Brevet FR2926079A1 — publié le 20090710

PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN DÉRIVÉ DE PURINE MARQUÉ, LEDIT DÉRIVÉ ET SES UTILISATIONS DESCRIPTION 5 DOMAINE TECHNIQUE La présente invention appartient au domaine général des composés chimiques marqués et, notamment, des dérivés de purine marqués. Plus particulièrement, la présente 10 invention concerne un procédé pour marquer au fluor-18 les dérivés de purine. La présente invention concerne également les nouveaux dérivés de purine marqués par le fluor-18 et intermédiaires réactionnels ainsi obtenus et, plus particulièrement, des dérivés de purine 15 marqués en position 2 du noyau aromatique par le fluor-18. La présente invention concerne également les différentes utilisations de ces nouveaux dérivés de purine et intermédiaires réactionnels marqués par le 20 fluor-18 en imagerie PET, en recherche, en évaluation thérapeutique ou en diagnostic. ÉTAT DE LA TECHNIQUE ANTÉRIEURE La tomographie par émission de positons 25 (ci-après � PET � pour � Positron Emission Tomography �), technique d'imagerie non invasive pour l'évaluation in vivo de la distribution des médicaments et leur interaction avec les systèmes cibles biochimiques, est bien adaptée pour l'exploration des différentes fonctions physiologiques et physiopathologiques chez l'homme. Cet outil est rapidement devenu essentiel en l'oncologie, neurobiologie et cardiologie. A l'heure actuelle, le défi dans le domaine du PET est de produire et d'offrir, à un coût modéré, des sondes PET utilisables dans de nombreuses applications. Ce but peut être atteint par la mise au point de composés marqués avec un émetteur de positons et produits de façon efficace. Parmi les sondes PET potentielles, les dérivés de la purine comprenant notamment les nucléosides et les nucléotides font l'objet d'un intérêt croissant, certains de ces dérivés s'étant révélés avoir des activités biologiques dans des domaines variés. De plus, ces dernières années, des efforts croissants ont été déployés en vue de l'élaboration de ligands des récepteurs adénosiniques conduisant au développement d'agents prometteurs basés sur des entités purine ou adénosine (Article de Jacobson K.A. et Gao Z.-G. Nat. Rev. Drug Discovery 2006, 5, 247). Plusieurs composés portant des groupes purine ou pyrimidine ont déjà été conçus en tant que marqueurs en imagerie PET, et la plupart des stratégies utilisées ont consisté à marquer soit la chaîne latérale, soit le sucre avec un radioisotope. Des purines et adénosines radio-marquées présentant une liaison covalente entre le cycle et l'isotope ont été précédemment décrites ; elles ont notamment été obtenues en utilisant comme radioisotope soit 2H, 3H, 5N, 3C et 11 C, soit même 18F. Le marquage avec le carbone 12C a largement été étudié, notamment en termes de données biologiques, et breveté (demande internationale WO 03/099342). La [11C]-adénosine mono-phosphate a été obtenue à partir de [11C]-formaldéhyde après 34 minutes et ce, pour un rendement de 2,4%. Cependant, cette méthode présente quelques désavantages : un faible rendement malgré un temps de synthèse correct et la demi-vie courte du carbone 12C (t12 = 20,4 minutes) qui restreignent ses applications à des examens sur une courte durée. Un autre objet de cette demande concerne la synthèse de 2-[18F]-fluoroadénosine via une réaction de substitution nucléophile par le fluor-18 du sel de diazonium correspondant. Ce procédé inspiré de synthèses classiques (Article de Robins M.J. et Uznanski B., 1981, Can. J. Chem. 59, 2608) est apparue inadaptée pour la synthèse de 2-[18F]-fluoroadénosine et l'inventeur de la demande a récemment rapporté que ce procédé était infaisable (Article de Horti et al., 2006, J. Labelled Compd. Radiopharm., 49, 811). ROB n, jN N NH2 NaNO2 ou TBN RO COR XRo [18F]KF ou [18F]HF/Pyr 60% Rd-COR Schéma 1 : Infaisabilité du procédé décrit dans la demande internationale WO 03/099342 (R représentant un hydrogène ou un groupe protecteur), comme mentionné dans l'article de Horti et al., 2006. La demande internationale WO 2005/044312 au nom de Bristol-Myers Squibb Company revendique la synthèse de la 2- [18F] -fluoroadénosine (2- [18F] FAD) à partir du triflate de 2-N,N,N-(triméthylammonium)- adénosine correspondant. Il est bien connu que le triflate de 2-N,N,N-(triméthylammonium)-adénosine n'a jamais été isolé voire même jamais observé. Pour l'instant, le matériel de départ est un composé non décrit pour lequel la synthèse a été montrée être infructueuse. Il a été démontré que l'ammonium correspondant ne pouvait être obtenu en utilisant la triméthylamine (Article de Robins M.J. et Uznanski B., 1981, Can. J. Chem. 59, 2601). Les tentatives pour générer l'ammonium correspondant via l'alkylation d'une amine secondaire se sont également soldés par des échecs puisque l'alkylation a toujours lieu au niveau de la position 7 ou 9 du noyau de la purine et non en position 2 (Article de Hocek et al., 2005, Eur. J. Org. Chem. 14, 3026). RO~ O~~ N NMe2 RO OR Alk N Àlk MeX Alk N AIk Rd "OR NMe3 RO OR Schéma 2 : Synthèse inefficace des dérivés de la 2-N,N,N-(trialkylammonium)-adénosine. La signification des symboles utilisés sur le schéma 2 est la suivante : R = H ou un groupe protecteur ; LG = groupe partant ; X = I, OTf et Alk = groupe alkyle. La synthèse de la 2-[18F]-fluoroadénosine (2- [18F] FAD) en tant que radiomarqueur potentiel a été réalisée soit à partir de la 2-iodoadénosine correspondante, soit à partir de la 2-fluoroadénosine (substitution isotopique). Dans les deux cas, en partant à partir de nucléosides non protégés, la réaction produit des composés marqués dans des rendements faibles (0,5% et 5% à partir du précurseur iodé ou fluoré, respectivement) et avec des radioactivités spécifiques très faibles (Article de Horti et al., 2006, J. Labelled Compd. Radiopharm. 49, 811). La préparation de la 2-fluoro-9-benzylpurine marquée au fluor 18 a aussi été décrite par Irie et coll. (T. Irie, K. Fukushi, O. Isnoue, T. Yamasaki, T. Ido, T. Nozaki Int. J. appl. Radiat. Isot., 33, 1982, 633-636) à partir de fluorure d'argent marqué au fluor 18. La méthode décrite nécessite l'utilisation de fluorure d'argent en excès et ne conduit qu'à un rendement de 5,4-6,7%. Cette méthode peu efficace s'avère inapplicable pour le développement d'un radio-pharmaceutique. Le marquage en position 6 a également été décrit en utilisant l'ion fluorure [18F]- via un déplacement nucléophile du sel de triméthylammonium correspondant. Contrairement à la position 2, la position 6 de la purine peut être fonctionnalisée via son ammonium (Article de Irie, et al., 1982, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 33(6), 445). Malgré l'intérêt croissant de ces puissants agents en imagerie PET, aucun procédé efficace pour marquer une molécule comprenant un noyau purine en position 2 du noyau aromatique en utilisant du fluor [18F] n'a été décrite jusqu'à présent. De plus, l'introduction d'un atome d'halogène en position 2 de l'adénosine (et des dérivés à base d'adénine) est connue pour augmenter la demi-vie biologique de la molécule et, par conséquent, ses effets principalement via l'inhibition de l'activité enzymatique de l'adénosine désaminase. Ainsi, considérant le besoin d'accéder à de nouveaux agents PET, le potentiel des nucléosides marqués pour le diagnostic de cancers ou l'évaluation de drogues et d'efficacité de traitement et l'intérêt croissant des récepteurs adénosiniques, il existe un besoin évident pour une stratégie plus efficace de radiomarquage des purines et, en particulier, en position 2 du noyau aromatique. Par conséquent, une radio-synthèse efficace de dérivés de 2-[8F]fluoro-purine serait un progrés significatif dans le domaine de l'imagerie PET. EXPOSÉ DE L'INVENTION La présente invention permet de résoudre les problèmes techniques précédemment décrits et d'apporter une solution au besoin présenté ci-dessus en proposant une méthode originale pour marquer les purines et dérivés de purine (tels que les nucléosides) en utilisant un atome de fluor [18F]. Dans ce qui suit et ce qui précède, le système de numérotation des atomes généralement accepté pour le noyau purine et représenté ci-après est utilisé . 7 6 N 5N1 8 N 4 N 9 3 La présente invention propose un moyen facile et grandement efficace pour préparer des dérivés de 2-[18F]fluoro-purines protégées ou non. Le procédé objet de l'invention est particulièrement efficace dans le cas des dérivés de l'adénosine et de l'adénine tels que, à titre d'exemples non limitatifs, les nucléosides. Le procédé de la présente invention est remarquable de par le fait que ce procédé fiable peut facilement s'appliquer à différents dérivés de 2-nitro- purines et, grâce à la simplicité et l'efficacité du procédé de l'invention, une procédure appropriée et complètement automatisée pourrait être développée. La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 8F comprenant une étape de fluoration d'un dérivé de 2-nitro-purine. Plus particulièrement, l'étape de fluoration du procédé selon la présente invention consiste à faire réagir un dérivé de 2-nitro-purine avec une source d'ions fluorure F-marqués au [18F] pour obtenir le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F � un composé comprenant un noyau purine et de formule (Ia) dans laquelle R1 représente H, un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué, un groupe NR4R5, R2 représente H, un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué, un groupe furanose éventuellement substitué ou un groupe pyranose éventuellement substitué, R3 représente H, un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué, un halogène, un groupe -OR8 ou un groupe -SR8r avec R8 représentant H, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle 20 éventuellement substitué, R4 et R5 représentent indépendamment H, un groupe électroattracteur, éventuellement substitué, éventuellement substitué, 25 éventuellement substitué, éventuellement substitué ou éventuellement substitué. R3 F 10 15 (Ia) un groupe alkyle un groupe aryle un groupe acyle un groupe sulfinyle un groupe sulfonyle Des dérivés de 2-fluoro-purine marqués avec le radioisotope 18F avantageusement préparés par le procédé de la présente invention sont des composés de formule (Ia) dans laquelle R1 représente un groupe NR4R5 tel que précédemment défini et, plus particulièrement, des composés de formule (Ia) dans laquelle R1 représente un groupe NH2. Des groupes furanose avantageusement mis en 10 oeuvre dans le cadre de la présente invention sont les groupes ribofuranose et arabinofuranose. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � groupe alkyle � un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué, de 1 à 15 20 atomes de carbone, notamment de 1 à 10 atomes de carbone, en particulier, de 1 à 8 atomes de carbone, tout particulièrement, de 1 à 6 atomes de carbone. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � groupe aryle � un groupe aromatique mono- 20 ou polycyclique, éventuellement substitué, ayant de 6 à 20 atomes de carbone, notamment de 6 à 14 atomes de carbone, en particulier, de 6 à 8 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe aryle selon l'invention, on peut citer les groupes phényle, napht-1-yle, napht-2- 25 yle, anthracen-9-yl, 1,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle et 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � groupe acyle � un groupe acyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, de 1 à 10 atomes de 30 carbone, en particulier, de 1 à 8 atomes de carbone, tout particulièrement, de 1 à 6 atomes de carbone. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � groupe électroattracteur �, un groupe choisi parmi les groupes NO2 et nitrile, des dérivés d'imides et d'imines, un groupe carbonyle -C(=0)-R, un groupe -O-C(=O)-R dans lesquels R est un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe aryle éventuellement substitués. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � groupe sulfinyle � un groupe de formule RSO-, R étant un groupe alkyle ou aryle tel que précédemment défini. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � groupe sulfonyle � un groupe de formule RSO2-, R étant un groupe alkyle ou aryle tel que précédemment défini. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � éventuellement substitué � un radical substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluorométhyle, un nitro ou un groupe protecteur. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � groupe alcoxy � un atome d'oxygène substitué par un alkyle tel que précédemment défini. Dans le cadre de la présente invention, on entend par � halogène � un fluor, chlore, brome ou iode. Le dérivé de 2-nitro-purine mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention est de formule (Ib) avec RI, R2 et R3 tels que précédemment définis. De tels composés sont facilement accessibles à l'homme du métier. La demande internationale WO 2005/05657, l'article de Wanner et al., Med. Chem. Lett. 10, 2000b, 2141-2144, l'article de Wanner et Koomen, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 1908-1915 et l'article de Degati et al., Tetrahedron lett., 41, 2000, 1291-1295 proposent des procédés de synthèse de composés particuliers répondant à la formule (Ib). Il est facile pour l'homme du métier de préparer, à partir de cet enseignement, l'ensemble des composés de formule (Ib). Dans l'étape de fluoration du procédé selon l'invention, la source d'ions fluorure marqués au 18F comprend lesdits ions fluorure et un contre-ion, choisi parmi les cations de grande taille et les cations de petite taille. Un cation de grande taille avantageusement mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention est le tétrabutylammonium (Bu4N+). Le fluorure