Brevet FR2930890A1 — publié le 20091113

L'invention concerne de nouveaux agents de radiothérapie ciblée ou de curiethérapie. Plus précisément l'invention vise des particules submicroniques à forte concentration en oxyde ou oxohydroxyde de terres rares, les dites terres rares présentant une activité radioactive. Ces particules se comportent donc comme des radionucléides et sont utilisées en radiothérapie métabolique ou en curiethérapie, ou plus généralement dans le domaine de la thérapie et du diagnostique. Les radionucléides sont utilisés couramment dans différents domaines en biologie, mais aussi comme marqueurs ou traceurs à des fins de caractérisation de milieux ou encore comme agents thérapeutiques, L'effet thérapeutique des radionucléides ou radio-éléments utilisés en médecine est basé sur l'effet fortement ionisant des rayonnements particulaires 13- et a émis par les radionucléides, rayonnements entraînant une cascade de réactions cytotoxiques qui conduisent finalement à la mort cellulaire (effets radiobiologiques). Cet effet thérapeutique est utilisé depuis de nombreuses décennies en traitement adjuvant de tumeurs malignes, mais également dans le traitement de maladies non cancéreuses. On distingue la radiothérapie ciblée définie comme l'utilisation de molécules radioactives ayant la double propriété d'être ionisante et de pouvoir cibler, après injection parentérale, un tissu cible, et la curiethérapie. La curiethérapie est une technique d'irradiation consistant à introduire des sources radioactives au contact ou à l'intérieur même de la tumeur. Ces dispositifs sources se présentent habituellement sous la forme de bâtonnets de quelques millimètres de long et d'un millimètre de diamètre déposés au sein de la cible à traiter. Ils peuvent consister aussi en structures nano ou micrométriques. Les éléments sont déposés au sein du tissu cible, et l'efficacité thérapeutique est liée à la répartition homogène au sein de l'ensemble de la zone cible, difficile à obtenir. L'utilisation d'éléments moléculaires permet d'obtenir une très bonne dispersion de ceux-ci, mais avec une diffusion également en dehors de la zone à traiter, trop rapide, avec un risque d'efficacité thérapeutique réduite dans la zone d'intérêt et d'effets secondaires systémiques ou loco-régionaux (effets radiobiologiques au niveau des tissus sains). La radiothérapie ciblée repose sur une concentration des molécules radioactives essentiellement dans le tissu cible pour limiter l'effet ionisant aux cellules cibles afin d'obtenir un effet thérapeutique avec des effets secondaires limités (absence d'effet radiobiologique sur les cellules saines). Il faut donc que l'élément radiotoxique soit ciblé vers le tissu cible. Ce ciblage peut être obtenu : - par tropisme particulier de certains éléments, comme le chlorure de strontium 89, analogue du calcium, ou les analogues des bi-phosphonates marqués au samarium 153 pour la trame osseuse utilisés pour le traitement palliatif des métastases osseuses ; ou l'internalisation spécifique de l'iode par les cellules thyroïdiennes permettant le traitement des hyperthyroïdies et le traitement adjuvant des reliquats thyroïdiens par l'iode 131 dans les cancers différenciés de la thyroïde ou les hyperthyroïdies - par couplage de l'élément thérapeutique ionisant à une molécule de reconnaissance des cellules tumorales, comme des anti-corps (traitement des cancers pulmonaires ou médullaires de la thyroïde par des anti-corps anti-ACE marqués par l'iode 131, traitement des lymphomes avec des anti-corps radiomarqués (anti-CD 20 marqué par l'[90]Y). Le couplage peut être fait également avec des peptides (exemple de l'utilisation de l'octréotide/lanréotide marqué à l'[90]Y ou au [177]Lu, utilisé dans le traitement des tumeurs gastroentéropancréatiques neuro-endocrines (GEP) et les paragangliomes) ou avec des polysaccharides ou d'autres molécules complexes (exemple de l'utilisation d'un analogue radiomarqué de la guanidine, la l'[131] I-MIBG pour le traitement des phéochromocytomes métastatiques, les paragangliomes et les neuroblastomes). L'encapsulation du radio-élément peut permettre après injection par cathétérisme artériel d'un tissu siège, d'une tumeur, de concentrer en son sein l'élément thérapeutique en limitant la diffusion extra-tumorale et l'effet radiobiologique sur les tissus sains (exemple du traitement des métastases hépatiques par injection de [131]I-lipiodol). En dehors du traitement par le lipiodol radioactif des métastases hépatiques et des cancers thyroïdiens par l'iode radioactif, la radiothérapie métabolique reste pour l'instant limitée à des traitements palliatifs, soit à cause de leur faible efficacité ou du ciblage insuffisant des cellules tumorales (ce qui engendre des effets secondaires importants). On a déjà décrit dans certains documents de la littérature des particules chargées en terre rare et en particulier en holmium. - "Characterization of holmium loaded alginate microspheres for multimodality imaging and therapeutic." J. Biomedical Mater/ais Research A 10 (2007) 82, 892. - "Removal of chloroform from biodegradable therapeutic microspheres by radiolysis" International journal of Pharmaceutics (2006) 315, 67. qui décrit des polylactates chargés en Ho166. - "Manufacturing microspheres containing contrast agents and 15 stabilizers by inkjetting", WO 2006/003581 qui décrit des microsphères en tant que réservoir de fluides chargés en holmium - "Surface characteristics of holmium-loaded poly(L-lactic acid) microspheres. Biomaterials (2004) 26, 925. - "Radioapharmaceuticals and radioactive microspheres for 20 locoregional ablation of abnormal tissues" US2004131543 qui décrit des particules de diamètre supérieur à 1 micron. - "Supramolecular aggregates containing chelating agents and bioactive peptides for delivery of antitumor drugs and contrast agents in MRI or nuclear medicine" WO 2006/128643 qui décrit des agrégats de polymères 25 - "Distribution of radiation in synovectomy of the knee with 166Ho-FHMA using image fusion" Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals (2005) 20, 333 qui décrit des agrégats d'hydroxyde de fer. Toutes les particules décrites dans ces documents sont à la fois faiblement chargées en holmium et d'une taille autour du micron. Elles ont 30 donc un effet radioactif non optimisé (du moins en radiothérapie métabolique ou en curiethérapie) étant donné que soit la charge en élément radioactif est trop faible, soit la taille de la particule micrométrique provoque l'absorption au sein de la particule des rayonnements 13- émis. Dans ce contexte, la présente invention a pour objet des particules submicroniques utilisables dans des actes thérapeutiques ou diagnostiques, 5 caractérisées en ce que : - elles ont une taille comprises entre 1 et 800 nm, - elles comprennent au moins 30 %, de préférence au moins 50 %, de préférence encore au moins 90 %, en masse d'au moins un oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare, 10 - l'ensemble des terres rares sont responsables d'une activité radioactive spécifique d'au moins 0,5 MBq par gramme de particules, due à une désintégration du ou des éléments terre rare, au moins 10 % de ces désintégrations produisant une émission de type R Les particules selon l'invention présentent des avantages certains, par 15 rapport aux radio-nucléides moléculaires utilisés en thérapie. En curiethérapie, l'inertie des particules devrait limiter la diffusion extra-tumorale des éléments radioactifs qui pourraient être assimilés à des dispositifs intra-médicaux. En radiothérapie métabolique, le nombre d'atomes radioactivés (et non radioactivables étant donnés que l'activation se fait 20 avant l'injection) par vecteur est élevé et la particule peut posséder des propriétés de contraste (magnétique, optique) qui la rendent non seulement détectable en scintigraphie mais également en IRM et en imagerie optique. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques injectables de ces particules, leur utilisation pour la 25 fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou la prévention de maladies tumorales, de maladies prolifératives, ainsi que leur procédé de préparation. Dans cette optique deux types de particules sont particulièrement intéressantes : 30 - des particules de taille inférieure à 20 nm constituées d'un coeur d'oxyde d'holmium, notamment de taille comprise entre 1 et 10 nm et enrobées d'une couche de polysiloxane fonctionnalisée, notamment d'épaisseur de 0,1 à 5 nm, assurant leur stabilité colloidale. Même si la proportion pondérale en holmium est réduite par la présence du polysiloxane, cette couche est suffisamment fine pour n'arrêter que faiblement les rayonnements ionisants. - des particules d'une taille submicronique comprise entre 50 et 800 nm composées presque exclusivement d'oxyde d'holmium. Comparativement aux microparticules développées décrites dans la littérature, ces particules ont une charge en Ho plus importante, notamment de l'ordre de 90% massique. Diverses autres caractéristiques ressortent de la description faite ci-dessous en référence aux figures annexées qui montrent, à titre d'exemples non limitatifs, des formes de réalisation de l'objet de l'invention. La Figure 1. représente la distribution granulométrique obtenue en PCS (Photon Correlation Spectroscopy) des particules d'oxyde d'holmium obtenues à l'exemple 1 ci-après après fonctionnalisation par le DTPABA, aux différents stades de leur élaboration. La Figure 2 démontre le caractère radioactif des particules de la Figure 1 après activation neutronique. Les Figures 3 et 4 présentent des images en scintigraphie in-vivo des particules de la