Brevet FR2930148A1 — publié le 20091023

UTILISATION DE LA DRONEDARONE POUR LA PRÉPARATION D'UN MÉDICAMENT DESTINÉ A LA PREVENTION DE L'HOSPITALISATION CARDIOVASCULAIRE OU DE LA MORTALITE La présente invention a pour objet l'utilisation de la dronedarone et de ses sels pharrnaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention de l'hospitalisation cardiovasculaire et/ou de la mortalité. 10 Le 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy) benzoylj-5-méthylsulfonamidobenziofuranne ou dronedarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans le brevet européen EP 0 471 609 B1. La dronédarone bloque les canaux potassiques, sodiques et calciques et 15 possède également des propriétés anti-adrénergiques. La dronedarone est un agent antiarythmique efficace dans le maintien du rythme sinusal chez des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire. La demanderesse a de façon surprenante trouvé que la dronedarone réduit 20 significativement les hospitalisations cardiovasculaires et/ou la mortalité chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire grâce à sa capacité à moduler la kaliémie. En effet, des demandes de brevet WO98/40067 et W097/34597, on connaît l'utilisation de dérivés benzofurannes pour réduire la mortalité post-infarctus chez des 25 patients présentant une fonction ventriculaire gauche réduite après infarctus du myocarde, sans trouble du rythme nécessitant un traitement antiarythmique. Mais ces demandes ne divulguent ni ne suggèrent l'utilisation de la dronedarone pour réduire les hospitalisations cardiovasculaires et la mortalité chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire 30 notamment grâce à sa capacité à moduler le taux de potassium dans le sang. Le potassium est le principal ion intracellulaire et joue un rôle primordial en physiologie. En effet, cet ion est le principal ion intracellulaire osmotiquement actif et joue un 35 rôle important dans la régulation du volume intracellulaire.5 Une concentration potassique constante et stable est essentielle pour le fonctionnement des systèmes enzymatiques ainsi que pour la bonne croissance et division cellulaire. Le potassium contribue à l'établissement du potentiel de repos de la membrane cellulaire par conséquent les changements de concentration potassique, en particulier dans le compartiment extracellulaire, ont des effets sur l'excitabilité cellulaire au niveau du système nerveux, musculaire et cardiaque. La diminution de la concentration de potassium est connue pour augmenter l'hyperexcitabilité cardiaque au niveau ventriculaire pouvant conduire à des troubles du 10 rythme graves, potentiellement mortels. Le rôle délétère de la diminution de la concentration de potassium a été documenté dans des situations cliniques disparates. Par exemple chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque la diminution de la concentration de potassium peut entraîner des troubles du rythme mortels, des 15 agents diurétiques dotés d'un effet � épargneur de potassium � ont démontré un effet bénéfique dans cette population. La diminution rapide des concentrations de potassium faisant suite à l'arrêt brutal d'une activité physique intense pourrait aussi être responsable de certaines morts subites. 20 Une possible contribution de la diminution des concentrations de potassium a été évoquée dans la mort subite de patients traités par antipsychotiques ainsi que dans les syndromes de sevrage alcoolique aigu. Les habitudes alimentaires avec diminution d'apport potassique peuvent conduire à la mort subite chez des sujets prédisposés même sans pathologie 25 cardiaque structurale. Le risque d'hyperexcitabilité cardiaque fatale est particulièrement important chez les patients qui reçoivent un traitement anti-arythmique qui allonge la durée de la repolarisation cellulaire tel que le sotalol (Sotalex�). Ces agents peuvent en effet induire une torsade de pointe, tachycardie ventriculaire sévère et potentiellement 30 mortelle. Les torsades de pointes sont facilitées par la diminution de la concentration de potassium. Enfin, il a été montré que la diminution de la concentration de potassium induit des fibrillations auriculaires (Manoach M., J. Mol. Cell. Cardiol., 1998, 30(6) :A4[8]). Une autre situation clinique où le risque de troubles du rythme cardiaque potentiellement mortels est important est représenté par les patients traités par diurétiques, ces médicaments largement prescrits dans des nombreuses indications la plus fréquente étant l'hypertension artérielle mais aussi l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale, le syndrome néphrotique, la cirrhose et le glaucome, exposent au risque de diminution de la concentration de potassium, sauf pour les diurétiques � épargneurs de potassium �. La diminution de la concentration de potassium consécutive au traitement diurétique peut se compliquer de mort subite en particulier chez les patients qui présentent une altération de la fonction contractile du coeur ou clysfonction ventriculaire gauche ou après un infarctus du myocarde. La régulation de la concentration de potassium pourrait donc jouer un rôle bénéfique important en particulier dans la population de patients qui nécessite un traitement anti-arythmique (pour fibrillation auriculaire) et présentant éventuellement d'autres facteurs de risque. Or, aucun agent antiarythmique, à ce jour, en thérapeutique, n'a montré d'effets quant à la régulation du taux de potassium dans le sang. