Brevet FR2931661A1 — publié le 20091204

La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante cosmétique ou pharmaceutique sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline et sans élastomère notamment pour une application topique, comprenant un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde. Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone et ses dérivés restent, depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation thérapeutique de ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des ouvriers de l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme antioxydants. Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou associés à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M.D International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux. L'hydroquinone a fait l'objet du dépôt de diverses demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone est en association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition dépigmentante. Les dérivés phénoliques apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement 20 incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux. Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone ou ses dérivés est solubilisée dans la phase aqueuse de la préparation. Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité 25 thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau. L'incorporation d'un dérivé phénolique comme l'hydroquinone présente donc, dans ce type de préparation aqueuse, un inconvénient majeur. On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des dérivés 30 phénoliques tels que l'hydroquinone, seule ou en association avec d'autres principes actifs. L'hydroquinone est effectivement connue pour sa grande sensibilité à l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un brunissement rapide des formulations et parfois même une demixtion de la formulation. De plus, pour accélérer leur solubilisation, les dérivés phénoliques tels que 35 l'hydroquinone, sont souvent exposés à la chaleur au cours de la phase de réalisation de la composition, notamment dans les émulsions classiques, phénomène qui amorce et accélère le phénomène de brunissement. Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant ces antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients (odeur, irritation, pouvoir allergisant) Le second inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone, seule ou en association avec d'autres agents actifs dans la composition, est leur fort pouvoir irritant. L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut engendrer des hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis. Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une utilisation 15 prolongée d'hydroquinone à haute concentration [� N-acetyl4S cysteaminylphénol as a new type of depigmenting agent � Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127 (10): 1528-1534]. Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut conduire à 20 une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend de la concentration en hydroquinone. Cette dernière est assez importante pour les concentrations à 10% et diminue fortement pour les préparations dosées à 5% et serait pratiquement nulle à la concentration de 2% [� Les agents chimiques dépigmentants � JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol.1986,113 :733-736]. 25 La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation de ces effets. Par conséquent, il convient de formuler les dérivés phénoliques et en particulier 30 l'hydroquinone sous forme solubilisée dans une formulation permettant d'éviter la présence de sulfites et/ou supprimer ou limiter l'utilisation d'antioxydants.10 Pour un confort d'utilisation et à plus forte raison dans le cas d'une combinaison avec un rétinoïde dispersé, il est important qu'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomère ait cependant une viscosité suffisamment élévée. Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, ou telles que décrites dans la demande US2006/0120979 et permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline ou, dans des formulations plus récentes d'une part importante d'élastomère L'utilisation de la vaseline n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes : après application, certaines compositions comprenant de la vaseline sont ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes par ailleurs, la préparation de compositions sous forme d'onguents à base de vaseline nécessite des composés et des conditions particulières. En effet, la vaseline est solide à température ambiante, et a un point de fusion supérieur à 40°C. Afin de pouvoir la mélanger avec d'autres composés, il est nécessaire de la formuler à l'état liquide, et donc de fabriquer les compositions à des températures supérieures à 40°C. Cependant, un tel procédé a pour inconvénient la formation d'un phénomène de croûtage. En effet, le refroidissement plus rapide de l'extérieur de la composition par rapport à son coeur provoque son durcissement anormal (croûtage), ce qui a pour effet de ralentir, voire d'empêcher la réalisation d'une parfaite homogénéisation ; enfin, la formulation de dérivés phénoliques, notamment de l'hydroquinone, est délicate en raison de la sensibilité de ces actifs à la chaleur. L'utilisation d'élastomère en quantité relativement importante permet de