Brevet FR2927539A1 — publié le 20090821

L'invention concerne des formulations pharmaceutiques d'agents de contraste, en particulier de complexes de chélates avec des ions de métaux paramagnétiques, notamment pour l'Imagerie par Résonance Magnétique, et des procédés d'obtention performants sur le plan industriel de ces formulations. On connaît de nombreux agents de contraste à base de complexes de chélates avec des lanthanides (métal paramagnétique), en particulier avec du gadolinium, décrits par exemple dans le document US 4 647 447. Plusieurs produits sont commercialisés, notamment à base de chélates macrocycliques tels que le gadotérate DOTA (acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N',N",N"'-tétraacétique) et le gadotéridol HPDO3A, et de chélates linéaires tels que le DTPA (acide diéthylènetriaminepentaacétique) et le DTPA-BMA (gadodiamide). Dans l'organisme, les complexes de chélates avec le lanthanide sont en situation d'équilibre chimique, ce qui peut conduire à un risque de libération non souhaitée du lanthanide, et plus spécialement du gadolinium. L'homme du métier est ainsi amené à rechercher des solutions techniques limitant ce risque pour résoudre de manière complètement sécurisée le problème complexe de la tolérance chez le patient. Ce problème est d'autant plus délicat que l'administration d'agents de contraste est souvent répétée lors d'examens de diagnostic et/ou pour le guidage et le suivi de l'efficacité d'un traitement thérapeutique. Plusieurs axes d'amélioration de la tolérance des complexes de chélates avec le gadolinium sont décrits dans l'art antérieur. Il y a plus de vingt ans (US 5 876 695), l'homme du métier a travaillé sur des formulations consistant en l'addition au chélate complexant le lanthanide, d'une quantité de chélate libre, c'est-à-dire non complexé. Cet excès en chélate est destiné à compenser une libération non souhaitée du lanthanide, le chélate en excès venant complexer le lanthanide libéré (ion métallique Gd3+). US 5 876 695 décrit en particulier un excès de chélate linéaire libre, en particulier du DTPA. Les documents EP 450 078, US 5 876 695 et US 2004/0170566 notamment décrivent l'utilisation de sels de ces chélates (notamment de calcium, sodium, zinc, magnésium). Selon une autre approche très différente, rappelée dans le document WO2007106544, l'homme du métier a greffé sur les chélates des groupes 5 chimiques destinées à augmenter l'affinité du chélate pour le métal. Malgré toutes ces études de l'art antérieur, le problème complexe de la tolérance est toujours d'actualité, notamment dans des situations à risque de tolérance plus prononcé pour l'administration de produits de contraste IRM. Il est d'ailleurs apparu récemment un nouveau problème en matière de tolérance, à 10 savoir une pathologie désignée NSF (nephrologic systemic fibrosis û fibrose néphrogénique systémique, ou dermopathie fibrogénique), qui pourrait être corrélée au moins en partie à l'existence de gadolinium libre, c'est-à-dire non complexé, dans l'organisme. Cette maladie a conduit à une alerte d'autorités de santé pour certaines catégories de patients vis-à-vis d'agents de contraste gadolinés 15 commercialisés. En définitive ce problème de la tolérance des complexes de chélates avec les lanthanides reste complexe et important. Le demandeur a travaillé sur le cas spécifique des chélates macrocycliques, et mis en évidence, pour ces chélates, l'intérêt de l'utilisation d'une quantité de chélate 20 libre particulièrement avantageuse en matière de tolérance. Le demandeur a montré qu'avec des chélates macrocycliques, et en particulier le DOTA, des résultats en terme de tolérance sont très avantageux, en utilisant un taux d'excès de chélate libre très faible, plus précisément compris entre 0,02 et 0,4%, et en particulier entre 0,025 et 0,25%. 25 En conséquence au vu de ce faible taux, un nouveau problème se pose, inconnu de l'art antérieur, à savoir la nécessité d'une maîtrise extrêmement précise et délicate à l'échelle industrielle des concentrations en chélate libre et donc de la fabrication du produit pour arriver à cette plage de valeurs cibles de taux de chélate libre, ces valeurs devant être stable y compris après un stockage pendant plusieurs mois ou 30 années. En effet, compte tenu des volumes de production, de l'ordre de plusieurs dizaines de tonnes de principe actif, le demandeur a dû mettre au point un procédé de préparation qui permette de garantir la fiabilité et la reproductibilité de la composition des lots commercialisés. En particulier, le demandeur a constaté que le mélange des quantités stoechiométriques sur la base du calcul théorique ne permet pas d'obtenir de manière assez satisfaisante à l'échelle industrielle les quantités respectives de complexe de chélate avec le lanthanide et de chélate libre en faible concentration dans la formulation pharmaceutique. En effet, il faut alors réaliser plusieurs étapes d'analyse, ce qui prend plusieurs heures, et augmente significativement le prix de revient industriel du produit. Le procédé du demandeur permet au contraire notamment de préparer à l'avance et d'optimiser le dispositif analytique important de par son impact sur la qualité du produit final. Plus précisément, en respectant les proportions stoechiométriques, et en ajoutant un excès de DOTA destiné à être non complexé avec le lanthanide, l'on n'arrive pas à l'échelle industrielle de manière suffisamment reproductible à trouver dans la solution pharmaceutique finale un excès de DOTA libre dans la plage cible compte tenu notamment : 1) de l'incertitude de pesée à l'échelle industrielle qui ne permet pas d'assurer correctement le rapport (de l'ordre de 1000) entre le chélate et l'excès de 20 chélate, étant donnés le faible taux de chélate en excès ; 2) de la variabilité des caractéristiques hygroscopiques du chélate (liées à ses fonctions acides). Il est précisé en effet que pour préparer une quantité industrielle, typiquement par exemple de 200 litres d'une solution à 0,5 M de chélate de gadolinium (DOTA-Gd 25 par exemple), la quantité de DOTA à ajouter en excès après la complexation du DOTA par le lanthanide, pour obtenir un excès de DOTA libre de 0,1% moUmol, serait de l'ordre de 40 g de DOTA dans 200 litres de la solution de DOTA (40 g en plus des 40 kg de DOTA mis initialement en solution), ce qui ne permet pas une reproductibilité assez fiable au niveau industriel. 