Brevet FR2934999A1 — publié le 20100219

La présente invention concerne de nouveaux polymères biocompatibles à base de polysaccharides. Ces polymères peuvent être utiles notamment pour l'administration de principe(s) actif(s) (PA) aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique. Les polysaccharides, également appelés glycanes ou polyosides, sont des polymères formés d'unités monosaccharidiques, ou osides, liées par des liaisons glycosidiques. En général, es polysaccharides ont pour formule générale [Cx(H2O)x4]n. Ces macromolécules sont complexes de par les variations de taille, de ramification, de nature d'unité monosaccharidique, de nature de liaison glycosidique. On distingue deux catégories de polysaccharides : � les homopolysaccharides constitués d'une seule unité monosaccharidique. • les hétéropolysaccharides formés de plusieurs unités monosaccharidiques. Les homopolysaccharides sont en général distingués par la nature de l'unité saccharidique et la liaison glycosidique. La liaison glycosidique est la liaison formée entre le groupe hémi-acétal d'un saccharide et la fonction hydroxyle d'un autre saccharide. Cette liaison peut être alpha ou béta suivant la stéréochimie du carbone anomérique mais surtout elle peut être (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6) suivant la fonction hydroxyle 2, 3, 4 ou 6 du saccharide impliquée dans la liaison. Certains polysaccharides sont composés des mêmes unités mais varient de par les liaisons impliquées. Par exemple, le dextrane et le pullulane sont tous deux des polysaccharides composés d'unités glucose mais, dans le cas du dextrane, les liaisons glycosidiques sont à plus de 95% (1,6) alors que dans le cas du pullulane, elles sont à 67% (1,4) et à 33% (1,6). Ces différences de structure conduisent à des différences de propriétés physico-chimiques telles que la solubilité dans les solvants organiques, la solubilité dans l'eau, la viscosité...35 Parmi les polysaccharides amphiphiles, de nombreux exemples ont été rapportés. Biodex dans le brevet US6,646,120 a décrit des carboxymethyldextrans modifiés par la benzylamine. Ce polysaccharide est constitué majoritairement d'unités glycosidiques liées par une liaison 1,6. Cet enchaînement conduit à l'obtention de solutions de polymère très fluides. Le brevet FR0702316 de la demanderesse décrit des dextranes modifiés par des acide-aminés hydrophobes dont le tryptophane. Comme précédemment, le dextrane est constitué majoritairement d'enchaînements 1,6 d'unités glycosidiques. Cependant, le dextrane est un polysaccharide singulier car il est le seul polyoside composé à plus de 90% de liaisons (1,6) ce qui lui confère une très bonne solubilité dans l'eau, une faible viscosité dans l'eau et également une bonne solubilté dans des solvants organiques polaires tels que le DiMéthylSulfOxyde. Les polysaccharides peuvent être utilisés comme véhicules ou excipients dans des formulations pharmaceutiques. Pour certaines formulations, la faible viscosité du dextrane et sa grande solubilité dans l'eau peuvent présenter des inconvénients tels qu'une trop grande diffusion à partir du site d'administration, une trop rapide dilution par les fluides biologiques. D'autres polysaccharides présentant a priori des proprités physiques différentes comme les hyaluronanes, les alginates décrivent des dérivés du hyaluronane modifiés par des chaînes alkyles grasses en C12 ou C18 notamment dans le brevet FR2794763. Dans ce document sont également décrits des dérivés de l'alginate modifiés par des chaînes alkyles grasses. Les travaux d'Akiyoski et al. (J. Controlled Release 1998, 54, 313-320) décrivent des pullulanes modifiés par du cholestérol. Néanmoins, si les polysaccharides utilisés ont une viscosité supérieure à celle du dextrane les groupements hydrophobes greffés ne présentent pas une affinité suffisante avec certains principes actifs tels que des protéines lorsqu'ils sont utilisés comme véhicules dans des compositions pharmaceutiques. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de polysaccharides, comportant majoritairement des liaisons glycosidiques de type (1,4), (1,3) et/ou (1,2) , fonctionnalisés par au moins un dérivé du tryptophane. Ces nouveaux polysaccharides amphiphiles ont une biocompatibilité comparable aux dérivés du dextrane mais leur viscosité est supérieure et permet d'obtenir des véhicules pour des compositions pharmaceutiques présentant une viscosité suffisante pour éviter une diffusion à partir du site d'administration. Néanmoins, leur hydrophobicité reste facilement modulable sans altérer leur biocompatibilité. L'utilisation comme groupements hydrophobes de dérivés du tryptophane permet également d'obtenir une bonne interaction avec les principes actifs, notamment par la formation de