Brevet FR2923706A1 — publié le 20090522

IMPLANT TEXTILE POUR LES CURES TRANSVAGINALES DE CYSTOCELES La présente invention est dans le domaine technique des implants textiles pour le traitement des cystocèles (prolapsus vésical). La cystocèle ou prolapsus de la paroi vaginale antérieure est une hernie vésicale transvaginale. Elle est généralement secondaire à une faiblesse des systèmes de soutènement assurant l'intégrité de la statique pelvienne. La cystocèle fait saillie dans la cavité vaginale puis, à un stade avancé, s'extériorise à travers l'orifice vulvaire occasionnant des troubles urinaires et une gêne locale nécessitant une réparation chirurgicale. Historiquement, la technique la plus répandue pour la réparation des prolapsus génitaux est la promontofixation par voie abdominale. Cette technique pratiquée par voie coelioscopique est relativement complexe, longue et peu reproductible. Elle est par conséquent contre-indiquée chez le sujet très âgé ou en cas de co-morbidité. La voie transvaginale non prothétique utilisant les tissus autologues se caractérise par un taux important de récidives et de réopérations. Récemment, des techniques modernes de réparation prothétique des prolapsus pelviens par voie vaginale ont été diffusées. Ces techniques utilisent des implants se présentant généralement sous forme d'un corps central sous-vésicale duquel se projettent une ou plusieurs bretelles latérales de longueur suffisante, en général supérieure à 100 mm, afin de permettre un amarrage sur des structures pelviennes anatomiquement éloignées de la vessie et considérées comme stables. Le corps central est interposé sous la vessie tandis que les bretelles latérales sont ajustées puis fixées de façon à obtenir une réparation anatomique de la cystocèle. L'amarrage latéral est généralement assuré par des agrafes métalliques, des points de suture ou par développement du tissu conjonctif. Lesdites structures anatomiquement stables sont par exemples : l'aponévrose des muscles de la paroi abdominale, la membrane obturatrice, le ligament prévertébral au niveau du promontoire du sacrum, les petits ligaments sacro-sciatiques ou le ligament de Cooper du pubis. Le matériel le plus couramment utilisé est le polypropylène monofilament macroporeux de classe I selon la classification de Amid. Il s'agit principalement de techniques impliquant un ou plusieurs passages transobturateurs des bretelles de soutien à l'aide de dispositifs d'insertion spécifiques. Ces passages � à l'aveugle � comportent un risque de lésion neurovasculaire. Des cas d'hémorragie grave ont d'ailleurs été rapportés dans la littérature. Des travaux anatomiques ont également permis de démontrer le risque de lacération vasculaire, particulièrement en cas de pathologie variqueuse pelvienne. De plus, les bretelles latérales entraînent une tension exercée sur le corps central induisant une rétraction source de douleurs chroniques et de troubles fonctionnels urinaires durant la période post-opératoire. Ces symptômes justifient dans certains cas l'ablation définitive de l'implant synthétique sous-vésicale. Actuellement, l'utilisation de ces implants nécessite un apprentissage relativement long pour le chirurgien puisqu'il s'agit de techniques récentes invasives. Par ailleurs, on ne dispose pas de recul suffisant pour évaluer les risques de complications de ce type d'implant et des techniques d'implantation qu'il implique. La voie transobturatrice s'est avérée peu reproductible et ne peut pas se substituer à la promontofixation pour la réparation des prolapsus pelviens. A l'heure actuelle, les chirurgiens sont en quête de l'implant idéal pour les cures de la cystocèles impliquant la simplification de la technique d'implantation, la reproductibilité, la rapidité et la standardisation de la procédure. Cet implant doit répondre aux critères de limitation des risques opératoires tout en garantissant des résultats anatomiques et fonctionnels optimaux. Afin de répondre aux problèmes précités, la présente invention a pour objet un implant textile pour les cures de cystocèles, comprenant une partie centrale de soutènement, destinée à être interposée entre la paroi antérieure vaginale et la paroi sous vésicale, et deux parties latérales d'ancrage de part et d'autre de ladite partie centrale, caractérisé en ce que : - les deux parties latérales ont chacune une longueur réduite, de