30 Ce problème a été résolu par le demandeur grâce à l'utilisation d'au moins une étape de mesure dans la formulation pharmaceutique liquide des concentrations en chélate macrocyclique libre (Cd) et/ou en lanthanide libre (C11) et d'au moins une étape d'ajustement de Cc1 et/ou de C11 de façon à obtenir la concentration voulue en Cci et C11=0, avantageusement par modification des quantités de chélate macrocyclique ou de lanthanide dans la composition pharmaceutique. Dans toute la demande, on utilise l'égalité C11 = 0 pour définir que C11 dans la formulation injectée au patient est nulle ou sensiblement nulle (typiquement inférieure à 10-10 M, avantageusement inférieure à 10-12 M, 10-14 M ), la présence possible en solution d'une quantité extrêmement faible de lanthanide ne pouvant être totalement exclue. En effet, des concentrations inférieures à 10-10M ne sont pas mesurables de façon suffisamment fiables par les méthodes d'analyses actuelles. Il est rappelé ici que dans le document US 5 876 695 pour le chélate linéaire DTPA, à l'exemple 2, les quantités d'excès de chélate sont définies dès le départ sur la base calculée de la stoechiométrie, et sans étape d'ajustement ou de mesure préalable des concentrations. Plus précisément, dans cet exemple, 0,5 mol de DTPA et 0,25 mol d'oxyde de gadolinium (Gd203) sont mélangés conformément aux proportions stoechiométriques, puis un excès de ligand de 0,1% mol /mol (0,5 mmol) est ajouté ; ce qui ne garantit pas le taux de ligand cible visé par le demandeur dans le cas d'une fabrication industrielle à grande échelle. Ainsi la présente invention concerne selon un aspect un procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique liquide de complexe de chélate macrocyclique avec du lanthanide, ledit procédé comprenant au moins une étape de mesure dans la formulation pharmaceutique liquide des concentrations en chélate macrocyclique libre (Cd) et/ou en lanthanide libre (C11) et au moins une étape d'ajustement de Cc1 et/ou de C11, de manière à obtenir (de manière suffisamment stable dans la solution pharmaceutique finale, c'est à dire la formulation pharmaceutique administrée au patient), un taux de chélate macrocyclique libre moUmol compris entre 0,002 et 0,4%, avantageusement entre 0,02 et 0,3%, très avantageusement entre 0,025 et 0,25%. La présente invention concerne donc un procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique liquide contenant un complexe de chélate macrocyclique avec un lanthanide et un taux de chélate macrocyclique libre mol/mol compris entre 0,002 et 0,4%, avantageusement entre 0,02 et 0,3%, très avantageusement entre 0,025 et 0,25%, le chélate macrocyclique étant avantageusement choisi parmi le DOTA, le NOTA, le DOTAGA, le DO3A, le BT-DO3A, le HP-DO3A et le PCTA, de façon avantageuse il s'agit du DOTA, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) détermination d'une concentration cible théorique en chélate macrocyclique libre Cm dans la formulation pharmaceutique liquide finale ; b) préparation d'une composition pharmaceutique liquide contenant d'une part le complexe de chélate macrocyclique avec un lanthanide, et d'autre part du chélate macrocyclique libre et/ou du lanthanide libre ; c) mesure dans la formulation pharmaceutique obtenue à l'étape b) de la concentration en chélate macrocyclique libre Cc1 et/ou en lanthanide libre Cil ; d) ajustement de Cc1 et/ou de Cil de façon à obtenir Cc1= Cm et C11= 0. Au sens de la présente invention, on entend par � taux de chélate macrocyclique libre �, la proportion en chélate macrocyclique libre par rapport à la quantité de chélate macrocyclique complexé (acide gadotérique dans le cas du DOTA-Gd) présent dans la formulation en mol/mol. On l'appellera dans le reste de la description indifféremment � taux de chélate macrocyclique libre � ou � excès de chélate macrocyclique libre �. Au sens de la présente invention, on entend par � chélate macrocyclique libre �, tout chélate macrocyclique non complexé avec du lanthanide. Au sens de la présente invention, on entend par � lanthanide libre �, tout lanthanide non complexé par un chélate macrocyclique. Comme dispositif d'analyse/dosage du chélate macrocyclique libre, on utilise tout équipement approprié. Avantageusement on utilise pour le chélate macrocyclique un potentiomètre, une électrophorèse capillaire. Plus précisément, en présence de sulfate de cuivre, le DOTA libre contenu dans la solution issue de l'étape de complexation (vrac) complexe le cuivre. Le sulfate de cuivre en excès est dosé, en milieu tamponné pH 5, par potentiométrie, par une solution d'EDTA en présence d'une électrode indicatrice de cuivre et d'une électrode de référence. L'analyse/dosage du lanthanide libre est réalisée en utilisant par exemple une solution d'EDTA en présence de xylénol orange Arsenezo comme indicateur de virage. Afin de réaliser l'étape d), plusieurs solutions sont possibles en fonction des Cil et Cci mesurées à l'étape c). En particulier il s'agit des solutions suivantes: - si Cil > 0 et/ou Cil C 1, avantageusement l'ajustement peut se faire par suppression de chélate macrocyclique libre et/ou par ajout de lanthanide libre et/ou par modification de pH tel que décrit plus loin. Avantageusement la suppression de lanthanide libre est réalisée par passage sur une 20 résine échangeuse d'ions. On peut ainsi par exemple utiliser une résine de copolymères styrène/divinylbenzène qui contient des ions iminodiacétate agissant en tant que groupe chélatant pour la liaison avec les ions métalliques (Gd3+ en particulier). Avantageusement, la suppression de chélate macrocyclique libre se fait par exemple 25 par filtration, avantageusement en utilisant des résines (par exemple des résines anioniques). Dans un mode de réalisation particulier, l'étape b) consiste en le mélange en solution de chélate macrocyclique libre (initial) et de lanthanide libre (initial) de 30 façon à obtenir la complexation du lanthanide par le chélate macrocyclique. Le lanthanide est avantageusement ajouté sous forme d'oxyde (oxyde de gadolinium en particulier), mais l'invention couvre également d'autres formes possibles de lanthanide, notamment les sels de lanthanide connus de l'homme du métier. Les conditions expérimentales précises de l'étape b) sont détaillées dans les exemples. Avantageusement la température pour l'étape b) est comprise entre 60 à 90°C, de façon avantageuse elle est d'environ 80°C. Avantageusement la formulation pharmaceutique est ensuite refroidie avant l'étape d) d'ajustement. La durée de l'étape b) est par exemple de 1h à 3h00. Par ailleurs, de l'ensemble de la description qui précède et qui suit des variantes d'ajustement de l'étape d), on comprend que l'étape b) de complexation peut être réalisée en plusieurs sous-étapes qui seraient équivalentes à une étape globale de complexation. On pourra par exemple réaliser la complexation en préparant la moitié du volume final de la cuve, puis rajouter à pH acide de l'oxyde de gadolinium. Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation selon la présente invention est caractérisé en ce que: - dans l'étape b) les quantités de chélate macrocyclique libre (initial) et de lanthanide libre (initial) ajoutées sont égales aux proportions stoechiométriques; - l'étape c) consiste en la mesure de Cc1 et/ ou de Cil; - l'étape d) consiste en l'addition à la formulation obtenue à l'étape b) de la quantité de chélate macrocyclique libre nécessaire pour d'une part achever si nécessaire la complexation du lanthanide libre et obtenir C11 = 0 (ou sensiblement égale à 0) et d'autre part obtenir que C°1= Ctc1. Au sens de la présente invention, on entend par � les quantités de chélate macrocyclique libre et de lanthanide libre ajoutées sont égales aux proportions stoechiométriques � que les quantités ajoutées sont telles que, au vu de la stoechiométrie de la réaction de complexation, tout le lanthanide et tout le chélate devraient se trouver sous forme de complexe et qu'il ne devrait pas y avoir de chélate macrocyclique libre. Toutefois, avantageusement, on préfère que dans le procédé selon l'invention, l'étape c) de mesure des concentrations soit effectuée dans un milieu dans lequel la réaction de complexation de l'étape b) est réalisée : - en utilisant un écart entre les proportions stoechiométriques et les quantités de lanthanide libre et de chélate macrocyclique libre ajoutées à l'étape b) - ou en modifiant le pH pour déplacer les équilibres chimiques en faveur ou en défaveur de la complexation. On entend au sens de la présente invention par � écart entre les proportions stoechiométriques et les quantités de lanthanide libre et de chélate macrocyclique libre ajoutées à l'étape b) � que les quantités de lanthanide libre et de chélate libre ajoutées à l'étape b) sont telles que, au vu de la stoechiométrie de la réaction de complexation, tout le lanthanide n'est pas complexé par le chélate (excès de lanthanide et/ou défaut de chélate par rapport à la stoechiométrie) ou tout le chélate n'est pas complexé avec le lanthanide (excès de chélate et/ou défaut de lanthanide). Avantageusement cet écart est tel que le ratio mol/mol chélate macrocyclique / lanthanide ou lanthanide / chélate macrocyclique est inférieur ou égale à 1,4, de façon avantageuse compris entre 1,001 et 1,3, de façon particulièrement avantageuse entre 1,005 et 1,2, en particulier entre 1,005 et 1,02. Il est également précisé que ce ratio peut être adapté selon que l'on utilise un excès de chélate ou un excès de lanthanide. Dans le cas où l'on utilise pour la complexation un excès de lanthanide, avantageusement le ratio mol/mol lanthanide / chélate macrocyclique est typiquement inférieur ou égal à 1,2. Dans le cas où l'on utilise pour la complexation un excès de chélate, avantageusement le ratio mol/mol chélate macrocyclique / lanthanide est inférieur ou égal à 1,4. Ainsi, dans un mode de réalisation avantageux, les quantités de chélate macrocyclique libre et de lanthanide libre ajoutées sont telles que tout le chélate macrocyclique n'est pas complexé avec le lanthanide ou que tout le lanthanide n'est pas complexé par le chélate macrocyclique. En conséquence à l'issu de cette étape b), la formulation pharmaceutique comprendra typiquement du complexe chélate macrocyclique-lanthanide et : -soit du chélate macrocyclique libre, - soit du lanthanide libre, Dans ce cas, le procédé de préparation selon la présente invention est caractérisé en ce que dans l'étape b) il existe un écart entre les quantités de chélate macrocyclique libre et de lanthanide libre ajoutées et les proportions stoechiométriques, avantageusement cet écart est tel que le ratio mol/mol chélate macrocyclique / lanthanide ou lanthanide / chélate macrocyclique est inférieur ou égal à 1,4, de façon avantageuse compris entre 1,001 et 1,3, de façon particulièrement avantageuse entre 1,005 et 1,2, en particulier entre 1,005 et 1,02. Le ratio sera selon des réalisations particulières par exemple 1,01, 1,02, 1,03 ou 1,04. On a par exemple les concentrations présentées dans le tableau lsuivant. Concentration du chélate Concentration du Ratio entre macrocyclique libre lanthanide libre (initial) lanthanide/chélate (initial) ajoutée à l'étape (1) ajoutée à l'étape b) b)(M) (M) 0,480 0,520 1,083 0,487 0,513 1,053 0,492 0,508 1,032 0,497 0,504 1,014 (1) il s'agit de la quantité en Gd3+, et non en Gd203 Par exemple dans le cas du chélate DOTA on ajoutera à l'étape b) une quantité de chélate libre correspondant à une concentration de 0,497 M en chélate et une quantité de lanthanide libre correspondant à une concentration de 0,504 M de lanthanide, ce qui correspond à un ratio lanthanide/DOTA mol/mol de x=1,014 (avec x = 0,504/0,497). Une autre façon d'exprimer cet écart par rapport aux proportions stoechiométriques est de le définir par rapport à la concentration en lanthanide dans la solution finale. 