Brevet FR2926817A1 — publié le 20090731

DÉRIVÉS D'URÉE DE TETRAHYDROQUINOXALINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés d'urée de tétrahydroquinoxaline, à leur 5 préparation et à leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention modulent l'activité de la 11(3-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1 (11(3HSD1) et sont utiles pour le traitement des pathologies dans lesquelles une telle modulation est bénéfique, comme dans le cas du syndrome 10 métabolique ou du diabète de type 2 non insulino dépendant. La 11(3HSDI catalyse localement la conversion de glucocorticoïdes inactifs (cortisone chez l'Homme) en glucocorticoïdes actifs (cortisol chez l'Homme) dans différents tissus et organes, principalement le foie et le tissu adipeux, mais aussi dans les muscles, les os, le 15 pancréas, l'endothélium, le tissu oculaire et dans certaines parties du système nerveux central. La 11(3HSD1 agit comme un régulateur de l'action des glucocorticoïdes dans les tissus et organes où elle est exprimée (Tomlinson et al., Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani et al., J. Biot. Chem. 275, 34841 (2000) ; Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)). 20 Les principales pathologies dans lesquelles interviennent les glucocorticoïdes et l'inhibition de la 11(3HSD1 sont indiquées ci-après. A. Obésité, diabète de type 2 et syndrome métabolique 25 Le rôle de la 11(3HSD1 dans l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique (aussi connu sous le nom de syndrome X ou syndrome de résistance à l'insuline) où les symptômes incluent l'obésité viscérale, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline, l'hypertension, le diabète de type 2 et l'hyperlipidémie (Reaven Ann. Rev. Med 44, 121 (1993)) est décrit dans de nombreuses publications. Chez l'Homme, le traitement par la 30 carbenoxolone (un inhibiteur non spécifique de la 11(3HSD1) améliore la sensibilité à l'insuline chez des patients volontaires minces et chez des diabétiques de type 2 (Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 285 (2003)). De plus, les souris dont le gène de la 11(3HSD1 a été éteint sont résistantes à l'hyperglycémie induite par le stress et l'obésité, montrent une atténuation de l'induction d'enzymes hépatiques de la 35 néoglucogenèse (PEPCK et G6P) et présentent une augmentation de la sensibilité à l'insuline dans le tissu adipeux (Kotelevstev et al., Proc. Nat Acad. Sci. 94, 14924 (1997) ; Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001)). Par ailleurs, les souris transgéniques où le gène de la 11(3HSD1 a été surexprimé dans les tissus adipeux présentent un phénotype similaire à celui du syndrome métabolique humain (Masuzaki et al., Science 294, 2166 (2001)). II est à noter que le phénotype observé existe sans une augmentation du total des glucocorticoïdes circulants, mais est induit par l'augmentation spécifique de glucocorticoïdes actifs dans les dépôts adipeux. Par ailleurs, de nouvelles classes d'inhibiteurs spécifiques de la 11 [3HSD1 sont apparues récemment : - des arylsulfonamidothiazoles ont montré qu'ils amélioraient la sensibilité à l'insuline et réduisaient le niveau de glucose dans le sang de souris présentant une hyperglycémie (Bart et al., J. Med. Chem. 45, 3813 (2002)). De plus, dans une étude récente, il a été montré que ce type de composés réduisait la prise de nourriture ainsi que la prise de poids chez des souris obèses (Wang et Coll. Diabetologia 49, 1333 (2006)) ; - des triazoles ont montré qu'ils amélioraient le syndrome métabolique et ralentissaient la progression de l'athérosclérose chez des souris (Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med. 202, 517 (2005)). B. Cognition et démence Les problèmes cognitifs légers sont des phénomènes communs chez les personnes âgées et peuvent conduire finalement à la progression de la démence. Autant dans le cas d'animaux que d'humains âgés, les différences inter-individuelles pour les fonctions cognitives générales ont été reliées aux différences d'exposition à long terme aux glucocorticoïdes (Lupien et al., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Par ailleurs, la dérégulation de l'axe HPA (hypothalamo-hypophysio-surrénalien)) résultant dans l'exposition chronique aux glucocorticoïdes de certaines sous-régions du cerveau a été proposée comme contribuant au déclin des fonctions cognitives (Mc Ewen et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205, 1995). La 11(3HSD1 est abondante dans le cerveau et est exprimée dans de nombreuses sous régions incluant l'hypothalamus, le cortex frontal et le cerebellum (Sandeep et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Les souris déficientes en 11(3HSD1 sont protégées contre les dysfonctionnements de l'hypothalamus associés aux glucocorticoïdes qui sont rattachés à la vieillesse (Yau et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 98, 4716, (2001)). De plus, dans des études chez l'Homme, il a été montré que l'administration de la carbenoxolone améliore la fluidité verbale et la mémoire verbale chez les personnes âgées (Yau et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 98, 4716 (2001), Sandeep et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Finalement, l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs de la 11(3HSD1 de type triazole a montré qu'ils prolongeaient la rétention de la mémoire chez des souris âgées (Rocha et al., Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26-30 Mars 2006). C. Pression intra-oculaire Les glucocorticoïdes peuvent être utilisés par voies topique ou systémique pour une grande variété de pathologies de l'ophtalmologie clinique. Une complication particulière de ces traitements est le glaucome induit par l'utilisation de corticostéroïdes. Cette pathologie est caractérisée par l'augmentation de la pression intra-oculaire (PIO). Dans les cas les plus graves et pour les formes non traitées, la P1O peut conduire à une perte de champ de vision partielle et éventuellement à une perte totale de la vision. La P1O est le résultat d'un déséquilibre entre la production d'humeur aqueuse et son drainage. L'humeur aqueuse est produite dans les cellules épithéliales non-pigmentées et le drainage est réalisé au travers des cellules du réseau trabéculaire. La 11(3HSD1 est localisée dans les cellules épithéliales non-pigmentées et sa fonction est clairement l'amplification de l'activité des glucocorticoïdes dans ces cellules (Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000)). Cette