Brevet FR2924712A1 — publié le 20090612

Dérivés du gossypol et de l'apogossypol, leurs préparations et leurs applications La présente invention concerne la mise à disposition de nouveaux composés chimiques ayant notamment une application en tant qu'agents anticancéreux. Plus particulièrement, la présente invention concerne des dérivés du Gossypol, des procédés de synthèse de ces dérivés et leurs applications. La Demanderesse développe depuis plusieurs années des nouveaux outils méthodologiques de la chimie organométallique et s'intéresse notamment aux réactions de métallation qui permettent de fonctionnaliser régiosélectivement les cycles aromatiques. Ainsi des conditions opératoires permettant de métaller les acides benzoïques sans protection préalable de la fonction acide carboxylique ont été mises au point par la Demanderesse. Des conditions expérimentales permettant de modifier le site de métallation et de proposer des méthodes de synthèse sélectives de composés aromatiques diversement substitués ont été obtenues. Dans ce travail, la synthèse d'un produit naturel, le gossypol et de certains de ses dérivés a été étudiée. Le gossypol (1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-diméthyl-2, 2'-binaphtalene-8, 8'-dicarboxaldéhyde) est le pigment principal des semences de coton. On produit annuellement d'énormes quantités de coton, ce qui fait qu'on a toujours cherché à valoriser le gossypol naturel ainsi obtenu (environ 50 000 tonnes/an). Ce binaphtalène oxygéné de symétrie C2 existe sous deux formes atropoisomères (R) et (S). La disconnection de la liaison 2,2' donne deux ensembles binaphtyles identiques. Le gossypol est représenté ci-dessous dans le schéma 1 : CHO OH �0 OH CHO (R)-1 (S)-1 Schéma 1 Les nombreuses données bibliographiques concernant les activités biologiques du Gossypol et de ses dérivés montrent que son activité pourrait être liée à la présence des groupements phénoliques libres en 6,6' et 7,7' sur le système binaphtalénique. En effet, le blocage de ces fonctions phénol par des dérivés méthoxyéthers abolit toute toxicité. La toxicité du Gossypol serait également associée aux fonctions aldéhydiques ou à la présence d'une fonction électrophile de type énamine dans cette même position. Dans la littérature, de nombreuses prodrogues et dérivés désoxygénés du Gossypol ont été synthétisés. Cependant, il n'existe à la connaissance de la Demanderesse qu'une seule synthèse totale asymétrique du (S)-Gossypol (Voir référence 22). Des dérivés d'apogossypol sont aussi décrits dans W02005/009434. La mise à disposition de nouvelles molécules active est un défi technique récurrent, et l'un des objectifs de la présente invention est de fournir de nouveaux principes actifs, notamment pharmaceutique pour le traitement des HO HO �0 OH OH HO OH HO OH cancers ou pour le traitement des affections virales ou dermatologiques, présentant l'avantage de ne pas être toxiques aux doses utilisées dans l'organisme, et de n'exercer leur effet cytotoxique qu'au contact des cellules cancéreuses. Un objet de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés du gossypol et de l'apogossypol, qui sont de nouveaux composés d'intérêt, symétriques ou dissymétriques. Les composés de l'invention sont des dérivés de gossypol dans lesquels, notamment, les groupements isopropyle et méthyle sont remplacés par des fonctions structurellement proches (éthyle, n-propyle, n- butyle, etc.) ou plus éloignés (esters, alkoxy, alkylsulfényle, sulfonyle, etc.). Un autre objet de la présente invention est de proposer plusieurs synthèses des composés de l'invention. L'invention a notamment pour objet une synthèse asymétrique, une synthèse totale asymétrique, une synthèse racémique et une synthèse totale racémique des composés de l'invention. L'invention a également pour objet la préparation de certains composés intermédiaires, et le cas échéant lesdits composés intermédiaires nouveaux. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant que médicament, ou dans une composition pharmaceutique en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier, l'invention a pour objet d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un cancer ou d'une maladie parasitaire ou d'une maladie virale ou d'une maladie dermatologique, chez un individu ayant besoin d'un tel traitement, ou encore pour la fabrication ou d'un produit contraceptif, notamment destinés aux mâles. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant que principe actif anticancéreux, notamment antitumoral, notamment pour leur activité de ligand des protéines de la famille Bcl-2, pour traiter un patient atteint d'un cancer, notamment choisi parmi un cancer du colon ou colorectal, un mélanome, un cancer du poumon, un glioblastome, un adénocarcinome, une leucémie, un cancer de la prostate ou un cancer du sein. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant que principe actif antiviral pour le traitement d'infections virales notamment dues aux virus de l'herpès simplex type 2, le virus de l'influenza et le para-influenzavirus, VIH-1. Les composés sont particulièrement indiqués pour le traitement de patients réfractaires à d'autres traitements, notamment pour les traitements anti-viraux. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant que principe actif pour le traitement d'affections dermatologiques, en particulier le psoriasis. L'invention concerne également une composition phytopharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en association avec tout excipient phytopharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne encore l'utilisation d'au moins un composé de l'invention ou d'au moins un énantiomère d'un composé de l'invention, ou d'un sel d'un tel composé, énantiomère ou racémique, ou une prodrogue d'un tel composé, énantiomère ou racémique, en tant qu'agent antifongique, pour fabriquer un produit antifongique. Les composés de l'invention sont également utiles en tant que pigment, dans des compositions colorantes ou pigmentantes. 