Brevet FR2934998A1 — publié le 20100219

NOUVEAUX DERIVES DE GLUCOPYRANOSE, LEUR PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS BIOLOGIQUES. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de glucopyranose, en particulier un nouvel ester, le � 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl � et les dérivés dudit ester. L'invention concerne également leur procédé de préparation, ainsi que les applications biologiques dudit composé et de ses dérivés, en particulier pour le traitement des infections virales et rétrovirâles. Le nouveau dérivé de l'invention présente une formule développée proche du composé sucré D-glucopyranose précédemment décrit dans FR 2 887249 au nom du Demandeur, et dont l'utilisation s'avère particulièrement avantageuse contre des infections par des virus à enveloppe, et notamment le virus de l'herpès, du sida, de la grippe, des hépatites B et C. Les travaux poursuivis dans ce domaine ont conduit l'inventeur au nouvel ester objet de l'invention et à ses dérivés qui, de manière inattendue, permettent d'améliorer encore les résultats obtenus avec le composé sucré D-glucopyranose, comme une plus grande solubilité, une plus grande stabilité, une synthèse parfaitement reproductible, une plus grande activité biologique à des concentrations plus faibles que celles de l'art antérieur. L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux composés actifs contre les virus 25 à enveloppe. Elle vise également l'utilisation desdits composés pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques antivirales de grand intérêt. 30 La présente invention a plus particulièrement pour objet le composé 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl défini par la formule (I) suivante : (1) 0H Le composé de l'invention peut également se présenter sous la forme d'un dérivé comme par exemple sous la forme d'un sel ou d'un acide dudit ester (I). Le composé (I) de l'invention ainsi que ledit ou lesdits dérivés pourront être présentés dans une composition comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet une composition comprenant au moins un composé tel que défini précédemment en association avec un composé biologiquement actif. A titre d'exemple de composés biologiquement actif on pourra citer : - des composés d'origine végétale, - l'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque, - le 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate d'octaoxyéthylèneglycol, - des dérivés non tissés d'origine synthétique, - des dérivés proches du cyclopentanophénanthrène, - des virus statiques antiviraux et antirétroviraux. L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique renfermant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé ou d'au moins une composition tels que définis ci-dessus. La quantité de composé ou de composition pourra varier selon les applications envisagées, l'âge et le poids du malade. La composition pharmaceutique de l'invention pourra se présenter sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, injectable ou parentérale. A titre d'exemple on pourra citer les comprimés, dragées, solutions ou suspensions buvables ou injectables, émulsions, suppositoires ... . Ainsi la présente invention couvre également l'utilisation d'un composé ou d'une composition tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections par des virus à enveloppe. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation du nouveau ester 3,5-di-10 tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl de formule (I). Ce procédé comprend les étapes préalables de formation du chlorure de l'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque de formule (III) d'une part et du [6-méthoxy-3,4,5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-tétrahydropyran-2-yl] méthanol de formule (V) d'autre 15 part, puis une réaction de couplage entre les deux composés (III) et (V) ainsi obtenus pour obtenir l'ester protégé (II), qui après déprotection conduit au composé glucopyranose (I) de l'invention. Ainsi le procédé de préparation du composé de formule (I) de l'invention est plus 20 particulièrement caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du chlorure de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzoyl de formule (III) : 25 avec le [6-méthoxy-3,4,5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-tétrahydropyran-2-yl] méthanol 30 de formule (V) : (V) pour obtenir le composé estérifié � 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl .� de formule (II) : 20 25 30 qui après déprotection conduit au composé estérifié (I). Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation du chlorure d'acide (III) est effectuée à partir de l'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque de formule (IV) : La synthèse de l'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque de formule (IV), de même que celle de ses halogénures, notamment les bromure et chlorure, a été décrite dans EP 0 269 981. Cet acide (IV) a été proposé pour préparer des médicaments antiviraux destinés au traitement des maladies liées à une infection d'un individu par des virus tels que ceux de l'herpès ou du sida. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la 10 préparation du composé (V) comprend plus particulièrement les étapes suivantes : - réaction du 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy-tétrahydropyran-2-yl méthanol de formule (VIII) : (VIII) 15 avec du p-anisaldéhyde diméthyl acétal de formule (IX) : 25 pour obtenir le 6-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxine-7,8-diol de formule (VII) : 20 305 - puis réaction du composé (VII) ainsi obtenu avec du chlorure de p-méthoxybenzyle de formule (X) : pour obtenir le 6-méthoxy-7,8-bis-(4-méthoxy-benzyloxy)-2-(4-méthoxy-phényl) -hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxine de formule (VI) : CI (X) 10 15 - et enfin réaction du composé (VI) ainsi obtenu avec du cyanoborohydrure de 20 sodium (NaBH3CN) et du chlorotriméthylsilane ((CH3)3SiCl) pour obtenir le composé de formule (V). Le composé (I) de la présente invention présente plusieurs avantages notamment par rapport au composé du brevet FR 2 887 249 de structure assez proche : 25 - une meilleure solubilité dans l'eau qui facilite l'élaboration de préparation galénique plus adaptée pour un médicament, - une activité virucide à de plus faibles concentrations. La figure 1 représente le schéma de synthèse du nouvel ester (I). L'exemple suivant illustre l'invention, il ne la limite en aucune façon. 