l'ordre de celle de la partie centrale, juste suffisante pour un positionnement exclusivement para-vésical, - la surface totale des deux parties latérales est au moins égale à la surface de ladite partie centrale pour un contact permettant de maintenir ledit implant dans une forme en � U � enveloppant la vessie, - les deux parties latérales ont une rigidité supérieure à celle de la partie centrale, ce qui permet d'obtenir une stabilité immédiate après implantation sans fixation ou amarrage et un simple ancrage tissulaire. On comprend par implant textile toute structure obtenue par entrelacement de fils et qui offre des ouvertures ou jours de taille et disposition régulière, délimités par lesdits fils. Ce type d'entrelacement peut être obtenu par tricotage, tissage ou tressage. L'implant textile selon la présente invention est obtenu par tricotage ou tissage de fils multifilaments ou de monofilaments choisis dans des familles de polymères biocompatibles, notamment résorbables ou biologiques, seul ou en combinaison, et de préférence parmi les polymères suivants: acide polylactique de forme L (PLLA), acide polylactique de forme D (PLDA), acide polyglycolique (PGA), plycaprolactone (PCL), polypropylène, polyamide 6, polyamide 66, polyamide 11, polyéthylénetéréphtalte, polybutylénetéréphtalate, chitosan. Les parties latérales étant plus rigides que la partie centrale, l'implant adopte aisément une configuration sensiblement en � U � dans laquelle la partie centrale forme une cuvette recevant et épousant la paroi vésicale antérieure. De plus, la rigidité des parties latérales combinée avec une superficie de contact para-vésicale au moins égale à la surface de contact sous vésicale de ladite partie centrale permet le maintien de l'implant une fois disposé dans cette configuration sensiblement en � U � immédiatement après l'opération sans nécessité de moyens d'attache de type sutures, agrafes ou tout moyen équivalent pour la fixation de l'implant, permettant ainsi d'éviter les risques de trajets anatomiques �à l'aveugle � et de douleurs par rétraction secondaire. La résultante des forces de frottement s'opposant au glissement des parties latérales sur les parois para-vésicales est au moins égale à la résultante des forces tendant à faire � tomber � la partie centrale de la paroi sous-vésicale par gravité, de sorte que l'implant maintient une configuration sensiblement en forme de � U � pendant une durée suffisante permettant de par la colonisation tissulaire la fixation durable de l'implant et la stabilité du montage chirurgical. De préférence, la surface totale des parties latérales est au moins égale à deux fois la surface de la partie centrale. Le maintien définitif de l'implant est assuré ultérieurement par le développement des tissus conjonctifs. Par ailleurs, le caractère semi-rigide de l'implant garantit sa stabilité durant la période de colonisation tissulaire et de fixation définitive par la fibrose cicatricielle. L'implant selon l'invention est donc avantageusement disposé librement dans une configuration sensiblement en � U � ne créant aucune tension sur les tissus de la patiente puisque la partie centrale assurant le soutènement sous-vésical ne subit aucune tension ou traction latérale. De plus, la mise en place de cet implant est simplifiée par rapport à celle d'implants de l'état de l'art antérieur puisqu'elle permet d'éviter le risque de lésions neurovasculaires potentielles liées aux trajets des systèmes d'insertions (ancillaires). Par ailleurs, l'implant permet de renforcer la paroi vaginale antérieure sous la vessie, cette dernière étant maintenue entre la partie centrale de soutènement et les deux parties latérales d'ancrage. L'implant selon la présente invention n'est pas directement préformé selon un profilé en � U � afin que celui-ci puisse être adapté facilement par le chirurgien à l'anatomie de la patiente et au stade du prolapsus. Dans une variante, la surface de chacune des deux parties latérales est au moins égale à la surface de ladite partie centrale. Dans une variante, ladite partie centrale et les deux dites parties latérales ont une forme rectangulaire. Dans une variante, les deux dites parties latérales sont symétriques l'une de l'autre par rapport à l'axe sagittal de ladite partie centrale. On comprend par axe sagittal tout axe qui se rapporte à une partie du corps orientée dans