6 Le composé de l'invention répond à la formule générale (I) OR'6 OR'5 b R, 1 dans laquelle Ru, et R'lb sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone eventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester, de préférence, R1b et R'lb sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s-butyle, iso-butyle, R2b et R'2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester, de préférence, R1b et R'lb sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, s-Butyle, iso-Butyle, R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R'3 peuvent être 7 indépendamment un groupement C=N (R8r R9) ou C(0)0R10 dans lequel R8r R9 et R10 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 (par exemple de 1 à 6) atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, nhexyle, n-heptyle, n-C12H25, CH2-CH (CH3) -C6H5r CH-(COOCH3) - CH2C6H5, CH- (CH2OH) -CH2C6H5 ou un alcényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, le gossypol et l'apogossypol étant exclus, ou un de ses énantiomères, ou un de ses sels, ou un sel d'un de ses énantiomères ou une de ses prodrogues. Suivant un premier mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Rn et R'lb sont identiques et optionnellement, R3 et R'3 sont identiques et/ou R2b et R'2b sont identiques. Avantageusement, les composés de l'invention sont symétriques, ce qui signifie que Rn et R'lb sont identiques, R3 et R'3 sont identiques et R2b et R'2b sont identiques. Suivant un autre mode de réalisation laquelle Rn et R'lb sont identiques, R3 et R'3 sont différents et R2b et R'2b sont identiques. Suivant un autre mode de réalisation laquelle Rn et R'lb sont identiques, R3 et R'3 sont identiques et R2b et R' 2b sont différents. Suivant un autre mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Rib et R'lb sont différents et optionnellement, R3 et R'3 sont identiques et/ou R2b et R'2b sont identiques. Suivant un autre mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Rib et R' lb sont différents, R3 et R'3 sont identiques et R2b et R'21, sont identiques. Suivant un autre mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Rib et R'lb sont différents, R3 et R'3 sont différents et R2b et R' 2b sont identiques. Suivant un autre mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Rib et R' lb sont différents, R3 et R'3 sont différents et R2b et R' 2b sont différents. Suivant un troisième mode de réalisation, les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle Rn et R'lb sont différents et optionnellement, R3 et R'3 sont identiques et/ou R2b et R'2b sont différents. Suivant un mode de réalisation préféré, ni Rn ni R'lb n'est isopropyle. Suivant un mode de réalisation préféré, R3 et R'3 sont chacun un hydrogène, Rn R' 1b, R2b, R'2b sont chacun un méthyle ou un éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun indépendamment un hydrogène. Dans la présente invention, le terme � éventuellement substitué � signifie non substitué ou substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s- butyle, iso-butyle, polyhalogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, acyloxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, formyle, acyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, aroyle, amido, nitro, cyano, thiol, ou atomes d'halogène. Dans la présente invention, le terme � groupement métallable� signifie tout groupement fonctionnalisable par métallation, notamment tout groupement possédant un H acide. Par � metallation � on entend le remplacement direct d'un atome d'hydrogène par un atome de métal dans une molécule organique, pour former une liaison carbonemetal ; la métallation peut également être effectuée par une réaction d'échange halogène (Br ou I)-lithium (voir référence 25). Dans la présente invention, le terme � groupe protecteur de la fonction hydroxy � signifie un groupe alkyle, benzyle, acétyle, tosyle, trityle, silyle ou tout groupement équivalent connu de l'homme du métier pour sa capacité à protéger une fonction hydroxy. Dans la présente invention, le terme � prodrogue � signifie tout composé qui est un précurseur métabolique d'un composé de l'invention, à savoir tout composé transformable in vivo pour libérer une quantité effective d'un composé actif de l'invention pharmaceutiquement acceptable, ladite transformation étant une transformation chimique, enzymatique ou toute autre transformation conduisant à la libération in vivo du composé de l'invention. Une prodrogue peut être inactive lorsqu'elle est administrée au sujet. Les prodrogues des composés de l'invention peuvent être déterminées facilement par l'homme du métier, en utilisant des techniques connues de l'art antérieur. Parmi les prodrogues préférées de l'invention sont compris les dérivés esters et imines des composés de l'invention. Selon la présente invention, des composés préférés sont ceux répondant à la formule (1) dans laquelle R4, R'4, R5, Ris, R6 et R'6 sont chacun un hydrogène ou un méthyle ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, Rib, R' lb, R2b, R'2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, t-butyle, s-butyle, iso-butyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ; le gossypol et l'apogossypol étant exclus. D'autres composés préférés sont ceux répondant à la formule (1) dans laquelle R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun un hydrogène ou un méthyle, et Rib, R' lb, R2b, R'2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire, de préférence un méthyle, un éthyle ou un n-propyle ou un n-butyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO. D'autres composés préférés sont ceux répondant à la formule (1) dans laquelle R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont 11 chacun un hydrogène ou un méthyle, et l'un au moins de Rib et R' lb sont chacun un éthyle, et R2b et R' 2b sont chacun un méthyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO. Sont également préférés les composés de formule choisis parmi les composés suivants dans lesquels R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun un méthyle, et l'un au moins de Rlb et R'lb sont chacun un n-propyle, et R2b et R'2b sont chacun un méthyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO. Sont aussi préférés les composés de formule choisis parmi les composés suivants dans lesquels R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun un méthyle, et l'un au moins de R1b et R'lb sont chacun un n-butyle, et R2b et R'2b sont chacun un méthyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (1). Une description générale de procédés de préparation des composés de formule (1) est donnée ci-après. Dans la description du procédé qui va suivre, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, tous les substituants sont tels que définis pour les composés de formule (1). Le procédé de l'invention a pour caractéristique de mettre en œuvre au moins une réaction de métallation. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, le procédé est une synthèse totale à partir 30 du composé 8, de formule générale c( d)R7 8 dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy et R7 est OH, ou 0(alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone). De préférence, R5 et R6 sont chacun un méthyle et le composé 8 est l'acide vératrique. Avantageusement, dans une première étape du procédé de synthèse totale de l'invention, le composé de formule 8 est soumis à une réaction de métallation en position 2, sans qu'il soit nécessaire de protéger la fonction acide, et la réaction de métallation est suivie d'une réaction de substitution, pour donner le produit de formule générale 7 ci- dessous, C(0)R, 7 dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, de préférence, R5 et R6 sont chacun un méthyle ; R7 est OH, ou 0(alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; et Ria Ria est un groupement métallable, de préférence Ria est méthyle. A partir du composé 7, on peut préparer l'acide naphtoïque 4, dans lequel R3 est H, par une condensation de Dieckmann. Cette préparation est connue de l'homme du métier. La molécule 5 peut être synthétisée à partir de tout composé 4 par des moyens connus de l'homme du métier. Pour bien marquer dans la suite du procédé que 4 et 5 peuvent avoir des substituants différents, les lo substituants de 5 sont identifiés différemment de ceux de 4. Les composés 4 et 5 répondent à la formule générale suivante, Ria OR4 R'ia R3 OR'4 C(0)R', R'5O C(0)R7 R'60 R5O R,O 4 5 15 dans laquelle Ria est un groupement métallable, de préférence un groupement alkyle fonctionnalisable par métallation, de préférence un méthyle, R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou 20 ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène 25 et R7 est OH, ou 0(alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone). De préférence, R5 et R6 sont chacun un méthyle, R7 est OH, et le composé 8 est l'acide vératrique. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, le groupement Ria du composé 4 peut être soumis à une réaction de métallation, pour donner le composé 6 de formule générale R1b C(0)R7 OR4 6 dans laquelle Rn est un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle,; de préférence, Rn n'est pas un méthyle ; plus préférentiellement, Rib est un groupement qui n'est pas métallable, de préférence un groupement alkyle qui n'a pas d'hydrogène acide en alpha du cycle naphtalène, R4, R5, et R6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, R3 est un hydrogène et R7 est OH, ou 0(alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, les deux sous-unités naphtaléniques 4 et 5 peuvent être condensées pour donner la lactone 3, dont la formule générale est représentée ci-dessous et dont les substituants ont les définitions ci-dessus indiquées pour les composés 4 et 5. Suivant un mode de réalisation particulier, cette condensation est permise par une réaction de métallation, par laquelle on insère, dans le composé 4, entre les fonctions C(0)R7 et OR4 un atome de métal, de préférence un atome de brome, d'étain ou de silicium. Suivant un autre mode de réalisation de l'invention, la condensation pourra également être réalisée par une réaction de substitution électrophile classique (bromation). Ria OR'6 OR'5 3 Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, la lactone 3 fait ensuite l'objet d'une réduction asymétrique par tout moyen connu de l'homme du métier, de préférence une réduction asymétrique mettant en jeu un catalyseur asymétrique, notamment le composé 11 ci-dessous, ou encore par la mise en oeuvre d' oxazaborolidines chirales. 11 La réduction asymétrique de 3, éventuellement suivie de réactions de substitution, donne le composé 2 qui répond à la formule générale ci-dessous 2 dans laquelle Rla et R'1, sont chacun indépendamment un groupement métallable, de préférence un groupement alkyle 15 fonctionnalisable par métallation, de préférence un méthyle, R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement 20 substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, 10 R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène. R7 et R'7 sont chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy. Suivant un premier mode de réalisation, les composés de formule générale 2 peuvent optionnellement être métallés au niveau du Ria pour donner les composés de formule 1. Toutefois, dans le cas où Rib est Ria, les composés de formule 2 peuvent être considérés comme des composés de formule 1. Suivant un autre mode de réalisation, le composé 2 peut être réduit au niveau des fonctions CH2OR7, puis optionnellement métallé pour donner le composé correspondant où CH2OR7 est transformé en R2b et R'2b. Suivant un autre mode de réalisation préféré de l'invention, deux fonctions R3 et R'3 différentes de H, peuvent être introduites simultanément après construction du binaphtalène 2 dans lesquels R3 et R'3 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, pour donner un composé de formule 1 dans laquelle R3 est un groupement CHO. Les conditions de réaction préférées sont DMF, POC13 (cf référence 21). Les trois modes de réalisation ci-dessus peuvent être réalisés successivement, ou alternativement, suivant le composé souhaité. Suivant un mode de réalisation préféré, la transformation de R3 est l'ultime étape.30 Synthèse asymétrique totale Ainsi, l'invention a pour objet une synthèse totale asymétrique des composés de formule générale 1, synthèse dont le produit de départ est le composé de formule générale 8 dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment un groupe protecteur de la fonction hydroxy ; et de préférence l'acide vératrique ou un de ses sels ; ledit procédé de synthèse totale comprenant au moins une étape de métallation du composé 8 en position 2 du cycle, ladite étape de métallation en position 2 du cycle 8 impliquant de préférence le réactif LTMP, étant suivie d'une substitution de l'atome métallique par un groupement Ria, puis d'une condensation de Dieckmann ou de toute autre réaction équivalente permettant d'obtenir les composés 4 et 5, puis d'une condensation des composés de formules générales 4 et 5, de préférence au moyen d'une réaction de métallation, pour obtenir une lactone 3 qui est soumise ensuite à une réduction asymétrique pour donner un énantiomère du composé 1 dans lequel Rib est Ria, ledit énantiomère pouvant optionnellement être métallé pour obtenir un énantiomère dans lequel Rib est différent de RI,. De préférence, le procédé de synthèse totale asymétrique selon l'invention comprend 2, 3, 4 ou plus, étapes de métallation. Synthèse asymétrique à partir des composés 4 et/ou 5 L'invention a également pour objet un procédé de synthèse asymétrique des composés de formule 1 à partir des composés 4 et 5, quel que soit leur mode de préparation, dans lequel on effectue une condensation des composés de formules générales 4 et 5, de préférence au moyen d'une réaction de métallation, pour obtenir une lactone 3 qui est soumise ensuite à une réduction asymétrique pour donner un énantiomère du composé 1 dans lequel Rib est Ria, ledit énantiomère pouvant optionnellement être métallé pour obtenir un énantiomère 1 dans lequel Rib est différent de Ria• Synthèse racémique totale L'invention a également pour objet un procédé de synthèse racémique totale des composés de formule 1 dans lesquels Rlb est identique à R' ib, R2 est identique à R'2 et R3 est identique à R'3, qui sont également des composés préférés de l'invention, dans lequel, à partir du composé 8, on synthétise le composé 4 comme exposé ci-dessus, on réduit ensuite le composé 4 pour obtenir le composé 9 ou le composé 10, et l'on effectue une autocondensation par une réaction connue de l'homme du métier, par exemple référence 26, et optionnellement on effectue une ou plusieurs réactions de métallation sur Ria pour le transformer en Rib ou sur le groupement CH3 pour le transformer en R2b ou R'2b. Une réaction de métallation sur CH3 peut être faite avant ou après 1'autocondensation. Ria