Brevet FR2934995A1 — publié le 20100219

COMPOSES D'AZETIDINES POLYSUBSTITUES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les 5 récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle; 10 R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un - groupe hétéroaromatique ou un groupe hétéroaromatique(C1-C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un hydroxy, un cyano, oxo, NH2, C(0)NH2, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un 15 groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe COO(C1-C6)alkyle; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un cyano, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy ou un groupe halo(C1-C6)alcoxy; 20 Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe (C1-C6)alkylS(0)p ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 25 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : R représente un méthyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de chlore 5 en position para, Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène RI représente un atome d'hydrogène, R2 représente un - groupe hétéroaromatique ou un groupe hétéroaromatique(C1-C4)alkyle et le groupe 10 hétéroaromatique représentant un thiazole, imidazole, thiadiazole, pyridine, isoxazole, pyrimidine, pyrazole, oxadiazole, triazole, isothiazole éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle, halogène, hydroxy, amino, C(0)NH2, halo(CI-C6)alkyle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 15 Les combinaisons des groupes mentionnés ci-dessus sont également des groupes de composés objets de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un (C, C,) represente un groupe ayant de u à t atomes de carbone ; 20 - un groupe (Ci-C6)alkyle: un groupe aliphatique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone saturé, cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements (C,-C6)alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, etc ; 25 - un groupe halo(C1-C6)alkyle : un groupe (C,-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3 ; un groupe hydroxy(C1-C6)alkyle : un groupe (C,-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitué par un ou plusieurs hydroxy 30 - un groupe (C,-C6)alcoxy : un groupe (C,-C6)alkyle-O- où le groupe (C,-C6)alkyle est tel que précédemment défini. - un groupe halo(CI-C6)alcoxy : un groupe halo(CI-C6)alkyle-O- où le groupe halo(CIC6)alkyle est tel que précédemment défini. - un groupe hétéroaromatique est un groupe aromatique monocyclique à 5 ou 6 chaînons 35 comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S, N. Les hétéroatomes N peuvent être présents sous la forme oxydée c'est-à-dire N-O. A titre d'exemples, on peut citer pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine. un groupe hétéroaromatique(C1-C4)alkyle est un groupe alkyle substitué par un hétéroaromatique tel que défini précédemment. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme de tautomères et font partie également de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUPAC. 3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-( 1,3 -thiazol-2-yl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[2-(1 H-imidazol- l -yl)éthyl]benzamide 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(1,3, 4-thiadiazol-2-yl)benzamide 3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-imidazol-2-yl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-(isoxazol-3-yl)benzamide 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N- (5-cyclopropyl-I,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide 3 -[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-(pyridin-2- yl)benzamide 3 -[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(pyrimidin-2-yl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-(1 H-pyrazol-3-yl)benzamide N-(4-amino-1,2, 5-oxadiazol-3-yl)-3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-(4-hydroxypyridin-2-yl)benzamide 3-[( {3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl } (méthylsulfonyl)amino]phényl } carbonyl)amino]- l H-pyrazole-4-carboxam ide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(1 H-1,2,4-triazol-3-ylméthyl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-(1 H-pyrazol-3-ylméthyl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[2-( I H-pyrazol-1-yl)éthyl]benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-[2-(pyrimidin-2-yl)éthyl]benzamide 3 -[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluoro-N-(isoxazol-3-yl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(1,3-thiazol-2-yl)benzamide 3 -[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(pyrimidin-2-yl)benzamide 4 3-[ { l -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(5-méthylisoxazol-3-yl)benzamide 3 -[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[4-(trifluorométhyl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétid in-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(3-méthylisothiazol-5-yl)benzamide 3 -[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(isoxazol-4-yl)benzamide 3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(4-méthyl- 1,3 -thiazol-2-yl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(3-méthylisoxazol-5-yl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(4-méthylpyridin-2-yl)benzamide 3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(6-méthylpyridin-2-yl)benzamide 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(1 H-pyrazol-3-yl)benzamide N-(6-aminopyridin-3-yl)-3-[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]benzamide N-(3-amino-1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl)-3-[{ 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 - yl} (méthylsulfonyl)amino]benzamide 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[ (3-hydroxyisoxazol-5-yl)méthyl]benzamide 3 -[ { 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-(2H-tétrazol-5-ylméthyl)benzamide et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur CB 1 est impliqué. