Brevet FR2931359A1 — publié le 20091127

Utilisation d'une matrice pour administration orale de magnésium à libération prolongée, et composition contenant cette matrice Domaine de l'invention La présente invention a trait à une nouvelle utilisation d'une matrice pour administration orale de magnésium sous la forme comprimé à libération prolongée, afin d'améliorer la biodisponibilité du magnésium par le biais d'une dissolution progressive et continue tout le long du tractus gastro-intestinal. Elle concerne également un produit industriel nouveau qui est une composition contenant du magnésium à libération prolongée, notamment en tant que complément alimentaire, et se présentant sous la forme de comprimé. Art antérieur On sait de l'ouvrage de BERTHELOT A., ARNAUD M., et REBA A., `Le magnésium' pages 27-30, éditeur John Libbey Eurotext (collection `Pathologie Science Formation'), décembre 2004, (i) qu'il est difficile de doser le magnésium de l'organisme ; (ii) que pour évaluer le métabolisme, on mesure par commodité le taux de magnésium plasmatique, celui-ci n'étant cependant pas toujours un bon reflet du pool magnésique global, car des teneurs d'environ 12 % à 23 % en poids du magnésium corporel sont rapidement échangeables, notamment avec le sodium, le potassium et le calcium ; et (iii) que la région de l'iléon est le site le plus favorable pour le passage du magnésium à travers la paroi intestinale. On sait notamment de l'article de ROTH P. et WERNER E., `Intestinal Absorption of Magnesium in Man', International Journal of Applied Radiation and Isotopes, 1979:30, 523-526, que, par administration orale de l'isotope 2SMg chez l'homme, la biodisponibilité, exprimée sous la forme de pourcentage de magnésium absorbé par rapport à la quantité pondérale de magnésium administré, décroît quand la dose de magnésium augmente. Voir à ce sujet le Tableau 1 de cet article, qui est résumé ci-après : Résumé du Tableau 1 de ROTH P. et al. Dose orale de Mg Fraction moyenne absorbée (mmol) (%) 0,3 0,70 1,3 0,48 4,2 0,29 12,5 0,20 41,7 0,14 On sait, notamment des publications WO 01/22943 A, US 6887492 B, US 5849338 A et GB 1356097 A illustrant l'état antérieur de la technique, que l'on a déjà proposé dans le passé des solutions techniques destinées à fournir du magnésium retard (i. e. à libération décalée, lente ou réduite dans le temps). Le brevet GB 1356097 A propose une composition de polyélectrolytes à libération lente (`slow release') pour la substitution continue de sels minéraux perdus lors de surcharges corporelles, de forte transpiration et d'utilisation de diurétiques. Cette composition se présente sous la forme d'une matrice contenant sous la forme de sels 5 à 80 parties en poids de Ca, 5 à 40 parties en poids de Mg, 2 à 20 parties en poids de K, pas de Na ou moins de 20 parties en poids de Na. Ce brevet ne s'intéresse pas à la libération du magnésium seul, en outre il ne décrit pas les moyens mis en oeuvre pour obtenir la libération lente recherchée. Le brevet US 5849338 A préconise une composition retard pour le traitement de la vasoconstriction, qui contient en association plusieurs 20 ingrédients actifs, notamment l'association : de MgO et/ou d'au moins un sel de Mg, - d'une substance de la famille de la vitamine E, d'acide ascorbique ou d'un ascorbate, de sélénium, 25 d'acide folique ou d'un folate, et d'une hormone, la mélatonine ; et en tant qu'excipient une matrice retard à base de polymères cellulosiques ou de pellicules qui résistent aux acides. Ce brevet ne décrit ni ne suggère les moyens mis en oeuvre selon l'invention pour une libération prolongée et lente du magnésium. Le brevet US 6887492 B prévoit une composition unitaire, sous forme comprimé ou capsule, comprenant : - au moins un composé de magnésium libérant Mg au niveau de l'intestin, qui est logé dans un noyau pourvu d'un revêtement entérique, et - une couche périphérique contenant du calcium libérable au niveau gastrique qui enrobe ledit revêtement entérique. La présente invention se distingue du brevet US 6887492 B par la dissolution d'une portion du Mg au niveau gastrique, d'une part, et par l'absence de Ca, d'autre part. La demande internationale publiée WO 01/22943 A propose d'incorporer une substance active hygroscopique [telle que la carnitine (notamment la L-carnitine, la DL-carnitine ou l'acétyl-L-carnitine)], liquide ou gazeuse, dans un ciment magnésien (`ciment de Sorel') pour obtenir une forme retard libérant ladite substance active et du magnésium. Le ciment de Sorel, obtenu à partir de la réaction : MgC12.6H2O + 5MgO - MgC12.5MgO.H2O + 5H2O puis déshydratation réduite lors du séchage, est un mélange d' oxychlorures de magnésium de structure : MgC12.aMgO.