Brevet FR2926550A1 — publié le 20090724

Dérivés de tétrahydrocyclopenta[c]acridines inhibiteurs de kinases et leurs applications biologiques L'invention a pour objet des dérivés de tétrahydrocyclopenta[c]acridines en tant qu'inhibiteurs de kinases et vise leur utilisation comme outils pharmacologiques et comme médicaments. Elle se rapporte également à ceux de ces dérivés qui 10 constituent des produits nouveaux. L'invention porte en outre sur un procédé pour leur fabrication. Les inventeurs disposent d'une grande expertise concernant les dérivés d'acridine qui les ont amenés à développer une 15 voie de synthèse particulièrement intéressante, avec un nombre réduit d'étapes à partir, le plus généralement, de produits commerciaux. Le développement de leurs travaux a conduit à élargir la famille de ces dérivés en synthétisant de nouvelles 20 tétrahydrocyclopenta[c]acridines. L'étude de l'ensemble de ces dérivés a permis de mettre en évidence, de manière inattendue, des propriétés inhibitrices vis-à-vis de kinases qui contrôlent la division cellulaire, comme les kinases dépendantes de cyclines (CDKs) et les 25 kinases Aurora, mais aussi la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3). Grâce à ces activités d'inhibition, ces dérivés sont particulièrement utiles comme principes actifs de médicaments pour le traitement de pathologies graves associées à des 30 dérégulations de ces kinases. L'invention vise donc, en tant qu'inhibiteurs de kinases, des dérivés de tétrahydrocyclopenta[c]acridines. Elle porte également sur ces inhibiteurs pour une utilisation comme médicaments. L'invention se rapporte en outre, en tant que produits, à ceux de ces dérivés qui sont nouveaux. Elle vise aussi un procédé de préparation de ces dérivés. Selon un premier aspect, l'invention vise, en tant 5 qu'inhibiteurs de kinases, des dérivés de tétrahydrocyclopenta[c] acridines répondant à la formule (I) dans laquelle R1 à R4, identiques ou différents, représentent H ; un 10 radical éther ou polyéther -(OR')n-OR, R et R', identiques ou différents, représentant un radical alkyle en C1-C12i linéaire ou branché, éventuellement substitué ; un groupe amino NH2 ou N (R9, R10) ; NO2 ; NH- carbamate de type -NH-CO-OM, avec M représentant R (ou 15 R') , comme défini ci-dessus ou un sel ; NH-CO-R, avec R tel que défini ci-dessus ; N3 et ses dérivés de type 1,2,3- triazole ; R5 représente un groupe -OH ; halogène ; -OR avec R tel que défini ci-dessus ; OH-carbamate de type -O-CO-NHM, 20 avec M représentant R (ou R'), comme défini ci-dessus ; OH-carbonate de type -O-CO-0M, avec M représentant R (ou R'), comme défini ci-dessus ; NH2, NH-carbamate de type -NH-CO-OM, avec M représentant R (ou R'), comme défini ci-dessus ou un sel ; NH-CO-R, avec R tel que 25 défini ci-dessus N3 et ses dérivés de type 1,2,3-triazole ; N(R9, R10) , M et R étant tels que définis ci-dessus ; R5' représente H ou un radical alkyle Cl-C12 comme défini ci-dessus, 30 ou l'ensemble R5/R5- représente un groupe =0 R2 R3 R8 (I) - R6 représente H ; le radical R ; un groupe (R ou R')3Si, R et R' étant tels que définis ci-dessus ; un radical aryle le cas échéant substitué, un radical hétéroaryle ; un halogène (iode) ; ou un radical alcynyle -CEC-R, avec R tel que défini ci-dessus ; - R7 et R8, identiques ou différents représentant H ou un radical alkyle C1-C12 comme défini ci-dessus ; - R9 et R10, identiques ou différents, représentant H ou le radical R (ou R') tel que défini ci-dessus. Dans la description et les revendications, � alkyle � se rapporte à une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou branchée, le cas échéant substituée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone ; - � halogène � représente F, Cl, Br, I ainsi que le groupe CF3 ; � aryle � représente un ou plusieurs cycles aromatiques, le cas échéant substitués, de préférence un radical phényle. - � hétéroaryle � représente un hétérocycle avec N, O ou S comme hétéroatome, le cas échéant substitué, de préférence un radical pyridyle ou pyridinyle. L'invention vise aussi les formes racémiques des dérivés 25 ci-dessus ainsi que leurs formes énantiomères prises individuellement, plus particulièrement les isomères en position 5, 7 et/ou 8. De manière avantageuse, ces dérivés sont capables de bloquer le site ATP de kinases cibles anormalement activées et 30 donc dérégulées, empêchant ainsi leur activité de phosphorylation. De plus, ces dérivés présentent une sélectivité vis-à-vis de ces kinases lors de tests réalisés