Brevet FR2947453A1 — publié le 20110107

La présente invention concerne le traitement des maladies parasitaires, en visant plus particulièrement celles qui sont dues à des ectoparasites, qui ont tendance à s'accrocher sur les poils en se nourrissant des sécrétions des glandes sébacées à la base des poils. Plus spécifiquement encore, l'invention s'intéresse aux maladies parasitaires dues au demodex. Le traitement des affections dues au demodex est particulièrement délicat, du fait que les larves du parasite ne sont pas visibles à l'oeil nu autant que le sont, par exemple, les poux Io dans la chevelure. Les affections dues au demodex se traduisent par des manifestations visibles sur la peau. On comprend donc que les traitements existants se soient axés sur les dermatoses associées à une infection par le demodex. Pour ce genre d'application, on a 15 proposé des traitements généraux par voie orale, ceux notamment qui prétendent combattre des infestations par des poux en même temps dans le cas de l'homme, ou d'autres affections dermatologiques résultants d'une invasion par des puces dans le cas des animaux. 20 La présente invention s'intéresse à des situations plus délicates encore où les conséquences de la présence de demodex se manifestent au niveau des yeux. On sait là que les tissus des paupières et des muqueuses de l'oeil sont particulièrement fragiles et, qu'en plus, toute affection entraînant une inflammation chronique 25 peut être cause d'affections associées, avec leurs conséquences préjudiciables à la qualité de vie en général et à la vision en particulier. A la base de la présente invention on s'est orienté vers un traitement topique localisé sur les larves et insectes de demodex qui 30 vivent sut les cils en se nourrissant au bord des paupières. Suivant l'invention on a observé qu'un traitement satisfaisant peut être assuré en préconisant l'utilisation de façon répétée d'un agent antiparasitaire incorporé dans une composition analogue à celles que l'on sait produire dans le monde des cosmétiques, constituée pour rester adhérente sur les cils ou à la base des cils, comme le sont les compositions de mascara ou d'eye-liner. Ainsi, l'invention se concrétise en particulier en un produit pharmaceutique essentiellement constitué par une composition d'enduction des cils contenant un agent anti-parasitaire du type de l'avermectine en proportion active contre le demodex. io Le composé à activité anti-parasitaire est connu pour lui-même. En pratique l'avermectine est sous la forme de l'ivermectine, composé obtenu par fermentation de souches de "Streptomyces avermitilis", constitué d'un mélange de 22,23-dihydroavermectine B1a avec son homologue à substituants en position 25, la 22,23- 15 dihydroavermectine B1 b. Dans l'ivermectine disponible industriellement, le composé B1 a est présent pour l'essentiel, à savoir 80 à 90 %, contre 10 à 20 % pour le composé B1 b. Suivant l'une des caractéristiques secondaires de l'invention, la composition d'enduction des cils est déterminée pour 20 rester adhérente aux cils pendant une durée d'au moins 30 minutes, qui en pratique, pourra être de préférence de l'ordre de 1 à 3 heures, en fonction de la base support de la préparation et du comportement du malade. La préparation est de préférence à propriétés lipophiles, et de ce point de vue, elle plus 25 particulièrement à base de cire minérale ou végétale, ou de polymères équivalents biologiquement compatibles, la cire de carnauba étant un exemple type. On exploite alors au mieux la propriété de l'ivermectine d'être insoluble dans l'eau, ce qui est également une propriété recherchée de la part des compositions 30 d'enduction des cils proposées en cosmétologie. Le produit pharmaceutique suivant l'invention se présente donc avantageusement comme une composition à base des constituants classiques d'un mascara dans laquelle est incorporée de l'ivermectine en concentration efficace pour exercer son activité neurotoxique sur les ectoparasites, qu'ils soient à l'état de larves ou d'insectes, et entraver la reproduction des adultes dans le milieu ciliaire en les retenant agglutinés dans la composition qui imprègne les cils. La concentration utile en ivermectine peut varier en fonction des propriétés globales de la composition qui lui viennent de ses autres constituants et de ses conditions d'emploi. Elle est généralement de l'ordre de quelques centièmes à quelques dixièmes en pourcentage en poids, soit notamment comprise entre 0,01 % et l0 0,4 % en poids, le pourcentage pondéral étant exprimé ici par rapport au poids de la composition globale. La présentation de la composition suivant l'invention sous forme de mascara est apparue la plus avantageuse pour traiter les affections oculaires qui surviennent en conséquence d'une is infestation par le demodex au voisinage des yeux, ce qui est bien souvent le cas des blépharites, mais aussi celui de diverses infections ou causes de démangeaisons, avec leurs conséquences secondaires néfastes à la santé de l'oeil et à la qualité de la vision. On doit cependant considérer que la présentation sous 