Brevet FR2929292A1 — publié le 20091002

Procédé et Méthodes de diagnostic de la maladie d'Alzheimer La présente demande concerne des méthodes et compositions utilisables pour la détection de la maladie d'Alzheimer chez les mammifères, en particulier les humains. Elle décrit notamment des marqueurs sériques de la maladie d'Alzheimer et leurs utilisations dans des méthodes de diagnostic. Elle concerne également des outils et/ou kits utilisables pour la mise en oeuvre de ces méthodes (réactifs, sondes, amorces, anticorps, puces, cellules, etc.), leur préparation et leurs utilisations. L'invention est utilisable pour détecter la présence ou l'évolution de la maladie d'Alzheimer chez les mammifères, y compris en phase précoce. La maladie d'Alzheimer représente la principale cause de démence et la maladie neurodégénérative la plus fréquente. Cette maladie, d'évolution progressive, est caractérisée par la perte de mémoire et par une dégradation des aptitudes au langage, à l'orientation et au jugement. La nature des symptômes, souvent confondus avec les désagréments physiologiques liés à la vieillesse, leur sévérité ainsi que l'âge de leurs apparitions, varient selon les individus. Ceci contribue à la difficulté d'établir un diagnostic aux stades précoces de la maladie. L'examen de cerveaux de patients atteints de cette maladie révèle une perte de neurones de l'hippocampe, centre important de la mémoire, et du cortex cérébral, impliqué dans le raisonnement, le langage et la mémoire. Les neurones cholinergiques sont particulièrement affectés par cette déplétion. Une autre anomalie majeure observée dans les cerveaux des malades atteints de la maladie d'Alzheimer est l'accumulation d'agrégats intracellulaires et extracellulaires de protéines. Des agrégats neurofibrillaires intracellulaires de la protéine tau semblent bien corrélés avec la gravité de la démence. Des plaques séniles formées par agrégation intra et extracellulaire de peptide beta-amyloïde caractérisent des régions d'altérations de neurones et de cellules gliales.30 Il est cependant remarquable de noter que ces zones d'agrégation ne correspondent pas aux sites de la déplétion en synapses caractéristique du déclin des fonctions cognitives. Les études génétiques menées sur les formes familiales ont montré que 4 gènes sont associés au développement de la maladie. L'APP (Amyloid Precursor Protein ; précurseur du peptide beta amyloide), les présénilines 1 et 2 (PSI et PS2) et l'apolipoprotéine E (ApoE). Bien que des mutations ou polymorphismes dans chacun de ces gènes aboutissent à une production accrue de peptide beta amyloïde, les mécanismes qui président aux pertes synaptiques et neuronales restent mal connus. A cet égard, plusieurs hypothèses et mécanismes semblent ainsi coexister, qui impliquent différents phénomènes: 1 Des phénomènes purement cérébraux impliquant les neurones et les cellules gliales: - le stress oxydatif, qui peut être induit notamment par le peptide beta amyloïde et modulé par le métabolisme du cholestérol; - des modifications de flux calciques et l'excitotoxicité. 2 Des phénomènes inflammatoires et immunitaires réactionnels ; 3 Une altération des hormones sexuelles ; 4 L'hypothyroïdisme et des défauts dans la régulation des signaux insuliniques. Par conséquent, la maladie d'Alzheimer serait caractérisée par une altération de différents systèmes d'intégration régulant l'homéostasie, l'atteinte de certains neurones entraînant à la fois une réaction inflammatoire impliquant le système immunitaire et des modifications des régulations endocriniennes. Ces dernières ont en retour un impact sur l'activité et la viabilité d'autres neurones et sur les fonctions immunitaires, ces réactions en cascade soulignant le rôle non seulement de la neurodégénérescence mais aussi des régulations hormonales et de la réponse immunitaire dans la progression de la maladie d'Alzheimer. Il n'existe actuellement aucune signature robuste et spécifique de la maladie d'Alzheimer, notamment à partir d'échantillon sanguin, susceptible de permettre d'établir un diagnostic de cette pathologie, notamment des différents stades de l'évolution de la maladie. La mise à disposition d'un test de diagnostic efficace, notamment précoce, permettrait aux patients d'être pris en charge dès le début de la maladie, et de bénéficier ainsi d'un traitement plus efficace et plus adapté, notamment par des inhibiteurs d'acétylcholinestérase tels que la galantamine, le donepezil et la rivastigmine, dans des conditions optimales. La présente invention apporte une réponse à ce besoin. L'invention décrit notamment l'identification de marqueurs sériques de la maladie d'Alzheimer, permettant la mise au point de diagnostics efficaces et prédictifs de la présence, du degré de sévérité / avancement ou du risque de développer cette maladie. L'invention décrit ainsi l'identification de signatures moléculaires spécifiquement ou préférentiellement exprimées dans le sang de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, résultant notamment de l'expression complexe de certains gènes liée à des épissages alternatifs. L'invention peut donc proposer, pour la première fois, des outils et méthodes de diagnostic, de prédiction et/ou de suivi de l'évolution de la maladie d'Alzheimer, basés sur une mesure, dans le sang de sujets, de l'expression d'un ou plusieurs gènes. La présence d'une dérégulation dans l'expression de tels gènes permet d'établir le risque ou la prédisposition à la maladie d'Alzheimer, ou de confirmer la présence de cette pathologie chez un sujet. Un objet de l'invention réside ainsi dans une méthode pour détecter (in vitro ou ex vivo) la présence ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, comprenant la détermination de la présence, dans un échantillon biologique du mammifère, de préférence dans un échantillon (dérivé) de sang, d'une altération dans un ou plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID Nos : 1 à 5578, la présence d'une telle altération étant indicative de la présence ou du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère. Un autre objet de l'invention réside dans une méthode pour détecter (in vitro ou ex vivo) la capacité de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, atteint de Troubles Cognitifs Légers ou à des stades asymptomatique d'Alzheimer (Mild Cognitive Impairements), notamment de type hippocampique ou amnésique, comprenant la détermination de la présence, dans un échantillon biologique du mammifère, de préférence dans un échantillon (dérivé) de sang, d'une altération dans un ou plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID Nos : 1 à 5578, la présence d'une telle altération étant indicative du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère Un autre objet de l'invention concerne une méthode pour évaluer ou suivre la réponse àun traitement de la maladie d'Alzheimer, comprenant une étape de mesure de l'expression d'un ou, de préférence, de plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID Nos : 1 à 5578 avant et/ou au cours du traitement, et une comparaison de l'expression ainsi mesurée à celle mesurée à un stade antérieur du traitement ou au traitement. Un autre objet de l'invention concerne une amélioration aux méthodes de traitement de la maladie d'Alzheimer, l'amélioration consistant à mesurer l'expression d'un ou, de préférence, de plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID Nos : 1 à 5578, chez un sujet, avant et/ou pendant le traitement. La mesure de l'expression permet d'adapter le traitement en fonction de l'évolution de la pathologie. Le traitement est typiquement un traitement par des inhibiteurs d'acétylcholinestérase, tels que la galantamine, le donepezil et la rivastigmine. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur d'acétylcholinestérase, tel que la galantamine, le donepezil et la rivastigmine, pour la préparation d'un médicament pour traiter la maladie d'Alzheimer chez un patient présentant une dérégulation de l'expression d'un gène (au moins) tel que défini précédemment. L'altération dans un gène ou ARN désigne au sens de l'invention (i) toute altération de l'expression, à savoir en particulier une dérégulation dans les niveaux d'expression (e.g., de transcription ou de traduction), une dérégulation de l'épissage, conduisant par exemple à l'apparition de formes épissées particulières ou à une modification de la quantité (relative) ou du rapport entre les différentes formes d'épissage, de même que (ii) toute altération dans la structure de la protéine produite (apparition ou disparition de formes tronquées, allongées, mutées, etc.). Comme il sera décrit dans la suite du texte, la présente demande décrit l'identification de dérégulations de l'épissage parmi certains gènes dans le sang de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Toute molécule ou technique permettant de mesurer l'expression de ces gènes dans le sang peut être mise en oeuvre dans le cadre de la présente invention, telles que des amorces nucléotidiques, des sondes nucléotidiques ou des anticorps spécifiques, qui peuvent être en suspension ou sous forme immobilisée, comme il sera décrit en détails dans la suite du texte. Ainsi, un autre objet de la présente demande concerne un produit comprenant un support sur lequel sont immobilisés des acides nucléiques comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique d'un ou, de préférence, plusieurs gènes ou ARN tels que définis précédemment. De préférence, le produit comprend des acides nucléiques distincts comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique d'au moins 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus gènes ou ARN tels que définis précédemment. Un autre objet de la présente demande concerne un produit comprenant un support sur lequel est immobilisé au moins un ligand d'un polypeptide codé par un gène ou un ARN tel que défini ci-dessus. De préférence, le produit comprend au moins 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus ligands de polypeptides différents choisis parmi les polypeptides mentionnés ci-dessus. Un autre objet de la présente demande concerne un kit comprenant un compartiment ou conteneur comprenant au moins un, de préférence plusieurs, acides nucléiques comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique d'un ou plusieurs gènes ou ARNs tels que définis précédemment et/ou un, de préférence plusieurs ligands d'un ou plusieurs polypeptides tels que définis précédemment. De préférence, le produit comprend au moins 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus acides nucléiques et/ou ligands différents choisis parmi les acides nucléiques et ligands mentionnés ci-dessus. Le kit peut comprendre par ailleurs des réactifs pour une réaction d'hybridation ou immunologique, ainsi que, le cas échéant, des contrôles et/ou instructions. