Brevet FR2934267A1 — publié le 20100129

La présente invention concerne des composés aminophosphoniques, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement de la douleur telle que les douleurs neuropathiques, neuroinflammatoires ou les douleurs vives. La perception, la transmission et la régulation des influx nociceptifs sont sous la dépendance de plusieurs neurotransmetteurs, et en particulier des enképhalines. Les enképhalines (Met-enképhaline et Leu-enképhaline) sont des pentapeptides initialement trouvés dans le cerveau de mammifères (Hugues Nature 1975, 258, 577). Les enképhalines se lient principalement à deux classes de récepteurs, les récepteurs � et 8 (Lord et al. Nature 1977, 267,495) dont les fonctions et les localisations sont différentes (Waksman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1986, 83,152). Les propriétés antinociceptives des enképhalines ont été démontrées après administration par voie intracérébroventriculaire d'enképhalines exogènes (Belluzi Nature 1976, 260, 625). Cependant cette réponse est très fugace à cause d'une métabolisation très rapide de ces peptides par des activités enzymatiques. Des analogues d'enképhalines synthétiques, modifiés pour les rendre résistants à la dégradation enzymatique ont montré des propriétés antinociceptives égales à celles de la morphine, mais ont également présenté les mêmes effets secondaires indésirables que la morphine. D'autre part, on sait que les enképhalines (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met et Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) sont physiologiquement inactivées par deux métallopeptidases à zinc, la néprilysine (EC 3.4.24.11, NEP) qui clive la liaison G1y3-Phe4 (Malfroy et al. Nature 1978, 276, 523) et l'aminopeptidase N (EC 3.4.11.2, APN) qui coupe la liaison Tyr'-Gly2 de ces peptides (Waksman et al. Eur. J. Pharmacol. 1985, 117, 233; Roques et al. Pharmacological Reviews 1993, 45, 87-146). L'inhibition de ces deux activités enzymatiques, en protégeant complètement les enképhalines endogènes de leur dégradation enzymatique (Bourgoin et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1986, 238, 360), révèle les activités pharmacologiques et en particulier analgésiques et antidépressives de ces neuropeptides (Roques Trends Pharmacol. Sci. 2000, 21, 475 ; Jutkiewicz CNS Drugs Reviews 2007, 13, 192-206). Des travaux récents ont démontré que le système enképhalinergique, constitué des enképhalines, des enzymes d'inactivation NEP et APN et des récepteurs opioïdes, était présent au niveau des nocicepteurs, c'est à dire sur les terminaisons extrêmement fines des nerfs sensitifs qui transmettent les influx douloureux (M.J. Millan Prog. in Neurobiology, 57, 1999, 1-164). Ainsi : i) le gène de la préproenképhaline est exprimé dans les ganglions dorsaux des nerfs spinaux, puis transporté à la périphérie au niveau des nocicepteurs (Antunes-Bras J et al. Neuroscience 2001, 103, 1073-1083), ii) les enképhalines sont exprimées en grande quantité dans les cellules immunitaires attirées vers les tissus lésés (Przewlocki R et al. Neuroscience 1992, 48(2), 491-500) et libérées de ces cellules sur le site de la lésion (Rittner HL et al. FASEB J. 2006, 20, 2627-2629), iii) les récepteurs opioïdes sont présents sur les terminaisons périphériques (Hassan AHS et al. Neuroscience 1993, 55, 185-195), iv) enfin l'activité des deux peptidases NEP et APN est augmentée au niveau des leucocytes recrutés par l'inflammation (Salzet M et al. Trends in Neuroscience 2000, 23, 550-555). Les inhibiteurs mixtes des deux activités enzymatiques, décrits dans l'art antérieur sont des pro-drogues que l'on peut classer en deux grandes familles. La première famille correspond à des dérivés d'aminoacides qui associent, par un pont disulfure, un puissant inhibiteur de NEP et un puissant inhibiteur d'APN (FR 2 651 229, J. Med. Chem. 1992, 35, 2473). Ces molécules présentent une excellente activité antinociceptive par voie intraveineuse (iv). Une nouvelle génération de molécules plus solubles a permis d'obtenir des composés présentant une bonne activité par voie orale (FR 2 892 413, FR 2 892 414 et FR 08/53092). La deuxième famille comprend des composés qui inhibent conjointement l'APN et la NEP. Ce sont soit des composés à fonction hydroxamate (FR 2 518 088 et FR 2 605 004), soit des composés aminophosphiniques (FR 2 755 135 et FR 2 777 780). Les composés à fonction hydroxamate, décrits dans ces documents, présentent une excellente activité in vitro et in vivo après administration par voie intracérébroventriculaire. Ceci a été particulièrement démontré dans les publications suivantes (Eur. J. Pharmacol. 1984, 102, 525-528 ; Eur. J. Pharmacol. 1989, 165, 199-207 ; Eur. J. Pharmacol. 1991, 192, 253-262). Une activité significative a également pu être observée après administration iv dans un modèle de rat arthritique (Brain Research 1989, 497, 94-101). Les composés aminophosphiniques décrits dans les demandes FR 2 755 135 et FR 2 777 780 présentent au niveau de l'atome d'azote terminal soit une fonction amine libre soit une fonction imine. Or, il a été constaté par les inventeurs que, dans des conditions physiologiques, les composés ayant une fonction imine n'inhibent pas l'activité des deux peptidases NEP et APN. Les inventeurs ont découvert que pour assurer l'activité il est important que la pro-drogue régénère une fonction amine libre, ce qui n'est pas possible en présence d'une imine, dans des conditions physiologiques. Dans les composés décrits dans la demande FR 2 755 135, la fonction acide phosphinique est laissée libre ou est protégée par un groupement protecteur qui est un alkyle ou un benzyle. Mais il a ensuite été décrit que l'activité diminue lorsque la fonction acide phosphinique n'est pas protégée (Hecker S. J. et Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345). Dans les composés décrits dans la demande FR 2 755 135, la fonction acide phosphinique est protégée par un groupement protecteur qui est : - soit un groupe ùCH(X)-O-C(0)-Y, avec X, Y= alkyle ou phényle ; - soit un groupement ester de S-acylthioéthyle (SATE) de formule -CH2- CH2-S-CO-W, avec W = alkyle ou phényle. Toutefois, le groupement SATE ne peut pas être utilisé en thérapie humaine du fait de la toxicité du produit cyclique (sulfure d'éthylène) généré par l'hydrolyse du thioester dans le corps humain (Hecker S. J. et Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345). Les inventeurs ont en outre constaté, pour la première fois, que la présence conjointe d'un groupe ùCH(X)-O-C(0)-Y, protecteur de la fonction acide phosphinique, et d'une fonction amine libre conduit à la formation d'un produit de transfert inactif (formation d'un amide -NùC(0)-Y qui n'est pas hydrolysable ; voir exemple 13). Dans le cas des dérivés aminophosphiniques, une bonne activité antinociceptive avec une longue durée d'action a été démontrée sur des modèles animaux de nociception après administration par voie iv ou ip (intrapéritonéale) lorsque les molécules étudiées ont été solubilisées dans un mélange d'huile, d'éthanol et d'eau (J. Med. Chem. 2000, 43, 1398-1408 ; J. Med. Chem. 2001, 44, 3523-3530 ; Pain 2003, 104, 139-148). Toutefois, aucune de ces molécules n'a été suffisamment soluble dans un soluté administrable chez l'homme, et aucune activité antinociceptive significative n'a été détectée après administration par voie orale. L'un des objets de l'invention est donc de fournir de nouveaux composés de type aminophosphinique stables, capables d'inhiber conjointement et avec une longue durée d'action (c'est-à-dire au moins 2h) les deux activités enzymatiques (néprilysine et aminopeptidase N) responsables de la dégradation des enképhalines et donc d'amplifier de manière importante leurs propriétés pharmacologiques après mise en solution dans un soluté compatible avec une administration chez l'homme. Dans ce but, la fonction amine primaire des inhibiteurs aminophosphiniques a été substituée par des groupements de protection temporaire particuliers, la fonction acide carboxylique a été estérifiée ou non et la fonction acide phosphonique est laissée libre ou est substituée par des groupements de protection temporaire particuliers. Ces protections ont conduit à des molécules très stables présentant une très bonne biodisponibilité. Un autre objet de l'invention est de fournir de nouveaux composés qui présentent les propriétés des substances morphiniques, en particulier un puissant effet analgésique sur les différents types de douleur (aiguë, inflammatoire, neuropathique, etc.), des effets bénéfiques sur le comportement (diminution de la composante émotionnelle de la douleur), ainsi que des effets périphériques (antidiarréique, antitussique, etc.) sans en avoir les inconvénients majeurs (tolérance, dépendances physique et psychique, dépression respiratoire, constipation, nausée, vomissements, sédation, etc.). Un autre objet de l'invention est de proposer des associations entre les composés de la présente invention et des composés connus pour leurs propriétés antinociceptives mais présentant à fortes doses des effets secondaires néfastes. Ces associations concernent plus particulièrement la morphine et ses dérivés, le THC (tétrahydrocannabinol) et ses dérivés ainsi que les dérivés du Gaba tels que la Gabapentine ou la Prégabaline. On a en effet pu constater une forte potentialisation des réponses antinociceptives obtenues par combinaison de doses subactives d'un des composés revendiqués dans la présente demande et d'un des analgésiques précédemment cités (morphine, THC, Gabapentine). De même les composés selon l'invention peuvent être avantageusement associés, dans le cadre du traitement de douleurs neuropathiques, à une des toxines botuliques injectée localement (Ranoux D. et al. Anal. Neurology, 2008, in press). L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet des composés répondant à la formule générale (I) suivante : RI-NH-CH(R2)-P(=O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-000R7 (I) 5 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour laquelle: ^ RI représente un groupement -C(=O)-O-C(R8)(R9)-OC(=O)-R10, dans lequel o R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, 10 cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; ou o (R8 et R9) forment ensemble, avec le carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné saturé à 5 ou 6 chaînons ; o et R10 représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; 15 ^ R2 représente: une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substituée par o un groupe ORl 1, SRl 1 ou SORT 1, dans lequel Rn représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, 20 saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; o un groupe amino ; ou o un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène tel que le fluor ; 25 un groupe aryle ou hétéroaryle, avantageusement un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène tel que le fluor ; un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou aromatique, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le soufre et l'azote, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S- 30 oxyde ; ^ R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -C(R12)(R13)-OC(=O)-R14, dans lequel o R12 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; ou o (R'2 et R13) forment ensemble, avec le carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné saturé à 5 ou 6 chaînons ; o et R14 représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; ^ R5 représente un atome d'hydrogène et R4 représente : un phényle ou un benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par : o 1 à 5 atome(s) d'halogène tel(s) que le fluor ou le brome ; o un groupe OR15 ou SR15, dans lequel R'5 représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; o un groupe amino ; o un groupe CF3 ; o un groupe phényle ; ou o un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons ; un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatome(s) choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, un atome d'azote pouvant être oxydé sous forme de N-oxyde ; ou un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou aromatique, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le soufre et l'azote, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; ou R4 et R5 forment ensemble, avec le carbone qui les porte : un cycle hydrocarboné saturé à 5 ou 6 chaînons ; ou un cycle pipéridine, l'azote se trouvant en position 4 et étant éventuellement substitué par : * un groupe ùSO2-Ph ; * un groupe CF3 ; * un groupe alkyle en Cl à C4 ; * un groupe acyle en Cl à C4 ; * un phényle ou un benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, un groupe alkyle en C, à C4 ou un groupe alcoxy en C, à C4 ; ou * un hétérocycle aromatique tel qu'une pyridine ou une pyrimidine, éventuellement substitué par un groupe alkyle en C, à C4 ou un groupe alcoxy en C, à C4; ^ R6 représente: ù une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substituée par : o un groupe OR16, SR16, SOR16, dans lequel R16 représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; o un groupe COO-Bn ou COOH ; o un groupe SO3H ; ou o un groupe amino ; - un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, tel(s) que le fluor ou le brome, ou un groupe : o CF3 ; o ORl' dans lequel RI' représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou o benzyle, ou - un benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par : o un ou plusieurs atome(s) d'halogène, tel(s) que le fluor ou le brome ; o un groupe CF3 ; o un groupe OR'', dans lequel RI' représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou o un groupe phényle ; et ^ R7 représente un radical choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un benzyle, un alkyle en C2 à C4, -CHR18-COOR19, -CHR18-OC(=O)R19 et -CHR'8-OC(=O)OR19, dans lesquels R18 et R19 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle. Dans la présente invention, on entend par � pharmaceutiquement acceptable � ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par � sels pharmaceutiquement acceptables � d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. Dans le cadre de la présente invention, il s'agit de sels d'addition obtenus avec une base minérale ou organique. Ainsi, le sel formé correspond : - soit au remplacement d'un proton acide par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Cal+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium, - soit à la coordination de ce proton acide avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent des amines telles que l'ammoniaque, la diéthano lamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la triéthylamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de lithium (lithine), l'hydroxyde de potassium (potasse), le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium (soude). Avantageusement, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l'invention seront des sels d'addition obtenus avec une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, telle que la lithine, la soude, la potasse, l'ammoniaque, une amine tertiaire de formule NRaRbRc, où Ra, Rb et R, représentent, indépendamment les uns de autres, un groupe alkyle tel que défini ci-dessous, comme la triéthylamine, ou encore un aminoacide basique tel que la lysine ou l'arginine et leurs dérivés. Par � insaturé �, on entend, au sens de la présente invention, que la chaîne hydrocarbonée comprend une ou plusieurs insaturation(s). Par � insaturation �, on entend, au sens de la présente invention, une double ou une triple liaison. Par � atome d'halogène �, on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor, de brome ou de chlore. Encore avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor ou de brome, et de préférence de fluor. Par groupe �amino �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe de formule ûNR'R", où R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, comportant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, R' et R" ne pouvant représenter en même temps un atome d'hydrogène, ou R' et R" forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, et ne comportant pas d'autre hétéroatome que l'azote qui porte les deux radicaux R' et R". En particulier, le groupe amino peut être un groupe ûNHMe, -NHEt, -NHPr, -NHiPr, -NHBu, -NHiBu, -NHtBu, pipéridinyle ou pyrrolidinyle. Par groupement � aryle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, sauf mention contraire, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par groupement � hétéroaryle �, on entend, au sens de la présente invention, tout groupe aryle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atome(s) de carbone a(ont) été remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatome(s), avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, un atome d'azote pouvant être éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazolyle, imidazolyle, tétrazolyle ou encore indyle. Par � cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus ne comportant qu'un seul cycle à 5 ou 6 chaînons. Il s'agit notamment d'un groupe thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazolyle, imidazolyle ou encore tétrazolyle. Par � hétérocycle �, on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné, avantageusement à 5 ou 6 chaînons, dont un ou plusieurs atome(s) de carbone a(ont) été remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatome(s), avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les atomes de soufre et d'azote pouvant être éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde et de S-oxyde. Sauf mention contraire, ce cycle pourra être saturé ou aromatique. Dans le cas où le ou les hétéroatome(s) est (sont) choisi(s) parmi l'azote et le soufre, l'hétérocycle peut être en particulier un groupe : pipéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolyle, thiényle, pyrrazolyle, imidazolyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pipérazinye, thiadiazolyle, tétrahydrothiényle ou encore thiazolyle. Par � alkyle �, on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, sauf mention contraire. Il s'agit en particulier des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Par � hétéroalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 5 atomes de carbone et 1 ou 2 hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Par � acyle en C1 à C4 �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement CO. Il peut s'agir en particulier d'un groupement acétyle, formyl et propionyl. Par � cycloalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 7, avantageusement de 5 à 7, atomes de carbone, en particulier le groupe cyclohexyle, cyclopentyle ou cycloheptyle. Par � cyclohétéroalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atome(s) de carbone a(ont) été remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatome(s), avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les atomes de soufre et d'azote pouvant être éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde et de S-oxyde. Il peut s'agir en particulier