Brevet FR2924944A1 — publié le 20090619

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, destinée au traitement d'affections de la peau, notamment au traitement de la rosacée (anciennement dénommée acné rosacée). En particulier, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable ; - au moins un composé de la famille des avermectines ou de la famille des milbémycines, et - un soufre et/ ou un dérivé du soufre ou l'un de ses sels. La rosacée est une dermatose inflammatoire chronique affectant principalement la partie médiane du visage et les paupières de certains adultes. Elle est caractérisée par un érythème, des télangiectasies, une sécheresse de la peau, des papules et des pustules. Classiquement, la rosacée se développe chez les adultes entre l'âge de 30 à 50 ans; elle atteint plus fréquemment les femmes bien que l'affection soit généralement plus sévère chez les hommes. Malgré son ancien nom, l'acné rosacée n'est pas seulement une affection du follicule pilosébacé comme l'acné juvénile mais une affection primitivement vasculaire dont le stade inflammatoire est dépourvu de kystes et de comédons caractéristiques de l'acné vulgaire. L'étiologie de la rosacée est encore mal comprise, bien que de nombreuses théories aient été élaborées. La thèse la plus commune est basée sur la présence caractéristique du parasite Demodex folliculorum chez les patients atteints de rosacée. D'autres facteurs ont été décrits, comme pouvant contribuer au développement de la rosacée, tels que les facteurs hormonaux et notamment endocrines, les facteurs climatiques, immunologiques et bactériens par la présence de Helicobacter pylori, une bactérie associée aux désordres gastro-intestinaux. La rosacée évolue en quatre stades sur plusieurs années par poussées aggravées par les variations de température, l'alcool, les épices, l'exposition solaire, les émotions. Les différents stades de la maladie sont les suivants : Stade 1: Stade des épisodes d'érythème. Les patients ont des poussées d'érythrose due à la dilatation brutale des artérioles du visage qui prend alors un aspect congestif, rouge. Ces poussées sont provoquées par les émotions, les repas, les changements de température. Stade 2: Stade de la couperose, c'est à dire de l'érythème permanent avec télangiectasies. Certains patients présentent également des oedèmes au niveau des joues et du front. Stade 3: Stade inflammatoire avec apparition de papules et pustules inflammatoires mais sans atteinte du follicule sébacé et donc avec une absence de kystes et de comédons. Stade 4: Stade du rhinophyma. Cette phase tardive touche essentiellement les hommes. Les patients présentent un nez volumineux, rouge, bosselé avec une hyperplasie sébacée et un remaniement fibreux du tissu conjonctif. Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou topiquement par des antibiotiques tels que les tétracyclines, l'érythromycine, la clindamycine, mais aussi par la vitamine A, l'acide salicylique, des agents antifongiques, des stéroïdes, par des anti-infectieux tel que le peroxyde de benzoyle ou par l'isotrétinoïne dans les formes sévères ou encore par le métronidazole (un agent antibactérien). Le brevet US 5,952,372 décrit une méthode de traitement de la rosacée utilisant de manière orale ou topique l'ivermectine afin de réduire et éliminer le parasite Demodex folliculorum présents sur la peau des patients. Les familles des avermectines et des milbémycines constituent un groupe de lactones macrocycliques produit par le bacterium Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Les avermectines incluent notamment l'ivermectine, l'invermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine, l'emamectine et la sélamectine. Les milbémycines incluent notamment la lepimectine, la milbemectine, l'oxime de milbemycine et la moxidectine, la némadectine. L'ivermectine est connue dans l'art antérieur pour ses propriétés antiparasitaires et anthelminthiques. L'activité antiparasitaire serait due à l'ouverture d'un canal chlore au niveau de la membrane des neurones du parasite sous l'effet d'une libération accrue du neuromédiateur GABA (gamma-aminobutyric acid), induisant une paralysie neuromusculaire pouvant conduire à la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlore, notamment ceux dépendant du neuromédiateur GABA (gamma-aminobutyric acid). L'ivermectine est utilisée classiquement dans le traitement dermatologique des manifestations endoparasitaires telles que l'onchocercose et la myase. Le brevet US 6,133,310 décrit l'utilisation de l'invermectine dans le traitement de la rosacée afin de réduire et éliminer le parasite Demodex folliculorum présent sur la peau des patients. L'ivermectine est également connu pour le traitement des poux ou de la gale. Toutefois, les traitements des pathologies décrits précédemment et notamment de la rosacée, présentent des inconvénients tels que des phénomènes d'irritation et d'intolérance notamment lorsqu'ils sont utilisés de manière prolongée. D'autre part, ces traitements sont uniquement suppressifs et pas curatifs, en agissant