Brevet FR2933979A1 — publié le 20100122

DERIVES DE TRIAZINES ET URACILES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE HUMAINE La présente invention a pour objet des dérivés de triazines et uraciles inhibant l'activité de l'enzyme SCD-1 et leur application en thérapeutique humaine. Le syndrome métabolique est le résultat d'une résistance périphérique à l'insuline accrue, et se caractérise par l'obésité, une intolérance au glucose, certaines dyslipémies qui peuvent être associées à une hypertension artérielle et à une inflammation vasculaire. La conjonction de ces multiples facteurs de risque favorise le développement de la pathologie athéromateuse à l'origine d'épisodes thrombotiques et au développement de maladies coronariennes, cérébrovasculaires et artérielles périphériques (Grundy, S.M. Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 5, 295-309 (2006)). La Stéaroyl-CoA Désaturase-1 (SCD-1), aussi appelée A9-désaturase, est une enzyme limitante de la synthèse d'acides gras mono-insaturés sous le contrôle du facteur de transcription SREBP1c (Miyazaki, M., Kim, Y.C., Ntambi, J.M. A lipogenic diet in mice with a disruption of the stearoyl- CoA desaturase-1 gene reveals a stringent requirement of endogenous monounsaturated fatty acids for triglyceride synthesis. J Lipid Res 42, 1018-1024 (2001)). L'invalidation du gène SCD-1 chez la souris la rend résistante à l'obésité génétique ou induite par la diète; les effets périphériques de la leptine sur l'augmentation de la dépense énergétique, la perte de poids et la sensibilité à l'insuline sont inversement corrélés à l'expression du gène SCD-1 et à l'activité enzymatique (Cohen, P., Miyazaki, M., Socci, N.D. et al. Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Science 297, 240-243 (2002), Ntambi, J.M., Miyazaki, M., Stoehr, J.P. et al. Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity. Proc Nat/ Acad Sci 99, 11482-11486 (2002), Biddinger, S.B., Miyazaki, M., Boucher, J. et al. Leptin suppresses stearoyl-CoA desaturase-1 by mechanisms independent of insulin and sterol regulatory element-binding protein-1 c. Diabetes 55, 2032-2041 (2006)). L'implication de SCD-1 dans la pathogenèse de l'obésité est renforcée par la corrélation entre la concentration plasmatique en acide palmitoléique et l'adiposité abdominale chez les enfants (Okada, T., Furuhashi, N., Kuromori, Y. et al. Plasma palmitoleic acid content and obesity in children. Am J Clin Nutr 82, 747-750 (2005)), l'association de la surexpression de SCD-1 dans le muscle squelettique chez les adultes obèses avec une mauvaise répartition des acides gras qui entraîne l'inhibition de la 13-oxidation hépatique (Hulver, M.W., Berggren, J.R., Carper, M.J. et al. Elevated stearoyl-CoA desaturase-1 expression in skeletal muscle contributes to abnormal fatty acid partitioning in obese humans. Cell Metab 2, 251-261 (2005)). Le ratio plasmatique 18:1/18:0, aussi appelé "index de désaturation", apparaît comme le biomarqueur de l'activité de SCD-1 chez l'homme et corrèle avec le taux de triglycérides plasmatiques et de manière inversement proportionnelle avec le taux de HDL (Attie, A.D., Krauss, R.M., Gray-Keller, M.P. et al. Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia. J Lipid Res 43, 1899-1907 (2002)). En conséquence, l'inhibition de SCD-1 apparaît comme une cible thérapeutique de choix dans le traitement de l'obésité, du diabète de type 2 et des désordres lipidiques liés au syndrome métabolique. Les composés de l'invention se caractérisent par leur propriété d'inhibiteur de l'activité de l'enzyme SCD-1 et leur profil pharmacologique. Les composés de l'invention correspondent à la formule générale I. V O'NO 1 R2 Y z nX 1 35 dans laquelle : - W représente l'azote ou CH - RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre : • un hydrogène ou • un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en Cl-C7 ou • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : - trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, thiophényle, oxothiophényle, N-alkyle ou N-dialkylcarbamoyle en Cl-C3 ou, - phényle ou aroyle ou benzyloxy ou N-arylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alkyle linéaire ou branché en C1-C4, nitro, halogène). • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, phényle, N-mono ou 20 dialkylcarbamoyle en C1-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6 éventuellement condensé avec un groupement phényle. - m est égal à 0 ou 1 - V représente CH2, CHCH3 ou C=0 25 -lorsque n=1 X-Y représente -N-(C=O) -, ùNùCH2ù, ùCHùCH2ù, ùCHù0ù, ù CH-(C=O)ù, Z représente un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle 30 linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3. 10 15 - lorsque n=0 X représente N, Z représente un groupement phényle ou cinnamyle ou aryloxycarbonyle ou 2-phénylacétyle (dont la position 2 est éventuellement substituée par un alcoyle linéaire ou branché en C1-C4) pour lesquels l'aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, nitro. ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques. La présente invention concerne en particulier des nouveaux dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione et de la H-pyrimidine-2,4-dione inhibant l'activité de l'enzyme SCD-1, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. Ces composés correspondent à la formule générale I. V 25 O'NO 1 R2 dans laquelle - W représente l'azote ou CH - RI et R2 représentent : 35 • un hydrogène (de manière non simultanée) ou un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en Cl-C7 ou, • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : Y z nX - trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, thiophényle, oxothiophényle, N-alkyle ou N-dialkylcarbamoyle en Cl-C3 ou, - phényle ou aroyle ou benzyloxy ou N-arylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alkyle linéaire ou branché en C1-C4, nitro, halogène). • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, phényle, N-mono ou dialkylcarbamoyle en C1-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6 éventuellement condensé avec un groupement phényle. - m est égal à 0 ou 1 - V représente CH2, CHCH3 ou C=0 - lorsque n=1 X-Y représente ûNû(C=O)û, -N-CH2-, -CH-CH2-, -CH-0-, -CH-(C=O)-, 20 Z représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, à l'exception du composé 6-[4-(4-Isopropyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl- 2H-[1,2,4]triazine3,5-dione 25 -lorsque n=0 X représente N, Z représente un groupement phényle ou cinnamyle ou aryloxycarbonyle ou 2-phénylacétyle (dont la position 2 est éventuellement substituée par un alcoyle linéaire ou branché en 30 C1-C4) pour lesquels l'aromatique est substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché 10 15 en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, nitro et ceci à l'exception des composés suivants : 6-[4-(4-Fluoro-phényl)-piperazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione 6-[4-(4-Methoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione 6-[4-(2-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques. La présente invention concerne plus particulièrement les dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione et de la H-pyrimidine-2,4-dione correspondant à la formule générale I O'NO 1 R2 30 dans laquelle : - W représente l'azote ou CH - RI et R2 représentent : • un hydrogène (de manière non simultanée) ou un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en Cl-C7 ou, 35 • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : Y n z 1 25 - trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, thiophényle, oxothiophényle, N-alkyle ou N-dialkylcarbamoyle en Cl-C3 ou, - phényle ou aroyle ou benzyloxy ou N-arylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alkyle linéaire ou branché en C1-C4, nitro, halogène). • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, phényle, N-mono ou dialkylcarbamoyle en C1-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6 éventuellement condensé avec un groupement phényle. - m,n sont égaux à 1 - V représente CH2 - X-Y représente ûNû(C=O)û, -N-CH2-, -CH-CH2-, -CH-O-, -CH-(C=O)-, - Z représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, à l'exception du composé 6-[4-(4-Isopropyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl- 2H-[1,2,4]triazine3,5-dione La présente invention concerne encore plus particulièrement les dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione et de la H-pyrimidine-2,4-dione correspondant à la formule générale 1 /V X N-.ä,W.N~RI O'NO 1 R2 dans laquelle : - W représente l'azote ou CH - RI et R2 représentent : Y n z [ 10 15 20 - m,n - V 25 - X-Y - Z • un hydrogène (de manière non simultanée) ou un radical alkyle linéaire ou branché en Cl-C7 ou, • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, oxothiophényle, N-alkyle ou N-dialkylcarbamoyle en C1-C3. • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en Cl-C3, phényle, N-mono ou dialkylcarbamoyle en Cl-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6 éventuellement condensé avec un groupement phényle. sont égaux à 1 représente CH2 représente ùNù(C=O)ù, ùNùCH2ù, ùCHùOù, représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, à l'exception du composé 6-[4-(4-Isopropyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4] triazine3,5-dione La présente invention concerne particulièrement les dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione correspondant à la formule générale I dans laquelle - W représente l'azote - R~ représente • un hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou branché en Cl-05 ou, • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, oxothiophényle, N-alkylcarbamoyle en C1-C3. • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, phényle, N-mono ou dialkylcarbamoyle en C1-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6. - R2 représente : un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C7, et de préférence un méthyle - m,n sont égaux à 1 - V représente CH2 - X-Y représente ûNû(C=O)û, ûNûCH2û, ûCHûOû, - Z représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène ou alkyle linéaire en CI-C4. La présente invention concerne encore plus particulièrement les 25 dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione correspondant à la formule générale I dans laquelle - W représente l'azote - R~ représente : 30 • un hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou branché en Cl-05ou, • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, oxothiophényle, N-alkylcarbamoyle en C1-C3. un groupement phényle ou pyridyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitrile, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3. un radical 2-oxocycloalkyle en C6. - R2 représente un méthyle ou un heptyle - m,n sont égaux à 1 - V représente CH2 - X-Y représente ûNû(C=O)û, ûNûCH2û, ûCHûOû, - Z représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs 15 groupements trifluorométhyle, halogène ou alkyle linéaire en CI- C4. La présente invention concerne les composés de formule générale I caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : ^ 4-Heptyl-2-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-20 [1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 2-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl) -pipérazin-1-yI]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione 25 ^4-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5- dione ^ 2,4-Diméthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^ 5-[4-(2-Trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-1 H-pyrimidine-2,4-dione 30 ^2,4-Diméthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^ 3-{4-Heptyl-3,5-dioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propionitrile ^ 2-Butyl-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1,2, 4]triazine-3,5-dione ^ N-Méthyl-2-{4-méthyl-3,5-dioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-acétamide ^ 2-(2-Ethoxy-éthyl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 2-[2-(1 H-Indol-3-yl)-éthyl]-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin- 1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-2-(4-oxo-4-thiophén-2-yl-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 3-{6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-3,5-dioxo-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propionitrile ^6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-2-(4,4, 4-trifluoro-butyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5- dione ^ 6-[4-(2-Fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5- dione ^ 6-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^2,4-Diméthyl-6-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(4-Fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5- dione ^ 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione ^6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2-(4, 4,4-trifluoro-butyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2- (3-méthylbutyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 2,4-Diméthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^4-Méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl) -pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1,2, 4]triazine-3,5-dione ^2-Butyl-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4-heptyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione ^ 4-Méthyl-2-o-tolyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^2-(4-Fluoro-phényl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-2-pyridin-3-yI-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-2-thiophén-3-yI-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-{4-Méthyl-3,5-dioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-benzonitrile ^ 2-(2-Méthoxy-phényl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^4-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1 ,2,4]triazine-3,5-dione R12 ^ 4-Méthyl-2-(2-oxo-cyclohexyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 