d'un groupe pipéridinyle, pyrrolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothénule, morpholinyle ou encore pipérazinyle. Par � alcoxy �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il s'agit en particulier d'un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy ou encore tert-butoxy. Par � arylalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. Il s'agit en particulier d'un groupe benzyle (Bn). Par � hétéroarylalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. Il s'agit en particulier d'un groupe thénylméthyle ou furylméthyle. De manière avantageuse, le radical Ri représente un groupe ùC(=O)-OC(R8)(R9)-OC(=O)-R10 dans lequel : R8 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ; et R10 représente un groupe alkyle. En particulier, le radical RI représente le groupe -(C=O)O-CHMe-OC(=O)CHMe2. De manière également avantageuse, le radical R2 représente : un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, et de préférence saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substituée par un groupe OR'', SR'' ou SORT' (Rn étant tel que défini précédemment) ou par un phényle éventuellement lui-même substitué par un atome d'halogène tel qu'un atome de fluor. De préférence, le radical R2 représente un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle, en particulier un groupe méthyle, phényle ou -CH2CH2Ph. Selon un premier mode de réalisation, qui est également le mode de réalisation préféré, le radical R3 représente un atome d'hydrogène. En effet, les inventeurs ont constaté de manière surprenante que les composés de l'invention présentent une bonne activité même lorsque la fonction phosphinique reste libre, contrairement à l'enseignement de l'art antérieur (Hecker S. J. et Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345) qui indique que l'activité diminue lorsque la fonction phosphinique n'est pas protégée. Selon un second mode de réalisation, le radical R3 représente un groupe de formule ùC(R'2)(R13)-OC(=O)-R14, avec R'2, R13 et R14 tels que définis ci-dessus. En particulier, les radicaux R12 et R13 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R14 représente un groupe alkyle. Il peut être avantageux que R12 = R8, R13 = R9 et R14 = Rio Ainsi, le radical R3 représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe -CHMe-OC(=O)CHMe2, et de préférence représente un atome d'hydrogène. Selon une variante avantageuse de l'invention, R5 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe benzyle éventuellement substitué par 1 à 5 atome(s) d'halogène tells) que le fluor ou le brome, un phényle ou un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons. En particulier, R5 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe benzyle substitué, en position para, par un atome d'halogène, tel qu'un atome de brome, ou par un phényle. Selon une autre variante avantageuse de l'invention, R4 et R5 forment ensemble, avec le carbone qui les porte, un cyclohexane ou un cycle pipéridine, l'azote se trouvant en position 4 et étant éventuellement substitué comme défini précédemment pour ces radicaux (en particulier, les substituants peuvent être un groupe -S02-Ph, un groupe acyle en C, à C4, un groupe phenyle). De préférence, le radical R6 représente une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, de préférence saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substituée par un groupe SO3H ou COOR16 Avantageusement, il s'agit d'un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle. De manière également avantageuse, le radical R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, tel qu'un éthyle, ou un benzyle. De préférence, il s'agit d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe benzyle. Selon une variante avantageuse de l'invention, les radicaux ont la signification suivante : RI représente un groupe ûC(=O)-O-C(R8)(R9)-OC(=O)-R10 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène et R9 et R10 représentent un groupe alkyle , R2 représente un groupe alkyle, phényle ou -CH2CH2Ph ; R3 représente un atome d'hydrogène ; R5 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe benzyle substitué en position para par un atome d'halogène (brome) ou par un phényle ; ou R4 et R5 forment ensemble, avec le carbone qui les porte, un cyclohexane ou un cycle pipéridine, l'azote se trouvant en position 4 et étant éventuellement substitué par un groupe -S02-Ph, un groupe acyle en C1 à C4, ou un groupe phenyle ; R6 représente un groupe alkyle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (tel qu'un éthyle) ou un benzyle. Selon un mode de réalisation particulier, le composé de l'invention est choisi parmi les composés suivants : Ester benzylique de l'acide 2-(2-Biphényl-4-ylméthyl-3-{hydroxy-[1-(1- isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)-10 propionique Acide 2- (2-Biphényl-4-ylméthyl- 3 - {hydroxy- [ 1-(1-isobutyryloxy- éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)-propionique 15 Ester éthylique de l'acide 2-(2-Biphényl-4-ylméthyl-3- {hydroxy-[ 1-(1- isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) -propionique Ester éthoxycarbonyloxy de l'acide 2-(2-Biphényl-4-ylméthyl-3-{hydroxy-[1-(l-20 isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) -propionique Acide 2-(2-Biphényl-4-ylméthyl-3-{(1-isobutyryloxy-éthoxy)-[1 -(1-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) -propionique Ester benzylique de l'acide 2-(2-(4-Bromo-benzyl)-3-{hydroxy-[1-(l-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino) -éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)-propionique Acide 2-(2-(4-Bromo -b enzyl) - 3 - {hydroxy- [ 1 -(1 - isobutyrylo xy-30 éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)-propionique Acide 2- [( 1 -Acétyl-4- {hydroxy- [ 1-(1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoylméthyl} -pipéridine-4-carbonyl)-amino]-propionique 25 Acide 2-[(4- {Hydroxy-[ 1-(1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoylméthyl} -1-phényl-pipéridine-4-carbonyl)-amino]-propionique Acide 2- [(1-Benzenesulfonyl-4- {hydroxy- [ 1-(1-isobutyryloxy- éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoylméthyl}-pipéridine-4-carbonyl) -amino]-propionique Les composés de formule (I) de l'invention possèdent potentiellement 3 centres d'asymétrie, à savoir les carbones portant les radicaux respectifs R2, R5 et R6. De manière avantageuse, ces 3 centres asymétriques sont résolus et de configuration absolue respective optimisant les propriétés des composés de l'invention, à savoir : - l'atome de carbone portant le radical R2 est de configuration R (excès énantiomérique supérieur à 90%) ; - le cas échéant, l'atome de carbone portant le radical R5 est de configuration S (ee>90%) ; - l'atome de carbone portant le radical R6 est de configuration S (ee>90%). Le cas échéant, la configuration de l'acide phosphinique est laissée libre (on peut avoir un énantiomère, l'autre énantiomère ou un mélange racémique). Dans ce qui suit, nous décrivons la synthèse des composés selon l'invention pour lesquels la configuration des 3 atomes de carbone asymétriques est résolue et est de configuration absolue respective optimisant les propriétés des molécules (ee>90%). Lorsque dans le cadre de la description du procédé, on décrit la préparation ou la séparation d'isomères optiquement purs, on entend désigner l'obtention de cet isomère avec un excès énantiomérique supérieur à 90%. S'il le souhaite, l'homme du métier sait adapter le procédé décrit pour obtenir toute configuration désirée. Les composés de formule (Ia) pour lesquels R5=H, R3=H, et R7#H sont obtenus par condensation des composés VI avec des a-aminoesters VII selon le schéma suivant : R2 O ~O Ri H P OH OH R4 RO ~2 O RùN P N 1 H OH R4 la + H2N R, O OR, Cette réaction est réalisée par action d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le 2-(1H-benzotriazo le- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), en présence notamment d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine (DIEA). Le diméthylformamide (DMF) est utilisé avantageusement comme solvant dans cette étape. Les composés pour lesquels R5=H, R3=H et R7=H, pourront être préparés par hydrogénolyse d'un composé de formule (Ia) pour lequel R7=Bn, par des techniques bien connues de l'homme du métier, notamment en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon sous atmosphère d'hydrogène. Les composés aminophosphiniques (VI) sont obtenus en trois étapes à partir des composés (II) et (III) : o ZHN P; OH O H R4 I I III Z représente un groupement benzyloxycarbonyle. R O 2OH ZHN P/\/\O/\ Ph O R4 IV + OPh ° oH ZHN P OPh O R4 IV j2 OH O Br H3N+ P~\OH O R4 R 0 1oH ° Br H3N P OH O R4 V R2 0 O Rr N P OH OH R4 V VI La première étape consiste à condenser les composés (II) et (III) en présence de bis- triméthylsilyle acétamide pour donner le composé (IV). La réaction est effectuée avantageusement à une température comprise entre 70 et 120 °C, sans 20 solvant. Le composé (IV) est obtenu sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères (2R,4S)/(2R,4R) dans des proportions d'environ 65/35. Le stéréoisomère (2R,4S) majoritaire est alors séparé du stéréoisomère (2R,4R) par précipitation dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, l'éther diéthylique, 25 l'isopropanol, l'acétonitrile ou un mélange de ceux-ci, et de préférence dans l'acétate d'éthyle, suivi ou non d'une purification supplémentaire par recristallisation. Le composé (IV) ainsi obtenu est alors successivement déprotégé en position C-terminale par saponification (NaOH) et en N-terminale par action de HBr/CH3CO2H pour donner un composé (V). Le composé (V) est alors condensé avec un acyloxyalkyl(p-NO2-phenyl) carbonate, préparé selon Alexander et al., 1988, J. Med. Chem., 31,318, ou avec un acyloxyalkylsuccinyl carbonate, préparé selon Sun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1875, dans le dioxane en présence de NaHCO3. De manière alternative, les composés (Ia) peuvent être obtenus par condensation de VII sur l'intermédiaire XII (Z-NH-CH(R2)P(0)OH- CH2CH(R4)COOH) obtenu par hydrolyse alcaline de l'ester benzylique de IV, dans les conditions de couplage décrites ci-dessus. On obtient alors, le composé XIII, qui après déprotection du groupement Z conduit au composé (XIV). Celui-ci conduit à la par les procédés décrits précédemment lors de la transformation de V en VI. ZHN P O--'-'"Ph O R4 R2 OH ZHN P OH O R4 IV XII la Xlv composés (II) optiquement purs, de configuration (R) sont préparés à partir des aldéhydes (VIII) en suivant le protocole de synthèse et la méthode de résolution décrits par Baylis et al. dans J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1984), 2845. 