Brevet FR2930551A1 — publié le 20091030

PROCEDES DE SYNTHESE ASYMETRIQUE DE LA 6-FLUORO-L-DOPA ET DE SES ANALOGUES L'invention concerne un procédé de synthèse énantiosélectif, d'une part, et diastéréosélectif, d'autre part, de la 6-fluoro-L-Dopa et de ses analogues, notamment radiomarquée au 18F. En 1983, Garnett et coll. ont, pour la première fois, mis en évidence que la 6-[18F]fluoro-L-Dopa pouvait être le radiotraceur présynaptique idéal pour donner le reflet de la distribution cérébrale de la dopamine et de son métabolisme, d'abord chez le singe (E.S. Garnett et al., Brain Res., 1983) puis chez l'homme (E.S. Garnett et al., Nature, 1983). Du fait de l'implication de ce neurotransmetteur dans des maladies neurodégénératives de type Parkinson, il apparaissait que le recours à la 6-[18F]fluoro-L-Dopa pourrait être l'atout majeur pour la compréhension de ces pathologies. Il s'ensuit alors un grand nombre de publications dédiées à la synthèse de ce radiopharmaceutique, dont notamment des synthèses asymétriques, lesquelles permettent de s'affranchir de l'étape de séparation des énantiomères, coûteuse en temps et donc en produit radiomarqué. Deux voies ont été développées : - une approche diastéréosélective utilisant une copule chirale ; - une approche reposant sur une catalyse énantiosélective. Les synthèses diastéréosélectives de la 6-[18F]fluoro-L-Dopa (4) ont été réalisées en présence de différentes copules chirales. Une de ces approches utilise comme copule chirale l'ester tertiobutylique de (1 R, 2R,5R)-[(+)-2-hydroxy-pinanyl-3-idène]glycine B optiquement pur (C. Lemaire et al., J. Nucl. Med., 1989; C. Lemaire et al., Appl. Radiat. /sot., 1991). CHO NaBH RO CHZOH SOBr2 RO CH2Br 18F RO $F RT, 5 min RO 18F (39) (40) (a) R = Me ou (b) R=-CH2- Schéma 1 Toutefois, l'excès énantiomérique obtenu est faible et ne permet naturellement pas de se passer d'une purification finale sur colonne chirale ne donnant à cette synthèse qu'un intérêt conceptuel. Une synthèse énantiosélective de la 6-[18F]-fluoro-L-Dopa a récemment été décrite (C. Lemaire et al., Eur. J. Org. Chem., 2004) : RO CHO RO KI$F, K222 DMSO, RO NO2 130°C, 20 mn RO (30) (31) TMPLi, THE, -78°C 1-5 min 1. NH2OH (40°C, 2 min) 2. HI (150°C, 20 min) HO 8FNH2 3. HPLC Prep. 6-' 8F-L-Dopa (4) Rdt radiochimique corrigé : 5-10% (100-110 min) ee = 50% K18F, DMSO, K222 90°C, 5 min I MeO '$F (31a) 1. NaBH4, aq. TA 2. HX g, TA (511, 53 Br) (47) MeO >=N.CO2tBu Ph CTP*, CsOH, Toluène 10 min, 0°C HO CO2H 1. HI 200°C, 20 min MeO t HO 18F NH2 2. HPLC Prep. MeO iaF N1ùPh (51) Ph Rdt radiochimique corrigé : 25-30% (100 min) ee=97°/ Schéma 2 Ce procédé met en oeuvre une alkylation énantiosélective utilisant le catalyseur de transfert de phase chiral CTP* de structure suivante : CO2tBu 6-18F-L-Dopa (4) Ce procédé permet l'obtention de rendements radiochimiques corrigés et d'excès énantiomériques satisfaisants. Cependant, ces deux approches requièrent dans la dernière étape des conditions drastiques (HI, 200°C) pour déprotéger les fonctions alcool et ne permettent donc pas une automatisation aisée de la synthèse de la 6-[18F]-fluoro-L-Dopa. Il a maintenant été mis au point un procédé de synthèse énantiosélective d'une part, et diastéréosélective d'autre part, de la 6-[18F]-fluoro-L-Dopa et de ses analogues avec des rendements radiochimiques et des excès énantiomériques (ee) élevés, notamment des ee supérieurs à 90%. En outre, ces procédés mettent en oeuvre des conditions relativement douces ce qui permet une automatisation robuste. Plus précisément, il a été découvert qu'en substituant les groupements méthyle protégeant les fonctions alcool du catéchol par des groupements protecteurs particuliers tels que le groupe benzyloxy, il était possible d'obtenir à la fois une protection efficace des fonctions alcool, notamment en milieu basique aqueux, et une déprotection dans des conditions beaucoup plus douces que celles décrites dans l'art antérieur. En outre, de par cette automatisation, ces procédés permettent de synthétiser la 6-[18F]-fluoro-L-Dopa ou ses analogues dans de meilleures conditions de sécurité en réduisant l'exposition à la radioactivité. Ainsi, selon un premier objet, l'invention concerne des composés de formule dans laquelle : F est le 19F ou le 18F ; R1 représente CH3 ou un groupe protecteur GP ; R2 représente un groupe protecteur GP ; lesdits groupes protecteurs GP, identiques ou différents, étant choisis parmi un groupe aroyle ; acyle ; alcoxyalkyle ; arylalcoxyalkyle ; alcoxyalcoxyalkyle ; alkylthioalkyle ; alcényle ; alkyle en C3-C4 ; cycloalkyle ; cycloalcoxy ; arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy ; ou perfluoroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes perfluoroalkyle ; X est Cl, Br, I, ou un groupe OSO2R3 ; R3 représente un groupe C1-C6 alkyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement mono-, poly- ou perhalogéné ; un groupe C3-C8 cycloalkyle ou un groupe C6-C12 aryle, lesdits groupes alkyle, cycloalkyle, ou aryle étant substitués par F, Cl, Br, NO2 ou CN. Ces composés sont particulièrement utiles pour la mise en oeuvre des procédés de synthèse énantiosélective et/ou diastéréosélective selon l'invention. Tels qu'on les utilise ci-dessus, et dans toute la description de l'invention, les termes suivants, sauf mention contraire, doivent être compris comme ayant les 25 significations suivantes : � Acyle � désigne un groupe alkyl-CO-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit dans le présent document. Les groupes acyle préférés contiennent un alkyle inférieur. Comme exemples de groupe acyle, on peut citer notamment l'acétyle (CH3-CO-), et le t-butanoyle ((CH3)3C-CO-). 30 � Alcényle � désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant 2 à 15 atomes de carbone dans la chaîne. Les groupes alcényle préférés ont 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne, et de préférence 2 à 4 atomes de carbone 4 dans la chaîne. �Ramifié � signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alcényle linéaire. Comme exemple de groupe protecteur alcényle, on peut citer notamment le groupement alkyle (CH2CH=CH2). � Alcoxyalkyle � désigne un groupe alkyl-O-alkyl-, dans lequel les groupes alkyle sont, indépendamment l'un de l'autre, tels que décrits dans le présent document. Comme exemple de groupe protecteur alcoxyalkyle, on peut citer notamment le méthoxyméthyle (-CH2OCH3). � Alcoxyalcoxyalkyle � désigne un groupe alkyl-O-alkyl-O-alkyl-, dans lequel les groupes alkyle sont, indépendamment l'un de l'autre, tels que décrits dans le présent document. Comme exemple de groupe protecteur alcoxyalcoxyalkyle, on peut citer notamment le méthoxyéthoxyméthyle (-CH2OCH2CH2OCH3). � Alkyle � désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié ayant 1 à 20 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alkyle préférés ont 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. � Alkyle inférieur � signifie de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée. Comme exemple de groupe protecteur alkyle en C3-C4, on peut citer notamment l'isopropyle (-CH(CH3)2) et le t-butyle (-C(CH3)3). � Aralkyle � désigne un groupe aryl-alkyl-, dans lequel l'aryle et l'alkyle sont tels que décrits