Figure 1. La Figure 5a présente une vue par microscopie électronique à balayage des particules obtenues dans l'exemple 3. La Figure 5b représente une vue par microscopie électronique à balayage des particules obtenues dans l'exemple 4. La Figure 6 démontre le caractère radioactif des particules de la Figure 5a après activation neutronique et leur détectabilité in-vivo par gamma-scintigraphie. Elle présente l'image en scintigraphie gamma obtenue, après injection, dans la cuisse d'un rat, de particules présentées à la Figure 5a. Les Figure 7, 8 et 9 présentent des images obtenues par imagerie optique in vivo acquises par une caméra CDD. La Figure 9 représente les images optiques in vivo acquises successivement pendant 4 jours chez le rat présenté à la Figure 8. La Figure 10 présente les images IRM (séquence écho de spin TR=1000msec/TE=50 msec, 7T) d'échantillons aqueux contenant des concentrations croissantes de particules colloïdales de type coeur/enrobage. La Figure 11 est une image IRM in vivo, obtenue après injection intraveineuse. La Figure 12A représente l'image acquise en optique en superposant l'image en fluorescence avec A excitation: 495 nm / À émission: 518 nm à l'image en lumière blanche (bright Field) et la Figure 12B représente l'image en IRM (séquence écho de spin TR=1000msec/TE=50 msec, 7T), des deux xénogreffes ex-vivo prélevés chez un même rat. La Figure 13 présente les images in vivo et ex vivo acquises par une caméra CDD avec une À excitation: 495 nm / À émission: 518 nm et met en évidence, la biodistribution après injection intra-tumorale de colloïdes nanométriques. Les particules utilisées selon l'invention présentent une taille comprise entre 1 et 800 nm. Elles peuvent être exclusivement constituées d'un coeur comprenant au moins un oxyde ou oxohydroxyde d'au moins une terre rare, ou. un mélange d'oxydes, un mélange d'oxohydroxydes ou un mélange d'oxyde et d'oxohydroxyde d'au moins une terre rare ou peuvent se présenter sous la forme d'un coeur entouré d'un enrobage. Dans ce cas, le coeur comprend au moins un oxyde ou oxohydroxyde d'au moins une terre rare, ou un mélange d'oxydes, d'oxohydroxydes ou d'oxyde et d'oxohydroxyde d'au moins une terre rare. Selon une variante de réalisation, les particules sont constituées exclusivement d'un oxyde d'une terre rare, d'un oxyde mixte de terres rares (c'est-à-dire d'au moins deux terres rares), d'un oxohydroxyde d'une terre rare, d'un oxohydroxyde mixte de terres rares (c'est-à-dire d'au moins deux terres rares) ou d'un de leur mélange. De même, dans le cas où les particules selon l'invention se trouvent sous une forme enrobée, selon une variante de réalisation, le coeur des particules est constitué exclusivement d'un oxyde d'une terre rare, d'un oxyde mixte de terres rares (c'est-à-dire d'au moins deux terres rares), d'un oxohydroxyde d'une terre rare, d'un oxohydroxyde mixte de terres rares (c'est-à-dire d'au moins deux terres rares) ou d'un de leur mélange. Bien entendu dans les particules selon l'invention, des éléments terre rare se trouvent sous forme radioactive, étant donné qu'ils présentent une activité radioactive spécifique. L'activité radioactive spécifique est définie comme étant le nombre de désintégrations par seconde, elle est exprimée en Becquerel (Bq) ou MBq et par unité de masse de particules. Pour distinguer l'activité due aux terres rares ou lanthanides de l'activité due aux autres éléments éventuels, il suffit d'évaluer le type et l'énergie des rayonnements ionisants issus des colloïdes. A partir de ces données, il est possible de remonter au type de désintégrations et ainsi clairement identifier la part issue de la désintégration des terres rares ou lanthanides. A titre d'exemple, la ou les terres rares sont choisies parmi l'holmium 166, le cérium 141, le samarium 153, l'europium 155, l'erbium 169, le thulium 170, l'ytterbium 169, le dysprosium 165, le lutétium 177, le gadolinium 159. L'intérêt d'utiliser des terres rares est qu'après activation, des éléments deviennent émetteurs de rayonnements très fortement énergétiques et fortement ionisants. Le caractère fortement ionisant est dû à l'émission par l'élément radioactif d'un rayonnement E3 qui est responsable de l'effet thérapeutique direct (l'effet ionisant se produisant au sein des cellules tumorales) ou indirect (l'effet se produisant au niveau des cellules de � soutien � comme les cellules endothéliales des néo-vaisseaux). Certains éléments (strontium 89, yttrium 90) sont déjà utilisés en radiothérapie ciblée ou en curiethérapie. Dans le cadre de l'invention, la ou les terres rares sont de préférence choisies parmi les lanthanides. Certains lanthanides, et particulièrement l'holmium, présentent l'avantage, par rapport au strontium 89 et à l'yttrium 90, qu'une fois activés, ils possèdent à la fois une période radioactive favorable, une énergie d'émission très élevée et une émission gamma permettant une détection des sites d'accumulation par scintigraphie. Il est donc possible de vérifier par scintigraphie la localisation des particules. Plus généralement le choix du radioélément se fait sur plusieurs critères : il doit avoir une période radioactive optimale (ni trop longue pour limiter les problèmes de radioprotection, ni trop courte pour ne pas limiter l'effet thérapeutique), et une énergie d'émission 13- élevée (quelques centaines de keV minimum) et s'il existe une émission y associée, celle-ci doit être d'énergie faible, pour limiter les problèmes de radioprotection. Par exemple, un élément ayant sur une période de 1 à quelques jours, une émission 13- de l'ordre de 500 à 1500 keV et une émission y inférieure à 150 keV est un bon candidat. L'autre élément important est que l'élément radioactif qui diffuserait en dehors du volume à cibler après injection locale, ou ne serait pas ciblé après injection intra-tumorale soit rapidement éliminé, par voie urinaire, sans séquestration non spécifique, notamment dans le système réticulo-endothélial. La famille des terres rares, comme le montrent les exemples ci-après réalisés avec des particules selon l'invention, permettait d'atteindre un tel objectif. Dans le cadre de l'invention, l'ensemble des terres rares, présentes au sein des particules, ont une activité radioactive spécifique d'au moins 0,5 MBq par gramme de particules, due à une désintégration du ou des éléments terre rare, au moins 10 % de ces désintégrations produisant une émission de rayonnements R-. De façon avantageuse, l'ensemble des terres rares présentent une activité radioactive spécifique d'au moins 5 MBq par gramme de particules. Les désintégrations produisent, pour au moins 10% une émission de rayonnement R La radioactivité des terres rares peut correspondre à la radioactivité globale de la particule, à moins que cette radioactivité ne soit faiblement absorbée par un enrobage venant entourer le coeur de la particule à base d'oxyde ou oxohydroxyde de terre rare. Aussi, de façon avantageuse, lorsque les particules selon l'invention comprennent un coeur contenant le ou les oxydes et/ou oxohydroxydes de terre rare et un enrobage constitué d'au moins un constituant organique et/ou inorganique, cet enrobage arrête au plus 25 % du rayonnement 13" émis par le coeur. L'enrobage, lorsqu'il est présent est constitué d'au moins un constituant organique et/ou inorganique. Comme cela ressortira de la. description et des exemples qui suivent, cet enrobage, lorsqu'il est présent, est avantageusement constitué d'un polysiloxane (qui constitue un constituant inorganique) mais peut également comprendre des molécules organiques soit directement fixées à la surface du coeur, soit greffées sur un enrobage inorganique, soit même comprises au sein de cet enrobage inorganique. Les particules utilisées selon l'invention peuvent être uniquement, comme exposé précédemment, constituées d'oxydes et/ou d'oxohydroxydes de terre rare, et notamment de lanthanide. Le groupe des terres rares est constitués du groupe des lanthanides (éléments atomiques compris entre 57 et 71, du lanthane ou lutétium) auquel s'ajoutent l'yttrium et le scandium. Elles peuvent être également soit sous forme purement inorganique et comprendre dans ce cas un coeur constitué d'oxydes et/ou d'oxohydroxydes de terre rare, et notamment de lanthanide et enrobé d'un enrobage inorganique. Elles peuvent également être sous forme de particules hybrides inorganiques et organiques et être constituées d'un coeur en oxydes et/ou oxohydroxydes d'au moins une terre rare, et notamment un lanthanide et un enrobage organique et/ou inorganique. En plus des oxydes et/ou oxohydroxydes de terre rare, le coeur peut comprendre d'autres composés : le coeur peut être sous la forme d'un composite céramique, métal, ou encore comprendre des halogénures, des phosphates, des vanadates, des silicates... voire des composés organiques, du type composé fluorescent, magnétique, opacifiant, libérateur de médicaments, molécules de ciblage. De tels composés peuvent notamment être présents, dans le coeur, lorsqu'il n'y a pas d'enrobage. La taille hydrodynamique des particules est mesurée en granulométrie laser par spectroscopie de corrélation de photons (Photon Correlation Spectroscopy). Dans le cas où la particule est composite, la taille de chacune des couches successives est mesurée par cette technique après chaque étape de l'élaboration. La taille géométrique de chaque particule et de ses différents constituants est mesurée par microscopie électronique à transmission. Elle correspond à un diamètre moyen dans le cas où les particules ne sont pas sphériques. Une population de particules est caractérisée par une distribution granulométrique, cette