donner une certaine viscosité à des formulations anhydres (brevet US2006/0120979) sans les inconvénients de la vaseline. Toutefois , dans la présente invention, son utilisation n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes : l'absence d'élastomère au sein de la composition permet notamment d'introduire plus de composés huileux et cireux et de conférer ainsi à la préparation les propriétés émollientes recherchées La viscosité recherchée de la composition selon l'invention est obtenue à l'aide notamment du choix des corps gras utilisés . L'absence d'élastomère permet d'obtenir la particularité souhaitée de la formulation, à savoir, une certaine fluidité de la composition en fin de fabrication permettant une incorporation aisée à température ambiante et une parfaite homogénéisation des actifs puis une viscosité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère, destinée à une application topique, qui a une viscosité équivalente à celle des onguents contenant de la vaseline, qui est facile à préparer, qui assure une bonne stabilité chimique des actifs et dans laquelle certains composés volatils peuvent être utilisés. La composition selon l'invention présente notamment ces avantages grace à son procédé de préparation. L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation particulièrement avantageux d'une telle composition, dans lequel l'étape d'incorporation des actifs est réalisée à température ambiante. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère destinée à une application topique présentant une stabilité prolongée, permettant une libération optimisée des actifs tout en étant très bien tolérée. La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable sous forme de composition anhydre ne contenant pas de vaseline et sans élastomère, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde. La composition anhydre selon la présente invention présente en outre à la fois une excellente stabilité et innocuité. Par élastomère selon l'invention, on entend élastomère polyorganosiloxane. 25 Par composition � anhydre �, on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et 30 physiquement. Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40°C. Par stabilité physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40°C. 35 L'objet de la présente invention est ainsi une composition pharmaceutique anhydre, caractérisé en ce qu'elle comprend : a. au moins un dérivé phénolique, b. au moins un rétinoide, c. du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, d. au moins un solvant du dérivé phénolique, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane. La composition anhydre selon l'invention peut également être appelé onguent. Par onguent selon l'invention, on entend une composition épaisse à température ambiante, communément appelé � onguent, mais aussi � pommade � ou � crème � épaisse qui comprend entre 80 et 95% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange, lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles végétales et/ou des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiés par des composés lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras. Par épaisse, on entend, une composition présentant une viscosité finale strictement supérieure à 30 000 cps à 25°C, ladite viscosité étant mesurée à l'aide d'un Brookfield RVDVII Mobile 18 à la vitesse de 5 tr/min en 30 s. De préférence, la viscosité se situe autour de 90 000 cps, mesurée à 25°C à l'aide d'un Brookfield RVDVII+ Mobile 4 à la vitesse de 30 tr/min en 30 s. Bien entendu, l'homme de l'art adaptera les paramètres de mesure de la viscosité en fonction de la composition selon l'invention. Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30°C. Le caractère anhydre de l'onguent ne contenant pas de vaseline ni d'élastomère selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé phénolique en particulier son oxydation en milieu aqueux. Dans une telle formulation l'utilisation de sulfites indispensables pour la stabilisation de l'hydroquinone en milieu aqueux n'est donc plus nécessaire. Ainsi, l'onguent anhydre selon l'invention comprend : au moins un dérivé phénolique solubilisé, au moins un rétinoïde du béhénate de glycéryle et/ou dérivés et/ou leurs mélanges ; éventuellement, au moins un épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire ; au moins un solvant du dérivé phénolique, éventuellement , au moins un solvant ou dispersant du rétinoide et éventuellement au moins un corps gras ou huile. Plus particulièrement l'onguent anhydre selon l'invention tel que défini plus haut comprend un rétinoïde. De préférence, comme mentionné ci-dessus, la composition anhydre selon l'invention ne contient substantiellement pas de vaseline, ie comprend au plus 1% en poids de vaseline par rapport au poids total de la composition. Par � dérivé phénolique�, on peut citer à titre non limitatif l'hydroquinone, le 4- hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone. De préférence, on utilise l'hydroquinone. Avantageusement, la quantité de dérivés phénoliques est de 0,00001 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,01 à 4% en poids. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition comprend à titre de second actif pharmaceutique, un rétinoide. Par rétinoïde, on entend tout composé se liant aux récepteurs (récepteurs aux acides rétinoique (RARs) et/ou des récepteurs rétinoiques X (RXRs)) ainsi que leurs précurseurs et dérivés. Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent notamment l'acide tout-trans rétinoique ou trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'etrétinate et les composés protégés dans les demandes de brevet EP 0 199 636, US 4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, W098/56783, W099/10322, W099/50239, W099/65872, WO2006/066978, et notamment l'acide 6-(3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque (adapalène) et son ester méthylique, les composés protégés dans la demande de brevet WO2006/066978 tel que l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl- [1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet WO2007066041 dont l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1-propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, les composés de la demande de brevet WO 05/56516 dont l'acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -biphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet WO2005056510 dont l'acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2- éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl] -prop-1 -ynyl}-benzoïque, les composés de la demande de brevet WO2005037772 dont l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoïque. En particulier, on préférera l'adapalène ainsi que ses sels, et l'acide 3"-tert-butyl-4'- (2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique. Par sels de l'adapalène, on entend notamment les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, et les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine et la stéarylamine. Par précurseurs de rétinoïdes, on entend leurs précurseurs biologiques immédiats ou substrats, ainsi que leurs précurseurs chimiques. Par dérivés des rétinoïdes, on entend aussi bien leurs dérivés métaboliques que leurs dérivés chimiques. De préférence, la composition comprend une quantité d'agent rétinoide comprise entre 0.0001 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 0.001 et 0.3%, encore plus préférentiellement comprise entre 0,001 et 0,1 0/0 en poids. La composition selon l'invention comprend du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Par dérivés du béhénate de glycéryle, on entend notamment mais non exclusivement le monobéhénate de glycéryle, le dibénénate de glycéryle, la tribéhénine. La composition selon l'invention comprend notamment de façon préféré, le mélange de dibénénate de glycéryle, de tribéhénine et de béhénate de glycéryle Un tel mélange est notamment commercialisé sous la dénomination Compritol 888 par Gattefossé. Dans la suite de la description de l'invention, par béhénate de glycéryle, on entend le béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Le béhénate de glycéryle est un épaississant de phase huileuse. Dans la composition selon l'invention, le béhénate de glycéryl prend en masse dans le temps et permet de préparer un composition hydrophobe dont la viscosité finale n'est obtenue qu'au bout d'un certain temps. Dans le cas particulier selon l'invention, les constituants et le procédé sont effectivement choisis de façon à conférer une fluidité à la composition en fin de fabrication immédiate, facilitant l'homogénéisation des différents constituants, mais une viscosité finale recherchée environ 24 heures suivant la fabrication. Pour obtenir ce résultat, la composition comprend de 1 à 40%, de préférence, entre 5 et 30% , et encore plus préférentiellement de 10 à 25% en poids par rapport au poids total de la composition de béhénate de glycéryle. La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un gélifiant lipophile, ou encore appelé épaississant lipophile, supplémentaire. Un tel gélifiant, ou épaississant, lipophile supplémentaire apporte une meilleure stabilité physique à la composition, en particulier lorsque cette dernière est soumise à des températures de conditions accélérées de stabilité (critères ICH) aux alentours de 40°C. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme � ajusteurs de viscosité � : en particulier, en les choisissant de façon judicieuse, ils assurent la stabilité de la composition à 40°C. Cela confère donc une meilleure qualité aux compositions obtenues. Par épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires selon l'invention, on entend des composés distincts du béhénate de glycéryle, notamment choisis parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras. Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à température ambiante (25 °C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 °C pouvant aller jusqu'à 200 °C et notamment jusqu'à 120 °C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore la cire de candellila. Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool cétylique, l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stéarylique. Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50�, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR par Cognis, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée. Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras, vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco, vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé. Ainsi, de préférence, la composition comprend une quantité globale de béhénate de glycéryle et éventuellement d'épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 30%. De préférence, la composition comprend de 10 à 25% en poids de béhénate de glycéryle, et de 0 à 30 % en poids d'épaississant lipophile supplémentaire, de préférence de 1 à 10%. Par composition sans élastomère selon l'invention, on entend une composition anhydre comprenant au plus 1% en poids d'élastomère par rapport au poids total de la composition. De préférence, comme mentionné ci-dessus, l'onguent selon l'invention ne contient pas d'élastomère. On entend par élastomère,, tout élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques. En effet, la viscosité recherché de la composition selon l'invention est obtenue à l'aide notamment du béhénate de glycéryle et du choix des autres corps gras utilisés. L'absence d'élastomère au sein de la composition permet notamment d'introduire plus de composés huileux conférant ainsi à la composition les propriétés émollientes recherchées. L'absence d'élastomère permet notamment d'obtenir l'effet du glycéryle béhénate plus marqué, à savoir, une fluidité de la composition en fin de fabrication et une viscocité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication La composition comprend également au moins un solvant du dérivé phénolique.Comme solvant du dérivé phénolique, on entend notamment les solvants de type alcoolique ou glycolique. Par solvant de type alcoolique selon l'invention, on peut citer par exemple les alcools aliphatiques, linéraires ou ramifiés, tel l'éthanol anhydre ou non anhydre, l'isopropanol, le butanol. La composition selon l'invention contient préférentiellement de l'éthanol. Par solvant de type glycolique selon l'invention, on peut citer par exemple le propylène glycol, l'éthylène glycol, le 1,3-butylène glycol et le dipropylène glycol. Les solvants du dérivé phénolique de type alcoolique ou glycolique préférés selon l'invention, sont notamment l'éthanol et le propylène glycol. Selon un des modes préféres selon l'invention, le solvant du dérivé phénolique est l'éthanol. La composition comprend également au moins un solvant ou dispersant du rétinoide. Le solvant ou dispersant du rétinoide peut-être de type huileux, alcoolique ou glycolique. Les solvants alccooliques ou glycolique peuvent être du type de ceux décrits ci-dessus. Les solvants ou dispersants huileux peuvent être de tout type connu de l'homme de l'art, notamment des huiles minérales, végétales, des esters ou triglycérides. Selon un des modes préféres selon l'invention, le rétinoide préféré est l'adapalène et est donc présent sous forme dispersé. Le dispersant préféré de l'adapalène selon l'invention est préférentiellement de type huileux, et plus particulièrement des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par SPCI ou de type glycolique, tel notamment le propylène glycol. De préférence, la quantité totale de solvant est comprise entre 1 et 80% en poids, de préférence entre 5 et 50% et plus particulièrement entre 10 et 30% en poids, par rapport au poids total de la composition. En plus du solvant alcoolique ou glycolique,et afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance, en texture ou pour leurs qualités émollientes ou hydratantes, l'homme de l'art peut ajouter un ou plusieurs corps gras ou huile choisi parmi la liste suivante : -des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF - des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de mirasil CM5 par rhodia ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning. - des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ; - le perhydrosqualène - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par SPCI, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic Capric Triglycerides vendu sous le nom de LABRASOL par la société Gattefossé. - des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefosse, le C12ûC15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH par Cognis, - les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G par Cognis, - et leurs mélanges. - des éthers et dérivés, comme le PPG-15 stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E par Croda. Lorsqu'au moins un corps gras ou huile est présente dans la composition, leur quantité est comprise entre 0.05 et 98% en poids, de préférence entre 1 et 80% en poids. La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un tensio-actif, et/ou au moins un liant. Les tensio-actifs utilisés sont de préférence des tensio-actifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition. Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ; les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom de Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ; l'huile de ricin et dérivés comme par exemple l'huile de ricin polyoxyethylénée de BASF vendu sous le nom commercial de crémophor EL ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. De préférence, on utilisera le Polysorbate 80. La quantité de tensio-actifs est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10% en poids. La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brentag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa. Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids. En plus des actifs, des solvants ou dispersant des actifs, du glycéryle de béhénate ou dérivés, la composition selon l'invention peut comprendre également un épaississant lipophile et/ou un corps gras ou huile, et/ou un tensioactif, et/ou un liant. La composition selon l'invention peut également contenir des additifs entre 0 et 20%, de préférence entre 0 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché. Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés : - des antioxydants tel que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL alpha Tocopherol ou l'acetate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxy toluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant, - des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide - des agents apaisants et/ou anti-irritants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par la société Cognis, ou l'acide hyaluronique. - des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol - des lécitines, du cholestérol - des conservateurs, tels le methyl parabène vendu sous le nom de Nipagin M par Clariant, le Propyl parabène vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant, - des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine, - autres additifs permettants de conférer à la dite prépartion des propriétés spécifiques. Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total : 1 à 40% de béhénate de glycéryle, 1 à 80% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, o à 30% d'épaississant lipophile supplémentaire, 0.05 à 98% d'un corps gras ou huile supplémentaire, 0.0001 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, 0.0001 à 1% d'au moins un rétinoide, o à 20% d'additifs. Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total : 5 à 30% de béhénate de glycéryle, 5 à 50% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, 1 à 10% d'épaississant lipophile supplémentaire, 1 à 80% d'huile(s), 1 à 20%, de liant(s), 0.0001 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, de préférence l'hydroquinone, 0.0001 à 1% d'un rétinoide, de préférence l'adapalène 0 à 10% d'additifs Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total : 10 à 25% de béhénate de glycéryle, 10 à 30% d'éthanol 1 à 10% d'épaississant lipophile supplémentaire 1 à 80% d'huiles, 1 à 20%, de liant(s), 0.0001 à 6% d'hydroquinone, 0.001 à 0.3% d'adapalène, 0 à 10% d'additifs. L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament. Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires 30 35 tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition dans le domaine cosmétique. Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition comprenant de l'adapalene et au moins un agent dépigmentant. Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions selon l'invention. Un tel procédé permet notamment le maintien des composés à l'état fluide en fin de fabrication. Une des caractéristiques essentielles du procédé de préparation des compositions selon l'invention étant l'incorporation de la phase active à température ambiante, c'est-à-dire que l'étape finale de mélange des phases est réalisée à température ambiante. Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 °C. Dans le procédé selon l'invention, par phase active on entend une phase contenant au moins un principe actif. De même, dans le procédé selon l'invention, par phase non active, on entend une phase constituée de tout autre ingrédient différent du principe actif. Dans la composition selon l'invention la phase non active est préférentiellement une phase huileuse contenant au moins le glycéryl béhénate, de préférence avec un autre composé huileux tel que décrit précédemment. Avantageusement, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : a) préparation de la phase non active : le glycéryle béhénate est mélangé avec les autres constituants de la phase non active après chauffage afin de fluidifier les différents constituants. Une des caractéristiques de cette phase est le maintien des composés à l'état fluide malgré le refroidissement à température ambiante. b) préparation de la phase active : les actifs sont mélangés avec leurs solvants ou dispersants respectifs. Lorsque le rétinoide est envisagé sous forme dispersé, il est dispersé sous forte agitation. c) Les phases actives et non actives sont ensuite mélangées à température ambiante afin d'obtenir une composition homogène. d) On laisse reposer la composition obtenue pendant le temps nécessaire pour obtenir une composition ayant une viscosité telle que définie dans la présente demande. De façon préférée, le procédé de fabrication comprend les étapes suivantes : a) préparation de la phase non active : le glycéryle béhénate et les composés huileux, et/ou les les cires et autres additifs potentiels, sont mélangés sous agitation lente à la température requise pour être fondus, de préférence à une température d'au moins de 60°C. L'homme du métier adaptera la température de chauffage à la nature des constituants à mélanger. Certains composés volatiles entrant dans la composition de cette phase peuvent être introduits sous agitation vers 40°C. Le mélange obtenu comprenant donc les composés distincts des solvants et des actifs, est refroidi par un des moyens que l'homme du métier a à sa disposition, de préférence laissé à refroidir sous agitation modérée à température ambiante, ou pour atteindre une température ambiante. b) préparation de la phase active ou des pases actives : le dérivé phénolique est mélangé avec son solvant alcoolique, à savoir de préférence l'éthanol, ou glycolique de préférence le propylène glycol. Le rétinoide lorsqu'il est solubilisé