Brevet FR2943788A1 — publié le 20101001

PROCEDE DE PREDICTION D'UN REFLUX VESICO URETERAL DE HAUT GRADE CHEZ LES ENFANTS AVEC UNE PREMIERE INFECTION URINAIRE FEBRILE Domaine technique de l'invention [0001] La présente invention se rapporte à un procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral. [0002] La présente invention trouve notamment une application dans le domaine médical, plus particulièrement dans le domaine de la pédiatrie, de l'urologie et la détection d'un reflux vésico-urétéral. [0003] Dans la description ci-dessous, les références entre parenthèses ( ) renvoient à la liste des références présentées après les exemples. Etat de la technique [0004] Les infections urinaires fébriles sont les infections bactériennes invasives les plus fréquentes chez l'homme (voir Hoberman et al, J Pediatr 1993 �Prevalence of urinary tract infection in febrile infants. � (Réf 1)). En effet, 7% des filles et 2% des garçons contractent une infection urinaire fébrile avant l'âge de 6 ans (voir Madrild, Acta Paediatr 1998 �Incidence rate of first-time symptomatic urinary tract infection in children under 6 years of age. � (Réf 2)). [0005] Un reflux vésico-urétéral est découvert chez 20% à 40% des enfants lors de cet événement (voir Jacobson, Acta Paediatr 1999 �Vesico-ureteric reflux: occurrence and long-term risks. � (Réf 3)). [0006] Un reflux vésico-urétéral entraîne notamment une augmentation du risque de récurrence infectieuse, de cicatrices rénales, d'hypertension artérielle et d'insuffisance rénale chronique (Réf 3). [0007] La recommandation actuelle par les sociétés savantes de pédiatrie, notamment française (Guillot, Arch Pediatr 1998 � Initial imaging in pediatric urinary tract infection. Arch Pediatr. � (Réf 4)) et américaine ( American Academy of Pediatrics, Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Urinary Tract Infection. Practice parameter: the diagnosis, treatment, and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children. Pediatrics 1999;103:843-52. (Réf 5)) est de réaliser une cystographie après une première infection urinaire fébrile. Cependant dans 60 à 80 % des cas, cette cystographie est normale et n'était pas a posteriori nécessaire. [0008] La cystographie est un examen irradiant pour les gonades (0,8 mSv) (voir Fotakis, Br J Radiol 2003 �Radiation doses to paediatric patients up to 5 years of age undergoing micturating cystourethrography examinations and its dependence on patient age: a Monte Carlo study." (Réf 6)), comportant un risque d'infection urinaire iatrogène (Guignard, Lancet 1979 �Urinary infection after micturating cystography." (Réf 7)), douloureux (Hagglof, Acta Paedriatr 1999 �Psychological reaction by children of various ages to hospital care and invasive procedures (Réf 8)) et coûteux (Nicklasson, Acta Paedriatr 1999 � Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children." (Réf 9)) pour le patient et la sécurité sociale. [0009] Plusieurs études ont été effectuées afin de trouver des marqueurs et des règles de décision permettant de prédire un reflux vésico-urétéral suite à une infection urinaire et d'éviter la pratique d'une cystographie inutile. [0010] Une première approche a été celle de l'utilisation de l'échographie rénale comme marqueur diagnostique. En effet, la présence d'une anomalie à l'échographie rénale est considérée par beaucoup de pédiatres et de radiologues comme un prédicteur de reflux vésico-urétéral (Oualha M, Larakeb A, Grimprel E, Bensman A. Quand rechercher et comment prendre en charge un reflux vésico-urétéral en 2007 ? Journées Parisiennes de Pédiatrie. Flammarion Médecine-Sciences, Paris 2007;1:233-40). 3 [0011] Dans une revue non systématique préliminaire de 15 études publiées sur le sujet (voir Chalumeau et al. � Procalcitonine et prédiction du reflux vésico-urétéral après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant � Journée Parisienne de pédiatrie. Flammarion Médecine- Sciences, Paris 2005: 155-62.(Réf 10)), il a été montré que les résultats des études analysant l'intérêt de l'échographie rénale pour la prédiction du reflux vésico-urétéral étaient contradictoires, notamment en raison de la diversité des critères échographiques prédictifs utilisés : dilatation pyélique seule ou associée à la dilatation urétérale, taille rénale, échographie dans son ensemble. [0012] En 2005, Westwood et coll. ont conduit une revue systématique de la littérature et une méta-analyse sur les examens complémentaires (dont l'échographie rénale) à réaliser après une infection urinaire chez l'enfant de moins de 5 ans (Westwood ME, Whiting PF, Cooper J, Watt IS, Kleijnen J. Further investigation of confirmed urinary tract infection (UTI) in children under five years: a systematic review. BMC Pediatr 2005;5:2. (Réf 11)). Ils ont conclu au faible intérêt de l'échographie rénale standard pour prédire le reflux vésico-urétéral. Cependant, ces résultats étaient soumis à une forte hétérogénéité (définie dans Cucherat M. Méta-analyse des essais thérapeutiques. Paris, France: Masson, 1997 (Réf 12)) qui rendait difficile l'interprétation des résultats, hétérogénéité qui n'a pas été explorée, et qui est supposée être liée en particulier à la diversité des critères échographiques recueillis. [0013] Par ailleurs, des études semblant majeures, comme celle de Hoberman et coll. (Hoberman A, Charron M, Hickey RW, Baskin M, Kearney DH, Wald ER. Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children. N Engl J Med 2003;348:195-202. (Réf 13), n'avaient pas été incluses sans justification claire. Par conséquent, la place de l'échographie rénale pour la prédiction du vésico-urétéral est difficile à clairement établir et son intérêt exact nécessite d'être mieux défini et précisé. 4 [0014] Une deuxième approche a été la recherche d'autres marqueurs pour la détection du reflux vésico-urétéral. [0015] Les documents Leroy et al. "Procalcitonin as a predictor for vesico-ureteral reflux in children with urinary tract infection." (juin 2005, Pediatrics 2005;115:e706-709)(Réf 14) et Leroy et al. "Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies after a urinary tract infection in children: a European validation study." (Journal of Pediatrics, Janvier 2007;150:89-95) (Réf 16) divulguent que de la concentration sérique de procalcitonine peut être considérée comme un marqueur du reflux vésico-urétéral. Cependant ce marqueur présente une faible une faible spécificité, inférieure à 44%. [0016] Ces documents concluent que ce marqueur seul ne permet pas de prédire un reflux vésico-urétéral avec suffisamment de spécificité pour éviter la pratique d'une cystographie. [0017] Enfin, une troisième approche a été l'élaboration d'une règle de décision (ce terme est défini dans Wasson JH, Sox HC, Neff RK, Goldman L. Clinical prediction rules. Applications and methodological standards. N Engl J Med 1985;313:793û9 (Réf 15)) afin de détecter un reflux vésicourétéral après une première infection urinaire. [0018] L'article Oostenbrik et al. �Prediction of vesicoureteric reflux in childhood urinary tract infection : a multivariative approach (Acta Paediatr 2000 ; 89 : 806-10) (Réf 17) décrit une règle de décision basée sur l'étude de signes cliniques : les antécédents familiaux urologiques, le sexe, l'âge, des caractéristiques biologiques : augmentation de la protéine C réactive (abrégée sous la forme de CRP dans la suite du présent document) et radiologiques : observation échographique de la dilatation du tractus urinaire. Selon cet article, cette règle permettrait d'obtenir une sensibilité de 100% de détection mais avec une très faible spécificité de 38%. [0019] L'article de Leroy et al., Mars 2006 "Prediction of vesicoureteral reflux after a first febrile urinary tract infection in children: validation of a clinical decision rule." (Archives of Disease in Childhood 2006; 91; 241- 244) (Réf 18) a cherché à tester la reproductibilité de la règle de décision d'Oostenbrink et al. pour prédire le reflux vésico-urétéral chez l'enfant avec une première infection urinaire fébrile. Cet article montre clairement que la règle de décision précitée n'est pas suffisante car elle présente une 5 reproductibilité très faible des résultats, avec un échec à reproduire la sensibilité de 100% et une baisse de la spécificité à 13% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. [0020] Dans les différentes approches de l'état de la technique, aucune n'a permis de diminuer la pratique d'une cystographie pour détecter un reflux vésico-urétéral après une première infection urinaire et qui dans 60 à 80% des cas est a posteriori inutile. [0021] Il existe donc un réel besoin de disposer de marqueurs fiables et d'un procédé de prédiction moins invasif que la cystographie non invasif desdits marqueurs, permettant de surmonter les nombreux inconvénients de l'art antérieur, et notamment d'obtenir un diagnostic une prédiction rapide, fiable et non douloureuse d'un reflux vésico-urétéral et ceci afin de le détecter le plus précocement et avec le plus de sécurité possible et de diminuer, voir d'éviter la pratique inutile d'une cystographie. EXPOSE DE L'INVENTION [0022] La présente invention a précisément pour but de répondre à ce besoin et ces inconvénients de l'art antérieur en fournissant un procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral. [0023] Le procédé de l'invention est un procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient. [0024] Le procédé d'invention comprend les étapes suivantes : a) mesure de la concentration sérique de procalcitonine dans un échantillon biologique dudit patient, b) affectation d'une valeur procalcitonine de 1 si la concentration de procalcitonine est supérieure ou égale à une gamme de valeurs allant de 0,4 ng/mL à 3 ng/mL, de préférence allant de 0,5 ng/mL à 2 ng/mL, de préférence supérieure ou égale à 1 ng/ml dans ledit échantillon, ou affectation d'une valeur procalcitonine de 0 si la concentration de procalcitonine est inférieure ou égale à une concentration allant de 0,4 ng/mL à 3 ng/mL, de préférence de 0,5 ng/mL à 2 ng/mL, de préférence 1 ng/ml dans ledit échantillon, c) recherche de la dilatation d'un ou des deux uretères montrée sur une image d'échographie rénale standard dudit patient, affectation d'une valeur échographique de 1 en cas de dilatation d'un ou des deux uretères ou d'une valeur échographique de 0 en cas de non-dilatation, d) sommation desdites valeurs procalcitonine et échographique obtenues aux étapes b) et c) respectivement, une sommation supérieure ou égale à 1 indiquant que le patient est considéré comme à risque de reflux vésico-urétéral. [0025] Dans la présente invention,, une sommation supérieure ou égale à 1 indique que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral, avec une sensibilité de 86% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut-grade. [0026] Dans la présente invention, une sommation égale à 0 indique que le patient à un bas risque de reflux vésico-urétéral de haut grade, avec une probabilité de méconnaître un reflux vésico-urétéral de haut-grade inférieure à 5%. [0027] Ce procédé a une sensibilité de 86% et une spécificité de 53% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut-grade. Une valeur égale à 0 indique une probabilité de méconnaître un reflux vésico-urétéral de haut-grade inférieure à 5%. [0028] Selon un deuxième mode de réalisation du procédé de l'invention, le procédé comprend les étapes suivantes : a) mesure de la concentration sérique de procalcitonine dans un 30 échantillon biologique dudit patient, 7 b) recherche de la dilatation d'un ou des deux uretères montrée sur une image d'échographie rénale standard dudit patient, affectation d'une valeur échographique de 1 en cas de dilatation d'un ou des deux uretères ou d'une valeur échographique de 0 en cas de non-dilatation. dbis) détermination d'une valeur reflux Vr selon l'équation suivante : Vr = 1 / [1 + exp(-a*dilatation urétérale - b*[(Pct/100)`c) +d] û e)] dans lequel a, b, c, d, e sont des nombres décimaux issus ou calculés de l'équation de régression logistique qui combine la dilatation urétérale et la procalcitonine transformée en un polynôme fractionnaire de degré 1, et dans lequel chaque valeur de a, b, c, d, e est indépendamment comprise entre -50 à 50, une valeur reflux supérieure à une valeur comprise entre 0 et 1 indiquant que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut grade. [0029] Les valeurs de a, b, c, d, e sont calculés ou issues de l'équation de régression logistique combinant la variable dilatation urétérale (considérée comme binaire, c'est-à-dire pouvant prendre les valeurs 0 ou 1) et la variable procalcitonine (considérée comme continue et transformée en polynôme fractionnaire de degré 1 pour satisfaire l'hypothèse de linéarité. (voir Royton P, Sauerbrei W. Multivariable model-building Ed Wiley, 2008) (Réf 19). [0030] Chaque valeur de a, b, c, d, e peut être, par exemple, choisi indépendamment entre -50 et 50, par exemple entre -40 et 40, -30 et 30, - 20 et 20, -10 et 10 et -5 et 5. [0031] Une valeur reflux supérieure à une valeur comprise entre 0 et 1 indiquant que le patient appartient est à haut risque de reflux vésicourétéral de haut grade. 