distribution étant elle-même caractérisée par une taille moyenne et un écart-type. Dans le cadre de l'invention, lorsque l'on indique que la taille des particules est comprise entre 1 et 800 nm, cela signifie qu'au moins l'une de ces deux tailles, taille moyenne hydrodynamique ou taille moyenne géométrique est comprise dans cette gamme. Les particules sont préférentiellement de forme coeur-enrobage (également nommé coeur-coquille) et, de préférence, sensiblement sphériques. Plus généralement, le coeur d'oxyde ou d'oxohydroxyde de terre rare peut être sphérique, facetté (les plans denses formant alors les interfaces) ou de forme allongée. De même alors, la particule finale est sphérique, facettée ou de forme allongée. Le coeur, ou la particule elle-même lorsqu'il n'y a pas d'enrobage, fait avantageusement entre 1 et 800 nm. Les particules submicroniques selon l'invention sont des alternatives doublement avantageuses par rapport aux particules actuellement utilisées, étant donné qu'elles contiennent un pourcentage massique de terres rares très élevé et qu'elles sont architecturées pour un effet thérapeutique maximal, la terre rare pouvant se placer à proximité immédiate de la zone à traiter. En particulier, les particules ci-dessous sont particulièrement préférées : - des particules submicroniques comprenant un coeur à base d'au moins un oxyde et/ou oxohydroxyde de terre rare, notamment de lanthanide, de préférence d'holmium ou de lutétium et pouvant présenter un enrobage inorganique ou organique n'excédant pas 5% en masse de la particule, de dimension totale (avec l'enrobage) comprise dans la gamme allant de 50 à 800 nm, - des particules nanométriques comprenant un coeur à base d'au moins un oxyde et/ou oxohydroxyde de terre rare, notamment de lanthanide, de préférence d'holmium ou de lutétium et pouvant présenter un enrobage inorganique ou organique n'excédant pas 50% en masse de la particule, de dimension totale (avec l'enrobage) comprise dans la gamme allant de 1 à 50 nm. Selon un mode de réalisation de l'invention, on utilisera avantageusement des particules de faibles dimensions, et notamment sous forme colloïdale, avec de préférence une taille comprise dans la gamme allant de 1 à 20 nm, préférentiellement dans la gamme allant de 1 à 10 nm. En effet, les particules de faible taille présentent généralement une meilleure stabilité colloïdale et sont plus adaptées à des injections. Leur faible taille et leur grande stabilité permettent une meilleure diffusion : depuis le compartiment vasculaire vers les cellules cibles, par un passage de la barrière capillaire non limité (dû à leur petite taille) et à une diffusion élevée à travers les tissus interstitiels jusqu'aux cellules, après injection intra-vasculaire. la diffusion tissulaire de petites particules est élevée, responsable d'une rétention tissulaire plus importante après passage de la barrière capillaire. Comme les tumeurs sont le plus souvent hypervascularisées (par rapport aux tissus sains), on obtient, même en l'absence de fonctionnalisation spécifique des particules, une captation tissulaire plus élevée au niveau des tumeurs comme attesté par les études IRM réalisées. Comparativement aux molécules pour lesquelles l'élimination peut se faire aussi par les reins, les particules de faible taille ont un temps de résidence à l'intérieur de l'organisme plus long et permettent une accumulation préférentielle dans les zones d'intérêt. La petite taille des particules permet une élimination urinaire des particules (contrairement à des particules plus grosses), permettant l'élimination rapide de la fraction des particules non captées au niveau des tissus tumoraux. Elle limite la captation non spécifique par les cellules du système réticulo-endothélial. Cette biodistribution très favorable a été confirmée par les études IRM. La particule de faible taille permet ainsi : - un temps de résidence long et une perméation accrue dans les zones lésées (contrairement aux molécules) - une élimination rénale facilitée (par rapport aux particules de taille supérieure) - une efficacité de traitement ionisant accrue (par rapport aux particules de taille supérieure) - une moindre captation non spécifique par des cellules du système réticulo-endothélial (par rapport aux particules de taille supérieure) permettant de diminuer l'apparition d'effets secondaires par ionisation des tissus sains comme le foie. Pour toutes les raisons exposées ci-dessus, on utilise selon une variante de la présente invention de préférence des particules ayant une taille inférieure ou égale à 20 nm et de préférence inférieure ou égale à 10 nm, lorsqu'il s'agit de particules exclusivement constituées d'au moins un oxyde et/ou d'un oxohydroxyde d'au moins une terre rare ou présentant un coeur de taille inférieure à 20 nm, et de préférence inférieures à 10 nm, lorsqu'il s'agit d'une particule sous forme de coeur et d'enrobage. Selon une variante particulièrement avantageuse de l'invention, la partie de la particule contenant les oxydes et/ou les oxohydroxydes comprendra au moins deux terres rares différentes, représentant chacun plus de 10 % en masse de la totalité des terres rares et, de préférence, plus de 20 %. Cela permet en effet de combiner détectabilité par IRM et thérapie métabolique ou encore d'inclure deux radionucléides aux propriétés radioactives différentes (demi-vies, énergies des rayonnements particulaires et gamma complémentaires). Dans un tel cas où l'on utilisera plusieurs terres rares différentes, les oxydes et/ou oxohydroxydes de ces différentes terres rares pourront être soit en couches successives, soit sous forme d'une solution solide. La solution solide est plus facile à réaliser du point de vue de la 5 synthèse. Le choix des terres rares qui ont tous des chimies très proches permet de réaliser aisément des solutions solides adaptables. Par ailleurs, une structure multicouches peut être intéressante si on veut augmenter le contraste en imagerie par résonance magnétique (en mettant les lanthanides à fort contraste en surface). En effet, comme cela 10 est bien connu, un certain nombre de lanthanides donnent des signaux en imagerie par résonance magnétique (IRM), ce qui permet, à condition de bien choisir les proportions et la nature des lanthanides de provoquer pendant la thérapie un signal en IRM, permettant une détection in vivo de la présence des particules et/ou un monitorage de la thérapie. 15 Ainsi, la ou les terres rares contiendront, avantageusement, au moins 50 °h en masse de lanthanide provoquant un signai en IRM, permettant une détection in vivo de la présence desdites particules, et de préférence au moins 50 % en masse de gadolinium (Gd), de dysprosium (Dy), d'holmium (Ho) ou de mélanges de ces lanthanides. 20 La combinaison d'un effet thérapeutique et de propriétés de détectabilité par imagerie in vivo est un atout majeur de tels agents thérapeutiques. En effet, l'imagerie in vivo va permettre de quantifier la captation tissulaire tumorale des particules, d'établir la cinétique de captation pour connaître le délai après injection où celle-ci est maximale dans la 25 tumeur. Cette connaissance permet de déterminer de manière optimale le délai dans lequel doit être réalisée l'irradiation externe, pour obtenir un effet maximal (effet radio-sensibilisant maximal). La détection externe par imagerie de ces particules permet donc de suivre et d'adapter la thérapie. Ces particules sont responsables d'une modification positive ou négative 30 du contraste IRM pouvant éventuellement être quantifiée. L'imagerie par Résonance Magnétique permet d'obtenir des images de haute résolution. Selon une variante de l'invention particulièrement intéressante lorsque l'on couple le procédé de radiothérapie avec un suivi par IRM, on utilise des particules dans lesquelles la partie contenant des oxydes et/ou oxohydroxydes de terre rare contient à sa périphérie des lanthanides provoquant un signal IRM, de préférence du gadolinium, et au moins une autre terre rare dans sa partie centrale.. Ces particules peuvent, notamment, se trouver : - soit sous la forme de particules constituées exclusivement d'au moins un oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare, qui contient à sa périphérie des lanthanides provoquant un signal IRM, de préférence du gadolinium, et au moins une autre terre rare dans sa partie centrale - soit sous la forme d'un coeur constitué d'au moins un oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare, et entouré d'un enrobage constitué d'au moins un constituant organique et/ou inorganique, le coeur contenant au moins un oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare contient à sa périphérie des lanthanides provoquant un signal IRM, de préférence du gadolinium, et au moins une autre terre rare dans sa partie centrale. En effet, le contraste en IRM se faisant par une action de l'ion paramagnétique dans le périmètre de ses premières couches de coordination, il est préférable de mettre les lanthanides qui agiront comme agents de contraste en surface du coeur. Les terres rares de fort numéro atomique émettrices des forts rayonnements ionisants seront alors préférentiellement situées au centre de 25 ce coeur. Comme exposé précédemment, les particules utilisées selon l'invention sont avantageusement sous la forme d'un coeur et d'un enrobage. Cet enrobage peut être soit inorganique, soit organique et inorganique, soit purement organique. Selon une variante de l'invention, dans le cas où 30 les particules présentent un enrobage, il est avantageux que le ou lesdits oxydes et/ou oxohydroxydes de terre rare représentent au moins 30 % en masse de