notion est confirmée par l'observation que la concentration en cortisol libre est fortement excédentaire par rapport à la cortisone dans l'humeur aqueuse (ratio 14/1). L'activité fonctionnelle de la 11(3HSD1 dans les yeux a été évaluée en étudiant l'action de la carbenoxolone chez des volontaires sains. Après sept jours de traitement à la carbenoxolone, la P1O est réduite de 18% (Rauz et al., Invest. Ophtamol. Vis. Sci. 42, 2037 (2001)). L'inhibition de la 11(3HSD1 dans les yeux est donc prédite comme réduisant la concentration locale en glucocorticoïdes et la P1O, produisant un effet bénéfique dans le traitement du glaucome et d'autres désordres de la vision. D. Hypertension Les substances hypertensives issues des adipocytes comme la leptine et l'angiotensinogène ont été proposées comme étant des éléments clés dans les pathologies d'hypertension reliées à l'obésité (Wajchenberg et al., Endocr. Rev. 21, 697 (2000)). La leptine qui est secrétée en excès chez les souris aP2-11(3HSD1 transgéniques (Masuzaki et al., J. Clinicat Invest. 112, 83 (2003)), peut activer différents réseaux de systèmes neuronaux sympathiques, incluant ceux qui régulent la pression artérielle (Matsuzawa et al., Acad. Sci. 892, 146 (1999)). De plus, le système rénine- angiotensine (SRA) a été identifié comme étant une voie déterminante dans la variation de la pression artérielle. L'angiotensinogène, qui est produit dans le foie et le tissu adipeux, est un substrat-clé pour la rénine et est à l'origine de l'activation du SRA. Le 4 niveau plasmatique en angiotensiogène est significativement élevé dans les souris aP2-118HSD1 transgéniques, comme le sont ceux de l'angiotensine Il et de l'aldostérone (Masuzaki et al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)) ; ces éléments conduisent à l'élévation de la pression artérielle. Le traitement de ces souris par de faibles doses d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine Il abolit cette hypertension (Masuzaki et al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)). Ces informations illustrent l'importance de l'activation locale des glucocorticoïdes dans le tissu adipeux et le foie, et suggère que cette hypertension puisse être causée ou exacerbée par l'activité de la 1113HSD1 dans ces tissus. L'inhibition de la 11 [3HSD1 et la réduction du niveau de glucocorticoïdes dans le tissu adipeux et/ou dans le foie est donc prédit comme ayant un rôle bénéfique pour le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires associées. E. Ostéoporose Le développement du squelette et les fonctions osseuses sont aussi régulées par l'action des glucocorticoïdes. La 11 [3HSD1 est présente dans les ostéoclastes et ostéoblastes. Le traitement de volontaires sains par la carbenoxolone a montré une diminution des marqueurs de résorption osseuse sans changement dans les marqueurs de formation des os (Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000)). L'inhibition de la 118HSD1 et la réduction du niveau de glucocorticoïdes dans les os pourraient donc être utilisées comme un mécanisme de protection dans le traitement de l'ostéoporose. On a maintenant trouvé des dérivés d'urée de tétrahydroquinoxaline, portant un noyau adamantane, qui modulent l'activité de la 11(3HSD1. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : R~'ä a (I) dans laquelle - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, 30 - Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Are représente un groupe phényle, un groupe hétéroaryle ou un groupe hétérocycloalkyle, Rla,b,c et R2a,b,c,identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -OR5 (hydroxy ou alcoxy), hydroxyalkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-COOR5, -O-alkyl-COOR5, -SO2-alkyle, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R,, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -OR5, 10 hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle ou -SO2-NR6R7, - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2- 15 et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de 20 diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou d'acides ou être salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement 25 acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. 30 Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. 35 Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; -un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comportant de 5 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle ou pentyle ; - un groupe alcoxy : un radical de formule -0-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini précédemment ; - un groupe hydroxy-alkyle : un radical de formule alkyle-OH, où le groupe alkyle 10 est tel que défini précédemment ; - un groupe alcoxy-alkyle : un radical de formule alkyle-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; - un groupe alcoxy-alcoxy : un radical de formule -O-alkyl-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; 15 - un groupe halogénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 à 5 atomes d'halogène, tels que définis précédemment. On citera par exemple le groupe trifluorométhyle ; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique comprenant de 5 à 9 atomes, dont 1 à 3 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. On peut notamment 20 citer les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou thiazolyle ; et - un hétérocycloalkyle : un groupe alkyle cyclique éventuellement ponté comportant de 4 à 9 atomes formant ce cycle et dont 1 ou 2 sont des hétéroatomes, tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre. On peut notamment citer les groupes pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle, homopipérazinyle, 3,8- 25 diazabicyclo[3.2.1]octane, thiomorpholinyle et thiomorpholinyl-1,1-dioxide. Dans le cadre de la présente invention, R,a,b,c désigne les groupes Ria, R,b et RI, et R2a,b,c désigne les groupes R2a, R2b et R2c. Lorsque Are représente un groupe hétérocycloalkyle, les groupes RI, et R2c peuvent être portés par n'importe quel atome dudit hétérocycle, 30 qu'il s'agisse d'un atome de carbone ou d'un hétéroatome (par exemple un atome d'azote), y compris par le même atome dudit hétérocycloalkyle (par exemple lorsqu'il s'agit d'un atome de soufre). Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer un sous-groupe de 35 composés dans lesquels A représente une liaison. Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que Ar, représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou thiazolyle. Avantageusement, Ar, représente un groupe phényle, pyrimidinyle ou thiazolyle. Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que Ar2 représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, morpholinyle ou thiomorpholinyle. Avantageusement, Ar2 représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention dans lesquels Ar, représente un groupe phényle ou un hétéroaryle à 6 chaînons, on peut citer ceux dans lesquels la liaison entre les noyaux A-Ar2 et Ar, est en position para par rapport à la liaison entre Ar, et l'atome d'azote du noyau tétrahydroquinoxaline auquel il est lié. Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que Ria, R2a, R,b et R2b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy. Avantageusement, Ria et R2a, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène et Rit, et R2b représentent chacun un atome d'hydrogène. Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R,, et R2c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou -SO2-alkyle. Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R3 représente un atome d'hydrogène. Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R4 30 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, hydroxyalkyle, -COOR5, -NH2, -CONH2, -SO2-alkyle ou -SO2-NH2. Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule ûB-Het, où B représente une 35 liaison, un atome d'oxygène ou un groupe ûCO- ou -SO2-et où Het représente un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle ou morpholinyle, ledit groupe Het étant25 8 éventuellement substitué par un groupe alkyle, -SO2-alkyle ou -COOR5. Par ailleurs, B peut être absent et le groupe Het peut se trouver en position spiro sur le noyau Ar2, lorsque ce dernier représente un groupe hétérocycloalkyle. Les sous-groupes définis ci-dessus pris séparément ou en combinaison font également partie de l'invention. On peut notamment citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention 10 dans lequel : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Ar, représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou thiazolyle, - Ar2 représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pipéridinyle, 15 pipérazinyle, homopipérazinyle, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, morpholinyle ou thiomorpholinyle, R,a,b,c et R2a,b.c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -ORS, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-halogénoalkyle, 20 -COOR5, alkyl-COOR5, -O-alkyl-COOR5, -SO2-alkyle, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R,, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -ORS, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R,, -SO2-alkyle ou -SO2-NR6R,, 25 - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-et où Het représente un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle ou 30 morpholinyle, ledit groupe Het étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5. On peut également citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention dans lequel : 35 - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle,5 - Ar2 représente un groupe phényle, - R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -ORS, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-halogénoalkyle, -COORS, alkyl-COORS, -O-alkyl-000RS, -SO2-alkyle, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R7 ou -O-alkyl-NR6R7, R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -ORS, hydroxy-alkyle, -COORS, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle ou -SO2-NR6R7, - R6, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COORS. On peut encore citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention dans lequel : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, 20 - Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Ar2 représente un groupe hétéroaryle (tel qu'un groupe pyridinyle ou pyrimidinyle), - Rla,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -ORS, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, 25 alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-halogénoalkyle, -COORS, alkyl-COOR5, -O-alkyl-COORS, -SO2-alkyle, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R7 ou -O-alkyl-NR6R7, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -ORS, 30 hydroxy-alkyle, -COORS, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle ou -SO2-NR6R7, - R6, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2- 35 et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -S02-alkyles et -COORS. On peut enfin citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention dans lequel : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, -Are représente un groupe hétérocycloalkyle (tel qu'un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, morpholinyle ou thiomorpholinyle), - R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -ORS, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-halogénoalkyle, -COORS, alkyl-COORS, -O-alkyl-COORS, -SO2-alkyle, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R,, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -ORS, hydroxy-alkyle, -COORS, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle ou -SO2-NR6R7, - R6. R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COORS. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : . 4-(4-pyridin-2-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-{4-[1-(tetrahydro-pyran-4-carbonyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, 4-{4-[1-(morpholine-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-[4-(4-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-{4-[4-(morpholine-4-carbonyl)-phenyl]-thiazol-2-yl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-[5-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-[5-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-5 hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, . trans-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, . ester methylique de l'acide 4-({4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylique, 10 . acide 4-({4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylique, . 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, . trans-4-[4-(pyridin-2-yloxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-15 hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, . trans-4-[4-(4-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yloxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (GP) un groupe qui permet, d'une part, 20 de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans � Protective Groups in Organic Synthesis �, Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). 