8 [0032] De manière préférée, la valeur de reflux supérieur à 0,072, indique que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut grade avec une sensibilité de 86% et une spécificité de 47%. [0033] De manière préférée, la valeur de reflux inférieure à 0,072, indique que le patient est à bas risque de reflux vésico-urétéral de haut grade avec une probilité de méconnaitre un reflux vésico-urétéral de haut-grade inférieur à 5%. [0034] Par ailleurs, une valeur de reflux issue de l'équation mathématique inférieure à une valeur comprise entre 0 et 1, de préférence 0,0072 indique que le patient appartient à un groupe à bas risque, avec une probabilité de méconnaitre un reflux vésico-urétéral de haut grade inférieure à 5%. [0035] De manière préférée, les valeurs a, b, c, d, e sont -1,5 pour a, -0,1 pour b, -0,5 pour c, -4,9 pour d et -1,5 pour e. [0036] Le reflux vésico-urétéral peut être classifié en grade. Le grade I correspond à un reflux sur une partie de l'uretère. Le grade Il correspond à un reflux d'urine sur toute la longueur de l'uretère. Le grade III correspond à un reflux d'urine sur toute la longueur de l'uretère avec une dilatation de l'uretère et des cavités pyélo-calicielles. Le grade IV correspond à un reflux d'urine sur toute la longueur de l'uretère et dans les cavités pyélocalicielles avec une dilatation marquée de l'uretère et des cavités pyélocalicielles. Le grade V correspond à un reflux d'urine sur toute la longueur de l'uretère et dans les cavités pyélo-calicielles avec une dilatation et une courbure marquée de l'uretère et des cavités pyélo-calicielles selon la classification internationale (Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV, Smellie JM, Tamminen-Mobius TE. International system of radiographic grading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study in Children. Pediatr Radio/ 1985;15:105-9. (Réf 21)). [0037] Le reflux vésico-urétéral de haut grade est un reflux avec un grade supérieur ou égal à III. (voir par exemple Hoberman et al � Imaging 9 studies alter a first febrile urinary tract infection in young children. "NEJM 2003 (Réf 4). [0038] Dans la présente, par patient, il est entendu tout individu susceptible d'avoir un reflux vésico-urétéral de haut grade. Plus particulièrement, il peut s'agir par exemple d'un mammifère, de manière préférée un humain, par exemple un nourrisson ou un enfant âgé de 1 mois à 11 ans, un adolescent âgé de 11 à 17 ans, un adulte âgé de 18 à 99 ans, de manière préférée un enfant âgé de 1 mois à 4 ans. [0039] Dans la présente invention, l'échantillon biologique peut être un échantillon de sang, de sérum ou de plasma. [0040] Dans la présente invention, l'échantillon biologique peut provenir par exemple d'un mammifère, de manière préférée d'un humain. [0041] L'échantillon biologique peut provenir par exemple d'un individu sain, c'est à dire ne présentant aucune pathologie, d'un individu malade ou présentant des signes cliniques relatifs à une pathologie, par exemple de la fièvre, et/ou d'un individu ayant une première infection urinaire fébrile. [0042] Avantageusement, l'échantillon biologique provient d'un individu ayant une première infection urinaire fébrile. [0043] II peut s'agir par exemple d'un individu présentant de la fièvre (température rectale supérieure ou égale à 38°C) et d'une bactériurie. [0044] Par � bactériurie �, il est entendu la présence d'au moins une colonie bactérienne dans les urines de l'individu. La bactériurie peut être mesurée à partir d'un échantillon d'urine et la mise en culture de l'échantillon. L'échantillon d'urine peut être obtenu, par exemple, par sac collecteur stérile périnéal changé toutes les 30 minutes, ou par recueil en milieu de jet urinaire ou par cathétérisme uréthral ou par ponction sus-pubienne selon les techniques bien connus de l'Homme du Métier. La bactériurie peut être mesurée après 48 heures de culture dudit échantillon d'urine, selon les techniques bien connues de l'Homme du Métier. Les seuils de positivité de bactériturie sont 105 colonies formant une unité par mL (CFU/mL) pour les urines collectées par sac ou en milieu de jet, 104 10 CFU/mL pour les urines collectés par cathétérisme uréthral, et 101 CFU/mL pour les urines collectées par ponction sus-pubienne (voir par exemple : Downs SM. Technical report: urinary tract infections in febrile infants and young children. The Urinary Tract Subcommittee of the American Academy of Pediatrics Committee on Quality Improvement. Pediatrics. 1999;103:e54 (Réf 19)). [0045] Avantageusement, il s'agit d'un échantillon sanguin d'un individu atteint d'une infection urinaire fébrile et susceptible d'être atteint de reflux vésico-urétéral. [0046] L'échantillon biologique peut être prélevé à tout moment, par exemple dès l'apparition des premiers signes cliniques relatif à une pathologie, par exemple 1 heure après, 2 heures après, jusqu'à 8 jours après, après un diagnostic d'une infection urinaire consistant par exemple chez l'humain à une bactériurie positive et une température rectale supérieure à 38°C. [0047] Les échantillons biologiques peuvent être obtenus selon des techniques bien connues de l'Homme du Métier. Par exemple pour un échantillon sanguin, il peut être obtenu à l'aide par exemple d'une aiguille munie d'une seringue introduite dans une veine de l'avant-bras ou d'un pli du coude d'un individu. Par exemple, un échantillon de 1 à 3 mL de sang peut être obtenu chez un enfant peut être suffisant pour mettre en oeuvre le procédé selon la présente invention. [0048] Avantageusement, l'échantillon biologique peut être traité avant la mesure de la concentration de procalcitonine afin d'inhiber les propriétés bactéricides normales, notamment présents dans du sang, et les agents antimicrobiens éventuels par, par exemple, dilution du sang et addition d'inhibiteurs tel que le polyanétholsulfonate de sodium (SPS) à la concentration de 0,025%. [0049] Avantageusement, l'échantillon biologique peut correspondre à un échantillon de sérum ou de plasma d'un individu. Un tel échantillon de 11 sérum ou de plasma peut être obtenu simplement par l'homme du métier par centrifugation d'un échantillon sanguin et récupération du surnageant. [0050] Dans la présente, par �procalcitonine � il est entendu la protéine précurseur de la calcitonine de 116 acides aminés monocaténaire décrite dans le document US 6,905,687 et couramment désignée ProCT ou PCT. En cas d'infection, la procalcitonine est exprimée de façon ubiquitaire par des tissus différents du tissu neuro-endocrine thyroïdien, mais la nature exacte des cellules responsables de sa synthèse et sécrétion dans le sang est encore mal connue et débattue. Des expériences menées chez l'animal et l'homme, laissent supposer que la procalcitonine est impliquée dans la réaction inflammatoire, sans que son rôle y soit aujourd'hui clairement établi. [0051] La mesure de la concentration de procalcitonine dans un échantillon biologique peut être effectuée par toutes les méthodes standards connues de l'homme du métier. Par exemple, l'homme du métier peut utiliser des techniques immunologiques quantitatives utilisant des anticorps ou des fragments d'anticorps qui lient spécifiquement la procalcitonine, par exemple la technique ELISA ou encore les techniques décrites dans la Demande PCT WO 97/20213. [0052] Par exemple, la mesure de la concentration de procalcitonine peut être effectuée par immunodosage, une technique immunoluminométrique, une technique immunochromatographique. [0053] Par exemple la mesure de la procalcitonine par immunodosage peut être effectuée par mise en contact de l'échantillon avec un anticorps qui lie spécifiquement la procalcitonine selon le procédé décrit dans (Michael Meisner � Procalcitonin, a new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. �, 3rd revised and expanded edition, Stuttgart, Germany, Thieme, 2000 (Réf 72)). La détermination de la concentration en procalcitonine à l'aide d'un anticorps qui lie spécifiquement la procalcitonine peut s'effectuer selon des techniques bien connues de l'Homme du métier comme par exemple par des techniques 12 immunologiques quantitatives telles que la technique d'ELISA, les techniques décrites dans le document WO 97/20213 et les méthodes mises en oeuvre dans les ensembles LUMltest� également désigné B.R.A.H.M.S. PCT LIA, B.R.A.H.M.S. PCT KRYPTOR� et LIAISON B.R.A.H.M.S. PCT disponibles chez B.R.A.H.M.S. AG (Berlin, Allemagne). [0054] Les anticorps utilisés peuvent être des anticorps monoclonaux ou polyclonaux ou des fragments de ceux-ci. Par exemple, les anticorps peuvent être des anticorps marqués directement ou indirectement à l'aide d'un second anticorps. Les anticorps peuvent être marqué par exemple par une enzyme comme la peroxydase, la phosphatase alcaline et la f3-galactosidase, par un réactif luminescent comme la fluorescéine, la rhodamine, la cyanine ou à l'aide d'un second anticorps biotinylé. [0055] Les anticorps monoclonaux peuvent être par exemple des anticorps décrits dans les documents US 6,451,311, US 5,330,909 et US 6,133,427, les anticorps disponibles chez ABCAM avec les références � ab14813 �, � ab11498 �, � ab11494 �, � ab14817 �, � ab14816 �, � ab24454 �, l'anticorps disponible chez CHEMICON avec la référence � MAB3490 � et les anticorps disponibles chez GeneTex�, Inc. avec les références � GTX14813 �, � GTX11498 �, � GTX11494 �, � GTX14817 � et � GTX14816 �. [0056] Les fragments d'anticorps peuvent être choisis dans le groupe comprenant, par exemple, les fragments Fab, F(ab')2, FV et sFv. [0057] Avantageusement, la mesure de la concentration de la procalcitonine peut être effectué par un test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique. Il s'agit d'un test immunochromatographique utilisant un anticorps monoclonal anti-catacalcine de souris conjugué à un traceur colloïdal et un anticorps polyclonal de mouton anti-calcitonine. Le test nécessite une période d'incubation de 30 min, sans calibration préalable nécessaire. Il est réalisé sur un échantillon de sérum ou de plasma, obtenu après centrifugation et séparation de l'échantillon de sang total prélevé chez le patient. Quand l'échantillon de sérum ou de plasma du patient est appliqué, le traceur se lie à la procalcitonine de l'échantillon et forme des complexes anticorps-antigène. Ceux-ci migrent par capillarité à travers le système du test, et les complexes anticorps-antigène sont fixés par les anticorps anti-calcitonine, formant des complexes sandwichs. A une concentration de procalcitonine >_ 0,5 ng/ml, le complexe sandwich est visualisé sous la forme d'une bande rougeâtre. L'intensité de la couleur de la bande est directement proportionnelle à la concentration de la procalcitonine de l'échantillon, selon les intervalles suivants : [0063] Un moyen de mesure de la concentration de procalcitonine peut être, par exemple un dispositif de mise en oeuvre d'une des techniques de mesure de la concentration décrite précédemment, un réactif utilisé pour la mise en oeuvre d'une des techniques de mesure de la concentration décrite précédemment. [0064] Par exemple, il peut s'agir des réactifs de mise en oeuvre d'une technique de mesure de concentration de procalcitonine, par exemple les techniques de mesure choisies dans le groupe comprenant un immunodosage, une technique immunoluminométrique Lumitest�-PCT, test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique PCT�-Q (BRAHMS AG, Hennigsdorf). [0065] Un moyen de mesure de la concentration de procalcitonine peut être également un test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique, par exemple un test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique PCT�-Q (BRAHMS AG, Hennigsdorf)). [0066] Un moyen de mesure de la section d'un uretère peut être la réalisation d'une échographie rénale, avec réalisation d'une image d'un ou des uretère(s) en coupe transversale, comme décrit précédemment. [0067] D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif. Brève description des figures 15 la figure 1 représente un diagramme retraçant l'identification et l'inclusion des études dans la méta-analyse sur le pouvoir prédictif de l'échographie rénale pour le reflux vésico-urétéral. la figure 2 est un graphique représentant un résumé des courbes de la sensibilité en fonction de (1 û la spécificité) concernant le pouvoir diagnostique de l'échographie rénale pour le reflux vésico-urétéral (voir exemple 1) (� summary receiver operator characteristic � (SROC)) ou résumés des courbes ROC (voir Moses L, Littenberg B, Shapiro D. Combining independent studies of a diagnostic test into a summary ROC curve: data-analytical approaches and some additional consideration. Stat Med 1993;12:1293û316 (Réf 100)) pour l'échographie rénale, tous critères échographiques confondus, pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade. L'axe des abscisses représente (1 û spécificité) et l'axe des ordonnées la sensibilité. Ces termes, sensibilité et spécificité sont définis dans la Huguier M, Flahault A. Biostatistiques au quotidien. Paris, France: Elsevier, 2003 (Réf 101). La figure 3 est un graphique représentant les courbes ROC (Falissard. Comprendre et utiliser les statistiques dans les sciences de la vie. 2005. 