Brevet FR2932485A1 — publié le 20091218

La présente invention concerne une nouvelle forme galénique orale, préférentiellement pharmaceutique, à délivrance ciblée des principes actifs au niveau du côlon. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à de nouveaux polymères permettant une délivrance ciblée de principes actifs au niveau du côlon quel que soit son pH, du fait d'une dégradation spécifique de ces polymères par la flore colique. Ces nouveaux polymères peuvent être utilisés pour réaliser un enrobage ou servir d'agents matriciels. De nos jours, la voie orale est sans conteste la voie d'administration privilégiée et la plus aisée 15 pour administrer un médicament. Pour certains de ces médicaments, il est intéressant, voire même indispensable, que les principes actifs qu'ils contiennent soient libérés au niveau du côlon qui constitue la dernière partie du 20 tube digestif. C'est par exemple le cas de principes actifs destinés à soigner localement les pathologies du côlon telles que par exemple les inflammations du côlon, les colites ulcératives, le cancer du côlon, la maladie de 25 Crohn ou autres. Plus généralement, le côlon constitue le site d'absorption privilégié des peptides, des protéines et de nombreux autres principes actifs ciblant des pathologies diverses localisées au niveau d'autres 30 parties du corps et notamment l'asthme, l'angine, l'arthrite_ Pour augmenter l'efficacité de ces médicaments et éviter que leurs principes actifs ne soient libérés trop vite ou dégradés dans l'estomac 35 avant d'arriver au niveau du côlon, il est nécessaire de trouver une solution pour que ces principes actifs soient protégés pendant leur trajet dans la première 10 partie du tube digestif, puis soient libérés sélectivement au niveau du côlon. On pourrait ainsi diminuer la dose de principe actif administrée en la limitant à la dose nécessaire au niveau du côlon, ce qui permettrait de réduire le coût du médicament ainsi que ses effets secondaires. Pour aboutir à un tel résultat plusieurs voies ont été explorées dans l'art antérieur. La première consiste à prévoir un enrobage externe protégeant le principe actif, qui résiste au milieu acide de l'estomac et aux enzymes de l'intestin pour parvenir intact au niveau du côlon. Cet enrobage doit ensuite se dégrader dans le côlon pour libérer les principes actifs contenus dans le médicament. Le côlon présentant normalement un pH sensiblement neutre, les enrobages connus sont prévus pour résister au pH acide de l'estomac et pour se dissoudre à pH neutre, de façon à libérer le principe actif du médicament au niveau du côlon uniquement. Cependant, dans un grand nombre de maladies présentes à ce niveau du tube digestif et dans le cas d'inflammations chroniques du côlon, telles que celles rencontrées par exemple dans la maladie de Crohn, le pH du côlon diminue et devient acide. Les enrobages classiques sensibles au pH, prévus pour résister aux conditions acides de l'estomac, ne sont alors pas dissous dans le côlon devenu acide et les principes actifs des médicaments présentant de tels enrobages ne sont pas libérés. Dans de telles situations, qui concernent les cas cliniques dans lesquels une libération ciblée au niveau du côlon est la plus souhaitable, les enrobages classiques sensibles au pH ne sont pas efficaces et ne permettent pas une libération sélective des principes actifs au niveau du côlon. Afin de s'affranchir des conditions de pH du côlon, il a également été envisagé dans l'art antérieur d'utiliser des enrobages à dégradation lente permettant une libération retardée des principes actifs en fonction du temps. Ce type d'enrobage n'est cependant pas satisfaisant pour une libération au niveau du côlon, car la durée de la dégradation de l'enrobage manque de précision lorsqu'elle doit être très longue, ce qui est le cas pour une libération au niveau du côlon situé dans la dernière partie du tube digestif. Une autre approche a consisté à prévoir des enrobages multicouches, de sorte que chaque polymère soit successivement dégradé par les différents milieux rencontrés après ingestion du médicament, et de sorte que la dernière couche se dégrade dans le côlon. Complexe, onéreuse et peu fiable, cette solution n'a pas été mise en pratique, notamment en raison de difficultés de reproductibilité de l'application de plusieurs polymères sur une forme pharmaceutique et en raison d'une absence de garantie quant à la dissolution du dernier polymère d'enrobage quel que soit le pH du côlon. Par ailleurs, il a été envisagé une solution basée sur la technique des hydrogels azoïques consistant à incorporer les principes actifs dans des polymères acryliques réticulés par des liaisons azoïques, les liaisons azoïques