Brevet FR2926723A1 — publié le 20090731

Associations pharmaceutiques orales La présente invention est relative à des associations pharmaceutiques orales, présentées sous une nouvelle forme dont le but est de proposer une nouvelle méthode de traitement thérapeutique. La grande majorité des spécialités pharmaceutiques comporte un unique principe actif. L'administration de plusieurs principes actifs à un patient passe donc par l'administration d'autant de spécialités. Du point de vue des patients, se pose le problème de ce que l'on appelle l'observance des traitements, et cette question devient de plus en plus problématique du fait de la multiplication des coprescriptions, notamment chez les personnes âgées. Le médecin lui-même se heurte à la difficulté de coprescrire dans les meilleures conditions d'efficacité et de sécurité, dans la mesure où les coprescriptions par le médecin se font de manière un peu empirique, notamment en termes de population, de posologie et de dosage. L'association de plusieurs médicaments dans une même forme galénique a été envisagée. Des gélules à deux compartiments séparés ont été proposées mais cette solution est restée sur le plan de l'idée en raison sans doute des difficultés attendues au niveau du remplissage, de la manipulation des coiffes de séparation, des retournements pour remplissage et de la fermeture des compartiments. Pour les comprimés, des multicouches, notamment bicouches ont aussi été proposées. Toutefois, la technologie du multicouches est également difficile à mettre en oeuvre si l'on veut respecter très précisément le dosage de chaque médicament, tenir compte des problèmes de stabilité et de péremption des médicaments. L'invention a donc pour objectif de remédier à ces inconvénients en proposant l'association de médicaments sous une nouvelle forme pharmaceutique, qui soit facile à fabriquer. Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle forme pharmaceutique qui soit susceptible de simplifier les procédures d'enregistrement comme médicament. Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle forme qui soit spécialement conçue pour répondre à des dosages, posologies et patients bien précis, et simplifient le travail de prescription du médecin. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer une solution permettant de sécuriser le dosage de chacun des médicaments associés. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer une solution permettant de ne pas modifier la biodisponibilité des médicaments associés. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer une solution versatile, permettant d'associer des formes galéniques différentes ou des formes ayant des mases ou volumes différents. Ces objectifs sont atteints par l'invention qui a pour objet une forme pharmaceutique orale contenant au moins deux médicaments, forme dans laquelle les médicaments sont d'une part réunis dans une enveloppe étanche hydrosoluble et d'autre part séparés afin que les principes actifs des médicaments associés ne puissent pas être en contact les uns des autres. Par hydrosoluble au sens de l'invention, on entend que l'enveloppe étanche est solubilisable dans la cavité du système digestif où l'absorption des médicaments associés est désirée, cette cavité pouvant être la bouche, l'estomac ou l'intestin. L'enveloppe est étanche pour isoler les médicaments du milieu ambiant et notamment de l'humidité ambiante. L'isolement peut être amélioré comme cela est connu en soi par le conditionnement de la forme pharmaceutique, par exemple en blister ou tout autre moyen connu. L'enveloppe doit être suffisamment étanche pour protéger la forme pharmaceutique jusqu'à sa prise par le patient. Plus particulièrement, l'invention concerne une forme pharmaceutique orale contenant au moins deux médicaments, forme dans laquelle les médicaments sont d'une part réunis dans cette enveloppe étanche hydrosoluble et d'autre part séparés afin de ne pas être en contact les uns des autres, au moins l'un de ces médicaments étant choisi parmi les classes thérapeutiques suivantes: anti- inflammatoire non stéroïdien (A.I.N.S.), inhibiteur de pompe à protons (I.P.P.), bêta-bloquant, statine, inhibiteur de l'enzyme de conversion (I.E.C.), biguanide, myorelaxant, inhibiteur calcique, corticoïde, antidépresseur, benzodiazépine, ralentisseur du transit intestinal non atropinique, anti-bactérien intestinal, et parmi les molécules thérapeutiques suivantes : spironolactone, aldactone, propranolol, clarithromycine, amoxicilline, acide acétylsalicylique (aspirine) à faible dose, carvedilol, potassium, clopidogrel. De préférence, les médicaments sont séparés par une feuille ou paroi, s'étendant à l'intérieur de l'enveloppe. Bien entendu, l'enveloppe et la feuille ou paroi, lorsque cette dernière est présente, sont en matériau pharmaceutique (pharmaceutiquement acceptable). Par médicament au sens de l'invention, on entend une formulation galénique d'un principe actif, c'est-à-dire le mélange du principe actif et du ou des excipients, adjuvants, véhicules, supports, sous une forme galénique orale solide. Par forme galénique orale solide, on entend une forme d'administration orale solide, c'est-à-dire une forme habituellement apte à être administrée telle que par la voie orale. Cela inclut notamment les formes de comprimé, dragée, gélule ou capsule souple. Ceci exclut une composition pulvérulente ou liquide qui ne serait pas incluse dans une forme galénique orale solide. Suivant une caractéristique de l'invention, les médicaments ainsi associés sont dosés de manière coordonnée. Ceci signifie que les