Brevet FR2931074A1 — publié le 20091120

UTILISATION DE NUCLEOTIDES-FURANOSES EN TANT QU'AGENT INHIBITEUR DE FURANOSYL TRANSFÉRASES La présente invention concerne le domaine des produits inhibant la croissance des microorganismes et/ou antimicroorganismes. Elle porte, notamment, sur l'utilisation de nucléotides-furanoses particuliers en tant qu'agents inhibiteurs de furanosyl transférases. À l'heure actuelle, de nombreux produits antimicroorganismes ont été développés aussi bien dans le domaine de la stérilisation que de la médecine. En effet, l'utilisation de produits anti- microorganismes est particulièrement intéressante dans le domaine de la stérilisation puisque l'assainissement d'un lieu, d'un produit ou d'une surface, est souvent recherchée tant au niveau domestique qu'industriel comme par exemple dans les entreprises pharmaceutiques ou agro- alimentaires. Cette inhibition de la croissance de microorganismes est aussi particulièrement intéressante dans le domaine médical. Ainsi, de nombreux produits ont été élaborés afin d'éliminer des microorganismes pathogènes responsables de maladies pouvant être très contagieuses comme la tuberculose ou la lèpre. Toutefois, de nombreux microorganismes, notamment pathogènes, ont développé des résistances vis-à-vis de certains produits, en particulier d'antibiotiques. De plus, certains produits ne peuvent être utilisés ni dans le domaine de la stérilisation ni en médecine du fait de leur toxicité notamment pour l'Homme. En outre, l'application de certains produits au domaine de la stérilisation est parfois coûteuse et difficile à mettre en oeuvre du fait du faible spectre d'action de ces produits. En effet, la mise en oeuvre de tels produits pour inhiber la croissance de différents types de microorganismes requiert un nombre élevé de différents produits. Il est donc intéressant de développer de nouveaux produits anti-microorganismes présentant des propriétés améliorées notamment en terme d'efficacité d'inhibition de la croissance des microorganismes, en terme de largeur de spectre d'action et en terme de toxicité. Les inventeurs ont maintenant mis au point des produits permettant de résoudre en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus. Ainsi, les inventeurs ont développé des produits inhibant la croissance de microorganismes comprenant une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. Les furanosyl transférases, telles que les galactofuranosyl transférases, sont des enzymes clés dans la biosynthèse de composés glycosylés caractérisés par la présence d'hexoses sous forme furanique : des furanosides et des furanoconjugués. Ces sucres rares sont présents chez de nombreux microorganismes, procaryotes ou eucaryotes, souvent pathogènes tels que des mycobactéries pouvant engendrer la tuberculose ou la lèpre, des trypanosomes pouvant être responsables de la maladie de Chagas, des leishmanies pouvant provoquer des maladies cutanées plus ou moins sévères ou encore des champignons pouvant engendrer des mycoses. Ces enzymes sont absentes chez les mammifères. Ces sucres sont impliqués dans de nombreux phénomènes biologiques et sont indispensables à la survie des organismes qui les synthétisent. Ainsi, il a été montré que le gène de la galactofuranosyl transférase est essentiel pour la croissance de Mycobactéries, en particulier Mycobacterium tuberculosis (Pan et al., J. of Bacteriology, 2001, vol. 183, n° 13, p. 3991-3998). Certaines substances ont montré une activité inhibitrice de galactofuranosyl transférases, mais certaines d'entre elles ne peuvent être utilisées ni dans le domaine de la stérilisation ni dans le domaine médical du fait de leur faible efficacité. À titre d'exemples de telles substances, on peut citer deux iminosucres décrits dans l'article de Cren et al. qui ont un effet inhibiteur sur l'activité de l'UDP-galactofuranosyl transférase de Mycobacterium tuberculosis (Cren et al., Org. Biomol. Chem., 2004, 2, p. 2418-2420). Les inventeurs ont maintenant mis au point des produits inhibant la croissance de microorganismes comprenant une furanosyl transférase, qui presentent une activité inhibitrice des furanosyl transférases particulièrement efficace, et notamment, en moyenne, 1000 fois plus élevée que celle d'inhibiteurs de galactofuranosyl transférases connus, tels que celle des iminosucres décrits dans l'article de Cren et al. cité ci-dessus. Ces produits présentent l'avantage par rapport aux anti-microorganismes classiques, de viser un large spectre de microorganismes, notamment pathogènes, comprenant des mycobactéries, des trypanosomes, des leishmanies et des champignons. En outre, les furanosyl transférases étant absentes chez les mammifères, les produits selon l'invention présentent l'avantage de ne pas être toxiques pour les mammifères et en particulier pour