Brevet FR2927625A1 — publié le 20090821

NOUVEAUX DERIVES DE 3-AMINOALKYL-I,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 3-aminoalkyl-1,3- dihydro-2H-indol-2-one, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Les composés selon la présente invention présentent une forte affinité et une grande sélectivité pour les récepteurs Via humains de l'arginine-vasopressine (AVP) et certains composés, selon l'invention présentent en plus une forte affinité pour les récepteurs Viti de l'AVP. L'AVP est une hormone connue pour son effet antidiurétique et son effet dans la régulation de la pression artérielle. Elle stimule plusieurs types de récepteurs : V i (Via,Vib), V2. Ces récepteurs sont localisés en particulier dans le foie, les vaisseaux (coronaires, rénaux, cérébraux), les plaquettes, le rein, l'utérus, les glandes surrénales, le pancréas, le système nerveux central, l'hypophyse. L'AVP exerce ainsi des effets cardiovasculaires, hépatiques, pancréatiques, antidiurétiques, agrégants des plaquettes et des effets sur le système nerveux central et périphérique, et sur la sphère utérine. La localisation des différents récepteurs est décrite dans : S. JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors : an overview, in Progress in Endocrinology. H. IMURA and K. SHIZURNE ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, ainsi que dans les articles suivants : J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 et Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108. Plus particulièrement, les récepteurs Via de l'AVP sont localisés dans de nombreux organes périphériques et dans le cerveau. Ils ont été clonés chez le rat et l'homme et ils régulent la majorité des effets connus de l'AVP : l'agrégation plaquettaire ; les contractions utérines ; la contraction des vaisseaux ; la contraction des cellules mésangiales rénales, la sécrétion d'aldostérone, de cortisol, du CRF (de l'anglais corticotropin-releasing factor) et de l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH, de l'anglais adrenocorticotrophic hormone) ; la glycogénolyse hépatique, la prolifération cellulaire et les principaux effets centraux de l'AVP (hypothermie, mémoire, anxiété, affiliation ...). Le cortex surrénalien est aussi riche en récepteurs Via impliqués dans la production de gluco- et minéralo-corticoïdes (aldostérone et cortisol). Via ces récepteurs, l'AVP (circulante ou synthétisée localement) peut induire une production d'aldostérone avec une efficacité comparable à celle de l'angiotensine II (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285-1295). Le cortisol est un puissant régulateur de la production d'ACTH, l'hormone du stress. De récents travaux ont aussi montré que les surrénales étaient capables de libérer directement du CRF et/ou de l'ACTH via l'activation des récepteurs Via et/ou Vu, portés par les cellules de la médulla (G. MAllOCCHI et al., Peptides, 1997, 18 (2), 191-195 ; E. GRAllINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84 (6), 2195-2203). Les récepteurs Via sont aussi un marqueur plus spécifique des cancers pulmonaires à petites cellules (SCLC) (P.J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66-73). Ainsi, les composés selon la présente invention sont des outils de diagnostic évidents et offrent une approche thérapeutique nouvelle pour contrôler la prolifération de ces tumeurs et leur détection, à un stade même précoce (radiomarquage ; SPECT, de l'anglais Single Photon Emission Computed Tomography ; PET Scan, de l'anglais Positron Emission Tomography Scanner). Les récepteurs Vlb ont été initialement identifiés dans l'adénohypophyse de différentes espèces animales (rat, porc, boeuf, mouton...) y compris chez l'homme (S. Jard et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177 ; Y. Arsenijevic et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391 ; J. Schwartz et al., Endocrinology, 1991, 129 (2), 1107-1109 ; Y. de Keyser et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215-220) où ils stimulent la libération d'hormone adrénocorticotrophique par l'AVP et potentialisent les effets du CRF sur la libération d'ACTH (G. E. Gdjjes et al., Nature, 1982, 299, 355). Dans l'hypothalamus, les récepteurs Vlb induisent aussi une libération directe de CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508) et sont, à ces divers titres, impliqués dans les situations de stress. Ces récepteurs Vlb ont été clonés chez le rat, l'homme et la souris (Y. de Keyser, FEBS Letters, 1994,356, 215-220 ; T. Sugimoto et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088-27092 ; M. Saito et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757 ; S. J. Lolait et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787 ; M. A. Ventura et al., Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260) et différentes études (hybridation in situ, PCR, de l'anglais Polymerase Chain Reaction...) révèlent une localisation ubiquitaire de ces récepteurs dans divers tissus centraux (cerveau, hypothalamus et adénohypophyse, en particulier) et périphériques (rein, pancréas, surrénales, coeur, poumons, intestin, estomac, foie, mésentère, vessie, thymus, rate, utérus, rétine, thyroïde...) et dans certaines tumeurs (hypophysaires, pulmonaires...) suggérant un rôle biologique et/ou pathologique étendu de ces récepteurs et une implication potentielle dans diverses maladies. A titre d'exemples, chez le rat, des travaux ont montré que l'AVP via les récepteurs Vlb régule le pancréas endocrine en stimulant la sécrétion d'insuline et de glucagon (B. Lee et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32) : E1095-E1100, 1995) ou la production de catécholamines dans la médullo-surrénale qui est le siège d'une synthèse locale d'AVP (E. Grazzini et al., Endocrinology, 1996, 137 (a), 3906-3914). Ainsi, dans ce dernier tissu, IAVP via ces récepteurs aurait un rôle crucial dans certains types de phéochromocytomes surrénaliens sécrétant de l'AVP et induisant de ce fait une production soutenue de catécholamines à l'origine d'hypertension résistantes aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Le cortex surrénalien est aussi riche en récepteurs Via impliqués dans la production de gluco- et minéralocorticoides (aldostérone et cortisol). Via ces récepteurs, l'AVP (circulante ou synthétisée localement) peut induire une production d'aldostérone avec une efficacité comparable à celle de l'angiotensine II (G. Guillon et al., Endocrinology, 1995, 136 (3), 12851295). Le cortisol est un puissant régulateur de la production d'ACTH, l'hormone du stress. Les récepteurs Vib sont aussi considérés comme un marqueur des tumeurs sécrétantes d'ACTH que sont certaines tumeurs pituitaires, certains carcinomes bronchiques (cancers pulmonaires à petites cellules ou SCLC, de l'anglais Small Cell Lung Cancers), pancréatiques, surrénaliens et thyroidiens, induisant un syndrome de Cushing dans certains cas (J. Bertherat et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173 ; G. A. Wuinert et al., Lancet, 1990,335, 991-994 ; G. Dickstein et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934-2941). Les récepteurs Via sont, quant à eux, un marqueur plus spécifique des cancers pulmonaires à petites cellules (SCLC) (P. J. Woll et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66-73). Ainsi, les composés selon la présente invention sont des outils de diagnostic évidents et offrent une approche thérapeutique nouvelle dans la prolifération et la détection de ces tumeurs, à un stade même précoce (radiomarquage ; SPECT, de l'anglais Single Photon Emission Computed Tomography ; PET Scan, de l'anglais Positron Emission Tomography Scanner). La présence abondante du messager des récepteurs Vib au niveau stomacal et intestinal, suggère une implication de l'AVP via ce récepteur sur la libération d'hormones gastrointestinales comme la cholécystokinine, la gastrine ou la sécrétine (T. Sugimoto et al., Molecular cloning and functional expression of Vib receptor gene, dans Neurohypophysis : Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research ; T. Saito, K. Kurosawa et S. Yoshida, ed., Elsevier Science, 1995, 409413). Des dérivés de 1,3-dihydro-2H-indol-2-one ont été décrits dans certaines demandes de brevet comme des ligands des récepteurs de l'arginine-vasopressine et/ou de l'ocytocine : on peut citer les demandes de brevets WO 93/15051, EP 636608, EP 636609, WO 97/15556, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/64668, WO 01/98295, WO 03/008407. La demande internationale WO 95/18105 concerne des composés de formule : RI Riii Riv (A) 15 20 25 30 35 dans laquelle notamment : - X représente SO2 ; - RI, RIh R111, RIV, RV, RVI et q ont différentes valeurs. Les composés de formule (A) ont une affinité pour les récepteurs en général de la vasopressine et/ou de l'ocytocine. En outre, cette demande ne décrit aucun exemple dans lequel RIT est en position -6- du phényle et