Brevet FR2928269A1 — publié le 20090911

L'invention concerne une formulation pharmaceutique orale sous forme galénique unitaire de comprimé soluble ou dispersible dans un liquide, notamment de comprimé effervescent, destiné à une préparation buvable devant être obtenue de manière extemporanée par le patient avant d'être avalée. Par rapport aux formes unitaires liquides, généralement conditionnées dans des ampoules en verre, les comprimés effervescents présentent de nombreux avantages. Tout d'abord, la formulation sèche de ces comprimés est généralement plus stable que celle de la forme liquide contenue dans les ampoules. D'autre part, les comprimés sont bien plus avantageux du point de vue du prix de revient, par comparaison avec les ampoules dont le coût de conditionnement est relativement élevé, et qui nécessitent des emballages relativement volumineux par rapport à la quantité de principe actif, avec une répercussion sur les coûts de transport et de stockage. Enfin, la manipulation et l'ouverture des ampoules sont des opérations par principe malcommodes pour un patient, avec toujours un risque de blessure et la nécessité de jeter l'ampoule vidée de son contenu. Les comprimés effervescents pour la préparation d'une solution buvable ne présentent en revanche aucun de ces inconvénients. L'un des buts de l'invention est de proposer une formulation permettant de fabriquer un tel comprimé effervescent par une technique de compression. La compression consiste à obtenir le comprimé au moyen d'une presse alimentée par une poudre, cette poudre ayant été obtenue par granulation ou bien par mélange direct. La presse comprend une matrice formant chambre de dosage où la poudre est introduite, et un poinçon qui vient fermer ce volume. Plus précisément, la compression implique les étapes successives suivantes : a) remplissage de la chambre de dosage de la matrice par une quantité appropriée de poudre ; b) arasage de la chambre de dosage ; c) compression par enfoncement du poinçon dans la matrice, de manière à réaliser le compactage de la poudre en un comprimé ; d) éjection du comprimé hors de la matrice. 2 Cette technique de fabrication implique un choix très particulier d'excipients pour la composition de la poudre. En effet, si le principe de compression est simple, sa mise en oeuvre est assez complexe, et il est nécessaire de maîtriser de nombreux paramè- tres pour obtenir un résultat satisfaisant, notamment : û granulométrie et fluidité de la poudre, pour assurer un remplissage précis et rapide de la chambre de dosage ; capacité des particules de la poudre à s'agglutiner pour rester liées les unes aux autres après la compression et donner ainsi un comprimé solide non friable ; û bonne séparation du comprimé d'avec le poinçon et la matrice au moment de l'éjection. Ces contraintes impliquent en particulier de prévoir dans la formulation des excipients un lubrifiant, intégré au mélange avant compression. Le rôle de ce lubrifiant est double : û pouvoir anti-friction, par réduction des frictions entre les particules pendant la compression, assurant ainsi une meilleure transmission de la force de compression dans la masse du grain ; et û pouvoir anti-adhérent, par diminution de l'adhérence du grain au poin- çon et à la matrice, afin d'empêcher toute adhérence des particules et du comprimé au poinçon et à la matrice. Le lubrifiant le plus couramment utilisé pour la fabrication de comprimés par compression est le stéarate de magnésium. Le stéarate de magnésium présente de nombreux avantages : il est effi- cace même à faible quantité, il est chimiquement stable et généralement inerte, et ne présente aucune toxicité aux quantités normalement utilisées. Ces propriétés lubrifiantes résultent principalement de la présence de chaînes organiques d'acides gras en C16 et C18. Cet excipient est très largement utilisé pour la fabrication des formulations orales telles que les comprimés à croquer ou à avaler. En revanche, du fait de sa nature hydrophobe, cet excipient n'est pas utilisé pour formuler des comprimés destinés à être dissous ou dispersés dans de l'eau au moment de la prise par le patient. En effet, le stéarate de magnésium est pratiquement insoluble dans l'eau, de sorte qu'au moment de la dissolution du comprimé dans le liquide ap- paraît un surnageant gras qui, bien que totalement inerte, donne à la préparation un aspect visuellement désagréable engendrant des réactions de défiance chez la majorité des patients, et qui est donc inadmissible sur le plan de l'acceptance. Pour cette raison, le stéarate de magnésium, et de façon générale tous les autres lubrifiants hydrophobes, n'est pas utilisé dans la formulation des comprimés solubles, notamment les comprimés effervescents, destinés à une préparation extemporanée (l'inconvénient ci-dessus étant évidemment sans objet pour un comprimé destiné à se