dans le présent document. Des aralkyle préférés contiennent un fragment alkyle inférieur. Des exemples types de groupes protecteurs aralkyle comprennent le benzyle, le groupe -CH2-anthryl. � Aroyle � désigne un groupe aryl-CO-, dans lequel le groupe aryle est tel que décrit dans le présent document. Des exemples types de groupes aroyle comprennent le benzoyle et le 1- et 2-naphtoyle. � Alkylthioalkyle � désigne un groupe alkyl-S-alkyl-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit dans le présent document. Comme exemple de groupe protecteur alkylthioalkyle, on peut citer notamment le méthylthiométhyle (CH3SCH2-). � Aryle � désigne un système cyclique monocyclique ou multicyclique aromatique ayant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples types de groupes aryle comprennent le phényle ou le naphtyle. � Arylalcoxyalkyle � désigne un groupe aryl-alkyl-O-alkyl-, dans lequel les groupes aryles et alkyles sont tels que définis dans le présent document. Comme exemple de groupe protecteur arylalcoxyalkyle, on peut citer notamment le benzyloxyméthyle (PhCH2OCH2-). � Cycloalkyle � signifie un système de cycle non aromatique mono- ou multicyclique ayant de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycle comprennent 5 à 6 atomes de cycle. Comme exemple de groupe protecteur cycloalkyle, on peut citer notamment le cyclohexyle (cC6H11). � Cycloalcoxy � signifie un système de cycle non aromatique mono- ou multicyclique ayant de 2 à 9 atomes de carbone, de préférence de 4 à 9 atomes de carbone et comprenant un atome d'oxygène. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycle comprennent environ 5 à environ 6 atomes de cycle. Comme exemple de groupe protecteur cycloalcoxy, on peut citer notamment le 2-tétrahyd ropyranyle. � Perfluoroaryle � signifie un groupe aryle dans lequel les atomes d'hydrogène sont substitués par des atomes de fluor. Les groupes perfluoroaryle peuvent être substitués par un ou plusieurs groupes perfluoroalkyles inférieurs. Comme exemple de groupe protecteur perfluoroaryle, on peut citer notamment le -C6F4CF3. De préférence, R1 et R2 représentent un groupe protecteur GP. De préférence, le groupe protecteur GP est un groupe aroyle, notamment un groupe benzoyle (Ph-CO-). Alkylation énantiosélective Selon un deuxième objet, l'invention concerne un procédé de préparation d'un énantiomère ou d'un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I) : RO CO2H HO FH2 (I) dans laquelle : R est H ou CH3 ; et F est le 19F ou le 18F, comprenant les étapes de : i) alkylation d'un composé de formule (Il) telle que définie ci-dessus par une imine de formule (III-1) : Art\ /NCO2AIk Ar2 (III 1) dans laquelle : Art, Ar2 sont des groupes aryles ; et Alk représente un groupe alkyle en C1-C6 ; en milieu biphasique eau/solvant organique, en présence d'un catalyseur de transfert de phase chiral (CTP*) et d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ce par quoi on obtient un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (IV-1) : R10 * CO2AIk R20 N Y~ Ar2 F I Art (IV-1) (ii) déprotection des fonctions amine, acide carboxylique et de la ou des fonction(s) alcool protégée(s) par un groupe GP du composé de formule (IV-1), ce par quoi on obtient un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I), et éventuellement (iii) la récupération du composé de formule (I) obtenu. Par � mélange énantiomériquement enrichi�, on entend un mélange comprenant un excès énantiomérique supérieur à 50 %, de préférence supérieur à 80 % et notamment supérieur à 90%. 5 2930551 s De préférence, le composé de formule (I) est un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi de la 6-fluoro-Dopa, i.e. R=H. De préférence, F est un atome de fluor 18F. Selon un aspect particulièrement préféré, le composé de formule (I) est le composé 6-F-L-Dopa de formule : HO CO2H HO 10 De préférence, les groupes protecteurs GP sont identiques. De préférence, le groupe GP est un groupe aroyle, notamment un groupe Ph-CO-. De façon surprenante, il a été montré que les groupements protecteurs GP 15 tels que définis ci-dessus, dont notamment le groupe benzoyle, bien que plus labiles que les groupes méthyles décrits dans l'art antérieur, résistent bien aux conditions basiques en milieu aqueux mises en oeuvre dans ce procédé, permettant ainsi d'obtenir le composé (IV-1) avec de bons rendements. L'hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux peut être notamment 20 l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ce dernier étant particulièrement préféré. Ces hydroxydes sont en effet moins onéreux que l'hydroxyde de césium mis en oeuvre dans le procédé énantiosélectif décrit dans l'art antérieur. De plus, contrairement à l'hydroxyde de césium, ils sont solubles dans l'eau et permettent d'obtenir une meilleure reproductibilité de la réaction. 25 Le catalyseur de transfert de phase chiral CTP* est un catalyseur qui comprend au moins un centre chiral et qui possède une configuration absolue. Le CTP* exerce une rotation (+) ou (-) du plan de polarisation d'une lumière polarisée. Le CTP* peut être un sel d'ammonium quaternaire, notamment choisi parmi: 30 - un composé de formule (A) : 9 (A) Z = Cl , Br-, p-NO2-C6H40 Ra = H, Allyle, Propyle Rb = H, Allyle, Benzyle un composé de formule (B) Z-= Cl-, Br-, p-NO2-C6H4ORa=H, Allyle, Propyle Rb=H, Allyle, Benzyle Rc=H, OMe un composé de formule (C) z- Z = Cl , Br-, p-NO2-C6H40 Ar = 3,4,5-trifluorophényle un composé de formule (D) (D) Z-= Cl-, Br-, p-NO2-C6H4OAr = 2-naphtyle OU - un composé de formule (E) : NRb: Ra: Br OMe t- Bu t- Bu t-Bu Ph Sans vouloir se limiter à une théorie particulière, il a été montré que le sel d'ammonium quaternaire n'était pas en mesure de transporter l'ion hydroxyde vers la phase organique comme dans un cas classique de transfert de phase. La déprotonation de l'imine (III-1) se produit à l'interphase. L'énolate et son contre-ion ammonium résultant diffusent ensuite vers la phase organique où a lieu la réaction d'alkylation énantiosélective. L'énantiosélectivité de cette alkylation s'explique par le fait que l'une des faces de l'énolate est bloquée par le contre-ion, permettant ainsi la stéréodifférenciation. L'attaque du composé de formule (Il) se déroule donc sur la face libre de l'énolate. De préférence, le CTP* est le composé de formule (B1) : (B1) dans laquelle Z est choisi parmi Cl, Br, ou I. De préférence, le composé de formule (III-1) est le composé de formule (Ill-1a) : PhYN.CO2tBu Ph (III-1a) Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant organique à employer, à condition qu'il n'ait aucun effet indésirable sur la réaction ou sur les réactifs impliqués. Les exemples de solvants adaptés comprennent notamment les hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène. Alkylation diastéréosélective Selon un autre objet, l'invention concerne un procédé de préparation d'un énantiomère ou d'un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, comprenant : (i) l'alkylation d'un composé de formule (Il) tel que défini ci-dessus, par une imine de formule (III-2) : CO2AIk (III-2) dans laquelle L* représente une copule chirale, et Alk un groupe alkyle en C,- C6, en présence d'une base dans un solvant organique, ce par quoi on obtient un diastéréoisomère ou un mélange diastéréoisomériquement enrichi de formule (IV-2) : (IV-2) (ii) la déprotection des fonctions amine, acide carboxylique et de la ou des fonction(s) alcool protégée(s) par un groupe GP du composé de formule (IV-2), ce par quoi on obtient un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I), et éventuellement; (iii) la récupération du composé de formule (I) obtenu. La copule chirale L* est un groupement chimique comprenant au moins un centre chiral, notamment un carbone asymétrique. Le ligand chiral exerce une rotation (+) ou (-) du plan de polarisation d'une lumière polarisée. 