représente un radical méthoxy et RIV est toujours lié en position -3- du cycle indol-2-one par un atome d'azote. En particulier le 3-[4-[[5,6-dichloro-3-(2-chlorophényl)-2-oxo-3-[(2-pipéridin-4-yléthyl) amino]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]sulfonyl]phényl]-1,1-diéthylurée (composé a) est décrit à l'Exemple 220 et le 3-[4-[[5-chloro-3-(2-chlorophényl)-6-méthyl-2-oxo-3 - [(2 -pipéridin-4-yléthyl)amino] -2,3 -dihydro- 1H-indol- 1-yl] sulfonyl]phényl]-1,1-diéthylurée (composé [3) est décrit à l'Exemple 277 de WO 95/018 105. Le composé a présente une bonne affinité pour les récepteurs Via humains de l'AVP, mais aussi pour les récepteurs V2 humains de l'AVP et les récepteurs de l'ocytocine ; il n'est donc pas sélectif des récepteurs Via humains de l'AVP ainsi que des récepteurs Vib humains de l'AVP. Le composé 13 présente une bonne affinité pour les récepteurs Via humains de l'AVP, mais aussi pour les récepteurs V2 humains de l'AVP ; il n'est donc pas sélectifs des récepteurs Via humains de l'AVP ainsi que des récepteurs Vib humains de l'AVP. On a maintenant trouvé de nouveaux composés qui présentent une forte affinité et une grande sélectivité pour les récepteurs Via humains de l'AVP et qui sont des antagonistes desdits récepteurs et certains composés présentent en plus une forte affinité pour les récepteurs Vib humains de l'AVP. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : R5 5 (I) 20 25 30 35 dans laquelle : - X représente un radical bivalent (C2-05)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur un atome de carbone par un atome de fluor ou par un (C 1-C3)alkyle ; R1 représente : . un groupe -NR8R9 ; . un radical pipéridin-4-yle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle, un (C3-05)cycloalkyle , les atomes de carbone pouvant être également substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ; R2 représente un atome d'halogène ; - R3 représente un méthoxy ; - R4 représente un atome d'halogène, un groupe Alk, un hydroxy, un groupe OAlk ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un hydroxy, un groupe OAlk ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe Alk, un hydroxy, un groupe OAlk ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe Alk, un hydroxy, un groupe OAlk ; ou bien R7 est en position -3- du phényle et ensemble avec R6 ils représentent un radical triméthylène ; R8 et R9 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - ou bien R8 et R9 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : l'azétidin-l-yle, la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle, la thiomorpholin-4-yle, la pipérazin-1-yle ou la perhydroazépin-1 -yle, ledit radical hétérocyclique étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un amino, un hydroxy, un (C1-C4) alkyle, un (C3-05)cycloalkyle, un (C1-C4)alcoxy , les atomes de carbone pouvant être également substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ; -Alk représente un (C 1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une amine font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C 1-C3)alkyle ou respectivement (C 1-C4)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle. Par (C2-05)alkylène on entend un radical bivalent de deux à cinq atomes de carbone tel que le radical éthylène, triméthylène, tétraméthylène ou le radical pentaméthylène. Par (C1-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : - X représente un radical bivalent triméthylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur un atome de carbone par un atome de fluor ou par un (C1-C3) alkyle ; - R1 représente : . un groupe -NRgR9 ; . un radical pipéridin-4-yle non substitué ; - R2 représente un atome de chlore ; - R3 représente un méthoxy ; - R4 représente un atome de fluor ; - R5 représente un atome d'hydrogène ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un groupe OAlk ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un méthoxy ; - ou bien R7 est en position -3- du phényle et ensemble avec R6 ils constituent un radical triméthylène ; - Rg et R9 représentent chacun un méthyle ; - ou bien Rg et R9 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle, la pipérazin-1-yle, ledit radical hétérocyclique étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un atome de fluor, un amino, un hydroxy, un méthyle ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. Particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : -X représente un radical bivalent triméthylène ; - R1 représente : . un diméthylamino, un 3-aminopyrrolidin-1-yle, un pipéridinyl-1-yle, un 4,4-difluoropipéridin-1-yle, un 4-hydroxypipéridin-1-yle, un morpholin-4-yle, un 4-méthylpipérazin- 1 -yle, un pipérazin- 1 -yle ; . un pipéridin-4-yle ; - R2 représente un atome de chlore ; - R3 représente un méthoxy ; - R4 représente un atome de fluor ; - R5 représente un atome d'hydrogène ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un difluorométhoxy, un trifluorométhoxy ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un 3-méthyle, un 2-méthoxy, un 3-méthoxy ; - ou bien R7 est en position -3- du phényle et ensemble avec R6 ils constituent un radical triméthylène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - 5 -Chloro- 1 - [(2,4-diméthoxyphényl) sulfonyl] -3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 -(3 -pipéridin-4-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl) -6-méthoxy-3-(3-pipéridin-4-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère lévogyre ; -5-Chloro-3-[3-(diméthylamino)propyl]-3-(2-fluorophényl)-1-[ (4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 3- { 3 - [(3R)-3 -Aminopyrrolidin- 1 -yl]propyl} - 5 -chloro-3 -(2-fluorophényl)- 1-[(4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 3-{3-[(35)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]propyl }-5-chloro-3-(2-fluorophényl)-1-[(4-isopropoxyphényl)sulfonyl] -6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 3- { 3-[(3R)-3 -Aminopyrrolidin- 1 -yl]propyl } -5 -chloro- 1- [(4-éthoxy-3 -méthoxyphényl) sulfonyl] -3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-1,3 -dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 3- { 3- [(3S)-3 -Ami nopyrro lidin- 1 -yl]propyl } -5-chloro-1-[(4-éthoxy-3-méthoxyphényl)sulfonyl] -3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-1,3 -dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro-1 -[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3- (3-pipéridin- l -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-3-[3-(4,4-difluoropipéridin-1-yl)propyl]-1-[ (4-éthoxy-3-méthoxyphényl)sulfonyl] -3 -(2 - fluorophényl)-6-méthoxy- 1 , 3 -dihydro -2H-indol-2- one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1 - [(4-éthoxy-3 -méthoxyphényl)sulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-3- [3 -(4-hydroxypipéri din-1 -yl)propyl]-6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5 -Chloro- 1 - [(4-éthoxy-3 -méthoxyphényl) sulfonyl] -3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 - (3 -morpholin-4-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chi oro-1-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3-[3- (4- méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5 -Chloro-3 -(2-fluorophényl)- 1 - [(4-isopropoxyphényl) sulfonyl]-6-méthoxy- 3 - [3 -( 4-méthylpipérazin- 1 -yl)propyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1 - [(4-éthoxy-3 -méthoxyphényl) s ulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 - [3 -(4-méthylpipérazin- 1 -yl)propyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro-1-[(3,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3- [3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1 - [(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 -(3 - pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5 -Chloro-3 -(2-fluorophényl)- 1 - [(4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy- 3 -(3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3 -dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1 - [(4-éthoxy-3 -méthoxyphényl) s ulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 - (3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro-1-[(3,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3- (3-pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-1- [(3 ,4-diméthylphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3- (3-pipérazin-1-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy- 1 - [(4-méthoxy-3 -méthylphényl)sulfonyl]-3 - (3 -pipérazin- 1 -ylpropyl) -1,3 -dihydro-2H-indol-2-one ; - 5-Chloro- 1 - [(4-éthoxyphényl)sulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 -(3 - pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1-[(4-éthoxy-3 -méthylphényl)sulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 - (3 -pipérazin- 1 -ylpropyl) -1,3 -dihydro-2H-indol-2-one ; - 5-Chloro-1- { [4-(difluorométhoxy)phényl] sulfonyl } -3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy- 3 -(3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5 -Chloro-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 -(3 -pipérazin-1-ylpropyl)-1- { [4- (trifluorométhoxy)phényl] sulfonyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl)-3 -(3 -pipérazin- 1 - 3 5 ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1 -(2,3 -dihydro- 1H-inden-5 -yl sul fonyl)-3-(2-fluoroph2nyl)-6-méthoxy-3 -(3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvates. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans � Protective Group in Organic Synthesis �, Green et al., 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007. On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans � Advanced Organic Chemistry �, M. B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, p.496-501. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule : R5 30 35 H dans laquelle X, RI, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un halogénure de sulfonyle de formule : Hal-SO2 (w1 R6 (III) R dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. La réaction s'effectue en présence d'une base forte comme un hydrure métallique tel que l'hydrure de sodium ou un alcoolate alcalin tel que le tert-butylate de potassium, dans un solvant anhydre tel que le N,N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre -70°C et +60°C. La réaction s'effectue de préférence en utilisant un composé de formule (III) dans laquelle Hal = Cl. Selon une variante du procédé, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on fait réagir un composé de formule : R5 20 25 30 35 dans laquelle X, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou p-toluènesulfonate, avec un composé de formule : R1--H (V) dans laquelle RI est tel que défini pour un composé de formule (I). Eventuellement on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. La réaction s'effectue en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium et en présence d'un halogénure de métal alcalin tel que l'iodure de sodium, dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques. Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé 1,3-dihydro-2H-indol-2-one de formule : 10 15 20 H dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) avec un composé de formule : Z-X-R1 (VII) dans laquelle X et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène, de préférence l'iode ou le brome, ou un groupe méthanesulfonate ou p-toluène sulfonate. La réaction s'effectue en présence d'une base forte comme un alcoolate alcalin tel que le tert-butylate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -50°C et la température ambiante. On peut également préparer les composés de formule (II) par réaction d'un composé de formule : 25 (VIII) 30 35 H dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un groupe partant tel que précédemment décrit avec un composé de formule R1H (V). La réaction s'effectue selon les conditions opératoires décrites précédemment pour la réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V). Les composés de formule (III) sont commerciaux, connus ou préparés par des méthodes connues telles que celles décrites dans EP-0 469 984 B et WO 95/18105. Par exemple, les composés de formule (III) peuvent être préparés par halogénation des acides benzènesulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leurs sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10°C et 200°C. On peut également préparer les composés de formule (III) par réaction de l'acide chlorosulfonique sur un composé de formule : R7 20 dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I). La réaction s'effectue selon les modes opératoires décrits dans Chlorosulfonic Acid ; R. J. Cremlyn ; The Royal Society of Chemistry, 2002. Les composés de formule (IV) se préparent par réaction d'un composé de formule : (VIII) 25 30 35 dans laquelle X, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un groupe partant tel que précédemment décrit avec un composé de formule (III). La réaction s'effectue selon les conditions opératoires décrites précédemment pour la réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule (III). Les composés de formule (V) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. 5 Les composés de formule (VI) sont connus et se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 95/18 105 ou dans WO 01/55 130. On peut également préparer les composés de formule (VI) selon le SCHEMA 1 ci-après dans lequel R représente un (C 1-C4)alkyle. SCHEMA 1 10 15 20 25 (X) (XI (VI) Selon le SCHEMA 1, on obtient les composés de formule (VI) par cyclisation de l'amine de formule (XI) générée in situ par réduction du groupe nitro des composés de formule (X). La réaction s'effectue en présence d'un métal tel que l'étain ou le fer en milieu acide tel que l'acide acétique, dans un solvant tel que le méthanol et à une température comprise entre la température ambiante et 100°C. Les composés de formule (VII) sont disponibles dans le commerce ou préparés selon des méthodes connues. Les composés de formule (VIII) se préparent par réaction d'un composé de formule : 30 35 H dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) avec un composé de formule : Hal-X-Z (XII) dans laquelle X, est tel que défini pour un composé de formule (I), Z est tel que défini précédemment et Hal représente un atome d'halogène. La réaction s'effectue en présence d'une base forte comme un alcoolate alcalin tel que le tert-butylate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -50°C et la température ambiante. Les composés de formule (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. Les composés de formule (X) se préparent par réaction de composés de formule : (XIII) R3 NO2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) avec un composé de formule : (XIV) 25 30 35 OR dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I). La réaction s'effectue en présence d'une base forte comme un alcoolate alcalin tel que le tert-butylate de potassium ou comme un hydrure métallique tel que l'hydrure de sodium, dans un solvant anhydre tel que le le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -50°C et la température ambiante. Les composés de formule (XII), (XIII) et (XIV) sont préparés selon des méthodes bien connues de l'homme du métier. Les N-oxydes des composés comportant une amine sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'amine avec des peracides organiques tels que les acides peracétique, trifluoroperacétiques, performique, perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 0°C et 90°C, de préférence à des températures inférieures à 50°C. Pour obtenir les composés de formule (I) sous forme d'isomères optiquement purs, on peut utiliser les techniques classiques de séparation : par exemple des recristallisations fractionnées d'un sel formé à partir de la base racémique avec un acide optiquement actif dont le principe est bien connu ou les techniques classiques de chromatographie supercritique préparative sur phase chirale. On peut également préparer les composés de formule (I) optiquement purs à partir d'un composé intermédiaire optiquement pur utile pour la préparation des composés de formule (I) selon les techniques décrites clans WO 03/008407. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU (IV) ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle DIPEA : diisopropyléthylamine TFA : acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F : point de fusion TA : température ambiante Eb : température d'ébullition CLHP : chromatographie liquide haute performance Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé. Les pouvoirs rotatoires sont mesurés sur un polarimètre PERKIN-ELMER 241. Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapport volumétriques. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV,/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. Système 1 à pH3 : Méthode 1 (Ml) Instrument (Agilent) : Chaine HPLC : série 1100 ; Spectromètre de masse : MSD SL (Agilent) Logiciel : Chemstation version B.01.03 de Agilent LC/UV Colonne : Symmetry C18 3.5 �m (2.1x50mm) (Waters) Température colonne : 25°C Eluants : A : H2O + 0,005% TFA B : CH3CN + 0,005% TFA Débit : 0,4ml/min Gradient : Temps (min.) % (v/v) A/B 0 100/0 10 10/90 _ 15 10/90 Détection UV : 220 nm Volume d'injection : 2�l d'une solution à 0,5 mg/ml MS Mode d'ionisation : Electrospray mode positif ESI+ Gamme de masse : 90-1500 uma Système 2 à pH7 : Méthode 2 (M2) Instrument (Agilent) : Chaine HPLC : série 1100 ; Spectromètre de masse : MSD SL (Agilent) Logiciel : Chemstation version B.01.03 de Agilent LC/UV Colonne : X Terra C18 3.5 �m (2.1x50mm) (Waters) Température colonne : 30°C Eluants : A : Tampon Acétate d'ammonium 10mM pH7 B : CH3CN 25 30 35 18 10 15 20 25 30 35 Débit : 0,4m1/min Gradient : Temps (min.) % (v/v) A/B 0 100/0 10 10/90 15 10/90 Détection UV : 220 nm Volume d'injection : 2�l d'une solution à 0,5 mg/ml MS Mode d'ionisation : Electrospray mode positif ESI+ Gamme de masse : 90-1500 uma Système 3 à pH2.2 : Méthode 3 (M3) Instrument (Waters) : Chaine HPLC : Alliance 2695 ; Détecteur UV : PDA 996 Spectromètre de masse : Platform LCZ (Micromass) Logiciel : MassLynx version 4.0 de Waters-Micromass LC/UV Colonne : Symmetry C18 3.5 �m (2.1x50mm) (Waters) Température colonne : 40°C Eluants : A : H2O + 0,05% TFA B : CH3CN + 0,035% TFA Débit : 0,5m1/min Gradient : Temps (min.) % (v/v) A/B 0,0 100/0 6,0 0/100 7,0 0/100 7,1 100/0 10,0 100/0 Détection UV : 220 nm Volume d'injection : 2�l d'une solution à 0,5 mg/ml MS Mode d'ionisation : Electrospray mode positif ESI+ Gamme de masse : 120-1500 uma Système 4 à pH3 : Méthode 4 (M4) Instrument (Agilent) : Chaine HPLC : série 1100 ; Spectromètre de masse : MSD SL (Agilent) Logiciel : Chemstation version B.01.03 de Agilent LC/UV Colonne : Symmetry C18 3.5 �m (2.1x50mm) (Waters) Température colonne : 25°C Eluants : A : H2O + 0,005% TFA B : CH3CN + 0,005% TFA Débit : 0,4m1/min Gradient : Temps (min.) % (v/v) A/B 0 100/0 10 0/100 0/100 Détection UV : 220 nm Volume d'injection : 2 �l d'une solution à 0,5 mg/ml MS Mode d'ionisation : Electrospray mode positif ESI+ Gamme de masse : 90-1500 uma PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formule (VI). Préparation 1.1 5 -Chloro-3 -(2-chlorophényl)-6-méthoxy-1, 3 -dihydro-2H-indo l-2-one. (VI) : R2 = Cl ; R3 = OMe ; R4 = Cl ; R5 = H A-(5-Chloro-4-méthoxy-2-nitrophényl)(2-chlorophényl)acétate de méthyle. On refroidit à -5°C une suspension de 0,6 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile dans 10 ml de DMF, ajoute goutte à goutte une solution de 1,03 g de 1-chloro-5-fluoro-2-méthoxy-4-nitrobenzène (préparé selon EP 061 741) et 0,93 g de (2-chlorophényl)acétate de méthyle dans 25 ml de DMF et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à 3°C. On ajoute une solution saturée de NH4C1, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore les solvants sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (97/3 ; v/v). On obtient le composé attendu sous forme liquide. B- 5-Chloro-3 -(2-chlorophényl)-6-méthoxy-1,3 -dihydro-2H-indol-2-one. A un mélange de 1,1 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de MeOH on ajoute 0,8 g de fer puis 3,7 ml d'AcOH et chauffe à reflux pendant 16 heures. On 15 20 25 30 35 concentre partiellement les solvants sous vide, ajoute une solution de NaHCO3 à 5% puis de l'AcOEt et laisse sous agitation à TA. On filtre le mélange réactionnel, décante le filtrat, lave la phase organique par une solution de NaHCO3 à 5%, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, essore le précipité formé et le sèche à 50 °C sous vide. On obtient le composé attendu, F = 249°C. Préparation 1.2 5 -Chloro-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one. (VI):R2=Cl;R3=OMe;R4=F;R5=H A-(5-Chloro-4-méthoxy-2-nitrophényl)(2-fluorophényl)acétate de méthyle. On refroidit à -20°C une suspension de 2,92 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile dans 50 ml de DMF, ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de 1-chloro-5-fluoro-2-méthoxy-4-nitrobenzène (préparé selon EP 061 741) et de 4,5 g de (2- fluorophényl)acétate de méthyle dans 60 ml de DMF et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à 3°C. On ajoute une solution saturée de NH4C1, extrait le mélange réactionnel à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore les solvants sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (97/3 ; v/v). On obtient le composé attendu sous forme solide, F = 87°C. RMN'H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 3,70 : s : 3H ; 4,01 : s : 3H ; 5,78 : s : 1H; B-5-Chloro-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one. A un mélange de 1,1 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de MeOH on ajoute 0,8 g de fer puis 3,7 ml d'AcOH et chauffe à reflux pendant 16 heures. On concentre partiellement les solvants sous vide, ajoute une solution de NaHCO3 à 5% puis de l'AcOEt et laisse sous agitation à TA. On filtre le mélange réactionnel, décante le filtrat, lave la phase organique par une solution de NaHCO3 à 5%, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, essore le précipité formé et le sèche à 50 °C sous vide. On obtient le composé attendu, F = 214°C. RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 3,86: s : 3H ; 4,99 : s : 1H ; 6,66: s : 1H ; 6,96 : s : 1H ; 7,14-7,43 : mt : 4H ; 10,71 : s : 1H. 2. Préparations des composés de formule (II). Préparation 2.1 4-[3-[5-Chloro-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]propyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle. 5 10 15 20 25 30 35 (II) : R, _ -( N-COOtBu ; R2 = Cl ; R3 == OMe ; R4 = F; R5 = H ; X = -(CH2)3- On refroidit à -40°C sous atmosphère d'argon, une solution de 2, 5 g du composé de la Préparation 1.2 dans 60 ml de DMF, ajoute 1,09 g de tert-butylate de potassium et laisse sous agitation en laissant remonter la température à -15°C. On refroidit le mélange réactionnel à -50°C, ajoute goutte à goutte, une solution de 3,28 g de 4-(3-iodopropyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (préparé selon J. Med. Chem., 1994, 37(16) , 2537-2551) dans 40 ml de DMF et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à 12°C. On ajoute une solution saturée de NH4C1, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (95/5 ; v/v) à (70/30 ; v/v). On obtient le composé attendu, F = 203°C. RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 6 (ppm) : 0,73-0,96 : mt : 3H ; 0,99-1,22 : mt : 4H ; 1,36 : s : 9H ; 1,40-1,54 : mt : 2H ; 1,99-2,17 : mt : 1H ; 2,18-2,36 : mt : 1H ; 2,53-2,72 : mt : 2H ; 3,76-3,95 : mt : 5H ; 6,64: s : 1H ; 6,94: s : 1H ; 7,0-7,12 : mt : 1H ; 7,20-7,40 : mt : 2H ; 7,58-7,68 : mt : 1H ; 10,73 : mt : 1H. Préparation 2.2 -Chloro-3 -(2-chlorophényl)-3 - [4-(diméthylamino)butyl] -6-méthoxy-1, 3 - dihydro-2H-indo l-2-one. (II):R1 = -N(Me)2 ; R2 = Cl ; R3 = OMe ; R4 = Cl ; R5 = H ; X = -(CH2)4- A- 5 -Chloro- 3- (4-chlorobutyl)-3 - (2 -chlorophényl)-6-méthoxy- 1 , 3 -dihydro -2H-indol-2-one. On refroidit à -50°C, sous atmosphère d'argon, une solution de 0,46 g du composé de la Préparation 1.1 dans 11 ml de DMF, ajoute 0,19 g de tert-butylate de potassium et laisse sous agitation en laissant remonter la température à -20°C. On refroidit le mélange réactionnel à -50°C, ajoute goutte à goutte une solution de 0,19 ml de 1-bromo-4-chlorobutane dans 5 ml de DMF et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à 10°C. On ajoute une solution saturée de NH4C1, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ; v/v) à (60/40 ; v/v). On obtient le composé attendu, F = 80°C. B-5-Chloro-3-(2-chlorophényl)-3-[4-(d.iméthylamino)butyl]-6-méthoxy-1, 3-dihydro-2H-indol-2-one. On chauffe à 50°C pendant 48 heures, dans un récipient fermé, un mélange de 0,3 g du composé de l'étape précédente, 8 ml d'une solution 2M de diméthylamine dans le THF et 2 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40%, 0,5 g de Na2CO3 et 0,4 g de NaI dans 10 ml d'acétonitrile. On refroidit le mélange réactionnel à 15°C, ajoute de l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/0 ; v/v) à (80/20 ; v/v). On obtient le composé attendu, F = 86°C. Préparation 2.3 5-Chloro-3-(2-fluorophényl)-3-[3-(diméthylamino)propyl] -6-méthoxy- 1 ,3 - dihydro-2H-indol-2-one, isomère unique. (II):R1=-N(Me)2;R2=Cl;R3=OMe;R4=F;R5=H;X=-(CH2)3-. A- 5-Chloro-3 -(3 -chloropropyl)-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy- 1 ,3 -dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre et isomère lévogyre. On refroidit à -50°C sous atmosphère d'argon, une solution de 6g du composé de la Préparation 1.2 dans 200 ml de DMF, ajoute 2,65 g de tert-butylate de potassium et laisse sous agitation en laissant remonter la température à -20°C. On refroidit le mélange réactionnel à -50°C, ajoute goutte à goutte 2,29 ml de 1-chloro-3- iodopropane et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à 15°C. On ajoute une solution saturée de NH4C1, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient le composé attendu, F = 179°C. Les énantiomères du composé ainsi obtenu sont séparés par chromatographie liquide sur phase chirale dans les conditions suivantes : Appareillage : Système de chromatographie Waters Delta Prep 4000. Colonne chirale : CHIRALPAK AS-V(7SP : Phase mobile : acétonitrile 100 % ; Débit : 120 ml/minute ; Pression : 50 bar ; Détection UV : 254 nm ; Après séparation des énantiomères on obtient : - l'isomère dextrogyre : aD = + 79° (c = 1 ; AcOEt) ; 5 10 15 20 RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,21-1,43: mt : 1H ; 1,43-1,65 : mt : 1H ; 2,16-2,47 : mt : 2H ; 3,61 : t : 2H ; 3,861 : s : 3H ; 6,664 : s : 1H ; 6,96: s : 1H ; 7,03-7,136 : mt : 1H ; 7,23-7,41 : mt : 2H ; 7,57-7,66 : mt : 1H ; 10,80 : s : 1H. - l'isomère lévogyre : a20 = - 77° (c = 1 ; AcOEt). B-5-Chloro-3-(2-fluorophényl)-3-[3-(diméthylamino)propyl]-6-méthoxy-1, 3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère unique. Dans un récipient fermé, on chauffe à. 50°C pendant 48 heures un mélange de 0,59 g du composé de l'étape précédente isomère dextrogyre, 20 ml d'une solution 2M de diméthylamine dans le THF, 0,5 g de carbonate de sodium, 0,4 g d'iodure de sodium dans 10 ml d'acétonitrile. On refroidit le mélange réactionnel à 15°C, ajoute de l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/0 ; v/v) jusqu'à (80/20; v/v). On obtient le composé attendu sous forme de résine blanche. MF[ = 377 ; tr : 5,66 mn (méthode 1). RMN'H : DMSO-d6 (400 MHz) : 8 (ppm) : 0,88-1,00 : mt : 1H ; 1,17-1,28 : mt : 1H ; 2,01 : s : 6H ; 1,60-1,85 : mt : 4H ; 3,86 : s : 3H ; 6,66 : s : 1H ; 6, 94 : s : 1H ; 7,05-7,40 : mt : 3H ; 7,60-7,66 : mt : 1H ; 10,77 : s : 1H. Préparation 2.4 5-Chloro-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3-[3-(4-méthylpipérazin- l -yl)propyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère unique. 