l'ensemble des constituants inorganiques de ladite particule, les constituants organiques étant liés de façon covalente à la particule hybride et représentant moins de 30 % en masse de la particule finale. On notera que lorsque l'on parle de "l'ensemble des constituants inorganiques", on compte dans cet ensemble les oxydes et oxohydroxydes de terre rare. D'une façon générale, la fonction de l'enrobage est multiple. Il s'agit d'une part de protéger le coeur d'une dissolution inopportune et d'autre part d'adapter facilement la stabilité des particules au système d'injection (éviter des agglomérations incontrôlées) du fait des surfactants nombreux qu'il est possible de fixer sur sa surface. Enfin, une autre fonction de l'enrobage est d'adapter les charges et la chimie de surface pour améliorer la biodistribution et favoriser les surconcentrations locales dans les zones tumorales. A cet effet, le polysiloxane constitue un enrobage particulièrement préféré selon l'invention. Selon une variante de l'invention, les particules comprennent un coeur sous forme d'au moins un oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare et un enrobage en polysiloxane représentant 1 à 70 % en masse des constituants inorganiques des particules. De façon préférée, le rapport nombre d'atomes de silicium de l'enrobage en polysiloxane/nombre d'atomes de terre rare est compris entre 0,1 et 10. Le choix de ce rapport permet de protéger de façon efficace le coeur de la particule et/ou d'adapter sa stabilisation colloïdale et/ou d'adapter son interaction magnétique avec l'eau et par conséquent ses caractéristiques d'agents de contraste. Selon une variante de l'invention, on choisira un enrobage constitué de polysiloxane, sur lequel on fixe les molécules, de façon particulièrement avantageuse, des molécules organiques hydrophiles. De façon avantageuse, les particules comprennent en outre des molécules organiques hydrophiles, de masse molaire inférieure à 5 000 g/mol et, de préférence inférieure à 450 g/mol, de préférence choisies parmi les molécules organiques comportant des fonctions alcools, acides carboxyliques, amines, amides, esters, éther-oxydes, sulfonates, phosphonates ou phosphinates, liées de façon covalente à au moins 5 % des atomes de silicium de l'enrobage de polysiloxane. Ces molécules organiques comprennent avantageusement les motifs suivants donnés ci-dessous avec leur masse molaire (Mw) préférée : - poly(éthylèneglycol) bis(carboxyméthyl) éther (PEG), 250 Les particules selon l'invention peuvent être utilisées dans tous les domaines actuels de la curiethérapie et de la radiothérapie ciblée en cancérologie ou dans les pathologies prolifératives inflammatoires (par exemple synoviorthèses dans les pathologies articulaires destructives comme la polyarthrite rhumatoïde). Elles peuvent également être utilisées dans des thérapies adjuvantes de tous types de cancers par injection intra-tumorale directe : par exemple des tumeurs superficielles, comme des cancers de la peau ou des cancers du sein. Elles peuvent également être utilisées dans des thérapies adjuvantes par injection de nanoparticules couplées à des bioeffecteurs spécifiques de tous types de tumeurs à développement métastatiques, ce qui permet le traitement des sites primaires et secondaires et des tumeurs non solides. L'invention a également pour objet les compositions sous forme injectables, comprenant des particules selon l'invention, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. On comprendra aisément que, en fonction de l'application visée, en particulier en fonction de la nature de la tumeur à traiter et de la technique d'injection, la proportion d'oxyde et/ou d'oxohydroxyde de terre rare peut varier dans de larges proportions dans la suspension injectée. Toutefois, d'une façon générale, les compositions utilisées selon l'invention contiendront avantageusement entre 0,5 et 200 g/L d'oxyde et/ou d'oxohydroxyde de terre rare. La composition sera injectée dans l'organisme soit directement dans la tumeur à traiter, soit par voie parentérale, en particulier intraveineuse. La présence d'une couche de polysiloxane confère, après injection in vivo, à la particule un comportement en adéquation avec l'objectif d'irradiation recherché. Par ailleurs, la très faible taille du coeur et du revêtement permet, en fonction de la fonctionnalisation, d'obtenir des particules suffisamment stables et contrôlables pour des injections in vivo, intraveineuses ou directement intratumorales. D'une façon générale, les particules selon l'invention, et plus particulièrement les particules de petite taille, permettent d'obtenir localement au niveau de la tumeur une surconcentration. Ces particules peuvent être conçues pour présenter localement au niveau de la tumeur une surconcentration (soit directement reliée à l'augmentation de la zone d'irradiation sanguine, soit liée à une diffusion passive au sein de la tumeur, soit par fonctionnalisation avec des biomolécules actives). Un grand intérêt de la méthode vient de l'utilisation préférentielle de particules d'oxyde ou d'oxohydroxyde de lanthanide présentant des propriétés magnétiques intéressantes et pouvant être suivies par imagerie IRM. Les particules submicroniques selon (invention présentent de nombreux intérêts. En effet, tout d'abord, il est possible de concentrer dans une même particule un grand nombre d'éléments terre rare ayant des potentialités thérapeutiques importantes. Ensuite, l'aspect particulaire permet d'obtenir un drainage vers les ganglions lymphatiques après injection intra-tumorale. De plus, il est possible comme précédemment mentionné, d'adjoindre à la particule d'autres éléments actifs, en particulier : - des molécules de ciblage (effecteurs biologiques) - des fluorophores organiques permettant un diagnostic optique - d'autres éléments lanthanides permettant une imagerie IRM - d'autres éléments lanthanides permettant d'autres thérapeutiques. Par exemple, il est possible de réaliser un traitement initial utilisant la radioactivité des terres rares, notamment de l'holmium ou du lutétium, puis de réaliser des traitements de rappel par rayons X, étant donné que ces éléments sont également radiosensibilisants Comme il a été dit précédemment, les particules selon l'invention sont de faible taille et sont éventuellement revêtues en surface pour présenter une grande stabilité dans les milieux biologiques et peuvent être injectées par voie parentérale dans un être vivant. La surface et la taille des particules peuvent être optimisées pour permettre la meilleure diffusion possible pour obtenir : a) après injection intra-tumorale directe une diffusion homogène dans l'ensemble de la tumeur et éventuellement un drainage lymphatique avec accumulation des particules dans les ganglions de drainage de la tumeur (permettant le traitement concomitant de la tumeur et des métastases ganglionnaires loco-régionales) ; l'élimination rapide des particules qui subiraient une diffusion extra-tumorale, limitant le risque d'effets secondaires b) après injection parentérale notamment intra- veineuse, une biodistribution favorable avec peu de captation non spécifique notamment par les cellules du système réticulo-endothélial, une rémanence sanguine suffisamment longue, une captation tumorale élevée (par diffusion passive dans les tumeurs hypervascularisées et/ou par rupture de la barrière hémato-encéphalique dans les sites tumoraux cérébraux, et reconnaissance spécifique par les cellules tumorales d'un effecteur biologique greffé sur les particules), et une élimination rénale permettant l'élimination rapide des particules non captées (limitations des effets secondaires). Ainsi, il est possible de cibler efficacement l'ensemble des sites tumoraux (primaires et secondaires et limiter les effets radiobiologiques des tissus sains). Une combinaison des deux types d'injection (locale directe au niveau de certains des sites tumoraux et parentérale) permettra un traitement de tous les sites tumoraux primaires et secondaires, identifiés et connus, ou non. Des injections itératives dans des intervalles de temps plus ou moins rapides peuvent permettre d'optimiser la concentration intra-tumorale en particules et augmenter l'effet thérapeutique sans augmenter les effets secondaires. La possibilité de détecter des particules selon l'invention in vivo par imagerie permet : a) dans une phase pré-clinique d'optimiser les différents paramètres de synthèse et d'injection des particules, b) à la phase. clinique de vérifier et quantifier chez chaque individu le taux de captation des particules dans les sites tumoraux, détecter d'autres sites tumoraux, et ainsi disposer d'éléments d'analyse de l'efficacité thérapeutique globale (amélioration de la survie du patient ...) et par sites tumoraux (réduction de taille de la tumeur, ...). A la phase pré-clinique des particules non activées pourront être utilisées, et seront détectées par optique (études pré-cliniques chez le petit animal, structures superficielles chez l'homme). A la phase clinique, les particules activées seront détectées par gamma-scintigraphie, et l'injection préalable de particules non activées permettra de vérifier par IRM (et optique pour des zones superficielles) la bonne qualité de captation des particules (captation tumorale élevée, captation extra-tumorale faible). En effet, l'activation ne modifiant pas les propriétés structurelles de la particule, les propriétés de biodistribution et de captation tumorale étudiées avec les particules non activées seront assimilables à celles des particules activées. Ce procédé permettra d'associer un traitement local et à distance. Par exemple, des