étant dégradées de manière spécifique par les bactéries coliques pour former des polymères linéaires hydrosolubles. Cependant, cette solution ne semble pas intéressante en raison de la toxicité probable des polymères utilisés et/ou résultant de la dégradation (présence de fonctions amines) et en raison de la grande difficulté d'incorporation au départ des principes actifs dans le polymère réticulé. Une dernière voie étudiée dans l'art antérieur consiste, non plus en une transformation galénique, mais en une modification chimique du ou des principes actifs de manière à obtenir des composés appelés prodrogues, non absorbables au niveau de l'estomac et de l'intestin grêle. Ces modifications chimiques comprennent principalement la formation de composés azoïques ou le greffage de sucres sur des stéroïdes. Lors de leur passage dans le côlon, ces composés prodrogues sont réduits par les bactéries et les enzymes coliques et redonnent ainsi les principes pharmacologiquement actifs. Cependant, la formation de ces prodrogues n'est possible que si le principe actif initial renferme une fonction thiol ou amine. Pour la grande majorité des principes actifs, qui ne possèdent pas de telles fonctions chimiques, il est impossible d'utiliser une telle méthode. 1l existe donc un grand besoin pour un enrobage, ne présentant pas les inconvénients décrits ci-dessus et qui permette une délivrance ciblée des principes actifs au niveau du côlon quel que soit le pH de celui-ci. Le but de l'invention est de fournir de nouveaux polymères permettant une délivrance ciblée des principes actifs au niveau du côlon. Ces polymères se dégradent spécifiquement dans le côlon et restent intacts jusqu'à ce qu'ils arrivent à ce niveau du tube digestif. A ce titre, ils ne se dégradent ni dans la bouche, ni dans l'estomac et ni dans l'intestin grêle. En outre, ces polymères ne présentent aucune toxicité et les sous-produits issus de leur dégradation ne sont pas nocifs pour la santé. Pour résoudre ce problème technique, la présente invention enseigne un nouveau polymère à libération colique spécifique destiné à protéger jusqu'à son arrivée au niveau du côlon, au moins un principe actif contenu dans une forme galénique orale, notamment pharmaceutique, et à le libérer spécifiquement dans le côlon. Ce polymère reste intact dans la première partie du tube digestif, à savoir la bouche, l'oesophage, l'estomac et l'intestin grêle, et se dégrade au niveau du côlon. Ce polymère, à base de polysaccharide, subit une dégradation enzymatique au contact de la microflore colique. Une telle dégradation est indépendante du pH et est toujours possible car les bactéries et enzymes coliques sont toujours présentes en quantités suffisantes au niveau du côlon, même en cas de modification du pH. Cependant, les polysaccharides étant hydrosolubles, ils se dissolvent prématurément dans la bouche et l'estomac. De façon surprenante et bien que basés sur des polysaccharides hydrosolubles, les polymères selon l'invention sont suffisamment hydrophobes pour ne pas se dégrader dans la bouche et le début du tube digestif. L'invention repose pour cela sur une modification chimique des polysaccharides permettant de les rendre plus hydrophobes. Ainsi, le nouveau polymère selon l'invention est un copolymère à blocs, comprenant un bloc polysaccharidique prévu pour être dégradé par les enzymes et les bactéries coliques quel que soit le pH du côlon, et au moins deux blocs polyacryliques hydrophobes, greffés les uns à la suite des autres sur le bloc polysaccharidique, qui permettent au polymère de rester intact jusqu'à son arrivée au niveau du côlon. Avantageusement, les blocs polyacryliques du polymère selon l'invention se solubilisent lorsque le pH est voisin de 7, permettant une libération plus rapide des principes actifs lorsque le côlon présente des conditions normales de pH. Les polymères selon l'invention permettent ainsi avantageusement une libération des principes actifs au niveau du côlon par deux mécanismes différents : d'une part une dégradation du bloc polysaccharidique sensible aux bactéries coliques qui se produit dans tous les cas et d'autre part une solubilisation des blocs polyacryliques à pH neutre obtenue lorsque le côlon se trouve dans des conditions normales de pH. Les polymères selon l'invention peuvent donc être utilisés � universellement � quelle que soit la situation du patient. De préférence, les polymères selon l'invention comprennent deux ou trois blocs polyacryliques, chacun de ces blocs polyacryliques étant préférentiellement une chaîne de polyacrylate de méthyle, de polyméthacrylate de méthyle ou d'acide polyméthacrylique. Avantageusement, les polymères à blocs de l'invention peuvent être