le sens antéro-postérieur, verticalement sur la ligne médiane du corps. La surface de contact para-vésicale de chacune desdites parties latérales étant identique de part et d'autre de l'axe sagittal, l'implant est équilibré sur la vessie favorisant ainsi sa stabilité post-opératoire immédiate. Dans une variante, les deux dites parties latérales ont la même largeur que la largeur de ladite partie centrale. De préférence , la largeur des parties latérales et de la partie centrale est comprise dans l'intervalle [30 mm ; 100 mm], et plus particulièrement dans l'intervalle [40 mm ; 70 mm]. Dans une variante, l'implant comporte une partie antérieure et une partie postérieure, distinctes des deux dites parties latérales, se prolongeant de part et d'autre de la partie centrale, et les dites parties antérieure et postérieure ont une largeur inférieure à la largeur de ladite partie centrale. La partie antérieure permet avantageusement de soutenir le col de la vessie, tandis que la partie postérieure contribue au maintien du bas fond vésical. La vessie est ainsi logée dans une cuvette dont les bords recouvrent partiellement les parois para-vésicales. De plus lesdites parties antérieure et postérieure, en augmentant la surface de contact améliorent le maintien de l'implant sous la vessie. Dans une variante, l'implant consiste en un tricot découpé dans un même panneau, notamment du type Raschel. Le tricot présente par sa structure des caractéristiques d'élasticité permettant à l'implant de se déformer et d'épouser parfaitement la forme de la vessie. Dans une variante, l'implant comprend des monofilaments dans un polymère biocompatible et non résorbable, notamment dans du polypropylène, et des monofilaments dans un polymère biocompatible et résorbable, notamment du PLLA. Avantageusement, l'implant étant semi-résorbable, seuls les 30 monofilaments dans un polymère résorbable, de préférence dans du PLLA, sont dégradés en acide lactique par l'organisme puis éliminé par les vois naturelles. Au terme d'environ 60 jours, seule la structure de l'implant dans les monofilaments non résorbables, notamment en polypropylène, subsiste dans l'organisme. De plus, la dégradation du polymère résorbable favorise la fibrose et donc la fixation naturelle par l'organisme de l'implant dans une configuration sensiblement en � U �. Cette disposition diminue le risque de survenue d'une éventuelle rétraction ainsi que la quantité de matériel prothétique hétérologue dans l'organisme. La vessie est ainsi maintenue grâce à la structure non résorbable permanente de l'implant et aux tissus conjonctifs. On comprend bien que l'armure de tricotage de l'implant, notamment l'agencement des monofilaments dans des polymères résorbables et non résorbables, est déterminée en fonction des zones de la vessie à renforcer, de préférence la structure non résorbable restante de l'implant comporte une partie centrale sous-vésicale et deux parties latérales para-vésicales. Dans une sous-variante, les monofilaments tricotés sont partiellement collés entre eux dans les deux dites parties latérales par l'un des polymères biocompatible composant lesdits monofilaments et superficiellement dissous. La rigidité des parties latérales est obtenue avantageusement en dissolvant superficiellement l'un des deux polymères formant l'implant, et de préférence en dissolvant superficiellement le polymère résorbable. L'implant est de préférence un tricot dans un même panneau présentant des parties latérales rigidifiées sans besoin de changer l'armure de tricotage sur ces dites parties latérales. Le polymère, en se dissolvant colle les monofilaments assemblés entre eux sans obstruer les ouvertures délimitées par l'entrelacement desdits monofilaments. La rigidité est obtenue sans besoin d'augmenter la masse surfacique desdites parties latérales. Avantageusement, la rigidité des parties latérales est ainsi temporaire ce qui améliore considérablement le confort de la patiente en limitant le risque éventuel de tension tissulaire. Dans une variante, ladite partie centrale et les deux parties latérales ont sensiblement la même masse surfacique (g/m2). Dans une variante, ledit implant a une structure ajourée, et de préférence des ouvertures de l'ordre de 2 mm x 3 mm ou 3 mm x 3 mm. Ces jours permettent au tissu conjonctif de s'ancrer rapidement et solidement sur l'implant. Selon un deuxième