25 / (II) : R1 = ùN \ N-Me • R2 - = Cl ; R3 = = OMe • R4 = = F , • R5 = = H X = -(CH2)3- 30 35 On chauffe à 100°C pendant 3 heures un mélange de 0,15 g du composé de l'étape A de la Préparation 2.3 isomère dextrogyre, 0,14 ml de 1-méthylpipérazine, 0,05 g de Na2CO3 et 0,067 g de NaI dans 2 ml de DMF. On refroidit le mélange réactionnel à 15°C, ajoute de l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/0 ; v/v) à (70/30 ; v/v). On obtient le composé attendu. RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 0,85-1,07 : mt : 1H ; 1,13-1,34 : mt : 1H ; 2,00-2,45 : mt : 12H ; 2,111 : s : 3H ; 3,856 : s : 3H ; 6,651 : s : 1H ; 6,926 : s : 1H ; 7,01-7,12 : mt : 1H ; 7,21-7,40 : mt : 21-1 ; 7,56-7,66 : mt : 1H ; 10,73 : s: 1H.5 Selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.4, à partir du composé dextrogyre obtenu à l'étape A de la Préparation 2.3 et des composés de formule (V) appropriés, on prépare les composés de formule (II) isomère unique rassemblés dans le TABLEAU I ci-après : TABLEAU I (II) : R2 = Cl R3 = OMe R4 = F R5=H X = -(CH2)3- 15 10 20 25 30 35 Préparations R1 MH+ ; tr (mn) Conditions 2.5 514 ; 4,34 ùN O \ N-C-CF3 M 3 ( ) 2.6 Il 514 ; 4,30 N-C-CF3 ùN \ M 3 ( ) 2.7 ~ 417 ; 5,89 _\ 1 ( M ) 2.8 _ F 453 ; 4,24 \ F (M 3) 2.9 ùN OH 433 ; 4,00 \ (M 3) 10 15 Préparations R1 MH+ ; tr (mn) Conditions / \ 419 ; 5,23 2.10 _\ / (M1) / \ 518 ; 6,62 2.11 ùN N-COOtBu \ / (M1) Selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2.4, à partir du composé lévogyre obtenu à l'étape A de la Préparation 2.3 et des composés de formule (V) on prépare les composés de formule (II) isomère unique rassemblés dans le TABLEAU II ci-après : TABLEAU II (II) : R2 = Cl R3 = OMe R4 = F R5 = H X = -(CH2)3- 25 20 30 35 Préparations R1 MH+ ; tr (mn) Conditions / \ 432 ; 5,55 2.12 _\ ~ -CH3 (M 1 / \ 518 ; 6,43 2.13 ùN N-COOtBu \ / (M 1) 3. Préparations des composés de formule (III) : Préparation 3.1 Chlorure de 2,4-diméthoxybenzènesulfonyle. (III) : R6 = -OMe ; R7= 2-OMe ; Hal = Cl. On prépare ce composé selon J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008. Préparation 3.2 Chlorure de 4-éthoxy-3-méthoxybenzènesulfonyle. (III) : R6 = -OEt ; R7= 3-OMe ; Hal = Cl. A- 1-Ethoxy-2-méthoxybenzène. A un mélange de 10 g de 1-éthoxy-2-méthoxyphénol dans 100 ml de DMF, on ajoute 28 g de carbonate de césium puis 25,77 ml d'iodoéthane et chauffe à 50°C pendant 8 heures. On ajoute 450 ml d'eau au mélange réactionnel, extrait à 1'AcOEt, 15 lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On distille le résidu sous vide et obtient le composé attendu, Eb = 102-105°C sous 24 mbar. B- Chlorure de 4-éthoxy-3-méthoxybenzènesulfonyle. On refroidit à -10°C 10 g du composé obtenu à l'étape précédente, ajoute goutte à 20 goutte 21,84 ml d'acide chlorosulfonique puis 13,68 g de pentachlorure de phosphore et laisse 1 heure sous agitation à -5°C. On coule le mélange réactionnel sur 250 ml de glace et d'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cychlohexane/AcOEt de (95/5 ; v/v) à (85/15 ; v/v). On obtient le 25 composé attendu, F = 93°C. RMN1H : CDC13 (250 MHz) : S (ppm) : 1,55 : t : 3H ; 3,99 : s : 3H ; 4,23 : q : 2H ; 6,97-7,02 : mt : 1H ; 7,46-7,48 : mt : 1H ; 7,66-7,71: mt : 1H. Selon les modes opératoires décrits dans les Préparations ci-dessus, on prépare les composés de formule (III) rassemblés dans le TABLEAU III ci-après : 30 TABLEAU III 10 35 Préparations R6 R7 Hal 3.3 -OiPr H Cl 3.4 -OMe 3-OMe Cl 3.5 -Me 3-Me Cl 3.6 -OMe 3-Me Cl 3.7 -OEt H Cl 3.8 -OEt 3-Me Cl 3.9 - OCHF2 H Cl 3.10 -OCF3 H Cl 30 EXEMPLE 1 : Composé N° 1 et composé N° 2 Chlorhydrate de 5-chloro-1 -[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 -(3 -pipéridin-4-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre et isomère lévogyre. 35 A-4-[3[5-Chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl) -6-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]propyl]pipéridin-l-carboxylate de tertbutyle. 10 15 20 25 On refroidit à -30°C une solution de 0,28 g du composé de la Préparation 2.1 dans 10 ml de THF, ajoute 0,073 g de tert-butylate de potassium et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0°C. On refroidit le mélange réactionnel à -60°C, ajoute 0,147 g du composé de la Préparation 3.1 et laisse une nuit sous agitation à 20°C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient le composé attendu. B- Chlorhydrate de 5-chloro-l-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2- fluorophényl)-6-méthoxy- 3 -(3 -pipéridin-4-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre et isomère lévogyre. On reprend le composé de l'étape précédente par une solution d'éther chlorhydrique 2N et laisse 16 heures sous agitation à 20°C. On essore le précipité formé et obtient le composé attendu sous forme racémique, F = 155°C. Les énantiomères du composé ainsi obtenu sont séparés par chromatographie supercritique sur phase chirale dans les conditions suivantes : Appareillage : Système SFC METTLER TOLEDO APS 1010 ; Colonne chirale : CHIRALPAK AD-H : Phase mobile : CO2 / (MeOH + 0,5% propan-2-yl amine) : (70/30 ; v/v) ; Débit : 50 ml/minute ; Pression / Température : 100 bar / 40°C ; Détection UV : 220 nm ; On obtient les deux énantiomères, respectivement repris dans une solution d'éther chlorhydrique 2 N pour donner : - composé N° 1 : isomère dextrogyre : F = 163°C ; a D = + 105,7°(c = 1 ; MeOH) ; RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 0,61-0,85 : mt : 2H ; 0,98-1,20 : mt : 4H ; 1,26-1,56 : mt : 3H ; 1,99-2,15 : mt : 1H ; 2,26-2,42 : mt : 1H ; 2,67-2,86 : mt : 2H ; 3,10-3,22 : mt : 2H ; 3,65 : s : 3H ; 3,88 : s : 3H ; 3,93 : s : 3H ; 6,72-6,79 : mt : 2H ; 6,99-7,1 : mt : 2H ; 7,104 : s : 1H ; 7,23-7,43 : mt : 2H : 7,59-7,69 : mt : 2H ; 7,88-7,94 : mt : 1H ; 8,43 : mt : 2H. - composé N° 2 : isomère lévogyre : F = 175°C ; aD = -104,5° (c = 1 ; MeOH) ; RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 0,61-0,85 : mt : 2H ; 0,99-1,19 : mt : 4H ; 1,27-1,57 : mt : 3H ; 1,99-2,16 : mt : 1H ; 2,26-2,85 : mt : 2H ; 3,10-3,22 : mt : 35 2H ; 3,65 : s : 3H ; 3,88 : s : 3H ; 6,72-6,79 : mt : 2H ; 6,99-7,1 : mt : 1H ; 7,104 : s : 1H ; 7,23-7,43 : mt : 2H : 7,59-7,69 : mt : 2H ; 7,88-7,94 : mt : 1H ; 8,43 : mt : 2H. EXEMPLE 2 : Composé N° 3 Chlorhydrate de 5 -chloro -3 - [3 -(diméthy lamino)propyl] -3 -(2 -fluorophényl) - 1 - [(4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre. On refroidit à -30°C une solution de 0,17 g du composé de la Préparation 2.3 dans 2 ml de THF, ajoute 0,54 ml de tert-butylate de potassiumiM en solution dans le THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0°C. On refroidit le mélange réactionnel à -60°C, ajoute 0,127 g de chlorure de 4-isopropoxybenzènesulfonyle commercial et laisse une nuit sous agitation à 20°C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/0 ; v/v) à (90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme de résine blanche, F = 173°C. a D = + 88,1�c = 1 ; AcOEt). EXEMPLE 3 : Composé N° 4 Chlorhydrate de 3-[3-[(3R)-aminopyrrolidin-1-yl]propyl]-5-chloro-3-(2-fluorophényl)-1-[ (4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-1,3-dihydro-indol-2-one, isomère dextrogyre. On refroidit à -30°C une solution de 0,177 g du composé de la Préparation 2.5 dans 3 ml de THF, ajoute 0,48 ml d'une solution 1M de tert-butylate de potassium dans le THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0°C. On refroidit le mélange réactionnel à -60°C, ajoute 0,112 g de chlorure de 4-isopropoxybenzènesulfonyle et laisse une nuit sous agitation à 20°C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/0 ; v/v) à (98/2 ; v/v). On obtient le N-[(1R)-[3-[5-chloro-3-(2-fluorophényl)-1-[(4-isopropoxyphényl) sulfonyl]-6-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]propyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2,2- trifluoroacétamide. On reprend le composé ainsi obtenu dans une solution 12 N d'HCl dans l'éthanol, chauffe à 80°C pendant 2 heures et concentre