Brevet FR2925502A1 — publié le 20090626

PSEUDOPEPTIDES ANTIMICROBIENS, MEDICAMENT ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LES CONTENANT La présente invention concerne le domaine des antimicrobiens. Plus particulièrement, la présente invention concerne le domaine des pseudopeptides possédant une activité antimicrobienne. Le traitement des infections microbiennes, en particulier des infections bactériennes, est toujours un enjeu majeur de nos jours. En effet, malgré l'avancée constante de la recherche et la mise sur le marché de nouvelles molécules, de nouvelles résistances, notamment aux antibiotiques, apparaissent et il devient de plus en plus délicat de traiter certaines infections, notamment en milieu hospitalier avec les risques d'infections nosocomiales. L'existence et l'apparition constante de bactéries de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuels induit une importante demande de la part de l'industrie pharmaceutique et rend absolument nécessaire la découverte de nouvelles familles d'antibiotiques. Depuis quelques années, la recherche s'est tournée vers une nouvelle famille de molécules antibiotiques encore peu étudiée, à savoir les peptides. Ces molécules, généralement issues d'invertébrés, sont des molécules dont la cible est la membrane bactérienne. Par conséquent pour acquérir une résistance vis-à-vis de ce type de molécules, les micro-organismes devraient changer la composition et l'organisation de leurs lipides membranaires. Cette solution coûteuse d'un point de vue évolutif explique pourquoi la résistance des microorganismes vis-à-vis de ce type d'antibiotiques n'est que rarement référencée. La Demanderesse s'est particulièrement intéressée aux peptides issus de la seiche commune, Sepia officinalis, mollusque céphalopode appartenant aux Coléoïdés. Parmi les peptides régulateurs identifiés au préalable par les inventeurs, un neuropeptide ayant la séquence en acides aminés suivante : ALSGDAFLRFamide a révélé une activité antibactérienne. Ce neuropeptide a été décrit par Henry J.; Zatylny C.; Boucaud-Camou E. dans Peptides, Volume 20, Number 9, September 1999 , pp. 1061-1070(10). Toutefois, ce peptide présentant un seuil d'activité trop élevé pour être directement utilisable comme médicament, les inventeurs ont entrepris de synthétiser une série d'analogues, dans le but de diminuer le seuil d'activité du peptide, c'est-à-dire de renforcer son activité antibactérienne. En effet, depuis quelques années, de nombreuses équipes de recherche se sont attachées à synthétiser des analogues de peptides ou de protéines qui miment les activités biologiques des peptides ou protéines naturels. On peut citer à titre d'exemple les analogues peptidiques obtenus par remplacement d'un ou plusieurs acides aminés de la série L par un ou des acides aminés correspondants de la série D, les peptides présentant une modification au niveau d'au moins une des liaisons peptidiques, telles que les liaisons rétro, inverso, rétro-inverso, carba et aza. La liaison carba (CH2-CH2) a été décrite comme un mime potentiel de la liaison peptidique (Mendre C. et al., European J. Pharmacol., 186, p213-222,1990 ; Attwood et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, p429-432,1997). Par ailleurs, le remplacement du carbone par un atome d'azote sur un peptide a permis d'obtenir des pseudopeptides intéressants dénommés azapeptides et azatides respectivement (Gante, J., Synthesis, p405-413,1989 ; Han H. et Janda K. D., J. Amer. Chem. Soc, 118, p2539-2544,1996). D'une manière générale ces analogues peptidiques, dénommés pseudopeptides, présentent comme premier avantage une stabilité métabolique supérieure à celle des peptides ou protéines naturels en raison du fait qu'ils ne sont pas dégradés par les protéases naturelles ou le sont moins vite. Par ailleurs, les changements de conformation induits par ces modifications chimiques peuvent améliorer les propriétés biologiques de ces pseudopeptides. Ces pseudopeptides constituent donc des alternatives intéressantes et innovantes aux produits disponibles actuellement sur le marché, en particulier pour luter contre les résistances médicamenteuses. Ainsi, la Demanderesse, en partant du peptide extrait de seiche, a synthétisé une série d'analogues peptidiques, ou pseudopeptides. Parmi les nombreux peptides