Brevet FR2927624A1 — publié le 20090821

NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE D'UN DERIVE D'ANTHRAQUINONE PHARMACEUTIQUEMENT UTILE. DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé de synthèse du composé pharmaceutique diacéréine. CONTEXTE ET TECHNIQUE ANTERIEURE La diacéréine ou diacétylrhéine est utilisée en tant que médicament pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrose. Elle est aussi brevetée pour le traitement du psoriasis et de ses maladies associées. La diacéréine porte le noyau anthraquinone et est chimiquement connue sous le nom d'acide 4,5-bis(acétyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracènecarboxylique, CAS numéro [13739-02-1]. Elle peut être représentée par la formule ci-après. Ac • • Ac OH Diacéréine Anthraquinone Le brevet du produit, GB 1578452, déposé en mars 1977, décrit la diacéréine et la rhéine (composé de formule II). Formule II - Rhéine La rhéine a pour fonctions d'inhiber les oxydations liées au NADH, à savoir les oxydations mitochondriales, de faciliter la formation de réticulations avec le 25 tropocollagène et de se chélater avec les ions calcium et cuivre in vivo pour former un complexe hydrosoluble. Ces fonctions permettent de soulager une douleur chez des OH20 personnes souffrant d'une polyarthrite ou d'une arthrose. Compte tenu de ces propriétés pharmacologiques, la rhéine a été formulée en une composition pour traiter ces maladies. Plus tard, il a été découvert que la muqueuse intestinale lie fortement la rhéine, ce qui affecte sa biodisponibilité. Afin d'augmenter la concentration plasmatique de la rhéine, les groupes hydroxyles phénoliques ont été protégés, ce qui convertit le composé en son dérivé ester. Cet ester est le promédicament et s'hydrolyse in vivo pour libérer de la rhéine. La diacéréine est un tel promédicament ester. GB 1578452 décrit un procédé de synthèse de diacéréine, qui comprend l'extraction des sennosides A et B à partir de la plante séné, en la traitant avec de l'acide chlorhydrique concentré puis avec du chlorure ferrique et de l'acide acétique glacial et enfin en isolant la rhéine. Cette rhéine est ensuite acétylée en utilisant de l'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique concentré pour obtenir la diacéréine. Il y a également divers autres procédés de synthèse de diacéréine partant de composés chimiques et de substances naturelles. La diacéréine est habituellement préparée à partir de réactants appropriés par réaction de Diels-Alder (Chemistry and Industry, 1988, 4, 124) ou par des voies organométalliques (Tetrahedron Letters 2007, 48, 7117). Une publication de J. of Org. Chem., 2004, 69, 8982 décrit même une synthèse de diacéréine par réarrangement de Fries. Tetrahedron Letters, 1993, 34, 7447 décrit la synthèse de composés d'anthraquinone qui sont semblables à la rhéine, par acylation de Friedel-Craft. Schéma de synthèse tiré de Tetrahedron Letters, 1993, 34, 7447 OMc ~,. acylation de Friedel-Craft OMe + OMe réduction fermeture de cycle Ô Ô OMe OMe OH ome déméthylation La diacéréine est aussi synthétisée à partir de substances d'origine végétale comme les sennosides A, B, C, D (isolés de la plante séné) - US 5 391 775, l'aloïne (isolée de plantes appartenant au genre Aloe) - US 5 670 695, W02006/051400 et le chrysophanol ou l'acide chrysophanique (isolé de plantes appartenant aux genre Cassia). Toutes ces substances portent le squelette anthraquinone. Chrysophanol Aldine HO e OH COOH CH2OH Sennoside Un autre procédé de synthèse de diacéréine part du triacétate d'aloès-émodine - Journal of Organic Chemistry, 1961, 26(3), 979. Diacéréine OH o OAc OAc OAc O OAc Triacétate d'aloès-émodine Cr03 OAc AcOH / (CH3CO)20 La diacéréine qui est obtenue à partir de ces substances naturelles se trouve souvent contaminée par des composés structuralement apparentés. L'aloès-émodine est l'un de ces composés qui se rencontre fréquemment avec la rhéine et la diacéréine. C'est la forme réduite de rhéine ; elle a un groupe hydroxyle. Elle a la formule ci- après et peut être isolée à partir de plantes du genre Aloe. OH O OH OH O Aloès-émodine L'aloès-émodine pose un problème particulier car, en dehors d'avoir des propriétés cathartiques, elle est soupçonnée d'être mutagène. Il est donc impératif que la diacéréine soit pratiquement exempte de dérivés d'aloèsémodine qui, s'ils sont consommés avec la diacéréine, pourraient s'hydrolyser in vivo et former de