dosages des différents médicaments associés correspondent à la prescription médicale qui définit les doses respectives de chacun des médicaments pour une efficacité thérapeutique optimale en une seule prise. Des associations de deux, trois ou quatre médicaments sont notamment visées par l'invention. Les médicaments peuvent être choisis pour constituer les associations préférées suivantes : - un anti-inflammatoire non stéroïdien (A.I.N.S) associé à un inhibiteur de pompe à protons (I.P.P) ; - un bêta-bloquant associé à une statine ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion (I.E.C) associé à une statine ; - une statine associée à une biguanide ; - un A.I.N.S associé à un myorelaxant - un inhibiteur calcique associé à un I.E.0 ; - spironolactone associé à propranolol ; - un I.P.P associé à clarithromycine et amoxicilline ; - acide acétylsalicylique à faible dose (dose � type nourisson �, ayant une activité de fluidification du sang chez le patient adulte, et couramment employée en cardiologie pour traiter les problèmes d'hypertension ; dose à partir de 75 mg, par exemple dose de 75 à 160mg) associé au clopidogrel ; - acide acétylsalicylique faible dose associé à un I.E.C, une statine et un bêta-bloquant ; - un corticoïde (dosages variables de 20 à 100 mg notamment) associé à du potassium ; - un antidépresseur associé à une benzodiazépine (anxyolitique) ; - un ralentisseur de transit intestinal non atropinique associé à un anti-bactérien intestinal. Un objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un A.I.N.S et un médicament comprenant un I.P.P. L'indication est le traitement anti-inflammatoire des patients à risque de lésions gastro-duodénales. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant un A.I.N.S et d'un médicament comprenant un I.P.P, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un selon l'invention comme anti-inflammatoire pour patients à risque de lésions gastro-duodénales.. Comme A.I.N.S., on peut mentionner notamment : le naproxène, le kétoprofène, le diclofénac, l'ibuprofène. Comme I.P.P, on peut mentionner notamment : l'oméprazole, l'ésoméprazole et le lansoprazole. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un bêta-bloquant et un médicament comprenant une statine. L'indication est l'hypercholestérolémie chez les patients avec hypertension artérielle. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant un bêta-bloquant et d'un médicament comprenant une statine, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un selon l'invention pour le traitement de l'hypercholestérolémie chez le patient avec hypertension artérielle. Comme bêta-bloquant, on peut citer notamment : la bisoprolol, l'aténolol, l'acébutolol. Comme statine, on peut citer notamment : la pravastatine, la simvastatine. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un I.E.0 et un médicament comprenant une statine. L'indication est la prévention des troubles cardio-vasculaires chez les sujets à risque, notamment dans l'hypertension artérielle associée à une hypercholestérolém ie. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant un I.E.0 et d'un médicament comprenant une statine, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un selon l'invention pour la prévention des troubles cardio-vasculaires chez les sujets à risque, notamment dans l'hypertension artérielle associée à une hypercholestérolémie. Comme statine, on peut citer notamment : la pravastatine, la simvastatine. Comme I.E.C, on peut citer notamment le ramipril, le captopril, l'enalapril et le fosinopril. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant une biguanide et un médicament comprenant une statine. L'indication est la prévention des risques cardio-vasculaires des patients atteints de diabète de type 2. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant une biguanide et un médicament comprenant une statine, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un selon l'invention pour la prévention des risques cardio-vasculaires des patients atteints de diabète de type 2. Comme statine, on peut citer notamment : la pravastatine, la simvastatine. Comme biguanide, on peut citer notamment : la metformine, la gliclazide, la carbutamide et le glibenclamide. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant 30 un médicament comprenant un A.I.N.S et un médicament comprenant un myorelaxant. L'indication est le traitement de la lombalgie aiguë commune. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant un A.I.N.S et un médicament comprenant un myorelaxant, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un ou trois-en-un selon l'invention pour le traitement de la lombalgie aiguë commune. Comme myorelaxant, on peut citer notamment : la thiocolchicoside. Comme A.I.N.S, on peut citer notamment le naproxène, le kétoprofène, le diclofénac, l'ibuprofène. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un inhibiteur calcique et un médicament comprenant un I.E.C. L'indication est le traitement des hypertensions artérielles résistantes à la monothérapie. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant un inhibiteur calcique et un médicament comprenant un I.E.C, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un selon l'invention pour le traitement de l'hypertension résistante à la monothérapie. Comme I.E.C, on peut citer notamment le ramipril, le captopril, l'enalapril et le fosinopril. Comme inhibiteur calcique on peut citer notamment la nifédipine, la félodipine et la nicardipine. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant de la spironolactone et un médicament comprenant du propranolol. L'indication est le traitement de la cirrhose chez le patient avec hypertension artérielle pulmonaire. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant de la spironolactone et un médicament comprenant du propranolol, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un selon l'invention pour le traitement d'une cirrhose chez le patient avec hypertension artérielle pulmonaire. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un I.P.P, un médicament comprenant de la clarithromycine et un médicament comprenant de l'amoxicilline. L'indication est le traitement d'éradication de la bactérie Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastro-duodénale de l'adulte ; la preuve de la lésion et de l'infection est habituellement apportée par endoscopie. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant un I.P.P, d'un médicament comprenant de la clarithromycine et d'un médicament comprenant de l'amoxicilline, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale trois-en-un selon l'invention pour l'éradication de la bactérie Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastro-duodénale de l'adulte. Comme I.P.P, on peut mentionner notamment : l'oméprazole, l'ésoméprazole et le lansoprazole. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant de l'acide acétylsalicylique à faible dose, un médicament comprenant un I.E.C, un médicament comprenant une statine et un médicament comprenant un bêta-bloquant. L'indication est le traitement post-infarctus (avec ou sans insuffisance cardiaque). L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant de l'acide acétylsalicylique à faible dose, d'un médicament comprenant un I.E.C, d'un médicament comprenant une statine et d'un médicament comprenant un bêta- bloquant, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale quatre-en-un selon l'invention pour le traitement du post-infarctus. Comme bêta-bloquant, on peut citer notamment : la bisoprolol, l'aténolol, l'acébutolol, le carvedilol. Comme statine, on peut citer notamment : la pravastatine, la simvastatine. Comme I.E.C, on peut citer notamment le ramipril, le captopril, l'enalapril et le fosinopril. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant de l'acide acétylsalicylique à faible dose et un médicament comprenant du clopidogrel. L'indication est la prévention des risques thrombo-emboliques chez le patient hypertendu et chez le patient ayant bénéficié d'une angioplastie. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant de l'acide acétylsalicylique à faible dose et d'un médicament comprenant du clopidogrel, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un selon l'invention pour la prévention des risques thrombo-emboliques chez le patient hypertendu et chez le patient ayant bénéficié d'une angioplastie. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un corticoïde et un médicament comprenant du potassium. L'indication est la prévention de l'hypokaliémie chez le patient devant être traité par une corticothérapie. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant un corticoïde et d'un médicament comprenant du potassium, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un selon l'invention pour la prévention de l'hypokaliémie chez le patient devant être traité par une corticothérapie. Le corticoïde peut être utilisé selon des dosages variables de 20 à 100 mg. Comme corticoïde, on peut citer notamment : prednisolone, prednisone. Le potassium se présente généralement sous la forme de sel de potassium. Comme sel de potassium, on peut citer notamment le chlorure de potassium. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un antidépresseur et un médicament comprenant une benzodiazépine. L'indication est le traitement de la dépression. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant un antidépresseur et d'un médicament comprenant une benzodiazépine, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale trois-en-un selon l'invention pour le traitement de la dépression. L'antidépresseur peut être notamment un antidépresseur tricyclique, par exemple clomipramine, ou un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, par exemple fluoxétine ou venlafaxine. La benzodiazépine (anxiolytique) peut être bromazépan, alprazolam. Un autre objet de l'invention est une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un ralentisseur du transit intestinal non atropinique et un médicament comprenant un anti-bactérien intestinal. L'indication est le rétablissement du transit intestinal et traitement des diarrhées bactériennes. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un médicament comprenant un ralentisseur du transit intestinal non atropinique et d'un médicament comprenant un anti-bactérien intestinal, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale deux-en-un selon l'invention pour le rétablissement du transit intestinal et traitement des diarrhées bactériennes. Comme ralentisseur du transit intestinal non atropinique, on peut citer le lopéramide. Comme anti-bactérien intestinal, on peut citer le nifuroxazide. De préférence pour chacune des associations précises qui viennent d'être décrites, les médicaments sont réunis dans une enveloppe étanche hydrosoluble et sont séparés afin que leurs principes actifs ne puissent pas être en contact les uns des autres. D'autres caractéristiques de formes pharmaceutiques selon l'invention sont décrites dans cet exposé. Les différentes formes pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi avoir une, plusieurs ou l'ensemble des caractéristiques suivantes : - les médicaments sont des formes galéniques commerciales ; - les médicaments sont des formes galéniques similaires à des formes galéniques commerciales en ce sens qu'elles ont la même composition qualitative et quantitative mais une forme géométrique différente ; - combinaison d'au moins une forme galénique commerciale et d'au moins une forme galénique similaire ; -l'enveloppe et éventuellement la feuille ou paroi de séparation est réalisée en matériau hydrosoluble dans les conditions de pH du lieu d'absorption prédéterminé ; il peut s'agir de la bouche, de l'estomac, ou encore de l'intestin ; la feuille ou paroi de séparation n'a pas besoin obligatoirement, au contraire de l'enveloppe, d'être en matériau hydrosoluble ; elle doit cependant être en matériau pharmaceutique compatible avec le matériau de l'enveloppe ; il est donc plus commode d'employer le même matériau ; - le matériau hydrosoluble est hydrosoluble au pH de la bouche (de la salive), soit un pH de l'ordre de 7 à 8; - le matériau hydrosoluble est hydrosoluble au pH de l'estomac (pH très acide, environ 1 en règle générale) ; - le matériau hydrosoluble est hydrosoluble au pH de l'intestin, soit un pH alcalin (environ 8 à 9); - les médicaments associés sont prévus pour être absorbés dans la même cavité du système digestif ; - la forme pharmaceutique est limitée à une masse de médicament globale inférieure ou égale 1500 mg, de préférence inférieure ou égale à 1000 mg, notamment inférieure ou égale à 800, 700 ou 600 mg, en particulier inférieure ou égale à 500 ou 400 mg ; - la forme pharmaceutique a un volume global compatible avec une bonne déglutition pour les formes autres qu'à délitement dans la bouche ; - les formes galéniques des médicaments associés sont de même nature ; par exemple choisies parmi comprimés, dragées, gélules ou capsules molles; - les formes galéniques des médicaments associés sont de natures différentes, par exemple pour l'association de deux médicaments : comprimé et dragée, comprimé et gélule, comprimé et capsule molle, dragée et gélule, dragée et capsule molle, capsule molle et gélule ; - dans le cas notamment où l'un au moins des médicaments est une capsule ou une gélule, la feuille ou paroi de séparation peut être omise, la séparation physique étant dans ce cas assurée par la paroi de la gélule ou de la capsule ; - la masse des médicaments associés est sensiblement identique ou différente; - le volume des médicaments associés est sensiblement identique ou différent. Suivant un premier mode de réalisation, l'enveloppe est du type capsule molle, obtenue à partir de deux demi-capsules de gélatine ou matériau analogue, lesquelles sont scellées ensemble autour des médicaments associés, de préférence avec une séparation par une feuille ou paroi de séparation (ou plus selon le nombre de médicaments), cette dernière étant réalisée de préférence dans le même matériau que la capsule, par exemple en gélatine ou analogue. Le procédé de fabrication pour une forme deux-en-un peut comprendre l'emploi de deux tambours à alvéoles conventionnels. Les tambours contre-rotatifs sont juxtaposés comme cela est connu en soi. Les tambours sont alimentés par trois rubans de gélatine ou analogue (deux pour l'enveloppe, et un central pour la séparation), et par les deux médicaments. Le scellage des rubans de gélatine ou analogue est réalisé par la pression exercée entre les deux rouleaux. Suivant un deuxième mode de réalisation, l'enveloppe est une matrice de pain azyme ou matériau analogue, notamment une matrice formée d'une partie, par exemple oblongue, à au moins deux compartiments, recevant chacun un médicament, et une partie formant couvercle. La fermeture peut être assurée par simple emboîtage ou par collage, par exemple collage humide selon la méthode conventionnelle de collage de ce matériau. Suivant un troisième mode de réalisation, l'enveloppe est une matrice d'inclusion, les médicaments étant inclus dans cette matrice. Le procédé peut consister à réunir les médicaments dans un moule dans lequel on coule de manière appropriée, éventuellement en deux temps, un liant liquide qui après durcissement formera une matrice hydrosoluble dans les conditions de pH appropriées. La matrice peut être notamment de la gélatine ou analogue, ou encore un matériau polymérique tel qu'un polyéthylèneglycol, par exemple PEG 6000. Suivant un quatrième mode de réalisation, préféré, l'enveloppe est formée de deux feuilles de matériau hydrosoluble qui sont appliquée(s) de manière à entourer les médicaments associés. Elles sont ensuite scellées entre elles. Dans ce mode de réalisation, on préfère employer une ou des autre(s) feuille(s), de préférence du même matériau, pour séparer les médicaments entre eux à l'intérieur de l'enveloppe. Cette ou ses feuilles peuvent avantageusement être scellées avec les bords des feuilles de l'enveloppe, et ceci simultanément au scellage de ces bords entre eux. Ainsi, dans une forme préférée de réalisation de ce mode, la forme pharmaceutique comprend au moins deux médicaments, par exemple deux, une enveloppe réalisée à partir de deux feuilles de matériau pharmaceutique et au moins une (une s'il y a deux médicaments ou une ou deux s'il y a trois médicaments, etc.) feuille de séparation en matériau pharmaceutique, les trois feuilles étant scellées entre elles sur tout le pourtour de la forme pharmaceutique. Les feuilles de matériau pharmaceutique pour former l'enveloppe et éventuellement la ou les feuilles ou parois de séparation, peuvent avoir une, plusieurs ou l'ensemble des caractéristiques suivantes : - elles sont de même