1) HCI R2 2) ZCI, OH- ,OH OH ZHN P P.H 3) résolution 0' H O I I 20 Z représente un groupement benzyloxycarbonyle. L'ester benzylique des acrylates (III) est préparé à partir des acides acryliques correspondants (X) par action du bromure de benzyle en présence de K2CO3 dans l'acétonitrile à 80°C. Les acides (X) sont obtenus par un protocole classique, bien Les connu de l'homme du métier, qui comprend les étapes suivantes : condensation d'un aldéhyde (IX) sur le diéthylmalonate (étape 1), réduction de la double liaison et saponification des fonctions esters (étape 2 : 1)NaBH4, 2)OH-, 3)H+) et réaction de Mannich (étape 3). R4 // CH2PhBr R4 /C étape 3 COOH K2C0 COOCH2Ph X III Les composés de formule (Ib), correspondant à des composés de formule (I) pour lesquels R5≠H et R3=H sont obtenus par le même couplage que celui décrit pour les composés (Ia) en remplaçant l'intermédiaire (VI) par son analogue (Vlbis). Celui- 10 ci est obtenu par condensation de l'acide aminophosphinique protégé (II) et un dérivé halogéné (XI) en présence d'un agent de silylation tel que le bistrismethylsilylacetamide (BSA), le chlorure de triméthylsilyle (TMSC1) et le 1,1,1,3,3,3-hexaméthildisilazane (HMDS), et de préférence avec le BSA à une température de 70°C. R2 O R2 OH O ZHNP~ OH + BrOPh ZHN~P~O^Ph H Il O R4 R5 O R4 R5 15 I I XI IV bis Z représente un groupement benzyloxycarbonyle. Les composés (XI) peuvent être préparés à partir de l'acide carboxylique correspondant de formule CH(R4)(R5)-CO2H. Après estérification sous forme d'ester benzylique pour donner CH(R4)(R5)-CO2Bn, le traitement au LDA suivi d'une 20 carbonatation conduit au monoacide monoester de formule HOOC-C(R4)(R5)-COOBn. La fonction acide est alors activée sous forme d'anhydride mixte, puis réduite par le borohydrure de lithium pour donner l'alcool HOCH2-C(R4)(R5)-COOBn. Cet alcool est alors activé, notamment sous forme de mésylate ou de triflate, ou transformé en dérivé halogéné (bromé ou iodé de préférence), par des 25 techniques bien connues de l'homme du métier (telles que NBS-PPh3, PBr3). Les composés de formule (Ic) pour lesquels R3#H et R7#H sont préparés à partir des composés (Ia) et (Ib) correspondants pour lesquels R3=H. L'alkylation de la fonction phosphinique est obtenue par action d'un halogéno(acyloxy)alkyle (l'halogène est un chlore ou un brome). Cette alkylation est réalisée en présence de De manière plus générale, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, selon les étapes suivantes : couplage peptidique entre un composé de formule (A) suivante : RI-NH-CH(R2)-P(=O)(OH)-CH2-C(R4)(R5)-COOH (A), et un composé de formule (B) suivante : H2N-CH(R6)-COOR7 (B), pour donner un composé (I) dans laquelle R3=H et RI, R2, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, R7 ne représentant toutefois pas un atome d'hydrogène ; éventuellement une étape de substitution de la fonction acide phosphonique par un groupe R3#H, éventuellement une étape d'hydrolyse (saponification ou hydrogénolyse) de la fonction -000R7 ; séparation du milieu réactionnel du composé (I) obtenu à l'une des étapes précédentes. Ce procédé pourra être suivi par d'éventuelles réactions supplémentaires de substitution et/ou protection/déprotection bien connues de l'homme du métier. L'étape de séparation du milieu réactionnel pourra être réalisée par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration. Le composé ainsi obtenu pourra alors être purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (CLHP). La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement de la douleur et en particulier (1) des douleurs neuropathiques ou neuroinflammatoires ou (2) des douleurs vives (en particulier les douleurs aiguës). Par � douleurs neuropathiques ou neuroinflammatoires �, on entend plus particulièrement, mais de manière non limitative, des douleurs causées par un diabète sucré de type I ou II, une infection virale ou rétrovirale, une chimiothérapie d'un cancer, une radiothérapie, une intervention chirurgicale incluant l'illusion des amputés et les séquelles d'une mastectomie, l'alcoolisme, une névralgie faciale, un traumatisme tel qu'un syndrome du plexus brachial, une radiculopathie ou une radiculagie telle qu'une sciatique, une cruralgie ou un syndrome du défilé thoracobrachial, une fibromyalgie, un syndrome des jambes sans repos, une douleur articulaire inflammatoire causée notamment par l'arthrite ou une phase aigue de l'arthrose, une douleur articulaire dégénérative causée notamment par l'arthrose, ou encore une lombalgie. Ces douleurs neuropathiques et neuroinflammatoires sont caractérisées par : i) un excès de nociception dénommé � hyperalgie �, évaluée par des tests appropriés sur des modèle animaux prédictifs tels que le Plantar test ou la plaque chaude ; ii) une allodynie qui correspond à une sensation douloureuse provenant d'une région qui n'est pas concernée par le stimulus nociceptif original. La douleur vive provient de la stimulation de récepteurs, canaux ou autres cibles qui transmettent au cerveau un message interprété comme étant une douleur aiguë. Par � douleurs vives �, on entend désigner en particulier les douleurs post- opératoires, la douleur chez une personne atteinte du cancer, des douleurs dues à des lésions des tissus périphériques provoquant un excès d'influx douloureux dans le système nerveux. On désigne en particulier les brûlures, les traumatismes, les suites d'une opération et d'un grand nombre de maladies, entrainant soit des douleurs aiguës (pathologies postopératoire, traumatique, infectieuse, dégénérative), soit des douleurs chroniques (pathologies lésionnelles persistantes plus ou moins évolutives). L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la douleur et en particulier (1) des douleurs neuropathiques ou neuroinflammatoires ou (2) des douleurs vives. L'invention concerne également une méthode pour le traitement de la douleur et en particulier (1) des douleurs neuropathiques ou neuroinflammatoires ou (2) des douleurs vives, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'au moins un composé de l'invention à un patient en ayant besoin. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci- dessus et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, pulmonaire, nasale, intramusculaire, intraveineuse, intrathécale, intraarticulaire ou transdermique. L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Cette composition peut comprendre, dans la même formulation ou en association sous une forme différente, au moins un autre principe actif, en particulier un analgésique choisi dans le groupe constitué par la morphine et ses dérivés, le tétrahydrocannabinol et ses dérivés, les dérivés du Gaba (Gabapentine ou Prégabaline), et les toxines botuliques (toxine botulique A). La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, choisi dans le groupe constitué par la morphine et ses dérivés, le tétrahydrocannabinol et ses dérivés, les dérivés du Gaba (Gabapentine ou Prégabaline), et les toxines botuliques (toxine botulique A), en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Ces compositions et les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicament. Selon une première variante avantageuse de l'invention, les composés sont destinés au traitement de douleurs neuropathiques ou neuroinflammatoires et sont administrés par voie orale. La composition pharmaceutique sera donc de préférence formulée pour une administration par voie orale. