Brevet FR2930147A1 — publié le 20091023

La présente invention vise à proposer une forme solide renfermant au moins un actif formulé à l'état de microparticules et dotée d'un profil spécifique de libération contrôlée. Plus particulièrement, cette forme solide est une forme de type comprimé. La présente invention vise également un procédé utile pour la préparation d'une telle forme solide. Parmi l'ensemble des modes d'administration considérés pour les actifs qu'ils soient thérapeutiques, prophylactiques ou cosmétiques, la voie orale est pour des raisons évidentes la plus appréciée, notamment au regard de son confort pour le patient et sa compatibilité avec une grande variété de formulations galéniques. Parmi ces formulations galéniques, la forme solide est généralement la forme privilégiée, notamment au regard de sa grande capacité d'adaptation à la posologie. Qui plus est, elle permet, si nécessaire, de masquer une odeur ou une saveur désagréable et assure une protection efficace des actifs contre la lumière et/ou les agents atmosphériques. Malheureusement, ce mode d'administration solide qui expose l'actif ingéré, lors de sa migration à travers le tractus gastro-intestinal, à des conditions physiologiques très variables notamment en termes de pH peut, à l'égard de certains actifs, poser des problèmes de biodisponibilité. Par ailleurs, il est impératif pour certains actifs, tels que par exemple des actifs dédiés au traitement du cancer, de l'hypertension, des actifs anti-inflammatoires ou des actifs destinés à réguler la glycémie dans le traitement des diabètes, de contrôler leur libération à un stade spécifique du tube digestif et en particulier dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal. Dans le cadre de la présente invention, sont plus particulièrement considérés les actifs pour lesquels il est nécessaire de garantir un processus de libération spécifique selon que l'actif est localisé dans l'estomac ou le petit intestin. Ainsi, dans les conditions physiologiques propres à l'estomac et assimilables à un milieu acide, ce profil de libération doit être caractérisé par un temps de latence initial suivi d'une libération contrôlée de l'actif. Cette spécificité, généralement non reproduite par un système entérique conventionnel, permet à l'actif d'être libéré en sa totalité à l'issue d'un séjour déterminé au sein de l'estomac. Ainsi, si pour une quelconque raison, la forme de dosage demeure dans l'estomac plus longtemps que prévu, l'actif sera alors néanmoins libéré. Ce type de mécanisme est destiné à éviter que deux doses soient délivrées simultanément si la première dose demeure trop longtemps dans l'estomac. A l'inverse, dès sa mise en contact avec les conditions physiologiques du petit intestin (pH d'environ 5 ou supérieur), la libération est stimulée. Des formes de dosage solides multiparticulaires ont déjà été développées pour donner satisfaction en ces termes. Ces formes multiparticulaires se présentent généralement sous la forme de microparticules ou microcapsules dont le coeur, contenant l'actif ou un mélange d'actifs, est recouvert d'un enrobage dont la composition et/ou l'épaisseur sont précisément ajustées pour contrôler la libération de cet actif selon deux modes distincts selon qu'il est localisé dans l'estomac ou le petit intestin. Ces systèmes microparticulaires constitués d'une pluralité de microcapsules de diamètre généralement inférieur à 2000 �m s'avèrent ainsi particulièrement efficaces pour garantir une libération retardée et contrôlée. En effet, dans un tel système, la dose en actif(s) à administrer se répartit entre un grand nombre de microcapsules, typiquement 10 000 pour une dose de 500 mg, et présente de ce fait une faible sensibilité à la variabilité de la vidange gastrique et un risque quasi-nul de mise en contact des tissus avec une dose élevée en actif(s). En outre, un tel système autorise la mise en oeuvre, au sein d'un unique mode d'administration tel qu'une gélule par exemple, d'un mélange de microcapsules de profils de libération retardée et contrôlée différents, permettant ainsi de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique en actif(s) constant. A titre illustratif de ces formes de libération contrôlée à l'état multiparticulaire, on peut notamment citer celles décrites dans les documents US 2002/0192285, US 6 238 703, US 2002/0192285, US 2005/0118268 et US 5,800,836 et tout particulièrement celles décrites dans la demande WO 03/030878. Ce document WO 03/03878, propose un système microparticulaire dédié à l'administration par voie orale d'au moins un actif et dont la libération est contrôlée dans le temps et au regard du pH via la nature chimique de l'enveloppe enrobant le coeur des microparticules qui contient l'actif. Plus précisément, cette enveloppe est formée d'un matériau comprenant au moins un polymère hydrophile porteur de groupements ionisés à pH neutre, à l'image par exemple d'un copolymère d'acide (méth)acrylique et de (méth)acrylate d' alkyle et d'au moins un composé hydrophobe à l'image d'une cire hydrogénée végétale. Ces microparticules donnent totale satisfaction en termes de profil de libération contrôlée, lorsqu'elles sont formulées en un système galénique non compressé à l'image d'une poudre ou d'une gélule. En revanche, la formulation de ce type de microparticules sous une forme solide orale compressée à l'image d'un comprimé, s'avère généralement préjudiciable au profil de libération contrôlée. Le profil de libération de l'actif, déterminant pour son efficacité thérapeutique ou prophylactique, n'est malheureusement plus reproduit. Or, parmi l'ensemble des formes solides, les formes solides, compactées ou encore cohésives, à l'image des comprimés, sont avantageuses à plusieurs titres. Contrairement aux poudres, elles ne requièrent pas une pré-dilution dans un milieu aqueux et donc peuvent être ingérées instantanément par le patient avec en outre une totale garantie au niveau du dosage de l'actif reçu par le patient. Par ailleurs, leur production industrielle est nettement moins contraignante pour le formulateur comparativement aux gélules ou capsules. De plus, par rapport à celles-ci, les formes solides de type comprimé possèdent une résistance mécanique. Elles ne sont pas friables tout en étant compatibles avec une fragmentation en plusieurs parties si nécessaire en termes de posologie (comprimés sécables). Il demeure donc un besoin d'une formulation solide qui concilie les avantages des comprimés notamment en termes de résistance mécanique avec un profil de libération régulé pour l'actif véhiculé au sein de cette formulation. En particulier, il demeure un besoin d'une formulation solide apte à procurer un double mécanisme de libération, d'une part, en termes de temps dans la mesure où la libération de l'actif doit être garantie après un temps de séjour déterminé de cette formulation solide au niveau de l'estomac et, d'autre part, en termes de pH, dans la mesure où cette même libération doit être stimulée dès sa mise en contact avec le milieu physiologique du petit intestin. De manière inattendue, les inventeurs ont constaté qu'il est possible de disposer de formes orales, solides, formées par compression, et néanmoins aptes à garantir un tel profil de libération contrôlée d'actif(s), sous réserve de disperser, au sein de ces formes solides, l'actif sous la forme de microcapsules dotées d'un enrobage spécifique. Plus précisément, la présente invention concerne, selon un premier aspect, une forme solide, destinée à l'administration par voie orale d'au moins un actif et apte à garantir un double mécanisme de libération en termes de temps et de pH dudit actif caractérisée en ce que ledit actif y est présent sous la forme d'un système microparticulaire dont les microparticules possèdent un coeur formé en tout ou partie dudit actif et enrobé d'au moins une couche conditionnant ledit profil de libération dudit actif et formée d'un matériau composé d'au moins : - 10 à 75 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère A insoluble