(6-a)H2O où a est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2, 3, 4 ou 5, dans ce mélange les composés pondéralement prépondérants étant ceux dans lesquels a = 2 et a = 3. La solution technique du ciment de Sorel semble élégante, cependant elle parait inefficace ou inappropriée car l'invention objet de la demande internationale WO 01/22943 A n'a pas encore été exploitée ou ne semble guère exploitable (en particulier les phases nationales de cette demande internationale n'ont même pas été déclenchées). Par ailleurs, en ce qui concerne les compositions orales de magnésium à libération prolongée, on connaît le brevet européen délivré EP 0542979 B et surtout la publication de la demande internationale WO 2004/105778 A, ces deux documents constituant l'art antérieur le plus proche de l'invention. Le brevet EP 0542979 B vise une composition thérapeutique utile vis-à-vis des carences magnésiennes et destinée à assurer une libération prolongée du magnésium, qu'elle contient, sous forme de Mg2+ assimilable au niveau entéral afin de compléter jusqu'à au moins 6 mg/kg l'apport quotidien en magnésium chez l'homme, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle comporte un mélange comprenant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, (a) 4 à 14 parties en poids de magnésium provenant d'une source constituée par MgO, MgCl2 et les hydrates de formule MgC12.n(H2O) où n est un nombre entier ou fractionnaire supérieur à o et inférieur ou égal à 6, (b) 6 à 13 parties en poids d'un polymère hydrophile, quand la source de Mg est MgO, ou 10 à 30 parties en poids d'une substance hydrophobe choisie parmi l'ensemble constitué par les polymères hydrophobes physiologiquement acceptables, les esters d'acides gras et leurs mélanges, quand la source de Mg est différente de MgO, et (c) 6 à 16 parties en poids d'une charge inerte intervenant en tant que diluant solide et notamment choisie parmi l'ensemble constitué par le lactose, les phosphates de métaux alcalins et alcalino-terreux et leurs mélanges, la teneur en Mg dans ledit mélange étant comprise entre 5 et 60 % en poids par rapport au poids dudit mélange. La composition selon EP 0542979 B est généralement enrobée dans une enveloppe, qui est un pelliculage gastrorésistant, et se présente sous la forme d'un comprimé contenant 50 mg de magnésium et destiné à une ou deux prises quotidiennes. La demande internationale publiée WO 2004/105778 A propose une combinaison utile en cosmétique, en thérapeutique et/ou dans le domaine de la nutrition, pour agir notamment contre les états de stress, caractérisée en ce qu'elle consiste en (a) une préparation (I) de magnésium à libération prolongée comprenant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable un mélange : (A) de magnésium provenant d'une source de magnésium constituée 35 par MgO, MgCl2 et les hydrates de formule MgCl2.n(H2O) où n est un nombre entier ou fractionnaire supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, (B) d'au moins une substance choisie parmi B1 et B2 ou une de leurs associations : (B 1) un polymère hydrophile, qui est un dérivé de cellulose, et/ou (B2) une substance hydrophobe faisant partie de la famille des esters d'acides gras avec des polyols, et (C) d'une charge inerte intervenant en tant que diluant solide, notamment le lactose, la teneur en Mg dans ledit mélange étant comprise entre 1 et 60 % en poids par rapport au poids dudit mélange A + B + C ; et, ([3) une substance active (Z) qui est notamment un extrait de plante (tel que valériane, mélisse, thym maritime, écorce de pin maritime, aubier de tilleul, céréale, pomme, melon) ou d'algue. La préparation I et la substance Z peuvent être administrées par voie orale, soit simultanément sous un même conditionnement, soit séparément (notamment dans le cadre d'une polythérapie) sous deux conditionnements distincts. L'enrobage de la préparation I ou celui du conditionnement unique de l'ensemble I + Z est réalisé au moyen d'un pelliculage gastrorésistant. Sous la forme d'un comprimé unitaire (contenant 100 mg de magnésium) pour une seule prise quotidienne, l'on administre soit la composition I dans le cadre d'une polythérapie, soit le mélange de I et Z dans le cadre d'une réalisation galénique unique. La composition avec enrobage gastrorésistant selon EP 0542979 B et la préparation I également avec enrobage