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un produit ou kit tel que défini ci-dessus pour la détection de la maladie d'Alzheimer chez un sujet mammifère, de préférence un sujet humain. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un produit ou kit tel que défini ci- dessus pour la détermination du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un sujet mammifère, de préférence un sujet humain, en particulier chez un sujet atteint de Troubles Cognitifs Légers ou à des stades asymptomatique d'Alzheimer, en particulier de type hippocampique ou amnésique. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un produit ou kit tel que défini ci-dessus pour la détermination de la réponse àun traitement de la maladie d'Alzheimer ou pour la sélection de sujets susceptibles de répondre de façon efficace à un traitement. Un autre objet de l'invention concerne une méthode de détection ou dépistage de la maladie 20 d'Alzheimer, comprenant la détermination de la présence d'une ou plusieurs molécules cibles choisies parmi : a) les acide nucléiques comprenant au moins une paire de séquences définies dans le tableau 2 ou un fragment de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, 25 b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire d'une séquence selon a), c) les analogues fonctionnels d'acides nucléiques selon a) ou b), ou d) les polypeptides codés par les acides nucléiques selon a) à c). Un autre objet de l'invention réside dans un acide nucléique isolé comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID Nos : 1 à 5578 ou un fragment de celle-ci ayant au moins 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 bases consécutives, ou une séquence complémentaire de celles-ci. De préférence, l'acide nucléique de l'invention ne comprend pas la séquence complète d'un gène ou ARN naturel. De préférence, il ne comprend pas plus de 500 bases, de préférence pas plus de 400 ou 300 bases. L'acide nucléique de l'invention est typiquement synthétique, c'est-à-dire produit par voie non naturelle (recombinante, in vitro, synthèse chimoique, etc.). Un autre objet de l'invention réside dans un polypeptide codé par un acide nucléique tel que défini ci-dessus. Marqueurs sériques de la maladie d'Alzheimer La présente invention repose sur la mise en évidence et la caractérisation d'événements biologiques sériques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer chez un patient humain. Ces événements constituent des biomarqueurs, dont la détection chez un patient permet, de préférence en combinaison, de déterminer, même à un stade précoce, le risque de développer une telle maladie, la présence d'une telle maladie, ou le stade d'évolution de cette maladie. En outre, les marqueurs selon l'invention sont également utilisables pour mesurer la réponse àun traitement, et/ou pour sélectionner des médicaments candidats. Les combinaisons de marqueurs de l'invention peuvent permettre de distinguer la maladie d'Alzheimer des autres pathologies neurodégénératives. Les événements biologiques identifiés correspondent typiquement à des modifications dans la régulation de l'expression de gènes. Il peut s'agir d'une inhibition partielle ou totale de l'expression de gènes ou d'ARN, ou de certaines formes de gènes ou d'ARN, d'une augmentation de l'expression de gènes ou de certaines formes de gènes ou d'ARN, de l'apparition ou de la disparition de formes d'épissages de gènes, etc. L'invention repose donc sur la détection, dans un échantillon, d'une ou plusieurs molécules cibles choisies avantageusement parmi : a) les acides nucléiques comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NOs: 1- 5578, ou un fragment distinctif de ceux-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire d'une séquence selon a), c) les analogues fonctionnels d'acides nucléiques selon a) ou b), ou d) les polypeptides codés par les acides nucléiques selon a) à c). Le terme � analogue fonctionnel � désigne de préférence un variant polymorphique des séquences SEQ ID NO : 1 û 5578 présent parmi la population humaine. Dans la plupart des cas, ces polymorphismes sont représentés par des variations ponctuelles au niveau d'une base, même si d'autres configurations polymorphiques existent également. Ces analogues peuvent être identifiés par toute technique connue de l'homme du métier, notamment en considération des séquences fournies dans la demande et des noms des gènes correspondants. Le terme analogue inclut également les séquences provenant d'une autre espèce de mammifère. En effet, les gènes correspondant aux SEQ ID NO : 1 û 5578 sont des gènes humains, et ces séquences constituent des marqueurs efficaces et adaptés à la détection de la maladie d'Alzheimer chez les patients humains. Néanmoins, pour une application des méthodes de l'invention à d'autres espèces de mammifères, il est généralement préférable d'utiliser des analogues fonctionnels de ces séquences, caractérisés dans l'espèce considérée. . Dans un mode de réalisation particulier, la méthode comprend la détermination de la présence d'au moins un acide nucléique selon a) à c). Dans un mode de réalisation tout particulier, la méthode est utilisée pour détecter la maladie 30 d'Alzheimer chez un sujet humain et comprend la détermination de la présence d'au moins un acide nucléique selon a) à c). Dans une variante particulière de mise en oeuvre, la méthode comprend la détermination combinée de la présence ou absence ou quantité (relative) d'au moins 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 ou plus des molécules cibles telles que définies ci-dessus. La détermination "combinée" désigne le fait qu'un profil d'hybridation (ou une signature) impliquant plusieurs marqueurs est déterminé. La détermination combinée est typiquement réalisée de manière simultanée, c'est-à-dire par mesure globale d'un profil d'expression. Néanmoins, la détermination combinée peut également être effectuée par mesures en parallèle ou séquentielle de plusieurs marqueurs, conduisant à l'identification d'un profil. L'invention permet en effet d'établir et de déterminer un profil d'hybridation (ou une signature) sur un ensemble de marqueurs, afin d'évaluer la présence ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère. Le profil d'hybridation est typiquement réalisé en utilisant une combinaison de plusieurs marqueurs choisis parmi les cibles indiquées ci- dessus, par exemple contenant l'ensemble de ces cibles. Dans un mode de mise en oeuvre particulier, la méthode de l'invention comprend la détermination de la présence (ou de l'absence ou de la quantité (relative)), dans un échantillon biologique du mammifère, d'au moins 5 molécules cibles distinctes choisies parmi celles définies ci-dessus, de préférence d'au moins 10. Dans des modes préférés de mise en oeuvre, la méthode de l'invention comprend la détermination combinée de la présence (ou de l'absence ou de la quantité (relative)), dans un échantillon biologique du mammifère, de sous-ensembles particuliers de molécules cibles choisies parmi celles définies ci-dessus. De tels sous-ensembles, décrits dans les exemples, sont particulièrement adaptés à la détection, notamment en phase précoce, de la présence de la maladie d'Alzheimer chez des patients à partir d'un échantillon de sang total. Ainsi, dans un mode de mise en oeuvre particulier, la méthode de l'invention comprend la détermination combinée de la présence (ou de l'absence ou de la quantité (relative)), dans 9 un échantillon biologique du mammifère, des acides nucléiques de l'ensemble d'un panel de cibles (ou signatures) comprenant des marqueurs tels que définis aux éléments a) à d) ci-dessus, de préférence de l'ensemble des molécules de l'un des panels 1 à 60 définis dans la présente demande. Ainsi, dans un mode particulier, la méthode de l'invention comprend la détermination combinée de la présence (ou de l'absence ou de la quantité (relative)), dans un échantillon biologique du mammifère, de l'ensemble des acides nucléiques d'un des Panels 1 à 60 comprenant les sequences représentées dans le Tableau 1, colonnes G à