l'Homme. Ainsi selon un premier aspect, l'invention a pour premier objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) suivante : 5 10 15 20 25 30 (I) dans laquelle : - R représente un ribonucléoside ou un désoxyribonucléoside tel qu'un 2'-désoxyribonucléoside ; - R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement azoture, un groupement hydroxyle, un groupement thiol, un groupement amine, une chaîne carbonée en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée, un groupement alkyle en C1-05 linéaire, ramifié ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N ou un groupement acyle en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N ; - n représente un nombre entier, de préférence compris entre 0 et 3 ; - X représente : un atome d'hydrogène, un groupement méthylène comportant un atome ou un groupement d'atomes choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement azoture, un groupement hydroxyle, un groupement thiol, un groupement amine, un groupement acyle en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, un groupement alkyle en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, ledit groupement alkyle OO oO X[(HO)CH]r,0 /OP Il Il z z étant éventuellement substitué en outre par un atome d'halogène, par un groupement azoture, par un groupement hydroxyle, par un groupement thiol ou par un groupement amine ; ou . un groupement alkyle en C1-05 éventuellement substitué, linéaire, ramifiée ou cyclique ; - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; et/ou d'au moins un de ses sels, en tant qu'agent inhibiteur de furanosyl transférases. Afin de permettre une meilleure compréhension de la présente invention, certaines définitions sont fournies ci-après. Sauf indications particulières, les autres termes techniques employés dans la présente demande doivent être interprétés selon leur sens habituel. On entend par � ribonucléoside �, au sens de la présente invention, une molécule complexe formée de l'association d'un ribose et d'une base azotée appartenant à la famille des purines ou des pyrimidines. À titre d'exemple de ribonucléoside utilisable selon la présente invention, on peut citer l'adénosine, la ribothymidine, l'uridine, la guanosine, la cytidine, de préférence l'uridine. On entend par � désoxyribonucléoside �, au sens de la présente invention, une molécule complexe formée de l'association d'un désoxyribose avec une base azotée, appartenant à la famille des purines ou des pyrimidines. En particulier, les désoxyribonucléosides comprennent les 2'-désoxyribonucléosides formés par l'association d'un 2'- désoxyribose et d'une base azotée appartenant à la famille des purines ou des pyrimidines. À titre d'exemple de désoxyribonucléoside utilisable selon la présente invention, on peut citer des désoxyadénosines, des désoxythymidines, des désoxyuridines, des désoxyguanosines et des désoxycytidines. Les bases azotées aussi bien pour les nucléosides, que pour les désoxynucléosides peuvent être choisies dans le groupe comprenant la cytosine, la thymine, la guanine, l'adénine, l'uracile, de préférence la cytosine, la thymine ou l'uracile et tout préférentiellement l'uracile. En particulier, R représente l'adénosine, la ribothymidine, l'uridine, la guanosine, la cytidine, une désoxyadénosine, une désoxythymidine, une désoxyuridine, une désoxyguanosine ou une désoxycytidine, de préférence l'uridine. On entend par � groupement azoture �, au sens de la présente invention, un groupement de formule -N3. On entend par � groupement hydroxyle �, au sens de la présente invention, un groupement de formule -OH. On entend par � groupement thiol �, au sens de la présente invention, un groupement de formule -SH. On entend par � groupement amine �, au sens de la présente invention, une amine primaire, secondaire ou tertiaire. On entend par � chaîne carbonée en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée �, au sens de la présente invention un groupement alkyle, aryle, alcoxyle, aralkyle, cycloalkyle, alkylamine ou arylamine en C1-05 (sans compter les éventuels substituants supplémentaires). On entend par � groupement alkyle en C1-05 �, au sens de la présente invention, un radical monovalent répondant à la formule générale CnH2n+1, dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 5. On entend par � groupement méthylène �, au sens de la présente invention un groupement -CH2-. Selon un mode de réalisation particulier, x représente un atome d'hydrogène, un groupe -CH3, -N3, -NH2, -CH2OCH3, - CH2-R3 dans laquelle R3 est un atome d'halogène, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe -CH3 ou un groupe -CH2-F. L'utilisation des dits composés mentionnés ci-dessus, présente l'avantage d'optimiser l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. Les composés utilisables selon la présente