notamment sur les poussées pustuleuses développées lors du stade inflammatoire. Considérant la nature chronique de la rosacée, le traitement idéal nécessite un usage prolongé et ceci d'une manière sûre et efficace. Tenant compte de ce qui précède, il existe donc un besoin de réaliser une composition qui montre une efficacité améliorée dans le traitement de la rosacée et qui ne présente pas les effets secondaires décrits dans l'art antérieur. La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des avermectines ou des milbémycines et au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend tout milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.35 L'invention a préférentiellement pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins de l'ivermectine et du soufre et/ou l'un de ses sels. Une composition préférée est une composition à usage topique comprenant de -l'ivermectine, et - du soufre et/ou du sulfacétamide ou un de ses sels. L'invention a également pour objet l'utilisation synergique d'une association d'un composant de la famille des avermectine ou des milbémycines et du soufre ou d'un composé dérivé du soufre et/ou l'un de ses sels pour le traitement d'une affection de la peau. Le traitement est de préférence un traitement par application topique. L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description de modes de réalisation non limitatifs qui suivent. Les composés de la famille des avermectines utilisables selon la présente 20 invention peuvent être choisi parmi l'invermectine, l'ivermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine ou la sélamectine. De manière préférentielle, le composé de la famille des avermectines est l'ivermectine. Les composés de la famille des milbémycines utilisables selon la présente 25 invention peuvent être choisis parmi la milbémycine, la lepimectine, la milbemectine, l'oxime de milbemycine, la moxidectine, ou la némadectine. De manière préférentielle, le composé de la famille des milbémycines est la milbémycine. 30 Dans les compositions selon l'invention, ledit composé de la famille des avermectines ou des milbémycines est présent à des concentrations comprises entre 0,001 et 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 5 % en poids. 15 Par � dérivés du soufre �, on entend un composé choisi parmi le groupe formé des sulfides organiques ou inorganiques, des mercaptans organiques ou inorganiques, des sulfures cationiques, tel que le sulfure de sélénium, sulfure de potassium, le sulfure de poly-potassium, l'acide sulfurique, les bissulfures, le dioxide de soufre, des thiols, des sels organiques, le sulfacétamide, ou une combinaison de ceux-ci. On préfère le sulfacétamide. On préfère également le soufre. Dans les compositions selon l'invention, le soufre ou le dérivé du soufre est présent à des concentrations comprises entre 1 et 25 % en poids par rapport au poids total de la composition, particulièrement de 2 à 20%, de préférence entre 3 et 10 % et de manière particulièrement préférée à 5 %. Le sulfacétamide est de préférence à 10% en poids. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent, outre au moins un composé de la famille des avermectines ou des milbémycines et un soufre ou un dérivé du soufre et/ou un de ses sels, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des agents antibactériens, des agents antiviraux, des antiparasitaires, des agents antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti- radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs ou un mélange de ceux-ci. Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tout adjuvant habituellement utilisé dans le domaine cosmétique et dermatologique, compatible avec ledit composé de la famille des avermectines ou des milbémycines et le soufre ou le dérivé du soufre et/ou l'un de ses sels utilisés. On peut citer notamment des agents chélatants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, des bases ou des acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Ces adjuvants, ainsi que leur concentration doivent être tels qu'ils ne nuisent pas aux propriétés avantageuses du mélange selon l'invention, à savoir la synergie des actifs pour le traitement de la rosacée. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 1 à 10 % en poids. Comme conservateurs, on peut citer à titre d'exemple, le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens ou leurs mélanges. Comme agents humectants, on peut citer en particulier, la glycérine et le sorbitol. Comme agents chélatants, on peut citer à titre d'exemple, l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique ou leurs mélanges. 20 Comme agents propénétrants, on peut citer en particulier, le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'ethoxydiglycol. La composition selon l'invention est une composition pharmaceutique, et 25 notamment dermatologique, qui peut se présenter sous toutes les formes galéniques classiquement utilisées pour une application topique et notamment sous forme de gel, crème, lotion, lait, pommade, onguent, solution, suspension, mousse ou spray. 