BN, respectivement, ou un fragment distinctif de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, ou ayant une séquence complémentaire de celles-ci et/ou des analogues fonctionnels de ceux-ci provenant d'autres espèces, et/ou des polypeptides codés par ces acides nucléiques. Les exemples fournis dans la présente demande montrent en effet que ce panel de marqueurs permet de détecter de manière prédictive la présence, le risque de développer ou le stade d'évolution de la maladie d'Alzheimer. Dans un mode particulier, la méthode comprend en outre la détection d'une ou plusieurs des autres molécules cibles telles que définies précédemment. Dans un mode spécifique de mise en oeuvre, la méthode de l'invention comprend la détermination de la présence (ou de l'absence ou de la quantité (relative)), dans un échantillon biologique du mammifère, des acides nucléiques comprenant respectivement les séquences représentées dans SEQ ID NOs: 1-5578 ou un fragment distinctif de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, ou des acides nucléiques ayant une séquence complémentaire de celles-ci. Un autre objet particulier de l'invention réside ainsi dans une méthode pour détecter la présence ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, comprenant la mise en contact, dans des conditions permettant une hybridation entre séquences complémentaires, des acides nucléiques issus d'un échantillon de sang du mammifère et d'un ensemble de sondes spécifique des molécules cibles suivantes: a) les acides nucléiques comprenant les séquences représentées dans l'un des PANELS 1 à 60 tels que définis ci-avant, ou un fragment distinctif de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, et/ou b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire de séquences selon a), et/ou c) les analogues fonctionnels des acides nucléiques selon a) ou b) provenant d'une autre espèce, pour obtenir un profil d'hybridation, le profil d'hybridation étant caractéristique de la présence ou du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère. 10 L'invention permet également la définition de panels supplémentaires, comprenant au moins certains marqueurs tels que définis précédemment, qui peuvent éventuellement être combinés à d'autres marqueurs. De tels panels peuvent être obtenus en testant la présence ou non de ces marqueurs dans des échantillons de patients, pour définir d'autres 15 combinaisons prédictives, le cas échéant spécifiques de pathologies particulières. Méthodes de détection d'une altération dans un gène Comme indiqué précédemment, une altération dans un gène ou ARN désigne au sens de 20 l'invention (i) toute altération de l'expression, à savoir en particulier une dérégulation dans les niveaux d'expression (e.g., de transcription ou de traduction), une dérégulation de l'épissage, conduisant par exemple à l'apparition de formes épissées particulières ou à une modification de la quantité (relative) de ou du rapport entre différentes formes d'épissage, de même que (ii) toute altération dans la structure de la protéine produite (apparition ou 25 disparition de formes tronquées, allongées, mutées, etc.). Différentes techniques permettant la détection d'une espèce d'acide nucléique dans un échantillon sont utilisables dans la présente invention, comme par exemple le Northern Blot, l'hybridation sélective, l'utilisation de supports revêtus d'oligonucléotides sondes, 30 l'amplification d'acide nucléique comme par exemple par RT-PCR, PCR quantitative ou ligation-PCR, etc. Ces méthodes peuvent comprendre l'utilisation d'une sonde nucléique (par exemple un oligonucléotide) capable de détecter sélectivement ou spécifiquement l'acide nucléique cible dans l'échantillon. L'amplification peut être réalisée selon différentes méthodes connues en soi de l'homme du métier, telles que la PCR, la LCR, l'amplification médiée par transcription (TMA), l'amplification par déplacement de brin (SDA), NASBA, l'emploi d'oligonucléotides spécifiques d'allèles (ASO), l'amplification spécifique d'allèle, le Southern blot, l'analyse conformationnelle SSCA, l'hybridation in situ (e.g., FISH), la migration sur gel, l'analyse d'hétéroduplexes, etc. Si nécessaire, la quantité d'acide nucléique détectée peut être comparée à une valeur de référence, par exemple une valeur médiane ou moyenne observée chez des patients qui ne sont pas atteints de la maladie d'Alzheimer, ou à une valeur mesurée en parallèle dans un échantillon témoin. Ainsi, il est possible de mettre en évidence une variation de niveaux d'expression. Selon un mode préféré de mise en oeuvre, la méthode comprend la détection de la présence 15 ou de l'absence ou de la quantité (relative) d'un acide nucléique selon a) à c) par hybridation sélective ou amplification sélective. L'hybridation sélective est typiquement réalisée en utilisant des sondes nucléiques, de préférence immobilisées sur un support, tel qu'un support solide ou semi-solide présentant 20 au moins une surface, plane ou non, permettant l'immobilisation de sondes nucléiques. De tels supports sont par exemple une lame, bille, membrane, filtre, colonne, plaque, etc. Ils peuvent être réalisés en tout matériau compatible, comme notamment du verre, silice, plastique, fibre, métal, polymère, etc. Les sondes nucléiques peuvent être tout acide nucléique (ADN, ARN, PNA, etc.), de préférence simple-brin, comprenant une séquence 25 spécifique d'une molécule cible telle que définie en a) à c) ci-dessus. Les sondes comprennent typiquement de 5 à 400 bases, de préférence de 8 à 200, plus préférentiellement moins de 100, et encore plus préférentiellement moins de 75, 60, 50, 40 ou même 30 bases. Les sondes peuvent être des oligonucléotides synthétiques, produits sur la base des séquences de molécules cibles de l'invention selon des techniques de synthèse 30 classique. De tels oligonucléotides comportent typiquement de 10 à 50 bases, de préférence de 20 à 40, par exemple 25 bases environ. Dans un mode particulièrement avantageux, on utilise plusieurs oligonucléotides (ou sondes) différents pour détecter la même molécule cible. Il peut s'agir d'oligonucléotides spécifiques de régions différentes de la même molécule cible, ou centrés différemment sur un même région. On peut également utiliser des couples de sondes, dont un membre est parfaitement apparié à la molécule cible, et un autre présente un mésappariement, permettant ainsi d'estimer le bruit de fond. Les sondes peuvent être conçues pour s'hybrider à une région d'un exon ou d'un intron, ou à une région de jonction de type exon-exon, exon-intron ou intron-intron. Ainsi, les sondes permettent de mettre en évidence et de distinguer différentes formes d'épissage d'un gène. Les sondes peuvent être synthétisées préalablement puis déposées sur le support, ou synthétisées directement in situ, sur le support, selon des méthodes connues en soi de l'homme du métier. Les sondes peuvent également être fabriquées par des techniques génétiques, par exemple par amplification, recombinaison, ligation, etc. Les sondes ainsi définies constituent un autre objet de la présente demande, ainsi que leurs utilisations (essentiellement in vitro) pour la détection de la maladie d'Alzheimer chez un sujet. 20 L'hybridation peut être réalisée dans des conditions classiques, connues de l'homme du métier et ajustables par celui-ci (Sambrook, Fritsch, Maniatis (1989) Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press). En particulier, l'hybridation peut être réalisée dans des conditions de stringence élevée, moyenne ou faible, selon le niveau de sensibilité recherché, la quantité de matériel disponible, etc. Par exemple, des conditions appropriées 25 d'hybridation incluent une température comprise entre 55 et 63°C pendant 2 à 18 heures. D'autres conditions d'hybridation, adaptées à des supports de haute densité, sont par exemple une température d'hybridation entre 45 et 55°C. Après l'hybridation, différents lavages peuvent être réalisés pour éliminer les molécules non-hybridées, typiquement dans des tampons SSC comprenant du SDS, tels que un tampon comprenant 0,1 à 10 X SSC et15 0,5-0,01% SDS. D'autres tampons de lavage contenant du SSPE, du MES, du NaCl ou du EDTA peuvent également être utilisés. Dans un mode de mise en oeuvre typique, les acides nucléiques (ou les puces ou supports) sont pré-hybridés dans un tampon d'hybridation (Rapid Hybrid Buffer, Amersham) contenant typiquement 100 gg/ml d'ADN de sperme de saumon à 65°C pendant 30 min. Les acides nucléiques de l'échantillon sont ensuite mis en contact avec les sondes (typiquement appliqués sur le support ou la puce) à 65°C pendant 2 à 18 heures. De préférence, les acides nucléiques de l'échantillon sont marqués au préalable, par tout marquage connu (radioactif, enzymatique, fluorescent, luminescent, etc.). Les supports sont ensuite lavés dans un tampon 5X SSC, 0,1% SDS à 65°C pendant 30 min, puis dans un tampon 0.2X SSC, 0,1% SDS. Le profil d'hybridation est analysé selon des techniques classiques, comme par exemple en mesurant le marquage sur le support au moyen d'un instrument adapté (par exemple Instantlmager, Packard Instruments). Les conditions de l'hybridation peuvent naturellement être ajustées par l'homme du métier, par exemple en modifiant la température d'hybridation et/ou la concentration saline du tampon ainsi que par ajout de substances auxiliaires comme le formamide ou de l'ADN simple brin. Un objet particulier de l'invention réside ainsi dans une