12 De préférence, l'imine de formule (III-2) est le composé de formule (III-2a) : HO CO2Et La base, généralement soluble dans le solvant organique, est capable de déprotoner l'un des atomes d'hydrogène en a de la fonction ester de l'amine (III-2). De préférence, il s'agit d'une base organique, telle qu'une amine. Comme exemples de bases particulièrement préférées, on peut citer en particulier les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux d'une amine primaire ou secondaire, notamment les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux d'alkylamine en C1-C1o, ou de bistrialkylsilylamine en (C1-C6), tel que le buthyllithium ou le lithium hexaméthyldisilazane (LHMDS). De préférence, la quantité de base est en excès par rapport à l'imine de formule (III-2) et représente notamment 2 équivalents molaires par rapport à l'imine (III-2). Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant organique à employer, à condition qu'il n'ait aucun effet indésirable sur la réaction ou sur les réactifs impliqués. Les exemples de solvants préférés comprennent notamment les solvants aprotiques, notamment polaires, tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Selon une variante particulièrement préférée du procédé diastéréosélectif selon l'invention, l'étape i) est réalisée en présence de l'imine de formule (III-2a), de LHMDS, dans l'éther, selon le schéma de synthèse suivant : RIO R20 De façon avantageuse, ces conditions permettent d'améliorer la 25 diastéréosélectivité de la réaction par rapport au procédé de Lemaire et al., 1991 (voir schéma 1 ci-dessus). Ainsi, dans ces conditions, la diastéréosélectivité est supérieure à 99% et l'imine de formule (III-2a) est obtenue avec un rendement supérieur à 80%. En outre, aucune racémisation de l'imine obtenue n'est observée lors de l'étape subséquente ii) de déprotection, laquelle est généralement réalisée dans des conditions relativement douces. Selon un mode de réalisation préféré, l'étape ii) de déprotection comprend une hydrolyse acide du composé de formule (IV-1) ou (IV-2) en présence d'un antioxydant, ce par quoi on obtient un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I). Par "hydrolyse acide", on entend une hydrolyse réalisée dans des conditions de pH inférieur à 2 notamment inférieur à 1. De préférence, l'hydrolyse acide est réalisée en chauffant le milieu réactionnel à reflux, i.e à une température proche de la température d'ébullition de l'eau (environ 100°C). L'étape de déprotection ii) est réalisée en présence d'un antioxydant de manière à éviter l'oxydation en hydroquinone du catéchol obtenu après déprotection des fonctions alcools. L'antioxydant est de préférence soluble dans l'eau. Comme exemple d'antioxydant utile selon le procédé de l'invention on peut notamment citer le phénol ou l'acide ascorbique. L'étape de déprotection (ii) peut également être réalisée en deux étapes successives : ) déprotection de la fonction amine avec une solution acide peu concentrée, de pH compris entre 3 et 4 environ, par exemple une solution d'acide citrique à 15% en poids dans l'eau ; ii2) déprotection de la fonction acide carboxylique et de la ou des fonctions alcool protégées par un groupe GP selon une hydrolyse acide en présence d'un antioxydant, telle que décrite ci-dessus. Cette déprotection en deux étapes peut être utile pour mesurer l'énantiosélectivité de l'alkylation (étape i) à l'issue de l'étape iii ). Les composés de formule (Il) et les intermédiaires (VI) et (VII) décrits ci-après peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple les procédés tels que décrits dans les Exemples ou leurs équivalents chimiques évidents. 14 Selon une variante particulière de l'invention, le composé de formule (Il) est préparé à partir d'un composé de formule (VI) : R1 O OH R20 (VI) dans laquelle R1, R2, F sont tels que définis ci-dessus selon les méthodes classiques d'halogénation des alcools. A titre d'exemple, les composés de formule (Il) peuvent être préparés selon un procédé comprenant la réaction du composé de formule (VI) avec PPh3, 12 en présence d'imidazole dans le dichlorométhane. Le composé de formule (VI) peut être préparé à partir d'un composé de formule (VII) : dans laquelle R1, R2, F sont tels que définis ci-dessus selon les méthodes classiques de réduction des aldéhydes. A titre d'exemple, les composés de formule (VI) sont préparés selon un procédé comprenant la réaction du composé de formule (VII) avec un hydrure métallique, en présence d'eau dans un solvant polaire aprotique. Le composé (VII) peut être préparé à partir du 6-fluorovératraldéhyde de 20 formule (VIII) : CH3O F (VIII) dans laquelle F est tel que défini ci-dessus, notamment selon un procédé comprenant la réaction du composé de formule (VIII) avec un composé R1Y ou R2Y où Y représente Br, I, Cl et R1, R2 sont tels que définis ci-dessus, en présence 25 d'hexabutylguanidinium.HCI (HBGC.HCI) à titre de catalyseur dans un solvant aromatique. Pour plus d'informations concernant cette étape de transprotection, on pourra se référer à la publication C. Marette et al., 2006. Le composé de formule (VIII) où F est le 19F est disponible commercialement. 5 Le composé de formule (VIII) où F est le 18F peut être préparé à partir du 6-nitrovératraldéhyde, disponible commercialement, selon une méthode classique de substitution nucléophile du groupe NO2 par un anion 18F (C. Lemaire et al., 1989 et 1991, page 1, lignes 24-25). A titre d'exemple, le composé de formule 10 (VIII) marqué au 18F peut être préparé par réaction du 6-nitrovératraldéhyde avec un complexe KF+[18]C6 dans le DMSO. Selon un autre objet, l'invention concerne les composés de formule (VI) : R10 OH R20 F (VI) 15 dans laquelle F, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. L'invention a également pour objet les composés de formule (VII) : RIO CHO R20 F (VII) dans laquelle F, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, à l'exclusion du composé 20 dans lequel R1=R2 = Ph(CO)- et F est 19F. 25 Les composés (VI) et (VII) sont particulièrement utiles pour la préparation de composés de formule (Il) selon l'invention. EXEMPLES Matériels et méthodes Les spectres RMN 1H ont été réalisés sur des spectromètres Brücker AC-250, Avance-300, ARX-400 et Avance-500 avec cryosonde. Les déplacements chimiques (6) sont exprimés en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS). Les multiplicités sont données comme suit : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet et m pour massif. Les constantes de couplage J sont exprimées en Hertz. Les spectres 13C ont été réalisés en mode J modulé sur des spectromètres Brücker AC-250, Avance-300 WB, ARX-400 WB et Avance-500 avec cryosonde. La référence est également le TMS. Les spectres 19F découplés 1H ont été réalisés sur un spectromètre Brücker AC-200 (référence : CF3CO2H) ainsi que sur des spectromètres Avance-300 WB et Brücker ARX-400 (référence : CFCI3). Les spectromètres de masse ont été obtenus grâce à : û un spectromètre Nermag R10-10H en mode d'ionisation chimique (DCI : Desorption Chemical Ionisation), en mode d'impact électronique (DEI : Desorption Electronic Impact), en mode bombardement atomique rapide (FAB : Fast Atomic Bombardement), û un spectromètre Perkin Elmer SCIEX API 365 ou un spectromètre Q-TRAP Applied Biosystems en mode électrospray (ES ou ion spray IS). Les spectres infrarouges ont été réalisés entre lames de NaCl ou à l'aide de pastilles de KBr sur un spectromètre Perkin Elmer FI/IR 1725X. Les nombres d'ondes v des principales fonctions sont indiqués en cm-1. Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Büchi à capillaire. Les analyses élémentaires ont été réalisées au service de micro-analyse du Laboratoire de Chimie de Coordination de Toulouse. La pureté des produits ainsi que l'avancement des réactions ont été contrôlés par CCM sur plaques de gel de silice Alugram sil G/UV254nm d'épaisseur 0.2 mm (Macherey-Nagel). La plupart des purifications ont eu lieu sur MPLC (chromatographie liquide moyenne pression) miniprep Jobin Yvon avec des colonnes de 20 ou 40 mm de diamètre (silice 60 Merck 15 û 40 �m). Les chromatographies analytiques ont été effectuées sur un chromatographe Waters (Pompe 600, Injecteur 717 plus et UV barette de diode 996). La détermination cristallographique a été réalisée sur un appareil Brücker AXS CCD1000. L'appareil micro-ondes mono-mode est de marque CEM. Il fonctionne à une fréquence de 2450 MHz sous contrôle de température, en réacteur ouvert ou fermé. Dans les exemples ci-après, l'abréviation "éq." se réfère à des équivalents en nombre de moles. Méthode générale de réduction des aldéhydes A 1,0 éq. de réactif en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) est ajoutée lentement une solution aqueuse de NaBH4 (2,0-3,0 éq.). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante (TA), le milieu réactionnel est extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCO3 puis avec une solution saturée en NaCl. Elle est ensuite séchée sur MgSO4 et évaporée sous vide. Méthode générale d'iodation des alcools A 1,5-1,7 éq. de triphénylphosphine en solution dans du dichlorométhane (DCM) à 0°C sont ajoutés lentement 1,5-1,7 éq. de 12. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 10 minutes, puis une solution de DCM contenant 1,0 éq. d'alcool ainsi que 3,0-3,5 éq. d'imidazole est ajoutée au milieu réactionnel. Après 15 minutes d'agitation à 0°C, le mélange est lavé avec une solution de NaHSO3 5%. La phase organique est évaporée puis filtrée sur une petite colonne de silice (éluant : DCM). Le filtrat est séché sur MgSO4, filtré puis évaporé sous vide. Le composé est conservé au congélateur sous atmosphère inerte. Méthode générale d'alkylation énantiosélective Ire étape : A 0,2 éq. de bromure de 9-(allyloxy)-1-(9-anthrylméthyl)cinchonan-1 -ium 13 en solution dans du toluène sont ajoutés 1,2 éq. d'ester de t-butyl N-(diphénylméthylène)glycine ainsi qu'une solution aqueuse de KOH 50% en large excès. Le mélange est agité pendant 30 minutes à TA puis 1,0 éq. de réactif iodé en solution dans du toluène est ajouté lentement. L'avancement de la réaction est suivi par RMN 1H. Après consommation du dérivé iodé, les phases sont séparées et le toluène est évaporé. Du DCM est ensuite ajouté. La solution est passée sur une petite cartouche de MgSO4 puis évaporée. 2e étape : Le résidu obtenu lors de la première étape est solubilisé dans du THF puis de l'acide citrique 15% aq. est ajouté. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à TA pendant 2 heures et est extrait à l'Et2O. La phase aqueuse est neutralisée à l'aide d'une solution saturée en NaHCO3 puis extraite au DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaCl, séchée sur MgSO4 puis évaporée. Méthode générale de transprotection A 2 mmoles de dérivé méthoxyarylé sont ajoutés 0,2 éq. de HBGC.HCI (séchés préalablement à vide) ainsi que 1,25 éq. de chlorure de benzoyle. Suivant la solubilité de l'aryle dans le chlorure de benzoyle, la réaction a lieu, ou non, en présence d'o-dichlorobenzène (o-DCB). Le milieu réactionnel est agité sous champ micro-ondes à 180°C. Après refroidissement, le milieu est dilué au DCM, filtré sur gel de silice et concentré sous pression réduite. La solution concentrée est ajoutée à 50 ml d'EP d'éther de pétrole. Le précipité obtenu est filtré et séché sous pression réduite. Exemple 1 : 6-nitrovératraldéhyde ou 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzaldéhyde rat tt yy r_?.F.. ..1. Produit commercial : Alfa Aesar RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 4,01 (3H, s, CH3(7)) ; 4,02 (3H, s, CH3(8)) ; 7,38 (1H, s,H(6)) ; 7,59 (1H, s, H(3)) ; 10,39 (1H, s, CHO). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 56,94 (OCH3) ; 57,01 (OCH3) ; 107,4 (C3) ; 109,9 (C6) ; 125,7 (Cl) ; 144,1 (C2) ; 152,6 (C4) ; 153,4 (C5) ; 187,9 (C9). IR (KBr, v) : 1685 (C=0) ; 1523 (NO2 asym) ; 1338 (NO2 sym) ; 1227 (Csp2-O) ; 1063 (Csp3 -O) ; 878 (C-N). Rf : 0,49 (DCM : 100%). HPLC : ù Chromlith SpROD RP 18e 50x4,6 ù Eau/ACN : 80/20 gradient (t=0,5 min : 80/20 ù* t=3,5 min : 20/80) ù Débit : 2 ml/min ù tR=2,9 min ù UV : 263 nm; 310 nm; 350 nm. Exemple 2 : 6-fluorovératraldéhyde ou 2-fluoro-4,5-diméthoxybenzaldéhyde For nu. Fluoration : 772 mg (2,40 mmol ; 2,0 éq.) de complexe KF + [18]C6 8 sont ajoutés à 250 mg (1,18 mmol ; 1,0 éq.) de nitrovératraldéhyde 1 en solution dans 10 ml de DMSO. Après 24 heures d'agitation à 150°C, le milieu réactionnel est extrait à l'Et2O. La phase organique est lavée avec de l'eau, une solution saturée en NaHCO3 puis avec une solution saturée en NaCl. Cette phase est ensuite séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. 53 mg de brut sont purifiés sur une colonne ouverte (silice ; DCM/EP : 70/30). 9 mg (4%) de 6-fluorovératraldéhyde 7 sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. Méthode B : A 10,50 g (49,74 mmol, 1,0 éq.) de nitrovératraldéhyde 1 en solution dans 250 ml de MeOH sont lentement additionnés 3,87 g (3,64 mmol ; 0,1 éq.) de Pd/C à 10%. La solution est dégazée à l'argon pendant 20 minutes puis le flux d'argon est remplacé par un flux d'hydrogène. Après 5 heures d'agitation à température ambiante sous H2, le mélange est filtré sur célite puis évaporé sous pression réduite. Le brut est repris dans 40 ml de MeOH et agité à -5°C. 4,57 g (66,28 mmol ; 1,3 éq.) de NaNO2 sont lentement additionnés au milieu réactionnel puis 42,5 ml (0,31 mol ; 6,2 éq.) d'HBF4 à 54 % dans l'Et2O. Après 1 heure d'agitation à -5°C, le mélange est versé dans 200 ml d'Et2O froid. Le mélange est filtré puis lavé plusieurs fois à l'Et2O froid. 12,72 g (91%) de tétrafluoroborate de 2-formyl-4,5-diméthoxybenzènediazonium 9 sont obtenus sous la forme d'un solide marron. IR composé 9 (KBr, v) : 2238 (NN) ; 1639 (C=0) ; 1298 (Csp2-O) ; 1052 (C5p3-O). 