Brevet FR2934161A1 — publié le 20100129

La présente invention vise à proposer de nouvelles formes orales microparticulaires pour la libération modifiée de principe(s) actif(s), abrégé en � PA �, en particulier de nature protéinique ou peptidique. Elle concerne également les applications, notamment thérapeutiques ou cosmétiques, de ces formes orales microparticulaires. Parmi l'ensemble des modes d'administration considérés pour les actifs qu'ils soient thérapeutiques, prophylactiques ou cosmétiques, la voie orale est particulièrement appréciée, notamment au regard de son confort pour le patient et sa compatibilité avec une grande variété de formulations. Malheureusement, ce mode d'administration qui expose l'actif ingéré, lors de sa migration à travers le tractus gastro-intestinal, à des conditions physiologiques très variables notamment en fonction du pH peut, à l'égard de certains actifs, poser des problèmes de biodisponibilité, dus par exemple à la dégradation du principe actif en milieu acide. Qui plus est, il est impératif à l'égard de certains actifs de garantir un processus de libération spécifique selon la localisation de leur fenêtre d'absorption. Des formes de dosage orales multiparticulaires ont déjà été développées pour donner satisfaction à cet égard. Ces formes multiparticulaires se présentent généralement sous la forme de microparticules ou microcapsules dont le coeur, contenant l'actif ou un mélange d'actifs, est recouvert d'un enrobage dont la composition et/ou l'épaisseur sont précisément ajustées pour contrôler la libération de cet actif. Ces systèmes microparticulaires constitués d'une pluralité de microcapsules de diamètre généralement inférieur à 2000 �m s'avèrent ainsi particulièrement efficaces pour garantir une libération retardée et contrôlée. A titre illustratif de ces formes de libération contrôlée à l'état multiparticulaire, on peut notamment citer celles décrites dans les documents US 2002/0192285, US 6 238 703, US 2002/0192285, US 2005/0118268 et US 5,800,836 et tout particulièrement celles décrites dans la demande WO 03/030878. Le document WO 03/03878, propose un système microparticulaire pour l'administration orale d'au moins un actif et dont la libération est contrôlée dans le temps et en fonction du pH via la nature chimique de l'enveloppe enrobant le coeur des microparticules qui contient l'actif. Plus précisément, cette enveloppe est formée d'un matériau comprenant au moins un polymère hydrophile porteur de groupements ionisés à pH neutre, tel que par exemple un copolymère d'acide (méth)acrylique et de (méth)acrylate d'alkyle et d'au moins un composé hydrophobe tel qu' une cire hydrogénée végétale. Ces systèmes microparticulaires particulièrement intéressants pour contrôler de manière fiable d'une part le transport de l'actif qu'ils véhiculent à travers le tractus gastro-intestinal et d'autre part la libération de celui-ci au niveau du petit intestin ou le cas échéant au niveau de l'estomac par exemple, ne s'avèrent malheureusement pas appropriés au transport d'actifs qui présentent une stabilité et/ou une absorption réduite. Ce défaut de stabilité peut être la conséquence d'une dégradation trop rapide due à une exposition à un environnement agressif comme la lumière gastro-intestinale qui possède un pH très acide et/ou contient des enzymes actives sur ces actifs. Quant à l'absorption réduite, elle peut être également le fait d'une solubilité très faible ou encore d'une perméabilité insuffisante de la membrane épithéliale vis-à-vis de l'actif considéré. La présente invention a notamment pour objet de proposer un nouveau système microparticulaire par voie orale visant à résoudre ces problèmes et donc particulièrement utile pour la vectorisation d'actifs tels que des protéines, des glycoprotéines, des peptides, des polysaccharides, des lipopolysaccharides, des oligo- ou des poly-nucléotides ainsi que des petites molécules, en particulier hydrophobes. Plus précisément, un aspect de la présente invention est de proposer une forme orale constituée principalement de microparticules de type réservoir libérant de façon contrôlée un principe actif lui même associé de manière non covalente, au moins en partie, à des nanoparticules d'au moins un polymère, abrégé en � POM �. Ce système se distingue des systèmes traditionnels de microparticules de type réservoir qui libèrent le principe actif qu'elles contiennent sous une forme non associée. Ainsi, la présente invention concerne selon un premier de ses aspects une forme orale microparticulaire, utile pour le conditionnement d'au moins un principe actif et la libération in vivo de ce principe actif selon un profil de libération régulé en fonction du pH et/ou du temps, comprenant au moins des microparticules possédant un coeur contenant au moins ledit principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage conditionnant ledit profil de libération dudit principe actif caractérisée en ce que - la couche d'enrobage est formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe, et - ledit principe actif, présent dans ledit coeur des microparticules, est au moins en partie associé de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM comprenant une chaîne hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G) ou une chaîne hydrocarbonée amphiphile. L'invention concerne également selon un autre de ses aspects, un procédé de préparation de microparticules utile pour le conditionnement d'au moins un principe actif et la libération in vivo de ce principe actif selon un profil de libération régulé en fonction du pH et/ou du temps, lesdites microparticules possédant un coeur contenant au moins ledit principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage conditionnant ledit profil de libération dudit actif, ledit procédé comprenant au moins les étapes consistant à : a) disposer d'au moins un principe actif associé de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM comprenant une chaîne hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G) ou comprenant une chaîne hydrocarbonée amphiphile, b) former à partir des nanoparticules de l'étape a) un coeur comprenant lesdites 20 nanoparticules et un ou plusieurs excipients, c) former, à partir d'au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 et d'au moins un composé B hydrophobe, une couche enrobage autour du coeur formé en étape b), et d) récupérer les microparticules attendues. 25 L'étape b) peut être réalisée à l'aide de toute technique de granulation conventionnelle, telle que granulation humide, agglomération, extrusion/sphéronisation, compactage, atomisation ou encore spray coating. Quant à l'étape c), elle est réalisée par toute technique d'enrobage conventionnelle. Elle peut être avantageusement réalisée en pulvérisant en lit d'air fluidisé 30 sur les nanoparticules de l'étape a) au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe. La présente invention résulte plus particulièrement de l'observation par les inventeurs qu'une incorporation d'un actif sous une forme associée à des nanoparticules d'au moins un polymère POM conforme à l'invention dans un système microparticulaire à libération contrôlée tel que défini précédemment est réalisable et qu'il s'avère possible de libérer cette forme associée PA/POM au niveau de son site d'absorption, généralement l'intestin, avec une biodisponibilité et/ou une durée d'absorption accrue(s) au niveau de l'intestin. Sans vouloir être lié par la théorie, on peut supposer qu'après leur libération à partir des microparticules, les nanoparticules chargées en principe actif peuvent, du fait de leur taille submicronique, interagir avec le mucus de l'intestin et améliorer l'absorption du principe actif qui se libère alors progressivement. Comme il ressort des exemples ci-après, la forme orale particulaire selon l'invention permet avantageusement d'envisager une libération du principe actif qu'elle contient selon un mode séquentiel. Dans un premier temps, l'actif, administré par voie orale, est libéré sous une forme associée à des nanoparticules d'un polymère POM, cette forme possédant une biodisponibilité et/ou une durée d'absorption accrue(s) comparativement à la forme libre du même actif. Ce n'est que dans un second temps, que la fraction associée de cet actif est dissociée des nanoparticules de polymère POM. L'utilisation de nanoparticules de polymère telles que considérées selon l'invention pour administrer par voie parentérale des actifs est connue. Ainsi la société Flamel Technologies a décrit une forme pharmaceutique dans laquelle une protéine thérapeutique est associée à des nanoparticules d'un copolyaminoacide comprenant des groupements hydrophobes et des groupements hydrophiles. (WO 96/29991; WO 03/04303). Le document WO 03/04303 divulgue plus particulièrement un polymère de type polyaminoacide comprenant des résidus aspartiques et/ou des résidus glutamiques, avec au moins une partie de ces résidus étant porteuse de greffons comportant au moins un motif alpha-tocophérol, e.g. polyglutamate ou polyaspartate greffé par l'alpha tocophérol. Ces homopolyaminoacides � modifiés hydrophobes � forment spontanément dans l'eau une suspension colloïdale de nanoparticules, lesquelles sont aptes à s'associer aisément en suspension aqueuse à pH 7,4, avec au moins une protéine active. La demande PCT/EP2008/055507 propose pour sa part des polyaminoacides biodégradables, transformables en nano- ou micro-particules colloïdales de vectorisation aptes à s'associer réversiblement à des principes actifs. Il s'agit plus particulièrement de copolyglutamates amphiphiles comportant à la fois des charges positives à pH neutre ou proche de la neutralité et des groupements hydrophobes pendants. Toutefois, l'ensemble de ces systèmes ne permet ni d'ajuster un profil de libération en fonction du temps et/ou du pH de l'actif qu'ils véhiculent, ni de protéger cet actif vis-à-vis des sucs gastriques et en conséquence ne s'avère pas approprié à une administration par voie orale. Les formes particulaires orales selon l'invention s'avèrent donc particulièrement avantageuses à plusieurs titres au regard des systèmes particulaires conventionnels. Elles véhiculent l'actif efficacement jusqu'au site d'absorption visé. Elles protègent efficacement l'actif qu'elles libèrent au niveau du site d'absorption contre une dégradation de type hydrolyse ou digestion enzymatique par exemple et qui serait directement préjudiciable à la manifestation de l'activité biologique recherchée à travers l'administration orale de cet actif. Enfin, elles permettent de contrôler efficacement le profil de libération de l'actif qu'elles contiennent. Ainsi, dans le cas d'un PA à fenêtre d'absorption large, les microparticules peuvent libérer les nanoparticules PA/POM sur une durée inférieure à 12 heures, de préférence inférieure à 6 heures voire inférieure à 2 heures. Tandis que dans le cas d'un PA à fenêtre d'absorption étroite, il est essentiel que les microparticules libèrent dans la lumière intestinale les nanoparticules chargées en principe actif PA/POM sur une courte durée par exemple inférieure à 2 heures ou mieux encore inférieure à 1 heure. Cette exigence de libération des nanoparticules sur une durée contrôlée est particulièrement délicate à satisfaire pour des nanoparticules formées à partir d'un polymère POM et qui séjournent durant le temps de rétention gastrique dans le milieu acide de l'estomac. Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir identifié une famille de compositions pour le revêtement des microparticules qui permettent de moduler dans une très large gamme le temps de libération des nanoparticules, après leur passage dans un milieu acide tel que l'estomac. La couche d'enrobage est précisément à cet effet formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe et notamment tels que définis ci-après. MICROPARTICULES Les microparticules de type réservoir selon la présente invention sont constituées d'un coeur contenant l'actif sous une forme associée à des nanoparticules d'au moins un polymère POM, et d'un enrobage entourant le coeur. La libération contrôlée des nanoparticules à partir des microparticules est assurée par l'enrobage entourant le coeur de chaque particule réservoir. Cet enrobage est conçu de manière à libérer le principe actif et le polymère POM à des sites bien spécifiques du tractus gastro-intestinal correspondant par exemple aux fenêtres d'absorption du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. De par la nature de cet enrobage, la forme orale considérée selon la présente invention peut avantageusement présenter un double mécanisme de libération en fonction du temps et du pH. Sous cette expression, il est entendu que la forme orale considérée selon l'invention possède les deux spécificités suivantes. En-deçà de la valeur de pH de solubilisation du polymère A formant l'enrobage de ses microparticules, la forme orale selon l'invention ne libère qu'une quantité très limitée de nanoparticules. En revanche, lorsqu'elle est présente dans l'intestin ou un milieu assimilable, elle assure une libération effective des nanoparticules. Cette libération peut être alors réalisée avantageusement en moins de 24 heures, en particulier en moins de 12 heures, notamment en moins de 6 heures, en particulier moins de 2 heures voire en moins de 1 heure. Dans le cas des principes actifs ayant une fenêtre d'absorption très étroite, par exemple limitée au duodénum ou aux plaques de Peyer, le temps de libération des nanoparticules est inférieur à 2 heures et de préférence inférieur à 1 heure. La taille des microparticules considérées selon l'invention est avantageusement 25 inférieure à 2000 �m, en particulier varie de 100 à 1000 �m, en particulier de 100 à 800 �m et notamment de 100 à 500 �m. Au sens de l'invention, la taille des particules est exprimée en diamètre moyen en volume D4,3 mesuré par granulométrie laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000. 30 Pour ce qui est de leur enrobage, il est formé d'un matériau composite obtenu par mélange de : - au moins un composé A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 ; - au moins un composé B hydrophobe ; - et éventuellement au moins un agent plastifiant et/ou autres excipients conventionnels. Polymère A Au sens de la présente invention, la valeur de pH de solubilisation du polymère A est une valeur de pH du milieu physiologique ou du milieu in vitro modèle en-deçà de laquelle le polymère se trouve dans un état insoluble et au-delà de laquelle ce même polymère A se trouve à un état soluble. Pour des raisons évidentes, cette valeur de pH est spécifique à un polymère donné et directement liée à ses caractéristiques physico-chimiques intrinsèques, telles que sa nature chimique et sa longueur de chaîne. A titre illustratif et non limitatif des polymères A convenant à l'invention, on peut notamment citer : - le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, - le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d' acrylate d'éthyle, - les dérivés cellulosiques tels que : o l'acétate phtalate de cellulose (CAP), o l'acétate succinate de cellulose (CAS), o l'acétate trimellitate de cellulose (CAT), o le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose phtalate) (HPMCP), 0 l'acétate succinate d' hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose acétate succinate) (HPMCAS), - la gomme shellac, - l'acétate phtalate de polyvinyle (PVAP), - et leurs mélanges. Selon un mode préféré de l'invention, ce polymère A est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle et leurs mélanges. Comme précisé précédemment, le polymère A considéré selon l'invention possède un profil de solubilité différent selon qu'il est confronté à une valeur de pH supérieure ou inférieure à sa valeur de pH de solubilisation. Au sens de l'invention, le polymère A est généralement insoluble à une valeur 5 de pH inférieure à sa valeur de pH de solubilisation et en revanche soluble à une valeur de pH supérieure à sa valeur de pH de solubilisation. Par exemple, il peut s'agir d'un polymère dont la valeur de pH de solubilisation est de : - 5,0 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et 10 notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-50 par Shin-Etsu, - 5,5 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-55 par Shin-Etsu ou du copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit L100-55 de Evonik, 15 - 6,0 à l'image par exemple d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit L100 de Evonik, - 7,0 comme par exemple un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 et notamment celui commercialisé sous la dénomination 20 Eudragit S100 de Evonik. L'ensemble de ces polymères est soluble à une valeur de pH supérieure à son pH de solubilisation. L'enrobage est avantageusement composé de 25 à 90 %, en particulier de 30 à 80 %, notamment de 35 à 70 %, voire de 40 à 60 % en poids de polymère(s) A par rapport 25 à son poids total. Plus préférentiellement, le polymère A est un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1. Composé B hydrophobe 30 Selon une première variante, le composé B peut être sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Tf, > 40°C, de prélérence Tf, > 50°C, et plus préférentiellement encore 40°C Selon une seconde variante, le composé B peut être un polymère insoluble dans les liquides du tube digestif. Ce polymère insoluble dans les liquides du tube digestif ou encore les fluides 20 gastro-intestinaux est plus particulièrement sélectionné parmi : - les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, - les dérivés non hydrosolubles de (co polymères (méth)acryliques, - et leurs mélanges. Plus préférentiellement, il peut être choisi parmi l'éthylcellulose, et/ou des 25 dérivés, par exemple ceux commercialisés sous la dénomination Ethocel�, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate (copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de triméthylammonio éthyle) de type � A � ou de type � B � notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit� RL et Eudragit� RS, les esters d'acides 30 poly(méth)acryliques, notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit� NE et leurs mélanges. Conviennent tout particulièrement à l'invention l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose et les copolymères d'ammonio (méth)acrylate notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit RS� et Eudragit RL�. L'enrobage des microparticules contient alors de 10 % à 75 %, et peut contenir de préférence de 15 % à 60 %, plus préférentiellement de 20 % à 55 %, voire de 25 à 55 % en poids, et plus particulièrement encore de 30 à 50 % de polymère(s) A par rapport à son poids total. Avantageusement, l'enrobage peut être alors formé, selon ce mode de réalisation, à partir d'un mélange des deux catégories de polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A supérieur à 0,25, en particulier supérieur ou égal à 0,3, en particulier supérieur ou égal à 0,4, notamment supérieur ou égal à 0,5, voire supérieur ou égal à 0,75. Selon une autre variante de réalisation, le rapport polymère(s) A/polymère(s) B est en outre inférieur à 8, notamment inférieur à 4, voire inférieur à 2 et plus 15 particulièrement inférieur à 1,5. A titre représentatif des mélanges polymères A et B convenant tout particulièrement à l'invention, peuvent notamment être cités les mélanges d'éthylcellulose, d'acétate butyrate de cellulose ou de copolymère d'ammonio(méth)acrylate de type A ou B avec au moins un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ou un 20 copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle ou un de leurs mélanges. Outre les deux types de composés A et B précités, l'enrobage des particules selon l'invention peut comprendre au moins un agent plastifiant. Agent plastifiant 25 Cet agent plastifiant peut être notamment choisi parmi : - le glycérol et ses esters, et de préférence parmi les glycérides acétylés, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate, - les phtalates, et de préférence parmi les dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, 30 - les citrates, et de préférence parmi les acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, - les sébaçates, et de préférence parmi les diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, - les adipates, - les azélates, - les benzoates, - le chlorobutanol, - les polyéthylènes glycols, - les huiles végétales, - les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, - les malates, de préférence le diéthylmalate, - les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, - les