nature pour la feuille de séparation et les feuilles d'enveloppement ; - elles sont scellées sur leurs bords ; - elles sont hydrosolubles au pH du lieu d'absorption prédéterminé ; - elles sont hydrosolubles au pH de la bouche (de la salive), soit un pH de l'ordre de 7 à 8; - elles sont hydrosolubles au pH de l'estomac (pH très acide, environ 1 en règle générale) ; - elles sont hydrosolubles au pH de l'intestin, soit un pH alcalin (environ 8 à 9); - elles sont en matériau pharmaceutique pour ingestion orale ; - elles sont formées ou comprennent l'un des matériaux suivants : biomatériaux, notamment biomatériaux issus ou à base d'algues, polymères ou copolymères cellulosiques, alcool polyvinylique, dérivés des acides lactiques et/ou glycoliques, notamment PLGA et PLA, polycaprolactone (PCL) ; - le matériau peut subir un léger retrait, après scellage, pour épouser au mieux la forme des comprimés emprisonnés ; - épaisseur du matériau : notamment de 30 à 300 pm. Les bords des feuilles sont destinés à être scellés ensemble sur tout le pourtour, et les bords scellés sont de préférence rabattus au plus près de la forme afin de ne pas créer de relief préjudiciable à une prise agréable (bouche) ou à une bonne déglutition (estomac, intestin). Si nécessaire, avant de rabattre les bords, ceux-ci peuvent être réduits par découpe. Le mode de scellement des bords est adapté au matériau des feuilles. Les comprimés ou dragées associés dans une même forme peuvent avoir une, plusieurs ou l'ensemble des caractéristiques suivantes : - s'il s'agit de comprimés et/ou de dragées, ils ont chacun une face complémentaire de forme avec une face de l'autre, ces deux faces étant destinées à venir en regard l'une de l'autre dans la forme pharmaceutique finale ; ces deux faces sont de préférence planes ou sensiblement planes ; - les comprimés et/ou dragées ont chacun une face plane ou sensiblement et ces deux faces sont de même géométrie ; - les deux faces complémentaires ont une géométrie ronde ou ovoïde/ovale ; - la forme pharmaceutique finale forme sensiblement une sphère ou une sphère allongée (forme oblongue); - les comprimés/dragées ont des masses sensiblement identiques ; - les comprimés/dragées ont des masses différentes. Les médicaments cités dans le cadre de ces diverses associations peuvent se présenter sous les différentes formes galéniques précitées. Les médicaments selon l'invention font ou peuvent faire l'objet de formes commerciales qu'il est possible d'utiliser telle qu'elles pour mettre en oeuvre l'invention. Parmi les formes commerciales ou spécialités de référence utilisables on peut citer : - Elisor� (pravastatine), Zocor� (simvastatine) pour les statines (classe ClOA1) - Mopral� (oméprazole) pour l'inhibiteur de pompe à protons (classe A2B2) ; - Naprosyne� (naproxène), Nurofène� (ibuprofène), Kétum� (kétoprofène) et Voltarène� (diclofénac) pour les anti-inflammatoires non stéroïdiens (M1A1) ; -Detensiel� ou Soprol� (bisoprolol), Ténormine� (aténolol), Sectral� (acébutolol) pour les bêtas-bloquants (classe C7A) ; Kredex�(carvedilol) ; - Triatec� (ramipril), Lopril� (captopril), Rénitec� (enalapril), Fositec� (fosinopril) pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (I.E.C, classe C9A) ; - Glucophage� (metformine) et Diamicron� (gliclazide) pour les biguanides (classe Al 0B2) ; - Solupred�, Cortancyl�, Medrol� (corticoïde) ; - Kaleorid�, Difuca� (sel de potassium) ; - Zeclar� ou Naxy� (clarithromycine), Clamoxyl �ou Agram� (amoxicilline) ; - Aldactone� 50 (spironolactone), Avlocardyl� 40 (propranolol) ; - Adalate� LD (nifédipine), Flodil� (félodipine), Loxen� (nicardipine) ; - Imossel�et Immodium� (lopéramide), Ercéfuryl�(nifuroxozide) ; - Plavix�(clopidogrel) ; - Anafranil� (clomipramine), Prozac� (fluoxétine), Effexor� (venlafaxine) ; - Lexomil� (bromazépan), Xanax� (Alprazolam)�. Toutefois, suivant une caractéristique de l'invention, la forme géométrique des médicaments peut être adaptée pour les besoins de l'invention. Si l'on part d'un médicament existant (spécialité de référence), cette adaptation est faite sans changer la composition qualitative et quantitative du médicament d'origine (� forme galénique similaire �). Ainsi notamment, à partir du principe actif et du ou des excipients de la spécialité de référence, on fabrique des comprimés à la forme souhaitée. Les deux comprimés à associer sont produits de manière à présenter les formes géométriques complémentaires optimales décrites dans cet exposé. L'invention a aussi pour objet une méthode de traitement thérapeutique permettant l'administration conjointe de médicaments (notamment deux, trois, ou quatre médicaments), dans laquelle on administre une forme pharmaceutique orale selon l'invention à un patient qui en a besoin, pour l'indication thérapeutique indiquée. Les différentes formes pharmaceutiques précitées et leurs indications thérapeutiques telles que présentées dans cet exposé peuvent faire l'objet de cette méthode. Suivant une caractéristique de l'invention, les médicaments ainsi associés sont dosés de manière coordonnée. Ceci signifie que les dosages des différents médicaments associés correspondent à la prescription médicale qui définit les doses respectives de chacun des médicaments pour une efficacité thérapeutique optimale en une seule prise. Un premier mode de réalisation consiste ainsi à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un A.I.N.S et un médicament comprenant un I.P.P. L'indication est anti-inflammatoire des patients à risque de lésions gastro-duodénales. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un deuxième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un bêta-bloquant et un médicament comprenant une statine. L'indication est l'hypercholestérolémie chez le patient avec hypertension artérielle. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un troisième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un I.E.0 et un médicament comprenant une statine. L'indication est la prévention des troubles cardio-vasculaires chez les sujets à risque, notamment dans l'hypertension artérielle associée à une hypercholestérolémie. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un quatrième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant une biguanide, et un médicament comprenant une statine. L'indication est la prévention des risques cardio-vasculaires des patients atteints de diabète de type 2. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un cinquième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un A.I.N.S et un médicament comprenant un myorelaxant. L'indication est le traitement de la lombalgie aiguë commune. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un sixième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un inhibiteur calcique et un médicament comprenant un I.E.C. L'indication est le traitement des hypertensions artérielles résistantes à la monothérapie. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un septième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant de la spironolactone et un médicament comprenant du propranolol. L'indication est le traitement de la cirrhose chez le patient avec hypertension artérielle pulmonaire. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un huitième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un I.P.P, un médicament comprenant de la clarithromycine et un médicament comprenant de l'amoxicilline. L'indication est le traitement d'éradication de la bactérie Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastro-duodénale de l'adulte ; la preuve de la lésion et de l'infection est habituellement apportée par endoscopie. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un neuvième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant de l'acide acétylsalicylique à faible dose, un médicament comprenant un I.E.C, un médicament comprenant une statine et un médicament comprenant un bêta-bloquant. L'indication est le traitement du post-infarctus (avec ou sans insuffisance cardiaque). Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un dixième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant de l'acide acétylsalicylique à faible dose et un médicament comprenant du clopidogrel. L'indication est la prévention des risques thrombo-embolliques chez le patient hypertendu et chez le patient ayant bénéficié d'une angioplastie. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un onzième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un corticoïde et un médicament comprenant du potassium. L'indication est la prévention de l'hypokaliémie chez le patient devant être traité par une corticothérapie. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un douzième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un antidépresseur et un médicament comprenant une benzodiazépine. L'indication est le traitement de la dépression. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. Un treizième mode de réalisation consiste à administrer une forme pharmaceutique orale contenant un médicament comprenant un ralentisseur du transit intestinal non atropinique et un médicament comprenant un anti-bactérien intestinal. L'indication est le rétablissement du transit intestinal et le traitement des diarrhées bactériennes. Des médicaments et associations utilisables ont été décrits supra. L'invention va être maintenant décrite à l'aide de modes de réalisation pris à titre d'exemple non limitatif et se référant aux dessins annexés. Les figures 1, 2 et 3 montrent trois représentations schématiques en coupe transversale de formes pharmaceutiques selon l'invention, employant des feuilles de matériau pharmaceutique et avant scellage des bords. Les figures 4 et 5 sont des représentations schématiques en coupes transversales d'une forme de réalisation employant une matrice en pain azyme. La figure 6 montre schématiquement un mode de réalisation par inclusion dans une matrice hydrosoluble. La figure 1 montre une forme pharmaceutique comprenant deux comprimés 1 et 2 de même forme hémisphérique et de même volume, par exemple de 200 mg chacun. L'association en une même forme pharmaceutique sensiblement sphérique est obtenue en utilisant 3 feuilles de film pharmaceutique en copolymère cellulosique, désignées par les repères numériques 3, 4 et 5, le repère 5 désignant la feuille de séparation entre les faces planes des comprimés 1 et 2. Pour les trois modes de réalisation représentés, les bords des trois feuilles sont destinés à être scellés ensemble sur tout le pourtour, et les bords scellés sont rabattus au plus près de la forme afin de ne pas créer de relief préjudiciable à une bonne déglutition. Si nécessaire, avant de rabattre les bords, ceux-ci peuvent être réduits par découpe. En variante, on emploie deux comprimés du commerce, sans modification de forme. La figure 2 montre une forme pharmaceutique comprenant deux comprimés 6 et 7 de volumes différents, par exemple de 400 mg, respectivement 200 mg. L'association en une même forme pharmaceutique sensiblement sphérique est obtenue en utilisant 3 feuilles polymériques d'alcool polyvinylique, désignées par les repères numériques 8, 9 et 10, le repère 10 désignant la feuille