Brevet FR2938432A1 — publié le 20100521

NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE GRANULÉS DE PRINCIPES ACTIFS, ET GRANULÉS TELS QU'OBTENUS La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de granulés de principes actifs, ainsi que les granulés tels qu'obtenus. De nombreux principes actifs présentent des profils pharmacocinétiques qui impliquent une diminution de leur efficacité, par exemple, en cas de demi-vie courte et/ou de pic de concentration io plasmatique élevé et/ou d'une élimination rapide et/ou d'une faible biodisponibilité. De tels profils pharmacocinétiques impliquent l'administration de doses journalières importantes et/ou des prises concomitantes répétées dans la journée, ainsi qu'une efficacité limitée due aux grandes variations de 15 concentration plasmatique et un risque d'intolérance due à ces mêmes variations. De plus, ceci est préjudiciable à l'observance du traitement. Il existe donc un besoin actuellement pour la mise au point d'une forme galénique apportant une amélioration de ce profil et diminuant le nombre de prises de médicaments en permettant d'associer plusieurs principes actifs au 20 sein d'une même unité. La présente invention a pour but de fournir un procédé de préparation d'une nouvelle forme galénique permettant de contourner les inconvénients susmentionnés. Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme 25 galénique permettant de réduire la dose journalière et le nombre de prises quotidiennes, en augmentant la demi-vie apparente et la biodisponibilité des principes actifs. Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme galénique permettant de diminuer ou supprimer les effets secondaires en 30 réduisant les concentrations plasmatiques utilisées. Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme galénique permettant d'améliorer le confort du patient et le suivi du traitement en réduisant le nombre de prises journalières. Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme galénique permettant d'améliorer la sécurité du produit par une forme galénique stable. La présente invention concerne un procédé de préparation d'un granulé d'au moins deux principes actifs, comprenant une étape d'application par poudrage desdits principes actifs sur un support particulaire solide. L'expression "granulé" désigne une préparation constituée de grains solides secs, formant chacun un agrégat de particules de poudre d'une solidité suffisante pour permettre diverses manipulations. io Généralement, les granulés se présentent sous forme de petits grains de grosseur sensiblement uniforme et de forme irrégulière et anguleuse. Or, les granulés selon la présente invention présentent la particularité de présenter une forme assez régulière quasi sphérique et plutôt lisse. Du point de vue physique, les granulés sont des agrégats de particules 15 de poudres diverses cristallisées ou amorphes. Les granulés de la présente invention sont destinés à une administration par voie orale, et plus particulièrement à être avalés tels quels. Le procédé de l'invention consiste donc à mélanger les principes actifs sous forme de poudre en présence de particules solides en tant que support. 20 Ainsi, les particules solides du support utilisé forment un coeur sur lequel se déposent les particules des principes actifs. La mise en oeuvre du procédé de l'invention permet ainsi l'obtention de granulés de structure coeur-écorce. En effectuant des essais comparatifs de préparation de granulés par un 25 procédé de granulation directe avec différents excipients habituellement utilisés en granulation, il a été constaté que les résultats obtenus concernant le granulé lui-même sont satisfaisants concernant l'aspect, la friabilité et la dissolution. Cependant, les granulés obtenus par un tel procédé présentent une surface spécifique très élevée nécessitant des quantités importantes de 30 polymères d'enrobage selon les techniques conventionnellement utilisées. Ainsi, les granulés de la présente invention sont caractérisés en ce qu'ils présentent une surface spécifique abaissée. Par ailleurs, d'aspect, ils sont relativement lisses et présentent une forme plutôt régulière. Parmi les principes actifs, on peut notamment citer les antipaludéens, les antibiotiques, les anti-hypertenseurs, les antiviraux (et antirétroviraux), les antiépileptiques, les principes actifs utilisés en gastroentérologie, les principes actifs utilisés en dermatologie, les anticancéreux, notamment de type cisplatine ou 5-flurouracile, ainsi que les hypolipémiants. L'étape de poudrage susmentionnée du procédé pour la préparation des granulés de l'invention peut également comprendre une étape de pulvérisation d'une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant. io Ces étapes de pulvérisation et de poudrage sont de préférence effectuées de façon simultanée ou alternée. De préférence, l'étape de poudrage susmentionnée est effectuée de façon concomitante avec une étape de pulvérisation d'un liant sous forme de solution. 