utilisés pour réaliser un enrobage de formes galéniques orales, préférentiellement pharmaceutiques. Ils peuvent également servir d'agents matriciels pour la réalisation de telles formes galéniques orales. L'invention fournit ainsi des formes galéniques orales, contenant au moins un principe actif devant être délivré spécifiquement au niveau du côlon et contenant au moins un polymère à libération colique spécifique selon l'invention. Ces formes galéniques orales sont par exemple des comprimés, des gélules, des granules, des microgranules ou autres. L'invention enseigne également un procédé de fabrication d'un tel polymère à libération colique spécifique, dans lequel les blocs polyacryliques sont obtenus par l'ajout successif de différents monomères acryliques sur le bloc polysaccharidique au cours de plusieurs étapes successives de polymérisation radicalaire en émulsion. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre, description faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels : . la figure 1 est un schéma illustrant le trajet d'un médicament selon l'invention dans le tube digestif d'un patient, avec libération des principes actifs au niveau du côlon ; . la figure 2 est une vue en coupe schématique d'un comprimé revêtu d'un enrobage à base d'un polymère selon l'invention ; . la figure 3 est une vue en coupe schématique d'une granule revêtue d'un enrobage à base d'un polymère selon l'invention ; . la figure 4 est une vue en coupe schématique d'une gélule renfermant des granules revêtues chacune d'un enrobage à base d'un polymère selon l'invention ; . la figure 5 est une vue en coupe schématique d'une gélule dont la paroi extérieure est revêtue d'un enrobage à base d'un polymère selon l'invention ; . la figure 6 est une vue en coupe schématique d'un comprimé comprenant un polymère selon l'invention comme agent matriciel ; . la figure 7 est une vue en coupe schématique d'une gélule renfermant des granules comprenant un polymère selon l'invention comme agent matriciel ; . la figure 8 correspond à la formule chimique générale d'un exemple de polymère selon l'invention ; . la figure 9 est une représentation schématique par blocs d'un polymère selon l'invention ; . la figure 10 correspond au schéma réactionnel permettant de synthétiser un exemple de polymère selon l'invention. Le nouveau polymère pour forme galénique orale selon la présente invention va maintenant être décrit de façon détaillée en référence aux figures 1 à 10. Le polymère selon l'invention peut être utilisé pour protéger tout principe actif d'un médicament, que celui-ci se présente sous la forme de comprimés, de gélules, de granules, de microgranules ou toute autre forme galénique orale. Le domaine préférentiel d'application du polymère selon l'invention est celui de la médecine et de la pharmacie. Cependant, son application n'est pas limitée à ces domaines et peut concerner notamment la phytothérapie, l'homéopathie, la diététique, la cosmétologie, l'alimentation, le domaine vétérinaire ou l'élevage. Le polymère selon l'invention peut être utilisé dès qu'une libération ciblée de principes actifs au niveau du côlon est nécessaire, souhaitable ou intéressante quelle que soit la nature du principe actif ou sa fonction. Il peut ainsi être utilisé par exemple pour la réalisation de médicaments, de produits de diagnostic, de compléments alimentaires, de produits à base de vitamines, de minéraux ou d'oligoéléments, ou de tout autre produit approprié imaginable par l'homme du métier. Sur la figure 1, on a représenté schématiquement le parcours d'une forme galénique orale ou médicament 1 selon l'invention le long du tube digestif 2 d'un patient. Après ingestion par le patient, le médicament 1 passe successivement dans la bouche 3, l'oesophage 4, l'estomac 5, l'intestin grêle 6 et finalement le colon 7 du patient. Son trajet dans le tube digestif est symbolisé par les grosses flèches noires 8. Avantageusement, le médicament 1 selon l'invention reste intact tout au long de la première partie du tube digestif, jusqu'à son arrivée au niveau du côlon 7 où il commence à libérer le ou les principes actif(s) 9 qu'il contient. Sur cette figure, la diffusion du principe actif 9 a été symbolisée par des petites flèches 10 en traits interrompus. Le temps de séjour du médicament 1 dans le côlon est long et normalement compris entre 24 et 72 heures, ce qui assure avantageusement que la totalité du principe actif soit libéré dans le côlon. Selon les cas, le médicament 1 selon l'invention peut être conçu pour que le principe actif se libère rapidement et en totalité dès l'entrée dans le côlon ou pour qu'il se libère lentement et progressivement tout au long du parcours dans le côlon. Le