sur un panel de 70 kinases. Dans cette application comme inhibiteurs de kinases, les dérivés définis ci-dessus permettent d'étudier les fonctions des kinases dans des modèles cellulaires et les effets résultant de leur dérégulation (surexpression ou activation anormale) dans des pathologies telles que les cancers, les maladies neurodégénératives, les diabètes, notamment le diabète de type II, les maladies inflammatoires, la dépression et les troubles bipolaires ou les infections virales. Des dérivés préférés pour une utilisation comme inhibiteurs de kinases correspondent à des inhibiteurs sélectifs des CDKs et présentent des IC50 inférieures à 20 �M vis-à-vis de CDK1 et CDK5, notamment inférieures à 10 �M, des dérivés particulièrement avantageux ayant des IC50 inférieures à 2 �M. Des dérivés répondant à ces caractéristiques sont choisis dans le groupe comprenant - la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one, - la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one, - la 5-hydroxy-8,9-diméthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one, - la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one - la 5-hydroxy-l-tertiobutyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2-one - la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tertiobutyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one - la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3,3a,4,5-30 tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3,3a,4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one - la 5-chloro-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2-one la 5-céto-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one - la 5-hydroxy-l-butanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H- cyclopenta [c] a.cridin-2-one - la 5-céto-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2-one - la 5-hydroxy-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one La 5-hydroxy-l-triméthylsilyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one, constitue un inhibiteur de kinases particulièrement préféré avec des valeurs de IC50 de 0,54 pM vis-à-vis de CDK1 et de 1,6 pM vis-à-vis de CDK5. Ce dérivé a été co-cristallisé dans le site ATP de la CDK2-cycline A (voir figure 1). Ce co-cristal constitue un produit nouveau et à ce titre entre dans 1e champ de l'invention. La représentation donnée en figure 1 a été effectuée avec le groupement en R6 de type tertiobutyle à la place du groupement réellement présent triméthylsilyle étant donné que l'atome de silicium (Si) n'est pas disponible dans les logiciels de traitements utilisés. Des dérivés également avantageux de ce groupe présentent une IC50 vis-à-vis de GSK-3 inférieure à 10 M. L'activité inhibitrice des dérivés définis ci-dessus leur 25 confère un grand intérêt pour le traitement de pathologies liées à des dérégulations de kinases. L'invention vise donc selon un second aspect, les dérivés de formule (I) ci-dessus pour une utilisation comme médicaments. 30 L'invention vise ainsi plus particulièrement des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un dérivé de tétr.ahydrocyclopenta[c]acridine tel que défini ci-dessus en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques se présentent avantageusement sous une forme appropriée pour un traitement donné selon l'état du patient et la pathologie à traiter. On citera plus particulièrement des formes galéniques pour une administration par voie orale, parentérale, ou injectable. Pour préparer ces formes galéniques, les principes actifs, utilisés en quantités thérapeutiquement efficaces, sont mélangés avec les véhicules pharmaceutiquement acceptables pour le mode d'administration choisi. Pour une administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques se présentent plus particulièrement sous forme de comprimés, gélules, capsules, pilules, dragées, gouttes et analogues. De telles compositions peuvent renfermer de 1 à 100 mg de principe actif par unité de prise, notamment de 40 à 60 mg. Pour l'administration par voie injectable, intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, les compositions pharmaceutiques sont avantageusement sous forme de solutions stériles ou stérilisables. Elles contiennent de 10 à 50 mg de principe actif, notamment de 20 à 30 mg. Ces compositions sont particulièrement efficaces pour bloquer le site ATP des CDKs et ainsi peuvent notamment arrêter la division cellulaire anarchique des cellules cancéreuses. Outre le traitement de cancers, ces compositions