est mélangé à son solvant alcoolique, de préférence l'éthanol ou un polyéthylène glycol, de préférence le PEG 400. Lorsqu'il n'est pas soluble, il est dispersé sous fort cisaillement dans un constituant huileux de préférence les caprylic capric triglycerides ou encore dans un glycol, de préférence le propylène glycol. c) La ou les phases actives sont ensuite incorporées à la phase non active sous agitation modérée à température ambiante. d) On laisse reposer la composition obtenue pendant le temps nécessaire pour obtenir une composition ayant une viscosité telle que définie dans la présente demande. De préférence, on laisse reposer la composition pendant au moins 3 heures, de préférence 16h, et plus préférentiellement 24h., afin qu'elle atteigne la viscosité définitive d'un onguent. La viscosité finale de la composition est ensuite mesurée. Par agitation lente selon l'invention on entend une agitation réalisée au moyen d'un agitateur de type Rayneri, à la vitesse comprise entre 100 et 300 tours/minute. Par agitation modérée selon l'invention on entend une agitation réalisée au moyen d'un agitateur de type Rayneri, à la vitesse comprise entre 301 et 600 tours/minute. Le procédé confère au produit les avantages suivant : - une bonne homogénéité des actifs car la totalité des composants est mélangée au sein d'une phase fluide, - l'absence de phénomène de croûtage au cours du refroidissement et une bonne fluidité du produit jusqu'en fin de fabrication, - un conditionnement aisé du à la faible viscosité en fin de fabrication, la viscosité finale de la composition de type onguent n'étant pas atteinte immédiatement en fin de fabrication. - Le mélange des phases actives et non actives tel qu'effectué en c) à température ambiante évite la volatilisation du(es) solvant(s) et la dégradation des actifs, potentiellement sensibles à la chaleur, notamment le dérivéùphénolique telle l'hydroquinone. Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition. Exemple 1 : procédé de préparation des compositions a) Préparation de la phase grasse ou phase non active (phase A): Dans le bécher de fabrication introduire tous les constituants facteurs de consistance et huiles. Mettre sous agitation à chaud pour obtenir une fusion homogène des ingrédients. Arrêter le chauffage. Ajouter les additifs de phase grasse si nécessaire, puis refroidir à température ambiante sous agitation modérée. b) Phase active : Solubiliser le dérivé phénolique, dans le solvant adéquat, ajouter un (des) antioxydant(s) si nécessaire, et agiter jusqu'à solubilisation de l'actif.(phase C) Solubiliser le rétinoïde, dans le solvant adéquat. (phase B) Si présence d'un rétinoïde dispersé dans la composition, par exemple l'adapalene, peser à ce stade, l'adapalene dans un liquide huileux, et disperser sous fort cisaillement.(phase B) c) Réalisation de la composition finale Incorporer la ou les phase(s) active(s) à la base formulaire à température ambiante, pour les solubilisations en phase éthanolique ou glycolique sous agitation Rayneri. 15 Incorporer les phases supplémentaires si nécessaire. Homogénéiser et continuer le refroidissement sous agitation Rayneri. 20 Le conditionnement est réalisé en fin de fabrication car le produit n'a pas encore sa viscosité définitive. Exemple 2 : composition 2 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 A Huile de ricin hydrogénée 2.00 A caprilic capricTriglycerides 45.75 A Peg-8 caprylic capric glycerides 3.00 A PPG-15 stearyl ether 5.00 B Adapalène 0.1 B caprylic capricTriglycerides 4.00 C Ethanol 100 20.00 C dL alpha tocopherol 0.05 C Ascorbyl palmitate 0.1 C hydroquinone 4.00 17 10 Spécifications à TO Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone ù adapalène en dispersion (observé en fluorescence), cristaux Stabilités : Pour toutes les formulations, la stabilité physique est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4°C et à 40°C après 1 mois, 2 mois et 3 mois et 6 mois. A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé. A 4°C, l'observation microscopique vérifie la non-recristallisation des actifs solubilisés. A 40°C, l'observation macroscopique vérifie l'intégrité du produit fini. La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur théorique. Stabilité physique : Temps- T 1 mois T 2 mois Conditions de stabilité1' TA Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications +4°c Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications 40 °C Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications Stabilité chimique: '.Hydroquinone Temps- T 1 mois T 2 mois Conditions de stabilité1' TA 101.6 102.85 40°C 100.9 105.29 25 ~Adapalene Temps- T 1 mois T 2 mois Conditions de stabilité1' TA 101.4 101.30 40°C 100.9 105.62 Exemple 3 : Composition 3 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 A Hydrogenated castor oil 2.00 A Caprylic capric triglycéride 53.75 B Adapalene 0.1 B Caprylic capric triglycéride 4 C Ethanol 100 20.00 C DL alpha tocopherol 0.05 C Ascorbyl palmitate 0.1 C Hydroquinone 4.00 Spécifications à TO Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes 10 Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion d'adapalene de Stabilité physique : Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité1' TA Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux 19 10 +4°c spécifications spécifications spécifications 