Brevet FR2926555A1 — publié le 20090724

Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les documents WO2006/024776, WO2006/072736, WO2007/010144, WO2007/010138 décrivent des dérivés de carboxamides bicycliques, présentant une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1). Il existe toujours un besoin de trouver de nouveaux antagonistes pour les récepteurs de type TRPV1. La présente invention répond à ce besoin en fournissant des dérivés de carboxamides azabicycliques qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1). Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) ci-après. Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I). Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) : H X(X, NùA 2 ~ \\ 3~ N w X4 \ (CH2)n Y (1) dans laquelle : X,, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C-R, ; Etant entendu que quand l'un des X,, X2, X3, et X4 représente un atome d'azote, les autres correspondent à un groupe ; W représente un atome d'oxygène ou de soufre ; nestégalà0, 1,2ou3; Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, CI-C6-fluoroalkyle, hydroxy, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C6-alkylène-O-, CI-C6-fluoroalcoxy, cyano, C(0) NR4R5, nitro, NR4R5, C,-C6-thioalkyle, thiol, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR4R5, NR6C(0)R7i NR6SO2R8, C(0)NR4R5, OC(0)NR4R5, -Si-(C,-C6-alkyl)3, -SF5, aryle-C,-05-alkylène ou aryle, hétéroaryl-CI-05-alkylène ou hétéroaryle ; les groupes C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C6-alkylène-O- étant éventuellement substitués par un groupe hydroxy, C,-C6-alcoxy ou NR4R5 ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; A représente le groupe de formule : Z/I ZI3 ~Ra Z Rb Z,, Z2, Z3 et Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, un atome de carbone ou un groupe C-R2, l'un, au moins, des Z1, Z2, Z3 et Z4 correspondant à un atome d'azote et l'un des Z,, Z2, Z3 et Z4, correspondant à un atome de carbone, étant lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) ; Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, soit un cycloalkyle partiellement insaturé, soit un aryle ; soit un hétérocycle, soit un hétéroaryle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; étant entendu que le cas où Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle à cinq chaînons, ce cycle comportant un atome d'azote et des atomes de carbone, ce cycle étant partiellement saturé ou insaturé, est exclu ; 2 ce cycloalkyle partiellement insaturé, cet aryle, cet hétérocycle ou cet hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants R3 ; R, est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, C1-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, aryloxy-CI-C6-alkyle, hétéroaryloxy-C,-C6-alkyle, aryl-C,-C3-alkylènoxy-CI-C6-alkyle, hétéroaryl-C,-C3-alkylènoxy-C,-C6-alkyle, arylthio-CI-C6-alkyle, hétéroarylthio-C,-05-alkyle, aryl-C,-C3-alkylène-thio-C,-C6-alkyle, hétéroaryl-C,-C3-alkylène-thio-C,-C6-alkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylènoxy, C,-C6-fluoroalcoxy, cyano, C(0)NR4R5, nitro, NR4R5, CI-C6-thioalkyle, C3-C7-cycloalkylthio, C3-C,-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-thio, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)-C3-C7-cycloalkyle, -S(0)-C,-C3-alkylène-C3-C7-cycloalkyle, C,-C6-alkyle-S(0)2-, CI-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-S(0)2-, SO2NR4R5, -Si-(C,-C6-alkyl)3, SF5, NR6C(0)R7, NR6SO2R9 , C(0)NR4R5, OC(0)NR4R5, aryle, hétéroaryle, aryl-C,-05-alkylène, hétéroaryl-C,-05-alkylène, aryloxy, arylthio, hétéroaryloxy ou hétéroarylthio ; les groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, hydroxy, thiol, C1-C6- fluoroalcoxy ; R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, thiol, C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C,-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, C,-C6-alcoxy-C,-C3-alkylène, C3-C7-cycloalkyloxy-C,-C3-alkylène, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy-C,-C3-alkylène, C(0)NR4R5, C(0)O-C,-C6-alkyle, CO2H, oxo, thio ; les groupes C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, CI-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylénoxy, CI-C6-alcoxy-C,-C3-alkylène, C3-C7-cycloalkyloxy-C,-C3-alkylène, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy-C,-C3-alkylène pouvant être substitués par un groupe hydroxy, C,-C6-alcoxy ou NR4R5 ; ou R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, aryle-C(0)-, CI-C6-alkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-C(0)-, aryle-S(0), C1-C6-alkyle- S(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)-, aryle-S(0)2-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-S(0)2-, CI-C6-alkyle-OC(0)-, aryle-C,-C3-alkyle-O-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-O-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-O-C(0)-, CI-C6-fluoroalkyle-O-C(0)-, aryle-O-C(0)-, hétéroaryl-O-C(0)-, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ; les groupes C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, pouvant être substitués par un groupe hydroxy, C,-C6-alcoxy ou NR4R5 ; R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, aryle-CI-05-alkylène ou aryle, ou R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine ; le groupe NR4R5 étant