Brevet FR2926725A1 — publié le 20090731

Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques cicatrisantes La présente invention s'adresse aux nécessités de la vie, et particulièrement aux soins de la peau. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions dermatologiques et/ou cosmétiques destinées aux soins de la peau contenant un dérivé d'acide gras comme principe actif, notamment cicatrisant. 10 La présente invention a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions dermatologiques et/ou cosmétiques favorisant la cicatrisation cutanée, dont le principe actif est un dérivé d'acide gras polyinsaturé répondant à la formule générale I : X 15 AG- C - N- Z- O- C-AG'(I) Il o o dans laquelle le groupement Z représente une chaîne hydrocarbonée préférentiellement 20 saturée, linéaire ou éventuellement ramifiée, comportant de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes hétéroatomes et issue d'un amino-alcool, X représente un hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement hydroxylé et les groupements AG et AG' désignent chacun une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, issue d'un acide gras et 25 comportant de 4 à 40 atomes de carbone, substituée par éventuellement un ou plusieurs groupements hydroxyle, aromatique ou phénolique substitué ou non, les deux groupement AG et AG' pouvant être identique ou différents. Les composés de formule générale I se répartissent en deux groupes de composés 30 choisis parmi les dérivés d'acides gras de formule générale I'. AG- C-N-Z-O-C-AG' nI o x o 35 )Lit les dérivés d'acide gras combinés à une molécule de 'tc L0-V.:, à e -1 C -Le-t u.~ ~ R3 dans laquelle AG, X et Z gardent les signification antérieures, Y représente un groupement alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, RI, R2, et R3 représentent un méthyle CH3 ou un hydrogène H, et les traits pointillés symbolisent une double liaison éventuelle. 10 Les composés de formule générale 1 sont des dérivés d'acides gras saturés, mono di-ou tri insaturés, combinés à un amino alcool par une fonction amide et une fonction ester, présents dans les huiles comestibles végétales comme l'huile de pépins de cassis, l'huile de pépins de framboises, l'huile de cameline, l'huile de lin, l'huile d'onagre, l'huile de 15 bourrache, I'huile de babassu, l'huile de jojoba, l'huile d'argan, l'huile de pépins de grenade... Les composés de formule générale I sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet français 2.855.833 dans lequel on fait réagir un acide gras ou un mélange d'acides gras 20 avec un amino alkpol de formule : 2HN - (CH2). - CH - (CH2)m• - OH 1 OH dans laquelle la somme m + m' représente une valeur allant de 2 à 6 en présence d'une lipase extraite de Rhizomucor miehei ou de Candida antarctica On obtient ainsi un amide d'acide gras dont la chaîne alkyle comporte au moins une fonction hydroxyle libre selon la formule IV 30 R1 25 AG - C - NH (CH)m (CH) (CH2)m' OH Il 1 O OH dans laquelle m et m' possèdent les définitions fournies précédemment. L'hydroxyle terminal peut ensuite être estérifié par un acide gras saturé ou insaturé identique ou différent en présence d'une lipase de Rhizomucor miehei. Dans le cas des composés de formule I" l'estérification de la fonction alcool est réalisée par l'intermédiaire d'un synthon dicarboxylique qui se lie ainsi à la fois à la fraction amino alcool et à la molécule phénolique. Un exemple précis d'une telle combinaison est représenté par les esters succiniques de tocophérols, en particulier le succinate de tocophérol dont une des fonctions carboxyliques est déjà engagée dans la molécule phénolique du tocophérol. La fonction carboxylique libre réagit à son tour avec la fonction alcool de l'amino alcool en présence de lipase de Rhizomucor miehei dans les conditions de température et de solvant décrite précédemment. Les molécules phénoliques ainsi couplées peuvent être 1'.:){-tocophérol, le f3-tocophérol, le °tocopl1rol, le 6-tocophérol ainsi que les tocotriénols. Ces molécules peuvent être racémiques (dl) ou optiquement actives. Elles peuvent présenter une isométrie cis ou trans sans modification des propriétés pharmacologiques. L'invention concerne également les dérivés de tocotriénols de formule générale V O X OY ,O,/N \>AG Il z R2 O O R3 dans laquelle AG, X et Z gardent les signification antérieures, Y représente un groupement alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, 30 R1, R2, et R3 représentent un méthyle CH3 ou un hydrogène H. IV R1 Parmi les composés de formule générale I on pourra citer plus précisément le composé de formule 1 : OH o Molécule 1 obtenu par réaction de l'acide linoléique avec le 1,2-dihydroxy 3-aminopropane puis estérification de l'amide hydroxylé