gastrorésistant selon WO 2004/105778 A donnent de bons résultats en ce qui concerne la libération prolongée du magnésium à partir d'un comprimé. Cependant, ladite composition selon EP 0542979 B et ladite préparation I selon WO 2004/105778 A ne sont guère satisfaisantes sur le plan de la biodisponibilité du magnésium. But de l'invention Il existe un besoin d'améliorer la biodisponibilité du magnésium à 35 libération prolongée (en anglais :'slow release') dans le temps. En particulier, quand on apprécie la cinétique de la libération du magnésium in vitro au moyen du système classique : • dissolution avec HC1 0,1N de l'instant T = 0 à l'instant T = 2h (i. e. traitement correspondant approximativement à la durée de transit dans l'estomac), puis • dissolution dans un tampon à pH 6,8 de l'instant T = 2h à T = 8h [i. e. traitement correspondant approximativement à la durée de transit dans l'intestin grêle (de T = 2h à T = 4h) puis traitement correspondant approximativement au transit dans le gros intestin (de T = 4h à T = 8h)], on constate que, lorsque l'on utilise un enrobage gastrorésistant selon la composition de EP 0542979 B ou selon la préparation I de WO 2004/105778 A, la cinétique de libération de Mg2+ (rapport : teneur en % en poids de Mg dissous/temps), qui est substantiellement nulle de T = 0 à T = 2h, est trop forte dans l'intervalle de T = 2h à T = 4h, ce qui diminue la biodisponibilité. On a aussi constaté de façon surprenante selon la présente invention, qu'il fallait que la dissolution (i) commence dans la phase `gastrique' (de T = 0 à T = 2h) avec une 20 cinétique relativement faible, pour que : (ii) Mg arrive à dose filée au niveau de l'intestin grêle où il commence à être absorbé avec une cinétique faible (de T = 2h à T = 4h), d'une part, puis (iii) Mg arrive dans la phase `gros intestin' (de T =4h à T = 8h), d'autre part. 25 L'invention repose en particulier sur (1°) l'absorption préférentielle de Mg2+ au niveau de l'iléon, lieu où l'absorption du Mg est maximale, et (2°) une dissolution plus lente et progressive, qui est programmée, de l'estomac jusqu'au gros intestin. Selon la présente invention, la libération du magnésium sous la forme 30 Mg2+ intervient en continu dans tout le tractus gastro-intestinal de l'estomac au gros intestin, alors que l'absorption du magnésium (toujours sous la forme Mg2+) se fait tout le long du tractus intestinal du duodénum au gros intestin, l'absorption étant maximale au niveau de l'iléon (i. e. la dernière partie de l'intestin grêle). Selon la présente invention, on se propose de fournir une nouvelle composition de formulation, qui est certes incluse dans la famille de la préparation I de WO 2004/105778 A, mais non encore décrite, et qui procure une biodisponibilité améliorée, afin de satisfaire le besoin précité. Objet de l'invention Selon un premier aspect de l'invention, on propose l'utilisation d'une matrice pour l'administration orale, sous la forme comprimé, de magnésium avec libération prolongée et progressive, qui est dépourvue d'un enrobage gastrorésistant mais pourvue d'un enrobage de protection ralentissant ou freinant la dissolution du Mg au niveau gastrique, ladite matrice, qui forme un noyau constitué d'un agent de retard hydrophile (B1), d'un agent de retard hydrophobe (B2), d'une charge inerte (C 1) intervenant en tant que diluant et d'une charge inerte (C2) intervenant en tant que moyen lubrifiant, étant caractérisée en ce qu'elle comprend, pour administrer (A) 90 à 110 parties en poids de magnésium, les ingrédients suivants : (B 1) 180 à 190 parties en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, (B2) 19,8 à 22,2 parties en poids de béhénate de glycéryle, (C 1) 10 à 12 parties en poids de lactose, et (C2) 10 à 12 parties en poids de silice colloïdale. L'enrobage de la matrice n'est pas gastrorésistant. Il intervient pour la protéger, notamment au cours du conditionnement et du stockage, d'une part, et il sert à ralentir la libération du magnésium au niveau gastrique, d'autre part. Il représente en général 20 à 75 parties en poids (i. e. approximativement 2,5, à 7,5 % en poids par rapport au poids de la matrice). La matrice selon l'invention fournit un taux de dissolution (8) du magnésium (exprimé en % par rapport au magnésium total apporté par la source de magnésium), déterminé in vitro selon un système classique (désigné ici "système de dissolution A"), d'abord dans un milieu HC1 0,1N de T = 0 à T = 2h, puis dans un tampon à pH 6,8 de T = 2h à T = 8h, les teneurs cumulées en magnésium