invention peuvent être sous forme d'un mélange de diastéréoisomères ou d'un seul diastéréoisomère, en particulier sous forme d'un mélange racémique. En particulier les composés utilisables selon la présente invention peuvent présenter une configuration relative 1,2-cis entre le groupement R1 et le pont diphosphate. L'utilisation des composés présentant une configuration relative 1,2-cis entre le groupement R1 et le pont diphosphate présente l'avantage d'optimiser l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. En particulier, ledit composé utilisable selon l'invention répond à l'une des formules suivantes : OH OH25 (I-2) o Ô Ô NH -OH I O-,ppO I N~O ùF OH ôlol OH OH OH OH OH (I-3) Le composé répondant à la formule (I-1) est nommé � UDP-fucofuranose ou uridine 5' diphospho-fucofuranose �. Le composé répondant à la formule (I-2) est nommé � UDP-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose ou uridine 5' 10 diphospho-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose Le composé répondant à la formule (I-3) est nommé � UDP-arabinofuranose ou uridine 5' diphosphoarabinofuranose �. L'utilisation des composés répondant à l'une des 15 formules (I-1), (I-2) et (I-3) présente l'avantage d'optimiser l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. Les composés répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, peuvent être obtenus par des 20 techniques bien connues de l'Homme du Métier, par exemple par voies chimio-enzymatiques à partir de furanosyl-1-phosphates et de nucléotidyl transférases (Errey, J. C.; Mukhopadhyay, B.; Kartha, K. P. R.; Field, R. A. Chem. Commun. 2004, 2706-2707 ; Timmons, S.; Hui, J.; Pearson, 25 J.; Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Soo, E.; Syvitski, R.; Ferrières, V.; Jakeman, D. Org. Lett. in5 press), ou par voie chimique (Zhang, Q.; Liu, H.-w. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9065-9070; Tsvetkov, Y. E.; Nikolaev, A. V. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 889-891 ; Marlow, A. L.; Kiessling, L. L. Org. Lett. 2001, 3, 2517-2519). De préférence, la préparation des composés répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, est basée sur la phosphorylation de thioimidates furanosidiques (Euzen, R.; Lopez, G.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V.; Plusquellec, D.; Rémond, C.; O'Donohue, M. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4860-4869. ; Euzen, R.; Ferrières, V.; Plusquellec, D. J. Org. Chem. 2005, 70, 847-855.) dont les fonctions hydroxyle ne sont pas protégées par un nucléotide-diphosphate sous forme acide. Dans cette réaction, la diastéréosélectivité est fonction du temps de la réaction, de la température et de la nature du donneur de furanosyle. Il est ainsi possible d'obtenir un diastéréoisomère particulier ou un mélange de diastéréoisomères, selon différents rapports. Les composés ainsi obtenus peuvent en outre être purifiés et/ou séparés notamment par chromatographie. lesdits sels utilisables selon la présente invention peuvent être choisis dans le groupe comprenant les sels d'alcalino-terreux tels que le sodium et le potassium, les sels d'ammonium tels que l'ammonium et les alkylammoniums, de préférence les sels de sodium et les sels de triéthylammonium. L'utilisation de sels de sodium présente l'avantage d'utiliser des sels d'origine naturelle. Les sels des composés répondant à la formule générale (I) peuvent être obtenus par des techniques bien connue de l'Homme du Métier tel que décrit dans l'article de Peltier et al. (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230). On entend par � furanosyl transférase �, au sens de la présente invention, une enzyme capable de transférer une entité furanosyle à partir d'un nucléotide-furanose sur un accepteur de glycosyle. Les furanosyl transférases incluent les galactofuranosyl transférases et les arabinofuranosyl transférases. Selon un mode de réalisation particulier de l'utilisation de composés selon l'invention, les furanosyl transférases sont des galactofuranosyl transférases ou des arabinofuranosyl transférases, en particulier des galactofuranosyl transférases et tout particulièrement des UDP-galactofuranosyl transférases. On entend par � galactofuranosyl transférases �, au sens de la présente invention une enzyme capable de transférer une entité galactofuranosyle à partir d'un nucléotide-galactofuranose sur un accepteur de glycosyle tel que décrit dans l'article de Mikusova et al. (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598). Les galactofuranosyl transférases incluent notamment les UDP-galactofuranosyl transférases. Selon un second aspect, l'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, et/ou d'au moins un de ses sels tel que défini ci-dessus, en tant qu'agent inhibiteur de la croissance de microorganismes