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de lai dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention des hospitalisations cardiovasculaires et/ou de la mortalité chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire. La présente invention a précisément pour objet l'utilisation de la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention des hospitalisations cardiovasculaires et/ou de la mortalité chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire par régulation du taux de potassium dans le sang. On peut notamment citer la mortalité cardiovasculaire et plus particulièrement la mort subite, appelée aussi mort subite d'origine cardiovasculaire. Plus précisément, la présente invention a pour objet l'utilisation de la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'environ 24 °/o des hospitalisations cardiovasculaires et/ou de la mortalité chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire par régulation du taux de potassium dans le sang. La présente invention a également pour objet l'utilisation de la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'environ 25 % des hospitalisations cardiovasculaires et/ou de la mortalité cardiovasculaire chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire par régulation du taux de potassium dans le sang. La présente invention a également pour objet l'utilisation de la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'environ 26 % des hospitalisations cardiovasculaires et/ou de la mort subite chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire par régulation du taux de potassium dans le sang. En matière d'étude clinique, la prévention des � hospitalisations cardiovasculaires ou de la mortalité � ou des � hospitalisations cardiovasculaires ou de la mortalité cardiovasculaire � ou des � hospitalisations cardiovasculaires ou de la mort subite � constituent ce que l'on appelle des critères composites. La présente invention a également pour objet l'utilisation de la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention : - des hospitalisations cardiovasculaires et plus particulièrement d'environ 25 % des hospitalisations cardiovasculaires et/ou - de la mortalité et plus particulièrement d'environ 15 % de la mortalité, et/ou - de la mortalité cardiovasculaire et plus particulièrement d'environ 30 % de la mortalité cardiovasculaire, et/ou - de la mort subite et plus particulièrement d'environ 59 % de la mort subite. Tous les pourcentages donnés ci-dessus correspondent à des valeurs moyennes. Les diurétiques sont largement prescrits pour leur efficacité dans le traitement d'une diversité de conditions telles que hypertension artérielle, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance rénale, syndrome néphrotique, cirrhose, glaucome. L'une des conséquences majeures d'un traitement à base de diurétiques, excepté les diurétiques épargneurs de potassium, est l'augmentation de l'excrétion du potassium pouvant conduire à l'hypokaliémie. Or, l'hypokaliémie est connue pour augmenter l'excitabilité cardiaque conduisant, chez certains patients, à des arythmies ventriculaires et des morts subites (Cooper et al., Circulation, 1999, 100, pages 1311-1315). Avantageusement, la présente invention a également pour objet l'utilisation de la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention des hospitalisations cardiovasculaires et/ou de la mortalité chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire et recevant un traitement à base de diurétiques notamment de diurétiques non-épargneurs de potassium. La présente invention a également pour objet l'utilisation de la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à réguler le taux de potassium dans le sang, en particulier destiné à la prévention de l'hypokaliémie notamment chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire et/ou chez des patients recevant un traitement à base de diurétiques notamment de diurétiques non-épargneurs de potassium. Ledit diurétique est administré à des doses thérapeutiquement actives choisies entre 1 mg/jour et 2 g/jour. Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables de la dronedarone, on peut citer 30 le chlorhydrate. Par diurétique non-épargneur de potassium, on entend un diurétique augmentant l'excrétion du potassium. Par hospitalisation cardiovasculaire, on entend une hospitalisation ayant pour cause au moins une des pathologies suivantes (Hohnloser et al., Journal of cardiovascular electrophysiology, janv 2008, vol. 19, n°1, pages 69-73) : relative à l'athérosclérose, infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable, - angine de poitrine stable ou douleur thoracique atypique, - syncope, accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral (excepté hémorragie intracrânienne), - fibrillation auriculaire et autres troubles du rythme supraventriculaire, - arrêt cardiaque non fatal, - arythmie ventriculaire, chirurgie cardiovasculaire excepté transplantation cardiaque, - transplantation cardiaque, implantation d'un stimulateur cardiaque (� pacemaker �), d'un défibrillateur implantable (� ICD �) ou d'un autre dispositif cardiaque, intervention percutanée coronarienne, cérébrovasculaire ou périphérique, variations de la pression artérielle (hypotension, hypertension, excepté syncope), infection cardiovasculaire, - saignement/hémorragie majeure (nécessitant cieux ou plus culots globulaires ou toute hémorragie intracrânienne), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde, - aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive incluant l'oedème pulmonaire aigu ou une dyspnée d'origine cardiaque. L'appellation � mortalité � recouvre la mortalité due à toute cause qu'elle soit cardiovasculaire ou non- cardiovasculaire ou inconnue. L'appellation � mortalité cardiovasculaire � recouvre, dans le cadre de l'invention, la mortalité due à toutes causes cardiovasculaires (tout décès excepté ceux dus à une cause non cardiovasculaire) notamment la mort d'origine arythmique appelée aussi mort arythmique, et de manière plus particulière, la mort subite d'origine cardiovasculaire, appelée aussi mort subite.35 L'appellation e: mort subite � fait référence en général au décès se produisant dans l'heure ou moins d'une heure après l'apparition de nouveaux symptômes ou le décès inattendu sans témoins. On précisera également que l'expression � ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire � a pour signification un patient, qui a présenté dans le passé un ou plusieurs épisodes de fibrillation ou flutter auriculaire et/ou qui est en fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire au moment de l'utilisation de la dronedarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, on peut également citer des patients présentant, en outre, au moins un des facteurs de risque suivants : - hypertension, - diabète, - antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'embolie systémique, - diamètre auriculaire gauche supérieur ou égal à 50 mm mesuré par échocardiographie, - fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % mesurée par échographie bidimensionnelle. Parmi les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, on peut également citer des patients présentant, en outre, des facteurs de 25 risque additionnels, à savoir au moins une des pathologies suivantes : hypertension, cardiopathie structurale sous-jacente, - tachycardie, maladie coronarienne, 30 cardiopathie valvulaire non rhumatismale, - cardiomyopathie dilatée d'origine ischémique, ablation de fibrillation ou flutter auriculaire par exemple par cathéter ou ablation endomyocardique, tachycardie supra-ventriculaire autre que fibrillation ou flutter auriculaire, 35 - antécédents de chirurgie cardiaque valvulaire, - cardiomyopathie dilatée non ischémique cardiomyopathie hypertrophique, cardiopathie valvulaire rhumatismale, tachycardia ventriculaire soutenue, cardiopathie congénitale, ablation par exemple par cathéter pour tachycardie autre que pour fibrillation ou flutter auriculaire, - fibrillation ventriculaire, et/ou au moins un dispositif cardiaque choisi parmi : - un stimulateur cardiaque, - un défibrillateur implantable (� ICD �). Par � réguler le taux de potassium dans le sang �, on entend la prévention de la diminution ou une éventuelle augmentation dudit taux. Les classes principales de diurétiques non-épargneurs de potassium sont: les thiazidiques, - les diurétiques de l'anse, les diurétiques proximaux (osmotiques, inhibiteurs de l'anhydrase carbonique). Pour leur utilisation en thérapeutique, la dronedarone et ses sels pharrnaceutiquement acceptables sont généralement introduits dans des compositions pharraceutiques. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace de la dronedarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme 30 du métier. Dans lesdites compositions pharmaceutiques pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, la dronedarone, ou son sel, peut être administrée sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains dans les cas mentionnés ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser la dronedarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration de la dronedarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sous forme de comprimé peut correspondre à un des exemples suivants : Ingrédients mg % Chlorhydrate de dronédarone (correspondant 426 65,5 à 400 mg de base) _ Méthylhydroxypropylcellulose 21,1 3,2.5 Lactose monohydraté 46,55 7,9 Amidon de maïs 45,5 7_ Polyvinylpyrrolidone 65 10 Poloxamère 407 40 6,15 Silice colloïdale anhydre 2,6 04 Stéarate de magnésium 3,25 0,5 650 100 Ingrédients mg %- Chlorhydrate de dronédarone (correspondant 426 65,5 à 400 mg de base) Cellulose microcristalline 65 10 Silice colloïdale anhydre 2,6 0,4 Lactose anhydre 42,65 _ 6,G_ Polyvinylpyrrolidone 13 2 Poloxamère 407 40 6,15 Macrogol 6000 57,5 8,85 Stéarate de magnésium 3,25 05 650 100 20 Ingrédients mg Chlorhydrate de dronédarone (correspondant 426 à 400 mg de base) Cellulose microcristalline 26 Amidon de maïs 45,5 Polyvinylpyrrolidone 65 Poloxamère 407 40 Silice colloïdale anhydre 3,25 Stéarate de magnésium 3,25 Lactose monohydraté 41,65 650 Ingrédients mg Chlorhydrate de dronédarone (correspondant 213 à 400 mg de base) Cellulose microcristalline 13 Amidon de maïs 22,75 Polyvinylpyrrolidone 32,5 Poloxamère 407 20 Silice colloïdale anhydre 1,3 Stéarate de magnésium 1,625 Lactose monohydraté 20,825 650 Par voie orale, la dose de dronedarone administrée par jour peut atteindre 800 mg, en une ou plusieurs prises. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids, la pathologie, la surface corporelle, le débit cardiaque et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace de dronedarone, ou un de ses sels pharrnaceutiquement acceptables.20 La présente invention est illustrée par les données ci-après avec référence aux dessins annexés dans lesquels : La figure 1 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé d'hospitalisation ou de mort toute cause sur une période de 30 mois ; La figure 2 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé d'hospitalisation ou de mort cardiovasculaire sur une période de 30 mois ; La figure 3 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé d'hospitalisation ou de mort subite sur une période de 30 mois ; La figure 4 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé d'hospitalisation sur une période de 30 mois ; La figure 5 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé de mort toute cause sur une période de 30 mois ; La figure 6 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé de mort cardiovasculaire sur une période de 30 mois ; La figure 7 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé de mort subite sur une période de 30 mois ; La figure 8 représente les variations moyennes de potassium entre la première et la dernière administration sur une période de 30 mois. L'efficacité, par rapport à un placebo, de la dronedarone et de ses sels pharrnaceutiquement acceptables pour la prévention des hospitalisations cardiovasculaires ou de la mortalité a été mise en évidence par l'intermédiaire du chlorhyrate de la dronedarone lors d'une étude clinique prospective, multinationale, multi-centrique et en double aveugle avec répartition au hasarcl dans deux groupes de traitement (groupe traité au chlorhydrate de dronedarone et groupe traité avec un placebo) de patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire. I. Sélection des patients Les patients devaient avoir un antécédent de fibrillation ou flutter auriculaire et/ou pouvaient être en rythme sinusal normal ou en fibrillation ou flutter auriculaire à l'inclusion.35 Le recrutement des patients a été réalisé en tenant compte des critères d'inclusion suivants : Critères d'inclusion 1) Un des facteurs de risques suivants devait être présent : âge égal ou supérieur à 70 ans, voire supérieur à 75 ans, associé ou non avec au moins un des facteurs de risque ci-dessous o hypertension (prenant des antihypertenseurs d'au moins deux 10 classes différentes), o diabète, o antécédent d'accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral constitué) ou d'embolie systémique, 15 o diamètre auriculaire gauche supérieur ou égal à 50 mm mesuré par échocardiographie, o fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % mesurée par échographie bidimensionnelle. 20 2) disponibilité d'un électrocardiogramme effectué lors des derniers 6 mois pour documenter la présence ou l'antécédent de fibrillation ou flutter auriculaire. 