analogues testés, les inventeurs ont pu déterminer que, de façon surprenante et inattendue, la substitution de l'aspartate D en position 5 (en partant du C-terminal) par une lysine K ou une arginine R permettait d'augmenter fortement l'activité antibactérienne du peptide. En approfondissant encore leurs recherches, les inventeurs ont de plus trouvé qu'en substituant les phénylalanines F en positions 7 et 10 (en partant du C-terminal) par des aza-R31-naphtylalanines, l'activité antibactérienne se trouvait encore augmentée. Sans vouloir être liés par une quelconque théorie, les inventeurs sont d'avis que la substitution de l'aspartate D par une Lysine K ou une arginine R chargée positivement favoriserait l'interaction entre le peptide et la membrane bactérienne. De même, les aza-R3- aminoacides permettraient d'apporter une meilleure stabilité à la molécule et ainsi une meilleure activité. Ainsi, la présente invention a pour objet un 5 pseudopeptide de formule (I) H2N (I) dans laquelle : R1 représente ou HN /NH R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun indépendamment un radical aromatique substitué ou 15 non, le radical aromatique étant de préférence choisi parmi le phényle, le naphtalènyle, le diphényle, le biphényle et l'anthracènyle. et ses dérivés présentant une activité antimicrobienne. Dans la présente invention, par � radical aromatique 20 substitué� on entend un radical aromatique substitué par au moins un groupe choisi notamment parmi un méthyle, un éthyle, un alkyle ou un alcényle en C2 à C20 linéaire ou 10 2 ramifié, ou tout autre substituant n'altérant pas l'activité antimicrobienne du pseudopeptide. Par � phényle � on entend un radical de formule Par � naphtalènyle � on entend un radical de formule Par � biphényle � on entend un radical de formule Par � diphényle � on entend un radical de formule ou Par � anthracènyle � on entend un radical de formule ou Des pseudopeptides particuliers de l'invention comprenant des radicaux de type phényle, naphtalènyle, diphényle, biphényle et anthracènyle sont représentés dans les formules (la), (lb), (Ic), (Id), (Ie) et (If) suivantes . H2N (Ia) (lb) (Ic) (Id) dans lesquelles R1 est tel que défini précédemment. Par ailleurs, toute autre combinaison de radicaux aromatiques est envisageable tant que l'activité antimicrobienne du pseudopeptide n'est pas altérée. L'invention a particulièrement pour objet un pseudopeptide tel que décrit précédemment caractérisé en 10 ce qu'il est choisi parmi les pseudopeptides de formule (II), (III), (IV) et (V) suivantes H2N (Ie) (If) H2N (V) et leurs dérivés présentant une activité antimicrobienne. L'invention a également pour objet un pseudopeptide tel que décrit précédemment caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les pseudopeptides de formule (VI), (VII), (VIII) et (IX) suivantes H2N HN (VI) (VII) HN H2N (VIII) HN H2N HN H2N (Ix) et leur dérivés présentant une activité antimicrobienne. Par � dérivés � au sens de l'invention, on entend notamment les pseudopeptides ayant subi au moins une addition, et/ou au moins une substitution, et/ou au moins une délétion d'un acide aminé, et présentant une activité antimicrobienne. Les dérivés selon l'invention peuvent consister en des pseudopeptides dans lesquels un ou plusieurs acides aminés sont substitués par leurs énantiomères, des acides aminés naturels de conformation D ou L, des acides aminés rares notamment l' hydroxyproline, 1'hydroxylysine, l'allohydrolysine, la 6-N méthylysine, la N-éthylglycine, la N-méthylglycine, la N-éthylasparagine, l'alloisoleucine, la N-méthylisoleucine, la N-méthylvaline, la pyroglutamine, l'acide amino-butyrique et les acides aminés synthétiques notamment l'ornithine, la norleucine, la norvaline, la cyclohexyl-alanine, et les oméga-acides aminés. Les dérivés selon l'invention couvrent également les pseudopeptides dont la chaîne latérale d'un ou plusieurs des acides aminés est substituée par des groupements qui ne détériorent pas l'activité antimicrobienne du pseudopeptide de l'invention. On peut citer également à titre de dérivés les pseudopeptides qui présentent une modification posttraductionnelle et/ou une modification chimique en particulier une glycosylation, une amidation, une acylation, une acétylation, une méthylation ainsi que les pseudopeptides qui