par l'acide stéarique ou palmitique. On pourra citer également les composés polyinsaturés incorporant une molécule de 10 tocophérol répondant à la formule 2 O H N Formule 2 et/ou à la formule 3 O H N O~~-., OH 15 Formule 3 obtenus par réaction de l'huile de pépins de framboises avec le succinate de tocophérol dans les conditions décrites ci-dessus. Les lipides constituent une famille de molécules fondamentales au niveau de la peau, non seulement d'un point de vue structurel au niveau du ciment intercellulaire épidermique ou au niveau des membranes mais aussi par leurs activités biologiques. Parmi ces lipides on distingue plusieurs catégories de composés comme par exemple les céramides, le cholestérol, les phospholipides et les acides gras libres. Ces différents composés possèdent plusieurs fonctions biologiques et jouent aussi un rôle crucial dans la fonction de la barrière hydrique de la peau. Çosmetics and Toiletries magazine, octobre 2007, 42. Cosmetics and Toiletries magazine, avril 2006, 24, Oléagineux Corps gras Lipides, 1997, vol 4, 258). Trois familles de molécules (céramides, acides gras libres et cholestérol) deviennent de plus en plus importantes au fur et à mesure que l'on se rapproche de la couche intercornéocytaire externe et inversement les phospholipides deviennent proportionnellement de moins en moins nombreux lorsque l'on se rapproche de cette partie cutanée. Lors d'altérations cutanées il est constaté une dégradation d'un certain nombre de tissus constitutifs de la peau. Même si une publication indiquait il y a quelques années que les acides gras essentiels n'était pas très intéressants dans le cadre d'agressions de type brûlure (qu'elles soient d'origine solaire ou domestique) ou inflammatoire, (Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty acids, 1992, 45, 293), il est maintenant parfaitement connu que les corps gras jouent un rôle majeur dans la guérison des dégradations cutanées. Dans cette catégorie les acides gras et en particulier les acides gras polyinsaturés montrent un potentiel très important. (Voir par exemple Cell Biochem. Funct., 2007, oct4, Wound repair and regeneration, 2004, 12, 235 ; Contact dermatitis, 2002, 47, 199.). Pour favoriser la cicatrisation, la vitamine E peut présenter aussi un intérêt (Piast. Reconstr. Surg.1963, 100, 1901 . Journal of pharmaceutical science, 1994, 83, 1101). L'intérêt des antioxydants dans les phénomènes de guérison cutanée et notamment la vitamine E est également mentionné dans la littérature (Mol Aspects med., 2007, 28, 646 ; Dermatol. Surg., 2005, 31(S1), 805 ; Dermatol. Surg., 1996, 22, 156). Cependant ce bilan est contrasté car des résultats prouvent aussi l'inverse. Ainsi, une étude a montré que par application topique dans 90 % des cas la vitamine E n'apportait aucun bénéfice (Dermatol. Surg., 1999, 25, 4, 311). En réalité il semble cependant que la vitamine E joue un rôle non négligeable dans la réduction des phénomènes inflammatoires liés aux brûlures solaires (Br.J.Dermatol., 1998, 138, 207, Arch. Biochem. Biophys., 1992, 296, 575) mais son effet paraît quasiment inexistant sur les autres agressions cutanées de type brûlure et notamment sur la cicatrisation proprement dite. Après une brûlure, il semblerait par contre intéressant d'intégrer de la vitamine E dans la crème qui sera appliquée de manière topique pour réguler les mécanismes immunitaires (Burns Incl. Therm.Inj., 1988, 14, 388). La demanderesse a déjà décrit dans ce domaine des dérivés du type pseudocéramides à 15 partir de différentes huiles végétales. (Brevet FR2855823) X AG - C - N - Am-A11 - O - C - AG' (I) 20 O O dans laquelle le groupement Am-Alc représente une chaîne hydrocarbonée préférentiellement saturée, linéaire, éventuellement ramifiée, comportant de 2 à 6 atomes de carbone, et issue d'un amino-alcool; X représente un hydrogène, un groupement alkyle contenant de l à 5 atomes de carbone, éventuellement hydroxylé ; et 25 les groupement AG et AG' désignent chacun une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, issue d'un acide gras et comportant de 4 à 30 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs groupements hydroxylé ; les deux groupements AG et AG' pouvant être identiques ou différents. 