40°C Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique: *HYDROQUINONE Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité1' TA 101.9% 112.3% 99.5% 40 °C 100.3% 99.3% 99.7% *ADAPALENE Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité1' TA 100.7% 123.6% 100% 40 °C 99.9% 99.8% 99.9% Exemple 4 : Composition 4 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 A Hydrogenated castor oil 2.00 A caprylic capric triglycérides 38.75 B PPG 15 stearyl ether 15.00 C Adapalene 0.1 C Capric caprylic triglycéride 4 D Ethanol 100 20.00 D DL alpha tocopherol 0.05 D Ascorbyl palmitate 0.1 D Hydroquinone 4.00 Contrôles de viscosité du véhicule : Methode : Brookfield RVDVII+ Mobile 4 Vitesse : 30rpm Temps : 30s Température : 25°C Spécifications à TO Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion d'adapalene de Stabilités : Pour toutes les formulations, la stabilité physique est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4°C et à 40°C après 1 mois, 2 mois. A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé. 21 A 4°C, l'observation microscopique vérifie la non-recristallisation des actifs solubilisés. A 40°C, l'observation macroscopique vérifie l'intégrité du produit fini. La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur théorique. Stabilité physique : Temps- T 1 mois T 2 mois Conditions de stabilité1' TA Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications +4°c Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications 40 °C Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications 10 Stabilité chimique: *HYDROQUINONE Temps- T 1 mois Conditions de stabilité1' TA 99.7% 40 °C 99.7% 15 *ADAPALENE Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilité TA 102.3% En cours En cours 40°C 101.2% En cours En cours 235 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique anhydre, caractérisé en ce qu'elle comprend : aau moins un dérivé phénolique, bau moins un rétinoide, cdu béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, dau moins un solvant du dérivé phénolique, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane. 10 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est présent en quantité comprise entre 0,00001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 15 3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est l'hydroquinone. 4. Composition selon la revendications 1, caractérisé en ce que le rétinoide est compris entre 0.0001 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 5. Composition selon les revendications 1 et 4 , caractérisée en ce que le rétinoide est l'adapalène. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le 25 béhénate de glycéryle est présent en quantité comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le solvant du dérivé phénolique est un solvant de type alcoolique ou glycolique; 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un épaississant lipophile et/ou au moins un tensio-actif, et/ou au moins une huile et/ou au moins un liant. 35 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'épaississant lipophile supplémentaire est choisi parmi l'oleyl alcool, le cetyl alcool, le cétéaryl alcool, le stéaryl alcool, l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de 20 30tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée, l'huile de lanoline hydrogénée, la lanoline, les glycéryl esters d'acides gras, les glycérides hydrogénés de coco et le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol . 10. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi les huiles végétales, les huiles minérales, les huiles de silicone, les Triglycérides Caprylique / Caprique, l'Octyl Dodecyl Myristate, le C12ùC15 Alkyl benzoate, l'Isonananoate de cétéaryle et leurs mélanges. 10 11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition : a. 1 à 40% de béhénate de glycéryle, b. 1 à 80% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, 15 c. 0 à 30% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire, d. 0,05 à 98% de corps gras ou huile, e. 0.0001 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, f. 0.0001 à 1% d'au moins un rétinoide, g. 0 à 20% d'additifs. 20 12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition : a. 10 à 25% de béhénate de glycéryle, au moins 10%, 25 b. 10 à 30% d'éthanol, c. 1 à 10% d'épaississant lipophile supplémentaire, d. 1 à 80% d'huiles, e. 1 à 20%, de liant(s), f. 0.0001 à 6% d'hydroquinone, 30 g. 0.001 à 0.3% d'adapalène, h. 0 à 10% d'additifs. 13. Composition selon l'une des revendications 1 à 17, à titre de médicament. 35 14. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 17 pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile,5le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. 15. Procédé de préparation d'une composition telle que définie aux revendications 1 à 13 comprenant au moins les étapes suivantes : a. Préparation d'une ou de plusieurs phases non actives en mélangeant au moins du béhénate de glycéryl aux autres constituants de la phase, b. Préparation de la ou des phases actives en mélangeant un dérivé phénolique et un rétinoide avec leur solvant ou dispersant respectif, c. les phases actives sont mélangées à la, ou aux, phases non actives afin d'obtenir une composition homogène, caractérisé en ce que l'étape finale c) de mélange des phases est réalisée à température ambiante et en ce que les phases sont fluides à l'étape finale c).