est déployable spontanément entre son état contracté et son état dilaté. L'obturateur 14 est par ailleurs analogue à celui représenté sur la Figure 2 en étant fixé sur une surface intérieure définie par l'armature 32. Un troisième exemple d'implant 50 selon l'invention est représenté sur la Figure 5. Cet implant 50 est un patch vasculaire formé à base d'une feuille 52 de peau d'un animal à écailles se mouvant par nage ou reptation telle que définie plus haut. La feuille 52 présente une épaisseur très inférieure à ses autres dimensions, par exemple au moins 5 fois inférieure à ses autres dimensions, comme sa longueur ou sa largeur. Cet implant 50 est destiné à être suturé sur la paroi d'un vaisseau sanguin, notamment pour renforcer cette paroi ou pour obturer une cavité ménagée dans cette paroi. REVENDICATIONS1.- Implant médical (10 ; 28 ; 50) comprenant de la peau d'un animal à écaille se mouvant par nage ou reptation, ou une partie de celle-ci comprenant du collagène sous-épithélial. 2.- Implant médical (10 ; 28 ; 50) selon la revendication 1, destiné au remplacement de tissus soumis à des contraintes mécaniques répétées. 3.- Implant médical (10 ; 28 ; 50) selon la revendication 1 ou 2, choisi dans le groupe constitué d'une valve cardiaque, d'un patch vasculaire et d'un ligament. 4.- Implant médical (10 ; 28) selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il forme une valve cardiaque comprenant un support de valve (12) destiné à être fixé sur une paroi d'un conduit de circulation du sang et un obturateur (14) porté par le support (12), l'obturateur (14) étant réalisé à base de ladite peau. 5.- Implant médical (28) selon la revendication 4, caractérisé en ce que le support de valve (12) comprend une endoprothèse tubulaire (30). 6.- Implant médical (10 ; 28 ; 50) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'animal est choisi dans le groupe constitué des reptiles et des poissons. 7.- Implant médical (10 ; 28 ; 50) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'animal est une anguille. 8.- Implant médical (10 ; 28 ; 50) selon l'une quelconque des revendications précédentes, ayant subi un traitement par un agent fixateur réticulant. 9.- Implant médical (10 ; 28 ; 50) selon la revendication 8, dans lequel l'agent fixateur réticulant est choisi dans le groupe constitué du glutaraldéhyde, d'un agent à base d'époxyde, du formaldéhyde, ou de leurs mélanges. 10.- Implant médical (10 ; 28 ; 50) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la couche adipeuse et la couche collagénique profonde sont absentes de la partie de peau.