30 A partir de cette stratégie il s'est avéré possible de développer des analogues de céramides stabilisés à partir d'huiles riches en acides gras polyinsaturés et notamment de type omega-6 comme l'huile de carthame ou de bourrache, d'huiles riche en acide gras du type omega-3 comme l'huile d'Inca inchi (Plukenetia volubilis) ou d'acides gras extraits de certaines micro algues, d'huiles riches en mélanges d'acides gras 35 polyinsaturés (omega6/omega3 avec des proportions très variables dans ces composés polyinsaturés) comme l'huile de pépins de framboises ou l'huile de pépins de kiwi. Bien entendu l'énumération de ces huiles n'est pas limitative. Sous forme d'analogue de céramides la demanderesse avait déjà réussi à fortement stabiliser ces huiles très oxydables car fortement polyinsaturées. Diverses applications cutanées innovantes en découlent. Ainsi la demanderesse a découvert que les analogues de céramides qu'elle avait développé possédait des applications pour lutter contre le stress cutané (demande de brevet déposée le 10/11/2006 sous le n° 06/09821) et notamment dans les phénomènes anti inflammatoires avec des applications par exemple pour lutter contre les problèmes d'acné (demande de brevet déposée par la Demanderesse le 10/11/2006 sous le n° 06/09822). Jusqu'à présent les céramides décrits en association étaient des céram ides avec des chaînes grasses saturées. La Demanderesse a constaté que l'association de cet analogue de céramide riche en acides gras insaturés et polyinsaturés avec un ester de tyrosol potentialisait de manière très importante I'efficacité des molécules qui lui sont liées (demande de brevet français 07/05743 déposée le 6 août 2007). La Demanderesse a constaté de manière totalement inattendue que ces molécules possédaient un caractère éclaircissant au niveau cutané. (demande de brevet français 07/07116 déposée le 11 octobre 2007). La Demanderesse selon le 'même 'schéma de synthèse a développé dans un précédent brevet (brevet FR2855823) un champ élargi des molécules synthétisées. Récemment il a été constaté de manière totalement surprenante que ces molécules sont particulièrement intéressantes pour des applications dans le domaine de la réduction des agressions cutanées de type brûlure, qu'elles soient de nature domestique ou de type UV. Ainsi ces composés limitent fortement l'apparition des blessures et aussi conduisent à une réduction très importante de l'impact de ces blessures. Ces résultats ont été mis en évidence préférentiellement à partir des dérivés issus d'une huile riche en acides gras de type oméga-6 comme l'huile de carthame ou de bourrache par exemple ou bien à partir des huiles riches en acides gras du type oméga-3-6 et 9 comme les huiles de pépins de kiwi ou de framboises par exemple. Il a aussi été montré qu'une molécule ayant cette structure obtenue à partir d'une huile de pépins de framboises et intégrant un tocophérol au sein même de sa structure montrait un fort intérêt pour limiter les blessures liées à une brûlure liée aux UVB. On a ainsi mis en évidence une activité cicatrisante fortement augmentée liée à cette famille de molécules. Par exemple, lors d'une brûlure domestique on a constaté la molécule 1 principe actif contenue dans la crème n° 1 utilisée, diminuait très fortement l'impact de la blessure. Les compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon l'invention, trouvent de ce fait un grand intérêt pour l'amélioration et/ou la guérison des lésions cutanées plus ou moins étendues résultant d'une brûlure causée par un phénomène physique (feu, produit incandescent) ou par des phénomènes chimiques (produits caustiques ou irritants). Les compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon l'invention renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule I, en particulier un ou plusieurs composés de formule générale I ` ou I", sont formulées sous une des formes qui conviennent pour l'application cutanée soit locale soit d'une manière plus étendue. On pourra ainsi utiliser des crèmes, des gels, des préparations fluides comme des émulsions eau dans l'huile ou huile dans l'eau ou eau dans silicone, des laits, des lotions et produits similaires. Les compositions selon l'invention contiennent en outre, des agents fluidifiants, des agents hydratants, des agents régulateurs du pH, des agents conservateurs, des solvants, des agents colorants, des agents de texture, des sels minéraux et notamment des sels d'acide pidolique, et des phytostérols comme le brassicastérol qui renforcent les effets des pseudocéramides. La concentration en principe actif de formule générale I peut s'échelonner entre de larges proportions, notamment entre 0,4 et 20 % en poids, et de préférence entre 1 et 10 % et d'une manière particulièrement préférentielle entre 1 et 5 % en poids. Une composition selon l'invention, sera préférentiellement constituée d'une crème contenant la molécule 1 issue d'huile riche en acide gras du type oméga-6 ou riche en .e omega 6 et 3 ou riche en oméga 6 et 3 et 9 associée à une molécule de type stérol, comme par exemple un phytostérol. La molécule 1 pourra être préférentiellement remplacée par une molécule de type 2 et/ou 3 ou bien sera un mélange des deux. Ainsi, à partir de l'huile de pépins de framboises