portent un groupement protecteur. On entend par � groupement protecteur � selon la présente invention, tout groupement permettant d'éviter la dégradation du peptide de l'invention, comme notamment le tertiobutyloxycarbonyle et le fluorèneméthoxycarbonyle. Les pseudopeptides de l'invention et leurs dérivés peuvent être synthétisés chimiquement selon des techniques connues de l'homme du métier. Ces techniques sont notamment celles de la synthèse sur support polymérique du type résine, par stratégie BOC (t-Butoxycarbonyle) et/ou stratégie FMOC (9- Fluorènylméthyloxycarbonyle). L'invention vise également l'application des propriétés antimicrobiennes du pseudopeptide de l'invention ou de l'un de ses dérivés pour prévenir et/ou traiter les infections microbiennes tant chez l'homme que chez l'animal. En effet l'activité antimicrobienne, en particulier antibactérienne, du pseudopeptide de l'invention a été mise en évidence grâce aux tests in vitro décrits ci-après dans les exemples. Les tests mis en œuvre ont révélé une activité antibactérienne à large spectre, tant sur les bactéries Gram + que sur les bactéries Gram -. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � propriétés antimicrobiennes �, aussi bien des propriétés antibactériennes que des propriétés antivirales, antiparasitaires et antifongiques. L'invention a ainsi pour objet un pseudopeptide tel que décrit précédemment ou l'un de ses dérivés pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique ou diagnostic du corps humain ou animal. L'invention concerne également un médicament caractérisé en ce qu'il comprend à titre d'agent actif un pseudopeptide tel que décrit précédemment ou l'un de ses dérivés. Classiquement, on entend par � médicament �, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'agent actif un pseudopeptide tel que décrit précédemment ou l'un de ses dérivés et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique de l'invention peut en outre comprendre un autre principe actif tel qu'un autre agent antimicrobien, notamment un antibiotique. La composition pharmaceutique selon l'invention peut également comprendre plusieurs pseudopeptides et dérivés tels que décrits précédemment. Par "véhicule pharmaceutiquement acceptable", on entend selon la présente invention, toute substance qui est ajoutée au pseudopeptide ou à l'un de ses dérivés pour favoriser leur transport, et/ou éviter leur dégradation substantielle dans ladite composition et/ou préserver leurs propriétés antimicrobiennes. Le véhicule est choisi en fonction du type d'application de la composition. Notamment, lorsque la composition est appliquée à un usage pharmaceutique en santé humaine et animale, l'homme du métier choisira le véhicule pharmaceutiquement acceptable adapté à la voie d'administration de la composition pharmaceutique de l'invention. Ainsi, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont constituées par au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable et le pseudopeptide ou l'un de ses dérivés sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être employées par voie orale, parentérale, rectale ou topique. A titre de compositions solides pour administration orale, on peut citer les comprimés, les capsules dures, les poudres, etc... Dans ces compositions, le pseudopeptide ou l'un de ses dérivés sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes classiquement utilisés, et éventuellement à d'autres substances, tels que par exemple un lubrifiant, un colorant, un enrobage etc... A titre de compositions liquides pour administration orale ou oculaire, on peut citer les suspensions, les solutions, les émulsions, les sirops pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes classiquement utilisés, et éventuellement d'autres substances comme des produits mouillants, édulcorants, épaississants, etc... Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être des solutions aqueuses ou non, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, des huiles végétales ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, etc... Les compositions pour l'administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou oculaires ou aérosols. Dans les compositions pharmaceutiques objet de la présente invention, la quantité de pseudopeptide ou de l'un de ses dérivés objet de l'invention avantageusement utilisée est comprise entre 0,01 et 90% en poids. Cependant, il est évident que l'homme du métier saura adapter cette quantité en fonction du type de compositions pharmaceutiques et en fonction du mode d'administration desdites compositions. Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'un pseudopeptide tel que décrit précédemment ou de l'un de ses dérivés pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition pharmaceutique destiné(e) au traitement des infections microbiennes. Enfin l'invention a pour objet un pseudopeptide tel que décrit précédemment ou l'un de ses dérivés pour une utilisation comme antimicrobien. Au sens de l'invention, on entend par � antimicrobien � aussi bien antibactérien qu'antiviral, antiparasitaire et antifongique. La présente invention concerne également une méthode pour prévenir et/ou traiter une infection microbienne. La présente méthode comprend l'administration à un sujet d'une quantité efficace d'un pseudopeptide ou de l'un de ses dérivés selon la présente invention. Par sujet, on entend dans la présente invention tout animal ou tout humain pour lequel une infection microbienne et, plus particulièrement, une infection bactérienne, a été diagnostiquée, mais également tout animal ou tout humain susceptible de souffrir de cette infection. Par � quantité efficace � au sens de l'invention, on entend une quantité d'agent actif suffisante pour permettre de prévenir, combattre ou guérir une infection microbienne. L'invention prévoit en particulier l'administration quotidienne à un sujet d'une quantité comprise entre 50mg et 2000mg du pseudopeptide de l'invention ou de l'un de ses dérivés, pendant une période comprise entre 6 et 10 jours. De manière préférée, l'invention prévoit l'administration trois fois par jour pendant huit jours d'environ 500mg du peptide, ou d'un de l'un de ses dérivés ou fragments, ou du polypeptide de l'invention. Les exemples qui suivent permettent d'illustrer la présente invention et ne sauraient être interprétés comme limitant sa portée. Exemple 1 : Synthèse des pseudopeptides de l'invention 20 On a réalisé la synthèse des pseudopeptides de l'invention à l'aide d'un synthétiseur automatique Pionner (Applied Biosystems) en flux continu, selon le protocole d'utilisation fourni avec l'appareil. On a utilisé une 25 stratégie de synthèse Fmoc : l'extrémité N-terminal de chaque acide aminé est protégée par du 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc). On a de plus protégé le groupement amine de la chaîne latérale des Fmoc-lysines par un groupement t-butoxycarbonyle (Boc). 30 On a effectué la déprotection des Fmoc-acides aminés à l'aide d'un mélange de DMF (Diméthylformamide, solution stock ne contenant aucune trace d'amines) et 20% pipéridine (solution stock pure à 99%). Par ailleurs, on a utilisé le mélange N-Hydroxybenzotriazole/O-benzotriazole-N,N,N', N'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate/N-Ethyldiisopropyl amine (HOBt/TBTU/DIEA) dans des proportions (1/1/2) en solution dans le DMF (solution stock ne contenant aucune trace d'amines) comme activateur et agent de couplage . On a placé la résine (résine Rink amide, 200 mg) préchargée (à - 0.6 mmol/g) dans le réacteur du synthétiseur. On a effectué les couplages avec huit fois la stoechiométrie en amino acide ou en aza-(33-aminoacides et un temps de couplage de 30 mn pour les amino acides et de 60 mn pour les aza-(33-aminoacides. Après chaque étape de couplage et en fin de synthèse, on a déprotégé l'extrémité N-terminale du dernier résidu greffé automatiquement par une solution à 20% de pipéridine dans le DMF. Le clivage de la résine et la déprotection des groupements fonctionnels des chaînes latérales ont été réalisés simultanément par action du mélange (95 % TFA(acide trifluoroacétique), 2.5 % eau, 2.5 % TIS ou TrilsopropylSilane). On a alors extrait la résine du réacteur et on l'a rincée au dichlorométhane, puis séchée au dessiccateur. On l'a ensuite placée dans un ballon puis on a ajouté le cocktail de clivage fraîchement préparé et on a laissé le milieu réactionnel sous agitation pendant 3 h à température ambiante. On a ensuite récupéré la solution contenant le peptide par filtration de la résine sur fritté. Après évaporation du solvant sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 