butyrates, - les esters de l'alcool cétylique, - les malonates, de préférence le diéthylmalonate, - l'huile de ricin, - et leurs mélanges. En particulier, l'enrobage peut comprendre moins de 30 % en poids, de préférence de 1 % à 25 % en poids, et, plus préférentiellement encore, de 5 % à 20 % en poids d'agent(s) plastifiant(s) par rapport à son poids total. La formation des microparticules selon l'invention peut être réalisée par toute technique conventionnelle propice à la formation d'une capsule réservoir dont le coeur est formé en tout ou partie d'au moins un principe actif associé de manière non covalente à des nanoparticules de polymère POM, notamment telles que définis ci-après et supportées ou non sur un substrat neutre à l'aide d'un ou plusieurs liants et avec un ou plusieurs excipients conventionnels. Ainsi, selon une variante de réalisation, les nanoparticules associées de manière non covalente au principe actif peuvent être présentes dans les microparticules sous une forme supportée. Sans que cela ne soit limitatif, le coeur des microparticules peut par exemple contenir, outre les nanoparticules associées au principe actif et les excipients conventionnels, du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose, ou bien encore une microparticule d'un substrat inerte tel que la cellulose servant de support pour lesdites nanoparticules. Ainsi, dans un premier mode de réalisation préféré de l'invention, le coeur des microparticules est un granulé contenant le POM, le principe actif, un ou plusieurs liants assurant la cohésion du granulé et divers excipients connus de l'homme de l'art. Un enrobage est ensuite déposé sur ce granulé par toute technique connue de l'homme de l'art, et avantageusement par spray coating. La composition pondérale d'une microparticule conforme à ce mode de réalisation est la suivante : - la teneur pondérale en nanoparticules chargées en principe actif dans le coeur est comprise entre 0,1 et 80 %, de préférence entre 2 et 70 % de préférence encore entrel0et60%; - la teneur pondérale en liant dans le coeur est comprise entre 0,5 et 40 %, de préférence entre 2 et 25 % ; - la teneur pondérale de l'enrobage dans la microparticule est comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 15 et 35 %. Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le coeur des microparticules selon l'invention comprend un coeur neutre autour duquel on a déposé une couche contenant le principe actif, les nanoparticules POM, un liant assurant la cohésion de cette couche et éventuellement différents excipients connus de l'homme de l'art, par exemple le sucrose, le tréhalose et le mannitol. Le coeur neutre peut être une particule de cellulose ou de sucre ou tout composé inerte organique ou salin qui se prête à l'enrobage. La composition pondérale d'une particule selon ce mode de réalisation est alors la suivante : - la teneur pondérale en nanoparticules chargées en principe actif dans le coeur est comprise entre 0,1 et 80 %, de préférence entre 2 et 70 % de préférence encore entre 10 et 25 60 % ; - la teneur pondérale de coeur neutre dans le coeur des microparticules est comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 10 et 30 % ; - la teneur pondérale en liant dans le coeur des microparticules est comprise entre 0,5 et 40 %, de préférence entre 2 et 25 % ; 30 - la teneur pondérale de l'enrobage dans la microparticule est comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 15 et 35 %. De manière préférentielle, les microparticules sont formées par pulvérisation des composés A et B et si présent(s) les autres ingrédients dont le (ou les) plastifiant(s) à l'état généralement de solutés. Ce milieu solvant contient généralement des solvants organiques mélangés ou non avec de l'eau. L'enrobage ainsi formé s'avère homogène en termes de composition par opposition à un enrobage formé à partir d'une dispersion de ces mêmes polymères, dans un liquide majoritairement aqueux. Selon une variante de réalisation préférée, la solution pulvérisée contient moins de 40 % en poids d'eau, en particulier moins de 30 % en poids d'eau et plus particulièrement moins de 25 % en poids d'eau. NANOPARTICULES Comme il ressort de ce qui précède, le principe actif contenu dans le coeur des microparticules, formant la forme particulaire orale selon l'invention, y est présent sous une forme au moins en partie associée de manière non covalente à des nanoparticules d'au moins un polymère POM. Les termes � association � ou � associé � employés pour qualifier les relations entre un ou plusieurs principes actifs et le polymère POM, signifient que le ou les principes actifs sont associés au(x) polymère(s) POM notamment par des interactions physiques non covalentes, en particulier des interactions hydrophobes, et/ou des interactions électrostatiques et/ou des liaisons hydrogène et/ou via une encapsulation stérique par les polymères POM. Cette association relève généralement d'interactions hydrophobes et/ou électrostatiques et suppose donc que le polymère POM intègre au niveau de sa structure des motifs aptes à générer ce type d'interaction. Ces motifs, notamment hydrophobes ou ionisés, peuvent être présents directement au sein de la chaîne hydrocarbonée formant le squelette dudit polymère et/ou peuvent être figurés par un ou plusieurs groupements hydrophobes ou ionisés portés par ladite chaîne hydrocarbonée. L'expression � groupement porté � signifie que ledit groupement est pendant, c'est-à-dire que ledit groupement est un groupement latéral relié à la chaîne principale du polymère par une ou plusieurs liaisons covalentes. Par exemple, lorsque le polymère est un polyaminoacide comprenant des résidus acide aminé, ledit groupement pendant est un groupement latéral par rapport aux résidus acide aminé et peut être notamment un substituant de la fonction carbonyle en y du résidu acide aminé qui le porte. Les polymères POM considérés selon l'invention possèdent généralement un degré de polymérisation DP compris entre 10 et 1000, 30 et 500 et plus particulièrement entre 50 et 250. Les polymères POM considérés selon l'invention sont en outre aptes à former spontanément, lorsqu'ils sont mis en dispersion dans un milieu aqueux et notamment l'eau, des nanoparticules. D'une manière générale, la taille des nanoparticules varie de 1 à 1000 nm, en particulier de 5 à 500 nm, notamment de 10 à 300 nm et plus particulièrement de 10 à 100 mn. La taille des nanoparticules de POM est évaluée par le diamètre hydrodynamique moyen de ces particules. La mesure est effectuée par diffusion quasi élastique de la lumière avec un appareil CGS-3 de ALV. A cette fin, la suspension de POM est concentrée à 0,5 mg/ml dans un milieu salin tel que NaCl 0,15 M après un temps de repos suffisant pour atteindre l'équilibre. Chaîne hydrocarbonée La chaîne hydrocarbonée formant le polymère POM peut être choisie parmi les polyaminoacides, polysaccharides anioniques tels que le sulfate de dextran, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, l'acide hyaluronique et ses dérivés, les polygalacturoniques, les polyglucuroniques, ou des polysaccharides cationiques tels que le chitosan, ou également le collagène et ses dérivés de type gélatine. De manière avantageuse, la chaîne hydrocarbonée formant le polymère POM, est un polyaminoacide. Selon un aspect de l'invention, le polymère POM est biodégradable. Au sens de l'invention, le terme � polyaminoacide � couvre aussi bien les polyaminoacides naturels que les polyaminoacides synthétiques, ainsi que les oligoaminoacides comprenant de 10 à 20 résidus acides aminés au même titre que les polyaminoacides comprenant plus de 20 résidus acides aminés. Les polyaminoacides sont des polymères synthétiques linéaires, composés avantageusement d'alpha-aminoacides liés par des liaisons peptides. Il existe de nombreuses techniques synthétiques pour former des polymères à blocs ou statistiques, des polymères à chaînes multiples et des polymères contenant une séquence déterminée d'aminoacides (cf. Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, volume 12, page 786 ; John Wiley & Sons). L'homme de l'art est à même de par ses connaissances de mettre en oeuvre ces techniques pour accéder aux polymères convenant à l'invention. En particulier, il pourra également se référer à l'enseignement des documents WO 96/29991, WO 03/104303, WO 96/079614 et PCT/EP/2008/055507. Dans la variante de l'invention, où la chaîne hydrocarbonée formant le polymère POM est de nature amphiphile, ce polyaminoacide comprend au moins un voire plusieurs acides aminés neutres hydrophobes. Plus particulièrement, un tel polymère POM peut être un polyaminoacide comprenant au moins deux types de résidus aminoacides récurrents AAN et AAI : - le type AAN correspondant à un acide aminé neutre hydrophobe, - le type AAI correspondant à un acide aminé à chaine latérale ionisable, au moins une partie des aminoacides de type AAI étant sous forme ionisée, - les aminoacides de chaque type AAN et AAI étant identiques ou différents entre eux, et la masse molaire en poids dudit polyaminoacide étant supérieure ou égale à 4 000 D, de préférence à 5000 D. De tels polyaminoacides sont notamment décrits dans le document 20 WO 96/29991 dont le contenu est incorporé par référence. Dans cette variante de réalisation de POM conforme à l'invention, l'AAN (ou les AAN) est(sont) plus particulièrement choisi(s) dans la liste suivante : Leu, Ile, Val, Ala, Pro, Phe et leurs mélanges et l'AAI (ou les AAI) est (sont) plus particulièrement formé(s) par le Glu et/ou l'Asp. 25 De manière plus préférée encore, de tels polyaminoacides comportent un seul type de monomères AAI correspondant, de préférence, à Glu et un seul type de monomères correspondant, de préférence, à Leu. Selon une autre variante de réalisation, la chaîne hydrocarbonée formant le 30 polymère POM est un polyaminoacide hydrophile. Plus particulièrement, les polyaminoacides formant alors de tels POM sont des oligomères ou des homopolymères comprenant des unités récurrentes acide glutamique ou aspartique ou des copolymères comprenant un mélange de ces deux types de résidus � acide aminé �. Les résidus considérés dans ces polymères ont de préférence la configuration D ou L ou D/L et sont liées par leurs positions alpha ou gamma pour