25 On entend par groupe partant (Lg, E, J, V, X, Z), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par 30 exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, paranitrophényle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des méthodes pour leur préparation sont donnés dans � Advances in Organic Chemistry �, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. 35 Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après. Schéma 1 (Méthode N°1) : la R2a o Lg Lg r Dans le schéma 1, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par réaction entre les intermédiaires de formule (II) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhoxy, un groupe para-nitrophényle, un groupe imidazole ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine, dans un solvant tel que le dichlométhane ou le tétrahydrofurane et à une température variant de la température ambiante à 80°C. Les composés de formule (I) sont ensuite obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Les hétérocycles de formule générale (V) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (par exemple WO 2007/077949, US 2005/0215784 Al, US 2005/0245745 Al, Journal of Organic Chemistry (2005), 70(20), 7919-7924). Le schéma 2 détaille une synthèse des composés de formule (II). (v) (I) 12 Schéma 2 : (VIII) Dans le schéma 2, les composés de formule (VIII) peuvent être préparés par couplage entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (VII) présentant un groupe partant X (par exemple un halogène, un groupe tosylate, triflate ou nanoflate) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la triterbutylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, le fluorure de potassium, le tertbutylate de potassium ou le phosphate de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Les amines (Il) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (VIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme du métier ; elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100°C. Les hétérocycles de formule générale (VI) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (par exemple �Comprehensive hétérocyclic chemistry �, Katritzky et al., 2'd Edition (Pergamon press) ; Krchnak, V. et coll., Tet. Lett (2001), 42, 2443-2446 ; Eary, C. T. et coll., Tet. Lett. (2006), 47, 6899-6902 ; Savrides, E.-M. et coll., J. Net. Chem. (2005), 42, 1031-1034. Les composés de formule générale (VII) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (par exemple Z. Sui et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 761-765 ; Chopa, A. B. et coll., J. Organomet. Chem. (2005), 690(17), 3865-3877 ; Düggeli, M. et coll., Org. Biomol. Chem. (2003), 1(11), 1894-1899 ; Gros, P. et coll., J. Org. Chem (2003), 68(5), 2028-2029 ; Bouillon, A. et coll., Tet. (2002), 58(14), 2885-2890 ; Ismail, M. A. et coll., J. Med. Chem. (2006), 49(17), 5324-5332 ; Gu, Y. G. et coll., J. Med. Chem. (2006), 49(13), 3770-3773 ; Serafin, B. et coll., Eur. J. Med. Chem. (1977), 12(4), 325-31 ; Schmidt, H.-W. et coll., J. Het. Chem. (1987), 24(5), 1305-7 ; Walsh, D. A. et coll., J. Med. Chem. (1990), 33(7), 2028-32 ; WO 2005/042521; EP 0 277 725). Le schéma 3 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels Ar, représente un noyau pyridine (Y=C) ou pyrimidine (Y=N) ; ces composés seront appelés 15 ci-après composés de formule (IX). a 20 Dans le schéma 3, les composés de formule (IX) peuvent être préparés par une réaction de substitution nucléophile aromatique entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (X) présentant un groupe partant Z (par exemple un halogène ou un groupe alkylsulfonyle) en présence d'une base comme le sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane ou l'hydrure de sodium dans un solvant tel que le 25 tétrahydrofurane, la N-méthyle pyrrolidinone, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Le schéma 4 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels Ar, représente un noyau phényle et A représente une liaison ; ces composés seront appelés 30 ci-après composés de formule (XI). Schéma 4 : 0 Lg-S-W (XIV) R GP-N NH \_J Dans le schéma 4, les composés de formule (X111) peuvent être préparés par une réaction de couplage entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (XII) présentant un groupe partant E (par exemple un halogène, triflate ou nanoflate) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine tel que la triterbutylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou cesium, le fluorure de potassium, le tertbutylate de potassium ou le phosphate de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. La fonction phénol est ensuite transformée en ester sulfonique (XV) par action d'un dérivé sulfonique (XIV), où Lg représente par exemple un groupe tosylate, triflate ou nanoflate, tel qu'un anhydride sulfonique (Lg=OSOZW), un fluorure d'acide sulfonique (Lg=F) ou un chlorure d'acide sulfonique (Lg=CI), en présence d'une base ou d'un mélange de bases comme la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaminopyridine, la diisopropyléthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température variant de -78°C à 100°C. Finalement, les dérivés (XI) peuvent être obtenus par une réaction de couplage entre un dérivé (XV) et un composé (XVI) présentant un groupe organométallique D (par exemple un dérivé du bore, un dérivé de l'étain ou un organozincique) en présence d'une espèce organométallique telle qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la tricyclohexylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou le fluorure de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le diméthylformamide, l'éthylène glycol diméthyléther, le tétrahydrofurane ou l'eau, 100°C. à une température variant de la température ambiante à Le schéma 5 présente une synthèse alternative des composés de formule (XI). (XVIII) Dans le schéma 5, les composés de formule (XVII) peuvent être préparés par transformation de la fonction ester sulfonique des composé (XV) en un dérivé d'ester boronique (XVII) par une réaction avec le bispinacolatodiborane en présence d'un complexe du palladium tel que le 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocedichloropalladium (II) en présence d'une base comme l'acétate de potassium et de chlorure de lithium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dichlorométhane, le