15 La combinaison de ces étapes permet d'assurer une bonne cohésion des principes actifs sur le coeur des granulés. Une mise en oeuvre avantageuse du procédé de l'invention consiste ainsi à appliquer les principes actifs sous forme de poudre sur le support particulaire susmentionné (ou coeur des granulés) en alternant des 20 séquences de pulvérisation du liant sous forme de solution. Comme liants, on peut citer la plupart des excipients hydrophiles qui donnent des solutions visqueuses : gommes arabique et adragante, méthylcellulose et carboxyméthylcellulose, gélatine, amidons, maltodextrines, PEG 4000 et 6000 en solution alcoolique, polyvidone en 25 solution aqueuse ou alcoolique, et aussi des solutions de saccharose, de glucose ou de sorbitol. Selon un mode de réalisation particulier, le procédé susmentionné comprend, en outre, après l'étape de poudrage, une étape d'enrobage du granulé, notamment en déposant par pelliculage un agent enrobant sous 30 forme de film sur le granulé. Cette étape d'enrobage permet ainsi de consolider les granulés obtenus et assure éventuellement un masquage du goût des principes actifs. La faible surface spécifique des granulés de l'invention permet ainsi, en cas d'enrobage, de réduire la quantité utilisée d'agent d'enrobage et donc de moins diluer les principes actifs dans lesdits granulés enrobés. Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention consiste en un procédé comprenant, après l'étape d'enrobage, une étape de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant. Si nécessaire, le procédé susmentionné peut également comprendre, avant l'étape de poudrage, une étape de broyage des principes actifs en présence d'un diluant. io Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, le procédé de préparation des granulés de l'invention comprend les étapes suivantes : ù une étape d'application par poudrage des principes actifs sur un support particulaire solide, combinée à une étape de pulvérisation d'une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant, pour obtenir un 15 granulé, ledit granulé étant constitué d'un coeur correspondant au support susmentionné sur lequel sont déposées des particules des principes actifs ; ù une ou plusieurs étapes d'enrobage du granulé obtenu à l'étape précédente, par dépôt par pelliculage d'un film enrobant, pour obtenir un granulé enrobé ; et 20 ù une étape facultative de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant. Un procédé particulièrement avantageux selon la présente invention est un procédé dans lequel le support particulaire solide est choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le 25 xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, des cristaux de sucre, du saccharose et des dérivés de la silice. De préférence, le support particulaire solide ne comprend pas de 30 composé cellulosique. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré du procédé de l'invention, le support particulaire solide est constitué de mannitol. Les granulés ainsi obtenus sont constitués d'un coeur constitué de particules de mannitol autour duquel sont déposées les particules de principes actifs. De préférence, dans le cadre de la mise en oeuvre du procédé de l'invention, le liant est choisi dans le groupe constitué de la polyvinylpyrrolidone (PVP ou polyvidone), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de la cellulose, des polyols, des alginates, des glycérides polyglycolysés (Gelucire�) ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle, ainsi que des mélanges de ceux-ci. io Parmi les polyols, on peut citer notamment le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol. Selon un mode de réalisation particulier, les liants utilisés dans le procédé selon la présente invention ne sont pas des composés cellulosiques. Ils sont donc de préférence choisis dans le groupe constitué de la 15 polyvinylpyrrolidone, de la gomme laque, des polyols ou des alginates, des glycérides polyglycolysés ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle, ainsi que des mélanges de ceux-ci. Parmi les agents d'enrobage utilisés dans le cadre du procédé de l'invention, on utilise de préférence les agents d'enrobage choisis dans le 20 groupe constitué de la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol, des dérivés cellulosiques tels que HPMC ou HPC, du saccharose, de l'alginate, des polymères méthacryliques et des glycérides d'acides gras, ou tout autre polymère d'enrobage pharmaceutiquement acceptable. 