dans les fluides gastro-intestinaux, - 25 à 90 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère B possédant une valeur de pH de solubilisation variant dans la plage de pH de 5 à 7 et - 0 à 25 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un plastifiant, lesdits polymères A et B étant présents dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A au moins égal à 0,25. Au sens de la présente invention, la valeur de pH de solubilisation du polymère B est une valeur de pH du milieu physiologique ou du milieu in vitro modèle en-deçà de laquelle le polymère se trouve dans un état insoluble et au-delà de laquelle ce même polymère B se trouve à un état soluble. Pour des raisons évidentes, cette valeur de pH est spécifique à un polymère donné et directement liée à ses caractéristiques physico-chimiques intrinsèques, telles que sa nature chimique et sa longueur de chaîne. Comme précisé précédemment, la forme considérée selon la présente invention 25 présente un double mécanisme de libération en termes de temps et de pH. Sous cette expression, il est entendu que la forme solide considérée selon l'invention est apte, d'une part, à procurer une libération conditionnée en termes de délai de l'actif qu'elle contient, de manière à garantir la libération de celui-ci après un temps de séjour donné au niveau de l'estomac, et, d'autre part, à déclencher une libération contrôlée 30 de l'actif lors de la pénétration de la forme solide au niveau de l'intestin où elle est confrontée à une augmentation de pH. Ces deux modes de libération de l'actif ou des actifs formulés dans la forme solide selon l'invention, sont assurés en série. Au sens de la présente invention, une forme solide est une forme solide dotée d'une résistance mécanique à la rupture. Elle est aussi avantageusement non déformable. Au regard de ces spécificités, elle se distingue des formes galéniques également qualifiées de � solide �, telles que par exemple les gélules et les poudres. Avantageusement, une forme solide selon l'invention se présente sous une forme matricielle dans laquelle sont dispersées les microparticules contenant l'actif ou le mélange d'actifs à véhiculer. Plus précisément, elles sont obtenues par compression des différents composés et/ou matériaux entrant dans leur composition. Selon un mode de réalisation préféré, la forme solide selon l'invention est une forme de type comprimé. Selon un mode de réalisation préféré, la forme solide possède une dureté variant de 50 à 500 N. Selon une variante de réalisation, une forme solide conforme à l'invention peut contenir au moins deux types de microparticules, lesdits types différant entre eux au moins par la nature de l'actif qu'ils contiennent et/ou par la composition et/ou l'épaisseur de l'enrobage formant leurs particules respectives. Selon une autre variante de réalisation, la composition solide selon l'invention peut comprendre au moins deux types de microparticules, se distinguant l'un de l'autre par des profils de libération distincts. Selon encore une autre variante de réalisation, une forme solide selon l'invention peut contenir outre des particules possédant un double mécanisme de libération tel que défini précédemment, des particules dotées d'un profil de libération immédiate du ou des actifs qu'elles contiennent. Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour l'obtention d'une forme solide conforme à l'invention, telle que défini ci-après. Enfin, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des microparticules spécifiques telles que définies ci-après. Forme solide Comme précisé précédemment, une forme solide selon l'invention est avantageusement produite par compression. Elle peut bien entendu subir par ailleurs des traitements complémentaires, notamment tels que définis ci-après. Compte-tenu de ce mode de préparation, elle possède une résistance significative à la rupture. Par exemple, pour un comprimé rond de diamètre 12 mm, cette dureté peut varier de 50 à 500 N, en particulier de 60 à 200 N. Cette dureté peut être mesurée selon le protocole décrit dans la Pharmacopée Européenne 6eme édition chapitre 2.9.8.. De manière inattendue, cette cohésion mécanique ne s'avère pas préjudiciable par ailleurs à la manifestation, par les microparticules dispersées dans ladite composition solide, du profil de libération contrôlée et retardée du ou des actif(s) qu'elles véhiculent. Les microparticules, lorsqu'elles sont libérées de la matrice formant la forme solide selon l'invention, généralement par délitage de celle-ci au contact d'un milieu aqueux, demeurent aptes grâce à la composition spécifique de leur enrobage à garantir un double mécanisme de libération c'est-à-dire retardé et régulé en termes de pH notamment au sein du tractus gastro-intestinal. Ainsi, lorsque ces microparticules sont placées dans un milieu dont le pH est à une valeur inférieure à celle du pH de solubilisation du polymère B formant lesdites particules, il est observé un profil de libération retardée avec un temps de latence donné et compris entre 0,5 et 12 heures, en particulier entre 0,5 et 8 heures, voire entre 1 et 5 heures et selon un temps de demie libération t112 compris entre 0,75 et 24 heures, notamment entre 0,75 et 12 heures, voire entre 0,75 et 8 heures, en particulier entre 1 et 5 heures, temps au terme duquel la moitié de l'actif contenu est libéré. En revanche, lorsque ces mêmes microparticules, ayant séjourné au préalable dans l'estomac ou dans un milieu assimilable c'est-à-dire de pH inférieur au pH de solubilisation du polymère B, sont mises en présence avec un milieu dont le pH est à une valeur supérieure à celle du pH de solubilisation du polymère B formant lesdites particules, il est observé une libération de l'actif sans temps de latence et avec un fi/2 compris entre 0,1 et 10 heures, en particulier entre 0,1 et 5 heures, notamment entre 0,1 et 2 heures. Le temps de latence correspond au temps en-dessous duquel les microparticules libèrent moins de 20 % de leur dose en actif(s). Comme précisé précédemment, la forme solide pour administration orale selon l'invention comprend des microparticules dont la composition et l'architecture sont ajustées pour conférer précisément le double mécanisme de libération recherché de l'actif ou du mélange d'actifs qu'elle contient. Système microparticulaire Les microparticules considérées selon l'invention sont structurellement organisées en un coeur, formé en tout ou partie d'au moins un actif ou d'un mélange d'actifs, et enrobé ou pelliculé par un enrobage. Ce coeur peut être : - de l'actif brut (pur) sous forme pulvérulente, et/ou - un granulé matriciel contenant l'actif ou mélange d'actif(s) mélangé à différents autres ingrédients, et/ou - un granulé supporté, tel qu'un support neutre, par exemple en cellulose ou en 15 sucre, recouvert d'au moins une couche formée en tout ou partie de l'actif. Dans le cas d'un granulé matriciel, la matrice peut contenir l'actif et éventuellement d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des agents liants, des tensioactifs, des désintégrants, des charges, des agents contrôlant ou modifiant le pH (tampons). 20 Dans le cas d'un granulé supporté, le support neutre peut être composé de saccharose et/ou de dextrose et/ou de lactose, et/ou de mélange saccharose/amidon. Le support neutre peut également être une microsphère de cellulose ou toute autre particule d'excipient pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, le support neutre a un diamètre moyen inférieur à 1500 �m et de préférence compris entre 20 et 1000 �m, de 25 préférence entre 50 et 1000 �m, en particulier entre 50 et 800 �m, voire entre 50 et 600 �m. La couche active peut éventuellement comporter, outre le (ou les) actif(s), un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des agents liants, des tensioactifs, des désintégrants, des charges, des agents contrôlant ou modifiant le pH (tampons). 