30 Les compositions selon l'invention sont utiles pour le traitement de la rosacée. Par traitement, on entend traitement prophylactique (préventif), ou curatif. Selon un premier mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est 35 destinée à la fabrication d'un médicament pour le traitement de la peau et de15 préférence pour le traitement de la rosacée, de l'acné vulgaire et de la dermatite séborrhéique et de manière particulièrement préférée pour le traitement de la rosacée. L'invention se rapporte encore à l'utilisation synergique d'au moins un composé de la famille des avermectines et d'au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre ou un de ses sels, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, destinée au traitement d'une affection de la peau. Dans cette utilisation, la composition est comme définie précédemment. L'invention se rapporte encore à l'utilisation synergique d'au moins un composé de la famille des milbémycines et d'au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, destinée au traitement d'une affection de la peau) L'invention vise encore l'utilisation d'au moins un composé de la famille des avermectines ou un composé de la famille des milbémycines pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection de la peau, en association avec un soufre et/ou un dérivé du soufre et/ou un de ses sels. Dans ce cadre, le composé de la famille des avermectiones et au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre, ou le composé de la famille des milbémycines et au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre, peuvent être administrés au patient au sein de la même composition, ou encore sous la forme de deux compositions séparées, administrées de manière concomitante ou séparément. De manière avantageuse le composé de la famille des avermectines ou des milbémycines et le soufre et/ou le dérivé du soufre et/ou l'un de ses sels sont sous la forme de kit, c'est à dire sous la forme de compositions séparées, présentées dans un même emballage. L'invention a également pour objet l'association d'au moins un composé de la famille des avermectines ou un composé de la famille des milbémycines avec un soufre et/ou un dérivé du soufre et/ou un de ses sels pour sont utilisation dans le traitement de la rosacée. Un autre objet de l'invention vise donc un kit comportant, au sein d'un même emballage, 5 10 15 20 une composition pharmaceutique A comprenant un composé de la famille des avermectines, de préférence l'ivermectine, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable ; une composition pharmaceutique B comprenant au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre et/ou un de ses sels, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable. Un autre objet de l'invention vise donc un kit comportant, au sein d'un même emballage, une composition pharmaceutique A comprenant un composé de la famille des milbémycines dans un milieu pharmaceutiquement acceptable ; une composition pharmaceutique B comprenant au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre et /ou un de ses sels, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable. Le composé de la famille des avermectines ou des milbémycines et le soufre et/ou le dérivé du soufre et/ou l'un de ses sels sont tels que définis plus haut. De même les concentrations peuvent être les mêmes que celles décrites plus haut, dans le cas d'une combinaison. Enfin les compositions A et B peuvent être sous des formes différentes, mais de les deux sous une 25 préférence elles sont toutes application topique. Un kit préféré comporte - une composition pharmaceutique l'ivermectine ; - une composition pharmaceutique B et/ou le sulfacétamide. forme appropriée à une A à usage topique comprenant de à usage topique comprenant du soufre 30 Exemple 1 : mode opératoire des compositions selon l'invention D'une manière très générale, les composés hydrophiles sont dissous ou dispersés dans une partie d'eau de la phase aqueuse à 60°C sous agitation Raynerie. Les composés lipophiles sont dissous dans la phase grasse à 60°C sous agitation Raynerie. La phase active contenant le soufre ou le dérivé de soufre et/ou le sodium sulfacétamide est préparée avec une partie d'eau de la phase aqueuse à température ambiante. l'ivermectine est solubilisée dans un mélange de solvants appropriés. Dans le cas d'une crème, d'une lotion ou d'une mousse, la phase active contenant le soufre et/ou le sulfacétamide est introduite dans la phase aqueuse après l'émulsification réalisée en introduisant la phase grasse dans la phase aqueuse sous agitation Raynerie à 60°C. La phase contenant l'Ivermectine est introduite dans l'émulsion en cours de refroidissement. La composition est ensuite laissée refroidir à température ambiante sous faible agitation. Si la composition contient un agent gélifiant à neutraliser, ce dernier est dispersé dans la phase aqueuse contenant les autres composés hydrophiles. La composition est neutralisée à température ambiante après l'étape d'émulsification si présence d'une phase grasse. Les phases actives préparées