injections intra-tumorales directes dans des tumeurs superficielles, comme des tumeurs mammaires permettront un traitement néo-adjuvant de tumeurs évoluées, avant chirurgie avec également traitement et repérage par imagerie des ganglions de drainage de la tumeur (ganglions sentinelles), qui pourront être prélevés et analysés spécifiquement. L'injection par cathétérisme artériel dans des tumeurs hépatiques permettra d'obtenir une diffusion intra-tumorale optimale, avec une irradiation limitée des tissus sains péri-tumoraux. Par exemple, dans le cas de l'utilisation de particules d'holmium 166 (émission y max = 80 keV, période de l'ordre de 26,7 heures) ou de lutétium 177 (émission y max = 208 keV, période 6,71 jours avec une émission p- max = 497 keV), plusieurs publications décrivent une énergie très élevée des particules béta moins de l'holmium 166 [85 % des particules p- d'énergie entre 1, 76 et 1,84 MeV (US patent N° 5061475) ; énergie maximale des particules 13- à 1,84 MeV (Mumper RJ et al, JNM 1991 ;32 :2139-2143)]. On évitera ainsi les précautions à prendre avec le traitement actuel des tumeurs hépatiques qui utilise des micelles lipidiques marqués à l'iode 131 (émission y max = 723 keV, période 8,02 jours avec une émission p- max =606 keV), et nécessite des mesures de radioprotection importante, comme un isolement de plusieurs jours du patient. D'une façon générale, l'homme du métier pourra aisément fabriquer les particules selon l'invention, en s'appuyant sur différents documents de littérature. Plus précisément, en ce qui concerne la synthèse des différentes particules utilisées selon l'invention, on notera les éléments suivants : - les oxydes et oxohydroxydes de terre rare sont préférentiellement fabriqués selon des procédés utilisant un polyol comme solvant, par exemple selon l'approche décrite dans la publication de R. Bazzi et al. (Bazzi, R.; Flores, M. A.; Louis, C.; Lebbou, K.; Zhang, W.; Dujardin, C.; Roux, S.; Mercier, B.; Ledoux, G.; Bernstein, E.; Perriat, P.; Tillement, 0. Synthesis and properties of europium-based phosphora on the nanometer scale: Eu2O3, Gd2O3:Eu, and Y2O3:Eu. Journal of Colloid and Interface Science (2004), 273(1), 191-197.). Dans ce canon obtient des particules d'une taille comprise entre 1 et 20 nm. Ils peuvent être obtenus également selon les procédés décrits dans la publication M. Flores et al. (Flores-Gonzalez, M. ; Ledoux, G. ; Roux, S. ; Lebbou, K. ; Perriat, P. ; Tillement, O. ; Preparing nanometer sacled Tb-doped Y203 luminescent powders by the polyol method. Journal of Solid State Chemistry (2005),178, 989-997.). Dans ce cas on obtient des particules d'une taille comprise entre 100 et 800 nm. Ils peuvent également être réalisés par synthèse lyophilisation et traitement thermique partiel de décomposition, comme décrit dans la publication de C. Louis et al. (Louis, C.; Bazzi, R.; Flores, M.o A.; Zheng, W.; Lebbou, K.; Tillement, O.; Mercier, B.; Dujardin, C.; Perriat, P. Synthesis and characterization of Gd203:Eu3+ phosphor nanoparticles by a sollyophilization technique. Journal of Solid State Chemistry (2003), 173(2), 335-341.). Dans ce cas on obtient des particules d'une taille comprise entre 50 et 500 nm. - pour l'enrobage avec des couches de polysiloxanes, plusieurs techniques peuvent être employées, dérivées de celles initiées par Stoeber (Stober, W; J Colloid Interf Sci 1968, 26, 62). On peut également utiliser le procédé employé pour l'enrobage de particules comme présenté dans la publication de C. Louis et al. (Louis, C. ; Bazzi, R. ; Marquette, C. ; Bridot, J. L. ; Roux, S ; Ledoux, G. ; Mercier, B. ; Blum, L. ; Perriat, P. ; Tillement, 0. ; Nanosized hybrid particles with double luminescence for biological labeling, Chemistry of Marerials (2005), 17, 1673-1682.) et la demande internationale WO 2005/088314. - pour le greffage organique de surface, il est conseillé d'utiliser directement des silanes contenant des fonctions organiques hydrophiles ou passer en deux étapes en greffant sur les composés de surface aminés par exemple en cas d'utilisation d'APTES. On pourra, par exemple, se référer à la demande WO 2005/088314 et aux exemples ci-après. - la fonctionnalisation en surface des particules d'oxyde de terre rare enrobées vise, entre autres, à introduire des molécules hydrophiles afin de favoriser la libre circulation des particules dans le système vasculaire et d'éviter ainsi une accumulation non-spécifique indésirable. Une des stratégies possibles consiste à insérer dans la couche de polysiloxane (lors de sa formation) des organoalcoxysilanes dont la partie organique est hydrophile par exemple des chaînes de PEG terminées par un groupement alcoxysilyle, un dérivé du glucose ou un groupement phosphonate lié à un groupement alcoxysilyle. Une autre voie permettant de rendre les particules parfaitement circulantes consiste à post-fonctionnaliser la couche de polysiloxane par des molécules hydrophiles possédant un groupe réactif capable d'assurer l'accrochage de la molécule sur la couche de polysiloxane qui doit posséder des sites de greffage. Il est par conséquent nécessaire d'utiliser pour confectionner cette couche de polysiloxane des organoalcoxysilanes possédant des groupements réactifs tels que les dérivés de l'anhydride succinique, des amines, des thiols, des maléimides, des acides carboxyliques, isocyanate, isothiocyanate, époxyde sur lesquels viendront s'accrocher par liaison covalente (à la suite d'une réaction de condensation) les molécules hydrophiles. Pour la plupart les entités hydrophiles comportent une chaine hydrocarbonée avec au moins une fonction ionisable (acide carboxylique, amine, phosphate, phosphinate, phosphonate, sulfonate) et/ou plusieurs fonctions alcool et/ou éther-oxyde et/ou thiol. Le procédé de préparation de particules selon l'invention comprend, par 20 exemple : - la préparation de particules non radioactives dont la composition et la structure ont été définies précédemment, - l'activation par un flux de neutrons desdites particules pour obtenir la radioactivité recherchée. 25 L'activation peut être réalisée en positionnant lesdites particules au sein d'un flux de neutrons issu d'un réacteur à neutrons ou d'une source issue d'un cyclotron. Notamment, il est possible d'utiliser un flux de neutron produit par un système piloté par un cyclotron de petites-moyennes dimensions, de préférence d'énergie d'émission d'au plus 70 MeV, où le 30 susdit système comprend une cible solide de Be ou de Ta ou de W, refroidie par un flux d'eau qui agit aussi comme premier étage de modération des neutrons, et un système de réflexion-modération des neutrons en plomb- graphite ou graphite. L'activation peut être, par exemple, réalisée avec un activateur couplé avec un cyclotron fonctionnant dans les conditions suivantes : énergie des protons de 30 à 80 MeV, courant du faisceau de protons de 10 à 400 pA, durée d'irradiation de 0,5 à 20 h, flux total de neutrons de 6 X 101° à 5 X 1012 n.cm-2.s-1. Cela permet d'obtenir des activités spécifiques comprises entre 0,5 et environ 100 GBq/g d'holmium, dans le cas de particules d'oxyde d'holmium. L'activation peut être également réalisée dans un réacteur nucléaire. Dans ce cas l'activation est obtenue par une irradiation sous un flux de neutrons de l'ordre de 1012 n.cm-2.s-1 pendant une durée pouvant varier de quelques minutes à quelques heures. Cela permet d'obtenir des activités spécifiques comprises entre 0,5 et 100 GBq/g d'holmium, dans le cas de particules d'oxyde d'holmium. Un tel système présente les avantages suivants : - la suspension injectable non radioactive peut être préparée en larges quantités et diffusée en tant que produit pharmaceutique, cette suspension pouvant être irradiée juste avant injection, - la distribution de la suspension injectable non radioactive est plus facile et moins chère, qu'une suspension radioactive, - des isotopes avec différentes énergies peuvent être utilisés avec la suspension injectable, - la méthode autorise une irradiation juste avant injection et permet l'utilisation d'isotopes de courte durée de vie. Aussi, selon une variante avantageuse, une composition pharmaceutique injectable de particules non-radioactives sera préparée, puis soumise à l'activation par un flux de neutrons. Les exemples ci-après n'ont aucun caractère limitatif mais permettent d'illustrer l'invention. La microscopie électronique à transmission en haute résolution s'effectue sur un microscope JEOL-2010 avec une tension d'accélération de 200kV. Une goutte de solution colloïdale diluée (1 : 30 dans le diéthylene glycol) est placée sur une grille de carbone pour l'analyse. La mesure de la taille des particules en suspension colloïdale s'effectue par spectroscopie de corrélation de photons sur un Zetasizer nano-S de Malvern. La mesure des coeurs se fait en sortie de synthèse directement dans le diéthylène glycol. Après enrobage la mesure se fait également dans le diéthylène glycol. Après fonctionnalisation et reconcentration, la mesure s'effectue dans l'eau. L'appareil utilisé pour réaliser les spectres gamma est un compteur gamma à puits modèle 1480 WIZARD 3" de la marque Wallac ; l'actuel nom de la société : Perkin Elmer. Le système permet l'automatisation de la mesure avec un dispositif de porte-éprouvettes et d'un lecteur de code à barres. Les résultats sont imprimés sur papier. Exemple 1. Synthèse de particules constituées d'un coeur d'oxyde 15 d'holmium enrobé de polysiloxane fonctionnalisé Un colloïde est préparé par dissolution d'une quantité de 56 g.L-1 de sels de chlorure d'holmium dans un volume de 200mL de diéthylène glycol. A la solution obtenue, un ajout de 7,5mL de soude à une concentration de 3M est effectué à température ambiante en 1h30. Le mélange est ensuite 20 chauffé à 180°C pendant 4h. La taille finale des particules, mesurée par spectroscopie de corrélation de photon (PCS) est d'environ 1,5nm. Autour de ces particules, une couche de polysiloxane fonctionnalisé d'une épaisseur de 0,5nm est synthétisée par voie sol-gel. Dans une solution contenant 200mL de colloïde et 800mL de diéthylène 25 glycol, on ajoute 3,153mL d'aminopropyltriéthoxysilane (APTES), 2,008mL de tétraéthylorthosilicate (TEOS) et 7,650mL d'une solution de catalyse à une concentration 10M en eau et 0,1M en triéthylamine La réaction s'effectue à 40°C dans un bain d'huile et sous agitation en plusieurs étapes. 