Brevet FR2925493A1 — publié le 20090626

PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DU FIPRONIL ET D'ANALOGUES DE CELUI-CI DESCRIPTION Domaine technique La présente invention concerne un nouveau procédé permettant de fabriquer de manière efficace le 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl)-4-(trifluorométhylthio) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (composé de formule I) qui est utile comme intermédiaire pour la synthèse de l'agent antiparasitaire fipronil, et un procédé de préparation du 5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4- trifluorométhyl sulfinyl-pyrazole (composé de formule II ou fipronil). (I)0 4 F3CùS CN // H2N N CI~~;. iCl CF3 (II) Fipronil Plus précisément, le composé de formule (II) peut être préparé en faisant réagir CF3SO2Na avec le 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (composé de formule (III)) en présence d'un agent de réduction/halogénation, comme le PC13 ou PBr3, pour préparer le composé de formule (I) avec une pureté élevée, puis en faisant réagir le composé de formule (I) avec MHSO5r dans lequel M est un cation de métal alcalin. Etat de la technique Le fipronil est un pesticide bien connu qui a été utilisé de manière intensive dans l'industrie agricole et horticole. De nombreux procédés permettant sa préparation ont été rapportés. Le plus important de ceux-ci consiste en la transformation par voie chimique du précurseur à base de pyrazole de formule III pour permettre l'introduction d'un groupe trifluorométhyl-sulfinyle sur la position non-substituée du cycle pyrazole. H2N CF3 CN CF3 (II) Fipranil La sulfinylation des composés hétérocycliques, c'est-à- dire l'introduction d'un groupe RS(=O), est traditionnellement réalisée selon l'une de deux voies classiques. La première consiste à faire réagir un réactif RSX avec le composé hétérocyclique pour donner un hétérocycle substitué par un sulfure qui est ensuite oxydé. Les difficultés rencontrées dans les procédés rapportés comprennent (i) le procédé d'oxydation difficile à mettre en oeuvre (par exemple, le mélange TFA/H2O2 a été utilisé, ce qui rend le procédé corrosif du fait de la formation in situ de fluorure d'hydrogène), et (ii) la toxicité de certains réactifs de départ (par exemple, CF3SC1). La seconde implique la sulfinylation directe de l'hétérocycle. Par exemple, le brevet chinois No. CN 1176078C décrit un procédé de sulfinylation utilisant un mélange de CF3SO2K et de CF3SO2Na en présence d'un agent de chloration, comme le POC13, le PC13 ou le SOC12. Cependant, les rendements étaient modérés (74 à 80 %) à l'échelle du laboratoire. De manière similaire, le document EP 0 668 269 décrit un procédé de sulfinylation à une étape impliquant la réaction d'un réactif RS(=O)X avec l'hétérocycle pour fournir le composé sulfinylé souhaité. Cependant, la réaction ne se déroule pas toujours comme souhaité, en particulier quand le réactif CF3SO2H ou CF3SO2Na est utilisé pour mener le procédé de sulfinylation, puisque du SOC12 ou du phosgène, potentiellement dangereux, doivent également être utilisés dans ce cas. Une troisième approche consiste à faire réagir un réactif RX avec la liaison S-S d'un intermédiaire disulfuré pour donner le sulfure correspondant, lequel est ensuite oxydé. Par exemple, la publication de brevet européen No. 0374061 et J-L. Clavel et al. dans J. Chem. Soc. Perkin I, (1992), 3371-3375 décrivent la préparation du disulfure de 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3- cyanopyrazol-4-yle puis la conversion de ce disulfure en 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3-cyano-4- trifluorométhyl thiopyrazole, qui a une activité pesticide, par réaction avec le bromure de trifluorométhyle en présence de formiate de sodium et de dioxyde de soufre dans le N,N- diméthyl-formamide dans un autoclave à basse pression (traditionnellement 13 bars) et à 60 °C. Cependant, sur des échelles plus grandes, la réaction est très exothermique, ce qui entraîne une importante augmentation de pression dans le récipient et un danger associé pour l'opérateur. De plus, le bromure de trifluorométhyle doit être ajouté rapidement (généralement en moins de 30 minutes) car le mélange de disulfure, de formiate de sodium, de dioxyde de soufre et de N,N-diméthylformamide s'est avéré instable (en donnant traditionnellement 55 % de dégradation en sous-produits non souhaités en moins de 2 heures à 50 °C). Cet ajout nécessairement rapide de bromure de trifluorométhyle n'est pas compatible avec la nature exothermique de la réaction. Par conséquent, les procédés connus dans l'art présentent des désavantages importants. Plus précisément, ils sont souvent limités par au moins une des causes suivantes : - ils utilisent des réactifs qui sont trop toxiques ; - ils utilisent des réactifs qui sont difficiles à manipuler et/ou dangereux ; - ils utilisent des réactifs assez corrosifs ; - ils sont difficiles à mettre en oeuvre sur une plus grande échelle et, par conséquent, ils ne sont pas prédisposés pour une application industrielle ; - ils ont comme finalité la préparation de composés ayant une activité pesticide utilisables dans l'industrie agricole ou horticole. Par conséquent, la qualité du produit, et en particulier sa pureté, ne sont pas nécessairement adaptées pour un usage thérapeutique ; - les rendements sont modérés à l'échelle du laboratoire. Par conséquent, le développement d'un procédé efficace et applicable à l'industrie ne présentant pas ces désavantages reste nécessaire. Description de l'invention La présente invention a pour objectif de résoudre les inconvénients précédemment mentionnés. Ainsi, la présente invention cherche à fournir des procédés améliorés, plus sûrs ou plus pratiques pour la préparation d'agents antiparasitaires. Dans un aspect, l'invention