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques ; du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète (de type I et/ou II), du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil ; de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux ; des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale) ; des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires ; de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique ; l'asthme, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité ; des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse ; les troubles liés aux traitements antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1 : R3 OMs + R4 SO2R HN H2N OR" OR" 3 2 4 N-R2 R1 R2 HN.R1 Voie B 6 Schéma 1 La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrites dans T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth edition. Cette réaction se fera dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à une température comprise entre -10°C et 40°C. Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement 10 protecteur de la fonction OH de l'acide. Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3. Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyl-2-pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange réactionnel. 15 La synthèse de l'azétidine 3 est décrite dans la demande de brevet W001064634. L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofuranne et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 20°C. 20 La formation des composés de formule (I) peut se faire : - selon la voie A, par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée : • au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, en présence d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, • au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine ou diisopropyléthylamine, par exemple), en présence ou non d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, en présence d'un ou plusieurs additifs (1- hydroxybenzotriazole, benzotriazol- 1 -yloxytri s-(d iméthylamino)-pho sphon ium- hexafluor, par exemple), • au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine, par exemple), en présence d'un agent permettant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que l' isobutylchloroformate, • au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne ou d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, en présence d'un aliquot de diméthylformamide, en présence d'un agent permettant la formation intermédiaire d'un chlorure d'acide (chlorure de thionyle, par exemple) et à une température comprise entre -20 °C et la température d'ébullition du solvant. - selon la voie B, par réaction entre l'ester 4 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, en présence d'un dérivé trialkylaluminium tel que le triméthylaluminium à une température comprise entre 0 °C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés 6 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme 25 du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'un dérivé acide 5 avec un dérivé aminé 6 dans un solvant inerte; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide. 30 Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple, par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PIRKLE W.H. et coll., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux). La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. EXEMPLES Exemple 1 : 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-10 (1,3-thiazol-2-yl)benzamide (Composé N°1) A une solution de 300 mg d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] benzoïque et de 65,4 mg de 2-aminothiazole dans 3 cm' de dichlorométhane agitée 10 minutes à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 136,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité 15 une nuit à une température voisine de 20°C avant d'être dilué avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite pour donner un produit brut qui est purifié par chromatographie flash sur une colonne Sep Pack de 5 g de silice (gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 96/4). Après concentration des fractions sous pression réduite, 20 on obtient 170 mg de 3-[{I-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N- (1,3-thiazol-2-yl)benzamide sous la forme de cristaux blancs. Pf : 244°C Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,27 (m masqué, 1H); 7,29 (d, 25 J=8,4 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 4H); 7,51 ù 7,61 (m, 3H); 8,02 ù 8,08 (m, 2H); 12,72 (m étalé, 1H) Spectre de masse: ES m/z=587 (M+H)+; m/z=585 (M-H)- Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,20%- H: 4,12%- N: 9,54%- S: 10,91% 30 Mesurée: C: 53,99%- H: 4,10%- N: 9,02%- S: 10,12% - H2O : 2,65% Exemple 2 : 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N- (pyridin-2-yl)benzamide (Composé N°7) A une solution de 300 mg d'ester méthylique de l'acide 3-[{ 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] benzoïque et de 3 cm3 de triméthylaluminium dans 5 cm3 de toluène sont additionnés 90,6 mg de 2-aminopyridine. Le milieu réactionnel, placé dans un tube Radley, est agité une nuit à une température voisine de 50°C avant d'être dilué avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane sur une seringue filtrante hydrophobe. Le produit brut est chromatographié sur une colonne de silice de 30 g (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 