sous vide. On reprend le résidu par une solution d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient le composé attendu, F = 215°C. 25 30 35 5 10 15 20 25) 30 35 .2 _ + 122°(c = 1 ; MeOH). EXEMPLE 4 : Composé N° 13 Chlorohydrate de 5-chloro-3-(2-fluorophényl)-1-[(4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-3 -[3 -(4-méthylpipérazin- 1 -yl)propyl]-1,3 -dihydro indol-2 -one, isomère dextrogyre. On refroidit à -30°C une solution de 0,128 g du composé de la Préparation 2.4 dans 2 ml de THF, ajoute 0,066 g de tert-butylate de potassium et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0°C. On refroidit à -30°C le mélange réactionnel, ajoute 0,09 g de chlorure de 4-isopropoxybenzènesulfonyle et laisse une nuit sous agitation à 10°C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH. On reprend le produit ainsi obtenu dans de l'éther chlorhydrique 2N, essore le précipité formé et le sèche. On obtient le composé attendu, F = 205°C. MH+ = 630 ; tr = 7,09 mn (Ml). a2 _ + 114,8° (c = 1 ; MeOH). RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : S (ppm) : 1,24-1,38 : mt : 8H ; 2,18-2,30 : mt : 1H ; 2,35-2,46 : mt : 1H ; 2,782 : s : 3H ; 2,95-3,89 : mt : 10H ; 3,986 : s : 3H ; 4,76-4,84 : mt : 1H ; 6,909 : q : 1H ; 7,105 : s : 1H ; 7,171 : d : 2H ; 7,23-7,30: mt : 1H ; 7,32-7,41 : mt : 1H : 7,62-7,70: mt : 2H ; 8,014: d : 2H ; 10,72-11,96: mt : 2H. EXEMPLE 5 : Composé N° 14 Chlorhydrate de 5-chloro-[(4-éthoxy-3-méthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl) -6-méthoxy-3-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl] -1 ,3 -dihydro-indol-2-one, isomère dextrogyre. On refroidit à -30°C une solution de 0,128 g du composé de la Préparation 2.4 dans 2 ml de THF, ajoute 0,066 g de tert-butylate de potassium et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0°C. On refroidit le mélange réactionnel à -30°C, ajoute 0,097 g de chlorure de 4-éthoxy-3-méthoxybenzènesulfonyle (décrit dans Chem. Ber., 1906, 39, 2777) et laisse une nuit sous agitation à 10°C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH. On reprend le produit ainsi obtenu dans de l'éther chlorhydrique 2N, essore le précipité formé et le sèche. On obtient le composé attendu, F = 180°C. 20 25 30 35 aD = + 106,2° (c = 1 ; MeOH). MH+ = 646 ; tr = 6,76 mn (M 1). RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : 8 (ppm) : 1,15-1,34 : mt : 2H ; 1,369 : t : 3H ; 2,18-2,31 : mt : 1H ; 2,34-2,45 : mt : 1H ; 2,788 : s : 3H ; 2,93-3,34 : mt : 2H ; 3,42-3,77 : mt : 8H ; 3,798 : s : 3H ; 3,978 : s : 3H ; 4,16 : q : 2H ; 6,986 : q : 1 H ; 7,111 : s : 1H : 7,19-7,24: mt : 1H ; 7,25-7,31: mt : 1H ; 7,33-7,41 : mt : 1H ; 7,491 : d : 1H ; 7,681 : t : 1H ; 7,742: q : 1H ; 10,96-11,9: mt : 2H. EXEMPLE 6 : Composé N°17 Chlorhydrate de 5-chloro-3-[(2-fluorophényl)-1-[(4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-3- [3-(pipérazin-1-yl)propyl]-1,3-dihydro-indol-2-one, isomère dextrogyre. A-4- [3 - [5 -C hloro-3 -(2-fluorophényl)- 1-[(4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-indol-3-yl]propyl]piperazine-1-carboxylate de tertbutyle. On refroidit à -30°C une solution de 0,2 g du composé de la Préparation 2.11 dans 3 ml de THF, ajoute 0,086 g de tert-butylat:e de potassium et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0°C. On refroidit le mélange réactionnel à -30°C, ajoute 0,107 g de chlorure de 4-isopropoxybenzène sulfonyle (commercial) et laisse une nuit sous agitation à 10°C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH et obtient le composé attendu sous forme de résine. B- Chlorhydrate de 5-chloro-3-[(2-fluorophényl)-1-[(4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-3- [3-(pipérazin-1-yl)propyl]-1,3-dihydroindol-2-one, isomère dextrogyre. On solubilise le composé attendu à l'étape précédente dans un minimum de DCM, ajoute de l'éther chlorhydrique 2N, laisse 16 heures sous agitation à 20°C, essore le précipité formé et le sèche. On obtient le composé attendu, F = 232°C. a2 _ + 120,8° (c = 1 ; MeOH), MH+= 616;tr=6,51 mn(M1). RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : 8 (ppm) : 1,15-1,39 : mt : 8H ; 2,17-2,26 : mt : 1H ; 2,35-2,52 : mt : 1H ; 3,03-3,75 : mt : 10H ; 3,99 : s : 3H ; 4,75-4,85 : mt : 1H ; 6,91 : q : 1H ; 7,109: s : 1H ; 7,15-7,41 : mt : 4H ; 7,63-7,72: mt : 2H ; 7,95-8,06 : mt : 2H ; 9,4-9,8 : mt : 2H ; 11,1-11,5: mt : 1H.5 Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention, obtenus en suivant les modes opératoires décrits dans les Exemples ci-dessus. Dans ce tableau : - Me, Et et iPr représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle et isopropyle. TABLEAU IV R3 = OMe R4=F R5=H (I) : X = -(CH2)3-R2 = Cl 10 n= 3 30 35 Composés R1 R6 R7 Sels / Base F°C a2 MH+ ; tr D (c ; solvant) (conditions) 1 \ HC1 163°C NH -OMe 2-OMe + 105,7° (c = 1 ; McOH) HC1 175°C 2 NH -OMe 2-OMe - 104,5° _(c = 1 ; McOH)_ HC1 173°C 3 -N(Me)2 -OiPr H + 88,1 ° (c = 1 ; AcOEt) HCl 215°C / 4 ùN -OiPr H + 122° NH (c = 1 ; McOH) 2 10 15 20 25 30 35 Composés R1 R6 R7 Sels / Base MH ; tr 2 N° a, (c ; solvant) D (conditions) HC1 206°C ùN \ -OiPr H + 116,3° 61(;4)24 NH2 (c = 1 ; MeOH) HCl 210°C ùN 6 \ -OEt 3-OMe + 120,2° 632 ; 8,50 NH (c = 1 ; MeOH) (M2) 2 HCl 238°C ùN 7 \ -OEt 3-OMe + 110,2° 63(;5,88 NH2 (c = 1 ; MeOH) Base 105°C 8 ù N -OMe 2-OMe + 88° 617 ; 6,59 (c = 1 ; AcOEt) (Ml) 9 / F Base 88°C ùN -OEt 3-OMe + 61,5° 667 ; 7,26 F (c = 1 ; AcOEt) (Ml) ù >OH Base 102°C \ -OEt 3-OMe + 60,8° 647 ; 6,64 ~c = 1 ; AcOEt) (Ml) Base 153°C 11 ù ; j -OEt 3-OMe + 64,8° 633 ; 6,65 Je = 1 ; AcOEt) (Ml) 12 Base 123°C ùN\ j -Me -OMe 2-OMe + 71,6° 632 ; 6,90 (c = 1 ; AcOEt) (Ml) 13 HC1 205°C ùN\ j -Me -OiPr H + 114,8° 630 ; 7,09 ~c = 1 ; MeOH) (Ml) 14 HCl 180°C ù \ j -Me -OEt 3-OMe + 106,2° 646 ; 6,76 (c = 1 ; MeOH) (Ml) 5 10 20 25 30 35 Composés R1 R6 R7 Sels / Base F°C 2 MH+ ; tr N° a (c ; solvant) D (conditions) 15 \ Base 90°C ù \ /N-Me -OMe 3-OMe + 60,3° 632 ; 6,44 (c = 1 ; AcOEt) (Ml) 16 / \ HC1 243°C ù \ % H -OMe 2-OMe + 122° 618 ; 6,38 ~c = 1 ; MeOH) (Ml) 17 \ HC1 232°C ù \ NH -OiPr H + 120,8° 616 ; 6,51 (c = 1 ; MeOH) (Ml) 18 \ HC1 220°C _ \ NH -OEt 3-OMe + 114,2° 632 ; 6,51 (c = 1 ; MeOH) (Ml) 19 / \ HC1 190°C ù ; NH -OMe 3-OMe + 111,3° 618 ; 6,57 (c = 1 ; MeOH) (Ml) 20 HC1 192°C ù \ NH -Me 3-Me + 123,7° 586 ; 6,40 _ Je = 1 ; MeOH) (Ml) 21 _ NH -OMe 3-Me HC1 234°C \ 22 \ HC1 213°C _ ; NH -OEt H + 123,5° 602 ; 8,94 = 1 ; MeOH) (M2) 23 \ HC1 226°C _ \ /NH -OEt 3-Me 24 / \ HCl 218°C ù \ /NH -OCHF2 H + 121,8° 624 ; 6,45 (c = 1 ; MeOH) (Ml) 25 \ HC1 220°C _ ; /NH -OCF3 H + 135° 642 ; 6,86 (c = 1 ; MeOH) (Ml) 10 15 20 25 30 35 Composés R1 R6 R7 Sels / Base F°C 2 MH+ ; tr N° (c ; solvant) D (conditions) HC1 238°C 26 _ \ NH H H + 123,5° 558 ; 6,58 (c = 1 ; MeOH) (Ml) 27 / \ HC1 242°C ù \ NH R6 + R7 = -(CH2)3- + 129° 598 ; 7,06 (c = 1 ; MeOH) (Ml) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. L'affinité des composés de formule (I) selon l'invention pour les récepteurs Via de l'arginine-vasopressine a été déterminée in vitro en utilisant la méthode décrite par M. Thibonnier et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310. Cette méthode consiste à étudier in vitro le déplacement de l'arginine-vasopressine tritiée ([3H]-AVP) aux récepteurs Via présents sur des préparations membranaires ou cellulaires portant les récepteurs Via de rat ou humains. Les composés de formule (I) présentent une affinité pour les récepteurs Via humains de l'arginine-vasopressine avec des CI50 (concentration inhibitrice de 50 % de la liaison de l'arginine-vasopressine tritiée ([3H]-AVP à ses récepteurs) généralement inférieures à 10 nanomolaires (10"8 M) dans ce dernier test. L'affinité des composés de formule (I) selon l'invention pour les récepteurs Vib de l'arginine-vasopressine a été déterminée in vitro en utilisant la méthode décrite par Y. de Keyser et al. dans Febs Letters, 1994, 356, 215-220. Cette méthode consiste à étudier in vitro le déplacement de l'arginine-vasopressine tritiée ([3H]-AVP) aux récepteurs Vib présents sur des préparations cellulaires portant les récepteurs Vib humains. Certains composés étudiés présentent en plus une affinité pour les récepteurs Vib humains avec des CI50 inférieures à 30 nanomolaires (3.10-8 M) dans ce dernier test. L'affinité des composés de formule (I) selon l'invention pour les récepteurs V2 de la vasopressine a également été étudiée (méthode décrite par M. Birnbaumer et al. dans Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335). Les composés étudiés sont peu ou pas affins pour les récepteurs V2 humains avec des CI50 supérieures à 10-7 M. L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs de l'ocytocine a été déterminée dans un test de liaison in vitro en utilisant la méthode décrite par J. Elands et al. dans Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207. Cette méthode consiste à étudier in vitro le déplacement d'un analogue radioiodé de l'ocytocine aux récepteurs de l'ocytocine dans