Brevet FR2926722A1 — publié le 20090731

L'invention a pour objet des formulations pharmaceutiques contenant de la prednisolone, ou un sel d'addition de celle-ci, appropriées pour la fabrication de comprimés orodispersibles par compression directe. La prednisolone, ou 11 bêta,17 alpha,21-trihydroxyprégna-1,4-diène-3,20-dione, est un corticostéroïde de synthèse, ayant les propriétés pharmacologiques suivantes : anti-inflammatoire, anti-inflammatoire stéroïdien, immunosuppresseur et glucocorticoïde. Ses indications thérapeutiques sont particulièrement le traitement des collagénoses, des connectivites, de certains troubles dermatologiques, de certains troubles digestifs, de certains troubles endocriniens, de certains troubles infectieux, de certains troubles néoplasiques, de certains troubles néphrologiques, de certains troubles neurologiques, de certains troubles ophtalmologiques, de certains troubles ORL, de certains troubles respiratoires (asthme), de certains troubles thumatologiques et en prophylaxie / traitement du rejet de greffe ou de la réaction du greffon contre l'hôte. Les sels d'addition de la prednisolone pouvant être utilisés sont bien connus de l'homme du métier. La prednisolone est le plus fréquemment utilisée sous forme de sel de métasulfobenzoate sodique. Actuellement, la référence Solupred�, prednisolone sous forme de métasulfobenzoate sodique, est disponible sous la formes de comprimés effervescents, de solutions buvables et de comprimés orodispersibles. Les comprimés orodispersibles sont des formes pharmaceutiques solides, destinées à l'administration par voie orale (désagrégation dans la bouche directement). Conformément aux Pharmacopées, notamment à la Pharmacopée Européenne, ils doivent se désagréger dans la bouche en moins de 3 minutes. Ces comprimés orodispersibles doivent de se déliter rapidement en bouche en dépit de la mauvaise solubilité du principe actif, d'où l'utilisation d'agent(s) délitant(s) (encore appelés agents désintégrants). Par ailleurs, la formulation doit être telle qu'une fois dissoute, elle ne confère pas dans la cavité buccale une sensation granuleuse et farineuse, ce qui serait particulièrement inconfortable. L'invention a pour but de proposer un générique du Solupred�, sous forme de comprimé orodispersible. Pour pouvoir bénéficier de l'appellation � générique �, les comprimés développés doivent présenter la même composition qualitative et quantitative en principes actifs et la même forme pharmaceutique que la référence Solupred �. Le comprimé orodispersible de référence, Solupred�, comprend la prednisolone sous forme de métasulfobenzoate sodique avec les excipients suivants : dispersion de polyacrylate à 30% (Eudragit� NE 30D), silice colloïdale hydrophobe, mannitol (granulé), mannitol (poudre), crospovidone, aspartame et stéarate de magnésium. La dispersion de polyacrylate sert à enrober la prednisolone dans le but de masquer son amertume. Par ailleurs, les particules de prednisolone enrobées ont une granulométrie contrôlée et une taille de particules plus importante (par rapport à la prednisolone non enrobée), ce qui facilite les opérations de mélange des poudres et de compression. Plus particulièrement, la formulation exacte de la référence est donnée dans le tableau 1 suivant: Composants mg/comprimé Métasulfobenzoate sodique de prednisolone 31,44 Equivalent prednislone base Aspartame 5 Stéarate de magnésium 1,6 Crospovidone 12 Eudragit� 6,29 Silice colloïdale hydrophobe 1,57 Mannitol (granulé) 88,42 Mannitol (poudre) 29,48 Tableau 1 Le comprimé orodispersible selon l'invention doit en outre pouvoir être obtenu par compression directe. La compression directe ne comprend pas d'étape de granulation préalable à la 20 compression et permet un gain de temps considérable. Etant donné que la prednisolone ou ses sels d'addition, comme la plupart des principes actifs, possède une mauvaise aptitude à la compressibilité, elle doit être mélangée à des excipients, qui sont 3 directement compressibles et compatibles avec le principe actif, pour pouvoir subir une compression directe. La compression directe est effectuée sur des machines rotatives à haute vitesse. La trémie d'alimentation fonctionne en général par gravité et est sensible à l'agglomération des poudres ou à leur prise en masse. La rhéologie du mélange de poudres à comprimer est donc un facteur à prendre en considération pour garantir l'uniformité de masse des comprimés et l'uniformité de teneur. Un autre inconvénient de la technique de compression directe provient du risque de séparation des poudres ou �démélange �. Ce démélange conduit à des comprimés 10 non homogènes en composition. Ainsi, en utilisant la technique de compression directe, des risques de