30 Selon une variante de réalisation particulière, le coeur formant les microparticules est un granulé supporté tel que défini ci-dessus. Dans le cas de la présente invention, l'enrobage possède une composition ajustée pour procurer un double mécanisme de libération, contrôlé en termes de temps et de pH de l'actif ou mélange d'actifs associé. Plus précisément, il est formé d'un matériau composite obtenu par mélange de : - au moins un polymère A insoluble dans les liquides du tube digestif ; - au moins un second polymère B possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 ; - et éventuellement au moins un agent plastifiant et/ou autres excipients conventionnels. Polymère A Ce polymère insoluble dans les liquides du tube digestif ou encore les fluides gastro-intestinaux est plus particulièrement sélectionné parmi : - les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, - les dérivés non hydrosolubles de (co)polymères (méth)acryliques, - et leurs mélanges. Plus préférentiellement, il peut être choisi parmi l'éthylcellulose, par exemple ceux commercialisés sous la dénomination Ethocel�, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate (copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de triméthylammonio éthyle) de type � A � ou de type � B � notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit� RL et Eudragit� RS, les esters d'acides poly(méth)acryliques, notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit� NE et leurs mélanges. Conviennent tout particulièrement à l'invention l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose et les copolymères d'ammonio (méth)acrylate notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit RS� et Eudragit RL�. L'enrobage des microparticules contient de 10 % à 75 %, et peut contenir de préférence de 15 % à 60 %, plus préférentiellement de 20 % à 55 %, voire de 25 à 55 % en poids, et plus particulièrement encore de 30 à 50 % de polymère(s) A par rapport à son poids total. Polymère B A titre illustratif et non limitatif des polymères (B) convenant à l'invention, on peut notamment citer : - le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, - le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d' acrylate d'éthyle, - les dérivés cellulosiques tels que : o l'acétate phtalate de cellulose (CAP), o l'acétate succinate de cellulose (CAS), o l'acétate trimellitate de cellulose (CAT), o le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose phtalate) (HPMCP), o l'acétate succinate d' hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose acetate succinate) (HPMCAS), - la gomme shellac, - le polyvinyle d'acétate phtalate (PVAP), - et leurs mélanges. Selon un mode préféré de l'invention, ce polymère B est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle et leurs mélanges. Comme précisé précédemment, le polymère B considéré selon l'invention possède un profil de solubilité différent selon qu'il est confronté à une valeur de pH supérieure ou inférieure à sa valeur de pH de solubilisation. Au sens de l'invention, le polymère B est généralement insoluble à une valeur 25 de pH inférieure à sa valeur de pH de solubilisation et en revanche soluble à une valeur de pH supérieure à sa valeur de pH de solubilisation. Par exemple, il peut s'agir d'un polymère dont la valeur de pH de solubilisation est de : - 5,0, à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et 30 notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-50 par Shin-Etsu, - 5,5, à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-55 par Shin-Etsu ou du copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit L100-55 de Evonik, - 6,0 à l'image par exemple d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination 5 Eudragit L 100 de Evonik, - 7,0 comme par exemple un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit S100 de Evonik. L'ensemble de ces polymères est soluble à une valeur de pH supérieure à son 10 pH de solubilisation. L'enrobage est avantageusement composé d'au moins 25 à 90 %, en particulier de 30 à 80 %, notamment de 35 à 70 %, voire de 40 à 60 % en poids de polymère(s) B par rapport à son poids total. Avantageusement, l'enrobage est formé à partir d'un mélange des deux 15 catégories de polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A supérieur à 0,25, en particulier supérieur ou égal à 0,3, en particulier supérieur ou égal à 0,4, notamment supérieur ou égal à 0,5, voire supérieur ou égal à 0,75. Selon une autre variante de réalisation, le rapport polymère(s) B/polymère(s) A est en outre inférieur à 8, notamment inférieur à 4, voire inférieur à 2 et plus 20 particulièrement inférieur à 1,5. A titre représentatif des mélanges polymères A et B convenant tout particulièrement à l'invention, peuvent notamment être cités les mélanges d'éthylcellulose, d'acétate butyrate de cellulose ou de copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type A ou B avec au moins un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ou un 25 copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle ou un de leurs mélanges. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, les particules selon l'invention peuvent être avantageusement formées d'au moins un couple polymère B/polymère A choisi parmi les couples suivants : - copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, 1:1 / 30 éthylcellulose, - copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / éthylcellulose, - mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, 1:2 / éthylcellulose, - copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 / acétate butyrate de cellulose, - copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / acétate butyrate de cellulose, - mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / acétate butyrate de cellulose, - copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 / copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou type � B �, - copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou type � B � (au sens de la pharmacopée), - mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou type � B �. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des microparticules possédant un coeur formé en tout ou partie d'au moins un actif, ledit coeur étant enrobé d'au moins une couche conditionnant un double mécanisme de libération en termes de temps et de pH dudit actif et formée d'un matériau composé d'au moins : - 10 à 75 % en poids, en particulier de 15 % à 60 % et, plus préférentiellement encore, de 20 % à 55 %, voire de 25 à 55 % en poids, et plus particulièrement encore de 30 à 50 % par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère A insoluble dans les fluides gastro-intestinaux choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, un copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type �A� ou de type � B �, les esters d'acides poly(méth)acrylique et leurs mélanges, et - 25 à 90 % en poids, en particulier de 30 à 80 %, notamment de 35 à 70 %, voire de 40 à 60 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère B possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH variant de 5 à 7 et choisi parmi un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, un copolymère d'acide méthacrylique et d' acrylate d'éthyle et leurs mélanges. Selon une variante préférée de réalisation, l'enrobage comprend de 20 à 60 % de polymère(s) A et de 30 à 70 % de polymère(s) B. Avantageusement, l'enrobage peut être formé d'un couple polymère B/polymère A choisi parmi les couples précités. Outre les deux types de polymères précités, l'enrobage des particules selon l'invention peut comprendre au moins un agent plastifiant. Agent plastifiant Cet agent plastifiant peut être notamment choisi parmi : - le glycérol et ses esters, et de préférence parmi les glycérides acétylés, glycérol-mono-stéarate, glycérol-triacétate, glycéryl-tributyrate, - les phtalates, et de préférence parmi les dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, - les citrates, etde préférence parmi les acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, - les sébaçates, et de préférence parmi les diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, - les