pharmaceutiques sont également efficaces pour traiter les maladies neurodégénératives, les diabètes, notamment le diabète de type II, les maladies inflammatoires, la dépression et les troubles bipolaires. - Selon un troisième aspect, l'invention vise les dérivés de formule (I) ci-dessus correspondant à des produits nouveaux. Il s'agit de dérivés dans lesquels RI à R9 sont tels que définis ci-dessus à l'exception de la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one, la 5-hydroxy-l-butanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one et la 5-céto-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H- cyclopenta [c] acridin-2-one. Des dérivés préférés comprennent : la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c] acridin-2-one, la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one, la 5-hydroxy-8,9-diméthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one, la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one - la 5-hydroxy-l-tertiobutyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H- cyclopenta [c] acridin-2-one la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tertiobutyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one - la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3,3a, 4'5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one la 5-chloro-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H- cyclopenta [c] acridin-2-one la 5-hydroxy-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one. Les dérivés de l'invention sont avantageusement obtenus selon la méthodologie décrite par Patin et Belmont (1) et illustrée par le schéma donné sur la figure 2. Ce procédé est également appliqué dans son principe pour 5 l'obtention des nouveaux dérivés de l'invention. Selon un quatrième aspect, l'invention vise ainsi un procédé de synthèse comprenant : - la réaction d'un dérivé de formule (II) R1 R5/R5'R7 R2 R8 10 dans laquelle -R1 à R7 sont tels que définis ci-dessus, et R8, défini comme ci-dessus, peut être dérivatisé par réaction de métathèse croisée à partir de l'allyle ou R8 représente H, en présence d'un catalyseur tel que Co2(C0)3, (ou un complexe 15 de rhodium ou de molybdène), selon la réaction de Pauson-Khand (1) (PKR en abrégé), dans des conditions permettant de conduire à un dérivé de formule (I) R1 R5 20 Les dérivés dans lesquels R5 représente un groupe 0M peuvent être soumis à une étape d'oxydation pour obtenir un dérivé de formule (I) dans lequel R5/R5' représentent une fonction cétone. 25 Les dérivés dans lesquels l'un des substituants R1 à R5, représente un dérivé de N3 de type 1,2,3-triazole sont R2 R3 (I) avantageusement obtenus par réactions 1,3-dipolaires de type � click chemistry � (3). Le composé de formule (II) est avantageusement obtenu par réaction de Sonogashira ou de Negishi , à partir d'un dérivé de 2-chloro-3-quinoléine carboxaldéhyde (R5' représente H ou un radical alkyle Cl-C12 comme défini ci-dessus) de formule (III) R1 O R2 R3 R4 avec un alcyne de formule (IV) R6-C=CH, suivie d'une réaction de Grignard avec addition de bromure d'allylmagnésium ou d'un autre réactif de Grignard substitué sur la fonction allyle (R8). Le dérivé (III) est lui-même préférentiellement obtenu à partir d'un dérivé de formule(V) R1 N HAc R2 R3 R4 (V) où Ac = CH3CO-, en opérant dans un solvant organique tel que le DMF en présence de POC13 dans les conditions décrites par Meth-Cohn et al (2). Les dérivés de quinoléine-carbaldéhyde intermédiaires de 20 synthèse de formule (II) sont des produits nouveaux et sont donc à ce titre également visés par l'invention. Des dérivés intermédiaires préférés comprennent le 2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde, le 6-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde, 25 le 6,7-diméthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3- carbaldéhyde, le 7-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl- quinoléin-3-carbaldéhyde, le 1-(2-triméthylsilanyléthynyl- quinoléin-3-yl)-but-3-èn-l-ol, le 1-(6-méthoxy-2- triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl)-but-3-èn-l-ol, le 1-(6,7-diméthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl)- but-3-èn-l-ol, le 1-(7-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl- quinoléin-3-yl)-but-3-èn-l-ol. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans les exemples qui suivent. Les figures 1 et 2 représentent, respectivement, la structure du co-cristal de la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one avec le site ATP de la CDK2 - cycline A, et un schéma de synthèse de dérivés de tétrahydrocyclopenta[c]acridines. Exemple 1 : Synthèse de dérivés de tétrahydrocyclopenta[c]acridines selon l'invention. Réaction de Sonogashira : Le dérivé de type quinoléine halogénée de formule (III) (1.00 mmol), PdC12(PPh3)2 (35 mg, 0.05 mmol) et Cul (9 mg, 0.05 mmol) sont mélangés sous une atmosphère d'argon. Une fois le système dégazé, le DMF (1 mL) et la TEA (0.6 mL) sont ajoutés au milieu réactionnel. Puis l'alcyne (1.10 mmol) est additionné goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Puis le milieu réactionnel est filtré sur silice puis évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash. o si 1 2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde P.F. 125°C IR: 2954, 2850, 2359, 2338, 1694, 1579, 1369, 1149, 1096 cm-1 . 1H NMR (300MHz, CDC13): b = 10.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.85 (ddd, 1H, J = 8.5, 7.0, 1.4 Hz), 7. 63 (ddd, 1H, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz), 0.34 (s, 9H); 13C NMR (75MHz, CDC13) : 6 = 191.0 (CH), 150.0 (C), 143.6 (C), 136.8 (CH), 133.0 (CH), 129.7 (CH), 129.4 (CH), 128.8 (C), 128.4 (CH), 126.5 (C), 102.5 (C), 100.1 (C), -0.3 (CH3); SM: m/z (%) = 286 (81) [MNa.+.], 254 (100) [MH.+.], 180 (17) [MWTMS]. SM-HR: m/z [MH+] calcd for C.,5.H.15NOSi: 254.1001; found: 254.0997. o si s 6-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde P.F. 155-156°C IR: 3051, 3001, 2964, 2840, 2158, 1694, 1243, 1226, 837 cm-1. 1H RMN (300MHz, CDC13): 5 = 10.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 9.3, 2.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.96 (s, 3H), 0.33 (s, 9H); 13C RMN (75MHz, CDC13) : ô = 191.3 (CH), 159.1 (C), 146.4 (C), 141.2 (C), 135.0 (CH), 130.8 (CH), 129.1 (C), 127.9 (C), 126.3 (CH), 106.2 (CH), 101.4 (C), 100.2 (C), 55.8 (CH3), -0.2 (CH3) ; SM: m/z (%) = 284 (28) [MH+] , 316 (100) [M+CH3OH+H+] . MSHR: m/z [MH+] calculé pour C16H17NO2Si: 284.1107; trouvé 284.1112 o 6,7-diméthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde P.F. 188°C IR: 3015, 2957, 2931, 2860, 2830, 2163, 1688, 1257, 1215, 1113, 1008, 841cm-1. 1H RMN (300MHz, CDC13): ô = 10.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 0.33 (s, 9H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13) : ô = 191.2 (CH), 155.6 (C), 151.3 (C), 148.0 (C), 142.1 (C), 134.1 (CH), 127.9 (C), 122.8 (C), 107.9 (CH), 106.2 (CH), 101. 4 (C), 100.4 (C), 56.6 (CH3), 56.4 (CH3) , 0.2 (CH3) ; SM: m/z (%) = 314 (100) [MH+] , 346 (85) [M+CH30H+H+]. MSHR: m/z [MH+] calculé pour C17H19NO3Si : 314.1212; trouvé : 314.1207. o 7-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-carbaldéhyde P.F. 142°C IR: 3008, 2959, 2896, 2856, 2830, 1687, 1495, 1210, 1131, 1016, 841cm-1. 1H RMN (300MHz, CDC13) : 5 = 10.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.75 25 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 9. , 2.3 Hz), 3.92 (s, 3H), 0.31 (s, 9H); 13C RMN (75MHz, CDC13): b = 190.8 (CH), 163.7 (C), 152.2 (C), 144.3 (C), 136.0 (CH), 130.8 (CH), 127.4 (C), 122.1 (C), 122.0 (CH), 107.2 (CH), 102.1 (C), 100.2 (C), 55.9 (CH3), 0.2 (CH3) ; 12 SM: m/z (%) = 284 (58) [MH+] , 316 (100) [M+CH3OH+H+] MSHR: m/z [MH+] calculé pour C16H,7NO2Si: 284.1107; trouvé: 284.1111. Réaction de Grignard : Le dérivé de type 2-éthynylquinoléine-3-carbaldéhyde (1.00 mmol) est dissout dans 10 mL de THF fraîchement distillé sous une atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à -78°C. Puis la solution commerciale de bromure d'allyl magnésium 1M dans Et2O (1.50 mL, 1.50 mmol) est additionnée goute à goute. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à -78°C. Puis le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée en NH4C1, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique ainsi obtenue est rincée avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash. OH 1-(2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl)-but-3-èn-l-ol P.F. 111°C IR: 3232, 3074, 2958, 2899, 2161, 1247, 1060 cm-1. 1H RMN (300MHz, CDC13): b = 8.29 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H, J 8.4, 1.1 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.69 (ddd, 1H, J = 8.5, 7.0, 1.4 Hz), 7.53 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz), 5.97-5.83 (m, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.24 (dd, 1H, J = 7.0, 1.1 Hz), 5.20 (s, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 0.31 (s, 9H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13): 6 = 147.3 (C), 141.2 (C), 138.8 (C), 134.4 (CH), 132.7 (CH), 129. 