éventuellement substitué par un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène, aryle-C,-C6- alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(0)2-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, CI-C6-fluoroalkyle-S(0)2, C3-C7-cycloalkyl-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-S(0)2-, aryle-C(0)-, C1-C6- alkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-C(0)-, hydroxy, C1-C6-alkyloxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, C,-C6-fluoroalkyle, aryloxy-CI-C6-alkylène, aryloxy, hétéroaryloxy-CI-C6-alkylène, hétéroaryloxy ; R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, CI-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, CI-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R7 forment ensemble un lactame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe C(0) qui les portent ;35 R5 représente un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-aikylène, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylénoxy, C1-C6- fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R8 forment ensemble un sultame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe S(0)2 qui les portent ; R9 représente un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, C,-C6-fluoroalcoxy ; ces groupes étant éventuellement substitués par un groupe OH, C,-C6-alcoxy ou NR4R5 ; ou bien R9 représente un groupe nitro, cyano ou NR4R5. Dans les composés de formule générale (I) : le ou les atomes de soufre peuvent être sous forme oxydée (S(0) ou S(0)2) ; le ou les atomes d'azote peuvent éventuellement être sous forme oxydée (N-oxyde). Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. 25 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des 30 composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant, De tels hydrates et solvats font également partie 35 de l'invention.20 6 Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; Ct-C, : une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7 ; par exemple C1-C3 est une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, etc ; un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; - un cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique, saturé ou partiellement insaturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopropènyle, cyclobutènyle, cyclopentènyle, cyclohexènyle etc ; - un cycloalkyloxy : un radical -O-cycloalkyle où le groupe cycloalkyle est tel que précédemment défini ; - un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; -un alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un thioalkyle ou alkyle-thio : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un aryle : un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle ou naphthyle ; - un hétérocycle : un groupe monocyclique saturé ou partiellement insaturé, de 5 à 7 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples d'hétérocycle, on peut citer les groupes azétidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, dihydrooxazolyle, dihydrothiazolyle, dihydroimidazolyle, dihydropyrrolyle ou tétrahydropyridinyle, [1,3]dioxanyle, tétrahydro[1,4]dioxanyle, tétrahydro[1,2]oxazinyle tétrahydro[1,3]oxazinyle, tétrahydro[1,4]oxazinyle, [1,3]oxazépinyle ou [1,4]oxazépinyle, [1,3]diazépinyle, [1,4]diazépinyle, [1,5]diazépinyle. un hétéroaryle : un groupe mono- ou bicyclique aromatique de 5 à 12 chaînons contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi 0, S ou N. A titre d'exemples d'hétéroaryle monocyclique, on peut citer les groupes imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle. A titre d'exemples d'hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes indolyle, isoindolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiazolyle, pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, pyrrolo[2,3-b]pyridinyle, pyrrolo[3,2-b]pyridinyle, pyrrolo[3,2-c]pyridinyle, pyrrolo[1,2-a]pyridinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, pyrrolo[1,2-a]imidazolyle, imidazo[1,2-a]pyridinyle, imidazo[1,2-a]pyridazinyle, imidazo[1,2-c]pyrimidinyle, imidazo[1,2-a]pyrimidinyle, imidazo[1,2-a]pyrazinyle, imidazo[4,5-b]pyrazinyle, imidazo[4,5-b]pyridinyle, imidazo[4,5-c]pyridinyle, pyrazolo[2,3-a]pyridinyle, pyrazolo[2,3-a]pyrimidinyle, pyrazolo[2,3-a]pyrazinyle, thiazolo[5,4-b]pyridinyle, thiazolo[5,4-c]pyridinyle, thiazolo[4,5-c]pyridinyle, thiazolo[4,5-b]pyridinyle, oxazolo[5,4-b]pyridinyle, oxazolo[5,4-c]pyridinyle, oxazolo[4,5-c]pyridinyle, oxazolo[4,5-b]pyridinyle, isothiazolo[5,4-b]pyridinyle, isothiazolo[5,4-c]pyridinyle, isothiazolo[4,5-c]pyridinyle, isothiazolo[4,5-b]pyridinyle, isoxazolo[5,4-b]pyridinyle, isoxazolo[5,4-c]pyridinyle, isoxazolo[4,5-c]pyridinyle, isoxazolo[4,5-b]pyridinyle. � oxo � signifie � =0 �; � thio � signifie � =S �. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X,, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe C-R, ; et R, est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de fluor. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1 et Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement de fluor. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième sous-5 groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels W représente un atome d'oxygène. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels A représente le 10 groupe de formule : z z1 z zk zâ Rb où A est choisi parmi les groupes H 15 ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels 20 lesquels XI, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe C-; et R, est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de fluor ; lesquels n est égal à 1 ; Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, éventuellement substitué par 25 un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement de fluor ; W représente un atome d'oxygène ; A représente le groupe de formule : Ra où A est choisi parmi les groupes \NON`, \N~~S N H ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième sous-groupe de composés est défini tel que les composés pour lesquels X,, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-R, ; R, est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C,-C6-alkyle, C,-C6-fluoroalkyle, CI-C6-alcoxy, C,-C6-fluoroalcoxy, NR4R5, C,-C6-thioalkyle, phényle ou isoxazolyle ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ; R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, W représente un atome d'oxygène ; nestégal à0; Y représente un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ; ou Y représente un isoxazole ; R9 représente un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C,-C6-alcoxy, cyano ; A représente le groupe D : dans lequel L représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe C,-C4-alcoxy ; le cycle à cinq chaînons est partiellement saturé ou insaturé ; J représente N ou C=0 ; E et G représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe C=O, CH2 ou N-R' ; R' représente un atome d'hydrogène ou un Ra 10 groupe C1-C4-alkyle ou aryle-C(0)-, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe C,-C6-alkyle ; sont exclus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : • N-(2,3-Diméthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl) -1 H-indole-2-carboxamide ; • N-(2-Méthyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl) -1H-indole-2- carboxamide ; • N-(Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl) -1H-indole-2-carboxamide ; • N-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1- (3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide ; N-(Quinoléin-3-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide. On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans � Advances in Organic Chemistry �, J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001. On entend par groupe protecteur, dans ce qui suit, un groupe pouvant être momentanément incorporé à une structure chimique dans le but d'inactiver temporairement une partie de la molécule lors d'une réaction et qui peut être facilement être enlevé à une étape ultérieure de la synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des références concernant leurs propriétés sont données dans T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3rd Edition, Wiley Interscience 1999. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma général 1 qui suit 11 Schéma 1 H XrX~~~ NùA XI3X4 \ N W H2)n Y (I) z Z3 Z/ Rb a (III) H2N 15 Les composés (I) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale 20 (Il) dans laquelle B correspond à un groupe hydroxyle et X,, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus avec une amine de formule générale (III), dans laquelle Zl, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus, en présence d'un agent de couplage tel qu'un dialkylcarbodiimide, l'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1- 25 yl)oxy][tris(pyrrolidino)]phosphonium, le diéthylcyanophosphonate ou tout autre agent de couplage connu de l'homme du métier, éventuellement en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide. D'autre part, les composés (I) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II), dans laquelle B représente un groupe CI-C6-alcoxy, C3-C7- 30 cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylènoxy- ou aryle-C,-C3-alkylènoxy et XI, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus, avec un amidure du composé de formule générale (III), dans laquelle Z,, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amidure d'aluminium du composé de formule générale (III) est 35 préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les amines de formule générale (III). Les composés (I) peuvent être également obtenus par réaction d'un composé de formule générale (Il) dans laquelle B correspond à un atome de chlore et X,, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus avec une amine 40 de formule générale (III), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus. Les composés de formule générale (Il) dans laquelle B correspond à un atome de chlore, sont préparés à partir de composés de 12 formule générale (Il) dans laquelle B correspond à un groupe hydroxyle par réaction avec un réactif tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, éventuellement en présence d'une base comme la triéthylamine, en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane. Dans le schéma 1, les composés de formule générale (ll) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à des procédés décrits dans la littérature (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186 ; T.M. Williams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291 ; JP2001151771A2, WO2006/024776, WO2006/072736, WO2007/010144, WO2007/010138 par exemple). Les composés de formule générale (III), quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à des procédés décrits dans la littérature (Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1981, 47, 867; Yakugaku Zasshi 1950, 70, 187 ; WO2007/100758). Les composés de formule générale (Il) ou (I), pour lesquels l'un des X,, X2, X3 ou X4, correspond à un atome de carbone substitué par un groupe alkyle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium ou le fer, réalisée sur les composés de formules générales (II) ou (I) correspondants, substitués par un atome d'halogène, tel qu'un chlore, en présence par exemple d'un halogénure d'alkylmagnésium ou d'un halogénure d'alkylzinc, selon les méthodes décrites dans la littérature (A. Furstner et al J Am Chem Soc 2002, 124(46), 13856 ; G. Quéguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892) par exemple, ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (II) ou (I), pour lesquels l'un des X,, X2, X3 ou X4, correspond à un atome de carbone substitué par un groupe cyano, aryle ou hétéroaryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formule générale (Il) ou (I) correspondants, substitués, par exemple, par un atome de brome, en présence de cyanure de triméthylsilyle, d'acide arylboronique ou d'acide hétéroarylboronique, ou par toute autre méthode décrite dans la littérature ou connue de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (II) pour lesquels l'un des X,, X2, X3 ou X4, correspond à un atome de carbone substitué par un groupe NR4R5, NR6COR7 ou NR6SO2R8, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) ou (Il) correspondants, substitués, par exemple, par un atome de brome, par réaction de couplage respectivement avec une amine, un amide ou une sulfonamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (II) substitués par un groupe C(0)NR4R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) ou (Il) correspondants substitués par un groupe cyano, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (II) substitués par un groupe -S(0)-alkyle ou -S(0)2-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule générale (II) ou (I) correspondants, substitués par un groupe thioalkyle, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (Il) ou (I), substitués par un groupe NR4R5, NR6COR, ou NR6SO2R8, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (Il) ou (I) correspondants, substitués par un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (II) ou (I), substitués par un groupe SO2NR4R5 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (II) dans laquelle W représente un atome de soufre peuvent, par exemple, être obtenus par réaction des composés de formule générale (I) ou (II) correspondants dans lesquels W représente un atome d'oxygène, avec un réactif tel que le réactif de Lawesson. Les composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond à un groupe protecteur porté par un azote, tel qu'un groupe acétyle, éthoxycarbonyle, terbutyloxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle, peuvent être déprotégés, selon des méthodes chimiques connues de l'homme de l'art, pour conduire à des composés de formule générale (I) où R3 est un atome d'hydrogène. Les composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond à un groupe hydroxyalkyle peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond, par exemple, à un groupe acétoxyalkyle ou pivaloyloxyalkyle selon des méthodes chimiques connues de l'homme de l'art, telle que la réaction avec une base comme une solution aqueuse de soude, ou la réaction avec un alcoolate, 14 par exemple un méthanolate, d'un sel tel que le lithium ou de sodium, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol. Les composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond à un groupe hydroxyméthyle peuvent également être obtenus à partir des composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond, par exemple, à un groupe carboxylate d'éthyle par réaction avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau 1. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) et les spectres I.R. ou R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 (Composé N°1) N-(2,3-Diméthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl) -1 H-indole-2-carboxamide 1.1 Acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-IH-indole-2-carboxylique On ajoute une solution aqueuse de soude, préparée à partir de 1,15 g (28,92 mmoles) de pastille de soude dans 50 mL d'eau, à une solution de 7,6 g (24,10 mmoles) de 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (WO20061024776) dans 241 mL d'éthanol. Le mélange est chauffé durant deux heures puis concentré sous pression réduite. Le solide résultant est repris dans 200 mL d'eau. La solution est lavée avec deux fois 100 mL d'éther éthylique, acidifiée par ajouts successifs de petites quantités d'acide chlorhydrique concentré puis extraite avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est finalement lavée deux fois avec 100 mL d'eau, une fois avec 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient, après séchage à 50°C sous pression réduite, 6,4 g du produit attendu sous la forme d'un solide qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 1.2 N-(2,3-Diméthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl) -1 H-indole-2-carboxamide (Composé n°1) A une solution, agitée à 20°C, de 0,25 g (0,87 mmole) d'acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxylique préparé à l'étape 1.1, de 183 mg (0,96 mmole) de chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide (EDAC) et de 129 mg (0,96 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 8 mL de DMF sont ajoutés 130 microlitres (0,96 mole) de triéthylamine puis 224 mg (1,13 mmole) de chlorhydrate de 6-amino-2,3-diméthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1981, 47, 867). Le mélange réactionnel est agité 8 heures à 20°C puis est concentré sous pression réduite. Le produit résultant est repris par 100 mL d'eau et on recueille, par filtration, un précipité que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Les fractions contenant le produit sont réunies et évaporées au quart du volume. On ajoute 50 mL de n-heptane à la solution et on recueille par filtration un solide que l'on sèche sous pression réduite. On isole ainsi 150 mg du produit attendu. PF = 274 û 275°C R.M.N. 1H (DMSO-D6), 8 ppm : 10,59 (s, 1 H) ; 8,59 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,19 (m, 1H) ; 7,07 (m, 1H) ; 6, 92 (m, 2H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,78 (s, 3H); 2,6 (s, 3H). Exemple 2 (Composé N°2) N-(2-Méthyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide. On procède selon une méthode similaire à celle dans l'exemple 1.2 à partir de 0,5 g (1,74 mmole) d'acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique préparé à l'étape 1. 1 et de 0,345 g (2,09 mmoles) de 6-amino-2-méthyl-thiazolo[5,4-b]pyridine (Yakugaku Zasshi 1950, 70, 187). En fin de réaction, le produit est concentré sous pression réduite puis repris par 100 mL d'eau. On recueille, par filtration, un précipité que l'on purifie par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le produit résultant est recristallisé dans le méthanol et on recueille par filtration un solide que l'on sèche sous pression réduite. On isole ainsi 340 mg du produit attendu. PF = 264 û 265 °C 16 R.M.N. 1H (DMSO-D6), 8 ppm : 10,85 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1 H) ; 8,67 (s, 1H) ; 7,61 (m, 2H) ; 7,51 (s, 1H) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 2,87 (s, 3H). Exemple 3 (Composé N°3) N-(Thiazolo[5,4-bjpyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide On procède selon une méthode similaire à celle de l'exemple 1.2 à partir de 0,32 g (1,11 mmole) d'acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique préparé à l'étape 1. 1 et de 0,2021 g (1,34 mmole) de 6-amino-thiazolo[5,4-b]pyridine (WO20071100758). En fin de réaction, le produit est concentré sous pression réduite puis repris par 100 mL d'eau. On recueille par filtration un précipité que l'on purifie par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le produit résultant est recristallisé dans un mélange de dichlorométhane et de n-heptane. On isole ainsi 30 mg du produit attendu. PF = 250 û 251 °C R.M.N. 1H (DMSO-D6), 8 ppm : 10,9 (s, 1H) ; 9,57 (s, 1H) ; 9 (s, 1H) ; 8,98 (s, 1H) ; 7,61 (m, 2H) ; 7,51 (s, 1H) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,08 (m, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 20 5,91 (s, 2H). Exemple 4 (Composé N°4) N-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1- (3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-25 carboxamide. 4.1 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-nitro-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)méthyle On chauffe 2 heures à 105 °C un mélange de 6 g (29,48 mmoles) de 2-chloro-3,5- 30 dinitropyridine et de 7,74 g (44,22 mmoles) de pivalate de 2-amino-2-thioxoéthyle dans 50 mL de sulfolane. Après ce temps, on ajoute au mélange 150 mL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée 3 fois avec 200 mL d'eau puis une fois avec 100 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séparée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu 17 est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient 1,45 g d'un solide jaune. R.M.N. 'H (CDCI3), 8 ppm : 9,55 (d, 1H) ; 9,09 (d, 1H) ; 5,59 (s, 2H) ; 1, 38 (s, 9H). 4.2 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-amino-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)méthyle On agite 30 minutes à 50°C un mélange de 0,75 g (2,54 mmoles) de 2,2-Diméthylpropanoate de (6-amino-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)méthyle, préparé à l'étape 4.1, et de 1,68 g (8,89 mmoles) de chlorure d'étain dans 50 mL d'acétate d'éthyle. Après ce temps, le mélange réactionnel est versé sur 100 mL d'eau glacée. Le pH de la solution aqueuse est neutralisé par ajouts successifs d'une solution de soude. On extrait ensuite la phase aqueuse avec 3 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,7 g d'un solide qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. R.M.N. 'H (CDCI3), â ppm : 8,05 (d, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 5,37 (s, 2H) ; 1,21 (s, 9H). 