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales ; on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique approprié. La formulation peut être de telle sorte qu'elle ait une activité prolongée ou retardée et qu'elle libère d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. Les inventeurs ont constaté que les composés, administrés par voie orale, ne traversent pas la barrière hématoencéphalique (BHE) et ainsi ne pénètrent pas dans le cerveau. Dans ces conditions, les éventuels effets secondaires non désirables, même faibles, des opioïdes endogènes cérébraux (enképhalines) (F. Noble et B.P. Roques, Exp. Op. Ther. Targets, 2007, 1l, 145-159) qui pourraient provenir de l'activation des récepteurs opioïdes du cerveau, par ces enképhalines protégées de leur inactivation par les composés de l'invention, sont totalement exclus. Cette composition peut comprendre au moins un autre principe actif. En particulier, cette composition pharmaceutique pourra comprendre, en association (en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps), au moins un autre analgésique choisi dans le groupe constitué par la morphine et ses dérivés, le tétrahydrocannabinol et ses dérivés, les dérivés du Gaba (Gabapentine ou Prégabaline), et les toxines botuliques (toxine botulique A). Par exemple, les composés de formule (I), formulés pour une administration par voie orale, peuvent être utilisés en association avec une toxine botulique injectée localement. Selon une seconde variante avantageuse de l'invention, les composés sont destinés au traitement de douleurs nociceptives et sont administrés par une voie autre que par la voie orale comme par exemple par voie sublinguale, parentérale, sous-cutanée, nasale, pulmonaire intramusculaire, intraveineuse, intrathécale, intraarticulaire ou transdermique, en particulier par voie intraveineuse. L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. La composition pharmaceutique sera donc formulée pour une administration par voie intraveineuse. On pourra utiliser en association (en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps) au moins un autre analgésique tel que la morphine et ses dérivés, le tétrahydrocannabinol et ses dérivés. Selon l'une quelconque des variantes envisagées, les composés de l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 0,01 mg et 100 mg, encore plus avantageusement entre 0,1 mg et 10 mg. FIGURES Légende des figures : Dans toutes les figures, les analyses statistiques (p, test de Student) sont indiquées de la manière suivante : * p Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 2845) dans un mélange acétate d'éthyle/isopropanol=3,5/1. Solide blanc, 48 g (86%) RMN (1H) DMSOd6 8 (ppm) : 1,19 (d,3H) ,3,66(m,1H) ;5,03 (s,2H) ; 6,78 (d,1H) ; 7,35 (s,5H) ; 7,62 (d,1H) Exemple 2: Ester benzylique de l'acide 2-biphényl-4-ylméthyl-acrylique Etape 1 : Acide 2-biphényl-4-ylméthyl-malonique Le protocole utilisé est celui décrit dans Organic Synthesis Coll. Vol.3 p 337. A partir de 48,4 g de diéthylmalonate et 50 g de diphényl-4-carboxaldéhyde, on obtient 88,2 g de diéthyl ester de l'acide 2-biphényl-4-ylméthylène-malonique. Ce composé (88 g) est mis en solution dans l'éthanol (500mL) et la double liaison est réduite par action du borohydrure de sodium (10,3 g). Après 1 h, la réduction est terminée et le mélange réactionnel est dilué dans l'éthanol (500mL) et 1,36 L de NaOH 1N sont ajoutés à 0°C. Après évaporation de l'éthanol et acidification de la phase aqueuse, on obtient l'acide 2-biphényl-4-ylméthyl-malonique sous forme d'un solide blanc, 64,8 g (88%). CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1% TFA) 70%/30%, Colonne Kromasil C 18), Rt 3,5 mn. Etape 2 : Acide 2-biphényl-4-ylméthyl-acrylique Le diacide obtenu à l'étape 1 (60 g) est solubilisé dans 300 mL de THF et 23,5 mL (2éq.) de diéthylamine et 19,5 mL (4éq.) de formaldéhyde sont ajoutés. Le milieu réactionnel est mis au reflux sous agitation pendant 20h. Après refroidissement, le THF est évaporé et le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500mL) et acidifié par 100mL d'HC1 6N. La phase organique est récupérée, lavée par 2x350 mL d'eau 1x300mL de NaCl sat. et séchée sur Na2SO4. On obtient une poudre blanche, 51 g (97%). CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H20 (0,1% TFA) 70%/30%, Colonne Kromasil C18), Rt =6,2 mn. Etape 3 : Ester benzylique de l'acide 2-biphényl-4-ylméthyl-acrylique L'acide 2-biphényl-4-ylméthyl-acrylique (30 g) est mis en suspension dans 300 mL d'acétonitrile. On ajoute 21 g de K2CO3 puis 16,5 g de bromure de benzyle et on chauffe à 80°C pendant 15 h. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de Na2CO3, à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de NaCl, puis séchée sur Na2SO4. Après filtration, la phase organique est évaporée à sec. Produit huileux, 40g (96%). CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1% TFA) 80/20, Colonne Kromasil C18), Rt =12,7 mn. RMN (CDC13) 8 (ppm) :3,6 (2H s), 5,1 (2H S), 5,5 (1H d), 6,2 (1H d), 7,1-7,5 14H m). Exemple 3: Ester benzylique de l'acide 2-(2-biphényl-4-ylméthyl-3-{hydroxy-[1- (1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) -propionique Etape 1 : Ester benzylique de l'acide 3-[(2-benzyloxycarbonyl-3-biphényl-4-yl-10 propyl)-hydroxy-phosphinoyl]-butyrique. Le synthon aminophosphinique de l'exemple 1 (9,6 g) et l'ester benzylique de l'acide 2-biphényl-4-ylméthyl-acrylique de l'exemple 2, étape 3(14,3 g) sont additionnés à 2lmL de bis-trisméthylsilylacetamide (BSA) et le mélange réactionnel est agité 5 h à 70°C. Après refroidissement, le mélange est dilué dans l'acétate d'éthyle. On ajoute 15 quelques gouttes d'eau jusqu'à formation d'un précipité. Le solide en suspension est agité pendant 1h à température ambiante, puis est essoré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché sous vide. On obtient 11,6 g (79%) du diastéréoisomère de configuration (R)(S). CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1% TFA) 55%/45%, Colonne Kromasil C18) 20 Rt=17,8 min. RMN 1H (DMSO) d6 8 (ppm) 1,26 (3H dd), 1,81-2,16 (2H m), 2,78-3,12 (3H m), 3,78 (1H quint.), 4,94-5,08 (2x2H 2quad.), 7,12-7,68 (19H arom.) +NH (m). Etape 2: Bromhydrate d'ammonium de 1-[(3-biphényl-4-yl-2-carboxy-propyl) hydroxy-phosphinoyl]-éthyl 25 Le composé de l'étape 1 (10,6g) est mis en suspension dans le THF (100mL) et 7,4 g de soude en solution dans 50 mL d'eau sont ajoutés sous agitation à 0°C. Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit. Le THF est évaporé, la phase aqueuse est acidifiée à pH 1 par HC1 1N, puis extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Solide blanc, 7,4 g 30 (83%). L'acide ainsi obtenu (6 g) est mis en solution dans 60 mL d'acide bromhydrique (45% dans CH3CO2H) et la solution est agité 1h à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec et séché sous vide pour conduire à un produit gommeux orangé, 6,9g (99%) Etape 3 : Acide 2-biphényl-4-ylméthyl-3- {hydroxy- [ 1 -( 1 -isobutyrylo xy éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionique Le composé de l'étape 2 (6,23 g) est mis en suspension dans l'acétonitrile (70 mL). On ajoute successivement 9,8g (8éq.) de NaHCO3 en solution dans 70 mL d'eau et 4,76 g (1,1 éq.) d'ester 1-[2-(4-nitro-phenyl)-acetoxy]-ethyl de l'acide isobutyrique. Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation de l'acétonitrile, la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'acide citrique à 10%, une solution aqueuse saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice en utilisant le mélange CH2C12/MeOH 9/1 puis 7/3 comme éluant. Solide blanc, 4,42 g (60%). CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1% TFA) 50%/50%, Colonne Kromasil C 18), Rt= 3,7 mn. RMN (DMSO d6) ppm : 0,95-1,45 (12H m),1,63-2,15 (2H m), 2,45 (1H m) 2,81-3,03 (3H m), 3,68 (1H m), 6,63 (1H m),7,20-7,82 (10H m). Etape 4 : Ester benzylique de l'acide 2-(2-biphényl-4-ylméthyl-3- {hydroxy-[ 1-(l - isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) -propionique Le composé de l'étape 3 (500mg) est mis en solution dans le diméthylformamide (DMF) (10 mL) et on ajoute successivement 945 mg (3éq.) de TBTU, 1 mL de DIEA (6éq.) et 257 mg (1,2éq.) de chlorhydrate de l'ester benzylique de l'alanine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 mn, puis le DMF est évaporé. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle, puis successivement lavé avec une solution d'acide citrique à 10%, de l'eau, une solution de NaHCO3 à 10%, une solution aqueuse saturée de NaCl et est séché sur Na2SO4. Après filtration, la solution est évaporée sous vide. Solide blanc, 1 g (95%). CLHP (CH3CN (0.1 % TFA)/ H20 (0.1% TFA) 50%/50%, Colonne Kromasil C18) Rt= 8,2 mn. RMN 1H (DMSOd6) (ppm) : 0,98-1,42 (15H m), 1,48-1,82 (2H m), 2,45 (1H m), 2,69-3,05 (3H m), 3,68 (1H m), 4,33 (1H m), 5,06 (2H s), 6,62 (1H m), 7,21-7,67 (l5H m), 8,45 (1H t). Exemple 4: Acide 2-(2-biphényl-4-ylméthyl-3-{hydroxy-[1-(1-isobutyryloxy-5 éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)-propionique o o o 0 OH On solubilise 250 mg du composé de l'exemple 3 dans 10 mL de MeOH et on ajoute 125 mg de Pd/C 10%. Le mélange est hydrogénolysé à température et pression ordinaire sous atmosphère d'hydrogène. Au bout d'lh, on ajoute 20 mL de CH2C12 et 10 on filtre sur Célite. On évapore à sec et on sèche sous vide. Solide blanc 184 mg (89%). CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H20 (0,1% TFA) 60%/40%, Colonne Kromasil C18) Rt= 4,lmn. Masse ESI(+) [M+H]+=577. 15 RMN (1H) DMSO d6, 8 (ppm) : 1-1,5 (15 H m), 1,5-2,0 (2H m), 2,5 (1H, m), 3,0 (3H m), 3,7 (1H m), 4,2 (1H m), 6,2 (1H m),7,3-7,7 (9H+lH m), 8,4 (1H dd). Exemple 5 : Sel de sodium de l'acide 2-(2-biphényl-4-ylméthyl-3-{hydroxy-[1- (1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl] -phosphinoyl}-propionylamino)-propionique 20 87 mg du composé de l'exemple 4 sont dissous dans un mélange de 1 mL d'eau et 1 mL d'acétonitrile. On ajoute 12,6 mg de NaHCO3. La solution obtenue est lyophilisée et conduit à 87 mg du composé attendu. Exemple 6 : Ester éthylique de l'acide 2-(2-biphényl-4-ylméthyl-3-{hydroxy-[1- (1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) -25 propionique Le composé de l'exemple 3 (500 mg) est couplé dans les conditions de l'étape 4 de l'exemple 3 avec du chlorhydrate de l'ester éthylique d'alanine (152 mg). Le produit brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en utilisant le mélange CH2C12/MeOH/AcOH 7/3/0.2. Solide blanc, 530 mg (88%). Masse ESI(+) [M+H]+=605 RMN 1H (DMSO d6) 8 (ppm): 1,0-1,5 (18H m), 1,6-1,9 (2H m), 2,5 (1H m), 2,7-3,0 (3H m), 3,7 (1H m), 4,0 (2H q), 4,2 (1H p), 6,6 (1H m), 7,2-7,7 (9H+lH m), 8,4 (1H dd). Exemple 7 : Trifluoroacétate de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthyle de l'alanine Etape 1 : 1-Ethoxycarbonyloxyéthyl ester de la N-terbutyloxycarbonyl-L-alanine La N-boc-L-alanine (boc = tert-butyloxycarbonyle) (10 g) est mise en solution dans 100 mL d'acétate d'éthyle en présence de triéthylamine (6,4 g ,1,2 éq.) sous atmosphère inerte et le mélange est agité 15 mn à température ambiante.On ajoute ensuite NaI (1,9 g, 0,2 éq.) et le 1-chloroéthyléthylcarbonate (9,38 g , 1,1 éq.). Le mélange est porté au reflux pendant 15 h. Lorsque la réaction est complète, le mélange est lavé par une solution aqueuse deNaHCO3 à 10% (2 fois), H20, et une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Huile légèrement jaune. 