9 (CH), 129.3 (CH), 129.2 (C), 127.8 (CH), 127.6 (CH), 119.1 (CH2), 102.1 (C), 77.5 (C), 70.2 (CH), 42.9 (CH2), 0.1 (CH3) ; SM: m/z (%) = 296 (100) [MH+] . MSHR: m/z [MH+] calculé pour C.18.H.21NOSi: 296.1474; trouvé: 296.1474. OH 1-(6-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl)-but-3-èn-1-ol P.F. 149°C IR: 3252, 3075, 3012, 2961, 2937, 2901, 2830, 2161, 1621, 10 1492, 1239, 1027, 827cm-1. 1H RMN (300MHz, CDC13) : 5 = 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.97-5.83 (m, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 5.24 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.20 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 15 0.31 (s, 9H); 13C RMN (75MHz, CDC13): 5 = 147.3 (C), 141.2 (C), 138.8 (C), 134.5 (CH), 132.7 (CH), 129.9 (CH), 129.3 (CH), 129.2 (C), 127.8 (CH), 127.6 (CH), 119.2 (CH2), 105.2 (CH), 102.1 (C), 77.5 (C), 70.3 (CH), 55.8 (CH3) , 43.0 (CH2), 0.1 (CH3) ; 20 SM: m/z (%) = 326 (100) [MH+] . MSHR m/z [MH+] calculé pour C19H23NO2Si: 326.1576; trouvé 326.1571. OH 25 1-(6,7-diméthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl)-but-3-èn-1-ol P.F. 65-67°C IR: 3367, 3077, 3003, 2959, 2929, 2851, 2159, 1621, 1497, 1244, 1213, 1008, 840cm-1.5 1H RMN (300MHz, CDC13): 6 = 8.10 (s, 1H), 7. 40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.97-5.82 (m, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H), 5.24 (dd, 1H, J 6.4, 1.5 Hz), 5.19 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 0.30 (s, 9H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13) : 6 = 152.4 (C), 150.2 (C), 143.8 (C), 138.1 (C), 137.6 (C), 134.6 (CH), 130.7 (CH), 123.2 (C), 117.9 (CH2), 107.1 (CH), 104.6 (CH), 102.1 (C), 99.2 (C), 69.9 (CH), 55.9 (CH3), 55.8 (CH3), 42.7 (CH2) , -0.3 (CH3) ; SM: m/z (%) = 356 (100) [MH+] . MSHR m/z [MH+] calculé pour C20H25NO3Si : 356.1682; trouvé : 356.1677. OH / Si s 1-(7-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl)-but-3-èn-1-ol P.F. 176-177°C IR: 3196, 3078, 3013, 2958, 2901, 2840, 2160, 1622, 1497, 1234, 1215, 1026, 839, 816cm-1. 1H RMN (300MHz, CDC13) : ô = 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5 Hz), 5.97-5.83 (m, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 5.24 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.19 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.35 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 0.31 (s, 9H); 13C RMN (75MHz, CDC13): 5 = 161.0 (C), 149.0 (C), 141.1 (C), 136.7 (C), 134.4 (CH), 132.4 (CH), 128.7 (CH), 122.9 (C), 121.0 (CH), 119.0 (CH2), 106.9 (CH), 102.2 (C), 100.3 (C), 70.2 (CH), 55.6 (CH3), 43.0 (CH2), -0.1 (CI-13); SM: m/z (%) = 326 (100) [MH+] . MSHR m/z [MH+] calculé pour C19H23NO2Si : 326.1576; trouvé : 326.1582. Réaction de Pauson-Khand : Le dérivé quinoléine ènyne de formule (II) (1.00 mmol) est dissout dans 10 mL de DCM fraîchement distillé sous une atmosphère d'argon. Puis le Co2(CO)8 (420 mg, 1.20 mmol) est additionné. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante et la complexation du métal sur l'alcyne est suivi par CCM. Puis la NMO (1171 mg, 10.00 mmol) est additionnée par portions et le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante. Ensuite, le milieu réactionnel est filtré sur silice puis évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash. OH 5-hydroxy-1-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one P.F. 167-168°C IR: 2968, 2950, 2894, 1686, 1273, 1157, 856cm-1. 1H RMN (300MHz, CDC13): 5 = 8.22 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.70 (ddd, 1H, J 20 = 8.4, 6.9, 0.9 Hz), 7.59 (ddd, 1H, J = 8.1, 6.9, 0.9 Hz), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H, J = 11.4, (m, 1H), 2.27 (dd, 1H, J = 18.0, 3.9 Hz), 13.5, 13.5, 3.3 Hz), 1.68 (m, 1H), 0.35 (s, CDC13) : ô = 212.1 (C), 179.3 (C), 149.9 (C), 147.6 (C), 142.7 (C), 137.4 (CH), 132.7 (C), 130.6 (CH), 129.5 (CH), 128.4 (C), 128.0 (CH), 127.8 (CH), 67.7 (CH), 43.7 (CH2), 37.9 (CH2), 35.4 (CH), 0.9 (CH3) ; SM: m/z (%) = 324 (68) [MH+.] , 306 (100) [MH.+.-H.2.O] . 30 MSHR m/z [MH+] calculé pour C.19.H.21NO.2.Si: 324.1420; trouvé 324.1422. 25 5.21-5.18 (m, 1H), 6.6 Hz), 2.55-2.48 1.95 (ddd, 1H, J = 9H) ; 13C RMN (75MHz, Analyse élémentaire trouvé (calculé) C: 70.02 (70.55); H: 6.42 (6.54); N: 4.12(4.33); OH 5-hydroxy-8-méthoxy-1-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one P.F. 186°C IR: 3357, 3001, 2955, 2888, 2825, 1659, 1490, 1216, 851; 840, 827cm-1. RMN (300MHz, CDC13) : 5 = 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 9.3, 2.