Brevet FR2923826A1 — publié le 20090522

Procédé de synthèse de l'acide 4-benzofurane carboxylique. DOMAINE DE L'INVENTION L'invention concerne un procédé de synthèse du composé 4-benzofuranecarboxylate d'alkyle de formule (I) pour la préparation de l'acide 4-benzofuranne carboxylique. acide 4-benzofuranecarboxylique 1 1 10 Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé de formule (I) est réalisé en 5 étapes, dont les 4 premières sont effectuées sans isolement du milieu réactionnel, à partir de la 4-hydroxyindanone. Ce procédé met en oeuvre successivement une réaction de silylation d'une 15 cétone, une réaction d'ozonolyse sur le composé d'éther d'énol silylé, une réaction d'oxydation, une réaction d'estérification et enfin une réaction d'aromatisation pour l'obtention du composé de formule (I). Le composé de formule (I) est utilisé dans une réaction de saponification pour l'obtention de l'acide 4-benzofuranne carboxylique. 20 ETAT DE LA TECHNIQUE On connaît de l'art antérieur l'article publié dans le Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38(18), p 3095 des auteurs Eissenstat Michael 25 et coll., décrivant un procédé de synthèse en 4 étapes du composé de formule (I), à partir du 4-hydroxybenzoate de méthyle, mettant en oeuvre successivement une réaction d'éthérification, un réarrangement de Claisen d'un hydroxybenzoate allylether, une réaction d'ozonolyse et une réaction de déshydratation. 30 Le composé de formule (I) est ensuite saponifié comme décrit ci-dessous. Ethérification Réarrangement de Claisen COZMe COZMe COZMe COZMe OH Ozonolyse Réduction CO,Me COZMe Déshydratation COzMe Saponification OH CHO Ce procédé présente les inconvénients de la mise en oeuvre d'une réaction de réarrangement de Claisen nécessitant des températures élevées (> 200°C), l'obtention d'un sous produit correspondant à un isomère de position du groupement allylique en para de la fonction ester, ce dernier conduit, selon le procédé, à l'isomère de position 6 correspondant à l'acide 6-benzofurane carboxylique, qui est très difficile à éliminer du produit final, l'acide 4-benzofurane carboxylique. Enfin, le composé de formule (I) est obtenu avec un rendement global de l'ordre de 21%. Parmi les autres procédés connus de la littérature on peut citer : - le brevet européen EP 1739103 (30/06/2005) du groupe Borealis Technology revendique un procédé d'ène-silylation sur la 4-hydroxy- indanone en présence du réactif (R')3SiY avec R' représente un groupement hydrocarboné en C1-6, identique ou différent, et Y représente un groupe partant connu de l'homme du métier, tel qu 'un atome d'halogène, un groupement tosyle, alkoxy ou mésyle, selon le procédé ci-dessous.25 R' 3SiY Base, Solvant non-polaire O SiR' 3 OH Ces composés silylés sont utilisés pour la synthèse de complexes métalliques, ces derniers étant des catalyseurs de polymérisation 5 d'oléfines ; - le brevet européen EP 240859 (26/03/1987) du groupe Abbott qui cite la formation d'un éther d'ènol silylé à partir d'une indanone, une réaction d'ozonolyse du composé éther d'ènol silylé selon le procédé ci-dessous. silylation OSiRaRbRc Agent de Ozonolyse Ô. Et3N, solvant i0 Sur le composé indanone, on ne connaît pas le rendement d'obtention de l'éther d'ènol silylé, et le produit issu de la réaction 15 d'ozonolyse est obtenu avec un rendement de 62%. Ce brevet suggère au niveau de la description de l'invention, l'application de ce procédé sur le composé 4-hydroxy-indanone selon le procédé ci-dessous, OSiRaRbRc Agent de Ozonolyse Ô. 20 silylation Et3N, solvant avec R représente un hydroxyle (OH). La faisabilité de ce procédé lorsque R représente un hydroxyle n'est 25 pas démontrée dans l'exemplarité. BUTS DE L'INVENTION La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de l'acide 4-benzofuranne carboxylique comme intermédiaire de synthèse pour l'industrie pharmaceutique selon un procédé rentable industriellement. La présente invention a encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique par la mise en oeuvre d'un nouveau procédé de synthèse, avantageusement sans isolement des intermédiaires, en améliorant ainsi la productivité de fabrication du produit de formule (I), intermédiaire clé pour l'obtention de l'acide 4-benzofuranne carboxylique. La présente invention a encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique selon une solution qui permette l'obtention de l'acide 4-benzofuranne carboxylique avec un rendement chimique global nettement supérieur à l'état de l'art, soit 62 %, et une qualité de pureté chimique en titre très élevée, supérieure à 99 %, essentiellement sans contamination par des substances résiduelles de synthèse incompatibles avec une utilisation pharmaceutique, en particulier l'acide 6- benzofuranne carboxylique. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention a résolu pour la première fois l'ensemble des problèmes techniques énoncés ci-dessus d'une façon simple et transposable à l'échelle industrielle, en particulier dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention fournit un procédé de synthèse de l'acide ou de l'ester alkylique 4-benzofurancarboxylique caractérisé en ce qu'on réalise une réaction d'aromatisation d'un composé de formule (II) pour la synthèse du composé de formule (I), selon le schéma A2 ci-dessous : 4 5 Schéma A2 (I) COZR COZR Aromatisation OR dans lequel R représente indépendamment l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou ramifié . Selon un mode de réalisation particulier, ce procédé est caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'estérification d'un composé de formule (III) ou d'un mélange de composés de formules (III), (IV) et (II), issu d'une réaction antérieure, par l'ajout d'un acide au milieu réactionnel , selon le schéma Ald ci-dessous : Schéma Ald (IV) Estérification a OR OH OR OR dans lequel R est tel que défini précédemment. Selon un autre mode de réalisation particulier, ce procédé est caractérisé en ce que le composé de formule (III) ou le mélange de 20 composés de formules (III), (IV) et (II) est obtenu à partir d'un composé de formule (V) par une réaction d'oxydation, ou d'un mélange d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) et/ou (VI)' par ladite réaction d'oxydation , une réaction d'acétalisation et d'estérification partielle des composés de formules (VI) et (VI)', réalisée en ajoutant un15 oxydant au milieu réactionnel issu de l'étape précédente, selon le schéma Aic ci-dessous : (II) (III) (IV) OH OR (V) (VI) Oxydant Solvant: ROH + autre OH OH oH + OH dans lequel R est tel que défini précédemment. Selon encore un mode de réalisation particulier, ce procédé est caractérisé en ce que la préparation du composé de formule (V) ou du mélange du composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) et/ou (VI)'est obtenue par la réaction d'ozonolyse d'un composé de formule (VII), effectuée dans un solvant approprié et à une température appropriée pour l'obtention d'ozonides, ces derniers étant directement réduits par l'ajout d'un réducteur pour l'obtention des composés de formules (V), (VI) et/ou (VI)' selon le schéma Aib ci-dessous: Schéma Alb (VII) 1-Ozone OH H OH OSiRaRbRc 2-Agent Réducteur OSiRaRbRc OH (VI) OH Selon un autre mode de réalisation particulier, ce procédé est caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu par silylation du composé 4-hydroxy-indanone en présence d'un agent de silylation, et d'un catalyseur, selon le schéma Ala ci-dessous : Agent + de silylation (VIII) OH (VII) OSiRaRbRc OSiRaRbRc Selon un mode de réalisation préféré, indépendamment brevetable, le procédé de l'invention permet de réaliser une synthèse, en 2 étapes isolées, du composé de formule (I) à partir du composé 4-hydroxyindanone, commercialement disponible, caractérisé dans une première étape isolée , par un procédé � in situ � des quatre réactions suivantes, à savoir une réaction de silylation d'une cétone, d'ozonolyse-réduction, d'oxydation et d'estérification et dans une deuxième étape isolée, par un io procédé d'aromatisation. Le composé de formule (I) est ensuite saponifié, selon le schéma A ci-dessous : Schéma A Silylation d'une cétone OSiRaRbRc OH OSiRaRbRc Ozonolyse-Réduction ( V ) ( VI ) O COZH OH OH + OH OH ( IV ) Oxydation Acétalisation Estérification ROH OR OH OR ( I ) Estérification ROH Aromatisation COZR Saponification COZH OR dans lequel : - R représente un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou ramifié et Ra, Rb, Rc représentent un groupement alkyle en C1_1o, linéaire ou ramifié. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'invention réalise un procédé en trois étapes, à partir du composé 4-hydroxy- io indanone, commercialement disponible, caractérisé dans une première étape, par un procédé �in situ� des réactions de silylation d'une cétone, d'ozonolyse-réduction, d'oxydation et d'estérification pour la synthèse du composé de formule (II), selon le schéma Al ci-dessous : Schéma Al (VIII) (VII) Etape a) Silylation d'une cétone OH OSiRaRbRc OSiRaRbRc Etape b) Ozonolyse Réduction (V) O OH + OH OH (VI) + OH OH (IV) Etape c) Oxydation Acétalisation Estérification ROH OR OH OR + Etape d) `~ COZR Estérification ROH OR Dans lequel R, Ra, Rb et Rc sont tels que définis dans la présente description et les revendications. Le procédé selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, met