le résidu glutamate ou glutamique et alpha ou bêta pour le résidu aspartique ou aspartate et plus préférentiellement ont la configuration L et sont liés par leur position alpha. De manière préférée, le polymère POM comprend une chaîne hydrocarbonée polyaminoacide formée par des unités aspartique et/ou des unités glutamique, et au moins une partie de ces unités est porteuse de greffons comportant au moins un groupement hydrophobe (G). Selon une variante de réalisation, la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un homopolymère d'alpha-L-glutamate ou d'alpha-L-glutamique. Selon une autre variante de réalisation, la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un homopolymère d'alpha-L-aspartate ou d'alpha-L-aspartique. Selon une autre variante de réalisation particulièrement préférée, la chaîne 15 hydrocarbonée est constituée d'un copolymère d'alpha-L-aspartate/alpha-L-glutamate ou d'alpha-L-aspartique/alpha-L glutamique. De tels polymères POM sont notamment décrits dans les documents WO 03/104303, WO 96/079614 et PCT/EP/2008/055507 dont le contenu est incorporé par référence. Ces polyaminoacides peuvent également être du type de ceux décrits dans la 20 demande de brevet PCT WO-A-00/30618. Ces polymères peuvent être obtenus par des méthodes connues de l'homme de l'art. Un certain nombre de polymères utilisables selon l'invention, par exemple, de type poly(alpha-L-glutamique), poly(alpha-D-glutamique), poly(alpha-D,L-glutamate) et 25 poly(gamma-L-glutamique) de masses variables sont disponibles commercialement. Le poly(acide-L-glutamique) peut être en outre synthétisé selon la voie décrite dans la demande de brevet FR 2 801 226. La chimie de polymérisation et les réactions de couplage des groupements sont classiques et bien connues de l'homme de l'art (voir par exemples les brevets ou demandes 30 de brevet de la demanderesse cités précédemment). Plus particulièrement, le polymère POM est un polyhydroxyalkylglutamine comprenant une multiplicité de groupements hydrophobes (G) pendants, identiques ou différents et de préférence au moins 2 groupements hydrophobes (G) et le cas échéant un ou plusieurs groupements cationiques et/ou un ou plusieurs groupements ionisables et/ou un ou plusieurs groupements neutres. Dans la présente description, on entend par � groupement cationique � un groupement greffé de façon covalente sur un résidu glutamique, et comprenant une ou plusieurs fonctions amines ou un ou plusieurs ammoniums quaternaires. Dans le cas d'une fonction amine, le groupement sera principalement ionisé à tout pH au-dessous de son pKa, dans le cas d'un ammonium quaternaire, le groupement sera ionisé à tout pH. Dans la présente description, on entend par � groupement neutre � un groupement ne portant pas de charge pour tout pH compris entre 3 et 10, par exemple les groupements obtenus par condensation sur le carboxyle d'un résidu glutamique de l'éthanolamine (liée par l'azote), de l'amino-propane diol, d'un alkylène glycol ou d'un polyoxyalkylène glycol. Un polymère POM, peut être en effet porteur d'un ou plusieurs greffons de type polyalkylène glycol lié(s) à une unité d'acide aminé le constituant. De préférence, le polyalkylène glycol est un polyéthylène glycol et plus particulièrement mis en oeuvre avec un pourcentage molaire de greffage de polyéthylène glycol variant de 1 à 30 %. Il convient en outre de noter que les fonctions résiduelles carboxyliques du polyglutamate modifié sont soit neutres (forme COOH), soit ionisées (anion COO), selon le pH et la composition. On parlera donc indifféremment i) de résidu glutamate ou de résidu acide glutamique, ii) d'acide polyglutamique ou de polyglutamate. Groupement hydrophobe Plus particulièrement, les groupements hydrophobes G sont identiques ou 25 différents entre eux et sont sélectionnés dans le groupe comprenant : (i) les alkyles, les acyles ou les alcényles linéaires ou ramifiés, de préférence linéaires en C1-C20 et, plus préférentiellement encore en C2-Cig ; (ii) les groupements hydrocarbonés contenant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence ceux contenant de l'oxygène et/ou du soufre et, plus préférentiellement 30 encore, ceux de formule suivante: H H �ÇùCH2O q CùCH2OR62 R60 R61 dans laquelle: - R60 est un radical alkyle, acyle ou alcényle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire en C1-C20 et, plus préférentiellement encore en C2-Clg, - R61 et R62 sont identiques ou différents entre eux et correspondent à l'hydrogène ou à un radical alkyle, acyle ou alcényle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire en C1-C20 et, plus préférentiellement encore en C2-C1g, -q=1à100; (iii) les aryles, les aralkyles ou les alkylaryles, de préférence les aryles ; (iv) les dérivés hydrophobes, de préférence, le radical phosphatidyléthanolaminoou les radicaux choisis parmi octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-. Par � groupements hydrocarbonés �, on entend au sens de la présente invention, 15 des groupements comprenant notamment des atomes d'hydrogène et de carbone. De préférence, dans cette variante, les groupements hydrophobes sont sélectionnés dans le groupe de radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, docédyle, hexadécyle, octadécyle. D'une manière particulièrement préférée, les groupements hydrophobes (G) 20 sont choisis dans le groupe suivant : • les alkyles linéaires ou ramifiés en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, • les alkylaryles ou arylalkyles en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, 25 • et les (poly)cycliques en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome. Plus précisément, au moins l'un des groupements hydrophobes (G) est obtenu par greffage, à partir d'un précurseur choisi dans le groupe comprenant l'octanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'héxadécanol, l'octadécanol, l'oléylalcool, le tocophérol ou le 30 cholestérol. 10 Avantageusement, les groupements hydrophobes G considérés selon l'invention comportent de 8 à 30 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation particulier au moins un et de préférence l'ensemble des groupements G présent dans un polymère POM figurent un radical tocophéryloxy-. Avantageusement, au moins l'un des groupements hydrophobes G est inclus dans un greffon hydrophobe comprenant au moins une rotule (ou motif) d'espacement (� spacer �) permettant de relier le groupement hydrophobe G à la structure du polymère POM. Cette rotule peut comprendre, e.g. au moins une liaison covalente directe et/ou au moins une liaison amide et/ou au moins une liaison ester. Par exemple, la rotule peut être du type de celles appartenant au groupe comportant notamment: les résidus acides aminés différents de l'unité monomérique constitutive de la chaîne hydrocarbonée, les dérivés des aminoalcools, les dérivés des polyamines (par exemple les diamines), les dérivés des polyols (par exemple les diols) et les dérivés des hydroxyacides. Le greffage des G sur la chaîne amine peut passer par la mise en oeuvre de précurseurs de G, aptes à se lier à ladite chaîne. Les précurseurs des G sont, en pratique et sans que cela ne soit limitatif, choisis dans le groupe comprenant les alcools et les amines, ces composés pouvant être 20 fonctionnalisés facilement par l'homme de l'art. Les rotules formant avec les G des greffons hydrophobes, peuvent être di-, tri-ou tétra-valentes (voire pentavalentes et plus). Dans le cas d'une rotule divalente, le greffon hydrophobe comporte un seul groupement G, tandis qu'une rotule trivalente confère au greffon hydrophobe un caractère bifide, c'est à dire que le greffon présente deux 25 substituants G. A titre d'exemple de rotule trivalente on peut citer, entre autres, des résidus acide aminé, par exemple acide glutamique ou des restes polyols, par exemple glycérol. Ainsi, deux exemples avantageux mais non limitatifs de greffons hydrophobes comprenant des G bifides sont les dialkyles glycérol et les dialkyles glutamate. Le couplage du greffon hydrophobe G relève des compétences de l'homme de l'art et peut notamment être réalisé 30 selon le protocole décrit dans les documents PCT/EP2008/055507 et WO 03/104303. Groupement cationique ou neutre Le polyaminoacide selon l'invention peut être également porteur de groupements cationiques. Ces groupements sont greffés aux résidus glutamiques, de préférence par l'intermédiaire d'une liaison amide ou ester. Selon une autre variante de l'invention, les groupements cationiques peuvent être choisis parmi ceux qui comprennent au moins un ammonium quaternaire ou au moins une base forte dont le pH de demi-neutralisation est supérieur à 8,0. De tels groupements cationiques peuvent être obtenus à partir des composés précurseurs suivants : - une diamine linéaire de 2 à 6 carbones, de préférence la putrescine, - l'agmatine, - l'éthanolamine liée par l'oxygène, - la choline liée par l'oxygène, un dérivé ester ou amide d'un acide aminé dont la chaîne latérale est chargée positivement à pH neutre, i.e. la lysine, l'arginine, l'ornithine, lié par la fonction amine en position alpha. Ainsi, les groupements cationiques utilisables pour fonctionnaliser les résidus glutamates sont identiques ou différents entre eux et peuvent correspondre à : • un dérivé de l'histidine choisis dans le groupe comprenant les esters d'histidine, de préférence l'ester méthylique et l'ester éthylique, l'histidinol, l'histamine, l'histidinamide, le dérivé N-monométhyle de l'histidinamide et le dérivé N,N'-diméthyle de l'histidinamide ou à: • la formule générale suivante : X 3+,z dans laquelle : X = O, NH, Y = indépendamment un H ou un CH3, Z- = un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate,25 L = un alkylène linéaire (C2 à C6) et éventuellement substitué par un groupe fonctionnel de type carboxyle ou dérivé. Plus précisément, les groupements cationiques utilisables dans la présente invention sont choisis dans le groupe de radicaux ayant les formules suivantes : - -NH-(CH2)w NH3+, Z- avec w compris entre 2 et 6, et de préférence w est égal à 4, - -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3+, Z-, - -O-(CH2)2-NH3+, z , - -O-(CH2)2-N+(CH3)3, Z , - un résidu d'acide aminé ou un dérivé d'acide aminé de formule : R -N/ R13 H dans laquelle : - R' est alcoxy, de préférence -OMe ou -OEt, ou -R' est -NH2 , alkylamino, de 15 préférence -NH-CH3 ou -N(CH3)2 ; - R'3 est -(CH2)4-NH3+, Z- , -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3+, Z- , -(CH2)3-NH3+, Z ; où Z- est un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate, de préférence un chlorure. Par exemple, les groupements cationiques peuvent présenter les formules 20 suivantes : HN HN HN NMe3+,Cl-Choline H dérivés de l'histidine NH3+,CIEthanolamine NH3+,CI- HN Putrescine Agmatine HN HN HN NH3+,CI- NH3',-CI Ornithine HN ester ou amide Lysine ester ou amide COR1 NH Arginine ester ou amide dans lesquelles -Ri représente un groupement alcoxy ou alkylamino, de préférence un groupement -OMe, -OEt, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2, et -R2 représente hydrogène, -CH2OH ou -C(=0)-Ri. Les groupements neutres peuvent être pour leur part choisis dans le groupe suivant : un radical hydroxyéthylamino-, dihydroxypropylamino, hydroxyalkyloxy- ou polyoxyalkylène. 