méthode pour détecter la présence ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, ou pour évaluer la réponse àun traitement contre la maladie d'Alzheimer, comprenant la mise en contact, dans des conditions permettant une hybridation entre séquences complémentaires, des acides nucléiques issus d'un échantillon de sang du mammifère et d'un ensemble de sondes spécifique des molécules cibles identifiées précédemment pour obtenir un profil d'hybridation, le profil d'hybridation étant caractéristique de la présence ou du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère, ou de l'efficacité du traitement. Un objet particulier de l'invention réside ainsi dans une méthode pour détecter la présence ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, comprenant la mise 30 en contact, dans des conditions permettant une hybridation entre séquences complémentaires, des acides nucléiques issus d'un échantillon de sang du mammifère et d'un ensemble de sondes spécifique des molécules cibles suivantes au moins: a) les acides nucléiques comprenant les séquences de l'un des panels 1 à 60 définis précédemment, ou un fragment distinctif de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, et/ou b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire de séquences selon a), et/ou c) les analogues fonctionnels des acides nucléiques selon a) ou b) provenant d'une autre espèce, pour obtenir un profil d'hybridation, le profil d'hybridation étant caractéristique de la présence ou du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère. Dans des modes particuliers de mise en oeuvre, les procédés de l'invention utilisent en outre d'autres molécules cibles et/ou d'autres sondes, notamment les sous-ensembles de molécules cibles mentionnés dans la présente demande. Ainsi, un autre objet particulier de l'invention réside dans une méthode pour détecter la présence ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, comprenant la mise en contact, dans des conditions permettant une hybridation entre séquences complémentaires, des acides nucléiques issus d'un échantillon de sang du mammifère et d'un ensemble de sondes spécifique d'au moins deux molécules distinctes choisies parmi les cibles suivantes: a) les acides nucléiques comprenant les séquences représentées dans SEQ ID NOs: 1-5578 ou un fragment distinctif de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, et/ou b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire de séquences selon a), et/ou c) les analogues fonctionnels des acides nucléiques selon a) ou b) provenant d'une autre espèce, pour obtenir un profil d'hybridation, le profil d'hybridation étant caractéristique de la présence ou du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère. Le profil d'hybridation peut être comparé à un ou plusieurs profils de référence, notamment un profil de référence caractéristique de sujets sains et/ou de sujets atteints de la maladie d'Alzheimer, la comparaison permettant de déterminer la probabilité ou le risque que le patient testé soit atteint de la maladie d'Alzheimer. Typiquement, la comparaison est réalisée au moyen de programmes informatiques connus en soi de l'homme du métier. L'amplification sélective est de préférence réalisée en utilisant une amorce ou une paire d'amorces permettant l'amplification de tout ou partie d'un des acides nucléiques cibles dans l'échantillon, lorsque celui-ci y est présent. L'amorce peut être spécifique d'une séquence cible telle que définie précédemment selon SEQ ID NO : 1-5578, ou d'une région flanquant la séquence cible dans un acide nucléique de l'échantillon. L'amorce comprend typiquement un acide nucléique simple-brin, d'une longueur comprise avantageusement entre 5 et 50 bases, de préférence entre 5 et 30. Une telle amorce constitue un autre objet de la présente demande, ainsi que son utilisation (essentiellement in vitro) pour la détection de la maladie d'Alzheimer chez un sujet. Les amorces peuvent être conçues pour s'hybrider à une région d'un exon ou d'un intron, ou à une région de jonction de type exon-exon, exonintron ou intron-intron. Ainsi, les amorces permettent de mettre en évidence et de distinguer différentes formes d'épissage d'un gène. A cet égard, un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'une amorce nucléotidique ou d'un ensemble d'amorces nucléotidiques permettant l'amplification de tout ou partie d'un ou, de préférence plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence cible selon SEQ ID NO : 1-5578, pour détecter la présence ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, ou pour évaluer la réponse àun traitement contre de la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, tout particulièrement chez un être humain.30 Un autre objet particulier de l'invention réside dans une méthode pour détecter la présence ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, comprenant la mise en contact, dans des conditions permettant une amplification, des acides nucléiques issus d'un échantillon de sang du mammifère et d'un ensemble d'amorces spécifique d'au moins deux molécules distinctes choisies parmi les cibles suivantes: a) les acides nucléiques comprenant les séquences représentées dans SEQ ID NOs: 1-5578 ou un fragment distinctif de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, et/ou b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire de séquences selon a), et/ou c) les analogues fonctionnels des acides nucléiques selon a) ou b) provenant d'une autre espèce, pour obtenir un profil d'amplification, le profil d'amplification étant caractéristique de la présence ou du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère. Détection d'une altération dans un polypeptide Dans un autre mode de réalisation, la méthode comprend la détermination de la présence ou 20 de la quantité (relative) d'un polypeptide codé par un gène tel que défini précédemment. La mise en évidence ou le dosage d'un polypeptide dans un échantillon peut être réalisée par toute technique connue en soi, comme notamment au moyen d'un ligand spécifique, par exemple un anticorps ou un fragment ou dérivé d'anticorps. De préférence, le ligand est un anticorps spécifique du polypeptide, ou un fragment d'un tel anticorps (par exemple un Fab, 25 Fab', CDR, etc.), ou un dérivé d'un tel anticorps (par exemple un anticorps simple-chaîne, ScFv). Le ligand est typiquement immobilisé sur un support, tel qu'une lame, bille, colonne, plaque, etc. La présence ou la quantité du polypeptide cible dans l'échantillon peut être détectée par mise en évidence d'un complexe entre la cible et le ligand, par exemple en utilisant un ligand marqué, en utilisant un deuxième ligand de révélation marqué, etc. Des 30 techniques immunologiques utilisables et bien connues sont les techniques ELISA, RIA,15 etc. Si nécessaire, la quantité de polypeptide détectée peut être comparée à une valeur de référence, par exemple une valeur médiane ou moyenne observée chez des patients qui ne sont pas atteints de la maladie d'Alzheimer, ou à une valeur mesurée en parallèle dans un échantillon témoin. Ainsi, il est possible de mettre en évidence une variation de niveaux d'expression. Des anticorps spécifiques des polypeptides cibles peuvent être produits par des techniques conventionnelles, notamment par immunisation d'un animal non-humain avec un immunogène comprenant le polypeptide (ou un fragment immunogène de celui-ci), et récupération des anticorps (polyclonaux) ou des cellules productrices (pour produire des monoclonaux). Des techniques de production d'anticorps poly- ou monoclonaux, de fragments ScFv, d'anticorps humains ou humanisés sont décrites par exemple dans Harlow et al., Antibodies: A laboratory Manual, CSH Press, 1988 ; Ward et al., Nature 341 (1989) 544 ; Bird et al., Science 242 (1988) 423 ; WO94/02602 ; US5,223,409 ; US5,877,293 ; WO93/01288. L'immunogène peut être fabriqué par synthèse, ou par expression, dans un hôte approprié, d'un acide nucléique cible tel que défini ci-avant. Un tel anticorps, monoclonal ou polyclonal, ainsi que ses dérivés ayant la même spécificité antigénique, constituent également un objet de la présente demande, de même que leur utilisation pour détecter la maladie d'Alzheimer. Des modifications de l'expression et/ou de la structure des protéines peuvent aussi être détectées au moyen des techniques connues en soi de l'homme du métier et impliquant la spectroscopie de masse, plus généralement regroupées sous le nom d'analyse protéomique, afin de détecter des signatures spécifiques du sang des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Mise en oeuvre du procédé La méthode de l'invention est applicable à tout échantillon biologique du mammifère testé, en particulier tout échantillon comportant des acides nucléiques ou des polypeptides. On peut citer avantageusement un échantillon de sang, plasma, plaquette, salive, urine, selles, etc., plus généralement tout tissu, organe ou, avantageusement, fluide biologique comportant des acides nucléiques ou des polypeptides. Dans un mode de mise en oeuvre préféré et particulièrement avantageux, l'échantillon est un échantillon dérivé du sang, par exemple un échantillon de sang, de sérum ou de plasma. L'invention découle en effet de l'identification de marqueurs sanguins de la maladie d'Alzheimer, et permet donc une détection de cette pathologie sans biopsie tissulaire, mais uniquement à partir de prélèvements sanguins. L'échantillon peut être obtenu