Ria CH2OH H3 10 L'invention a également pour objet un procédé de synthèse racémique des composés de formule 1 dans lesquels Rib est identique à R' lb, R2 est identique à R'2 et R3 est identique à R'3, qui sont également des composés préférés de l'invention, à partir du composé 4 dans laquelle on réduit le composé 4 pour obtenir le composé 9 ou le composé 10, et l'on effectue une autocondensation par une réaction de métallation entre OR4 et le groupement réduit CH2OH ou CH3 et optionnellement on effectue une ou plusieurs réactions de métallation sur Ria pour le transformer en Rib ou sur le groupement CH3 pour le transformer en R2b ou R' 2b. Synthèse du composé 7 L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé 7, par métallation du composé 8, qui est de préférence l'acide vératrique, dont la fonction acide carboxylique n'est pas préalablement protégée; ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de principes actifs pharmaceutiques notamment des composés de formule générale 1 selon l'invention ou de dérivés de quercetin ; par exemple l'acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque est un intermédiaire de synthèse clé pour des inhibiteurs de HIV protéases ; ou encore pour la préparation de principes actifs phytopharmaceutiques. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, on fait réagir l'acide vératrique ou préférentiellement un de ses sels, avec un dérivé lithié, de préférence le 2,2,6,6-tetraméthyl pipéridure de lithium (LTMP), sans avoir à protéger préalablement le groupe acide carboxylique (réaction de métalation). On obtient, après addition d'iodométhane, le composé de formule générale 7 dans lequel Ria est un méthyle. Par les présents travaux, la Demanderesse montre que le composé 8, qui est de préférence l'acide vératrique, peut être fonctionnalisé en position 2 du cycle, alors même que la fonction acide n'est pas protégée, dans certaines conditions. L'optimisation des conditions montre que le meilleur rendement est obtenu quand la métallation est réalisée avec du LTMP. Synthèse du composé 7b On peut ensuite métaller à nouveau Ria qui est un méthyle, par exemple avec LTMP ou LDA, pour obtenir le composé de formule générale 7b, dans laquelle Rib est différent de Ria. La fonctionnalisation du radical Ria est donc modulable à ce niveau de la synthèse totale des composés 1 de l'invention. Le composé 7b répond à la formule générale : Rib C(0)R 7b dans laquelle Rn est un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester, de préférence, Rlb est méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s-butyle, iso-butyle, R5 et R6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy et R7 est OH, ou 0(alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué). L'exemple 2 détaille non-limitativement les conditions opératoires de la métallation de l'acide vératrique en composé 7. Le procédé selon l'invention permet de réaliser les composés de formule générale 7 substitués en position 2, notamment par les atomes ou groupes suivants : D, Me, Et, Cl, Br, I, MeS, COZH, CHO, Ph(CHOH), PhNHCO, OH, à savoir notamment l'acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque, l'acide 3,4-diméthoxy-2-éthylbenzoïque, l'acide 2-deutério-3,4-diméthoxybenzoïque, l'acide 2-chloro-3,4-diméthoxybenzoïque, l'acide 2-bromo-3,4-diméthoxybenzoïque, l'acide 2-iodo-3,4-diméthoxybenzoïque, l'acide 3,4-diméthoxy-2-thiométhylbenzoïque, l'acide 3,4-diméthoxybenzen-1,2-dioïque, la 3-hydroxy-4,5-diméthoxyisobenzofuran-l(3H)-one, la 4,5-diméthoxy-3-phénylisobenzofuran-l(3H)-one, la 4,5-Diméthoxy-2-phénylisoindoline-1,3-dione et l'acide 2-Hydroxy-3,4-diméthoxybenzoïque. 25 L'exemple 5 donne un exemple non-limitatif de conditions opératoires. Synthèse du composé 4 : l'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé 4 à partir du composé de formule générale 8 dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment un groupe protecteur de la fonction hydroxy ; et de préférence l'acide vératrique ou un de ses sels ; ledit procédé de synthèse totale comprenant au moins une étape de métallation du composé 8 en position 2 du cycle, ladite étape de métallation en position 2 du cycle aromatique de 8 impliquant de préférence le réactif LTMP, étant suivie d'une substitution de l'atome métallique par un groupement Rla, puis d'une condensation de Dieckmann ou de toute autre réaction équivalente permettant d'obtenir le composé 4. Synthèse du composé 6 : l'invention a également pour objet un procédé de fonctionnalisation par métallation du radical Ria du composé 4, suivie d'une substitution. Suivant un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de métallation de l'acide 8-méthyl-4,6,7-triméthoxy-2-naphtoïque, qui est le composé 4 dans lequel Ria, R4, R5 et R6 sont chacun indépendamment un méthyle et R3 est un atome d'hydrogène. Les travaux de la demanderesse montrent que le composé 4 dans lequel Ria est un méthyle, est métallable uniquement sur le méthyle en position 8 pour obtenir des composés 4 dans lequel Ria est métallé en un substituant Rib (composé 6). Métallation en position 3 du composé 6 : l'invention a également pour objet un procédé de métallation en position 3 d'un composé de formule générale 6 ayant un substituant non métallable en position 8 du cycle. Différentes positions sont indiquées par les atomes H1, H3 et H5 sur la formule générale 6 ci- dessous représentée. Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, l'invention concerne la préparation de l'acide 8-isopropyl-4,6,7-triméthoxy-2-naphtoïque, qui est le composé de formule générale 6 dans lequel Rn est un groupe isopropyle, R4, R5 et R6 sont chacun indépendamment un méthyle. Rib H1 C(0)R7 H3 6 Les travaux de la demanderesse montrent que le composé de formule générale 6 portant un substituant non métallable en position 8 est métallable en position 3. Les exemples qui suivent sont donnés à titre purement indicatif et ne doivent en aucun cas être 20 considérés comme limitatifs. Description succincte des exemples : L'exemple 1 exemplifie la synthèse totale asymétrique L'exemple 2 donne une synthèse racémique à partir du composé 4 25 L'exemple 3 montre une modification au niveau des substituants R2b et R'2b, et montre que sur cette position, différents substituants peuvent être insérés. L'exemple 4 indique un procédé d'obtention du composé 6 par métallation du composé 4 : Métallation de l'acide 8-méthyl-4,6,7-triméthoxy-2-naphtoïque en position 8. L'exemple 5 indique un procédé de fonctionnalisation en position 3 du composé 6 dans lequel Rn est un isopropyle. Exemple 1 : synthèse totale asymétrique Exemple 1.1 : Procédure générale pour la préparation d'acides 3,4-diméthoxybenzoïques substitués en position 2 et obtention du composé 7 par métallation d'un composé 8 particulier, l'acide vératrique À une solution agitée de 3,4-diméthoxybenzoate de lithium (0.564 g, 3 mmol) (preparée par addition d'un équivalent de n-BuLi à -78 °C à l'acide vératrique (0.552 g, 3 mmol)) dans du THF anhydre (15 mL) à 0 c, est ajouté goutte à goutte du LTMP (12 mmol) dans du THF (20 mL). Après 2 h de mélange à cette température, la solution est piégée avec l'electrophile, par exemple Mel (5 equiv). L'agitation est maintenue pendant 1 h, la solution est ensuite laissée à température ambiante pendant 1 h puis chauffée à 40-66 °C (1 h). Après hydrolyse avec de l'eau (30 mL), la phase aqueuse est lavée avec de l'ether (2 x 20 mL), acidifiée par une solution d'HCl 2 M (pH = 1-2), puis extraite à l'ether (3 x 30 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner les acides benzoïques bruts qui sont chromatographiés sur silicagel or recristallisés. Exemple 1.2 : une préparation de l'acide 4,6,7-triméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïque (composé 4) 26 L'acide 4,6,7-triméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïque (7) est préparé en six étapes selon le schéma réactionnel suivant. La réduction de l'acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque (1) en aldéhyde (2) peut être effectuée par la réaction de Rosenmund (SOC12 puis H2, Pd/BaSO4) (voir référence 27). L'aldéhyde (2) est ensuite mis en réaction avec le succinate de diméthyle (réaction de Stobbe) (voir référence 28). Le produit de couplage (3) n'est pas isolé mais est directement traité par l'acétate de sodium en présence d'anhydride acétique et d'acide acétique (AcOH/Ac2O 1:1) pour donner 4. Après saponification, l'acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïque (5) est obtenu avec un rendement de 70 % (3 étapes). Après estérification dans les conditions décrites plus haut (90 %), le composé 6 est hydrolysé pour donner l'acide 4, 6,7-triméthoxy-8-méthyl-2- naphtoïque (7) (92 %). CO2Me CO2H MeO CO2H 1) SOCl2 MeO MeO 1 CHO t-BuOK, DMF, rt 2 2) H2, Pd/BaSO4 MeO dimethylsuccinate Rosenmund 3 MeO MeO AcOH, Ac2O, AcONa MeO A MeO CO2Me NaOH (10%), MeOH MeO A (70%, 3 steps) MeO 4 OCOMe 5 OH CO2H K2CO3, Me2SO4 MeO Acétone, 24 h, TA (90%) MeO 6 OMe CO2Me KOH (5%) MeO >- A, reflux (92%) MeO 7 OMe CO2H 5 27 1.3 préparation de la lactone (3) : Synthèse du 6,7-diméthoxy-3,5-diméthylnaphtalen-1-yl 3-bromo-4,6,7-triméthoxy-8-méthyl-2-naphtoate (33) et cyclisation en lactone L'acide 26 et l'alcool 29, en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et de 4- (diméthylamino)pyridine (DMAP) dans le DCM (voir référence 23) conduisent à l'ester recherché 33 avec un rendement de 75 % après chromatographie. Me OH OMe DCC, DMAP, DCM OMe (75%) OMe Me MeO MeO CO2H + Br Me 26 29 Me MeO MeO OMe OMe MeO MeO OMe OMe Me 10 33 34 1.4 Réduction asymétrique et métallation en position 8 de Ria et Rib. 15 La réduction asymétrique de la lactone est réalisée par des procédés connus de l'homme du métier, par exemple mettant en jeu un catalyseur asymétrique, notamment le composé 11 décrit dans la présente 20 invention, ou encore par la mise en oeuvre d' oxazaborolidines chirales. Exemple 2 : synthèse racémique Exemple 2.1 : 4- Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxy-5-méthylnaphtalén-l-ol (28) et du 6,7-diméthoxy-3, 5-diméthylnaphtalén-1-ol (29) La réduction de l'acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïque 4 en alcool 28 peut être effectuée soit en présence de LiAlH4 (référence 1) au reflux du THF (90 %), soit avec le complexe BH3-THF à 0 °C dans le THF(référence 2) (98 % brut). La transformation de l'alcool 28 en dérivé méthylé 29 a été étudiée selon trois méthodes. La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique, (référence 3) via le dérivé bromé ou via les dérivés tosylés ou mésylés. (référence 4). La réduction catalytique par H2, Pd/C (10 %) de 28 sous 2 bars dans EtOH (70 °C) conduit au produit attendu (35 %) . (référence 5) En milieu acide (H2, Pd/C 10 %, HC1 10 %),(référence 1) il y a dégradation. Par ailleurs, nous avons également testé la réduction du groupement benzyle selon les conditions de McMurray (référence 7). Le produit de départ est dans ce cas récupéré inchangé. Me Me OH CO2H LiAIH4, THF (95%) OH 28 OH MeO MeO MeO MeO 1) H2, Pd/C (10 %), EtOH (2 bars), 70 C, 24 h (35 %) ou 2a) H2, Pd/C (10%), EtOH PPh3, C2Br2CI4, DCM 2b) LiAIH4, THF (25%) ou 3a) MsCl/TsCI, NEt3, DCM 3b) LiAIH4, THF, reflux La transformation de la fonction hydroxyméthyle de 28 en fonction halométhyle a été étudiée avec C2Br2C14 (référence 8) ou CBr4 (référence 9) comme électrophiles 5 en présence de PPh3(référence 10). L'intermédiaire obtenu est ensuite réduit sans purification par LiAIH4 dans le THF. (référence 11). Le 6,7-diméthoxy-3,5- diméthylnaphtalén-l-ol (29) est purifié par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9:1) avec un rendement de 25 % pour les deux étapes lorsque l'électrophile utilisé est C2Br2C14 et avec un rendement 14 % avec CBr4. Dans ces réactions, il y a également bromation compétitive de la fonction OH phénolique, ce qui explique les rendements médiocres obtenus pour ces transformations (référence 12). Les tentatives de purification du composé bromométhylé intermédiaire ont échouées. Les sulfonates de 28 ont été préparés dans les conditions (NEt3, MsCl ou TsCl) (référence 13). Les mésylates et tosylates instables sont immédiatement traités par LiAIH4 au reflux du THF(référence 14) pour Me OH 29 MeO MeO les dérivés mésylés ou par NaBH3CN dans le HMPA à 80 °C(référence 15,16) pour les dérivés tosylés. Dans le cas des mésylates, l'analyse RMN 1H du mélange brut de réduction montre que 29 a bien été formé en mélange avec des sous-produits. 29 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Avec TsCl après réduction, la RMN 1H montre(référence 17) que le 2,3-diméthoxy-1,7- diméthylnaphtalène-5-yl-4-méthylbenzènesulfonate (30) est formé. La purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8:2) permet d'isoler cet intermédiaire (22 %) qui est ensuite déprotégé (KOH 1M, 90 °C) (référence 17) pour donner quantitativement le composé attendu 29. (a) Le produit ditosylé est également isolé par chromatographie (cyclohexane/acétate d'éthyle 8:2) avec un rendement de 10 %. Ce produit a été réduit avec NaBH3CN (8 équiv)/HMPA. 1) TsCI (2.1 equiv) NEt3 (2.2 equiv) DCM, 0 °C TA (3 h) MeOMe OTs 28 2) NaNH3CN (8 equiv) MeO HMPA, 80 °C, 17 h (22%) 30 KOH (1M), EtOH 90 °C, 17 h (100%) 29 Réactions de couplage oxydant et formylation de Vilsmaier-Haack Le 3-(hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxy-5-méthylnaphtalène-1- ol (28) traité par le di-t- butylperoxyde (référence 18) dans le chlorobenzène conduit au 3,6'-bis(hydroxyméthyl)-2',3',6,7-tetraméthoxy-4',5-diméthyl-2, 7'-binaphtyl-1,8'-diol (31) avec un rendement de 90 %. Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque le mélange à 105 °C pendant 50 h. À température plus élevée (reflux du chlorobenzène), il y a dégradation.(référence 19) Le 6,7-diméthoxy-3,5-diméthylnaphtalen-l-ol (29) est converti en 2',3',6,7-tetraméthoxy-l',3,5,7'- tetraméthyl-2, 6'-binaphtyl-1,5'-diol (32) par chauffage à 200 °C pendant 30 min sans solvant (30 %). (Référence 20) La conversion est satisfaisante lorsque le temps de réaction est de 4 h (90 %). Les composés 31 et 32 sont des analogues structuraux de l'apogossypol (qui correspond au Gossypol déformylé). 