25 Dans le cas de cet exemple qui illustre un excès de lanthanide, l'écart est de 0,6% = 100 * [(0,5 ù 0,497) / 0,5)], pour une formulation à 0,5 M de gadolinium à la stoechiométrie. L'écart est ainsi par exemple avantageusement compris entre 0,1 et 2% en mol de la concentration à la stoechiométrie de la formulation pharmaceutique. Dans un mode de réalisation également avantageux (mode préféré), l'étape d) d'ajustement se fait sans toucher à la quantité totale de lanthanide présent dans la formulation, c'est-à-dire sans ajout ou suppression de lanthanide. Dans ce cas, seule la quantité totale de chélate macrocyclique et/ou le pH est modifié. On entend au sens de la présente invention par � quantité totale de lanthanide �, tout le lanthanide présent sous forme libre et sous forme complexé. On entend au sens de la présente invention par � quantité totale de chélate macrocyclique �, tout le chélate macrocyclique présent sous forme libre et sous forme complexé. Ainsi dans un premier cas (cas A du mode préféré), un excès de lanthanide par rapport au chélate macrocyclique est ajouté à l'étape b) et l'étape d) consiste en l'ajout de chélate macrocyclique libre. Dans ce cas le procédé de préparation selon la présente invention est caractérisé en 20 ce que : - dans l'étape b) les quantités en chélate macrocyclique et lanthanide libres ajoutées sont telles que tout le lanthanide ne soit pas complexé, le ratio lanthanide /chélate macrocyclique (mol/mol) étant avantageusement inférieur à 1,2 ; 25 - l'étape c) consiste en la seule mesure de C11, Cci étant typiquement égale à 0 (ou sensiblement 0) ; - l'étape d) consiste en l'addition à la formulation obtenue à l'étape b) de la quantité de chélate macrocyclique libre nécessaire pour d'une part achever la complexation du lanthanide libre de façon à obtenir Cil = 0 et d'autre part 30 obtenir que Cc1= C1. Dans un deuxième cas (cas B du mode préféré), un excès de chélate macrocyclique par rapport au lanthanide est ajouté à l'étape b). Dans ce cas, selon l'excès de chélate, l'étape d) consiste en l'ajout ou à la suppression de chélate macrocyclique. En effet, dans le cas où l'excès de chélate ajouté à l'étape b) permet d'obtenir C~1 Ctc1, il convient alors à l'étape d) de supprimer du chélate macrocyclique libre afin d'obtenir Cc1= Ctc1. Dans ce dernier cas le procédé de préparation selon la présente invention est caractérisé en ce que: - dans l'étape b) les quantités en chélate macrocyclique et lanthanide libres ajoutées sont telles que tout le lanthanide soit complexé et que Cci > Ctc1, le ratio chélate macrocyclique / lanthanide (moUmol) étant avantageusement inférieur à 1,2 ; - l'étape c) consiste en la seule mesure de Cil, Cil étant égale à 0 ; -l'étape d) consiste en l'élimination de la quantité de chélate macrocyclique libre appropriée de façon à obtenir Cc1= Ct1. Dans un troisième cas (cas C) le pH de la formulation (et éventuellement d'autres paramètres chimiques fonctionnellement équivalents) est contrôlé de manière à déplacer l'équilibre réactionnel de façon à obtenir au final les solutions pharmaceutiques cibles (taux d'excès de ligand cibles). Selon une réalisation le procédé de préparation est tel que : - dans l'étape b) les quantités de chélate macrocyclique libre et de lanthanide libre ajoutées sont égales aux proportions stoechiométriques; - il comprend entre les étapes b) et c) une étape intermédiaire b1) de modification du pH de la formulation pharmaceutique obtenue à l'étape b) de manière à déplacer les équilibres chimiques en faveur ou en défaveur de la complexation ; - l'étape c) est réalisée sur la formulation obtenue à l'étape b l) ; - l'étape d) consiste en l'ajustement de Cc1 et/ou de Cil de façon à obtenir C°1 = Ctci et Cil = 0 (ou sensiblement 0) par modification du pH de manière à déplacer l'équilibre dans le sens inverse de l'étape (b1) et éventuellement par ajout ou suppression de chélate macrocyclique libre. Par exemple, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que: -dans l'étape b), le mélange est réalisé à un pH compris entre 4 et 7, avantageusement entre 5 et 6,5 - l'étape bl) consiste en l'augmentation du pH à l'aide d'une base jusqu'à une valeur comprise e n t r e 10 et 13, avantageusement e n t r e 1 l et 12 - l'étape d) consiste en l'abaissement du pH jusqu'à une valeur comprise entre 6,5 et 7,5, avantageusement entre 6,8 et 7,4, et éventuellement à l'ajout ou à la suppression de chélate macrocyclique libre. Par exemple la complexation est effectuée à un pH inférieur à 6 (avantageusement 15 entre 5 et 6), puis le pH est monté par exemple autour de 12 (avec NaOH par exemple), puis le pH est ajusté autour de 7. Dans les variantes de procédé sans ajustement par le pH, comme décrit dans l'exemple n°2 détaillé de la présente demande à l'étape 2, la complexation est typiquement réalisée à un pH inférieur à 6 (entre 5 et 6 par exemple), le pH étant 20 amené directement autour de 7. Sans rentrer dans les mécanismes complexes, il est indiqué que compte tenu des constantes thermodynamiques variant selon le pH, l'étape bl) du procédé avec ajustement par le pH est telle qu'elle permet d'aboutir à la plage cible d'excès de chélate libre dans la solution pharmaceutique même après le délai de conservation de la solution pharmaceutique. L'augmentation du pH 25 permet de déplacer l'équilibre dans le sens d'un excès de chélate macrocyclique à un niveau sensiblement égal au taux d'excès cible. Puis en diminuant le pH, on obtient une diminution à une vitesse très faible du taux de chélate macrocyclique libre telle que sur la durée de conservation du produit le taux de chélate macrocyclique libre n'évolue pas défavorablement. Ceci résulterait des constantes thermodynamiques 30 impliquées associées aux modifications de pH. On peut aussi préciser que lorsque la mesure de lanthanide libre sera réalisée (à pH 7), la concentration sera plus faible que si l'on n'avait pas réalisé le changement de pH, et l'on ajuste ensuite avec la bonne quantité de chélate. De plus, sans entrer dans le détail des mécanismes de complexation qui s'effectuent au niveau moléculaire en plusieurs phases (décrits notamment dans Chem.Eur.J, 2004, 10, 5218-5232), le demandeur précise qu'il n'était pas du tout évident que le procédé avec ajustement permette d'obtenir ce résultat. Dans un autre mode de réalisation avantageux, l'étape b) consiste en la préparation d'un complexe solide [chélate-lanthanide] et en sa dissolution (dans l'eau). Dans ce cas, l'étape d) est réalisée sur une formulation liquide obtenue par la mise en solution d'un complexe [chélate-lanthanide] solide. Selon ce mode, l'étape b) du procédé selon l'invention comprend deux sous-étapes : i) la préparation d'un complexe solide [chélate-lanthanide] et ii) la mise en solution du complexe obtenu à l'étape i) L'ajustement de l'étape d) peut se faire comme décrit en détail précédemment (ajout de chélate ou de lanthanide, élimination de chélate ou de lanthanide, ajustement par modification du pH). La préparation du complexe solide, avantageusement cristallin [chélate-lanthanide] fait intervenir le cas échéant au moins une étape de traitement (filtration, concentration, cristallisation, séchage, atomisation ...) permettant