3ème édition. Ed Masson. Paris, France (Réf 102)) de la CRP et de la Procalcitonine pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut-grade. L'axe des abscisses représente (1 û spécificité), l'axe des ordonnées la sensibilité. EXEMPLES Exemple 1 : revue des différents critères de l'échographie rénale comme marqueur du reflux vésico-urétéral 16 [0068] Cet exemple présente une revue systématique et une méta-analyse du pouvoir prédictif des différents critères de l'échographie rénale standard pour le reflux vésico-urétéral. A/ METHODES Description générale [0069] Une revue systématique de la littérature puis une méta-analyse des études ayant évalué l'échographie rénale comme prédicteur du reflux vésico-urétéral lors d'une infection urinaire chez l'enfant a été réalisée. Identification des études [0070] Les publications ont été identifiées par une requête dans les bases de données MedLine, Cochrane central et Embase avec les mots-clefs vesico ureteral reflux*, ultrasonography*, et infant ou adolescent ou child (en tant que medical subject heading terms et en tant que mots dans le texte) pour la période comprise entre janvier 1985 et septembre 2006. Une recherche manuelle des listes de références, des 60 premières références trouvées par le lien internet � related articles � de MedLine et des 60 premières références de la liste des publications des premiers et derniers auteurs de chaque article identifié a aussi été effectuée. Aucune restriction de langage n'a été appliquée, les articles publiés en langue espagnole, allemande et italienne ont été traduits. Critères d'inclusion des études [0071] Toutes les études de cohorte prospectives ou rétrospectives ont été incluses avec les critères d'inclusion suivants : - article étudiant l'échographie rénale comme prédicteur du reflux vésico-urétéral ; article comportant suffisamment de données pour remplir le tableau de contingence ; - au minimum 20 patients inclus (seuil arbitraire (Westwood ME, Whiting PF, Cooper J, Watt IS, Kleijnen J. Further investigation of 17 confirmed urinary tract infection (UTI) in children under five years: a systematic review. BMC Pediatr 2005;5:2.) ; - patients sans uropathie connue au moment de l'évaluation radiologique ; - patients âgés de 0 à 18 ans ; patients avec : + une première infection urinaire (définie par un bactériurie positive quel que soit le mode de recueil) ; ou + une infection urinaire (définie par une bactériurie positive quel que soit le mode de recueil urinaire, quel que soit le nombre d'épisodes précédents) à l'occasion de laquelle une échographie et une cystographie ont été systématiquement réalisées ; + ou pour lesquels une échographie rénale et une cystographie ont été réalisées au maximum à six mois d'intervalle, si le motif de ces explorations était une infection urinaire pour plus de 50% des patients. [0072] Les études présentant plus de 50% de données manquantes, ou s'intéressant à l'échographie avec produit de contraste, ou incluant seulement des patients présentant une hydronéphrose anténatale n'ont pas été incluses. [0073] Les essais randomisés contrôlés sur le traitement de l'infection urinaire (dans lesquels les patients ont très probablement bénéficié d'une échographie rénale et d'une cystographie compte tenu des recommandations actuelles sur les examens d'imagerie après une infection urinaire) n'ont pas été pris en compte car ces essais ont pour point commun de n'inclure que des enfants avec une échographie rénale normale. Identification et extraction des données [0074] Les inventeurs ont mené la recherche électronique et manuelle pour identifier les articles potentiellement éligibles à partir de leur résumé. La liste finale a été revue par deux autres lecteurs de façon indépendante. 18 [0075] Les inventeurs ont décidé de l'inclusion des études éligibles et ont extrait les données de chaque article de façon indépendante. Les données suivantes ont été recueillies : année de publication, lieu de l'étude, caractéristiques des patients, taille de l'échantillon, technique d'imagerie utilisée pour diagnostiquer le reflux vésico-urétéral et critères échographiques. Ceux-ci étaient (si l'information était présente) : dilatation pyélique, dilatation du bassinet et/ou des calices, dilatation urétérale, dilatation de l'arbre urinaire quand l'étude ne précisait pas quelle partie de l'arbre urinaire était dilatée, épaississement de la paroi du bassinet, épaississement de la paroi urétérale, épaississement de la paroi du bassin et/ou de l'urètere, taille rénale. Quand l'étude ne donnait pas de précision sur le(s) critère(s) pris en compte, cette étude a été classifiée comme anomalie échographique sans précision. Les données ont été recueillies à l'aide d'un fichier Excel standardisé pour ensuite construire des tableaux de contingence. [0076] L'extraction des données a été validée par les inventeurs de façon indépendante sur un échantillon de dix articles tirés au sort. Si deux études d'un même groupe d'auteurs pouvaient avoir inclus partiellement les mêmes patients, les inventeurs ont contacté les auteurs pour éclaircir ce point et seule l'étude comprenant les données les plus récentes a été incluse. Analyses statistiques [0077] La variable prédite était le reflux vésico-urétéral. Quand les données étaient disponibles dans les études, le reflux a été considéré comme suit : reflux vésico-urétéral de haut grade (>_ 3) contre absence de reflux vésico-urétéral ou reflux de grade 1 ou 2, tel que décrit dans Hoberman et al. NEJM 2003 � Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children (Réf 4). [0078] Premièrement, les sensibilités, spécificités, rapports de vraisemblance positif et négatif et � diagnostic odds ratio � ou rapport 19 diagnostique des cotes globaux ont été calculés pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade, avec leur intervalle de confiance (IC) à 95% avec un modèle de DerSimonian and Laird's à effet mixte (DerSimonian RL, N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7:177-88. (Réf 23)). La définition de l'ensemble de ces termes (sensibilité, spécificité, rapports de vraisemblance positif et négatif, �odds ratio � ou rapport des cotes, intervalle de confiance) est présentée dans Huguier M, Flahault A. Biostatistiques au quotidien. Paris, France: Elsevier, 2003 (Réf 101), et Bouyer J, Hemon D, Cordier S, Derrienic F, Stucker I, Stengel B, Clavel J. Epidémiologie. Principes et méthodes. Paris: INSEM ed, 1993 (Réf 103) pour leur utilisation courante en épidémiologie. Leur application au cadre de la méta-analyse est précisée dans Glas AL, Prins MH, Bonsel GJ, Bossuyt PM. The diagnostic odds ratio: a single indicator of test performance. J Clin Epidemiol 2003;56:1129û35 (Réf 104). [0079] Ces indices ont été calculés, dans un premier temps, pour chaque critère échographique (y compris les échographies anormales sans précision), puis pour le sous-groupe des études qui ont étudié la dilatation de l'arbre urinaire (que le type de dilatation ait été précisé ou non) et enfin pour l'ensemble des études. En cas de valeur nulle dans le tableau de contingence, la valeur 0,5 a été ajoutée dans chaque cellule du tableau (conformément au protocole décrit dans Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG, editors. Analysing and presenting results. In: Alderson P, Green S, Higgins J, editors. Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.2 [updated November 2004]; Section 8. (Réf 24). Pour les six études ayant donné leurs résultats par unité rénale (et non par patient) (voir Dura Trave T, Gonzalez Montero R, Juste Ruys M, Gonzales de Dios F, Carratala Marco M, Moya Benavent M, Verdu Rico J, Caballero Calpena O. Utilidad de la gammagrafia renal en la valoracion de la primera infeccion febril en la edad pediatrica. An Esp Pediatr 1997;47:378û82. (Réf 25); Evans ED, Meyer JS, Harty MP, Bellah RD. Assessment of increase in renal pelvic 20 size on post-void sonography as a predictor of vesicoureteral reflux. Pediatr Radiol 1999;29:291-4. (Réf 26); Kenney IJ, Negus AS, Miller FN. Is sonographically demonstrated mild distal ureteric dilatation predictive of vesicoureteric reflux as seen on micturating cystourethrography? Pediatr Radiol 2002;32:175-8. (Réf 27); Muensterer OJ. Comprehensive ultrasound versus voiding cysturethrography in the diagnosis of vesicoureteral reflux. Eur J Pediatr 2002;161:435-7. (Réf 28); Peratoner L, Pennesi M, Bordugo A, Melega R, Sorce P, Travan L, Minisini S, Zennaro F, Da Ronch L. Kidney Iength and scarring in children with urinary tract infection: importance of ultrasound scans. Abdom Imaging 2005;30:780-5. (Réf 29); Tsai YC, Hsu CY, Lin GJ, Wang CJ, Cheng CH, Huang YH, Yen MH, Hsia SH, Yan DC. Vesicoureteral reflux in hospitalized children with urinary tract infection: the clinical value of pelvic ectasia on renal ultrasound, inflammatory responses and demographic data. Chang Gung Med J 2004;27:436-42. (Réf 30)), les chiffres donnés n'ont pas été modifiés (en ne les divisant pas par deux en particulier) pour le calcul des indices globaux. [0080] Deuxièmement, pour chaque analyse, une recherche d'hétérogénéité a été effectuée par l'observation des graphiques (� forest plots � ou graphique en ligne (Cucherat M. Méta-analyse des essais thérapeutiques. Paris, France: Masson, 1997. (Réf 12)) des résultats pour le � diagnostic odds ratio �, puis par le test Q (Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003;327:557-60. (Réf 105)) et le calcul de la statistique 12 (Réf 105). Un degré de significativité 50% étaient considérés comme indiquant une hétérogénéité significative (voir Egger M, Smith GD, Altman DG. Systematic reviews in health care: meta-analysis in context. London, United Kingdom: BMJ Publishing Group, 2001. (Réf 31)). En cas de divergence, le résultat du test Q était privilégié car sa puissance supérieure pour détecter l'hétérogénéité a été démontrée (comme décrit 21 dans Lijmer JG, Bossuyt PM, Heisterkamp SH. Exploring sources of heterogeneity in systematic reviews of diagnostic tests. Stat Med 2002;21:1525-37. (Réf 32)). [0081] Troisièmement, les courbes SROC pour chaque critère échographique ont été construites, à l'aide du modèle de régression de Moses L, Littenberg B, Shapiro D. Combining independent studies of a diagnostic test into a summary ROC curve: data-analytical approaches and some additional consideration. Stat Med 1993;12:1293-316. (Réf 33). Dans cette méthode, la valeur logarithmique des vrais positifs et des faux positifs de chaque étude a été utilisée pour estimer les paramètres du modèle de régression. Puis les données ont été re-transformées par la fonction exponentielle pour être représentées dans l'espace SROC. La courbe SROC a été ensuite tracée, représentant la relation entre sensibilité et le nombre de faux-positifs (1-spécificité). L'observation de ces courbes a permis de mettre en évidence visuellement un effet seuil (expliquant l'hétérogénéité) : la courbe prenait alors la forme d'un � shoulder arm � ou � coude � (Zamoura J, Abraira V, Muriel A, Khan K, Coomarasamy A. Meta-Disc: a software for meta-analysis of test accuracy data. BMC Med Res Methodol 2006;6:1-12. (Réf 34)). [0082] Quatrièmement, un effet seuil a été recherché statistiquement. Pour cela, le coefficient de corrélation de Spearman pour la courbe SROC ainsi que son degré de significativité a été calculé. [0083] Cinquièmement, par une méta-régression dite � univariée � selon la méthode Littenberg et Moses, l'effet des différentes sources possibles d'hétérogénéité entre les études (autre que l'effet seuil) sur la relation entre le reflux vésico-urétéral de tout grade et les différents critères échographiques a été étudié (Réf 33). Ce type de modèle est dit � univarié � car on construit un modèle par co-variable source possible d'hétérogénéité (et non pas un modèle comprenant toutes les co-variables ensemble comme dans une méta-régression � classique �). Ce type d'analyse n'a été réalisé que lorsque le nombre d'études incluses dans 22 l'analyse était supérieur ou égal à dix en raison du risque de surparamétrage du modèle (voir (Réf 31)). Les co-variables incluses dans le modèle étaient : - le type d'étude : prospective ou rétrospective ; la quantité de données manquantes : Résultats Caractéristiques des études 23 [0087] La recherche électronique sur Medline, Cochrane central et Embase a identifié 1456 résumés, dont 76 ont été considérés comme correspondant à des études potentiellement éligibles (figure 1). La recherche manuelle a retrouvé 27 études supplémentaires, portant le total à 103 articles potentiellement éligibles. Après lecture du texte entier, 70 études ont été exclues : 36 études ont été exclues car le tableau de contingence n'était pas réalisable (données non rapportées, cystographie réalisée seulement en cas d'échographie positive), 13 articles ne présentaient pas de données originales mais étaient une revue de la littérature ou un point de vue, dix études comportaient plus de 50% de données manquantes, quatre études portaient sur un effectif de patients inférieur à 20, quatre études concernaient une technique échographique autre que l'échographie standard, deux articles faisaient l'objet pour partie de publications doubles, une étude était un cas-témoin. Au total, 33 études ont été inclues : Hoberman A, Charron M, Hickey RW, Baskin M, Kearney DH, Wald ER. Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children. N Engl J Med 2003;348:195-202. (Réf 13) ; (Réf 23-28), Almeida HN, Ribeiro M, Colarinha J, Santos JF, Rosa FC. Imaging methods in the study of urinary tract infections in children. Acta Med Port 1994;7:15-20.(Réf 38) ; Alon U, Pery M, Davidai G, Berant M. Ultrasonography in the radiologic evaluation of children with urinary tract infection. Pediatrics 1986;78:58-64.