4.3 2,2-Diméthylpropanoate de [6-[[[5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]thiazolo[5, 4-b]pyridin-2-yl)méthyle On verse, goutte à goutte à 0°C, 240 microlitres (2,78 mmoles) de chlorure d'oxalyle sur une solution de 0,4 g (1,39 mmole) d'acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique, préparé à l'étape 1.1, dans 10 mL de dichlorométhane et 0,5 mL de diméthylformamide. Le mélange est agité 15 minutes à 0° puis 1 heure à 20°C. Après ce temps, on additionne 120 microlitres (1,39 mmole) de chlorure d'oxalyle supplémentaire et l'agitation est maintenue 30 minutes à 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et repris dans 5 mL de tétrahydrofurane. On addtionne, sous atmosphère inerte, 290 microlitres de triéthylamine puis une solution de 0,44 g (1,67 mmole) de 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-amino-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)méthyle, préparé à l'étape 4.2, dans 10 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité 15 heures à 20°C, une heure à 40°C puis concentré sous pression réduite et repris par 100 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, successivement lavées avec 50 mL d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est purifié sur 18 colonne d'alumine en éluant avec du dichlorométhane. On isole ainsi 0,15 g du produit attendu. R.M.N. 'H (CDCI3), S ppm : 8,79 (m, 2H) ; 8,1 (s, 1H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7,21 (m, 2H) 6,94 (m, 2H) ; 6,79 (m, 1H) ; 5,91 (s, 2H) ; 5,52 (s, 2H) ; 1,4 (s, 9H). 4.4 N-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1- (3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide (composé n° 4) On additionne 50 mg (2,03 mmoles) de sodium à 8 mL de méthanol sous agitation à 20°C. Après 15 minutes, on additionne une solution de 0,15 g (0,28 mmole) de 2,2-diméthylpropanoate de [6-[[[5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]thiazolo[5, 4-b]pyridin-2-yl]méthyle, préparé à l'étape 4.3, dans 16 mL de méthanol. L'agitation à 20°C est maintenue 15 minutes, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris par 200 mL d'une solution molaire de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est purifié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 70 mg du produit attendu. PF = 225 ù 226°C R.M.N. 'H (CDCI3), S ppm : 10,84 (s, 1 H) ; 8,92 (d, 1 H) ; 8,72 (d, 1H) ; 7,61 (m, 2H) 7,5 (s, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,08 (m, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 6,37 (m, 1H) 5,91 (s, 2H) ; 4,9 (s, 2H). Exemple 5 (Composé N°5) N-(Quinoléin-3-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide On ajoute, goutte à goutte, 1,19 mL (2,38 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène sur une solution, agitée à 0°C sous atmosphère inerte, de 0,274 g (1,9 mmole) de 3-aminoquinoléine dans 40 mL de toluène sec. Le mélange est ensuite agité à 50°C. Après 15 minutes on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,5 g (1,59 mmole) de 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (WO2006/024776) dans 10 mL de toluène. On agite le mélange réactionel 18 heures à reflux puis on verse la solution refroidie sur 20 mL d'eau. On ajoute au 19 mélange 15 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée puis successivement lavée avec 20 mL d'une d'une solution d'acide chlorhydrique IN, 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est trituré dans 10 mL de toluène chaud. On recueille un précipité par filtration. Après séchage, on isole ainsi 295 mg du produit attendu. PF = 244 û 246 °C R.M.N. 'H (CDCI3), â ppm : 10,91 (s, 1H) ; 9, 15 (d, 1H) ; 8,88 (d, 1H) ; 8 (m, 2H) ; 7,62 (m, 5H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,21 (m, 1H) ; 7,08 (m, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 5,95 (s, 2H). 10 Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - la colonne � PF (°C) renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius 15 (°C) ; - Y représente un groupe 3-fluorobenzyle ; - W représente un atome d'oxygène ; -nestégal à1 ; - tous les composés sont sous forme de base libre. 20 Tableau 1 N° XI, X2, X3, X4 A PF (°C) 1 CH CH, C-F, CH,> /`N 274 û 275 Me Me 25 35 N° XI, X2, X3i X4 A PF (°C) 2 CH, C-F, CH, N Me 264 - 265 CH 3 CH, C-F, CH, ~rN\\ N250 - 251 CH 4 CH, C-F, CH, N > 225 -226 CH / \OH S CH, C-F, CH, 244 - 246 CH Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ces composés présentent une activité antagoniste ou agoniste vis-à-vis des 5 récepteurs TRPV1 (ou VR1). Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat -Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basal Eagle contenant 10 % de sérum de veau foetal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 pg/mL gentamicine et 50 ng/mL de NGF, puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0,25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 37°C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine R-D-arabinoside (1 pM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture. - Electrophysiologie : Les chambres de mesure (volume 800 pl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques 21 Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 mUmin) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500pm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp a été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D (Burleigh, PC1000). Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à - 60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclamp8 (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC. L'application d'une solution de capsaïcine 300 nM provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés de l'invention à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests � capsaïcine + composé � sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle. Dans le cas des composés antagonistes VR1, les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (1 pM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à des concentrations de 0,1 à 10 nM. Ce sont donc des antagonistes efficaces des récepteurs de type TRPV1. Le tableau 2 donne un exemple de pourcentage d'inhibition obtenu avec les composés de l'invention. Tableau 2, N° composé % inhibition en patch DRG 4 65,5% (0,1 nM)30 22 Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués. Les composés de l'invention peuvent être utiles pour prévenir ou traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués. Ainsi, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent au moins un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate dudit composé. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou iatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la névralgie post-herpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénérescence, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les désordres métaboliques tels que le diabète. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne. Les composés de l'invention peuvent être utiles pour prévenir et/ou traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées. On peuvent également utiliser ces produits pour prévenir et/ou traiter les désordres gastro-intestinaux tels que le désordre du réflexe gastro-esophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, l'IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la colique hépatique. 23 De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD), la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires de la sphère respiratoire. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter la dépression. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés pour traiter les maladies du système nerveux central telles que la sclérose en plaques. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale. Ces compositions peuvent être administrées sous forme unitaire, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques. Elles sont destinées à être administrées aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application 24 topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention 5 sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg 10 Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués, telles que mentionnées précédemment. 25 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées ci-dessus, qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou 30 solvates. 15 20 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) H :z;:R (CH2)n Y (I) dans laquelle : X,, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C-R, ; Etant entendu que quand l'un des X,, X2, X3, et X4 représente un atome d'azote, les autres correspondent à un groupe C-RI ; W représente un atome d'oxygène ou de soufre ; nestégal à0, 1,2ou3; Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, CI-C6-fluoroalkyle, hydroxy, C,-C6-alcoxy, C3-C7- cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxy, cyano, C(0) NR4R5, nitro, NR4R5, C,-C6-thioalkyle, thiol, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR4R5, NR6C(0)R7, NR6SO2R8, C(0)NR4R5, OC(0)NR4R5, -Si-(C,-C6-alkyl)3, -SF5, aryle-C,-05-alkylène ou aryle, hétéroaryl-C,-05-alkylène ou hétéroaryle ; les groupes C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, CI-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C6-alkylène-O- étant éventuellement substitués par un groupe hydroxy, C,-C6-alcoxy ou NR4R5 ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; A représente le groupe de formule :Z,, Z2, Z3 et Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, un 5 atome de carbone ou un groupe C-R2, l'un, au moins, des Z1, Z2, Z3 et Z4 correspondant à un atome d'azote et l'un des Z,, Z2, Z3 et Z4, correspondant à un atome de carbone, étant lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) ; 10 Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, soit un cycloalkyle partiellement insaturé, soit un aryle ; soit un hétérocycle, soit un hétéroaryle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; étant entendu que le cas où Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone 15 qui les portent un cycle à cinq chaînons, ce cycle comportant un atome d'azote et des atomes de carbone, ce cycle étant partiellement saturé ou insaturé, est exclu ; ce cycloalkyle partiellement insaturé, cet aryle, cet hétérocycle ou cet hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants R3 ; 20 R, est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, aryloxy-C,-C6-alkyle, hétéroaryloxy-CI-C6-alkyle, aryl-C,-C3-alkylènoxy-C,-C6-alkyle, hétéroaryl-CI-C3-alkylènoxy-C,-C6-alkyle, arylthio-C,-C6-alkyle, hétéroarylthio-C,-C6-alkyle, aryl-C,-C3-alkylène-thio-C,-C6-alkyle, hétéroaryl-C,-C3-alkylène-thio-C,-C6-alkyle, C,-C6-alcoxy, 25 