3) disponibilité d'un électrocardiogramme effectué lors des derniers 6 mois pour documenter la présence ou pas de rythme sinusal normal. II. Duirée et traitement Le traitement a été instauré à partir de comprimés contenant soit le placebo soit une quantité de chlorhydrate de dronedarone correspondant à 400 mg de dronedarone 30 à raison d'un comprimé le matin pendant ou peu après le petit déjeuner et un comprimé le soir durant ou peu après le dîner. La durée du traitement prévue était variable selon le rnoment d'inclusion de chaque patient dans l'étude et pouvait aller de 12 mois minimum pour le dernier patient inclus jusqu'à un maximum correspondant à toute la durée de l'étude (12 mois + durée 35 d'inclusion) soit environ 30 mois pour les premiers patients inclus. 25 III. Résultats Les résultats obtenus lors de cet essai ont été analysés par la méthode de Kaplan Meyer pour les figures et le risque relatif (RR) a été estimé en utilisant le modèle de 5 Cox cle régression à effet proportionnel. Le risque relatif (RR) est le rapport des taux de la survenue d'une hospitalisation ou d'une mort chez les patients sous dronedarone par rapport aux patients sous placebo. 10 Le pourcentage de réduction x d'un évènement donné (hospitalisation, mort, mort cardiovasculaire...) est calculé de la manière suivante : x = 1 û risque relatif. III. 1. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires el à la mortalité (critère 15 de jugement principe Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. On a enregistré 917 évènements dans le groupe placebo contre 734 dans le groupe 20 traité au chlorhydrate de dronedarone. Le risque relatif calculé est de 0,758 avec un p = 2.10-8, soit une réduction des hospitalisations cardiovasculaires et morts de 24,2% sous chlorhydrate de dronedarone le résultat étant hautement significatif. 25 La figure 1, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives très tôt après le début du traitement cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude. : III. 2. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires et à la mortalité 30 cardiovasculaire Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. On a enregistré 892 évènements dans le groupe placebo contre 701 dans le groupe 35 traité au chlorhydrate de dronedarone. 13 Le risque relatif calculé est de 0,745 avec un p = 45.1010, soit une réduction des hospitalisations cardiovasculaires et morts cardiovasculaires de 25,5 % sous chlorhydrate de dronedarone le résultat étant hautement significatif. La figure 2, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives très tôt après le début du traitement cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude. : III. 3. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires et à la mort subite 10 Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. On a enregistré 873 évènements dans le groupe placebo contre 684 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. 15 Le risque relatif calculé est de 0,743 avec un p = 48.10-10, soit une réduction des hospitalisations cardiovasculaires et morts subites de 25,5 % sous chlorhydrate de dronedarone le résultat étant hautement significatif. La figure 3, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux 20 courbes cumulatives très tôt après le début du traitement cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude. : III. 4. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires 25 Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. On a enregistré 859 évènements dans le groupe placebo contre 675 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. Le risque relatif calculé est de 0,745 avec un p = 9.109, soit une réduction des 30 hospitalisations cardiovasculaires de 25,5% sous chlorhydrate de dronedarone. La figure 4, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude. 35 III. 5. Résultats relatifs à la mortalité toute cause Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. On a enregistré 139 décès dans le groupe placebo contre 116 clans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. Le risque relatif calculé est de 0,844 avec un p = 0,1758, soit une réduction des hospitalisations cardiovasculaires de 15,6% sous chlorhydrate de dronedarone. La figure 5, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude. 111.6 Résultats relatifs à la mortalité cardiovasculaire. Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. On a enregistré 94 décès cardiovasculaires dans le groupe placebo contre 65 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. Le risque relatif calculé est de 0,698 avec un p = 0,0252, soit une réduction de la 20 mortalité cardiovasculaire de 30,2% sous chlorhydrate de dronedarone. La figure 6, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude 111.7 Résultats relatifs à la mort subite Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au 3C) chlorhydrate de dronedarone. On a enregistré 35 morts subites dans le groupe placebo contre 14 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. Le risque relatif calculé est de 0,405 avec un p = 0,0031, soit une réduction de la mort subite de 59,5% sous chlorhydrate de dronedarone. 