propose un procédé pratique permettant la préparation d'un composé de formule I, lequel est un intermédiaire important pour la synthèse du fipronil. Dans un autre aspect, l'invention propose un procédé de préparation du fipronil qui est moins dangereux, fournit des rendements élevés et qui est applicable à l'échelle industrielle. Le procédé de l'invention permet la préparation du fipronil avec une pureté élevée, ce qui le rend approprié pour des applications thérapeutiques. Par conséquent, dans un premier aspect, il est proposé un procédé de préparation du composé de formule I CF3 comprenant une étape de réaction du composé de formule III avec CF3S (=0) ONa CN 20 5 en présence d'un agent de réduction/halogénation. Dans un deuxième aspect, il est proposé un procédé de préparation du composé de formule II CF3 comprenant une étape d'oxydation du composé de formule I CL Cl T .,~ ,;.. 10 CE3 (I) en présence de MHSO5 dans des conditions appropriées, dans lequel M est un cation de métal alcalin. Dans un troisième aspect, il est proposé un procédé de 15 préparation du fipronil comprenant : a) une étape de réaction du composé de formule III avec CF3S (=0) 0Na CN CF3 en présence d'un agent de réduction/halogénation ; et b) une étape d'oxydation du composé de formule I obtenu 5 dans l'étape a) 7 CN N (I) en présence de MHSO5 dans des conditions appropriées, 10 dans lequel M est un cation de métal alcalin. Dans certains modes de réalisation, M représente Li+, Na+ ou K+. Dans certains modes de réalisation particuliers, M est K+. Dans le présent document, le terme � agent de 15 réduction/halogénation � fait référence à un agent d'halogénation qui permet d'effectuer la sulfénylation du cycle pyrazole du composé III avec la réduction concomitante de l'atome de soufre du réactif CF3S(=O)ONa. Un aspect important de l'invention réside dans la 20 découverte que des agents d'halogénation spécifiques, comme le PC13 ou le PBr3, ont également la capacité de réduire l'atome de soufre du réactif CF3S(=O)ONa au cours de la réaction d'introduction du substituant soufré sur le cycle pyrazole, pour ainsi aboutir à la formation du composé soufré de formule I. Ceci était inattendu puisqu'il a été rapporté qu'une grande variété d'agents de chloration permet la sulfinylation du cycle pyrazole dans des conditions réactionnelles similaires. Par exemple, le document EP 0 668 269 décrit un procédé de sulfinylation en une étape impliquant la réaction d'un réactif RS(=O)X avec un hétérocycle pour donner le composé sulfinylé souhaité. Selon le document EP 0 668 269, des agents de chloration classiques, comme le phosgène, les chloroformiates, PC15 et SOC12r peuvent, conjointement avec un réactif RSOX, permettre une sulfinylation directe du cycle pyrazole, selon la nature de X. Dans ce même document, une sulfinylation directe a également été décrite en utilisant CF3SO2H ou CF3SO2Na conjointement avec un agent de chloration, comme SOC12 ou le phosgène. De manière similaire, le brevet chinois No. CN 1176078C décrit un procédé de sulfinylation utilisant un mélange de CF3SO2K et de CF3SO2Na en présence d'un agent de chloration, comme POC13, PC13 ou SOC12. Aucun de ces deux documents n'a rapporté la possibilité d'accéder au sulfure avec la combinaison d'un agent de chloration et d'un réactif tel que CF3S(=O)ONa. En fait, il a été décrit que ces deux procédés présentent l'avantage d'une part d'éviter une étape intermédiaire de formation d'un tel sulfure, et d'autre part d'éviter une étape supplémentaire d'oxydation ultérieure pour donner le sulfoxyde souhaité (par exemple, le fipronil). Un autre aspect important de la présente invention est qu'il a été identifié qu'un MHSO5r en particulier l'axone (KHSO5), est un agent d'oxydation efficace qui permet l'oxydation contrôlée du sulfure de formule I en sulfoxyde de formule II (fipronil), sans formation excessive de la sulfone correspondante. Comme le comprendra l'homme du métier, un problème à résoudre est l'identification d'un agent d'oxydation possédant un pouvoir oxydant � équilibré �. D'un côté, l'agent d'oxydation devra être suffisamment réactif pour permettre l'oxydation des sulfures déficients en électrons, comme les trifluorométhylsulfures, qui sont moins facilement oxydés que les autres sulfures. D'un autre côté, l'agent d'oxydation ne devra pas être trop puissant pour éviter la formation excessive de la sulfone non souhaitée. Les inventeurs ont identifié que le réactif MHSO5 avait les propriétés chimiques appropriées pour répondre à ces exigences. Ils ont également développé et conçu des conditions réactionnelles d'oxydation appropriées qui permettent la formation sélective de fipronil par rapport à la sulfone de formule IV. CF3 (M Modes de réalisation concernant le premier aspect de l'invention et l'étape a) du troisième aspect de l'invention Dans certains modes de réalisation, au moins un équivalent de l'agent de réduction/halogénation est utilisé, en se basant sur la quantité molaire de CF3S(=O)ONa. Dans 25 certains modes de réalisation particuliers, l'agent de réduction/halogénation (RHA) et CF3S(=O)ONa sont utilisés dans un rapport molaire RHA/CF3S(=O)ONa de 1,0 à 2,0, de préférence de 1,0 à 1,7, plus avantageusement de 1,0 à 1,5, et encore plus avantageusement de 1,0 à 1,3. Dans certains modes de réalisation particuliers, l'agent de réduction/halogénation peut être PC13 ou PBr3. Dans certains modes de réalisation préférés, l'agent de réduction/halogénation est PC13. Dans certains modes de réalisation, un réactif possédant la structure RSO2Na peut être utilisé à la place de CF3SO2Na, dans laquelle R est un halogénoalkyle en Cl à C4. Par conséquent, la présente invention propose également un procédé de préparation des composés de formule IA et IIA : 0 // RùS CN RùS CN H2N CF3 CF3 Dans certains