32 est un composé particulièrement préféré de l'invention. Il a été montré que l'Apogossypol conserve pleinement son activité sur les protéines de la famille Bc1-2 et sur divers types de cancers. 32 Me Me _ OMe OH 29 200 °C sans solvant (90 %) MeO Me Me 32 OH Exemple 3 3,6'-Bis(hydroxyméthyl)-2',3',6,7-tétraméthoxy-4',5-diméthyl-2, 7'-binaphtyl-1,8'-diol (31) MeO MeO OMe OMe Me OHC28H3008 M = 494,53 g.mol_1 Solide blanc Pf = 288.9-291.2 °C À une solution de 3-(hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxy-5-méthylnaphtalène-1-ol (90 mg, 0.36 mmol) dans le chlorobenzène (5 mL) est ajouté du peroxyde de di-tbutyle(0.07 mL, 0.36 mmol).(voir référence 24) Me Me OMe �e MeO Me Me OH MeO OMe OH C28H3006 M = 462.53 g.mol-1 Solide blanc Le 6,7-diméthoxy-3,5-diméthylnaphtalène-1-ol (0.232 g, 1 mmol) est chauffé à 200 °C sans solvant pendant 4 h.(référence 20) Le 2',3',6,7-tétraméthoxy-l',3,5,7'-tétraméthyl-2, 6'-binaphtyl-1,5'-diol (32) est formé avec un rendement de 90 % (0.209 g, 0.9 mmol). 1H RMN (DMSO-d6, 200 MHz) 6 7.48 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 5.22 (s, OH échangeable avec D20), 4.00 (s, 6H ), 3.90 (s, 6E1, 2.62 (s, 6H, CH3), 2.14 (s, 6H, CH3). SMHR, [M + H] � calculée pour C28H3106: 463.2121. Trouvée: 463.2138. Exemple 4 : obtention du composé 6 par métallation du composé 4 : Métallation de l'acide 8-méthyl-4,6,7-triméthoxy-2-naphtoïque en position 8 4.1 Obtention de Acide 8-éthyl-4,6,7-triméthoxy-2-naphtoïque Technique de piégeage externe C16H1805 CO2H M = 290.31 g.mol-1 Solide blanc Pf = 233.9-234.1 °C À une solution de l'acide 4,6,7-triméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïque (0.414 g, 1.5 mmol) dans le THF anhydre (30 mL) à 0 °C est ajouté LTMP (7.5 mmol). Le mélange est agité pendant 2 h à 0 °C puis piégé par Mel (0.943 mL, 15 mmol). Après 2 h à 0 °C, le milieu réactionnel est réchauffé à température ambiante puis hydrolysé par 30 mL d'eau. La phase aqueuse est lavée par de l'éther éthylique (2 x 20 mL), acidifiée par HC1 2M (pH 1-2), puis extraite à l'éther éthylique (3 x 30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est recristallisé (cyclohexane/acétate d'éthyle) pour donner l'acide 8-éthyl-4,6,7-triméthoxy-2-naphtoïque (3) (0.392 g, 90 %). 1H RMN (200 MHz, acétone-d6) : 8.22 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H, Et OMe MeO MeO OCH3), 3.89 (s, 3 H, OCH3), 3.78 (s, 3 H, OCH3), 3.02 (q, 2 H, CH2) , 1.16 (t, 3 H, CH3) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) : 167.8, 154.2, 153.2, 146.9, 132.9, 127.0, 126.5, 125.0, 118.5, 102.6, 99.6, 60.6, 55.6, 55.4, 18.6, 15.4. IR (cm- 1): 2940, 2826, 2637, 1682, 1464. SMHR, [M + H]+ calculée pour C16H1905: 291.1232. Trouvée: 291.1230. 4.2- Obtention de l'Acide 4,6,7-triméthoxy-8-((triméthylsilyl)méthyl)-2-naphtoïque Technique de piégeage in situ. C18H2405S i M = 348.46 g.mol-1 Solide blanc Pf = 236.3-237.4 °C OMe CO2H MeO MeO À un mélange contenant la base LTMP (4.2 mmol) et TMSC1 (0.998 mL, 5.7 mmol)dans le THF anhydre (10 mL) à - 78 °C est ajouté l'acide 4,6,7-triméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïque (1) (0.276 g, 1 mmol). Le milieu réactionnel est agité à -78 °C pendant 1 h puis réchauffé graduellement à température ambiante pendant 3 h. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est traité par une solution de NaOH 2M (pH 10). La phase aqueuse est lavée par l'éther éthylique (2 x 15 mL), acidifiée par l'HCl 2M (pH 1-2) puis extraite avec le dichlorométhane (3 x 20 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par recristallisation (cyclohexane/acétate d'éthyle) pour donner l'acide 4,6,7- triméthoxy-8-((triméthylsilyl)méthyl)-2-naphtoïque (2) (0.307 g, 88 %). 1H RMN (200 MHz, CDC13) : 8.37 (s, 1 FI), 5 7.44 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.07 (s, 3 H, OCH3), 4.03 (s, 3 H, OCH3), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 2.63 (s, 2 H, CH2), 0.02 (s, 9 H, Si(CH3)3) . SMHR, [M + H]+ calculée pour C18H25O5Si : 349.1471. Trouvée: 349.1468. Exemple 5 : Procédé de fonctionnalisation en position 3 du composé 6 dans lequel Ru, est un isopropyle Acide 3-deutério-8-isopropyl-4,6,7-triméthoxy-2-naphtoïque. Métallation de l'acide 8-isopropyl-4,6,7- 10 triméthoxy-2-naphtoïque MeO MeO À la tétraméthylpipéridine (5 mmol, 0.850 mL) en solution dans le THF anhydre (10 mL) est introduit au goutte-à-goutte à 0 °C n-BuLi (3.2 mL, 5 mmol d'une 15 solution 1.6 M dans l'hexane). Après 30 minutes d'agitation à 0 °C, l'acide 8-isopropyl-4,6,7-triméthoxy-2-naphtoïque (0.304 g, 1 mmol) dans le THF (5 mL) est additionné lentement et le milieu réactionnel est agité pendant 2 h. Après addition de D20 (0.1 mL, 5 mmol) 20 dissous dans le THF (1.5 mL) et agitation 1 h à 0 °C, le milieu réactionnel est réchauffé à température ambiante puis hydrolysé hydrolysé (20 mL d'eau). Les phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée par de l'éther diéthylique (20 mL) puis acidifiée par HCl 2M (pH 1) et 25 extraite par de l'éther diéthylique (3 x 20 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 24 % de conversion en produit deutérié deutérié dans la position 3 du cycle. Références : i (a) Edward, J. D. Jr; Cashaw, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2283. (b) Motomura, T.; Nakamura, H.; Suginome, M.; Murakami, M.; Ito , Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2005, 78, 142. 2 Ashkenazi, N.; Milstein, D. J. Am. Chem. Soc. 2000, 126, 8797. (a) Ryl ander , P. N. Hydrogena ti on Methods New Jersey, 1988, p. 126. (b) Hudlick, M. Reductions in Organic Chemistry 1996, p. 1. (c) Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 1999. 4 (a) Sawada, Y.; Kayakiri, H.; Abe, Y.; Imai, K.; Mizutani, T.; Inamura, N.; Asano, M.; Aramori, I.; Hatori, C.; Katayama, A.; Oku, T.; Tanaka, H. J. Med. Chem. 2004, 47, 1617. (b) Hansen, A. L.; Skrydstrup, T. Org. Lett. 2005, 7, 5585. '' (a) La conversion est totale. La réaction conduit également à des sous-produits. (b) Dans l'acétate d'éthyle, le produit de départ est récupéré inchangé. 6 (a) Meyers, A. I.; Willemsen, J. J. Tetrahedron 1998, 54, 10493. (b) Moorlag, H.; Meyers, A. 1. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6993. Génération in situ de H2 par addition de Et3SiH au catalyseur Pd/C: Mandal, P. K.; McMurray, J. S. J. Org. Chem. 2007, 72, 6599. a (a) Bringmann, G.; Ochse, M.; Gôtz, R. J. Org. Chem. 2000, 65, 2069. (b) Bringmann, G.; Hamm, A.; Schraut, M. Org. Lett. 2003, 5 (6), 2805. (a) Baughman, T. W.; Sworen, J. C.; Wagener, K. B. Tetraheron 2004, 60, 10943. (b) Lan, A. J. Y.; Heuckeroth, R. O.; Mariano, P. S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2738. (a) Trost, B. M.; Yeh, V. S. C.; Ito, H.; Bremeyer, N. Org. Lett. 2002, 4, 2621. (b) Owada, J.; Murasaki, C.; Yamazaki, T.; Ichihara, S.; Umeda, I.; Shimma, N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2775. (c) Vôgtle, F.; Eisen, N.; Franken, S.; BUllesbach, P.; Puff, H. J. Org. Chem. 1987, 52, 5560. (d) Doxsee, K. M.; Feigel, M.; Stewart, K. D.; Canary, J. W.; Knobler, C. B.; Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3098. (e) Cram, D. J.; Helgeson, R. C . ; Peacock, S. C . ; Kaplan, L. J.; Domeier, L. A.; Moreau, P.; Koga, K.; Mayer, J. M.; Chao, Y.; Siegel, M. G.; Hoffman, D. H.; Sogah, G. D. Y. J. Org. Chem. 1978, 43, 1930. (a) Cram, D. J.; Helgeson, R. C.; Peacock, S. C.; Kaplan, L. J.; Domeier, L. A.; Moreau, P.; Koga, K.; Mayer, J. M.; Chao, Y.; Siegel, M. G.; Hoffman, D. H.; Sogah, G. D. Y. J. Org. Chem. 1978, 43, 1930. (b) Bringmann, G.; Ochse, M.; Gôtz, R. J. Org. Chem. 2000, 65, 2069. (c) Bringmann, G.; Hamm, A.; Schraut, M. Org. Lett. 2003, 5 (6), 2805. 12 (a) Wiley, G. A.; Hershkowitz, R. L.; Rein, B. M.; Chung, B. C. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964. (b) Takaya, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R. Org. Syn. Coll. Vol. 8 1993, 57. 13 (a) Sawada, Y.; Kayakiri, H.; Abe, Y.; Imai, K.; Mizutani, T.; Inamura, N.; Asano, M.; Aramori, I.; Hatori, C.; Katayama, A.; Oku, T.; Tanaka, H. J. Med. Chem. 2004, 47, 1617. (b) Hansen, A. L.; Skrydstrup, T. Org. Lett. 2005, 7, 5585. 1.4 Rizzacasa, M. A.; Sargent, M. V. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 845. 15 (a) Hutchins, R. O.; Milewski, C. A.; Maryanoff, B. E. Org. Syn. Coll. Vol. 6 1988, p. 376. (b) Hutchins, R. O.; Kandasamy, D.; Maryanoff, C. A.; Masilamani, D.; Maryanoff, B. E. J. Org. Chem. 1977, 42, 82. 16 La fonction CH2OTs peut être réduite par LAH au reflux du THF: Fisnerova, L.; Kakac, B.; Nemecek, O.; Simek, A.; Vejdelek, Z. J. Coll. Czech. Chem. Commun. 1967, 32, 4082. '' Mewshaw, R. E.; Edsall, R. J., Jr.; Yang, C.; Manas, E. S.; Xu, Z. B.; Henderson, R. A.; Keith, J. C., Jr.; Harris, H. A. J. Med. Chem. 2005, 48, 3953. 18 (a) Ognyanov, V. I.; Petrov, O. S.; Tiholov, E. P.; Mollov, N. M. Helv. Chim. Acta 1989, 72, 353. (b) Armstrong, D. R.; Cameron, C.; Nonhebel, D. C.; Perkins, P. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1983, 563. (c) Armstrong, D. R.; Breckenbridge, R. J.; Cameron, C.; Nonhebel, D. C.; Pauson, P. L.; Perkins, P. G. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1071. 19 (a) Armstrong, D. R.; Cameron, C.; Nonhebel, D. C.; Perkins, P. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1983, 563. (b) Armstrong, D. R.; Breckenbridge, R. J.; Cameron, C.; Nonhebel, D. C.; Pauson, P. L.; Perkins, P. G. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1071. 20 Edwards Jr., J. D.; Cashaw, J. L. J. Am. Chem. 3o Soc. 1957, 79, 2283. 21 (cf. Edwards, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3798-3799). 2 2 (a) Meyers, A. I.; Willemsen, J. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 791. (b) Meyers, A. I.; Willemsen, J. J. Chem. Commun. 1573. (c) Meyers, A. I.; Willemsen, J. J. Tetrahedron 1998, 54, 10493. 23 Bringmann, G.; Menche, D.; Mühlbacher, J.; Reichert, M.; Saito, N.; Pfeiffer, S. S.; Lipshutz, B. H. Org. Lett. 2002, 4, 2833 24 (a) Ognyanov, V. I.; Petrov, O. S.; Tiholov, E. P.; Mollov, N. M. Helv. Chim. Acta 1989, 72, 353. (b) Armstrong, D. R.; Cameron, C.; Nonhebel, D. C.; Perkins, P. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1983, 563. (c) Armstrong, D. R.; 2' Parham, W. E.; Bradcher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300.; 26 Ognyanov, V. I.; Petrov, O. S.; Tiholov, E. P.; Mollov, N. M. Helv. Chim. Acta 1989, 72, 353 Edwards Jr., J. D.; Cashaw, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2283; 27 Rosenmund, K.W. Ber. Deutsch. Chem. Gesellsch. 1918, 51, 1585. Références récentes citées dans (b) Sakata, Y.; Ponec, V. Applied Catalysis A: General 1998, 166, 173-184. ou selon Grundmann. Fieser, L. F.; Fieser, M. Advanced Organic Chemistry, p 403 (New York, 1961); 25 2' Meyers, A. I.; Willemsen, J. J. Tetrahedron 1998, 54, 10493. (b) Voir aussi: Edward, J. D. Jr.; Cashaw, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2283). Breckenbridge, R. J.; Cameron, C.; Nonhebel, D. C.; Pauson, P. L.; Perkins, P. G. Tetrahedron Lett. 1983, 30 24,1071 15 20 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (1) O R'6 OR'5 R', b (1) dans laquelle Rib et R'lb sont chacun indépendamment un alkyle 10 linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester, de préférence, Rib et R'lb sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- 15 butyle, t-butyle, s-butyle, iso-butyle, R2b et R'2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou 20 encore un ester, de préférence, Rn et R'2b sont chacun indépendamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle, R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in 25 vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R'3 peuvent être indépendamment un groupement C=N(R8, R9) ou C(0)OR10 dans lequel R8, R9 et R10 sont 42 indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un alcényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et R4, R' 4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, le gossypol et l'apogossypol étant exclus, ou un de ses énantiomères, ou un de ses sels, ou un sel d'un de ses énantiomères. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R'3 sont identiques. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R2b et R'2b sont identiques. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Rlb et R'lb 20 sont identiques. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun un hydrogène ou un méthyle ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, Rlb, R'Ib, 25 R2b, R' 2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s-butyle, iso-butyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ; le gossypol et 30 l'apogossypol étant exclus. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4, R'4, R5, 10 15R'5, R6 et R'6 sont chacun un hydrogène ou un méthyle, et Rit), R'lb, R2b, R'2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire, de préférence un méthyle, un éthyle ou un n-propyle ou un n-butyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun un hydrogène ou un méthyle, et l'un au moins de Rlb et R'lb sont chacun un méthyle ou un éthyle, et R2b et R' 2b sont chacun un méthyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun un méthyle, et l'un au moins de Rib et R' lb sont chacun un n-propyle, et R2b et R' 2b sont chacun un méthyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun un méthyle, et l'un au moins de Rlb et R' lb sont chacun un n-butyle, et R2b et R'2b sont chacun un méthyle, et R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO. 10. Procédé de synthèse asymétrique des composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, par condensation des composés de formules générales (4) et (5), R1, OR4 R'ia R3 OR'4 C(0)R'7 R'50 C(0)R7 R'6O R5O 150 (4) (5)dans lesquelles Ria et R'ia sont chacun indépendamment un groupe métallable, de préférence un méthyle, R3 et R'3 sont chacun indépendamment