par toute technique connue en soi, par exemple par prélèvement, par des techniques non invasives, à partir de collections ou banques d'échantillons, etc. L'échantillon peut par ailleurs être pré-traité pour faciliter l'accessibilité des molécules cibles, par exemple par lyse (mécanique, chimique, enzymatique, etc.), purification, centrifugation, séparation, etc. L'échantillon peut également être marqué, pour faciliter la détermination de la présence des molécules cibles (marquage fluorescent, radioactif, luminescent, chimique, enzymatique, etc.). Dans un mode de mise en oeuvre préféré, l'échantillon biologique est un échantillon de sang 20 total, c'est-à-dire n'ayant pas subi d'étape de séparation, qui peut être éventuellement dilué. L'invention est applicable à tout mammifère, de préférence les humains. La méthode de l'invention est particulièrement utile pour la détection de la maladie d'Alzheimer, notamment de la présence, du risque de développement ou du degré de sévérité / 25 avancement de la maladie d'Alzheimer chez l'être humain. Ainsi, les données fournies dans les exemples montrent que l'invention permet de détecter la présence de la maladie d'Alzheimer avec une sensibilité supérieure à 95% et une spécificité supérieure à 95%. Un objet particulier de la présente demande concerne une méthode pour détecter la 30 présence, l'évolution ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un sujet humain, comprenant la détermination combinée de la présence (ou de l'absence ou de la quantité (relative)), dans un échantillon biologique du sujet humain, de molécules cibles choisies parmi: a) les acides nucléiques comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO: 1- 5578 ou un fragment de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire d'une séquence selon a), et c) les polypeptides codés par les acides nucléiques selon a) ou b). De préférence, la méthode comprend la détermination combinée de la présence, absence ou quantité de 5, 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 molécules cibles telles que définies ci-dessus. Un autre objet particulier de la présente demande concerne une méthode pour détecter la présence, l'évolution ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un sujet humain, comprenant la mise en contact d'un échantillon biologique du sujet contenant des acides nucléiques avec un produit comprenant un support sur lequel sont immobilisés des acides nucléiques comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique d'une ou, de préférence, plusieurs molécules cibles choisies parmi (i) les acides nucléiques comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO: 1-5578 ou un fragment de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives et (ii) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire d'une séquence selon (i), et le profil indiquant la présence, le degré de sévérité / avancement ou le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ledit sujet humain. De préférence, le produit comprend des acides nucléiques distincts comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique d'au moins 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus gènes ou ARNs différents tels que mentionnés ci-dessus. Un autre objet de la présente demande concerne un produit comprenant un support sur 30 lequel sont immobilisés des acides nucléiques comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique d'une ou, de préférence, plusieurs molécules cibles choisies parmi (i) les acides nucléiques comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO: 1-5578 ou un fragment de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives et (ii) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire d'une séquence selon (i). De préférence, le produit comprend des acides nucléiques distincts comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique d'au moins 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus gènes ou ARN tels que définis précédemment. Un autre objet de la présente demande concerne un produit comprenant un support sur lequel est immobilisé au moins un, de préférence plusieurs, acides nucléiques comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO: 1-5578, ou un analogue fonctionnel de celles-ci. De préférence, le produit comprend au moins 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus acides nucléiques différents choisis parmi les acides nucléiques mentionnés ci-dessus. Un autre objet de la présente demande concerne un produit comprenant un support sur lequel est immobilisé au moins un ligand d'un polypeptide codé par un acide nucléique cible tel que défini ci-dessus, c'est-à-dire un acide nucléique comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO: 1-5578, un fragment distinctif de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, un acide nucléique ayant une séquence complémentaire de celles-ci ou un analogue fonctionnel de celles-ci. De préférence, le produit comprend au moins 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus ligands de polypeptides différents choisis parmi les polypeptides mentionnés ci-dessus. Le support peut être tout support solide ou serai-solide présentant au moins une surface, plane ou non (c'est-à-dire en 2 ou 3 dimensions), permettant l'immobilisation d'acides nucléiques ou de polypeptides. De tels supports sont par exemple une lame, bille, membrane, filtre, colonne, plaque, etc. Ils peuvent être réalisés en tout matériau compatible, comme notamment du verre, silice, plastique, fibre, métal, polymère, polystyrène, téflon, etc. Les réactifs peuvent être immobilisés sur la surface du support par des techniques connues, ou, dans le cas des acides nucléiques, synthétisés directement in situ sur le support. Des techniques d'immobilisation incluent l'adsorption passive (Inouye et al., J. Clin. Microbiol. 28 (1990) 1469), la liaison covalente. Des techniques sont décrites par exemple dans WO90/03382, WO99/46403. Les réactifs immobilisés sur le support peuvent être ordonnés selon un schéma pré-établi, pour faciliter la détection et l'identification des complexes formés, et selon une densité variable et adaptable. Dans un mode de mise en oeuvre, le produit de l'invention comprend un pluralité d'oligonucléotides synthétiques, d'une longueur comprise entre 5 et 100 bases, spécifiques d'un ou plusieurs gènes ou ARNs tels que définis précédemment. Les produits de l'invention comprennent typiquement des molécules contrôle, permettant d'étalonner et/ou normaliser les résultats. Un autre objet de la présente demande concerne un produit comprenant un support sur 15 lequel sont immobilisés des acides nucléiques comprenant tout ou partie des séquences choisies parmi SEQ ID NO : 5579 - 21559. Ces séquences représentent des sondes spécifiques des SEQ ID NO : 1 û 5578. Un tel produit pourra avantageusement incorporer des acides nucléiques choisis pour leur caractère non discriminant de population de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, de tels acides nucléiques servant de contrôles de 20 normalisation du produit. Ces acides nucléiques peuvent correspondre à tout ou partie des séquences choisies parmi SEQ ID NO : 21560 û 51087. Un autre objet de la présente demande concerne un kit comprenant un compartiment ou conteneur comprenant au moins un, de préférence plusieurs, acides nucléiques comprenant 25 une séquence complémentaire et/ou spécifique d'un ou plusieurs gènes ou ARNs tels que définis précédemment et/ou un, de préférence plusieurs ligands d'un ou plusieurs polypeptides tels que définis précédemment. De préférence, le produit comprend au moins 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus acides nucléiques et/ou ligands différents choisis parmi les acides nucléiques et ligands mentionnés ci-dessus. Dans un mode particulier de mise en 30 oeuvre, le produit comprend chacun des acides nucléiques de séquence SEQ ID NO: 1-10 5578 ou un ligand pour chacun des polypeptides cibles tels que définis ci-dessus. Dans un autre mode particulier de mise en oeuvre, le produit comprend chacun des acides nucléiques de séquence SEQ ID NO : 5579 û 51087. Le kit peut comprendre par ailleurs des réactifs pour une réaction d'hybridation ou immunologique, ainsi que, le cas échéant, des contrôles et/ou instructions. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un produit ou kit tel que défini ci-dessus pour la détection de la maladie d'Alzheimer chez un sujet mammifère, de préférence un sujet humain. Un autre objet de l'invention concerne un acide nucléique de séquence choisie parmi SEQ ID NO : 1-5578, ou un fragment distinctif de celles-ci comprenant au moins 15 bases consécutives, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30, ou un acide nucléique ayant une séquence complémentaire de celles-ci, ou un analogue fonctionnel de celles-ci. L'invention concerne également un vecteur de clonage ou d'expression comportant ces acides nucléiques, ainsi que toute cellule recombinante comprenant un tel vecteur ou acide nucléique. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un acide nucléique comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO : 1-5578, ou un fragment distinctif de celles-ci comprenant au moins 15 bases consécutives, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30, ou un acide nucléique ayant une séquence complémentaire de celles-ci, ou un analogue fonctionnel de celles-ci, pour la détection (essentiellement in vitro) de la maladie d'Alzheimer chez un sujet mammifère. Selon un exemple particulier de mise en oeuvre de l'invention, on prélève un échantillon de sang d'un mammifère à tester. L'échantillon de sang est éventuellement traité de manière à rendre les acides nucléiques plus accessibles, et ceux-ci sont marqués. Les acides nucléiques sont ensuite appliqués sur un produit tel que défini ci-avant et le profil d'hybridation est déterminé, permettant de diagnostiquer la présence ou non de la maladie d'Alzheimer chez le sujet. La méthode de l'invention est simple, pratiquée ex vivo, et permet la détection précoce de la maladie d'Alzheimer à partir d'un échantillon de sang. Il est entendu que toute technique équivalente peut être utilisée dans le cadre de la présente 5 demande pour déterminer la présence d'une molécule cible. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. LEGENDE DES FIGURES Figure 1. Configuration des sondes présentes sur le microarray GWSA. A) Les sondes exons de type B, F et T et les sondes de jonction de type C, D et E permettent de couvrir de 15 façon optimale les événements d'épissage. B) Des sondes capables de couvrir tout saut d'exon unique sont également présentes avec la même configuration. De même, des sondes de jonction exon ù exon (X), exon ù intron (Z) et intron ùexon (Y) sont également présentes. 20 Figure 2. Analyse par Composante Principale des patients AD et des contrôles à partir de la signature SVM du panel 50. Figure 3. Scores de classification obtenus à partir de 51 paires de probe sets issues des gènes PTPRC, SORL1 et PSEN1. Patients AD : n° 1 à 80. Individus contrôles : n° 81 à 25 150. Le score maximal est de 51. La ligne blanche horizontale matérialise la valeur 25,5. Tout patient dont le score est supérieur à cette valeur est classé en AD. Tout patient dont le score est inférieur à cette valeur est classé en contrôle. 10 Figure 4. Essais de RT-PCR. A) Gène PTPRC. 1-2 : Amorces dans exon 2 et intron 5 ; 3-4 : Amorces dans exon 4 et intron 5 ; 5-6 : Amorces tubuline (contrôle positif). B) Gène SORL1. 1-2 : Amorces dans intron 41 et exon 42. C) Gène PSEN1. 1-2 : Amorces dans exon alternatif représenté par l'EST AK122722.1, situé entre les exons 3 et 4 et dans exon 4. LEGENDE DES TABLEAUX Tableau 1. Tableau associé aux 5578 séquences cibles (SEQ ID NO : 1-5578) et aux différents panels ou sous-groupes. Colonne A : Références GWSA des séquences cibles. Colonne B : SEQ ID NO. Colonne C : Numéro Gene ID (Genbank). Colonnes D à F : Séquences cibles présentes (1) dans les paires des groupes TSP 1300 SS, TSP NN et TSP N. Colonnes G à BD. Panels 1 à 50. Colonnes BE à BG. Meilleures séquences cibles issues des analyses ANOVA. Colonne BH. Cibles associées aux nouvelles isoformes de PTPRC, SORL1 et PSEN1. Colonnes BI à BN : Panels 55 à 60. Tableau 2. Tableau associé aux meilleures paires de probe sets. Colonne A :Références GWSA des paires. Colonne B : Référence GWSA du premier probe set dans chaque paire. Colonne C : Référence GWSA du deuxième probe set dans chaque paire. Colonne D : SEQ ID NO du premier probe set. Colonne E : SEQ ID NO du deuxième probe set. Colonne F : SEQ ID NO des deux probe sets présents dans la paire (séparés par un � �). Colonne G : Score des paires de TSP 1300 SS. Colonne H : Score des paires de TSP NN. Colonne I : Score des paires de TSP N. Exemple 1: Identification de marqueurs sériques de la maladie d'Alzheimer 1. Caractéristiques des échantillons biologiques Les exemples présentés ci après ont été réalisés initialement à partir de 150 échantillons sanguins (5 ml de sang total, prélevé dans deux tubes PaxGene). Ces échantillons regroupaient 80 patients diagnostiqués d'une maladie d'Alzheimer probable selon les critères du DSM IV. Ces patients correspondaient à un age moyen de 72,9 ans (écart-type : 5,5 ans).Ces patients présentaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) inférieur à 20 (score moyen de 13,7 ; écart-type de 6,7) et un score GDS (Global Deterioration Scale) supérieur ou égal à 4. Par ailleurs 70 sujets, d'âge comparable aux patients AD, déclarés non déménts après un examen clinique ont également été recrutés (age moyen de 68,2 ans avec un écart-type de 6,3 ans ; MMSE moyen de 29,8 avec un écart-type de 0,4). 2. Extraction des ARN totaux de l'échantillon sanguin Les prélèvements sanguins ont été collectés directement dans des tubes PAXGeneTM Blood RNA (PreAnalytix, Hombrechtikon, CH). Après l'étape de prélèvement de l'échantillon sanguin et afin d'obtenir une lyse totale des cellules, les tubes ont été laissés à température ambiante pendant 4 h puis conservés à -20°C jusqu'à l'extraction du matériel biologique. Plus précisément, dans ce protocole, les ARN totaux ont été extraits à l'aide des kits PAXGene Blood RNA� (PreAnalytix) en respectant les recommandations du fabriquant. Brièvement, les tubes ont été centrifugés (15 min, 3000 g) afin d'obtenir un culot d'acides nucléiques. Ce culot a été lavé et repris dans un tampon contenant de la protéinase K nécessaire à la digestion des protéines (10 min à 55°C). Une nouvelle centrifugation (5 min, 19 000g) a été effectuée pour éliminer les débris cellulaires et de l'éthanol a été ajouté afin d'optimiser les conditions de fixation des acides nucléiques. Les ARN totaux ont été spécifiquement fixés sur les colonnes PAXgene RNA spin column et, avant l'élution de ceux-ci, une digestion de l'ADN contaminant a été effectuée à l'aide du RNAse free DNAse set (Qiagen, Hilden, Allemagne). La qualité et la quantité des ARN totaux extraits sont évaluées par réalisation d'électrophorégrammes à l'aide du Bioanalyser 2100 d'Agilent en utilisant le kit RNA 600 NanoChip (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Seuls les échantillons remplissant les critères de qualité ont été utilisés pour des analyses ultérieures. 3. Le micro-array GWSA (Genome Wide SpliceArray) La détection et la quantification de l'expression exhaustive des transcrits par microarray nécessite l'utilisation d'une configuration de sondes particulière. Tout couple ARN messager de référence / variant d'épissage peut être modélisé en tant que Isoforme longue / Isoforme courte (Figure 1A). Ainsi, un variant d'épissage associé à un saut d'exon sera l'isoforme courte par rapport au variant de référence. Un variant d'épissage comportant un nouvel exon ou une rétention d'intron sera l'isoforme longue par rapport au variant de référence. Les autres événements d'épissage alternatifs (utilisations de sites cryptiques 5' ou 3' d'épissage) peuvent également être modélisés de la même manière. Le jeu de sondes nécessaire à la mesure de l'expression de variants d'épissage est également indiqué sur la figure 1A. Ce jeu est composé de trois sondes � exoniques � traditionnelles F, T et B et de trois sondes de jonction de type exon-exon ou exon-intron C, D et E. Les sondes F et T mesurent l'expression des deux isoformes, les sondes B, C et D l'expression de l'isoforme longue et la sonde E l'expression de la forme courte. Afin de concevoir toutes ces sondes, il est nécessaire d'identifier les événements d'épissage correspondant aux gènes humains, puis les régions � cibles � à partir desquelles seront dessinées les sondes. Les séquences cibles correspondant aux sondes de jonction C, D et E sont définies par une longueur de 30 nucléotides, 15 nucléotides de part et d'autre de la jonction. Il est ainsi possible de � couvrir� toute jonction par des sondes de 25 nucléotides par exemple de type : 11/14, 12/13, 13/12 (le signe / représentant la zone de jonction). La puce GWSA est un microarray capable de fournir une couverture très complète de l'expression du génome humain en prenant en compte l'existence des variants d'épissage. 30 20,649 gènes humains ont été sélectionnés puis analysés pour identifier des événements d'épissage connus et potentiels associés. Plus de 90% de ces gènes pouvaient être associés à de tels événements. Des sondes telles que décrites ci-dessus ont été dessinées à partir des quelques 140,000 événement d'épissage identifiés. Par ailleurs, l'utilisation de sondes spécifiques d'événements d'épissages correspondant à des sauts uniques d'exons permet également de prédire l'existence de tels événements (Figure 1B). De plus, l'incorporation de sondes de jonction couvrant chaque région exon û exon, exon û intron et intron ûexon de chaque gène permet également de caractériser des évenements d'épissages affectant les extrémités 5' et 3' des exons (Figure 1B). Trois sondes différentes ont été conçues par séquence cible et regroupées en �Probe Set �. Les valeurs d'expression des sondes individuelles sont consolidées en une valeur de Probe Set. Parfois, le Probe Set ne contiendra que 2 voire 1 sonde si les restrictions sur la séquence cible étaient trop contraignantes. Le GWSA est un microarray à façon construit sur la plateforme GeneChip� d'Affymetrix à une résolution de 5 microns. Le GWSA a passé un contrôle qualité selon les normes MAQC (Microarray Quality Control ; Shi et al., Nat Biotechnol. 2006; 24(9): 1151-61). 4. Amplification de l'ARN 50 ng d'ARN total ont servi de matrice pour la synthèse de cibles à l'aide du kit WT- OvationTM Pico RNA Amplification System (NuGen, San Carlos, CA). Le module FLOvationTM cDNA Biotin Module (NuGen, San Carlos, CA) a ensuite été utilisé pour réaliser la fragmentation de 5 gg de cDNA amplifié ainsi que le marquage à la biotine. Les différentes étapes ont été réalisées en suivant les instructions du fabricant. Chaque série d'amplification/fragmentation/marquage contenait autant d'échantillons correspondant à des patients AD et contrôle. La qualité et la quantité des ADN complémentaires extraits sont évaluées par réalisation d'électrophorégrammes à l'aide du Bioanalyser 2100 d'Agilent en utilisant le kit RNA 600 NanoChip (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). 