dissous étant mesurées aux instants T = 2h, T = 4h, T = 6h et T = 8h, tel que : • à T = 2h, on a : 20 % 8, notamment 20 % S 40 %, et de 35 préférence 25 % • préférence et 80% 90"% De préférence 25% 95"% Ex 1 6=21 % 8=41% 8=82% 8=98% Ex2 8=25 % 8=45 % 8=83 % 6=97% Ex3 8=30% 8=50 % 8=85% 6=98% Ex4 8=32% 8=52% 8=85% 8=98% Ex5 8=27% 8=46% 8=84% 8=99% Ex6 8=28% 8=47% 8=85% 8=99% CP1 8= 0% 8=80% 8=92% 8=99% CP2 6= 1% 8=81% 8=93% 8=99% CP3 8= 1% 6=90% 8=99% 8=99% CP4 6= 0% 8=80% 8=91 % 8=99% CP5 8= 15% 8=79% 8=94% 8=99% n'est pas une Les quantités pondérales A, B1, B2, Cl et C2 données plus haut sont celles qui fournissent la biodisponibilité optimale en magnésium. De façon surprenante, elles fournissent à l'issue de la phase `intestin grêle' (i. e. à T = 4h), à température ambiante (15-25 °C), une teneur en magnésium dissous plus faible que celle de l'art antérieur (i. e. allant jusqu'à 80 % en poids du Mg administré). La matrice selon l'invention et son enrobage ne comportent aucun produit prohibé par les réglementations européennes et internationales relatives aux compléments alimentaires. En particulier, ladite matrice et ledit enrobage sont dépourvus de PCV et de polyvinylpyrrolidone. La quantité relativement faible de Mg dissous à T = 4h (40 à 60 % du Mg administré et de préférence 45 à 55 % du Mg administré) est importante pour obtenir une matrice qui convienne pour (i) la compression, (ii) la libération prolongée, progressive et continue que l'on recherche et surtout (iii) une biodisponibilité optimale du magnésium. Cette quantité relativement faible conduit à une libération convenable au niveau de l'iléon, d'une part, et conduit également, en relation avec la quantité relativement faible de Mg dissous dans la phase `gastrique', à une libération plus lente et progressive, graduelle et prolongée, ce qui favorise une absorption mieux adaptée au mécanisme physiologique du passage du magnésium à travers la paroi intestinale, d'autre part. La substance B1 est l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Elle est utilisée ici suivant une qualité qui convient pour usage pharmaceutique ou alimentaire. La substance B2 est le béhénate de glycéryle, qui est un mélange essentiellement constitué de monoglycéride et de diglycéride de l'acide béhénique (autre nomenclature: `mono-diglycéride béhénate') et connu sous la dénomination européenne d'additif `E471'. La substance B2 est également utilisée ici suivant une qualité qui convient pour usage pharmaceutique ou alimentaire. Selon l'invention, le rapport pondéral B1B2 est compris entre 180/22,2 = 8,1/1 et 190/19.8 = 9,6/1. Avantageusement, on recommande que ledit rapport pondéral soit compris entre 8,5/1 et 9,3/1. De préférence, le rapport pondéral B 1B2 se situera entre 8,7/1 et 9,2/1, par exemple : 8,8/1, 9/1 ou 9,15/1. Le lactose, composant C 1, est avantageusement anhydre. De même la silice colloïdale, composant C2, est avantageusement anhydre. En pratique, il est plutôt préféré que dans la matrice de l'invention le rapport pondéral Cl/C2 soit voisin de 1/1 et mieux égal à 1/1. L'enrobage de l'invention n'est pas gastrorésistant. Il s'agit d'un pelliculage qui intervient (i) pour protéger les composants de la matrice vis-à-vis de l'extérieur, notamment vis-à-vis des chocs, et surtout (ii) pour ralentir la dissolution du Mg dans la phase `gastrique'. Ce pelliculage peut être réalisé en une seule couche, deux couches, voire même trois couches. Pour limiter les coûts de fabrication, il est possible qu'il soit monocouche. Toutefois, l'on recommande avantageusement un enrobage à deux couches pour mieux contrôler la dissolution du Mg. Comme indiqué plus haut, l'enrobage de la matrice représente en général 20 à 75 parties en poids (i. e. approximativement 2,5, à 7,5 % en poids par rapport au poids de la matrice). De préférence il représentera 23 à 72 parties en poids, plus préférentiellement 30 à 45 parties en poids et mieux 32 à 40 parties en poids. Les substances recommandées ici pour l'enrobage sont la gomme laque, et les éthers de cellulose filmogènes tels que les alkylcelluloses, à savoir plus particulièrement les mélanges de HPMC et d'hydroxypropylcellulose (HPC) commercialisés notamment sous les nomenclatures de NUTRATERIC� et OPADRY�. On peut également envisager un enrobage constitué d'une première couche de gomme laque et d'une couche externe faite d'un mélange d'alkylcelluloses. En pratique on préconise un enrobage qui est (a) un pelliculage monocouche de gomme laque, ladite gomme laque intervenant