30 à t = Oh ajout de 3% du volume d'APTES et de TEOS à t = 1h ajout de 3% du volume de solution de catalyse à t = 2h ajout de 7% du volume d'APTES et de TEOS à t = 3h ajout de 7% du volume de solution de catalyse à t = 4h ajout de 10% du volume d'APTES et de TEOS à t = 5h ajout de 10% du volume de solution de catalyse à t = 6h ajout de 15% du volume d'APTES et de TEOS à t = 7h ajout de 15% du volume de solution de catalyse à t = 23h ajout de 15% du volume d'APTES et de TEOS à t = 24h ajout de 15% du volume de solution de catalyse à t = 25h ajout de 25% du volume d'APTES et de TEOS à t = 26h ajout de 25% du volume de solution de catalyse à t = 27h ajout des 25% restant du volume d'APTES et de TEOS à t = 28h ajout des 25% restant du volume de solution de catalyse à t = 76h fin de la synthèse Les particules ainsi enrobées sont ensuite fonctionnalisées : - Soit par du poly(éthylène glycol) bis(carboxyméthyl) éther (Mn = 250) (PEG250) : 0,3612g de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide, 0,3489g de pentafluorophénol et 181,5 pL de PEG250 sont dissous dans 5mL d'isopropanol sous agitation pendant 1h30. La solution obtenue est alors mélangée à 1oomL de solution de particules enrobées. Le mélange est ensuite agité pendant 15h. - Soit par de l'acide diéthylènetriaminepentaacétique dianhydre (DTPABA): 0,616g de DTPA sont dissous dans 17,3mL de diméthylsulfoxide 25 anhydre (DMSO) sous agitation pendant 1h30. La solution obtenue est alors mélangée à 100mL de solution de particules enrobées. Le mélange est ensuite agité pendant 15h. Après l'une ou l'autre de ces fonctionnalisations, la solution de particules obtenues est dialysée contre de l'éthanol. Le bain de dialyse est 30 changé 3 fois toutes les 24h. A la fin de la dialyse 100mL d'eau sont ajoutés à la solution. Le mélange ainsi obtenu est placé sur un évaporateur rotatif sous pression réduite afin d'évaporer le liquide et obtenir 75mL de solution au final. La solution aqueuse de nanoparticules peut être conservée à -18°C ou être lyophilisée sous vide dynamique à 0,15mbar et -52°C dans un lyophilisateur CHRIST Alpha 1-2. Les %massiques en oxyde mesurés à l'aide d'un spectromètre de masse quadripolaire à source plasma ("ICP-MS" "Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometer"). Après enrobage, on trouve une valeur de 35,6% d'holmium, correspondant à un équivalent de 41% d'oxyde de lanthanide. Les tailles hydrodynamiques (mesurées par PCS) sont : -Après synthèse : 1,5nm -Après enrobage : 3.1nm -Après fonctionnalisation par le DTPABA: 3,6nm -Après lyophilisation: 4,0nm La Figure 1 représente la distribution granulométrique obtenue en PCS (Photon Correlation Spectroscopy) des particules d'oxyde d'holmium obtenues aux différents stades de leur élaboration. Exemple 2. Synthèse de particules constituées d'un coeur d'oxyde mixte Gd/Ho (50/50) enrobé de polysiloxane fonctionnalisé Un colloïde est préparé par dissolution d'une quantité de 56 g.L-1 de sels de chlorure d'holmium et de gadolinium dans un volume de 200mL de diéthylène glycol. A la solution obtenue, un ajout de 7,5mL de soude à une concentration de 3M est effectué à température ambiante en 1h30. Le mélange est ensuite chauffé à 180°C pendant 4h. La taille finale des particules, mesurée par spectroscopie de corrélation de photon (PCS) est d'environ 1,3nm. Dans une solution contenant 40mL de colloïde et 160mL de diéthylène glycol, on ajoute 0,421mL d'aminopropyltriéthoxysilane (APTES), 0,267mL de tétraéthylorthosilicate (TEOS) et 1,020mL d'une solution de catalyse à une concentration 10M en eau et 0,1M en triéthylamine. La réaction s'effectue à 40°C dans un bain d'huile et sous agitation en plusieurs étapes. à t = Oh ajout de 10% du volume d'APTES et de TEOS à t = 1h ajout de 10% du volume de solution de catalyse à t = 2h ajout de 25°/o du volume d'APTES et de TEOS à t = 3h ajout de 25% du volume de solution de catalyse à t = 4h ajout des 65% restant du volume d'APTES et de TEOS à t = 5h ajout des 65% restant du volume de solution de catalyse à t = 53h fin de la synthèse. La fonctionnalisation s'effectue ensuite comme dans l'exemple 1 : - Soit par du poly(éthylène glycol) bis(carboxyméthyl) éther (Mn = 250) (PEG250) - Soit par de l'acide diéthylènetriaminepentaacétique dianhydre (DTPABA) Les tailles hydrodynamiques (mesurées par PCS) sont : -Après synthèse : 1,3nm -Après enrobage : 2nm -Après fonctionnalisation par le DTPABA: 4,5nm Les %massiques en oxyde mesurés à l'aide d'un spectromètre de 20 masse quadripolaire à source plasma ("ICP-MS" "Inductively Coupled Plasma- Mass Spectrometer"). Après enrobage, on trouve une valeur de 39,2% d'holmium, correspondant à un équivalent de 45% d'oxyde de lanthanide. Exemple 3. Synthèse d'une poudre d'oxyde d'holmium par méthode 25 nitrate La poudre est obtenue en mélangeant 54,3mL d'une solution acide de nitrate d'holmium de concentration [Ho] = 0,264 mol.L-1 dans volume de 100 mL de diéthylène glycol. La solution est ensuite portée à 110°C sous pression réduite pendant 1h afin d'évaporer l'eau. La température est alors montée à 30 170°C sous pression atmosphérique jusqu'à précipitation des particules. Après précipitation la solution est laissée agitée pendant 30 minutes avant de stopper le chauffage. 100mL d'éthanol sont alors ajoutés à la solution, lorsque celle-ci est revenue à température ambiante, sous forte agitation. La solution est ensuite centrifugée à 7000 tours par minute pendant 5 minutes. La poudre est alors lavée avec de l'éthanol puis centrifugée de nouveau dans les mêmes conditions et cela 3 fois de suite. Après lavage, la poudre est séchée à l'étuve à 100°C pendant 12h puis montée lentement jusqu'à 700°C selon le programme thermique suivant 1h à 150°C 1h à 200°C 1h à 225°C 1h à 250°C 1h à 275°C 1h à 300°C 1h à 325°C 15h à 350°C 1h à 400°C 1h à 450°C 1h à 500°C 1h à 600°C 1h à 700°C Les particules ainsi obtenues ont une taille hydrodynamique moyenne de 310 nm (écart type moyen de 70 nm) par mesure en spectroscopie de corrélation de photon (PCS). Les particules sont de l'oxyde d'holmium pur à 99%. Exemple 4. Synthèse d'une poudre d'oxyde d'holmium par méthode chlorure La poudre est obtenue en dissolvant 37,54 g de HoCI3 ; 6H20 dans 20mL d'eau. 100mL de diéthylène glycol sont ensuite ajoutés et la solution est chauffée à 110°C. A cette température, on ajoute 36mL de NaOH à 6M. La solution est agitée pendant 30 min à 110°C avant de monter la température de chauffe à 180°C pendant 3h. La solution obtenue est ensuite lavée 3 fois à l'éthanol et centrifugée. Le solide obtenu est séché 12h à 100°C puis monté en température jusqu'à 5 900°C, selon le programme thermique suivant : 12h à 250°C 1h à 300°C 5h à 500°C 3h à 700°C 10 2h à 900°C Une fois chauffées à 900°C, les particules sont lavées à l'eau puis centrifugées avant d'être portées de nouveau à 500°C pendant 1h. Les particules ainsi obtenues ont une taille moyenne hydrodynamique d'environ 300 nm par mesure en spectroscopie de corrélation de photon 15 (PCS). Exemple 5. Préparation de suspensions pour injection. Des containers contenant les particules radioactives sèches sont placés sous une hotte de protection. Des solutions ont été préparées sous cette 20 hotte à partir (a) des particules de l'exemple 1, (b) des poudres de l'exemple 3. (a) A 250mg de poudre de particules d'oxyde d'holmium fonctionnalisées avec du DTPABA et lyophilisées telles qu'obtenues dans l'exemple 1, on ajoute 3,690mL de liquide physiologique injectable composée 25 d'eau stérile et de chlorure de sodium (NaCl) dilué à 9 pour 1000 afin d'obtenir une solution colloïdale à une concentration de 100mmol.L-1 en élément Ho. La solution obtenue est passée au vortex afin d'obtenir une solution homogène. (b) A 250mg de poudre d'oxyde d'holmium telle qu'obtenue dans 30 l'exemple 3, on ajoute 1,220mL de liquide physiologique injectable composée d'eau stérile et de chlorure de sodium (NaCl) dilué à 9 pour 1000 afin d'obtenir une solution à une concentration de 20% en masse d'oxyde d'holmium. La solution obtenue est passée au vortex pour obtenir une solution homogène." Exemple 6. Activation en synchrotron de colloïdes et de poudres 5 d'oxyde d'holmium L'activation des particules est réalisée en utilisant un activateur compact (ûlxlxl m de graphite) couplé avec un cyclotron de taille moyenne. Le principe de cet activateur est basé sur une évolution de la technique dite � Adiabatic Resonance Crossing � validée au CERN en 1997. Il est utilisé ici 10 en couplage avec le cyclotron Scanditronix de 40 MeV-50 pA du Joint Research Center à Ispra. L'activation des particules d'oxyde d'Ho d'une taille hydrodynamique moyenne après lyophilisation de 4nm, fonctionnalisées avec du DTPABA puis lyophilisées telles qu'obtenues dans l'exemple 1 et de 310nm, telles qu'obtenues dans l'exemple 3 ayant des teneurs respectives en 15 élément holmium de 26% massique et 86% massique, a été réalisée. Les particules dans les deux cas sous la forme de poudre ont été irradiées avec les neutrons produits par un faisceau des protons de 34 MeV et 38 pA pendent 4,7 heures. Une activité spécifique de 9,0 10' et 1,6 108 Bq par gramme de particules, a respectivement été obtenue, à la fin de l'irradiation. 