une préparation membranaire de cellules transfectée avec le récepteur ocytocique humain utérin. Les composés étudiés sont peu ou pas affins pour les récepteurs humains de l'ocytocine avec des CI50 généralement supérieures à 10-7 M. Le TABLEAU V qui suit illustre les résultats pharmacologiques comparatifs du composé N°17 selon l'invention avec les composés a et de l'art antérieur sur les différents tests in-vitro mesurant l'affinité aux récepteurs Via, Vlb, V2 et ocytocine humains. Les résultats sont exprimés par la concentration inhibitrice de 50% (CI50) nanomolaire (nM). TABLEAU V BINDING Via humains Vib humains V2 humains Ocytocine CI50 (nM) CI50 (nM) CI50 (nM) humains CI50 (nM) Composé N°17 2,4 >1000 450 390 Composé a 23 210 19 100 Composé 18 180 13 69 Le caractère agoniste ou antagoniste des composés est déterminé in vitro dans un test de mesure de calcium intracellulaire (FLIPR) sur cellules exprimant les récepteurs V 1 a humains selon la technique générale décrite dans Sullivan et al, Methods Mol. Biol., 1999, 114, 125-133, en utilisant 1 �M de Fluo-4 AM et dans un test d'agrégation plaquettaire induite à l'AVP sur PRP (plasma riche en plaquettes) humain selon la méthodologie décrite dans J. Clin. Invest., 1993, 92, 224.231. Les composés sont préincubés 30 minutes avant l'addition de 1'arginine vasopressine afin de déterminer les propriétés agonistes et antagonistes de ces molécules. Les CI50 des composés selon l'invention pour les récepteurs Via mesurées dans ces études sont faibles (inférieures à 2.10-8 M). Ces résultats pharmacologiques montrent que les composés selon l'invention, en particulier le composé N° 13 et le composé N°17 sont des antagonistes des récepteurs Via en bloquant les effets pharmacologiques provoqués par l'arginine-vasopressine. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes des récepteurs Via humains de l'arginine-vasopressine et en plus pour certains composés des récepteurs Vib humains de l'AVP. 20 25 30 35 Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, et sont avantageusement utiles dans les désordres de la sphère urogénitale notamment dans les domaines obstétrique et gynécologique, notamment comme agent tocolytique ou relaxant utérin ou pour contrôler l'hyperactivité utérine, les contractions de l'utérus avant que la grossesse soit arrivée à terme, pour contrôler le travail prénatal, ou encore contrôler le travail préparatoire en vue d'un accouchement par césarienne, favoriser la croissance du foetus in-utero, diminuer le stress et l'anoxie au moment des contractions, pour résoudre les problèmes de stérilité, fertilité, contrôler les naissances (usage vétérinaire en particulier), contrôler l'oestrus, le sevrage, le transfert et l'implantation d'embryon lors de la fécondation in vitro ; traiter l'endométriose, les dysménorrhées, ainsi que l'incontinence urinaire à l'effort ou d'urgence, l'hypertrophie bénigne de la prostate, les désordres de la miction, les infections urogénitales, les lithiases urinaires et les dysfonctions érectiles Ces médicaments sont également utiles dans le traitement ou la prévention de différentes affections vasopressine-dépendantes tels que les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, la maladie de Raynaud, les angines instables et PTCA (de l'anglais percutaneous transluminal coronary angioplasty), l'ischémie cardiaque, les dérèglements de l'hémostase, la thrombose ; les affections du système nerveux central comme la migraine, le vasospasme cérébral, l'hémorragie cérébrale, les traumatismes et les oedèmes cérébraux, la dépression, l'anxiété, le stress, les troubles émotionnels, le trouble obsessionnel-compulsif, les attaques de panique, les états psychotiques, l'agressivité; les troubles de la mémoire, du sommeil, les désordres cognitifs par exemple ; les affections du système rénal comme le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal ; le diabète insipide néphrogénique ; la néphropathie diabétique ; les affections du système gastrique comme le vasospasme gastrique, l'hépatocirrhose, les ulcères, la pathologie des vomissements, par exemple la nausée y compris la nausée due à une chimiothérapie, le mal des transports. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des troubles du comportement sexuel ; chez la femme, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter la dysménorrhée primaire et secondaire, le travail prématuré ou l'endométriose. On peut également utiliser les composés selon l'invention dans le traitement des cancers comme les cancers pulmonaires à petites cellules ou les cancers mammaires ; des encéphalopathies hyponatrémiques ; du syndrome pulmonaire, de la maladie de Ménière ; des hypertensions oculaires, du glaucome, de la cataracte ; de l'obésité ; du diabète de type I et II ; de l'athérosclérose ; du syndrome métabolique ; de l'hyperlipidémie ; de la résistance à l'insuline ; de l'hypertriglycéridémie ; dans les traitements post-opératoires, notamment après une chirurgie abdominale ; de l'autisme ; de l'hypercortisolémie ; de l'hyperaldostéronémie ; des phéochromocytomes ; du syndrome de Cushing ; de la préeclempsie ; des désordres de la micturation ; de l'éjaculation prématurée. Les composés selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans le traitement ou la prévention de toutes les pathologies consécutives au stress comme la fatigue et ses syndromes, les désordres ACTH dépendants, les troubles cardiaques, la douleur, les modifications de la vidange gastrique, de l'excrétion fécale (colite, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), de la sécrétion acide, l'hyperglycémie, l'immunosuppression, les processus inflammatoires (arthrite rhumatoïde et ostéoarthrite), les infections multiples, le choc septique, les cancers, l'asthme, le psoriasis, les allergies et les désordres neuropsychiatriques variés tel que l'anorexie nerveuse, la boulimie, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les troubles du sommeil, les états de panique, les phobies, l'obsession, les troubles de la perception de la douleur (fibromyalgie), les maladies neurodégénératrices (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, maladie d'Huntington), la dépendance à une substance (alcool ou drogue), le sevrage, le stress hémorragique, les spasmes musculaires, l'hypoglycémie. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement ou la prévention des états de stress chronique comme l'immunodépression, les troubles de la fertilité, les dysfonctionnements de l'axe hypothal amo-hypophyso surrénalien. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés comme psychostimulants, provoquant l'augmentation de l'éveil, la réactivité émotionnelle face à l'environnement et facilitant l'adaptation. Les composés selon la présente invention peuvent enfin être utilisés dans la cicatrisation, dans l'analgésie, dans l'anxiolyse, dans la prévention de la douleur, dans la prévention de l'anxiété, la dépression, la schizophrénie, l'autisme, les syndromes obsessionnels compulsifs, dans le comportement maternel (facilitation de la reconnaissance et de l'acceptation de la mère par l'enfant) et social, la mémoire ; la régulation de la prise de nourriture et de boisson, la dépendance aux drogues, le sevrage et la motivation sexuelle ; l'hypertension, l'hyponatrémie, l'insuffisance cardiaque, l'arthérosclérose, l'angiogénèse, la prolifération de tumeurs, le sarcome de Kaposi, réguler le stockage des graisses par l'adipocyte, contrôler les hyperlipidémies, triglycéridémie et le syndrome métabolique. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvate ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres. les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. 20 25 30 35 5 10 15 25 30 35 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I): dans laquelle : - X représente un radical bivalent (C2-05)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur un atome de carbone par un atome de fluor ou par un (C 1-C3)alkyle ; - RI représente : -. un groupe -NR8R9 ; -.un radical pipéridin-4-yle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle, un (C3-05)cycloalkyle , les atomes de carbone pouvant être également substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ; - R2 représente un atome d'halogène ; - R3 représente un méthoxy ; - R4 représente un atome d'halogène, un groupe Alk, un hydroxy, un groupe OAlk ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un hydroxy, un groupe OAlk ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe Alk, un hydroxy, un groupe OAlk ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe Alk, un hydroxy, un groupe OAlk ; (I)- ou bien R7 est en position -3- du phényle et ensemble avec R6 ils représentent un radical triméthylène ; - R8 et R9 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle ; - ou bien R8 et R9 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : l'azétidin-l-yle, la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle, la thiomorpholin-4-yle, la pipérazin-1-yle ou la perhydroazépin-1-yle, ledit radical hétérocyclique étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un amino, un hydroxy, un (C1-C4) alkyle, un (C3-05)cycloalkyle, un (C1-C4)alcoxy , les atomes de carbone pouvant être également substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ; -Alk représente un (C 1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvates. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : - X représente un radical bivalent triméthylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur un atome de carbone par un atome de fluor ou par un (C1-C3) alkyle ; - R1 représente : . un groupe -NR8R9 ; . un radical pipéridin-4-yle non substitué ; - R2 représente un atome de chlore ; - R3 représente un méthoxy ; - R4 représente un atome de fluor ; - R5 représente un atome d'hydrogène ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un groupe OAlk ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un méthoxy ; - ou bien R7 est en position -3- du phényle et ensemble avec R6 ils constituent un radical triméthylène ; - R8 et R9 représentent chacun un méthyle ; - ou bien R8 et R9 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle, la pipérazin-1-yle, ledit radical hétérocyclique étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un atome de fluor, un amino, un hydroxy, un méthyle ;- Alk représente un (C 1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : - X représente un radical bivalent triméthylène ; - R1 représente : . un diméthylamino, un 3-aminopyrrolidin-1-yle, un pipéridinyl-1-yle, un 4,4-difluoropipéridin-1-yle, un 4-hydroxypipéridin-1-yle, un morpholin-4-yle, un 4-méthylpipérazin- 1 -yle, un pipérazin- 1 -y le ; . un pipéridin-4-yle ; - R2 représente un atome de chlore ; - R3 représente un méthoxy ; - R4 représente un atome de fluor ; - R5 représente un atome d'hydrogène ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un difluorométhoxy, un trifluorométhoxy ; - R7 représente un atome d'hydrogène, un 3-méthyle, un 2-méthoxy, un 3- méthoxy ; - ou bien R7 est en position -3- du phényle et ensemble avec R6 ils constituent un radical triméthylène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 4. Composé selon la revendication 1 de formule (I) choisi parmi : - 5-Chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3- (3-pipéridin-4-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl) -6-méthoxy-3-(3-pipéridin-4-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère lévogyre ; -5-Chloro-3-[3-(diméthylamino)propyl]-3-(2-fluorophényl)-1-[ (4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 3- { 3 - [(3R)- 3 -Aminopyrrolidin- 1 -yl]propyl } -5-chloro-3-(2-fluorophényl)- 1 -[(4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ;-3-{3-[(35)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]propyl}-5-chloro-3-(2-fluorophényl)-1- [ (4-isopropoxyphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-• 1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 3- { 3 - [(3R)-3 -Aminopyrrolidin- 1 -yl]propyl} -5-chloro- 1 - [(4-éthoxy-3 -méthoxyphényl)sulfonyl] -3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -3-{3-[(35)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]propyl}-5-chloro-1-[ (4-éthoxy-3-méthoxyphényl)sulfonyl] -3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-1,3 -dihydro-2H-indol-2- one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-1-[(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl) -6-méthoxy-3-(3-pipéridin-1-ylpropyl)-1,3-dihydro-211-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-3-[3-(4,4-difluoropipéridin-1-yl)propyl]-1-[ (4-éthoxy-3-méthoxyphényl)sulfonyl] -3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-1,3 -dihydro-2H-indol-2- one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1 -[(4-éthoxy- 3 -méthoxyphényl)sulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-3- [3 -(4-hydroxypipéridin- 1 -yl)propyl]-6-méthoxy-1,3 -dihydro -2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1 - [(4-éthoxy-3 -méthoxyphényl)sulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-6- méthoxy-3 -(3 -morpholin-4-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5 -Chloro- 1 - [(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 - [3 -(4-méthylpipérazin- 1 -yl)propyl]-1,3 -dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-3-(2-fluorophényl)- 1- [(4-i sopropoxyphényl) sulfonyl]-6-méthoxy-3 - [3 - (4-méthylpip érazin- 1 -yl)propyl]-1,3 -dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-1-[(4-éthoxy-3-méthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl) -6-méthoxy-3 - [3 -(4-méthylpipérazin- 1 -yl)propyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro-1-[(3,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3- [3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1 - [(2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3 -(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3 - 3 5 (3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5 -Chloro-3 -(2-fluorophényl)- 1 - [(4-isopropoxyphényl) sul fonyl]-6-méthoxy- 3 -(3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ;-5-Chloro-1-[(4-éthoxy-3-méthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl) -6-méthoxy-3 -(3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3 -dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro- 1- [(3 ,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3- (3-pipérazin-1-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro-1-[(3,4-diméthylphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3- (3-pipérazin-1-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chloro-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy- 1 - [(4-méthoxy-3 - 1 0 méthylphényl)sulfonyl]-3 -(3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3 -dihydro-2H-indol-2-one ; -5-Chloro-l-[(4-éthoxyphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3- (3-pipérazin-1-ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-1-[(4-éthoxy-3-méthylphényl)sulfonyl]-3-(2-fluorophényl) -6-méthoxy-3 -(3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one ; 15 5 -Chloro- 1- { [4-(difluorométhoxy)phényl] sulfonyl } -3 -(2-fluorophényl)-6- méthoxy-3 -(3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; - 5-Chi oro-3-(2-fluorophényl)-6-méthoxy-3-(3-pipérazin-1-ylpropyl)-1-{[4- (trifluorométhoxy)phényl] sulfonyl } -1,3 -dihydro-2H-indol-2-one, isomère 20 dextrogyre ; - 5 -Chloro -3 -(2 -fluorophényl) -6-méthoxy- 1 -(ph2nyl sulfonyl)-3 -(3 -pipérazin- 1 - ylpropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; -5-Chloro-1-(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylsulfonyl)-3-(2-fluoroph2nyl) -6-méthoxy-3 -(3 -pipérazin- 1 -ylpropyl)-1,3 -dihydro-2H-indol-2-one, isomère dextrogyre ; 25 à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvates. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : on fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule : 30 R5 35 510dans laquelle X, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, avec un halogénure de sulfonyle de formule : Hal-SO2 (wl R6 (III) R7 dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : on fait réagir un composé de formule : R5 15 20 25 30 35 dans laquelle X, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 et Z représente un groupe partant choisi parmi un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou ptoluènesulfonate, avec un composé de formule : R1ûH (V) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un selpharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'hypertension, de l'hypertension pulmonaire, de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde, du vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, de la maladie de Raynaud, des angines instables et PTCA (de l'anglais percutaneous transluminal coronary angioplasty), du vasospasme cérébral, de l'hémorragie cérébrale, des traumatismes et des oedèmes cérébraux, de la dépression, de l'anxiété, du stress, des troubles émotionnels, des troubles de la mémoire, du sommeil, de la néphropathie diabétique, des cancers comme les cancers pulmonaires à petites cellules ou les cancers mammaires ; de l'athérosclérose ; du syndrome métabolique ; de l'hyperlipidémie ; de la résistance à l'insuline, de l'hypertriglycéridémie, de l'hypercortisolémie, l'hyperaldostéronémie, des phéochromocytomes, du syndrome de Cushing, de la colite, du syndrome du colon irritable, de la maladie de Crohn, de la douleur (fibromyalgie), des maladies neurodégénératrices (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, maladie d'Huntington), de la dépendance à une substance (alcool ou drogue) ; comme agent tocolytique ou relaxant utérin ou pour contrôler l'hyperactivité utérine, les contractions précoces de l'utérus, favoriser la croissance du foetus in-utero, traiter l'endométriose, les dysménorrhées, les dysfonctions érectiles. 35