(Réf 39) ; Alon US, Ganapathy S. Should renal ultrasonography be done routinely in children with first urinary tract infection? Clin Pediatr (Phila) 1999;38:21-5. (Réf 40); Baronciani D, Bonora G, Andreola A, Cambie M, Nedbal M, dell'Agnola CA. Ruolo dell'ecografia nell'iter diagnostico delle infezioni delle vie urinarie. Riv Ital Ped 1986;12:214-20. (Réf 41) ; Boudailliez B, McMahon Y, Grumbach Y, Baratte B, Caraco MH, Piussan C. Place de l'échographie dans l'investigation : une première infection urinaire chez l'enfant. Arch Pediatr 1989;46:113-6. (Réf 42) ; Calisti A, Perrotta ML, Oriolo L, Ingianna D, 24 Sciortino R. Diagnostic workup of urinary tract infections within the first 24 months of Iife, in the era of prenatal diagnosis. The contribution of different imaging techniques to clinical management. Minerva Pediatr 2005;57:269-73. (Réf 43) ; Cleper R, Krause I, Eisenstein B, Davidovits M. Prevalence of vesicoureteral reflux in neonatal urinary tract infection. Clin Pediatr (Phila) 2004;43:619-25. (Réf 44) ; Davey MS, Zerin JM, Reilly C, Ambrosius WT. Mild renal pelvic dilatation is not predictive of vesicoureteral reflux in children. Pediatr Radiol 1997;27:908-11. (Réf 45) ; David C, Dacher JN, Monroc M, Eurin D, Le Dosseur P. Retrograde cystography after a first episode of acute pyelonephritis in the child and adolescent. J Radiol 1998;79:133-7. (Réf 46) ; DiPietro MA, Blane CE, Zerin JM. Vesicoureteral reflux in older children: concordance of US and voiding cystourethrographic findings. Radiology 1997;205:821-2. (Réf 47) ; Foresman WH, Hulbert WC, Rabinowitz R. Does urinary tract ultrasonography at hospitalization for acute pyelonephritis predict vesicoureteral reflux? J Urol 2001;165:2232-4. (Réf 48) ; Gelfand MJ, Barr LL, Abunku O. The initial renal ultrasound examination in children with urinary tract infection: the prevalence of dilated uropathy has decreased. Pediatr Radiol 2000;30:665-70. (Réf 49) ; Goldman M, Lahat E, Strauss S, Reisler G, Livne A, Gordin L, Aladjem M. Imaging after urinary tract infection in male neonates. Pediatrics 2000;105:1232-5. (Réf 50) ; Honkinen O, Ruuskanen O, Rikalainen H, Makinen EO, Valimaki I. Ultrasonography as a screening procedure in children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 1986;5:633-5. (Réf 51) ; Leroy S, Adamsbaum C, Marc E, Moulin F, Raymond J, Gendrel D, Breart G, Chalumeau M. Procalcitonin as a predictor of vesicoureteral reflux in children with a first febrile urinary tract infection. Pediatrics 2005;115:e706-9. (Réf 52) ; Leroy S, Romanello C, Galetto-Lacour A, Smolkin V, Korczowski B, Rodrigo C, Tuerlinckx D, Gajdos V, Moulin F, Contardo M, Gervaix A, Halevy R, Duhl B, Prat C, Borght TV, Foix-l'Helias L, Dubos F, 25 Gendrel D, Breart G, Chalumeau M, Marc E, Adamsbaum C. � Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies in children with a urinary tract infection: a European validation study �. J Pediatr 2007;150:89û95., (Réf 53) ; Mage K, Zoppardo P, Cohen R, Reinert P, Ponet M. Imaging and the first urinary infection in children. Respective role of each test during the initial evaluation a propos of 122 cases. J Radiol 1989;70:279û83., (Réf 54) ; Mahant S, Friedman J, MacArthur C. Renal ultrasound findings and vesicoureteral reflux in children hospitalised with urinary tract infection. Arch Dis Child 2002;86:419û20. (Réf 55) ; Morin D, Veyrac C, Kotzki PO, Lopez C, Dalla Vale F, Durand MF, Astruc J, Dumas R. Comparison of ultrasound and dimercaptosuccinic acid scintigraphy changes in acute pyelonephritis. Pediatr Nephrol 1999;13:219û22. (Réf 56) ; Oostenbrink R, van der Heijden AJ, Moons KG, Moll HA. Prediction of vesico-ureteric reflux in childhood urinary tract infection: a multivariate approach. Acta Paediatr 2000;89:806û10. (Réf 57) ; Smellie JM, Rigden SP, Prescod NP. Urinary tract infection: a comparison of four methods of investigation. Arch Dis Child 1995;72. (Réf 58) ; Tan SM, Chee T, Tan KP, Cheng HK, Ooi BC. Role of renal ultrasonography (RUS) and micturating cystourethrogram (MCU) in the assessment of vesico-ureteric reflux (VUR) in children and infants with urinary tract infection (UTI). Singapore Med J 1988;29:150-2. (Réf 59) ; Taskinen S, Ronnholm K. Post-pyelonephritic renal scars are not associated with vesicoureteral reflux in children. J Urol 2005;173:1345û8.(Réf 60) ; Yen CW, Chen DH. Urinary tract infection in children. J Microbiol Immunol Infect 1999;32:199û205.(Réf 61) ; Zamir G, Sakran W, Horowitz Y, Koren A, Miron D. Urinary tract infection: is there a need for routine renal ultrasonography? Arch Dis Child 2004;89:466û8. (Réf 62)). [0088] Toutes les études étaient des études de cohorte. Sept études étaient prospectives (Réf 35, 24, 36, 41, 48, 51, 60), 19 études avaient inclus les patients de façon consécutive (Réf 35, 25, 26, 28, 37, 38, 42 û 26 48, 50, 51, 53, 55, 59, 60), six études indiquaient que les données de la cystographie avaient été recueillies à l'aveugle des résultats de l'échographie rénale (Réf 37, 41, 43, 48, 50, 51). [0089] Pour cinq études, plus de 20% des patients avaient été perdus de vue avant la réalisation de la cystographie (Réf 23, 39, 46, 57, 59). Les données ont été analysées par unité rénale dans six études (Réf 23û28) et par patient dans les 27 autres. [0090] Le reflux vésico-urétéral était diagnostiqué et gradé par une cystographie radiologique classique dans 28 articles (Réf 35, 23û28, 38 46, 48, 50, 52û61) et par une cystographie radiologique ou isotopique dans 5 études (Réf 36, 37, 47, 49, 51). [0091] Dix-huit études avaient inclus des patients présentant une première infection urinaire (Réf 35, 23, 28, 38, 40û42, 44, 48, 50-55, 58û60). Dans 11 études, les patients présentaient une infection urinaire (quel que soit le nombre d'antécédents similaires, qui n'était pas précisé) (Réf 26, 27, 38, 39, 45û 47, 49, 56, 57, 61). [0092] Pour quatre autres études, les patients étaient inclus s'ils avaient bénéficié d'une échographie rénale et d'une cystographie dans un intervalle de temps maximum fixé (allant de un jour à six mois selon les articles) quelle qu'en soit l'indication (Réf 24, 26, 36, 43). L'analyse des données pour la prédiction du reflux de haut grade était possible dans dix études (Réf 35, 26, 28, 37, 39, 46, 50, 51, 53, 60). La qualité méthodologique des études est rapportée dans le tableau 1. Elle nous a semblé très variable et les études étaient de qualité méthodologique faible dans l'ensemble. Caractéristiques des patients [0093] L'ensemble des études incluses représentait 5474 patients. Quatre cent vingt patients (8%) avaient été perdus de vue avant la réalisation de la cystographie, l'analyse concernant le reflux vésico-urétéral de tout grade a donc porté sur les données de 5054 patients (92%). Mille quatre cent soixante dix patients (27%) avaient un reflux vésico-urétéral. 27 Ce reflux était de haut grade (>_ 3) pour 267 patients (12%) parmi 2148 pour lesquels cette information était disponible. La moyenne ou la médiane d'âge des patients étaient inférieures ou égales à cinq ans dans 24 études, supérieures à cinq ans pour une étude, cette donnée n'était pas disponible dans huit articles. Détection du reflux vésico-urétéral de tout grade [0094] Les caractéristiques des études concernant la prédiction du reflux de tout grade sont présentées dans le tableau 2. Les indices globaux selon les critères échographiques sont résumés dans le tableau 3. [0095] La dilatation pyélo-calicielle, la dilatation urétérale, la dilatation de l'arbre urinaire et tout type de dilatation avaient des � diagnostic odds ratio � statistiquement significatifs : 3,3 (IC 95% = 1,5û 7,2) ; 1,8 (IC 95% = 1,0û3,0) ; 2,3 (IC 95% = 1,6û3,5) et 2,3 (IC 95% = 1,6û3,5) respectivement. [0096] Seul le critère échographique � dilatation urétérale � présentait une faible hétérogénéité (tableau 4). Aucun facteur expliquant l'hétérogénéité concernant la dilatation pyélo-calicielle n'a été mis en évidence. Par contre, concernant la dilatation de l'arbre urinaire ou tout type de dilatation, l'hétérogénéité était significative et expliquée par un effet seuil statistiquement significatif (tableau 4). Les études différaient significativement en fonction des seuils choisis par les auteurs des études pour définir une dilatation. Ces seuils étaient rarement explicités clairement dans les articles, mais le modèle de régression de Littenberg et Moses utilisé a permis d'en faire une estimation globale (Réf 31, 32). Les modèles de méta-régression dite � univariée � n'ont pas mis en évidence d'autre source d'hétérogénéité (tableau 4). [0097] Le critère échographique � taille rénale � présentait un � diagnostic odds ratio � égal à 4,0 (IC 95% = 1,6û9,6), avec 76% d'hétérogénéité, expliquée par un effet seuil statistiquement significatif (coefficient de Spearman = 0,4 ; p 0,1) pour le reflux vésico-urétéral de tout grade et de haut grade. Résultats principaux [00106] La question de la prédiction du reflux vésico-urétéral par l'échographie rénale semblait être une question d'intérêt puisque d'une part 103 études (dont 33 ont été finalement incluses) ont été publiées en rapport avec le sujet entre 1985 et 2006 et que d'autre part l'analyse globale a mis en évidence un � diagnostic odds ratio � statistiquement significatif pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout et de haut grade. Cependant, lors de cette analyse globale de l'intérêt de l'échographie rénale pour la prédiction du reflux vésico-urétéral (de tout grade et de haut grade), quel que soit le critère échographique, il a été 30 confirmé la forte hétérogénéité suspectée lors de la revue préliminaire non systématique (Réf 62) et liée notamment aux multiples critères échographiques possibles. [00107] Cet exemple montre que le meilleur critère échographique pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout et de haut grade semble être la dilatation urétérale. [00108] En effet, le � diagnostic odds ratio � était de 1,8 (IC 95% = 1,0ù3,0), avec une faible hétérogénéité et sans effet seuil pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade. Le � diagnostic odds ratio � passait à 5,5 (IC 95% = 1,3ù22) avec une hétérogénéité à la limite de la significativité pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. Ce résultat vient confirmer l'impression � naturelle � du clinicien que ce critère est peu soumis à un effet seuil : la visibilité à l'échographie d'un urètere chez l'enfant est considérée par beaucoup comme pathologique, quel que soit son degré de dilatation (Réf 63). [00109] La sensibilité globale de ce seul critère échographique pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade et de haut grade était mauvaise : 13% (IC 95% = 10ù157) et 17% (IC 95% = 9ù29) respectivement. Sa spécificité était par contre intéressante à la fois pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade et de haut grade : 92% (IC 95% = 90ù93) et 96% (IC 95% = 94ù98) respectivement. [00110] Les résultats concernant les autres critères échographiques sont peu exploitables en raison de la forte hétérogénéité à laquelle ils sont soumis, que ce soit pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade ou celle du reflux de haut grade. [00111] Comme le démontre le nombre important d'études inclus dans cette méta-analyse, beaucoup d'équipes s'intéressaient à l'échographie rénale comme prédicteur du reflux vésico-urétéral, ce qui reflète probablement la croyance des cliniciens en l'intérêt de cet examen. [00112] Cependant, il est difficile de définir de façon sûre, avec les données actuellement disponibles, si l'échographie rénale est un bon outil 31 de prédiction du reflux vésico-urétéral et quel est le meilleur critère échographique pour cela. [00113] Tel que démontré dans cet exemple, la dilatation urétérale est le seul critère échographique significativement associé au reflux vésico- urétéral de tout et de haut grade avec une faible hétérogénéité, et semble donc être le meilleur critère échographique pour prédire le reflux vésicourétéral de tout et de haut grade chez l'enfant après une première infection urinaire. 32 Tableau 1 : qualité méthodologique des études incluses Item méthodologique Information recherchée dans chaque étude Centres remplissant ce critère (n) Le résultat du test influençait-il la réalisation ou non de l'examen Tous les patients ont-ils bénéficié d'une cystographie quelque 18 de référence (biais � work-up �) ? soit le résultat de l'échographie ? L'interprétation de l'examen de référence était-elle réalisée à Le diagnostic de reflux vésico-urétéral était-il posé 7 l'aveugle du résultat du test ? indépendamment du résultat de l'échographie ? Description de l'examen de référence Des détails suffisants concernant le mode de diagnostic du 33 reflux vésico-urétéral étaient-ils disponibles ? Le test de référence était-il objectif, non biaisé, approprié et disponible pour tous les patients ou un pourcentage important ? 