Brevet FR2938258A1 — publié le 20100514

INHIBITEURS DE L'HISTIDINOL DESHYDROGENASE, ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS La présente invention a pour objet des inhibiteurs de l'histidinol déshydrogénase. La 5 présente invention concerne également l'utilisation de ces inhibiteurs de l'histidinol déshydrogénase en tant que médicaments. La brucellose, également appelée fièvre de Malte, fièvre sudoro-algique, fièvre ondulante, mélitococcie ou fièvre méditerranéenne est une anthropozoonose (maladie 10 transmise à l'homme par les animaux) due à des coccobacilles du genre Brucella. La brucellose humaine, bien que devenue rare en France depuis la mise en place de mesures prophylactiques sévères en 1978, reste une maladie pouvant entraîner des complications graves si un traitement n'est pas rapidement mis en place. Comme pour toute 15 maladie infectieuse, la prévention (surveillance et éradication de la maladie chez le bétail) reste le meilleur moyen de lutte. Les bactéries du genre Brucella sont de petits coccobacilles à Gram négatif, non encapsulés, non sporulés et aérobie stricte. 20 Le mécanisme du pouvoir pathogène de Brucella reste encore mal connu. La bactérie est phagocytée par les macrophages et se développe dans le phagosome en inhibant la fusion de ce dernier avec les lysosomes. La bactérie peut ainsi échapper au système immunitaire et entretenir la chronicité de la maladie. De plus, la bactérie synthétise des protéines dites � de choc septique � responsables de 25 la phase aigüe de la maladie. Chez l'homme, certaines espèces de Brucella provoquent une infection généralisée avec état septique ; des localisations viscérales ou ostéo-articulaires subséquentes sont possibles. La maladie passe généralement par une phase aiguë durant laquelle les bactéries sont décelables dans le sang. Elle a également une forte tendance à passer à la chronicité, les 30 bactéries se logeant dans le système réticulo-endothélial (foie, rate, moelle osseuse, ganglions) où leur position intracellulaire dans les macrophages les met à l'abri du système immunitaire et des traitements [Franco et al., Lancet Infect Dis 7 (2007): 775-786]. Il n'existe à ce jour aucun vaccin efficace contre la brucellose chez l'homme. La brucellose se traite donc avec des antibiotiques. Il est important de mettre en place un traitement rapide pour éviter une infection chronique. Comme Brucella est une bactérie intracellulaire, il est nécessaire d'utiliser des antibiotiques à la fois actifs sur la bactérie et capables de passer la barrière de la membrane plasmique des macrophages. Les tétracyclines et la rifampicine sont souvent associées à la streptomycine, au chloramphénicol et aux sulfamidés pour traiter la maladie. Comme dans beaucoup d'infections bactériennes traitées par des multi antibiothérapies, des exemples de résistances de Brucella aux antibiotiques ont été démontrés chez l'homme [Baikam et al., Int. J. Antimicrob. Agents 23 (2004): 405-407; Kinsara et al., Antimicrob. Agents Chemother. 43 (1999): 1531; Memish et al., J. Infect. 40 (2000): 59-63]. Cette capacité de résistance spontanée, ainsi que le degré d'infectiosité très élevé par aérosols, a conduit les spécialistes à considérer Brucella comme un agent potentiel de bioterrorisme et des souches résistantes aux antibiotiques peuvent être facilement construites. Ainsi, il est important de développer de nouvelles molécules permettant d'éradiquer les bactéries, lorsqu'elles sont résistantes aux antibiotiques classiquement utilisés. Plusieurs équipes ont étudié le � virulome � de Brucella afin d'identifier les facteurs impliqués dans la pathogénicité de la bactérie [Kôhler et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 99 (2002): 15711-15716; Delrue et al., FEMSMicrobiol. Lett. 231 (2004): 1-12]. Parmi les facteurs découverts, l'enzyme histidinol déshydrogénase (HDH, EC. 1.1.1.23) a été montrée comme essentielle pour la croissance de la bactérie à l'état intracellulaire, et donc de son pouvoir infectieux. L'HDH, dernière enzyme de la chaine de biosynthèse de l'histidine, est retrouvée chez les bactéries, les plantes et les eucaryotes inférieurs tels que les levures, mais n'est pas retrouvée exprimée à ce jour chez les mammifères [Nagai et al., Proc. Natl. Acad. 88 (1991): 4133-4137]. Du fait de son absence d'équivalent chez les mammifères, l'HDH constitue une cible thérapeutique pour le développement de traitements anti-infectieux contre les pathogènes à développement intracellulaire dépendant de l'histidine. Plusieurs molécules visant à inhiber l'activité de cette enzyme ont été développées et sont décrites dans l'art antérieur. Abdo et al. [Abdo et al. Bioorg Med Chem 15 (2007): 4427-4433] ont décrit des dérivés de benzyle cétone de l'histidine, capables d'inhiber in vitro l'histidinol déshydrogénase. Abdo et al. [Abdo et al. J Enzyme Inhib Med Chem 23 (2008): 357-361] ont également 5 décrit des dérivés phényle sulphonyle hydrazine de l'histidine, capables d'inhiber in vitro l'histidinol déshydrogénase. Joseph et al. [Joseph et al. Antimicrob Agents Chemother 51 (2007): 3752-3755] ont montré que les dérivés benzyle cétone de l'histidine inhibant l'histidinol déshydrogénase in 10 vitro, inhibent la prolifération des bactéries en milieu liquide. Les auteurs de ce document ont également montré que les dérivés benzyle cétone de l'histidine sont capables de réduire la prolifération des bactéries lorsqu'elles sont entrées dans le macrophage. Cependant, parmi tous les inhibiteurs décrits dans ce document, seuls les dérivés benzyle cétone de l'histidine ayant une affinité élevée pour l'enzyme exercent un effet inhibiteur fort sur la prolifération 15 des bactéries dans le macrophage. Ainsi, il existe un réel besoin de fournir de nouvelles molécules capables d'inhiber à faible dose l'histidinol déshydrogénase, et inhibant efficacement la prolifération des bactéries dans le macrophage. 20 Les Inventeurs ont découvert de manière inattendue que les molécules de formule générale (I) mentionnée ci après inhibent in vitro et in vivo l'histidinol déshydrogénase. L'invention a pour but de fournir de nouvelles molécules inhibant l'histidinol déshydrogénase. 