20 Ces particules ont ensuite été préparées selon l'exemple 5 pour obtenir des suspensions de particules prêtes à l'injection. Exemple 7. Injection chez des rats et détection in vivo Des suspensions des particules radioactives obtenues à l'exemple 6 ont 25 été injectées 72 h après la fin de l'irradiation en intra-veineux ou dans des tumeurs greffées en sous-cutané dans des rats Fisher. La Figure 2 démontre le caractère radioactif des particules enrobées et fonctionnalisée de la Figure 1 après activation neutronique. Ce spectre est conforme aux données de la littérature sur l'émission gamma, avec un pic 30 d'émission à 77 keV et un autre à 38 keV. Les particules ont donc été activées par un flux neutronique et l'élément obtenu est bien de l'holmium 166. Les particules enrobées et fonctionnalisées de la Figure 1. ayant subi une activation neutronique sont détectées par gammascintigraphie in vivo. La Figure 3 présente une image en scintigraphie gamma acquise 1 heure après injection directe intra-tumorale sur un rat porteur de deux xénogreffes tumorales, de 200 pL à 100mmol.L-1 en élément Ho par tumeur d'une suspension de particules colloïdales d'oxyde d'holmium enrobées de polysiloxane, fonctionnalisées avec du DTPABA et présentant une taille hydrodynamique moyenne mesurée en PCS de à 4 nm, telles qu'obtenues aux exemples 1 et 5, après activation neutronique, avec une activité de l'ordre de 2 pCi par tumeurs. Cette expérience démontre que les particules à coeur d'oxyde d'holmium, après activation par un flux de neutrons sont radioactives et peuvent être détectées in vivo par gamma-scintigraphie dans des tumeurs. La Figure 4 présente une image en scintigraphie gamma d'un rat porteur d'une xénogreffe tumorale acquise après injection intra-veineuse d'une suspension de particules colloïdales d'oxyde d'holmium enrobées de polysiloxane et présentant une taille totale de 5 nm, telles qu'obtenues à l'exemple 1, après activation neutronique, avec une activité de l'ordre de 1 pCi. Cette expérience démontre que ces particules sous forme de suspension colloïdale peuvent également être injectées par seringue, par voie locale ou parentérale, et qu'elles présentent une excellente diffusion intra-tumorale et une élimination urinaire après injection intraveineuse. Les particules de la Figure 5a d'une taille hydrodynamique d'environ 300 nm, ayant subi une activation neutronique sont détectées par gammascintigraphie in vivo. La Figure 6 est l'image en scintigraphie gamma obtenue, après injection de ces particules dans la cuisse d'un rat avec une seringue haute pression (3000 bars). 0,8 mL d'une suspension de particules, avec une activité de 0,056 MBecquerel, ont été injectées. Cette image en scintigraphie démontre que les particules d'holmium de cette taille peuvent être efficacement élaborées, activées et injectées. Des expériences ont également été réalisées avec des suspensions de particules identiques aux particules de l'exemple 1 encapsulant en leur sein des molécules de fluorescéine (FITC) ou de cyanine 5 incorporées selon la méthode décrite dans Chemistry of Materials (2005), 17(7), 1673-1682 et Journal of the American Chemical Society (2007), 129(16), 5076-5084. Après injection in vivo, les particules ont été détectées par imagerie optique in vivo acquise par une caméra CDD. Une première expérience a été réalisée, en injectant par injection intratumorale, chez un rat porteur de 2 xénogreffes tumorales : 500 pl d'une suspension à 109 mM de particules colloïdales de type coeur/enrobage [coeur : oxyde d'holmium, enrobage : polysiloxane de taille totale de 5 nm], porteuses de FITC non activées dans la tumeur de gauche, 500 pl de NaCl à 9 °/°O dans la tumeur de droite. La Figure 7 présente l'image obtenue par imagerie optique in vivo acquise par une caméra CDD (HamamatsuTM) avec une À excitation: 495 nm / À émission: 518 nm, 15 minutes après l'injection intra-tumorale. L'image � brigt field � correspond à l'image acquise en lumière visible. Une deuxième expérience a été réalisée, en injectant par injection intratumorale, chez un rat porteur de 2 xénogreffes tumorales, 500 pl d'une suspension à 100 mM de particules colloïdales de type caeur/enrobage [coeur : oxyde d'holmium, enrobage : polysiloxane de taille totale de 5 nm], porteuses de cyanine 5 non activées dans chaque tumeur. La Figure 8 présente l'image obtenue par imagerie optique in vivo acquise par une caméra CDD avec une À excitation: 650 nm / À émission: 25 672 nm, 15 minutes après l'injection intra-tumorale. Le devenir des particules après injection intra-tumorale, dans les 2 tumeurs de 250 pl de suspension colloïdale définie à la figure 9 par tumeur a été suivi à long terme en microscopie optique. La Figure 9 représente les images optiques in vivo acquises chez le même rat et dans les conditions 30 définies à la Figure 9 successivement durant 4 jours (JO correspond au jour de l'injection et 33 au 3ème jour post-injection et donc au 4ème jour d'examen) après l'injection en regard des deux tumeurs. Ces images démontrent que ces particules peuvent être détectées in vivo par imagerie optique, et que la fluorescence émise par ces particules est très stable. Cela signifie, en particulier, que l'intégrité des particules est conservée dans la tumeur. Des expériences ont également été réalisées pour démontrer la détection des particules par IRM. Les images IRM sont obtenues avec un appareil dédié à l'imagerie du petit animal (BruckerTM, 7T, champ horizontal). La Figure 10 présentent les images IRM (séquence écho de spin TR=1000msec/TE=50 msec, 7T) d'échantillons aqueux contenant des concentrations croissantes de particules colloïdales conformes à l'exemple 1 de type coeur/enrobage [ coeur : oxyde d'holmium, enrobage : polysiloxane taille totale de 5 nm] (1 : conc=0 / 2 = conc = 0,05 mM / 3 = 0,1 mM / 4 = 1 mM / 5 = 5 mM) à PH= 7,4, à température ambiante et à 7T. L'augmentation du contraste est calculée selon la formule suivante : EHC Echantillon X = [Signal (échantillon X)-Signal Echantillon 1] / 15 Signal Echantillon 1 Le calcul confirme l'analyse visuelle, avec un contraste négatif à faible concentration, visible entre 0,1 mM et 1 mM (EHC échantillon 2 = -8 %, échantillon 3 = -21%, échantillon 4 = -24 %). A forte concentration, on observe un rehaussement du signal (contraste positif, EHC échantillon 5 = + 20 36 %). Cette inversion de l'effet sur le contraste de l'image (d'abord négatif puis positif) doit se produire pour des valeurs supérieures mais proches de 1 mM. La Figure 11 est une image IRM in vivo obtenue après injection intraveineuse (séquence multi-écho de spin TR=1000msec/TE=50 msec, 7 T) 25 chez un rat, de 50 pl d'une suspension de particules colloïdales conformes à l'exemple 1 à 100 mM de type coeur/enrobage [coeur : oxyde d'holmium, enrobage : polysiloxane de taille totale de 5 nm] porteuses de cyanine5 non activées. Les images A et B correspondent respectivement à des coupes coroanales centrées sur les deux reins et sur la vessie ; les index 1 30 correspondent aux images avant injection ; l'image A2 a été acquise entre 3,5 et 5,6 minutes après injection, et l'image B2 entre 51 et 53 minutes après injection. On note une décroissance du signal au niveau des cavités pyélocalicielles (flèche blanche) des reins, et au niveau de la vessie une augmentation du signal (sauf au niveau du col vésical, où l'on note une baisse du signal). Ces variations de signal observées in vivo sont superposables à ce qui est observé in vitro : au niveau du rein où les particules transitent mais ne s'accumulent pas, la concentration locale en particules reste faible (contraste négatif), alors que dans la vessie, les particules s'accumulent au cours du temps, sans élimination (l'anesthésie entraînant un blocage mictionnel), finissant par donner un contraste positif. Une étude couplant l'Imagerie multi-modale IRM et l'optique a été réalisée. La Figure 12A représente l'image acquise en optique en superposant l'image en fluorescence avec À excitation: 495 nm / À émission: 518 nm à l'image en lumière blanche (bright Field) et la Figure 12B représente l'image en IRM (séquence écho de spin TR=1000msec/TE=50 msec, 7T), des deux xénogreffes ex-vivo prélevés chez un même rat 15 minutes après injection dans la tumeur de droite de 500 pl d'une suspension de particules colloïdales à 100 mm de type coeur/enrobage [coeur : oxyde d'holmium, enrobage : polysiloxane de taille totale de 5 nm] porteuses de FITC, non activées. On note la fluorescence détectable au sein de la tumeur, montrant une diffusion assez homogène des particules au sein de la tumeur. En IRM, on note la différence très nette de contraste des 2 tumeurs, les particules étant responsables d'un contraste négatif intense. L'ensemble de ces résultats démontre que ces particules sont détectables in vivo par imagerie multi-modale, ce qui permet de suivre par imagerie la diffusion des particules in situ au sein de la tumeur après injection intra-tumorale (curiethérapie), vérifier le site de migration après injection parentérale (radiothérapie métabolique) de particules fonctionnalisées ou non. L'imagerie constituera alors un outil de contrôle et d'évaluation de la thérapie. Cette détection in vivo peut être réalisée avec des particules non activées par IRM et optique, permettant de disposer d'outils d'évaluation et d'optimisation dans les phases pré-cliniques, ou par