adipates, - les azélates, - les benzoates, - le chlorobutanol, - les polyéthylènes glycols, - les huiles végétales, - les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, - les malates, de préférence le diéthylmalate, - les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, - les butyrates, - les esters de l'alcool cétylique, - les malonates, de préférence le diéthylmalonate, - l'huile de ricin, - et leurs mélanges. En particulier, l'enrobage peut comprendre moins de 30 % en poids, de préférence, de 1 % à 25 % en poids, et, plus préférentiellement encore, de 5 % à 20 % en poids d'agent(s) plastifiant(s) par rapport à son poids total. Ainsi, l'enrobage de particules selon l'invention peut être avantageusement formé d'au moins 20 à 60 % en poids d'au moins un polymère A choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, un copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou de type � B � ou un de leurs mélanges, de 30 à 70 % en poids d'au moins un polymère B choisi parmi un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, notamment un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:1 ou un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 ; un copolymère d'acide méthacrylique et d' acrylate d'éthyle, notamment un copolymère d'acide méthacrylique et d' acrylate d'éthyle 1:1 ou un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:2, et leurs mélanges et d'environ 10 % en poids d'au moins un agent plastifiant tel que par exemple le triéthylcitrate. A titre illustratif et non limitatif des particules conformes à l'invention, on peut notamment citer celles dont l'enrobage possède l'une des compositions suivantes. • 30 à 60 % d'éthylcellulose 40 à 70 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 10 % de triéthylcitrate • 30 à 60 % d'éthylcellulose 40 à 70 % de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 10 % de triéthylcitrate • 30 à 60 % d'éthylcellulose 40 à 70 % d'un mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 10 % de triéthylcitrate • 30 à 60 % d'acetate butyrate de cellulose 40 à 70 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 10 % de triéthylcitrate • 30 à 60 % d'acétate butyrate de cellulose 40 à 70 % de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 10 % de triéthylcitrate • 30 à 60 % d'acetate butyrate de cellulose 40 à 70 % d'un mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 10 % de triéthylcitrate • 20 à 60 % de copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou type � B � 30 à 70 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 10 % de triéthylcitrate 15 • 20 à 60 % de copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou type � B � 30 à 70 % de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 10 % de triéthylcitrate et • 20 à 60 % de copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou type � B � 20 40 à 70 % d'un mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 10 % de triéthylcitrate Bien entendu, l'enrobage peut comprendre divers autres adjuvants additionnels 25 utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir, par exemple, de pigments, de colorants, de charges, d'agents anti-mousse, d'agents tensioactifs etc. L'enrobage peut être mono- ou multi-couche. Selon une variante de réalisation, il est composé d'une unique couche formée à partir du matériau composite défini précédemment. 30 L'enrobage des microparticules, qu'elles soient à l'état libre ou dispersées au sein d'une composition solide selon l'invention, possède avantageusement le même aspect. Il se présente de préférence sous la forme d'un film continu disposé en surface du coeur 10 formé en tout ou partie de l'actif. Il possède avantageusement une résistance mécanique suffisante pour être compatible avec une exposition à une force de compression significative par exemple d'au moins 5kN, notamment d'au moins 7 kN et de préférence supérieure à 10kN. Cet enrobage est en outre avantageusement homogène en terme de composition, en surface du coeur formant les microparticules. Ainsi, selon une variante de réalisation préférée, l'enrobage formant les microparticules est obtenu par pulvérisation en lit d'air fluidisé d'une solution ou dispersion contenant au moins lesdits polymères A et B sur des particules de principe(s) actif(s). De manière préférentielle, les polymères A et B et si présent(s) le (ou les) plastifiant(s) est(sont) pulvérisé(s) à l'état de soluté c'est-à-dire sous une forme solubilisée dans un milieu solvant. Ce milieu solvant contient généralement des solvants organiques mélangés ou non avec de l'eau. L'enrobage ainsi formé s'avère homogène en terme de composition par opposition à un enrobage formé à partir d'une dispersion de ces mêmes polymères. dans un liquide majoritairement aqueux Selon une variante de réalisation préférée, la solution pulvérisée contient moins de 40 % en poids d'eau, en particulier moins de 30 % en poids d'eau et plus particulièrement moins de 25 % en poids d'eau. Cette aptitude de l'enrobage à conserver son intégrité physique et ses propriétés de libération modifiées s'observe avantageusement pour des taux d'enrobage variant de 3 à 85 %, notamment de 5 à 60 %, en particulier de 10 à 50 %, voire de 10 à 40 %, et plus particulièrement de 20 à 40 % en poids d'enrobage par rapport au poids total de la microparticule. Les microparticules considérées selon l'invention possèdent un diamètre moyen inférieur ou égal à 2000 �m, en particulier inférieur ou égal à 1000 �m, notamment inférieur à 800 �m, en particulier inférieur à 6001um, voire inférieure à 5001um. Le diamètre moyen est déterminé par diffraction laser ou analyse tamis selon l'échelle de taille à caractériser. D'une manière générale, l'usage de la méthode par diffraction laser, notamment telle qu'exposée dans Pharmacopée 6ème Edition, chapitre 2.9.31., pour caractériser une taille, en diamètre moyen en volume, est privilégié jusqu'à une échelle de taille de 700 �m. En ce qui concerne la caractérisation selon la méthode tamis, le choix des tamis adéquat relève clairement des compétences de l'homme de l'art qui peut se référer à la Pharmacopée Européenne, hème édition, chapitre 2.9.38., proposant un mode d'estimation de la distribution granulométrique par tamisage analytique. Actifs Les formes solides selon l'invention sont compatibles avec une large gamme de principes actifs. Pour des raisons évidentes, leur profil de libération contrôlée en terme de pH et retardée les rend tout particulièrement avantageuses pour des actifs vis-à-vis desquels il est recherché de tels profils de libération et donc plus particulièrement, les actifs dont on cherche à garantir une libération significative au niveau de l'intestin grêle. Tel est le cas de l'essentiel des actifs pharmaceutiques. Ainsi, l'actif contenu dans les microparticules enrobées selon l'invention peut être, par exemple, avantageusement choisi parmi au moins l'une des familles de substances actives suivantes : les anesthésiques, les analgésiques, les antiasthmatiques, les agents de traitement des allergies, les anticancéreux, les anti-inflammatoires, les anticoagulants et antithrombotiques, les anti-convulsivants, les antiépileptiques, les antidiabétiques, les antiémétiques, les antiglaucomes, les antihistaminiques, les anti-infectieux, notamment les antibiotiques, les antifongiques, les antiviraux, les antiparkinsoniens, les anti- cholinergiques, les antitussifs, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, les agents cardiovasculaires, notamment les hypolipémiants, anti-arythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, anti-hypertenseurs, vasoprotecteurs et inhibiteurs de cholinestérase, les agents de traitement des désordres du système nerveux central, les stimulants du système nerveux central, les contraceptifs, les promoteurs de fécondité, les agonistes des récepteurs de la dopamine, les agents de traitement de l'endométriose, les agents de traitements des troubles gastro-intestinaux, les immunomodulateurs et les immunosuppresseurs, les agents de traitement des