2-[2-(2-Ethoxy-éthoxy)-éthyl]-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^2-(2-Hydroxy-éthyl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione SYNTHESE Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés en utilisant les voies de synthèse décrites ci-dessous ou en utilisant des méthodes de synthèse connues de l'homme de métier. Méthode 1 La synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 1) en ce que l'on condense un dérivé de formule générale II N,WBr O R2 dans lequel W, RI et R2 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale III /V X NH m 30 Où m, n, X, Y, V, et Z , sont tels que décrits précédemment dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le nbutanol ou le toluène ou le diméthylformamide; I I Y n z 25 [ III R1 N,WBr ONùO I R2 I IY v\ + z X i m NH Et3N, nBuOH (ou toluène ou DMF) LY v\ z-1 X i N, _1N RI O'N~O 1 R2 Schéma1 Méthode 2 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I (schéma 2) pour lesquels X représente un azote, est caractérisée en ce que l'on condense un dérivé de formule générale IV HNV) IV \RI 15 R2 dans lequel m, V, W, RI et R2 sont tels que décrits précédemment dans la formule I, avec un composé de formule générale V V Zl-Yt Hal n 25 où Hal représente un halogène tel que CI, Br ou I, quand n=1, Y représente û(C=O)-, -CH2- et Z est tel que décrit précédemment dans la formule I. et quand n=0, Z représente cinnamyle ou aryloxycarbonyle ou 2-phénylacétyle (dont la position 2 est éventuellement substituée par un alcoyle linéaire ou branché en C1-C4) pour lesquels l'aromatique est substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, nitro. Cette réaction peut être effectuée en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane ou dans le toluène (quand Y est ûCH2- ). zIYIHaI n V IV ONNO 1 R2 NEt3, CH2Cl2 NEt3, toluène si Y= -CH2-z~ Jn N'VN n N~W.N~RI O'NO 1 R2 Schéma 2 Méthode 3 15 Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I pour lesquels W représente un azote (schéma 3) est caractérisée en ce que l'on alkyle l'azote en position 2 du composé VI, obtenu selon la méthode de synthèse 1 (pour RI représentant un hydrogène)10 VI Y z n x i 16 N .N~NH 10 R2 dans lequel X,Y,V, Z, m, n et R2 sont tels que décrits précédemment dans la 15 formule I, par un dérivé halogéné de formule générale RIHaI, où Hal représente un halogène tel que Cl, Br ou I et RI est tel que décrit précédemment dans la formule générale I, dans des conditions opératoires telles que NaH ou tBuOK dans le diméthylformamide. L V~ z" L Y~n X VI NaH, DMF, R1 Hal z V~ LNNR1 O~N~O 1 R2 20 schéma 3 Les composés intermédiaires et finaux peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi, l'extraction, la filtration, la chromatographie sur gel de silice, l'HPLC préparative sur phase normale ou inverse, la cristallisation. Les matières premières utilisées dans les procédés décrits précédemment sont commerciales ou aisément accessibles à l'homme de métier selon des procédés décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres de masse et RMN confirment les structures des composés. Intermédiaires 1 : a) 6-Bromo-2H-f l,2,41triazine-3,5-dione (la) Br, ,N.NH H La 2H-[1,2,4]triazin-3,5-dione (20 g, 177 mmol) est placée en présence de perbromure de pyridinium dans 200 mL d'eau à 90°C pendant 4 h. Le milieu réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont séchées sur MgSO4. Après filtration et concentration à sec, 1 a est isolé sous forme de solide blanc (27 g, rendement=80%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf = 0,32. b) 6-Bromo-2,4-diméthyl-2H-f l,2,41triazine-3,5-dione (1 b) 11,8g (295mmo1) de NaH (à 60% dans la paraffine) sont placés en suspension à 0°C dans 250mL de DMF sous azote. 25,80g (135mmol) d'intermédiaire la dilués dans 150mL de DMF sont coulés goutte à goutte. Cette solution est ensuite placée à température ambiante, puis 18,4mL (296mmo1) d'iodure de méthyle sont coulés goutte à goutte. Après une nuit d'agitation et concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris par l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à la saumure, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec. Le résidu obtenu, repris par l'éther, cristallise et une première fraction de cristaux est isolée. Le filtrat est concentré à sec puis purifié par chromatographie flash sur silice (heptane-AcOEt :50-50). 24g d'intermédiaire lb sous forme de solide sont ainsi isolés (rendement 81 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 80-20, Rf = 0,59. c) 5-Bromo-1,3-diméthyl-1 H-pyrimidine-2,4-dione (1 c) Br~~Ni o 1 La synthèse de l'intermédiaire 1c est réalisée à partir de la 5-bromo-1 H- pyrimidine-2,4-dione suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de lb (solide, rendement 82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,8. Intermédiaires 2 : a) 6-Bromo-4-méthyl-2H-f l,2,41triazine-3,5-dione (2a) 20,3 g (105,7mmol) de triazine la sont placés dans 150 mL d'anhydride acétique à reflux pendant 4,5 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, un précipité est isolé puis recristallisé dans l'éther : on isole 24,3 g de cristaux (rendement=98%). 4,5 g (114,2 mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés dans 50 mL de DMF sous azote. Une solution de 24,3 g (103,8 mmol) de cristaux isolés précédemment, dans 150 mL de DMF est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 45mn à température ambiante puis 7 mL (114,2 mmol) d'iodure de méthyle sont additionnés, ensuite l'agitation est poursuivie 21h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile claire obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt :90-10). On isole 22,9 g de cristaux (rendement=89%) qui sont placés dans 300 mL d'éthanol en présence de 0,6 g d'acide paratoluène sulfonique. Ce mélange est chauffé à reflux pendant 4,5h puis concentré à sec. Le résidu est repris par H2O puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des phases organiques, on isole 17 g d'intermédiaire 2a sous forme de solide (rendement=89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf = 0,29. b) Intermédiaires 2b-2d Br, ,N 'NH H la La synthèse des intermédiaires 2b-2d est réalisée à partir de la suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 2a en utilisant divers agents d'alkylation RX. R 2b-2d25 Tableau 1: intermédiaires 2b-2d RX Rdt CCM Etat Intermédiaires 2b-2d total F 76% ° CH2Cl2-AcOEt:90-10 solide 2b:6-Bromo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H- FF- I Rf=0,45 [1,2,4] triazine-3,5-dione Br 84% EP-AcOEt:70-30 solide 2c:6-Bromo-4-heptyl-2H-[1,2,4]triazine- Rf=0,73 3,5-dione � OvCI 81% EP-AcOEt:50-50 solide 2d: 4-Benzyloxyméthyl-6-bromo-2H- Rf=0,61 [1,2,4]triazine-3,5-dione CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole c) 6-Bromo-2-méthyl-2H-f 1,2,41triazine-3,5-dione (2e) Br,N,N 10 g (88mmol) de 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione sont placés dans 177 mL d'hexaméthyldisilazane à température ambiante. 17,7mL (132mmoles) de chlorure de triméthylsilyle sont ajoutés. Le mélange est chauffé à 125°C 10 pendant 2,5 h puis placé à 60°C et 55mL (880mmoles) d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le milieu est agité à 60°C pendant 15h. Après refroidissement à 0°C, 400mL d'acide acétique sont additionnés lentement. Le mélange est laissé sous agitation pendant 30min. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH:95- 15 5). On isole 4,7 g de cristaux (rendement=43%). 4,7g (37,2 mmoles) du solide obtenu sont placés dans 50mL d'eau en présence de 7,6mL de brome (148,8mmoles). Le milieu est chauffé à 60°C pendant 14h. Le milieu réactionnel est ensuite coulé lentement sur une solution à 10% en Na2SO3 refroidie à 0°C, jusqu'à pH=7. Il est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques 20 sont séchées sur MgSO4. Après filtration et concentration à sec, 2e est isolé sous forme de poudre blanche (6,6g, rendement=85%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf = 0,75. 205 Intermédiaires 3 : a) 3-(6-Bromo-4-méthyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-f 1,2,41triazin-2-yl)-propionitrile (3a) BrN,NN 2,4 g (11,6mmol) de triazine 2a et 7mL (106mmol) d'acrylonitrile sont placés dans 24mL d'une solution de pyridine et d'eau (1/1) à reflux pendant 3 h. Après concentration, le milieu réactionnel est extrait par l'AcOEt puis après séchage 10 sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. Après lavage à l'éther du solide obtenu, 2,8 g d'intermédiaire 3a sont obtenus (rendement=93%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,18. 15 b) Intermédiaires 3b et 3c R R=(CH2)3CF3 2b R=(CH2)6CH3 2c Br~N,~i~N R 3b 3c 20 La synthèse des intermédiaires 3b et 3c est réalisée respectivement à partir des intermédiaires 2b et 2c suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 3a. 25 Tableau 2: intermédiaires 3b et 3c Synthons de Rdt CCM Etat Intermédiaires 3b-3c départ 2b 91 % EP-AcOEt:70-30 solide 3b: 3-[6-Bromo-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)- Rf=0,34 4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propionitrile 2c 95% CH2Cl2-AcOEt:70-30 solide 3c:3-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- Rf=0,51 [1,2,4] triazin-2-yl)-propionitrile CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 4 : a) 6-Bromo-4-méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H-f 1,2,41triazine-3,5-dione (4a) Br~N F 1 0,85 g (21,3 mmol) de NaH (à 60% dans la paraffine) sont placés dans 10 mL de DMF sous azote. Une solution de 4 g (19,4 mmol) d'intermédiaire 2a dans 40 mL de DMF est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1h à température ambiante puis 5g (21,3 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane sont additionnés goutte à goutte, ensuite l'agitation est poursuivie 3h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :80-20). On isole 5,3 g de cristaux correspondant au composé 4a (rendement=87%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,58. b) Intermédiaires 4b-4i Br~N,NH Br~N,N,R 22 o 1 4b-4j 2a La synthèse des intermédiaires 4b-4j est réalisée à partir de 2a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant divers agents d'alkylation RX. Tableau 3: intermédiaires 4b-4j RX Rdt CCM Etat Intermédiaires 4b-4j total EP-AcOEt:50-50 solide 4b:2-(6-Bromo-4-méthyl-3,5-dioxo-4,5- 0 � 88% Rf=0,37 dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-ylméthyl)- N~Br isoindole-1,3-dione O I 90% CH2Cl2-MeOH:95-5 solide 4c: 6-Bromo-2-butyl-4-méthyl-2H- Rf=0,82 [1,2,4]triazine-3,5-dione 0 65% CH2Cl2-McOH:90-10 solide 4d:2-(6-Bromo-4-méthyl-3,5-dioxo4,5- N Br Rf=0,49 dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-N-méthyl- H acétamide Br CH2Cl2-MeOH:95-5 huile 4e:6-Bromo-2-(2-éthoxy-éthyl)-4-méthyl-2H- 80% Rf=0,76 [1,2,4]triazine-3,5-dione CHZCl2-AcOEt:95-5 solide 4f: 6-Bromo-2-[2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-4- Br 54% Rf=0,72 méthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione CH2Cl2-AcOEt:95-5 huile 4g:6-Bromo-4-méthyl-2-(3-méthyl-butyl)-2H- ~~I 86% Rf=0,79 [1,2,4]triazine-3,5-dione O\N .O O CH2Cl2-AcOEt:95-5 solide 4h: 6-Bromo-4-méthyl-2-[2-(2-nitro-phényl)-2- Br 42% Rf=0,61 oxo-éthyl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione O CH2Cl2-AcOEt:95-5 solide 4i: 6-Bromo-4-méthyl-2-(4-oxo-4-thiophén-2- sBr 43% Rf=0,49 yl-butyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione .O CH2Cl2-MeOH:95-5 solide 4j: 2-(6-Bromo-4-méthyl-3,5-dioxo-4,5- 0'-'N H 79% Rf=0,58 dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-N-(2-nitro- � CI phényl)-acétamide CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole c) 6-Bromo-4-méthyl-2-(2-thiophen-2-yl-ethyl)-2H-f 1,2,41triazine-3,5-dione (4k) Br,N,N o 1 0,4g (1,94 mmoles) d'intermédiaire 2a sont placés en présence de 0,24 mL (2,14mmoles) de 2-thiophén-2-yl-éthanol, 0,61g (2,33mmoles) de triphénylphosphine dans 4 mL de THF. A 0°C, 0,54 mL (2,33mmoles) de DEAD en solution dans le toluène, sont ajoutés goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 7h à 70°C. Après concentration, le résidu obtenu est repris à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2/MeOH, gradient 100/0 à 97/3 sur 30 min). 0,48g de cristaux correspondant au composé 4k sont obtenus (rendement :79%). 1 0,5g (2,43mmoles) d'intermédiaire 2a sont placés en présence de 0,4 mL (4,85 mmoles) de pyridine, 0,66g (4,85mmoles) d'acide boronique o-tolyl, 0,66g 25 (3,64mmoles) d'acétate de cuivre dans 50 mL de CH2Cl2. Le milieu réactionnel est agité pendant 24h à température ambiante puis filtré sur célite. Le filtrat est lavé à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique à 0,01 N. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à sec. Après lavage à l'éther diéthylique du résidu obtenu, 0,54g d'un solide blanc correspondant au composé 41 sont isolés 30 (rendement 75%). d) 6-Bromo-4-méthyl-2-o-tolyl-2H-f 1,2,41triazine-3,5-dione (41) Br, ,N 'N20 e) Intermédiaires 4m-4q 2a 4m-4q La synthèse des intermédiaires 4m-4q est réalisée à partir de 2a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 41 en utilisant divers acides boroniques RB(OH)2. Tableau 4: intermédiaires 4m-4q RB(OH)2 Rdt CCM Etat Intermédiaires 4m-4q F CH2Cl2-AcOEt:90-10 solide 4m:6-Bromo-2-(4-fluoro-phényl)-4- � _OH 93% Rf=0,61 méthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione B 1 OH EP-AcOEt:5-5 solide 4n:6-Bromo-4-méthyl-2-pyridin-3- ,OH 62% Rf=0,2 yl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione B OH S CH2Cl2-AcOEt:95-5 solide 4o:6-Bromo-4-méthyl-2-thiophén-3- \ B4OH ÔZ% Rf=0,62 yl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione OH N CH2Cl2-AcOEt:95-5 solide 4p:4-(6-Bromo-4-méthyl-3,5-dioxo- Rf=0,48 4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)- ,OH 74% benzonitrile B 1 OH CH2Cl2-AcOEt:95-5 solide 4q:6-Bromo-2-(2-méthoxy-phényl)- Rf=0,56 4-méthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5- 38% B~OH dione OH CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole Intermédiaires 5 R R R= (CH2)3CF3 2b 5a R= (CH2)6CH3 2c 5b R= CH20CH2Ph 2d 5c La synthèse des intermédiaires 5aù5c est réalisée respectivement à partir de 2b-2d suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant 10 l'iodométhane comme agent d'alkylation. Tableau 5: intermédiaires 5a-5c Synthons de Rdt CCM Etat Intermédiaires 5a-5b départ 2b 91 % EP-AcOEt:70-30 solide 5a: 6-Bromo-2-méthyl-4-(4,4,4- Rf=0,61 trifluoro-butyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5- dione 2c 92% CH2Cl2-McOH:95-5 huile 5b:6-Bromo-4-heptyl-2-méthyl-2H- Rf=0,65 [1,2,4]triazine-3,5-dione 2d 87% EP-AcOEt:80-20 solide 5c:4-Benzyloxyméthyl-6-bromo-2- Rf=0,49 méthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole 15 Intermédiaires 6 a) Chlorhydrate de la pipérazin-1-yl-(2-trifluorométhyl-phényl)-méthanone (6a) 23,44g (125mmoles) de BOC-pipérazine sont placés en présence de 26mL (186mmoles) de triéthylamine dans 250mL de dichlorométhane à 0°C. 25g (119,8 mmoles) de chlorure de 2-trifluorométhyl-benzoyl sont ajoutés goutte à goutte, le milieu réactionnel est agité 30min à 0°C, puis il est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1h30. Après concentration, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt, lavé à l'eau, puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. Après lavage à l'éther de pétrole du résidu obtenu, 40,5 g d'un solide beige sont isolés (rendement=94%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole- AcOEt : 50-50 Rf=0,4. Le solide obtenu est placé dans 100mL de dichlorométhane en présence de 65mL (877 mmoles) d'acide trifluoroacétique à température ambiante pendant 1h. Après concentration, le résidu obtenu est repris à l'eau, puis amené à pH 7 par addition de NaHCO3. Le milieu est extrait à l'AcOEt puis au dichlorométhane. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. Le résidu obtenu est repris à l'EtOH salifié par addition d'une solution HCI 2,3N dans l'isopropanol. Le milieu est saturé par addition d'éther, les cristaux formés sont filtrés. 29,45 g d'intermédiaire 6a sont ainsi isolés sous forme d'une poudre blanche (rendement 88%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2/MeOH 85/15, Rf=0,43. b) Intermédiaires 6b-6d IOI J-~ HN~ N-BOC R N~ LNH 6b-6d La synthèse des intermédiaires 6b-6d est réalisée à partir de BOC-pipérazine suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6a en utilisant divers chlorures d'acide RCOCI, mais sans réaliser l'étape finale de salification de l'amine. Tableau 6: intermédiaires 6b-6d RCOCI Rdt CCM Etat Intermédiaires 6b-6d F F F 91 % CHZCIZ-AcOEt:95-5 huile 6b: (2,5-Bis-trifluorométhyl- F c Rf=0,02 phényl)-pipérazin-1-yl-méthanone F F F F F 77% CHZCIZ-AcOEt:95-5 huile 6c: (5-Fluoro-2-trifluorométhyl- F Rf=0,02 phényl)-pipérazin-1-yl-méthanone ci F F F 41 % CHZCIZ-McOH:95-5 huile 6d: (4-Fluoro-2-trifluorométhyl- F ci Rf=0,07 phényl)-pipérazin-1-yl-méthanone CCM : gel de silice 60 F 254 Merck. Intermédiaires 7 a) 1-(2-Trifluorométhyl-benzyl)-pipérazine (7a) F F 1,08g (12,5mmoles) de pipérazine sont placés en présence de 1g (4,2 mmoles) de 1-bromométhyl-2-trifluorométhyl-benzène et 0,64mL (4,6mmoles) de triéthylamine dans 10 mL de toluène. Le milieu réactionnel est agité 30min à température ambiante, puis chauffé à 110°C pendant 6h. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1). 0,7 g d'intermédiaire 7a sont ainsi isolés sous forme d'huile claire (rendement 68%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH :90-9-1, Rf=0,27. 28 29 b) 1-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazine (7b) La synthèse de l'intermédiaire 7b est réalisée à partir du 1-bromométhyl-4-fluoro-2-trifluorométhyl-benzène suivant le mode opératoire décrit pour la 5 synthèse de 7a. (huile claire, rendement 70%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,15. 10g (49,68mmoles) de BOC-4-hydroxy-pipéridine sont placés en présence de 5,5mL (54,65mmoles) de 2-chlorophénol, 15,6g (59,62mmoles) de triphénylphosphine dans 160 mL de THF. A 0°C, 20mL (59,62mmoles) de DEAD (solution à 55% dans le toluène) sont ajoutés goutte-à-goutte. Le milieu 15 réactionnel est chauffé pendant 8h à 65°C, puis est agité 16h à température ambiante. Après concentration, le résidu obtenu est repris à l'éther, lavé avec une solution de soude (1 N) puis avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec, puis reprises avec un mélange éther de pétrole-Et2O : 65-35 pour éliminer l'oxyde de 20 triphénylphosphine. Après filtration, le filtrat est concentré, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-Et2O, gradient 100-0 à 65-35 sur 30 min). 9,1 g d'huile claire sont obtenus (rendement 59%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,75. Cette huile est placée dans 80mL de dichlorométhane en présence de 8,67mL (116,7mmoles) 25 de TFA, puis cette solution est agitée pendant 24h à température ambiante. Le milieu est concentré, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt, lavé avec une solution de soude (1 N), puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur Intermédiaires 8 a) 4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridine (8a) o 10 MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 6,5 g d'intermédiaire 8a sont ainsi isolés sous forme d'huile claire (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,24. b) 4-(2-chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridine (8b) F 9g (44,7mmoles) de BOC-4-hydroxy-pipéridine sont placés dans 30mL de dichlorométhane à 0°C. 3,5 mL (44,7mmoles) de chlorure de mésyle et 8 mL (58,1 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés lentement. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à 0°C, puis filtré sur fritté. Le filtrat est lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. 12,48g d'huile sont obtenus (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:95-5, Rf=0,60. 1,34 g (4,78mmoles) de cette huile est placé en présence de 0,50 mL (2,48 mmoles) de 2-chloro-5-fluorophénol et de 3g (4,78mmoles) de carbonate de césium dans 5mL de DMF. Cette solution est agitée 24h à 70°C. Après concentration du milieu réactionnel, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (éther de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 85-15 sur 60 min). 0,84g d'huile claire est obtenu (rendement :53%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,72. Cette huile est placée dans 5 mL de CH2Cl2 en présence de 0,76 mL (10,2mmoles) de TFA. La solution est agitée pendant 6h à température ambiante. Après concentration du milieu réactionnel, le résidu est repris à l'AcOEt, lavé avec une solution de soude (1 N), puis à l'eau saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4 de la phase organique, 0,4g d'intermédiaire 8b sous forme d'une huile claire est obtenu (rendement 69%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,19. c) intermédiaires 8c et 8d HO\~ - N-BOC NH 8c, 8d La synthèse des intermédiaires 8c et 8d est réalisée suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 8a en utilisant divers phénols R-OH. Tableau 7 : intermédiaires 8c-8d ROH Rdt CCM Etat intermédiaires 8c-8d F F F 65% CHZCIZ-MeOH-NH4OH:90-9-1 solide 8c :4-(2-trifluorométhyl- Rf=0,24 phénoxy)-pipéridine •OH OH 71 % CHZCIZ-MeOH-NH4OH:90-9-1 solide 8d :4-(4-fluoro-phénoxy)- F Rf=0,22 pipéridine CCM : gel de silice 60 F 254 Merck. d) intermédiaires 8e-8i HO N-BOC 8e-8i La synthèse des intermédiaires 8e-8i est réalisée suivant le mode opératoire 15 décrit pour la synthèse de 8b en utilisant divers phénols R-OH. ROH + R-0 ~~NH 20 Tableau 8 : intermédiaires 8e-8i ROH Rdt CCM Etat intermédiaires 8e-8i F OH 48% CH2Cl2-AcOEt:90-10 huile 8e :4-(2-fluoro-phénoxy)-pipéridine � Rf=0,14 F c 38% CH2Cl2-AcOEt:90-10 huile 8f :4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)- OH Rf=0,18 pipéridine F F � OH 30% CH2Cl2-MeOH:95-5 huile 8g : 4-o-Tolyloxy-pipéridine Rf=0,17 OH 43% CH2Cl2-McOH:95-5 huile 8h:4-(4-Trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridine F Rf=0,34 F F -OH 32% CH2Cl2-McOH:95-5 huile 8i:4-(2-Méthoxy-phénoxy)-pipéridine Rf=0,11 CCM : gel de silice 60 F 254 Merck. Intermédiaires 9: a) 4-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-benzyl)-pipéridine (9a) 0,8g (3,1 mmoles) de 2-bromométhyl-1-fluoro-4-trifluoro-méthylbenzène est placé en présence de 0,9mL (5,36mmoles) de triéthylphosphite à 150°C pendant 24h. Le milieu réactionnel est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 95-5 sur 45 min). 0,96 g d'une huile claire est obtenu (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, 32 CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,75. Cette huile est placée en présence de quelques gouttes d'éther couronne 15-crown-5 dans 10mL de THF à 0°C et 0,15g (3,98mmoles) de NaH (à 60% dans la paraffine) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 30 min à 0°C puis 0,55mL (3,06mmoles) de benzyl- pipéridin-4-one sont ajoutés à 0°C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 24h, puis versé dans l'eau à 0°C, et extrait à l'AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCO3, puis une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (Ether de pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 90-10 sur 45min). 0,64g d'une huile claire est obtenu (rendement 60%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck Ether de pétrole-AcOEt : 90-10, Rf : 0,32. Cette huile est placée dans 5mL de MeOH en présence 0,12g de palladium sur charbon sous 5 bars d'hydrogène, puis cette solution est agitée pendant 3 jours à température ambiante. Après filtration sur célite, le milieu réactionnel est concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 90-10 sur 30min, puis CH2Cl2-MeOH-NH4OH, gradient 100-0 à 90-9-1). 0,30g d'intermédiaire 9a sous forme d'une huile claire est obtenu (rendement 63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf= 0,14. b) 4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyl)-pipéridine (9b) F F F F La synthèse de l'intermédiaire 9b est réalisée à partir du 1-bromométhyl-4-25 fluoro-2-trifluorométhylbenzène suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 9a (solide, rendement 11 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,26. Intermédiaire 10: (4-Fluoro-phényl)-pipéridin-4-yl-méthanone (10) o 6,4g (49,5mmoles) d'acide isonipécotique sont placés en présence de 40mL d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est chauffé à 130°C pendant 5h puis concentré à sec. Après trituration à l'éther de pétrole, les cristaux formés sont filtrés. 7,79g de solide sont obtenus (92%). 0,5g (2,92mmoles) du solide obtenu sont placés dans 1mL de 1,2 dichloroéthane en présence de 0,92mL (12,56mmoles) de chlorure de thionyle, puis cette solution est agitée 1h à température ambiante. Le milieu est concentré à sec puis le résidu est repris avec 2mL de 1,2 dichloroéthane. Cette solution est additionnée à un mélange de 0,90g (6,72 mmoles) d'AICI3 et 1,29mL (13,73 mmoles) de fluorobenzène dans 1mL de 1,2 dichloroéthane. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 3h. Après retour à température ambiante de la solution, elle est versée sur de l'eau glacée, puis le milieu est extrait au dichlorométhane. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH : 95-5). 0,44 g d'une huile sont isolés (60%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 95-5, Rf=0,38. L'huile obtenue est placée dans 6mL d'acide chlorhydrique 6N et le mélange est chauffé à 100°C pendant 18h. Le milieu est neutralisé par addition d'une solution de soude concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. 0,23 g d'intermédiaire 10 sous forme d'une huile sont obtenus (62%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,13. Intermédiaires 11 a) 3-(2-Trifluorométhyl-phénoxy)-pyrrolidine (11 a) 0,67mL (4mmoles) de 1-benzyl-pyrrolidin-3-ol sont placés en présence de 0,71g (4,4mmoles) de 2-trifluorométhyl-phénol et de 1,26 g (4,8mmoles) de triphénylphosphine dans 10 mL de THF. A 0°C, 2mL (4,8mmoles) de DEAD (en solution à 40% dans le toluène), sont ajoutés goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 6h à 65°C, puis agité 16h à température ambiante. Après concentration, le résidu obtenu est repris à l'éther, lavé avec une solution de soude (1 N) puis avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec, puis le résidu est repris avec un mélange éther de pétrole-Et2O 65-35 pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine. Après filtration, le filtrat est concentré, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-Et2O, gradient 100-0 à 60-40 sur 45 min). 1,06 g d'huile claire sont obtenus (rendement 82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-Et2O 65-35, Rf=0,18. Cette huile est placée dans 10mL d'un mélange 50/50 éthanol/THF en présence de palladium sur charbon et sous une pression de 5bars d'hydrogène à température ambiante pendant 18h. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, le filtrat est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH-NH4OH, 90-9-1). 0,51 g d'intermédiaire 11a sous forme d'huile claire sont obtenus (rendement 83%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2/MeOH 90/10, Rf=0,13. b) 3-Phénoxy-pyrrolidine (11 b) o La synthèse de l'intermédiaire 11b est réalisée à partir du phénol suivant le 25 mode opératoire décrit pour la synthèse de 11a (solide, rendement 24%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,21. Intermédiaires 12 a) 2,4-Diméthyl-6-pipérazin-1-yl-2H-f 1,2,41triazine-3,5-dione (12a) 1 4,75g (55,15mmoles) de pipérazine sont placés en présence de 4,05g (18,4mmoles) d'intermédiaire lb dans le toluène à température ambiante pendant 30min. 2,8mL (20,1 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés et le mélange est chauffé pendant 18h à 110°C. Après concentration du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris au dichlorométhane et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (CH2C12-MeOH : 60-40). 