médicament 1 selon l'invention peut affecter différentes formes galéniques permettant une prise orale. Plusieurs exemples de formes galéniques convenables ont été représentés sur les figures 2 à 7. Bien entendu, l'homme du métier pourra en imaginer de nombreuses autres sans sortir de la portée de la présente invention. Sur ces figures, le principe actif 9 a été symbolisé schématiquement par des petits ronds blancs. Sur la figure 2, le médicament 1 se présente sous la forme d'un comprimé 11. Ce comprimé 11 a été réalisé de façon classique à partir d'un mélange de principe actif 9 et d'un ou plusieurs excipients 12, comprimé pour former le comprimé 11. L'excipient ou les excipients 12 sont des composés, généralement solides et préférentiellement pulvérulents, adaptés pour la formation de comprimés. 1l peut s'agir de tout excipient pharmacologiquement acceptable, présentant les propriétés appropriées pour une telle utilisation, notamment d'un ou plusieurs agents matriciels éventuellement mélangés à d'autres excipients de nature différente. De très nombreux exemples de tels excipients existent dans l'art antérieur, notamment le lactose, la cellulose microcristalline, les dérivés cellulosiques, les gommes et analogues. Afin de protéger le principe actif 9 jusqu'à son arrivée dans le côlon, le comprimé 11 est revêtu d'un enrobage 13 formé d'une couche de polymère selon l'invention, qui recouvre complètement la surface extérieure du comprimé 11. L'épaisseur de cet enrobage 13 est de préférence comprise entre 1 pm et 1 mm, avec une valeur préférentielle comprise entre 100 pm et 200 pm. Avantageusement, on peut obtenir une libération plus ou moins rapide du principe actif 9 dans le côlon en faisant varier l'épaisseur de l'enrobage 13. L'épaisseur de l'enrobage 13 doit cependant rester suffisante pour protéger le principe actif jusque dans le côlon en empêchant toute diffusion préalable du principe actif à travers l'enrobage 13. Le médicament 1 peut également se présenter sous la forme d'une ou plusieurs granules 14 ou microgranules, comme représenté sur la figure 3. Comme le comprimé 11, la granule 14 se compose d'un ou plusieurs excipients 12 servant de support au principe actif 9. L'excipient 12 est cette fois adapté à la formation de granules 14 et à la technique utilisée pour cette formation. Il peut s'agir du même composé ou du même mélange de composés que pour la réalisation des comprimés 11 ou d'un ou plusieurs composés spécifiques à cette application. La granule 14 peut être obtenue par plusieurs procédés largement connus de l'homme du métier dont quelques exemples sont donnés ci-après. L'excipient 12 tel qu'un agent matriciel et le principe actif 9 peuvent par exemple être simplement mélangés avant mise en forme par compression. Le principe actif 9 peut également être absorbé et/ou adsorbé sur des cristaux ou des grains d'excipient 12. Selon encore une autre technique, un mélange pâteux d'excipient 12 et de principe actif 9 peut être mis en forme par extrusion, découpe et sphéronisation des morceaux obtenus. La granule 14 est ensuite revêtue sur toute sa surface extérieure d'un enrobage 13 de polymère selon l'invention, protégeant le principe actif 9 jusque dans le côlon. Lorsqu'elles sont de petite taille ou afin de faciliter leur prise par le patient, ces granules 14 ou microgranules peuvent être regroupées dans des gélules 15 en quantité correspondant préférentiellement à une prise unitaire de médicament 1. Comme représenté sur les figures 4 et 5, la gélule 15 est une enveloppe 16, préférentiellement à base de gélatine, formée de deux parties emboîtables qui renferme un certain nombre de granules 14. Selon la variante de la figure 4, ces granules 14 peuvent être revêtues, chacune individuellement, d'un enrobage 13 protecteur à base de polymère selon l'invention. Les granules 14 sont alors regroupées en gélules 15 après avoir été enrobées séparément. Selon une autre variante représentée sur la figure 5, l'enrobage protecteur 13 à base de polymère selon l'invention peut recouvrir la surface extérieure de l'enveloppe 16 constituant la gélule 15 et non plus chaque granule 14 individuellement. Les granules 14 sont alors plus simples et ne contiennent que le principe actif 9 et le(s) excipient(s) 12. Dans ce cas, l'enrobage est réalisé postérieurement à la mise en gélule. Pour protéger jusqu'au côlon les principes actifs contenus dans un comprimé 11, une granule 14, une microgranule, une gélule 15 ou toute autre forme orale appropriée, l'enrobage 13 contient un ou plusieurs polymère(s) selon l'invention. Il peut également contenir d'autres composés adaptés pour la réalisation d'un tel enrobage 13, notamment un agent plastifiant, un élément