troubles de la mémoire, les antimigraineux, les myorelaxants, les analogues de nucléosides, les agents de traitement de l'ostéoporose, les parasympathomimétiques, les prostaglandines, les agents psychothérapeutiques tels que sédatifs, hypnotiques, tranquillisants, neuroleptiques, anxiolytiques, psychostimulants et antidépresseurs, les agents de traitement dermatologiques, les stéroïdes et les hormones, les amphétamines, les anorexigènes, les anti-douleurs non analgésiques, les antiépileptiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les laxatifs, les psychotropes. Certaines de ces familles d'actifs sont notamment plus particulièrement illustrées par les actifs mis en oeuvre dans les exemples. Pour des raisons évidentes, les particules selon l'invention peuvent être mise en oeuvre à des fins de conditionnement d'autres actifs que ceux identifiés précédemment. La forme solide ou composition solide selon l'invention se présente avantageusement sous la forme d'un comprimé, ce comprimé contenant des microparticules telles que définies ci-dessus. Avantageusement, la forme solide contenant les microparticules à libération modifiée de l'actif comprend également des excipients pharmaceutiquement acceptables, classiques, et utiles par exemple pour formuler les microparticules au sein d'une matrice et notamment sous forme de comprimé. Ces excipients peuvent être notamment : - des diluants - des agents de compression, comme la cellulose microcristalline ou le mannitol, - des colorants, - des désintégrants, - des agents d'écoulement comme le talc, la silice colloïdale, - des lubrifiants comme par exemple le béhénate de glycérol, les stéarates, - des arômes, - des conservateurs, - et leurs mélanges. Le choix de ces excipients relève clairement des compétences de l'homme de l'art. La forme solide finale, sous forme de comprimé, peut être enrobée selon les techniques et formules connues de l'homme de l'art pour améliorer sa présentation (couleur, aspect, masquage de goût, etc.). Les nouvelles formes pharmaceutiques selon l'invention sont originales dans leur aptitude à manifester un profil de libération contrôlée et sont administrables per os, notamment à dose journalière unique ou double. Bien entendu, une forme solide selon l'invention peut réunir différents types de microparticules, se distinguant les unes des autres par exemple au regard de la nature de l'actif conditionné, et/ou de la composition de l'enrobage et/ou de l'épaisseur de l'enrobage. Selon un premier mode de réalisation, au moins une partie des microparticules à libération modifiée de l'actif comporte chacune une microparticule de l'actif, enrobée par au moins un enrobage permettant la libération modifiée de l'actif. De préférence, la microparticule de l'actif est un granulé comprenant le (les) actif(s) et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Selon un deuxième mode de réalisation, au moins une partie des microparticules à libération modifiée de l'actif comporte chacune un support neutre, au moins une couche active comprenant le (ou les) actif(s) et enrobant le support neutre, et au moins un enrobage permettant la libération modifiée de l'actif. Comme précisé précédemment, il peut être également intéressant de mélanger dans une même forme solide, au moins deux types de microparticules à cinétiques de libération de l'actif différentes, par exemple à libération immédiate et à libération modifiée. Il peut aussi être intéressant de mélanger deux (ou plusieurs) types de microparticules, contenant chacun un actif différent, libéré selon un profil de libération qui lui est spécifique. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une forme solide pour administration orale d'au moins un actif, conforme à l'invention comprenant au moins les étapes consistant à : a) disposer de microparticules formées en tout ou partie d'au moins un actif, b) pulvériser en lit d'air fluidisé sur les microparticules de l'étape a) une solution ou dispersion contenant au moins un polymère A insoluble dans les fluides gastro-intestinaux en mélange avec au moins un polymère B possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7, dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A au moins égal à 0,25, c) mélanger les microparticules d'actifs, obtenues à l'issue de l'étape b), avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables et aptes à former une matrice, d) agglomérer le mélange formé en étape c) par compression. Selon une variante de réalisation, les microparticules d'actifs enrobés obtenus à l'issue de l'étape c) peuvent être mélangées avec d'autres microparticules ayant des compositions d'enrobage différentes et/ou des tailles différentes et/ou avec des particules d'actif pur préalablement à leur transformation selon l'étape d). Les particules d'actifs peuvent au préalable être obtenues selon plusieurs techniques telles que par exemple : - extrusion/sphéronisation de l'actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, et/ou ; - granulation humide de l'actif avec éventuellement un ou plusieurs ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, et/ou ; - compactage de l'actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, et/ou ; - pulvérisation de l'actif, avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) 15 pharmaceutiquement acceptables, en dispersion ou en solution dans un solvant aqueux ou organique sur un support neutre, et/ou ; - poudre ou cristaux de l'actif éventuellement tamisé(e)(s); les microparticules de l'actif peuvent avoir été au préalable enrobées. Selon une variante de réalisation, la solution en dispersion mise en oeuvre en 20 étape b) est une solution c'est-à-dire un milieu solvant dans lequel les polymères A et B sont à l'état de solutés. Avantageusement, il s'agit d'un mélange d'eau et de solvant(s) organique(s) dont la teneur en eau est inférieure à 40 % en poids, en particulier inférieure à 30 %, voire inférieure à 25 % en poids par rapport au poids total de la solution. Le solvant organique 25 peut être choisi parmi les solvants connus de l'homme de l'art. A titre d'exemple, on peut citer les solvants suivants : acétone, isopropanol, éthanol et leurs mélanges. Les excipients susceptibles d'être associés en étape c) aux microparticules d'actifs peuvent être des diluants, liants, désagrégeants, agents d'écoulement, lubrifiants, composés pouvant modifier le comportement de la préparation dans le tube digestif, 30 colorants et/ou arôme. Il s'agit là de méthodologies générales intéressantes, qui permettent de produire les formes solides de l'invention d'une manière simple et économique. Les formes solides selon la présente invention sont avantageusement obtenues par compression. Cette compression peut être réalisée selon toute méthode conventionnelle et sa mise en oeuvre relève clairement des compétences de l'homme de l'art. Généralement, l'ensemble des ingrédients destinés à former la matrice dans laquelle sont dispersées les microparticules, est mélangé à l'état pulvérulent. Ces ingrédients peuvent inclure en outre une ou plusieurs charges, un ou plusieurs lubrifiants, également à l'état de poudre. Une fois que l'ensemble de ces ingrédients et les particules ont été mélangés, par des méthodes conventionnelles, le mélange résultant est comprimé pour former la 10 forme solide attendue et notamment un comprimé. La méthode pour préparer de tels comprimés est également bien connue de l'homme de l'art et ne sera donc pas décrite plus en détail ci-après. Ces comprimés, comme évoqués précédemment, peuvent le cas échéant être soumis à des traitements complémentaires visant par exemple à former à leur surface un 15 pelliculage ou enrobage particulier destiné à leur procurer des propriétés ou qualités complémentaires. Les exemples et figures qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention. 