50 mg de 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N- (pyridin-2-yl)benzamide sous la forme de cristaux beiges. Pf : 202°C Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,75 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,18 (m, I H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,51 ù 7,57 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,00 (m, 1H); 8,18 (d, J=8,4 Hz, 1H); 8,40 (d large, J=5,0 Hz, 1H); 10,89 (s large, 1H); Spectre de masse: ES m/z=581 [M+H]+; m/z=347 [M+H-C13H8Cl2]+; m/z=579 [M-Hf; m/z=1159 [2M-HF Exemple 3 : 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(1 H-1,2,4-triazol-3-ylméthyl)benzamide (Composé N°13) A une solution de 500 mg d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque, 66,8 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,138 cm3 de triéthylamine et de 265 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 15 cm3 de tétrahyfrofuranne sont additionnés goutte à goutte 97 mg de 1H-1,2,4-triazole-3-méthanamine. Le milieu réactionnel est agité une nuit à une température voisine de 20°C avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris avec un mélange dichlorométhane/eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (Merck ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 320 mg de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N- (1H-1,2,4-triazol-3-ylméthyl)benzamide sous la forme de cristaux blancs. Li': 210°C Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,34 (m partiellement masqué, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,55 (d, J=5,9 Hz, 2H); 4,73 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,46 -7,54 (m, 2H); 7,80 (s large, 1H); 7,87 (m, 1H); 8,17 (m étalé, 1H); 9,10 (t large, J=5,6 Hz, 1H); 13,80 (m très étalé, 1H) Spectre de masse: ES m/z=585 [M+H]+; m/z=583 [M-H]- Exemple 4 : 3-[ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(1 H-pyrazol-3-ylméthyl)benzamide (Composé N°14) A une solution de 400 mg d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] benzoïque, 55 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,113 cm3 de triéthylamine et de 213 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans du tétrahyfrofuranne sont additionnés, goutte à goutte, 77 mg de 1 H-pyrazol-3-ylméthylamine. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant une nuit avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (Merck ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 96/4). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 390 mg de 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-N-(1 H-pyrazol-3-ylméthyl)benzamide sous la forme de cristaux blancs. Pf : 224°C Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,47 (m étalé, 2H); 4,72 (m, 1H); 6,16 (s large, 1H); 7,30 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,44 ù 7,67 (m, 3H); 7,79 (s large, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,96 (m étalé, 1H); 12,57 (m étalé, 1H) Spectre de masse: ES m/z=584 ([M+H]+, pic de base); m/z=350 [M+H-C13H8Cl2F Exemple 5 : 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluoro-N-(pyrimidin-2-yl)benzamide (Composé N°20) 5a : Ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque A une solution de 4 g d'ester éthylique de l'acide 5-amino-3-fluoro benzoïque dans 100 cm3 de dichlorométhane agitée sous atmosphère d'argon, sont additionnés 2,65 cm3 de pyridine. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C à l'aide d'un bain de glace, puis, une solution de 1,78 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle dans 2 cm3 de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte. La solution orangée obtenue est laissée revenir à une température voisine de 20°C et est agitée à cette température pendant 20h. Après addition de 40 cm3 d'eau distillée et de 50 cm3 de dichlorométhane, suivie de décantation, la phase organique est successivement lavée avec 35 cm3 d'eau distillée puis 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur verre fritté puis concentrée à sec sous pression réduite pour donner 5,8 g d'un solide orangé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 gm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 5,09 g d'ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque sous la forme d'un solide blanc. Spectre de masse: EI m/z=261 (M+ , pic de base), m/z=233 [(M ù C2H4)+ ], m/z=216 [(MOC2H5)+], m/z=182 [(MùSO2CH3)+], m/z=I38 [(m/z=182-OC2H4)+] 5b : Ester éthylique de l'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorobenzoïque A une suspension de 3,7 g de méthanesulfonate de l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin- 3-yle, 3,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque dans 130 cm3 de 4-méthyl-2-pentanone sont additionnés 3,97 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 7 heures puis laissé revenir à une température voisine de 20°C pendant 16 heures. A la suspension crème obtenue sont ajoutés 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes d'agitation suivie de décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 80 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur verre fritté puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 7,2 g d'un résidu orangé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �m ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 4,03 g d'ester éthylique de l'acide 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorobenzoïque sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=7,3 Hz, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 4,34 (q, J=7,2 Hz, 2H) ; 4,43 (s, 1H) ; 4,77 (m, 1H) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,56 (dt, J=9,8 ; 2,4 Hz, 1H) ; 7,66 (d large, J=9,1 Hz, 1H) ; 7,70 (s large, 1H) Spectre de masse: ES m/z=551 (MH+), m/z=235 (C13H9C12+, pic de base) Sc : Acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluorobenzoïque A une solution de 2,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino) -5-fluorobenzoïque dans un mélange constitué de 34 cm3 de tétrahydrofuranne et 9 cm3 d'eau, agitée sous atmosphère d'argon, est additionné en deux fois, 0,222 g d'hydroxyde de lithium. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 24 heures. Puis, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénophosphate de sodium sont additionnés pour amener le pH à 5. La phase aqueuse est extraite quatre fois avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur verre fritté puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner une meringue qui est reprise deux fois par 150 cm3 d'éther éthylique. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,3 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorobenzoïque sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,33 (m masqué, 2H) ; 4,43 (s, 1H) ; 4,76 (quin, J=6,9 Hz, 1H) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,51 (dt, J=9,4 ; 2,0 Hz, I H) ; 7,64 (dt, J=8,9 ; 2,0 Hz, 1H) ; 7,70 (t, J=2,0 Hz, 1H) ; 13,25 (m très étalé, 1H) Spectre de masse: ES m/z=523 (MH+), m/z=235 (C13H9C12+, pic de base) 5d : 3-[ {1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluoro-N-(pyrimidin-2-yl)benzamide (Composé N°20) A une solution de 500 mg d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorobenzoïque dans 10 cm3 de dichlorométhane sont successivement additionnées 4 gouttes de diméthylformamide puis une solution de 400 �l de chlorure de thionyle dans 1 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant 45 minutes à une température voisine de 20°C avant d'être concentré à sec sous pression réduite après ajout de quelques cm3 de toluène. Le résidu obtenu est solubilisé dans 5 cm3 de dichlorométhane. A cette solution, sont successivement additionnés, une solution de 109 mg de 2-aminopyrimidine dans un mélange tétrahydrofurane 4 cm3/dichlorométhane 4 cm3, puis 400 pl de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 2 heures 30 minutes avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 40 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 811 mg d'un produit brut qui est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 70 g de silice (Merck 15-40 �m ; éluant : acétate d'éthyle 100). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 470 mg d'une huile jaune qui, après trituration dans du pentane, filtration et séchage sous vide à une température voisine de 40°C, donne 184 mg d'un solide jaune pâle. Ce dernier est de nouveau purifié par chromatographie flash sur une colonne de 10 g de silice (Merck 15-40 �m ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 159 mg d'un solide qui est séché 48 heures sous vide à une température voisine de 40°C pour donner 137 mg de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(pyrimidin-2- yl)benzamide sous la forme d'un solide jaune pâle. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,77 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,26 (t, J=4,9 Hz, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,47 (dt, J=9,5; 2,0 Hz, 1H); 7,67 ù 7,83 (m, 2H); 8,73 (d, J=4,9 Hz, 2H); 11,17 (m étalé, 1H) Spectre de masse: ES m/z=600 [M+H]+; m/z=366 ([M+H-C13H8C12]-, pic de base); m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=598 [M-H]- Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,01%- H: 4,03%- N: 11,66%- S: 5,34% Mesurée: C: 55,26%- H: 4,03%- N: 11,50%- S: 5,22%- H2O=0,85% Exemple 6: 3-[{I-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -5-fluoro-N-(5-méthylisoxazol-3-yl)benzamide (Composé N°21) A une solution de 400 mg d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorobenzoïque et de 4 gouttes de diméthylformamide dans 4 cm3 de dichlorométhane est additionnée une solution de 245 �l de chlorure de thionyle dans 1 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures 20 minutes à une température voisine de 35°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C, avant d'être concentré à sec sous pression réduite après ajout de quelques cm3 de toluène. Le solide obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. A cette solution est additionnée une solution de 90 mg de 3-amino-5-méthyloxazole dans 2 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant une nuit avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 50 cm3 de dichlorométhane, 15 cm3 d'eau et 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,44 g d'une meringue. Ce produit brut est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (Merck 15-40 �m ; éluant : heptane/acétate d'éthyle 60/40). Après concentration des fractions sous pression réduite et séchage sous vide à une température voisine de 40°C, on obtient 240 mg de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétid in-3-yl } (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(5-méthylisoxazol-3-yl)benzamide sous la forme d'un solide blanc. Pf : 222-224°C Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,42 (s large, 3H); 2,76 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 6,75 (s large, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,49 (dt, J=9,3; 2,2 Hz, 1H); 7,79 ù 7,85 (m, 2H); 11,45 (s, 1H) Spectre de masse: ES m/z=603 [M+H]+; m/z=601 [M-H]- Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,73%- H: 4,18%- N: 9,28%- S: 5,31% Mesurée: C: 55,72%- H: 4,18%- N: 9,17%- S: 5,32% Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (I) et les propriétés physiques de 10 quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - R représente un groupe méthyle; - R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para; 15 Tableau 1 R1,N,R2 N° Y Caractérisations Pf : 244°C ; Spectre RMN 1 H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,74 (m, 1 H); 7,27 (m masqué, 1 H); 7,29 (d, J=8,4 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 4H); 7,51 ù 7,61 (m, N N 1 H 3 H); 8,02 ù 8,08 (m, 2H); 12,72 (m étalé, 1 H); S Spectre de masse: ES m/z=587 (M+H)+; m/z=585 (M-H)- ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,20%- H: 4,12%- N: 9,54%- S: 10,91 % ; Mesurée: C: 53,99%- H: 4,10%- N: 9,02%- S: 10,12% - H2O : 2,65% Spectre RMN 1H (300 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,69 (m, H 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,31 (m masqué, 2H) ; 3,58 (m, 2H) ; 4,16 (t, J=6,1 Hz, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 6,85 (s large, 1H); 7,14 (s large, 1H); 7,31 (d 2 H N N J=8,7 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,44 - 7,53 (m, 2H); 7,59 (s large, 1H); 7,70 (s large, 1H); 7,76 (m, 1H); 8,65 (t large, J=5,6 Hz, 1H); Spectre de masse: ES m/z=598 (M+H)+; m/z=364 ([M+H- C13H8Cl2]+, pic de base); m/z=596 [M-H]- ; m/z=642 ([M+HCO2H-H]-, pic de base) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,74 (m, H 1H); 7,30 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 3 N yN N H 4H); 7,59 (m, 2H); 8,01 - 8,11 (m, 2H); 9,21 (s, S---J 1H); 13,18 (m étalé, 1H); Spectre de masse: ES m/z=588 [M+H]+ ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 53,06%- H: 3,94%- N: 11,90%- S: 10,90% ; Mesurée: C: 53,02%- H: 4,20%- N: 11,59%- S: 10,41% - H20 : 0,99% Pf: 134°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en H 1 ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,71 (m, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,10 (s, 3H) ; 3,34 (m 4 N H partiellement masqué, 2H); 4,10 (s, 2H); 4,39 (s, N 1H); 4,77 (m, 1H); 7,30 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,35 (d, OH J=8,6 Hz, 4H); 7,35 (m, 2H); 7,99 (s large, 1H); 8,10 (m, 1H); 11,23 (m étalé, 1H); Spectre de masse: ES m/z-600 [M+H]+; m/z=598 [M-H]- Pf : 218°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,05 (d, J=1,7 Hz, 1H); 7,29 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,56 (m, . 2H): 7,95 (s large, 1H); 7,99 (m, 1H); 8,86 (d, J=1,7 Hz, 1H); 11,51 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z=571 ([M+H]+, pic de base) ; m/z = 569 [M-H]-; Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,75%- H: 4,23%- N: 9,80%- S: 5,61% ; Mesurée: C: 56,07%- H: 4,14%- N: 9,73%- S: 5,46% - H20 : 1,31% Pf : 226°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en 'ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,01 (m, 2H); 1,16 (m, 2H); 2,42 (m, 1H); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,30 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,5 Hz, H 4H); 7,58 (m, 2H); 8,00 - 8,13 (m, 2H); 12,97 (m étalé, 1H); Spectre de masse: ES m/z=628 ([M+H]+, pic de base) ; m/z=394 [M+H- C13H8Cl2]+ ; m/z = 626 [M-H]-; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,41%- H: 4,33%- N: 11,14%- S: 10,20%; Mesurée: C: 55,50%- H: 4,36%- N: 11,16%- S: 9,94% Pf : 202°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,75 H (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,51 - 7,57 (m, 2H); H N-O N ,H 6 S 7 7,85 (m, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,00 (m, 1H); 8,18 (d, J=8,4 Hz, 1H); 8,40 (d large, J=5,0 Hz, 1H); 10,89 (s large, 1H); Spectre de masse: ES m/z=581 [M+H] ; m/z=347 [M+H-C13H8C12]+; m/z=579 [M-Hf; m/z=1159 [2M-HF Pf: 137°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm), tous les signaux sont larges avec : 2,74 (m, 2H); 3,00 H (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 8 1 H 7,22 - 7,39 (m, 9H); 7,54 (m, 2H); 7,88 (s, 1H); N 7,93 (m, 1H); 8,73 (d, J=4,9 Hz, 2H); 11,09 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z= 582 [M+H]-; m/z=235 ([C13H9C12]+, pic de base); m/z=580 [M- Hf Pf : 150°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 6,65 (m large, 1H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,46 - 7,56 (m, 9 ~H N _NH H 2H); 7,66 (m large, 1H); 7,94 (s large, 1H); 7,97 (m, 1H); 10,90 (m large, 1H); 12,46 (m large, 1H); Spectre de masse: ES m/z=570 ([M+H]+, pic de base); m/z=336 [M+H-C13H8C12]+; m/z=1139 [2M+H]+ Pf : 255°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en H2N ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,73 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); A "'le i__ I T1\. C n^7 /_ 1ïT\. '111/.1 1-0 Q L7-. 4, /J tIIl, lrl); O,V tatgC, [,n), /,J I ,u, J-o,o , 4H); 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,59 (m, 2H); 7,91 (s large, 1H); 7,97 (m, 1H); 10,98 (s large, 1H); Spectre de masse: ES m/z=587 ([M+H]-, pic de base); m/z=1173 [2M+H]+ Pf : 208°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 H (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); "" 4,75 (m, 1H); 6,58 (d large, J=5,9 Hz, 1H); 7,30 11 wi H (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,49 - OH 7,57 (m, 2H); 7,71 (m large, 1H); 7,90 - 8,00 (m, 2H); 8,07 (d large, J=5,9 Hz, 1H); 10,22 - 10,85 (m large, 2H); Spectre de masse: ES m/z=597 ([M+H]+, pic de base); m/z=363 [M+H-C13H8C12]` Pf : 174°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 4,42 (s, 1H); ""Z 4,78 (m, 1H); 7,30 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,36 (d, 12 H J=8,7 Hz, 4H); 7,42 (m étalé, 1H); 7,61 (m étalé, N-" 3H); 7,85 (m étalé, 3H); 11,15 (m étalé, 1H);! 