mauvaise distribution du principe actif dans les excipients et/ou de séparation du principe actif et des excipients conduisant à un comprimé non homogène existent. Par ailleurs, on peut rencontrer des difficultés liées à une mauvaise fluidité du mélange de poudres ou des 15 problèmes de collage, de grippage ou de décalotage, rendant difficile l'éjection du comprimé. Un excipient, pour être utilisé en compression directe, doit posséder une bonne coulabilité, ne doit pas s'agglomérer de façon spontanée, doit former un comprimé de bonne tenue mécanique ou cohésif sous l'effet d'une force de compression raisonnable 20 et doit permettre un délitement en un temps adapté. De nombreux diluants et liants directement compressibles ont été développés. Certains excipients pour compression directe sont onéreux car ils nécessitent des procédés de préparation élaborés ou l'adjonction de nombreux additifs. L'homme du métier est toujours à la recherche de formulations alternatives, pour 25 comprimés orodispersibles, qui peuvent être soumises à une compression directe. Par ailleurs, il est désireux de s'émanciper de l'étape préalable d'enrobage de la prednisolone ou l'un de ses sels, ce qui toutefois augmente les risques d'hétérogénéité de la formulation et de démélange. Bien entendu, l'homme du métier souhaite en outre limiter l'utilisation d'excipients à effet notoire. La formulation développée doit 30 permettre également de garantir une faisabilité industrielle. La formulation selon l'invention permet de résoudre ces problèmes techniques. L'invention a donc pour objet une formulation pharmaceutique appropriée pour la préparation de comprimés orodispersibles, par compression directe, constitués de prednisolone ou d'un sel d'addition de celle-ci, à titre de principe actif, en une quantité thérapeutique efficace, et d'excipients appropriés, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'excipients - de la cellulose microcristalline, - au moins un arôme et/ou édulcorant, et -d'un délitant. Dans le cadre de la description de l'invention, on désignera par le terme �prednisolone� aussi bien la prednisolone que l'un quelconque de ses sels d'addition. Lorsque l'on entendra désigner la prednisolone sans inclure ses sels d'addition, on utilisera les termes �prednisolone base �. De même, sauf indication contraire, les termes � principe actif � et � substance active � font référence à la prednisolone base et à l'un quelconque de ses sels d'addition. La quantité thérapeutique efficace de principe actif est avantageusement telle que la teneur unitaire en prednisolone base soit comprise entre 5 et 20 mg, de préférence la teneur unitaire en prednisolone base est de 5 ou 20 mg. Lorsque le principe actif est un de sel de prednisolone, la teneur en sel dans la formulation est telle que cette dernière comprend de 5 à 20 mg de prednisolone base. Les excipients sont particulièrement constitués - de cellulose microcristalline, - d'un agent d'écoulement, avantageusement une silice colloïdale hydrophobe, - d'au moins un arôme et/ou un édulcorant, - d'un délitant, et - d'un lubrifiant. Dans le cadre de la présente invention, on entend désigner par l'expression � comprimé orodispersible � un comprimé non enrobé ou pelliculé qui est destiné à se disperser directement dans la bouche, avec un temps de désagrégation inférieur à 3 minutes, avantageusement inférieur à 1 minute. Cette définition ne comprend pas les comprimés effervescents. Dans le cadre de la présente invention, la formulation est destinée à la préparation de comprimés par compression directe, ce qui signifie que suite à l'étape de mélange du principe actif avec ses excipients, le mélange obtenu peut directement être comprimé pour donner des comprimés sans étape de granulation préalable. 5 Par excipient à effet notoire, on entend toute substance dont la présence au sein de la composition nécessite des précautions d'emploi pour certaines catégories de patients. La formulation selon l'invention permet avantageusement l'utilisation de la prednisolone, ou de l'un de ses sels, brute, c'est-à-dire telle quelle, non enrobée, non pelliculée (c'est-à-dire n'ayant pas subi d'étape préalable d'enrobage û tel qu'un revêtement Eudragit�-, de pelliculage et/ou de mise en forme ou granulation telle que l'obtention de microsphères). On utilise de préférence la prednisolone sous la forme de son sel de métasulfobenzoate sodique. La granulométrie de ce principe actif (métasulfobenzoate sodique de prednisolone) est centrée autour de 4 à 10 �m (taille moyenne des particules) avec un D(v ; 0,90) On peut utiliser la crospovidone commercialisée par la société BASF sous la dénomination Kollidori CL. 8 La formulation pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un