l'aloès- émodine. Un certain nombre de procédés ont été décrits pour purifier la diacéréine, depuis le plus simple opérationnellement jusqu'au plus complexe. La purification de diacéréine brute par cristallisation à partir de 2-méthoxyéthanol ou de N,N-diméthylacétamide est décrite dans US5670695 et la cristallisation à partir d'anhydride acétique ou son mélange avec de l'acide acétique est décrite dans WO2001/096276. Un autre procédé de purification qui est utilisé est le partage liquide-liquide décrit dans EP520414 et WO2006/051400. EP1177164 explique la cristallisation de diacéréine à partir d'anhydride acétique ou son mélange avec de l'acide acétique, suivie par une dissolution dans un mélange acétone/triéthylamine et une reprécipitation avec de l'acide phosphorique aqueux. OBJECTIF DE L'INVENTION Par conséquent, un objectif de la présente invention est de fournir un nouveau procédé de préparation de diacéréine à partir d'une matière de départ disponible dans le commerce. Un autre objectif est de fournir un nouveau produit intermédiaire, à savoir le dérivé diacylé de rhéine. RESUME DE L'INVENTION Dans un aspect de la présente invention, un nouveau procédé de synthèse de diacéréine, en partant du produit naturel aloès-émodine, est fourni. D'après ce procédé, de l'aloès-émodine est oxydée en rhéine, qui est ensuite convertie en son dérivé diacylé. Ce composé est isolé, purifié pour enlever les impuretés non polaires, rehydrolysé en rhéine puis acétylé pour donner de la diacéréine. Selon un autre aspect, il est fourni un nouveau dérivé diacylé de rhéine. Ce produit intermédiaire diacylé de rhéine est purifié par précipitation dans un solvant puis transformé en diacéréine. La purification de la rhéine diacylée à partir de tétrahydrofuranne et de toluène représente un autre aspect de l'invention. Selon un autre aspect, il est fourni un procédé de purification de diacéréine en utilisant de la N-méthylpyrrolidone. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Au cours de la synthèse de diacéréine à partir d'aloès-émodine par oxydation et acétylation subséquente, le principal problème qui est rencontré par les inventeurs se pose lors de sa purification. L'on constate, lors de la purification de diacéréine, qu'il reste toujours certaines impuretés non polaires étroitement associées à celle-ci. Cela est dû à la très faible différence de solubilité entre la diacéréine et les impuretés. Ces impuretés, qui sont des sous-produits formés lors de la synthèse de diacéréine, sont structuralement très semblables et il est difficile de séparer ces composés en profitant de la différence de polarité entre eux. En répétant les étapes de purification, l'on constate que la faible amélioration de pureté ne justifie pas la perte de rendement et de rentabilité du procédé à l'échelle industrielle. En outre, les gros volumes de solvants utilisés sont une charge supplémentaire pour l'environnement. Un autre procédé approprié pour la purification qui a été envisagé est la séparation par chromatographie. La séparation chromatographique par un choix approprié des phases stationnaire et mobile est quand même possible bien qu'elle ne soit ni rentable ni réalisable à l'échelle industrielle. Pour remédier à cette difficulté liée à la purification de la diacéréine, les présents inventeurs proposent d'enlever les impuretés à un stade intermédiaire. Pendant l'expérimentation de routine, l'on s'est aperçu par hasard que les dérivés diacylés, différents des diacétylés, diffèrent considérablement des impuretés quant à la solubilité. C'est pourquoi les dérivés acylés (différents des acétylés) ont été envisagés en tant que produits intermédiaires, et les profils de solubilité de ces dérivés se sont révélés significativement différents de ceux des composés indésirables. Ainsi, un aspect de la présente invention est un nouveau produit intermédiaire pour la synthèse de diacéréine. Le progrès technique réside dans l'utilisation de ce dérivé diacylé de rhéine pour préparer la diacéréine, qui la rend pratiquement exempte d'impuretés non polaires. Par conséquent, le procédé de synthèse de diacéréine est celui présenté ci-après. Schéma de synthèse oxydation o **Ô /OH Aloès-émodine Rhéine o o •N o o dérivé diacylé 0-acylation Le dérivé diacylé est purifié à ce stade pour enlever 15 les impuretés non polaires puis re-hydrolysé en rhéine. o dérivé diacylé 3] Rhéine OH hydrolyse OH Ac7O / H2SO4 ou o o o Rhéine Diacéréine