5. Hybridation sur la lame GWSA 5 gg de cDNA amplifiés et marqués à la biotine sont utilisés par hybridation. Les méthodes standard recommandées par Affymetrix (Affymetrix, Santa Clara, CA) ont été appliquées pour l'hybridation des cibles sur le microarray GWSA. Les puces à ADN ont ensuite été lavées et l'hybridation spécifique révélée en suivant les recommandations d'Affymetrix. Les signaux d'hybridation ont été détectés à l'aide du scanner GeneChipR3000 7G. 6. Extraction des données et normalisation Les fichiers .CEL obtenus après scanning des lames ont ensuite été importés dans Partek Genomic SuitesTM (Partek Incorporated, St Louis, MI) pour une normalisation quantile des lames, un ajustement du bruit de fond en fonction la composition en GC des oligonucléotides sondes, une correction du bruit de fond par RMA et une consolidation des valeurs d'expression mesurée pour chaque oligonucléotide en probe set. Les données ont ensuite été filtrées par rapport aux valeurs d'expression des probe sets, le seuil de niveau d'expression a été fixé à 3.8 (échelle log 2) en se basant sur la fréquence de distribution des valeurs d'expression sur l'ensemble des lames. 7. Analyse des données pour sélection de signatures et des sondes de normalisation 20 7.1 Sélection des signatures à partir d'expression absolue de sondes. Un premier groupe de 100 individus (53 AD et 47 contrôles) a été crée parmi les 150 patients de la cohorte pour l'apprentissage de signature(s) discriminante(s) par des analyses de clustering supervisé en utilisant des algorithmes de classification binaire tels que 25 Support Vector Machine (SVM), K-Nearest Neighbor (KNN) et Linear Discriminant Analysis (LDA) et des validations croisées (cross validation) avec des partitions de 10 (Partek Genomic SuitesTM). Des tests non paramétriques (1-way et 2-ways ANOVA) ont été réalisés pour l'analyse des valeurs d'expression obtenues par probe set et servent d'outil de filtrage pour la sélection de variables qui intégreront la signature. Une permière 30 signature de 170 marqueurs a ainsi été caractérisée et évaluée sur un groupe de patients test indépendant (cf 8.1). Par la suite 4 autres groupes d'apprentissage ont également été crées pour moyenner un effet éventuel du choix spécifique d'un premier groupe d'apprentissage. Ainsi, 5 groupes de 100 patients (53 AD and 47 Contrôles) parmi les 150 patients de la cohorte ont été constitués pour l'apprentissage de signature(s) discriminante(s) par des analyses de clustering supervisé en utilisant des algorithmes de classification binaire tels que Support Vector Machine (SVM), K-Nearest Neighbor (KNN) et Linear Discriminant Analysis (LDA) et des validations croisées (cross validation) avec des partitions de 10 (Partek Genomic SuitesTM ). Des tests non paramétriques (1-way et 2-ways ANOVA) ont été réalisés pour l'analyse des valeurs d'expression obtenues par probe set et servent d'outil de filtrage pour la sélection de variables qui intégreront la signature. Le modèle de classification optimal par groupe d'apprentissage est ensuite appliqué au groupe test correspondant constitué de 50 patients (27 AD and 23 Contrôles) pour l'identification des performances de la signature à savoir, la spécificité (% de bon classement des patients contrôles) et la sensibilité (% de bon classement des patients AD). 3770 modèles ont été testés sur chaque groupe d'apprentissage, les performances de chaque modèle ont été évaluées sur l'ensemble des groupes d'apprentissage. Les modèles ont ensuite été classés par rapport à la moyenne des performances sur les 5 groupes. Les signatures présentant les moyennes de performances les plus élevées ont été sélectionnées pour discriminer entre les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et les patients contrôles non déments. 7.2 Sélection des signatures à partir d'expression relative de paires de sondes. Ce type d'analyse appelé TSP consiste à selectionner des probe sets en paires dont l'expression relative est inversée entre les deux groupes qui sont comparés, AD et Contrôle (Geman et al., 2004 Stat Appl Genet Mol Biol 3 : Article 19). L'utilisation de k paires de probe sets est une variante dénommée k-TSP (Tan et al., 2005 Bioinformatics 21 : 3896-3904). Pour chaque gène, une liste de toutes les paires de probe sets est créée. Les niveaux d'expression de chaque probe set dans une paire sont comparés par échantillon/Microarray. La probabilité pour que le premier probe set ait un niveau d'expression supérieur au second est calculée pour chacun des deux groupes, AD et Contrôle. La différence de ces deux probabilités permet de définir un score. La � Top-Scoring-Pair � (TSP) ou les "k-TOPScoring-Pairs � correspondent au meilleur ou aux k-meilleurs scores. Une analyse par permutation est ensuite effectuée 1000 fois en définissant deux groupes au hasard à partir des mêmes 150 individus. Le score maximum obtenu par une paire parmi ces 1000 permutations peut ainsi être comparé au meilleurs scores obtenus à partir des groupes AD et Contrôle réels, permettant de porter un jugement sur la relevance statistique de tels scores. 7.3 Sélection des sondes de normalisation. Les probe sets de normalisation remplissent plusieurs conditions : - ils ne sont pas statistiquement significatifs d'une différence entre AD et Contrôles - leur variance est faible avant et après normalisation - la distribution de leurs intensités est comparable à l'ensemble de la lame après normalisation Les probes sets statistiquement significatifs d'une différence entre les patients AD et les patients contrôles avec un False Discovery Rate de 0.01 ont été éliminés des fichiers normalisé et non normalisé contenant les valeurs d'expression des probe sets correspondant aux 150 patients filtrés avec une valeur seuil de 3.8 (log2). La variance a ensuite été calculée pour chaque probe set à partir des fichiers normalisés et non normalisés. Les probe sets communs aux deux fichiers et présentant les valeurs de variance les plus faibles ont été retenus. Ces probe sets ont été répertoriés par classes d'intensités en fonction de la distribution des intensités mesurées sur le fichier normalisé et filtré. Les probe sets ont ensuite été sélectionnés dans chaque classe d'intensité par rapport aux valeurs de p-value décroissantes issues du test statistique ANOVA. 8. Mise en évidence de profils d'expression pour le diagnostic de la maladie d'Alzheimer à partir d'échantillon sanguins30 8.1. Mise en évidence d'un profil d'expression permettant de discriminer les patients Contrôles non déméntes (CND) des patients atteints de la maladies d'Alzheimer (AD). L'expression de l'ensemble du transcriptome humain, représentant environ 21,000 gènes, a été analysée et comparée entre des patients AD et CND à l'aide du microarray GWSA. L'ensemble des analyses mentionnées dans les paragraphes 7.1 et 7.2 a permis de mettre en évidence un ensemble de 5578 séquences cibles, pertinents selon l'invention (cf tableau 1, SEQ ID Nos: 1-5578). Ces séquences sont composées en partie de trois groupes de probe sets provenant d'analyses 10 ANOVA à un ou deux paramètres (1-way or 2-way). Plus précisement il s'agit du groupe ou panel 51 (tableau 1) représenté par SEQ ID No : 16; 18; 19; 21; 22; 38; 39; 40; 41; 42; 43; 44; 45; 46; 47; 48; 62; 67; 73; 79; 80; 83; 84; 86; 88; 89; 94; 108; 109; 110; 113; 119; 125; 126; 127; 128; 143; 150; 156; 157; 164; 165; 175; 178; 179; 180; 182; 187; 190; 191; 213; 260; 261; 262; 263; 271; 272; 275; 281; 284; 294; 15 295; 308; 310; 311; 312; 313; 314; 321; 322; 323; 327; 337; 341; 343; 347; 348; 350; 351; 353; 355; 356; 357; 362; 366; 370; 372; 376; 377; 378; 379; 388; 394; 396; 399; 400; 402; 404; 405; 406; 408; 409; 410; 413; 416; 421; 423; 425; 426; 441; 442; 443; 444; 445; 446; 448; 449; 450; 451; 452; 453; 454; 455; 456; 457; 458; 462; 465; 466; 467; 468; 469; 470; 471; 472; 473; 474; 475; 501; 502; 503; 513; 514; 515; 519; 520; 523; 524; 528; 532; 533; 20 535; 537; 540; 541; 543; 547; 556; 565; 566; 567; 568; 572; 581; 582; 583; 590; 592; 595; 600; 602; 603; 606; 607; 608; 609; 613; 618; 620; 634; 635; 636; 637; 641; 646; 647; 654; 655; 656; 657; 659; 660; 663; 667; 669; 676; 684; 686; 687; 688; 695; 696; 704; 705; 706; 707; 709; 710; 713; 720; 731; 732; 737; 739; 742; 754; 760; 769; 775; 776; 778; 782; 783; 784; 785; 786; 787; 790; 796; 808; 809; 810; 811; 826; 833; 836; 839; 852; 857; 867; 868; 25 891; 912; 913; 914; 915; 916; 922; 923; 924; 925; 927; 928; 930; 931; 932; 933; 934; 935; 936; 940; 948; 950; 951; 952; 956; 957; 976; 977; 978; 979; 980; 982; 983; 984; 985; 986; 988; 1014; 1015; 1016; 1017; 1019; 1020; 1029; 1030; 1031; 1037; 1040; 1041; 1042; 1046; 1049; 1075; 1076; 1077; 1078; 1079; 1080; 1095; 1096; 1100; 1101; 1106; 1108; 1109; 1110; 1112; 1113; 1114; 1115; 1116; 1121; 1140; 1145; 1148; 1149; 1152; 1154; 30 1156; 1158; 1163; 1164; 1165; 1167; 1169; 1171; 1172; 1173; 1175; 1178; 1179; 1186; 1187; 1191; 1207; 1215; 1230; 1239; 1241; 1260; 1277; 1278; 1286; 1294; 1304; 1309; 1332; 1333; 1354; 1355; 1356; 1357; 1358; 1359; 1361; 1366; 1395; 1396; 1408; 1415; 1416; 1420; 1422; 1428; 