édulcorant et/ou un arôme, qui permet de masquer l'amertume de la prednisolone. La formulation comprend avantageusement au moins un arôme. Elle peut en outre comprendre un édulcorant, qui accroît le rôle de l'arôme. En particulier, la formulation selon l'invention comprend, à titre d'arôme, des arômes d'orange-pamplemousse. Dans la formulation, la teneur en arôme est avantageusement comprise entre 0,5% et 5% en masse, plus avantageusement comprise entre 1% et 3% en masse, par rapport à la masse totale de la formulation. La formulation selon l'invention comprend avantageusement, à titre d'édulcorant, l'aspartame (son pouvoir sucrant est environ 200 fois plus important que celui du saccharose). Dans la formulation, la teneur en édulcorant est avantageusement comprise entre 0,1% et 5% en masse, plus avantageusement comprise entre 0,25% et 2% en masse, par rapport à la masse totale de la formulation. La formulation peut également comprendre un lubrifiant. Un lubrifiant est un excipient qui permet de diminuer le frottement entre les particules dans le comprimé. En outre, le lubrifiant facilite la compression et l'éjection des comprimés. Dans le cadre de la présente invention, tout lubrifiant pourra être utilisé. On peut ainsi citer, comme exemple de lubrifiant, le stéarate de calcium, l'huile végétale hydrogénée de type I, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, l'acide benzoïque, le stéaryl fumarate, et le stéarate de zinc. Selon une variante avantageuse de l'invention, le lubrifiant est choisi dans le groupe constitué par le stéarate de magnésium et le stéaryl fumarate. La teneur en lubrifiant, dans la formulation, est avantageusement comprise entre 0,25% et 5% en masse, par rapport à a masse totale de ladite formulation. Lorsque le lubrifiant est le stéarate de magnésium, sa teneur en masse dans la formulation, par rapport à la masse totale de ladite formulation, varie avantageusement de 0,5% à 3%, plus avantageusement de 0,5% à 1,5%. Selon une variante avantageuse de l'invention, dans la formulation, les excipients sont constitués exclusivement: - d'un liant et diluant, la cellulose microcristalline, 9 - d'un agent d'écoulement, en particulier de la silice colloïdale, - d'un délitant, en particulier la crospovidone, -d'un lubrifiant, en particulier du stéarate de magnésium, - d'arômes et/ou d'édulcorants. On constate que cette formulation est d'une grande simplicité et qu'elle n'implique pas d'excipients onéreux. Par ailleurs, elle est limitée en excipients à effet notoire. En effet, les excipients utilisés sont tous des excipients classiquement utilisés en formulation. Ils n'imposent pas de conditions particulières de manipulation, qui vont au-delà des connaissances techniques générales d'un ingénieur en formulation. L'invention a également pour objet les comprimés orodispersibles obtenus par compression directe de la formulation selon l'invention. Selon une variante avantageuse de l'invention, la prednisolone ou un de ses sels d'addition est préalablement mélangée avec l'agent découlement (silice colloïdale) avant ajout des autres excipients. Lors de la compression directe, aucun phénomène de collage, grippage ou clivage n'est observé. La formulation comprimée se disperse rapidement. Par ailleurs, les comprimés obtenus sont de composition homogène. Les comprimés obtenus n'ont pas de consistance pâteuse en bouche et se dispersent bien. Il n'y a pas d'arrière goût froid et métallique ni d'amertume résiduelle. Ces comprimés présentent un temps de désagrégation en bouche inférieur à 3 minutes, avantageusement inférieur 1 minute. Ces comprimés sont, en accord avec les différentes Pharmacopées, en particulier avec la Pharmacopée Européenne, qualifiés de comprimés orodispersibles. Les comprimés orodispersibles obtenus sont solides, appropriés pour une utilisation par voie orale, d'apparence uniforme, et ont une dureté suffisante pour pouvoir supporter les éventuels chocs lors du transport et du stockage. Les comprimés orodispersibles obtenus ont avantageusement une dureté de 80N�20N. Leur friabilité est avantageusement inférieure à 1%, en accord avec la Pharmacopée Européenne. Il a été mis en évidence que la formulation qualitative et quantitative, et son procédé de fabrication, selon l'invention, permet d'obtenir des comprimés orodispersibles présentant un profil de dissolution in vitro tel qu'en trois minutes les comprimés orodispersibles sont désagrégés. Par ailleurs, les comprimés orodispersibles présentent un profil de dissolution in vitro de la prednisolone dans une solution tampon à pH 1,2 tel que plus de 75%, avantageusement plus de 80%, encore avantageusement plus de 90%, de la substance active soit libérée en moins de 