modes de réalisation particuliers, R peut représenter un groupe halogénoalkyle en C1 à C3. Dans certains modes de réalisation particuliers, R peut représenter un groupe halogénoalkyle en C1 à C2. Dans certains modes de réalisation particuliers, R peut représenter un groupe halogénométhyle. Dans certains autres modes de réalisation particuliers, R est CF3. Dans certains modes de réalisation, le procédé est réalisé en présence d'un sel d'amine, l'amine étant une amine primaire, secondaire ou tertiaire. Par exemple, le sel H 2N l' tN N. d'amine peut être un sel de méthylamine, d'éthylamine, de propylamine, d'isopropylamine, de pyridine, de diméthylamine, de diéthylamine, de triméthylamine ou de triéthylamine. Dans certains modes de réalisation, le sel d'amine est un sel de chlorhydrate. Dans certains modes de réalisation, le sel d'amine est un sel d'acide sulfonique. Dans certains modes de réalisation particuliers, le sel d'amine est un sel d'acide méthyl sulfonique (mésylate), d'acide benzène sulfonique ou d'acide para-toluène sulfonique (sel de tosylate). Ainsi, dans certains modes de réalisation, le procédé est réalisé en présence d'un chlorhydrate ou d'un sel d'acide méthyl sulfonique (mésylate), d'acide benzène sulfonique ou d'acide para-toluène sulfonique (tosylate), d'une amine primaire, secondaire ou tertiaire. Dans certains modes de réalisation particuliers, le procédé est réalisé en présence d'un sel de tosylate de diméthylamine. Dans certains modes de réalisation, le rapport molaire entre le sel d'amine et le composé de formule III est Modes de réalisation concernant le deuxième aspect de l'invention et l'étape b) du troisième aspect de l'invention Comme le comprendra l'homme du métier, l'étape d'oxydation du composé de formule I en présence de KHSO5 peut conduire à la formation de la sulfone correspondante (formule IV) si les conditions réactionnelles sont favorables. (M Néanmoins, un contrôle minutieux des conditions réactionnelles permet la formation sélective du composé sulfinylé souhaité de formule II (fipronil). Par exemple, le contrôle d'un ou de plusieurs paramètres, comme la quantité de MHSO5 utilisée, la température réactionnelle, la vitesse d'ajout de l'axone, la durée de la réaction et/ou le système de solvants, peuvent aider à orienter la réaction d'oxydation vers la formation sélective du composé de formule II par rapport à la sulfone correspondante de formule IV. La quantité de MHSO5 influence la réaction d'oxydation puisqu'un excès conduira à la formation de la sulfone correspondante (composé de formule IV), tandis qu'un déficit conduira à une transformation incomplète, et dans l'un et l'autre cas, un produit final impur est obtenu. Par conséquent, un soin particulier est apporté à la quantité molaire de MHSO5 qui est utilisée pour réaliser cette étape réactionnelle. Dans certains modes de réalisation, le composé de formule I et le MHSO5 sont utilisés dans un rapport molaire composé I/MHSO5 de 1,0 à 2,0, de préférence de 1,0 à 1,8, plus avantageusement de 1,0 à 1,6, et encore plus avantageusement de 1,0 à 1,4. Dans certains modes de réalisation particuliers, le MHSO5 est KHSO5 (axone). Dans certains modes de réalisation, la formation sélective de fipronil par rapport à la sulfone correspondante de formule IV est réalisée, en totalité ou en partie, en contrôlant la température réactionnelle. Par conséquent, dans certains modes de réalisation, la réaction d'oxydation est réalisée à une température de -20 °C à -10 °C, de préférence de -15 °C à -10 °C. Dans certains modes de réalisation particuliers, la réaction d'oxydation est réalisée à une température de -20 °C à -5 °C. Dans certains modes de réalisation particuliers, la réaction d'oxydation est réalisée à -15 °C � 3 °C. Dans certains modes de réalisation, la formation sélective de fipronil par rapport à la sulfone correspondante de formule IV est réalisée, en totalité ou en partie, en contrôlant la vitesse d'ajout du MHSO5 au mélange réactionnel comprenant le composé de formule I. Par conséquent, dans certains modes de réalisation, composé de formule I, le MHSO5 certains modes de réalisation ajouté par portion tandis que est maintenue entre -20 °C et avantageuse entre -15 °c et -10 environ -10 °C. Dans certains modes de réalisation particuliers, le MHSO5 est KHSO5 et l'ajout du KHSO5 est maintenant la température la formation sélective de fipronil par rapport à la sulfone correspondante de formule IV est réalisée, en totalité ou en partie, en contrôlant la durée de la réaction d'oxydation (c'est-à-dire 20 le temps pendant lequel le MHSO5 (par exemple, l'axone ou le KHSO5) peut réagir avec le composé de formule I). Par conséquent, dans certains modes de réalisation, quand la réaction d'oxydation est réalisée à environ -15 °C, dans l'étape d'oxydation du composé de formule I, le MHSO5 peut 25 réagir avec le composé de formule I pendant une durée de 6 à 12 heures, plus avantageusement de 8 à 12 heures, et plus avantageusement pendant environ 8 heures. Dans certains modes de réalisation particuliers, le MHSO5 est KHSO5 et la réaction d'oxydation est réalisée à environ -15 °C pendant 30 environ 8 heures. Dans certains modes de réalisation, la formation sélective de fipronil par rapport à la sulfone correspondante de formule IV est réalisée, en totalité ou en partie, en dans l'étape d'oxydation du est ajouté par particuliers, la température -10 °C, et de portion. Dans le MHSO5 est réactionnelle manière plus °C, et plus avantageusement à réalisé par portion tout en 15 réactionnelle à environ -10 °C. Dans certains modes de réalisation, contrôlant (i) la quantité de MHSO5 utilisée, (ii) la température réactionnelle, (iii) la vitesse d'ajout du MHSO5 au mélange réactionnel comprenant le composé de formule I, et (iv) la durée de la réaction