selon une quantité de 30 à 45 parties en poids, et mieux de 35 à 42 parties en poids ou (b) un pelliculage à deux couches, chaque couche comprenant une substance choisie parmi la gomme laque, les éthers de cellulose (notamment HPMC et HPC) et leurs mélanges, le pelliculage résultant intervenant avantageusement selon une quantité de 30 à 45 parties en poids et mieux de 32 à 40 parties en poids. La quantité de gomme laque, que l'on préconise en monocouche selon l'invention, est de 30 à 45 parties en poids, ou mieux de 35 à 42 parties en poids. Ladite gomme laque est avantageusement utilisée à 50 % en poids dans de l'éthanol, solvant éliminé lors du pelliculage. Quand on utilise un enrobage à deux couches, la première couche (ou couche interne) représente en général 0.5 à 4 % en poids du poids de la matrice, et la seconde couche (ou couche externe) représente en général 2 à 30 3.5 % en poids du poids de ladite matrice. La source de Mg est selon l'invention constituée par MgO, MgC12 et les hydrates de formule MgC12.n(H20) où n est un nombre entier ou fractionnaire supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6. La source préférée est un hydrate, à savoir MgCl2.9/2H20. De façon avantageuse, un enrobage à deux couches aura un poids global représentant 30 à 45 parties en poids et mieux 32 à 40 parties en poids. Selon l'invention, on préconise une composition, sous la forme comprimé pelliculé, qui libère du magnésium de façon prolongée et 5 continue. Cette composition est avantageusement constituée : • d'un noyau comprenant (A) 90 à 110 parties en poids de magnésium, la source de magnésium étant MgC12.9/2H2O (B 1) 180 à 190 parties en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, 10 (B2) 19,8 à 22,2 parties en poids de béhénate de glycéryle, (C 1) 10 à 12 parties en poids de lactose, et (C2) 10 à 12 parties en poids de silice colloïdale ; et • d'un pelliculage de (D) 30 à 45 parties en poids d'une substance choisie parmi la 15 gomme laque, les éthers de cellulose (notamment HPMC et HPC) et leurs mélanges. On recommande de conserver la composition selon l'invention à une température inférieure à 40 °C, et de préférence à une température inférieure ou égale à 25 °C. 20 D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de réalisation (`Ex') et d'exemples comparatifs CCP'), d'une part, et de résultats d'essais comparatifs, d'autre part. Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est pas limitatif mais est donné à titre d'illustration. 25 Les essais relatifs à détermination de la cinétique de dissolution du Mg ont été réalisés à 25 °C in vitro au moyen du système A précité : milieu HC1 0,1N de T = 0 à T = 2h, puis milieu tampon à pH 6,8 de T = 2h à T = 8h. Exemple 1 On a préparé des comprimés ayant la formulation suivante (le rapport 30 pondéral B1/B2 étant de 9,15/1), Qté/cp représentant la quantité (exprimée en mg) de chaque constituant du comprimé. Constituants Qté/cp (mg) Noyau : MgC12.9/2H2O 725,0 35 HPMC 183,0 Mono-diglycéride béhénate Lactose anhydre Silice colloïdale anhydre Pelliculage : Gomme laque Total :20,0 11,0 11,0 39,6 989,60 Pour le profil de dissolution de Ex 1, voir Tableau I ci-dessus. Exemple 2 On a préparé des comprimés ayant la formulation suivante (le rapport 10 pondéral B1/B2 étant de 9,35/1). Constituants Qté/cp (mg) Noyau : MgC12.9/2H2O 725,0 HPMC 185,2 15 Mono-diglycéride béhénate 19,8 Lactose anhydre 11,0 Silice colloïdale anhydre 11,0 Pelliculage : Gomme laque 39,42 20 Bleu patenté 0,03 Total : 992,45 Pour le profil de dissolution de Ex 2, voir Tableau I ci-dessus. Exemple 3 On a préparé des comprimés ayant la formulation suivante (le rapport 25 pondéral B1/B2 étant de 9,25/1). Constituants Qté/cp (mg) Noyau : MgCl2.9/2H2O 725,0 HPMC 185,0 30 Mono-diglycéride béhénate 20,0 Lactose anhydre 11,0 Silice colloïdale anhydre 11,0 Pelliculage : Gomme laque 39,6 35 Total: 991,60 Pour le profil de dissolution de Ex 3, voir Tableau I ci-dessus. Exemple 4 On a préparé des comprimés ayant la formulation suivante, selon les modalités précitées (le rapport pondéral B 1 B2 étant de 9,15/1). Constituants Qté/cp (mg) Noyau : MgC12.9/2H2O 725,0 HPMC 183,0 Mono-diglycéride béhénate 20,0 Lactose anhydre 11,0 Silice colloïdale anhydre 11,0 Pelliculage 1 : Gomme laque 24,17 Pelliculage 2 : mélange HPMC/HPC 1/3 p/p 17,514 Bleu patenté 0,016 Total : 991,70 Pour le profil de dissolution de Ex 4, voir Tableau I ci-dessus. Exemple 5 On a préparé des comprimés ayant la formulation suivante (le rapport pondéral B1/B2 étant de 9,15/1). Constituants Qté/cp (mg) Noyau : MgC12.9/2H2O 725,0 HPMC 183,0 Mono-diglycéride béhénate 20,0 Lactose anhydre 11,0 Silice colloïdale anhydre 11,0 Pelliculage : 1 ère couche : Gomme laque 19,8 2ème couche (externe) : Mélange HPMC/HPC 1/4 p/p 19,8 Total : 989,60 Pour le profil de dissolution de Ex 5, voir Tableau I ci-dessus. Exemple 5a On prépare selon les modalités de l'exemple 5, des comprimés renfermant 50 mg de magnésium et ayant pour chaque constituant une quantité qui est la moitié de celle du constituant homologue dudit Ex 5. 