12,9g (80%) CCM (cyclohexane/EtOAc :6/4) Rf=0,73. Etape 2 : Trifluoroacétate de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthyl de la L-alanine Le composé de l'étape 1 (12,9 g) est solubilisé dans 25 mL CH2C12 et 25 mL d'acide trifluoroacétique sont ajoutés à 0°C. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3h. Lorsque la réaction est totale, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris 3 fois avec du cyclohexane et le mélange est ré-évaporé pour éliminer l'excès de TFA. Huile légèrement brune, 13,4 g (99%). RMN 1H (DMSOd6) 8 (ppm) :1,2 (3H t), 1,35 (3H dd), 1,45 (3H d), 4,1 (2H q), 6,7 (1H m), 8,3 (3H s). Exemple 8: Ester 1-ethoxycarbonyloxy-ethylique de l'acide 2-(2-biphényl-4-ylméthyl-3-{hydroxy-[1- (1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) -propionique v O1O1N1P" v N H 1 OH Le composé de l'exemple 3 (500 mg) est couplé, dans les conditions de l'étape 4 de l'exemple 3, avec le composé de l'exemple 7, (500 mg, 1,2 éq.)). Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (CH2C12/ MeOH/AcOH :7/3/0,2. Solide blanc, 330mg (55%). CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1% TFA) 70%/30%, Colonne Kromasil C18) Rt=5,4 mn. Masse ESI(+) [M+H]+=693 RMN 1H (DMSOd6) 8 (ppm) : 1,0-1,4 2lHm), 1,5-2,0 (2H m), 2,5 (lHm), 2,7-3,0 (3H m), 3,65 (1H m), 4,15 (2H q), 4,25 (2H m), 6,6 (2H m), 7,2-7,7 (9H+lH m), 8,5 10 (lH dd). Exemple 9: Acide 2-(2-biphényl-4-ylméthyl-3-{(1-isobutyryloxy-éthoxy)-[1- (1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl] -phosphinoyl}-propionylamino)-propionique 15 Etape 1: Ester 1-{1-[[2-(1-benzyloxycarbonyl-éthylcarbamoyl)-3-biphényl-4-ylpropyl]- (1-isobutyryloxy-éthoxy)-phosphinoyl]-éthylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Le composé final de l'exemple 3 (350mg) est mis en solution dans le toluène. On ajoute sous atmosphère inerte 90 mg de sulfate de tetrabutylammonium, 20 (nBu)4N+SO4H- (0,5 éq.), NaI (80mg,léq.), l'ester 1-chloroethylique de l'acide isobutyrique (160mg, 4éq.) et 0,9 mL de DIEA. Le mélange est chauffé à 120°C pendant 3h. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et est dilué dans 50 mL d'acétate d'éthyle, la solution obtenue est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse de NaHCO3 à 10%, avec une solution aqueuse saturée de NaCl et 25 séchée sur Na2SO4. Après filtration, les solvants sont évaporés et le résidu (400 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice avec le mélange CH2C12/MeOH 90/10 comme éluant. Huile jaune, 200mg. CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1% TFA) 80%/20%, Colonne Kromasil C18) Rt=8,8 mn. 30 Masse ESI(+) [M+H]+=781. Etape 2: Acide 2-(2-biphényl-4-ylméthyl-3-{(1 -isobutyryloxy-éthoxy)-[1-(1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl] -phosphinoyl}-propionylamino)-propionique Le composé de l'étape 1 (200mg) est solubilisé dans MeOH (lOmL). On ajoute 40 mg de Pd/C à 10% et le mélange est hydrogénolysé à température et pression ordinaire pendant 1h sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange est dilué dans CH2C12 et filtré sur célite. Le solvant est évaporé à sec et le résidu est lyophilisé. Solide blanc, 106 mg (60%). Masse ESI (+) [M+H]+ = 691. RMN 1H (DMSOd6) 8 (ppm) :1,0-1,5 (24H m), 1,5-1,7 (2H m), 2,5 (2H m), 2,7-3,0 (3H m), 3,9 (1H m), 4,2 (1H m), 6,4 (1H m), 6,65 (1H m), 7,2-7,7 (9H+lH m), 8,3 (lH m). Exemple 10 : Ester benzylique de l'acide 2-(4-bromo-benzyl)-acrylique Etape 1 Acide 2-(4-bromo-benzyl)-acrylique Ce composé est synthétisé en suivant le protocole décrit pour la synthèse de l'acide 2-Biphenyl-4-ylmethyl-acrylique (exemple2) en remplaçant, le biphényl-4-ylacetaldéhyde par le 4-bromo benzaldéhyde. Solide blanc. HPLC (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1% TFA) 70%/30%, Colonne Kromasil C18) Rt= 4,9 mn. Etape 2 : Ester benzylique de l'acide 2-(4-bromo-phényl-4-ylméthyl-acrylique L'estérification est effectuée en suivant le protocole décrit dans l'étape 3 de l'exemple 2. Huile incolore. CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1% TFA) 70%/30%, Colonne Kromasil C18) Rt= 22,0 mn. RMN (CDC13) b (ppm) : 3,6 (2Hs), 5,2 (2H s),5,6 (1H d), 6,4 (1H d), 7,1 (2H d), 7,4 (7H M). Exemple 11 : Ester benzylique de l'acide 2-(2-(4-bromo-benzyl)-3-{hydroxy-[1-(1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino) -éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)-propionique30 Ce composé est synthétisé en suivant le protocole décrit dans l'exemple 3 en remplaçant l'ester benzylique de l'acide 2-biphényl-4-ylméthyl-acrylique par l'ester benzylique de l'acide 2-(4-bromo-benzyl)-acrylique Etape 1 : Ester benzylique de l'acide 3-[(l-benzyloxycarbonylamino-éthyl)-hydroxy-5 phosphinoyl]-2-(4-bromo-benzyl)-propionique Le composé de l'exemple 1 (5,15 g) de configuration R et le composé de l'exemple 10 (7,21 g) sont mis en solution dans le BSA (18 mL) et le mélange est chauffé pendant 30h à 75°C. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, et est dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis évaporée à 10 sec. On obtient un produit solide blanc correspondant au mélange des deux diastéréoisomères 1R,2S et 1R/2R dans des proportions relatives 65/35. Par recristallisation dans l'acétonitrile on obtient l'isomère 1R,2S avec un excès énantiomérique ee > 97%. Solide blanc, 3,35g (42%). RMN (DMSOd6) 8 (ppm) : 1,2 (3H dd), 1,7-2,2 (2H m), 2,7-3,1 (3H m), 3,8 (1H p), 15 4,95 (2H dd), 5,05 (2H s), 7,0-7,4 14H m), 7,55 (1H m). Etape 2: Acide 3-((1-aminoéthyl)-hydroxy-phophinoyl)-2-(4-bromo-benzyl)- propionique A partir de 3,3 g du composé de l'étape 1 et en suivant le protocole décrit dans l'étape 2 de l'exemple 3, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc, 20 2,5 g (98%). Etape 3 : Acide 2-(4-bromo-benzyl)-3-{hydroxy-[1-(1-isobutyryloxy- éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionique A partir de 2,5 g du composé de l'étape 2 et en suivant le protocole décrit dans l'étape 3 de l'exemple 3, on obtient le composé attendu. Solide blanc, 2,6g. 25 Masse (M+H)+=508-510 RMN (DMSOd6) 8 (ppm) : 1,0-1,5 (12 Hm), 1,7 (2H m), 2,5 (1H m), 2,9 (3H m), 3,8 (1H)m, 6,6 (1H m), 7,1 (2H d), 7,4 (2H d), 7,75 (1H m). Etape 4: Ester benzylique de l'acide 2-(2-(4-bromo-benzyl)-3-{hydroxy-[1-(lisobutyryloxy-éthoxycarbonylamino) -éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)30 propionique A partir d' l g du composé de l'étape 3 et 388 mg d'ester benzylique de l'alanine, on obtient en suivant le protocole de l'étape 4 de l'exemple 3, le composé attendu. Solide blanc. Masse (M+H)+=669-671 RMN(DMSOd6) 8 (ppm) :1,0-1,3 (6H d), 1,25 (6H m), 1,45 (3H d), 1,6-1,9 (2H m) 2,5 (1H m) 2,7-3,0 (3H m), 3,7 (1H m), 4,3 (1H m), 5,0 2H dd)), 6,6 (1H m), 7,10 (2H d), 7,3 (4H s, +2H d), 7,5 (1H m), 8,4 (1H dd). Exemple 12: Acide 2-(2-(4-bromo-benzyl)-3-{hydroxy-[1-(1-isobutyryloxy-5 éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)-propionique Etape 1 : Acide 3-((1-benzyloxycarbonylamino-éthyl)-hydroxy-phosphinoyl)-2- (4-bromo-benzyl)-propionique. Le composé de l'étape 1 de l'exemple 11 (1,2g) est solubilisé dans le THF (10 mL) 10 et 0,7 g de NaOH en solution dans 5 mL d'eau est ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3h. Le THF est évaporé, la phase aqueuse est acidifiée à pH=1 par une solution d'HC1 1N, puis extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Solide blanc, 0,9g (90%). Etape 2 : Ester t-butylique de l'acide 2-(3-((l-benzyloxycarbonylamino-éthyl)- 15 hydroxy-phosphinoyl)-2-(4-bromo-benzyl)-propionylamino)-propionique. Le composé de l'étape 1 (0,9 g) est solubilisé dans 10 mL de DMF sous azote, puis on ajoute successivement le chlorhydrate de l'alaninate de t-butyle (450 mg), 2,5 mL de DIEA (6 eq) et 1,98 g de TBTU (3eq). Le mélange est agité 15 min à température ambiante, puis la réaction est traitée comme dans l'étape 4 de l'exemple 3. On 20 obtient 1,10g du produit attendu (97%). Etape 3 : Acide 2-(3-((1-amino-éthyl)-hydroxy-phosphinoyl)-2-(4-bromo-benzyl) -propionylamino)-propionique Le composé obtenu dans l'étape 2 est solubilisé dans un mélange CH2C12/TFA 50/50 (40 mL) et le mélange est agité 1h à température ambiante. La solution est évaporée 25 à sec, le résidu est repris dans l'eau et lyophilisé. On obtient 1,0 g du composé attendu. Celui-ci est solubilisé dans un mélange HBr/AcOH (10 mL) et la solution est agitée 1h à température ambiante. Le mélange est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et lyophilisé. On obtient 930 mg du produit attendu. 