d'oxydation (c'est-à-dire le temps pendant lequel le MHSO5 peut réagir avec le composé de formule I). Par conséquent, dans certains modes de réalisation, dans l'étape d'oxydation du composé de formule (i) le composé de formule I et le MHSO5 sont utilisés dans un rapport molaire composé I/MHSO5 de 1,0 à 2,0, de préférence de 1,0 à 1, 8, plus avantageusement de 1,0 à 1, 6, et plus avantageusement de 1,0 à 1,4. Dans certains modes de réalisation particuliers, le MHSO5 est KHSO5 (oxone) ; (ii) la réaction d'oxydation est réalisée à une température de -20 °C à -10 °C, de préférence de -15 °C à - 10 °C, et plus avantageusement à environ -15 °C ; (iii) le MHSO5 est ajouté par portion tandis que la température réactionnelle est maintenue entre -20 °C et -10 °C, de préférence entre-15 °C et -10 °C, et plus avantageusement à environ -10 °C ; et (iv) le MHSO5 est laissé à réagir avec le composé de formule I pendant une durée de 6 à 12 heures, de préférence de 8 à 12 heures, et plus avantageusement pendant environ 8 heures. Dans certains modes de réalisation particuliers, le MHSO5 est KHSO5 et la réaction d'oxydation est réalisée à environ -15 °C pendant environ 8 heures. Dans certains modes de réalisation, l'étape d'oxydation est réalisée en présence d'un acide organique, comme l'acide trifluoroacétique (TFA) ou l'acide acétique. Dans certains modes de réalisation particuliers, l'acide organique est l'acide trifluoro-acétique (TFA). Dans certains modes de réalisation, l'acide organique est utilisé en large excès (> 10 équivalents), par rapport à la quantité molaire du MHSO5. Dans certains modes de réalisation particuliers, l'acide organique est le TFA. Le procédé peut être réalisé dans divers solvants ou mélanges de solvants. N'importe quel solvant ou mélange de solvants qui permet la réaction des différents réactifs et/ou composés impliqués peut être utilisé. Par exemple, le solvant peut être choisi parmi le diéthyl éther, le dichlorométhane, le 1,2-dichloro-éthane, le tétrahydrofuranne (THF), le 2-méthyl-tétrahydrofuranne (MeTHF), le diméthyl formamide (DMF), le toluène, le benzène, le diméthyl sulfoxyde (DMSO), ou une combinaison de deux ou plus de ceux-ci. Un mélange de solvants peut être utilisé, et la polarité des solvants peut être différente. Dans certains modes de réalisation, un acide organique, comme le TFA, est utilisé comme solvant. Dans certains modes de réalisation, la progression de la réaction peut être contrôlée, par exemple par des moyens spectroscopiques (par exemple, RMN 1H, RMN 13C et/ou LCMS) et/ou des moyens chromatographiques (par exemple, CLHP et/ou CCM). Par exemple, des aliquotes de mélange réactionnel peuvent être échantillonnées à des intervalles tout au long de la réaction et analysées pour déterminer le taux de conversion [composé de formule I]/[composé de formule II] et/ou pour contrôler la présence/formation de la sulfone non souhaitée de formule IV. Dans certains modes de réalisation, le fipronil (composé de formule II) obtenu par le procédé de l'invention peut être recristallisé dans un solvant approprié. Par exemple, le fipronil peut être recristallisé dans un système de solvants appropriés, comme le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, ou une combinaison de deux ou plus de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation particuliers, le fipronil est recristallisé dans le toluène. Dans certains modes de réalisation, le procédé de l'invention permet la préparation du fipronil avec une pureté > 95,0 %, et de préférence ? 95,1 %, ou mieux ? 95,3 %, ou mieux > 95,5 %, ou mieux > 95,7 %, ou mieux > 95,9 %, ou mieux > 96,0 %, ou mieux > 96,5 %, ou mieux > 97,0 %, ou mieux > 97,5 %, ou mieux > 98,0 %, ou mieux > 98,5 %, ou mieux > 99,0 %, ou mieux > 99,1 %, ou mieux > 99,2 %, ou mieux > 99,3 %, ou mieux > 99,4 %, ou mieux > 99,5 %, ou mieux > 99,6 %, ou mieux > 99,7 %, ou mieux > 99,8 %, ou mieux ? 99,9 % Dans certains modes de réalisation particuliers, le fipronil pouvant être obtenu par le procédé de l'invention possède une pureté de 97 à 98 %. Dans certains modes de réalisation, la pureté est évaluée par CLHP. Dans un autre aspect, il est fourni un composé de formule IIA pouvant être obtenu par le procédé de l'invention. Dans certains modes de réalisation, le composé de formule IIA pouvant être obtenu par le procédé de l'invention possède une pureté > 95,0 %, et de préférence ? 95,1 %, ou mieux ? 95,3 %, mieux > 96,0 %, ou mieux mieux ? 97,5 %, ou mieux mieux > 99,0 %, ou mieux mieux > 99,3 %, ou mieux mieux > 99,6 %, ou mieux mieux > 99,9 %. Dans particuliers, le composé de formule IIA pouvant être obtenu par le procédé de l'invention possède une pureté de 97 à 98 %. Dans certains modes de réalisation, la pureté est évaluée par CLHP. Dans un cinquième aspect, il est proposé l'utilisation du fipronil pouvant être obtenu par le procédé décrit dans ce document pour la préparation d'une composition antiparasitaire destinée à un usage thérapeutique. ou mieux 95,5 %, ou mieux > 95,7 %, ou mieux > 95,9 %, ou • 96,5 %, ou mieux > 97,0 %, ou • 98,0 %, ou mieux > 98,5 %, ou • 99,1 %, ou mieux > 99,2 %, ou • 99,4 %, ou mieux > 99,5 %, ou • 99,7 %, ou mieux > 99,8 %, ou certains modes de réalisation Dans un sixième aspect, il est proposé l'utilisation du procédé décrit dans ce document pour la préparation d'une composition antiparasitaire destinée à un usage thérapeutique, ou pour la fabrication d'un médicament antiparasitaire. Dans un mode de réalisation particulier, ladite composition ou ledit médicament est fabriqué par un procédé comprenant le mélange du fipronil obtenu par ledit procédé avec un support, un adjuvant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation, il est proposé un procédé de fabrication d'un médicament antiparasitaire comprenant la