de la même façon que précédemment sont alors introduites dans la composition finale. Avec une mousse, l'étape de pressurisation s'opère à température ambiante après l'émulsification et l'introduction de la phase active. Exemple 2 : Composition selon l'invention sous forme d'une crème contenant 1% d'lvermectine et 10% de sodium sulfacétamide Sodium sulfacetamide Ivermectine Propylène glycol Glycéryl laurate Glycéryl stéarate PEG-100 stéarate Alcool cétéarylique Cétéareth-20 Isopropyl myristate Gomme guar Alcool benzylique EDTA Eau purifiée 10% 3% 0.5% 10% 0.4% Exemple 3 : composition selon l'invention sous forme d'une crème contenant 1% d'ivermectine et 5% de soufre Soufre 5% Ivermectine 1% Huile minérale 10% Sorbitan stéarate 2% Propylène glycol 4% Pétrolatum octyl palmitate 3% Stéarate de glycol 5% Carbopol 934 0.2% Diméthicone 2% Polysorbate 60 1.5% Alcool cétéarylique 3.5% Alcool benzylique 1% EDTA 0.2% Triéthanolamine qsp pH 6.0�0.5 Eau purifiée qsp 100% Exemple 4 : composition selon l'invention comprenant 1% d'lvermectine et 10% de sodium sulfacétamide sous forme d'un qel Sodium sulfacétamide 10% Ivermectine 1% Glycérine 10% Propylène glycol 4% Polysorbate 80 0.5% Gomme xanthane 0.6% Alcool benzylique 1% EDTA 0.2% Eau purifiée qsp 100% Exemple 5 : composition selon l'invention comprenant 1% d'lvermectine, 10% de sodium sulfacétamide et 5% de soufre sous forme d'une lotion Sodium sulfacétamide 10%35 10 15 Soufre Ivermectine Alcool stéarylique Huile de paraffine Glycéryl/PEG-100 stéarate Carbopol 981 Glycérine Propylene Glycol Macrogol-21 stéaryl éther Alcool benzylique Cyclométhicone EDTA Hydroxyde de sodium Eau purifiée 11 7% 4% 20 25 30 Exemple 6 : composition selon l'invention comprenant 1% d'lvermectine et 10% de sodium sulfacétamide sous forme d'une mousse Sodium sulfacétamide 10% Ivermectine 1.0% Histidine 1.0% Hypromellose 0.4% Gomme xanthane 0.4% Polysorbate 80 1.2% Propylen glycol 4% Caprique / caprylique Triglycérides 7% Huile de paraffine 7% Acide stéarique 1.2% Macrogol-40 stéarate 3.5% Glycéryl monostéarate 0.5% Alcool benzylique 1.0% EDTA 0.2% Eau purifiée 70% Propane/Isobutane qsp 100% 35 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des avermectines ou des milbémycines et au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre et/ou un des ses sels. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines est choisi parmi l'invermectine, l'ivermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine ou la sélamectine. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines est l'ivermectine. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé de la famille des avermectines ou des milbémycines représente entre 0,001 et 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 5 % en poids. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition contient le soufre. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le dérivé du soufre est le sulfacétamide. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la concentration en soufre et/ou dérivé du soufre ou l'un de ses sels est comprise entre 2 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 3 et 10 %. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est d'application topique. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une 35 composition à usage topique comprenant de 30i)- l'ivermectine ; et ii) du soufre et/ou le sulfacétamide. 10. Utilisation d'une composition telle que définie dans l'une des revendications 1 à 5 9, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection de la peau. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de la rosacée. 12. Utilisation selon la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de la rosacée. 13. Utilisation d'au moins un composé de la famille des avermectines pour la 15 fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection de la peau, en association avec au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre et/ou l'un de ses sels. 14. Utilisation d'au moins un composé de la famille des milbémycines pour la 20 fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection de la peau, en association avec au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre et/ou l'un de ses sels. 15. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle le composé de la famille des 25 avermectines et le soufre ou le dérivé du soufre et/ou l'un de ses sels sont sous la forme d'un kit. 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13, 14 ou 15, pour le traitement de la rosacée. 17. Kit comprenant, au sein d'un même emballage, û une composition pharmaceutique A comprenant un composé de la famille des avermectines, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable ; 13 10 30une composition pharmaceutique B comprenant au moins un soufre et/ou un dérivé du soufre, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable. 18. Kit selon la revendication 17, comportant - une composition pharmaceutique A à usage topique comprenant de l'ivermectine ; - une composition pharmaceutique B à usage topique comprenant du soufre et/ou le sulfacétamide.