20 FIGURES Figure 1 : Profils comparatifs de libération in vitro obtenus dans un milieu 0,1N HC1 pour des comprimés, préparés selon l'exemple 2 et des microparticules préparées selon l'exemple 1. Figure 2 : Profils comparatifs de libération in vitro obtenus dans un milieu 25 0.05M de phosphate de potassium à un pH de 6.8 pour des comprimés, préparés selon l'exemple 2 et des microparticules préparés selon l'exemple 1. Figure 3 : Profils de libération in vitro de microparticules de metformine préparées selon l'exemple 3, obtenus pendant 2 heures dans le milieu 0,1N HC1 puis dans le milieu 0.05M de phosphate de potassium à un pH de 6.8 30 Figure 4 : Profils comparatifs de libération in vitro obtenus dans un milieu 0,1N HC1 pour des comprimés et des microparticules de metformine, non conformes à l'invention, préparés selon l'exemple 4. Figure 5 : Profils comparatifs de libération in vitro obtenus dans un milieu 0,1N HC1 pour des comprimés d'acyclovir, préparés selon l'exemple 6 et des microparticules d'acyclovir, préparées selon l'exemple 5. Figure 6 : Profils comparatifs de libération in vitro obtenus dans un milieu 0,05M de phosphate de potassium à un pH de 6,8 pour des comprimés d'acyclovir, préparés selon l'exemple 6 et des microparticules d'acyclovir, préparées selon l'exemple 5. Figure 7 : Profils comparatifs de libération in vitro obtenus dans un milieu 0,1N HC1 comprenant 0,2 % en poids de Cremophor RH 40�, pour des comprimés de diclofenac, préparés selon l'exemple 8 et des microparticules de diclofenac, préparées selon l'exemple 7. Figure 8 : Profils comparatifs de libération in vitro obtenus dans un milieu 0,05M de phosphate de potassium à un pH de 6,8 pour des comprimés de diclofenac, préparés selon l'exemple 8 et des microparticules de diclofenac, préparées selon l'exemple 7. Figure 9 : Profils de libération in vitro obtenus dans un milieu 0,05 M de phosphate à un pH de 6,8 et dans un milieu 0,1 N HC1 pour des comprimés préparés selon l'exemple 9. Dans l'ensemble des figures, le symbole • représente le comprimé considéré et le symbole X, les microparticules correspondantes et le %D figure le pourcentage 20 dissous. Exemple 1 Préparation et formulation de microparticules de metformine Etape 1 : préparation des granulés (étape d'enduction ) 25 1800 g de metformine sont introduits sous agitation dans un réacteur qui contient 2486 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Une fois les cristaux de metformine dissous, la solution est pulvérisée sur 200 g de sphères de cellulose (d'Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray (pulvérisation de la solution d'enrobage par une buse située dans la partie inférieure du lit 30 de particules). Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 200 �m et 800 �m. 1888 g de granulés allant de 200 �m à 800 �m (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 800 �m et retenue sur le tamis de 200 �m) sont alors récupérés. Etape 2 : phase d'enrobage 490 g de granulés obtenus en étape 1 sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1, avec 105 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'éthyle acrylate 1 :1 (Eudragit L100-55 d'Evonik), 84 g d'acétate butyrate de cellulose (d'Eastman) et 21 g de triéthylcitrate (de Morflex) dissouts dans un mélange acétone/eau (90/10 m/m). Après pulvérisation, les microparticules enrobées sont récupérées. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Scirocco 2000, selon le mode de calcul � Analyse standard réglée avec une sensibilité normale � (Model : General Purpose û normal sensitivity), est de 631 �m. Exemple 2 Préparation de comprimés contenant les microparticules de l'exemple 1 4,0 g des microparticules à libération différée et contrôlée préparées dans l'exemple 1, sont mélangés à 4,0 g d'hypromellose (Methocel E5 de Dow), 4,0 g de cellulose microcristalline (Avicel PH101 de FMC) et 0,2 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour fabriquer des comprimés de 800 mg à l'aide d'une presse hydraulique Perkin-Elmer. Tests de dissolution in vitro La cinétique de libération in vitro des comprimés est suivie à 37 � 0,5 °C par spectrométrie UV, d'une part, dans 900 ml d'un milieu 0,1 N HC1 et, d'autre part, dans 900 ml d'un milieu phosphate de potassium 0,05M à pH 6,8. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type II. La vitesse de rotation des palettes est de 75 rpm. Les résultats sont illustrés respectivement en figures 1 et 2. Chacune des figures 1 et 2 rend également compte à titre comparatif du profil de libération des microparticules sous une forme libre, c'est-à-dire conformes à celles obtenues en exemple 1. On note que les profils de libération des comprimés et des microparticules sous forme libre sont similaires pour chaque milieu de dissolution testé. Exemple 3 Enrobage de cristaux de metformine Phase d'enrobage 420 g de cristaux de metformine, tamisés entre 300 �m et 800 �m, sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1, avec 165 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'éthyle acrylate 1 :1 (Eudragit L100-55 d'Evonik), 132 g d'acétate butyrate de cellulose (d'Eastman) et 33 g de triéthylcitrate (de Morflex) dissous dans un mélange acétone/eau (90/10 M/M). A l'issue de la pulvérisation, les microparticules attendues sont récupérées. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Scirocco 2000, selon le mode de calcul � Analyse standard réglée avec une sensibilité normale � (Model : General Purpose ù normal sensitivity), est de 495 �m. Profils de dissolution dans des conditions d'expositions séquentielles La cinétique in vitro des microparticules préparées ci-dessus est suivie à 37 °C � 0,5 °C par spectrométrie UV pendant 2 heures dans un milieu 0,1 N HC1 puis, après ajustement du pH, dans un milieu phosphate de potassium 0,05M à pH 6.8. Le test de dissolution est effectué dans un appareil à palettes USP type II, dans 900 ml de milieu. La vitesse de rotation des palettes est de 75 rpm. Le profil de dissolution est présenté en Figure 3. Exemple 4 Préparation et formulation de microparticules non conformes à l'invention dans un comprimé Phase 1 : préparation des granulés (étape d'enduction) 1746 g de metformine et 54 g de povidone (Plasdone K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 2486 g d'eau. La solution est chauffée à 74 °C. Lorsque les cristaux de metformine et la povidone sont dissous, la solution est pulvérisée sur 450 g de sphères de cellulose (d'Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray. 2224 g de granulés de metformine sont obtenus. Phase 2 : Phase d'enrobage 455 g de granulés, comme préparés ci-dessus, sont enrobés dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1, avec 117 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'éthyle acrylate 1 :1 (Eudragit L100-55 d'Evonik) et 78 g d'huile de graine de coton hydrogénée (Lubritab� de JRS Pharma), dissouts dans 1305 g d'isopropanol à 78 °C. Après pulvérisation, le produit est porté à 55 °C pendant 2 heures. 638 g de microparticules sont obtenus. Préparation des comprimés 4,0 g de microparticules, comme préparées ci-dessus, sont mélangés avec 3,0 g d'hypromellose (Methocel E5 de Dow), 3,0 g de cellulose microcristalline (Avicel PH101 de FMC), 2,0 g de mannitol (Pearlitol SD 200 de Roquette) et 0,2 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour fabriquer des comprimés de 800 mg à l'aide d'une presse hydraulique Perkin-Elmer. Tests de dissolution in vitro La cinétique de libération in vitro des microparticules de metformine et des comprimés préparés comme décrit précédemment est suivie à 37 � 0,5 °C par spectrométrie UV dans 900 ml de milieu 0,1 N HC1. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type II. La vitesse de rotation des palettes est de 75 rpm. Les profils de dissolution sont illustrés en figure 4. On note que les profils de libération des comprimés et des microparticules sous forme libre sont différents. Le profil de libération du comprimé n'est pas conforme à celui des microparticules. Il est plus rapide, traduisant un défaut de contrôle. Exemple 5 Fabrication de microparticules d 'acyclovir Phase 1 : préparation des granulés (étape d'enduction) 810 g d'acyclovir et 90 g de povidone (Plasdone K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation dans 2100 g d'eau. Lorsque les cristaux d'acyclovir et la povidone sont dissous, la solution est pulvérisée sur 600 g de sphères de cellulose (d'Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray. Après enduction, le produit est tamisé sur des tamis d'ouverture de maille de 200 �m et 800 �m. Des granulés d'acyclovir allant de 200 �m à 800 �m, correspondant à la fraction de produit passée à travers les mailles du tamis de 800�m et récupérée sur le tamis de 200 �m, sont obtenus. Phase 2 : Phase d'enrobage 350 g de granulés, comme préparés ci-dessus, sont enrobés à température ambiante dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1, avec 45 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'éthyle acrylate 1 :1 (Eudragit L100-55 d'Evonik), 90 g d'un copolymère d'ammonio (méth)acrylate type A (Eudragit RL100 d'Evonik) et 15 g de dibutylphtalate (de Merck), dissouts dans un mélange acétone/eau (90/10 mina). Après pulvérisation, des microparticules sont obtenues. Le diamètre moyen en volume des microparticules d'acyclovir enrobées, déterminé par diffraction laser sur un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Scirocco 2000, selon le mode de calcul � Analyse standard réglée avec une sensibilité normale � (Model : General Purpose û normal sensitivity), est de 412 �m. Exemple 6 Dissolution à O,IN HCl et à un pH de 6.8 de comprimés comprenant des microparticules d 'acyclovir 2,0 g de microparticules à libération différée et contrôlée, comme celles préparées dans l'exemple 5, sont mélangés à 1,0 g d'hypromellose (Methocel E5 de Dow), 2,0 g de cellulose microcristalline (Avicel PH101 de FMC) et 1,0 g de mannitol (Pearlitol SD200 de Roquette) et 0,1 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour la fabrication de comprimés pesant 800 mg. La cinétique de libération in vitro des comprimés est suivie à 37 � 0,5 °C par spectrométrie UV, d'une part, dans 900 ml d'un milieu 0,1 N HC1 et, d'autre part, dans 900 ml d'un milieu phosphate de potassium 0,05M à un pH de 6.8. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type II. La vitesse de rotation des palettes est de 75 rpm. Les profils de dissolution des comprimés sont comparés en figures 5 et 6 aux profils de dissolution des microparticules d'acyclovir préparées en exemple 5. Les profils de libération des comprimés et des microparticules sous forme libre sont identiques pour chaque milieu de dissolution testé. Exemple 7 Fabrication de microparticules de diclofénac Phase 1 : préparation des granulés (étape d'enduction) 100 g de diclofénac de sodium et 400 g de povidone (Plasdone K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation dans 1674 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Après dissolution complète des ingrédients, la solution est pulvérisée sur 600 g de sphères de cellulose (d'Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray. Les granulés obtenus sont tamisés sur des tamis de 200 �m à 500 �m. Des granulés de diclofénac allant de 200 �m à 500 �m sont obtenus. Phase 2 : Phase d'enrobage 420 g de granulés, comme préparés ci-dessus, sont enrobés à température ambiante dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1, avec une solution comprenant 108 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'éthyle acrylate 1 :1 (Eudragit L100-55 d'Evonik), 54 g d'un copolymère d'ammonio (méth)acrylate type B (Eudragit RS100 d'Evonik), 18 g de triéthylcitrate (de Morflex), dissous dans un mélange acétone/eau (95/5 m/m). Après pulvérisation, le produit est tamisé sur 630 �m. Les microparticules ainsi obtenues ont un diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Scirocco 2000, selon le mode de calcul � Analyse standard réglée avec une sensibilité normale � (Model : General Purpose û normal sensitivity), de 411 �m. Exemple 8 Dissolution de comprimés comprenant des microparticules de diclofénac 112,5 g de microparticules à libération différée et contrôlée, comme celles préparées dans l'exemple 7, sont mélangés à 157,8 g de cellulose microcristalline (Avicel PH101 de FMC), 28,2 g de mannitol (Pearlitol SD200 de Roquette) et 1,5 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour la fabrication de comprimés ronds de diamètre 12 mm de 700 mg, grâce à une presse XP1 de Korsch. La force de compression appliquée sur le mélange est de 15 kN. Les comprimés ainsi fabriqués ont une dureté d'environ 98 N. La cinétique de libération in vitro des comprimés ci-dessus est suivie à 37 � 0,5 °C par spectrométrie UV, d'une part, dans 900 ml d'un milieu 0,1 N HC1 contenant 0,2 % massique de Cremophor RH 40, et, d'autre part, dans 900 ml d'un milieu phosphate de potassium 0,05M à pH 6.8. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type II. La vitesse de rotation des palettes est de 75 rpm. Les profils de dissolution des comprimés sont comparés en figures 7 et 8 aux profils de dissolution des microparticules de diclofénac préparées en exemple 7. Les profils de libération des comprimés et des microparticules sous forme libre sont identiques pour chaque milieu de dissolution testé. Exemple 9 Préparation de comprimés contenant les granulés non enrobés et les microparticules de l'exemple 1 1,0 g de granulés non enrobés préparés dans l'exemple 1 et 3,0 g des microparticules à libération différée et contrôlée préparées dans l'exemple 1, sont mélangés à 5,0 g de cellulose microcristalline (Avicel PH101 de FMC), 0,9 g de mannitol (Pearlitol SD 100 de Roquette) et 0,1 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour fabriquer des comprimés de 800 mg à l'aide d'une presse hydraulique Perkin-Elmer. Tests de dissolution in vitro La cinétique de libération in vitro des comprimés est suivie à 37 � 0,5 °C par spectrométrie UV, d'une part, dans 900 ml d'un milieu 0,1 N HC1 et, d'autre part, dans 900 ml d'un milieu phosphate de potassium 0,05M à pH 6,8. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type II. La vitesse de rotation des palettes est de 75 rpm. Les résultats sont présentés en figure 9. Dans le milieu à O.1N HC1, la fraction de principe actif libérée immédiatement 5 correspond à la fraction de principe actif contenue dans les granulés non enrobés utilisés pour la fabrication des comprimés. REVENDICATIONS1. Forme solide, destinée à l'administration par voie orale d'au moins un actif et apte à garantir un double mécanisme de libération en termes de temps et de pH dudit actif caractérisée en ce que ledit actif y est présent sous la forme d'un système microparticulaire dont les microparticules possèdent un coeur formé en tout ou partie dudit actif et enrobé d'au moins une couche conditionnant ledit profil de libération dudit actif et formée d'un matériau composé d'au moins : - 10 à 75 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère A insoluble dans les fluides gastro-intestinaux, - 25 à 90 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère B possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de5à7,et - 0 à 25 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un plastifiant, lesdits polymères A et B étant présents dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A au moins égal à 0,25. 2. Forme solide selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme matricielle au sein de laquelle sont dispersées lesdites microparticules. 3. Forme solide selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un comprimé. 4. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le polymère A est choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, de type A ou de type B, les esters d'acides poly(méth)acryliques, et leurs mélanges. 5. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules contient de 15 % à 60 % en poids, notamment de 20 % à 55 % en poids, voire de 25 à 55 % en poids et plus particulièrement de 30 à 50 % de polymère(s) A par rapport à son poids total. 6. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le polymère B est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et deméthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, les dérivés cellulosiques tels que l'acétate phtalate cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellilate cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate succinate d' hydroxypropylméthylcellulose, la gomme shellac, le polyvinyle d'acétate phtalate, et leurs mélanges. 7. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules contient de 30 à 80 % en poids, en particulier de 35 à 70 % en poids, notamment de 40 % à 60 % en poids de polymère(s) B par rapport à son poids total. 8. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules est formé d'au moins un mélange d'éthylcellulose, d'acétate butyrate de cellulose ou de copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type �A� ou � B � avec au moins un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ou d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle ou un de leurs mélanges. 9. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage comprend les polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A supérieur à 0,3, en particulier supérieur ou égal à 0,4, notamment supérieur ou égal à 0,5, voire avantageusement supérieur ou égal à 0,75. 10. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules comprend en outre au moins un agent plastifiant. 11. Forme solide selon la revendication précédente, dans laquelle l'enrobage des microparticules comprend moins de 30 % en poids, en particulier de 1 % à 25 % en poids, et, plus préférentiellement de 5 % à 20 % en poids d'agent(s) plastifiant(s) par rapport à son poids total. 12. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules est composé d'une unique couche formée dudit matériau. 13. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans 30 laquelle l'enrobage disposé en surface des microparticules, est présent à un taux d'enrobage variant de 3 à 85 % en poids, en particulier de 10 à 50 %, voire de 10 à 40 %,et plus particulièrement de 20 à 40 % en poids d'enrobage, par rapport au poids total de ladite microparticule. 14. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage formant les microparticules est obtenu par pulvérisation en lit d'air fluidisé d'une solution contenant au moins lesdits polymères A et B à l'état de soluté sur des particules d'actif(s). 15. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les microparticules possèdent un diamètre moyen inférieur ou égal à 2000 �m, en particulier inférieur ou égal à 1000 �m, notamment inférieur à 800 �m, en particulier inférieur à 6001um, voire inférieure à 500 �m. 16. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'actif est choisi parmi les anesthésiques, les analgésiques, les antiasthmatiques, les agents de traitement des allergies, les anticancéreux, les anti- inflammatoires, les anticoagulants et antithrombotiques, les anti-convulsivants, les antiépileptiques, les antidiabétiques, les antiémétiques, les antiglaucomes, les antihistaminiques, les antiinfectieux, notamment les antibiotiques, les antifongiques, les antiviraux, les antiparkinsoniens, les anti-cholinergiques, les antitussifs, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, les agents cardiovasculaires, notamment les hypolipémiants, anti-arythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, anti-hypertenseurs, vasoprotecteurs et inhibiteurs de cholinestérase, les agents de traitement des désordres du système nerveux central, les stimulants du système nerveux central, les contraceptifs, les promoteurs de fécondité, les agonistes des récepteurs de la dopamine, les agents de traitement de l'endométriose, les agents de traitements des troubles gastro-intestinaux, les immunomodulateurs et les immunosuppresseurs, les agents de traitement des troubles de la mémoire, les antimigraineux, les myorelaxants, les analogues de nucléosides, les agents de traitement de l'ostéoporose, les parasympathomimétiques, les prostaglandines, les agents psychothérapeutiques tels que sédatifs, hypnotiques, tranquillisants, neuroleptiques, anxiolytiques, psychostimulants et antidépresseurs, les agents de traitement dermatologiques, les stéroïdes et les hormones, les amphétamines, les anorexigènes, les anti-douleurs non analgésiques, les antiépileptiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les laxatifs, les psychotropes. 17. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant au moins deux types de microparticules se distinguant l'un de l'autre par des profils de libération distincts. 18. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant au moins deux types de microparticules, dans laquelle lesdits types diffèrent entre eux au moins par la nature de l'actif qu'ils contiennent et/ou par la composition ou l'épaisseur de l'enrobage formant leurs microparticules respectives. 19. Procédé de préparation d'une forme solide pour administration orale d'au moins un actif selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant au moins les étapes consistant à : a) disposer de microparticules formées en tout ou partie d'au moins un actif, b) pulvériser en lit d'air fluidisé sur les microparticules de l'étape a), une solution ou dispersion contenant au moins un polymère A insoluble dans les fluides gastro-intestinaux en mélange avec au moins un polymère B possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A au moins égal à 0,25, c) mélanger les microparticules d'actifs enrobées obtenues à l'issue de l'étape b) avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables et aptes à former une matrice, d) agglomérer le mélange formé en étape c) par compression. 20. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel les polymères A et B sont tels que définis en revendications 4 à 9. 21. Procédé selon la revendication 19 ou 20 dans lequel les microparticules obtenues à l'issue de l'étape b) sont telles que définies en revendications 10 à 15. 22. Microparticules possédant un coeur formé en tout ou partie d'au moins un actif, ledit coeur étant enrobé d'au moins une couche conditionnant un double mécanisme de libération en termes de temps et de pH dudit actif et formé d'un matériau composé d'au moins : - 10 à 75 % en poids, en particulier de 15 % à 60 % et, plus préférentiellement encore, de 20 % à 55 %, voire de 25 à 55 % en poids, et plus particulièrement encore de 30 à 50 % par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère A insoluble dans les fluides gastro-intestinaux et choisi parmi l'éthylcellulose,l'acétate butyrate de cellulose, un copolymère d' ammonio (méth)acrylate de type � A � ou de type � B �, les esters d'acides poly(méth)acrylique, et leurs mélanges, et - 25 à 90 % en poids, en particulier de 30 à 80 %, notamment de 35 à 70 %, voire de 40 à 60 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère B possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH variant de 5 à 7 et choisi parmi un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle et leurs mélanges. 23. Microparticules selon la revendication précédente, dont l'enrobage est formé d'au moins un couple polymère B/polymère A choisi parmi les couples suivants : - copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, 1:1 / éthylcellulose, - copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / éthylcellulose, - mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 et 15 de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, 1:2 / éthylcellulose, - copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 / acétate butyrate de cellulose, - copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / 20 acétate butyrate de cellulose, - mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / acétate butyrate de cellulose, - copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 / copolymère 25 d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou type � B �, - copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou type � B � (au sens de la pharmacopée), - mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 et 30 de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 / copolymère d'ammonio (méth)acrylate de type � A � ou type � B �.