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.10-5.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H, J = 17.8, 6.8 Hz), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.17 (dd, 1H, J = 17.9, 4.1 Hz), 1.85 (ddd, 1H, J = 13.5, 13.5, 3.2 Hz), 1.25 (m, 1H), 0.35 (s, 9H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13): ô = 212.5 (C), 180.5 (C), 159.0 (C), 147.3 (C), 143.8 (C), 141.0 (C), 136.0 (CH), (CH), 129.7 (C), 123.7 (CH), 104.9 (CH3), 67.4 43.6 (CH2), 37.9 (CH2), 35.4 (CH), 0.9 (CH3) ; SM: m/z (u = 338 (84) [MH-CH4+], 354 (100) [MH+], 729 (33) [2MNa+] . MSHR m/z [MH+] calculé pour C20H23NO3Si : 354.1525; trouvé 354.1519. Analyse élémentaire : trouvé (calculé) C: 68. 16 (67.96); H: 25 6.58 (6.56) ; N: 3.92 (3.96) ; OH /Si\ 5-hydroxy-8,9-diméthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one 133.3 (C), 130.8 (CH), 55.7 (CH), P.F. 221-222°C IR: 3388, 2962, 2936, 2891, 2825, 1691, 1497, 1240, 846, 830cm- 1 1H RMN (300MHz, CDC13): 6 = 7.99 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6. 98 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H,), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H, J = 17.9, 6.8 Hz), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.21 (dd, 1H, J = 17.9, 4.1 Hz), 1.88 (ddd, 1H, J = 13.5, 13.5, 3.2 Hz), 1.24 (m, 1H), 0.35 (s, 9H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13): 6 = 212.2 (C), 180.4 (C), 153.5 cc), 151.2 (C), 147.5 (C), 144.8 (C), 140.8 (C), 135.3 (CH), 131.3 (C), 124.6 (C), 107.2 (CH3) , 104.9 (CH3) , 67.7 (CH), 56.3 (CH), 56.2 (CH), 43.7 (CH2), 38.1 (CH2), 35.4 (CH), 1.0 (CH3) ; SM: m/z (%) = 368 (79) [MH-CH4+], 384 (100) [MH+] , 789 (29) [2MNa+] . MSHR m/z [MH+] calculé pour C21H25NO3Si: 384.1631; trouvé: 384.1636. Analyse élémentaire trouvé (calculé +0.5 H20) C: 63.82 (64.26); H: 6.36 (6.68); N: 3.57 (3.57); OH Si\ 5-hydroxy-9-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one P. F. 187°C IR: 3440, 2962, 2947, 2903, 2851, 1693, 1621, 1228, 1140, 25 1019, 848, 835, 819cm-1. 1H RMN (300MHz, CDC13) : ô = 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.19 (dd, 1H, J. = 9.0, 2.2 Hz), 5.10-5.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H, J = 18.0, 6.7 Hz), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.17 (dd, 1H, J = 30 18.0, 4.0 Hz), 1.85 (ddd, 1H, J = 13.5, 13.5, 3.3 Hz), 0.35 (s, 9H) ; 18 13C RMN (75MHz, CDC13): 6 = 212.3 (C), 180.3 (C), 161.4 (C), 149.9 (C), 149.3 (C), 142.0 (C), 137.1 (CH), 130.8 (C), 128.8 (CH), 123.8 (C), 121.3 (CH), 106.8 (CH3), 67.5 (CH), 55.6 (CH), 43.7 (CH2), 38.1 (CH2), 35.4 (CH), 0.9 (CH3) ; SM: m/z (%) = 338 (66) [MH-CH4+], 354 (100) [MH+], 729 (17) [2MNa+] . MSHR m/z [MH+] calculé pour C20H23NO3Si : 354.1525; trouvé 354.1531. CI 5-chloro-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H- cyclopenta [c] acridin-2-one La 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one (323 mg, 1.00 mmol) est dissoute 15 dans 10 mL de DCM fraîchement distillé sous une atmosphère d'argon à 0°C. Puis le SOC12 (182 pL, 2.5 mmol) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel qui est agité à 0°C pendant 15 min. Puis le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée en NaHCO3, la phase aqueuse est 20 extraite avec du DCM et la phase organique ainsi obtenue est rincée avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash. P. F. 169-170°C 25 IR: 3038, 2952, 2897, 1687, 1491, 1219, 1195, 1157, 841, 770cm- 1 1H RMN (300MHz, CDC13): b = 8.24 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H, J = 8.4, 1.1 Hz), 7.85 (dd, 1H, J. = 8.1, 1.4 Hz), 7.78 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz), 7.61 (ddd, 1H, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz), 30 5.64 (dd, 1H, J = 3.5, 2.2 Hz), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H, J = 17.9, 6.9 Hz), 2.71 (ddd, 1H, J = 14.2, 3. 9, 2.2 Hz), 2.34-2.24 (m, 2H), 0.37 (s, 9H);10 13C RMN (75MHz, CDC13): b = 211.2 (C), 178.1 (C), 148.9 (C), 147.7 (C), 143.4 (C), 138.0 (CH), 131.3 (C), 131.0 (CH), 129.5 (CH), 128.3 (C), 128.2 (CH), 128.0 (CH), 57.1 (CH), 43.3 (CI-I2) , 38.7 (CH2), 35.8 (CH), 0.9 (CI-I3) ; SM: m/z (%) = 326 (92) [MH-CH4+], 342 (100) [MH+] . MSHR m/z [MH+] calculé pour C19H2OC1NOSi: 342.1081; trouvé . 