en oeuvre une suite de réactions, sans isolement des produits formés jusqu'à l'étape d, comme indiqué ci-dessous: a) Le procédé met en oeuvre, selon un mode de réalisation avantageux, io une réaction de silylation du composé 4-hydroxy-indanone, en présence d'un agent de silylation, d'un catalyseur, selon le schéma Ala ci-dessous : Agent + de silylation (VIII) OH (VII) OSiRaRbRc OSiRaRbRc Selon une variante de réalisation, l'agent de silylation utilisé est représenté par les composés tels que le N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide (BSA); le N,0-bis(triméthylsilyl)trifluoroacétamide (BSTFA), préférentiellement l'agent de silylation est le BSA. Selon une variante de réalisation, le catalyseur utilisé est représenté par un halogénure d'ammonium quaternaire (R'1R'2R'3R'4N+ X-); un halogénure de phosphonium, un halogénure d'imidazolium, préférentiellement le catalyseur utilisé est le bromure de tétrabutylammonium (TBAB). R'1, R'2, R'3 et R'4 représentent un groupement alkyle en C1_7 linéaire ou ramifié. Le catalyseur est utilisé en une quantité comprise entre 10 et 0,1 0/0 molaire par rapport au composé 4-hydroxy-indanone, préférentiellement la quantité de catalyseur est d'environ 5 %. Le procédé peut être effectué en présence ou en absence de solvant approprié et à une température comprise entre 30°C et 80 °C, préférentiellement le procédé est effectué en absence de solvant à une température d'environ 50°C. Le produit de formule (VII), obtenu quantitativement, peut être isolé ou non, préférentiellement le composé de formule (VII) est utilisé tel quel dans l'étape b). b) Le procédé met en oeuvre sur le milieu réactionnel issu de a), selon un mode de réalisation avantageux, une réaction d'ozonolyse du composé de formule (VII), dans un solvant approprié et à une température appropriée pour l'obtention d'ozonides, ces derniers sont directement réduits par l'ajout d'un réducteur pour l'obtention des composés de formules (V), (VI) et (VI)', selon le schéma Alb ci-dessous: 11 Schéma Alb (VII) 1-Ozone OH H OH OSiRaRbRc 2-Agent Réducteur OSiRaRbRc OH (VI) OH Le composé de formule (VII) obtenu précédemment dans l'étape a), est mis en solution dans un solvant approprié, la solution obtenue est refroidie à une température inférieure à -40°C puis est mis sous barbotage d'ozone. Les ozonides intermédiaires formés sont directement réduits par l'ajout d'un agent réducteur pour la formation du composé de formule (V), (VI) et (VI)'. La durée de la réaction d'ozonolyse est directement liée aux performances de l'appareillage ou aux contraintes de temps d'utilisation industrielle de l'ozoneur. En fonction de ces contraintes, la durée de la réaction sera plus ou moins longue. Selon une variante de réalisation, l'agent réducteur utilisé est représenté par les composés trialkylphosphite tel que le triméthylphosphite (MeO)3P (TMP), les sulfures de dialkyles tel que le sulfure de diméthyle Me2S (DMS), de l'hydrogène en présence d'un catalyseur hétérogène comme le Pd/C, les sulfites et ses éthers tel que le diméthylsulfite (MeO)250, les phosphines tel que la triphénylphosphine ((Ph)3P) ou la BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtalene. Préférentiellement l'agent réducteur est le TMP. Le procédé est, selon un mode de réalisation avantageux, conduit dans un solvant organique, pur ou en mélange, compatible avec les produits utilisés dans la réaction, représenté par un solvant aromatique tel que le toluène, un solvant halogéné tel que le dichloromethane (CH2Cl2), un ester tel que l'acétate d'éthyle (MeCO2Et), un alcool aliphatique (ROH) tel que le méthanol (MeOH), un alcool aromatique. Préférentiellement, le solvant utilisé dans le procédé du schéma A1b est un mélange de toluène et de méthanol (MeOH) (R=Me). Le procédé selon le schéma Alb est, selon encore un mode de réalisation avantageux, effectué à une température comprise entre -75 °C et 0°C, préférentiellement la température est de -50°C. Afin de juguler l'exothermie de la réaction, on adapte la durée de la coulée du réducteur, plus ou moins rapidement, en fonction de la puissance du froid de l'appareillage utilisé. Le milieu réactionnel issu de l'étape lb comprenant le produit de formule (VI) et les produits de formules (VI) et (VI)', est réutilisé tel quel dans l'étape suivante c). Les structures du composé de formule (V), (VI) et (VI)' sont isolées à partir d'un échantillon prélevé du milieu réactionnel. Les composés de formules (VI) et (VI)' sont isolés par une cristallisation des produits en ajoutant de l'eau au milieu réactionnel prélevé. Le précipité est filtré puis séché. Le composé de formule (V) est isolé en effectuant