comprenant une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, peuvent être utilisés pour cette application. Comme exposé, ci-dessus, il a été montré que le gène de la galactofuranosyl transférase est essentiel pour la croissance de microorganismes, en particulier, de Mycobactéries comme Mycobacterium tuberculosis (Pan et al., J. of Bacteriology, 2001, vol. 183, n° 13, p. 3991- 3998). L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, et/ou d'au moins un de ses sels, tel que défini ci-dessus, en tant qu'agent antimicroorganismes, lesdits microorganismes comprenant au moins une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. En effet, il a été montré que certains sucres synthétisés via une furanosyl transférase sont impliqués dans de nombreux phénomènes biologiques et sont indispensables à la survie des microorganismes qui les synthétisent tel que décrit dans Peltier et al. (Peltier, P. ; Euzen, R. ; Daniellou, R. ; Nugier-Chauvin, C. ; Ferrières, V. Carbohydr. Res., 2008, DOI 10.1016/j.carres.2008.02.010). On entend par � agent anti-microorganismes �, un agent visant à lutter contre des microorganismes, notamment à réduire le nombre, voire à éliminer des microorganismes. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, peuvent être utilisés pour cette application. En particulier, lesdits microorganismes comprenant au moins une furanosyl transférase sont choisis dans le groupe comprenant : - les espèces appartenant au règne Bacteria, notamment les espèces appartenant à la famille Enterobacteriaceae telles que Klebsiella pneumoniae, Escherichia Coli, Shigella dysenteriae, à la famille Streptococcaceae telles que Streptococcus thermophilus, Streptococcus pneumoniae, à la famille Lactobacillaceae, telles que Lactobacillus rhamnosus, à la famille Mycobacteriaceae telles que Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmatis, Actinobacillus pleuropneumoniae; - les espèces appartenant au règne Fungi, notamment les espèces appartenant à la famille Trichocomaceae, telles que Aspergillus fumigatus, Aspergillus versicolor, Penicillium brasiliensis; et - les espèces appartenant au règne Protista, notamment les espèces appartenant à la famille Trypanosomatidae telles que Trypanosoma cruzi, Leishmania major, Leishmania donovani. Lesdits microorganismes comprenant au moins une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase peuvent être des microorganismes pathogènes. Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet un composé répondant à la formule générale (I), telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment tel que défini ci-dessus, en tant que médicament. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, peuvent être utilisés pour cette application. On entend par � sels pharmaceutiquement acceptables �, au sens de la présente invention, des sels appropriés à une utilisation pharmaceutique. En particulier lesdits sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être choisis dans le groupe comprenant les sels d'alcalino-terreux tels que le sodium et le potassium, les sels d'ammonium tels que l'ammonium et les alkylammoniums, de préférence les sels de sodium et les sels de triéthylammonium. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés répondant à la formule générale (I) peuvent être obtenus par des techniques bien connue de l'Homme du Métier tel que décrit dans Peltier et al. (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230). Les médicaments selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes, notamment adaptées au mode d'administration choisie, telle qu'une forme choisie dans le groupe comprenant les gélules, les solutions buvables, les crèmes, les onguents, les solutions injectables. Ces différentes formes peuvent être obtenues par des techniques bien connues de l'Homme du Métier. Les médicaments selon l'invention peuvent être administrés par différentes voies compatibles avec le traitement recherché, tel que la voie topique, orale, parentérale. Les médicaments selon l'invention peuvent être administrés en libération continue ou en une à plusieurs prises par jour, en particulier en 1 à 3 prises par jour. La dose journalière de composés selon l'invention peut être déterminée selon des tests standardisés par l'Homme du Métier. Ces tests peuvent par exemple comprendre l'observation et la détermination de signes cliniques et biologiques caractéristiques d'un trouble ou d'une pathologie avant et après l'administration d'un composé tel que défini selon l'invention, en prévention et/ou en traitement. Si ces signes sont modulés de manière bénéfique pour l'organisme par une quantité minimale de composé, ceci signifie que ces pathologies ou troubles peuvent être améliorés ou évités par l'administration de cette quantité minimale de composé, qui peut être une dose journalière. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tel que défini ci-dessus, pour son application en tant que médicament dans la prévention et/ou le traitement de pathologies pouvant être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. Lesdits furanosyltransférases étant présentes dans au moins un microorganisme. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou le traitement de pathologies ou de troubles pouvant être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. Lesdites furanosyl transférases étant présentes dans au moins un microorganisme. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, peuvent être utilisés pour ces applications. Les pathologies ou les troubles pouvant être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases, peuvent être identifiés par des tests par l'Homme du Métier. Ces tests peuvent par exemple comprendre l'observation et la détermination de signes cliniques et biologiques caractéristiques d'un trouble ou d'une pathologie avant et après l'inhibition de furanosyl transférases, en prévention et/ou en traitement. Si ces signes sont modulés de manière bénéfique pour l'organisme par l'inhibition de furanosyl transférases, ceci signifie que ces pathologies ou troubles peuvent être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases. En particulier, les pathologies sont choisies dans le groupe comprenant la lèpre, la tuberculose, la maladie de Chagas, les leishmanioses, les mycoses, la dysenterie. Le médicament selon l'invention peut comprend en outre au moins un autre agent anti-microorganismes, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée et/ou étalée dans le temps. Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet un agent de stérilisation comprenant au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou au moins un de ses sels tel que défini, ci-dessus. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) peuvent être utilisés pour cette application. On entend par � agent de stérilisation � au sens de la présente invention, un agent utilisé pour la décontamination de tout produit ou surface ou environnement contaminé par des microorganismes, à savoir un agent visant à réduire le nombre, voire à éliminer des microorganismes. Ledit agent de stérilisation selon l'invention peut se présenter sous différentes formes telles qu'un liquide de pulvérisation formant un aérosol, une mousse tensio-active. Ledit agent de stérilisation peut être utilisé pour la décontamination de surfaces telles que des sols, des appareils ou encore des liquides tels que de l'eau. L'invention a également pour objet un agent antimicroorganismes comprenant au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou au moins un de ses sels tel que défini, ci-dessus, lesdits microorganismes comprenant une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. L'invention a également pour objet un inhibiteur de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases comprenant au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou au moins un de ses sels tel que défini, ci-dessus. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) peuvent être utilisés pour ces applications. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront au regard des exemples qui suivent. Ces exemples sont donnés à titre illustratif et non limitatif. La Figure 1 illustre l'activité de différents composés (A : l'UDP-fucofuranose ; B : l'UDP-6-désoxy-6- fluorogalactofuranose ; C : l'UDP-arabinofuranose) selon l'invention sur l'inhibition de différentes galactofuranosyl transférases impliquées dans la synthèse d'arabinogalactane de Mycobacterium smegmatis. EXEMPLES EXEMPLE 1 : Inhibition de la galactofuranosyl transférase � G1fT2 � (Rose, N. L. ; Completo, G. C. ; Lin, S. J. ; McNeil, M. ; Palcic, M. M. ; Lowary, T. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6721-6729) par l'UDP-fucofuranose répondant à la formule (2-1) (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230) La méthode utilisée pour déterminer l'activité galactofuranosyl transférase est basée sur le dosage de l'UPD généré par la réaction de glycosylation grâce à un essai spectrophotométrique couplé à un système pluri- enzymatique (Rose, N. L. ; Zheng, R. B. ; Pearcey, J. ; Zhou, R. ; Completo, G. C. ; Lowary, T. L. Carbohydr. Res. 2008, doi :10.1016/j.carres.2008. 