un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R'3 peuvent être indépendamment un groupement C=N(R8R9) ou C(0)0R10 dans lequel R8, R9 et Rio sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un alcényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, Ladite condensation s'effectuant de préférence au moyen d'une réaction de métallation, pour obtenir une lactone (3) Ria OR'6 OR'5 3 dans laquelle Ria et R' ia, R3 et R'3, R4, R'4, R5, 25 R'5, R6 et R'6 sont tels que définis ci-dessus et R'2 estun alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ladite lactone étant soumise à une réduction 5 asymétrique pour donner un énantiomère du composé(1) R1b R'3 OR'6 OR'5 Rn, ledit énantiomère pouvant optionnellement être métallé pour obtenir un énantiomère dans lequel Rib est différent de Ria, 10 dans laquelle R3, R' 3, R4, R'4, R5, R'5, R6 et R'6 sont tels que définis ci-dessus, Rib est Ria ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone 15 éventuellement substitué, ou encore un ester, R' ib est R' la ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone 20 éventuellement substitué, ou encore un ester, R2b et R'2b sont chacun indépendamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou 25 encore un ester. 11. Procédé de synthèse racémique des composés de formule (1) dans lesquels Rn est identique à R' lb, R2 est identique à R'2 et R3 est identique à R'3, dans lequel on réduit le composé (4) tel que décrit dans la revendication 10 pour obtenir le composé de formule générale 9 ou le composé de formule générale (10), Ria Ria CH2OH CH3 lo dans lesquelles Ria est un groupe métallable, de préférence un méthyle, R3 est un hydrogène ou CHO ou tout groupement capable d'être transformé in vivo pour libérer un hydrogène ou un CHO, notamment R3 et R'3 peuvent être indépendamment un groupement C=N (R8 , R9) ou C (0) OR10 dans lequel R8, R9 et R10 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un alkényle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone éventuellement substitué; et R4, R5 et R6 sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy et l'on effectue une autocondensation puis optionnellement on effectue une ou plusieurs réactions de métallation. 9 12. Procédé de synthèse des composés de formule (1) selon la revendication 10 ou la revendication 11, dans laquelle on prépare les composés (3) et (4) à partir du composé de formule générale 8 R5O C(C) R7 8 dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment un groupe protecteur de la fonction hydroxy ; puis on effectue au moins une étape de métallation du composé (8) 10 en position 2 du cycle, ladite étape de métallation en position 2 du cycle (8) étant suivie d'une substitution de l'atome métallique par un groupement Ria, puis d'une condensation de Dieckmann ou de toute autre réaction équivalente permettant d'obtenir les composés (4) et (5), 15 ledit procédé étant un procédé de synthèse totale des composés de formule générale (1). 13. Procédé de synthèse des composés de formule (7) par métallation du composé (8) dont la fonction acide carboxylique n'est pas préalablement protégée, en 20 présence d'un dérivé lithié, de préférence le 2,6-tetramethylpipéridure de lithium (LTMP), et addition de iodométhane pour obtenir le composé de formule générale (7) 25 RiaC(0)R, (7)dans laquelle Ria est un méthyle et optionnellement métallation ultérieure pour obtenir le composé (7) dans lequel Ria est transformé en Rn autre que méthyle notamment un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, un alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou encore un ester. 14. Procédé de synthèse du composé (4) tel que décrit à la revendication 10, caractérisé en ce que l'on effectue la synthèse du composé de formule générale (7) telle que décrite à la revendication 13 puis on effectue une condensation pour obtenir le composé (4). 15. Procédé de synthèse du composé de formule générale (6), Rab H1 C(0)R, H3 (6) dans laquelle R1bi R4, R5 R6 R7 sont tels que définis à la revendication 10, procédé dans lequel le composé de formule générale (4) obtenu à l'issue du procédé selon la revendication 14 est soumis à une réaction de métallation en présence d'un dérivé lithié, de préférence le 2,6-tetramethyl-piperidure de lithium, et addition de iodométhane pour obtenir le composé (6). 16. Procédé de métallation en position 3 d'un composé de formule générale (6) tel que décrit dans la revendication 15 dans lequel Rn est non métallable caractérisé en ce que ledit composé (6) est soumis à une 49 réaction de métallation, par laquelle on insère, dans le composé (6), entre les fonctions C(0)R7 et OR4 un atome de métal, de préférence un atome, d'étain ou de silicium, suivi d'une substitution électrophile. 17. Médicament comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9, ou au moins un énantiomère d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'un tel composé, ou une prodrogue d'un tel composé. 18. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9, ou au moins un énantiomère d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'un tel composé, ou une prodrogue d'un tel composé, en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. 19. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, d'un énantiomère d'un tel composé, d'un sel d'un tel composé ou d'un tel énantiomère, ou d'une prodrogue d'un tel composé ou d'un tel énantiomère, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un cancer ou d'une maladie parasitaire ou d'une maladie virale ou d'une affection dermatologique, chez un individu ayant besoin d'un tel traitement. 20. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, d'un énantiomère d'un tel composé, d'un sel d'un tel composé ou d'un tel énantiomère, ou d'une prodrogue d'un tel composé ou d'un tel énantiomère, pour la fabrication d'un produit ou d'un médicament contraceptif. 21. Utilisation selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit médicament est destiné àtraiter un patient atteint d'un cancer du colon ou colorectal, d'un mélanome, d'un cancer du poumon, d'un glioblastome, d'un adénocarcinome, d'une leucémie d'un cancer de la prostate ou d'un cancer du sein. 22. Utilisation selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit médicament est destiné à traiter un patient infecté par un virus choisi parmi herpès simplex de type 2, influenza, parainfluenza, HIV-1, ledit patient pouvant être réfractaire à d'autres traitements. 23. Composition phytopharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9, ou au moins un énantiomère d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'un tel composé, ou une prodrogue d'un tel composé, en association avec tout excipient phytopharmaceutiquement acceptable. 24. Utilisation d'un un composé selon l'une des revendications 1 à 9, ou au moins un énantiomère d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'un tel composé, ou une prodrogue d'un tel composé, pour fabriquer un produit antifongique.