2,06 g (7,36 mmol ; 1,0 éq.) de tétrafluoroborate de 2-formyl-4,5-diméthoxybenzènediazonium 9 sont placés dans un ballon équipé d'un piège à eau. Le ballon est chauffé (- 300-350°C). Le chauffage est maintenu pendant le dégagement de vapeurs brunes. Après retour à TA, le mélange est extrait à25 l'AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCO3 puis avec une solution saturée en NaCl, elle est ensuite séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. 418 mg de brut sont purifiés sur MPLC (silice ; DCM). 232 mg (16%/1) de 6-fluorovératraldéhyde 7 sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3,87 (3H, s, CH3(7)) ; 3,92 (3H, s, CH3(8)) ; 6,62 (1H, d, J=11,6 Hz, H(3)) ; 7,23 (1H, d, J=6,4 Hz, H(6)) ; 10,18 (1H, s, CHO). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : 56,5 (C7) ; 56,7 (C8) ; 99,7 (d, J=26,9 Hz, C3) ; 107,8 (d, J=3.6 Hz, C6) ; 116,4 (d, J=8,6 Hz, Cl) ; 146,2 (C5) ; 156,0 (d, J=10,7 Hz, C4) ; 161,4 (d,J=253,6 Hz, C2) ; 185,9 (d, J=6,5 Hz, C9). RMN 19F (CDCI3, 188 MHz) : -52,67 ppm. RMN 19F (CDCI3, 376 MHz) : -128,30 ppm. SM (DCl/NH3, m/z) : 185 [M+H+] ; 202 [M+NH4+] ; 219 [M+N2H7+]. IR (KBr, v) : 1661 (C=0) ; 1276 (Csp2-O) ; 1219 (Ar-F) ; 1112 (C5p3-O). Pf : 106°C (commercial : 93-97°C Aldrich). Rf : 0,22 (DCM : 100%). HPLC : ù Nucleosil 100-3 CC70-3 MN C18 HD 5 pm ù tampon (AcOH/AcONH+4 pH=3,8)/ACN : 75/25 isocratique ù Débit : 0,6 ml/min ù tR=4,3 min ù UV : 228 nm; 272 nm; 317 nm. HPLC : ù Chromlith SpROD RP 18e 50x4,6 ù Eau/ACN : 80/20 gradient (t=1 min : 80/20 ù* t=7 min : 20/80) ù Débit : 2 ml/min ù tR=2,6 min. Exemple 3 : Chlorure de 1 -(9-anthrylméthyl)cinchonan- l -ium-9-ol I'daaire .: 521,1.0 g,rlol---1 Selon la procédure décrite par Corey et al. (J. Am. Chem. Soc., 1997), à 6,11 g (20,77 mmol ; 1,0 éq.) de cinchonidine en solution dans 100 ml de toluène sont additionnés 4,71 g (20,77 mmol ; 1,0 éq.) de 9-(chlorométhyl)anthracène. Après 3 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis versé dans 200 ml d'Et2O. Le solide ainsi formé est lavé plusieurs fois à l'Et2O (4 fois 50 ml) puis est évaporé sous pression réduite. 10,25 g (95%) de chlorure de 1-(9-anthrylméthyl)cinchonan-1-ium-9-ol 12 sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune clair. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 9,07 (1H, d, J=8,7 Hz) ; 8,86 (2H, m) ; 8,75 (1H, d, J=9,0 Hz) ; 8,21 (1H, d, J=5,2 Hz) ; 8,04 (1H, d, J=4,5 Hz) ; 8,00 (1H, s) ; 7,58- 7,74 (3H, m) ; 7,39-7,44 (1H, m) ; 7,07-7,30 (6H, m) ; 6,85 (1H, d, J=12 Hz) ; 6,69 (1 H, d, J=12 Hz) ; 5,39-5,50 (1 H, m) ; 5,25 (1 H, d, J=17,7 Hz) ; 4,90-5,01 (1 H, m) 4,69-4,78 (2H, m) ; 4,05-4,09 (1 H, m) ; 2,60 (1 H, dd, J=12,8 Hz, J'=10,5 Hz) ; 2,43 (1H, t, J=11,5 Hz) ; 2,1-2,15 (1H, m) ; 1,77-1,88 (2H, m) ; 1,70 (1H, s) ; 0,98-1,2 (2H, m). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : 23,3 ; 25,7 ; 25,9 ; 38,5 ; 50,6 ; 55,0 ; 61,3 ; 67,1 67,3 ; 117,7 ; 118,2 ; 120,1 ; 124,0 ; 124,2 ; 124,8 ; 124,8 ; 125,7 ; 126,1 ; 126,8 127,4 ; 127,7 ; 128,3 ; 128,5 ; 128,6 ; 129,3 ; 130,3 ; 130,4 ; 131,1 ; 132,7 ; 133,2 ; 136,4 ; 145,7 ; 147,2 ; 149,4. SM (ES+/CH3OH, m/z) : 485,35 ([M-Cl]+). Pf : 160-162°C (Lit. 168°C, Corey et al., 1997).25 Exemple 4 : Bromure de 9-(allyloxy)-1-(9-anthrylméthyl)cinchonan- l -ium ---- -------------------------------------------------------------------------- ----------------------------------------------------- ----------------------------------------------------------- COIlIpOSé- ', 13 @t;lUt3.Zi ?brut iii' N2O g.niol Selon la procédure décrite par Corey et al. (J. Am. Chem. Soc., 1997), à 10,08 g (19,34 mmol ; 1,0 éq.) de chlorure de N-9-anthracèneméthylcinchonidine 12 obtenu précédemment en solution dans 100 ml de DCM anhydre sont lentement additionnés 5,3 ml (61,24 mmol ; 3,2 éq.) de bromure d'allyle ainsi que 10,5 ml (93,57 mmol ; 4,8 éq.) de KOH 50%. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, 100 ml d'eau distillée sont ajoutés au mélange réactionnel. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCO3 puis avec une solution saturée en NaCl, elle est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le solide orange obtenu est recristallisé dans un mélange DCM/Et2O. 8,67 g (74%) de bromure de 9-(allyloxy)-1-(9-anthryl- méthyl)cinchonan-1-ium 13 sont obtenus sous la forme d'une poudre orange. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) : 1,37-1,55 (2H, m) ; 1,84-1,87 (1H, m) ; 2,04-2,11(1 H,m) ; 2,33-2,43 (2H, m) ; 2,75-2,85 (1H, m) ; 3,14 (1H, t, J=12,3 Hz) ; 3,65-RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) : 1,37-1,55 (2H, m) ; 1,84-1,87 (1H, m) ; 2,04-2,11(1 H, m) ; 2,33-2,43 (2H, m) ; 2,75-2,85 (1H, m) ; 3,14 (1H, t, J=12,3 Hz) 3,65-3,74 (1H, m) ; 4,29-4,47 (4H, m) ; 4,86-4,92 (2H, m) ; 5,45 (1H, dd, J=10,6 Hz, J'=1,3 Hz) ; 5,53-5,65 (2H, m) ; 5,80 (1H, d, J=14,1 Hz) ; 6,24-6,37 (2H, m) 6,85 (1H, s) ; 7,51-7,57 (2H, m) ; 7,63-7,73 (2H, m) ; 7,80-7,88 (3H, m) ; 8,09-8,16 (3H, m) ; 8,35 (1H, d, J=9 Hz) ; 8,47-8,49 (1H, m) ; 8,66 (1H, d, J=9,2 Hz) ; 8,79 (1 H, s) ; 8,94 (1 H, d, J=4,6 Hz). RMN 13C (CD3OD, 100 MHz) : 21,9 ; 24,8 ; 25,9 ; 38,1 ; 52,3 ; 56,0, 62,1 ; 68,7 70,0 ; 116,4 ; 117,5 ; 117,7 ; 120,3 ; 123,0 ; 123,5 ; 124,0 ; 125,2 ; 125,3 ; 125,7 24 127,9 ; 128,0 (2C) ; 129,2 ; 129,8 ; 129,9 ; 130,1 ; 131,6 ; 131,7 ; 132,5 ; 133,2 ; 133,3 ; 133,4 ; 137,1 (2C) ; 141,6 ; 148,0 ; 149,7. Analyse élémentaire : 5 Calculée pour C37H37BrN2O : C, 73,38 ; H, 6,16 ; N, 4,62 Mesurée : C, 71,43 ; H, 5,63 ; N, 4,34. (Commercial : C, 71,54 ; H, 5,98 ; N, 4,42) SM (ES+/CH3OH, m/z) : 525,3 ([M-Br]+). Pf : 172-175°C (Lit. 194-196°C, Corey et al 1997). # 2930551 10 Exemple 5 : Dibenzoate de 4-fluoro-5-formyl-1,2-phénylène apo.sè 1, ,ri .u1, Brute - Méthode A : 15 D'après la procédure décrite par Olofson Roy A. et al (1994, Brevet N°US5283358), à 111 mg (0,23 mmol ; 0,2 éq.) de chlorhydrate de chlorure d'hexabutylguanidinium (HBGC.HCI), préalablement séchés pendant 30 minutes sous pression réduite et en solution dans 5 ml de 1,2-dichlorobenzène sont additionnés 202 mg (1,09 mmol ; 1,0 éq.) de 6-fluorovératraldéhyde 7 puis 315 pl 20 (2,71 mmol ; 2,5 éq.) de chlorure de benzoyle. Après 8 heures de chauffage à reflux, le 1,2-dichlorobenzène est évaporé (80°C, 1 mmHg). Le brut est purifié sur une colonne MPLC (silice ; EP/DCM/AcOEt : 90/8/2). 335 mg (84%) de dibenzoate de 4-fluoro-5-formyl-1,2-phénylène 39 sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. 25 Méthode B : Même schéma que la méthode A mais par irradiation micro-ondes en pression atmosphérique avec les quantités suivantes : 6,01 g (32,65 mmol ; 1,0 éq.) de 6-fluorovératraldéhyde 7 3,15 g (6,73 mmol ; 0,2 éq.) de HBGC-HCI 9,5 ml (81,84 mmol ; 2,5 éq.) de chlorure de benzoyle 9,5 ml de o-dichlorobenzène. Le milieu réactionnel est chauffé à 180°C pendant 90 minutes à l'aide des micro-ondes. Après retour à TA, environ 10 g de silice sont rajoutés à la solution bleutée ainsi que 50 ml de DCM. Le tout est mis sous agitation à TA pendant 1 heure. La solution est ensuite filtrée puis le DCM est quasi-évaporé. 150 ml d'EP sont rajoutés pour précipiter le produit. 