15 minutes. On constate même que la dissolution du principe actif est quasi-instantanée : l'asymptote est quasi- atteinte en moins de 5 minutes (cf. figures 1 et 2, la figure 2 est un détail de la figure 1). La formulation selon l'invention permet de fabriquer, par compression directe, des comprimés orodispersibles de 20 mg qui possèdent un profil phamaco-cinétique in vivo suivant : - de préférence, une aire sous la courbe de concentration pasmatique de 0 à l'infini (AUCO-oc) comprise entre 800 et 2600 ng.h/ml pour la prednisolone et comprise entre 190 et 470 ng.h/ml pour la prednisone, - de préférence, une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 10 et 310 ng/ml pour la prednisolone et comprise entre 1 et 50 ng/ml pour la prednisone, - de préférence, une valeur de Tmax (temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximum du principe actif) comprise entre 3 et 7 h pour la prednisolone et comprise entre 3 et 7 h pour la prednisone. Les comprimés orodispersibles selon l'invention sont ensuite conditionnés, avantageusement sous la forme de blisters, afin d'être commercialisés. Les blisters peuvent classiquement être de blisters en aluminium (Alu/Alu). Toutefois, selon une variante avantageuse de l'invention, les blisters sont en complexe Aklar. Tout en présentant des propriétés d'étanchéité similaires, les blisters en complexe Aklar, par rapport à ceux en Alu/Alu, sont plus économiques, alors même que leur coût initial d'achat est supérieur. Cette économie s'explique en partie par le gain en matière observé lorsque l'on utilise le complexe Aklar pour la fabrication des blisters. Pour un blister Alu/Alu, la surface de complexe est de 5184 mm2 (48x108 mm). Pour un blister en Aklar supportant la même quantité (10) des mêmes comprimés, la surface de complexe est de 2914 mm2 soit une surface inférieure par 44% (2 blisters par boîte). Cette diminution de consommation de matière première compense significativement le surcoût initial du produit (Aklar). Les économies réalisées sont de l'ordre de 20%. On peut également noter que l'utilisation de blisters en Aklar nécessite un investissement moindre en outillage (l'utilisation d'un module de formage à froid pour aluminium n'est pas nécessaire), ce qui se traduit par des économies supplémentaires. Les exemples qui suivent illustrent l'invention mais ne sont pas limitatifs. 5 Exemple 1 : Comprimé orodispersible Une étude de compatibilité réalisée par analyse calorimétrique différentielle pour les mélanges binaires suivants : - cellulose microcristalline (Vivapur� 12) et predniso lone (métasulfobenzoate 10 sodique) - arôme orange-pamplemousse et prednisolone (métasulfobenzoate sodique) ne met en évidence aucune interaction potentielle. On peut en conclure que le principe actif est compatible avec ces excipients. La formulation suivante a été soumise à une compression directe : Composés Formulation % mg/comprimé Principe actif Prednisolone (métasulfobenzoate sodique) 15,72 31,44 Correspondance en prednisolone 20,00 Excipients 70,58 141,16 Cellulose microcristallinei Crospovidone2 10,00 20,00 Arôme orange-pamplemousse 2,00 4,00 Stéarate de magnésium3 1,00 2,00 Aspartame 0,50 1,00 Silice colloïdale hydrophobe4 0,20 0,40 Total 100,00 200,00 15 Tableau 2 ' VIVAPUR� 12 commercialisé par la société JRS 2 Kollidon� CL commercialisé par la société BASF d'origine végétale, fourni par la société FACI 4 Aerosil� R972 commercialisée par la société DEGUSSA 20 Les comprimés obtenus présentent les propriétés suivantes : - Dureté : 80N�20N - Friabilité : conforme Ph.Eur. 25 Exemple 2 : Etude des caractéristiques du mélange final Les caractéristiques du mélange final sont résumées dans le tableau 3 suivant. Les résultats des essais détaillés ci-dessous ont été obtenus à partir de la fabrication d'un lot de la formulation de l'exemple 1 d'une taille de 500g. 30 ESSAIS Exemple 1 Caractères 4,98 Humidité résiduelle (%)* Prise d'essai (g) 100 Ecoulement (s) 6,04 Volume apparent (ml) Vo 236 Vlo 210 V500 189 V1250 186 V2500 184 Aptitude au tassement (ml) Vio-Vsoo 21 Masse volumique apparente (g.ml-1) 0,42 avant tassement : m/Vo après tassement : m/V2500 0,54 Classe granulométrique (�m) 125-180 Tableau 3 *L'humidité résiduelle est déterminée grâce à un analyseur électronique de type MA 30 (ou équivalent) sur une prise d'essai de 3g � 5% à une température de 100°C pendant 15 min. Les résultats de l'analyse granulométrique du mélange final sont donnés dans le tableau 4 suivant: Ouverture de maille (�m) Refus (%) Refus cumulés (%) 710 0,20 0,20 500 0,60 0,80 355 1,00 1,80 250 11,40 13,20 180 23,00 36,20 125 23,50 59,70 90 13,20 72,90 Fond 27,10 100,00 Tableau 4 Masse retenue =100g Conclusion : Le mélange final obtenu permet