dissoudre dans l'or- ganisme après avoir été ingéré tel quel). Pour la fabrication par compression de ce type de comprimés, une première solution consiste à employer des lubrifiants solubles, non hydrophobes, tels que le benzoate de sodium ou les PEG (polyéthylène glycols) de poids moléculaire élevé. Ces excipients ne sont cependant pas très ef- ficaces en tant que lubrifiants, cette dernière propriété n'étant que subsidiaire par rapport au rôle généralement tenu par ces excipients (le benzoate de sodium est principalement un conservateur, et les PEG sont des liants). En particulier, du PEG ajouté dans la formule permet, en tant que lubrifiant hydrophile, de réduire la friction entre le comprimé et la matrice lors de l'éjection, mais il ne permet pas d'éviter le collage du comprimé sur le poinçon, d'où la nécessité d'ajouter un lubrifiant hydrophobe du type stéarate de magnésium. Une autre solution consiste à ne pas incorporer de lubrifiant dans la formulation et à utiliser avec la presse des matrices et des poinçons revêtus d'une couche superficielle anti-adhérente en PTFE, ou à interposer un in-sert en caoutchouc permettant d'éviter l'adhérence du comprimé. Cette technique est très efficace, mais elle est coûteuse du point de vue de l'outillage ; en outre, elle engendre un risque de voir des particules du revêtement anti-adhérent se détacher et contaminer les comprimés obtenus. Le but de l'invention est de remédier à ces inconvénients, en proposant une formulation appropriée à une fabrication par compression qui résolve le double problème : (i) à la fabrication, de collage de la matière sur les poinçons et les matrices lors de l'étape de compression, et 4 (ii) à l'utilisation, d'apparition d'un surnageant gras au moment de la dis-solution du comprimé dans le liquide. Le but de l'invention est de résoudre ces problèmes sans recourir à des lubrifiants solubles, peu efficaces, et sans recours à des poinçons et ma- trices spéciaux, coûteux et fragiles. Essentiellement, l'invention propose d'utiliser pour la réalisation par compression de comprimés solubles ou dispersibles, notamment de comprimés effervescents, un lubrifiant classique non soluble et hydrophobe tel que le stéarate de magnésium û procurant à la poudre d'excellentes pro- priétés anti-friction et anti-adhérentes û, combiné à un agent tensioactif propre à mouiller et disperser la mousse de stéarate de magnésium au moment de l'utilisation, et éviter ainsi l'apparition d'un surnageant gras. L'incorporation d'un tensioactif à une formulation d'excipients pour des comprimés n'est pas nouvelle en soi, mais elle avait jusqu'à présent été proposée dans d'autres applications, pour résoudre d'autres problèmes. On trouve ainsi des formulations de comprimés à avaler contenant un tensioactif, mais le rôle du tensioactif est d'améliorer la solubilisation du comprimé au moment où il se dissout dans l'estomac. Il ne s'agit pas là de formes solubles ou dispersibles dans un liquide avant leur administration orale, encore moins d'une composition effervescente, forme qui n'est pro-posée que pour les formulations orales devant être préparées de manière extemporanée, avant d'être avalées par le patient. Plus précisément, l'invention propose une formulation pharmaceutique orale sous forme galénique unitaire de comprimé soluble ou dispersible dans un liquide, notamment de comprimé effervescent, cette formulation comprenant, en mélange, au moins un principe actif et une combinaison d'excipients. De façon caractéristique de l'invention, la combinaison d'excipients est une combinaison appropriée à une fabrication par compression et comprenant : un liant ; un lubrifiant pour compression, ce lubrifiant étant un lubrifiant non soluble et hydrophobe ; et un tensioactif présentant avec ledit lubrifiant une affinité propre à augmenter la mouillabilité de celui-ci et en assurer la dispersion lors de la désagrégation du comprimé dans ledit liquide. Le lubrifiant peut notamment être un lubrifiant du groupe comprenant : le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le glycéryl béhénate, le glycéryl palmitostéarate et leurs mélanges, de préférence le stéarate de magnésium, à une teneur comprise entre 0,1 et 0,5 %, de préférence entre 0,1 et 0,25 %, en poids de la formulation totale. Le tensioactif peut notamment être un tensioactif du groupe comprenant : le laurylsulfate de sodium, l'acide laurique, les poloxamères et leurs mélanges, avantageusement un tensioactif du type agent moussant, de préférence le laurylsulfate de sodium, à une teneur comprise entre 0,1 et 1,0 % en poids de la formulation totale. La combinaison d'excipients comprend avantageusement un couple effer- vescent, tel que le carbonate de potassium associé à l'acide citrique. Dans une mise en oeuvre particulière de l'invention, la formulation comprend au moins un sel de fer comme principe actif, notamment une formulation comprenant : du gluconate de fer, gluconate de manganèse et gluconate de cuivre comme principes actifs ; du carbonate de potassium et acide citrique comme couple effervescent ; du stéarate de magnésium comme lubrifiant ; et du laurylsulfate de sodium comme tensioactif. 