25 La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un granulé comprenant un enrobage entérique, ledit procédé comprenant une étape d'application d'un agent d'enrobage constitué de HPMCP (hydroxypropylméthylcellulosephtalate - hypromellose phtalate), ou de polymères méthacryliques, notamment Eudragit� L30D, ou de gomme laque. 30 La présence de cet enrobage entérique peut permettre d'augmenter la biodisponibilité des principes actifs en évitant leur dégradation en milieu acide. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un granulé comprenant un enrobage pour libération prolongée, ledit procédé comprenant une ou plusieurs étapes d'application d'un agent d'enrobage constitué de copolymères de méthacrylates et d'acrylates Eudragit� RL, Eudragit� L100, de gomme laque, de dérivés de la cellulose, notamment d'éthylcellulose, et de dérivés acryliques. Les granulés ainsi obtenus permettent une libération modifiée ou retardée des principes actifs (granulés à libération modifiée). La présence de cet enrobage pour libération modifiée permet io notamment d'augmenter la demi-vie apparente des principes actifs. La présente invention concerne également un granulé susceptible d'être obtenu selon le procédé tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également un granulé d'au moins deux principes actifs, caractérisé en ce qu'il comprend un coeur solide sur lequel 15 sont supportés lesdits principes actifs. Les granulés de la présente invention présentent une structure caractéristique de type coeur-écorce, le coeur n'étant pas de même nature que les principes actifs formant l'écorce. Ainsi, ces granulés présentent une structure multicouche. En effet, les 20 principes actifs sont déposés sur le coeur et donc forment une couche (ou écorce) déposée autour de ce coeur (ou support). Le coeur des granulés peut également être considéré comme étant un support sur lequel vont se fixer les particules des principes actifs. Le coeur est constitué de particules solides et les principes actifs 25 supportés par ledit coeur sont également sous forme solide. La présente invention est donc basée sur la mise au point d'une nouvelle forme orale multi-particulaire. Ainsi, l'originalité de la forme présentée ici consiste en un granulé destiné à la voie orale, permettant l'administration d'au moins deux principes 30 actifs à des doses suffisamment importantes pour ne nécessiter qu'une ou deux administrations par jour, le granulé de l'invention étant fortement concentré en principes actifs. Les granulés de la présente invention présentent l'avantage de réduire le nombre de prises journalières. Ainsi, étant donné que les granulés de l'invention sont fortement dosés, la quantité de principes actifs par unité de prise (c'est-à-dire par récipient individuel contenant les granulés, notamment ampoule plastique) est de préférence supérieure ou égale à 500 mg, avantageusement supérieure ou égale à 1 g, et préférentiellement supérieure ou égale à 1,5 g. Les granulés de la présente invention présentent l'avantage de permettre une diminution, pour le patient, du nombre de prises journalières. io Selon un mode de réalisation préféré, le coeur des granulés de l'invention est constitué de particules d'un composé choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des 15 silicates, notamment aminosilicate de magnésium (Neusilin�), des cristaux de sucre ou du saccharose. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le coeur des granulés de l'invention est constitué de mannitol. De préférence, la présente invention concerne donc des granulés 20 comprenant des particules de principes actifs déposées sur un coeur constitué de particules de mannitol. Les granulés selon la présente invention peuvent également comprendre un liant. Le rôle du liant est de lier entre elles les particules, c'est-à-dire de 25 parfaire la cohésion du granulé. Ainsi, les liants permettent d'assurer une bonne cohésion des principes actifs et du coeur dans les granulés et d'arrondir le granulé. Ainsi, les liants se trouvent, comme les principes actifs, déposés autour du coeur des granulés. 