3,3g d'intermédiaire 12a est obtenu sous forme de poudre blanche (rendement : 79%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH :50-50, Rf=0,4. b) 2,4-Diméthyl-6-(3-oxo-pipérazin-1-yl)-2H-f 1,2,41triazine-3,5-dione (12b) o La synthèse de l'intermédiaire 12b est réalisée à partir de la pipérazin-2-one 20 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 12a, dans le n-butanol à 120°C pendant 24h (solide, rendement 55%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-McOH:90-10, Rf=0,44. 10 c) 2,4-Diméthyl-6-(3-méthyl-pipérazin-1-yl)-2H-f 1,2,41triazine-3,5-dione (12c) 1 La synthèse de l'intermédiaire 12c est réalisée à partir de la 2-méthyl-5 pipérazine suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 12a (solide, rendement : 58%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,19. d) intermédiaires 12dù12f HN~ N..N,N,R 15 1 R=(CH2)3CF3 4a 12d R=(CH2)3CH3 4c 12e R=(CH2)2CH(CH3)2 4g 12f La synthèse des intermédiaires 12d-12f est réalisée respectivement à partir des intermédiaires 4a, 4c et 4g suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 12a. 20 Tableau 9 : intermédiaires 12d-12f Synthons Rdt CCM Etat intermédiaires 12d-12f de départ 4a 64% CH2Cl2-McOH:90-10 solide 12d:4-Méthyl-6-pipérazin-1-yl-2-(4,4,4- Rf=0,28 trifluoro-butyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione 4c 88% CH2Cl2-McOH:90-10 solide 12e:2-Butyl-4-méthyl-6-pipérazin-1-yl- Rf=0,18 2H[1,2,4]triazine-3,5-dione 4g 53% CH2Cl2-McOH:90-10 huile 12f :4-Méthyl-2-(3-méthyl-butyl)-6- Rf=0,27 pipérazin-1-yl-2H[1,2,4]triazine-3,5-dione CCM : gel de silice 60 F 254 Merck Intermédiaires 13 a) 5-(4-Benzyl-pipérazin-1-yl)-1,3-diméthyl-1 H-pyrimidine-2,4-dione (13a) N O 1 9,6g (33,53mmoles) de 5-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-1 H-pyrimidine-2,4-dione sont placés à 0°C dans 10mL de diméthylformamide. 2,95g (73,56mmoles) d'hydrure de sodium (à 60%dans la paraffine) sont ajoutés par portions. Le mélange est agité 40min à 0°C. 5mL (80,5mmoles) d'iodure de méthyle sont ajoutés, le milieu est agité à température ambiante pendant 7h. Après concentration du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. Le résidu obtenu est trituré à l'éther, puis un précipité est isolé par filtration. 4g d'intermédiaire 13a sont obtenus sous forme de poudre beige (rendement :38%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH-NH4OH :90-9-1, Rf=0,64. 3820 39 b) 1,3-Diméthyl-5-pipérazin-1-y1-1 H-pyrimidine-2,4-dione (13b) HN N 1 2,6g (8,26mmoles) de composé 13a sont placés en présence de 1,3g de palladium et de 130mL d'acide formique dans 300mL d'acide acétique à température ambiante pendant 4h. Le mélange est chauffé à 100°C° pendant 2h30. Après neutralisation avec une solution de soude à 10%, le milieu réactionnel est extrait au CHC13. La phase organique est lavée à l'eau et puis avec une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (CH2C12-MeOH-NH4OH, gradient 90-10-0 à 90-9-1 sur 30min). 1,05g d'intermédiaire 13b est obtenu sous forme de solide beige (rendement : 56%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH-NH4OH :90-9-1, Rf=0,07. EXEMPLES Exemple 1 : 4-Heptyl-2-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione (1) F Le composé 1 est préparé selon la méthode de synthèse 1 : 0,33 g 20 (1,12mmoles) de dérivé 6a et 0,41g (1,35mmoles) de triazine 5b sont placés dans 10 mL de butanol-1 en présence de 0,55mL (3,93mmoles) de NEt3. Ce mélange est agité à 120°C pendant 24 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris à l'AcOEt et lavé à l'eau et avec une15 solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (Ether de pétrole-AcOEt :60-40). On isole 0,53g d'une huile claire (rendement :98%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 50-50, Rf=0,43. RMN 1H (CDCI3) ppm: 0,87 (t, 3H, J=6,57Hz)1,21-1,38 (m, 8H), 1,57-1,66 (m, 2H), 3,23-3,34 (m, 4H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 4H), 3,82-3,95 (m, 3H), 3,98-4,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=7,83Hz), 7,54 (t, 1H, J=8,08Hz) 7,62 (t, 1 H, J=7,07Hz), 7,72 (d, 1 H, J=7,33Hz). MS (+ESI) m/z 482 (MH+) Exemple 2 : 2-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione (2) H Le composé 2 (poudre jaune) est préparé à partir de la triazine 2e et de l'intermédiaire 6a selon la méthode de synthèse 1 dans le toluène (rendement :25%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,2. F= 146°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 3,24-3,42 (m, 4H), 3,42-3,52 (m, 4H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,80-3,89 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=7,32Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,57Hz) 7,61 (t, 1 H, J=7,57Hz), 7,72 (d, 1 H, J=7,83Hz), 8,58 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 384 (MH+)25 Exemple 3 : 4-Méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl) -pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (3) F F F O NO 1 Le composé 3 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 6a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement :19%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,28. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,95-2,05 (m, 2H), 2,08-2,22,(m, 2H), 3,26-3,32 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,95 (t, 2H, J=6,82Hz), 3,98-4,08 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=7,83Hz), 7,55 (t, 1H, J=7,83Hz), 7,62 (t, 1 H, J=7,83Hz), 7,73 (d, 1 H, J=7,32Hz). MS (+APCI) m/z 494 (MH+) Exemple 4 : 4-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] -triazine-3,5-dione (4) I Le composé 4 (solide) est préparé à partir de la triazine 2a et de l'intermédiaire 6a selon la méthode de synthèse 1 dans le toluène (rendement :27%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :70-30, Rf=0,26. F= 235°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 2,28-3,34 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,39-3,48 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 1H), 3,80-3,91 (m, 1H), 3,96-4,07 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=7,58Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,83Hz) 7,62 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,58Hz), 8,77 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 384 (MH+) Exemple 5 : 2,4-Diméthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione (5) 1 Le composé 5 (solide) est préparé à partir de la triazine 1 b et de l'intermédiaire 6a selon la méthode de synthèse 1 dans le toluène (rendement :55%). 10 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, AcOEt :100, Rf=0,37. F= 76°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 3,26-3,33 (m, 4H), 3,34 (s, 3H),3,40-3,49 (m, 1H), 3,49-3,58 (m, 3H), 3,81-3,90 (m, 1H), 3,97-4,06 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=7,07Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,83Hz) 7,61 (t, 1 H, J=7,83Hz), 7,73 (d, 1 H, J=8,08Hz). 15 MS (+ESI) m/z 398 (MH+) Exemple 6 : 5-[4-(2-Trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-1 H-pyrimidine-2,4-dione (6) H 20 Le composé 6 (solide) est préparé à partir de 5-bromo-1 H-pyrimidine-2,4-dione et de l'intermédiaire 6a selon la méthode de synthèse 1 dans le diméthylformamide (rendement : 47%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf=0,3. F= 285°C RMN 1H (DMSO) ppm: 2,59-2,69 (m, 1H), 2,72-2,87 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,63-3,79 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J=7,07Hz), 7,66 (t, 1H, J=7,83Hz) 7,76 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,82 (d, 1H, J=7,58Hz), 10,53 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). MS (+APCI) m/z 369 (MH+) Exemple 7 : 2,4-Diméthyl-6-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione (7) Le composé 7 (solide) est préparé à partir de la triazine lb et de 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine selon la méthode de synthèse 1 dans le nbutanol (rendement : 63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,78. F= 163°C MS (+ESI) m/z 370 (MH+) 25 Exemple 8 : 4-Méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-6-[4-(3-trifluorométhyl-phényl) -pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (8) F Le composé 8 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de 1-(3- trifluorométhyl-phényl)-pipérazine selon la méthode de synthèse 1 dans le nbutanol (rendement : 76%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,59. MS (+ESI) m/z 466 (MH+) Exemple 9 :4-Méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phényl) -pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (9) F N, N~ F F ONO F Le composé 9 (solide) est préparé à partir de la triazine 4a et de la 1-(2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine selon la méthode de synthèse 1 dans le n-15 butanol (rendement :82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,54. MS (+ESI) m/z 466 (MH+) 20 Exemple 10 : 6-(4-Benzyl-pipéridin-1-yl)-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (10) Le composé 10 (huile) est préparé à partir de la triazine lb et de 4-benzylpipéridine selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement :93%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,28. MS (+ESI) m/z 315 (MH+) Exemple 11 : 2,4-Diméthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione (11) 1 Le composé 11 (huile) est préparé à partir de la triazine lb et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement :56%). 15 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,27. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,95-2,11 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,49-3,57 (m, 7H), 4,70 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, J=7,07Hz) 7,00 (d, 1H, J=7,07Hz), 7,47 (t, 1H, J=8,08Hz), 7,58 (d, 1H, J=7,58Hz). MS (+ESI) m/z 385 (MH+) 20 Exemple 12 : 3-{4-Heptyl-3,5-dioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propionitrile (12) Le composé 12 (huile) est préparé à partir de la triazine 3c et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement :46%). RMN 1H (CDCI3) ppm: 0,87 (t, 3H, J=6,31 Hz), 1,24-1,36 (m, 8H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J=7,83Hz), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J=7,07Hz), 4,18 (t, 2H, J=6,57Hz), 4,72 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,47 (t, 1 H, J=7,83Hz), 7,58 (d, 1 H, J=7,07Hz). MS (+ESI) m/z 508 (MH+) Exemple 13 : 2-Butyl-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1,2, 4]triazine-3,5-dione (13) 1 Le composé 13 (huile) est préparé à partir de la triazine 4c et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 44%). RMN 1H (CDCI3) ppm: 0,95 (t, 3H, J=7,58Hz), 1,31-1,41 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,47-3,55 (m, 4H), 3,89 (t, 2H, J=7,58Hz), 4,70 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,32Hz), 7,47 (t, 1H, J=8,08Hz), 7,58 (d, 1 H, J=7,32Hz). MS (+ESI) m/z 427 (MH+) Exemple 14 : N-Méthyl-2-{4-méthyl-3,5-dioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1-yl]-4,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-acétamide (14) N,N ONLO O 1 Le composé 14 (huile) est préparé à partir de la triazine 4d et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement :52%). RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,94-2,09 (m, 4H), 2,85 (d, 3H, J=5,05Hz), 3,36 (s, 3H), 3,48-3,63 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J=7,32Hz), 7,00 (t, 1H, J=6,82Hz), 7,47 (t, 1H, J=7,83Hz), 7,58 (d, 1H, J=7,83Hz). MS (+ESI) m/z 442 (MH+) Exemple 15 : 2-(2-Ethoxy-éthyl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (15) I Le composé 15 (huile) est préparé à partir de la triazine 4e et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 47%). RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,18 (t, 3H, J=7,07Hz), 1,95-2,10 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,47-3,58 (m, 6H), 3,74 (t, 2H, J=5,81 Hz), 4,08 (t, 2H, J=5,81 Hz), 4,71 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, J=7,07Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,83Hz), 7,47 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,58 (d, 1 H, J=7,07Hz). MS (+ESI) m/z 443 (MH+) Exemple 16 : 2-[2-(1 H-Indol-3-yl)-éthyl]-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (16) 1 Le composé 16 (huile) est préparé à partir de la triazine 4f et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement :20%). RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,84-2,00 (m, 4H), 3,21 (t, 2H, J=7,32Hz), 3,34 (s, 3H), 3,36-3,46 (m, 4H), 4,22 (t, 2H, J=7.32Hz), 4,63 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J=8,34Hz), 7,00 (t, 1H, J=8,34Hz), 7,06 (s br, 1H), 7,10 (t, 3H, J=7,83Hz), 7,17 (t, 1H, J=7,32Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,08Hz), 7,48 (t, 1H, J=7,83Hz), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,99 (s br, 1H). MS (+ESI) m/z 514 (MH+) Exemple 17 : 4-Méthyl-2-(3-méthyl-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (17) 1 Le composé 17 (huile) est préparé à partir de la triazine 4g et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 42%). MS (+ESI) m/z 441 (MH+)20 Exemple 18 : 4-Méthyl-2-[2-(3-nitro-phényl)-2-oxo-éthyl]-6-[4- (2-trifluorométhylphénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (18) F F N,N ONO 1 Le composé 18 (huile) est préparé à partir de la triazine 4h et de l'intermédiaire 5 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 32%). MS (+ESI) m/z 534 (MH+) Exemple 19 : 4-Méthyl-2-(4-oxo-4-thiophén-2-yl-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhylphénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (19) 1 Le composé 19 (huile) est préparé à partir de la triazine 4i et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 51 %). RMN 1H (CDC13) ppm: 1,91-2,07 (m, 4H), 2,21 (m, 2H, J=6,82Hz), 3,00 (t, 2H, 15 J=7,32Hz), 3,31 (s, 3H), 3,42-3,54 (m, 4H), 4,01 (t, 2H, J=6,31 Hz), 4,67 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J=8,08Hz), 6,99 (t, 1H, J=7,59Hz), 7,11 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J=7,83Hz) , 7,58 (d, 1H, J=7,83Hz), 7,61 (d, 1H, J=5,30Hz), 7,69 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 523 (MH+) N+-O O 10 20 Exemple 20: 2-{4-Méthyl-3,5-dioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-N-(3-nitro-phényl)-acétamide (20) O H II+ NNNN N.o- ONO o Le composé 20 (huile) est préparé à partir de la triazine 4j et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 67%). MS (+ESI) m/z 549 (MH+) Exemple 21: 4-Benzyloxyméthyl-6-[4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-mé- thyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (21) ci ONO oJ Le composé 21 (huile) est préparé à partir de la triazine 5c et de l'intermédiaire 8a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 60%). MS (+ESI) m/z 457 (MH+) 20 Exemple 22 : 6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2-méthyl-4-(4,4,4-trifluorobutyl) -2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (22) CI F F Le composé 22 (huile) est préparé à partir de la triazine 5a et de l'intermédiaire 8a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 39%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,71. MS (+APCI) m/z 447 (MH+) Exemple 23 : 3-{6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-3,5-dioxo-4,5- dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propionitrile (23) CI 1 Le composé 23 (huile) est préparé à partir de la triazine 3a et de l'intermédiaire 8a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 58%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt : 80-20, Rf=0,36. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,94-2,11 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J=6,57Hz), 3,36 (s, 3H), 3,49-3,58 (m, 2H), 3,64-3,73 (m, 2H), 4,19 (t, 2H, J=7,07Hz), 4,56-4,63 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J=7,07Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,33Hz), 7,20 (t, 1H, J=8,34Hz), 7,38 (d, 1 H, J=7,32Hz), MS (+APCI) m/z 390 (MH+)20 Exemple 24 : 3-[6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-3,5-dioxo-4-(4,4, 4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propionitrile (24) CI Le composé 24 (huile) est préparé à partir de la triazine 3b et de l'intermédiaire 8a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 76%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,11. MS (+APCI) m/z 486 (MH+) Exemple 25 : 6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-2-(4,4,4-trifluoro- butyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (25) CI N,N~ FF ONO F Le composé 25 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 8a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 77%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,69. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,95-2,10 (m, 6H), 2,10-2,24 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,43-3,51 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,96 (t, 2H, J=7,32Hz), 4,56-4,62 (m, 1 H), 6,92 (t, 1H, J=7,58Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,33Hz), 7,20 (t, 1H, J=8,33Hz), 7,38 (d, 1H, 7,83Hz). MS (+APCI) m/z 447 (MH+)20 Exemple 26 : 2-Butyl-6-[4-(2-chloro-phénoxy)-pipéridin-1 -yl]-4-méthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (26) CI 1 Le composé 26 (huile) est préparé à partir de la triazine 4c et de l'intermédiaire 8a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 44%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,62. MS (+APCI) m/z 393 (MH+) Exemple 27 : 6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]tria- zine-3,5-dione (27) CI 1 Le composé 27 (solide) est préparé à partir de la triazine 1 b et de l'intermédiaire 8a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 60%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,51. F= 109°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,96-2,08 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,35-3,46 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,61-3,64 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J=7,6Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,2 (t, 1 H, J=7,8Hz), 7,37 (d, 1 H, J=7,88Hz). MS (+ESI) m/z 351(MH+) Exemple 28 : 6-[4-(2-Fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione (28) 1 Le composé 28 (huile) est préparé à partir de la triazine lb et de l'intermédiaire 5 8e selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,29. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,94-1,99 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 3,26-3,38 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,67-3,74 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,92-6,97 (m, 1H), 6,99-7,12 (m, 3H). 10 MS (+ESI) m/z 335(MH+) Exemple 29 : 6-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione (29) CI 15 Le composé 29 (solide) est préparé à partir de la triazine 1 b et de l'intermédiaire 8f selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 58%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,44. F= 160°C 20 RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,98-2,03 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,43-3,51 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,58-3,65 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,49 (d, 1 H, J=8,08Hz). MS (+ESI) m/z 419(MH+) Exemple 30 : 6-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione (30) ci 1 Le composé 30 (solide) est préparé à partir de la triazine 1 b et de l'intermédiaire 8b selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 77%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,55. F= 168°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,99-2,11 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,61-3,3,67 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,62-6,72 (m,2H), 7 ,29-7,34 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 369(MH+) Exemple 31 : 2,4-Diméthyl-6-(4-o-tolyloxy-pipéridin-1-yl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (31) Le composé 31 (solide) est préparé à partir de la triazine 1 b et de l'intermédiaire 8g selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 56%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,67. F= 102°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,93-1,98 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,55-3,64 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 6,84-6,89 (m,2H), 7,12-7,17 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 331(MH+) Exemple 32 : 2,4-Diméthyl-6-[4-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione (32) 1 Le composé 32 (huile) est préparé à partir de la triazine lb et de l'intermédiaire 8h selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 51 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,49. MS (+ESI) m/z 385 (MH+) Exemple 33 : 6-[4-(4-Fluoro-phénoxy)-pipéridin-1 -yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]tria- zine-3,5-dione (33) Le composé 33 (solide) est préparé à partir de la triazine 1 b et de l'intermédiaire 8d selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol 15 (rendement : 35%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf=0,35. F= 70°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,83-1,94 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,63-3,73 (m, 2H), 4,37-4,44 (m, 1H), 6,83-6,90 (m, 20 2H), 6,98 (t, 2H, J=8,08Hz). MS (+ESI) m/z 335 (MH+) Exemple 34 : 6-[4-(2-Méthoxy-phénoxy)-pipéridin-1 -yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]-triazine-3,5-dione (34) Le composé 34 (solide) est préparé à partir de la triazine 1 b et de l'intermédiaire 8i selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 77%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,45. F= 78°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,90-1,98 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,76-3,83 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,41-4,44 (m, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 2H) . MS (+ESI) m/z 347(MH+) Exemple 35 :5-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1 -yl]-1,3-diméthyl-1 H-pyrimidine-2,4-dione (35) Cl O -N' -O Le composé 35 (huile) est préparé à partir de l'uracile l c et de l'intermédiaire 8a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 17%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH :90-9-1, Rf=0,25. MS (+ESI) m/z 350 (MH+) Exemple 36 : 6-[4-(4-Fluoro-benzoyl)-pipéridin-1 -yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (36) 1 Le composé 36 (solide) est préparé à partir de la triazine lb et de 5 l'intermédiaire 10 selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 50%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 90-10, Rf=0,78. F= 129°C MS (+ESI) m/z 347 (MH+) 10 Exemple 37 : 2,4-Diméthyl-6-[3-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pyrrolidin-1 -yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (37) 1 Le composé 37 (solide) est préparé à partir de la triazine lb et de 15 l'intermédiaire 1l a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 60%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf=0,4. F= 84°C MS (+ESI) m/z 371 (MH+) 20 Exemple 38 : 2,4-Diméthyl-6-(3-phénoxy-pyrrolidin-1-yl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (38) Le composé 38 (solide) est préparé à partir de la triazine 1 b et de 5 l'intermédiaire 11 b selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 72%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf=0,4. F= 80°C MS (+ESI) m/z 303 (MH+) 10 Exemple 39 : 6-[4-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-benzyl)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione (39) F Le composé 39 (huile) est préparé à partir de la triazine lb et de l'intermédiaire 15 9 selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 78%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,46. F= 116°C RMN 1H (CDC13) ppm: 1,39-1,47 (m, 2H), 1,66-1,71 (m,2H), 1,74-1,80 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,05 (d, 2H, J= 12,76Hz), 7,13 (t, 20 1H, J= 8,90Hz), 7 ,43 (d, 1H, J= 6,48Hz), 7,45-7,48 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 401(MH+) Exemple 40 : 6-[4-(2,5-Bis-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione (40) 1 Le composé 40 est préparé selon la méthode de synthèse 2 : 0,16 g (0,72 mmoles) de dérivé 12a est placé dans 1 mL de dichlorométhane en présence de 0,15mL (1,08 mmoles) de NEt3 à 0°C. 0,2g (0,72 mmoles) de chlorure de 2,5-bis-trifluorométhyl-benzoyle est ajouté. Ce mélange est agité 15min à 0°C, puis 1h à température ambiante. Le milieu est repris à l'eau et extrait au CH2Cl2. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt : 90-10). On isole 0,24g de cristaux blancs (rendement : 71 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,19. F= 90°C MS (+ESI) m/z 466 (MH+) Exemple 41 : 6-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione (41) F 1 Le composé 41 (solide) est préparé à partir du chlorure de 4-fluoro-2- trifluorométhyl-benzoyle et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 61%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,23. F= 128°C MS (+ESI) m/z 416 (MH+) Exemple 42 : 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione (42) FF 1 Le composé 42 (solide) est préparé à partir du chlorure de 5-fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyle et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 86%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,10. F= 87°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 3,32 (s br, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,49-15 3,57 (m, 4H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 7,07 (d, 1H, J=8,08Hz), 7,23 (t, 1 H, J=8,34Hz), 7,74 (dd, 1 H, J=8,59Hz et J=5,30Hz). MS (+ESI) m/z 416 (MH+) Exemple 43 : 2,4-Diméthyl-6-[4-(2-méthyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4]tria-20 zine-3,5-dione (43) Le composé 43 (solide) est préparé à partir du chlorure de 2-méthyl-benzoyle et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 70%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 70-30, Rf=0,30. 5 F= 60°C MS (+ESI) m/z 344 (MH+) Exemple 44 : 2,4-Diméthyl-6-[4-(3-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione (44) Le composé 44 (solide) est préparé à partir du chlorure de 3-trifluorométhylbenzoyle et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 75%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 70-30, Rf=0,30. 15 F= 92°C MS (+APCI) m/z 398 (MH+) Exemple 45 : 6-[4-(2-Bromo-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione (45) Le composé 45 (solide) est préparé à partir du chlorure de 2-bromo-benzoyle et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 87%). 10 20 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 70-30, Rf=0,30. F= 119°C MS (+APCI) m/z 408 (MH+) Exemple 46 : 6-(4-Benzoyl-pipérazin-1-yl)-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (46) 1 Le composé 46 (solide) est préparé à partir du chlorure de benzoyle et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions 10 opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 70-30, Rf=0,26. F= 132°C MS (+APCI) m/z 330 (MH+) 15 Exemple 47 : 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2-(4,4, 4-trifluoro-butyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (47) F F F 1 Le composé 47 (solide) est préparé à partir du chlorure de 5-fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyle et de l'intermédiaire 12d selon la méthode de synthèse 20 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 91 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf=0,78. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,95-2,07 (m, 2H), 2,07-2,22 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,81-3,91 (m, 1H), 3,91-4,03 (m, 3H), 7,07 (d, 1 H, J=7,58Hz), 7,23 (t, 1H, J=8,83Hz), 7,74 (dd, 1 H, J=8,84Hz et J=5,05Hz). MS (+ESI) m/z 512 (MH+) Exemple 48: 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2- (3-méthyl-butyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (48) FFF 1 Le composé 48 (huile) est préparé à partir du chlorure de 5-fluoro-2- 10 trifluorométhyl-benzoyle et de l'intermédiaire 12f selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 58%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :90-10, Rf=0,28. RMN 1H (CDCI3) ppm: 0,93-0,97 (m, 6H), 1,56-1,63 (m, 3H), 3,29-3,33 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,43-3,56 (m, 2H), 3,82-3,93 (m, 3H), 4,02-3,93 (m, 1H), 7,07 (d, 15 1 H, J=7,83 Hz),7,23 (t, 1H, J=8,34Hz), 7,73 (dd, 1 H, J=8,33Hz et J=5,05Hz) MS (+ESI) m/z 472 (MH+) Exemple 49 : 6-{4-[2-(4-Chloro-phényl)-3-méthyl-butyryl]-pipérazin-1-yl}-2, 4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (49) CI ONO 20 1 Le composé 49 (solide) est préparé à partir du chlorure de 2-(4-chloro-phényl)-3-méthyl-butyryle et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 90%). O5 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :60-40, Rf=0,36. F= 58°C MS (+APCI) m/z 420 (MH+) Exemple 50: 2,4-Diméthyl-6-{4-[(E)-3-(4-nitro-phényl)-acryloyl]-pipérazin-1-yl}-5 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (50) 1 Le composé 50 (solide) est préparé à partir du chlorure de (E)-3-(4-nitrophényl)-acryloyle et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 8%). 10 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :80-20, Rf=0,19. F= 198°C MS (+ESI) m/z 401 (MH+) Exemple 51 : 4-(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-[1,2,4]triazin-6-yl)-15 pipérazine-1-carboxylic acid 3-trifluorométhyl-phényl ester (51) F F F Le composé 51 (solide) est préparé à partir du 3-trifluorométhylphénylchloroformate et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 27%). 20 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,9. F= 93°C MS (+ESI) m/z 414 (MH+) Exemple 52 : 6-{4-[(E)-3-(2-Bromo-phényl)-acryloyl]-pipérazin-1-yl}-2,4-diméthyl-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione (52) Br 1 Le composé 52 ( solide vitreux) est préparé à partir de l'acide acrylique du (E)-3-(2-bromo-phényl) converti en chlorure d'acide (SOCl2, toluène, 100°C, 3h), et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement :90%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :80-20, Rf=0,7. MS (+ESI) m/z 546 (MH+) Exemple 53 : 2,4-Diméthyl-6-[3-oxo-4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione (53) F F F N 1 Le composé 53 (solide) est préparé à partir du chlorure de 2-trifluorométhylbenzoyle et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 77%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf=0,83. F= 90°C MS (+ESI) m/z 412 (MH+) Exemple 54: 6-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione (54) F 1 Le composé 54 est préparé selon la méthode de synthèse 2 : 0,26g (1,17 mmoles) de dérivé 12a est placé dans 3 mL de toluène en présence de 0,24mL (1,75mmoles) de NEt3 et de 0,3g (1,17mmoles) de 1-bromométhyl-4-fluoro-2-trifluorométhyl-benzene. Ce mélange est agité 2h à 110°C. Le milieu est repris à l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt :95-5). On isole 0,37g d'une huile jaune (rendement : 79%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,29. MS (+ESI) m/z 402 (MH+) Exemple 55 : 2,4-Diméthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione (55) 1 Le composé 55 (solide) est préparé à partir du 1-Bromométhyl-2-trifluorométhylbenzene et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 54 (rendement : 92%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt: 80-20, Rf=0,25. F= 92°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 2,56-2,64 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 7,34 (t, 1 H, J=7,58Hz), 7,52 (t, 1 H, J=7,83Hz) 7,63 (d, 1 H, J=7,83Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,58Hz) MS (+APCI) m/z 384 (MH+) Exemple 56 : 2-Butyl-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2, 4]triazine-3,5-dione (56) 10 Le composé 56 (huile) est préparé à partir du 1-bromométhyl-2-trifluorométhylbenzene et de l'intermédiaire 12e selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 54 (rendement : 84%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 95-5, Rf=0,36. MS (+ESI) m/z 426 (MH+) 15 Exemple 57: 4-Méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl) -pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (57) FF N.NF ONO F 20 Le composé 57 (solide) est préparé à partir du 1-bromométhyl-2-trifluorométhylbenzene et de l'intermédiaire 12d selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 54 (rendement : 66%).5 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf=0,65. RMN 1H (CDCI3) ppm: 1,95-2,06 (m, 2H), 2,09-2,23 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J=6,57Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,52 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,62 (d, 1H, J=7,58Hz), 7,79 (d, 1H, J=8,08Hz). MS (+ESI) m/z 480 (MH+) Exemple 58 : 2,4-Diméthyl-6-[3-méthyl-4-(2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione (58) F F F I Le composé 58 (huile) est préparé à partir du 1-Bromométhyl-2-trifluorométhyl- benzene et de l'intermédiaire 12c selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 54 (rendement : 76%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 95-5, Rf=0,40. MS (+ESI) m/z 398 (MH+) Exemple 59 : 5-(4-Benzyl-pipérazin-1-yl)-1,3-diméthyl-1 H-pyrimidine-2,4-dione (59) 1 Le composé 59 (solide) est préparé selon la méthode de synthèse décrite au paragraphe intermédiaire 13a (rendement : 54%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90-9-1, Rf=0,64. F= 162°C MS (+ESI) m/z 315 (MH+) Exemple 60: 5-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-1,3-diméthyl-1 H-pyrimidine-2,4-dione (60) F 1 Le composé 60 (solide) est préparé à partir du chlorure de 4-fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyle et de l'intermédiaire 13b selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 65%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH: 90-9-1, Rf=0,57. MS (+ESI) m/z 415 (MH+) Exemple 61 : 5-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-1,3-diméthyl-1 H-pyrimidine-2,4-dione (61) FF 1 Le composé 61 (solide) est préparé à partir du chlorure de 5-fluoro-2- trifluorométhyl-benzoyle et de l'intermédiaire 13b selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 80%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH: 90-9-1, Rf=0,60. MS (+ESI) m/z 415 (MH+)20 Exemple 62 : 1,3-Diméthyl-5-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-1 H-pyrimidine-2,4-dione (62) 1 Le composé 62 (solide) est préparé à partir du chlorure de 2-trifluorométhyl- benzoyle et de l'intermédiaire 13b selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 40 (rendement : 59%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :98-2, Rf=0,2. F= 163°C MS (+APCI) m/z 397(MH+) Exemple 63 : 5-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-1,3-diméthyl-1 H-pyrimidine-2,4-dione (63) Le composé 63 (huile) est préparé à partir du 1-bromométhyl-4-fluoro-2-trifluorométhyl-benzène et de l'intermédiaire 13b selon la méthode de synthèse 2 dans les conditions opératoires décrites pour l'exemple 54 (rendement : 67%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf=0,60. MS (+ESI) m/z 401 (MH+)20 Exemple 64 : 4-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] -triazine-3,5-dione (64) Le composé 64 est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 7a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (NH2NH2.H2O, EtOH, 78°C, 3h), le composé 64 est obtenu sous forme de solide (rendement : 64%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,15. F= 205°C RMN 1H (CDCI3) ppm: 2,56-2,63 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,52 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,63 (d, 1H, J=7,58Hz), 7,79 (d, 1 H, J=8,08Hz), 8,65 (s, 1H). MS (+ESI) m/z 370 (MH+) Exemple 65: 6-[4-(3-Fluoro-phényl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione (65) Le composé 65 est préparé à partir de la triazine 4b et de la 1-(3-fluorophényl)-pipérazine selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (NH2NH2.H2O, EtOH, 78°C, 3h), le composé 65 est obtenu sous forme de solide (rendement :17%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,14. MS (+ESI) m/z 306 (MH+) Exemple 66: 4-Méthyl-6-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] -triazine-3,5-dione (66) 10 Le composé 66 est préparé à partir de la triazine 4b et de la 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine selon la méthode de synthèse 1 dans le nbutanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (NH2NH2.H2O, EtOH, 78°C, 3h), le composé 66 est obtenu sous forme de solide (rendement : 73%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,55. 15 MS (+ESI) m/z 356 (MH+) Exemple 67: 6-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione (67) ci 20 Le composé 67 est préparé à partir de la triazine 4b et de la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (NH2NH2.H2O, EtOH, 78°C, 3h), le composé 67 est obtenu sous forme de solide (rendement : 77%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,53. MS (+ESI) m/z 322 (MH+) Exemple 68: 6-[4-(2,5-Bis-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione (68) Le composé 68 est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 6a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de 15 l'azote en position 2 (NH2NH2.H2O, EtOH, 78°C, 3h), le composé 68 est obtenu sous forme de solide (rendement : 86%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,62. MS (+ESI) m/z 452 (MH+) 20 Exemple 69: 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione (69) F F F o Le composé 69 est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 6c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (NH2NH2.H2O, EtOH, 78°C, 3h), le composé 69 est obtenu sous forme de solide (rendement : 63%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,17. RMN 1H (CDCI3) ppm: 3,30-3,32 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H, J=2,05Hz et J=8,34Hz), 7,20-7,26 (m, 1 H), 7,74 (dd, 1 H, J=5,05Hz et J=8,84Hz), 8,62 (s, br, 1 H). MS (+ESI) m/z 402 (MH+) Exemple 70: 6-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione (70) F F F o Le composé 70 est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 6d selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (NH2NH2.H2O, EtOH, 78°C, 3h), le composé 70 est obtenu sous forme de solide (rendement : 66%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,36. RMN 1H (CDCI3) ppm: 3,28-3,31 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,79-3,86 (m, 1H), 3,97-4,04 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,44 (dd, 1 H, J=2,52Hz et J=8,84Hz), 8,62 (s, br, 1 H). MS (+APCI) m/z 402 (MH+)25 Exemple 71: 6-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1,2, 4]triazine-3,5-dione (71) F F F 1 Le composé 71 est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 7b selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (NH2NH2.H2O, EtOH, 78°C, 3h), le composé 71 est obtenu sous forme de solide (rendement : 34%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH :95-5, Rf=0,64. RMN 1H (CDCI3) ppm: 2,56-2,62 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,39-3,42 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J=8,96Hz), 7,78 (t, 1H, J=6,56Hz), 8,60 (s, br, 1H). MS (+ESI) m/z 388 (MH+) Exemple 72: 4-(4,4,4-Trifluoro-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin- 1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (72) F F F Le composé 72 est préparé à partir de la triazine 3b et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (Na, EtOH, 80°C, 5h), le composé 72 est obtenu sous forme de solide (rendement : 38%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,5. F=102°C MS (+ESI) m/z 467 (MH+) Exemple 73 : 2-Heptyl-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-5 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (73) FF 77 o Le composé 73 est préparé selon la méthode de synthèse 3 : 0,20g (0,52 mmoles) du composé décrit pour l'exemple 4 est placé dans 2 mL de diméthylformamide à 0°C. 0,023g (0,57 mmoles) de NaH sont ajoutés. Le 10 mélange est agité 30min à température ambiante. 0,12g (0,57 mmoles) de 1-bromo-heptane dans 1 mL de diméthylformamide sont additionnés. Ce mélange est agité 4h30 à température ambiante. Après concentration, le résidu est repris à l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice 15 (CH2Cl2-AcOEt :90-10). On isole 0,21g d'une huile jaune (rendement : 84%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,5. MS (+ESI) m/z 482 (MH+) Exemple 74: 2-Butyl-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]- 20 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (74) FF Le composé 74 (huile) est préparé à partir du 1-bromo-butane et du composé décrit pour l'exemple 4 selon la méthode de synthèse 3 (rendement : 70%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt : 50-50, Rf=0,35. RMN 1H (CDCI3) ppm : 0,93-0,96 (t, 3H, J=7,6Hz) 1,29-1,40 (m, 2H), 1,64-1,73 (m, 2H), 3,26-3,32 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,82-3,91 (m, 3H), 3,97-4,06 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=7,83Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,83Hz) 7,62 (t, 1H, J=7,07Hz), 7,72 (d, 1H, J=8,08Hz) MS (+ESI) m/z 440 (MH+) Exemple 75 : 4-Méthyl-2-(3-méthyl-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl) -pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (75) FF Le composé 75 (huile) est préparé à partir du 1-bromo-3-méthyl-butane et du 15 composé décrit pour l'exemple 4 selon la méthode de synthèse 3 (rendement : 79%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt : 50-50, Rf=0,35. MS (+ESI) m/z 454 (MH+) 20 Exemple 76 : 6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4-heptyl-2H-[1,2,4]triazine- 3,5-dione (76) ci Le composé 76 est préparé à partir de la triazine 3c et de l'intermédiaire 8a selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (NaH, DMF, 20°C, 3h), le composé 76 est obtenu sous forme de solide (rendement : 67%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :90-10, Rf=0,55. F=95°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 0,88 (t, 3H, J=6,82Hz), 1,22-1,38 (m, 8H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,94-2,09 (m, 4H), 3,38-3,46 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J=6,56Hz), 4,58 (m, 1H), 6,91 (t, 1H, J=7,32Hz), 7,00 (d, 1H, J=8,59Hz), 7,20 (t, 1 H, J=8,08Hz), 7,37 (d, 1 H, J=8,08Hz), 8,72 (s br, 1 H). MS (+ESI) m/z 421 (MH+) Exemple 77 : 6-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyl)-pipéridin-1-yl]-2,4-dimé- thyl-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (77) F F F Le composé 77 (huile) est préparé à partir de la triazine lb et de l'intermédiaire 9b selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 43%). 