342.1079. Exemple 2 : Tests d'inhibition enzymatique Les tests sont réalisés comme suit : L'enzyme à doser a été purifiée, par exemple par chromatographie d'affinité sur billes d'agarose. L'activité catalytique a été mesurée à l'aide d'ATP radiomarqué, à une concentration finale standard. Les composés à tester ont été ajoutés à différentes concentrations permettant d'établir des courbes dose-réponse (activité de l'enzyme en fonction de la concentration. Les valeurs de IC50 ont été calculées à partir de ces courbes et sont données en M. Elles représentent la valeur à laquelle on observe une inhibition de 50% de l'enzyme. Le mode opératoire des tests, attestant de la sélectivité des 25 composés de type (I) pour les kinases cibles (versus 70 autres kinases), a été récemment rapporté (4). la 5-hydroxy-l-triméthylsilyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one, présente une IC50 avec des valeurs 30 de IC50 de 0,54 pM vis-à-vis de CDK1 et de 1,6 }1M vis-à-vis de CDK5 RÉFÉRENCES 1. Patin A. et Belmont P., Synthesis, 2005, 2400-2406 2. Meth-Cohn O., Narine B., Tarnowski B., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 1520 et 1531. 3. Kolb H. C., Finn M. G. et Sharpless K. B., 2001, Angew. Chem. Int. Ed. 40, 2004-2021. 4. Bain J., Plater L., Elliott M., Shpiro N., Hastie C. J., Mclauchlan H., Klevernic I., Arthur J. S. C., Alessi D. R. et Cohen P., Biochem. J., 2007, 408, 297-315. REVENDICATIONS 1- Inhibiteurs de kinases, caractérisés en ce qu'il s'agit de dérivés de tétrahydrocyclopenta[c]acridines répondant à la 5 formule (I) R1 R5 dans laquelle R1 à R4, identiques ou différents, représentent H ; un 10 radical éther ou polyéther -(OR')n-OR, R et R', identiques ou différents, représentant un radical alkyle en CI-C12r linéaire ou branché, éventuellement substitué ; un groupe amino NH2 ou N (R9r R10) ; NO2 ; NH-carbamate de type -NH-CO-OM, avec M représentant R (ou 15 R'), comme défini ci-dessus ou un sel ; NH-CO-R, avec R tel que défini ci-dessus ; N3 et ses dérivés de type 1,2,3-triazole ; - R5 représente un groupe -0H ; halogène ; -OR avec R tel que défini ci-dessus ; OH-carbamate de type -O-CO-NHM, 20 avec M représentant R (ou R') , comme défini ci-dessus ; OH-carbonate de type -0-00-0M, avec M représentant R (ou R'), comme défini ci-dessus ; NH2, NH-carbamate de type -NH-CO-OM, avec M représentant R (ou R'), comme défini ci-dessus ou un sel ; NH-CO-R, avec R tel que 25 défini ci-dessus ; N3 et ses dérivés de type 1,2,3-triazole ; N(R9, RIO) , M et R étant tels que définis ci-dessus ; R5' représente H ou un radical alkyle Cl-C12 comme défini ci-dessus, 30 ou l'ensemble R5/R5, représente un groupe =0 R2 R3 R8 (I)R6 représente H ; le radical R ; un groupe (R ou R')3-Si, R étant tel que défini ci-dessus ; un radical aryle le cas échéant substitué, un radical hétéroaryle ; un halogène (iode) ; ou un radical alcynyle -CEC-R, avec R tel que défini ci-dessus ; R7 et RB, identiques ou différents représentant un H ou un radical alkyle C1-C12 comme défini ci-dessus ; R9 et R10, identiques ou différents, représentant H ou le radical R (ou R') tel que défini ci-dessus. 2 - Les formes racémiques ainsi que les formes énantiomères prises individuellement des inhibiteurs selon la revendication 1. 3 - Inhibiteurs selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit d'inhibiteurs sélectifs de CDKs. 4- Inhibiteurs selon la revendication 3, caractérisés par le fait qu'ils présentent, vis-à-vis de CDK1 et de CDK5, des IC50 inférieures à 20 pM, notamment inférieures à 10 }1M, des dérivés particulièrement avantageux ayant des IC50 inférieures à 2 pM. 5 - Inhibiteurs selon la revendication 4, caractérisés en 25 ce qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant : - la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one, - la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one, 30 - la 5-hydroxy-8,9-diméthoxy-1-triméthylsilanyl-3,3a,4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one, - la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one f- la 5-hydroxy-l-tertiobutyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one - la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tertiobutyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one - la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one - la 5-hydroxy-9-méthoxy-1-triméthylsilanyl-3-méthyl-3,3a,4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one la 5-chloro-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one la 5-céto-3, 3a, 4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one - la 5-hydroxy-l-butanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one - la 5-céto-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one - la 5-hydroxy-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one 6 - Les inhibiteurs de kinase selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour une utilisation comme médicaments. 