25 Un autre but de l'invention est de fournir des médicaments capables d'éradiquer les bactéries ayant infecté le macrophage. L'invention a pour objet des composés de formule générale suivante (I) : Y-B) n NH 2(I) 30 caractérisés en ce que - A représente un groupement hétérocyclique en C5-C10, préférentiellement en C5-C6, comportant de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi les éléments de la famille des chalcogènes et des pnictogènes, et - le groupe phényle est substitué par n groupement(s) Y-B, n variant de 1 à 5, ledit 5 groupement Y-B étant tel que : - Y représente une liaison simple ou un groupe alkylène linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, et - B représente un groupe choisi parmi : - un groupe aryle ou hétéroaryle, notamment un groupe phényle ou naphtyle 10 - un groupe A tel que défini ci-dessus, et - un groupe cycloalkyle en C3-C6, ledit groupe B étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), préférentiellement par un substituant, le(s)dit(s) substituant(s) étant choisi(s) dans le groupe comprenant : 15 o un atome d'hydrogène, o un atome d'halogène, o un groupe alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, o un groupe aryloxy, notamment un groupe phényloxy o un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, 20 comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, et o un groupe aryle, préférentiellement un groupe phényle, éventuellement substitué par un alkyle en C1-C4, 25 o un groupe hydroxyle, o un groupe thiol, o un groupe amine, o un groupe amide, o un groupe acide carboxylique, et 30 o un groupe cyano, o un groupe azoture, o un groupe nitro, lesdits composés étant sous la forme, d'un racémate, de l'un quelconque de leurs énantiomères, ou de l'un quelconque des différents tautomères correspondant aux dits racémates et énantiomères, ainsi que sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans le cadre de l'invention, � un groupement hétérocyclique en C5-C10 � correspond à tout cycle carboné comprenant un squelette de 5, ou 6 ou 7, ou 8, ou 9 ou 10 atomes de carbones. Dans ledit cycle, un ou plusieurs atomes de carbones pouvant être substitués par d'autres atomes différents du carbone, et préférentiellement par un atome de la famille des chalcogènes ou des pnictogènes. La famille des chalcogènes comprend l'oxygène (0), le soufre (S), le sélénium (Se), le tellure (Te), le polonium (Po) radioactif et un élément de synthèse le ununhexium (Uuh). Préférentiellement, l'oxygène, le soufre et le sélénium sont choisis comme atomes substituants. La famille des pnictogènes comprend l'azote (N), le phosphore (P), l'arsenic (As), l'antimoine (Sb), le bismuth (Bi) et l'ununpentium (Uup). Préférentiellement, l'azote et le phosphore sont choisis comme atomes substituants. Lesdits hétérocycles de l'invention sont préférentiellement en C5-C6, c'est-à-dire qu'ils possèdent un squelette de base de 5 ou 6 atomes. Ces hétérocycles peuvent être saturés ou insaturés, et ainsi comporter de aucune à 3 doubles liaisons. Les hétérocycles préférés de l'invention sont des hétérocycles insaturés en C5-C6 choisis parmi la pyrrolidine, le tétrahydrothiophène, le tétrahydrofurane, la pipéridine, le pyrane, le dioxane, la morpholine, le pyrole, le thiophène, le furane, la pyridine, la pyrimidine la pyrazine, la triazine, l'imidazole, le thiazole et l'oxazole, la purine, le triazole, le tétrazole, le thiadiazole, et le benzothiazole. Dans le cadre de l'invention, Y, lorsqu'il représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié saturé, peut être choisi dans le groupe comprenant : le méthylène (-CH2-), l'éthylène (-CH2-CH2-), le propylène (-CH2-CH2-CH2-), le 1-méthyléthylène (-CH2(CH3)-CH2-), le 2-méthyléthyléne (-CH2-CH2(CH3)-), le 1,1-diméthylméthylène (-C(CH3)2-), le butyléne (-CH2- CH2-CH2-CH2-), le 1-méthylpropylène (-CH (CH3)-CH2-CH2-), le 2-méthylpropylène (-CH2-CH (CH3)-CH2-), le 3-méthylpropylène (-CH2-CH2-CH(CH3)-), le 1,2-diméthylétylène (-CH(CH3)-CH(CH3)-), le 1,1-diméthyléthylène (-C(CH3)2-CH2-), le 2,2-diméthyléthylène (-CH2-C(CH3) 2-), le 1-éthyléthylène (-CH(C2H5)-CH 2-), le 2-éthyléthylène (-CH 2-CH(C2H5)-), le 1-éthyle 1-méthylméthylène (-C(C2H5)(CH3)-), le pentylène (-CH2-CH2-CH2-CH2- CH2-), le 1-méthylbutylène (-CH (CH3)-CH2-CH2-CH2), le 2- méthylbutylène (-CH2-CH (CH3)-CH2-CH2), le 3- méthylbutylène (-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2), le 4- méthylbutylène (-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-), le 1,1-diméthylpropylène (-C(CH3)2-CH2-CH2-), le 2,2-diméthylpropylène (-CH2-C(CH3)2-CH2-), le 3,3-diméthylpropylène (-CH2-CH2-C(CH3)2-), le 1,2- diméthylpropylène (-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-), le 1,3-diméthylpropylène (-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-), le 2,3-diméthylpropylène (-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-), le 1,1,2-triméthyléthylène (-C(CH3)2-CH (CH3)-), le 1,2,2-triméthyléthylène (-CH(CH3)-C(CH3)2-), l'hexylène (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), le 1-méthylpentylène (-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-), le 2-méthylpentylène (-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-), le 3-méthylpentylène (-CH2-CH2-CH (CH3)-CH2-CH2-), le 4-méthylpentylène (-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-), le 5-méthylpentylène (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-), le 1,2-diméthylbutylène (-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-), le 1,3-diméthylbutylène (-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-CH2-), le 1,4-diméthylbutylène (-CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)-), le 2,3-diméthylbutylène (-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-), le 2,4-diméthylbutylène (-CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-), le 3,4- diméthylbutylène (-CH2-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-). Lorsque Y représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié insaturé, il peut être choisi dans le groupe comprenant : le vinylène (-CH=CH-), l'éthynylène (-CEC-), le prop 1-ènyléne (-C=CH-CH2-), le prop 2-ènylène (-CH2-CH=CH-), le propanediénylène (-CH=C=CH-), le prop 1-ynylène (-C=C-CH2-), le prop 2-ynylène (-CH2-C=C-), le but 1-ènylène (-CH=CHCH2-CH2-), le cis ou trans but 2-ènylène (-CH2-CH=CH-CH2-), le but 3-ènylène (-CH2-CH2-CH=CH-), le but 1,2-diènylène (-CH=CH=CH-CH2-), le but 1,3 diènylène (-CH=CH2-CH=CH-), le but 1,2,3 triènylène (-CH=CH=CH=CH-), le but 1-ynylène (-C=C-CH2-CH2-), le but 2-ynylène (-CH2-C=C-CH2-), le but 3-ynylène (-CH2-CH2-C=C-), le but 1,3 diynylène (-C=C-C=C-). Dans le cadre de l'invention, un groupe aryle est un groupe dérivant d'un noyau aromatique. Préférentiellement, le groupe aryle correspond à un phényle ou un naphtyle. Les cycloalkyles de l'invention en C3-C6 peuvent être choisis parmi les cycles suivants : 30 le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohéxyle. Les atomes d'halogènes définis dans l'invention sont préférentiellement choisis parmi le fluor (F), le chlore (Cl) le brome (Br) et l'iode (I). Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne les composés susmentionnés, de formule générale (Ia) suivante : Y-B)n (Ia) où X est un hétéroatome choisi parmi les éléments de la famille des chalcogènes ou des 5 pnictogènes, et préférentiellement où X est un hétéroatome choisi parmi l'oxygène (0), le soufre (S) et l'azote (N). Dans un mode de réalisation plus préféré, l'invention a pour objet des composés de formule générale (Ia), où X représente un azote (N). Un des modes de réalisation préféré de l'invention concerne les composés mentionnés précédemment, de formule générale (Ib) suivante : Y-B)n (Ib) Les composés de formule générale (Ib) correspondent à un énantiomère particulier des 15 composés de formule générale Ia, c'est-à-dire les composés de configuration S. Ces composés sont des dérivés substitués de la L-histidine phényle. Un autre mode de réalisation préférée de l'invention concerne des composés, définis par les formules générales la ou Ib, caractérisés en ce que, lesdits composés sont monosubstitués 20 par un groupe Y-B, ledit groupe Y-B étant tel que : Y représente une liaison simple, un alkylène en C1-C3, un alcénylène en C2-C3 ou un alcynylène en C2-C3, et B représente un groupe aryle ou hétéroaryle, préférentiellement un groupe phényle, éventuellement substitué par : 25 o un atome d'hydrogène, o un atome d'halogène, o un groupe alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, 10 o un groupe aryloxy, notamment un groupe phényloxy o un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, et o un groupe aryle, préférentiellement un groupe phényle, éventuellement substitué par un alkyle en C1-C4. o un groupe hydroxyle, o un groupe thiol, o un groupet amine, primaire secondaire ou ternaire o un groupe amide, o un groupe acide carboxylique, et o un groupement cyano. o un groupement azoture o un groupement nitro Dans l'invention, le groupe Y est soit une liaison simple, soit un alkylène en C1 (méthylène ; -CH2-), en C2 (éthylène ; -CH2-CH2-) ou C3 (propylène ; -CHZ-CH2-CH2-), soit un alcénylène en C2 (vynylylène ; -CH=CH-) ou C3 (prop 1-enylène ; -CH=CH-CH2-, ou prop 2-énylène ; -CH2-CH=CH-), lesdits alcénylènes étant préférentiellement en configuration trans (opposé), soit un alcynylène en C2 (éthylylène ; -C=C-) ou C3 (prop 1-ynylène ; -C=CCH2-, ou prop 2-ynylène ; -CH2-C=C-). Dans un mode de réalisation préféré, l'invention a pour objet les composés de formule 25 (Ia) ou (Ib) dans lesquels le groupe Y-B est en position para du groupe phényle. Un autre mode de réalisation préféré de l'invention concerne les composés susmentionnés, lesdits composés étant choisis parmi les composés suivants : 30 Formule no Structure nom (35)-3 -amino-4-(1 H-imidazol-4-yl) - 1 -(4'-méthylbiphenyl-4-yl)butan-2-one (3S) -3 -amino- 1 -(4'-butylbiphenyl-4-yl)-4-( 1 H-imidazol-4-yl) butan-2-one (35)-3-amino-4-(1 H-imidazol-4-yl)-1-(4'-méthoxybiphenyl-4-yl)butan-2-one (3S)-3-amino-4-(1 H-imidazol-4-yl)-1-[4'-(trifluorométhyl) biphenyl-4-yl] butan-2-one (3S)-3-amino-1 -(4'-bromobiphenyl-4-yl)-4-(1 H-imidazol-4-yl)butan-2-one (3S)-3-amino-4-(1 H-im idazo l-4-yl)-1-(4'-phenoxybiphenyl-4-yl)butan-2-one (Ib.2a) (Ib.2c) (Ib.2b) (Ib.2e) (Ib.2d) (Ib.2 f) N H Formule no Structure nom (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1- (1,1':4',1 "-terphenyl-4-yl)butan-2-one (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-[4-(2-naphthyl)phenyl] butan-2-one (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-[4-(2-phenyléthyl)phenyl] butan-2-one (3S)-3-amino-4-(1 H- imidazol-4-yl)- 1 - { 4-[(E)-2-phenylvinyl] phenyl } butan- 2-one (3S)- 3- amino-4-(1 H- imidazol-4-yl)- 1 - { 4-[(E)-2-(4-méthylphenyl) vinyl]phenyl } butan-2-one (3S)-3-amino-4-(1 H-imidazol-4-yl)- 1 -(4- { (E)-2-[4-(trifluoro méthyl)phenyl]vinyl } phe nyl) butan-2-one (3S)-3-amino-4-( 1 H-imidazol-4-yl)- 1 - {4- [(1 E)-3-phenylprop-1-èn-1-yl]phenyl } butan-2-one (Ib.2h) (Ib.2g) (Ib.2i) (Ib.2j) (Ib.2k) (Ib.2m) (Ib.21) Formule no Structure nom (3S)-3-amino- 1 - { 4-[(E)-2-biphenyl-4- ylvinyl]phenyl } -4-(1 H-imidazol-4-yl)butan-2-one (35)-3-amino-4-(1 H-imidazol-4-yl)-1- [4-(phenyléthynyl)phenyl] butan-2-one (3S)-3-amino-4-(1 H-imidazo l-4-yl)-1- { 4-[(4-méthylphenyl) éthynyl] phe nyl } butan-2-one (35)-3 -amino-1- { 4-[(4-tert- butylphenyl)éthynyl]phen y l} -4-(1 H-im i dazo l-4-yl)butan-2-one (35)-3-amino-4-(1 H-imidazol-4-yl)-1-{4-[(4-pentylphenyl) éthynyl]phenyl } butan-2-one (3S)-3-amino-1-[4- (biphenyl-4- yléthynyl)phenyl]-4-(1 H-imida zol-4-yl)butan-2-one (Ib.2n) (Ib.3a) (Ib.3b) H H (Ib.3c) i (Ib.3e) (Ib.3d) N H Les composés selon l'invention peuvent être synthétisés par tout procédé connu de l'homme de métier, à partir de produits disponibles dans le commerce. La synthèse de certains composés de l'invention est présentée dans les exemples ci-après. L'invention a également pour objet les composés précédents, à titre de médicament. Egalement, l'un des modes de réalisation avantageux de l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de substance active au moins un des 10 composés précédents, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions avantageuses selon l'invention sont caractérisées en ce que l'activité d'inhibition de l'histidinol deshydrogénase et l'inhibition de la prolifération intracellulaire des bactéries sont mesurées selon les tests décrits dans la partie expérimentale. L'inhibition de l'histidinol deshydrogénase est évaluée par la détermination de l'inhibition de 50% de 15 l'activité de conversion de l'enzyme à une concentration donnée de l'inhibiteur, et l'inhibition de la prolifération est évaluée par la mesure de la diminution (en fonction de la concentration de l'inhibiteur) de la prolifération comparée à la prolifération en absence de composés inhibiteurs. Le dosage de la substance active dépend particulièrement du mode d'administration, et 20 est aisément déterminé par l'homme de métier. Par exemple, sans pour autant être limitatif, les compositions telles que définies dans l'invention sont caractérisées en ce qu'elles sont susceptibles d'être administrées par voie intraveineuse à raison de 5 à 90 �g/kg/jour chez l'homme. 