Synthèse de diacéréine Ainsi, pour synthétiser de la diacéréine, de l'aloèsémodine, qui est disponible dans le commerce, est oxydée en rhéine en utilisant de l'acide chromique. Cette rhéine est ensuite acylée avec l'anhydride de l'acide organique choisi, par exemple un anhydride d'acide valérique, pour former le dérivé diacylé correspondant. Le dérivé diacylé est séparé du mélange réactionnel et purifié afin d'enlever les impuretés non polaires. Après purification, il est soumis à une hydrolyse alcaline pour obtenir de la rhéine. L'étape finale de la synthèse est l'acétylation de la rhéine en utilisant de l'anhydride acétique dans des conditions acides et suit le mode opératoire de la technique antérieure. Purification La purification de la rhéine diacylée représente un autre aspect de l'invention. Le produit intermédiaire diacylé est dissous dans du tétrahydrofuranne (THF) à environ 65 °C. A cette solution chaude, on ajoute du toluène à la même température pour reprécipiter le produit intermédiaire. Le THF est ensuite enlevé du mélange réactionnel par distillation et on laisse la suspension restante refroidir à température ambiante. Le produit pur est isolé par filtration et véhiculé aux étapes de synthèse restantes. L'aspect final de la présente invention est la purification de la diacéréine. La diacéréine qui est obtenue au terme du procédé précité est brute et est soumise à une purification finale. On la dissout dans de la N-méthylpyrrolidone (NMP) à environ 70 °C. Le filtrat obtenu est mis en contact avec du méthanol à environ 60 °C pour précipiter le produit. S'il le faut, on peut répéter cette opération avant de dissoudre la diacéréine à nouveau dans de la NMP et de la précipiter avec de l'eau. A la fin de ces étapes de purification, la diacéréine est pratiquement pure et exempte des impuretés non polaires également. Le profil des impuretés du produit final est : • rhéine monoacétylée - 1 : moins de 0,15 % • Rhéine monoacétylée - 2 : moins de 0,15 % • Rhéine : moins de 0,15 % • Toute impureté inconnue : moins de 0,1 % La diacéréine qui est obtenue est pure à 99,5 %, comme le montre l'analyse par CLHP. L'invention est maintenant décrite par les exemples non limitatifs suivants. Le procédé de l'invention peut être illustré par l'utilisation de rhéine dipropionylée (de formule III) en tant que produit intermédiaire diacylé lors de la synthèse de diacéréine. o o o o Formule III EXEMPLE 1 A la solution d'aloès-émodine (200 g) dans du tétrahydrofuranne (2000 ml), on ajoute de l'acide chromique à 0-40 °C. La réaction est maintenue à 25-40 °C et suivie par CLHP. Au terme de la réaction, le THF est distillé complètement, la masse réactionnelle est diluée avec de l'eau (2000 ml) et le solide séparé par filtration. Le solide est d'abord lavé avec de l'eau (200 ml) puis avec de l'acétone (200 ml). Le solide mouillé (rhéine) est séché sous vide à 60-65 °C. Poids sec du produit : 160 g Préparation de l'acide chromique : 500 g de Na2Cr207 sont dissous dans de l'eau (1500 ml) et H2SO4 conc. (333 ml) est ajouté à cette solution à 0-10 °c. Cette solution est utilisée telle quelle. EXEMPLE 2 Au mélange de rhéine (160 g) dans de l'anhydride propionique (1600 ml), on ajoute goutte à goutte de l'acide sulfurique (48 ml) à 25-40 °C. Après l'addition, la réaction est maintenue à 25-40 °C et suivie par CLHP. Au terme de la réaction, la masse réactionnelle est étouffée dans de l'eau à 5-10 °C, le produit est isolé par filtration et lavé avec un excès d'eau puis avec de l'acétone (160 ml). La rhéine dipropionylée est séchée sous vide à 25-30 °C. Poids sec du produit : 210 g. Données physiques : Point de fusion : 221 °C IR (dans KBr) : 1148 cm-1, 1255 cm-1, 1594 cm-1, 1685 cm-1, 1766 cm-1, 2941 cm-1. RMN H (DMSO-d6) : S 1,23-1,81 (6H), 2,54-2,81 (4H), 7,66-7,7 (1H), 7,9-8, 2 (3H), 8,5 (1H). EXEMPLE 3 A la solution transparente de rhéine dipropionylée (210 g) dans du THF (1600 ml) à 60-65 °C, on ajoute du toluène (1680 ml). Le mélange réactionnel est refroidi à 25-30 °C et le solide séparé par filtration. Sa pureté est confirmée par CLHP. [La pureté des substances apparentées ne doit pas être inférieure à 95 %, et toute impureté individuelle ne doit pas être à plus de 0,15 %.] 