d'obtenir les caractéristiques physico-chimiques appropriées notamment de solubilité et de pureté. En outre, dans un autre mode de réalisation avantageux, un problème technique supplémentaire a été résolu par le demandeur pour la fabrication industrielle de formulation pharmaceutique d'agent de contraste à base de complexe chélate macrocyclique-lanthanide moins toxiques. Contrairement à l'enseignement de l'art antérieur, par exemple de US 5 876 695, qui suggère la présence de quantités élevées de calcium (apporté sous forme de chélate de calcium) dans la formulation pharmaceutique, le demandeur a démontré que dans le cas du procédé selon la présente invention, un taux de calcium très faible permettait de faciliter la maîtrise industrielle de ce procédé. Plus précisément, la fiabilité de l'étape de mesure c) des taux de chélate et/ou de lanthanide avec des outils analytiques industriels courants est nettement améliorée lorsque le taux de calcium est inférieur à une valeur cible très faible située autour de 15 ppm (le taux de calcium (quantité de calcium) est avantageusement inférieur à 150 ppm, notamment inférieur à 50 ppm, et encore plus avantageusement inférieur à 15 ppm, par exemple de 10 ppm). Ce taux faible dans la solution pharmaceutique permet d'éviter des interférences possibles désavantageuses sur les dosages de chélate macrocyclique libre (par exemple par complexation du calcium par le chélate), et ainsi d'obtenir un dosage du chélate libre et son ajustement de façon particulièrement efficace pour une fabrication à l'échelle industrielle. Les différentes variantes de procédé selon l'invention tel que décrit précédemment comprennent avantageusement ainsi, avant les étapes c) et d) de mesure et d'ajustement, une étape intermédiaire b2) de contrôle du taux de calcium dans les formulations obtenues à l'étape b). Le cas échéant, en particulier si le taux de calcium dans la solution finale est supérieur à 15 ppm ou avantageusement supérieur à 10 ppm, cette étape intermédiaire comprend suite à ce contrôle, l'élimination du calcium excédentaire. Ainsi, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que la quantité de calcium dans la formulation pharmaceutique liquide est inférieure à 50 ppm, avantageusement inférieure à 15 ppm, avantageusement inférieure à 10 ppm, le procédé comprenant avantageusement avant l'étape c) une étape intermédiaire b2) de mesure du taux de calcium et, le cas échéant, d'élimination du calcium en excès. Enfin, le procédé selon la présente invention comprend en outre avantageusement une étape supplémentaire e) de vérification de Cc1 et de Cil, quelle que soit la variante décrite ci-dessus. Le procédé selon la présente invention est en outre caractérisé en ce que la formulation pharmaceutique est une formulation pharmaceutique de sel de méglumine du complexe DOTA- gadolinium. Le procédé du demandeur permet d'obtenir de manière sécurisée les formulations cibles. Ce procédé permet de résoudre le problème que représente la complexation in situ, dans le réacteur de fabrication pharmaceutique (dans lequel est ajouté l'agent de formulation pharmaceutique). En effet, lorsque le lanthanide est le Gd3+, on utilisera la méglumine comme agent de formulation. Or, compte tenu des caractéristiques physico-chimiques de l'acide gadotérique, le mélange des trois composants (poudre de chélate non complexé, poudre de lanthanide, poudre de méglumine) dans un même réacteur n'est pas satisfaisant. Ainsi le procédé selon l'invention permettant de résoudre ce problème consiste à engager la complexation, mesurer l'écart par rapport à la cible, et ajuster. Au global le procédé du demandeur permet ainsi d'intégrer le processus de 15 chélation dans la production pharmaceutique, avec un avantage notamment de prix de revient et de qualité. Concernant le concept général inventif de la plage cible de taux de chélate macrocyclique libre (0,002 à 0,4%, avantageusement 0,02 à 0,3% en particulier 20 0,025 à 0,25%), le demandeur précise que cette gamme se distingue de l'enseignement du brevet US 5 876 695 illustré en particulier par ses exemples, au moins pour les raisons suivantes. La plage cible du demandeur est très étroite, et correspond à une sélection au sein de la gamme très large présentée dans ce document. 25 Les formulations décrites dans le US 5 876 695 qui concernent des chélates macrocycliques (exemples 3 et 4 notamment) sont des formulations avec des sels de chélate (DOTA calcium disodium, zinc disodium) et non avec du chélate libre. Les taux de sels en excès y sont d'ailleurs très élevés, d'au moins 10%. Or dans la présente demande seuls les chélates libres sont utilisés et non sous forme de sels. 30 Les formulations présentées dans le US 5 876 695 qui ont un taux de chélate libre de l'ordre de 0,1 % concernent uniquement des chélates linéaires (DTPA), et la formulation de DTPA à 0,08% décrite est clairement indiquée comme une solution témoin/contrôle, ce document suggérant au contraire l'utilisation d'un taux beaucoup plus élevé, 2 % ou vraisemblablement au delà. En effet, le seul essai présenté en matière de tolérance sur l'utilisation de chélates, au tableau 2 et à la colonne 6 (lignes 62-67) de ce document, montre que la baisse de la toxicité est nettement moins favorable pour un taux de chélate libre de 0,08% mol/mol (Formulation A pour laquelle le taux est établi sur la base du ratio entre 0,5 mmol Gd DTPA et 0,0004 mmol DTPA / Kg), en comparaison du taux de 2% correspondant à la formulation avantageuse (formulation B pour laquelle le taux est établi sur la base du ratio entre 0,5 mmol Gd DTPA et 0,01 mmol DTPA / Kg) et qui est décrite comme une valeur faible (colonne 6 ligne 61). Le demandeur a ainsi travaillé sur des formulations avec taux de chélate macrocyclique libre de l'ordre de 5 à 100 fois plus faible que celui explicitement recommandé par le document US 5 876 695. Il a ainsi été démontré par le demandeur que de manière surprenante, les chélates macrocycliques, et plus spécialement le DOTA, ont un comportement différent de chélates linéaires tels que le DTPA en matière de tolérance résultant de la présence d'un excès de chélate libre. Plus précisément, alors que la tolérance semble s'améliorer avec le DTPA en augmentant l'excès de chélate libre de 0,08 à 2 %, la tolérance se dégrade au contraire pour le DOTA en augmentant l'excès de chélate libre en