20 forme d'eye-liner entre également dans le champ de l'invention, dans la mesure où la composition présentée sous forme d'eye-liner est équivalente à une composition similaire présentée sous forme de mascara dans l'activité anti-démodicose quand elle est utilisée en application sur le bord des paupières, donc à la base des cils, ce 25 d'autant qu'en matière de cosmétiques les propriétés des compositions d'eye-liner les rendent utilisables aussi bien en enduction et imprégnation des cils eux-mêmes. On notera que dans le cadre de la présente invention, l'activité du produit procède d'une action anti-parasitaire qui se 30 déroule à la surface de la paroi sur laquelle la composition est appliquée, y compris dans le cas d'une application sur le bord des paupières plutôt que sur les cils eux-mêmes. Cette constatation établit une première différence avec ce que l'on a parfois envisagé pour le traitement 'de la rosacée, car dans ce cas les produits contenant de l'ivermectine sont au contraire à base dermatologique, sous la forme de crèmes conçues pour pénétrer dans l'épiderme. Une autre différence se situe dans le mode d'action du composé anti-parasitaire. Pour traiter la rosacée, comme d'ailleurs pour traiter d'autres dermatoses, on a essentiellement cherché à agir au sein de la peau, dans le milieu nutritif utilisé par les ectoparasites. Dans le cadre de l'invention, l'efficacité antiparasitaire est obtenue en dehors du milieu nutritif, en combattant lo principalement les insectes de demodex, c'est-à-dire les éléments adultes pendant leur période de reproduction. On peut supposer que le fait que les cils soient des poils courts, limitant la zone de dissémination des parasites, soit favorable à une action visant à l'extinction des colonies, que ce soit en tuant les individus adultes là 15 où ils s'accumulent ou en limitant leur potentiel de reproduction. De fait, le milieu oculaire constitue un terrain particulier, différent d'autres endroits du corps humain où l'on déplore des affections liées à d'autres formes d'ectoparasites, et le demodex s'y développe principalement en sa variété "demodex folliculorum". Ce 20 parasite trouve au voisinage de l'oeil un milieu spécifique pour se nourrir et se reproduire. Le même milieu est d'autre part spécifique par les conséquences induites lors d'une invasion par le demodex, ne serait-ce que du fait des larmes qui baignent l'oeil, les paupières et les cils. Enfin, le milieu est également spécifique par sa fragilité 25 et sa sensibilité aux agressions physiques, chimiques et biologiques. Cette observation conduit à faire ressortir un troisième intérêt de la voie topique proposée par l'invention par comparaison avec les compositions proposées par application dermatologique, dans le fait que l'on évite de pénétrer dans la peau et les 30 muqueuses. Le produit actif reste sur une surface biologique relativement neutre, mieux protégée par la kératine. Des caractéristiques secondaires de l'invention concernent la préparation de la composition dans laquelle le composé avermectine (notamment ivermectine) est incorporé et le choix des autres constituants et de leurs proportions relatives pour obtenir globalement une composition faite pour être utilisée en enduction sur les cils et pour rester appliquée sur les cils pendant une durée assurant l'effet antiparasitaire vis à vis du demodex. Suivant l'invention, le composé s'opposant au développement du demodex est présenté dans une composition à base huileuse qui est choisie pour ne pas être agressive vis à vis des muqueuses oculaires. Les constituants préférés sont avantageusement sélectionnés parmi ceux dont on sait maîtriser lo l'emploi dans le domaine des préparations cosmétiques, celui des préparations pour application en mascara ou en eye-liner en particulier. Les critères de choix sont notamment la capacité de rester adhérent sur les cils et sur le bord des paupières, à la base des cils, la possibilité d'imprégner l'ensemble des cils en y retenant 15 une quantité massique appropriée du produit, la résistance à l'eau et aux larmes, la résistance à une attaque mécanique modérée par un utilisateur se frottant les yeux. Parmi les constituants à privilégier suivant l'invention pour constituer la base du milieu d'application sur les cils, il convient de 20 citer les cires, plus particulièrement les cires végétales telles que la cire de carnauba, couramment utilisée dans le domaine des produits cosmétiques. Leur intérêt dans le cadre de l'invention vient pour partie de leur forme pâteuse, molle et collante, qui a pour effet de freiner la mobilité des insectes du demodex adulte. Les larves et 25 insectes s'engluent dans la composition cireuse, et ils restent d'autant plus longtemps et d'autant mieux exposés à l'action du composé antiparasitaire. Le produit médicamenteux suivant l'invention présente encore d'autres caractéristiques concernant sa présentation 30 galénique, C'est ainsi que la composition incorporant l'avermectine est avantageusement conditionnée en flaconnages du type des tubes de mascara ou similaire. Elle est alors contenue