une extraction du filtrat précédent avec un solvant organique puis par une cristallisation en ajoutant de l'eau aux phases organiques obtenues de l'extraction. Le précipité du produit est filtré puis séché. Le mélange des composés de formule (VI) et (VI)' a été isolé sous forme d'un solide blanc et identifié par une analyse RMN. (VI) (VI)' OH OH OH Le produit de formule (V) a été isolé sous forme d'un solide blanc 25 et identifié par une analyse RMN. Ce produit est nouveau et est revendiqué en tant que tel. c) Le procédé met en oeuvre, selon un mode de réalisation avantageux, une réaction d'oxydation du composé de formule (V), d'acétalisation et 30 d'estérification partielle des composés de formules (VI) et (VI)', en ajoutant un oxydant au milieu réactionnel issu de l'étape précédente, selon le schéma Alc ci-dessous : (III) (II) (IV) (V) (VI) OR OH OH + OH COzH Oxydant + OR Solvant: ROH + autre dans lequel R est tel que défini dans la présente description et les revendications. Selon une variante de réalisation, l'oxydant utilisé est l'oxone ou le potassium péroxymonosulfate (KHSO5), l'acide périodique (H5I06), l'hypochlorite de calcium (Ca(OCI)2), le péroxyde de nickel, le péroxyde d'hydrogène, le tétrabutylammonium périodate ((n-C4H9)4NI04), sodium bismuthate (NaBiO3), le tétraacétate de plomb (Pb(OAc)4), le tétrachlorure de titane (Ti(CI)4), le tétrachlorure de titane (Ti(OiPr)4), le périodate de sodium (NaI04), le diacétoxy iodo benzene (PhI(OAc)2), l'hypochlorite de sodium (NaOCI). Préférentiellement, l'oxydant utilisé est l'oxone. Au milieu réactionnel obtenu dans l'étape b), on ajoute l'oxydant à une température comprise entre -20 et 50°C, préférentiellement le milieu est chauffé à une température de 40°C. La durée de la réaction est comprise entre 1 et 12 heures. Préférentiellement, le solvant utilisé dans le procédé du schéma Alc est celui utilisé dans l'étape Alb, plus particulièrement un mélange de toluène et de méthanol (MeOH, R=Me). Le milieu réactionnel issu de l'étape 1c comprenant les produits de formule (II), (III) et (IV) est réutilisé tel quel dans l'étape suivante d). Les composés de formule (III) et (IV) sont isolés à partir d'un échantillon prélevé du milieu réactionnel. Le composé de formule (III) est isolé en effectuant une chromatographie sur gel de silice, d'un prélèvement du milieu réactionnel, en utilisant l'éluant avec le gradient suivant, hexane/acétate d'éthyle (9/1-8/2 puis 6/4). Le composé de formule (IV) est isolé en effectuant une extraction du milieu réactionnel prélevé puis une recristallisation du produit obtenu dans de l'isopropanol selon la technique classique de l'homme du métier. Les produits de formule (III) et (IV) ont été isolés sous forme d'un solide blanc et identifiés par une analyse RMN. Ces produits sont nouveaux et revendiqués en tant que tels. d) Le procédé met en oeuvre, selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, une réaction d'estérification des composés de formule (III) et (IV) caractérisée par l'ajout d'un acide au milieu réactionnel issu de l'étape précédente, pour la synthèse du composé de formule (II), selon le schéma Ald ci-dessous : Schéma Ald (IV) Estérification a OR OH OR OR dans lequel R est tel que défini dans la présente description. Au milieu réactionnel obtenu dans l'étape c), on ajoute un acide organique ou minéral à une température ambiante. On chauffe le milieu à 20 une température comprise entre 20 et 50°C, préférentiellement le milieu est chauffé à une température d'environ 40°C. A titre d'exemple mais non limitatif, on peut citer parmi les acides organiques, les acides alkylsulfonique (AIkS03H) ou arylsulfonique (ArSO3H), parmi les acides minéraux, les acides halogénés (HI, HCI, HBr), 25 l'acide sulfurique (H2SO4), l'acide perchlorique (HCIO4). Préférentiellement, l'acide utilisé est l'acide méthanesulfonique (MeS03H). Le composé de formule (II) est isolé à partir d'un échantillon prélevé du milieu réactionnel.15 Le composé de formule (II) est isolé en effectuant une extraction du milieu réactionnel prélevé puis une concentration à sec de la phase organique selon les techniques classiques connues de l'homme du métier. Le produit de formule (II) est isolé sous forme d'un solide blanc. Ce produit est nouveau et revendiqué en tant que tel. Le rendement d'obtention du composé de formule (II) à partir de la 4-hydroxy-indanone selon les étapes a), b), c) et d) en utilisant les réactifs, les solvants et les températures préférentiellement cités, est de 65%. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'invention réalise un procédé en deux étapes pour la formation du composé de formule (I) à partir du composé 4-hydroxy-indanone, commercialement disponible, caractérisé dans une deuxième étape, par une réaction d'aromatisation du composé de formule (II) pour la synthèse du composé de formule (I), selon le schéma A2 ci-dessous : Schéma A2 (I) COZR COZR Aromatisation OR dans lequel R est tel que défini dans la présente description et les 20 revendications. La réaction d'aromatisation est effectuée par l'ajout d'un acide organique ou minéral. A titre d'exemple mais non limitatif, on peut citer parmi les acides 25 organiques, les acides alkylsulfonique (AIkS03H) ou arylsulfonique (ArSO3H), parmi les acides minéraux, les acides halogénés (HI, HCI, HBr), l'acide sulfurique (H2SO4), l'acide phosphorique (H3PO4). Préférentiellement, l'acide utilisé est l'acide méthanesulfonique (MeS03H). La réaction est effectuée à une température ambiante, préférentiellement à 20°C. Le composé de formule (I) est isolé selon les techniques classiques connues de l'homme du métier. Le produit de formule (I) est isolé soit sous forme d'un solide blanc soit sous forme d'une solution organique. Préférentiellement, le composé de formule (I) est isolée sous forme d'une solution toluènique qui est directement utilisée dans une réaction de saponification selon le schéma B ci-dessous : La réaction de saponification est effectuée selon le procédé décrit dans l'article J. Med. Chem, 1995, p 3094-3105. Schéma B (I) CO2R CO2H Saponification L'invention couvre, selon un second aspect, les produits nouveaux suivants : A) le Composé de formule (V). (V) OH OH B) le Composé de formule (IV). (Iv) OR OH 5 dans lequel R représente un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou ramifié. C) le Composé de formule (III). (III) dans lequel R représente un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou ramifié. 10 D) le Composé de formule (II). (II) OR OR dans lequel R représente un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou ramifié. 15 Selon un troisième aspect, l'invention couvre encore l'utilisation du composé de formule (I) tel qu'obtenu par le procédé tel que précédemment défini ou tel que résultant de la description suivante en référence aux exemples de réalisation qui font partie intégrante de l'invention, pour réaliser la synthèse de l'acide 4-benzofuranne 20 carboxylique. Selon un quatrième aspect l'invention couvre encore l' utilisation d'au moins un composé de formule (II), (III) ,(IV) ou (V) défini ci-dessus ou dans la description suivante, pour réaliser la synthèse de l'acide 4-benzofuranne carboxylique. 25 Il est à noter que toute caractéristique technique qui apparaît être nouvelle par rapport à un ETAT DE LA TECHNIQUE quelconque est revendiquée en tant que telle, dans sa fonction technique et comme moyen technique général incluant tous moyens techniques équivalents, comme cela est bien compréhensible pour l'homme de l'art. 10 Dans les exemples, les pourcentages sont donnés en poids/poids, la température est donnée en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique , sauf indication contraire DESCRIPTION DES EXEMPLES DE L'INVENTION Pour faciliter la compréhension, la nomenclature des produits, des réactifs ou des solvants est la nomenclature internationale ou celle couramment utilisée par l'homme du métier. Schéma Al : Exemples 1 à 4. Exemple 1 : Silylation (viii) /SiMe3 O NùSiMe3 NBu4Br, cat. 6H, 50°C OSiMe3 OH 4-hydroxy-indanone bistrimethylsilylacetamide MW=148.16 MW=203.43 3,7-bis(trimethylsilyloxy)-1 H-i ndene MW=292.53 15 Sauf mention contraire, tous les volumes et équivalences sont calculés à partir de la 4-hydroxyindanone. Sous azote, à 3,3 Kg de bis-triméthylsilyl acétamide (98,09%p/p; 20 2.38 mol/mol), 110 g de bromure de tétrabutylammonium (5% molaire) ont été ajoutés ; suivi d'un ajout fractionné de 1Kg de 4-hydroxyindanone. Le milieu a été chauffé 6 heures à 50°C, au cours de la réaction le tri méthylsilyl-acétamide formé partiellement sublimé. Le milieu réactionnel a été refroidi à température ambiante et a été dilué dans 2 25 volumes de toluène. La solution a ensuite été engagée telle quelle à l'étape suivante. L'analyse CCM indiquait une conversion complète. CCM, Hex/AE 8/2 Rf=0,96 (UV) RMN 1H (200 MHz, CDCI3) ô (ppm) : 0,1-0,5 (OSiCH3); 3,05 (2H, m, CH2); 5,3 (1H, m, CH); 6,5 (1H, d, 3J= 7,8 Hz, CH); 6,9 (1H, d, 3J= 7,4 Hz, CH); 7,05 (1H, t, 3J= 7,4 Hz, CH). RMN 13C (50 MHz, CDCI3) ô (ppm) : 0,1-0,6 (OSiCH3); 105,7; 111,9; 5 116,5; 127,3; 132,1; 143,7; 150,4; 153,1; 175,9. CPG/SM (IE) : [M]+=292 Exemple 2 : Ozonolyse 1) MeOH, 8 vol. 03, 1 eq., -50°c 2) TMP , 1,05 eq. -50°C -97% 3,7-bis(trimethyls ilyloxy)-1 H-indene (v) _ OH 2,4-dihydroxyindanone OH + OH + OSiMe3 OH OH 10 MW= 164 20 % surface MW = 180 70 % surface Sauf mention contraire, tous les volumes et équivalences ont été calculés à partir de la 4-hydroxyindanone. La solution toluènique de 3,7-bis-triméthylsilyloxy-1-H-indène a été 15 ajoutée à 8 L de méthanol refroidi à -50°C. Un bullage d'air ozoné a été appliqué à cette solution jusqu'à ce que l'analyse HPLC indiquait une conversion complète. Les ozonides ont ensuite été réduits à -50°C avec 879 g de triméthylphosphite (1,05 mol/mol). La solution a ensuite été engagée telle quelle à l'étape suivante. 