25 Un des modes de réalisation préféré de l'invention concerne des composés ou des compositions pharmaceutiques susmentionnés, pour le traitement ou la prévention d'infections causées par des microorganismes, notamment des bactéries ou des champignons tels que les levures. 30 Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, lesdits microorganismes sont des microorganismes exprimant l'enzyme histidinol déshydrogénase. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, lesdits microorganismes sont des bactéries, notamment des bactéries des genres Brucella ou Mycobacterium.5 Dans le cadre de l'invention, les bactéries du genre Brucella sont représentées par : Brucella abortus, Brucella canis, Brucella melitensis, Brucella neotomae, Brucella ovis, Brucella suis, Brucella pinnipediae, Brucella cetaceae et Brucella microti. De plus, dans le cadre de l'invention, les bactéries du genre Mycobacterium sont représentées par : Mycobacterium abscessus, Mycobacterium africanum, Mycobacterium agri, Mycobacterium aichiense, Mycobacterium alvei, Mycobacterium arupense, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium aubagnense, Mycobacterium aurum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium avium complex (MAC), comprenant, Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis,, Mycobacterium avium silvaticum, Mycobacterium avium "hominissuis"; Mycobacterium colombiense, Mycobacterium boenickei, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium botniense, Mycobacterium bovis, Mycobacterium branderi, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium brumae, Mycobacterium canariasense, Mycobacterium caprae, Mycobacterium celatum, Mycobacterium chelonae,, Mycobacterium chimaera, Mycobacterium chitae, Mycobacterium chlorophenolicum, Mycobacterium chubuense, Mycobacterium conceptionense, Mycobacterium confluentis, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium cookii, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium doricum, Mycobacterium duvalii, Mycobacterium elephantis, Mycobacterium fallax, Mycobacterium farcinogenes, Mycobacterium flavescens, Mycobacterium florentinum, Mycobacterium fluoroanthenivorans, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium gadium, Mycobacterium gastri, Mycobacterium genavense, Mycobacterium gilvum, Mycobacterium goodii, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium hassiacum, Mycobacterium heckeshornense, Mycobacterium heidelbergense, Mycobacterium hiberniae, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium holsaticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium immunogenum, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium intermedium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium komossense, Mycobacterium kubicae, Mycobacterium kumamotonense, Mycobacterium lacus, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium madagascariense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium marinum, Mycobacterium massiliense, Mycobacterium microti, Mycobacterium monacense, Mycobacterium montefiorense, Mycobacterium moriokaense, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium murale, Mycobacterium nebraskense, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium nonchromogenicum, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium obuense, Mycobacterium palustre, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium parascrofulaceum, Mycobacterium parmense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium phocaicum, Mycobacterium pinnipedii, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium poriferae, Mycobacterium pseudoshottsii, Mycobacterium pulveris, Mycobacterium psychrotolerans, Mycobacterium pyrenivorans, Mycobacterium rhodesiae, Mycobacterium saskatchewanense, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium seoulense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium shottsii, Mycobacterium simiae, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium sphagni, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium terrae, Mycobacterium thermoresistibile, Mycobacterium tokaiense, Mycobacterium triplex, Mycobacterium triviale, Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC), comprenant Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium pinnipedii', Mycobacterium tusciae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium vanbaalenii, Mycobacterium wolinsky et Mycobacterium xenopi. Egalement, l'invention, dans un mode de réalisation particulier, a pour objet l'utilisation des composés précédents pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou la 20 prévention d'infections bactériennes. De même, l'invention concerne une méthode de traitement des infections bactériennes comprenant l'administration à des sujets, ou patients, dans le besoin des composés ou des compositions pharmaceutiques précédemment décrits, à des doses thérapeutiquement efficaces. 25 Le dosage de la substance active dépend particulièrement du mode d'administration, et est aisément déterminé par l'homme de métier. Le traitement de l'invention, sans pour autant être limitatif, peut être administré par voie intraveineuse à raison de 5 à 90 �g/kg/jour. Les composés ou les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être 30 administrées notamment par voie intraveineuse, par voie sous-cutanée, par voie systémique, par voie locale au moyen d'infiltrations ou per os. Le traitement peut être continu ou séquentiel, c'est-à-dire au moyen d'une perfusion délivrant lesdits composés ou compositions pharmaceutiques de manière continue et éventuellement constante, ou sous forme discontinue, par une ou plusieurs prises ou injections quotidiennes, éventuellement renouvelées plusieurs jours, soit consécutifs, soit avec une latence sans traitement entre les prises. La présente invention est illustrée par les figures et les exemples suivants. Les exemples 5 illustrent, sans pour autant se limiter à, les modes de réalisation préférés de l'invention décrite précédemment. Les exemples 1 à 3 illustrent les modes de synthèse des différents composés de l'invention. Les exemples 4 à 6 illustrent les propriétés des composés de l'invention sur la souche B. suis. 10 La figure 1 représente la courbe de survie intracellulaire de Brucella suis dans le macrophage en absence et en présence d'inhibiteur. L'axe des abscisses (x) représente le temps exprimé en heures, l'axe des ordonnées (y) représente le logarithme du nombre de colonies de Brucella (CFU) par puits de macrophages 15 infectés. La courbe avec les ronds pleins (0) représente le témoin, la courbe avec les triangles ouverts (A) représente les cellules traitées avec 5�M de composé Ib 3a, et la courbe avec les triangles noirs (A) représente les cellules traitées avec 101.tM de composé Ib 3a. EXEMPLES 20 Dans les séries de réactions ci-après, toutes les solutions ainsi que les solvants ont été dégazés par un courant d'argon avant leur utilisation. Les réactions ont été réalisées à l'échelle de 0,2g du précurseur de départ. Les différents composés proviennent des sociétés Aldrich, Fluka ou Alfa-Aesar. Ils ont été utilisés dans les réactions sans traitement préalable particulier. 