de structure insoluble quel que soit le pH rencontré, par exemple un polymère commercialisé sous le nom d'� Eudragit RS � ou � Eudragit RL �, servant à stabiliser les propriétés mécaniques de l'ensemble, ou une substance de charge, du talc ou du kaolin par exemple, qui permet de diminuer le prix de revient global de l'enrobage 13 et protège les principes actifs photosensibles grâce à sa coloration blanche, ou toute autre substance envisageable adaptée pour la réalisation de l'enrobage 13. Un autre mode de réalisation représenté sur les figures 6 et 7, consiste à utiliser le polymère selon l'invention, non plus comme enrobage 13, mais comme agent matriciel. Un polymère selon l'invention peut ainsi servir d'excipient 12 et plus précisément d'agent matriciel pour la réalisation de comprimés 11 (figure 6), de granules 14 (figure 7) ou de microgranules isolées ou regroupées en gélules 15, ou de toute autre forme galénique orale adaptée. Pour cela, le polymère selon l'invention peut être utilisé seul ou en mélange avec d'autres agents matriciels ou excipients utilisés dans le domaine pharmaceutique. Un mélange de plusieurs polymères selon l'invention peut également être utilisé. Le principe actif 9 étant entouré de polymère selon l'invention au c�ur de la forme galénique, un enrobage périphérique n'est plus nécessaire pour assurer sa protection. Un tel enrobage peut quand même être envisagé, qu'il soit à base de polymère selon l'invention ou de tout autre constituant. Pour protéger le principe actif 9, l'invention enseigne un nouveau polymère qui est un copolymère à blocs, c'est-à-dire un polymère présentant plusieurs chaînes polymères différentes reliées entre elles par des liaisons covalentes. La formule chimique d'un exemple de polymère selon l'invention a été représentée sur la figure 8. Elle a également été représentée de façon schématique sur la figure 9 pour mieux faire comprendre au lecteur la notion de blocs. Selon l'invention, ce copolymère est constitué d'un bloc polysaccharidique 17 et de plusieurs blocs synthétiques polyacryliques 18. Le bloc polysaccharidique 17, qui est hydrosoluble à l'état isolé, est dégradé spécifiquement par les enzymes et bactéries coliques de façon indépendante du pH. Ce bloc 17 est réalisé à partir d'une macromolécule de polysaccharide, préférentiellement de dextran, de gomme de guar, d'amylose, d'amidon, de chitosane, de pectine ou de tout autre molécule comprenant des sucres et ayant la propriété d'être facilement et spécifiquement dégradée par les enzymes et bactéries coliques. Sur les différentes figures annexées, le bloc polysaccharidique 17 est formé à partir de dextran. Les polysaccharides sont des macromolécules non toxiques constituées de métabolites qui se retrouvent à l'état naturel dans le côlon. Ils ne posent donc aucun problème de toxicité, que ce soit entier ou à l'état décomposé. Le polymère selon l'invention comprend également des blocs polyacryliques 18 qui sont greffés sur le bloc polysaccharidique 17 et dont la nature hydrophobe empêche avantageusement la dissolution du bloc polysaccharidique en milieu aqueux. Grâce à ses blocs polyacryliques 18, le polymère selon l'invention est suffisamment hydrophobe dans son ensemble pour ne pas se dissoudre trop rapidement en milieux aqueux et éviter une libération prématurée du principe actif au niveau de la bouche, de l'oesophage, de l'estomac ou des premières parties de l'intestin. De plus, les blocs polyacryliques 18 se solubilisent à pH neutre permettant ainsi une libération plus rapide du principe actif du médicament protégé par le polymère de l'invention lorsque le côlon se trouve dans des conditions normales de pH. Les polymères acryliques sont utilisés depuis longtemps dans le domaine pharmaceutique et sont connus pour ne pas être toxiques. Ainsi, le polymère de l'invention dans son ensemble, entier ou après décomposition, n'est absolument pas toxique pour le patient. Les blocs polyacryliques 18 sont préférentiellement obtenus par polymérisation radicalaire successive de monomères acryliques sur le bloc polysaccharidique 17. Ainsi, des monomères acryliques peuvent être ajoutés successivement sur le bloc polysaccharidique par voie radicalaire, comme représenté sur la figure 10. Ces monomères acryliques sont préférentiellement choisis dans le groupe suivant : acrylate de méthyle, méthacrylate de méthyle et acide méthacrylique. Pour aboutir au polymère selon l'invention, ces monomères doivent être ajoutés successivement et non en mélange. Un ordre relatif de ces monomères les uns par rapport aux autres doit également être respecté. Ces monomères doivent ainsi être ajoutés dans l'ordre relatif suivant : acrylate de méthyle, méthacrylate de