20 Deux produits majoritaires ont été identifiés par HPLC : des formes acides comprenant au moins deux produits et la dihydroxyindanone en proportion respective de 70/20 en surface. A partir du milieu brut, on a additionné de l'eau. Le précipité formé a été filtré et séché. 25 On a obtenu un solide blanc correspondant aux structures ci- dessous déduites par une une analyse RMN 1H et RMN 13C : 20 OH + OH OH RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) ô(ppm) : 2,8-3,6 (2H, m, CH2), 5,8 (1H, s, CH), 6,0 (1H, s, CH), 6,9 (5H, m, CH), 7,7 (1H, s, OH), 10,1 (1H, s, OH), 12,9 (1H, s, COOH). RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 28,2 (CH2); 38,7 (CH2); 95,0; 100,3; 114,7; 115-117; 121,8; 128-129; 157,1; 177,4. Le filtrat précédent a été extrait. Aux phases organiques on a ajouté de l'eau, le précipité formé a été filtré et séché. On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (V), la 2,4-dihydroxyindanone. OH OH 15 RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) ô(ppm) : 3,4-3,7 (2H, 2m, CH2), 4,17 (1H, s, CH), 5,82 (1H, s, OH), 7,43-7,66 (3H, m, CH), 9,90 (1H, s, OH). RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) ô(ppm): 32,5 (CH2); 73,7 (CH); 114,3; 120,2 et 129,5 (CAr); 135,9; 136,7 et 154,9 (CAr quaternaire); 206,5 (CO). 20 Pf (°C) : 170,84 °C 25 OH 2-methoxy-2,3- methyl-2-methoxy--5-hydroxy-3-methoxy-- dihydrobenzofuran- 2,3tlihydrobenzofuran-3,4tlihydroisochromen- 4carboxylicacid 4- carboxylate 1-one MW= 194 MW= 208 MW= 194 32% surface 25% surface 15% surface 40°C, 5h KHSO5. 2,3 éq. (oxone) OMe Exemple 3 : Oxydation (V) (VI) + (VI)' + �• OH OH Acidicfonns 2,4tlihydroxyindanone MW = 180 MW= 164 70% surface 20% surface Sauf mention contraire, tous les volumes ont été calculés à partir de la 4-hydroxyindanone. Les équivalents ont été calculés à partir de la 4-hydroxyindanone et de la TMP. A 20°C, on a chargé 1,7 Kg d'oxone (2,3 mol en KHSO5) sur la solution précédente (issue de l'exemple 2) en laissant évoluer la température. Le milieu a ensuite été agité à 40°C pendant 5 heures. Les sels ont été filtrés à température ambiante et lavés 4 fois avec 2 volumes de méthanol (0,6 L). Le produit majoritaire obtenu était l'acide 2-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylique en mélange avec le 5-hydroxy-3- méthoxy-3,4-dihydroisochromen-1-one et l'ester méthylique de l'acide -2-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylique. La solution a ensuite été engagée telle quelle à l'étape suivante. Sur un prélèvement de la solution, on a effectué une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Eluant avec un gradient : hexane/acétate d'éthyle (9/1-8/2 puis 6/4)). On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (III), l'acide 2-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylique: OH OMe25 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) ô (ppm) : 3,41-3,25 et 3,50-3,59 (2H, m, CH2), 5,70-5,73 (1H, m, CH), 7,05-7,45 (3H, m, CH), 12,98 (1H, s, OH). RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) ô (ppm) : 37,4 (CH3); 55,2 (CH2); 106,9 (CH); (113,3; 127,5; 127,7 et 127,9) (C Ar); 158,2; 166,9 (CO). Pf (°C): 181,73 °C On a extrait le milieu réactionnel puis on a effectué une recristallisation dans l'isopropanol. On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (IV), le 5-hydroxy-3-méthoxy-3,4-dihydroisochromen-1-one. OMe OH RMN 1H (200MHz, CD30D) ô(ppm) : 3,54-3,56 (2H, m, CH2), 3,96 (3H, s, 15 CH3), 5,86 (1H, t, 3J= 3,89 Hz, CH), 7,45 (1H, d, 3J= 8,14 Hz, CH), 7,59 (1H, t, 3J= 7,79 Hz, CH), 7,94 (1H, d, 3J= 7,08 Hz, CH). RMN 13C (50 MHz, CD30D) ô(ppm): 26,7 (CH2); 56,1 (CH3); 102,2 (CH); (119,8 ; 120,2 ; 122,9 ; 124,8 ; 127,3) (CAr); 153,8 (CO). CPG/SM (IE) : [M+H]+=195 ; ions fragments : 177 ; 163 ; 134 ; 106 ; 91 ; 20 77; 63; 51; 39; 28. Exemple 4: Esterification McSO3H, 4 eq. 40°C,-12h + OMe OMe methyl-2-methoxy- 5-hydroxy-3-methoxy- 2-methoxy- methyl-2-methoxy- 2,3-d ihyd robenzofu ran- 3,4-dihydroisochromen- 2,3-dihydrobenzofuran-2,3-dihydrobenzofuran- 4-carboxylate 1-one 4-carboxylic acid 4-carboxylate MW= 208 MW= 194 MW= 194 MW= 208 98% poids/poids 15% surface 32% surface 25% surface 25 Sauf mention contraire, tous les volumes et équivalences ont été calculés à partir de la 4-hydroxyindanone. A température ambiante, 2,58 Kg d'acide méthane sulfonique (4 mol/mol) ont été additionnés à la solution précédente (issue de l'exemple 3) de façon à ne pas excéder 40° C. Le milieu a ensuite été chauffé à 40°C pendant environ 12 heures. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à 30°C et le méthoxytriméthylsilane a été distillé sous un léger vide. Le vide a ensuite été augmenté de façon à distiller totalement le méthanol jusqu'à un volume résiduel d'environ 5 L. 3 L de méthanol (3 io volumes) ont été ajoutés au milieu réactionnel à 30°C, suivi de 3 L de toluène (3 volumes). Le milieu a ensuite été refroidi à 20°C puis 4 L d'eau (4 volumes) ont été ajoutés en maintenant la température du milieu à 20°C. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite deux fois par 3 L de toluène (2x3 volumes). Les phases organiques 15 réunies ont été lavées par 4x 2 L d'eau (4x2 volumes) (retour à un pH= -5), puis 2x 2 L de soude 1 N (2x2 volumes), enfin par 3x 2 L d'eau (2 volumes) jusqu'à un retour à pH= -8. Les insolubles ont été gardés avec la phase organique qui est clarifiée sur Clarcel°. L'azéotrope eau/toluène a été distillé sous vide (T=85°C, 760 mm 20 Hg), puis le toluène a été distillé sous vide à 45�5° C jusqu'à un volume résiduel d'environ 3 L. 910 g d'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylique ont été obtenus en solution dans le toluène avec un rendement de 65% à partir de la 4-hydroxyindanone. Sur un prélèvement de la solution, on a effectué une extraction et 25 une concentration. On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (II), l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylique. OMe 3010 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 3,84 (3H, s, CH3); 4,24 (3H, s, CH3); 6,15-6,18 (1H, m, CH); 7,52 (1H, d, 3J= 7,79 Hz, CH), 7,69 (1H, t, 3J= 7,79 Hz, CH), 7,86 (1H, d, 3J= 7,79 Hz, CH). CPG/SM (IE) : [M]+=208 ; ions fragments : 177 ; 165 ; 145 ; 134 ; 105; 5 89;77;63;40. Schéma A2. Exemple 5: Aromatisation (I) OMe O OMe McSO3H, 2 eq. OMe Toluène 2-8 vol. 20°C, 2h methyl-2-methoxy-2,3-d ihyd robe nzofu ran-4- carboxylate MW= 208 98% poids/poids methyl benzofuran-4-carboxylate MW= 176 98% poids/poids Sauf mention contraire, tous les volumes ont été calculés à partir de l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-15 carboxylique (II). 841 g d'acide méthane sulfonique (8,75 mol, 2 mol/mol) ont été additionnés à la solution toluénique précédente (issue de l'exemple 4) en maintenant la température à 20°C. Le milieu réactionnel a été agité à 20°C pendant 2 heures. Le milieu 20 réactionnel a ensuite été refroidi à 10°C, 3 volumes d'eau ont été ajoutés en maintenant la température du milieu à 10° C. Les phases ont été séparées puis la phase aqueuse inférieure a été extraite par 2 volumes de toluène. Les phases toluéniques réunies ont été lavées par 2 x 2 volumes d'eau puis par 2 x 2 volumes de soude IN. 25 Les insolubles formés en milieu basique ont été laissés dans la phase organique, la phase toluénique a été clarifiée et engagée telle quelle dans l'étape suivante. 747 g de l'ester méthylique de l'acide 4-benzofuranne carboxylique a été obtenu en solution dans le toluène avec un rendement de 98%. On a extrait le milieu réactionnel puis on a concentré. On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (I), l'ester méthylique de l'acide 4-benzofuranne carboxylique. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) ô (ppm): 3,97 (3H, s, CH3); 7,33-7,36 (1H, m, CH), 7,66-7,72 (1H, m, CH), 7.95-7.98 (1H, m, CH). RMN 13C (50 MHz, CDCI3) ô (ppm) : 51,9; 107,7; 115,8; 122,7; 123,5; 125,3; 127,8; 146,4; 155,1; 166,7. CPG/SM (IE) : [M+H]+=177 ; ions fragments : 145 ; 133 ; 105 ; 91 ; 59. Pf (°C) : 40,1 °C. REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse de l'acide ou de l'ester alkylique 4- benzofuranne carboxylique caractérisé en ce qu'on réalise une réaction 5 d'aromatisation d'un composé de formule (II) pour la synthèse du composé de formule (I), selon le schéma A2 ci-dessous : Schéma A2 (I) Aromatisation OR 10 dans lequel R représente indépendamment l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou ramifié . 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'estérification d'un composé 15 de formule (III) ou d'un mélange de composés de formules (III), (IV) et (II), issu d'une réaction antérieure, par l'ajout d'un acide au milieu réactionnel, selon le schéma Ald ci-dessous : Schéma Ald (IV) Estérification a OR OH OR OR 20 dans lequel R est tel que défini précédemment. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de formule (III) ou le mélange de composés de formules (III), (IV) et (II) est obtenu à partir d'un composé de formule (V) par une réaction d'oxydation, ou d'un mélange d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) et/ou (VI)' par ladite réaction d'oxydation , une réaction d'acétalisation et d'estérification partielle des composés de formules (VI) et (VI)', réalisée en ajoutant un oxydant au milieu réactionnel issu de l'étape précédente, selon le schéma A1c ci-dessous : (VI) a en cî dans lequel R est tel que défini précédemment. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la préparation du composé de formule (V) ou du mélange du composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) et/ou (VI)'est obtenue par la réaction d'ozonolyse d'un composé de formule (VII), effectuée dans un solvant approprié et à une température appropriée pour l'obtention d'ozonides, ces derniers étant directement réduits par l'ajout d'un réducteur pour l'obtention des composés de formules (V), (VI) et/ou (VI)' selon le schéma Alb ci-dessous: 28Schéma Alb (VII) (VI) (VI) ' O OH 1-Ozone H OH 2-Agent Réducteur OSiRaRbRc OSiRaRbRc OH OH 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu par silylation du composé 4-hydroxy-5 indanone en présence d'un agent de silylation, et d'un catalyseur, selon le schéma Ala ci-dessous : Schéma Ala (VIII) (VII) + de silylation Catalyseur Agent OH OSiRaRbRc OSiRaRbRc io 6. Procédé de préparation des composés de formule (I), en deux étapes, à partir du composé 4-hydroxy-indanone, caractérisé dans une première étape par un procédé � in situ � de quatre réactions successives, à savoir une réaction de silylation d'une cétone, d'ozonolyse-réduction, d'oxydation et d'estérification et dans une deuxième étape par un procédé 15 d'aromatisation, selon le schéma ci-dessous :étape a) Silylation d'une cétone OSiRaRbRc OH OSiRaRbRc ( V ) O OH OH + OH -1- OH OH étape b) Ozonolyse-Réduction ( IV ) étape c) Oxydation ROH OR OH OR ( I ) étape d) Estérification ROH Aromatisation COZR OR io dans lequel R représente un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou ramifié et Ra, Rb, Rc représentent un groupement alkyle en C1_1o, linéaire ou 5 ramifié. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les étapes a), b), c) et d) sont mise en oeuvre, sans isolement des produits formés jusqu'à l'étape d. 8. Procédé selon l'une des revendications 5, 6 et 7, caractérisé en ce l'agent de silylation utilisé est représenté par le N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide (BSA). 9. Procédé selon l'une des revendications 5, 6 à 8, caractérisé en ce le catalyseur utilisé est représenté par un halogénure d'ammonium quaternaire, préférentiellement le catalyseur utilisé est le bromure de tétrabutylammonium (TBAB). 10. Procédé selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que l'agent réducteur utilisé le triméthylphosphite (Me0)3P (TMP). 11. Procédé selon l'une des revendications 6 à 10 caractérisé en ce que 10 l'oxydant utilisé est le potassium péroxymonosulfate (KHSO5) communément nommé l'oxone. 12. Procédé selon l'une des revendications 6 à 11 caractérisé en ce que l'acide utilisé est un acide organique ou un acide minéral. 13. Procédé selon l'une des revendications 6 à 12 caractérisé en ce que l'acide utilisé est l'acide méthanesulfonique (MeS03H). 14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce 20 que la réaction d'aromatisation est effectuée par l'ajout d'un acide organique ou minéral. 15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que la réaction d'aromatisation est effectuée par l'ajout d'un acide 25 organique choisi parmi un acide alkylsulfonique (AIkS03H) et un acide arylsulfonique (ArSO3H), un acide minéral choisi parmi un acide halogéné, par exemple HI, HCI, HBr ; l'acide sulfurique (H2SO4) et l'acide phosphorique (H3PO4). 30 16. Composé de formule (V) (V) 15 OH OH 31. Composé de formule (IV) (Iv) OR 10 OH dans lequel R représente un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou ramifié. 18. Composé de formule (III) (III) COZH dans lequel R représente un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou ramifié. 15 19. Composé de formule (II) OR OR dans lequel R représente un groupement alkyle en C1_15, linéaire ou 20 ramifié. 20. Utilisation du composé de formule (I) tel qu'obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour réaliser la synthèse de l'acide 4-benzofuranne carboxylique. 2521. Utilisation d'au moins un composé de formule (II), (III), (IV) ou (V) défini selon l'une quelconque des revendications 16 à 19, pour réaliser la synthèse de l'acide 4-benzofuranne carboxylique.