mise en oeuvre du procédé décrit dans les divers modes de réalisation du troisième aspect de la présente invention et le mélange du fipronil obtenu par ledit procédé avec un support, un adjuvant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans certains modes de réalisation du cinquième aspect et du sixième aspect mentionnés ci-dessus, la composition ou médicament antiparasitaire est utilisé(e) pour des applications vétérinaires. Dans certains modes de réalisation, la composition ou médicament antiparasitaire est utilisé(e) pour traiter des animaux domestiques, comme les chats et les chiens. Dans certains modes de réalisation particuliers, le fipronil pouvant être obtenu par le procédé de l'invention est utilisé comme agent antiparasitaire pour prévenir ou éradiquer des insectes nuisibles, comme les puces et les tiques, chez des animaux domestiques, comme les chats et les chiens. Le procédé de l'invention présente plusieurs avantages par rapport aux procédés connus. Premièrement, il permet d'accéder plus facilement d'un point de vue technique à l'intermédiaire thioéther de formule 1. Des procédés connus permettant la préparation de ce thioéther impliquent traditionnellement l'utilisation de chlorure de trifluorométhylsufényle (CF3SC1) gazeux, volatile, coûteux et instable. Au contraire, le présent procédé utilise des réactifs qui sont sans risque d'un point de vue technique et qui ne nécessitent pas l'utilisation d'un équipement sous pression pour le confinement des gaz. Deuxièmement, la possibilité d'accéder de manière pratique à l'intermédiaire thioéther de formule I avec une suroxydation Comme mentionné ci-dessus, la présente invention propose des compositions ou médicaments comprenant du fipronil 10 susceptible d'être obtenu par le procédé de l'invention utilisables comme médicament antiparasitaire. Par conséquent, dans un autre aspect de la présente invention, des compositions pharmaceutiquement acceptables sont fournies, lesquelles comprennent du fipronil susceptible d'être obtenu 15 par le procédé de l'invention décrit dans ce document et éventuellement un support, un adjuvant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans certains modes de réalisation, ces compositions ou médicaments comprennent en outre éventuellement un ou plusieurs agents thérapeutiques 20 supplémentaires. Comme décrit ci-dessus, les compositions pharmaceutiquement acceptables ou médicaments de la présente invention peuvent comprendre un support, un adjuvant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable qui, tel qu'utilisé 25 dans ce document, comprend l'un quelconque ou la totalité des suivants : des solvants, des diluants, ou un autre véhicule liquide, des agents d'aide à la dispersion ou à la suspension, des tensioactifs, des agents isotoniques, des agents épaississants ou émulsifiants, des conservateurs, des liants 30 solides, des lubrifiants et équivalents, en fonction de la forme posologique particulière souhaitée. Remington's Pharmaceutical Sciences, seizième édition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) décrit divers supports utilisés dans la formulation de compositions pharmaceutiquement acceptables et des techniques connues pour leur préparation. Sauf si un quelconque milieu de support classique est incompatible avec les composés de l'invention, par exemple en produisant un quelconque effet biologique indésirable ou en interagissant par ailleurs d'une manière délétère avec l'un quelconque des autres composants de la composition pharmaceutiquement acceptable, il est prévu que son utilisation appartienne à l'étendue de la présente invention. Quelques exemples de substances pouvant servir de supports pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais sans s'y limiter, les échangeurs d'ions, l'alumine, le stéarate d'aluminium, la lécithine, les protéines sériques, comme la sérum albumine humaine, des substances tampons, comme les phosphates, la glycine, l'acide sorbique ou le sorbate de potassium, des mélanges de glycérides partiels d'acides gras saturés d'origine végétale, l'eau, des sels ou des électrolytes, comme le sulfate de protamine, l'hydrogénophosphate disodique, l'hydrogénophosphate de potassium, le chlorure de sodium, des sels de zinc, la silice colloïdale, le trisilicate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, des polyacrylates, des cires, des polymères séquencés à base de polyéthylène-polyoxy-propylène, la lanoline, des sucres, comme le lactose, le glucose et le saccharose ; des amidons, comme l'amidon de maïs et l'amidon de pomme de terre ; la cellulose et ses dérivés, comme la carboxy méthylcellulose sodique, l'éthyl cellulose et l'acétate de cellulose ; la poudre d'adragante ; le malt ; la gélatine ; le talc ; des excipients, comme le beurre de cacao et les cires pour suppositoires ; des huiles, comme l'huile d'arachide, l'huile de graines de coton ; l'huile de carthame ; l'huile de sésame ; l'huile d'olive ; l'huile de maïs et l'huile de soja ; des glycols ; comme le propylène glycol ou le polyéthylène glycol ; des esters, comme l'oléate d'éthyle et le laurate d'éthyle ; la gélose ; des agents tampons, comme l'hydroxyde de magnésium et l'hydroxyde d'aluminium ; l'acide alginique ; l'eau sans pyrogènes ; une solution physiologique isotonique ; la solution de Ringer ; l'alcool éthylique, et des solutions tampons à base de phosphate, ainsi que d'autres lubrifiants compatibles non toxiques, comme le sulfate de lauryle et de sodium et le stéarate de magnésium, ainsi que des agents colorants, des agents de libération, des agents de revêtement, des édulcorants, des agents de saveurs et des agents parfumants, des conservateurs et des antioxydants peuvent également être présents dans la composition, selon le jugement du formulateur. Les formes posologiques