aspect, l'invention a également pour objet un procédé de fabrication d'un implant textile ayant deux parties latérales se projetant de part et d'autre d'une partie centrale, notamment pour la cure de la cystocèle comprenant de manière caractéristique les étapes suivantes : a) tricoter un panneau, notamment selon une armure du type raschel, avec des éléments textiles longilignes dans un polymère biocompatible, notamment résorbable ou biologique, b) découper dans ledit panneau l'implant à la forme désirée, c) tremper successivement les deux dites parties latérales et opposées dudit implant de part et d'autre de ladite partie centrale dans un bain contenant un solvant dudit polymère biocompatible, notamment résorbable ou biologique dans des conditions de température et de durée déterminées de sorte de dissoudre partiellement ledit polymère et de coller lesdits éléments longilignes tricotés entre-eux rigidifiant ainsi les deux dites parties latérales, d) sécher ledit implant dans des conditions de température et de durée déterminées. La dissolution du polymère biocompatible, notamment résorbable ou biologique, est superficielle et permet juste de coller entre eux les monofilaments tricotés sans obstruer les ouvertures ou jours de l'implant. Il est possible lorsque l'implant présente une structure ajourée avec des jours inférieurs au millimètre d'utiliser de l'air comprimé pour les déboucher. Dans l'état de l'art antérieur, la rigidité est modifiée localement par une enduction, tricotage de plusieurs nappes superposées, l'augmentation du titre des monofilaments employés ou un changement de l'armure de tricotage, toutes ces techniques augmentent la présence de matériel synthétique non résorbable étranger dans l'organisme. Avantageusement, l'implant selon la présente invention présente des parties latérales rigidifiées par rapport à la partie centrale tout en conservant une masse surfacique (g/m2) ou une densité de l'ordre de celles de ladite partie centrale. Dans une variante, lesdits éléments textiles longilignes sont aux moins deux monofilaments, l'un dans un polymère résorbable, notamment le PLLA (acide polylactique de forme L), le second dans un polymère biocompatible, notamment le PP (polypropylène), et ledit bain comprend un solvant dudit polymère résorbable, et notamment du DMC (diméthyl carbonate) ou du DMF (diméthylformamide). Les monofilaments ainsi collés entre eux se comportent tel qu'un seul monofilament, semi-résorbable, de titre plus important à composition égale et donc plus rigide. L'invention sera mieux comprise à la lecture d'un exemple de réalisation, cité à titre non limitatif, et illustré dans les figures ci-après, annexées à la 15 présente : - la figure 1 est une représentation schématique vue de dessus d'un exemple d'implant selon la présente invention, - la figure 2 est une représentation schématique de l'implant représenté à la figure 1 et disposé sur un appareil uro-génital féminin vu 20 postérieurement ; - la figure 3 est une représentation schématique de l'implant représenté à la figure 1 et disposé sur un appareil uro-génital féminin vu antérieurement. L'implant textile 1 représenté à la figure 1 pour la cure de la cystocèle 25 comprend une partie centrale de soutènement 2 et deux parties latérales d'ancrage 3 et 4 symétriques l'une de l'autre par rapport à l'axe sagittal (S) de la partie centrale 2. Les deux parties latérales 3 et 4 et la partie centrale 2 ont chacune une forme rectangulaire de largeur 11, 12 et 13 de l'ordre de 40 mm et de longueur L1, L2 et L3 de l'ordre de 50 mm. L'implant textile 1 est de 30 préférence découpé dans un même panneau tricoté comportant une structure ajourée de façon à faciliter son ancrage grâce à la fibrose (développement des tissus conjonctifs). L'implant textile 1 comprend une partie antérieure 5 et une partie postérieure 6 prolongeant de part et d'autre la partie centrale supportante 2, lesquelles ont chacune une largeur 14 et 15 de l'ordre de 30 mm et une longueur L4 et L5 de l'ordre de 40 mm. L'implant 1 est découpé de préférence dans un même panneau tricoté du type raschel, ayant une épaisseur comprise dans l'intervalle [0,01 ; 1] mm. Il comprend de préférence des monofilaments dans un polymère résorbable tel que le PLLA ayant un titrage de 22 dtex et un diamètre de 0,15 mm et des monofilaments dans un polymère biocompatible tel que le PP ayant un