20 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,48. RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,38-1,50 (m, 2H), 1,64-1,79 (m, 3H), 2,60 (t, 2H, J=12,6Hz), 2,72 (d, 2H, J=6,82Hz), 3,34 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,05 (d, 2H, J=12,3Hz), 7,17 (t, 1H, J=8,33Hz), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 401 (MH+) 25 Exemple 78 : 4-Méthyl-2-(2-thiophén-2-yl-éthyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (78) ONO Le composé 78 (solide) est préparé à partir de la triazine 4k et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 41 %). RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,93-2,07 (m, 4H), 3,27 (t, 2H, J=7,32Hz), 3,43 (s, 3H), 3,43-3,54 (m, 4H), 4,17 (t, 2H, J=7,20Hz), 4,69 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H, J=3,53Hz et J=1,01 Hz), 6,92 (dd, 1H, J=5,18Hz et J=3,16Hz), 7,00 (d, 1H, J=8,46Hz), 7,00 (t, 1H, J=7,58Hz), 7,14 (dd, 1H, J=5,18Hz et J=1,26 Hz), 7,48 (t, 1H, J=7,7Hz), 7,59 (d, 1 H, J=7,7Hz). MS (+ESI) m/z 481 (MH+) Exemple 79 : 4-Méthyl-2-o-tolyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]- 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (79) Le composé 79 (solide) est préparé à partir de la triazine 41 et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 51 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 90-10, Rf=0,52. F=106°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,95-2,10 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,52-3,57 (m, 4H), 4,69 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J=8,56Hz), 6,99 (d, 1H, J=7,45Hz), 7,27-7,34 (m, 4H), 7,46 (t, 1 H, J=7,96Hz), 7,57 (d, 1H, J=7,32Hz). MS (+ESI) m/z 461 (MH+) Exemple 80 : 2-(4-Fluoro-phényl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (80) F F 10 Le composé 80 (solide) est préparé à partir de la triazine 4m et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 48%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt : 95-5, Rf=0,64. F=111°C 15 RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,99-2,12 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,11 (t, 2H, J=8,21 Hz), 7,47 (t, 1 H, J=7,32Hz), 7,53-7,60 (m, 3H). MS (+ESI) m/z 465 (MH+) 20 Exemple 81: 4-Méthyl-2-pyridin-3-yl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (81) N/N,N ONO5 Le composé 81 (solide) est préparé à partir de la triazine 4n et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 56%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 90-10, Rf=0,62. 5 F=63°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,99-2,13 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,37 (ddd, 1H, J=0,6Hz et J=4,67Hz et J=8,21 Hz), 7,48 (dt, 1H, J=1,40Hz et J=7,20Hz), 7,59 (dd, 1H, J=1,40Hz et J=8,08Hz), 8,01 (ddd, 1H, J=1,51 Hz et J=2,65Hz et J=7,96Hz), 10 8,53 (dd, 1 H, J=1,51 Hz et J=4,92Hz), 8,93 (d, 1H, J=2,65Hz). MS (+ESI) m/z 448 (MH+) Exemple 82: 4-Méthyl-2-thiophén-3-yl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéri- din-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (82) F F ONO 15 1 Le composé 82 (solide) est préparé à partir de la triazine 4o et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 57%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2- AcOEt : 95-5, Rf=0,72. 20 F=85°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 2,00-2,14 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,67-3,73 (m, 2H), 4,74 (m, 1 H), 7,00 (t, 1 H, J=6,69Hz), 7,01 (d, 1 H, J=8,46Hz), 7,29 (dd, 1 H, J=3,28Hz et J=5,30Hz), 7,48 (dt, 1 H, J=1,64Hz et J=7,83Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,40Hz et J=5,43Hz), 7,59 (dd, 1H, J=1,51 Hz et J=8,08Hz), 7,69 (dd, 1H, 25 J=1,51 Hz et J=3,28Hz). MS (+ESI) m/z 453 (MH+) Exemple 83 : 4-{4-Méthyl-3,5-dioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-benzonitrile (83) F F 1 Le composé 83 (solide) est préparé à partir de la triazine 4p et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol (rendement : 60%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2- AcOEt : 95-5, Rf=0,18. F=72°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 2,04-2,10 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,54-3,62 (m, 2H), 3,70- 3,77 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J=7,58Hz), 7,01 (t, 1H, J=6,06Hz), 7,48 (t, 1H, J=7,70Hz), 7,59 (d, 1H, J=7,95Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,84Hz), 7,86 (d, 2H, J=8,84Hz). MS (+ESI) m/z 472 (MH+) Exemple 84 : 2-(2-Méthoxy-phényl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (84) F F Le composé 84 (solide) est préparé à partir de la triazine 4q et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol 20 (rendement : 74%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2- AcOEt : 95-5, Rf=0,32. F=128°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,94-2,10 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,45-3,59 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,67 (m, 1 H), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,31 (dd, 1 H, J=1,64Hz et J=7,58Hz), 7,39 (td, 1 H, J=1,89Hz et J=7,70Hz), 7,45 (td, 1 H, J=1,64Hz et J=7,96Hz), 7,57 (dd, 1H, J=1,26Hz et J=7,95Hz). MS (+ESI) m/z 477 (MH+) Exemple 85 : 4-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione (85) F NH ONO 1 Le composé 85 est préparé à partir de la triazine 3a et de l'intermédiaire 8c selon la méthode de synthèse 1 dans le n-butanol. Après déprotection de l'azote en position 2 (NaH, DMF, 20°C, 20h), le composé 85 est obtenu sous forme de solide (rendement : 77%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt :95-5, Rf=0,16. F=150°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,96-2,09 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 4H), 4,71 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, J=7,32Hz), 7,00 (d, 1H, J=8,59Hz), 7,47 (t, 1H, J=7,56Hz), 7,58 (d, 1 H, J=8,08Hz), 8,99 (s br, 1 H). MS (+ESI) m/z 371 (MH+) Exemple 86 : 4-Méthyl-2-(2-oxo-cyclohexyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (86) F F Le composé 86 (solide) est préparé à partir du 2-chloro-cyclohexanone et du composé décrit pour l'exemple 85 selon la méthode de synthèse 3 (rendement : 31%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,63. F=65°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,64-1,90 (m, 2H), 1,93-2,18 (m, 6H), 2,19-2,49 (m, 3H), 2,54-2,62 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,46 (t, 2H, J=6,95Hz), 3,48-3,61 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,14 (dd, 1H, J=5,93Hz et J=12,88Hz), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,46 (t, 1H, J=7,32Hz), 7,58 (d, 1 H, J=8,46Hz). MS (+ESI) m/z 467 (MH+) Exemple 87 : 4-Méthyl-2-(1-oxo-indan-2-yl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (87) Le composé 87 (solide) est préparé à partir du 2-bromo-indan-1-one et du composé décrit pour l'exemple 85 selon la méthode de synthèse 3 (rendement : 38%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,63. F=110°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,86-2,04 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,38-3,51 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J=8,21 Hz), 7,56 (d, 1H, J=7,96Hz), 7,66 (td, 1H, J=1,40Hz et J=7,58Hz), 7,82 (d, 1 H, J=7,70Hz). MS (+ESI) m/z 501 (MH+)25 Exemple 88 : 2-[2-(2-Ethoxy-éthoxy)-éthyl]-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhylphénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (88) F ONO 1 Le composé 88 (solide) est préparé à partir du 1-bromo-2-(2-éthoxy-éthoxy)-5 éthane et du composé décrit pour l'exemple 85 selon la méthode de synthèse 3 (rendement : 77%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,85. F=44°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,19 (t, 3H, J=7,07Hz),1,95-2,01 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 10 3,46-3,58 (m, 8H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,82 (t, 2H, J=5,81 Hz), 4,10 (t, 2H, J=5,81 Hz), 4,70 (m, 1 H), 6,99 (t, 1 H, J=7,20Hz), 7,00 (d, 1 H, J=7,07Hz), 7,47 (t, 1 H, J=7,96Hz), 7,58 (d, 1 H, J=7,83Hz). MS (+ESI) m/z 487 (MH+) 15 Exemple 89 : 2-(2-Hydroxy-éthyl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione (89) ONO 1 Le composé 89 (solide) est préparé à partir de l'acétate de 2-bromo-éthyle et du composé décrit pour l'exemple 85 selon la méthode de synthèse 3 (rendement : 20 68%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,85. F=112°C RMN 1H (CDCI3) ppm : 1,97-2,10 (m, 4H), 2,41 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,54-3,62 (m, 2H), 3,94-3,99 (m, 2H), 4,11 (t, 2H, J=4,56Hz), 4,71 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J=8,58Hz), 7,00 (t, 1H, J=7,56Hz), 7,48 (t, 1H, J=8,08Hz), 7,59 (d, 1H, J=7,96Hz). MS (+ESI) m/z 415 (MH+) EVALUATION PHARMACOLOGIQUE ln vitro : Activité enzymatique humaine de SCD-1 à partir de microsomes de cellules HepG2 après traitement par les composés inhibiteurs (% d'inhibition). Les cellules HepG2 d'hépatocarcinome humain (ATCC, HB-8065) sont cultivées à confluence puis trypsinisées. Le culot cellulaire est repris dans du tampon Tris 10 mM (pH 7,4) sucrose (250 mM) DTT (1 mM) puis les cellules sont lysées par sonication. Les microsomes sont obtenus après une centrifugation à 10.000 g pendant 20 minutes à 4°C suivie d'une centrifugation du surnageant à 100.000 g pendant 60 minutes à 4°C. Le culot est repris dans du tampon Tris 10 mM (pH 7,4) sucrose (250 mM) à 4°C et les protéines microsomales sont dosées et stockées à -196°C (azote liquide). La réaction enzymatique mesure la conversion de l'acide stéarique (acide gras en C18:0) en acide oléique (acide gras en C18:1) par la SCD-1. La réaction enzymatique est démarrée par l'addition de 125 pg de fraction microsomale de cellules HepG2 à des tubes (volume réactionnel total de 500 pl) contenant 62 pM d'acide stéarique (45 pM d'acide stéarique et 17 pM d'[14C] acide stéarique) dans un tampon phosphate à 100 mM (pH 7,16) avec 7,2 mM d'ATP, 0,54 mM de CoA, 6 mM de MgCl2, 0,8 mM de NADH et le composé inhibiteur ou le véhicule (0.1% DMSO). Les tubes sont incubés pendant 20 minutes à 37°C puis la réaction enzymatique est arrêtée par adition de KOH (12%) et saponification de 30 minutes à 80°C. Après acidification (HCI 3N), les acides gras sont extraits deux fois par de l'éther éthylique, évaporés sous azote avant d'être repris par du méthanol/dichlorométhane (3:1). Le produit de la réaction (C18:1) est séparé du substrat de la réaction (C18:0) par HPLC (Perkin Elmer, colonne en phase inverse C18) couplé à un détecteur de radioactivité en ligne (FlowOne). L'activité enzymatique est calculée en picomoles d'acide stéarique transformées en acide oléique par minute et par mg de protéine. Pour chaque composé inhibiteur, un % d'inhibition est déterminé par rapport à l'activité enzymatique de référence (véhicule 0.1% DMSO). L'acide sterculique est le composé inhibiteur de référence (Gomez F.E., Bauman D.E., Ntambi J.M., Fox B.G. Effects of sterculic acid on stearoyl-CoA desaturase in differentiating 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 300 316-326 (2003). Tableau 10 : Activité enzymatique humaine de SCD-1 (% d'inhibition à 10 pM). HSCD-1 (HEPG2) Exemples % inh. (10 pM) Acide sterculique 100 1 11 2 63 3 90 4 77 5 43 6 73 11 92 12 71 13 75 14 74 15 74 16 57 19 57 23 73 25 70 27 82 28 50 29 71 30 86 31 73 33 48 42 80 47 84 48 64 55 65 57 71 64 57 69 84 HSCD-1 (HEPG2) Exemples % inh. (10 pM) 70 66 71 50 74 60 76 62 79 54 80 87 81 98 82 100 83 79 84 53 85 95 86 90 88 48 89 100 Ainsi, la présente invention concerne, à titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies nécessitant des inhibiteurs de l'activité de l'enzyme SCD-1, les composés de formules I précédemment définis. Ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des maladies telles que l'obésité, le diabète non insulino-dépendant, les dyslipidémies diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, le syndrome métabolique, l'athérosclérose, la stéatose hépatique, les risques cardiovasculaires, ou encore en dermatologie, dans des pathologies liées à des désordres lipidiques de la peau, ainsi que dans le traitement des maladies telles que l'acné, la rosacée, le psoriasis, l'hirsutisme. Enfin, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un composé de formule I précédemment définis, de préférence en association avec tout excipient approprié. REVENDICATIONS1) Dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione et de la H-pyrimidine-2,4-dione en tant qu'inhibiteurs de l'activité de l'enzyme SCD-1 et correspondant à la formule générale I. V O'NO 1 R2 20 dans laquelle - W représente l'azote ou CH - RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre : • un hydrogène ou un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en Cl-C7 ou, • un radical alkyle en Ci-C3 substitué par des groupements tels que - trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, thiophényle, oxothiophényle, N-alkyle ou N-dialkylcarbamoyle en Ci-C3 ou, - phényle ou aroyle ou benzyloxy ou N-arylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alkyle linéaire ou branché en C1-C4, nitro, halogène). • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy Y z nX 1 [ 15 25 30 35linéaire ou branché en C1-C3, phényle, N-mono ou dialkylcarbamoyle en C1-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6 éventuellement condensé avec un groupement phényle. - m est égal à 0 ou 1 - V représente CH2, CHCH3 ou C=0 - lorsque n=1 X-Y représente ûNû(C=O)û, ûNûCH2û, ûCHûCH2û, ûCHû0û, ûCHû(C=O)û, Z représente un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3. - lorsque n=0 X représente N, Z représente un groupement phényle ou cinnamyle ou aryloxycarbonyle ou 2-phénylacétyle (dont la position 2 est éventuellement substituée par un alcoyle linéaire ou branché en C1-C4) pour lesquels l'aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, nitro. ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques. 2) Nouveaux dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione et de la H-pyrimidine-2,4-dione correspondant à la formule générale I mentionnée à la revendication 1, dans laquelle - W représente l'azote ou CH - RI et R2 représentent :• un hydrogène (de manière non simultanée) ou un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en Cl-C7 ou, • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : - trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, thiophényle, oxothiophényle, N-alkyle ou N-dialkylcarbamoyle en Cl-C3 ou, - phényle ou aroyle ou benzyloxy ou N-arylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels alkyle linéaire ou branché en C1-C4, nitro ,halogène). • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, phényle, N-mono ou dialkylcarbamoyle en C1-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6 éventuellement condensé avec un groupement phényle. 20 - m est égal à 0 ou 1 - V représente CH2, CHCH3 ou C=0 - lorsque n=1 X-Y représente ûNû(C=O)û, -N-CH2-, -CH-CH2-, -CH-0-, -CH-(C=O)-, Z représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs 25 groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, à l'exception du composé 6-[4-(4-Isopropyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl- 2H-[1,2,4]triazine3,5-dione - lorsque n=0 30 X représente N, 10 15Z représente un groupement phényle ou cinnamyle ou aryloxycarbonyle ou 2-phénylacétyle (dont la position 2 est éventuellement substituée par un alcoyle linéaire ou branché en C1-C4) pour lesquels l'aromatique est substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, nitro et ceci à l'exception des composés suivants : 6-[4-(4-Fluoro-phényl)-piperazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione 6-[4-(4-Methoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione 6-[4-(2-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione. ainsi que les sels d'addition avec les bases et les acides pharmaceutiquement acceptables, et les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques. 3) Dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione et de la H- pyrimidine-2,4-dione selon la revendication 2) correspondant à la formule générale I dans laquelle - W représente l'azote ou CH - RI et R2 représentent : • un hydrogène (de manière non simultanée) ou un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en Cl-C7 ou, . un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que : trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, thiophényle, oxothiophényle, N-alkyle ou N-dialkylcarbamoyle en Cl-C3 ou,- phényle ou aroyle ou benzyloxy ou N-arylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels alkyle linéaire ou branché en C1-C4, nitro ,halogène). • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, phényle, N-mono ou dialkylcarbamoyle en C1-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6 éventuellement condensé avec un groupement phényle. - m,n sont égaux à 1 - V représente CH2 - X-Y représente ùNù(C=O)ù, -N-CH2-, -CH-CH2-, -CH-O-, -CH-(C=O)-, - Z représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, à l'exception du composé 6-[4-(4-Isopropyl-benzyl)-piperazin-1-yl]-2,4-diméthyl- 2H-[1,2,4]triazine3,5-dione. 4) Dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione et de la H-pyrimidine-2,4-dione selon la revendication 2) correspondant à la formule générale I dans laquelle - W représente l'azote ou CH - RI et R2 représentent : • un hydrogène (de manière non simultanée) ou un radical alkyle linéaire ou branché en Cl-C7 ou, • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels 30 que trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3,alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, oxothiophényle, N-alkyle ou N-dialkylcarbamoyle en C1-C3. • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3, phényle, N-mono ou dialkylcarbamoyle en C1-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6 éventuellement condensé avec un groupement phényle. - m,n sont égaux à 1 - V représente CH2 - X-Y représente ûNû(C=O)û, ûNûCH2û, ûCHûOû, - Z représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, à l'exception du composé 6-[4-(4-Isopropyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4] triazine3,5-dione 5) Dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione selon la 20 revendication 2) correspondant à la formule générale I dans laquelle - W représente l'azote - R~ représente • un hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou branché en Cl-05 ou, • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que 25 trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en C3-C6, indolyle, oxothiophényle, N-alkylcarbamoyle en C1-C3. • un groupement phényle ou pyridyle ou naphthyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitro, nitrile, trifluorométhyle, vinyle, 30 méthylsulfanyle, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy 10 15linéaire ou branché en C1-C3, phényle, N-mono ou dialkylcarbamoyle en C1-C3, alkylcarboxamido en C1-C4. • un radical 2-oxocycloalkyle en C5-C6. - R2 représente : un radical alkyle linéaire ou branché en C1-C7, et de préférence un méthyle - m,n sont égaux à 1 - V représente CH2 - X-Y représente ûNû(C=O)û, ûNûCH2û, ûCHûOû, - Z représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène ou alkyle linéaire en CI-C4. 6) Dérivés de la 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione selon la revendication 2) correspondant à la formule générale I dans laquelle 15 - W représente l'azote - R~ représente: • un hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou branché en Cl-05 ou, • un radical alkyle en Cl-C3 substitué par des groupements tels que trifluorométhyle, nitrile, hydroxy, alkoxy en C1-C3, alcoxyalcoxy en 20 C3-C6, indolyle, oxothiophényle, N-alkylcarbamoyle en C1-C3. • un groupement phényle ou pyridyle ou thiophényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que halogène, nitrile, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C3. 25 • un radical 2-oxocycloalkyle en C6. - R2 représente un méthyle ou un heptyle - m,n sont égaux à 1 - V représente CH2 - X-Y représente ûNû(C=O)û, ûNûCH2û, ûCHûOû, 10- Z représente un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, halogène ou alkyle linéaire en CI- C4. 7) Dérivés de formule générale I selon la revendication 2) caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : ^ 4-Heptyl-2-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione ^ 2-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1 ,2,4]triazine-3,5- dione ^ 4-Méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl) -pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^2,4-Diméthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^ 5-[4-(2-Trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-1 H-pyrimidine-2,4-dione ^ 2,4-Diméthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^3-{4-Heptyl-3,5-dioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propionitrile ^ 2-Butyl-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1,2, 4]triazine-3,5-dione ^ N-Méthyl-2-{4-méthyl-3,5-d ioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1 - yl]-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-acétamide ^ 2-(2-Ethoxy-éthyl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 2-[2-(1 H-Indol-3-yl)-éthyl]-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^4-Méthyl-2-(4-oxo-4-thiophén-2-yl-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione^ 3-{6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-3,5-dioxo-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propionitrile ^ 6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl) -2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4] triazine-3,5- dione ^ 6-[4-(2-Fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5- dione ^ 6-[4-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-2,4-diméthyl-2 H- [1,2,4]triazine-3,5-d ione ^ 6-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^ 2 ,4-Diméthyl-6-(4-o-tolyloxy-pipérid in-1 -yl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(4-Fluoro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5- dione ^ 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2,4-diméthyl-2H- [1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2-(4,4, 4-trifluoro-butyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2- (3-méthylbutyl)-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 2,4-Diméthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl) -pipérazin-1-yl]- 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1 ,2,4]triazine-3,5- dione ^ 6-[4-(5-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione ^6-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione^ 6-[4-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-2H-[1,2, 4]triazine-3,5-dione ^ 2-Butyl-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-2H-[1,2, 4]triazine-3,5-dione ^6-[4-(2-Chloro-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-4-heptyl-2H-[1,2,4]triazine-3, 5-dione ^ 4-Méthyl-2-o-tolyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1, 2,4]triazine-3,5-dione ^ 2-(4-Fluoro-phényl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^4-Méthyl-2-pyridin-3-yI-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-2-thiophén-3-yI-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl] -2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-{4-Méthyl-3,5-d ioxo-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipérid in-1 -yl]-4,5- dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-benzonitrile ^ 2-(2-Méthoxy-phényl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 4-Méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy)-pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4] triazine-3,5-dione ^4-Méthyl-2-(2-oxo-cyclohexyl)-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ : 2-[2-(2-Ethoxy-éthoxy)-éthyl]-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione ^ 2-(2-Hydroxy-éthyl)-4-méthyl-6-[4-(2-trifluorométhyl-phénoxy) -pipéridin-1-yl]- 2H-[1,2,4]triazine-3,5-dione 8) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 2) à 7) caractérisé (schéma 1) en ce que l'on condense un dérivé de formule générale II I I 2933979 100 dans lequel W, RI et R2 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale III /V X NH M pour lequel m, n, X, Y, V, et Z, sont tels que décrits précédemment dans la formule I, cette réaction étant de préférence effectuée en présence d'une base 15 telle que la triéthylamine dans le nbutanol ou le toluène ou le diméthylformamide ; R1 W Br y V ~N~ u Z X~ + 5 Y n ONùO 1 R2 NH m 20 I I Et3N, nBuOH (ou toluène ou DMF) LY V\ z-1 X L O 1 R2 Schéma1 9) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 2) à 7) de formule générale I pour lesquels X représente un azote, (schéma 2) caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale IV N, _1N RIIV 101 HNV) [ N~W.N~R1 10 R2 dans lequel m, V, W, RI et R2 sont tels que décrits précédemment dans la formule I, avec un composé de formule générale V Hal V 20 où Hal représente un halogène tel que CI, Br ou I, quand n= 1, Y représente û(C=O)- , -CH2- , -O-(C=O)-, et quand n= 0, Y représente ûCH=CH-(C=O)-, -C-(CH(CH3)2)-(C=O)-et Z est tel que décrit précédemment dans la formule I, 25 cette réaction étant de préférence effectuée en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane ou dans le toluène (quand Y est ûCH2- ). 152 zIYIHaI n V IVH.N N ~N~R1 ONNO 1 R2 NEt3 CH2Cl2 NEt3, toluène si Y= -CH2- zt Jn NV) \iN~W.N~R1 O 1 R2 Schéma 2 10) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 2) à 7) de formule générale I lorsque W représente un azote caractérisé en ce que l'on alkyle l'azote du composé VI , obtenu selon le procédé de la revendication 8 (synthèse 1) pour RI représentant un hydrogène /V X VI N,N~NH ONNO 1 R2 dans lequel X ,Y, V, Z, m, n et R2 sont tels que décrits précédemment dans la formule I, par un dérivé halogéné de formule générale R1HaI, où Hal représente 25 un halogène tel que Cl, Br ou 1 et RI est tel que décrit précédemment dans la 10 20 Y n z i3 formule générale I, dans des conditions opératoires telles que NaH ou tBuOK dans le diméthylformamide. LY V~ " L~ z n X/ NN,NH VI R2 NaH, DMF, R1HaI N.N.NR1 R2 schéma 3 11) A titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies nécessitant des inhibiteurs de l'activité de l'enzyme SCD-1, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 7). 12) A titre de médicaments nouveaux utilisables dans la prévention et le traitement des maladies telles que l'obésité, les dyslipidémies diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, le syndrome métabolique, l'athérosclérose, la stéatose hépatique, les risques cardiovasculaires, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 7). 13) A titre de médicaments nouveaux utilisables en dermatologie, dans des pathologies liées à des désordres lipidiques de la peau, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 7). 2933979 104 14) A titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies telles que l'acné, le psoriasis, l'hirsutisme, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 7). 5 15) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé défini selon l'une des revendications 1) à 7). 16) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle 10 contient un composé défini selon l'une des revendications 1) à 7) en association avec tout excipient approprié.