28 Des détails suffisants sur la réalisation de l'échographie étaient-ils disponibles ? La mesure du (des) critère(s) échographique(s) était-elle disponible pour tous les patients ou pour un pourcentage important ? Y avait-il des détails suffisants concernant les caractéristiques des patients inclus ? Les patients étaient-ils inclus prospectivement et de façon consécutive ? L'échantillon était-il représentatif et les patients étaient-ils à un stade commun de leur maladie (infection urinaire) ? Description du test Description de la population de l'étude Méthodes de recrutement des patients 31 29 5 29 33 Tableau 2 : Caractéristiques et indices des études pour la prediction du reflux vesico-ureteral de tout grade Étude Patient s (n) Type d'étude Population Prévalen -ce du RVU Sensibilité (IC 95%) Spécificité (IC 95%) RVP (IC 95%) RVN (IC 95%) DOR (IC 95%) 81 22 1 74 R 28 743 R 25 44 P 0 48 0 149 R 25 384 25 22 (6-48) 62 (38-82) 2 (1-5) 38 (18-62) 22 (10-38) 7 (3-15) 22 (6-48) 2 (1-5) 4 (2-5) 1 (1-2) 20(13-30) Groupe 1 : dilatation pyélique Davey 1997 Etats-Unis Evans 1999 Etats-Unis Tsai 2004 Taiwan Groupe 2 : dilatation pyélo-calcicielle Alon J 1986 Israël Baroncian 1985 Italie Gelfand 2000 Etats-Unis Goldman 2000 Israël Leroy 2005 France Leroy 1 2007 Europe Groupe 3 : dilatation urétérale Alon 1986 Israël Gelfand 2000 Etats-Unis Kenney 2002 Angleterre Leroy 2005 France Leroy 2007 Europe 82 (77-87) 0,8 (0,5-1,3) 1,0 (1,0-1,1) 0,8 (0,5-1,3) 82 (73-89) 0,6 (0,1-2,3) 1,1 (0,9-1,3) 0,5 (0,1-2,5) 91 (86-95) 2,2 (1,0-4,6) 0,9 (0,8-1,0) 2,4 (1,0-5,9) 189 (78-95) 2,0 (0,7-6,1) 0,9 (0,7-1,1) 2,3 (0,6-8,9) 20 (5,2- 93 (82-98) 8,2 (3,0-22) 0,4 (0,2-0,7) 77) 99 (98-100) 3,0 (0,8-12) 1,0 (1,0-1,0) 3,0 (0,8-12) 83 (61-95) 2,2 (0,8-6,2) 0,7 (0,5-1,1) 2,9 (0,7-12) 1,0 (0,8 - 80 (72-87) 1,1 (0,5-2,3) 1,1 (0,5-2,8) 1,2) 98 (96-99) 3,6 (1,4-4,9) 0,9 (0,8-1,0) 3,8 (1,5-11) 94 (85-98) 3,5 (1,0-13) 0,8 (0,6-1,1) 4,2 (0,9-19) 100 (100- 9,0 (0,9-86) 1,0 (1,0-1,0) 9,1 (0,9-88) 100) 78 (71-85) 1,7 (1,1-2,6) 0,8 (0,7-1,0) 2,0 (1,1-3,9) 92 (85-96) 1,0 (0,3-3,5) 1,0 (0,9-1,1) 1,0 (0,3-3,9) 83 (78-87) 1,2 (0,7-7,9) 1,0 (0,9-1,1) 1,2 (0,7-2,2) 34 Tableau 2 (suite) : ÉTUDE ANNÉE PAYS PATIENT TYPE POPU PRÉVA- SENSIBILITÉ SPÉCIFICITÉ RVP RVN DOR S (N) D'ÉTUD LATIO LENCE (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) E N DU RVU DILATATION DE L'ARBRE URINAIRE 1986 ISRAËL I 81 1999 ISRAËL 100 2004 ISRAËL 64 0 o 1 R R R R P 0 0 2 P R R 26 R R R 62 18 11 GROUPE 4 ALON ALON CLEPER FORESMA N GELFAND HOBERMA N LEROY LEROY MAHANT MUENSTE RER OOSTENB RINK SMELLIE TASKINEN ZOCCHI GROUPE 5 : EPAISSISSEMENT DE LA PAROI PYELIQUE MORIN 1999 FRANCE 70 1 R 1 0 1 31 GROUPE 6 . ÉPAISSISSEMENT DE LA PAROI PYE LIQUE ET/OU URÉTÉRALE GELFAND 1 2000 1 ETATS-UNIS] 743 R 1 1 25 3 (1-6) 89 (78-95) 3,0 (1,2-7,8) 0,8 (0,6-1,1) 4,0 (1,1-14) 2 (1-4) 97 X89-100) 6,5 (1,5-29) 0,8 (0,7-1,0) 8,0 (1,6-40) 5 (2-7) 86 (74-94) 3,4 (1,4-8,3) 0,6 (0,4-1,0) 5,4 (1,4-21) 4 (3-6) 66 (55-75) 1,2 (0,8-1,8) 0,9 (0,7-1,2) 1,3 (0,6-2,7) 0 (0-1) 99 (98-100) 4,2 (1)3-13) 1,0 (0,9-1,0) 4,3 (1,4-14) 10 (1-17) 90 (85-94) 1,0 (0,5-2,1) 1,0 (0,9-1,0) 1,1 (0,5-2,3) 24 (12-41) 78 (69-85) 1,1 (0,6-2,1) 1,0 (0,8-1,2) 1,1 (0,5-2,7) 25 (17-35) 81 (76-85) 1,3 (0,9-2,0) 0,9 (0,8-1,1) 1,4 (0,8-2,4) 40 (24-58) 76k68-84) 1,7 (1,0-2,8) 0,8 (0,6-1,0) 2,1 (1,0-4,8) 51 (38-63) 76 (71-81) 2,1 (1,6-2,9) 0,6 (0,5-0,8) 3,3 (1,9-5,6) 57 (40-73) 81 (72-88) 2,9 (1,8-4,7) 0,5 (0,4-0,8) 5,4 (2,4-12) 19 (8-36) 73 (50-89) 0,7 (0,3-1,8) 1,1 (0,8-1,5) 0,6 (0,2-2,2) 55 (23-83) 68 (54-80) 1,7 (0,9-3,3) 0,7 (0,3-1,3) 2,5 (0,7-9,5) 53 (2,6- 19 (4-46) 100 (96-100) 42 (2,3-777) 0,8 (0,6-1,0) 1075) (0,6-1,4) 1 1,2 (0,7-2,2) 1 0,7 (0,3-2,0) 1 55 (34-75) 1 38 (24-51) 1 0,9 4 (1-7) 1 96 (95-98) 1 1,1 (0,5-2,5) 1 1,0_11,0�1 , 0 ) 1,1 (0,5-2,6) ETATS-UNIS ETATS-UNIS ETATS-UNIS FRANCE EUROPE CANADA ETATS-UNIS 2000 PAYS-BAS 140 2001 2000 2003 2005 2007 2002 2002 139 743 302 149 393 162 193 2005 1988 1995 58 61 117 ANGLETERR E FINLANDE ITALIE 35 Tableau 2 (suite) : POPU PRÉVA- SENSIBILITÉ SPÉCIFICITÉ RVP RVN DOR PATIENT TYPE ÉTUDE ANNÉE PAYS S (N) D'ÉTUDE LATIO LENCE (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) N DU RVU GROUPE 7 : TAILLE RÉNALE 22 11 (1-3) 98 (92-100) 7,0 (0,7-73) 0,9 (0,8-1,1) 7,8 (0,7-91) ALON 1986 ISRAËL 81 P 1 LEROY 2005 FRANCE 149 R 0 25 8 (2-22) 89 (82-94) 0,8 (0,2-2,5) 1,0 (0,9-1,2) 0,7 (0,2- 2,8) LEROY 2007 FRANCE 384 P 0 25 10 (4-17) 95 (92-97) 2,0 (0,9-4,4) 1,0 (0,9-1,0) 2,1(0,9-4,9) MORIN 1999 EUROPE 70 R 0 31 82 (60-95) 50 (35-65) 1,6 (1,2-2,3) 0,4 (0,1-0,9) 4,5 (1,3-15) MUENSTE 2002 ETATS 193 R 2 18 29 91 4,2 (2'2- RER UNIS (19-41) (88-94) 3,3 0,8 (0,7-0,9) 8,1) (2,0-5,5) PERATON 1 19 (7'9 2005 ITALIE 77 R 67 68 (55-79) 90 (82-95) 6,7 (3,5-13) 0,4 (0,3-0,5) 44) ER GROUPE 8 : ÉCHOGRAPHIE RÉNALE ANORMALE SANS PRÉCISION 30 51 (36-67) 83 (74-89) 0,6 (0,4-0,8) 5,0 (2,3-11) ALMEIDA 1994 PORTUGAL 147 R 2 4,9) (1'8 ALON 1986 ISRAËL 81 P 1 22 56 (31-79) 83 (71-91) 6,3) (1'6 0,5 (0,3-0,9) 5,9 (1,9-18) BOUDAILL R 0 23 24 58 0,6 (0,3- 0,4 (0,1- EZ 1989 FRANCE 92 (8-47) (45-69) 1,3) 1 3 (1 0-1 8) 1,3) CALISTI 2005 ITALIE 147 P 0 31 58 (42-72) 70 (60-78) 1,9 (1'3 0,6 (0,4-0,9) 3,1 (1,5- 2,8) 6,5) DAVID 1998 FRANCE 152 R 0 44 28 (18-41) 84 (74-91) 1,7 (6,9- 0,9 (0,7-1,0) 2,0 (0,9- 3,2) 4,4) DIPIETRO 1997 ETATS 70 R 1 30 10 (1-30) 94 (83-99) 1,6 (0,3- 1,0 (0,8-1,1) 1,6 (0,2-10) UNIS 8,6) DURA 1997 ESPAGNE 24 R 0 54 18 87 1,4 (0,3- 1 0 1,4 (0,3- TRAVE (4-43) (70-96) 5,4) (0,7-1,2) 7,4) N RESMA 2001 ~NAS S 139 R 1 35 49 (34-64) 52 (41-63) 1:5) (0,7- 1,0 (0,7-1,4) 1,0) (0,5- NONKINE 1986 FINLANDE 76 R 1 37 39 (22-59) 77 (63-88) 3,4) (0'9 0,8 (0,6-1,1) 6,0) (0'8 LEROY 2005 FRANCE 149 R 0 25 32 (18-50) 69 (59-77) 1,0 (0,6- 1,0 (0,8-1,3) 1,1 (0,5- 1,8) 2,3) LEROY 2007 EUROPE 393 P 0 25 33 (24-43) 78 (73-82) 1,5 (1,0- 0,9 (0,7-1,0) 1,7 (1,0- 2,1) 2,8) 36 ÉTUDE ANNÉE PAYS PATIENT TYPE POPU- PRÉVAL SENSIBILITÉ SPÉCIFICITÉ RVP RVN DOR CATION ENCE S (N) D'ÉTUDE DU RVU (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) MAGE 1989 FRANCE 122 R 0 25 39 (22-58) 84 (74-91) 2,3 (1,2 0,7 (0,5-1,0) 3,2 (1,3- 4,5) 8,0) MORIN 1999 FRANCE 70 R 0 31 91 (71-99) 15 (6-28) 1,1 (0,9 0,6 (0,1-2,8) 1,7 (0,3- 1,3) 9,0) SMELLIE 1995 ANGLETER 58 R 1 62 42 (26-59) 82 (60-95) 2,3 (0.9 0,7 (0,5-1,0) 3,2 (0,9-11) RE 6,0) TAN 1988 SINGAPOU 55 R 1 31 18 (4-43) 54 (69-94) 1,2 (0,3- 1,0 (0,8-1,3) 1,1 (0,3- R 4,0) 5,2) YEN 1999 TAIWAN 187 R 0 25 61 (45-75) 55 47-64 1,4 (1,0 0,7 0,5-1,0 1,9 (1 ,0 ( ) ( ) 1,8) 3,8) ZAMIR 2004 ISRAËL 255 P 0 18 20 (10-35) 87 (82-91) 1,6 (0,8 0,9 (0,8-1,1) 1,7 (0,7 3,1) 3,9) ZOCCHI 1988 ITALIE 117 R 1 11 38 (15-65) 92 (85-97) 4,7 (1,9-12) 0,7 (0,5-1,0) 7,0 (2,0-24) Abréviations : DOR, � diagnostic odds ratio � ; IC, intervalle de confiance ; P, prospective ; R, rétrospective ; RVN, rapport de vraisemblance négatif ; RVP, rapport de vraisemblance positif ; RVU, reflux vésico-urétéral. Population : 0, première infection 5 urinaire ; 1, infection urinaire (sans précision du nombre d'infections urinaires précédentes) ; 2, patients ayant bénéficié d'une échographie rénale et d'une cystographie dans un délai de moins de six mois. 37 Tableau 3 : indices globaux par critère échographique pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade. Critère n n• n* test + n* test - Sensibilité Spécificité RVP RVN DOR p (Q IZ échographique études et RVU et RVU (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) test) Dilatation pyélique 3 796 36 83 15 (11-20) 85 (82-88) 1,1 (0,5-2,3) 1,0 (0,9-1,1) 2,6) (0'5- 0,6 63 Dilatation pyélo- 6 1475 44 47 12 (9-15) 96 (94-97) 2,6 (1,4-4,9) 0,9 (0,8-1,0) 3,3 (1,5- 0,03 59 calicielle _ 7,2) Dilatation urétérale 5 1565 51 96 13 (10-17) 92 (90-93) 1,6 (1,0-2,4) 0,9 (0,9-1,0)31,,8 0) (1.0 0,2 30 Dilatation de l'arbre 14 14 2898 179 300 24 (21-27) 86 (84-87) 1,8 (1,4-2,4) 0,8 (0,8-0,9) 2,3 (1,6- 0,003 59 3,5) Toute dilatation de 20 4020 258 423 23 (21-26) 86 (84-87) 1,8 (1,4-2,3) 0,9 (0,8-0,9) 23,,33) (1'6 0,7 0,2 0,6 0,03 0,4 0,07 0,01 0,7 Ol 0,5 4 Exemple 3: Exemple de mise en oeuvre du premier mode de réalisation du procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant A/ PATIENTS ET METHODES Description générale [00117] Une analyse secondaire des données a été faite de la cohorte monocentrique présentée dans Leroy et al Pediatrics � Procalcitonin as a predictor for vesico-ureteral reflux in children with urinary tract infection � (Réf 14) et des données prospectives multicentriques présentées dans Leroy et al. J of Pediatrics � Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies after a urinary tract infection in children: a European validation study" (Réf 16) pour la mise en oeuvre du procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral. Plus particulièrement dans le présent exemple, il s'agit du reflux vésico-urétéral de haut grade (défini comme un grade supérieur ou égal à 3) après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant. Les critères d'inclusion et de non inclusion étaient : tous les patients âgés de 1 mois à 4 ans présentant une première infection urinaire fébrile définie par une température rectale supérieure à ou égale à 38°C associée à une bactériurie. Les patients avec une uropathie connue ou 44 ayant reçu une antibiothérapie dans les 48 dernières heures n'étaient pas inclus. Les enfants ayant eu une cystographie isotopique (qui ne permettait pas la distinction du reflux vésico-urétéral de haut grade) n'ont pas été inclus. [00118] Le reflux vésico-urétéral a été identifié sur une cystographie radiologique par un radiologue senior à l'aveugle des prédicteurs potentiels et gradé de 0 à 5 selon la classification internationale (Réf 21). L'objectif étant de prédire le reflux vésico-urétéral de haut grade, cette variable prédite a donc été dichotomisée comme suit : reflux absent (grade 0) ou de bas grade (grades 1û2) contre reflux de haut grade supérieur ou égal à 3). Variables prédictives [00119] La procalcitonine sérique des patients a été dosée prospectivement par analyse immunoluminométrique ou par dosage semi- quantitatif rapide � PCT-Q � immunochromatographique (BRAHMS AG, Hennigsdorf, Germany) à l'admission du patient. [00120] Les autres variables prédictives étaient la dilatation urétérale, la dilatation des cavités pyélo-calicielles et la taille rénale (seuls critères échographiques disponibles sur la base de données) présentes sur l'échographie rénale réalisée au moment du diagnostic d'infection urinaire par un radio-pédiatre senior, à l'aveugle du résultat du dosage de la procalcitonine. Co-variables d'intérêt [00121] Les co-variables d'intérêt étaient l'âge, le sexe, la CRP, les antécédents familiaux d'uropathie ou d'infection urinaire fébrile au premier degré. Ces co-variables ont été dichotomisées en utilisant les seuils déjà proposés dans l'état de la technique : - présence d'antécédents familiaux d'uropathie au premier degré : 1, absence : 0 (Feather S. Vesicoureteric reflux: all in the genes? Lancet 45 1996;348:725-8. (Réf 73) ; Chertin B, Puri P. Familial vesicoureteral reflux. J Uro/2003;169:1804-8. (Réf 74)) ; - âge inférieur ou égal à 1 an : 1, âge supérieur à 1 an : 0 (Jacobson SH, Hansson S, Jakobsson B. Vesico-ureteric reflux: occurrence and long- term risks. Acta Paediatr 1999;88:22-30. (Réf 75) ; Gelfand MJ, Koch BL, Cordero GG, Salmanzadeh A, Gartside PS. Vesicoureteral reflux: subpopulations of patients defined by clinical variables. Pediatr Radio/ 2000;30:121-4. (Réf 76)) ; - garçon : 1, fille : 0 (Jakobsson B, Jacobson SH, Hjalmas K. Vesico-10 ureteric reflux and other risk factors for renal damage: identification of highand low-risk children. Acta Paediatr 1999;88:31-9.(Réf 77)) ; - la variable CRP a été dichotomisée autour du seuil correspondant à la médiane de la distribution des valeurs de CRP chez les patients sans reflux, arrondies à la dizaine supérieure, ce seuil était celui utilisé 15 précédemment dans la littérature : CRP supérieure ou égale à 40 mg/l: 1,CRP inférieure à 40 mg/I : 0 (Gervaix A, Galetto-Lacour A, Gueron T, Vadas L, Zamora S, Suter S, Girardin E. Usefulness of procalcitonin and C-reactive protein rapid tests for the management of children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 2001;20:507-11. (Réf 78) ; Galetto- 20 Lacour A, Zamora SA, Gervaix A. Bedside procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral center. Pediatrics 2003;112:1054-60. (Réf 79) ; Tuerlinckx D, Vander Borght T, Glupczynski Y, Galanti L, Roelants V, Krug B, de Bilderling G, Bodart E. Is procalcitonin a good marker of renal lesions in 25 febrile urinary tract infection? Eur J Pediatr 2005;164:651-2. (Réf 80) ; Prat C, Dominguez J, Rodrigo C, Gimenez M, Azuara M, Blanco S, Ausina V. Use of quantitative and semiquantitative procalcitonin measurements to identify children with sepsis and meningitis. Eur J Clin Microbio/ Infect Dis 2004;23:136-8. (Réf 81)). 