5 Exemple 6 On a préparé des comprimés ayant la formulation suivante (le rapport pondéral B1/B2 étant de 9,15/1). 10 15 Pour le profil de dissolution de Ex 6, voir Tableau I ci-dessus. 20 Exemple 6a On prépare selon les modalités de l'exemple 6, des comprimés renfermant 50 mg de magnésium et ayant pour chaque constituant une quantité qui est la moitié de celle du constituant homologue dudit Ex 6. Exemple 7 25 On a préparé des comprimés ayant la formulation suivante (le rapport pondéral B1/B2 étant de 8,8/1). 30 35 Constituants Qté/cp (mg) Noyau : 725,0 MgC12.9/2H20 HPMC 183,0 Mono-diglycéride béhénate 20,0 Lactose anhydre 11,0 Silice colloïdale anhydre 11,0 Pelliculage : 19,8 1ère couche (interne) : HPMC/HPC 1/3 p/p 2ème couche (externe) : Mélange HPMC/HPC 1/4 p/p 19,8 Total : 989,60 Constituants Qté/cp (mg) Noyau : 722,0 MgC12.9/2H20 HPMC 190,0 Mono-diglycéride béhénate 21,5 Lactose anhydre 10,0 Silice colloïdale anhydre 10,0 Chlorhydrate de pyridoxine 6,0 Pelliculage : Gomme laque 40,0 Total : 1000,0 Exemple comparatif CP 1 Le présent exemple comparatif correspond à une spécialité, conforme au brevet EP 0542979 B, du type comprimé à enrobage gastrorésistant, qui a été commercialisée en Belgique en 1999 puis retirée du marché voici peu de temps. Sa composition est la suivante. 15 Pour le profil de dissolution de CP 1, voir Tableau I ci-dessus. 20 Exemple comparatif CP 2 On a préparé des comprimés de 990 mg chacun selon la formulation de l'exemple 2 du brevet EP 0542979 B, avec la différence que le pelliculage d'ester d'acide gras gastrorésistant a été remplacé par un pelliculage monocouche de gomme laque comme à l'exemple 1 ci-dessus. 25 La formulation est la suivante : 30 35 Constituants Oté/cp (mg) Noyau : 836,09 MgC12.6H20 HPMC 120,00 Palmitostéarate de glycérol 112,28 Lactose anhydre 52,60 Silice colloïdale hydratée 13,03 Pelliculage gastrorésistant : 96,00 Acétophtalate de cellulose Phtalate d'éthyle 24,00 Total : 1254,00 Constituants % (en poids) Noyau : 44,50 MgC12.9/2H2O Chlorhydrate de pyridoxine 3,00 Lactose anhydre 14,78 PVC 18,40 Silice colloïdale anhydre 0,92 Pelliculage : 18,40 Gomme laque Total: 100,00 17 Pour le profil de dissolution de CP 2, voir Tableau I ci-dessus. Exemple comparatif CP 3 On a préparé des comprimés selon la formulation suivante. Constituants Noyau : 15 20 25 30 35 Qté/cp (mg) HPMC Mono-diglycéride béhénate Lactose anhydre Silice colloïdale anhydre Pelliculage : Gomme laque Total : La cinétique de dissolution dissous à T = 4h. Voir tableau I. Exemple comparatif CP 4 On a préparé des comprimés ayant une masse unitaire de 990 mg, sans pelliculage, selon la formulation suivante. Constituants Noyau : MgC12.9/2H2O Mono-diglycéride béhénate Lactose anhydre Silice colloïdale anhydre Total : La cinétique de dissolution dissous à T = 4h. Voir Tableau I. Exemple comparatif CP 5 On a préparé des comprimés ayant la formulation suivante. Constituants Qté/cp (m Noyau : MgC12.9/2H2O HPMC Mono-diglycéride béhénate Lactose anhydre MgCl2.6H2O 836,00 102,91 100,00 50,05 11,34 40,0 1140,00 est trop forte. En effet 90 % du Mg est Qté/cp (mg) 725,0 202,91 31,09 11,00 990,00 est trop rapide : 80 % du Mg présent est 725,0 153,0 50,0 11,0 Silice colloïdale anhydre 11,0 Pelliculage : 19,8 lère couche : Gomme laque 2eme couche (externe) : Mélange HPMC/HPC 1/4 p/p 19,8 Total 989,60 La cinétique de dissolution est trop faible au début : 15 % du Mg présent est dissous à T = 2h. Voir Tableau I. Essais comparatifs I Des essais comparatifs ont été entrepris pour déterminer le profil de la cinétique de dissolution du Mg contenu dans les comprimés de Ex 1 ù Ex 6, et CP 1 ù CP 5. Les résultats obtenus sont consignés dans le Tableau I ci-dessus. Essais comparatifs II Des essais ont été réalisés sur des lots comprenant chacun 5 sujets humains sains, à raison d'un lot par comprimé à tester. Pour avoir affaire à des lots homogènes où les sujets ont approximativement le même volume de sang, on a choisi des lots de sujets du même sexe, du