12,76 (m étalé, 1H); Spectre de masse: ES m/z=613 [M+H]+; m/z=379 [M+H-C13H8C12r; m/z = 611 [M-H]- H 10 ,N Pf: 210°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en H ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,34 (m partiellement masqué, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,55 (d, J=5,9 Hz, 2H); 13 H N-N H 4,73 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, ,N~N~ J=8,8 Hz, 4H); 7,46 -7,54 (m, 2H); 7,80 (s large, 1H); 7,87 (m, 1H); 8,17 (m étalé, 1H); 9,10 (t large, J=5,6 Hz, 1H); 13,80 (m très étalé, 1H); Spectre de masse: ES m/z=585 [M+H]+; m/z=583 [M-H]- Pf: 224°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,37 (s, 1H); 14 H ,NH H 4,47 (m étalé, 2H); 4,72 (m, 1H); 6,16 (s large, 1H); 7,30 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,7 Hz, 'N N 4H); 7,44 - 7,67 (m, 3H); 7,79 (s large, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,96 (m étalé, 1H); 12,57 (m étalé, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=584 ([M+H]+, pic de base); m/z=350 [M+H-C13H8C1z]+ Pf: 264°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,68 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,33 (m partiellement masqué, 2H); 3,62 (m, 2H); 4,29 (t, J=6,3 Hz, 2H); H 4,37 (s, 1H); 4,71 (m, 1H); 6,17 (t, J=2,0 Hz, 1H); 15 H 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,41 (d large, J=2,0 Hz, 1H); 7,44 - 7,52 (m, 2H); 7,67 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,70 (s large, 1H); 7,76 (m, 1H); 8,61 (t, J=5,7 Hz, 1H); Spectre de masse: ES m/z= 598 [M+H]+; m/z=364 [M+H-C13H8C12]`; m/z=596 [M-Hf; m/z=642 ([M+HCOZH-H]-, pic de base) Pf : 120°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,69 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,14 (t, J=7,3 Hz, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); H 7,28 - 7,39 (m, 9H); 7,41 - 7,54 (m, 2H); 7,72 (s 16 j H large, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,63 (t large, J=5,6 Hz, 1H); 8,71 (d, J=4,9 Hz, 2H); Spectre de masse: ES m/z=610 ([M+H]+, pic de base); m/z=376 [M+H-C13H8CIZ]+; Analyse élémentaire: Calculée: C: 59,02%- H: 4,79%- N: 11,47%- S: 5,25% ; Mesurée: C: 59,04%- H: 5,33%- N: 10,70%- S: 4,77% - H2O : 1,10% Pf : 219-221 °C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,76 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,05 (d, J=1,7 Hz, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,50 (dt, 17 ,H F 0 J=9,5; 2,0 Hz, 1H); 7,80 - 7,85 (m, 2H); 8,88 (d, J=1,7 Hz, 1H); 11,60 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z=589 [M+H]+; m/z=587 [M-H]-; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,02%- H: 3,93%- N: 9,50%- S: 5,44%; Mesurée: C: 55,21%- H: 4,04%- N: 9,30%- S: 4,96% Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,77 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 4,42 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,20 (dd large, J=7,2; 4,9 Hz, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,37 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,46 (dt, H J=9,5; 2,0Hz, 1H); 7,78 - 7,90 (m, 3H); 8,17 (d, 18 F J=8,3 Hz, 1H); 8,41 (d large, J=4,9 Hz, 1H); 10,99 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z=599 [M+H[; m/z=365 ([M+H-C13H8Cl2]+; pic de base); m/z=597 [M-H]-;Analyse élémentaire: Calculée: C: 58,10%- H: 4,20%- N: 9,35%- S: 5,35% ; Mesurée: C: 57,79%- H: 4,37%- N: 9,26%- S: 4,98% Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,77 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,73 (m, N- 1H); 7,27 - 7,33 (m, 5H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); Io 7 49 (dt 1=9 3 . 2 2 Hz 114) 7 58 (d J=3.7 Hz 1 H); 7,85 - 7,93 (m, 2H); 12,80 (m étalé, 1H); Spectre de masse: ES m/z=605 [M+H]y; m/z=371 [M+H-C13H8C12]+; m/z=235 ([C13H9C12f, pic de base); m/z=603 [M-H]- Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,77 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,73 (m, 1 H); 7,26 (t, J=4,9 Hz, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,47 (dt, J=9,5; 2,0 Hz, 1H); 7,67 - 7,83 (m, 2H); 8,73 (d, J=4,9 Hz, F 2H); 11,17 (m étalé, 1H); Spectre de masse: ES m/z=600 [M+H]-; m/z=366 ([M+H-C13H8C12]LL, pic de base); m/z=235 [C13H9C12r; m/z=598 [M-H]-; Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,01%- H: 4,03%- N: 11,66%- S: 5,34% ; Mesurée: C: 55,26%- H: 4,03%- N: 11,50%- S: 5,22% - H2O : 0,85% Pf : 222-224°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,42 (s large, 3H); 2,76 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 6,75 (s large, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, F 4H); 7,49 (dt, J=9,3; 2,2 Hz, 1H); 7,79 - 7,85 (m, 2H); 11,45 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z=603 [M+H]+; m/z=601 [M-H]-; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,73%- H: 4,18%- N: 9,28%- S: 5,31% ; Mesurée: C: 55,72%- H: 4,18%- N: 9,17%- S: 5,32% H /NNC 20 U Nom/ 21 _-H Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; g~ (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,77 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,73 (m, 22 H N~-F F 1H); 7,30 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,7 Hz, FJF 4H); 7,52 (d large, J=9,2 Hz, 1H); 7,87 - 7,95 (m, 2H); 8,04 (m large, 1H); 13,21 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z=673 [M+H]+; m/z=671 [M-Hf Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,37 (s, 3H); 2,76 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,76 (m, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,55 (dt, J=9,6; 2,0 23 ~H s- F Hz, 1H); 7,84 (t, J=2,0 Hz, 1H); 7,87 (dt, J=9,0; 2,0 Hz, 1H); 12,30 (s large, 1H); Spectre de masse: ES m/z=619 [M+H]+; m/z=385 ([M+H-C13H8C12r, pic de base); m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=617 [M- H]- Pf : 234-236°C; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,75 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,34 - 3,41 (m, 2H); 4,40 (s, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,37 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,52 (dt, J=9,3; 2,2 Hz, 1H); 7,74 - 7,80 (m, 2H); 8,75 (s, 1H); 9,27 (s, 24 _ H ( ) F 1H); 10,81 (s large, 1H); Spectre de masse: ES m/z=589 ([M+H]+, pic de base); m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=587 ([M-Hf, pic de base); m/z=1175 [2M-Hf; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,02%- H: 3,93%- N: 9,50%- S: 5,44% ; Mesurée: C: 54,72%- H: 4,06%- N: 9,39%- S: 5,24% Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,31 (s, 3H); 2,77 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 4,41 (s, Nom/ 1H); 4,72 (m, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 25 H F 4H); 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,47 (dt, J=9,5; 2,0 S Hz, 1H); 7,82 - 7,94 (m, 2H); 12,74 (m étalé, 1H); Spectre de masse: ES m/z=619 [M+H]+; m/z=385 ([M+H-C13H8C12]+, pic de base); m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=617 ([M-H]-, pic de base); DF. '")In_')1 °r• Cnorstra RAiÇN iu rann lUU~ rA en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,22 (s, 3H); 2,76 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,38 (m, I2H); 4,41 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 6,32 (s, 1H); 7,311 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,50 (dt; ~ FJ=9,5; 2,2 Hz, 1H); 7,73 - 7,87 (m, 2H); 12,03 (m, 1H); Spectre de masse: ES m/z=603 ([M+H]+, pic de base); m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=601 [M-Hf; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,73%- H: 4,18%- N: 9,28%- S: 5,31%; Mesurée: C: 55,56%- H: 4,17%- N: 9,10%- S: 4,75% 26 H Pf : 184-186 °C; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,36 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 4,42 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,04 (dd, J=4,9; 1,5 Hz, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,37 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,46 (dt, J=9,3; 2,2 Hz, 1H); 7,77 - 7,86 F (m, 2H); 8,02 (s large, 1H); 8,26 (d, J=4,9 Hz, 1H); 10,90 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z=613 [M+H]+; m/z=379 ([M+H-C13H8C12f, pic de base); m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=611 [M-H]-; Analyse élémentaire: Calculée: C: 58,73%- H: 4,44%- N: 9,13%- S: 5,23% ; Mesurée: C: 58,99%- H: 4,66%- N: 8,77%- S: 4,85% Pf: 176-178 °C; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm) : 2,46 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 4,42 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,05 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,30 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,37 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,45 (dd, J=9,3; 2,0 Hz, 1H); 7,74 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,79 - 7,88 (m, 2H); 7,99 (d, J=8,0 Hz, 1H); 10,92 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z=613 [M+H]+; m/z=379 ([M+H-C13H8C12]+, pic dei base); m/z=235 [C13H9C12]+ ; m/z=611 [M-Hf; Analyse élémentaire: Calculée: C: 58,73%- H:' 4,44%- N: 9,13%- S: 5,23% ; Mesurée: C: X58,48%- H: 4,83%- N: 8,75%- S: 4,88% - H2O : 2,65% Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,77 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 6,65 (s large, 1H); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H);' 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,43 (dt, J=9,5; 2,0 Hz, 1H); 7,67 (s large, 1H); 7,76 - 7,95 (m, 2H); 11,00 (s large, 1H); 12,49 (s large, 1H); Spectre de masse: ES m/z=588 [M+H]-; m/z=354 [M+H- C13H8C12]+; m/z=235 ([C11H9C12]y, pic de base); m/z=586 [M-H]- 'Pf: 210 °C; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,73 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); H 4,75 (m, 1H); 5,78 (s, 2H); 6,46 (d, J=8,8 Hz, 1H); NN 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H); 30 H 7,44 - 7,60 (m, 2H); 7,66 (dd, J=8,8; 2,6 Hz, 1H); NH2 7,85 (t, J=1,5 Hz, 1H); 7,92 (dt, J=7,3; 1,5 Hz, 1H); 8,18 (d, J=2,6 Hz, 1H); 9,99 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z=596 [M+H]+; m/z=362 [M+H- C13H8Cl2]+; m/z=235 ([C13H9C12]+, pic de base) Pf: 222 °C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en NH2 ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,72 N (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,40 (s, 1H); 31 H 4,73 (m, 1H); 5,65 (s large, 2H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, H N/ 4H); 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,48 - 7,55 (m, 2H);I H 7,62 (s large, 2H); 7,93 (s large, 1H); 8,04 (mä 27 28 F 29 ~N H F 1H); Spectre de masse: ES m/z=586 [M+H]+ ; m/z=352 [M+H-C13H8Cl2]+ ; m/z=235 ([C13H9Cl2]+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 53,25%- H: 4,30%- N: 16,72%- S: 5,47% ; Mesurée: C: 53,33%- H: 4,34%- N: 16,63%- S: 5,26% Pf : 209 °C ; Spectre RMN 1H (300 MHz ; (S en ,ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,71 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m masqué, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,45 (d, J=6,3 Hz, 2H); 4,73 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,42 û 7,59 (m, 2H); 7,79 (s large, 1H); 7,85 (m, 1H); 9,13 (t, J=6,3 Hz, 1H); Spectre de masse: ES m/z=601 [M+H]+ Pf: 124 °C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S e ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m partiellemen masqué, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,71 (d, J=5,6 Hz, 2H); 4,74 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,4 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 4H); 7,45 û 7,56 (m, 2H); 7,80 (s large,, 1H); 7,86 (m, 1H); 9,15 (t, J=5,6 Hz, 1H); Spectre