10,10 g (85%) de dibenzoate de 4-fluoro-5- formyl-1,2-phénylène 39 sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 7,36-7,44 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)) ; 7,41 (1H, d, J=10,2 Hz, H(3)) ; 7,55-7,61 (2H, m, H(13), H(19)) ; 7,91 (1H, d, J=6,7 Hz, H(6)) ; 8,02-8,09 (4H, m, H(11), H(15), H(17), H(21)) ; 10,34 (1 H, s, H(9)). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 112,7 (d, J=25,6 Hz, C3) ; 122,3 (d, J=9,9 Hz, Cl) ; 123,0 (C6) ; 128,1 (C10) ; 128,3 (C16) ; 128,9 (C12, C14, C18, C20) ; 130,5 (C11, C15, C17, C21) ; 134,3 (C19) ; 134,5 (C13) ; 139,8 (d, J=3,4 Hz, C5) ; 148,7 (d, J=12,0 Hz, C4) ; 162,2 (d, J=258,7 Hz, C2) ; 163,4 (C=0-O) ; 164,2 (C=0-O) ; 185,5 (d, J=5,8 Hz, C9). RMN 19F (CDCI3, 188 MHz) : -46,37 ppm. Analyse élémentaire : Calculée pour C21 H13FO5 : C, 69,23 ; H, 3,60. Mesurée : C, 68,87 ; H, 3,05. SM (DCl/NH3, m/z) : 382 [M+NH4+] I R (KBr, v) : 1752 (C=0 ester) ; 1697 (C=0 aldéhyde) ; 1259 (C-O ester) ; 1230 (Ar-F) ; 1107 (C-O ester). Pf : 115 °C. Rf : 0,15 (DCM/EP : 50/50). HPLC : ù Chromlith SpROD RP 18e 50x4,6 ù Eau/ACN : 50/50 isocratique ù Débit : 2 ml/min ù tR=2,8 min ù UV : 242 nm; 354 nm; 368 nm. HPLC : ù Chromlith SpROD RP 18e 50x4,6 ù Eau/ACN : 80/20 gradient (t=1 min : 80/20 ù* t=7 min : 20/80) ù Débit : 2 ml/min 10 -tR=4,3 min. Exemple 6 : Dibenzoate de 4-fluoro-5-(hydroxyméthyl)-1,2-phénylène 26 - FbI`IÏ Formul.-,i! Brute .: Masse 3U6 , é3-:k 15 Méthode générale de réduction des aldéhydes avec les quantités suivantes : Dibenzoate de 4-fluoro-5-formyl-1,2-phénylène 39 : 106 mg (0,29 mmol ; 1,0 éq.) dans 5 ml de THF. NaBH4 : 22 mg (0,59 mmol ; 2,0 éq.) dans 5 ml d'eau. Rendement : 78% (MPLC (silice ; DCM/Et2O : 97/3)). 20 Aspect : solide blanc. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 4,80 (2H, s, CH2(9)) ; 7,19 (1H, d, J=9,7 Hz, H(3)) ; 7,36-7,41 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)) ; 7,51 (1H, d, J=7 Hz, H(6)) ; 7,54-7,58 (2H, m, H(13) ; H(19)) ; 8,04-8,08 (4H, m, H(11), H(15), H(17), H(21)). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 58,7 (d, J=3,7 Hz, C9) ; 111,4 (d, J=25,8 Hz, C3) ; 123,4 (d, J=5,9 Hz, C6) ; 127,0 (d, J=16,7 Hz, Cl) ; 128,6 (C10, C16) ; 128,8 (C12, C14, C18, C20) ; 130,4 (C11, C15, C17, C21) ; 134,1 (C13, C19) ; 138,9 (d, 25 J=3,6 Hz, C5) ; 142,3 (d, J=11,4 Hz, C4) , 157,4 (d, J=246,7 Hz, C2) ; 164,2 (C=O); 164,7 (C=O). RMN 19F (CDCI3, 188 MHz) : -44,02 ppm. SM (DCl/NH3, m/z) : 384 [M+NH4+] IR (KBr, v) : 3474 (O-H) ; 1746 (C=0) ; 1266 (C-O ester) ; 1250 (Ar-F) ; 1105 (C-O ester) ; 1044 (C-O(H)). Pf : 74°C. Rf : 0,25 (DCM/AcOEt/EP : 52/35/13). Exemple 7 : Benzoate de 5-fluoro-4-(hydroxyméthyl)-2-méthoxyphényle FOrIfid.e rUt,{_, C L;i} 1,.si tai=t.h t. Molaire A 1,57 g (3,40 mmol ; 0,2 éq.) de chlorhydrate de chlorure d'hexabutylguanidinium (HBGC.HCI), préalablement séchés pendant 30 minutes sous pression réduite sont additionnés 3,02 g (16,40 mmol ; 1,0 éq.) de 6-fluorovératraldéhyde 7 ainsi que 4,75 ml (40,90 mmol ; 2,5 éq.) de chlorure de benzoyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 180°C sous pression pendant 1 heure à l'aide des micro-ondes (300 watts). Il est ensuite passé sur silice avec une élution au DCM puis évaporé sous pression réduite. Le brut est mis dans 15 ml de THF. A ce mélange est ajoutée une solution aqueuse contenant 1,24 g (32,70 mmol ; 2,0 éq.) de NaBH4 dans 15 ml d'eau. Après agitation pendant 1 heure, le milieu est extrait à l'AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCO3 puis avec une solution saturée en NaCl. Elle est ensuite séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le brut est purifié sur une colonne MPLC (silice ; EP/DCM/AcOEt : 45/44/11). 804 mg (18%) de benzoate de 5-fluoro-4-(hydroxyméthyl)-2-méthoxyphényle 42 sont obtenus sous la forme de paillettes blanches. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 3,81 (3H, s, CH3(7)) ; 4,76 (2H, s, CH2(9)) ; 6,95 (1H, d, J=6,7 Hz, H(3)) ; 7,11 (1H, d, J=6,0 Hz, H(6)) ; 7,53 (2H, t, J=7,6 Hz, H(18), H(20)) ; 7,66 (1 H, t, J=7,5 Hz, H(19)) ; 8,22 (2H, d, J=7,5 Hz, H(17), H(21)). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : 56,5 (C7) ; 58,8 (d, J=3,8 Hz, C9) ; 110,8 (d, J=25,7 Hz, C3) ; 112,3 (d, J=5,3 Hz, C6) ; 125,8 (d, J=16,6 Hz, Cl) ; 128,6 (C18, C20) ; 129,0 (C16) ; 130,3 (C17, C21) ; 133,7 (C19) ; 139,3 (d, J=11,3 Hz, C4) ; 147,9 (d, J=2,3 Hz, C5) ; 153,5 (d, J=240,8 Hz, C2) ; 164,6 (C8). RMN 19F (CDCI3, 188 MHz) : -52,33 ppm. SM (DCl/NH3, m/z) : 277 [M+H+] ; 294 [M+NH+4]. IR (KBr, v) : 3289 (O-H) ; 1746 (C=0) ; 1249 (C-O ester, CSp2-O éther et Ar-F) ; 1109 (C-O ester) ; 1059 (CSp3-O éther). Pf : 90°C. Rf : 0,16 (DCM/EP/AcOEt : 52/35/13). Exemple 8 : Dibenzoate de 4-fluoro-5-(iodométhyl)-1,2-phénylène ornpo. I . _ t'1 oIàir I r'i F t, t c,, -- Méthode générale d'iodation avec les quantités suivantes : PPh3 : 143 mg (0,54 mmol ; 2,4 éq.) 12 : 145 mg (0,57 mmol ; 2,5 éq.) dans 5 ml de DCM. Dibenzoate de 4-fluoro-5-(hydroxyméthyl)-1,2-phénylène 41 : 83 mg (0,23 mmol 1,0 éq.) Imidazole : 79 mg (1,15 mmol ; 5,0 éq.) dans 5 ml de DCM. Rendement : 89% (MPLC (silice ; EP/DCM : 70/30)). se Aspect : huile transparente. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 4,47 (2H, s, CH2(9)) ; 7,20 (1H, d, J=9,6 Hz, H(3)) 7,37-7,44 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)) ; 7,43 (1H, d, J=7,2 Hz, H(6)) ; 7,56- 7,61 (2H, m, H(13) ; H(19)) ; 8,04-8,09 (4H, m, H(11), H(15), H(17), H(21)). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : -5,0 (d, J=3,3 Hz, C9) ; 112,1 (d, J=25,8 Hz, C3) 125,1(d, J=4,6 Hz, C6) ; 125,3 (d, J=10,8 Hz, Cl) ; 128,5 (C10, C16) ; 128,8 (C12, C14, C18, C20) ; 130,4 (C11, C15, C17, C21) ; 134,2 (C13, C19) ; 139,0 (d, J=3,7 Hz, C5) ; 143,1 (d, J=11,4 Hz, C4) ; 157,6 (d, J=250,1 Hz, C2) ; 163,9 (C=0) 164,3 (C=O). RMN 19F (CDCI3, 188 MHz) : -40,31 ppm. SM (DCl/NH3, m/z) : 494 [M+NH4+] IR (NaCl, v) : 1746 (C=0) ; 1261 (C-O ester) ; 1235 (Ar-F) ; 1109 (C-O ester). Rf : 0,69 (DCM : 100%). Exemple 9 : Benzoate de 5-fluoro-4-(iodométhyl)-2-méthoxyphényle 29 Méthode générale d'iodation avec les quantités suivantes : PPh3 : 281 mg (1,06 mmol ; 2,5 éq.) 12 : 277 mg (1,09 mmol ; 2,6 éq.) dans 10 ml de DCM. Benzoate 5-fluoro-4-(hydroxyméthyl)-2-méthoxyphényle 42 : 116 mg (0,42 mmol 1,0 éq.) Imidazole : 161,50 g (2,37 mmol ; 5,6 éq.) dans 10 ml de DCM. Rendement : 98%. Aspect : poudre blanche. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 3,73 (3H, s, CH3(7)) ; 4,37 (2H, s, CH2(9)) ; 6,84 (1H, d, J=9,3 Hz, H(3)) ; 6,87 (1H, d, J=7,2 Hz, H(6)) ; 7,44 (2H, t, J=7,6 Hz, H(18), H(20)) ; 7,57 (1H, t, J=7,5 Hz, H(19)) ; 8,11 (2H, d, J=7,5 Hz, H(17), H(21)). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : -3,6 (d, J=3,6 Hz, C9) ; 56,5 (C7) ; 111,6 (d, J=25,7 Hz, C3) ; 113,6 (d, J=4,5 Hz, C6) ; 124,2 (d, J=15,8 Hz, Cl) ; 128,7 (C18, C20) ; 128,9 (C16) ; 130,4 (C17, C21) ; 134,8 (C19) ; 140,2 (d, J=10,6 Hz, C4) ; 148,0 (d, J=3,0 Hz, C5) ; 153,7 (d, J=244,6 Hz, C2) ; 164,2 (C8). RMN 19F (CDCI3, 282 MHz) : -123,64 ppm. SM (DCl/NH3, m/z) : 387 [M+H+] ; 404 [M+NH4+] ; 421 [M+N2H7+]. IR (NaCl, v) : 1737 (C=0 ester) ; 1264 (C-O ester, Ar-F et CSp2-O éther) ; 1115 (C-O ester) ; 1058 (CSp3-O éther). Pf : 124°C. Rf : 0,13 (EP/DCM : 70/30). Exemple 10 : (S) Dibenzoate de 4-(2'-aminoéthyl-2'-(tert-butoxycarbonyl))-5-fluoro-1,2-phénylène 30 ls,là..se Molaire :: Méthode générale d'alkylation énantiosélective : Ire étape: Bromure de 9-(allyloxy)-1-(9-anthrylméthyl)cinchonan-1-ium 13 : 69 mg (0,11 mmol ; 0,2 éq.). Ester de t-butyl N-(diphénylméthylène)glycine : 173 mg (0,6 mmol ; 1,2 éq.) 5 ml de toluène. 