même age � 1 an, de même poids corporel � 1 kg, et de même taille � 1 cm. On administre aux lots de sujets un comprimé Ex 1, Ex 5, Ex 6, CP 1, CP 2 ou, respectivement, CP 5, chaque matin pendant 14 jours [l'état d'équilibre ('steady state') est en général atteint au bout de 10 jours]. Le 15ème jour, à l'instant T = 0 on prélève 10 ml du sang de chaque sujet et administre un comprimé Ex 1, Ex 5, Ex 6, CP 1, CP 2 ou, respectivement, CP 5, puis recueille le plasma pour mesurer par spectro- métrie d'absorption atomique (SAA) le taux plasmatique en magnésium.. A l'instant T = 8h, on prélève à nouveau 10 ml de sang chez chaque sujet et recueille le plasma pour mesurer par spectrométrie d'absorption atomique le taux plasmatique en magnésium. Les résultats obtenus sont consignés dans le Tableau II donné ci-après. Ce dosage de magnésium n'est pas une méthode a priori totalement pertinente pour apprécier l'absorption intestinale du magnésium, car Mg2+ qui passe la paroi intestinale se fixe préférentiellement sur ou dans d'autres tissus, en particulier les os et les érythrocytes, d'une part, et s'échange avec Na+, K+ et Cal+, d'autre part. Cette mesure permet cependant de vérifier l'intérêt de la cinétique de dissolution particulière de l'invention. Ledit Tableau II montre en particulier que la variation du niveau plasmatique en magnésium entre T = 0 et T = 8h est de 0,09 û 0,10 mmol/1 pour les comprimés selon l'invention Ex 2, Ex 5 et Ex 6, alors qu'elle est de 0,02 ,û 0,04 mmol/1 pour les comprimés de comparaison CP 1, CP 2 et CP 5. Tableau II Niveaux plasmatiques en magnésium par SAA Comprimés Sexe des Niveaux plasmatiques en Mg (mmole/1) sujets à T = 0 à T = 8h Variation de T=0àT=8h Ex 1 F 0,95 1,04 0,09 Ex 5 M 1,00 1,10 0,10 Ex 6 M 1,02 1,12 0,10 CP 1 F 0,92 0,94 0,02 CP 2 M 0,98 1,00 0,02 CP 5 M 0,93 0,97 0,04 Divers Comme indiqué dans le document WO 2004/105778 A précité, on peut préconiser des combinaisons de la composition selon l'invention, sous la forme comprimé, avec une autre substance active, soit pour une seule administration unitaire, soit pour une administration séparée du Mg et de l'autre substance active. En particulier on peut incorporer une substance vitaminique telle que Vit. B3, Vit. B12 et/ou coenzyme Q10 (chaque substance vitaminique étant présente à une dose appropriée) soit dans le noyau du comprimé selon l'invention, qui contient MgC12.9/2H2O, soit dans un autre comprimé dépourvu de Mg. Chez l'homme adulte, lesdites doses appropriées, qui sont généralement préconisées per os, sont del 8 mg/j pour la Vit. B3, de 1�m/j pour la Vit. B12 et de 30-40 mg/j pour le coenzyme Q10. On peut aussi recommander une administration distincte : la 25 composition selon l'invention, sous la forme comprimé, étant administrée par voie orale, et l'autre substance active (qui peut être une source d'ions Mg2+, une source d'ions Zn2+, un extrait de plante ou d'algue) étant administrée par voie topique. La dose généralement préconisée per os chez l'homme adulte est de 15 mg/j pour le zinc. En variante, quand il s'agit d'administrer un comprimé contenant du Mg et une autre substance active essentiellement libérable au niveau gastrique, on peut prévoir que cette dernière soit disposée en périphérie du noyau ou logée dans la masse dudit enrobage. Parmi les extraits de plante qui sont utiles ici, on peut citer les extraits de valériane, mélisse, thym maritime, écorce de pin maritime, céréale, pomme et melon, déjà mentionnés dans la demande précitée WO 2004/105778 A, ainsi que les extraits de maca, grenade, son de riz, argousier et rhodiola. L'extrait de plante peut être ici une huile essentielle, par exemple l'huile essentielle de lavande ou l'huile essentielle de néroli. Par ailleurs, on peut également utiliser des extraits d'algues, par exemple un extrait d'algue Klamath (Aphanizomenon Flos Aquae), utile par voie interne ou externe selon l'invention. A titre d'illustration, voici quelques exemples de combinaisons (`CB') utilisables, chez l'homme adulte, avec la composition orale de magnésium à libération prolongée et progressive de l'invention. Combinaison CBI Par voie orale on administre un comprimé analogue à celui de Ex 1 ci-dessus, avec la différence qu'il contient dans la masse du pelliculage 20-30 mg de ZnC12, pour le soin et l'entretien de la peau. Combinaison CB2 Par voie orale on administre un comprimé selon Ex 5 ci-dessus, d'une part, et un comprimé contenant 30 à 50 mg d'extrait de grenade (fruit du grenadier, Punica granatum), d'autre part, pour usage