passant de valeurs très faibles (0,025 à 0,25%) à la valeur de 2 %. En conséquence, la transposition de valeurs pour diminuer le risque de toxicité, entre un chélate linéaire (DTPA en particulier), et des chélates macrocycles (en particulier DOTA), n'est pas du tout évidente. C'est d'ailleurs ce qu'illustrent les discussions complexes actuelles de la communauté scientifique dans le cadre des NSF sur les dizaines de millions de dose d'agents de contraste déjà injectées chez l'homme, discussions sur le thème des cinétiques de complexation et/ou sur des comparaisons de structures entre chélates. A cet effet selon un autre aspect l'invention concerne une formulation pharmaceutique susceptible d'être obtenue par le procédé selon la présente invention caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,002 et 0,4% mol/mol, et plus spécialement entre 0,02 et 0,3% mol/mol, très avantageusement entre 0,025 et 0,25% moUmol, de taux de chélate macrocyclique libre, avantageusement de DOTA libre. Grace à la sélection opérée de la plage d'excès de chélate macrocyclique libre, en particulier de DOTA libre, il est obtenu une valeur de lanthanide libre en solution, et en particulier de gadolinium, de l'ordre de 10-10 M à 10-14 M au pH physiologique. La concentration de la formulation en chélate complexé est typiquement comprise entre 1 �M et 1 M, avec une dose administrée de l'ordre de 0,01 à 5 mmol/Kg. La concentration de la formulation injectée est typiquement de l'ordre de 0,5 M. De manière particulièrement avantageuse le procédé porte sur la préparation de la formulation pharmaceutique du sel de méglumine du complexe DOTA-gadolinium : le chélate macrocyclique et le chélate macrocyclique libre sont le DOTA, le lanthanide est le gadolinium, le sel préparé est le sel de méglumine. Avantageusement la formulation pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce que le chélate macrocyclique est du DOTA et en ce que la formulation contient entre 0,02 et 0,08% mol/mol de taux de DOTA libre. Cette gamme inférieure est susceptible d'avoir plusieurs avantages au niveau physiologique : -limiter un risque de chélation pour certaines maladies de cations endogènes (Zinc ou Cuivre par exemple) par la présence d'un excès de chélate macrocyclique trop élevé - limiter l'inhibition d'enzymes métallo-enzymes notamment ACE avec impact sur la régulation de l'hypertension artérielle par exemple - éviter des interactions médicamenteuses défavorables avec des principes actifs métalliques : lithium, bismuth, platine.... - éviter de perturber des dosages sériques de métaux endogènes - éviter des interactions médicamenteuses avec des principes actifs complexant, par exemple détoxifiant (deferroxamine, cyclam ...). Dans un autre mode de réalisation avantageux, la formulation pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce que le chélate macrocyclique est du DOTA et en ce que la formulation contient entre 0,15 et 0,25% moUmol d'un excès de taux de DOTA libre. Cette gamme supérieure est susceptible d'avoir plusieurs avantages au niveau physiologique : - limiter de manière optimale la quantité de gadolinium injecté libre, le gadolinium libre étant à risque de toxicité et pouvant être impliqué dans des 10 mécanismes de phagocytose liés à certaines maladies - limiter au maximum la transmétallation in vivo dans des situations pathologiques, notamment la transmétallation par le fer (augmentation du fer sérique) Cette gamme supérieure est également un avantage pour améliorer encore la 15 stabilité de la formulation à injecter dans le temps (déchélation dans des stockages inadaptés : chaleur, dépressurisation en avion, exposition excessive à la lumière....). Selon une réalisation, le taux de chélate macrocyclique libre est compris entre 0,09 et 0,15%. Cette gamme médiane est susceptible de combiner des avantages des gammes inférieure et supérieure. 20 Le choix du taux de chélate macrocyclique libre pourra être optimisé en particulier en fonction du risque des patients pour différentes pathologies ou risques pathologiques associés aux mécanismes présentés ci-dessus. Par exemple, dans le cas de patients présentant un risque de NSF, on pourra préférer un excès de chélate macrocyclique dans la fourchette médiane ou haute, pour limiter au maximum toute 25 libération de gadolinium. Des valeurs de chélate libre en excès très faibles sont néanmoins susceptibles également d'avoir un effet bénéfique dans la pathologie NSF s'il est avéré chez certaines catégories de patients (insuffisant rénaux en particulier) que cette pathologie est en partie associée à une présence de chélate libre qui impliquerait in 30 vivo des phénomènes de transmétallation ou analogue défavorables en matière de tolérance. Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'une formulation de produit de contraste, ladite formulation comprenant un complexe de chélate macrocyclique avec un ion de métal paramagnétique et un taux de chélate macrocyclique libre compris entre 0,025% et 0,25%, avantageusement d'une formulation selon la présente invention, pour une amélioration de la tolérance. Selon un autre aspect l'invention concerne une méthode d'amélioration de la tolérance in vivo d'un produit de contraste IRM à base de chélate macrocyclique, et plus spécialement de DOTA, consistant à utiliser un excès de chélate libre à un taux compris entre 0,025 et 0,25 % moUmol, notamment 0,025-0,08%, 0,09-0,15%, 0,16-0.25%. Avantageusement, la concentration de chélate (chélate complexé) dans la formulation est comprise entre 0,5 et 0,9 M. Le chélate macrocyclique utile dans le cadre de la présente invention est de avantageusement choisi parmi les chélates suivants : DOTA, NOTA, DO3A, BTDO3A, HPDO3A, PCTA, DOTAGA et leurs dérivés et tout particulièrement il s'agit du DOTA. Les formules chimiques de ces chélates sont largement connues de l'art antérieur, et rappelées par exemple dans WO2007/042504 pages 20 à 23, WO2003/011115 page 8 à 1l. L'invention concerne aussi l'utilisation d'une formulation pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'une composition diagnostique pour imagerie médicale, ou de suivi diagnostique de l'efficacité d'un traitement thérapeutique, et une méthode de diagnostique comprenant l'administration d'une quantité pharmaceutiquement acceptable d'une formulation selon l'invention. Pour un diagnostique en IRM, l'administration