25 35 La figure 7, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude. 111.8 Réqulation de la kaliémie L'effet modulateur de la concentration de potassium est clairement documenté dans l'étude par les résultats d'analyses de prélèvements sanguins réguliers effectués pendant toute la durée de l'étude dans le cadre de la surveillance de paramètres vitaux. Les variations de potassium (en mmol/L) entre la première et la dernière administration du médicament de l'étude sont incluses dans la figure 8 dans laquelle B signifie niveau basal, J signifie jour et M, mois. Une analyse de covariance du changement de la kaliémie tenant compte de la valeur de départ pendant l'étude jusqu'au 24ème mois montre une différence significative en faveur de la dronedarone par rapport au placebo (p La dronedarone permet donc de réguler le taux de potassium dans le sang. 111.9. Résultats relatifs aux patients de l'étude recevant en outre un traitement à base de diurétique Les résultats cliniques de l'étude corroborent l'hypothèse que la modulation du 25 potassium diminue le risque de mort subite en particulier chez les patients exposés au risque de diminution de potassium exacerbé par l'administration d'un traitement diurétique : la réduction du risque de mort subite par la dronedarone c'est à dire la prévention de la mort subite par rapport au placebo était de 70,4% chez les patients sous diurétiques et de 34% chez les patients sans diurétiques. 30 De plus, la réduction du risque était plus importante dans les groupes de patients susceptibles d'être traités par diurétiques comme les hypertendus où la réduction du risque était de 62% contre une réduction de 45,5% observée chez les non hypertendus. 20 35 REVENDICATIONS1. Utilisation de la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention de la mortalité et/ou des hospitalisations cardiovasculaires chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire. 2. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention de la mortalité et/ou des hospitalisations cardiovasculaires chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire par régulation du taux de potassium dans le sang. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'environ 24 % de la mortalité et/ou des hospitalisations cardiovasculaires chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention des hospitalisations cardiovasculaires. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention de la mortalité. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que la mortalité 25 est une mortalité cardiovasculaire. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que la mortalité est une mort subite. 30 8. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que les patients reçoivent un traitement à base de diurétiques. 9. Utilisation selon la revendication 8 caractérisée en ce que les diurétiques sont des diurétiques non-épargneurs de potassium. Page : 17 10. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les patients présentent, en outre, au moins un des facteurs de risque suivants : - hypertension, - diabète, - antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'embolie systémique, - diamètre auriculaire gauche supérieur ou égal à 50 mm mesuré par échocardiographie, - fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % mesurée par 10 échographie bidimensionnelle. 11. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les patients présentent, en outre, des facteurs de risque additionnels, à savoir au moins une des pathologies suivantes : 15 hypertension, cardiopathie structurale sous-jacente, - tachycardie, - maladie coronarienne, cardiopathie valvulaire non rhumatismale, 20 cardiomyopathie dilatée d'origine ischémique, - ablation de fibrillation ou flutter auriculaire par cathéter, tachycardie supra-ventriculaire autre que fibrillation ou flutter auriculaire, - antécédents de chirurgie valvulaire, cardiomyopathie dilatée non ischémique 25 - cardiomyopathie hypertrophique, cardiopathie valvulaire rhumatismale, tachycardia ventriculaire soutenue, cardiopathie congénitale, - ablation par cathéter pour tachycardie autre que pour fibrillation ou flutter 30 auriculaire, - fibrillation ventriculaire, et/ou au moins un dispositif cardiaque choisi parmi : - un stimulateur cardiaque, - un défibrillateur implantable (� ICD �). 35 Page : 18 12. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la dose de dronedarone administrée par jour par voie orale peut atteindre 800 mg, en une ou plusieurs prises. Page : 19