d'envisager favorablement la compression. En effet, l'écoulement du mélange se fait en moins de 10 secondes et l'aptitude au tassement est peu différente de 20 ml. Exemple 3 : Etude des caractéristiques des comprimés Les résultats des essais détaillés ci-dessous (tableau 5) ont été obtenus à partir de la fabrication d'un lot d'environ 400 comprimés par compression directe à partir de la formulation de l'exemple 1. Le format des poinçons utilisés est plat, rond et de diamètre de 9 mm. Ces poinçons sont caractérisés par la présence d'un chanfrein et d'une barre de confort sur une face. ESSAIS REFERENCE Comprimés selon l'invention Masse moyenne (mg) - 199,5 Uniformité de masse Ph. Eur. (2.9.5) Conforme Résistance à la rupture (N) Ph. Eur. (2.9.8) 79 Désagrégation (s) (eau distillée ù 37° C) Ph. Eur. (2.9.1) 32 Contrôles dimensionnels (mm) : Epaisseur - 2,68 Diamètre 9,07 Humidité (%) _ (3g -100° C -15 min) 5,34 Tableau 5 Les résultats des essais de dissolution in vitro de ces comprimés orodispersibles sont donnés dans le tableau 6 suivant. Méthode : Spectrophotométrie UV Quantité de milieu par cuve : 1 000 ml Longueur d'onde : 237 nm Vitesse de rotation de l'axe : 75 rpm (axe : palettes tournantes ; lestage : Aucun) Substance active (%) Temps (min) Moyenne CV (%) 0 0 0 2 88,69 1,83 97,13 1,87 98,94 1,88 99,27 1,92 30 99,67 1,99 45 99,78 2,00 60 99,87 2,03 Tableau 6 Conclusion : Pour être un comprimé orodispersible, la pharmacopée Européenne exige que 5 le temps de désagrégation soit inférieur à 3 minutes. L'objectif fixé était de développer une formule dont le temps de désagrégation soit voisin de 30 secondes : celui-ci est atteint. De plus, la dissolution in vitro montre un profil très satisfaisant avec des coefficients de variation faibles et une bonne reproductibilité inter comprimés. La 10 production à l'échelle industrielle a donc pu être réalisée. Revendications 1. Formulation pharmaceutique appropriée pour la préparation de comprimés orodispersibles, par compression directe, constitués de prednisolone ou d'un sel d'addition de celle-ci, à titre de principe actif, et d'excipients appropriés, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'excipients de la cellulose microcristalline, un délitant et un arôme et/ou un édulcorant. 2. Formulation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle 10 comprend de 5 à 20 mg de prednisolone. 3. Formulation pharmaceutique selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la prednisolone, ou l'un des ses sels d'addition, est utilisée brute. 15 4. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la cellulose microcristalline présente une perte à la dessiccation inférieure à 5%. 5. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 20 précédentes, caractérisée en ce que le délitant est choisi dans le groupe constitué par la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, le glycolate d'amidon sodique, et la crospovidone. 6. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 25 précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend également, en tant qu'excipients, un agent d'écoulement. 7. Formulation pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent d'écoulement est choisi dans le groupe constitué par le dioxyde de silice, en 30 particulier la silice colloïdale, le silicate de magnésium ou de calcium et le talc, avantageusement la silice colloïdale. 8. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend également, en tant qu'excipients, un lubrifiant. 9. Formulation pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le lubrifiant est choisi dans le groupe constitué par le stéarate de magnésium et le stéaryl fumarate. 10. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, caractérisée en ce que la teneur en cellulose microcristalline est comprise entre 55% et 80% en masse, par rapport à la masse totale de la formulation. 11. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en délitant est comprise entre 2% et 15% 15 en masse, par rapport à la masse totale de la formulation. 12. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en agent d'écoulement est comprise entre 0,01% et 1% en masse, par rapport à la masse totale de la formulation. 13. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en lubrifiant est comprise entre 0,25% et 5% en masse, par rapport à la masse totale de la formulation. 25 14. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'arôme, des arômes d'orange-pamplemousse. 15. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 30 précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'édulcorant, l'aspartame. 20 16. Comprimé orodispersible obtenu par compression directe de la formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes.5