de séparation entre les faces planes des comprimés 6 et 7. En variante, on emploie deux comprimés du commerce, sans modification 25 de forme. La figure 3 montre une forme pharmaceutique comprenant deux comprimés 11 et 12 de même forme et de même volume, par exemple de 300 mg chacun. L'association en une même forme pharmaceutique est obtenue en utilisant 3 feuilles de polycaprolactone, désignées par les repères numériques 13, 14 et 15, 30 le repère 15 désignant la feuille de séparation entre les faces planes des comprimés 11 et 12. A la figure 4, on voit le corps d'une matrice en pain azyme comportant une enveloppe extérieure 16 et une paroi de séparation 17, le tout délimitant deux compartiments 18 et 19. Chacun des compartiments du corps est représenté contenant une forme galénique 20, 21. La matrice comporte un fond plat (non représenté) et un couvercle (non représenté). La figure 5 représente une vue en coupe transversale selon AA de la figure 4 sur laquelle apparaît cette fois non seulement le corps de la matrice, mais aussi son couvercle 22. Le couvercle 22 est emboîté sur le corps de la matrice. A noter que le corps de matrice, ainsi que le couvercle, peuvent être réalisés de manière classique, par moulage d'une solution de pain azyme, et durcissement. A la figure 6, on voit un moule 23 en acier, une alvéole 24 de blister en PVC ou PVC-PVDC, ou toute autre matière plastique alimentaire adaptée pour former une alvéole de blister. Cette alvéole peut être revêtue ou non d'un ou de films protecteurs. Elle peut être simplement thermoformée dans le moule 23. Dans cette alvéole, on vient placer les deux médicaments 25 et 26, puis l'on coule le liant qui va former la matrice d'inclusion 27. La matrice est ensuite durcie par refroidissement. Si la matrice est en gélatine, un séchage est également prévu. Si la matrice est en PEG, par exemple PEG 6000, le durcissement est simplement réalisé par refroidissement. L'alvéole est ensuite fermée par une feuille de scellage, classiquement par thermoscellage d'un complexe aluminium (non représenté) Le présent exposé s'est essentiellement focalisé sur l'association de deux médicaments. L'homme du métier pourra adapter aisément la forme pharmaceutique à la présence de plus de deux médicaments, notamment de trois ou quatre médicaments, en intégrant autant de feuilles ou parois de séparation qu'il sera nécessaire. D'autres formes pharmaceutiques que celles qui viennent d'être décrites pourront être envisagées par l'homme du métier. Par exemple, celui-ci pourra employer des gélules et en particulier des gélules à plusieurs compartiments sans les inconvénients liés aux difficultés de remplissage et de manipulation rencontrés dans l'art antérieur, ceci du fait que l'on place dans chaque compartiment un médicament au sens de l'invention, c'est-à-dire une forme galénique orale solide. L'assemblage des parties de gélules pourra donc par exemple se faire sur un plan horizontal et dans des conditions acceptables industriellement. Une telle gélule comprend donc au moins deux compartiments contenant chacun un médicament selon l'invention, lesquels sont séparés entre eux par une paroi de séparation. REVENDICATIONS 1. Forme pharmaceutique orale contenant au moins deux médicaments, forme dans laquelle les médicaments sont d'une part réunis dans une enveloppe étanche hydrosoluble et d'autre part séparés afin que les principes actifs des médicaments associés ne puissent pas être en contact les uns des autres, au moins l'un de ces médicaments étant choisi parmi les classes thérapeutiques suivantes : anti-inflammatoire non stéroïdien (A.I.N.S.), inhibiteur de pompe à protons (I.P.P.), bêta-bloquant, statine, inhibiteur de l'enzyme de conversion (I.E.C.), biguanide, myorelaxant, inhibiteur calcique, corticoïde, antidépresseur, benzodiazépine, ralentisseur du transit intestinal non atropinique, anti-bactérien intestinal, et les molécules thérapeutiques suivantes : spironolactone, propranolol, clarithromycine, amoxicilline, acide acétyl salicylique à faible dose, potassium, clopidogrel. 2. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 1, contenant des médicaments choisis pour constituer les associations suivantes : - un anti-inflammatoire non stéroïdien (A.I.N.S) associé à un inhibiteur de pompe à protons (I.P.P) ; - un bêta-bloquant associé à une statine ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion (I.E.C) associé à une statine ; - une statine associée à une biguanide ; - un A.I.N.S associé à un antalgique et/ou à un myorelaxant - un inhibiteur calcique associé à un I.E.0 ; -spironolactone associé à propranolol ; - un I.P.P associé à clarithromycine et amoxicilline ; - acide acétylsalicylique à faible dose associé à un I.E.C, une statine et un bêta-bloquant ; - acide acétylsalicylique faible dose associé au clopidogrel ; - un corticoïde associé à du potassium ; - un antidépresseur associé à une benzodiazépine ; - un ralentisseur de transit intestinal non atropinique associé à un anti-bactérien intestinal. 30 3. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant un A.I.N.S et un médicament comprenant un I.P.P, pour le traitement anti-inflammatoire des patients à risque de lésions gastroduodénales. 4. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant un bêta-bloquant et un médicament comprenant une statine, pour le traitement de l'hypercholestérolémie chez le patient avec hypertension artérielle. 5. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant un I.E.0 et un médicament comprenant une statine, pour la prévention des troubles cardio-vasculaires chez les sujets à risque, notamment dans l'hypertension artérielle associée à une hypercholestérolémie. 6. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant une biguanide et un médicament comprenant une statine, pour. la prévention des risques cardio-vasculaires des patients atteints de diabète de type 2. 7. Forme pharmaceutique selon la revendication 6, dans laquelle la biguanide est choisie parmi : la metformine, la gliclazide, la carbutamide et le glibenclamide. 8. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant un A.I.N.S et un médicament comprenant un myorelaxant, pour le traitement de la lombalgie aiguë commune. 9. Forme pharmaceutique selon la revendication 8, dans laquelle le myorelaxant est de la thiocolchicoside. 10. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant un inhibiteur calcique et un médicament comprenant un I.E.C, pour le traitement des hypertensions artérielles résistantes à la monothérapie. 11. Forme pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle l'inhibiteur calcique est choisi parmi : la nifédipine, la félodipine et la nicardipine. 12. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant de la spironolactone et un médicament comprenantdu propranolol, pour le traitement de la cirrhose chez le patient avec hypertension artérielle pulmonaire. 13. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant un I.P.P, un médicament comprenant de la clarithromycine et un médicament comprenant de l'amoxicilline, pour le traitement d'éradication de la bactérie Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastro-duodénale de l'adulte, notamment après preuve endoscopique de la lésion et de l'infection. 14. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant de l'acide acétylsalicylique à faible dose, un médicament comprenant un I.E.C, un médicament comprenant une statine et un médicament comprenant un bêta-bloquant, pour le traitement post-infarctus. 15. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant de l'acide acétylsalicylique à faible dose et un médicament comprenant du clopidogrel, pour la prévention des risques thromboemboliques chez le patient hypertendu et chez le patient ayant bénéficié d'une angioplastie. 16. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant un corticoïde et un médicament comprenant du potassium, pour la prévention de l'hypokaliémie chez le patient devant être traité par une corticothérapie. 17. Forme pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle le potassium est un sel de potassium. 18. Forme pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle le corticoïde est choisi parmi : prednisolone et prednisone. 19. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant un antidépresseur, un médicament comprenant une benzodiazépine, pour le traitement de la dépression. 20. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, contenant un médicament comprenant un ralentisseur du transit intestinal non atropinique et un médicament comprenant un anti-bactérien intestinal, pour le rétablissement du transit intestinal et le traitement des diarrhées bactériennes. 21. Forme pharmaceutique selon la revendication 20, dans laquelle le ralentisseur de transit intestinal non atropinique est le lopéramide. 22. Forme pharmaceutique selon la revendication 20, dans laquelle l'anti-bactérien est le nifluroxozide. 23. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1, 2, 3 et 8, dans laquelle l'A.I.N.S est choisi parmi : le naproxène, le kétoprofène, le diclofénac et l'ibuprofène. 24. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1, 2, 5, 10 et 14, dans laquelle l'I.E.0 est choisi parmi le ramipril, le captopril, l'enalapril et le fosinopril. 25. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1, 2, 3 et 13, dans laquelle l'I.P.P est choisi parmi : l'oméprazole, l'ésoméprazole et le lansoprazole. 26. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1, 2, 4, 5, 6, 14, et 15, dans laquelle la statine est choisie parmi : la pravastatine, la simvastatine. 27. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1, 2, 4 et 14, dans laquelle le bêta-bloquant est choisi parmi : le bisoprolol, l'aténolol, l'acébutolol, le carvedilol. 28. Forme pharmaceutique selon la revendication 19, dans laquelle l'antidépresseur est un antidépresseur tricyclique, par exemple clomipramine, ou un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, par exemple fluoxétine ou venlafaxine. 29. Forme pharmaceutique selon la revendication 19, dans laquelle la benzodiazépine est choisie parmi le bromazépan et l'alprazolam. 30. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 29, dans laquelle les médicaments sont séparés par une feuille ou paroi, s'étendant à l'intérieur de l'enveloppe. 31. Forme pharmaceutique selon la revendication 30, dans laquelle l'enveloppe et éventuellement la feuille ou paroi de séparation sont réalisées en matériau hydrosoluble au pH de l'estomac, au pH de la bouche ou au pH de l'intestin. 32. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 31, dans laquelle la masse de médicament globale est inférieure ou égale 1500 mg, de préférence inférieure ou égale à 1000 mg, notamment inférieure ou égale à 500 mg. 33. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 32, dans laquelle les formes galéniques des médicaments associés sont de même nature ou de natures différentes, et choisies parmi comprimés, dragées, gélules et capsules molles. 34. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, dans laquelle des médicaments associés sont destinés à être absorbés dans la même cavité du système digestif.