30 Les liants des granulés de l'invention sont de préférence choisis dans le groupe constitué de l'amidon, du saccharose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone (PVP ou polyvidone), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de la cellulose, des polyols ou des alginates, des glycérides polyglycolysés (Gelucire�) ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle, ainsi que des mélanges de ceux-ci. Selon un mode de réalisation particulier, les liants utilisés dans les granulés de la présente invention ne sont pas des composés cellulosiques. Selon un mode de réalisation particulier, les granulés de l'invention sont enrobés. Les granulés enrobés sont constitués de grains enrobés d'une ou de plusieurs couches de mélanges d'excipients divers. io Ainsi, les granulés enrobés préférés selon la présente invention comprennent les principes actifs déposés sur un coeur constitué de particules de mannitol, ainsi qu'une couche supplémentaire constituée de ou des agents d'enrobage. Selon un mode de réalisation préféré, les granulés de l'invention 15 présentent une structure multicouche et sont constitués d'un coeur, de préférence à base de mannitol, sur lequel sont déposés les principes actifs et le liant, eux-mêmes enrobés d'une ou plusieurs couches d'agent(s) d'enrobage. Les granulés de l'invention sont de préférence enrobés par un ou 20 plusieurs agents d'enrobage choisis dans le groupe constitué de la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol (PEG), des dérivés cellulosiques tels que HPMC ou HPC, du saccharose, de l'alginate et des glycérides d'acides gras. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les granulés de 25 l'invention sont enrobés par de la gomme laque. Les granulés de l'invention peuvent également être enrobés par un ou plusieurs films d'enrobage dans lesquels sont ajoutés un ou plusieurs excipients tels que des lubrifiants, des colorants ou des édulcorants. Les granulés de l'invention peuvent également contenir un ou plusieurs 30 plastifiants tels que ceux classiquement utilisés par l'homme du métier. Les granulés de l'invention peuvent également comprendre un enrobage entérique pour une protection gastrique. De tels granulés sont donc gastro-résistants. Un tel enrobage est obtenu avec des agents d'enrobage notamment constitué de HPMCP (hydroxypropylméthylcellulosephtalate - hypromellose phtalate) ou de polymères méthacryliques, notamment Eudragit� L30D, ou de gomme laque. Les granulés de l'invention peuvent également comprendre un enrobage pour libération prolongée. De tels granulés permettent une libération modifiée ou retardée des principes actifs (granulés à libération modifiée). Un tel enrobage est obtenu avec des agents d'enrobage notamment io constitués de copolymères de méthacrylates et d'acrylates Eudragit� RL, Eudragit� L100, de gomme laque, de dérivés de la cellulose, notamment d'éthylcellulose, et de dérivés acryliques. Les granulés selon la présente invention peuvent également comprendre un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un 15 colorant. Les lubrifiants, arômes, édulcorants et colorants pouvant être présents dans les granulés de l'invention sont notamment tels que définis ci-dessus. De façon particulièrement préférée, les granulés selon la présente invention sont caractérisés en ce que le coeur représente de 10 à 70%, et de 20 préférence de 25 à 55% en poids par rapport au poids total du granulé. De préférence, un granulé selon la présente invention comprend au moins 20% en poids de principes actifs, et notamment d'environ 30% à environ 60% en poids. Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 2% en 25 poids d'arôme. Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 1,5% en poids de colorant. Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 2% en poids d'édulcorant. 30 Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 4% en poids de lubrifiant. EXEMPLES Description détaillée d'un mode de réalisation préféré de préparation de qranulés Les ingrédients sont pesés un par un, ensuite les principes actifs sont introduits dans un mélangeur cubique (type CMS). La quantité de diluant est à son tour pesée (mannitol 160) et introduite dans le mélangeur. Le io mélangeur est ensuite mis en marche. Le mélange obtenu (A) est satisfaisant après 10 minutes. Le mélange est ensuite introduit dans un broyeur Forplex FLO et l'intégralité du mélange est broyée de façon à réduire la granulométrie de l'ensemble (principes actifs + diluant). Ceci permet d'augmenter la différence 15 de taille des particules de mannitol (support)(environ 300 �) et du mélange broyé (inférieur à 100 p et préférentiellement de 25 �). L'étape suivante du procédé est une étape de poudrage mettant en oeuvre comme matériel une turbine conventionnelle. 