30 46 Analyses statistiques [00122] Premièrement, les caractéristiques générales de la population étudiée ont été décrites. [00123] Deuxièmement, l'échantillon a été dichotomisé par tirage au sort stratifié (c'est à dire les patients ont été répartis en deux groupes au hasard mais en respectant le pourcentage de reflux vésico-urétéral de haut grade dans chaque groupe) sur le reflux vésico-urétéral de haut grade, en deux tiers pour la construction de la règle de décision clinique et un tiers pour sa validation interne (proportion arbitraire mais usuelle Dubos F, Moulin F, Raymond J, Gendrel D, Breart G, Chalumeau M. Distinction des méningites bactériennes et virales de l'enfant : affinement d'une règle de décision clinique Arch Pediatr 2007;14:434û8. (Réf 82) ; Chalumeau M, Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, Breart G, Brauner R. Central precocious puberty in girls: an evidence-based diagnosis tree to predict central nervous system abnormalities. Pediatrics 2002;109:61û7. (Réf 83)). [00124] Troisièmement, les distributions des valeurs de procalcitonine ont été étudiées en fonction ou non de la présence d'un reflux vésicourétéral de haut grade. Nous les avons comparées par un test non paramétrique de Mann-Whitney. [00125] Quatrièmement, la variable procalcitonine a été dichotomisée autour de différents seuils : 0,5 ng/ml (seuil choisi pour les publications antérieures (Leroy et al. Pediatrics 2005 � Procalcitonin as a predictor of vesicoureteral reflux in children with a first febrile urinary tract infection " (ref. 51), Leroy et al. Journal of Pediatrics 2007 "Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies in children with a urinary tract infection: a European validation study �, et choisi aussi par d'autres études sur le sujet (Ref 77 à 79, Bigot S, Leblond P, Foucher C, Hue V, D'Herbomez M, Foulard M. Apport du dosage de la procalcitonine pour le diagnostic de pyélonéphrite aiguë de l'enfant. Arch Pediatr 2005;12:1075 80. (Réf 84) ; Gurgoze MK, Akarsu S, Yilmaz E, Gôdekmerdan A, Akça Z, 47 Ciftçi I, Aygün AD. Proinflammatory cytokines and procalcitonin in children with acute pyelonephritis. Pediatr Nephro/ 2005;20:1445-8. (Réf 85) ; Andreola B, Bressan S, Callegaro S, Liverani A, Plebani M, Da Dait L. Procalcitonin and C-reactive protein as diagnostic markers of severe bacterial infections in febrile infants and children in the emergency department. Pediatr Infect Dis J 2007;26:672-7. (Réf 87) ; Pecile P, Miorin E, Romanello C, Falleti E, Valent F, Giacomuzzi F, Tenore A. Procalcitonin: a marker of severity of acute pyelonephritis among children. Pediatrics 2004;114:e249-54. (Réf 88) ; Smolkin V, Koren A, Raz R, Colodner R, Sakran W, Halevy R. Procalcitonin as a marker of acute pyelonephritis in infants and children. Pediatr Nephro/ 2002;17:409-12. (Réf 89)), 0,6 ng/ml (Benador N, Siegrist CA, Gendrel D, Greder C, Benador D, Assicot M, Bohuon C, Girardin E. Procalcitonin is a marker of severity of renal lesions in pyelonephritis. Pediatrics 1998;102:1422-5. (Réf 90) ; Fernandez Lopez A, Luaces Cubells C, Garcia Garcia JJ, Fernandez Pou J. Procalcitonin in pediatric emergency departments for the early diagnosis of invasive bacterial infections in febrile infants: results of a multicenter study and utility of a rapid qualitative test for this marker. Pediatr Infect Dis J 2003;22:895-903. (Réf 91)), 0,8 ng/ml ((Réf 88)), 1 ng/ml (voir par exemple (Réf 87), (Réf 85)), 1,5 ng/ml, 2 ng/ml (voir (Réf 78) ;(Réf 79) ;(Réf 86) ;(Réf 87)), 2,5 ng/ml et 3 ng/ml. [00126] Pour tous ces seuils, la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et la variable procalcitonine dichotomisée a été étudiée par le calcul de l'odds ratio (OR), de son intervalle de confiance à 95% et par le test du x2 (voir ref : Huguier M, Flahault A. Biostatistiques au quotidien. Paris, France: Elsevier, 2003(Réf 101)) ou de Fisher (voir ref : Fisher RA. Statistical methods for research workers. 1934. Edition Oliver and Boyd, Edinburgh (Réf 106)). En cas de valeur nulle dans le tableau de contingence, un OR corrigé a été calculé en ajoutant dans chaque case du 48 tableau la valeur 0,5 par analogie à ce qui est proposé par la � Cochrane Collaboration � dans le � Cochrane reviewers' handbook � (Réf 93) [00127] Cinquièmement, la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et respectivement la dilatation urétérale, la dilatation des cavités pyélo-calicielles et la taille rénale à l'échographie rénale a été étudiée par le calcul de l'odds ratio (OR), de son intervalle de confiance (IC) à 95% et par le test du x2 ou de Fisher. [00128] Sixièmement, la présence d'une interaction des co-variables d'intérêt sur la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et d'une part une procalcitonine élevée (à tous les seuils définis ci-dessus) et d'autre part la dilatation urétérale par le test de Breslow-Day (voir par exemple Greenland S. Tests for interaction in epidemiologic studies: a review and study of power. Stat Med 1983;2:243-251. (Réf 110)) a été recherchée. [00129] Septièmement, une analyse multivariée par régression logistique (Hosmer, Lemeshow. Applied logistic regression. 2000 2nd edition. Ed : Wiley-Interscience Publication, New York (Réf 109)) a permis d'étudier l'indépendance de la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et d'une part une procalcitonine élevée, et d'autre part chacun des trois critères échographiques, après ajustement sur les co-variables d'intérêt et sur le centre (toutes ces co-variables ont été forcées dans les modèles). La relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et chacune des variables échographiques n'a été étudiée en analyse multivariée (Hosmer, Lemeshow. Apllied logistic regression. 2000 2nd edition. Ed : Wiley-Interscience Publication, New York (Réf 109)) que si cette relation était statistiquement significative en analyse univariée (p 2 ng/ml) n'ont pas été inclus dans les analyses concernant la variable procalcitonine considérée comme variable continue, ni dans les analyses concernant la variable procalcitonine dichotomisée quand le seuil étudié rendait cette inclusion impossible (correspondant aux seuils de : 0,6 ; 0,8 ; 1 ;1,5 ; 2,5 et 3 ng/ml). [00134] Les logiciels EPI INFO version 6.04 (Center of Disease Control and Prevention, Atlanta, Ga, USA) et Stata/SE 8 (StataCorp LP, College Station, Tx, USA) ont été utilisés pour l'analyse statistique. RESULTATS Effectif [00135] Les données de sept centres (Afula-Israël (Réf 90), Badalone-Espagne (Réf 82) ; Prat C, Dominguez J, Rodrigo C, Gimenez M, Azuara M, Jimenez O, Gali N, Ausina V. Elevated serum procalcitonin values correlate with renal scarring in children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 2003;22:438-42. (Réf 92) ; Clamart-France (Gajdos V, Benattar C, Guérin S, Trioche P, Perreaux F, Mollet A, Foix L'Hélias L, Labrune P. Intérêt de la procalcitonine et de la C-réactive protéine pour la prédiction des infections bactériennes sévères (IBS) chez les nourrissons fébriles âgés de moins de trois mois aux urgences. Congrès National de la Société de Pédiatrie, Lille, France, Juin 2004. Arch Pediatr 2004;11:728.(Réf 94)), Genève-Suisse (voir (Réf 79), (Réf 78)), Rzescow-Pologne, (Korczowski B, Piasecka K, Duhl B, Bijos A. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of bacteriemia in children hospitalized with pneumonia and acute pyelonephritis. Pediatrica Polaska 2004;129:205-10.(Réf 95), Udine-Italie (Réf 88) et Yvoir-Belgique (Réf 80) et celles de l'étude monocentrique (Réf 52) ont été rassemblées. Les caractéristiques des patients par centre sont rappelées dans le tableau 7. Tous les centres étaient des hôpitaux universitaires (sauf l'hôpital de Rzeszow-Pologne qui était un hôpital général), � tertiaires � (sauf les hôpitaux d'Afula-Israël et de Clamart-France qui étaient des hôpitaux dits � secondaires �) et accueillaient des enfants et des adultes (sauf les hôpitaux de Genève-Suisse et de Paris-France qui étaient exclusivement pédiatriques). [00136] Cinq cent quatre-vingt quinze patients présentaient les critères d'inclusion. Quarante six patients (9%) ont été perdus de vue avant la réalisation de la cystographie. Cinq patients n'ont pas été inclus dans l'analyse, car ils avaient bénéficié d'une cystographie isotopique ne permettant pas l'analyse du reflux vésico-urétéral par grade. Pour quinze autres patients (3%), la valeur de la procalcitonine à l'admission n'était pas disponible. Pour treize patients (2%), l'échographie rénale n'a pas été réalisée. L'analyse a donc porté sur 516 patients (87%). [00137] L'analyse de la variable procalcitonine continue a été réalisée sur 494 patients (96%) car pour 22 patients, la mesure de la procalcitonine était semi-quantitative. L'analyse de la variable procalcitonine dichotomisée a été réalisée pour tous les patients avec un seuil de 0,5 et 2 ng/ml, pour 509 patients (99%) avec les seuils de 0,6, 0,8, 1 et 1,5 ng/ml et pour 511 patients (99%) avec les seuils de 2,5 et 3 ng/ml. Caractéristiques de la population [00138] L'âge moyen de l'ensemble de la population était de 12,0 mois (écart-type = 11,1 mois ; médiane = 8,0 mois ; écart interquartile = 4,0û16). Il y avait 208 garçons (40%). Soixante-sept patients (14%) avaient des antécédents familiaux d'uropathie. Cent vingt-cinq enfants (24%) avaient un reflux vésico-urétéral, 56 patients (10%) avaient un reflux de grade ? 3 (tableau 7). Tableau 7 : caractéristiques des patients n Dates Modes de recueil urinaire RVU RVU i Centre* (516) d'inclusion (seuil de positivité de la de tout 3, (%) bactériurie retenu par les grade investigateurs) (%) Afula 56 1999ù2000 Badalona 25 1998ù2001 Genève 74 1998ù2002 Udine 80 2000ù2002 Yvoir 33 1999ù2003 Centres utilisant le SC 2001ù2002 Clamart 23 Paris 176 2001ù2004 1997 1998 49 Zt)098 2004 Moyenne 24 10 Classé selon le mode de recueil urinaire utilisé pour les enfants non continents. *'En unités formant des colonies/ml. Abréviations : CU, cathétérisme urétral ; MJ, recueil urinaire en milieu de jet ; PS, ponction sus-pubienne ; SC, sac collecteur ; RVU, reflux vésico-urétéral. Elaboration du procédé de l'invention [00139] La construction de la règle de décision pour prédire le reflux vésico-urétéral de haut grade a utilisé les données de 344 patients, dont 35 (10%) avaient un reflux vésico-urétéral de haut grade. Il y avait 141 garçons (41%) et l'âge moyen de la population était de 12,0 mois (écart-type = 11,3 mois ; médiane = 8,0 mois, écart interquartile = 4,0ù16). Procalcitonine Centres utilisant la PS ou le CU PS (101), Cu (103) 25 11 PS (102), Cu (104), MJ (105) 20 20 PS (103), CU (104), MJ (105) 30 14 Cu (5.104), MJ (105) 19 11 PS (103), ou 5.104), MJ 21 12 (Io � SC (105) 30 4 SC (105), MJ (105) 25 9 SC (105), MJ (105) 22 8 53 [00140] Lors de l'analyse en tant que variable continue, la médiane de la procalcitonine des patients avec un reflux vésico-urétéral de haut grade était significativement plus élevée que celle des patients sans reflux de haut grade : 3,3 contre 0,7 ng/ml (p 0,1). [00142] Plusieurs modèles de régression logistique ont été construits (un par seuil de dichotomisation de la variable procalcitonine) avec les données de 319 à 324 patients (91 à 93%), en raison de données manquantes sur la variable procalcitonine (pour les patients pour lesquels la mesure étaient semi-quantitative û � PCT-Q �). L'association entre le reflux vésico-urétéral et une procalcitonine élevée restait forte et significative quel que soit le seuil de dichotomisation choisi (tableau 8) après ajustement par régression logistique vis à vis de toutes les co- variables d'intérêt, de la dilatation urétérale à l'échographie rénale et du centre. 54 Tableau 8 : relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et une procalcitonine élevée en fonction des différents seuils choisis. Pas de RVU RVU i 3 PCT* i 3 n (%) n (%) Z 0,5 ng/ml 187 (61) 33 (96) 0,1). Comme la dilatation des cavités pyélo-calicielles interagissait sur la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et une procalcitonine élevée, l'analyse multivariée n'a donc été poursuivie que pour la dilatation urétérale. L'association entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et la dilatation urétérale restait significative après ajustement vis-à-vis de toutes les co-variables d'intérêt, d'une procalcitonine élevée (quel que soit le seuil de dichotomisation considéré) et du centre (tableau 8) [00145] La dilatation urétérale et une procalcitonine élevée d'une part, et la dilatation des cavités pyélo-calicielles et une procalcitonine élevée d'autre part ont été associées, en construisant autant de combinaisons qu'il y avait de seuils de procalcitonine. Le pouvoir discriminant de chacun des prédicteurs pris isolément et celui de chaque combinaison est présenté dans le tableau 9.30 7 Tableau 9 : Pouvoir discriminant des predicteurs pris isolement (quelque soit le seuil choisi) puis combines sur la population Prédicteur(s) Sensibilité Spécificité OR (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) Variables échographiques Dilatation urétérale 11 (5-26) 96 (93-98) 3,2 (1,0-11) Dilatation des CPC 34 (21-51) 82 (78-86) 2,4 (1,1-5,2) Procalcitonine PCT z 0,5 ng/ml 94 (81-98) 39 (34-45) 11 (2,4-47) PCT z 0,6 ng/ml 91 (78-97) 43 (38-49) 8,4 (2,4-29) PCT Z 0,8 ng/ml 89 (74-96) 52 (47-58) 8,5 (2,8-26) PCT z 1 ng/ml 86 (71-94) 55 (50-61) 7,4 (2,7-20) PCT z 1,5 ng/ml 174 (58-86) 64 (59-69) 5,2 (2,3-12) PCT z 2 ng/ml 69 (52-81) 71 (66-76) 5,4 (2,5-12) PCT z 2,5 ng/ml 56 (40-71) 75 (69-79) 3,7 (1,8-7,8) PCT z 3 ng/ml 56 (39-71) 79 (75-84) 4,9 (2,3-10) Combinaison dilatation des cavités pyélo-calicielles et PCT Dilatation CPC ou PCT a 0,5 100 (90- 31 (26-36) 32 (2,0-529) ng/ml 100) Dilatation CPC ou PCT z 0,6 100 (90- 35 (30-41) 38 (2,3-633) ng/ml 100) Dilatation CPC ou PCT z 0,8 100 (90- 43 (37-48) 53 (3,2-869) ng/ml 100) Dilatation CPC ou PCT z 1 97 (85-99) 45 (39-51) 28 (3,5-221) ng/ml Dilatation CPC ou PCT z 1,5 91(78-97) 52 (47-58) 12 (3,4-41) ng/ml Dilatation CPC ou PCT z 2 89 (74-95) 57 (52-63) 10 (3,4-32) ng/ml Dilatation CPC ou PCT z 2,5 82 (66-92) 60 (55-65) 7,0 (2,7-18) ng/ml Dilatation CPC ou PCT z 3 82 (66-92) 65 (59-70) 8,6 (3,3-22) ng/ml Combinaison dilatation urétérale et PCT Dilatation urétérale ou PCT 94 (81-98) 39 (33-44) 10 (2,4-45) a 0,5 ng/ml Dilatation urétérale ou PCT 91 (78-97) 43 (38-49) 8,0 (2,3-28) z 0,6 ng/ml Dilatation urétérale ou PCT 89 (74û95) 51 (45û56) 8,0 (2,7û24) z 0,8 ng/ml Dilatation urétérale ou PCT 86 (71û94) 53 (48û59) 6,9 (2,5û19) z 1 ng/ml Dilatation urétérale ou PCT 77 (61û88) 62 (56û67) 5,5 (2,4û13) z 1,5 ng/ml Dilatation urétérale ou PCT 71 (55ù84) 68 (63ù73) 5,4 (2,4ù12) z 2 ng/ml Dilatation urétérale ou PCT 59 (42û74) 71 (66û76) 3,5 (1,7û7,4) z 2,5 ng/ml Dilatation urétérale ou PCT 59 (42û74) 76 (71û80) 4,5 (2,1û9,5) z 3 ng/ml Abréviations : CPC, cavités pyélo-calicielles ; IC, intervalle de confiance ; PCT, procalcitonine. [00146] Pour améliorer le procédé de détection, la combinaison de la mesure de la concentration de la procalcitonine avec un des critères échographiques suivants : la dilatation urétérale (qui était statistiquement associée au reflux vésico-urétéral de haut grade dans l'analyse unie et multivariée), la dilatation des cavités pyélo-calicielles (qui était statistiquement associée au reflux de haut grade lors de l'analyse univariée) a été effectuée. Toutes les combinaisons possibles étaient statistiquement associées au reflux vésico-urétéral de haut grade (tableau 9). Etude de l'efficacité de procédés de détection [00147] Quatre combinaisons semblaient remplir le mieux les contraintes fixées a priori (sensibilité >_ 85% et spécificité >_ 50%) : une procalcitonine (? 