10 ml de KOH 50%. Dibenzoate de 4-fluoro-5-(iodométhyl)-1,2-phénylène 43 : 224 mg (0,47 mmol ; 1,0 éq.) dans 5 ml de toluène. 20 heures sous agitation. 2e étape: Le brut de la 1 re étape d'alkylation énantiosélective (voir ci-dessus) après séparation des phases et évaporation. 5 ml THF. ml d'acide citrique 15%. 3 heures sous agitation. 15 Masse brut : 150 mg. Aspect : huile blanche. RMN 1H (CDCI3, 500 MHz) : 1,47 (9H, s, tBu) ; 2,95 (1H, ABX, 2J=14,0 Hz, 3J=8,3 Hz, H(9)) ; 3,12 (1H, ABX, 2J=14,0 Hz, 3J=5,7 Hz, H(9)) ; 3,73 (1H, ABX, 3J=5,7 Hz, 3J=8,3 Hz H(22)) ; 7,20 (1 H, d, J=9,5 Hz, H(3)) ; 7,33 (1 H, d, J=7,0 Hz, H(6)) 7,37-7,42 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)) ; 7,55-7,60 (2H, m, H(13) ; H(19)) 8,04-8,08 (4H, m, H(11), H(15), H(17), H(21)). RMN 13C (CDCI3, 125 MHz) : 28,0 (C25-27) ; 34,3 (C9) ; 55,1 (C22) ; 81,7 (C24) 111,2 (d, J=27,3 Hz, C3) ; 123,4 (d, J=17,7 Hz, Cl) ; 125,6 (d, J=6,0 Hz, C6) 128,5 (C10, C16) ; 128,6 (C12, C14, C18, C20) ; 130,2 (C11, C15, C17, C21) 133,8 (C13, C19) ; 138,4 (d, J=3,6 Hz, C5) ; 141,7 (d, J=11,6 Hz, C4) ; 158,3 (d, J=246,0 Hz, C2) ; 163,9 (C7) ; 164,2 (C8) ; 173,8 (C23). RMN 19F (CDCI3, 282 MHz) : -116,87 ppm. SM (DCl/NH3, m/z) : 480 [M+H+] ; 497 [M+NH4+] IR (NaCl, v) : 3300 (NH2) ; 1745 (C=0 ester) ; 1263 (C-O ester et Ar-F) ; 1105 (C-O ester). Rf : 0,25 (DCM/AcOEt : 60/40). ee : 94% (Chiracel ADH, 4,6/250 ; 1 ml/min ; hexane 0,1% DEA/IPA : 85/15 5 isocratique ; tR : 18,5 min, 21,9 min ; UV : 195 nm; 230 nm). Exemple 11 : (S) Benzoate de 4-(2'-aminoéthyl-2'(tert-butoxycarbonyl))-5-fluoro-2-méthoxyphényle 10 t ze Méthode générale d'alkylation énantiosélective : Ire étape : Bromure de 9-(allyloxy)-1-(9-anthrylméthyl)cinchonan-1 -ium 13 : 56 mg (0,09 mmol ; 0,3 éq.). 15 Ester de t-butyl N-(diphénylméthylène)glycine : 117 mg (0,40 mmol ; 1,1 éq.) 5 ml de toluène. 10 ml de KOH 50%. Benzoate de 5-fluoro-4-(iodométhyl)-2-méthoxyphényl 44 : 133 mg (0,34 mmol ; 1,0 éq.) dans 5 ml de toluène. 20 30 heures sous agitation. 2e étape: Le brut de la 1 re étape d'alkylation énantiosélective (voir ci-dessus) après séparation des phases et évaporation. 25 10 ml THF. 15 ml d'acide citrique 15%. 20 heures sous agitation. Rendement par rapport au benzoate de 5-fluoro-4-(iodométhyl)-2-méthoxyphényl 44:81 %. Aspect : huile blanche. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,46 (9H, s, tBu) ; 2,92 (1H, ABX, 2J=14,0 Hz, 3J=7,8 Hz, H(9)) ; 3,08 (1H, ABX, 2J=14,0 Hz, 3J=6,2 Hz, H(9)) ; 3,70 (1H, ABX, 3J=7,8 Hz, 3J=6,2 Hz, H(22)) ; 3,80 (3H, s, CH3(7)) ; 6,89 (1H, d, J=6,0 Hz, H(6)) ; 6,95 (1H, d, J=9,0 Hz, H(3)) ; 7,52 (2H, t, J=7,5 Hz, H(18), H(20)) ; 7,66 (1H, t, J=7,5 Hz, H(19)) ; 8,21 (2H, d, J=7,5 Hz, H(17), H(21)). RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : 28,0 (C25-27) ; 34,8 (C9) ; 55,2 (C22) ; 56,5 (C7) ; 81,4 (C24) ; 110,9 (d, J=27,2 Hz, C3) ; 114,8 (d, J=6,0 Hz, C6) ; 122,5 (d, J=17,4 Hz, Cl) ; 128,6 (C12, C14, C18, C20) ; 129,1 (C10, C16) ; 130,3 (C11, C15, C17, C21) ; 133,6 (C13, C19) ; 138,9 (d, J=11,3 Hz, C4) ; 147,6 (d, J=3,0 Hz, C5) ; 154,7 (d, J=240,0 Hz, C2) ; 164,4 (C8) ; 174,0 (C23). RMN 19F (CDCI3, 282 MHz) : -125,01 ppm. SM (DCl/NH3, m/z) : 390 [M+H+] ; 407 [M+NH4+] IR (NaCl, v) : 3380 (NH2) ; 1741 (C=0 ester) ; 1261 (C-O ester, Ar-F et Csp2-O éther) ; 1107 (C-O ester) ; 1057 (C5p3-O éther). Rf : 0,10 (DCM/AcOEt : 80/20). ee : 92% (Chiracel ADH 4,6/250 ; 1 ml/min ; hexane 0,1% DEA/IPA : 95/5 iso ; tR : 9,3 min, 10,5 min ; UV : 197 nm; 228 nm; 282 nm). Exemple 12 Acide (L)-2-amino-3-(2'-fluoro-4;5'-dihydroxyphényl)propanoïque ou 6-[19F] fluoro-L-Dopa r1 �? ., dit 1aïr 215,18 .nlo -- 7. 1 mmol de 46 (S) Dibenzoate de 4-(2'-aminoéthyl-2'-(tert-butoxycarbonyl))-5-fluoro-1,2-phénylène est dissous à chaud dans 5 ml d'acide chlorhydrique 3N et porté au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, la solution est neutralisée par une solution de NH4OH à 28%. La solution obtenue est diluée avec 4ml d'éthanol puis refroidi à -25 °C. Le précipité obtenu est lavé à l'eau froide, puis à l'éthanol froid. Après séchage, 0,6 (46) à 0,7 mmol du composé déprotégé est isolé sous forme d'une poudre blanche. RMN 1H (D2O+DCI, 300 MHz) : 2,95 (1H, ABX, 2J=12,9 Hz, 3J=7,2 Hz, 4JH-F=0,9 Hz, H(9)) ; 3,11 (1H, ABX, 2J=12,9 Hz, 3J=5,7 Hz, 4JH-F=0,9 Hz, H(9)) ; 4,12 (1H, ABX, 3J=7,2 Hz, 3J=5,7 Hz, H(10)) ; 6,56 (1H, d, J=10,8 Hz, H(3)) ; 6,61 (1 H, d, J=7,2 Hz, H(6)). RMN 13c (D2O+DCI, 75 MHz) : 29,0 (C9) ; 53,9 (C10) ; 103,8 (d, J=27 Hz, C3) 111,9 (d, J=17,3 Hz, Cl) ; 117,6 (d, J=6,0 Hz, C6) ; 140,3 (d, J=2,3 Hz, C5) 144,6 (d, J=11,3 Hz, C4) ; 155,0 (d, J=236,2 Hz, C2) ; 172,0 (C11). RMN 19F (D2O+DCI, 282 MHz) : -126,10 ppm. SM (IS, m/z) : 214 [M-H]- ; 216 [M+H]+ ; 238 [M+Na]+. IR (NaCl, v) : 3415 (OH) ; 3151 (NH3 asym) ; 1632 (CO-2 asym) ; 1259 (Ar-F). Pf : 250 °C. [a]30D : +4 (c=2, 1M HCI). ee : 77% (Chirobiotic T, 4,6/250 ; 0,8 ml/min ; EtOH/eau : 75/25 isocratique ; tR 6,9 min, 13,7 min). HPLC : - Atlantis dC 18 3�m 150x3 - Acide formique-TEA pH=5 isocratique - Débit : 0,6 ml/min ù tR=4,4 min ù UV : 216 nm; 281 nm. Exemple 13 3-(2-fluoro-4-h ydroxy-5-methoxypheny1)alanine Le composé 16a a été préparé selon le même mode opératoire ci-dessus. RMN 1H (300 MHz, D2O+DCI) : 2,97 (1H, ABX, J13,0; 7,4 ; 1,1) ; 3,15 (1H, ABX, J13,0; 7,4; 1,1) ; 3,78 (3H, s) ; 4,15 (1H, ABX, J7,5 ; 5,4) ; 6,54 (1H, d, J10,6) ; 6,75 (1H, d, J7,0). RMN 13C (75 MHz, D2O+DCI) : 28,5 ; 54,2 ; 58,1 ; 102,9 , 112,6 (d, J 18); 115,7 (d, J6) ; 1443 (d, J 11) ;146 (d, J2) ; 154 (d, J235) ; 175. RMN 19F (282 MHz, D2O+DCI) : -125 SM (IS, m/z) : 230 [M+H]+ Pf : 246 °C REFERENCES - E.S. Garnett, G. Firnau, C. Nahmias, and R. Chirakal. Striatal dopamine metabolism in living monkeys examined by positron emission tomography. Brain Res., 280 :169, 1983. - E.S. Garnett, G. Firnau, and C. Nahmias. Dopamine visualized in the basal ganglia of living man. Nature, 305 :137-138, 1983. - C. Lemaire, M. Guillaume, and L. Christiaens. Asymmetric synthesis of 6-[18F]fluoro-l-dopa via nca nucleophilic fluorination. J. Nucl. Med., 30 :752, 1989. - C. Lemaire, M. Guillaume, R. Cantineau, A. Plenevaux, and L. Christiaens. An approach to the asymmetric synthesis of I-6-[18f]fluorodopa via nca nucleophilic fluorination. Appl. Radiat. Isot., 42(7) :629-635, 1991. - C. Lemaire, S. Gillet, S. Guillouet, A. Plenevaux, J. Aerts, and A. Luxen. Highly enantioselective synthesis of no-carrier-added 6-[18F]fluoro-L-dopa by chiral phase-transfer alkylation. Eur. J. Org. Chem., 13 :2899-2904, 2004. - F. Bourrel, S. Massou, M. Baltas, M. Bergon, M. Tafani, J.P. Esquerre, P. Tisnes, and Y. Prigent. Synthesis, nmr characterization and pharmacological evaluation of ligands derived from diprenorphine for central opioid receptors imaging. J. Phys. Org. Chem., 14(12):869-878, 2001. - E.J. Corey, F. Xu, and M.C. Noe. A rational approach to catalytic enantioselective enolate alkylation using a structurally rigidified and defined chiral quaternary ammonium sait under phase transfer conditions. J. Am. Chem. Soc., 119 :12414-12415, 1997. - R. A. Olofson, A. P. Lawson, and H. L. Rayle. Process for obtaining aryl esters by 0-dealkylation and applications, 1994. Brevet N °US5283358. C. Marette, C. Larrouquet, P. Tisnès, J.