de tétrabutylammonium marqué avec le radioisotope 18F (Bu4N [18F] F) est habituellement préparé en utilisant du Bu4NOH ou du Bu4NHCO3. A titre d'exemples non limitatifs de cations de petite taille, on peut citer le potassium, le sodium et le lithium. Lesdits cations de petite taille peuvent avantageusement être piégés, stabilisés, par exemple, par un cryptand ou un éther couronne, R3 (Ib) etc..., ledit cryptand ou éther couronne étant adapté au cation de petite taille mis en oeuvre. Un exemple de cryptand susceptible d'être mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention est le produit KRYPTOFIX� K222 : (4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diaza bicyclo[8.8.8]hexacosane) qui piège, par exemple, l'ion potassium. Le contre-ion ou cation peut être amené sous la forme d'un sel quelconque, par exemple, il peut s'agir de K2CO3, de K2SO4 ou d'oxalate de potassium dans le cas du potassium. Il convient de remarquer que, le sel et, en particulier, le K2CO3 devrait avantageusement être utilisé, lors de l'étape de fluoration, à une quantité inférieure ou égale à 1 mg/mg de dérivé de 2- nitro-purine et notamment une quantité inférieure ou égale à 0,6 mg/mg de dérivé de 2-nitro-purine. L'étape de fluoration du procédé selon l'invention est généralement réalisée dans un solvant, qui peut être tout solvant conventionnel pour l'halogenation et notamment pour la fluoration. A titre d'exemples non exhaustifs de tels solvants, on peut citer le DMSO, le DMF, le CH3CN et le THF. L'étape de fluoration du procédé selon l'invention peut être réalisée dans des conditions connues de l'homme du métier, avec un chauffage généralement à une température comprise entre 50 et 145 °C, notamment comprise entre 50 et 100 °C, en particulier comprise entre 55 et 60 °c. Dans cette dernière fourchette de température, le solvant CH3CN a donné les meilleurs résultats. L'étape de fluoration du procédé selon l'invention est effectuée sur une durée comprise entre 1 et 30 min, notamment, entre 2 et 20 min, en particulier, entre 5 et 10 min et, tout particulièrement, sur une durée de 8 min. Dans une forme de mise en oeuvre particulière de l'invention, le procédé de préparation d'un dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F comprend les étapes succesives suivantes consistant à : a) faire réagir un dérivé de 2-nitro-purine protégé avec une source d'ions fluorure F- marqués au [18F] pour obtenir un dérivé de 2- [18F] fluoro-purine protégé et éventuellement un dérivé de 2-[18F]fluoro- purine partiellement déprotégé, b) déprotéger ledit dérivé de 2-[18F] fluoropurine protégé et ledit dérivé de 2-[18F]fluoro-purine partiellement déprotégé éventuellement obtenu pour obtenir le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine. L'utilisation d'un groupe protecteur approprié notamment sur le noyau purine et, en particulier, deux groupes protecteurs sur l'azote en position 6 du noyau purine augmente considérablement le rendement des composés marqués et réduit le temps de synthèse.Cette forme de mise en oeuvre particulière peut être représentée de la façon schématique suivante (Schéma 3) . R2 NRR' R2 R2 R3 R3 Schéma 3 Le dérivé de 2-nitro-purine protégé mis en 5 oeuvre dans le cadre de la présente invention est de formule (Ic) dans laquelle R et R' sont des groupes protecteurs identiques ou différents et R2 et R3 sont 10 tels que précédemment définis. Tout groupe protecteur adapté connu de l'homme du métier peut être utilisé dans le cadre de la présente invention (Livre "Protective groups in Organic Synthesis" P. G. WUTS, T. W. GREEN 3rd edition, John 15 Wiley and Sons, 1999). Un groupe protecteur mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention est avantageusement choisi parmi un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe acyle éventuellement substitué, un groupe 20 aryle éventuellement substitué, un groupe benzyle éventuellement substitué, un groupe benzoyle éventuellement substitué, un groupe électroattracteur, un groupe sulfinyle éventuellement substitué, un groupe sulfonyle éventuellement substitué,.un groupe trityle, 25 un groupe silyle, un groupe tertiobutoxycarbonyle R3 (Ic) (BOC), un groupe fluorénylméthoxy carbonyle (FMOC) et un dérivé d'imide ou un dérivé d'imine. Il convient de remarquer que les composés de formule (Ic) mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention comprennent au moins deux groupes protecteurs que sont les groupes protecteurs R et R' sur l'azote en position 6 du noyau purine mais peuvent comprendre d'autres groupes protecteurs. Ces autres groupes protecteurs sont utilisés pour protéger les groupes des composés de formule (Ic) susceptibles d'interagir avec la source d'ions fluorure lors de l'étape de fluoration (a). Cet aspect est notamment exemplifié, dans la partie expérimentale ci-après, avec la 2-nitro-pentabenzoyladénosine et le précurseur 7. En effet, ces deux composés présentent trois groupes protecteurs en plus des deux groupes protecteurs R et R', ces trois groupes additionnels protégeant les trois groupes hydroxyles du ribofuranose. De tels composés de formule (Ic) sont facilement accessibles à l'homme du métier. En effet, la partie expérimentale ci-après propose plusieurs procédés de synthèse permettant d'obtenir des composés de formule (Ic) et, plus particulièrement, la 2-nitropentabenzoyladénosine et le précurseur 7. Il est facile, pour l'homme du métier, de préparer, à partir de cet enseignement, l'ensemble des composés de formule (Ic). L'étape (a) du procédé selon l'invention 30 correpond à l'étape de fluoration telle que précédemment définie. Par conséquent, tout ce qui a été précédemment développé pour caractériser cette étape de fluoration et notamment concernant l'ion fluorure, le contre-ion, le solvant, la température et la durée de l'étape de fluoration s'applique également à l'étape (a) du procédé selon l'invention. Le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine protégé obtenu après l'étape (a) du procédé selon l'invention est de formule (Id) N RR' Nù. N 'N R2 18 (Id) avec R2, R3, R et R' tels que précédemment définis. En outre, en fonction des conditions expérimentales mises en oeuvre lors de cette étape (a) de fluoration, le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine protégé de formule (Id) pourra être obtenu, suite à l'étape (a) du procédé selon l'invention, en mélange avec un dérivé de 2-[18F]fluoro-purine partiellement déprotégé. Le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine partiellement déprotégé peut représenter de 0 à 80 °% du mélange (dérivé de 2-[18F] fluoro-purine protégé + dérivé de 2- [18F] fluoro- purine partiellement déprotégé) obtenu en fin d'étape de fluoration (a). De façon avantageuse, le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine partiellement déprotégé est de formule (Ie) F R2 (Ie). avec R2, R3 et R tels que précédemment