on a obtenu approximativement 2/3 de molécule 2 et 1/3 de molécule 3 après combinaison avec le tocophérol. O 2/3 molécule 2 O H N OOH 1/3 molécule 3 Exemple I Synthèse du produit de condensation d'intermédiaires amides d'acide linoléique et d'acide 4(linoléa *.c .tF. e e. 3-amino propane 1,2 diol avec le succinate de Tocophérol 20 Le procédé utilisé comporte la mise en réaction d'un mélange d'amides d'acide linoléique et d'acide linoléiv S1( & Zdu 3-amino propane 1,2 diol (obtenu lors de l'étape 1) avec le succinate de tocophérol' ( en présence d'une lipase (étape 2) selon le schéma réactionnel figuré ci-après : Etape 115 Huile de framboise + O HO OH Etape 2 Lipase 2 i0i HOOH H 0 HO i~ OH H Mode opératoire Dans un ballon, on introduit respectivement le 3-aminopropanediol (1 mole) et l'huile de framboise riche en acide linoléique et en acide a-linolénique (1 mole). Le mélange sous agitation est chauffé à 65°C avant d'introduire 5g/mol de lipase de Candida antarctica. Le milieu réactionnel est ensuite placé sous pression réduire (50mbars). Après 20 heures de synthèse, l'enzyme immobilisée est éliminée par filtration. L'intermédiaire obtenu est introduit dans un ballon. Le mélange est chauffé sous agitation à 65°C. Le succinate de tocophérol (1 mole) est ajouté au mélange réactionnel, avant d'introduire 30g/mol de lipase de Rhizomucor miehei. Le milieu réactionnel est ensuite placé sous pression réduite (50mbars). Après 20 heures de synthèse, l'enzyme est éliminée par filtration. On obtient ainsi après purification le composé souhaité. 5 Exemple II : formule de crème n° 1 avec analogue de céramide riche en oméga-6 obtenu à partir d'huile de carthame. Céralution H (Sasol) 5.00 Behenyl alcohol / Glyceryl stearate / Glyceryl stearate citrate / sodium dicocoamide PEG-15 sulfate Nacol 22/98 (Sasol) 3.00 Behenyl alcohol Miglyol 812 (Sasol) 4.00 Caprylic / capric triglyceride Isofol 20 (Sasol) 3.00 Octyldodecanol Dub MOD (Stéarineries Dubois) 4.00 Octyldodecyl myristate Lanol SG (Goldschmidt ù Dégussa) 3.00 Glyceryl stearate Q6 Céramide issu de l'huile de 1.00 Palmitoyl PG- linoleamide Carthame (Solabia) Phospholipon 90G (Phospholipid 0.15 Phosphatidylcholine GmbH) Eau déminéralisée qs 100 Aqua Physiogényl (UCIB) 3.00 Sodium PCA / Magnesium PCA / Zinc PCA / Manganese PCA Glycérine 3.00 Glycerin Keltrol CG-SFT (Kelco) 0.30 Xanthan gum Glycofilm (Solabia) 5.00 Biosaccharide gum-4 DC 1403 (Dow Corning) 1.50 Dimethicone / Dimethiconol Sépiplus 265 (Seppic) 1.50 Ammonium acrylate and acrylamide copolymer / Polyisobutene / Polysorbate 20 Parfum 40119-01 (Synarôme) 0.20 Fragrance FDC Red 40 (LCW) qs CI 16035 DC Yellow 6 (LCW) qs CI 15985 Conservateur qs 105 Exemple III : formule de crème n° 2 avec analogue de céramide riche en oméga 9 obtenu à partir d'huile d'olives. Céralution H (Sasol) 5.00 Behenyl alcohol / Glyceryl stearate / Glyceryl stearate citrate / sodium dicocoamide PEG-15 sulfate Nacol 22/98 (Sasol) 3.00 Behenyl alcohol Miglyol 812 (Sasol) 4.00 Caprylic / capric triglyceride Isofol 20 (Sasol) 3.00 Octyldodecanol Dub MOD (Stéarineries Dubois) 4.00 Octyldodecyl myristate Lanol SG (Goldschmidt û Dégussa) 3.00 Glyceryl stearate S29 Céramide issu de l'huile d'olive 1.00 (Solabia) Phospholipon 90G (Phospholipid 0.15 Phosphatidylcholine GmbH) Eau déminéralisée qs 100 Aqua Physiogényl (UCIB) 3.00 Sodium PCA / Magnesium PCA / Zinc PCA / Manganese PCA Glycérine 3.00 Glycerin Keltrol CG-SFT (Kelco) 0.30 Xanthan gum Glycofilm (Solabia) 5.00 Biosaccharide gum-4 DC 1403 (Dow Corning) 1.50 Dimethicone / Dimethiconol Sépiplus 265 (Seppic) 1.50 Ammonium acrylate and acrylamide copolymer / Polyisobutene / Polysorbate 20 Parfum 40119-01 (Synarôme) 0.20 Fragrance FDC Red 40 (LCW) qs CI 16035 DC Yellow 6 (LCW) qs CI 15985 Conservateur qs 105 Exemple IV : formule de crème n° 3 avec analogue de céramide riche en oméga 3 / 6 / 9 obtenu à partir d'huile de pépins de kiwi. Tégo care PS (Goldschmidt û 4.00 Methyl glucose sesquistearate Degussa) Nacol 22/98 (Sasol) 2.00 Behenyl alcohol Miglyol 8810 (Sasol) 4.00 Butylene glycol dicaprylate / dicaprate DC 200 V 100 (Dow Corning) 2.00 Dimethicone Isofol 20 (Sasol) 3.70 Octyldodecanol Q3169 Céramide issu de l'huile de 1.00 pépins de kiwi (Solabia) Phytopin (DRT) 0.50 Phytosterols Eau déminéralisée qs 100 Aqua Glycérine 2.00 Glycerin Keltrol CG-SFT (Kelco) 0.30 Xanthan gum Rhamnosoft (Solabia) 5.00 Biosaccharide gum-2 DC 1501 (Dow Corning) 1.50 Cyclopentasiloxane / dimethiconol Sépigel 305 (Seppic) 1.00 Polyacrylamide / C13-14 isoparaffm / Laureth-7 Parfum 40120-01 (Synarôme) 0.20 Fragrance Acide lactique qs Conservateur qs 10 155 Exemple V : formule de crème n° 4 avec analogue de céramide riche en oméga 3 / 6 / 9 obtenu à partir d'huile de pépins de