10 Le couplage des groupements cationiques et éventuellement neutres avec une fonction acide du polymère est réalisé simultanément dans une deuxième étape en présence5 d'un chloroformiate comme agent de couplage et dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le diméthylsulfoxide (DMSO). Dans le cas où le groupement cationique contient deux fonctions amines non différenciées chimiquement (e.g. diamine linéaire), il peut être introduit sous une forme dans laquelle une des deux fonctions est protégée. Une dernière étape de clivage du groupement protecteur est alors ajoutée. La chimie de polymérisation et les réactions de couplage des groupements sont classiques et bien connues de l'homme de l'art (voir par exemples les brevets ou demandes de brevet de la demanderesse cités ci-dessus). Polymère POM de formule générale I Selon une variante préférée de l'invention, le polymère POM est un composé de formule (I) suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, OOH o H N O A H N o _p D s 20 (I) dans laquelle : ^ A représente indépendamment : - RNH- dans lequel R représente un H, un alkyle linéaire en C2 à Cio , un alkyle ramifié en C3 à Cio ou un benzyle, - un résidu acide aminé terminal de formule : H ùNHùC COR7 dans laquelle -R7 est -OH, -OR9 ou -NHR10, et R8, R9 et R10 représentent indépendamment un H, un alkyle linéaire en C2 à Clo, un alkyle ramifié en C3 à Clo ou un benzyle ; ^ B est une liaison directe, un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les radicaux suivants : -0ù, ùNHù, ùN(C 1.5 alkyle)ù, un résidu d'acide aminé (de préférence naturel), de diol, de triol, de diamine, de triamine, d'aminoalcool ou d'hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; ^ D représente un H, un acyle linéaire en C2 à C 10, acyle ramifié en C3 à c., ou un pyroglutamate ; ^ les groupements hydrophobes G représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi : • les alkyles linéaires ou ramifiés en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les alkylaryles ou arylalkyles en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les (poly)cycliques en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) ; ^ RI représente un radical choisi dans le groupe ayant les formules suivantes : - -NH-(CH2)W NH3+, Z- avec w compris entre 2 et 6, et de préférence w est égal à 4, - -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3+, Z-, - -O-(CH2)2-NH3+, Z , - -O-(CH2)2-N+(CH3)3, Z , - un résidu d'acide aminé ou un dérivé d'acide aminé de formule : 20 25 30 C\ /XR12 -N/ \R13 H dans laquelle : X est un atome d'oxygène ou un -NH-, R12 est H, alkyle linéaire en C2 à C l o, alkyle ramifié en C3 à C i o ou benzyle, -R13 est -(CH2)4-NH3+, Z-, -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3+, Z , -(CH2)3-NH3+, Z ; avec le contre-anion Z- étant un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate, de préférence un chlorure ; ^ R3 représente un hydroxyéthylamino-, un dihydroxypropylamino, un résidu d'alkylène glycol, un polyoxyalkylène glycol ou un radical de formule : H H ùNùC R1° où ùR10 représente ùH, ùCO2H, un ester d'alkyle (de préférence 15 -COOMe ou ùCOOEt), ùCH2OH, ùC(=O)-NH2, ùC(=O)-NH-CH3 ou ù C(=O)-N(CH3)2 ; ^ p, q, r et s sont des entiers positifs avec q, r et s pouvant en outre être nuls ; ^ (p+q+r+s) qui est le degré de polymérisation DP varie de 10 à 1000, de préférence entre 30 et 500 ; 20 ^ le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes G, (p)/(p+q+r+s) varie de 2 à 99 % molaire, et de préférence entre 3 et 50 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 et de préférence au moins 3 groupements hydrophobes ; ^ le taux de greffage molaire des groupements cationiques (q)/(p+q+r+s) varie 25 de 0 à 98 % molaire ; ^ le taux de greffage molaire des groupements neutres (r)/(p+q+r+s), varie de 0à98%molaire; ^ le taux de greffage molaire des groupements anioniques (s)/(p+q+r+s) varie de 0 à 98 % molaire ; ^ le taux de charge globale de la chaîne Q = (q-s)/(p+q+r+s) peut être positif ou négatif; l'enchaînement des monomères de ladite formule générale I pouvant être aléatoire, de type bloc, ou multibloc. De tels polymères sont notamment détaillés dans le document 10 PCT/EP2008/055507 dont le contenu est incorporé par référence. Pour plus de détails sur leur synthèse on se reportera utilement aux documents FR 02 07008 et FR 03 50190. La formule générale (I) décrite ci-dessus ne doit pas être interprétée comme représentant uniquement des copolymères séquencés (ou blocs), mais également des 15 copolymères aléatoires ou des copolymères multiblocs. On entend par � sels pharmaceutiquement acceptables � du polymère selon l'invention l'ensemble des polymères avec les contre-ions associés aux fonctions ionisées du polymère. Il est aussi envisageable, pour certaines structures où il y a co-existence des charges positives et négatives qu'il y ait une neutralisation totale ou partielle des charges. 20 Un polymère ayant un nombre équivalent de charges positives et de charges négatives (point isoélectrique) peut exister sans présence ni de contre-anion ni de contre-cation. De préférence, les groupements hydrophobes G, les groupements anioniques et les groupements cationiques sont disposés de façon aléatoire en groupements pendants. De préférence, les groupements hydrophobes G sont représentés par un 25 radical choisi dans le groupe suivant : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, B étant alors une liaison directe. Conviennent tout particulièrement à l'invention, les composés de formule générale I' correspondant à la formule générale I dans laquelle : 30 ^ A représente ùNH2 ^ B est une liaison directe, ^ D représente un H ou un pyroglutamate ; ^ les groupements hydrophobes G représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy- et ^ R3 représente un hydroxyéthylamino-, ou un dihydroxypropylamino. Les composés de formule générale I peuvent être distingués selon la nature chimique des groupements hydrophobes, cationiques et/ou anioniques qu'ils portent respectivement et également en fonction du taux de greffage molaire en chacun de ces 10 groupements. Par ailleurs au regard de leur pourcentage de greffage en groupements cationiques et/ou anioniques, les composés de formule générale I peuvent être anioniques, neutres ou cationiques à pH neutre. Ainsi, selon une première variante de réalisation les composés sont représentés 15 par une formule générale I ou I' dans laquelle : ^ (p+q+r+s) varie de 50 à 250 ; ^ (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; ^ (q)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; 20 ^ (r)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; ^ (s)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; ^ Q = (q-s)/(p+q+r+s) lorsqu'il est positif, est compris entre + 20 % et + 60 % et lorsqu'il est négatif est inférieur à ù 20 %. 25 Selon une seconde variante de réalisation les composés sont représentés par une formule générale I ou I' dans laquelle ^ (p+q+r+s) varie de 50 à 250 ; ^ (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; 30 ^ (q)/(p+q+r+s) est compris entre 10 et 60 % ; ^ (r)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; ^ (s)/(p+q+r+s) est inférieur à 15 %. Selon une troisième variante de réalisation les composés sont représentés par une formule générale I ou I' dans laquelle ^ (p+q+r+s) varie de 50 à 250 ; ^ (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque 5 chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; ^ (q)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; ^ (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 5 % ; ^ (s)/(p+q+r+s) est supérieur à 10 % ; ^ Q = (q-s)/(p+q+r+s) est lorsqu'il est positif compris entre + 20 % et + 60 % ; 10 et lorsqu'il est négatif, inférieur à ù 20 % . Selon une quatrième variante de réalisation les composés sont représentés par une formule générale I ou I' dans laquelle ^ (p+q+r+s) varie de 50 à 250 ; 15 ^ (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; ^ (q)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 % et ^ ;(r)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 %. 20 Conviennent tout particulièrement à l'invention, à titre de polymère POM des polymères selon la quatrième variante de réalisation précitée et dont le rapport (p)/(p+q+r+s) varie entre 15 et 25 % et le DP est compris entre 150 et 250 ou entre 70 et 130. Il peut notamment s'agir d'un polyglutamate greffé à 20 % en vitamine E. 25 Association du POM à un actif Les techniques d'association d'un ou de plusieurs principes actifs aux polymère POM selon l'invention et plus particulièrement aux polyaminoacides modifiés selon l'invention sont similaires à celles décrites notamment dans le brevet US 6,630,171. 