scintigraphie après activation, permettant le contrôle chez le patient et l'adaptation de la thérapie. Ces résultats démontrent également la très bonne diffusion au sein des tumeurs de particules après injection intra-tumorale directe (curiethérapie) permettant un traitement homogène de l'ensemble du volume tumoral. Ces résultats montrent également que les particules restent de manière durable au sein de la tumeur (temps de résidence intra-tumoral élevé), et que celles qui diffusent en dehors de la tumeur sont éliminées rapidement par voie urinaire, rendant l'hypothèse d'un l'effet radiotoxique au niveau des tissus sains très peu probable. Cet aspect est confirmé par la Figure 13 qui montre la biodistribution après injection intra-tumorale de colloïdes nanométriques. La Figure 13 présente les images in vivo acquises en incidence de face dorsale (A) et ventrale (B) par une caméra CDD avec une À excitation: 495 nm / À émission: 518 nm, 90 minutes après injection intra-tumorale gauche (Tg) de 100 pl d'une suspension à 109 mM de particules colloïdales de type de type coeur/enrobage [coeur : oxyde d'holmium, enrobage : polysiloxane de taille totale de 5 nm] porteuses de FITC, non activées, chez un rat porteur de 2 xénogreffes tumorales. Dans la tumeur de droite (Td), ont été injectés 500 pl de NaCI à 9 °/°O Les images présentées à droite, ont été obtenues ex vivo et acquises avec les mêmes paramètres, sur des organes prélevés en post- mortem 120 minutes après injection, des reins droit (Rd) et gauche (Rg), du foie (F) et d'urine (U). Les images Rt, Ft et Ut correspondent aux reins, foie et urines prélevés chez un rat témoin. Ces images montrent qu'après injection intra-tumorale directe, une faible fraction des particules présentent une diffusion extra-tumorale, mais sont rapidement éliminées par voie urinaire, sans rétention au niveau du système réticulo-endothélial (absence de fluorescence significative dans le foie). REVENDICATIONS1 - Particules submicroniques utilisables dans des actes thérapeutiques ou diagnostiques, caractérisées en ce que : - elles ont une taille comprise entre 1 et 800 nm, - elles comprennent au moins 30 0/0, de préférence au moins 50 %, de préférence encore au moins 90 %, en masse d'au moins un oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare, - l'ensemble des terres rares sont responsables d'une activité radioactive spécifique d'au moins 0,5 MBq par gramme de particules et de préférence d'au moins 5, due à une désintégration du ou des éléments terre rare, au moins 10 % de ces désintégrations produisant une émission de rayonnements R-. 2 - Particules selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme colloïdale et présentent une taille comprise dans la gamme allant de 1 à 20 nm, de préférence dans la gamme allant de 1 à 10 nm. 3 - Particules selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que la ou les terres rares sont choisies parmi l'holmium 166, le cérium 141, le samarium 153, l'europium 155, l'erbium 169, le thulium 170, l'Ytterbium 169, le dysprosium 165, le lutétium 177, le gadolinium 159. 4 - Particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que lesdites particules contiennent des oxydes et/ou des oxohydroxydes d'au moins deux terres rares différentes, représentant chacun plus de 10 °/O en masse de la totalité des terres rares et, de préférence, plus de 20 0/0. 5 - Particules selon la revendication 4, caractérisées en ce que les oxydes et/ou oxohydroxydes de terres rares différentes sont en couches successives. 6 - Particules selon la revendication 4, caractérisées en ce que les 30 oxydes et/ou oxohydroxydes de terres rares différentes sont sous forme d'une solution solide. 7 - Particules selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que la ou les terres rares comprennent au moins 50 % en masse de lanthanide provoquant un signal en IRM, permettant une détection in vivo de la présence desdites particules. 8 - Particules selon la revendication 7, caractérisées en ce que la ou les terres rares contiennent au moins 50 % en masse de gadolinium (Gd), de dysprosium (Dy), d'holmium (Ho) ou de mélanges de ces lanthanides. 9 - Particules selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles sont - soit sous la forme de particules constituées exclusivement d'au moins un oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare, - soit sous la forme d'un coeur constitué d'au moins un oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare, et entouré d'un enrobage constitué d'au moins un constituant organique et/ou inorganique, caractérisée en ce que la particule ou le coeur constitutif des particules contenant au moins un oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare contient à sa périphérie des lanthanides provoquant un signal IRM, de préférence du gadolinium, et au moins une autre terre rare dans sa partie centrale. 10 - Particules selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisées en ce que qu'elles comprennent un coeur contenant le ou les oxydes et/ou oxohydroxydes de terre rare et un enrobage constitué d'au moins un constituant organique et/ou inorganique, qui arrête au plus 25 % du rayonnement [3- émis par le coeur. 11 - Particules selon la revendication 10, caractérisées en ce que le ou lesdits oxydes et/ou oxohydroxydes de terre rare représentent au moins 30 % en masse de l'ensemble des constituants inorganiques de ladite particule, les constituants organiques étant liés de façon covalente à la particule hybride et représentant moins de 30 % en masse de la particule finale. 12 - Particules selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisées en ce que lesdites particules comprennent un coeur sous forme d'au moinsun oxyde et/ou un oxohydroxyde d'au moins une terre rare et un enrobage en polysiloxane représentant 1 à 70 % en masse des constituants inorganiques de ladite particule. 13 - Particules selon la revendication 12, caractérisées en ce que le 5 rapport nombre d'atomes de silicium de l'enrobage en polysiloxane/nombre d'atomes de terre rare est compris entre 0,1 et 10 14 - Particules selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisée en ce que ledit enrobage est un enrobage en polysiloxane et en ce que ladite particule comprend en outre des molécules organiques hydrophiles, de 10 masse molaire inférieure à 5 000 g/mol et, de préférence inférieure à 450 g/mol, de préférence choisies parmi les molécules organiques comportant des fonctions alcools, acides carboxyliques, amines, amides, esters, éther-oxydes, sulfonates, phosphonates ou phosphinates, liées de façon covalente à au moins 5 % des atomes de silicium dudit polysiloxane. 15 15 - Particules selon la revendication 14, caractérisées en ce que lesdites molécules organiques hydrophiles contiennent un motif polyéthylèneglycol, DTPA, DTDTPA (DTPA dithiolé) ou un acide succinique. 16 - Particules selon la revendication 14 ou 15, caractérisées en ce que lesdites molécules organiques hydrophiles sont des complexants des 20 terres rares dont la constante de complexation est supérieure à 1015, de préférence le DTPA ou le DOTA. 17 - Particules selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisées en ce qu'elles comprennent un coeur et un enrobage en surface au sein duquel une ou plusieurs molécules cibles sont couplées. 25 18 - Particules selon la revendication 17, caractérisées en ce la ou les molécules cibles sont choisies parmi les protéines, les peptides, les anticorps, les lipides, les glucides et les acides nucléiques. 19 - Particules selon la revendication 18, caractérisées en ce la ou les molécules cibles sont un anti-corps ciblant au moins une molécule cible 30 intervenant dans l'angiogénèse d'un récepteur au VEGF, l'intégrine av 83, l'endogline CD 105 ou l'annexine Al. 20 - Utilisation de particules selon l'une des revendications 1 à 19 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou la prévention de maladies tumorales telles que les cancers. 21 - Utilisation de particules selon l'une des revendications 1 à 19 pour la fabrication d'un médicament destinées au traitement et/ou la prévention de maladies prolifératives telles que les polyarthrites. 22 - Compositions pharmaceutiques sous forme injectables, comprenant des particules selon l'une des revendications 1 à 19, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 23 - Procédé de préparation de particules selon l'une des revendications 1 à 19 ou d'une composition selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il comprend - la préparation de particules non radioactives dont la composition et la structure sont définies dans l'une des revendications 1 à 19 et - l'activation par un flux de neutrons desdites particules pour obtenir la radioactivité recherchée. 24 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que ladite activation est réalisée en positionnant lesdites particules au sein d'un flux de neutrons issu d'un réacteur à neutrons ou d'une source issue d'un cyclotron. 25 - Procédé selon l'une des revendications 23 ou 24, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de préparation d'une composition pharmaceutique injectable, en amont de l'activation par un flux de neutrons. 26 - Procédé selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisé en ce que l'activation est réalisée dans un flux de neutrons produit par un système piloté par un cyclotron d'énergie d'émission d'au plus 70 MeV, où le susdit système consiste en une cible solide de Be ou de Ta ou de W, refroidie par un flux d'eau qui agit aussi comme premier étage de modération des neutrons, et en un système de réflexion-modération des neutrons en plomb-graphite ou graphite.30