méthyle et acide méthacrylique. Si l'on ajoute ces trois monomères, on obtient après polymérisation, comme représenté, en partant du bloc polysaccharidique 17, un premier bloc 19 formé d'une chaîne de polyacrylate de méthyle, un deuxième bloc 20 formé d'une chaîne de polyméthacrylate de méthyle et un troisième bloc 21 formé d'une chaîne d'acide polyméthacrylique. Le dernier bloc 21 améliore la dégradation enzymatique et bactérienne du bloc polysaccharidique. En effet, l'acide polyméthacrylique est ionisé à pH 7 et contribue à hydrater plus facilement le polymère, lui donnant une consistance d'hydrogel qui facilite la dégradation ultérieure de la partie polysaccharidique par les enzymes et les bactéries coliques. Les inventeurs ont découvert que pour résoudre le problème technique, la partie synthétique du copolymère devait être composée de plusieurs chaînes polyacryliques différentes, préférentiellement deux ou trois. De préférence, la partie synthétique comprend trois chaînes polyacryliques formées par trois polymérisations successives de monomères acryliques différents. Ce nombre peut varier mais s'il est trop élevé, l'encombrement stérique peut être trop important pour que les enzymes et bactéries du côlon puissent atteindre le bloc polysaccharidique pour le dégrader. A l'inverse, si ce nombre est trop faible, l'hydrophobie du copolymère résultant peut être insuffisante. Des polymères selon l'invention à deux blocs polyacryliques 18 ont également été synthétisés. Dans ce cas, pour respecter :L'ordre relatif précédemment cité, ils peuvent comporter à la suite de leur bloc polysaccharidique 17 un bloc de polyacrylate de méthyle 19 et un bloc de polyméthacrylate de méthyle 20, ou un bloc de polyacrylate de méthyle 19 et un bloc d'acide polyméthacrylique 21, ou encore un bloc de polyméthacrylate de méthyle 20 et un bloc d'acide polyméthacrylique 21. Pour obtenir les copolymères à blocs selon l'invention, le procédé de synthèse retenu consiste préférentiellement à ouvrir un sucre du bloc polysaccharidique et à y ajouter successivement les chaînes polyacryliques les unes à la suite des autres au moyen de plusieurs étapes successives de polymérisation radicalaire en émulsion. En référence à la figure 10, nous allons maintenant nous intéresser à un exemple de synthèse d'un polymère préférentiel selon l'invention. La première étape consiste à faire réagir du dextran avec de l'acrylate de méthyle en présence de cérium (IV) et d'argon, en milieu très acide (pH = 1) obtenu par ajout d'acide nitrique. Pour cela, on commence de préférence par bien dissoudre le polysaccharide dans de l'acide nitrique (préférentiellement 0,2 M) sous atmosphère d'argon et à environ 60°C, puis on y ajoute le cérium et le premier monomère. La concentration du cérium (IV) est préférentiellement comprise entre 0,001 et 0,02 mol/1, avec une valeur préférentielle sensiblement égale à 0,016 mol/l. Au cours de cette étape, un sucre du bloc polysaccharidique est ouvert et on y fixe une première chaîne polyacrylique de polyacrylate de méthyle 19 par polymérisation par voie radicalaire des monomères d'acrylate de méthyle. Lors de la deuxième étape, de la même manière et dans les mêmes conditions, on fixe une nouvelle chaîne polyacrylique de polyméthacrylate de méthyle 20, qui vient se greffer à la suite de la première, en faisant réagir le composé intermédiaire obtenu à l'étape précédente avec du méthacrylate de méthyle. Enfin lors de la troisième étape, toujours de la même manière et dans les mêmes conditions, on fixe une nouvelle chaîne polyacrylique d'acide polyméthacrylique 21, qui vient se greffer à la suite de la précédente, en faisant réagir le composé intermédiaire résultant de l'étape précédente avec de l'acide méthacrylique. Le produit final est alors purifié, notamment afin d'en éliminer le cérium et les monomères n'ayant pas réagi. Pour cela, la solution obtenue est insérée dans une membrane de dialyse, qui permet de séparer le polymère des monomères n'ayant pas réagi. De même, le cérium en solution est éliminé au cours de cette purification. Après séchage, le polymère résultant se présente sous la forme d'une poudre. En utilisation, cette poudre est par exemple solubilisée ou mise en suspension dans un solvant classique pharmaceutique, par exemple du tétrahydrofurane, du méthanol ou de l'éthanol. Elle peut ensuite être pulvérisée sur le médicament 1, seule ou additionnée notamment d'un agent plastifiant tel que par exemple le citrate d'éthyle, le phtalate de butyle ou encore d'un autre polymère, pour réaliser un enrobage 13. Afin de mieux faire comprendre l'invention, des exemples de synthèse de plusieurs polymères selon l'invention, formés de différents polysaccharides