antioxydant. Combinaison CB3 Par voie orale on administre un comprimé selon Ex 6 ci-dessus, d'une part, et un comprimé contenant de l'extrait de maca (Lepidium meyenii), d'autre part, pour combattre la fatigue physique après l'effort (notamment chez le sportif) ou la fatigue morale. Combinaison CB4 Par voie orale on administre un comprimé selon Ex 1 ci-dessus, d'une 35 part, et une composition topique contenant de l'huile essentielle de lavande, d'autre part, pour un usage en tant que moyen de détente eu égard à l'effet relaxant musculaire produit par la combinaison du magnésium à libération prolongée et progressive, et de l'huile essentielle de lavande. REVENDICATIONS1. Utilisation d'une matrice pour l'administration orale, sous la forme comprimé de magnésium avec libération prolongée et progressive, qui est dépourvue d'un enrobage gastrorésistant mais pourvue d'un enrobage de protection ralentissant la dissolution du Mg au niveau gastrique, ladite matrice, qui forme un noyau constitué d'un agent de retard hydrophile (Bl), d'un agent de retard hydrophobe (B2), d'une charge inerte (Cl) intervenant en tant que diluant et d'une charge inerte (C2) intervenant en tant que moyen lubrifiant, étant caractérisée en ce qu'elle comprend, pour administrer (A) 90 à 110 parties en poids de magnésium, les ingrédients suivants : (B 1) 180 à 190 parties en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, (B2) 19,8 à 22,2 parties en poids de béhénate de glycéryle, (C 1) 10 à 12 parties en poids de lactose, et (C2) 10 à 12 parties en poids de silice colloïdale. 2. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ledit enrobage est un pelliculage à une ou plusieurs couches. 3. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que ledit enrobage représente 2,5, à 7,5 % en poids par rapport au poids de la matrice.. 4. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que ledit enrobage représente 20 à 75 parties en poids Comme indiqué plus haut, l'enrobage de la matrice représente en général 20 à 75 parties en poids de préférence 23 à 72 parties en poids, plus préférentiellement 30 à 45 parties en poids et mieux 32 à 40 parties en poids. 5 Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit enrobage est (a) un pelliculage monocouche de gomme laque, ladite gomme laque intervenant selon une quantité de 30 à 45 parties en poids, et mieux de 35 à 42 parties en poids, ou (b) un pelliculage à deux couches, chaque couche comprenant une substance choisie parmi la gomme laque, les éthers de cellulose (notamment HPMC et HPC) et leurs mélanges, lepelliculage résultant intervenant selon une quantité de 30 à 45 parties en poids et mieux de 32 à 40 parties en poids. 6. Composition pour administration orale, sous forme de comprimé, de magnésium avec libération prolongée et progressive, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un noyau comprenant en mélange : (A) une quantité de MgC12.9/2H2O fournissant 90 à 110 parties en poids de magnésium (B 1) 180 à 190 parties en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, (B2) 19,8 à 22,2 parties en poids de béhénate de glycéryle, (Cl) 10 à 12 parties en poids de lactose, et (C2) 10 à 12 parties en poids de silice colloïdale ; et, d'un enrobage de protection ralentissant la libération du magnésium au niveau gastrique, qui n'est pas gastrorésistant. 7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que ledit enrobage est (a) un pelliculage monocouche de gomme laque, ladite gomme laque intervenant selon une quantité de 30 à 45 parties en poids, de préférence 35 à 42 parties en poids ou (b) un pelliculage à deux couches, chaque couche comprenant une substance choisie parmi la gomme laque, les éthers de cellulose (notamment HPMC et HPC) et leurs mélanges, le pelliculage résultant intervenant selon une quantité de 30 à 45 parties en poids et mieux de 32 à 40 parties en poids. 8. Composition suivant l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée en ce que ledit enrobage est un pelliculage monocouche de gomme laque, ladite gomme laque intervenant selon une quantité de 35 à 42 parties en poids. 9. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce que, par détermination in vitro selon un système de dissolution comprenant d'abord le traitement de ladite composition dans un milieu HC1 0,1N de T = 0 à T = 2h, puis le traitement dans un tampon à pH 6,8 de T = 2h à T = 8h, elle a un taux de dissolution (8) de Mg par rapport au Mg administré tel que • à T = 2h, on a : 20 % 6, notamment 20 % 6 40 %, et de préférence 25 %