définis. R3 R3 Les travaux des inventeurs ont notamment montré que, lorsque du K2SO4 est utilisé comme source de cations lors de l'étape de fluoration (a), le dérivé de formule (Ie) est majoritairement obtenu. Par conséquent, la présente invention concerne également l'utilisation de K2SO4 pour préparer un dérivé de 2-[18F]fluoro-purine partiellement déprotégé de formule (Ie) tel que précédemment défini à partir d'un dérivé de 2-nitro-purine protégé de formule (Ic) tel que précédemmment défini. La mise en oeuvre de l'étape (b) du procédé selon l'invention peut présenter deux variantes. Dans une première variante, cette étape (b) de déprotection est effectuée en une seule étape permettant de passer, sans intermédiaire, du composé de formule (Id) éventuellement mélangé avec le composé partiellement déprotégé de formule (Ie) au dérivé de 2-[18F] fluoro-purine de formule (If) NH2 N /N R3 (If) avec R2 et R3 tels que précédemment définis. Dans cette variante, l'élimination des groupes protecteurs de la fonction amine en position 6 du noyau purine, i.e. la déprotection, pour donner le composé de formule (If) dans lequel le groupe amino est libre, peut être réalisée par tout procédé de déprotection connu de l'homme du métier. Ce dernier saura, en fonction du groupe ou des groupes protecteurs mis en oeuvre, choisir le procédé de déprotection le mieux adapté. Avantageusement, l'étape (b) de déprotection est réalisée en faisant réagir le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine protégé tel que le composé de formule (Id) et le dérivé de 2- [18F] fluoro-purine partiellement déprotégé tel que le composé de formule (Ie) éventuellement présent avec un mélange d'alcool et d'ammoniac aqueux. Plus particulièrement, l'étape (b) de déprotection est réalisée en faisant réagir le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine protégé et le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine partiellement déprotégé éventuellement présent avec un alcool tel que du méthanol, suivi d'ammoniac aqueux puis en chauffant à une température comprise entre 50 et 90 °C et notamment 70 °c pendant une durée comprise entre 5 et 45 min, notamment entre 10 et 30 min et, en particulier pendant 20 min. Le mélange (alcool + ammoniac aqueux) est utilisé à 10 à 50 %, notamment 20 à 40 % et, en particulier, 28 % (v/v) dans l'eau. Dans le mélange (alcool + ammoniac aqueux), les proportions alcool/ammoniac aqueux exprimées en volume sont comprises entre 5/1 et 1/5, notamment 2/1 et 1/2 et, en particulier, 1/1. Lorsque le composé de formule (Id) est la 2-fluoro-pentabenzoyladénosine marquée avec le radioisotope 8F, de meilleurs résultats sont habituellement obtenus si la température est maintenue inférieure à 80 °C et ce, pour un temps de réaction de 20 min.30 Dans une seconde variante, cette étape (b) de déprotection est réalisée en deux sous-étapes (b') et (b") . Dans cette variante, l'étape (b') consiste à faire réagir le dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F et protégé de formule (Id) obtenu après l'étape (a) de fluoration avec un composé nucléophile pour obtenir un dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F mono-hydrolysé (ou mono- déprotégé) de formule (Ie) tel que précédemment défini. Le composé nucléophile avantageusement mis en oeuvre lors de la sous-étape (b') est choisi parmi les composés comprenant au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique, ledit cycle comprenant de préférence de 3 à 8 atomes ; les amines primaires ou secondaires telles que la 2-phényl-éthylamine ; un dérivé d'hydrazine ou d'hydrazone ; un amide ; un sulfonamide ; un dérivé de l'urée ; un dérivé hétérocyclique de préférence azoté et/ou soufré ; un alcool et un dérivé de phénol. Les articles de Nowak et al., J. Org Chem. 70, 2005, 7455-7458 et de Ishidoet al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977, 657-660 décrivent certains des composés nucléophiles cités ci- dessus et leurs utilisations. La sous-étape (b') du procédé selon l'invention est généralement réalisée dans un solvant, qui peut être tout solvant conventionnel connu de l'homme du métier. A titre d'exemples non exhaustifs de tels solvants, on peut citer le DMSO, le DMF, le CH3CN et le THF. Avantageusement, le solvant utilisé lors de la sous-étape (b') est identique au solvant mis en oeuvre lors de l'étape (a) du procédé de l'invention. La sous-étape (b') du procédé selon l'invention peut être réalisée dans des conditions connues de l'homme du métier, avec un chauffage généralement à une température comprise entre 40 à 100 °C, notamment comprise entre 50 et 80 °C, en particulier de l'ordre de 60 °C. La sous-étape (b') du procédé selon l'invention est effectuée sur une durée comprise entre 1 et 45 min, notamment, entre 2 et 30 min, en particulier, entre 5 et 20 min et, tout particulièrement, sur une durée de 10 min. Aucune modification n'est à apporter aux conditions de la sous-étape (b') du procédé telle que définie ci-dessus dans le cas où du composé de formule (Ie) est déjà présent en mélange avec le composé de formule (Id) suite à l'étape (a) de fluoration. Dans cette seconde variante, la sous-étape (b") est une déprotection visant à éliminer le (ou les) groupe (s) protecteur (s) restant(s). Cette sous-étape (b") peut être réalisée par tout procédé de déprotection connu de l'homme du métier. Ce dernier saura, en fonction du groupe ou des groupes protecteurs restant(s), choisir le procédé de déprotection le mieux adapté. Il convient toutefois de souligner que, compte-tenu de l'étape (b') mise en oeuvre au préalable, les conditions lors de la sous-étape de déprotection (b " ) peuvent être plus drastiques que les conditions utilisées lors de la déprotection selon la première alternative (étape (b)), notamment en termes de température de réaction. A titre d'exemples et de façon non limitative, lorsque les groupes protecteurs sont des groupes benzoyles, la sous-étape (b") peut être réalisée en faisant réagir le composé de formule (Ie) avec un alcool tel que du méthanol, suivi d'ammoniac aqueux puis en chauffant à une température comprise entre 50 et 110 °C, notamment comprise entre 70 et 90 °C et, en particulier, comprise entre 80 et 85 °C pendant une durée comprise entre 5 et 45 min, notamment entre 10 et 30 min et, en particulier pendant 20 min. Dans le cadre du procédé selon l'invention, les étapes de déprotection (b) et (b") sont suivies d'une étape d'hydrolyse. Toute technique d'hydrolyse connue de l'homme du métier est susceptible d'être mise en oeuvre dans le cadre de la présente invention. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer une hydrolyse réalisée avec une solution aqueuse d'acide acétique ou une élution via une résine acide. La purification du dérivé de 2-fluoropurine marqué avec le radioisotope 18F suite au procédé de l'invention peut être effectuée, si nécessaire, par toute technique de purification connue de l'homme du métier. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer une chromatographie, une chromatographie flash, une chromatotographie flash sur gel de silice, une HPLC semi-préparative, etc... Le procédé selon l'invention est simple, fiable, facile à mettre en oeuvre et peut être aisément robotisé. La substitution nucléophile d'un dérivé de 2-nitro-purine qui peut être, si nécessaire, protégé, par des ions fluorure sous forme de [18F] -KF ou [18F] - Bu4NF conduit, après déprotection et purification au dérivé de 2-fluoro-purine radiomarqué attendu à un rendement global élevé. L'incorporation de l'halogène fluor-18 permettant d'obtenir des dérivés de 2-nitro-purines protégés est réalisée de manière extrêmement efficace avec un fort rendement, par exemple de l'ordre de 70 à 100 %, notamment de 80 à 100 % et plus particulièrement de 90 à 98 %. L'invention couvre aussi la possibilité d'obtenir, de façon sélective, avec un rendement élevé, un dérivé de 2-fluoro-purine radiomarqué déprotégé. Le rendement final de l'ensemble du procédé pour un produit purifié est extrêmement élevé, par exemple de l'ordre de 40-60% et ce quelle que soit la variante de procédé mise en oeuvre. Il convient de souligner que la présence ou non d'un dérivé de 2-[18F]fluoro-purine partiellement déprotégé de formule (Ie) suite à l'étape (a) de fluoration n'affecte pas le rendement final du procédé selon l'invention. Des exemples d'application décrivent la synthèse de la [18F] -2-fluoroadénosine et de la [18F] - fludarabine via une fluoration avec [18F] et une déprotection. En comparant à d'autres procédés, les rendements améliorés sont obtenus à partir d'intermédiaires facilement disponibles dans un temps de réaction court, incluant la purification, ce qui rend le procédé selon l'invention compatible avec une étude PET. En effet, La durée globale du procédé selon l'invention est faible : à titre d'exemple, elle est généralement de 60 à 120 minutes, de préférence 75 à 85 minutes. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F mono-hydrolysé (ou monodéprotégé) de formule (Ie) telle que précédemment définie. Ledit procédé consiste à faire réagir un dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F et protégé de formule (Id) telle que précédemment définie avec un composé nucléophile tel que précédemment défini, et ce dans les conditions précédemment décrites pour la sous-étape (b'). La présente invention concerne également un composé susceptible d'être préparé par un procédé selon la présente invention ou d'être obtenu au cours d'un procédé selon la présente invention (intermédiaire réactionnel). De façon avantageuse, un composé selon la 25 présente invention est un composé de formule (A) NR6R7 N HO OH (A) dans laquelle R6 et R7 sont indépendamment H ou un groupe protecteur , ou un sel de celui-ci. La présente invention concerne également un composé de formule (A) présentant en outre un groupe mono-, di- ou tri-phosphate, ledit groupe étant avantageusement en position 5 du ribose. Parmi les composés selon l'invention, les composés suivants sont particulièrement préférés : - la fludarabine marquée avec le radioisotope 18F de formule (B) ou un de ses sels NH2 la fludarabine phosphate marqué avec le radioisotope 18F de formule (C) ou un de ses sels NH2 ~NN i 9 N N (HO)2P-O-N HO OH (C) Par � sel �, on entend, dans le cadre de la présente invention, les sels d'addition d'acides et les sels d'addition de bases. De tels sels peuvent être formés par des moyens conventionnels, par exemple par réaction d'une forme d'acide libre ou d'une forme de base libre d'un composé de l'invention avec un ou (B) plusieurs équivalents d'un acide ou d'une base approprié, facultativement dans un solvant, ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, puis par extraction dudit solvant, ou dudit milieu, en utilisant des techniques standard (par exemple sous vide ou par lyophilisation). Les sels peuvent également être préparés en remplaçant un contre-ion d'un composé de l'invention sous la forme d'un sel par un autre contre-ion, par exemple en utilisant une résine échangeuse d'ions appropriée. Notamment dans le but d'une administration au corps humain ou animal, les sels de composés selon l'invention sont avantageusement des sels pharmaceutiquement acceptables. En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit d'un sel d'un métal alcalin, en particulier, un sel de sodium ou de potassium, ou d'un sel d'un métal alcalino-terreux, en particulier le magnésium ou le calcium, ou encore d'un sel avec une amine organique, plus particulièrement, avec un acide aminé tel que l'arginine ou la lysine. Lorsque les composés selon l'invention possèdent une fonction amine et se présentent sous la forme d'un sel de cette amine, il s'agit d'un sel d'acide inorganique comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, ou l'acide bromhydrique ou d'un sel d'acide organique comme par exemple l'acide acétique, l'acide triflique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide trifuoroacétique ou l'acide méthane sulfonique. La présente invention concerne, de plus, une composition pharmaceutique ou de diagnostic comprenant au moins un composé selon l'invention tel que précédemment défini dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par � véhicule pharmaceutiquement acceptable �, on entend dans le cadre de la présente invention un ou plusieurs adjuvants, excipients, tampons, diluants, et/ou autres auxiliaires pharmaceutiques habituels et connus de l'homme du métier. Les composés et les compositions selon la présente invention peuvent être utilisés pour des études d'imagerie PET, et, plus particulièrement, pour des études d'imagerie PET appliquées au domaine de la neurobiologie, de la cardiologie, de l'oncologie et, plus particulièrement, au domaine de la leucémie lymphoïde chronique et des maladies liées. Les composés et les compositions selon la présente invention peuvent être utilisés pour l'évaluation du traitement de la leucémie lymphoïde chronique et pour la cartographie in vivo de cellules hématopoïétiques malignes. Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, le procédé et les produits selon la présente invention.25 EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS MATERIEL ET METHODES. En général, tous les produits chimiques et solvants sont de qualité ACS (pour � Analytical grade chemical solvent �) ou de qualité HPLC (pour � High-Performance Liquid Chromatography � ou � chromatographie en phase liquide à haute performance �) et sont utilisés sans aucune autre purification sauf mention contraire. Le dichlorométhane (CH2C12) a été distillé sur du P205. La pyridine a été séchée et distillée sur du KOH. L'acétonitrile, le DMF, le THF, le dioxane sont purifiés sur résine sur un appareil MBBraun-SPS-800. L'eau a été déionisée sur un appareil Millipore et filtrée avec un filtre 0,22 pm (Millipak). La fludarabine (2F-ARA-A) a été obtenue auprès de Sigma. Les analyses HPLC ont été réalisées avec une pompe HPLC (modèle L-6200 Intelligent Pump, Merck), un détecteur UV Merck L-4250 (X = 254 nm) en série avec un détecteur flux R+ de Novelec. Les chromatogrammes HPLC ont été enregistrés par un module interface/contrôle à double canal (Varian star 800) connecté à un PC avec le logiciel Galaxy (Varian). Les chromatographies sur couche mince (TLC pour � Thin layer chromatographies �) ont été réalisées sur des plaques de silice (gel 60 F254) et visualisées en utilisant une lampe UV (X=254nm) ou par immersion dans un agent de coloration approprié (KMn04r Vanilline, Iode ou PMA) suivie par un chauffage doux. Les composés radioactifs ont été localisés sur les TLC en utilisant un imageur (Packard Instant Imager) connecté à un PC. Les chromatographies Flash ont été réalisées sur des colonnes de gel de silice (SiO2 40-63 }gym, Merck). RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) : les spectres RMN 1H ont été enregistrés en utilisant un appareil Bruker à 250 ou 400 MHz (DPX 250 or DRX 400). Les déplacements chimiques b sont indiqués en ppm en utilisant le TMS comme référence. Les constantes de couplage J sont données en Hertz (Hz). Les multiplicités sont indiquées par les abbréviations suivantes : s = singulet, d= doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, bs = singulet large. Les spectres RMN 3C {1H} ont été enregistrés en utilisant un appareil Bruker à 62,9 ou 100,6 MHz. Les déplacements chimiques b sont indiqués en ppm en utilisant le solvant deutérié comme référence. Les constantes de couplage J sont données en Hertz (Hz). Les spectres RMN 19F ont été enregistrés en utilisant un appareil Bruker Advanced DRX 400 (376 MHz). Les déplacements chimiques b sont indiqués en ppm en utilisant le CFC13 comme référence externe. L'ion fluorure [18F] F- dans l'eau a été obtenu à partir d'un cyclotron (IBA, Cyclone 18/9 RF) en utilisant un faisceau de protons sur de l'eau enrichie en [180] (95%) (Cambridge Isotope Laboratories Inc.). L'ion fluorure [18F] F- dans l'eau a été purifié sur une résine échangeuse d'ions QMA (ABX, Advanced biochemical compounds) éluée avec 500 pl de K2CO3 aqueux (1 mg/ml jusqu'à 5 mg/ml). L'évaporation de l'eau a été réalisée par distillation azéotropique avec de l'acétonitrile à 110 °C sous un courant d'azote en utilisant un module agitateur/chauffant (Pierce). Les mesures de radioactivité ont été faites en utilisant un calibrateur Capintec CRC-15 dose calibrator. EXEMPLE 1: PREPARATION DE `18F] FLUOROADENOSINE. NO2 N [18F]KF BzOùN, ' CH3CN, 55 °C 7 min. BzO OBz Bzd~ ÔBz BzO N 8F O NH4OH/MeOH 80°C 20 min. H6 '--OH [18F]2 90-94% [18F] Fluoroadénosine [18F]4 Schéma 4 CHIMIE. L'adénosine pentabenzoylée et la 2-nitropentabenzoyladénosine 1 ont été préparées selon des méthodes déjà décrites (Article de Braendvang et al., 2006, Synthesis, 18, 2993 et demande internationale WO 2005/056571) et purifiées par chromatographie sur gel de silice. Les 2-fluoro-adénosine 2 et 3 protégées ont 25 été obtenues selon un protocole modifié (1,1 équivalent de Bu4NF dans du CH3CN au lieu d'un excès de réactif dans du DMF) permettant leur isolement dans des rendements élevés. NO2 Bu4NF, CH3CN BzO 98% Bz0\ %Bz Bzd %Bz BzÔ OBz BzO-N NHBz 1 2 58% Schéma 5 Du fluorure de tétrabutyl ammonium (TBAF) (1,3 eq, 600 pL, 0,6 mmol, 1 M dans du THF) a été ajouté goutte à goutte pendant 1 min à une suspension de 2-nitro-adénosine 1 (379 mg, 0,45 mmol) dans de l'acétonitrile sec (15 mL) à 0 °C. Le mélange a été agité pendant 20 min et la solution obtenue a été évaporée sous vide sans chauffage. Le produit a été purifié par chromatographie flash (CH2C12-acétone). Les composés 2 et 3 ont été isolés avec un rendement de 58% (211 mg) et 35% (130 mg) respectivement. Une solution du compose 2 protégé (185 mg, 0,23 mmol) dans du MeOH (40 mL) a été saturée par un courant d'ammoniac gaz durant 15 min at 0 °C. Le mélange résultant a été agité pendant 14 h à température ambiante puis évaporé sous pression réduite et purifié par chromatographie flash sur gel de silice (AcOEt-MeOH 83:17) pour donner 51 mg (77%) de 2-fluoroadénosine 4. 2-fluoro-6-N,N-dibenzoyl-9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-(3ùD-ribofuranosyl) -9H-purine 2. H NMR (400 MHz, CDC13) : cÔ = 4,82 (m, 3 H, H4, H5,) ; 6, 17 (t, 1 H, H3,, J = 5,4 Hz) ; 6,22 (t, 1 H, H2,, J= 5.8 Hz) ; 6,46 (d, 1 H, H1,, J= 5,3 Hz) ; 7,28-7,52 (m, 15 H, Ar) ; 7,85 (dd, 4H, J = 1,2 and 8,4 Hz; HAr) ; 7,95 (dd, 2H, J = 1,2 and 8,4 Hz, HAr) ; 8,02 (dd, 2H, J = 1,2 et 8,4 Hz, HAr) ; 8,12 (dd, 2H, J = 1,2 et 8.40, HAr) ; 8,20 (s, 1 H, H8). 3C NMR (100,6 MHz, CDC13) : cÔ = 63,9 (C5-) ; 71,7 (C4-) ; 74,4 (C8,); 81,4 (C2,); 87,0 (C1-) ; 126,4 (d, JcF = 5.0 Hz, C5) ; 128,7; 128,9; 129,0; 129,1; 129,3; 129,5; 129,9; 130,1; 130,2; 130,3; 133,7; 133,9; 134,0; 134,2; 134,3; 143,7 (d, JcF = 3,8 Hz, C8) ; 154,3 (d, JcF = 16,9 Hz, C6) ; 154,9 (d, JcF = 17,0 Hz, C4) ; 158,3 (d, JcF = 218,9 Hz, C2); 165,5 (C=O); 165,7 (C=O); 166,5 (C=O) ; 172,1 (2 x C=O). 9F NMR (376.5 MHz, CDC13) : cÔ = -49,1 2-fluoro-6-N-benzoyl-9-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-(3-D-ribofuranosyl) -9H-purine 3. (deux rotamères: rapport 80/20). H NMR (400 MHz, CDC13) : cÔ = 4,74 (m, 3,6 H, H4, H5,) ; 6,12 (m, 2,4 H, H3, H2,) ; 6,39 (d, 0,8 H, H1,, J = 5,5 Hz) ; 6,51 (d, 0,2 H, H1,, J = 5,5 Hz) ; 7,28-7,51 (m, 15 H, HAr) ; 7,83-8,01 (m, 10 H, HAr) ; 8,08 (s, 0,8 H, H8) ; 8,39 (s, 0,2 H, H8) ; 8,94 (s, 0,8 H, NH) ; 9,14 (s, 0,2 H, NH). 9F NMR (376, 5 MHz, CDC13) : cÔ = -47,6 2-fluoro-9- (P-D-ribofuranosyl) -9H-purine 4. H NMR (400 MHz, DMSO-D6) : cÔ = 3, 60 (m, 2 H, H5,) ; 3,94 (m, 1 H, H4,) ; 4,13 (m, 1 H, H3,) ; 4,52 (m, 1 H, H2,) ; 5,07 (t, 1 H, OH-5', J = 5,6 Hz) ; 5,20 (d, 1 H, OH-3', J = 4,7 Hz); 5,47 (d, 1 H, OH-2', J = 5,9 Hz); 5,79 (d, 1 H, H1,, J = 5,9 Hz) ; 7,87 (bs, 2 H, NH2) ; 8,35 (s, 1 H, H8). 