complexes, ce qui permet une modulation de leur immobilisation. Les polysaccharides selon l'invention sont constitués en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4), et/ou (1,3) et/ou (1,2) ils peuvent être neutres, c'est-à-dire ne pas être porteur de fonctions acides ou anioniques et porteurs de fonctions acides. Ils sont fonctionnalisés par au moins un dérivé du tryptophane, noté Trp : • - ledit dérivé du tryptophane étant greffé ou lié aux polysaccharides par couplage avec une fonction acide, ladite fonction acide pouvant être une fonction acide d'un polysaccharide anionique et/ou une fonction acide portée par un bras de liaison R lié au polysaccharide par une fonction F, ladite fonction F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction ûOH du polysaccharide neutre ou anionique, - F étant soit une fonction ester, thioester, amide, carbonate, 30 carbamate, éther, thioéther ou amine, - R étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction acide, 5 10 • Trp étant un reste d'un dérivé du tryptophane, L ou D, produit du couplage entre l'amine du tryptophane et le au moins un acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide anionique. Selon l'invention les polysaccharides fonctionnalisés peuvent répondre aux formules générales suivantes : Polysaccharide [ Trp ]o _ -1 Formule I 15 • le polysaccharide étant constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4), et/ou (1,3) et/ou (1,2), • F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction ùOH du polysaccharide neutre ou anionique, étant soit une fonction ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou amine, 20 • R étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction acide • Trp étant un reste d'un dérivé du tryptophane, L ou D, produit du couplage entre l'amine du dérivé du tryptophane et le au moins un 25 acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide anionique. n représente la fraction molaire des R substitués par Trp et est comprise entre 0,05 et 0,7. o représente la fraction molaire des fonctions acides des polysaccharides substituées par Trp et est comprise entre 0,05 et 0,7. i représente la fraction molaire de fonctions acides portées par le groupement R par unité saccharidique et est comprise entre 0 et 2, j représente la fraction molaire de fonctions acides portées par le polysaccharide anionique par unité saccharidique et est comprise entre 0 et 1, (i + j) représente la fraction molaire de fonctions acides par unité saccharidique et est comprise entre 0,1 et 2, - lorsque R n'est pas substitué par Trp, alors le ou les acides du groupement R sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na ou K. - lorsque le polysaccharide est un polysaccharide anionique, lorsqu'une ou des fonctions acides du polysaccharide ne sont pas substituées par Trp, alors elles sont salifiées par un cation, alcalin de préférence comme Na ou K. lesdits polysaccharides étant amphiphiles à pH neutre. Dans un mode de réalisation, F est soit un ester, un carbonate, un carbamate ou un éther. Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4). Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le pullulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un pullulane. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un alginate. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un hyaluronane. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un xylane. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un 35 galacturonane. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est une cellulose soluble dans l'eau. Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en 5 majorité de liaisons glycosidiques de type (1,3). Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,3) est un curdlane. Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en 10 majorité de liaisons glycosidiques de type (1,2). Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,2) est une inuline. Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en 15 majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) est un glucane. Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en 20 majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2). Dans un mode de réalisation le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2) est le mannane. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe R est choisi dans les groupes suivants : F F OO OH OH OH F ou leurs sels de cations alcalins. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le dérivé du tryptophane est choisi dans le groupe constitué par le tryptophane, le tryptophanol, le tryptophanamide, le 2-indole éthylamine et leurs sels de cation alcalin. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention 15 est caractérisé en ce que le dérivé du tryptophane est choisi parmi les esters du tryptophane de formule Il Formule II OE 20 E étant un groupement pouvant être : e un alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C8. e un alkylaryle ou un arylalkyle linéaire ou ramifié en C6 à C20. 25 Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 10 et 10000. Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 1000. ' Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500. Dans un autre mode de réalisation les polysaccharides selon l'invention sont obtenus par greffage d'un dérivé du tryptophane tel que précédemment défini sur un polysaccharide neutre, par couplage entre la fonction amine du dérivé du tryptophane et une fonction acide obtenue par greffage d'un groupement R portant au moins une fonction acide tel que précédemment défini sur une fonction alcool du polysaccharide, pour obtenir des polysaccharides de formule 1, dans laquelle j=0. Dans un mode de réalisation, les polysaccharides selon l'invention sont obtenus par greffage d'un dérivé du tryptophane tel que précédemment défini sur une fonction acide d'un polysaccharide anionique, par couplage entre la fonction amine du dérivé du tryptophane et une fonction acide portée par le polysaccharide anionique, pour obtenir des polysaccharides de formule I, dans laquelle i=0. Dans un mode de réalisation lorsque le polysaccharide est un polysaccharide anionique, des groupements R, peuvent être greffés sur les fonctions alcools du polysaccharide et le greffage du dérivé du tryptophane peut être effectué : - soit sélectivement sur les fonctions acides des groupements R, pour obtenir des polysaccharides de formule I, dans laquelle o=0, par des réactions de protection déprotection bien connues de l'homme de l'art ou - conjointement sur les deux types de fonctions acides, pour obtenir des polysaccharides de formule I, dans laquelle n>0 et o>0. Dans tous les modes de réalisation ci-dessus décrits les réactions de couplage sont suivies de la neutralisation des fonctions acides n'ayant pas réagies avec un dérivé du tryptophane par salification par une des méthodes bien connues de l'homme de l'art, pour obtenir un sel de cation alcalin de préférence Na ou K. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des polysaccharides' selon l'invention tel que décrit 35 précédemment et au moins un principe actif. On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique ou sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est à dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. II peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention. L'invention concerne également une composition pharmaceutique 10 selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, nasale, vaginale, buccale. L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est 15 obtenue par séchage et/ou lyophilisation. L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou � coating � de biomatériaux 20 implantables, d'implant. L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les 25 glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques. Les compositions pharmaceutiques possibles sont soit sous forme liquide (nanoparticules ou microparticules en suspension dans l'eau ou dans des mélanges de solvants), soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, etc. 30 L'invention concerne également l'utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques telles que décrites précédemment. L'invention est illustrée par les exemples suivants. Exemple 1 : synthèse d'un pullulaneméthylcarboxylate de sodium modifié par le sel de sodium du tryptophane 8 g (soit 148 mmol de fonctions hydroxyles) de Pullulane de masse molaire moyenne en poids d'environ 100 kg/mol (Fluka) sont solubilisés dans de l'eau à 42 g/L. A cette solution sont ajoutés 15 mL de NaOH 10 N (148 mmol NaOH). Le mélange est porté à 35°C puis 23 g (198 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0.5°C/min puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kD contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans H2O 50 / Acétone 50 (V/V) pour déterminer le degré de substitution en carboxyméthylates. D'après l'extrait sec : [polymère] = 31.5 mg/g D'après le dosage acide/base : Le degré de substitution des fonctions hydroxyles par des fonctions méthylcarboxylates est de 1.17 par motif 25 saccharidique. La solution de pullulaneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le pullulaneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. 30 3.51 g de pullulaneméthylcarboxylique acide (soit 18 mmol fonctions acide carboxyméthyl) sont solubilisés dans le DMF à 57 g/L puis refroidis à 0°C. 1.81 g (18 mmol) de NMM et 1.94 g (18 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutée. Après 10 min de réaction, 1.40 g (7 mmol) de TrpOH sont 35 ajoutés. Le milieu est ensuite chauffé à 10°C et maintenu à cette température pendant 30 minutes. Une solution d'imidazole (2.43 g, 36 mmol) à 340 g/L dans l'eau est ensuite ajoutée, le milieu réactionnel est brièvement chauffé à 30°C. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 70 mL d'eau, puis filtré sur verre fritté porosité 1 puis sur verre fritté porosité 3, il est alors limpide. La solution est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre 10 volumes de solution NaCl 0.9% puis 6 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D2O pour déterminer le DS en tryptophane greffé. D'après la RMN 1 H : La fraction molaire des acides modifiés par le 10 tryptophane est de 0,4. Exemple 2 : synthèse d'un pullulanesucciniccarboxylate de sodium modifié par le sel de sodium du tryptophane 15 g de Pullulan de masse molaire moyenne en poids d'environ 100 000 g/mol (Fluka) est solubilisé dans le DMSO à 400 mg/g à 60°C. Cette solution est chauffée à 40°C puis deux solutions de 9,27 g d'anhydride succinique (371 mg/mL dans le DMF) et de 9,37 g de NMM (375 mg/mL dans 20 le DMF) sont ajoutées à la solution de polymère. Le temps de réaction est de 240 min à partir de l'ajout de la solution de NMM. La solution ainsi obtenue est diluée dans 1 L d'eau et ultrafiltrée sur membrane en PES de 10 kD. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par RMN 1H dans D2O NaOD pour déterminer le DS en 25 succinate greffé. D'après l'extrait sec : [polymère] = 15,8 mg/g D'après la RMN 1H : La fraction molaire des alcools modifiés par le succinate de sodium est de 1,35. La solution de pullulanesucciniccarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le pullulanesucciniccarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. 30 35 5.88 g de pullulanesucciniccarboxylique acide (soit 27 mmol. Fonctions SA) sont solubilisés dans le DMF à 45 g/L puis refroidie à 0°C. 0,90 g (8.9 mmol) de NMM et 0,97 g (8.9 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutée. Après 10 min de réaction, 5.46 g (27 mmol) de TrpOH sont ajoutés. Le milieu est ensuite chauffé à 30°C et maintenu à cette température pendant 3 heures. Une solution d'imidazole (1.82 g, 27 mmol) à 340 g/L dans l'eau est ensuite ajoutée. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 75 mL d'eau, il est alors limpide. La solution est purifiée en dialyse sur membrane cellulose régénérée 8 kD dans 3 fois 8 litres de solution NaCl 0.9% puis 2 fois 8 litres d'eau. La solution purifiée est lyophilisée entièrement. Le lyophilisat est analysé par RMN 1H dans D2O NaOD pour déterminer le DS en tryptophane greffé. D'après la RMN 1H : La fraction molaire des acides modifiés par le tryptophane est de 0,4. Exemple 3 : synthèse de l'alginate de sodium modifié par le tryptophane de sodium 5 g (25 mmol de fonctions carboxylates) d'alginate de sodium (Fluka 71238) sont solubilisés (50 mmol/L en fonctions carboxylates) dans une solution aqueuse HCI 0.001 N. La solution obtenue est refroidie à 4°C et le pH est abaissé à 4 par ajout de HCI 1 N. Puis, 4.84 g (25 mmol) de chlorhydrate de N-(3-Diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide (EDC, Fluka 03450) sont ajoutés. Lorsque le pH du mélange est stabilisé, 13,6 g (50 mmol) de chlorhydrate de l'ester éthylique du tryptophane (TrpOEt.HCI, Bachem E-2510) sont ajoutés. Après 30 minutes sous agitation à 4°C, le milieu réactionnel est porté à 25°C et l'agitation est maintenue pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans une solution de soude telle que le pH du mélange soit supérieur à 12. Le mélange devenu limpide est purifié par dialyse sur membrane de 8 KD contre une solution NaCl 0.9% puis contre de l'eau. La solution purifiée de polymère est enfin lyophilisée. Le lyophilisat est analysé par RMN 1H dans D2O NaOD pour déterminer le degré de substitution, DS, en tryptophane greffé par unité saccharidique. D'après la RMN 1H, le DS en tryptophane par unité saccharidique est de 0,25. La distribution des masses molaires du polymère final est analysée par Chromatographie d'Exclusion Stérique. Le chromatogramme permet de valider l'absence de réaction secondaire telle que le couplage de chaînes ou la coupure de chaînes. Exemple 4 : Synthèse du galacturonate modifié par le tryptophane de sodium 4.8 g (25 mmol de fonctions carboxylates) de pectine (91 % RCOONa, 9% RCOOMe, SigmaAldrich P9135) sont solubilisés (50 mmol/L en fonctions carboxylates) dans une solution aqueuse HCI 0.001N. La solution obtenue est refroidie à 4°C. Puis, 4.72 g (25 mmol) de chlorhydrate de N-(3-Diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide (EDC, Fluka 03450) sont ajoutés. Lorsque le pH du mélange est stabilisé, 13,2 g (50 mmol) de chlorhydrate de l'ester éthylique du tryptophane (TrpOEt.HCI, Bachem E-2510) sont ajoutés. Après 30 minutes sous agitation à 4°C, le milieu réactionnel est porté à 25°C et l'agitation est maintenue pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans une solution de soude telle que le pH du mélange soit supérieur à 12. Le mélange devenu limpide est purifié par ultrafiltration sur membrane de seuil de coupure 50 KD contre 9 volumes d'eau et concentré. On obtient une solution d'extrait sec 17 mg/g. D'après le dosage par spectromètrie UV, le DS en tryptophane par unité saccharidique est de 0,15. Une fraction de la solution est lyophilisée puis analysée par RMN 1H en D2O. D'après cette analyse, le DS en tryptophane par unité 25 saccharidique est de 0,17 environ. 