30 Etape 4: Acide 2-(2-(4-bromo -benzyl)-3- {hydroxy- [ 1 -(1-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) -propionique Le composé précédent est solubilisé dans 15 mL de CH2C12. On ajoute 0,76 g de isobutyloxyethyl succinimidyl carbonate et 1,87 mL de DIEA et le mélange est agité 1 h à température ambiante. Le mélange est ensuite lavé par H2O et par une solution aqueuse saturée de NaCl, séché sur Na2SO4 et évaporé à sec. Le produit brut est purifié par CLHP. CLHP (colonne C18 ACE, solvant CH3 CN(0,1 % TFA) 40/H2O (0,1%TFA) 60) Rt 8,66 mn. ESI : (M+H)+= 578-580 RMN (DMSO d6) 8 (ppm) : 1,0 (6H d), 1,1 (3H m), 1,2 (3H d), 1,35 (3H d), 1,6-1,9 10 (2H m), 2,5 (1H m), 2,7-2,9 (3H m), 3,7 (1H m), 4,1 (1H m), 6,6 (1H m), 7,1 (2H d), 7,4 (2H,d), 7,6 (1H dd), 8,2 (1H dd). Exemple 13 : Etude de la stabilité de dérivés phosphiniques protégés par un groupe acyloxyalkyle sur la fonction phosphinique et dont la fonction amine est libre 15 L'inhibition de la néprilysine (NEP) et de 1'aminopeptidase N (APN) qui est requise pour protéger complètement les enképhalines de leur catabolisme exige la reconnaissance des sites actifs des deux métallopeptidases à zinc par la même molécule dans la présente invention. Ceci a été obtenu, dans l'art antérieur, avec des dérivés phosphiniques décrits notamment dans la demande de brevet FR 2 755 135. 20 Toutefois, pour des raisons de biodisponibilité par voie parentérale, il a été nécessaire de protéger de manière temporaire la fonction phosphinique par un groupe acyloxyalkyle (prodrogue) et dans certains cas également la fonction carboxyle des inhibiteurs décrits dans l'art antérieur. Il est essentiel par ailleurs de noter que la reconnaissance de l'APN et son inhibition 25 exige impérativement la présence d'une fonction amine libre. Or, l'étude en solution des prodrogues décrites dans l'art antérieur montre que la protection du groupe phosphinique par un reste acyloxyalkyle conduit à un transfert d'une partie de ce groupe vers la fonction amine pour donner naissance à une molécule possédant une fonction amide à la place de l'amine libre nécessaire à 30 l'affinité pour l'APN. De ce fait, le composé formé, non hydrolysable, est totalement inactif vis à vis de cette enzyme. Ces composés ne peuvent donc être utilisés du fait de leur instabilité dans des préparations utilisées en clinique humaine. L'étude en solution d'un composé de l'art antérieur a été réalisée comme suit : Le composé de l'art antérieur est mis en solution dans différents mélanges utilisés pour une administration parentérale, la solution étant ensuite suivie dans le temps par CLHP (Colonne Kromasil C18 4,5*250mm, 50%CH3CN (0,1%TFA)/50% H20 (0,1% TFA)) pour déterminer la composition de la solution. Dans tous les cas, on observe la formation au cours du temps de deux produits, l'acide phosphonique libre (composé actif) et le produit de transfert comme illustré sur le schéma suivant : o o HZN P H hydrolyse H2N H YO - O dans le véhicule OH - composé de l'art antérieur acide libre Ainsi, dans le cas d'une solution du composé de l'art antérieur dans un mélange éthanol/cremophor/H20 (1/1/8), la teneur en composé de départ dans le véhicule diminue au cours du temps, comme le montre le tableau 1 suivant : Temps après solubilisation 0 h 3 h 6 h 96 h % composé de départ 90,5% 82,0% 75,7% 25,1% Tableau 1 Exemple 14 : Résultats pharmacologiques Les molécules de la présente invention ont été étudiées pour leur action analgésique sur les modèles animaux les plus prédictifs de la réponse chez l'homme. Les tests privilégiés sont ceux qui s'adressent aux douleurs neuroinflammatoires (NI) et neuropathiques (NP) chez le rat et la souris. Les molécules de la présente invention se sont révélées actives sur les tests suivants 20 chez la souris : i) douleur provoquée par l'administration de formaline dans la patte et étude de la réponse analgésique dans la première phase considérée comme reflétant une action périphérique au niveau des nocicepteurs, et ii) hyperalgésie et allodynie produites par compression partielle et unilatérale du 25 nerf sciatique (modèle de Seltzer) (Bennett G.J. et Xie Y.K., Pain (1998) 33, 87-107). Les techniques utilisées dans ces tests sont décrites en détail et répertoriées dans des revues telles que : M.J. Millan. The induction of pain: an integrative review, in Progress in Neurobiology (1999), 52, 1-164. 30 Les tests suivants ont ainsi été réalisés. ~O + produit de transfert A/ Test à la formaline (phase I) Les molécules ont été étudiées à un temps (90 mn) pour des essais comparatifs et à deux temps, 90 et 150 minutes, de manière à observer leur durée d'action. Description du test : Les animaux (souris mâle OF1) proviennent de l'élevage Charles River (France) et pèsent 25-35 g au début de l'expérience. Le poids de chaque souris est pris en compte pour l'administration du produit. Le test est basé sur le protocole décrit par S. HUNSKAAR et al., Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics, J. Neurosci. Methods (1995), 14, 69-75. C'est la phase précoce du test ( 5 à 10 min après injection de formaline), qui est considérée comme reflétant une douleur de type neuropathique, qui est étudiée. Les souris (n=8) sont placées individuellement dans une enceinte transparente (50x25 cm�) et sont habituées à cet environnement pendant 20 minutes. Après cette période, 20 �l de formaline (5% HCHO) en solution dans du sérum physiologique (H2O, NaCl 0,9%), sont injectés par voie sous-cutanée sur la face plantaire de la patte droite de l'animal. On utilise une seringue de 26 connectée à une micro-seringue. Chaque souris est ensuite immédiatement replacée dans l'enceinte du test et des réponses douloureuses (nociceptives) sont mesurées durant 5 minutes (phase précoce). Seuls les lèchements de la patte sont comptés. L'activité analgésique est testée après gavage des animaux à différents temps (généralement 20 mn, 90 mn et 150 mn) après l'injection de formaline, par : - le véhicule seul (éthanol, méthylcellulose 0,5% dans l'eau) - le véhicule et un composé de l'invention (50 mg/kg) L'action analgésique du produit est mesurée par la diminution du nombre de lèchements de la patte lésée, par rapport au nombre de lèchements de l'animal qui a reçu le véhicule seul. La durée totale (discontinue) des léchements, exprimée en secondes pour chaque souris, est comptée durant 4 min. Les valeurs cumulées pour n souris sont ensuite divisées par le nombre n de souris étudiées. Les résultats sont indiqués pour les trois composés des exemples 3, 4 et 8 sur la figure 1. Les trois composés montrent des effets analgésiques puissants (40 à 60%) caractérisés par un abaissement très significatif du nombre de lèchements par rapport au véhicule (contrôle) et les effets sont à peu près constants durant la période du test. Ainsi, on observe une activité analgésique des composés de l'invention à des temps allant jusqu'à 150 mn ce qui atteste de la longue durée d'action des composés de l'invention. L'action analgésique est bloquée par une pré-administration d'un antagoniste, le méthyl-naloxonium, qui, à la dose utilisée (2 mg/kg), est incapable de franchir la barrière hématoméningée (Milne R.J. et al., Neurosci. Lett. (1990), 114, 25-32), démontrant que l'activité de ces molécules s'exerce au niveau périphérique (nocicepteurs) où ils augmentent les enképhalines libérées au site lésé. Ces résultats montrent bien que les composés selon l'invention ne franchissent pas la barrière hématoméningée. B/ Etude comparative de l'effet analgésique du composé de l'exemple 8 et d'une molécule de référence de l'art antérieur La molécule de référence de l'art antérieur utilisée pour cette étude a la structure suivante : Le test A décrit précédemment a été réitéré avec le composé de l'exemple 8 (50 mg/kg ; figure 2A) et la molécule de référence de l'art antérieur (100 mg/kg ; figure 2B) afin de comparer leur action dans le temps, à 90 mn après l'injection de formaline. 20 On constate ainsi que la molécule de référence ne possède aucune activité à 90 minutes à une dose de 100 mg/kg (per os) alors que le composé de l'exemple 8 conduit au contraire à une activité analgésique très significative à 90 minutes à une dose de 50 mg/kg (per os) deux fois inférieure (voir figure 2). La présente invention se caractérise donc par la mise au point de molécules 25 possédant des propriétés analgésiques par voie orale avec une longue durée d'action. C/ Effets antiallodynique et antihyperalgésique du composé de l'exemple 3 après administration orale chez la souris. Ce test a été décrit en détail par A.B. Malmberg et A.I. Basbaum, Partial Sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioural and 30 neuroanatomical correlates. Pain, (1998) 76, 215-222.15 Il a été réalisé sur des souris mâles OF1 (Charles River, n=39), de 18 à 20 g, par ligature partielle du nerf sciatique du côté ipsilatéral. Les animaux sont testés dans une période de 3 à 26 jours après l'opération. La mesure de l'hyperalgésie a été effectuée selon la méthode décrite par K. Hargreaves et al., A new sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, (1988), 32, 77-88, en utilisant comme source de chaleur, l'appareil � Plantar test � (Bioseb, France). L'intensité du stimulus nociceptif est calibrée à 8-10 s avec un seuil d'arrêt automatique (cut-off time) à 20 secondes. La moyenne des retraits de la patte induite par la chaleur, a été mesurée sur les pattes ipsilatérales (nerf endommagé) et contralatérales (nerf intact). Chaque mesure est effectuée 3 fois sur chaque patte. L'allodynie mécanique est mesurée comme décrit par S.R. Chaplan et al., Quantitative assessement of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Meth. (1994), 53, 55-63. Les pattes ipsilatérale (lésion) et