1,8 ou >_ 2 ng/ml) combinée par un � ou � à une dilatation des cavités pyélo-calicielles d'une part, et d'autre part une procalcitonine (>_ 0,8 ou 1 ng/ml) combinée par un � ou � à une dilatation urétérale. [00148] Arbitrairement, le seuil le plus � rond � pour la procalcitonine a été choisi, pour une simplicité de mémorisation. Les deux règles de décision les plus intéressantes étaient alors : une procalcitonine 1 ng/mL ou la présence d'une dilatation urétérale à l'échographie rénale d'une part, 59 et d'autre part une procalcitonine >_ 2 ng/mL ou la présence d'une dilatation des cavités pyélo-calicielles à l'échographie rénale. Compte-tenu de la fréquence plus élevée de la présence d'une dilatation des cavités pylocalicielle ainsi que de son caractère plus opérateur-dépendant par rapport à la présence d'une dilatation urétérale, seul le modèle � procalcitonine 1 ng/mL ou dilatation urétérale � a été conservé. Plus particulièrement la détection du reflux vésico-urétéral a été évaluée avec la combinaison de marqueur suivant : une concentration de procalcitonine ? 1 ng/mI ou la présence d'une dilatation urétérale à l'échographie rénale, valeurs prédictives positive et négative respectivement de 17% (IC 95% = 13û24) et de 97% (IC 95% = 93û99). [00149] Le procédé méconnaissait cinq patients avec un reflux vésico-urétéral de haut grade (deux reflux de grade 3 et trois de grade 4). Tous étaient des enfants de moins d'un an. Deux d'entre eux avaient bénéficié d'une scintigraphie rénale précoce au DMSA : l'une était normale, l'autre montrait des lésions de grade 2 selon la classification de Benador (Réf 90). Validation du procédé de détection de l'invention [00150] Le procédé de l'invention a été validé sur le tiers restant de la population laissé à l'aveugle, soit 172 patients, dont 18 (10%) avaient un reflux vésico-urétéral de haut grade. Il y avait 67 garçons (39%) et l'âge moyen était de 12,4 mois (écart-type = 12,1 mois ; médiane = 9,2 mois, écart interquartile = 3,2û17). [00151] Le procédé de l'invention combinant la mesure in vitro d'une concentration sérique de la procalcitonine supérieure ou égale à 1 ng/mI et la détection de la dilatation urétérale est associée au reflux vésico-urétéral de haut grade de façon statistiquement significative (OR = 3,6 ; IC 95% = 1,2û11 ; p = 0,02). Les résultats obtenus avec ce procédé avaient une sensibilité de 72% (IC 95% = 49û88) et une spécificité de 58% (IC 95% = 50û66) pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. Il n'y 60 avait pas de différence statistiquement significative entre ces sensibilités et spécificités et celles obtenues sur la population de construction (p > 0,1). DISCUSSION Résultats principaux [00152] Premièrement, tel que présenté dans l'exemple 1 la dilatation urétérale était un critère échographique corrélé avec un reflux vésicourétéral. [00153] II existe une relation statistiquement significative et indépendante entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et la dilatation urétérale à l'échographie rénale. [00154] Le procédé de l'invention (présence d'une dilatation urétérale à l'échographie rénale ou un taux sérique de procalcitonine supérieure ou égales 1 ng/ml) permet de prédire le reflux vésico-urétéral de haut grade avec une sensibilité aux alentours de 80%. Son utilisation pourrait permettre d'éviter la réalisation de plus de la moitié des cystographies a posteriori inutiles car normales, tout en prenant en compte les � croyances � des cliniciens. Reproductibilité des variables prédictives [00155] La procalcitonine a été mesurée selon des techniques validées et reproductibles (Réf 98). Comparaison du procédé de l'invention avec règle de décision proposée par Oostenbrink et coll. [00156] Une comparaison du procédé de l'invention avec la règle de décision proposée par Oostenbrink et coll. Oostenbrink R, van der Heijden AJ, Moons KG, Moll HA. Prediction of vesico-ureteric reflux in childhood urinary tract infection: a multivariate approach. Acta Paediatr 2000;89:806-10. (Réf 96) a été effectuées. Pour ce faire, les données de trois centres (Paris-France, Udine-Italie (Réf 88) et Yvoir-Belgique (Réf 80), n = 289) qui permettaient le calcul du score individuel de risque de reflux vésico- 61 urétéral défini par l'équipe néerlandaise ont été utilisés. Parmi ces patients, 27 (9%) avaient un reflux vésico-urétéral de haut grade, 116 (40%) étaient des garçons et l'âge moyen était de 9,9 mois (écart-type = 8,5 mois médiane = 7,0 mois, écart interquartile = 4,0û 13). Sur cette population, l'association entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et du procédé de l'invention était à la limite de la significativité (OR = 2,2 ; IC 95% = 0,9û5,2 p = 0,054), alors que le score d'Oostenbrink et coll. n'était pas significativement statistiquement associé au reflux de haut grade (OR = 2,7 ; IC 95% = 0,6û17 ; p = 0,3). Les performances du procédé de l'invention étaient statistiquement différentes de celles du score d'Oostenbrink pour prédire le reflux vésico-urétéral de haut grade : les spécificités étaient respectivement de 48% (IC 95% = 42û54) et de 18% (IC 95% = 13û27) p Application clinique [00157] Le remplacement de la stratégie actuelle de réalisation systématique d'une cystographie par le procédé de l'invention permet de prédire le reflux vésico-urétéral avec une sensibilité d'environ 80% et une spécificité de 50%. Parmi les cinq patients atteints d'un reflux vésicourétéral de haut grade méconnus par la règle de décision clinique (dont quatre reflux de grade 3 et un reflux de grade 4) et ayant bénéficié d'une scintigraphie rénale précoce, trois avaient des résultats normaux, les deux autres présentaient des lésions rénales de bas grade (1 et 2). Donc, le procédé de l'invention ne méconnait pas de patients avec un reflux vésicourétéral de haut grade et des lésions scintigraphiques rénales de haut grade, alors que la prévalence de telles lésions est de 50% dans la population des trois centres pour lesquels l'information est disponible (Genève-Suisse ((Réf 78), (Réf 79) et (Réf 90)), Udine-Italie (Réf 88) et Yvoir-Belgique (Réf 80)). CONCLUSION [00158] Le procédé de l'invention permet donc de prédire le reflux vésico-urétéral et donc de réduire le nombre de cystographies inutiles après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant, le procédé de prédiction de l'invention offre une sensibilité proche de 80% et qui permet d'éviter environ 55% des cystographies a posteriori inutiles. Exemple 4: Exemple de mise en oeuvre du second mode de réalisation du procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant PATIENTS ET METHODES Description générale [00159] Comme décrit dans l'exemple 3, une analyse secondaire des données a été faite de la cohorte monocentrique présentée dans la Leroy et al Pediatrics � Procalcitonin as a predictor for vesico-ureteral reflux in children with urinary tract infection � (Réf 14) et des données prospectives multicentriques présentées dans Leroy et al. J of Pediatrics � Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies after a urinary tract infection in children: a European validation study" (Réf 16) pour la mise en oeuvre du deuxième modèle procédé de prédiction du reflux vésicourétéral. Plus particulièrment dans le présent exemple, il s'agit du reflux vésico-urétéral de haut grade (défini comme un grade supérieur ou égal à 3) après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant. Les critères d'inclusion et de non inclusion sont : tous les patients âgés de 1 mois à 4 ans présentant une première infection urinaire fébrile définie par une température rectale supérieure à ou égale à 38°C associée à une bactériurie. Les patients avec une uropathie connue ou ayant reçu une antibiothérapie dans les 48 dernières heures n'étaient pas inclus. Les enfants ayant eu une cystographie isotopique (qui ne permettait pas la distinction du reflux vésico-urétéral de haut grade) n'ont pas été inclus. Les patients ayant eu un dosage non quantitatif de la procalcitonine n'ont pas été inclus. [00160] Comme dans l'exemple 3, le reflux vésico-urétéral a été identifié sur une cystographie radiologique par un radiologue senior à l'aveugle des prédicteurs potentiels et gradé de 0 à 5 selon la classification internationale (Réf 21). Cette variable prédite a ensuite été dichotomisée comme suit : 64 reflux absent (grade 0) ou de bas grade (grades 1ù2) contre reflux de haut grade supérieur ou égal à 3). Variables prédictives [00161] La procalcitonine sérique des patients a été dosée prospectivement par analyse immunoluminométrique. [00162] Les autres variables prédictives étaient les mêmes que dans l'exemple 3, à savoir : - la dilatation urétérale, la dilatation des cavités pyélo-calicielles et la taille rénale. Ces critères échographiques étaient présents sur l'échographie réalisée au moment du diagnostic d'infection urinaire par un radio-pédiatre senior, à l'aveugle du dosage de la procalcitonine. - Présence d'antécédent familiaux d'uropathie dans la famille au premier degré. Varaibles dichotomisé comme suit : présence d'antécédents familiaux: 1, absence : 0 (Feather S. Vesicoureteric reflux: all in the genes? Lancet 1996;348:725ù8. (Réf 73) ; Chertin B, Puri P. Familial vesicoureteral reflux. J Uro/ 2003;169:1804-8. (Réf 74)) ; Le sexe du patient. Variable dichotomisée comme suit : garçon : 1, fille : 0 (Jakobsson B, Jacobson SH, Hjalmas K. Vesico-ureteric reflux and other risk factors for renal damage: identification of highand low-risk children. Acta Paediatr 1999;88:31ù9.(Réf 77)) ; âge inférieur ou égal à 1 an : 1, âge supérieur à 1 an : 0 (Jacobson SH, Hansson S, Jakobsson B. Vesico-ureteric reflux: occurrence and long-term risks. Acta Paediatr 1999;88:22-30. (Réf 75) ; Gelfand MJ, Koch BL, Cordero GG, Salmanzadeh A, Gartside PS. Vesicoureteral reflux: subpopulations of patients defined by clinical variables. Pediatr Radio/2000;30:121ù4. (Réf 76)) ; 65 - La protéine C-Réactive (CRP) au moment du diagnostic d'infection urinaire. Cette variable a été prise en considération comme une variable continue dans l'analyse. Analyses statistiques [00163] Premièrement, une étude des caractéristiques générales de la population a été effectuée. [00164] Deuxièmement, une analyse de la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et les variables prédictives par une analyse univariée utilisant un modèle de régression logistique. Pour les variables continues (CRP et PCT), la linéarité de la relation entre le logit (défini tel que dans la réf : Hosmer, Lemeshow. Apllied logistic regression. 2000 2nd edition. Ed : Wiley-Interscience Publication, New York) de la probabilité de reflux vésico-urétéral de haut grade et la variable continue a été testée, selon ce qui est recommandé dans Royston, Sauerbrei. Multivariable model building. A pragmatic approach to regression analysis based on fractional polynomials for modelling continuous variables. 2008. Ed : Wiley and Sons Ltd, Chichester, England (Réf 108). En cas de relation statistiquement différente de la linéarité, la variable continue a été transformée en un polynôme fractionnaire dont les coefficients et le degré ont été définis en réalisant un compromis entre la maximisation de la vraisemblance du modèle de régression logistique et la simplicité de l'équation mathématique obtenue (Réf 108). Seules les variables associées au reflux vésico-urétéral de haut grade avec un degré de significativité inférieur à 0,1 ont été intégrées dans le modèle multivarié de régression logistique pas à pas descendante ((Réf 109)). L'adéquation du modèle a été mesurée par le coefficient d'Hosmer Lemeshow (Réf 109). La colinéarité (Réf 109) a été testée entre les variables échographiques par un modèle de régression logistique, et entre les marqueurs inflammatoires (CRP et PCT) par un modèle de régression linéaire (défini par la 66 référence : Armitage, Barry, Matthews. Statistical methods in medical research. 