20 Ainsi, le mannitol servant de support est introduit dans une cuve, celle-ci est alors mise en rotation (environ 20 tours par minute) et le mélange A est déposé par poudrage séquentiel sur le mannitol support, alternativement avec des phases de pulvérisation de la solution liante (PVP/HPMC/OH/H2O). Cette étape est faite de façon séquentielle afin de permettre 25 l'évaporation et le séchage des granulés. A l'issue de l'étape de poudrage, une phase de séchage est effectuée afin de faire circuler sur la masse de granulés de l'air chaud à environ 40°C pendant environ 14 heures. 30 A l'issue de l'étape de séchage, le produit est tamisé de façon à sélectionner les particules obtenues. Le mélange est ensuite replacé dans la cuve.10 L'étape suivante est l'étape d'enrobage. Les solutions (ou suspensions) contenant les agents d'enrobage sont placées successivement dans une cuve basse pression sous agitation. La masse de granulés obtenue est alors placée dans la cuve d'un lit d'air fluidisé et les solutions d'enrobage sont alors pulvérisées successivement de façon continue sur les granulés. Des étapes de séchage/enrobage peuvent également être réalisées. On utilise préférentiellement pour l'étape d'enrobage un appareil type lit d'air fluidisé (ou technologie apparentée) pour leur grande efficacité en terme d'évaporation, ce qui permet de réduire considérablement les temps d'enrobage. On peut être également amené à réaliser différents types d'enrobage ayant chacun un rôle particulier, à savoir : consolidation, réalisation d'une couche hydrophobe, coloration, amérisation, modification de la libération des principes actifs... Par la suite, on peut ajouter aux granulés, dans un mélangeur, les additifs tels que les édulcorants, les lubrifiants, les arômes et les colorants. La dernière étape consiste à répartir les granulés dans les sachets 20 individuels de conditionnement tels que des ampoules en plastique ou des sachets. 5 Les tableaux ci-après décrivent des exemples de granulés obtenus dans le cadre de la présente invention. Association Gliclazide / Métformine (principes actifs utilisés dans le cadre du traitement du diabète) FORMULATION N°1 mq % Gliclazide 60,00 2,61 Métformine 850,00 36,96 Mannitol 714,75 31,08 Carbonate de Ca 225,00 9,78 PVP/GLDB 170,25 7,40 GLDB (gomme laque) 140,00 6,09 Talc 140,00 6,09 Masse théorique 2300,00 100,00 Teneur théorique 395,65 FORMULATION N°2 mq % Gliclazide 60,00 2,61 Métformine 850,00 36,96 Mannitol 973,50 42,33 PVP/GLDB 136,50 5,93 GLDB 140,00 6,09 Talc 140,00 6,09 Masse théorique 2300,00 100,00 Teneur théorique 395,65 FORMULATION N°3 mg % Gliclazide 60,00 2,61 Métformine 850,00 36,96 Neutres 425-500 714,75 31,08 Carbonate de Ca 225,00 9,78 PVP/GLDB 170,25 7,40 GLDB 140,00 6,09 Talc 140,00 6,09 Masse théorique 2300,00 100,00 Teneur théorique 395,65 FORMULATION N°4 mg % Gliclazide 60,00 2,61 Métformine 850,00 36,96 Neutres 425-500 973,50 42,33 PVP/GLDB 136,50 5,93 GLDB 140,00 6,09 Talc 140,00 6,09 Masse théorique 2300,00 100,00 Teneur théorique 395,65 io Association Carbamazipine / Valproate de sodium (principes actifs utilisés comme antiépileptiques) FORMULATION N°5 mg % Carbamazipine 400,00 26,67 Valproate de Na 200,00 13,33 Mannitol 336,51 22,43 Carbonate de Ca 168,25 11,22 PVP/GLDB 115,24 7,68 GLDB 140,00 9,33 Talc 140,00 9,33 Masse théorique 1500,00 100,00 Teneur théorique 400,00 FORMULATION N°7 mq % Carbamazipine 400,00 26,67 Valproate de Na 200,00 13,33 Neutres 425-500 336,51 22,43 Carbonate de Ca 168,25 11,22 PVP/GLDB 115,24 7,68 GLDB 140,00 9,33 Talc 140,00 9,33 Masse théorique 1500,00 100,00 Teneur théorique 400,00 FORMULATION N°6 mg % Carbamazipine 400,00 26,67 Valproate de Na 200,00 13,33 Mannitol 530,00 35,33 PVP/GLDB 90,00 6,00 GLDB 140,00 9,33 Talc 140,00 9,33 Masse théorique 1500,00 100,00 Teneur théorique 400,00 FORMULATION N°8 mq % Carbamazipine 400,00 26,67 Valproate de Na 200,00 13,33 Neutres 425-500 530,00 35,33 PVP/GLDB 90,00 6,00 GLDB 140,00 9,33 Talc 140,00 9,33 Masse théorique 1500,00 100,00 Teneur théorique 400,00 io Association simvastatine / aspirine (pour l'hypercholestérolémie) FORMULATION N°9 mg % Simvastatine 40,00 4,44 Aspirine 160,00 