0 On va maintenant exposer l'invention plus en détail et décrire un exemple de mise en oeuvre, en référence à la Figure unique annexée qui est une photographie comparative montrant l'état de surface de deux préparations obtenue, respectivement, avec une formulation conventionnelle et avec la formulation selon l'invention. 0 L'idée de base de l'invention consiste, comme on l'a expliqué plus haut, à utiliser un lubrifiant pour compression tel que le stéarate de magnésium, c'est-à-dire non soluble, hydrophobe et efficace même à très faible quanti-té, et à combiner celui-ci à un tensioactif approprié permettant d'en augmenter la mouillabilité et permettre sa dispersion au moment de la préparation par le patient. Le stéarate de magnésium, qui est le lubrifiant le plus couramment utilisé en pratique, peut être incorporé à la formulation aux doses habituelles, de l'ordre de 0,1 à 0,5 % en poids de la masse totale du mélange. Une teneur inférieure à 0,1 % risque d'être insuffisante pour obtenir l'effet anti-adhérent recherché, avec en outre un risque de mauvaise répartition du lubrifiant dans le comprimé. Une teneur supérieure à 0,5 % risque pro- duire au moment de l'utilisation une mousse trop grasse pour pouvoir être dispersée par le tensioactif. On retient de préférence une teneur en stéarate de magnésium de l'ordre de 0,1 à 0,25 %, en prenant soin d'ajouter cet excipient à la fin de la préparation de la poudre pour éviter d'enrober les autres constituants de la formulation, ce qui ralentirait la dissolution de la poudre au moment de la préparation par l'utilisateur. D'autres lubrifiants hydrophobes peuvent être utilisés en variante ou en complément du stéarate de magnésium, notamment : acide stéarique, glycéryl béhénate, ou glycéryl palmitostéarate. En ce qui concerne le tensioactif, celui-ci est choisi de manière à présenter avec le lubrifiant une affinité propre à augmenter la mouillabilité de ce lubrifiant et en assurer ainsi la dispersion dans le liquide lors de la désagrégation du comprimé, au moment de la préparation par l'utilisateur. On peut notamment utiliser à cet effet le laurylsulfate de sodium, qui per- met d'obtenir l'effet recherché. D'autres tensioactifs appropriés peuvent être utilisés en variante ou en complément, comme l'acide laurique et les poloxamères. Le laurylsulfate de sodium est utilisé à une teneur comprise entre 0,1 % et 1 % en poids de la masse totale du mélange. Une valeur inférieure à 0,1 % risque conduire à un manque d'efficacité pour mouiller et disperser le stéarate de magnésium, tandis qu'une valeur supérieure à 1 % risque produire une mousse trop abondante. La quantité préférentielle est de l'ordre de 0,25 %, valeur qui assure un bon compromis entre efficacité et effet moussant. La formulation de l'invention est avantageusement une formulation effervescente, incorporant pour cela des excipients qui permettront d'obtenir, à partir d'une forme sèche et solide de comprimé, une solution ou une sus-pension utilisable par voie orale. Les excipients utilisés à cet effet comprennent généralement un acide organique et un carbonate, dont la réac- tion en milieu aqueux libère du gaz carbonique et permet la désagrégation du comprimé. On peut notamment utiliser un couple effervescent tel que le carbonate de potassium et l'acide citrique. La formulation comprend également d'autres excipients conventionnels, tels que liant, arôme, édulcorant, colorant, etc. Exemple L'invention a été appliquée à la conception d'une forme effervescente permettant l'obtention d'une solution buvable indiquée pour le traitement 10 de l'anémie par carence martiale. Cet exemple n'est bien entendu qu'illustratif, et l'invention peut être appliquée à tout type de forme galénique unitaire sèche soluble ou dispersible dans un liquide, notamment une forme effervescente, présentée sous forme de comprimé obtenu par compression. 