9F NMR (376,5 MHz, DMSO-D6) : cÔ = -52,5 RADIOCHIMIE. Méthode A L'ion fluorure [18F] F- dans l'eau a été adsorbé sur une résine échangeuse d'ions QMA (ABX) et élué avec du K2CO3 aqueux (500 pL, 1 mg/mL) et du Kryptofix (K222, 15-25 mg) dans de l'acétonitrile (500 pL). L'eau a été évaporée sous un courant d'azote à 110 °C par distillation azéotropique en utilisant de l'acétonitrile (3 x 1 mL). Le précurseur 1 (5-5,5 mg dans 500-800 pL d'acétonitrile) a été ajouté au complexe [18F]KF sec. Un chauffage à 55-60 °C pendant 5 à 10 min (de préférence, 8 min) permet d'obtenir la [18F]fluoroadénosine 2 attendue dans un rendement radiochimique de plus de 90% (Chromatographie sur couche mince SiO2 éluée avec CH2C12/acétone 95/5, Packard instant imager). La solution a été diluée avec 500 pL d'acétate d'éthyle (AcOEt) et adsorbée sur une cartouche de silice Sep-Pak (WATERS). L'élution avec 3- 3,5 mL d'AcOEt suivie par 5 mL d'air sec et l'évaporation du solvant a permis d'obtenir la [18F]2- fluoroadénosine 2 protégée avec un rendement global de 86% (corrigé de la décroissance) à partir du [18F]KF. La déprotection a été réalisée de façon conventionnelle par ajout de 500 pL de méthanol suivi de 500 pL d'ammoniac aqueux (29% dans de l'eau) et chauffage à 65- 70 °C pendant 20 min. Après refroidissement, l'acide acétique (0,7 mL, 40% dans de l'eau ou 0,3 ml d'acide acétique pur) a été ajouté et la solution claire a été purifiée par une chromatographie HPLC semi-préparative sur une colonne pBondapak (eau/éthanol 97/3 5 mL/min) pour obtenir la [18F] -fluoroadénosine 4 avec un rendement global de 50% (corrigé de la décroissance). Méthode B La méthode B est une alternative pour obtenir de façon sélective la fluoroadénosine [18F] mono hydrolysée 3. La déprotection subséquente peut alors être réalisée en utilisant des conditions plus drastiques (80-85 °C) pour obtenir la [18F] fluoroadénosine 4 et cette strategie améliore l'étape de déprotection (90%). A la [18F]fluoroadénosine 2 brute dans l'acétonitrile (obtenue selon la méthode A) a été ajoutée de la 2-phényl-éthylamine (1 mg) dans 100 pL d'acétonitrile et la solution a été chauffée pendant 10 min à 60 °C. Une analyse en TLC et HPLC a montré une formation quantitative de l'intermédaire marqué monodéprotégé qu'est le composé [18F]3. La solution a été diluée avec 500 pL d'AcOEt et adsorbée sur une cartouche de silice Sep-Pak (WATERS). L'élution avec 3,5 mL d'AcOEt suivie par 5 mL d'air sec et l'évaporation du solvant permet d'obtenir le composé [18F]3 avec un rendement non optimisé de 60% (corrigé de la décroissance). La déprotection finale a été réalisée par ajout de 500 pL de méthanol suivi par 400 pL d'ammoniac (29% dans de l'eau) et chauffage à 80-85 °C durant 20 min. Après refroidissemnt, l'acide acétique (0,7 mL, 40% dans de l'eau) a été ajouté et la solution claire a été purifiée par une chromatographie HPLC semipréparative sur une colonne pBondapak (eau/éthanol 97/3, 5 mL/min) pour donner la 2-fluoroadénosine [8F] marquée 4. EXEMPLE 2: PREPARATION DE [18F]FLUDARABINE. NO2 BzOùN O~ [18F]KF BzO CH3CN, 55 °C,. BzÔ OBz 7 min. Bzd OBz 7 jusqu'à 98% [18F] Fludarabine Schéma 6: Synthèse de la [18F]Fludarabine CHIMIE La synthèse du précurseur 7 peut être obtenue par protection et nitration de la 9((3-D-arabinofuranosyl)-9H-purine selon les protocoles décrits pour son analogue ribose (Article de Braendvang et al., 2006, Synthesis, 18, 2993 et demande internationale WO 2005/056571). De façon alternative, le composé 7 peut également être obtenu en partant de l'adénosine ou de la guanosine (schéma 6) (Article de Gimisis et al., 1998, Tetrahedron, 54, 573 et demande internationale WO 9412514). HO Bzd OBz VI Bzd OBz 7 6 Schéma 7: Synthèse du précurseur 7. Les réactifs et rendements des différentes étapes de la synthèse du précurseur 7 (schéma 7) sont i: TBDMSC1, DABCO, AgNO3r THF, 53%. ii: Tf20, DMAP, DIPEA, Py. 67%. iii: PhCOOK, DMSO, 96%. 45%. 15 Synthèse de la 6-N,N-dibenzoyl-9-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-(3-D-arabinofuranosyl)-9H- purine 6. Le chlorure de benzoyle (750 pL, 6,49 mmol) a été ajouté à une solution du composé 5 (181 mg, 20 0,82 mmol) dans de la pyridine anhydre (7 mL) et le mélange a été chauffé à reflux pendant 6 h. Après 10 iv: Bu4NF, THF, 81%. v: PhCOC1, Py, 95%. vi: TBAN, TFAA, CH2C12, refroidissement et extraction (CH2C12), la phase organique a été lavée avec du NaHCO3 aqueux saturé (10 mL) et de la saumure (2 x 10 mL), et séchée sur du Na2SO4. La filtration et l'évaporation sous pression réduite ont produit le produit brut sous forme d'un solide jaune pâle, qui a été purifié par chromatographie flash (CH2C12:acétone, 95:5) pour donner 606 mg (96%) de 6. H NMR (250 MHz, CDC13) : cÔ = 4,73 (m, 3 H, H4, and H5,) ; 5,91 (m, 2 H, H3, and H2,) ; 6,48 (d, 1 H, H1 J = 4,2 Hz) ; 7,20-7,39 (m, 15 H, HAr) ; 7,68-7,72 (m, 5 H, HAr) ; 7,96-8,00 (m, 5 H, HAr) ; 8,38 (s, 1 H, H2) ; 8,58 (s, 1 H, H8). 6-N,N-dibenzoyl-9-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-(3-D-arabinofuranosyl) -2-nitro-9H-purine 7. Un mélange nitré a été préparé par ajout d'anhydride 2,2,2-trifluoroacétique (160 pL, 1,15 mmol) pendant 2 min à une solution de nitrate de tétrabutylammonium (351 mg, de méthylène sec (15 mL) 1,15 mmol) dans du chlorure à 0 °C. Après 45 min, la solution a été ajoutée à 6 (606 mg, 0,77 mmol) dans du chlorure de méthylène température ambiante mélange réactionnel a été d'eau (30 mL), de NaHCO3 (15 mL) à 0 °C. Après 14 h à protégé de la lumière), le versé dans un mélange froid aqueux saturé (20 mL) et de sec (et CH2C12-Et2O (1:2, 20 mL). La couche aqueuse a été extraite avec du CH2C12-Et2O (1:2, 2 x 20 mL). Les extraits organiques combinés ont été lavés avec de la saumure (2 x 20 mL), séchés (Na2SO4), et évaporés sous vide (sans chauffage au-delà de 40 °C). Le produit a été purifié par chromatographie flash (CH2C12-acétone 95:5) pour produire 201 mg (45%) of 7. H NMR (250 MHz, CDC13) : cÔ = 4,79 (m, 3 H, H4, H5,) ; 5,86 (m, 2 H, H3, H2,) ; 6,83 (d, 1 H, H1,, J = 5,1 Hz) ; 7,21-7,47 (m, 15 H, HAr) ; 7,66-7,73 (m, 6 H, HAr) ; 7,95 (dd, 2 H, J = 1,4 and 7,8 Hz, HAr) ; 8,05 (dd, 2H, J = 1,4 and 7,8 Hz, HAr) ; 8,52 (s, 1 H, H8) . C NMR (62,9 MHz, CDC13) : cÔ = 63,5 (C5,) ; 76,3 (C2,); 77,1 (C5,); 81,6 (C4-) ; 84,7 (C1-) ; 127,8 (C5) ; 128,6; 128,9; 129,1; 129,2; 129,3; 129,5; 129,6; 129,8; 130,1; 130,2; 130,5; 133,7; 133,8; 133,9; 134,5; 134,6; 147,7 (C6); 153,0 (C6) ; 153,1 (C2) ; 154,0 (C4) ; 165,1 (C=O); 165,8 (C=O); 166,6 (C=O); 171,8 (2 x C=O). RADIOCHIMIE [18F]-FLUDARABINE: En utilisant 4,8 à 5,5 mg de 6-N,N-dibenzoyl-9-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-(3-D-arabinofuranosyl) -2-nitro-9H-purine 7 et les procédés (A ou B) précédemment décrits, la [18F]-fludarabine a été obtenue avec un rendement radiochimique global de 63% (corrigé de la décroissance) en environ de 85 min après la purification par HPLC semi-préparative (Eau/Ethanol 97/3 5mL/min). REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Article de Jacobson K.A. et Gao Z.-G. Nat. Rev. Drug Discovery 2006, 5, 247 ; Demande internationale WO 03/099342 ;. Article de Robins M.J. et Uznanski B., 1981, Can. J. Chem. 59, 2608 ; Article de Horti et al., 2006, J. Labelled Compd. Radiopharm., 49, 811 ; Demande internationale WO 2005/044312 ; Article de Hocek et al., 2005, Eur. J. Org. Chem. 14, 3026 ; Article de Irie et al., 1982, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 33(6), 445 ; Demande internationale WO 2005/056571 ; Article de Wanner et al., Med. Chem. Lett. 10, 2000b, 2141-2144 ; Article de Wanner et Koomen, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 1908-1915 ; Article de Degati et al., Tetrahedron lett., 41, 2000, 1291-1295 ; Article de Nowak et al., J. Org Chem. 70, 2005, 7455-7458 ; Article de Ishidoet al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977, 657-660 ; Article de Braendvang et al., 2006, Synthesis, 18, 2993 ; Article de Gimisis et al., 1998, Tetrahedron, 54, 573 ; Demande internationale WO 94/12514. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation d'un dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F comprenant 5 une étape de fluoration d'un dérivé de 2-nitro-purine. 2) Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite étape de fluoration consiste à faire réagir un dérivé de 2-10 nitro-purine avec une source d'ions fluorure F- marqués au [18F] pour obtenir le dérivé de 2- [18F] fluoro-purine. 3) Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce 15 que le dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F est de formule (Ia) R1 N~1N N'EN R2 (Ia) dans laquelle R1 représente H, un groupe alkyle 20 éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué, un groupe NR4R5, R2 représente H, un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué, un groupe furanose 25 éventuellement substitué ou un groupe pyranose éventuellement substitué, R3 représente H, un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué, un halogène, un groupe -OR8 R3 8Fou un groupe -SR8, avec R8 représentant H, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, R4 et R5 représentent groupe électroattracteur, éventuellement substitué, éventuellement substitué, éventuellement substitué, éventuellement substitué ou éventuellement substitué. 4) Procédé selon l'une revendications 1 à 3, caractérisé en N N'NNO2 R2 (Ib) avec R1, R2 et R3 tels que définis à la revendication 3. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la source d'ions fluorure marqués au 18F mis en œuvre à l'étape de fluoration comprend lesdits ions fluorure et un contre-ion. 6) Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes succesives suivantes consistant à : a) faire réagir un dérivé de 2-nitro-purine protégé avec une source d'ions fluorure F- marqués au indépendamment H, un un groupe alkyle un groupe aryle un groupe acyle un groupe sulfinyle un groupe sulfonyle quelconque des ce que le dérivé de 2-nitro-purine est de formule RI N (Ib) R3 41 2926079 [18F] pour obtenir un dérivé de 2-[18F]fluoro-purine protégé et éventuellement un dérivé de 2-[18F]fluoropurine partiellement déprotégé, b) déprotéger ledit dérivé de 2-[12F]fluoro- 5 purine protégé et ledit dérivé de 2-[18F]fluoro-purine partiellement déprotégé éventuellement obtenu pour obtenir le dérivé de 2- [18F] fluoro-purine. 7) Procédé de préparation selon la 10 revendication 6, caractérisé en ce que ledit dérivé de 2-nitro-purine protégé est de formule (Ic) NRR' ( NL R3 ' N I i NO2 R2 (Ic) dans laquelle R et R' sont des groupes protecteurs identiques ou différents et R2 et R3 sont 15 tels que définis à la revendication 3. 8) Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que ledit dérivé 20 formule (Id)de 2- [18F] fluoro-purine protégé est de NRR' R3 N R2 N 18F (Id) avec R2, R3, R et R' tels que définis à la revendication 7. 25 9) Procédé de préparation selon les revendications 6 à 8, caractérisé en ce que leditdérivé de 2-['8F]fluoro-purine partiellement déprotégé est de formule (Ie) NRH 18F R2 (le) avec R2, R3 et R tels que définis à la revendication 7. 10) Procédé de préparation selon les revendications 6 à 9, caractérisé en ce que ladite étape de déprotection (b) est réalisée en faisant réagir le dérivé de 2-[18F]fluoro-purine protégé tel que le composé de formule (Id) et le dérivé de 2-{18F]fluoro--purine partiellement déprotégé tel que le composé de formule (le) éventuellement présent avec un mélange d'alcool et d'ammoniac aqueux. 11) Procédé de préparation selon les revendications 6 à 9, caractérisé en ce que ladite étape de déprotection (b) est réalisée en deux sous-étapes (b') et (b"). 12) Procédé de préparation selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'étape (b') consiste à faire réagir le dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F et protégé de formule (Id) avec un composé nucléophile pour obtenir un dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope '8F mono-hydrolysé (ou mono-déprotégé) de formule (Ie) tel que défini à la revendication 9_ R3 13) Procédé de préparation selon la revendication 12, caractérisé en ce que le composé nucléophile est choisi parmi les composés comprenant au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique, ledit cycle comprenant de préférence de 3 à 8 atomes ; les amines primaires ou secondaires ; un dérivé d'hydrazine ou d'hydrazon_e ; un amide ; un sulfonamide ; un dérivé de l'urée ; un dérivé hétérocyclique de préférence azoté et/ou soufré ; un alcool et un dérivé de phénol. 14) Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que ladite étape (Io") est une déprotection visant à éliminer le (ou les) groupe(s) protecteur(s) restant(s). 15) Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, caractérisé en ce que lesdites étapes de déprotection (b) et (ID") sont suivies d'une étape d'hydrolyse. 16) Procédé de préparation d'un dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 18F mono-hydrolysé (ou mono-déprotégé) de formule (Ie) telle que définie à la revendication 9, caractérisé en ce qu'un dérivé de 2-fluoro-purine marqué avec le radioisotope 1sF et protégé de formule (Id) telle que définie à la revendication 8 est soumis à un traitement tel que défini aux revendications 13 et 14. 17) Utilisation de K2SOq pour préparer un dérivé de 2-[18F]fluoro-purine partiellement déprotégé de formule (Ie) tel que défini à la revendication 9 à partir d'un dérivé de 2-nitro-purine protégé de formule (Ic) tel que défini à la revendication 7. dans laquelle R6 et R7 sont indépendamment H ou un groupe protecteur , ou un sel de celui-ci. 19) Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il présente en outre un groupe mono-, di- ou tri-phosphate, avantageusement en position 5 du ribose. 20) Composition pharmaceutique ou de diagnostic, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 18 ou 19 dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 21) Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 18 ou 19 ou d'une 18) Composé de formule (A) NR6R7 N N N (A)composition selon la revendication 20 pour des études d'imagerie PET. 22) Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que les études d'imagerie PET sont appliquées au domaine de la neurobiologie, de la cardiologie, de l'oncologie et, plus particulièrement, au domaine de la leucémie lymphoïde chronique et des maladies liées. 23) Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 18 ou 19 ou d'une composition selon la revendication 20 pour la préparation d'une composition de diagnostic destinée à l'évaluation du traitement de la leucémie lymphoïde chronique et à la cartographie in vivo de cellules hématopoïétiques malignes.