17,78 Mannitol 403,11 44,79 Carbonate de Ca/ acide 201,56 22,39 citrique et/ou ascorbique PVP/GLDB 60,23 6,69 HPMC 17,55 1,95 Talc 17,55 1,95 Masse théorique 900,00 100,00 Teneur théorique 222,22 FORMULATION N°11 mg % Simvastatine 40,00 4,44 Aspirine 160,00 17,78 Neutres 425-500 403,11 44,79 Carbonate de Ca/ 201,56 22,39 acide citrique et/ou ascorbique PVP/GLDB 60,23 6,69 HPMC 17,55 1,95 Talc 17,55 1,95 Masse théorique 900,00 100,00 Teneur théorique 222,22 FORMULATION N°10 mg % Simvastatine 40,00 4,44 Aspirine 160,00 17,78 Mannitol 634,89 70,54 Carbonate de Ca/ 0,00 acide citrique et/ou ascorbique PVP/GLDB 30,00 3,33 HPMC 17,55 1,95 Talc 17,55 1,95 Masse théorique 900,00 100,00 Teneur théorique 222,22 FORMULATION N°12 mg % Simvastatine 40,00 4,44 Aspirine 160,00 17,78 Neutres 425-500 634,89 70,54 Carbonate de Ca/ 0,00 acide citrique et/ou ascorbique PVP/GLDB 30,00 3,33 HPMC 17,55 1,95 Talc 17,55 1,95 Masse théorique 900,00 100,00 Teneur théorique 222,22 Association clopidogrel / aspirine FORMULATION N°13 mq % Clopidogrel 75,00 7,50 hydrogénosulfate Aspirine 160,00 16,00 Mannitol 441,05 44,10 Carbonate de Ca 220,52 22,05 PVP/GLDB 68,33 6,83 HPMC 17,55 1,76 Talc 17,55 1,76 Masse théorique 1000,00 100,00 Teneur théorique 235,00 FORMULATION N°14 mq % Clopidogrel 75,00 7,50 hydrogénosulfate Aspirine 160,00 16,00 Mannitol 694,64 69,46 Carbonate de Ca 0,00 PVP/GLDB 35,25 3,53 HPMC 17,55 1,76 Talc 17,55 1,76 Masse théorique 1000,00 100,00 Teneur théorique 235,00 FORMULATION N°15 mq % Clopidogrel 75,00 7,50 hydrogénosulfate Aspirine 160,00 16,00 Neutres 425-500 441,05 44,10 Carbonate de Ca 220,52 22,05 PVP/GLDB 68,33 6,83 HPMC 17,55 1,76 Talc 17,55 1,76 Masse théorique 1000,00 100,00 Teneur théorique 235,00 FORMULATION N°16 mq % Clopidogrel 75,00 7,50 hydrogénosulfate Aspirine 160,00 16,00 Neutres 425-500 694,64 69,46 Carbonate de Ca 0,00 PVP/GLDB 35,25 3,53 HPMC 17,55 1,76 Talc 17,55 1,76 Masse théorique 1000,00 100,00 Teneur théorique 235,00 5 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un granulé d'au moins deux principes actifs, comprenant une étape d'application par poudrage desdits principes actifs sur un support particulaire solide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape de poudrage comprend la pulvérisation d'une solution aqueuse, alcoolique ou io hydroalcoolique d'un liant. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend, après l'étape de poudrage, une étape d'enrobage du granulé, notamment en déposant par pelliculage un agent enrobant sous forme de 15 film sur le granulé, suivie, le cas échéant d'une étape de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le support est choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le 20 mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, des cristaux de sucre, du saccharose et des dérivés de la silice. 25 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans lequel le liant est choisi dans le groupe constitué de l'amidon, du saccharose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose, de la cellulose, des polyols, des alginates, des 30 glycérides polyglycolysés ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle. 6. Granulé susceptible d'être obtenu selon le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Granulé d'au moins deux principes actifs, caractérisé en ce qu'il comprend un coeur solide sur lequel sont supportés lesdits principes actifs, ledit coeur étant de préférence choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de io potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, des cristaux de sucre, du saccharose et des dérivés de la silice. 8. Granulé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il comprend un liant, notamment choisi dans le groupe constitué de l'amidon, du 15 saccharose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose, de la cellulose, des polyols, des alginates, des glycérides polyglycolysés ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle. 20 9. Granulé selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce qu'il est enrobé, notamment par un agent d'enrobage choisi dans le groupe constitué de la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol, des dérivés cellulosiques tels que HPMC ou HPC, du 25 saccharose, de l'alginate, des glycérides d'acides gras et des polymères méthacryliques. 10. Granulé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que le coeur représente de 10 à 70%, et de préférence de 30 25 à 55% en poids par rapport au poids total du granulé.