4th edition. 2002. Ed : Blackwell science Ltd, Berlin, Germany (Réf 111)). Pour les variables binaires, en cas de colinéarité, l'ajout au modèle de la variable la moins fortement associée au reflux vésico-urétéral de haut grade a été évaluée : si cet ajout n'améliorait pas statistiquement significativement la vraisemblance, cette variable n'était pas gardée dans le modèle multivarié. Pour les variables continues, en cas de colinéarité, les aires sous la courbe ROC des variables ont été calculées. Seule la variable avec l'aire sous la courbe ROC la plus importante était gardée pour la construction du modèle multivarié. Le pouvoir discriminant du modèle multivarié de régression logistique final a été évalué par la réalisation d'une courbe ROC et le calcul de son aire sous la courbe accompagnée de son intervalle de confiance (IC 95%). RESULTATS Effectifs [00165] Les données de sept centres (Afula-Israël (Réf 90), Badalone-Espagne (Réf 82) ; Prat C, Dominguez J, Rodrigo C, Gimenez M, Azuara M, Jimenez O, Gall N, Ausina V. Elevated serum procalcitonin values correlate with renal scarring in children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 2003;22:438-42. (Réf 92) ; Clamart-France (Gajdos V, Benattar C, Guérin S, Trioche P, Perreaux F, Mollet A, Foix L'Hélias L, Labrune P. Intérêt de la procalcitonine et de la C-réactive protéine pour la prédiction des infections bactériennes sévères (IBS) chez les nourrissons fébriles âgés de moins de trois mois aux urgences. 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[00166] Cinq cent quatre-vingt quinze patients présentaient les critères d'inclusion. Quarante six patients (9%) ont été perdus de vue avant la réalisation de la cystographie. Cinq patients n'ont pas été inclus dans l'analyse, car ils avaient bénéficié d'une cystographie isotopique ne permettant pas l'analyse du reflux vésico-urétéral par grade. Pour quinze autres patients (3%), la valeur de la procalcitonine à l'admission n'était pas disponible. Pour 22 patients (4%), la valeur de la procalcitonine était semiquantitative. Pour treize patients (2%), l'échographie rénale n'a pas été réalisée. L'analyse a donc porté sur 494 patients (83%). Caractéristiques de la population [00167] L'âge moyen de la population était de 12,1 mois (écart-type = 11,2 mois ; médiane = 8,0 mois ; écart interquartile = 4,0-17,0). Il y avait 198 (40%) garçons. Soixante-quatre patients (14%) avaient des antécédents familiaux d'uropathie. Cent vingt cinq enfants (25%) avaient un reflux vésico-urétéral, 56 pateints (11%) avaient un reflux de haut- grade. Elaboration du procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. [00168] Les relations entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et les prédicteurs binaires sont présentées dans le tableau 10. Seule la 68 dilatation et la dilatation des cavités pyélo-calicielles étaient associées au reflux vésico-urétéral de haut grade avec un degré de significativité inférieur à 0,1. Compte-tenu de la forte colinéarité de ces deux variables, les inventeurs n'ont intégré qu'une de ces deux variables dans le modèle multivarié. La dilatation urétérale a été choisie car son rapport des cotes était plus élevé, sa fréquence moins importante, mais aussi car cette variable avait été identifiée comme le meilleur prédicteur dans la précédente méta-analyse (exemple 1) et en raison de son moindre caractère opérateur-dépendant. Enfin, l'ajout de la variable dilatation des cavités pélo-calicielles au modèle multivarié n'améliorait pas statistiquement significativement la vraisemblance du procédé de prédiction. Tableau 10. Relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et les différents prédicteurs. Variables OR p OR ajusté* P (IC 95%) (IC 95%) Sexe 0,8 (0,5-1,5) 0,8 Antécédents 0,9 (0,4-2,1) 0,8 d'uropathie** Age s 1 an 1,1 (0,6-2,0) 0,7 Dilatation des CPC 2,5 (1,4-4,6) 0,002 ù� Dilatation urétérale 5'7 (2'5 [00169] La relation entre la probabilité de reflux vésico-urétéral de haut grade et la procalcitonine sous forme de variable quantitative était 69 statistiquement différente de la linéarité (p Une valeur échographique de 0 a donc été attribuée à ce patient. [00177] La somme des valeurs procalcitonine et échographique a été effectuée, elle était de O. Le patient a donc été considéré comme à bas risque de reflux vésico-urétéral de haut grade, avec une probabilité de ne pas méconnaître un tel reflux de 97%. [00178] Tel que démontré dans cet exemple le procédé de l'invention permet en outre, de prédire un reflux vésico-urétéral et d'éviter la réalisation de cystrographie vésico-urétéral inutile. Exemple 6 : Exemple de réalisation du second mode de mise en 20 oeuvre du procédé de l'invention [00179] Un prélèvement de sang de 0,5 ml a été effectué sur un patient présentant une première infection urinaire fébrile. La première infection urinaire fébrile a été diagnostiquée par la présence d'une température rectale supérieure à 38°C et d'une bactériurie (quantifiée à 105 Colonies 25 formant une unité/mL (Colonies Forming Units/mL) d'un unique germe pathogène sur un échantillon d'urine recueilli par sac collecteur stérile). La mesure de la concentration de procalcitonine dans l'échantillon prélevé a été effectuée par une technique immunoluminométrique utilisant le kit LUMltest PCT (BRAHMS, Hennigsdorf, Allemagne). La concentration 30 mesurée était égale à 1,2 ng/mL. 72 [00180] Une image échographique de l'appareil urinaire a également été effectuée sur le patient avec un appareil échographique PHILIPS HDI 500. Une mesure de la section de l'uretère a été effectuée sur l'image échographique obtenue, celle-ci présentait une section de plus d'un millimètre de diamètre, correspondant à une dilatation de l'uretère. Une valeur échographique de 1 a donc été attribuée à ce patient. [00181] La concentration mesurée de procalcitonine et la valeur échographique pour la dilatation de l'uretère ont été combinées mathématiquement au moyen de l'équation mathématique suivante : Vr = 1 / [1 + exp(-a*dilatation urétérale - b*[(Pct/100)(c) +d] û e)] Dans laquelle a, b, c, d, e étaient des coefficients issus du modèle de régression logistique prenant les valeurs suivantes : -1,53564 pour a, - 0,129002 pour b, -0,5 pour c, -4,887527991 pour d et -1,553866 pour e. Le résultat de cette équation était de 0,3623112. Ce résultat étant supérieur au seuil défini de 0,072, le patient était donc considéré comme appartenant dans le groupe à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut grade. Ce modèle offre une sensibilité de 86% et une spécificité de 47% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. [00182] Un prélèvement sanguin sur un autre patient présentant les mêmes signes cliniques a été effectué et la mesure de la concentration de procalcitonine a été effectuée tel que décrit préc édemment. La mesure de la concentration de procalcitonine était de 0,3. Une image échographique de l'appareil urinaire a également été effectuée sur le patient tel que décrit précédemment. Une mesure de la section de l'uretère a été effectuée sur l'image échographique obtenue, celle-ci présentait une section de moins d'un millimètre et ne correspondait donc pas à une dilatation de l'uretère. Une valeur échographique de 0 a donc été attribuée à ce patient. Les deux valeurs sont combinées au moyen de la même équation mathématique que décrite précédemment, qui donne le résultat de 0,03631331. Ce résultat 73 étant inférieur au seuil défini de 0,072, le patient a été donc considéré comme appartenant dans le groupe à bas risque de reflux vésico-urétéral de haut grade, avec une probabilité de ne pas méconnaitre un reflux vésico-urétéral de haut de 95%. Ce modèle offre une sensibilité de 86% et une spécificité de 47% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. [00183] Tel que démontré dans cet exemple le procédé de l'invention permet en outre de prédire un reflux vésico-urétéral et d'éviter la réalisation de cystrographie vésico-urétéral inutile. 5 10 20 25 30 74 Listes des références (Réf 1) Hoberman A, Chao HP, Keller DM, Hickey R, Davis HW, Ellis D. Prevalence of urinary tract infection in febrile infants. J Pediatr. 1993;123:17-23. (Réf 2) Màrild S, Jodal U. Incidence rate of first-time symptomatic urinary tract infection in children under 6 years of age. Acta Paediatr. 1998; 87:549-52.- (Réf 3) Jacobson SH, Hansson S, Jakobsson B. 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Procédé in-vitro de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes suivantes : a) mesure in-vitro de la concentration sérique de procalcitonine dans un échantillon biologique dudit patient, b) affectation d'une valeur procalcitonine de 1 si la concentration de procalcitonine est supérieure ou égale à une concentration comprise allant de 0,4 ng/mL à 3 ng/mL dans ledit échantillon, ou affectation d'une valeur procalcitonine de 0 si la concentration de procalcitonine n'est pas supérieure ou égale à une concentration comprise allant de 0,4 ng/mL à 3 ng/mL dans ledit échantillon, c) recherche de la dilatation d'un ou des deux uretères montrée sur une image d'échographie rénale standard dudit patient, affectation d'une valeur échographique de 1 en cas de dilatation d'un ou des deux uretères ou d'une valeur échographique de 0 en cas de non-dilatation, d) sommation desdites valeurs procalcitonine et échographique obtenues aux étapes b) et c) respectivement. 2. Procédé selon la revendication 1, dans laquelle une sommation supérieure ou égale à 1 indique que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral, avec une sensibilité de 86% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut-grade. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel une sommation égale à 0 indique que le patient a un bas risque de reflux vésico-urétéral de 88 haut grade, avec une probabilité de méconnaître un reflux vésicourétéral de haut-grade inférieure à 5%. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'affectation d'une valeur procalcitonine de 1 est effectuée si la concentration de procalcitonine est supérieure ou égale à une concentration de 1 ng/mL dans ledit échantillon. 5. Procédé in-vitro de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes suivantes : a) mesure in-vitro de la concentration sérique de procalcitonine dans un échantillon biologique dudit patient, c) recherche de la dilatation d'un ou des deux uretères montrée sur une image d'échographie rénale standard dudit patient, affectation d'une valeur échographique de 1 en cas de dilatation d'un ou des deux uretères ou d'une valeur échographique de 0 en cas de non-dilatation. dbis) détermination d'une valeur reflux Vr selon l'équation suivante : Vr = 1 / [1 + exp(-a*dilatation urétérale - b*[(Pct/100)(`) +d] û e)] dans lequel a, b, c, d, e sont des nombres décimaux issus de l'équation de régression logistique qui combine la dilatation urétérale et la procalcitonine transformée en un polynôme fractionnaire de degré 1, et dans lequel chaque valeur de a, b, c, d, e est indépendamment comprise entre -50 à 50, une valeur reflux supérieure à une valeur comprise entre 0 et 1 indiquant que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut grade. 89 6. Procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient, selon la revendication 4 dans lequel les valeurs des a, b, c, d, e sont -1,5 pour a, -0,1 pour b, -0,5 pour c, -4,9 pour d et -1,5 pour e. 7. Procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient selon la revendication 4 et 5, dans lequel une valeur reflux supérieure ou égale à une valeur de 0,072, indique que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut-grade, avec une sensibilité de 86% et une spécificité de 47%. 8. Procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient selon la revendication 4 et 5, dans lequel une valeur reflux inférieure à une valeur de 0,072, indique que le patient est à bas risque de reflux vésico-urétéral de haut-grade, avec une probabilité de méconnaître un reflux vésico-urétéral de haut grade inférieure à 5%. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'échantillon et l'image échographique proviennent d'un patient ayant une première infection urinaire fébrile. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le patient est un enfant âgé de 1 mois à 4 ans. 25 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la mesure de la concentration de procalcitonine dans l'échantillon biologique à l'étape a) est effectuée par une technique choisie dans le groupe comprenant un immunodosage, une 30 technique immunoluminométrique, une technique immunochromatographique. 90 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'image obtenue à l'étape c) est une image obtenue par une méthode d'imagerie médicale d'échographie rénale standard. 13. Kit comprenant: (1) des moyens de mesure de la concentration de procalcitonine dans un échantillon biologique d'un patient, et (2) un moyen de mesure de la section d'un uretère d'un patient. 10 14. Kit selon la revendication 13, dans lequel le moyen de mesure de la concentration de procalcitonine comprend des réactifs de mise en oeuvre d'une technique de mesure de concentration de procalcitonine choisie dans le groupe comprenant un immunodosage, une technique 15 immunoluminométrique Lumitest�-PCT, un test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique PCT�-Q (BRAHMS AG, Hennigsdorf)5