2 mL, on a isolé le peptide brut par précipitation dans l'éther glacé et filtration sur fritté. On l'a ensuite purifié par HPLC sur une colonne phase inverse XTerra C18 (300 x 19 mm) selon un gradient d'élution (solvant A : eau + TFA 0.1 % et solvant B acétonitrile + TFA 0.08 %) 0% B à 70% B en 20min puis 70% B à 0% B en 5 min, avec un débit de 8 mL / min. On a alors réalisé une détection UV à 210 nm, puis on a contrôlé la pureté des peptides hybrides synthétisés par HPLC sur une colonne phase inverse XTerra C18 (250 x 4.6 mm) et en spectrométrie de masse par la technique ESI dans un mélange acétonitrile / eau (50 / 50). Le protocole de synthèse utilisé est résumé dans le 10 schéma réactionnel suivant : activation, HOBt, TBTU aa O ouplageJ Fmoc,N H H2N déprotectioi FmocHN 20% piperidine DMF 20% piperidine_ DMF H2N Fmoc, N H R' O 20% piperidine H N DMF N H O NH2 Résine 15 aa = Acide aminé Exemple 2 : Activité antibactérienne d'un pseudopeptide de l'invention On a mesuré la Concentration Minimale Inhibitrice de la 5 croissance bactérienne (CMI) du pseudopeptide de formule (II) suivante pour différentes souches bactériennes : NH, N\ H2N La Concentration Minimale Inhibitrice de la croissance 10 bactérienne (CMI) a été mesurée de la façon suivante: On a mis en suspension les bactéries testées (tableau 1) dans un milieu nutritif approprié de type � Poor Broth �, correspondant à une solution de bactotryptone à 10 g/1 additionnée de NaCl 5 g/1 préparée dans de l'eau ultrapure. On 15 a alors détecté les activités antimicrobiennes par un test d'inhibition de croissance en milieu liquide dans des plaques de microtitration (Hétru, C., & Bulet, P. (1997), Strategies for the isolation and characterization of antimicrobial peptides of invertebrates, Methods in Molecular Biology, vol 20 78. 35-49). On a déposé 10 pl de chaque concentration de pseudopeptide (II) de l'invention dans des plaques de microtitration en présence de 100 11l de milieu de culture contenant les bactéries (à une concentration finale 25 équivalente à 1 milliDO à 595 nm). On a alors réalisé l'incubation à 30°C pendant 18 h sous agitation, puis on a mesuré la croissance des microorganismes en suivant l'absorbance à 595 nm à l'aide d'un spectrophotomètre lecteur de plaque de microtitration. Par Concentration Minimale Inhibitrice de la croissance bactérienne (CMI) on entend la plus petite concentration de peptide qui inhibe toute culture visible d'une souche bactérienne après 18 heures de culture à 30°C. Le tableau 1 donne le spectre d'activité du pseudopeptide de formule (II). Il ressort de ce tableau que le pseudopeptide a une activité antibactérienne à large spectre, à la fois sur les bactéries Gram positives et sur les bactéries Gram négatives, et qu'il présente des seuils d'activité extrêmement bas parfois même inférieurs à ceux de l'ampicilline (Pseudomonas aeruginosa). Tableau 1 Spectre d'activité du pseudopeptide (II) Bacteries CMI (pg/mL) Pseudopeptide Ampicilline Bactéries à Gram-positif Bacillus megaterium 10-20 10-20 Listeria monocytogenese 40-80 1-2,5 Staphylococcus aureus 10-20 1-2,5 Bactéries à Gram-négatif Escherichia coli 20-40 1-2,5 Salmonella thyphimurium 40-80 2,5-5 Pseudomonas aeruginosa 80-160 160-320 Klebsiella pneumoniae NA 1-5 Vibrio harveyi 320-640 >90 Vibrio alginolyticus >640 >90 Vibrio aestuarinus 40-80 1-2,5 Vibrio spendidus 160-320 >45 Exemple 3 : Activité cytotoxique du pseudopeptide de formule (II) On a testé l'activité cytotoxique du pseudopeptide de formule (II) sur deux types cellulaires : des cellules d'ovaire d'hamster chinois (CHO-K1) et des cellules de mésothéliome murin (302-sp) On a mis les deux types de cellules en présence du pseudopeptide à différentes concentrations pendant 24 heures. A l'issue de cette incubation on a réalisé un test de survie cellulaire en utilisant le kit CELL GROWTH DETERMINATION KIT, MTT BASED (SIGMA-aldrich). Le principe de ce kit repose sur une mesure d'absorbance correspondant à l'activité mitochondriale des cellules vivantes. Le tableau 2 donne l'activité cytotoxique du pseudopeptide de formule (II) de l'invention exprimée en pourcentage de viabilité cellulaire. Le pseudopeptide de l'invention ne présente une cytotoxité que pour la dose de 640pg/mL, soit une dose 4 à 64 fois plus élevée que les concentrations actives