7 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un dérivé de tétrahydrocyclopenta[c]acridine tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 8 - Compositions selon la revendication 7, caractérisées 30 en ce qu'elles se présentent sous une forme pour une administration par voie orale, parentérale, ou injectable. I 9 - Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce que pour une administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques se présentent sous forme de comprimés, gélules, capsules, pilules, dragées, gouttes et analogues. - Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce que pour l'administration par voie injectable, intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, les compositions 10 pharmaceutiques sont avantageusement sous forme de solutions stériles ou stérilisables. 11 - Compositions selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 pour le traitement de cancers, les maladies neurodégénératives, les diabètes, notamment le diabète de type II, les maladies inflammatoires, la dépression et les troubles bipolaires. 12 - Dérivés de tétrahydrocyclopenta[c]acridine de formule 20 (I) selon la revendication 1, dans laquelle - R1 à R9, sont tels que définis dans la revendication 1, à l'exception de la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one, la 5-hydroxy-1-butanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H- 25 cyclopenta[c]acridin-2-one et la 5-céto-1-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one. 13 -Dérivés selon la revendication 12, choisis dans le 30 groupe comprenant : - la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one, - la 5-hydroxy-8,9-diméthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one, zla 5-hydroxy-9-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta [c]acridin-2-one la 5-hydroxy-l-tertiobutyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H- cyclopenta[c]acridin-2-one la 5-hydroxy-8-méthoxy-l-tertiobutyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one la 5-hydroxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one - la 5-hydroxy-9-méthoxy-l-triméthylsilanyl-3-méthyl-3,3a,4, 5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one la 5-chloro-l-triméthylsilanyl-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c] acridin-2-one la 5-hydroxy-3,3a,4,5-tétrahydro-2H-cyclopenta[c]acridin-2-one. 14 - Procédé d'obtention des dérivés selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction d'un dérivé de formule (II) RI R5/R5' R7 R2 R8 R4 R6 dans laquelle - R1 à R7 sont tels que définis ci-dessus, et R8, défini comme ci-dessus, peut être dérivatisé par réaction de métathèse croisée à partir de l'allyle ou R8 représente H, en présence d'un catalyseur tel que Co2(C0)8, un complexe de rhodium ou de molybdène, selon la réaction de Pauson-Khand (1) (PKR en abrégé), dans des conditions permettant de conduire à un dérivé de formule (I) R3R1 R5 R2 R3 (I) les dérivés dans lesquels R5 représente -OH étant éventuellement soumis à une étape d'oxydation pour obtenir un dérivé de formule (I) dans lequel R5 représente une fonction cétone. 15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est obtenu par réaction de Sonogashira ou de Negishi, à partir d'un dérivé de 2-chloro-3-quinoléine carboxaldéhyde (R5' représente H ou un radical alkyle Cl-C12 comme défini ci-dessus) de formule (III) R4 R2 R5' R3 v N Cl R4 avec un alcyne de formule (IV) R6-C=CH, suivie d'une réaction de Grignard avec addition de bromure d'allylmagnésium ou d'un autre réactif de Grignard substitué sur la fonction allyle (R8). 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce 20 que le dérivé (III) est lui-même obtenu à partir d'un dérivé de formule(V) R1 NHAc R2 R3 R4 (V)où Ac = CH3CO-, en opérant dans un solvant organique tel que le DMF en présence de POC13. 17 - En tant que produits nouveaux, les intermédiaires de 5 synthèse de formule (II). 18 - Intermédiaires de synthèse selon la revendication 17, caractérisés en ce qu'il s'agit du 1-(2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl)-but-3-èn-l-ol, 1-(6- 10 méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3-yl)-but-3-èn-l- ol, 1-(6,7-diméthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl-quinoléin-3- yl)-but-3-èn-1-ol, 1-(7-méthoxy-2-triméthylsilanyléthynyl- quinoléin-3-yl)-but-3-èn-1-ol. 7