titrage de 71 dtex et un diamètre de 0,1 mm. L'implant 1 a une structure ajourée avec des ouvertures ou jours de préférence de l'ordre de 2 mm x 3 mm ou 3 mm x 3 mm. L'implant textile 1 est implanté par voie transvaginale. Le chirurgien pratique en effet une incision de la paroi vaginale antérieure, en général de l'ordre de 7cm puis une dissection complète centrale et latérale de la cystocèle. La partie centrale de soutènement 2 est disposée entre la paroi antérieure vaginale et la paroi vésicale et plus particulièrement sous la vessie d'où sa qualification de partie centrale sous-vésicale. La partie antérieure 5 est disposée sous le col de la vessie 7. La partie postérieure 6 assure le soutènement du bas fond vésical. Les parties latérales 3 et 4 sont ensuite introduites dans les espaces latéraux para-vésicaux. Les deux parties latérales 3 et 4 ont avantageusement une rigidité supérieure à celle de la partie centrale supportante 2 et une superficie leur permettant une surface de contact para-vésicale, égale à deux fois la surface de contact sous-vésicale. En effet, la somme des surfaces SI et S3 (égale chacune à 20 cm2) vaut dans cet exemple 40 cm2 soit le double de la surface de contact sous-vésicale S2 de l'ordre de 20 cm2. Par ailleurs, les parties postérieure 6 et antérieure 5 permettent d'augmenter la surface de contact sous-vésicale et de renforcer le maintien de l'implant 1 dans une configuration en forme de � U � sous la vessie 9, au moins durant la période post-opératoire immédiate (48 heures) et précoce (30 jours). Il n'est donc pas nécessaire de fixer les parties latérales 3 et 4 de l'implant 1 par des agrafes ou des sutures afin qu'il conserve la configuration en � U � initiale lors de l'implantation chirurgicale. L'implant 1 est avantageusement laissé libre sous la vessie 9 ce qui permet de limiter considérablement les risques de tensions tissulaires et améliore le confort de la patiente. Au bout de quelques jours, au fur et à mesure de la résorption du polymère résorbable et grâce à la structure ajourée de l'implant 1, le développement des tissus conjonctifs fixe définitivement dans une configuration en � U � l'implant 1 sous la vessie 9. En général, au bout de 60 jours le polymère résorbable a été totalement transformé et éliminé par l'organisme. Aux figures 2 et 3, la vessie 9 est parfaitement renforcée et soutenue y compris sur ses parties latérales 10 et 11 lesquelles contribuent à l'empêcher de se déformer. Les deux parties latérales 3 et 4, étant symétriques par rapport à l'axe sagittal (S) , l'implant 1 est parfaitement équilibré sur la vessie favorisant son maintien notamment pendant la durée post-opératoire. Les parties latérales 3 et 4 et la partie centrale supportante 2 ont avantageusement sensiblement la même masse surfacique comprise entre 80 et 160 g/m2 et de préférence égale à 100 g/m2. En effet, la rigidification des parties latérales 3 et 4 n'est pas obtenue par enduction, ou par tricotage de monofilaments de titrage plus important que le titrage des monofilaments dans la partie centrale 2, ou encore par tricotage de plusieurs nappes ensembles sur les dites parties latérales 3 et 4, mais en dissolvant superficiellement et localement l'un des deux polymères formant ledit implant, et de préférence le polymère résorbable en PLLA avec un solvant tel que le formaldéhyde par exemple. Les � chaînettes � de monofilaments tricotés sont alors collées entre elles sans obstruer les ouvertures de l'implant 1. La mobilité et l'élasticité des mailles sont donc réduites sur les parties latérales 3 et 4. Grâce à ce procédé il n'est pas nécessaire d'augmenter la masse surfacique des parties latérales 3 et 4 pour en modifier les caractéristiques de rigidité, ce qui permet de ne pas augmenter la masse surfacique de corps étrangers implantés. Avantageusement, l'implant 1, une fois les monofilaments résorbables dégradés et éliminés par l'organisme, comporte toujours une partie centrale supportante 2 sous-vésicale et deux parties latérales 3 et 4 para-vésicales, lesquelles ne sont plus rigides améliorant ainsi le confort de la patiente.10 REVENDICATIONS 1. Implant textile (1) pour les cures de cystocèles, comprenant une partie centrale de soutènement (2), destinée à être interposée entre la paroi antérieure vaginale et la paroi vésicale, et deux parties latérales d'ancrage (3,4) de part et d'autre