03.023). Cette activité est déterminée en cinétique par mesure de la variation d'absorbance à 340 nm due à l'apparition du NAD+. Les expériences se font à 37 °C dans du tampon MOPS 50 mM à pH 7,9 contenant en plus du KC1 (50 mM), du MgC12 (20 mM), du NADH (1,1 mM), du PEP (3,5 mM), une pyruvate kinase (7,5 U) et une lactate déshydrogénase (16,8 U). Les réactions sont initiées par l'addition de 0,75 pg de G1fT2 et effectuées en utilisant l'accepteur trisaccharidique répondant à la formule (A) ci-dessous, à une concentration de 2 mM et le substrat donneur naturel, l'UDP-Galf, à une concentration de 0,5 mM. Afin de déterminer l'activité inhibitrice, des mesures de vitesse de réaction sont réalisées dans ces conditions en absence et en présence de l'UDP-fucofuranose de formule (I-1) à une concentration de 2 mM. On détermine ainsi une inhibition de 55%. Cette expérience montre bien l'activité inhibitrice de l'UDP-fucofuranose sur la galactofuranosyl transférase 30 � G1fT2 �. EXEMPLE 2 : Activité de l'UDP-fucofuranose répondant à la formule (2-1) (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230) sur un extrait membranaire de Mycobacterium smegmatis (Mikusova, K. ; Belanova, M. Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598) Des milieux réactionnels contenant 1,5 mg d'enveloppe de cellules de Mycobacterium smegmatis surexprimant les galactofuranosyl transférases GlfTl et G1fT2 sont produits comme décrit précédemment dans l'article de Mikusova et al. (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598) Dans ces réactions, des nucléotides-sucres (UDP-G1cNAc, dTDP- Rha, et UDP-Gal) sont ajoutés à une concentration finale de 20 pM. De plus, de l'UDP- [U-14C] -Gal (1 pCi) est ajouté afin de suivre l'incorporation du résidu galactofuranose marqué dans l'arabinogalactane. La synthèse d'arabinogalactane passe par plusieurs intermédiaires de synthèse dont GL-1, GL-2, GL-3, GL-4 et GL-5. La transformation de GL-3 en GL-4, de GL-4 en GL-5 et de GL-5 en arabinogalactane fait intervenir différentes galactofuranosyl transférases. Cette incorporation est réalisée en présence de l'UDP-fucofuranose de formule (I-1) (10 pg/mL et 100 pg/mL) ou en son absence. Le volume est ajusté à 320 pL avec du tampon MOPS 50 mM pH 7,9 contenant en plus du 2- mercaptoethanol (5 mM) et du MgC12 (10 mM). Après une incubation d'une heure à 37 °C, un mélange 2/1 (6 mL) de CHC13/CH3OH est ajouté et le milieu réactionnel est agité 10 minutes à température ambiante puis centrifugé à 3000 g. La phase organique est séparée du culot et traitée comme décrit ci-après. Afin d'obtenir un mélange biphasique, 680 pL d'eau désionisée sont ajoutés. La phase aqueuse supérieure est éliminée puis la phase organique est lavée par un mélange 3/47/48 de CHC13/CH3OH/H20. Cette dernière est concentrée à l'aide d'un flux d'azote puis le résidu est redissous dans un mélange 65/25/3,6/0,5 de CHC13/CH3OH/H20/NH4OH. Cette solution est ensuite analysée par chromatographie sur couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange 180/140/9/9/23 de CHC13/CH3OH/NH4OH/Acétate d'ammonium (1M)/H20 comme éluant et les bandes radioactives sont visualisées par autoradiographie. Les résultats sont présentés sur la Figure 1-A. Alors que la réaction contrôle montre la présence des glycolipides GL-3, GL-4 et GL-5, la biosynthèse est normale avec une concentration de 10 pg/mL mais bloquée au stade GL-4 en présence de 100 pg/mL de l'inhibiteur UDP-fucofuranose. Cette expérience montre bien l'inhibition de l'UDP-fucofuranose sur différentes galactofuranosyl transférases impliquées dans la synthèse d'arabinogalactane de Mycobacterium smegmatis. EXEMPLE 3 : Activité de l'UDP-6-désoxy-6- fluorogalactofuranose de formule (2-2) (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230) sur un extrait membranaire de Mycobacterium smegmatis (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598) Des milieux réactionnels contenant 1,5 mg d'enveloppe de cellules de Mycobacterium smegmatis surexprimant les galactofuranosyl transférases GlfTl et G1fT2 sont produits comme décrit précédemment dans l'article de Mikusova et al. (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598). Dans ces réactions, des nucléotides-sucres (UDP-G1cNAc, dTDPRha, et UDP-Gal) sont ajoutés à une concentration finale de 20 pM. De plus, de l'UDP- [U-14C] -Gal (1 pCi) est ajouté afin de suivre l'incorporation du résidu galactofuranose marqué dans l'arabinogalactane. Cette incorporation est réalisée en présence de l'UDP-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose de formule (I-2) (10 pg/mL et 100 pg/mL) ou en son absence. Le volume est ajusté à 320 pL avec du tampon MOPS 50 mM pH 7,9 contenant en plus du 2-mercaptoéthanol (5 mM)et du MgC12 (10 mM). Après une incubation d'une heure à 37 °C, un mélange 2/1 (6 mL) de CHC13/CH3OH est ajouté et le milieu réactionnel est agité 10 minutes à température ambiante puis centrifugé à 3000 g. La phase organique est séparée du culot et traitée comme décrit ci-après. Afin d'obtenir un mélange biphasique, 680 pL d'H20 déionisé sont ajoutés. La phase aqueuse supérieure est éliminée puis la phase organique est lavée par un mélange 3/47/48 de CHC13/CH3OH/H20. Cette dernière est concentrée à l'aide d'un flux d'azote puis le résidu est