30 Les principes actifs tels que des protéines, des peptides ou des petites molécules, peuvent s'associer spontanément au polymère POM de type polyaminoacide. Par petite molécule, on entend les molécules organiques de masse inférieure à 1000 Da. Cette association est purement physique et n'implique pas de création de liaison covalente entre le principe actif et le polymère. Sans être lié par la théorie, on peut supposer que cette association non spécifique s'effectue par interaction hydrophobe et/ou électrostatique, par liaison hydrogène entre le polymère et le principe actif et/ou par encapsulation stérique du principe actif par le polymère. Il est à noter qu'il n'est pas nécessaire, et souvent même non souhaitable, d'associer le principe actif aux nanoparticules par des récepteurs spécifiques de nature peptidique ou de type antigène/anticorps ou encore enzyme/substrat. Il n'est pas prévu d'étape de réticulation chimique des particules obtenues. L'absence de réticulation chimique permet d'éviter la dégradation chimique du principe actif lors de l'étape de réticulation des particules contenant le principe actif. Une telle réticulation chimique est en effet généralement conduite par activation d'entités polymérisables et met en jeu des agents potentiellement dénaturants tels que les rayonnements UV, ou le glutaraldéhyde. L'association du principe actif et du polymère POM peut notamment s'effectuer selon les modes suivants. Dans un premier mode, le principe actif est dissout dans une solution aqueuse et mélangé à une suspension aqueuse du polymère POM. Dans un deuxième mode, le principe actif sous forme de poudre est dispersé dans 20 une suspension aqueuse du polymère POM et l'ensemble est agité jusqu'à obtention d'une suspension limpide homogène. Dans un troisième mode, le polymère POM est introduit sous forme de poudre dans une solution aqueuse du principe actif. Dans un quatrième mode, le principe actif et/ou le polymère est dissout dans une 25 solution contenant un solvant organique miscible à l'eau tel que l'éthanol ou l'isopropanol. On procède alors comme selon les modes 1 à 3 ci-dessus. Eventuellement, ce solvant peut être éliminé par dialyse ou toute autre technique connue de l'homme de l'art. Pour l'ensemble de ces modes, il peut être avantageux de faciliter l'interaction entre le principe actif et le polymère POM à l'aide d'ultrasons ou d'une élévation de 30 température. Dans le cas où l'on souhaite déposer le mélange PA/POM sur un substrat neutre de type sphère neutre, on peut procéder de la façon suivante : Au mélange homogène de principe actif et de POM on ajoute un liant conventionnel destiné à assurer la cohésion de la couche déposée sur le coeur neutre. De tels liants sont notamment proposés dans Khankari R.K. et al., Binders and Solvents in Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Dilip M. Parikh ed., Marcel Dekker Inc., New York, 1997. Conviennent tout particulièrement à l'invention à titre de liant : l' hydroxypropylcellulose (HPC), la po lyvinylpyrrolidone (PVP), la méthylcellulose (MC) et l' hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Le dépôt du mélange correspondant s'effectue alors par les techniques classiques connues de l'homme de l'art. Il peut notamment s'agir d'une pulvérisation de la suspension colloïdale des nanoparticules chargées en principes actifs, et contenant le liant et éventuellement d'autres composés, sur le support dans un lit d'air fluidisé. Pour des raisons évidentes, le rapport pondéral principe actif/polymère POM est susceptible de varier significativement en fonction de la dose en principe actif considérée. Plus particulièrement, ce rapport peut varier entre 0,1 et 300 % en poids ; entre 1 et 100 %, en poids ou entre 5 et 80 % en poids. Principe actif Les principes actifs considérés selon l'invention sont avantageusement des 20 composés biologiquement actifs et qui peuvent être administrés à un organisme animal ou humain par voie orale. Comme exemples de principes actifs susceptibles d'être associés aux polyaminoacides selon l'invention, on peut citer à titre illustratif et non limitatif: o les protéines telles que l'insuline, les interférons, les hormones de 25 croissance, les interleukines, l'érythropoïétine ou les cytokines ; o les glycoprotéines, o les protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol [de préférence polyéthyléneglycol (PEG): �protéines-PEGylées �], o les peptides, 30 o les polysaccharides, o les liposaccharides, o les oligonucléotides, les polynucléotides o et leurs mélanges. D'une manière générale, il peut s'agir de tout actif thérapeutique ou cosmétique, et donc des actifs autres que ceux cités précédemment. Au sens de l'invention les formes orales particulaires dédiées à des applications pharmaceutiques actives concernent aussi bien la thérapeutique humaine que vétérinaire. De préférence, le principe actif est choisi dans le groupe comprenant les protéines ou les peptides. La présente invention concerne, en outre, ces nouvelles préparations pharmaceutiques ou diététiques élaborées à partir de forme orale microparticulaire selon l'invention. Cette forme particulaire peut ainsi se présenter sous la forme d'une poudre, d'une suspension, d'un comprimé ou d'une gélule. Selon une variante de réalisation, une forme orale peut comprendre au moins deux types de nanoparticules, se différenciant par la nature du principe actif et/ou du POM associé auxdits principes actifs. Selon encore une autre variante, pouvant être combinée à la variante précédente, une forme orale peut réunir au moins deux types de microparticules se différenciant l'une de l'autre de par la nature de leur couche d'enrobage et/ou du principe actif qu'elles incorporent. Enfin, l'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé en ce qu'il consiste en une ingestion selon une posologie déterminée, d'un médicament comprenant les microcapsules telles que définies ci-dessus. L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration. - La figure 1 représente les profils de libération in vitro du carvédilol des microparticules de l'exemple 1, d'une part en milieu 0,1 N HC1 (•) et, d'autre part, en milieu phosphate de potassium 0,05 M à pH = 7,0 (+), en fonction du temps T en heures; - La figure 2 représente les profils de libération in vitro du carvédilol des microparticules de l'exemple 3, d'une part, du carvédilol libre non associé au polymère POM (+) et, d'autre part, du carvédilol total (•), c'est-à-dire le carvédilol libre et le carvédilol associé au POM, en milieu HC1 0,1 N pendant 3 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, en milieu 0,05 M à pH = 7,0 en fonction du temps T en heures ; - La figure 3 représente les profils de libération in vitro de l'insuline des microparticules de l'exemple 5, d'une part, de l'insuline libre non associée au POM (+) et, d'autre part, de l'insuline totale (•), c'est-à-dire libre et associée au POM, en milieu HC1 0,1 N pendant 3 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, en milieu 0,05 M à pH = 7,0 en fonction du temps T en heures. Exemple 1 Préparation et formulation de microparticules de carvédilol base associé à un polymère POM Etape 1 : préparation de l'association de carvédilol base avec le polymère polyglutamate greffé à 20 % de vitamine E et avec un degré de polymérisation d'environ 100 (pGlu-VE 100-20) 1,21 g de carvédilol base sont introduits dans un flacon en verre de 250 ml. 133,29 g de solution aqueuse de pGlu-VE 100-20, à pH = 7,0 et concentrée à 90 mg/g, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante jusqu'à dissolution complète du carvédilol base (c'est-à-dire jusqu'à disparition de poudre de carvédilol base non solubilisée). Après dissolution du carvédilol base, une solution parfaitement limpide est obtenue. Etape 2 : préparation des granulés (étape d'enduction) 12,5 g de sucrose (Compressuc PS de Tereos) et 6,3 g de povidone (Plasdone K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation magnétique dans le flacon en verre de 250 ml contenant 134,5 g de solution de carvédilol base associé au pGlu-VE 100-20 préparée à l'étape 1. Une fois les cristaux de sucrose et la poudre de povidone dissous, la solution est pulvérisée sur 38,0 g de sphères de cellulose (Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt dans une configuration bottom spray (pulvérisation de la solution d'enrobage via une buse située dans la partie inférieure du lit de particules). Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur un tamis de 630 �m. 70,5 g de granulés, de taille inférieure à 630 �m, sont alors récupérés. 580 mg de granulés sont introduits dans un bécher contenant 100 ml de milieu phosphate de potassium 0,05 M à pH = 7,0. La suspension est agitée par un barreau aimanté pendant 2 h à température ambiante. 10 ml de la suspension sont ensuite prélevés et filtrés sur des filtres Acrodisc de taille de pores 0,45 �m. Le diamètre hydrodynamique des nanoparticules alors en suspension dans le filtrat, déterminé par diffusion de la lumière à un angle fixé à 90° à l'aide d'un appareil CGS-3 de ALV, est de 14 nm. Etape 3 : phase d'enrobage 34,02 g de granulés, comme préparés en étape 2, sont enrobés dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt, avec 3,61 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (Eudragit L100-55 d'Evonik) et 2,41 g d'huile de graines de coton hydrogénée (Lubritab de JRS Pharma), dissous dans 54,06 g d'isopropanol à 78 °C. Après pulvérisation, 35,51 g de microparticules sont obtenus. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 567 �m. Exemple 2 Tests de dissolution in vitro La cinétique de libération in vitro des microparticules préparées dans l'exemple 1 est suivie à 37 °C � 0,5 °C par spectrométrie UV, d'une part, dans 900 ml d'un milieu 0,1 N HC1 et, d'autre part, dans 900 ml d'un milieu phosphate de potassium 0,05 M à pH = 7,0. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type II. La vitesse de rotation des palettes est de 100 rpm. Les résultats sont illustrés en figure 1. On note que les microparticules libèrent peu de carvédilol en milieu acide et libèrent la totalité du carvédilol en milieu neutre. Exemple 3 Préparation et formulation de microparticules de carvédilol base associé à un polvglutamate ,re ffé par 20 % de vitamine E et de degré de polymérisation d'environ 100 45,00 g de granulés préparés conformément aux étapes 1 et 2 de l'exemple 1 sont enrobés dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt avec 9,00 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (Eudragit L100-55 d'Evonik) et 6,00 g d'huile de graines de coton hydrogénée (Lubritab de JRS Pharma) dissous dans 135.3 g d'isopropanol à 78 °C. Après pulvérisation, 57,90 g de microparticules sont obtenus. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 600 �m. Exemple 4 Tests de dissolution in vitro La cinétique de libération in vitro des microparticules préparées dans l'exemple 3 est evaluée à 37 °C � 0,5 °C dans 900 ml d'un milieu HC1 0,1 N pendant 3 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, dans 900 ml d'un milieu 0,05 M à pH = 7,0. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type II. La vitesse de rotation des palettes est de 100 rpm. Plus précisément, les quantités présentes dans le milieu de dissolution de carvédilol libre, c'est-à-dire non associé au pGlu-VE 100-20, d'une part, et de carvédilol total, c'est-à-dire la partie libre et la partie associée au pGlu-VE 100-20, d'autre part, sont suivies au cours du temps par chromatographie liquide HPLC. Pour cela, à chaque temps de prélèvement, les échantillons du milieu de dissolution sont, d'une part, analysés directement par chromatographie liquide HPLC afin de déterminer la proportion de carvédilol total, et, d'autre part, traités par ultrafiltration avant analyse du filtrat par HPLC afin de déterminer la part de carvédilol base libre. Les résultats sont illustrés en figure 2. On note, d'après la figure 2 et le tableau I ci-dessous, que le carvédilol libéré 30 dans le milieu de dissolution après ajustement du pH et de la salinité du milieu est majoritairement associé au pGlu-VE 100-20. TABLEAU I Heures Carvédilol total (%) Carvédilol libre (%) 0 0 0 3 0 0 4 98 16 24 100 16 Exemple 5 Préparation et formulation de microparticules d'insuline associée à un polymère p Glu- VE Etape 1 : préparation de l'association d'insuline avec le polymère polyglutamate greffé à 20 % de vitamine E et de degré de polymérisation d'environ 100 (pGlu-VE 100-20) 2,40 g d'insuline (Biocon) sont introduits dans un flacon en verre de 250 ml. 133,7 g de solution aqueuse de pGlu-VE 100-20, concentrée à 90 mg/g, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante jusqu'à dissolution complète de l'insuline. Après dissolution de l'insuline, une solution parfaitement limpide est obtenue. Etape 2 : préparation des granulés (étape d'enduction) 12,00 g de sucrose (Compressuc PS de Tereos) et 6,60 g de povidone (Plasdone K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation magnétique dans le flacon en verre de 250 ml contenant 136,1 g de solution d'insuline associée au pGlu-VE 100-20, préparée précédemment. Une fois les cristaux de sucrose et la poudre de povidone dissous, la solution est pulvérisée sur 38,00 g de sphères de cellulose (Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt dans une configuration bottom spray (pulvérisation de la solution d'enrobage via une buse située dans la partie inférieure du lit de particules). Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur un tamis de 630 �m. 66,2 g de granulés, de taille inférieure à 630 �m, sont alors récupérés. 580 mg de granulés sont introduits dans un bécher contenant 100 ml de milieu phosphate de potassium 0,05 M à pH = 7,0. La suspension est agitée par un barreau aimanté pendant 2 h à température ambiante. 10 ml de la suspension sont ensuite prélevés et filtrés sur des filtres Acrodisc de taille de pores 0,45 �m. Le diamètre hydrodynamique des nanoparticules est de 12 nm. Etape 3 : phase d'enrobage 36,06 g de granulés, comme préparés ci-dessus, sont enrobés dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt, avec 7,20 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (Eudragit L100-55 d'Evonik) et 4,80 g d'huile de graines de coton hydrogénée (Lubritab de JRS Pharma), dissous dans 108,34 g d'isopropanol à 78 °C. Après pulvérisation, 46,30 g de microparticules sont obtenus. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 623 �m. Exemple 6 Tests de dissolution in vitro La cinétique de libération in vitro des microparticules préparées dans l'exemple 5 est suivie à 37 °C � 0,5 °C dans 900 ml d'un milieu HC1 0,1 N pendant 3 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, dans 900 ml d'un milieu 0,05 M à pH = 7,0. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type II. La vitesse de rotation des palettes est de 100 rpm. Plus précisément, les quantités présentes dans le milieu de dissolution d'insuline libre, c'est-à-dire non associée au polymère pGlu-VE 100-20, d'une part, et d'insuline totale, c'est-à-dire la partie libre et la partie associée au polymère pGlu-VE 100-20, d'autre part, sont suivies au cours du temps par chromatographie liquide HPLC. Pour cela, à chaque temps de prélèvement, les échantillons du milieu de dissolution sont, d'une part, analysés directement par chromatographie liquide HPLC afin de déterminer la proportion d'insuline totale, et, d'autre part, traités par ultrafiltration avant analyse du filtrat par HPLC afin de déterminer la part d'insuline libre. Les résultats sont illustrés en figure 3. On note que l'insuline libérée, d'après la figure 3 et le tableau II ci-dessous, dans le milieu de dissolution après ajustement du pH et de la salinité du milieu est 30 majoritairement associée au polymère pGlu-VE 100-20. TABLEAU II Heures Insuline totale (%) Insuline libre (%) 0 0 0 2 0 0 4 103 8 24 103 10 REVENDICATIONS1. Forme orale microparticulaire, utile pour le conditionnement d'au moins un principe actif et la libération in vivo de ce principe actif selon un profil de libération régulé en fonction du pH et/ou du temps, comprenant au moins des microparticules possédant un coeur contenant au moins un principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage conditionnant ledit profil de libération dudit principe actif caractérisée en ce que : - la couche d'enrobage est formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe, et - ledit principe actif, présent dans ledit coeur des microparticules, est au moins en partie associé de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM, ledit polymère comprenant une chaîne hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G) ou une chaîne hydrocarbonée amphiphile. 2. Forme orale selon la revendication 1, dans laquelle ledit polymère POM est apte à former spontanément, lorsqu'il est mis en dispersion dans un milieu aqueux et notamment l'eau, des nanoparticules. 3. Forme orale selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les nanoparticules associées de manière non covalente audit principe actif sont mises en oeuvre sous une forme supportée. 4. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la taille des microparticules est inférieure à 2000 �m, en particulier varie de 100 à 1000 �m, en particulier de 100 à 800 �m et notamment de 100 à 500 �m. 5. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la taille des nanoparticules varie de 1 à 1000 nm, en particulier de 5 à 500 nm, 25 notamment de 10 à 300nm et plus particulièrement de 10 à 100 nm. 6. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes apte, lorsqu'elle est présente dans l'intestin ou un milieu assimilable, à libérer en moins de 24 heures, en particulier en moins de 12 heures, notamment en moins de 6 heures en particulier moins de 2 heures voire en moins de 1 heure les nanoparticules qu'elle contient. 30 7. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est choisie dans le groupe consistant en lespolyaminoacides, polysaccharides anioniques tels que le sulfate de dextran, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, l'acide hyaluronique et ses dérivés, les polygalacturoniques, les polyglucuroniques, ou des polysaccharides cationiques tels que le chitosan, ou également le collagène et ses dérivés de type gélatine. 8. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est figurée par un polyaminoacide, linéaire à enchaînement a-peptidique. 9. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le polymère POM est un polyaminoacide comprenant au moins deux types 10 d'aminoacides récurrents AAN et AAI : - le type AAN correspondant à un acide aminé neutre hydrophobe, - -le type AAI correspondant à un acide aminé à chaine latérale ionisable, au moins une partie des aminoacides récurrents de type AAI étant sous forme ionisée, - les aminoacides récurrents de chaque type AAN et AAI étant identiques ou 15 différents entre eux, - et la masse molaire en poids dudit polyaminoacide étant supérieure ou égale à 4000 D, de préférence à 5000 D. 10. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans laquelle le polymère POM est un polyaminoacide formé d'unités aspartique et/ou glutamique, et dont 20 au moins une partie de ces unités est porteuse de greffons comportant au moins un groupement hydrophobe (G). 11. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et 10, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un homopolymère d'alpha-L-glutamate ou d' alpha-L-glutamique. 25 12. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et 10, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un homopolymère d'alpha-L-aspartate ou d' alpha-L-aspartique. 13. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et 10, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un copolymère 30 d'alpha-L-aspartate/alpha-L-glutamate ou d'alpha-L-aspartique/alpha-L glutamique. 14. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et 10 ou 11, dans laquelle le polymère POM est un polyhydroxyalkylglutamine comprenant au moins une multiplicité de groupements hydrophobes (G) pendants, identiques ou différents. 15. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et 10, 11 ou 14, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de polymère POM au moins un composé de formule (I) suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, OOH O R3 A H N 0 p H N N H r O - s q D (I) dans laquelle : 20 A représente indépendamment : - RNH- dans lequel R représente un H, un alkyle linéaire en C2 à Cio, un alkyle ramifié en C3 à Cio ou un benzyle, - un résidu acide aminé terminal de formule : H ùNHùC COR7 R8 dans laquelle -R7 est -OH, -OR9 ou -NHR10, et R8, R9 et R10 représentent indépendamment un H, un alkyle linéaire en C2 à Cio, un alkyle ramifié en C3 à Cio ou un benzyle ; 5 10 15 25^ B est une liaison directe, un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les radicaux suivants : -0ù, ùNHù, ùN(C1_5 alkyle)ù, un résidu d'acide aminé, de diol, de triol, de diamine, de triamine, d'aminoalcool ou d'hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; ^ D représente un H, un acyle linéaire en C2 à C 10, acyle ramifié en C3 à C 10, ou un pyroglutamate ; ^ les groupements hydrophobes G représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi : • les alkyles linéaires ou ramifiés en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les alkylaryles ou arylalkyles en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les (poly)cycliques en Cg à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) ; et de préférence un radical choisi dans le groupe suivant : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, B étant alors une liaison directe ; ^ RI représente un radical choisi dans le groupe ayant les formules suivantes : - -NH-(CH2)W NH3+, Z- avec w compris entre 2 et 6, et de préférence w est égal à 4, - -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3+, Z-, - -O-(CH2)2-NH3+, Z , - -O-(CH2)2-N+(CH3)3, Z , - un résidu d'acide aminé ou un dérivé d'acide aminé de formule : 30C\ /XR12 -N/ \R13 H dans laquelle : X est un atome d'oxygène ou un -NH-, R12 est H, alkyle linéaire en C2 à C l o, alkyle ramifié en C3 à C i o ou benzyle, -R13 est -(CH2)4-NH3+, Z-, -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3+, Z , -(CH2)3-NH3+, Z ; dans lesquelles le contre-anion Z- est un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate, de préférence un chlorure ; ^ R3 représente un hydroxyéthylamino-, un dihydroxypropylamino, un résidu d'alkylène glycol, un polyoxyalkylène glycol ou un radical de formule : H H ùNùC R1° où ùR10 représente ùH, ùCO2H, un ester d'alkyle (de préférence - COOMe ou ùCOOEt), ùCH2OH, ùC(=O)-NH2, ùC(=O)-NH-CH3 ou ù C(=O)-N(CH3)2 ; ^ p, q, r et s sont des entiers positifs avec q, r et s pouvant être en outre nuls ; ^ (p+q+r+s) varie de 10 à 1000, de préférence entre 30 et 500 ; ^ le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes G, (p)/(p+q+r+s) varie de 2 à 99 % molaire, et de préférence entre 3 et 50 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 et de préférence au moins 3 groupements hydrophobes ; ^ le taux de greffage molaire des groupements cationiques (q)/(p+q+r+s) varie de 0 à 98 % molaire ; 20^ le taux de greffage molaire des groupements neutres (r)/(p+q+r+s), varie de 0à98%molaire; ^ le taux de greffage molaire des groupements anioniques (s)/(p+q+r+s) varie de 0 à 98 % molaire ; ^ le taux de charge globale de la chaîne Q = (q-s)/(p+q+r+s) peut être positif ou négatif; l'enchaînement des monomères de ladite formule générale I pouvant être aléatoire, de type monobloc, ou multibloc. 16. Forme orale selon la revendication précédente dans laquelle ^ A représente ùNH2 ^ B est une liaison directe, ^ D représente un H ou un pyroglutamate ; ^ les groupements hydrophobes G représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, et ^ R3 représente un hydroxyéthylamino-, ou un dihydroxypropylamino. 17. Forme orale selon la revendication 15 ou 16 dans laquelle : ^ (p+q+r+s) varie de 50 à 250 ; ^ (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; ^ (q)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; ^ (r)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; ^ (s)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; ^ Q = (q-s)/(p+q+r+s) lorsqu'il est positif, est compris entre + 20 % et + 60 % et lorsqu'il est négatif est inférieur à ù 20 %. 18. Forme orale selon la revendication 15 ou 16 dans laquelle ^ (p+q+r+s) varie de 50 à 250 ; ^ (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; ^ (q)/(p+q+r+s) est compris entre 10 et 60 % ; ^ (r)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ;^ (s)/(p+q+r+s) est inférieur à 15 % ; 19. Forme orale selon la revendication 15 ou 16 dans laquelle ^ (p+q+r+s) varie de 50 à 250 ; ^ (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque 5 chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; ^ (q)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; ^ (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 5 % ; ^ (s)/(p+q+r+s) est supérieur à 10 % ; ^ Q = (q-s)/(p+q+r+s) est lorsqu'il est positif compris entre + 20 % et + 60 % ; 10 et lorsqu'il est négatif est inférieur à ù 20 %. 20. Forme orale selon la revendication 15 ou 16 dans laquelle ^ (p+q+r+s) varie de 50 à 250 ; ^ (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; 15 ^ (q)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 % et ^ (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 %. 21. ,Forme orale selon la revendication 15 ou 16 ou 20, dans laquelle ^ le rapport (p)/(p+q+r+s) varie entre 15 et 25 % ; ^ (q)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 % et 20 ^ (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 % ^ et le degré de polymérisation est compris entre 150 et 250 ou 70 et 130. 22. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et 10 à 21 dans laquelle au moins un et de préférence l'ensemble des groupements G figurent un radical tocophéryloxy. 25 23. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère POM possède un degré de polymérisation DP compris entre 10 et 1000, 30 et 500 et plus particulièrement entre 50 et 250. 24. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le POM est porteur d'au moins un greffon de type polyalkylène 30 glycol lié à une unité glutamate et/ou aspartate. 25. Forme orale selon la revendication précédente, dans laquelle le polyalkylène glycol est un polyéthylène glycol et plus particulièrement mis en oeuvre avec un pourcentage molaire de greffage de polyéthylène glycol variant de 1 à 30 %. 26. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le polymère A est choisi parmi les copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d' acrylate d'éthyle, les dérivés cellulosiques tels que l'acétate phtalate cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellilate cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate succinate, d'hydroxypropylméthylcellulose, la gomme shellac, l'acétate phtalate de polyvinyle et leurs mélanges. 27. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules contient de 25 à 90 % en poids, notamment de 30 % à 80 % en poids, en particulier de 35 % à 70 % en poids, voire de 40 à 60 % de polymère(s) A par rapport à son poids total. 28. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé B hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide, et ayant une température de fusion Tf, > 40 °C, de préférence Tf, > 50 °C, et plus préférentiellement encore 40 °C 29. Forme orale selon la revendication précédente, dans laquelle le composé B 20 est choisi parmi les : - cires végétales ; - huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre elles ; de préférence choisies dans le groupe comprenant : l'huile de coton hydrogénée, l'huile de soja hydrogénée, l'huile de palme hydrogénée ; 25 - mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras, de préférence l'acide béhénique, pris à eux seuls ; - et leurs mélanges. 30. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, dans laquelle le composé B est un polymère insoluble dans les fluides gastro intestinaux. 30 31. Forme orale selon la revendication précédente dans laquelle ledit polymère B est choisi parmi :- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose et plus particulièrement l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, - les dérivés non hydrosolubles de (co)polymères (méth)acryliques et plus particulièrement les copolymères d'ammonio (méth)acrylate (co)polymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de triméthylammonio éthyle) de type � A � ou de type � B �, et les esters d'acides poly(méth)acryliques. 32. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le principe actif est une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique. 33. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le principe actif est une protéine, une glycoprotéine, un polysaccharide, un liposaccharide, un oligonucléotide, un polynucléotide ou un peptide. 34. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant au moins deux types de nanoparticules, lesdites nanoparticules se différenciant par la nature du principe actif et/ou du POM associé auxdits principes actifs. 35. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes réunissant au moins deux types de microparticules se différenciant l'une de l'autre de par la nature de leur couche d'enrobage et/ou du principe actif qu'elles incorporent. 36. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes formulée à l'état d'une poudre, d'une suspension, ou sous la forme d'un comprimé ou d'une gélule. 37. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la préparation de médicaments, et/ou de produits cosmétiques. 38. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, propice à libérer dans un premier temps le principe actif associé au(x) nanoparticules de polymère(s) POM puis à dissocier dans un second temps le principe actif desdites nanoparticules. 39. Procédé de préparation de microparticules utile pour le conditionnement d'au moins un principe actif et la libération in vivo de ce principe actif selon un profil de libération régulé en fonction du pH et/ou du temps, lesdites microparticules possédant un coeur contenant au moins un principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobageconditionnant ledit profil de libération dudit actif, ledit procédé comprenant au moins les étapes consistant à : a) disposer d'au moins un principe actif associé de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM comprenant une chaîne 5 hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G) ou comprenant une chaîne hydrocarbonée amphiphile, b) former à partir des nanoparticules de l'étape a) un coeur comprenant lesdites nanoparticules et un ou plusieurs excipients, c) former à partir d'au moins un polymère A possédant une valeur de pH de 10 solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 et d'au moins un composé B hydrophobe, une couche enrobage disposée autour du coeur formé en étape b), et d) récupérer les microparticules attendues. 40. Procédé selon la revendication précédente dans laquelle l'étape c) est réalisée par pulvérisation en lit d'air fluidisé sur les nanoparticules de l'étape b) au moins 15 un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe. 41. Procédé selon la revendication 39 ou 40 dans laquelle les nanoparticules de l'étape a) sont telles que définies en revendications 4 à 25. 42. Procédé selon la revendication 39 à 41 dans lequel le polymère A et le 20 composé B sont tels que définis en revendications 26 à 31.