sur les bactéries (Tableau 1). Tableau 2 Activité cytotoxique du pseudopeptide de formule (II) exprimée en pourcentage de viabilité cellulaire Doses pg/mL cellules CHO cellules 302-sp 10 100% 116,10% 40 94,40% 114,15% 160 53,77% 94,63% 640 3,16% 6,34%25 Exemple 4 : Activité hémolytique du pseudopeptide de formule (II) On a réalisé des tests hémolytiques sur des érythrocytes obtenus à partir de sang de lapin. On a rincé trois fois les érythrocytes dans du tampon phosphate salin (NaCl 137mM ; KC1 2 , 7mM ; Na2HPO4 10mM ; KH2PO4 2mM, pH 7,4) puis on les a repris dans ce même tampon afin d'obtenir une solution érythrocytaire à 1%. On a mis les érythrocytes ainsi préparés en présence de différentes concentrations du pseudopeptide de formule (II) pendant 1 heure à 37°C. On a alors centrifugé le mélange puis mesuré l'absorbance à 415nm du surnageant pour déterminer le pourcentage d'hémolyse en se référant au 100% d'hémolyse obtenu avec 1% triton. Les tests réalisés n'ont révélé aucun effet hémolytique du pseudopeptide pour les doses testées. Tableau 3 Activité hémolytique du pseudopeptide de formule (II) sur des 20 érythrocytes de lapins exprimée en pourcentage d'hémolyse Doses pg/mL Hémolyse % 10 0,00% 40 0,79% 160 0,31% REVENDICATIONS 1. Pseudopeptide de formule (I) HZN (I) dans laquelle : Ri représente NH2 ou HN NH2 R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun indépendamment un radical aromatique substitué ou non, le radical aromatique étant de préférence choisi parmi le phényle, le naphtalènyle, le diphényle, le biphényle et l'anthracènyle et ses dérivés présentant une activité antimicrobienne. 2. Pseudopeptide selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les molécules de formule (II), (III), (IV) et (V) suivantesH2N H2N HZN 0 (Iv)H2N (V) et leurs dérivés présentant une activité antimicrobienne. 3. Pseudopeptide selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les molécules de formule (VI), (VII), (VIII) et (IX) suivantes HZN (VI) (VII) H2N(VIII) H2N (IX) et leur dérivés présentant une activité antimicrobienne. HN 4. Pseudopeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que lesdits dérivés sont choisi parmi - les pseudopeptides ayant subi au moins une addition, et/ou au moins une substitution, et/ou au moins une délétion d'un acide aminé, et présentant une activité antimicrobienne, - les pseudopeptides dans lesquels un ou plusieurs acides aminés sont substitués par leurs énantiomères, des acides aminés naturels de conformation D ou L, des acides aminés rares notamment l' hydroxyproline, 1'hydroxylysine, l'allohydrolysine, la 6-N méthylysine, la N- éthylglycine, la N-méthylglycine, la N- éthylasparagine, l'allo-isoleucine, la N-méthylisoleucine, la N-méthylvaline, la pyroglutamine, l'acide amino-butyrique et les acides aminés synthétiques notamment l'ornithine, la norleucine, la norvaline, la cyclohexyl-alanine, et les oméga-acides aminés, et présentant une activité antimicrobienne, -les pseudopeptides dont la chaîne latérale d'un ou plusieurs des acides aminés est substituée par des groupements qui ne détériorent pas l'activité antimicrobienne du pseudopeptide de l'invention, - les pseudopeptides qui présentent une modification post-traductionnelle et/ou une modification chimique en particulier une glycosylation, une amidation, une acylation, une acétylation, une méthylation ainsi que les pseudopeptides qui portent un groupement protecteur choisi notamment parmi le tertiobutyloxycarbonyle et le fluorèneméthoxycarbonyle, et présentant une activité antimicrobienne. 5. Pseudopeptide ou l'un de ses dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la mise en œuvre d'une méthode de traitement thérapeutique ou diagnostic du corps humain ou animal. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend à titre d'agent actif un pseudopeptide ou l'un de ses dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'agent actif un pseudopeptide ou l'un de ses dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 25 30 8. Utilisation d'un pseudopeptide ou de l'un de ses dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition pharmaceutique destiné(e) au traitement des infections microbiennes. 9. Pseudopeptide ou l'un de ses dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour une utilisation comme antimicrobien.