intraveineuse par injection habituellement en solution saline, se fait typiquement à une dose de 1 à 500 �mol Gd/kg. Les doses unitaires pharmaceutiquement acceptables seront fonction de la nature du chélate, de la voie d'administration, ainsi que du patient et notamment de la nature du trouble à étudier. Pour une injection intraveineuse et une observation par résonance magnétique, la concentration de la solution sera comprise typiquement entre 0,001 et 0,5 mole/litre, et on administrera selon le cas de 0,001 à 0,1 millimole/kilo au patient. On peut aussi réaliser des doses cliniques supérieures, par exemple une triple dose (0.3 millimoles/kilo). Parmi les indications diagnostiques avantageuses on citera les indications déjà utilisées en clinique, et les indications pour lesquelles les résultats sont améliorés grâce aux formulations selon l'invention. On citera ainsi les indications suivantes et leurs perfectionnements : angiographie, imagerie cérébrale, imagerie vasculaire, imagerie de pathologies cardiovasculaires, cancéreuses, neurodégénératives, inflammatoires, toute indication avec imagerie de perfusion, toute indication combinant l'utilisation de plusieurs produits de contraste notamment IRM, scanner aux rayons X, SPECT, PET, PET CT, toute indication avec administrations successives de produits de contraste ou en imagerie multimodale. Selon des réalisations, on pourra choisir d'administrer ces nouvelles formulations en association ou à la place de formulations de l'art antérieur en fonction du profil diagnostique du patient, et notamment du profil de tolérance du patient aux produits de contraste. Ainsi on pourra utiliser une installation comprenant un dispositif d'évaluation de la tolérance du patient, et un dispositif d'administration de la formulation du produit de contraste en fonction du résultat donné par le dispositif d'évaluation. Plusieurs risques peuvent être évalués, notamment le risque de NSF (fibrose néphrogénique). EXEMPLES DETAILLES 1) Exemple n°l : tolérance in vivo Les résultats de tolérance du tableau 2 (toxicité aigüe chez la souris pour une solution diagnostique de DOTA) montrent que des formulations contenant de 0,025 à 0,25% moUmol de taux de chélate macrocyclique libre sont trois fois moins toxiques que la formulation proche de 2%. Essai DOTA libre DL50 mâle DL50 femelle % mol/mol Mmol/Kg Mmol/Kg 1 0,05 12,41 13,59 2 0,09 13,06 13,50 3 0,25 12,02 12,07 4 1,98 4,80 4,80 2) Exemple n°2 : procédé de préparation de formulations de chélate de lanthanide (mélange d'une solution de chélate et d'une solution de 5 lanthanide) On décrit plus précisément la préparation des formulations dans lesquelles le chélate macrocyclique est le DOTA. Le tableau 3 suivant indique un exemple des quantités utilisées pour la fabrication d'une solution de 100 litres de DOTA (quantité industrielle). Composant Quantité DOTA (1) 20,100 kg (soit 0.497 M) Oxyde de gadolinium (exprimé en 9,135 kg (soit 0.504 M) produit anhydre) Méglumine (exprimée en produit 9,215 kg anhydre) Solution d'ajustage de DOTA à 5g % 15-35 mg pour 100 ml qsp taux de DOTA libre Solution de méglumine à 2 N qsp pH=6 ,8-7,4 à 20°C Eau ppi . qsp 100 litres . 10 (1) acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N',N",N"-tétraacétique..DTD: Etape 1 : dissolution Dans une cuve de fabrication de 100 litres, on introduit 40 litres d'eau ppi à 80°C, on met en route l'injection d'azote, puis on incorpore sous agitation les 20,100 g de DOTA et les 9,135 g d'oxyde de gadolinium. La complexation est réalisée à pH inférieur à 6. L'oxyde de gadolinium en présence de DOTA forme un complexe-acide soluble dans l'eau. Etape 2 : mesure A l'issue de l'étape 1, il y a prélèvement d'un échantillon et dosage du gadolinium libre, Etape 3 : ajustage des entités libres L'ajustement de la solution est effectué avantageusement par oxyde de gadolinium ou de DOTA. On ajoute ainsi une solution d'ajustage de DOTA qsp à une quantité de 15-35 mg pour 100 ml Etape 4 : refroidissement La solution finale de l'étape 3 est refroidie à 30°C, par exemple par circulation d'eau froide dans la double enveloppe de la cuve Etape 5 : ajustement du pH et de la masse volumique La fonction acide du complexe formé est salifiée par de la méglumine et le pH à 20°C est ajusté à 6 ,8 - 7,4. La concentration est ajustée par addition d'eau ppi. On introduit ainsi dans la cuve de fabrication : - 9,125 kg de méglumine - et une solution de méglumine pH = 7,3 -7,4 à 2N - l'eau ppi qsp La solution finale est ensuite filtrée puis mis en flacons stérilisés typiquement par autoclavage. 3) Exemple n°3 : Procédé de préparation de formulations de chélate de 30 lanthanide (mise en solution d'un complexe solide [chélate-lanthanide]) ~O \n/ HO CN ND OH o O O Gd2O3 O :N3.N: NO Na' O HO OH eau 80°C pH=6 ~,O \ O Cet exemple illustre la fabrication d'une faible quantité de produit, la transposition adaptée étant réalisée à l'échelle industrielle. Int.1 Int.2 (Gd203) Int.3 Mw (g.mol-i) 404,42 362,70 580,63 m (g) 10 4,48 n (mol) 0,025 (1 Eq) 0,0125 (0,5 Eq) Dans un tricol muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un pH-mètre, 10 g (0,025 mol ; 1 Eq) de chélate macrocyclique DOTA sont dissous dans 200 ml d'eau en chauffant à 80°C. Le pH mesuré est de 3,7. Il est ajusté à 6 avec une solution de NaOH 2N. 4,48g (0,0125 mol ; 0,5 Eq) d'oxyde de gadolinium sont additionnés. Le pH est réajusté et maintenu stable entre 6 et 7 par ajout de HC1 1N. La réaction est laissée à 80°C sous agitation jusqu'à ce que le pH du milieu réactionnel n'évolue plus. Le gadolinium libre résiduel est éliminé grâce à une résine chélex préalablement rincée à l'eau. Pour cela, le mélange réactionnel est ramené à pH 5 (la résine est plus efficace). L'ensemble est laissé 2 heures sous agitation à température ambiante. Le pH remonte entre 6,5 et 7. La résine est éliminée par filtration. Le complexe est précipité dans l'éthanol pour éliminer les sels (5 volumes d'EtOH pour 1 volume d'eau). Un dosage des sels est effectué par titration avec une solution de nitrate d'argent 0,05 N. Une quantification du gadolinium libre est également réalisée par un dosage colorimétrique avec de l'Arsenazo (III). 11,5 g de produit sont obtenus (Poudre blanche). rendement = 80 % ; Pureté HPLC : 98% ; LC/MS (mode ES+) : z =1 (m/z =559) La mise en solution dans l'eau est réalisée ensuite par des méthodes appropriées. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique liquide contenant un complexe de chélate macrocyclique avec un lanthanide et un taux de chélate macrocyclique libre mol/mol compris entre 0,002 et 0,4%, avantageusement entre 0,02 et 0,3%, très avantageusement entre 0,025 et 0,25%, le chélate macrocyclique étant avantageusement choisi parmi le DOTA, le NOTA, le DOTAGA, le DO3A, le BT-DO3A, le HP-DO3A et le PCTA, de façon préférée le DOTA, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) détermination d'une concentration cible théorique en chélate macrocyclique libre Cm dans la formulation pharmaceutique liquide finale ; b) préparation d'une composition pharmaceutique liquide contenant d'une part le complexe de chélate macrocyclique avec un lanthanide et d'autre part du chélate macrocyclique libre et/ou du lanthanide libre ; c) mesure dans la formulation pharmaceutique obtenue à l'étape b) de la concentration en chélate macrocyclique libre Cc1 et/ou en lanthanide libre Cil ; d) ajustement de Cc1 et/ou de Cil de façon à obtenir Cc1= Cm et C11= 0. 2. Procédé de préparation selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'étape b) consiste en le mélange en solution de chélate macrocyclique libre et de lanthanide libre de façon à obtenir la complexation du lanthanide par le chélate macrocyclique. 3. Procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que dans l'étape b) il existe un écart entre les quantités de chélate macrocyclique libre et de lanthanide libre ajoutées et les proportions stoechiométriques, avantageusement cet écart est tel que le ratio mol/mol chélate macrocyclique / lanthanide ou lanthanide / chélate macrocyclique est inférieur ou égale à 1,4, de façon avantageuse compris entre 1,001 et 1,3, de façon particulièrement avantageuse entre 1,005 et 1,2, en particulier entre 1,005 et 1,02. 4. Procédé de préparation selon la revendication 3 caractérisé en ce que : - dans l'étape b) les quantités en chélate macrocyclique et lanthanide libres ajoutées sont telles que tout le lanthanide ne soit pas complexé, le ratio lanthanide /chélate macrocyclique (mol/mol) étant avantageusement inférieur à 1,2 ; - l'étape c) consiste en la mesure de C11, Cc1 étant égal à 0 ; - l'étape d) consiste en l'addition à la formulation obtenue à l'étape b) de la quantité de chélate macrocyclique libre nécessaire pour d'une part achever la complexation du lanthanide libre de façon à obtenir Cil = 0 et d'autre part obtenir que Cc1= C1. 5. Procédé de préparation selon la revendication 3 caractérisé en ce que: - dans l'étape b) les quantités en chélate macrocyclique et lanthanide libres ajoutées sont telles que tout le lanthanide soit complexé et que Cc1 > C1, le ratio chélate macrocyclique / lanthanide (mol/mol) étant avantageusement inférieur à 1,2 ; - l'étape c) consiste en la mesure de Cil, Cil étant égale à 0; - l'étape d) consiste en l'élimination de la quantité de chélate macrocyclique libre appropriée de façon à obtenir Cc1= C1. 6. Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que: - dans l'étape b) les quantités de chélate macrocyclique libre et de lanthanide libre ajoutées sont égales aux proportions stoechiométriques; -l'étape c) consiste en la mesure de Cc1 et/ ou de C11; - l'étape d) consiste en l'addition à la formulation obtenue à l'étape b) de la quantité de chélate macrocyclique libre nécessaire pour d'une part achever si nécessaire la complexation du lanthanide libre et obtenir C11 = 0 et d'autre part obtenir que Cc1= C1. 7. Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que- dans l'étape b) les quantités de chélate macrocyclique libre et de lanthanide libre ajoutées sont égales aux proportions stoechiométriques; -il comprend entre les étapes b) et c) une étape intermédiaire b1) de modification du pH de la formulation pharmaceutique obtenue à l'étape b) de manière à déplacer les équilibres chimiques en faveur ou en défaveur de la complexation ; - l'étape c) est réalisée sur la formulation obtenue à l'étape b l) ; - l'étape d) consiste en l'ajustement de Cci et/ou de Cil de façon à obtenir Cc1 = Ct1 et Cil = 0 par modification du pH de manière à déplacer l'équilibre dans le sens inverse de l'étape (b1) et éventuellement par ajout ou suppression de chélate macrocyclique libre. 8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que: - dans l'étape b), le mélange est réalisé à un pH compris entre 4 et 7, avantageusement entre 5 et 6,5 - l'étape bl) consiste en l'augmentation du pH à l'aide d'une base jusqu'à une valeur comprise e n t r e 10 et 13, avantageusement e n t r e 1 l et 12 - l'étape d) consiste en l'abaissement du pH jusqu'à une valeur comprise entre 6,5 et 7,5, avantageusement entre 6,8 et 7,4, et éventuellement à l'ajout ou à la suppression de chélate macrocyclique libre. 9. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'étape b) consiste en la préparation d'un complexe solide [chélate-lanthanide] et en sa dissolution. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que la quantité de calcium dans la formulation pharmaceutique liquide est inférieure à 50 ppm, avantageusement inférieure à 15 ppm, avantageusement inférieure à 10 ppm, le procédé comprenant avantageusement avant l'étape c) une étape intermédiaire b2) de mesure du taux de calcium et, le cas échéant, d'élimination du calcium en excès. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé en cequ'il comprend une étape supplémentaire e) de vérification de Cci et de C�. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisé en ce 5 que la formulation pharmaceutique est une formulation pharmaceutique de sel de méglumine du complexe DOTA- gadolinium. 13. Formulation pharmaceutique susceptible d'être obtenue par un procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,002 10 et 0,4% moUmol, et plus spécialement entre 0,02 et 0,3% mol/mol, très avantageusement entre 0,025 et 0,25% moUmol, de taux de chélate macrocyclique libre, avantageusement de DOTA libre. 14. Formulation pharmaceutique selon la revendication 13 caractérisée en ce 15 que le chélate macrocyclique est du DOTA et en ce que la formulation contient entre 0,02 et 0,08% mol/mol de taux de DOTA libre. 15. Formulation pharmaceutique selon la revendication 13 caractérisée en ce que le chélate macrocyclique est du DOTA et en ce que la formulation contient 20 entre 0,15 et 0,25% mol/mol de taux de DOTA libre.