25 EXEMPLE 1: Procédure générale pour le couplage croisé de différents acides boroniques substitués avec le précurseur parabromé (1) Le précusreur parabromé de formule générale (1) est préparé selon le procédé décrit dans Abdo et al. Bioorg. Med. Chem. 15 (2007): 4427-4433. 30 Dans un ballon bicol de 50 ml muni d'un réfrigérant et d'un barreau magnétique sont introduits sous flux d'argon le précurseur para bromé (1 éq.) ainsi que 5 ml de toluène. En parallèle, dans un autre ballon de 10 ml et sous atmosphère inerte, sont dissous 3éq de l'acide boronique correspondant dans un minimum d'éthanol. Cette solution sera ensuite transvasée dans le bicol via une canule. Le catalyseur Pd(PPh3)4 (0,1 éq.) est ajouté sous flux d'argon intense, suivi de 10 éq d'une solution aqueuse de Na2CO3(1M). Le milieu est porté à reflux et laissé sous vive agitation pendant 12 heures. Le suivi de la réaction se fait par analyse par spectroscopie de masse car les deux produits de départ et d'arrivée présentent les mêmes rapports frontaux. La réaction achevée, le milieu réactionnel est repris avec 50 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau (3 fois, 15 ml) puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (CH2C12/ Hexane/ Acétone: 5/4/1) pour donner le produit final protégé. Ce dernier est déprotégé sous conditions acides avec une solution de HC1 (4M) dans le 1,4-dioxanne. La réaction étant terminée (suivi CCM), le précipité obtenu est filtré puis lavé plusieurs fois à l'éther éthylique. La réaction de synthèse est la suivante : B HN Ph Ph O O 1) R-B(OH)2, Pd(PPh3)4 Na2CO3, Toluène 2) HCI 4M, Dioxanne 1 2a-n O, Les différents acides boroniques utilisés pour la synthèse des différents composés de 15 l'invention sont les suivants Produit final Acide boronique utilisé Composé lb 2a (2a) l'acide 4-méthylphényle boronique Composé lb 2b (2b) l'acide 4-butylphényle boronique Composé lb 2c (2c) l'acide 4-méthoxyphényle boronique Composé lb 2d (2d) l'acide 4-trifluorométhylphényle boronique Composé lb 2e (2e) l'acide 4-bromophényle boronique Composé lb 2f (2f) l'acide 4-phénoxyphényle boronique Composé lb 2g (2g) l'acide 4-biphényle boronique Composé lb 2h (2h) l'acide 2-naphtyle boronique Composé lb 2i (2i) l'acide 2-phényléthyle boronique Composé lb 2j (2j) l'acide (E)-2-phénylvinyle boronique Composé lb 2k (2k) l'acide (E)-2-(4-méthylphényle) vinyle boronique Composé lb 21(21) l'acide (E)-2-(4-trifluorométhylphényle) vinyle boronique Composé lb 2m (2m) l'acide (1E)-3-phényle 1-propène-l-yle boronique Composé lb 2n (2n) l'acide (1E)-2-diphénylvinyle boronique EXEMPLE 2 : Procédure générale pour le couplage des différents alcynes substitués avec le précurseur para bromé (1): Le précusreur parabromé de formule générale (1) est préparé selon le procédé décrit 5 dans Abdo et al. Bioorg. Med. Chem. 15 (2007): 4427-4433 (1). Dans un ballon de 50 ml équipé d'un réfrigerant et d'un barreau magnétique, est dissous (1 éq.) du précurseur para bromé dans 10 ml de tétrahydrofurane (THF). A cette solution sera ajoutée l'alcyne correspondant via une seringue ainsi que le PPh3 (2 éq.). Le milieu étant homogène, la base Triéthylamine (TEA) est ajoutée (3 éq.), le cocatalyseur Cul (0,2 éq.) ainsi 10 que le catalyseur Pd(PPh3)4 (0,1 éq.). Le mélange est alors porté à reflux pendant 24 heures et suivi par analyse par spectroscopie de masse. Le milieu réactionnel est extrait avec 50 ml de dichlorométhane et lavé à l'eau (3 fois, 15 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est directement chromatographié sur gel de silice (PhCH3/AcOEt) : (7/3) pour donner le produit protégé pur. 15 Ce dernier est déprotégé sous conditions acides dans une solution de HC1 (4M) dans le 1,4-dioxanne. La réaction est suivie par CCM. A la fin de la réaction, le précipité obtenu est filtré et lavé plusieurs fois à l'éther éthylique. La réaction de synthèse est la suivante : 1) R ù H Pd(PPh3)4 TEA, Cul, PPh3 THF 2) HCI 4M, Dioxanne Ph R 1 3a-e 20 Les différents alcynes utilisés pour la synthèse des différents composés de l'invention sont les suivants : Produit final Alcyne utilisé Composé lb 3a (3a) le phényléthynyle Composé lb 3b (3b) le 4 methylphenyléthynyle Composé lb 3c (3c) le 4 tertbutylphenyléthynyle Composé lb 3d (3d) le 4 pentylphenyléthynyle Composé lb 3e (3e) le biphényléthynyle EXEMPLE 3 : Analyses spectroscopiques et spectrométriques des différents composés obtenus selon les synthèses des exemples 1 et 2. Conditions générales Les chromatographies sur couches minces (CCM) ont été réalisées sur plaques de silice en aluminium Merck 60 F354. Selon leur nature, les produits ont été révélés soit à la lumière UV (254 et 365 nm) pour les composés possédant un groupement chromophore, soit par pulvérisation d'une solution de ninhydrine dans l'éthanol pour les amines. La purification des composés par chromatographie sur colonne a été effectuée sur un gel de silice Carlo Erba (Silica Gel 60A, granulométrie: 35-70�m). Les points de fusion non corrigés ont été déterminés en capillaire sur un appareil Büchi 530. Les spectres de masse Electro-Spray en mode positif (ESI+) ou en mode négatif (ESI-) ont été enregistrés sur un appareil LCMS Waters Micromass ZQ. Les spectres RMN du proton et du carbone 13 ont été enregistrés à température ambiante sur un Brüker DRX-400. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal fixé à 2.5 ppm du DMSO. La multiplicité des signaux est indiquée par une ou plusieurs lettres minuscules : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), m (massif). Les constantes de couplage J sont exprimées en Hertz (Hz). Les solvants utilisés ont été distillés selon les méthodes décrites par D.D Perrin et W.L.F.Amarego dans Purification of Laboratory Chemicals, Permagon Press, London (1998). Les composés obtenus et leurs analyses sont les suivants : Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4'-méthylbiphényle-4-yl)butan-2-one (2a): P.f. 203°C (décomposition); SM (ESI+/ESI) : m/z 320 (M+H)+, 639 (2M+H)+ ; 318 (M-H)-, 354 (M+Cl)", 673 (2M+Cl)-; 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,13 (d, J=1,1Hz, 1H, H2•), 8,65 (s, 3H, NH3), 7,57 (dd, J=8,2Hz, J=17,6Hz, 4H, Hb,c,b',c'), 7,52 (s, 1H, H3,), 7,29 (dd, J=8,1Hz, J=21,8Hz, 4H, Hb,c,b',c'), 4,73 (dd, J=4,lHz, J=7,9Hz, 1H, H3), 4,20 (s, 2H, H,), 3,61 (dd, J=4,4Hz, J=15,6Hz, 1H, H4 ), 3,24 (dd, J=8,9Hz, J=15,5Hz, 1H, H4), 2,33 (s, 3H, He'); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8: 202,8 (1C, C2), 138,6 (1C, Cd•), 136,9 (1C, Cd,a'), 136,6 (1C, Cd,a'), 134,1 (1C, C2'), 132,2 (1C, Ca), 130,4 (2C, C b,c,b',c'), 129,4 (2C, C b,c,b',c'), 126,5 O C20H23C12N30 Poids Mol.: 392,32 N 2' Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4'-méthoxybiphényle-4-20 yl)butan-2-one (2c): C23H29Cl2N30 Poids Mol.: 434,40 N 2' Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-(1,1':4',1"-terphényle-4-yl) butan-2-one (2g): c b C25H25C12N30 Poids Mol.: 454,39 N 2' Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-{4-[(E)-2-phénylvinylej phényle}butan-2-one (2j): N N NH H 2HCI C21 H23Cl2N30 Poids Mol. : 404,33 P.f. 195°C (décomposition); SM (ESI+/ESI-): m/z 332 (M+H)+, 663(2M+H)+;330 (M-H)", 366 (M+CI)-, 697 (2M+C1)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 14,58 (s, 2H, NH2+), 9,12 (d, J 1,4Hz, 1H, H2'), 8,61 (s, 3H, NH3+), 7,59 (m, 3H, Hb,c,b',c',d'), 7,51 (d, J=1,2Hz, 1H, H3,), 7,27 (m, 8H, Hb,c,b',c',d'), 4,72 (dd, J=4,5Hz, J=8,6Hz, 1H, H3), 4,16 (s, 2H, Hf), 3,59 (dd, J=4,1Hz, J=15,3Hz, 1H, H4), 3,22 (dd, J=8,9Hz, J=15,5Hz, 1H, H4); 13C RMN (101 MHz, DMSO- d6) 6: 202,8 (1C, C2), 136,9 (1C, Cd,a'), 135,6 (1C, Cd,a'), 134,2 (1C, C2'), 132,7 (1C, Ca), 130,2 (2C, Cb,c,b',c'), 128,6 (2C, Cb,c,b',c'), 128,2 (1C, Ceäf,,d'), 127,9 (1C, Ceäf;,d'), 127,6 (1C, Ceäf,,d' ), 126,5 (1C, Cu), 126,4 (2C, Cb,c,b',c'), 126,3 (2C, Cb,c,b',c'), 118,2 (1C, C3'), 56,9 (1C, C3), 45,0 (1C, C,), 24,2 (1C, C4). Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-{4-[(E)-2-(4-25 méthylphényle) vinylejphényle}butan-2-one (2k): C O 2j P.f. 200°C (décomposition); SM (ESI+/ESI"): m/z 346 (M+H)+, 691 (2M+H)+; 344 (M-H) 380 (M+CI) 725 (2M+C1)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 14,56 (s, 2H, NH2+), 9,12 (d, J 1,3Hz, 1H, H2'), 8,61 (s, 3H, NH3), 7,54 (d, J=8,3Hz, 2H, Hb,°,b',c•), 7,51 (d, J=0,8Hz, 1H, Hy), 7,49 (d, J=8,2Hz, 2H, Hb,c,b',c'), 7,24 (d, J=8,3Hz, 2H, Hb,c,b',c'), 7,18 (m, 4H, Hb,c,e,f,b',c'), 4,71 (dd, J=4,5Hz, J=8,0Hz, 11-1, H3), 4,15 (s, 2H, H,), 3,59 (dd, J=4,5Hz, J=15,5Hz, 1H, H4), 3,22 (dd, J 9,0Hz, J 15,5Hz, 1H, 1-14), 2,30 (s, 3H, He,); 13C RMN (101 MHz, DMSO- d6) 8: 202,8 (1C, C2), 136,9 (2C, Cd,a'), 135,8 (1C, Ca,d'), 134,2 (1C, C2'), 132,5 (1C, Ca,d'), 130,2 (2C, Cb,c,b',c'), 129,2 (2C, Cb,c,b',c'), 128,1 (1C, Ce,f), 126,9 (1C, Ce,f), 126,5 (1C, Cu), 126,3 (2C, Cb,c,b',c'), 126,2 (2C, Cb,c,b',c'), 118,2 (1C, C3'), 56,9 (1C, C3), 45,0 (1C, C,), 24,2 (1C, C4), 20,8 (1C, CO. Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4-{(E)-2-[4-(trifluoro méthyl)phényle)vinyle}phényle) butan-2-one (21): P.f. 186°C (décomposition); SM (ESI+/ESI-): m/z 399 (M+H)+, 799 (2M+H)+; 398 (M-H)-, 434 (M+CI)-, 833 (2M+C1)"; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 14,56 (s, 2H, NH2+), 9,13 (s, 1H, H2'), 8,62 (s, 3H, NH3), 7,82 (d, J=8,1Hz, 2H, Hb,c,b'), 7,72 (d, J=8,6Hz, 2H, Hb,c,b'), 7,62 20 (d, J=8,2Hz, 2H, Hb,c,b'), 7,52 (d, J=0,6Hz, 1H, H3'), 7,43 (d, J=16,6Hz, 1H, He,f), 7,35 (d, J=16,4Hz, 1H, He,f), 7,28 (d, Jr-8,1Hz, 2H, Ha'), 4,72 (s 1H, H3), 4,18 (s, 2H, H,), 3,60 (dd, J=4,6Hz, J=15,8Hz, 1H, H4), 3,22 (dd, J=9,2Hz, J15,5Hz, 1H, H4); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5: 202,7 (1C, C2), 141,1 (1C, Cd,a'), 135,1 (1C, Cd,a'), 134,1 (IC, C2'), 133,4 (1C, Ca), 130,9 (1C, Ce,f), 130,2 (2C, Cb,c,b'), 127,2 (1C, Cd'), 126,9 (2C, Cb,c,b'), 126,7 (2C, Cb,c,b'), c 0 C22H25C12N30 Poids Mol.: 418,36 C O b' C22H22C12F3N30 Poids Mol.: 472,3315 126,6 (1C, Cr), 126,5 (1C, Ce,f), 125,5 (m, 2C, Cei), 122,9 (1C, Ce•), 118,2 (1C, C3'), 56,9 (1C, C3), 45,0 (1C, C1), 24,1 (1C, C4). Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-{4-[(1E)-3-phénylprop-l-5 èn-l-yl]phényle}butan-2-one (2m): P.f. 178-180°C; SM (ESI+/ESI-): m/z 346 (M+H)+, 691 (2M+H)+; 344 (M-H)-, 380 (M+C1) 725 (2M+C1) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 14,71 (s, 2H, NH2+), 9,11 (d, J=1,2Hz, 1H, 10 H2•), 8,61 (s, 3H, NH3) 7,50 (s, 1H, H3i), 7,27 (m, 9H, Hb,c,b',c',d'), 6,47 (d, 1H, J=15,8Hz,He), 6,41 (dd, 1H, J 16,5Hz,J=6,1Hz, Hf), 4,69 (dd, J=4,8Hz, J=8,7Hz, 1H,H3), 4,12 (s, 2H, HI), 3,57 (dd, J=4,3Hz, J=15,6Hz, 1H, H4), 3,52 (d, J=5,6Hz, 2H, Hg), 3,21 (dd, J=8,9Hz, J=15,4Hz, 1H, H4); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) S: 202,8 (1C, C2), 139,9 (1C, Cd,a'), 135,6 (1C, Cd,a'), 134,1 (1C, C2'), 132,1 (1C, Ca), 130,1 (1C, Ce), 130,0 (2C, Cb,c,b',c'), 129,2 15 (1C, Cf), 128,4 (2C, Cb,c,b',c'), 128,4 (2C, Cb,c,b',c•), 126,5 (1C, Cr), 125,9 (1C, Cd'), 125,8 (2C, Cb,c,b',c'), 118,2 (1C, C3'), 56,9 (1C, C3), 44,9 (1C, C,), 38,5 (1C, Cg), 24,1 (1C, C4). Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-1-{4-[(E)-2-biphényle-4-ylvinyle]phényle}-4- (1H-imidazol-4-yl)butan-2-one (2n): N 3 q 2 a 2 • 3' NH2 2m H 2HCI C22H25C12N30 Poids Mol. : 418,36 O b 2n C27H27C12N30 Poids Mol.: 480,43 N 2' Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-{4-[(4-méthylphényle) éthynyle]phényle}butan-2-one (3b): C' e' Poids Mol.: 416,34 P.f. 181°C (décomposition); SM (ESI+/ESI"): m/z 344 (M+H)+, 687 (2M+H)+; 342 (M-H) 378 (M+C1)-, 722 (2M+C1)" ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 14,53 (s, 2H, NH2+), 9,13 (s, 1H, H2'), 8,64 (s, 3H, NH3), 7,46 (m, 5H, Hb,c,b',c',d',3'), 7,26 (d, 4H, Hb,c,b',c',d'), 4,72 (s large, 1H, H3), 4,22 (s, 2H, H1), 3,59 (dd, J=4,5Hz, J=15,4Hz, 1H, H4), 3,23 (dd, J=8,9Hz, J=15,7Hz, 1H, H4), 2,33 (s, 3H, He) ; '3C-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 202,6 (1C, C2), 138,5 (1C, Cd'), 134,1 (1C, C2'), 134,0 (1C, Ca), 131,2 (2C, Cb,c,b',c'), 131,1 (2C, Cb,c,b',c'), 130,3 (2C, Cb,c,b',c'), 129,3 (2C, Cb,c,b',c'), 126,5 (1C, Cu), 120,9 (1C, Cd,a'), 119,2 (1C, Cd,a'), 118,3 (1C, C3'), 89,4 (1C, Ce,f), 88,5 (1C, Cef), 56,9 (1C, C3), 45,1 (1C, C,), 24,1 (1C, C4), 20,9 (1C, Ce). Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-l-{4-[(4-tert-butylphényle)éthynyl]phényle}-4- (1H-imidazol-4-yl)butan-2-one (3c): f' 27 2' N i N H C' C25H29C12N30 Poids Mol.: 458,42 P,f, 197°C (décomposition); SM (ESI+/ESI): m/z 386 (M+H)+, 771 (2M+H)+; 384 (M-H)-, 420 (M+Cl) 805 (2M+C1) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 14,49 (s, 2H, NH2+), 9,11 (d, J=1,3Hz, 1H, H2'), 8,59 (s, 3H, NH3), 7,48 (m, 7H, Hc,b',c',3'), 7,29 (d, J=8,4Hz, 2H, Hb), 4,72 (dd, J 5,0Hz, J=8,8Hz, 1H, H3), 4,21 (s, 2H, H,), 3,58 (dd, J=4,5Hz, J=15,5Hz, 1H, H4), 3,21 (dd, J8,9Hz, J=15,5Hz, 1H, H4), 1,29 (s, 9H, Hf); 13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8: 202,5 (1C, C2), 151,5 (1C, Cd'), 134,3 (1C, C2'), 134,0 (1C, Ca), 131,1 (2C, Cc,b',c'), 131,0 (2C, Cc,b',c'), 130,3 (2C, CO, 126,5 (1C, Cu), 125,5 (2C, Cc,b',c'), 120,9 (1C, Cd,a'), 119,3 (1C, Cd,a'), 118,3 (1C, C3'), 89,4 (1C, Ce,f), 88,6 (1C, Ce,f), 56,9 (1C, C3), 45,1 (1C, CI), 34,5 (1C, Ce'), 30,8 (3C, Cr), 24,2 (1C, C4). Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-4-(1H-imidazol-4-yl)-1-{4-[(4-pentylphényle) éthynyle]phényle}butas-2-one (3d): P.� 184°C (décomposition); SM (ESI+/ESI-): m/z 400 (M+H)+, 799 (2M+H)+; 398 (M-H)-, 10 434 (M+C1)-, 833 (2M+C1)-; 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 14,55 (s, 2H, NH2+), 9,12 (d, J 1,3Hz, 1H, H2'), 8,62 (s, 3H, NH3), 7,50 (m, 5H, Hb,c,b',c',3'), 7,26 (m, 4H, Hb,c,b',c'), 4,72 (dd, J=4,3Hz, J 8,2Hz, 1H, H3), 4,22 (s, 2H, H,), 3,59 (dd, J=4,5Hz, J=15,5Hz, 1H, H4), 3,22 (dd, 1H, J=9,0Hz, J=15,5Hz, H4), 2,59 (t, J=7,5Hz, 2H, He'), 1,57 (td, J=7,5Hz, J=14,9Hz, 2H, Hf), 1,27 (m, 4H, Hg',h'), 0,85 (t, J=7,0Hz, 3H, Hi'); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8: 15 202,5 (1C, C2), 143,3 (1C, Cd'), 134,2 (1C, C2'), 134,0 (1C, Ca), 131,2 (2C, Cb,b',c,c'), 131,1 (2C, Cb,b',c,c'), 130,3 (2C, Cb,b'.c,c'), 128,6 (2C, Cb,b',c,c'), 126,5 (1C, CO, 120,9 (1C, Cd,a), 119,4 (1C, Cd,a), 118,3 (1C, C3'), 89,4 (1C, Ce,f), 88,5 (1C, Ce,f), 56,9 (1C, C3), 45,1 (1C, C,), 34,9 (1C, Ce'), 30,759 (1C, CO, 30,3 (1C, Cr), 24,1 (1C, C4), 21,8 (1C, CO, 13,8 (1C, Cu) 20 Dihydrochlorhydrate de (3S)-3-amino-l-[4-(biphényle-4-yléthynyle)phényle]-4-(1H-imida zol-4-yl)butan-2-one (3e): c.. c' b 3d C25H28Cl2N30 Poids Mol.: 457,42 c' 3e b C27H25C12N30 Poids Mol. : 478,415 P.� 196°C (décomposition); SM (ESI+/ESI-): m/z 406 (M+H)+, 811 (2M+H)+; 404 (M-H) 440 (M+Cl)-,_845 (2M+C1)",_'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6:14,56 (s, 2H, NH2+), 9,12 (d, J=1,3Hz, 1H, H2'), 8,61 (s, 3H, NH3), 7,73 (m, 4H, Hb,c,b',c',b",c" ), 7,64 (m, 2H, Hb,c,b',c',b",c" ), 7,56 (m, 2H, Hb,c,b',c',b'',c''), 7,52 (d, J=1,OHz, 1H, H3•), 7,49 (m, 2H, Hb,c,b',c',b",c''), 7,40 (m, 1H, Hd,,), 7,31 (m, 2H, Hb,c,b',c',b",c" ), 4,73 (dd, J=4,3Hz, J=8,3Hz, 1H, H3), 4,23 (s, 2H, HI), 3,60 (dd, J=4,3Hz, J=15,7Hz, 1H, H4), 3,22 (dd, J=8,9Hz, J=15,6Hz, 1H, H4); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) S: 202,5 (1C, C2), 140,2 (1C, Cd',a''), 139,0 (1C, Cd',a''), 134,2 (1C, Ca), 134,2 (1C, C2'), 131,9 (2C, Cb,c,b',c',b",c"), 131,2 (2C, Cb,c,b',c',b",c" ), 130,3 (2C, Cb,c,b',c',b",c") ,129,0 (2C, Cb,c,b',c',b",c" ), 127,9 (1C, Cdä), 126,9 (2C, Cb,c,b',c',b",c" ), 126,6 (2C, Cb,c,b',c',b",c"), 126,5 (1C, Cu), 121,2 (1C, Cd,a'), 120,7 (1C, Cd,a'), 118,3 (1C, C3•), 89,9 (1C, Ce,f), 89,2 (1C,Ce,f), 57,0 (1C, C3), 45,1 (1C, CI), 24,2 (1C, C4) Exemple 4 : Mesure de l'effet inhibiteur des différents composés de l'invention sur 15 l'histidinol déshydrogénase de B. suis purifiée. L'activité de HDH vis-à-vis des différents composés a été mesurée en suivant la réduction de NAD+ en NADH directement à 340 nm (EM =6200 M-'cm-1) comme décrit dans l'art antérieur (Loper, J. C.; Adams, E. J. Biol. Chem. 240 (1965): 788-795). L'activité enzymatique a été étudiée à 30°C en présence de 0,5mM d'histidinol, 5mM de NAD+ et 20 0.5mM de MnC12 dans un tampon glycinate de sodium 50mM pH=9,2. Pour les études cinétiques, les expériences ont été réalisées avec du glycinate de sodium 150mM (pH=9,2) et du NAD+ 2mM. Le Km pour le substrat a été déterminé en variant la concentration de l'histidinol de 10 à 50�M. L'activité (lU) est définie comme la quantité de HDH produisant 111M de NADH par 25 minute dans la réaction. Pour déterminer les CI50 des différents inhibiteurs, ces derniers ont été ajoutés à différentes concentrations allant de 1 à 200nM et pré-incubés pendant 5 minutes à 30°C avec la solution d'enzyme avant l'initiation de la réaction. La concentration en enzyme dans le système est de 4. 10-"M. 30 Les résultats obtenus (CI50) pour les différents inhibiteurs sont présentés dans le tableau 1 suivant: Composés B. suis HDH CI50 (nM) Composés B. suis HDH CI50 (nM) 2a 30 2k 40 2b 40 21 65 2c 20 2m 30 2d 30 2n nd 2e nd 3a 3 2f 70 3b 40 2g nd 3c 65 2h 30 3d 8.5 2i 13 3e nd 2j 25 Tableau 1 : CI50 des différents composés vis-à-vis de l'activité catalytique de l'histidinol déshydrogénase de B. suis (nd= non déterminé) Le tableau 1 montre que tous les composés de l'invention testés ont une affinité élévée pour l'HDH (CI50 comprise entre 70 et 3 nM). Le composé 3a possède une affinité importante pour l'HDH. Comparé aux composés publiés dans Abdo et al [Abdo et al. Bioorg. Med. Chem. 15 10 (2007): 4427-4433], les composés selon l'invention présentent une activité inhibitrice comparable de l'ordre du nanomolaire sur l'HDH purifiée. Exemple 5 : Effets des inhibiteurs de la HDH de B. suis sur la croissance de B. suis en milieu minimum 15 Une culture en phase stationnaire de B. suis est réalisée sur 24 h dans du bouillon TS (tryptic soja) à partir d'une strie de la bactérie sur gélose. Le culot bactérien est récupéré par centrifugation, puis lavé (PBS) et resuspendu dans du milieu minimum [Gerhardt et al, J Bacteriol 59 (1950): 777-782] dans le volume de la culture d'origine. 