80 g de NaOH sont dissous dans 2 1 d'eau et de la rhéine dipropionylée mouillée y est ajoutée à température ambiante. La solution vire au rouge foncé. Une hydrolyse est effectuée à 60-65 °C. A la fin de la réaction, la masse réactionnelle est refroidie à 25-30 °C et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique conc. (160,5 ml) jusqu'à pH = 1. Le solide est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide à 60-65 °C. Poids sec de rhéine : 111 g. EXEMPLE 4 Au mélange de rhéine (111 g) dans de l'anhydride acétique (1100 ml), on ajoute de l'acide sulfurique (33,3 ml) goutte à goutte tout en maintenant la température entre 25-45 °C. Au terme de l'addition, la température de la réaction est maintenue à 25-40 °C et elle est suivie par CLHP. Au terme de la réaction, la masse réactionnelle est stoppée dans de l'eau à 5-10 °C. Le produit est isolé par filtration et lavé avec un excès d'eau. Le solide mouillé est soumis à un traitement avec du charbon dans de la N-méthyl-2-pyrrolidone (charbon enlevé par filtration), et du méthanol (1100 ml) y est ajouté à 60-65 °C. La masse réactionnelle est refroidie à 25-30 °C et le solide séparé par filtration. Le solide mouillé est à nouveau dissous dans de la NMP (880 ml) à 70-80 °C et, à cette solution transparente, on ajoute du méthanol (880 ml) à 60-65 °C. La solution est refroidie à 25-30 °C pour précipiter le solide, qui est ensuite séparé par filtration. Cette purification est répétée jusqu'à ce que les impuretés monoacétylées soient en dessous de la limite recherchée. Ce solide mouillé est ensuite dissous dans de la N-méthyl-2-pyrrolidone (640 ml) à 70-80 °C et la solution transparente est lentement ajoutée sur de l'eau (3200 ml) préchauffée à 80-90 °C. La suspension obtenue est refroidie à 25-30 °C, le solide est séparé par filtration et séché sous vide à 50-55 °C. Poids sec de diacéréine : 55 g. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de diacéréine, comprenant : [a] l'oxydation d'aloès-émodine pour obtenir de la rhéine ; [b] la préparation du dérivé diacylé de rhéine ; [c] facultativement, la purification du dérivé diacylé de rhéine ; [d] l'hydrolyse du dérivé diacylé de rhéine ; [e] l'acétylation de rhéine en diacéréine. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la diacéréine obtenue est ensuite purifiée. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'aloès-émodine est oxydée en rhéine avec du chrome hexavalent. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'hydrolyse du dérivé diacylé de rhéine est effectuée dans des conditions alcalines. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'acétylation de rhéine est effectuée en utilisant de l'anhydride acétique en présence d'un acide. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'acide utilisé est l'acide sulfurique. 7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le dérivé diacylé est la rhéine dipropionylée. 8. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le dérivé diacylé de rhéine est purifié par précipitation dans un solvant. 9. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le dérivé diacylé de rhéine est purifié en utilisant du tétrahydrofuranne. 10. Procédé de purification d'un dérivé diacylé de rhéine, comprenant .[a] la dissolution dudit dérivé diacylé de rhéine dans du tétrahydrofuranne, [b] la mise en contact de celui-ci avec du toluène, et [c] l'isolement de la rhéine diacylée. 11. Procédé de purification de diacéréine, comprenant : [a] la dissolution de diacéréine dans de la N-méthylpyrrolidone et la dissolution de celle-ci à une température plus élevée ; [b] l'addition d'un alcool, d'eau ou de mélanges de ceux-ci ; [c] le refroidissement de la solution à température ambiante ; [d] l'isolement de la diacéréine sous la forme d'un produit solide. 12. Procédé selon la revendication 11, comprenant en outre [a] la dissolution de la diacéréine dans de la N-méthylpyrrolidone à une température plus élevée, [b] la mise en contact de cette solution avec de l'eau qui est à une température entre 80 °C et 90 °C, [c] le refroidissement de la solution obtenue à température ambiante, [d] l'isolement du produit. 13. Procédé de purification de diacéréine selon la revendication 11, comprenant : [a] la dissolution de la diacéréine dans de la N-méthylpyrrolidone et la dissolution de celle-ci à une température plus élevée ; [b] l'addition de méthanol ; [c] le refroidissement de la solution à température ambiante ; [d] l'isolement de la diacéréine sous la forme d'un 5produit solide. 14. Rhéine dipropionylée de formule III, et les sels de celle-ci, en tant que produit intermédiaire dans la synthèse de diacéréine Formule III