redissous dans un mélange 65/25/3,6/0,5 de CHC13/CH3OH/H20/NH4OH. Cette solution est ensuite analysée par chromatographie sur couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange 180/140/9/9/23 de CHC13/CH3OH/NH4OH/Acétate d'ammonium (1M)/H20 comme éluant et les bandes radioactives sont visualisées par autoradiographie. Les résultats sont présentés sur la Figure 1-B. Alors que la réaction contrôle montre la présence des glycolipides GL-3, GL-4 et GL-5, la biosynthèse est normale avec une concentration de 10 pg/mL mais bloquée au stade GL-4 en présence de 100 pg/mL de l'inhibiteur l'UDP-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose de formule (I-2). Cette expérience montre bien l'inhibition de l'UDP-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose sur différentes galactofuranosyl transférases impliquées dans la synthèse d'arabinogalactane de Mycobacterium smegmatis. 20 EXEMPLE 4 : Activité de l'UDP-arabinofuranose de formule (2-3) (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230) sur un extrait membranaire de Mycobacterium smegmatis (Mikusova, 25 K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598) Des milieux réactionnels contenant 1,5 mg d'enveloppe 30 de cellules de Mycobacterium smegmatis surexprimant les galactofuranosyl transférases GlfTl et G1fT2 sont produits comme décrit précédemment dans l'article de Mikusova et al. (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; 15 Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598). Dans ces réactions, des nucléotides-sucres (UDP-G1cNAc, dTDPRha, et UDP-Gal) sont ajoutés à une concentration finale de 20 pM. De plus, de l'UDP- [U-14C] -Gal (1 pCi) est ajouté afin de suivre l'incorporation du résidu galactofuranose dans l'arabinogalactane. Cette incorporation est réalisée en présence de l'UDP-arabinofuranose de formule (I-3) (100 pg/mL) et en son absence. Le volume est ajusté à 320 pL avec du tampon MOPS 50 mM pH 7,9 contenant en plus du 2- mercaptoéthanol (5 mM)et du MgC12 (10 mM). Après une incubation d'une heure à 37°C, un mélange 2/1 (6 mL) de CHC13/CH3OH est ajouté et le milieu réactionnel est agité 10 minutes à température ambiante puis centrifugé à 3000 g. La phase organique est séparée du culot et traitée comme décrit ci-après. Afin d'obtenir un mélange biphasique, 680 pL d'H20 déionisé sont ajoutés. La phase aqueuse supérieure est éliminée puis la phase organique est lavée par un mélange 3/47/48 de CHC13/CH3OH/H20. Cette dernière est concentrée à l'aide d'un flux d'azote puis le résidu est redissous dans un mélange 65/25/3,6/0,5 de CHC13/CH3OH/H20/NH4OH. Cette solution est ensuite analysée par chromatographie sur couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange 180/140/9/9/23 de CHC13/CH3OH/NH4OH/Acétate d'ammonium (1M)/H20 comme éluant et les bandes radioactives sont visualisées par autoradiographie. Les résultats sont présentés sur la Figure 1-C. Alors que la réaction contrôle montre la présence des glycolipides GL-3, GL-4 et GL-5, ils sont tous absents en présence de l'inhibiteur, l'UDP-arabinofuranose de formule (1-3). Cette expérience montre bien l'inhibition de l'UDP-arabinofuranose sur différentes galactofuranosyl transférases impliquées dans la synthèse d'arabinogalactane de Mycobacterium smegmatis. 10 15 20 25 30 REVENDICATIONS1. Utilisation non thérapeutique d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) suivante : of- o0 X[(HO)CH], P-O~P/~R Il Z Z (I) dans laquelle : - R représente un ribonucléoside ou un désoxyribonucléoside tel qu'un 2'- désoxyribonucléoside ; - R' et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement azoture, un groupement hydroxyle, un groupement thiol, un groupement amine, une chaîne carbonée en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée, un groupement alkyle en C,-05 linéaire, ramifié ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N ou un groupement acyle en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N ; - n représente un nombre entier, de préférence compris entre 0 et 3 ; - X représente : • un atome d'hydrogène, . un groupement méthylène comportant un atome ou un groupement d'atomes choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement azoture, un groupement hydroxyle, un groupementthiol, un groupement amine, un groupement acyle en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, un groupement alkyle en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, ledit groupement alkyle étant éventuellement substitué en outre par un atome d'halogène, par un groupement azoture, par un groupement hydroxyle, par un groupement thiol ou par un groupement amine ; ou . un groupement alkyle en C1-05 éventuellement substitué, linéaire, ramifiée ou cyclique ; - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; et/ou d'au moins un de ses sels, en tant qu'agent inhibiteur de furanosyl transférases. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R représente l'adénosine, la ribothymidine, l'uridine, la guanosine, la cytidine, une désoxyadénosine, une désoxythymidine, une désoxyuridine, une désoxyguanosine ou une désoxycytidine, de préférence l'uridine. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que n représente 1 et en ce que x représente un atome d'hydrogène, un groupe -CH3, -N3, -NH2, -CH2OCH,, -CH2-R3 dans laquelle R3 est un atome d'halogène, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe ùCH3 ou un groupe -CH2-F. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit composé répond à l'une des formules suivantes : 26OH O I O // OH I 0 P,O`P0 OH I il o o CH3 OH OH e 0e 0 P,O,PP,o II o OH OH OH OH e o I ùOH --/P----0 OH II o 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que lesdits sels sont choisis dans le groupe comprenant les sels d'alcalino-terreux tels que le sodium et le potassium, les sels d'ammonium tels que l'ammonium et les alkylammoniums, de préférence les sels de sodium et les sels de triéthylammonium. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que lesdites furanosyl transférases sont des galactofuranosyl transférases ou des arabinofuranosyl transférases, en particulier des galactofuranosyl transférases. 7. Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et/ou d'au moins un de ses sels, notamment tel que défini selon la revendication 5, en tant qu'agent inhibiteur de la croissance de microorganismes comprenant au moins une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. 8. Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et/ou d'au moins un de ses sels, notamment tel que défini selon la revendication 5, en tant qu'agent anti-microorganismes, lesdits microorganismes comprenant au moins une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. 9. Utilisation selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisée en ce que lesdits microorganismes sont choisis dans le groupe comprenant : - les espèces appartenant au règne Bacteria, notamment les espèces appartenant à la famille Enterobacteriaceae telles que Klebsiella pneumoniae, Escherichia Coli, Shigella dysenteriae, à la famille Streptococcaceae telles que Streptococcus thermophilus, Streptococcus pneumoniae, à la famille Lactobacillaceae, telles que Lactobacillus rhamnosus, à la famille Mycobacteriaceae telles que Mycobacterium tuberculoses, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmatis, Actinobacillus pleuropneumoniae; - les espèces appartenant au règne Fungi, notamment les espèces appartenant à la famille Trichocomaceae, telles que Aspergillus fumigatus, Aspergillus versicolor, Penicillium brasiliensis; et - les espèces appartenant au règne Protista, notamment les espèces appartenant à la famille Trypanosomatidaetelles que Trypanosoma cruzi, Leishmania major, Leishmania donovani. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que les microorganismes sont pathogènes. 11. Composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment tel que défini selon la revendication 5 en tant que médicament. 12. Composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment tel que défini selon la revendication 5, pour son application en tant que médicament dans la prévention et/ou le traitement de pathologies choisies dans le groupe comprenant la lèpre, la tuberculose, la maladie de Chagas, les leishmanioses, les mycoses, la dysenterie. 13. Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment tel que défini selon la revendication 5, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou le traitement de pathologies ou de troubles pouvant être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que lesdites pathologies sont choisies dans le groupe comprenant la lèpre, la tuberculose, la maladie de Chagas, les leishmanioses, les mycoses, la dysenterie. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, caractérisée en ce que le médicament comprend en outre au moins un autre agent anti- microorganismes comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée et/ou étalée dans le temps. 16. Agent de stérilisation comprenant au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et/ou au moins un de ses sels, notamment tel que défini selon la revendication 5. 17. Agent anti-microorganismes comprenant au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et/ou au moins un de ses sels, notamment tel que défini selon la revendication 5, lesdits microorganismes comprenant une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. 18. Inhibiteur de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases comprenant au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et/ou au moins un de ses sels, notamment tel que défini selon la revendication 5.