C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylènoxy, C,-C6-fluoroalcoxy, cyano, C(0)NR4R5, nitro, NR4R5, C,-C6-thioalkyle, C3-C7-cycloalkylthio, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-thio, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)-C3-C7-cycloalkyle, -S(0)-C1-C3-alkylène-C3-C7-cycloalkyle, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène-S(0)2-, SO2NR4R5, -Si-(C,-C6-alkyl)3, SF5, NR6C(0)R7, 30 NR6SO2R8 , C(0)NR4R5, OC(0)NR4R5, aryle, hétéroaryle, aryl-C,-05-alkylène, hétéroaryl-C,-05-alkylène, aryloxy, arylthio, hétéroaryloxy ou hétéroarylthio ; les groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, hydroxy, thiol, C1-C6- fluoroalcoxy ; R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, thiol, C,-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3- alkylénoxy, C,-C6-alcoxy-C,-C3-alkylène, C3-C7-cycloalkyloxy-C,-C3-alkylène, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy-CI-C3-alkylène, C(0)NR4R5, C(0)O-C,-C6-alkyle, CO2H, oxo, thio ; les groupes C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3- alkylénoxy, C,-C6-alcoxy-C,-C3-alkylène, C3-C7-cycloalkyloxy-C,-C3-alkylène, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylénoxy-CI-C3-alkylène pouvant être substitués par un groupe hydroxy, C,-C6-alcoxy ou NR4R5 ; ou R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, aryle-C(0)-, C,-C6-alkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène-C(0)-, CI-C6-fluoroalkyle-C(0)-, aryle-S(0), C1-C6-alkyle-S(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)-, aryle-S(0)2-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-S(0)2-, C,-C6-alkyle-OC(0)-, aryle-C,-C3-alkyle-O-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-O-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3- alkylène-O-C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-O-C(0)-, aryle-O-C(0)-, hétéroaryl-O-C(0)-, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ; les groupes CI-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, pouvant être substitués par un groupe hydroxy, C,-C6-alcoxy ou NR4R5 ; R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C,-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, aryle-C,-05-alkylène ou aryle, ou R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine ; le groupe NR4R5 étant éventuellement substitué par un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(0)2-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)2, C3-C7-cycloalkyl-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-S(0)2-, aryle-C(0)-, C1-C6-alkyle-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène-C(0)-, C,-C6-fluoroalkyle-C(0)-, hydroxy, C,-C6-alkyloxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, C,-C6-fluoroalkyle, aryloxy-CI-C6-alkylène, aryloxy, hétéroaryloxy-C,-C6-alkylène, hétéroaryloxy ; R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, C,-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R7 forment ensemble un lactame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe C(0) qui les portent ; R8 représente un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CI-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C,-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, C1-C6- fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R8 forment ensemble un sultame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe S(0)2 qui les portent ; R9 représente un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylénoxy, C,-C6-fluoroalcoxy ; ces groupes étant éventuellement substitués par un groupe OH, C,-C6-alcoxy ou NR4R5; ou bien R9 représente un groupe nitro, cyano ou NR4R5 ; le ou les atomes de soufre du composé de formule générale (I) pouvant être sous forme oxydée ;le ou les atomes d'azote du composé de formule générale (I) pouvant être sous forme oxydée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (III) Z Zi Ra z Z ~Z4 Rb (III) dans laquelle Z,, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, avec un composé de formule générale (II) /X~~ B X 3X4 N\ (11) 5CH2)n Y dans laquelle XI, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente soit un groupe hydroxyle, la réaction se faisant dans ce cas en présence d'un agent de couplage dans un solvant ; soit un atome de chlore ; ou bien en ce que l'on fait réagir un amidure du composé de formule générale (III), Z~l~-Ra H2N 2 Z~Za Rb (III) dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, avec un composé de formule générale (II) H2N /X~~ B X XI.L w (II) 4 5CH2)n Y dans laquelle X,, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe C,-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C,-C3-alkylènoxy- ou aryle-C,-C3-alkylènoxy, au reflux d'un solvant, l'amidure du composé de formule générale (III) étant préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les amines de formule générale (III). 3. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 5. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et au traitement des pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués. 6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres métaboliques, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres gastro-intestinaux, les désordr respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, la sclérose en plaques et la dépression.