de ladite partie centrale (2), caractérisé en ce que : - les deux parties latérales (3,4) ont chacune une longueur réduite (LI, L3), de l'ordre de celle (L2) de la partie centrale (2), juste suffisante pour un positionnement exclusivement para-vésical (10,4), - la surface (S31S4) des deux parties latérales (3,4) est au moins égale à la surface (S2) de ladite partie centrale (2) pour un contact permettant de maintenir ledit implant (1) dans une forme en � U � enveloppant la vessie (9), les deux parties latérales (3,4) ont une rigidité supérieure à celle de la partie centrale (2), ce qui permet d'obtenir une stabilité immédiate après implantation sans fixation ou amarrage et un simple ancrage tissulaire. 2. Implant (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la surface (S3,S4) de chacune des deux parties latérales (3,4) est au moins égale à la surface (S2) de ladite partie centrale (2). 3. Implant (1) selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que ladite partie centrale (2) et les deux dites parties latérales (3,4) ont une forme rectangulaire. 4. Implant (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les deux dites parties latérales (3,4) sont symétriques l'une de l'autre par rapport à l'axe sagittal (5) de ladite partie centrale (2). 5. Implant (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les deux dites parties latérales (3,4) ont la même largeur (10,13) que la largeur (12) de ladite partie centrale. 6. Implant (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comporte une partie antérieure (5) et une partie postérieure (6), distincts des deux dites parties latérales (3,4), dans le prolongement et de part'3 et d'autre de ladite partie centrale (2), et en ce que les dites parties antérieure (5) et postérieure (6) ont une largeur (14,15) inférieure à la largeur (12) de ladite partie centrale (2). 7. Implant (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en 5 ce qu'il consiste en un tricot découpé dans un même panneau, notamment du type Raschel. 8. Implant (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est comprend des monofilaments dans un polymère biocompatible, et non résorbable, notamment dans du polypropylène, et des monofilaments dans 10 un polymère biocompatible et résorbable, notamment du PLLA. 9. Implant (1) selon la revendication 8, caractérisé en ce que les monofilaments tricotés sont partiellement collées entres eux dans les deux dites parties latérales (3,4) par l'un des polymères biocompatibles composant lesdits monofilaments et superficiellement dissous. 15 10. Implant (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ladite partie centrale (2) et les deux dites parties latérales (3,4) ont sensiblement la même masse surfacique (g/m2). 11. Implant (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il a une structure ajourée, et de préférence des ouvertures de l'ordre 20 de2mmx3mmou3mmx3mm. 12. Procédé de fabrication d'un implant (1) ayant deux parties latérales se projetant de part et d'autre d'une partie centrale pour la cure de la cystocèle, selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 25 a) tricoter un panneau, notamment selon une armure du type raschel, avec des éléments textiles longilignes dans un polymère biocompatible, notamment résorbable ou biologique, b) découper dans ledit panneau l'implant (1) à la forme désirée, c) tremper successivement lesdites deux parties latérales et opposées (3,4) 30 dudit implant de part et d'autre de ladite partie centrale (2) dans un bain contenant un solvant dudit polymère biocompatible, notammentrésorbable ou biologique, dans des conditions de température et de durée déterminées de sorte de dissoudre partiellement ledit polymère et coller sur eux-mêmes lesdits éléments longilignes tricotés rigidifiant ainsi les deux dites parties latérales (3,4), d) sécher ledit implant (1) dans des conditions de température et de durée déterminées. 13. Procédé de fabrication d'un implant selon la revendication 12, caractérisé en ce que les éléments textiles longilignes sont aux moins deux monofilaments, l'un dans un polymère résorbable, notamment le PLLA (acide polylactique de forme L), le second dans un polymère biocompatible, notamment le PP (polypropylène), et en ce que ledit bain comprend un solvant dudit polymère résorbable, et notamment du DMC (diméthyl carbonate) ou du DMF (diméthylformamide).