de masse: ES m/z=586 [M+H]+; m/z=584 [M-H]- Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité vis-à-vis des récepteurs humains aux cannabinoïdes de type CB1. L'efficacité des composés de formule (I) a été déterminée dans un test fonctionnel mesurant l'activité des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 (test de l'AMP cyclique intracellulaire). Le test de détection de l'AMP cyclique intracellulaire dans les cellules U373MG exprimant naturellement le récepteur CB1 humain, a été effectué comme décrit dans la référence: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Le kit HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio a été utilisé pour la quantification de l'AMP cyclique intracellulaire. Dans ce test, les CI50 sont comprises entre 0,001 �M et 2�M. Par exemple, les composés n°S 5, 10, Il, 15, 18 ont montré des CI50 respectivement 0,006 ; 0,04 ; 0,170 ; 0,134 ; 0,006 �M. D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 (CP55,940 racémique (1 RS, 3RS, 4RS)- 3- [hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-l-ol) à une dose de 1,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey D.J. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985). Par exemple, les composés n°S 5 et 7 ont montré respectivement un pourcentage d'inhibition de 28% et 32% à 3mg/kg po . Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (IRS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-l-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914. En bref, des OH n 33 N H H t H souris mâles CDl recoivent le produit à tester per os 30 minutes avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-l-ol) (0,15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (CO2/02) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en % de la longueur totale de l'intestin. Par exemple, les composés n°s 5 et 7 ont montré un pourcentage d'inhibition à lmg/kg po respectivement de 82% et 68 %. En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CB 1 in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo à la fois sur le test d'hypothermie et de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (1) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le cancer de la peau et la protection de la peau. Les composés de formule (1) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le 35 traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétant) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète, du diabète de type I, de type II, du diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères (à titre d'exemple induit par le stress, les anti-inflammatoires, le tabac, les bactéries...), des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses en général et en particulier celles du foie, poumons et reins, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de la stéatohépatite non alcoolique, de l'asthme, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier auto-immunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose, l'apnée du sommeil, les neuropathies, et en particulier les neuropathies périphériques diabétiques ou induites par les anticancéreux, les troubles liés aux traitements antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme), l'hypertrophie bénigne de la prostate et le syndrome du colon irritable. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration 35 souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) dans laquelle : R représente un groupe (C,-C6)alkyle, un groupe halo(Cj-C6)alkyle; RI représente un atome d'hydrogène; R2 représente un - groupe hétéroaromatique ou un groupe hétéroaromatique(C1-C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un hydroxy, un cyano, oxo, NH2, C(0)NH2, un groupe (C,-C6)alkyle, un groupe halo(CI-C6)alkyle, un groupe (C,-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe COO(C,-C6)alkyle; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un cyano, un groupe (C,-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C,-C6)alcoxy ou un groupe halo(C1- C6)alcoxy; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C,-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe (C,-C6)alkylS(0)p ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que : R représente un méthyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de chlore en position para, Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe hétéroaromatique ou un groupe hétéroaromatique(C1-C4)alkyle et le groupe hétéroaromatique représentant un thiazole, imidazole, thiadiazole, pyridine, isoxazole, 30 pyrimidine, pyrazole, oxadiazole, triazole, isothiazole éventuellement substitué par un ouplusieurs (C,-C6)alkyle, halogène, hydroxy, amino, C(0)NH2, halo(C1-C6)alkyle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (1) tel que défini dans les revendications 1 à 2. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2. 5. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques. 6. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil. 7. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastro- intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale). 9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladied'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'asthme, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité. 12. Utilisation d'un composé de formule (1) tel que défini dans les revendications l à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose, l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse. 13. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R, RI, R2, R3, R4 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que : un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide. R2 HN, R1 6