framboise, de stérols végétaux et de phospholipides. Céralution H (Sasol) 5.00 Behenyl alcohol / Glyceryl stearate / Glyceryl stearate citrate / sodium dicocoamide PEG-15 sulfate Nacol 22/98 (Sasol) 3.00 Behenyl alcohol Miglyol 812 (Sasol) 4.00 Caprylic / capric triglyceride Isofol 20 (Sasol) 3.00 Octyldodecanol Dub MOD (Stéarineries Dubois) 4.00 Octyldodecyl myristate Lanol SG (Goldschmidt û Dégussa) 3.00 Glyceryl stearate 523/9 Céramide issu de l'huile de 0.50 Palmitoyl PG-linolenamide pépins de framboise (Solabia) Phytopin (DRT) 0.50 Phytosterols Phospholipon 90G (Phospholipid 0.15 Phosphatidylcholine GmbH) Eau déminéralisée qs 100 Aqua Physiogényl (UCIB) 3.00 Sodium PCA / Magnesium PCA / Zinc PCA / Manganese PCA Glycérine 3.00 Glycerin Keltrol CG-SFT (Kelco) 0.30 Xanthan gum Glycofilm (Solabia) 5.00 Biosaccharide gum-4 1. DC 1403 (Dow Corning) 1.50 Dimethicone / Dimethiconol Sépiplus 265 (Seppic) 1.50 Ammonium acrylate and acrylamide copolymer / Polyisobutene / Polysorbate 20 IParfum 40119-01 (Synarôme) 0.20 Fragrance FDC Red 40 (LCW) qs CI 16035 DC Yellow 6 (LCW) qs CI 15985 Conservateur qs 10 Exemple VI : formule de crème n° 5 avec analogue de céramides issu d'huile de pépins de framboise combiné à l'a-tocophérol. Montanov 68 (Se..ic) 5.00 Cetearyl alcohol / cetearyl glucoside Cire d'abeille blanche 2.00 Cera alba Miglyol 812 (Sasol) 4.00 Caprylic / capric triglyceride Isofol 20 (Sasol) 4.00 Octyldodecanol DC 200 V 100 (Dow Corning) 2.00 Dimethicone Q3'19 Céramide vitamine E issu de 1.00 l'huile de pépins de framboise ~SOLABIA) Phytopin (DRT) 0.50 Phytostérols Eau déminéralisée Qsp 100 Aqua Phénonip (Clariant) 0.50 Phenoxyethanol / methylparaben / ethylparaben / butylparaben / propylparaben / isobutylparaben Glycérine 4.00 Glycerin Keltrol CG-SFT (CP Kelco) 0.20 Xanthan gum Orgasol 2002 (Atofina) 1.00 Nylon-12 Fucogel (Solabia) 5.00 Biosaccharide gum-1 Sépigel 305 (Seppic) 0.50 Polyacrylamide / C13-14 isoparaffm / Laureth-7 DC 1403 (Dow Corning) 2.00 Dimethicone / Dimethiconol Eau déminéralisée 5.00 Aqua Sépicide Cl (Seppic) 0.20 Imidazolidinyl urea Parfum 38650-26 (Synarôme) 0.10 Fragrance 105 MODE OPERATOIRE Préparer la phase A à 75°C, en y ajoutant le Céramide vit E quand la température de consigne est atteinte. Préparer la phase B : chauffer l'eau et le Phénonip à 75°C. Mouiller le Keltrol dans la glycérine. Puis ajouter ce pré-mélange dans l'eau, sous agitation, à 75°C. Réaliser l'émulsion en versant A dans B sous vive agitation. Mettre en refroidissement. A 65°C, ajouter Ies éléments de la phase C, un à un. Solubiliser le Sépicide dans l'eau, puis l'ajouter à l'émulsion à 45°C, ainsi que les autres éléments de la phase D. A 35°C, incorporer la phase E. CARACTERISTIQUES PHYSIO-CHIMIQUES pH-6.00 +1- 0.50 à 20°C Viscosité : 35 000 +1- 5 000 cps à 20°C, LVT 4, vit 12 t / min Etude pharmacologique des compositions selon l'invention Le placebo correspond à l'émulsion sans l'actif. Pour l'étude, le produit correspond à la formule placebo incorporant la molécule à tester comme par exemple le Mélange 2/3 de la molécule 1 et 1/3 de la molécule 2. NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI PHASE GRASSE Isofol 20 (Sasol) Octyldodecanol 5.00 Molécule à tester (Solabia) 1.00 PHASE AQUEUSE Eau déminéralisée Aqua Qsp 100 Phénonip (Clariant) Phénoxyethanol / methylparaben / 0.30 ethylparaben / butylparaben / propylparaben / isobutylparaben Sépigel 305 (Seppic) Polyacrylamide / C13-14 isoparaffin / 1.50 Laureth-7 Protocole : Quelques gouttes de caramel porté à ébullition ont été projetées sur une main non protégée. Dans les 5 minutes suivant l'incident, sur la zone très douloureuse une application de crème de formule n° 1 contenant 1 % d'analogue de céramide issu d'huile de carthame (molécule 1) comme défini ci-dessus a été réalisée pendant 5 minutes alors que la zone très peu douloureuse ne recevait aucune application. Après 1 heure 30 des clichés photographiques ont été réalisés (appareil photo Sony DSCRI de 5,1 de méga pixels) sur la zone non traitée alors que la zone ayant reçu la crème contenant la molécule de type 1 ne présentait absolument pas de phénomène de ce type et seules les traces d'une brûlure superficielle correspondant aux impacts du caramel sur la peau étaient visibles. Après 1 heure 30 des clichés photographiques ont été réalisés (appareil photo Sony DSCT1 de 5,1 méga pixels) et il a été observé des zones de brûlure très importantes (apparition de cloques ou phlyctènes) sur la zone non traitée alors que la zone ayant reçu la crème contenant la molécule de type 1 ne présentait absolument pas de phénomène de ce type et seules les traces d'une brûlure superficielle correspondant aux impacts du caramel sur la peau étaient visibles. 