5 Revendications1. Polysaccharide fonctionnalisé choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides de formule générale I : Polysaccharide Formule I 10 • le polysaccharide étant constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4), et/ou (1,3) et/ou (1,2), • F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction ùOH 15 du polysaccharide neutre ou anionique, étant soit une fonction ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou amine, • R étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction acide 20 • Trp étant un reste d'un dérivé du tryptophane, L ou D, produit du couplage entre l'amine du dérivé du tryptophane et le au moins un acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide anionique. n représente la fraction molaire des R substitués par Trp et est 25 comprise entre 0,05 et 0,7. o représente la fraction molaire des fonctions acides des polysaccharides substituées par Trp et est comprise entre 0,05 et 0,7. i représente la fraction molaire de fonctions acides portées par le groupement R par unité saccharidique et est comprise entre 0 et 2,j représente la fraction molaire de fonctions acides portées par le polysaccharide anionique par unité saccharidique et est comprise entre 0 et 1, (i + j) représente la fraction molaire de fonctions acides par unité saccharidique et est comprise entre 0,1 et 2, - lorsque R n'est pas substitué par Trp, alors le ou les acides du groupement R sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na ou K. - lorsque le polysaccharide est un polysaccharide anionique, 10 lorsqu'une ou des fonctions acides du polysaccharide ne sont pas substituées par Trp, alors elles sont salifiées par un cation, alcalin de préférence comme Na ou K. lesdits polysaccharides étant amphiphiles à pH neutre. 15 2. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce que F est soit un ester, un carbonate, un carbamate ou un éther. 3. Polysaccharide selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons 20 glycosidiques de type (1,4). 4. Polysaccharide selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le pullulane, l'alginate, le hyaluronane, le 25 xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau. 5. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,3). 6. Polysaccharide selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,3)est un curdlane. 30 7. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,2). 8. Polysaccharide selon la revendication 7, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,2)est une inuline. 9. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisé 10 en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) 10. Polysaccharide selon la revendication 9, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4) 15 et (1,3) est un glucane. 11. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2). 12. Polysaccharide selon la revendication 11, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2) est le mannane. 25 13. Polysaccharide selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupe R est choisi dans les groupes suivants : 20 F F O OO OH OH OHF 30 ou leurs sels de cations alcalins. 14. Polysaccharide selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé du tryptophane est choisi dans le groupeconstitué par le tryptophane, le tryptophanol, le tryptophanamide, le 2-indole éthylamine et leurs sels de cation alcalin. 15. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 13, 5 caractérisé en ce que le dérivé du tryptophane est choisi parmi les esters du tryptophane de formule Il Formule Il OE 10 E étant un groupement pouvant être : • un alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C8. • un alkylaryle ou un arylalkyle linéaire ou ramifié en C6 à C20. 16. Composition pharmaceutique comprenant l'un des 15 polysaccharides selon l'une des revendications précédentes et au moins un principe actif. 17. Utilisation d'un polysaccharides fonctionnalisés selon selon l'une des revendications 1 à 15 pour la préparation de compositions 20 pharmaceutiques telles que décrites précédemment.