dans un tube qui est fermé par un bouchon amovible porteur d'un applicateur. L'applicateur est réalisé sous la forme d'une tige plongeant axialement dans le tube, qui se termine par une palette de prélèvement. Dans la réalité pratique, l'extrémité de l'applicateur forme une brosse, brosse plate, pinceau, ou brosse en spirale ou autrement torsadée, avec comme double fonction d'avoir à prélever du produit dans le tube pour l'en extraire et d'être utile pour déposer le produit en l'étalant sur les cils et, le cas échéant, en l'insérant entre les cils comme en brossant les cils avec un peigne. Par sa forme extérieure, le bouchon du tube récepteur formant réservoir de lo composition antiparasitaire constitue pour l'applicateur un manche que l'utilisateur saisit entre ses doigts. Intérieurement il est en général fileté pour se monter en fermeture du tube par vissage et s'en extraire par dévissage. Dans les formes de réalisation préférées de ce type de 15 conditionnement, l'applicateur inséré dans le tube passe à travers une cloison intermédiaire qui reste fixe à l'embouchure de sortie du tube et qui est réalisée en feutre ou en toute matière analogue faisant office de racleur pour l'applicateur de manière à uniformiser dessus le produit qu'il entraîne et à retenir le produit en excès pour 20 qu'il soit ramené dans le flacon. Dans le cadre de la présente invention, les tubes de conditionnement de la composition contenant l'avermectine sont avantageusement déterminés pour une contenance se chiffrant dans l'ordre de grandeur du gramme, soit notamment pour une 25 contenance pouvant aller de 3 g à 10 g, par exemple de l'ordre de 5 à 6 g en moyenne. Exprimé en volume, la contenance est de quelques millilitres. Sous cette forme et pour une telle contenance, pour une concentration en ivermectine de l'ordre de 0,1 % et pour une dose 30 unitaire d'application ciliaire variant suivant la consistance de la composition tout en restant de l'ordre de 50 à 100 microlitres, le produit convient pour un traitement efficace contre le demodex et les affections oculaires induites par sa présence sous une prescription recommandant dèux applications par jour sur deux ou trois jours 35 consécutifs par semaine pendant deux ou trois semaines, pouvant aller jusqu'à un mois. A chaque application, les cils restent normalement imprégnés de la composition active de manière continue pendant une durée d'une demi-heure à une heure. D'autre part, si le rythme d'application indiqué ci-dessus est recommandé comme étant suffisant, on observe aussi que l'absence de réactions secondaires indésirables fait qu'il n'y a pas d'objection majeure à une utilisation du produit répétée tous les jours, par exemple une fois par jour chaque matin, jusqu'à consommation complète de la contenance du tube, pendant une durée qui ne va lo pas alors jusqu'à quatre semaines et peut se limiter à 15 jours. On notera que la faible concentration que permet l'application topique et le fait que le traitement n'est pas de longue durée entraînent que la teneur totale d'ivermectine dans un tube reste faible au regard de la quantité qui la rendrait toxique en cas 15 d'ingestion. Le plus souvent on prévoira une contenance pour une vingtaine ou une trentaine d'applications ciliaires. Par ailleurs l'invention permet de retrouver tous les avantages d'une application par voie topique, le produit est présent spécifiquement là où se trouvent les parasites, il n'implique pas les 20 conséquences en effets secondaires que l'on connaît des médicaments s'administrant par voie générale. De plus, l'action étant ciblée là où se situe l'invasion à combattre, là précisément où les larves de demodex s'accrochent, tout près de la source où les larves et les insectes trouvent leur subsistance, la dose administrée est 25 bien moindre et l'on évite les phénomènes d'accoutumance. REVENDICATIONS1. Produit pharmaceutique de traitement antiparasitaire pour application contre les affections liées au demodex, essentiellement constitué par une composition d'imprégnation des cils contenant une proportion active d'avermectine. 2. Produit pharmaceutique suivant la revendication 1, dans lequel ladite composition est à base de cire sous une forme apte à rester adhérente sur les cils humains pendant une durée d'au moins une demi-heure, pouvant être notamment d'une à trois ~o heures. 3. Produit pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel est sous la forme d'ivermectine présente dans ladite composition à une concentration de l'ordre de 0,01 à 0,4 % en poids. Is 4. Produit pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, se présentant sous une forme adaptée pour application ciliaire de 50 à 100 microlitres de composition par oeil. 5. Produit pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite composition est 20 présentée en flaconnage à applicateur pour mascara ou eye-liner. 6. Produit pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite composition est présentée en flaconnages contenant la quantité utile de ladite composition pour une vingtaine ou une trentaine d'applications 25 ciliaires.