15 Dans cet exemple, la formulation comprend comme principes actifs : û fer, sous forme de gluconate de fer : 50,00 mg par dose unitaire, - manganèse, sous forme de gluconate de manganèse : 1,33 mg, û cuivre, sous forme de gluconate de cuivre : 0,70 mg. Cette combinaison de principes actifs existait déjà sous une forme galéni-20 que de solution buvable, présentée en ampoules de 10 ml de produit liquide à diluer dans de l'eau. L'invention propose une formulation contenant les mêmes principes actifs, mais sous une forme galénique de comprimé effervescent. La combinaison d'excipients comprend à cet effet : 25 û isomalt (diluant et liant), - carbonate de potassium et acide citrique anhydre (couple effervescent), û PEG 6000 (liant, subsidiairement lubrifiant hydrophile), - arôme "tutti frutti", 30 û colorant caramel, - aspartame (édulcorant), -laurylsulfate de sodium (tensioactif), û stéarate de magnésium (lubrifiant hydrophobe), pour un comprimé de masse totale 3000 mg (principes actifs plus exci-35 pients), correspondant à une dose unitaire.5 La quantité de stéarate de magnésium utilisée est de 3 mg (0,1 %) et celle de laurylsulfate de sodium de 7,50 mg (0,25 %). On a réalisé deux comprimés effervescents sur la base de cette formulation. Ces deux comprimés sont identiques, à la seule différence que l'un d'entre eux ne contient aucune quantité de laurylsulfate de sodium, donc aucune quantité de tensioactif. Les deux comprimés ont été mis simultanément dans deux verres d'eau. Le phénomène d'effervescence est comparable dans les deux cas, la présence ou non d'un tensioactif n'ayant pas d'effet substantiel sur la durée nécessaire à la dissolution du comprimé dans le liquide. En revanche, à la fin de l'effervescence, pour le comprimé sans tensioactif on observe une remontée à la surface d'une phase solide surnageante formée d'une mince couche grasse, non soluble, à laquelle se sont en outre agrégées un certain nombre de particules provenant des principes ac- tifs (qui ne sont pas totalement solubles) par effet de floculation. Le tout donne à la préparation un aspect de surface gras et pollué, qui n'est visuellement pas acceptable pour un patient. En revanche, pour le comprimé contenant la faible quantité indiquée de tensioactif, on observe la formation d'une mousse régulière et légère, sur une épaisseur de 1 à 2 mm, qui présente une texture comparable à la mousse que l'on pourrait avoir avec une boisson telle qu'une bière ou un café expresso. La Figure 1 montre en photographie l'état de surface de la préparation liquide, respectivement à gauche pour la formulation ne contenant pas de tensioactif, et à droite pour celle en contenant. Les deux formulations ont même goût et même odeur, en revanche, la formulation contenant le tensioactif donne avec les bulles de l'effervescence une mousse homogène parfaitement acceptable par le patient, tant au plan visuel qu'au plan du contact avec la langue au moment où il avale la préparation. Au bout de quelques minutes, cette mousse disparaît en laissant subsister une solution claire, à l'opposé de la formulation sans tensioactif qui laisse subsister un surnageant insoluble même après agitation. REVENDICATIONS 1. Une formulation pharmaceutique orale sous forme galénique unitaire de comprimé soluble ou dispersible dans un liquide, notamment de comprimé effervescent, cette formulation comprenant, en mélange, au moins un principe actif et une combinaison d'excipients, caractérisée en ce que ladite combinaison d'excipients est une combinai-son appropriée à une fabrication par compression et comprenant : un liant ; û un lubrifiant pour compression, ce lubrifiant étant un lubrifiant non soluble et hydrophobe ; et û un tensioactif présentant avec ledit lubrifiant une affinité propre à augmenter la mouillabilité de celui-ci et en assurer la dispersion lors de la désagrégation du comprimé dans ledit liquide. 2. La formulation de la revendication 1, dans laquelle le lubrifiant est un lubrifiant du groupe comprenant : le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le glycéryl béhénate, le glycéryl palmitostéarate et leurs mélanges. 3. La formulation de la revendication 1, dans laquelle le lubrifiant est le stéarate de magnésium, et sa teneur est comprise entre 0,1 et 0,5 % en poids de la formulation totale, de préférence entre 0,1 et 0,25 % en poids de la formulation totale. 4. La formulation de la revendication 1, dans laquelle le tensioactif est un tensioactif du groupe comprenant : le laurylsulfate de sodium, l'acide lau- rique, les poloxamères et leurs mélanges. 5. La formulation de la revendication 1, dans laquelle le tensioactif est un tensioactif du type agent moussant. 6. La formulation de la revendication 5, dans laquelle le tensioactif est le laurylsulfate de sodium, et sa teneur est comprise entre 0,1 et 1,0 % en poids de la formulation totale. 10 7. La formulation de la revendication 1, dans laquelle ladite combinaison d'excipients comprend en outre un couple effervescent. 8. La formulation de la revendication 7, dans laquelle le couple efferves-cent comprend du carbonate de potassium associé à de l'acide citrique. 9. La formulation de la revendication 1, comprenant au moins un sel de fer comme principe actif. 10. La formulation de la revendication 9, comprenant : du gluconate de fer, gluconate de manganèse et gluconate de cuivre comme principes actifs ; - du carbonate de potassium et acide citrique comme couple effervescent ; û du stéarate de magnésium comme lubrifiant ; et û du laurylsulfate de sodium comme tensioactif.