20 25 Ces résultats ont été observés non seulement dans les phénomènes liés à une brûlure qu'elle soit d'origine accidentelle (exemple brûlure domestique) ou bien une brûlure provoquée suite à un coup de soleil. 10 Dans ce cadre une étude a été réalisée sur 15 personnes avec la crème de formule n° 5 pour évaluer son intérêt. 86 % des personnes ayant testé la crème se sont révélées satisfaites à très satisfaites sur les résultats obtenus pour limiter à la fois les phénomènes douloureux liés au coup de soleil lui-même ainsi que la vitesse de réduction de 15 l'érythème. Zone non traitée. Apparition d'une bulle (cloque ou phlyctène) Zone traitée. Pas d'apparition de bulle. La brûlure est restée superficielle. Zone non traitée Apparition d'une bulle (cloque ou phlyctène) Zone traitée. Pas d'apparition de bulle. La brûlure est restée superficielle.5 Pour comprendre Ies mécanismes mis en jeu une étude sur expiant de peau a été réalisée avec le mélange des molécules 2 et 3 issues de l'huile de pépins de framboise. Evaluation de l'activité cicatrisante Des expiants d'un diamètre d'environ 10mm sont préparés à partir d'une plastie abdominale d'une femme de 35 ans. Tous les expiants sont mis en survie dans un milieu approprié et placé dans un incubateur à 37°C et 5% de CO2. 2mg des produits à tester sont déposés sur les explants et étalés avec une petite spatule. Cette application a été renouvelée à J2 J4 J6 J8 J10. A J 0 les expiants du lot témoin ont été prélevés et coupés en deux. Un demi expiant a été fixé dans du Bouin ordinaire et l'autre moitié congelé à - 80°C. A J3 et J11, trois explants de chaque lot ont été prélevés et coupés en deux. Un demi explant a été fixé dans du Bouin ordinaire et l'autre moitié a été congelée à -80°C. Après 48 heures de fixation dans le liqueur de Bouin ordinaire, ils ont été déshydratés et 15 imprégnés en paraffine à l'aide d'un automate de déshydratation Leica 1020. Ils ont été mis en bloc à l'aide d'une station d'enrobage Leica EG 1160. Des coupes de 5 �m ont été réalisées à l'aide d'un microtome type Minot, Leica RM2125 et collées sur des lames de verre histologiques silanisées superfrost. Des coupes de 7�m ont été réalisées à l'aide d'un cryostat Leica CM3050 et collées sur 20 des lames de verre histologiques silanisées superfrost. Visualisation de la morphologie générale L'observation de la morphologie générale a été réalisée sur coupe en paraffine, après coloration au trichrome de Masson variante de Goldner. 25 L'observation a été réalisée en microscopie optique, à l'aide d'un microscope Leica type DMLB, à l'objectif x 40. Les prises de vues ont été réalisées à l'aide d'une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l'aide du logiciel d'archivage de données Leica IM 1000a après coloration à l'orcéine nitrique. 30 Expiant zone normale Expiant après brûlure sur la lésion J3 Expiant après brûlure traité avec le placebo J3 Sur la lésion Expiant après brûlure avec le produit J3 Sur la lésion Expiant après brûlure sur la lésion J11 Expiant après brûlure traité avec le placebo J I I sur la lésion Expiant après brûlure traité avec le produit JI l sur la lésion A JO Le stratum corneum est épais, légèrement feuilleté, assez nettement kératinisé en surface et à sa base. La morphologie des kératinocytes est bonne. Le relief de la jonction dermoépidermique est modéré. Le derme papillaire présente un réseau de collagène assez dense. A J3, Sur les expiants non brûlés et non traités, la morphologie épidermique et dermique est proche de celle observée à T0. Sur les expiants brûlés et non traités, les lésions sont très nettes avec quelques kératinocytes 15 présentant une bonne morphologie, assez bien présents et peu stratifiés. Le bourgeon de croissance kératinocytaire est très modéré. Sur les expiants traités avec la formulation contenant le produit, les kératinocytes présentant une bonne morphologie sont très nombreux, bien présents en basale et plus ou moins stratifiés. Le bourgeon de croissance kératinocytaire est assez net. 20 A J11, Sur les expiants non traités et non brûlés, la morphologie épidermique et dermique est proche de celle obervée à J3. 25 Sur les expiants brûlés et non traités, les lésions sont très nettes avec des kératinocytes présentant une bonne morphologie, en nombre modéré et peu stratifiés. Le bourgeon de croissance kératinocytaire est très modéré. Sur les expiants brûlés et traités avec le placebo les observations sont comparables à celles réalisées sur les expiants brûlés et non traités. Sur les expiants traités avec la formulation contenant le produit, les kératinocytes présentant une bonne morphologie sont en nombre modéré, assez bien présents en basale et sont légèrement stratifiés. Le bourgeon de croissance kératinocytaire est mince et assez bien développé. En conclusion de l'étude sur la morphologie générale il apparaît de manière nette un rôle du produit sur la stimulation kératinocytaire dans cet exemple de brûlure. Visualisation de la fibronectine La fibronectine a été visualisée sur coupes congelées, après immunomarquage avec un antifibronectine, monoclonal clone TV-1 de chez Chemicon (ref MAB 88904) avec un système amplificateur biotine/streptavidine, relevé en FITC avec les noyaux contre colorés à l'iodure de propidium. L'observation a été réalisée en microscopie à fluorescence, à l'aide d'un microscope Leica type DMLB, à objectif x 40. Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l'aide du logiciel d'archivage de données Leica IM1000a. Expiant non traité et non brûlé TO Expiant après brûlure et non traité TO e6 Expiant non traité non brûlé J3 Expiant après brûlure et non traité sur la lésion J3 Expiant après brûlure et traité avec le placebo. J3 Expiant après brûlure et traité avec le produit. J3 A JO, Dans le derme papillaire, la fibronectine est modérément présente. A J3, Sur les explants non brûlés et non traités, le fibronectine est légèrement inférieure à celle observée à T0. Elle est nettement diminuée sur ceux brûlés et non traités. Sur ceux brûlés et traités avec le placebo, la fibronectine est proche de celle observée sur ceux non traités. Sur les explants brûlés et traités avec la formulation contenant le produit, la fibronectine est nettement surexprimée par rapport aux explants non traités. La formulation contenant le produit induit une nette synthèse de fibronectine montrant une activité cicatrisante dermique. Visualisation de l'intégrine 64 L' intégrine 134 a été visualisée sur coupes congelées, après immunomarquage avec un antiintégrine f34, monoclonal clone 3E1 de chez Chemicon (réf MAB 1964), avec un système amplificateur biotine/streptavidine, révélé en FITC avec les noyaux contre colorés à l'iodure de propidium. L'observation a été réalisée en microscopie à fluorescence, à l'aide d'un microscope Leica type DMLB, à l'objectif x 40. Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l'aide du logiciel d'archivage de données Leica IM1000a. Expiant non brûlé et non traité TO Expiant non brûlé et non traité JI 1 Expiant après brûlure et traité avec le placebo sur la lésion JI1 Expiant après brûlure et non traité TO Expiant après brûlure et non traité JI1 Expiant après brûlure et traité avec le produit J11 A J0, Dans le derme papillaire, l'intégrine 134 est assez nette et plus ou moins régulière. A J11, Sur les explants non brûlés et non traités, 1' intégrine 134 est comparable à celle observée à T0. Sur les explants brûlés et non traités, l' intégrine 134 est très nettement altérée. Elle est faible et très irrégulière sur ceux traités avec le placebo. Sur ceux brûlés et traités avec la formulation contenant le produit, elle est très nette sur des zones très localisées montrant une accroche très localisée des kératinocytes sur les hémidesmosomes. La formule contenant le produit montre une assez nette activité de restructuration des hémidesmosomes. Visualisation de PECAM-1 PECAM-1 a été visualisé sur des coupes congelées, après immunomarquage avec un antifibronectine, monoclonal clone 158-2B3 de chez Néo Markers (réf. MS654-P1), avec un système amplificateur biotine/streptavidine, révélé en Fast Red. L'observation a été réalisée en microscopie photonique, à l'aide d'un microscope Leica type 20 DMLB, à l'objectif x 40. Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l'aide du logiciel d'archivage de données Leica IM1000a. 25 Expiant non brûlé et non traité TO Exp tant après brûlure et non traité TO Expiant non brûlé et non traité JI 1 Expiant après brûlure et non traité J11 10 Expiant après brûlure et non traité à JII Expiant après brûlure et traité avec le placebo sur la lésion à J11 Expiant après brûlure et traité avec le produit sur la lésion à Ji 1 AJO, Dans le derme papillaire, la vascularisation est bien présente avec des vaisseaux montrant une lumière bien ouverte. AJ11, Sur les expiants non brûlés et non traités, la vascularisation est comparable à celle observée à T0. Sur les explants brûlés et non traités, la vascularisation est nettement diminuée avec des vaisseaux montrant une lumière peu ouverte. Sur les explants brûlés et traités avec le placebo, la vascularisation est légèrement plus présente que sur les explants brûlés et non traités. Sur les explants brûlés et traités avec la formulation contenant le produit 1, la vascularisation est davantage plus présente d'une manière modérée que sur les expiants brûlés et non traités. Il n'y a pas de surexpression des cellules isolées marquées prouvant une activité sur l'angiogénèse. Dans cet exemple le produit 1 montre une nette activité de protection du réseau vasculaire vis-à-vis d'une forte brûlure par UVB. \e REVENDICATIONS 1. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques favorisant la cicatrisation cutanée dont le principe actif est dérivé d'un acide gras polyinsaturé répondant à la formule I X AG ù C ùNùZùOùCùAG' (I) O O dans laquelle le groupement Z représente une chaîne hydrocarbonée préférentiellement saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 2 à 6 atomes de carbone, issue d'un aminoalcool éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes X représente un hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitue par un hydroxyle et les groupements AG et AG' désignent chacun une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, issue d'un acide gras, comportant de 4 à 40 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants hydroxyle, aromatique ou phénolique, substitués ou non ; les deux groupements AG et AG' pouvant être identiques ou différents, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule approprié pour l'application topique. 2. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon la revendication 1, selon lesquelles l'ingrédient actif de formule générale I est choisi parmi les composés de formule générale I' AGùCùNùZùOùCùAG' (I') O X O dans laquelle AG et AG' représentent chacun une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée comportant de 4 à 40 atomes de carbone éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aromatique ou phénolique. X possède les significations fournies antérieurement et Z est un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompu par 1 ou 2 hétéroatomeset les composés de formule générale I" X 1 O,/N Y Z ~AG O O O n dans laquelle AG et Z possèdent les significations fournies ci-dessus Y représente un radical alkylène ayant de 2 à 10 atomes de carbone n représente un nombre entier allant de 1 à 3 et le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une double liaison. 3. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon la revendication 1, dans lesquelles l'ingrédient actif est un dérivé d'acide gras et de tocotriénol de formule générale V. O X OY O,Z/NAG IÎ O O O n (V) dans laquelle n est un nombre entier variant de 1 à 3 Z et Y ont les définitions fournies précédemment et AG est une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée issue d'un acide gras comportant de 4 à 40 atomes de carbone éventuellement substituée par un ou plusieurs noyaux aromatiques ou phénoliques substitués ou non. 4. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon la revendication 1, dans lesquelles l'ingrédient actif est un dérivé d'acide gras de formule générale I". X 1 OY O'Z/N\AG O~ O O O n 3-1 2926725 dans laquelle les substituants AG, N, Z et Y ont les mêmes significations que précédemment et n est un nombre entier allant de 1 à 3. 5 5. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon la revendication ou la revendication 2, dans lesquelles le principe actif est un dérivé d'acide gras saturé ou mono-, di ou tri insaturé, combiné à un aminoalcool par une fonction amide et par une fonction ester, présent dans les huiles comestibles végétales. 10 6. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquelles le principe actif de formule I" est un composé où la fonction alcool de l'aminoalcool est combinée à un tocophérol ou un tocotriénol par l'intermédiaire d'un synthon di-carboxylique ayant de 2 à 10 atomes de carbone. 15 7. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles la molécule phénolique accrochée est celle de l'a-tocophérol, du R-tocophérol, du y-tocophérol, du 8-tocophérol ou d'un tocotriénol. 8. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques dans lesquelles le tocophérol est une 20 molécule racémique ou optiquement active. 9. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles le principe actif est la molécule de formule (1). H OH o (1) 10. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles le principe actif est un composé polyinsaturé incorporant une molécule de tocophérol répondant à la formule (2). e 32 2926725 O (2) 11. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles le principe actif est un composé polyinsaturé incorporant 5 une molécule de tocophérol de formule (3). (3) 12. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon l'une des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont formulées sous l'une des formes qui 10 conviennent pour l'application cutanée soit locale soit d'une manière plus étendue. 13. Compositions dermatologiques et/ou cosmétiques selon l'une des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont formulées sous forme de crème, de gels, de préparations Iiquides ou de lotions. 32U