-B. Delaye et E. Gras, A simple and efficient transprotection of aryl methyl ether to aryl benzoate under microwave activation, Tetrahedron Letters 47 (2006) 6947-6950. REVENDICATIONS1. Composé de formule (Il) : dans laquelle : F est le 19F ou le 18F ; R1 représente CH3 ou un groupe protecteur GP ; R2 représente un groupe protecteur GP ; lesdits groupes protecteurs GP, identiques ou différents, étant choisis parmi un groupe aroyle ; acyle ; alcoxyalkyle ; arylalcoxyalkyle ; alcoxyalcoxyalkyle ; alkylthioalkyle ; alcényle ; alkyle en C3-C4 ; cycloalkyle ; cycloalcoxy ; arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy ; ou perfluoroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes perfluoroalkyle ; X est Cl, Br, I, ou un groupe OS02R3 ; R3 représente un groupe C1-C6 alkyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement mono-, poly- ou perhalogéné, un groupe C3-C8 cycloalkyle ou un groupe C6-C12 aryle, lesdits groupes alkyle, cycloalkyle, ou aryle étant substitués par F, Cl, Br, NO2 ou CN. 2. Composé selon la revendication 1, dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe protecteur GP. 3. Composé selon la revendication 2, dans laquelle le groupe protecteur GP est un groupe aroyle. 4. Procédé de préparation d'un énantiomère ou d'un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I) : RO CO2H H HO F 2 (I) dans laquelle :25R est H ou CH3 ; et F est le 19F ou le 18F, comprenant les étapes de : i) alkylation d'un composé de formule (Il) telle que définie dans les revendications 1 à 3 par une imine de formule (III-1) : Art\ /N~CO2AIk Ar2 (III-1) dans laquelle Art, Ar2 sont des groupes aryles ; et Alk représente un groupe alkyle en C1-C6 ; en milieu biphasique eau/solvant organique, en présence d'un catalyseur de transfert de phase chiral (CTP*) et d'une base, ce par quoi on obtient un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (IV-1) : R10 * CO2AIk R20 F N yAr2 Art (IV-1) (ii) déprotection des fonctions amine, acide carboxylique et de la ou des fonction(s) alcool protégée(s) par un groupe GP du composé de formule (IV-1), ce par quoi on obtient un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I), et éventuellement (iii) la récupération du composé de formule (I) obtenu. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel R=H. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, dans lequel F est 18F. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, dans lequel le composé de formule (I) est le composé 6-F-L-Dopa de formule : HO CO2H HO 2 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, dans lequel les groupes protecteurs GP sont identiques. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, dans lequel le groupe 5 GP est un groupe aroyle. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, dans lequel le CTP* est choisi parmi : - un composé de formule (A) (A) Z = Cl , Br-, p-NO2-C6H40 Ra = H, Allyle, Propyle 10 Rb = H, Allyle, Benzyle - un composé de formule (B) Rc Z-= Cl-, Br-, p-NO2-C6H4ORa=H, Allyle, Propyle Rb=H, Allyle, Benzyle Rc=H, OMe - un composé de formule (C) z- (c) Z- = Cl-, Br, p-NO2-C6H4OAr = 3,4,5-trifluorophenyle 10- un composé de formule (D) : (D) Z-= Cl-, Br-, p-NO2 C6H4OAr = 2-naphtyle ou - un composé de formule (E) : NRb: N O Ph 11. Procédé selon la revendication 10, dans laquelle le CTP* est le composé de formule (B1) : (B1) dans laquelle Z est choisi parmi Cl, Br, ou I. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 11, dans lequel le composé de formule (III-1) est le composé de formule (Ill-1a) : PhVN~CO2tBu Ph 40 t-Bu t-Bu N N -Naphth Ra: Br OMe t-Bu Ph (III-1a) 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 12, dans lequel le solvant organique est le toluène. 14. Procédé de préparation d'un énantiomère ou d'un mélange énantio- mériquement enrichi d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 4, comprenant : (i) l'alkylation d'un composé de formule (Il) tel que défini selon les revendications 1 à 3, par une imine de formule (III-2) : L*,NCO2AIk (III-2) dans laquelle L* représente une copule chirale, et Alk un groupe alkyle en C1-C6, en présence d'une base dans un solvant organique, ce par quoi on obtient un diastéréoisomère ou un mélange diastéréoisomériquement enrichi de formule (IV-2) : R10 rCO2Alk R20 ~• F NL* (IV-2) (ii) déprotection des fonctions amine, acide carboxylique et de la ou des fonction(s) alcool protégée(s) par un groupe GP du composé de formule (IV-2), ce par quoi on obtient un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I), et éventuellement; (iii) la récupération du composé de formule (I) obtenu. 15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel l'imine de formule (III-2) est le composé de formule (III-2a) : CO2Et 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 15, dans lequel l'étape ii) de déprotection comprend une hydrolyse acide du composé de formule (IV-1)ou (IV-2) en présence d'un antioxydant, ce par quoi on obtient un énantiomère ou un mélange énantiomériquement enrichi d'un composé de formule (I). 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 16, dans lequel le 5 composé de formule (Il) est préparé à partir d'un composé de formule (VI) : R10 OH R20 F (VI) dans laquelle R1, R2, F sont tels que définis dans la revendication 4. 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel le composé de formule (Il) est 10 préparé selon un procédé comprenant la réaction du composé de formule (VI) avec PPh3, 12 en présence d'imidazole dans le dichlorométhane. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 18, dans lequel le composé de formule (VI) est préparé à partir d'un composé de formule (VII) : RIO CHO dans laquelle R1, R2, F sont tels que définis dans la revendication 4. 20. Procédé selon la revendication 19, dans lequel le composé de formule (VI) est préparé selon un procédé comprenant la réaction du composé de formule (VII) 20 avec un hydrure métallique, en présence d'eau dans un solvant polaire aprotique. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 20, dans lequel le composé (VII) est préparé à partir d'un composé de formule (VIII): CH3O CHO CH3O F (VIII) 25 dans laquelle F est tel que définis dans la revendication 4. R20 15 10 22. Procédé selon la revendication 21, dans lequel le composé (VII) est préparé selon un procédé comprenant la réaction du composé de formule (VIII) avec un composé R1Y ou R2Y où Y représente Br, I, Cl et R1, R2 sont tels que définis à la revendication 4, en présence d'hexabutylguanidinium.HCI (HBGC.HCI) à titre de catalyseur dans un solvant aromatique. 23. Composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle F, R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 4. 24. Composé de formule (VII) dans laquelle F, R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 4, à l'exclusion du composé dans lequel R1=R2 = Ph(CO)- et F est 19F. R10 R20 OH 15