et/ou de différentes chaînes polyacryliques, vont être détaillés ci-dessous. Ces polymères ont été obtenus par polymérisation radicalaire en émulsion réalisée selon la méthode décrite précédemment. Exemple 1 : Synthèse d'un polymère à blocs : dextran 70 - polyacrylate de méthyle �- polyméthacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique 2,2 g de dextran 70 (PM=70000 Da) ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,2 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 60°C. Après 10 minutes, 32 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 9,1 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation. Après 20 minutes, 12,5 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 3,5 ml de méthacrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation. Après 20 minutes, 5 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 1,4 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation. barbotage Vingt minutes après la dernière addition, le d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse et a ensuite été lyophilisé afin d'obtenir le polymère selon l'invention. Exemple 2 : Synthèse d'un polymère à blocs : dextran 11 - polyacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique 2,2 g de dextran 11 (PM=11000 Da) ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,2 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 60°C. Après 10 minutes,, 35 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 10 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation. Après 20 minutes, 15 ml de solution de nitrate cérique (IV) d'ammonium et 4 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation. Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse, puis lyophilisé pour obtenir le polymère selon l'invention. Exemple 3 : Synthèse d'un polymère à blocs : amylose - polyacrylate de méthyle - polyméthacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique 2,2 g d'amylose (amidon de maïs) ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,2 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 60°C. Après 10 minutes, 16,66 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 4,66 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation. Après 20 minutes, 16,66 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 4,66 ml de méthacrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation. Après 20 minutes, 16,66 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 4,66 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation. Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse, puis lyophilisé afin d'obtenir le polymère selon l'invention. Exemple 4 : Synthèse d'un polymère à blocs : amylose - polyacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique 2,2 g d'amylose (amidon de maïs) ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,2 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur, à 60°C, sous agitation douce et avec barbotage d'argon. Après 10 minutes, 45 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 12,6 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation. Après 20 minutes, 5 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 1,4 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation. Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse et a ensuite été lyophilisé afin d'obtenir le polymère selon l'invention. Exemple 5 : Synthèse d'un polymère à blocs : chitosane 70 - polyméthacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique 2,2 g de chitosane 70 ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,02 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 60°C. Après 10 minutes, 35 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0.2 M et 10 ml de méthacrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation. Après 20 minutes, 15 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 4 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation. Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse, puis lyophilisé pour obtenir le polymère selon l'invention. Exemple 6 : Synthèse d'un polymère à blocs : chitosane 70 - polyacrylate de méthyle - polyméthacrylate de méthyle 2,2 g de chitosane 70 ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,02 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 60°C. Après 10 minutes, 25 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0.2 M et 7 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation. Après 20 minutes, 25 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 7 ml de méthacrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation. Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse et a ensuite été lyophilisé afin d'obtenir le polymère selon l'invention. De manière évidente, l'invention ne se limite pas aux modes de réalisation préférentiels décrits précédemment et représentés sur les différentes figures, l'homme du métier pouvant y apporter de nombreuses modifications et imaginer d'autres variantes sans sortir ni de la portée, ni du cadre de l'invention. REVENDICATIONS1. Polymère à libération colique spécifique destiné à protéger jusqu'à son arrivée au niveau du côlon (7), au moins un principe actif (9) contenu dans une forme galénique orale (1), notamment pharmaceutique, et à le libérer spécifiquement dans le côlon (7), polymère restant intact dans la première partie du tube digestif, à savoir la bouche (3), l'oesophage (4), l'estomac (5) et l'intestin grêle (6), et étant dégradé au niveau du côlon (7), caractérisé en ce qu'il s'agit d'un copolymère à blocs comprenant un bloc polysaccharidique (17) susceptible d'être dégradé par la microflore colique quel que soit le pH du côlon et au moins deux blocs polyacryliques (18) hydrophobes qui permettent au polymère de rester intact jusqu'au côlon (7), ces blocs polyacryliques (18) étant greffés les uns à la suite des autres sur le bloc polysaccharidique (17) et étant solubles à pH sensiblement neutre. 2. Polymère à libération colique spécifique selon la revendication précédente caractérisé en ce que le bloc polysaccharidique (17) est réalisé à partir de dextran, de gomme de guar, d'amylose, d'amidon, de chitosane ou de pectine. 3. Polymère à libération colique spécifique selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il comprend deux ou trois blocs polyacryliques (18). 4. Polymère à libération colique spécifique selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que chaque bloc polyacrylique (18) est une chaîne de polyacrylate de méthyle (19), de polyméthacrylate de méthyle (20) ou d'acide polyméthacrylique (21). 5. Polymère à libération colique spécifique selon la revendication 3 et 4 caractérisé en ce qu'il comporte à la suite de son bloc polysaccharidique (17) : - un bloc de polyacrylate de méthyle (19), un bloc de polyméthacrylate de méthyle (20) et un bloc d'acide polyméthacrylique (21) ; ou - un bloc de polyacrylate de méthyle (19) et un bloc de polyméthacrylate de méthyle (20) ; ou - un bloc de polyacrylate de méthyle (19) et un bloc d'acide polyméthacrylique (21) ; ou - un bloc de polyméthacrylate de méthyle (20) et un bloc d'acide polyméthacrylique (21). 6. Procédé de fabrication d'un polymère à libération colique spécifique selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les blocs polyacryliques (18) sont obtenus par l'ajout successif de différents monomères acryliques sur le bloc polysaccharidique (17) au cours de plusieurs étapes successives de polymérisation radicalaire en émulsion. 7. Procédé de fabrication d'un polymère à libération colique spécifique selon la revendication précédente caractérisé en ce que les monomères acryliques sont choisis parmi le groupe suivant et dans l'ordre relatif suivant : acrylate de méthyle, méthacrylate de méthyle et acide méthacrylique. 8. Procédé de fabrication d'un polymère à libération colique spécifique selon la revendication 6 ou 7 caractérisé en ce que les étapes successives de polymérisation radicalaire en émulsion se font en présence de cérium (IV), d'argon et d'acide nitrique, à environ 60°C. 9. Procédé de fabrication d'un polymère à libération colique spécifique selon la revendication précédente caractérisé en ce que la concentration du cérium (IV) est comprise entre 0,001 et 0,02 mol/l. 10. Utilisation d'un polymère à libération colique spécifique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la réalisation d'un enrobage (13) d'une forme galénique orale (1). 11. Utilisation selon la revendication précédente caractérisée en ce que l'enrobage (13) présente une épaisseur comprise entre 1 pm et 1 mm. 12. Utilisation selon la revendication 10 ou 11 caractérisée en ce que l'enrobage (13) contient un agent plastifiant, un élément de structure insoluble quel que soit le pH ou une substance de charge, en plus du polymère à libération colique spécifique. 13. Utilisation d'un polymère à libération colique spécifique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme agent matriciel pour la réalisation d'une forme galénique orale (1). 14. Forme galénique orale (1) contenant au moins un principe actif (9) devant être délivré spécifiquement au niveau du côlon caractérisé en ce qu'elle contient au moins un polymère à libération colique spécifique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 15. Forme galénique orale (1) selon la revendication précédente caractérisée en ce qu'il s'agit d'un comprimé (11), d'une gélule (15), d'une granule (14) ou d'une microgranule.