30 microlitres de cette suspension bactérienne sont utilisés pour ensemencer 3ml de milieu minimum.Typiquement, 20 les inhibiteurs à étudier sont ensuite rajoutés à des concentrations de 10, 50 ou 100 micromolaires. Une culture contrôle ne contient pas d'inhibiteur. Les cultures sont agitées à 37°C et la croissance est suivie par mesure de DO (600 nm) à 48, 72 et 96 h. Les résultats correspondant au pourcentage d'inhibition de la croissance bactérienne en milieu minimum sont présentés dans le tableau 2 suivant : Composés Inhibition de B. Effets sur la croissance de B. suis suis HDH CI50 (%) 7 jours en milieu minimum (nM) 100�M 50�M 2a 30 40 30 2b 40 60 50 2c 20 60 30 2d 30 90 70 2f 70 90 70 2h 30 100 100 2k 40 100 100 3a 3 100 100 3c 65 30 30 3d 8.5 30 30 Tableau 2 : inhibition de la croissance bactérienne en milieu liquide des bactéries B. suis en 5 présence de 100�M ou 50�M. Les résultats indiquent que les composés 2h, 2k et particulièrement 3a, inhibent complètement la croissance des bactéries en milieu liquide, dès une concentration de 50�M. Ces résultats montrent également que les inhibiteurs sont capables d'atteindre leur cible 10 dans le pathogène intact et vivant, confirmant ainsi leur capacité de traverser les membranes procaryotes. Exemple 6 : Effets des inhibiteurs de la HDH de B. suis sur la croissance de B. suis dans le macrophage 15 Les cellules différenciées de la lignée macrophagique transformée humaine THP-1 sont ensemencées à une concentration de 500000 cell./ml/puits dans des plaques 24-puits et incubées pendant 24 h à 37°C/5% CO2 en milieu RPMI/10% SVF. L'infection des cellules est réalisée à une multiplicité d'infection (MOI) de 20. Pour cela, la quantité appropriée d'une culture stationnaire de B. suis (1010 bactéries/ml) est reprise dans 100 microlitres de RPMI par 20 puits de cellules et rajoutée sur les cellules THP-1. Après incubation pendant 45 min, les cellules sont lavées 2 fois avec du PBS et incubées avec lml de RPMU10% SVF par puits contenant de la gentamicine (30 microgrammes/ml). Après 1h d'incubation, les cellules de la première série de puits sont lavées 1 fois au PBS, lysées avec du triton X-100 (0,2%) et étalées sur gélose TS. Le nombre de bactéries intracellulaires est dénombré après incubation à 37°C pendant 3 jours. Les puits restants sont départagés en puits non traités (contrôle) et en puits traités avec l'inhibiteur d'intérêt (typiquement à 10 et 25 �M en RPMI). Les lyses et étalements (voir ci-dessus) sont effectués à 4h, 7h et 24h après l'infection. Les expériences sont réalisées en triplicats. Les résultats de prolifération de B. suis intracellulaire traités par le composé 3a sont présentés dans la figure 1. Les résultats expérimentaux montrent que le composé 3a est capable de pénétrer dans les cellules THP-1 infectées par B. suis. Egalement, les résultats montrent que le composé 3a inhibe efficacement (environ 1000 fois) la prolifération intracellulaires des bactéries lors quelles sont dans le macrophage. Ce composé est donc actif non seulement sur les bactéries isolés en milieu minimum, mais également sur le pathogène à l'état intracellulaire. L'inhibiteur facilitera donc par la suite l'élimination du pathogène par le système immunitaire de l'hôte. Revendications1. Composés de formule générale suivante (I) : Y-B)n NH 2(I) caractérisés en ce que - A représente un groupement hétérocyclique en C5-CIO, préférentiellement en C5-C6, comportant de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi les éléments de la famille des chalcogènes et des pnictogènes, et - le groupe phényl est substitué par n groupement(s) Y-B, n variant de 1 à 5, ledit groupement Y-B étant tel que : - Y représente une liaison simple ou un groupe alkylène linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, et - B représente un groupe choisi parmi : - un groupe aryle ou hétéroaryle, notamment un groupe phényle ou naphtyle - un groupe A tel que défini ci-dessus, et - un groupe cycloalkyle en C3-C6, ledit groupe B étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), préférentiellement par un substituant, le(s)dit(s) substituant(s) étant choisi(s) dans le groupe 20 comprenant : o un atome d'hydrogène, o un atome d'halogène, o un groupe alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, o un groupe aryloxy, notamment un groupe phényloxy 25 o un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, et o un groupe aryle, préférentiellement un groupe phényle, 30 éventuellement substitué par un alkyle en C1-C4, o un groupe hydroxyle,20o un groupe thiol, o un groupe amine, o un groupe amide, o un groupe acide carboxylique, o un groupe cyano, o un groupe azoture, et o un groupe nitro, lesdits composés étant sous la forme, d'un racémate, de l'un quelconque de leurs énantiomères, ou de l'un quelconque des différents tautomères correspondant aux dits 10 racémates et énantiomères, ainsi que sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, de formule générale (Ia) suivante : Y- B)n (Ia) 15 où X est un hétéroatome choisi parmi les éléments de la famille des chalcogènes ou des pnictogènes 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, de formule générale (Ia), où X représente un N. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule générale (Ib) suivante : Y-B)n 25 5. Composés selon la revendication 3 ou 4, caractérisés en ce que, lesdits composés sont monosubstitués par le groupe Y-B, ledit groupe Y-B étant tel que : Y représente une liaison simple, un alkylène en C1-C3, un alcénylène en C2-C3 ou un alcynylène en C2-C3, et B représente un groupe aryle ou hétéroaryle, préférentiellement un groupe phényle, éventuellement substitué par : o un atome d'hydrogène, o un atome d'halogène, o un groupe alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, o un groupe aryloxy, notamment un groupe phényloxy o un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, et o un groupe aryle, préférentiellement un groupe phényle, éventuellement substitué par un alkyle en C1-C4. o un groupe hydroxyle, o un groupe thiol, o un groupet amine, primaire secondaire ou ternaire o un groupe amide, o un groupe acide carboxylique, o un groupe cyano, o un groupe azoture, et o un groupe nitro. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, dans lesquels Y-B est en 25 position para du groupe phényle. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits composés étant choisis parmi les composés suivants :(Ib.2b) (Ib.2a) (Ib.2c) (Ib.2d) H (Ib.2e) (Ib.2f) N NH2 H (Ib.2g) (Ib.2h) (Ib.2i)H (Ib.2j) (Ib.2k) (Ib.21) (Ib.2m) (Ib.2n) (Ib.3b) (Ib.3a) (Ib.3 d) (Ib.3c)(Ib.3e) 8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, à titre de médicament. 9. Compositions pharmaceutiques comprenant à titre de substance active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 10 10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, pour le traitement ou la prévention d'infections causées par des microorganismes. 11. Composés ou compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, où lesdits 15 microorganismes sont des microorganismes exprimant l'enzyme histidinol deshydrogénase. 12. Composés ou compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 où 11, où lesdits microorganismes sont des bactéries, notamment des bactéries des genres Brucella 20 ou Mycobacterium.5