contralatérale (contrôle) sont testées comme précédemment, l'effet antiallodynique mécanique étant mesuré par la méthode de Von Frey (Malmerg A.B. and Basbaum A.I.,1998, Pain, 76, 215-222) avec des filaments de taille croissante exerçant une pression également croissante. Effet antihyperalgésique : Les résultats obtenus, représentés sur la figure 3, montrent que, administré per os à 50 mg/kg, le composé de l'exemple 3 produit une diminution significative très importante (65-100%) de l'hyperalgésie thermique induite par la ligature partielle du nerf sciatique dans la période 45-120 mn avec un effet maximum à 90 mn. Effet Anti-allodynique : L'effet du composé de l'exemple 3 sur l'allodynie mécanique est mesuré par le test de Von Frey. Les résultats obtenus, représentés sur la figure 4, montrent un effet anti-allodynique significatif de longue durée (45-120 mn) avec un maximum à 60 mn correspondant à 75% de la réponse maximale (contrôle non traité). REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : RI-NH-CH(R2)-P(=O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-000R7 (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour laquelle: ^ RI représente un groupement -C(=O)-O-C(R8)(R9)-OC(=O)-R10, dans lequel o R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; ou o (R8 et R9) forment ensemble, avec le carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné saturé à 5 ou 6 chaînons ; o et R10 représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; ^ R2 représente: ù une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substituée par o un groupe ORl 1, SRl 1 ou SORT 1, dans lequel Rn représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; o un groupe amino ; ou o un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène tel que le fluor ; - un groupe aryle ou hétéroaryle, avantageusement un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène tel que le fluor ; - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou aromatique, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le soufre et l'azote, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; ^ R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -C(R12)(R13)-OC(=O)-R14, dans lequelo R12 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; ou o (R'2 et R13) forment ensemble, avec le carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné saturé à 5 ou 6 chaînons ; o et R14 représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; ^ R5 représente un atome d'hydrogène et R4 représente : un phényle ou un benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par : o 1 à 5 atome(s) d'halogène tel(s) que le fluor ou le brome ; o un groupe OR15 ou SR15, dans lequel R'5 représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; o un groupe amino ; o un groupe CF3 ; o un groupe phényle ; ou o un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons ; un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatome(s) choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, un atome d'azote pouvant être oxydé sous forme de N-oxyde ; ou un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou aromatique, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le soufre et l'azote, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; ou R4 et R5 forment ensemble, avec le carbone qui les porte : un cycle hydrocarboné saturé à 5 ou 6 chaînons ; ou un cycle pipéridine, l'azote se trouvant en position 4 et étant éventuellement substitué par : * un groupe ùSO2-Ph ; * un groupe CF3 ; * un groupe alkyle en Cl à C4 ; * un groupe acyle en Cl à C4 ;* un phényle ou un benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, un groupe alkyle en C, à C4 ou un groupe alcoxy en C, à C4 ; ou * un hétérocycle aromatique tel qu'une pyridine ou une pyrimidine, éventuellement substitué par un groupe alkyle en C, à C4 ou un groupe alcoxy en C, à C4; ^ R6 représente: ù une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substituée par : o un groupe OR16, SR16, SOR16, dans lequel R16 représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; o un groupe COO-Bn ou COOH ; o un groupe SO3H ; ou o un groupe amino ; - un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, tel(s) que le fluor ou le brome, ou un groupe : o CF3 ; o ORl' dans lequel RI' représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou o benzyle, ou - un benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par : o un ou plusieurs atome(s) d'halogène, tel(s) que le fluor ou le brome ; o un groupe CF3 ; o un groupe OR'', dans lequel RI' représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou o un groupe phényle ; et R7 représente un radical choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un benzyle, un alkyle en C2 à C4, -CHR18-COOR19, -CHR18-OC(=O)R19 et -CHR'8-OC(=O)OR19, dans lesquels R18 et R19 représentent,indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI représente un 5 groupe -(C=O)O-CHMe-OC(=O)CHMe2. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R2 représente un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle. 10 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CHMe-OC(=O)CHMe2, et de préférence représente un atome d'hydrogène. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce 15 que R6 représente un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, tel qu'un éthyle, ou un groupe benzyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : Ester benzylique de l'acide 2-(2-Biphényl-4-ylméthyl-3-{hydroxy-[1-(1- 25 isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) -propionique Acide 2- (2-Biphényl-4-ylméthyl- 3 - {hydroxy- [1 -(1 -isobutyryloxy- éthoxycarbonylamino)-éthyl] -pho sphino yl }-propionylamino)-propionique Ester éthylique de l'acide 2-(2-Biphényl-4-ylméthyl-3- {hydroxy-[ 1-(1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl} -propionylamino)-propionique 20 30Ester éthoxycarbonyloxy de l'acide 2-(2-Biphényl-4-ylméthyl-3-{hydroxy-[1- (lisobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino) propionique Acide 2-(2-Biphényl-4-ylméthyl-3-{(1-isobutyryloxy-éthoxy)-[1 -(1-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino)-éthyl] -pho sphino yl }-propionylamino)-propionique Ester benzylique de l'acide 2-(2-(4-Bromo-benzyl)-3-{hydroxy-[1-(l-isobutyryloxyéthoxycarbonylamino) -éthyl]-phosphinoyl}-propionylamino)-propionique Acide 2 - (2 - (4 -Bromo -b enzyl) - 3 - {hydroxy- [1 -(1 -isobutyryloxy- éthoxycarbonylamino)-éthyl] -pho sphino yl }-propionylamino)-propionique Acide 2- [( 1 -Acétyl-4- {hydroxy- [1 -(1 -isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl] - 15 phosphinoylméthyl}-pipéridine-4-carbonyl)-amino]-propionique Acide 2-[(4- {Hydroxy-[ 1-(1-isobutyryloxy-éthoxycarbonylamino)-éthyl]- phosphinoylméthyl} - 1 -phényl-pipéridine-4-carbonyl)-amino]-propionique 20 Acide 2-[(1-Benzenesulfonyl-4-{hydroxy-[1 -(1-isobutyryloxy- éthoxycarbonylamino)-éthyl] -phosphinoylméthyl} -pipéridine-4-carbonyl)-amino]-propionique 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation 25 en tant que médicament, notamment destiné au traitement de la douleur telle que des douleurs vives ou des douleurs neuropathiques ou neuroinflammatoires. 9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et au moins un véhicule 30 pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, comprenant en outre au moins un autre principe actif, notamment un analgésique choisi dans le groupe constitué par la morphine et ses dérivés, le tétrahydrocannabinol et ses dérivés, les10dérivés du Gaba, tels que la Gabapentine ou la Prégabaline, et les toxines botuliques telles que la toxine botulique A. 11. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, et (ii) au moins un autre principe actif choisi dans le groupe constitué par la morphine et ses dérivés, le tétrahydrocannabinol et ses dérivés, les dérivés du Gaba, tels que la Gabapentine ou la Prégabaline, et les toxines botuliques telles que la toxine botulique A en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisée en ce que le véhicule est approprié pour une administration par voie orale. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement des douleurs neuropathiques ou inflammatoires, causées notamment par un diabète sucré de type I ou II, une infection virale ou rétrovirale, une chimiothérapie d'un cancer, une radiothérapie, une intervention chirurgicale incluant l'illusion des amputés et les séquelles d'une mastectomie, l'alcoolisme, une névralgie faciale, un traumatisme tel qu'un syndrome du plexus brachial, une radiculopathie ou une radiculagie telle qu'une sciatique, une cruralgie ou un syndrome du défilé thoraco-brachial, une fibromyalgie, un syndrome des jambes sans repos, une douleur articulaire inflammatoire causée notamment par l'arthrite ou une phase aigue de l'arthrose, une douleur articulaire dégénérative causée notamment par l'arthrose, ou encore une lombalgie. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 9 à 1l, caractérisée en ce que le véhicule est approprié pour une administration par voie sublinguale, parentérale, sous-cutanée, pulmonaire, nasale, intramusculaire, intraveineuse, intrathécale, intra-articulaire ou transdermique. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, comprenant en outre au moins un autre principe actif, notamment un analgésique choisi dans le groupe constitué par la morphine et ses dérivés, le tétrahydrocannabinol et ses dérivés. 16. Composition pharmaceutique selon les revendications 14 ou 15, pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement des douleurs vives.