pour une administration par voie topique ou transdermique d'une composition de la présente invention comprennent les onguents, les pâtes, les crèmes, les lotions, les gels, les poudres, les solutions, les sprays, les inhalants ou les timbres (� patches �). Le composant actif (fipronil) est généralement mélangé en conditions stériles avec un support pharmaceutiquement acceptable et n'importe quel conservateur ou tampon nécessaire, selon les besoins. Dans un autre aspect, la présente invention concerne un kit pour mettre en oeuvre de manière pratique et efficace les procédés selon la présente invention. En général, l'emballage ou kit pharmaceutique comprend un ou plusieurs récipients remplis avec un ou plusieurs ingrédients des compositions pharmaceutiques de l'invention. De tels kits sont particulièrement appropriés pour la distribution de formes liquides topiques. Un tel kit comprend de préférence un certain nombre de doses unitaires et peut comprendre également une carte contenant les doses orientées dans l'ordre de leur utilisation prévue. Si cela est souhaité, un aide-mémoire peut être fourni, par exemple sous la forme de chiffres, de lettres ou d'autres marques ou avec un calendrier inséré désignant les jours du programme de traitement où les doses peuvent être administrées. On peut associer facultativement à ce récipient ou ces récipients une notice sous la forme imposée par un organisme gouvernemental régulant la fabrication, l'utilisation ou la vente de produits pharmaceutiques, cette notice indiquant que l'organisme approuve la fabrication, l'utilisation ou la vente pour une administration à un animal. Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et non limitatif. En effet, diverses modifications de l'invention et de nombreux autres modes de réalisation de celle-ci, en plus de ceux présentés et décrits dans ce document, deviendront apparents à l'homme du métier à partir du contenu global du présent document, comprenant les exemples qui suivent et les références à la littérature scientifique et de brevet citée dans ce document. Il sera en outre entendu que les documents cités dans la présente sont cités à titre de référence pour aider à illustrer l'état de la technique. Les informations, les exemplifications et les conseils supplémentaires contenus dans les exemples suivants sont importants et peuvent être adaptés à la mise en oeuvre de la présente invention dans ses divers modes de réalisation et les équivalents de ceux-ci. EXEMPLES Le procédé de la présente invention et ses modes de mise en oeuvre peuvent être mieux compris par les exemples suivants. Cependant, il sera entendu que ces exemples sont donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 - Purification à l'échelle industrielle de CF3SO2Na Dans un réacteur de 500 L, 75,0 kg de CF3SO2Na disponible dans le commerce puis 210 kg d'acétate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à 25 � 5 °C pendant 1 heure. Du gel de silice (10,7 kg) a été ajouté. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 15 minutes puis filtré par centrifugation. Le gâteau de filtration (résidu) a été introduit dans un réacteur de 200 L et 76,3 kg d'acétate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à 25 � 5 °C pendant 1 heure puis filtré par centrifugation. Le gâteau de filtration (résidu) a été réintroduit dans le réacteur et la procédure (acétate d'éthyle et filtration) a été répétée une fois de plus en utilisant 76,3 kg d'acétate d'éthyle. Le procédé de lavage a été répété 2 à 3 fois. Les filtrats ont été combinés et 106,6 kg d'eau pure déionisée ont été ajoutés. Le mélange résultant a été chauffé à 50 � 5 °C et a été laissé sous agitation à cette température pendant 30 minutes puis refroidi jusqu'à température ambiante. La phase organique a été séparée et 106,6 kg d'eau ont été ajoutés. Le mélange résultant a été chauffé à 50 � 5 °C, laissé sous agitation à cette température pendant 30 minutes puis refroidi à 20 � 5 °C. La phase organique et la phase aqueuse ont été séparées. Les phases aqueuses combinées ont été extraites une fois avec 73,5 kg de CH2C12 en trois portions. La phase organique a été concentrée sous pression réduite à 70 °C. Du toluène (100,0 kg) a été ajouté au résidu ; le mélange résultant a été distillé et l'eau résiduelle a été séparée sous vide à 70 °C. 84,0 kg de toluène ont été ajoutés au résidu. Le CF3SO2Na a été stocké sous la forme d'une solution dans le toluène. Exemple 2 - Préparation à l'échelle industrielle du catalyseur PTSA-NHMe2 Dans un réacteur de 200 L, 70,0 kg de PTSA ont été ajoutés. Le Me2NH (5805 g, solution aqueuse à 30 %) a été ajouté goutte à goutte à 25 � 5 °C. La solution résultante a été laissée sous agitation à cette température pendant 1 heure. La solution a ensuite été concentrée sous vide à 70 � 5 °C. Du toluène (100,0 kg) a été ajouté au résidu. L'eau résiduelle a été éliminée par distillation azéotropique sous vide à 70 � 5 °C. Lorsque de l'eau ne pouvait plus être éliminée, le mélange a été refroidi à 20 � 5 °C et filtré sur une cartouche de filtration contenant un alliage de titane poreux de 1,0 mm sous une purge d'azote sous pression. Le gâteau de filtration a été séché sous vide à 70 � 5 °C. Exemple 3 - Préparation à l'échelle industrielle du composé de formule I Dans un réacteur de 200 L, 12,0 kg de 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (composé de formule III), 11,7 kg de CF3SO2Na obtenu dans l'exemple 1, 12,4 kg de catalyseur PTSA.NHMe2 obtenu dans l'exemple 2, et 90,8 kg de toluène ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à température ambiante (25 � 5 °C) pendant 15 minutes, et 0,11 kg de DMF a été ajouté. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0 � 2 °C, et du PC13 (5,1 g) a été ajouté goutte à goutte à cette température. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à 0 � 2 °C pendant 1 heure. Il a ensuite été réchauffé jusqu'à température ambiante et laissé sous agitation pendant 1 heure à 20 � 5 °C. Le mélange a ensuite été chauffé jusqu'à -65-70 °C puis laissé sous agitation à cette température pendant 8 heures. De l'eau (48,0 kg) et 16,1 kg d'acétate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 30 minutes, refroidi jusqu'à température ambiante et séparé. La phase organique a été concentrée sous vide à 65 °C. Du toluène (31,1 kg) a été ajouté au résidu. Le mélange résultant a été chauffé à 90 � 5 °C, puis lentement refroidi jusqu'à -10-15 °C et laissé sous agitation pendant 2 heures à cette température. Le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été séché sous vide à 60 � 2 °C. Lorsque la pureté du produit brut était inférieure à 96 %, celui-ci était recristallisé dans le toluène. Exemple 4 - Préparation à l'échelle industrielle du composé de formule II Dans un réacteur de 100 L, 10,0 kg du produit brut (ou du produit recristallisé) obtenu dans l'exemple 3 et 74,0 kg de TFA ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 15 minutes puis refroidi jusqu'à 15 °C. De l'axone (13,9 kg) a été ajouté par portion à 15 � 5 °C. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à cette température jusqu'à ce que la quantité de produit de départ (composé de formule I) dans le mélange réactionnel soit inférieure ou égale à 1,5 % ou jusqu'à ce que la quantité de sulfone correspondante (composé de formule IV) détectée dans le mélange réactionnel soit supérieure ou égale à 2 %. Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans une solution froide (-20 °C à -10 °C) de 12,0 kg de Na2SO3 dans 220 kg d'eau déionisée. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 30 minutes puis filtré. La présence de peroxyde a été vérifiée avec du papier à l'amidon + KI. De l'acétate d'éthyle (44,8 kg) et 30,0 kg d'eau ont été ajoutés au gâteau de filtration. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 30 minutes. Le pH du mélange a ensuite été ajusté à -8-9 avec une solution aqueuse saturée en Na2CO3. La phase aqueuse a été séparée et extraite une fois avec 26,9 kg d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été lavées avec 40,0 kg de saumure. La phase organique a été séparée et concentrée sous vide à 50 °C. Du CH2C12 (40,0 kg) a été ajouté au résidu. Le mélange a été laissé sous agitation à 35 � 5 °C pendant 3 heures. Il a ensuite été refroidi jusqu'à 10 � 5 °C, laissé sous agitation pendant 2 heures puis filtré. Du toluène (73,5 kg) a été ajouté au gâteau de filtration. Le mélange résultant a été chauffé jusqu'à reflux (-105 °C), filtré puis lentement refroidi jusqu'à -10-15°C, et laissé sous agitation pendant 2 heures à cette température. Le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été séché sous vide à 60 � 5 °C. Si la pureté du produit brut était inférieure à 96 %, il a été recristallisé dans du toluène pour atteindre une pureté supérieure à 96 %. Un rendement global de 50 % a été obtenu. Exemple 5 - Purification à l'échelle du laboratoire du 25 CF3SO2Na Dans un ballon à quatre cols de 10 L équipé d'un thermomètre et d'un agitateur mécanique, 1,759 kg de CF3SO2Na puis 5,50 L d'acétate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à 20 � 5 °C pendant 1 30 heure. Du gel de silice (250 g) a été ajouté. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 15 minutes puis filtré. Le gâteau de filtration (résidu) a été introduit dans le ballon et 2,0 L d'acétate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à 20 � 5 °C pendant 1 heure puis filtré. 2,50 L d'eau ont été ajoutés aux filtrats combinés. Le mélange résultant a été chauffé à 50 � 5 °C et laissé sous agitation à cette température pendant 30 minutes puis refroidi à 20 � 5 °C. La phase organique a été séparée et 2,50 L d'eau ont été ajoutés. Le mélange résultant a été chauffé à 50 � 5 °C, laissé sous agitation à cette température pendant 30 minutes puis refroidi à 20 � 5 °C. La phase organique et la phase aqueuse ont été séparées. Les phases aqueuses combinées ont été extraites avec 1,30 L de CH2C12. La phase organique a été concentrée sous pression réduite à 72 °C. Du toluène (1, 00 L) a été ajouté au résidu. Le mélange résultant a été distillé de manière azéotropique sous vide à 72 °C pour donner 767,7 g de CF3SO2Na (72,7 %). Exemple 6 - Préparation à l'échelle du laboratoire du catalyseur PTSA-NHMe2 Dans un ballon à quatre cols de 2 L équipé d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un agitateur mécanique, 500,0 g de PTSA ont été ajoutés. Le Me2NH (418,0 g, solution aqueuse à 30 %) a été ajouté goutte à goutte à 25 � 5 °C. La solution résultante a été laissée sous agitation à cette température pendant 1 heure. La solution a ensuite été concentrée sous vide à 70 � 5 °C. Du toluène (300,0 ml) a été ajouté au résidu. L'eau résiduelle a été éliminée par distillation azéotropique sous vide à 70 � 5 °C. La distillation a été répétée avec 160,0 ml de toluène. 160 ml d'alcool isopropylique (IPA) ont été ajoutés au résidu. Le mélange résultant a été chauffé à 90 °C et laissé sous agitation à cette température (90 � 5 °C) pendant 1,5 heure. Après refroidissement jusqu'à 4 °C, le mélange a été filtré. Le gâteau de filtration a été séché sous vide à 65 � 5 °C pour donner 561,1 g du produit souhaité (rendement de 98,3 %). Exemple 7 - Préparation à l'échelle du laboratoire du composé 5 de formule I Dans un ballon à quatre cols de 3 L équipé d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un agitateur mécanique, 200 g de 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (composé 10 de formule III), 194,4 g de CF3SO2Na obtenu dans l'exemple 5, 206,2 g de catalyseur PTSA.NHMe2 obtenu dans l'exemple 6, et 1750 ml de toluène ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à température ambiante (25 � 5 °C) pendant 15 minutes, et 2,00 ml de DMF ont été ajoutés. Le 15 mélange résultant a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0 � 2 °C, et du PC13 (85,0 g) a été ajouté goutte à goutte à cette température. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à 0 � 2 °C pendant 1 heure. Il a ensuite été 20 réchauffé jusqu'à température ambiante et laissé sous agitation pendant 1 heure à 20 � 5 °C. Le mélange a ensuite été chauffé jusqu'à 70 °C � 5 °C puis laissé sous agitation à cette température pendant 6 heures. De l'eau (800 ml) et 300 ml d'acétate d'éthyle ont été 25 ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 30 minutes, refroidi jusqu'à température ambiante et séparé. La phase organique a été concentrée sous vide à 50 °C pour donner 350,7 g de résidu. Du toluène (600 ml) a été ajouté au résidu. Le mélange résultant a été chauffé à 30 90 � 5 °C, puis lentement refroidi jusqu'à -10-15 °C et laissé sous agitation pendant 2 heures à cette température. Le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été séché sous vide à 60 � 2 °C pour donner 181,7 g de produit souhaité (rendement de 66,7 % ; pureté de 97,7 %). Exemple 8 - Préparation à l'échelle du laboratoire du composé 5 de formule II Dans un ballon à quatre cols de 1 L équipé d'un thermomètre et d'un agitateur mécanique, 100 g du produit brut obtenu dans l'exemple 7 et 700 ml de TFA ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 15 10 minutes puis refroidi jusqu'à -15 °C. De l'axone (139,3 g) a été ajouté par portion à - 15 � 5 °C. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à cette température jusqu'à ce que la quantité de produit de départ (composé de formule I) dans le mélange réactionnel 15 soit inférieure ou égale à 1,5 % ou jusqu'à ce que la quantité de sulfone correspondante (composé de formule IV) détectée dans le mélange réactionnel soit supérieure ou égale à 2 %. Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans une solution froide (-20 °C à -10 °C) de 120 g de Na2SO3 dans 20 2200 g d'eau. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 30 minutes puis filtré. De l'acétate d'éthyle (500 ml) et 300 ml d'eau ont été ajoutés au gâteau de filtration. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 30 minutes. Le pH du mélange a ensuite été 25 ajusté à 8 avec une solution aqueuse saturée en Na2CO3. La phase aqueuse a été séparée et extraite une fois avec 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été lavées avec 400 ml de saumure. La phase organique a été séparée et concentrée sous vide à 50 °C. Du toluène (850 ml) 30 a été ajouté au résidu. Le mélange résultant a été chauffé jusqu'à reflux (-105 °C), filtré puis lentement refroidi jusqu'à -10-15°C, et laissé sous agitation pendant 2 heures à cette température. Le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été séché sous vide à 60 � 2 °C. Du CH2C12 (200 ml) a été ajouté au produit. Le mélange résultant a été laissé sous agitation entre 25 °C et 35 °C pendant 2 heures puis filtré. Du CH2C12 (300 ml) a été ajouté au produit. Le mélange a été laissé sous agitation entre 25 °C et 35 °C pendant 1 heure puis filtré. Du CH2C12 (250 ml) a été ajouté au produit. Le mélange a été laissé sous agitation entre 25 °C et 35 °C pendant 5 heures puis filtré et séché sous vide à 50 °C pour donner 56,8 g de produit souhaité (rendement de 55,4 % ; pureté de 97,1 %). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du fipronil comprenant : a) une étape de réaction du composé de formule III avec CF3S (=0) ONa CN en présence d'un agent de réduction/halogénation ; et b) une étape d'oxydation du composé de formule I obtenu dans l'étape a) CF3 (I) en présence de MHSO5 dans des conditions appropriées, dans lequel M est un cation de métal alcalin. 15 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel MHSO5 est KHSO5. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'agent de réduction/halogénation est le PC13 ou le PBr3. F3CùS CN 10 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le procédé est réalisé en présence d'un chlorhydrate ou d'un sel d'acide méthyl sulfonique, d'acide benzène sulfonique ou d'acide para-toluène sulfonique, d'une amine primaire, secondaire ou tertiaire. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le procédé est réalisé en présence d'un sel de tosylate de diméthylamine. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, dans lequel, dans l'étape b), le composé de formule I et KHSO5 sont utilisés dans un rapport molaire composé I/KHSO5 de 1,0 à 2,0. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, dans lequel, dans l'étape b), la réaction d'oxydation est 15 réalisée à -15 °C � -3 °C. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, dans lequel l'étape d'oxydation b) est réalisée à environ - 15 °C et le KHSO5 est laissé à réagir avec le composé de formule I pendant une période de temps de 6 à 12 heures. 20 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, dans lequel, dans l'étape b), KHSO5 est ajouté par portion tout en maintenant la température réactionnelle à environ - 10 °C. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 25 dans lequel l'étape b) est réalisée en présence d'un acide organique. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l'acide organique est l'acide trifluoroacétique. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, 30 dans lequel l'étape a) est réalisée en présence d'un solvant choisi dans le groupe comprenant: le DMF, le toluène, le 2-méthyl-tétrahydrofuranne, et un mélange de ceux-ci. 13. Utilisation d'un procédé de préparation du fipronil selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la fabrication d'un médicament antiparasitaire.