30 EXEMPLE 1 : SYNTHESE DU 3,5-DI-TERTIOBUTYL-4-HYDROXYBENZOATE DE 3,4,5-TRIHYDROXY-6-METHOXY TETRAHYDROPYRAN-2-YL METHYL DE FORMULE (I) (voir figure 1). 1) SYNTHESE DU CHLORURE DE 3,5-DI-TERTIOBUTYL-4-HYDROXYBENZOYL DE FORMULE (III). L'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque (IV) acheté dans le commerce est activé sous forme de chlorure d'acide par l'action de 5 équivalents de chlorure de thionyle (SOC12) au reflux du toluène pendant une nuit à 110°C. Le milieu réactionnel est évaporé et le composé chloré (III) est obtenu avec un rendement de 95%. 2) SYNTHESE DU [6-METHOXY-3,4,5-TRIS-(4-METHOXY-BENZYLOXY)- TETRAHYDROPYRAN-2-YL1 METHANOL DE FORMULE (V). a) Etape 1 : Synthèse du 6-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxine-7,8-diol de formule (VII). La synthèse débute par la protection de l'alcool primaire (VIII) (le 3,4,5-trihydroxy-6- 20 méthoxy-tétrahydropyran-2-yl méthanol) sous forme d'un acétal (VIl) (le 6-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxine-7,8-diol) par action du du p-anisaldéhyde diméthyl acétal (III) en présence d'acide camphrosulfonique dans le DMF (diméthylformamide). La réaction est conduite à température ambiante sous vide industriel (pression = 40 25 mbar) (évaporation du méthanol formé) pendant 2 heures, pour que l'on observe un avancement significatif de la formation du produit désiré, de telle sorte qu'il ne reste que des traces de produit de départ. Après un traitement aqueux en milieu basique, les traces de produit de départ sont éliminées par un lavage au cyclohexane, cela permet d'isoler le composé (VII) sous 30 forme d'un solide blanc avec des rendements compris entre 60 et 80%. b) Etape 2: Synthèse du 6-méthoxy-7,8-bis-(4-méthoxy-benzyloxy)-2-(4-méthoxyphényl) -hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxine de formule (VI).15 La protection des deux fonctions alcools secondaires libres du composé (VII) est effectuée par l'action de l'hydrure de sodium et du chlorure de p-méthoxybenzyle (X) dans un mélange DMFITHF (80/20). L'addition de l'hydrure de sodium se fait à 0°C, puis après ajout du dérivé chloré, un chauffage à 90°C maintenu pendant 1 heure conduit à là formation totale du produit protégé (VI). Un lavage au cyclohexane conduit à l'obtention d'un produit pur sous forme d'un solide blanc et avec un rendement de 86%. 10 c) Etape 3: Synthèse du [6-méthoxy-3,4,5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-tétrahydropyran-2-yl] méthanol de formule (V). L'ouverture sélective de l'acétal (VI) préalablement formé est réalisée par le cyanoborohydrure de sodium et le chlorotriméthylsilane en présence de tamis 15 moléculaire 3Â dans l'acétonitrile. La réaction est effectuée en 1 heure à -20°C, et après traitement basique suivi d'une purification sur gel de silice, le produit ouvert (V) est isolé sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 60%. 3) OBTENTION DU 3,5-DI-TERTIOBUTYL-4-HYDROXYBENZOATE DE 3,4,5-20 TRIHYDROXY-6-METHOXY TETRAHYDROPYRAN-2-YL METHYL (I) Le couplage entre le chlorure d'acide (III) prélablement préparé et le composé ouvert (V) est réalisé en présence de 1,5 équivalents de triéthylamine (Et3N) dans le dichlorométhane (CH2Cl2) à température ambiante en 2 heures. Le produit de 25 couplage (II) (le 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-tris-(4-méthoxybenzyloxy)-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl) est isolé par chromatographie sur gel de silice sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 70%. Les protections p-méthoxybenzyl des trois positions alcools secondaires du composé 30 (II) sont clivées par l'acide trifluoroacétique (12 équivalents) dans le dichlorométhane (CH2Cl2). Au bout d'une nuit à température ambiante, la totalité du composé (II) est convertie en composé libre (I). II est isolé par un passage rapide sur silice pour fournir un solide blanc avec un rendement de 60%. On obtient ainsi 10,5 g de 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl, avec une pureté HPLC de 99,3% et un rendement global de synthèse de 15%.5 REVENDICATIONS1. Composé 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy 5 tétrahydropyran-2-yl méthyl défini par la formule (I) suivante : 10 (I) OH 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un sel ou d'un acide dudit composé (I). 3. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 1 ou 2 en association avec un composé biologiquement actif. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité 20 thérapeutiquement efficace d'au moins un composé ou d'au moins une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, 25 injectable ou parentérale. 6. Utilisation d'un composé ou d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections par des virus à enveloppe. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du chlorure de 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoyl de formule (III) : 15 30et o avec le [6-méthoxy-3,4,5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-tétrahydropyran-2-yl] méthanol de formule (V) : 15 (V) 20 pour obtenir le composé estérifié � 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl � de formule (Il) : 25 30 qui après déprotection conduit au composé estérifié (I). 8. Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que la préparation du chlorure de 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoyl de formule (III) est effectué à partir de l'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque de formule (IV) :HO 15 20 9. Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que la préparation du [6-méthoxy-3,4,5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-tétrahydropyran-2-yl] méthanol de formule (V) comprend les étapes suivantes : - réaction du 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy-tétrahydropyran-2-yl méthanol de formule 10 (VIII) : ôH avec du p-anisaldéhyde diméthyl acétal de formule (IX) : o_, pour obtenir le 6-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxine-7,8-diol de formule (VII) : (VIII) 25 - (VII) 30 - puis réaction du composé (VII) ainsi obtenu avec du chlorure de p-méthoxybenzyle de formule (X) :pour obtenir le 6-méthoxy-7,8-bis-(4-méthoxy-benzyloxy)-2-(4-méthoxy-phényl) -hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxine de formule (VI) : 10 - et enfin réaction du composé (VI) ainsi obtenu avec du cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) et du chlorotriméthylsilane ((CH3)3SiCl) pour obtenir le composé de formule (V). 15