dioxane ou le diméthylsulfoxide, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Dans une deuxieme étape, les dérivés (XI) peuvent être obtenus par une réaction de couplage entre le dérivé (XVII) et un composé (XVIII) présentant un groupe partant V (par exemple un halogène, un triflate, un nonaflate) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la tricyclohexylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de sodium ou potassium ou le fluorure de potassium, dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le diméthylformamide, l'éthylène glycol 17 diméthyléther, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Le schéma 6 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels Ar, représente un noyau pyridine (un seul des deux atomes Y est un azote, l'autre est un carbone) et A représente une liaison ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XIX). a r a + Dans le schéma 6, les composés de formule (XXI) peuvent être préparés par une réaction de substitution nucléophile aromatique entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (XX) présentant un groupe partant X (par exemple un atome de fluor) et un groupe partant J (par exemple un atome de brome) en présence d'une base comme le tertbutylate de potassium ou l'hydrure de sodium dans un solvant tel que la N-méthyle pyrrolidinone ou le diméthylformamide, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Finalement, les dérivés (XIX) peuvent être obtenus par une réaction de couplage entre un dérivé (XXI) et un composé (XVI) présentant un groupe organométallique (par exemple un dérivé du bore, un dérivé de l'étain ou un organozincique) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la tricyclohexylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le 5 18 carbonate de potasium ou cesium, le triphosphate de potassium ou le fluorure de potassium, dans un solvant ou mélange de solvants tel que le toluène, le dioxane, le diméthylformamide, l'éthylène glycol diméthyléther, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Le schéma 7 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels A est un atome d'oxygène ou un groupe ûO-CH2- ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XXII). 10 Schéma 7 : Ria I R2a Eù(CH2)o_1 a OH GPùN\_/ N Art + Are RB ù GPù v (XXII) R2b Rib (X111) Dans le schéma 7, les composés de formule (XXII) peuvent être préparés par une 15 réaction de substitution nucléophile aromatique entre une quinoxaline de formule (XIII) et un dérivé (XXIII) présentant un groupe partant E (par exemple un halogène) en présence d'une base comme le tertbutylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température variant de la température ambiante à 150°C. Dans certains cas, au cours de la réaction, le groupe 20 protecteur GP peut se retirer simultanément à la substitution nucléophile (en particulier si GP est un groupe Boc). Le schéma 8 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels A est une liaison, Art est un groupe phényle et Are est un groupe pipéridinyle ; ces composés 25 seront appelés ci-après composés de formule (XXVIII). Schéma 8 : a N (X)(IX) ()(XX) R2b Dans le schéma 8, pour conduire aux dérivés (XXX) le composé de formule ()XIX), où la fonction amine de la 1,2,3,6-tétrahydropipéridine est protégée par un groupe protecteur GP2 de type benzyle ou carboxybenzyle (le groupe GP etant soit le groupe Fmoc, soit le groupe Soc), peut subir une réaction d'hydrogénation de la double liaison ainsi qu'hydrogénolyse du groupe protecteur GP2 en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium (par exemple du Pd 10% déposé sur charbon, ou du Pd(OAc)2) dans un solvant ou mélange de solvants tel que le méthanol, l'éthanol ou de l'acétate d'éthyle, à une température variant de la température ambiante à 80°C. Dans la dernière étape, le composé (XXVIII) peut être préparé suivant différentes méthodes. Le composé (XXXI) peut être un dérivé d'acide carboxylique et le dérivé (XXVIII) peut alors être obtenu par une réaction entre ()(XX) et (XXXI) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclocarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide ou le bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzo-triazole, et en utilisant comme base organique la triéthylamine ou la diisopropyl-éthylamine dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile. Le composé (XXXI) peut être un dérivé d'acide tel qu'un chlorure, bromure ou fluorure d'acide, un isocyanate, un chlorure de carbamoyle ou encore un chlorure d'acide sulfonique et le dérivé (XXVIII) peut alors être obtenu par une réaction entre (XXX) et (XXXI) en présence d'une base comme la (XXXI) GPùN lb R1c Ru R2b (XXVIII) triéthylamine, la diisopropylamine ou la pyridine, sans solvant ou dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dichlométhane, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température variant de 0°C à 160°C. Le composé (XXXI) peut encore être une cétone et le dérivé (XXVIII) peut alors être obtenu par une réaction d'amination réductrice entre ()(XX) et (XXXI) en utilisant un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence ou non d'un acide de Bronsted (tel que l'acide chlorhydrique) ou de Lewis (tel que le tétraisopropoxyde de titane) dans un solvant tel que le dichloroéthane, le dichlorométhane, l'acide acétique ou le méthanol, à des températures comprises entre -10°C et 30°C. Le schéma 9 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels A est une liaison, Art est un groupe thiazolyle et Are est un groupe phényle substitué par un groupe -CONR6R, ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XXXII). Schéma 9 : GPùN NH Ria a GP-N mn') COOH HN~ (XXXVI) Dans le schéma 9, les composés de formule (XXXIII) peuvent être préparés par une méthodologie telle que décrite dans la demande de brevet WO 2005/007601. Le dérivé de thiazole (XXXV) peut être obtenu de façon classique (cf. Koti, R. S. et coll., Synthetic Communications (2007), 37(1), 99-105 ; Duggineni, S. et coll., Tetrahedron (2006), 62(14), 3228-3241 ; Balavoine, F. et coll., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(13), 3754-3759) par condensation du dérivé thiourée (XXXIII) avec un dérivé 21 d'alpha bromo cétone (XXXIV) dans un solvant tel que l'éthanol, l'acétone ou le tétrahydrofurane, à des températures comprises entre la température ambiante et 80°C. Finalement le dérivé (XXXII) peut être obtenu par une réaction entre (XXXV) et (XXXVI) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclocarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzo-triazole, et en utilisant comme base organique la triéthylamine ou la diisopropyl-éthylamine dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile. Le schéma 10 détaille une synthèse alternative des composés de formule (I) dans lesquels A représente une liaison. Schéma 10 (Méthode N°2) : Ria R2a (III) Ria K2a O Lg Lg > ni M H R4.. \ R3 (V) r Dans le schéma 10, les amines (XXV) présentant un groupe partant V (par exemple un halogène, un triflate ou un nonaflate) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XXIV) par des méthodes choisies parmi celles connues de 20 l'Homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100°C. Dans une étape suivante, les composés de formule (XXVI) peuvent être préparés par réaction entre les (I)15 intermédiaires de formule (XXV) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (choisis par exemple parmi des atomes de chlore ou des groupes trichlorométhoxy, para-nitrophényle, imidazole ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine, dans un solvant tel que le dichlométhane ou le tétrahydrofurane, à une température variant de la température ambiante à 80°C. Les composés de formule (XXVII) sont ensuite obtenus par couplage entre les dérivés activés (XXVI) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Finalement les composés (I) peuvent être obtenus par une réaction de couplage entre un dérivé (XXVII) et un composé (XVI) présentant un groupe organométallique D (par exemple un dérivé du bore, un dérivé de l'étain ou un organozincique) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium (par exemple le 2'-(diméthylamino)-2-biphénylyl-palladium(Il) chloride dinorbornylphosphine), en présence ou non d'une phosphine telle que la tricyclohexylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potasium ou cesium, le triphosphate de potassium ou le fluorure de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le toluène, le dioxane, le diméthylformamide, l'éthylène glycol diméthyléther, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C, sous chauffage thermique ou micro-onde. Le schéma 11 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R4 représente une fonction amide ; ces composés seront appelés ci-après composés de 25 formule (XXXVII). Schéma 11 (Méthode N°3) : Ria o R2a o MeOOC \ R R R1c R2~ R3 lb 2b (XXXVIII) (XXXIX) R, Hù N, (XXXVI) Rs \ R R R17 zc R3 1b 2b (XXXVII) Dans le schéma 11, la fonction ester du composé (XXXVIII) est saponifiée en fonction acide au moyen de soude, de potasse ou de lithine dans un solvant ou mélange de solvants tel qu'un alcool, de l'eau ou du tétrahydrofurane, à une température variant de la température ambiante à 100°C, pour conduire à l'acide (XXXIX). Dans la dernière étape, le composé (XXXVII) peut être préparé par condensation entre l'intermédiaire acide de formule (XXXIX) et une amine (XXXVI) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclocarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-trispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzo- triazole, et en utilisant comme base organique la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile. Dans les schémas qui précèdent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de 25 formules (Il), (IV) et (XXVII) définies ci-avant. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). 24 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 : 4-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide (composé n° 3) 1.1: Ester tert-butylique de l'acide 4-(4-hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique On place 0,3 g de 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 0,183 g de 4-bromophénol, 0,0079 g de complexe de 2'-(dimethylamino)-2-biphenylyl- palladium(ll) chloride dinorbornylphosphine, 0,363g de triphosphate de potassium dans 3,4 ml d'éthylèneglycol diméthyl éther sous atmosphère inerte. On ajoute 4,16 ml de lithium bis(trimethylsilyl)amide et 2,17 ml d'éthylène glycol diméthyléther. Le mélange réactionnel est agité à 80°C pendant 4h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est repris au dichlorométhane. Une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique est ajoutée jusqu'à pH 1 puis le pH est ramené à 8 avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée et le mélange est extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 2,5%. On obtient 0,34 g de l'ester tertbutylique de l'acide 4-(4-hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique. M+H+ = 327 1.2: 1-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-1,2, 3,4-tetrahydro-quinoxaline On place 0,3 g de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(4-hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylique dans 4,6 ml de diméthylformamide sous azote. On ajoute 0,167g de 2(chloromethyl)-pyrimidine et 0,508 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à 100°C pendant 4h. On ajoute 0, 254 g de carbonate de potassium et le chauffage est maintenu 1h30. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 9/1. On obtient 0,095g de 1-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline. M+H+ = 319 1.3: 4-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide On place 0,095 g de 1-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline dans 3 ml de dichlorométhane à 0°C sous azote. On ajoute 0,09 ml de triéthylamine et 0,031 g de triphosgène. On agite 2h30 à température ambiante, puis on ajoute 0,01 g de triphosgène et l'agitation est maintenue 2h. On ajoute alors 0.12 ml de triéthylamine et 0,062 g de chlorhydrate d'adamantan-2-ylamine. L'agitation est maintenue 1h à température ambiante. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 9/1. On obtient 0,03 g de 4-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, qui est trituré dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther. Point de fusion = 123-125°C ; M+H+ = 496 ; RMN 1H (DMSO, 400 MHz), b(ppm) : 1, 91 (dl, J=12Hz, 2H) ; 1.66-1.97 (m, 11H) ; 2.09 (dl, J=12Hz, 2H) ; 3,69 (m, 4H) ; 4.72 (s, 2H) ; 6.4 (m, 1H) ; 6,64-6,53 (m, 3H) ; 7.07 (m, J=9Hz, 2H) ; 7,15 (m, J=9Hz, 2H) ; 7,39 (t, J=4.9Hz, 1H) ; 7,76 (d, J=7Hz,1 H), 8,79 (d, J=4.8Hz, 2H). Exemple 2 : Trans-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-30 quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (composé n°9) 2.1: 1-(4-bromo-phenyl)-4-methanesulfonyl-piperazine A une solution 20 g de 1-(4-bromo-phenyl)-piperazine et de 17,34 ml de triéthylamine dans 394 ml de dichlorométhane sont ajoutés 7,7 ml de chlorure de méthane sulfonyle. Le mileu réactionnel est mis sous agitation pendant 4h à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée et la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 26,2 g de 1-(4-bromo-phenyl)-4-methanesulfonyl-piperazine. Le produit est utilisé ensuite tel quel sans autre purification. M+H+ = 321.4 2.2: Ester tert-butylique de l'acide 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3,4-10 dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique A une solution 19,23 g 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-tert-butyl carbamate et de 26,2 g de 1-(4-bromo-phenyl)-4-methanesulfonyl-piperazine dans 410 ml de xylène sont ajoutés 11,8 g de tert-butylate de sodium, 0,737 g de diacétate de palladium et 0,664 g de tri-tertbutylphosphine. Le milieu réactionnel est chauffé à 150°C pendant 4h, puis de l'eau et de 15 l'acétate d'éthyle sont ensuite ajoutés. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis le solvant est évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient de mélange d'heptane/acétate d'éthyle 8/2 à 0/1. On obtient 31,5 g d'ester tert-butylique de l'acide 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique. 20 M+H+ = 473.0 2.3: 1-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,2,3, 4-tetrahydro-quinoxaline On place 31,5 g de l'ester tert-butylique de l'acide 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique dans 400 ml de dichlorométhane, puis 25 333 ml d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane sont ajoutés. Après 16h d'agitation sous atmosphère inerte, les solvants sont évaporés sous pression réduite. De l'eau, une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, puis le solvant est 30 évaporé sous pression réduite. On obtient 23.2 g de 1-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,2,3, 4-tetrahydro-quinoxaline. Le produit est utilisé ensuite tel quel sans autre purification. M+H+ = 373.5 35 2.4 : Trans-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide o n ùSùN N O On place 0,6 g de 1-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,2,3, 4-tetrahydro-quinoxaline dans 5 ml de dichiorométhane à 0°C sous azote. On ajoute 0,45 ml de triéthylamine et 0,192 g de triphosgène. On agite 3h à température ambiante, puis on ajoute 15 ml de diméthylformamide, 0,45 ml de triéthylamine et 0,427 g de chlorhydrate de 4-amino-adamantan-1-ol et l'agitation est maintenue 18h. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol et d'acétate d'éthyle dans le dichiorométhane variant de 0/0/1 à 2,5/0,5/7. On obtient 0,24 g de trans-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, qui est trituré dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther. Point de fusion = 160°C ; M+H+ = 566 ; RMN 1H (DMSO, 400MHz), b(ppm) : 1,38 (dl, J=12Hz, 2H) ; 1,58-1, 737 (m, 9H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,27 (m, 8H) ; 3,.53 (m, 2H), 3, 71 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,95 (d, J=6,1 Hz), 6,52 (dd, J=8,2 et 1,3Hz, 1 H) ; 6,67 (m, J=7,5 et 1.4Hz, 1 H) ; 6.84 (m, J=7.8 et 1.5Hz, 1 H) ; 7,05 (m, J=9Hz, 2H) ; 7,16 (m, J=9Hz, 1H) ; 7,28 (d, J=7,9 et 1,5Hz,1H). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention, répondant à la formule (I bis), dans laquelle R,b et R2b représentent des atomes d'hydrogène, et se présentant sous forme de bases libres (composés non salifiés). Dans ce tableau : - dans la colonne � A � , � - � représente un liaison simple ; -Me représente un groupe méthyle ; - PF représente le point de fusion du composé, exprimé en degrés Celsius ; 30 - M+H+ représente la masse du composé, obtenue par LC-MS (Liquid Chromatography - Mass Spectroscopy). 27 "OH Tableau (I bis) R4" a R3 N° A Ria R2a R1 R2c R3 R4 R8 Ar) Are C) M+H+ Synthèse - H H H H H H H N-- n -- A A~--~ // 73-82 465 Méthode 1 2 -0- H H H H H H A A--( >_R8 110 599 Méthode 1 3 -0-CH2- H H H H H H H N --- --A 123- 496 Méthode 1 125 4 - H H H H H H N--- A Ar- \ ( /N-R8 110 584 Méthode 1 5 -0- H H -OMe H H H H \ R,c 72 512 Méthode 1 "~ù ;! ù~ A A,ùN 2 N 6 - H H H H H H " s A A`ù Re 163- 584 Méthode 1 169 7 - H H -OMe H H H H "~ ù A A-- R c 140- 496 Méthode 1 CN 1 44 8 - H H - OMe H H - OH H N --~N_ ù' A Aù R c >200 512 Méthode 1 A-•ùN/ \N-R,c 160 566 Méthode 1 H -OH H N -- -- A 9 - H H -SO2Me H N° A Ria R2a R1c R2 R3 R4 R8 Art Are C) M+H+ Synthèse 10 - H H SO2Me H H CO2Me H N -�-- -- A A~ -N/ )NùRic 1 94 608 Méthode 1 11 - H H -SO2Me H H -CO2H H N -- - - A A -�--N\ "NùR,c ~9$ 594 Méthode 3 247- 12 - H H -SO2Me H H -CONH2 H N -- -- ' A A- _N\ >ùRic 250 593 Méthode 3 -- __------ N 13 -0- H H H H H -OH H 204 497 Méthode 1 R,c 14 -0- H H -CF3 H H -OH H N-.--- ù' A A~K\ j 197 566 Méthode 1 \N Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme 11 beta-HSDI , qui intervient dans le métabolisme des lipides et le métabolisme du glucose. Ces essais ont consisté à mesurer l'activité inhibitrice in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme 11 beta- HSDI grâce à un test SPA (Scintillation Proximity Assay) en format 384 puits. La protéine 11 beta-HSD1 recombinante a été produite en levure S.cerevisiae. La réaction a été réalisée en incubant l'enzyme en présence de 3H-cortisone et de NADPH, en absence ou en présence de concentration croissante d'inhibiteur. Des billes SPA couplées à un anticorps anti-souris, préincubées avec un anticorps anti-cortisol, ont permis de mesurer la quantité de cortisol formé au cours de la réaction. L'activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme 11 beta-HSD1 est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de 11 beta-HSD1 (CI50). Les CI50 des composés selon l'invention sont inférieures à 1 �M. Par exemple, les CI50 des composés n° 3 et 9 sont respectivement de 0,405 �M et de 0,052 �M. II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice de l'enzyme 11 beta-HSD1. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme 11 beta-HSD1. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention de l'obésité, des diabètes, de la résistance à l'insuline, du syndrome métabolique, du syndrome de Cushing, de l'hypertension, de l'athérosclérose, de la cognition et de la démence, des glaucomes, de l'ostéoporose et de certaines maladies infectieuses en augmentant l'efficacité du système immunitaire. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une 35 méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :30 l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : 2a (I) dans laquelle : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, Are représente un groupe phényle, un groupe hétéroaryle ou un groupe 10 hétérocycloalkyle, R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -ORS, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-halogénoalkyle, -COORS, alkyl-COORS, -O-alkyl-COORS, -SO2-alkyle, 15 -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R7, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -OR5, hydroxy-alkyle, -COORS, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle ou -SO2-NR6R7, 20 - R6, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et - R$ représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2- et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué 25 par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COORS, à l'état de base ou d'acide ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que A 30 représente une liaison. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que Ar, représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou thiazolyle. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Are représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]octane, morpholinyle ou thiomorpholinyle. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ria, R2a, R,b et R2b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy. 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R,c et R2c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou -SO2-alkyle. 7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène. 8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 25 précédentes, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NH2, -CONH2, -SO2-alkyle ou -SO2-NH2. 9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 30 précédentes, caractérisé en ce que R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule ûB-Het, où B représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe ûCO- ou -SO2- et où Het représente un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle ou morpholinyle, ledit groupe Het étant éventuellement substitué par un groupe alkyle, -SO2-alkyle ou ûCOOR5. 10 15 20 35 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, -Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Ar2 représente un groupe phényle, - Rla,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -ORS, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-halogénoalkyle, -COORS, alkyl-COORS, -O-alkyl-COORS, -S02-alkyle, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -S02-NR6R,, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R,, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -ORS, hydroxy-alkyle, -COORS, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle ou -SO2-NR6R,, - R6, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2- et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -S02-alkyles et -COORS, à l'état de base ou d'acide ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 11. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, -Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Ar2 représente un groupe hétéroaryle, R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -ORS, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-halogénoalkyle, -COORS, alkyl-COORS, -O-alkyl-COORS, -S02-alkyle, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R,, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R7, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -ORS, hydroxy-alkyle, -COORS, -NR6R7, -CONR6R7, -S02-alkyle ou -SO2-NR6R7, - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2- et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5, à l'état de base ou d'acide ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, -Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, Are représente un groupe hétérocycloalkyle, - Rla,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -OR5, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-COOR5, -O-alkyl-COOR5, -SO2-alkyle, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-S02-alkyle, -SO2-NR6R7, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R7 ou -O-alkyl-NR6R7, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -OR5, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle ou -SO2-NR6R7, - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2- et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5, à l'état de base ou d'acide ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV) : 15 20dans laquelle A, Ar,, Ar2, R,a,b,c, R2a,b,c et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 9 à 12 et Lg représente un groupe partant, 5 avec un composé de formule (V) : R4,,,.ÇJr N (V) R3 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des 10 revendications 1, 7, 8 et 10 à 12. 14. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est obtenu en faisant réagir un composé de formule (Il) : dans laquelle A, Ar,, Ar2, Rla,b,c, R2a,b,c et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 9 à 12, avec un composé de formule Lg-CO-Lg, où Lg représente des groupes partants, en présence d'une base. 15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel A représente une liaison, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XXVII) :(XXVII) dans laquelle Ar,, Ria,b, R2a,b, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 3, 5, 7, 8 et 10 à 12 et V représente un groupe 5 partant, avec un composé de formule (XVI) : (XVI) 15 dans laquelle Ar2, R,c, R2, et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque 10 des revendications 1, 4, 6, 9 et 10 à 12 et D représente un groupe organométallique, en présence d'un catalyseur organométallique et d'une base. 16. Composés de formules (Il) et (IV) : R a o Lg dans lesquelles A, Ar,, Ar2, Rla,b,c, R2a,b,c et R8 sont tels que définis dans l'une 20 quelconque des revendications 1 à 6 et 9 à 12 et Lg représente un groupe partant. 39. Composé de formule (XXVII) : (XXVII) R a- dans laquelle Ar,, Ria,b, R2a,b, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 3, 5, 7, 8 et 10 à 12 et V représente un groupe partant. 18. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 19. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 20. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour le traitement et la prévention de l'obésité, des diabètes, de la résistance à l'insuline, du syndrome métabolique, du syndrome de Cushing, de l'hypertension, de l'athérosclérose, de la cognition et de la démence, des glaucomes, de l'ostéoporose et de certaines maladies infectieuses.