1439; 1445; 1472; 1473; 1474; 1484; 1487; 1489; 1490; 1493; 1498; 1509; 1510; 1512; 1513; 1515; 1516; 1517; 1518; 1520; 1521; 1525; 1526; 1527; 1528; 1529; 1530; 1532; 1533; 1535; 1560; 1562; 1563; 1566; 1575; 1576; 1577; 1578; 1579; 1580; 1581; 1582; 1583; 1584; 1589; 1597; 1598; 1599; 1600; 1619; 1621; 1623; 1627; 1634; 1635; 1639; 1640; 1649; 1651; 1652; 1653; 1669; 1670; 1671; 1672; 1673; 1675; 1680; 1689; 1694; 1696; 1697; 1709; 1710; 1713; 1717; 1721; 1722; 1725; 1729; 1732; 1734; 1741; 1742; 1743; 1744; 1747; 1748; 1749; 1753; 1756; 1762; 1763; 1764; 1765; 1770; 1771; 1772; 1773; 1774; 1775; 1776; 1779; 1780; 1781; 1785; 1787; 1788; 1790; 1791; 1792; 1793; 1794; 1800; 1801; 1802; 1805; 1824; 1825; 1826; 1827; 1828; 1829; 1830; 1831; 1833; 1834; 1837; 1839; 1840; 1844; 1845; 1847; 1851; 1855; 1856; 1857; 1858; 1861; 1862; 1910; 1913; 1914; 1915; 1916; 1917; 1918; 1919; 1935; 1938; 1942; 1946; 1947; 1948; 1950; 1952; 1953; 1956; 1961; 1966; 1969; 1971; 1972; 1976; 1977; 1978; 1983; 1984; 1995; 1996; 1999; 2000; 2002; 2012; 2020; 2021; 2025; 2041; 2045; 2047; 2050; 2051; 2060; 2063; 2064; 2087; 2088; 2090; 2093; 2097; 2098; 2099; 2102; 2109; 2113; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2135; 2136; 2143; 2144; 2159; 2160; 2161; 2164; 2166; 2177; 2178; 2182; 2204; 2214; 2215; 2216; 2217; 2235; 2241; 2242; 2243; 2267; 2268; 2270; 2271; 2272; 2278; 2279; 2283; 2305; 2306; 2311; 2312; 2313; 2314; 2315; 2316; 2317; 2318; 2319; 2321; 2322; 2323; 2324; 2325; 2326; 2327; 2328; 2331; 2332; 2336; 2341; 2343; 2344; 2346; 2347; 2348; 2361; 2362; 2368; 2371; 2372; 2373; 2375; 2376; 2377; 2379; 2380; 2381; 2382; 2383; 2384; 2389; 2391; 2392; 2395; 2396; 2397; 2399; 2405; 2406; 2407; 2408; 2409; 2410; 2411; 2412; 2413; 2414; 2415; 2417; 2418; 2441; 2443; 2444; 2445; 2446; 2447; 2451; 2456; 2458; 2460; 2465; 2469; 2472; 2486; 2493; 2494; 2520; 2521; 2524; 2526; 2527; 2528; 2529; 2530; 2531; 2532; 2533; 2534; 2536; 2538; 2539; 2543; 2556; 2563; 2577; 2578; 2579; 2582; 2583; 2584; 2586; 2587; 2588; 2589; 2590; 2591; 2592; 2600; 2601; 2603; 2606; 2612; 2613; 2616; 2617; 2618; 2636; 2648; 2658; 2660; 2676; 2679; 2680; 2684; 2691; 2692; 2694; 2695; 2696; 2697; 2698; 2699; 2700; 2701; 2702; 2703; 2725; 2727; 2728; 2740; 2741; 2742; 2743; 2762; 2763; 2765; 2770; 2771; 2772; 2773; 2775; 2776; 2783; 2791; 2793; 2795; 2796; 2800; 2803; 2804; 2809; 2810; 2828; 2843; 2844; 2850; 2851; 2852; 2853; 2860; 2862; 2863; 2865; 2867; 2871; 2872; 2874; 2879; 2886; 2890; 2892; 2893; 2894; 2895; 2897; 2898; 2899; 2902; 2904; 2905; 2906; 2907; 2909; 2910; 2914; 2915; 2916; 2917; 2919; 2920; 2922; 2924; 2925; 2930; 2933; 2934; 2935; 2936; 2937; 2938; 2939; 2940; 2941; 2943; 2944; 2945; 2946; 2947; 2950; 2951; 2953; 2954; 2983; 2991; 2997; 3018; 3028; 3035; 3036; 3037; 3041; 3042; 3043; 3055; 3056; 3057; 3061; 3065; 3073; 3074; 3075; 3076; 3085; 3086; 3089; 3102; 3105; 3108; 3109; 3110; 3111; 3118; 3150; 3161; 3164; 3165; 3166; 3167; 3175; 3188; 3191; 3194; 3195; 3196; 3205; 3207; 3215; 3219; 3221; 3223; 3224; 3225; 3226; 3233; 3234; 3235; 3252; 3260; 3270; 3273; 3277; 3280; 3285; 3286; 3297; 3298; 3301; 3302; 3303; 3307; 3308; 3310; 3311; 3312; 3314; 3315; 3322; 3323; 3324; 3326; 3330; 3335; 3341; 3344; 3345; 3346; 3349; 3350; 3358; 3360; 3361; 3362; 3366; 3373; 3377; 3378; 3379; 3380; 3384; 3406; 3409; 3410; 3411; 3412; 3413; 3420; 3421; 3427; 3428; 3434; 3442; 3443; 3452; 3461; 3474; 3480; 3483; 3487; 3489; 3490; 3491; 3495; 3500; 3505; 3507; 3509; 3517; 3521; 3523; 3524; 3532; 3534; 3536; 3539; 3541; 3542; 3553; 3558; 3559; 3562; 3563; 3564; 3572; 3574; 3576; 3577; 3578; 3579; 3581; 3582; 3583; 3586; 3587; 3588; 3595; 3596; 3597; 3598; 3599; 3600; 3601; 3602; 3607; 3608; 3609; 3610; 3615; 3627; 3628; 3629; 3632; 3639; 3646; 3649; 3650; 3657; 3671; 3673; 3696; 3705; 3707; 3708; 3709; 3732; 3733; 3743; 3748; 3751; 3752; 3753; 3758; 3761; 3762; 3772; 3773; 3775; 3776; 3777; 3778; 3783; 3789; 3790; 3793; 3796; 3799; 3806; 3808; 3819; 3820; 3849; 3853; 3855; 3856; 3857; 3859; 3862; 3863; 3864; 3871; 3884; 3889; 3890; 3912; 3913; 3915; 3919; 3920; 3921; 3929; 3931; 3932; 3934; 3937; 3938; 3939; 3940; 3943; 3944; 3950; 3951; 3952; 3953; 3955; 3956; 3958; 3961; 3962; 3963; 3964; 3965; 3969; 3973; 3974; 3977; 3990; 3991; 3992; 3995; 4001; 4004; 4005; 4006; 4009; 4010; 4011; 4012; 4014; 4015; 4051; 4053; 4054; 4063; 4064; 4070; 4078; 4091; 4092; 4093; 4095; 4096; 4097; 4111; 4115; 4119; 4121; 4154; 4158; 4170; 4171; 4175; 4193; 4198; 4200; 4201; 4202; 4206; 4207; 4208; 4209; 4219; 4221; 4222; 4227; 4228; 4229; 4230; 4232; 4234; 4255; 4260; 4266; 4280; 4282; 4292; 4293; 4296; 4297; 4298; 4299; 4300; 4306; 4307; 4308; 4309; 4312; 4316; 4327; 4330; 4331; 4336; 4337; 4340; 4341; 4342; 4343; 4344; 4345; 4346; 4347; 4348; 4349; 4350; 4351; 4352; 4357; 4358; 4364; 4365; 4378; 4379; 4380; 4386; 4398; 4399; 4400; 4426; 4430; 4431; 4432; 4435; 4438; 4469; 4472; 4475; 4476; 4482; 4488; 4492; 4499; 4505; 4506; 4532; 4547; 4548; 4549; 4550; 4551; 4554; 4555; 4556; 4558; 4559; 4582; 4592; 4593; 4594; 4595; 4603; 4607; 4609; 4611; 4612; 4613; 4617; 4618; 4619; 4621; 4623; 4624; 4629; 4656; 4661; 4662; 4663; 4666; 4671; 4672; 4674; 4675; 4676; 4677; 4678; 4679; 4684; 4693; 4694; 4695; 4698; 4710; 4713; 4718; 4732; 4733; 4734; 4735; 4738; 4744; 4749; 4765; 4768; 4769; 4771; 4779; 4780; 4781; 4782; 4783; 4789; 4790; 4798; 4799; 4805; 4808; 4809; 4810; 4812; 4813; 4816; 4823; 4824; 4826; 4827; 4828; 4831; 4833; 4851; 4856; 4859; 4860; 4861; 4862; 4865; 4867; 4868; 4869; 4873; 4874; 4876; 4883; 4884; 4896; 4905; 4908; 4909; 4910; 4917; 4920; 4921; 4922; 4923; 4924; 4926; 4927; 4928; 4929; 4932; 4933; 4934; 4935; 4938; 4943; 4944; 4946; 4948; 4949; 4951; 4952; 4953; 4954; 4955; 4957; 4958; 4960; 4962; 4964; 4966; 4967; 4970; 4973; 4980; 4985; 4987; 4998; 5000; 5001; 5004; 5011; 5012; 5015; 5016; 5017; 5018; 5020; 5022; 5024; 5025; 5026; 5029; 5030; 5031; 5037; 5038; 5039; 5041; 5042; 5043; 5044; 5045; 5046; 5047; 5048; 5052; 5053; 5055; 5057; 5058; 5061; 5067; 5069; 5080; 5084; 5096; 5098; 5099; 5100; 5101; 5104; 5109; 5111; 5112; 5116; 5122; 5133; 5134; 5135; 5136; 5137; 5138; 5139; 5140; 5144; 5145; 5146; 5154; 5155; 5157; 5158; 5159; 5160; 5163; 5165; 5166; 5167; 5174; 5175; 5180; 5182; 5186; 5188; 5190; 5191; 5195; 5196; 5197; 5198; 5199; 5200; 5202; 5203; 5204; 5206; 5209; 5210; 5211; 5212; 5221; 5231; 5238; 5239; 5244; 5245; 5246; 5247; 5254; 5257; 5265; 5269; 5271; 5288; 5290; 5317; 5325; 5329; 5335; 5336; 5337; 5353; 5365; 5370; 5372; 5374; 5376; 5380; 5383; 5384; 5396; 5407; 5408; 5409; 5410; 5411; 5412; 5413; 5414; 5415; 5425; 5428; 5439; 5440; 5441; 5443; 5465; 5466; 5469; 5494; 5495; 5499; 5500; 5518; 5520; 5521; 5522; 5523; 5524; 5525; 5528; 5530; 5531; 5532; 5533; 5534; 5535; 5537; 5538; 5539; 5540; 5553; 5555; 5564; 5569; 5575; 5576; 5577 Tous ces probe sets présentent une p-value (AD vs Contrôle) inférieure à 3,19 e-°8 Il s'agit également d'un second groupe ou panel 52 représenté par les SEQ ID No : 1; 6; 8; 28; 59; 60; 61; 83; 90; 91; 121; 133; 181; 182; 224; 311; 314; 321; 323; 331; 339; 340; 342; 343; 354; 356; 397; 417; 418; 420; 429; 446; 449; 453; 455; 473; 522; 538; 596; 598; 600; 601; 604; 611; 613; 636; 638; 661; 690; 696; 720; 724; 738; 742; 762; 788; 845; 852; 926; 36 939; 990; 1050; 1146; 1150; 1151; 1152; 1153; 1154; 1160; 1185; 1203; 1206; 1214; 1215; 1237; 1239; 1242; 1322; 1326; 1357; 1397; 1398; 1413; 1414; 1422; 1489; 1490; 1394; 1501; 1511; 1531; 1539; 1552; 1559; 1592; 1609; 1637; 1641; 1650; 1658; 1671; 1588; 1675; 1683; 1692; 1694; 1695; 1699; 1711; 1723; 1729; 1730; 1731; 1740; 1741; 1702; 1742; 1743; 1744; 1747; 1749; 1756; 1800; 1806; 1831; 1832; 1833; 1834; 1836; 1789; 1837; 1850; 1853; 1859; 1939; 1951; 1972; 1985; 1994; 1995; 1999; 2022; 2023; 1964; 2024; 2038; 2060; 2061; 2062; 2068; 2078; 2081; 2086; 2090; 2091; 2111; 2116; 2073; 2117; 2118; 2119; 2120; 2121; 2122; 2124; 2125; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2123; 2132; 2133; 2143; 2144; 2146; 2147; 2169; 2187; 2190; 2191; 2192; 2195; 2196; 2148; 2209; 2284; 2351; 2352; 2353; 2358; 2365; 2366; 2367; 2369; 2370; 2371; 2372; 2360; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2394; 2402; 2411; 2412; 2435; 2454; 2458; 2459; 2399; 2461; 2462; 2465; 2469; 2472; 2488; 2490; 2518; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2489; 2536; 2538; 2542; 2543; 2544; 2545; 2548; 2556; 2557; 2558; 2559; 2561; 2563; 2546; 2564; 2575; 2585; 2590; 2642; 2649; 2659; 2679; 2684; 2692; 2695; 2703; 2708; 2652; 2709; 2710; 2714; 2724; 2725; 2727; 2732; 2740; 2745; 2790; 2811; 2813; 2865; 2729; 2887; 2888; 2900; 2902; 2908; 2921; 2941; 2942; 2943; 2944; 2975; 2976; 2983; 2928; 3001; 3014; 3018; 3023; 3043; 3045; 3092; 3104; 3171; 3172; 3173; 3192; 3206; 3057; 3211; 3216; 3221; 3243; 3271; 3286; 3304; 3312; 3325; 3333; 3356; 3365; 3384; 3301; 3387; 3388; 3389; 3427; 3429; 3483; 3491; 3500; 3520; 3526; 3533; 3554; 3559; 3487; 3574; 3580; 3600; 3673; 3685; 3686; 3690; 3692; 3706; 3741; 3751; 3763; 3782; 3688; 3805; 3806; 3807; 3808; 3809; 3810; 3812; 3813; 3819; 3820; 3821; 3822; 3823; 3811; 3857; 3859; 3862; 3867; 3904; 3906; 3920; 3930; 3936; 3940; 3950; 3958; 3961; 3909; 3985; 4012; 4013; 4015; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4124; 4130; 4200; 4265; 4091; 4295; 4297; 4343; 4345; 4350; 4351; 4398; 4428; 4434; 4442; 4468; 4471; 4476; 4352; 4478; 4479; 4493; 4494; 4497; 4498; 4510; 4515; 4525; 4546; 4583; 4584; 4591; 4501; 4592; 4598; 4603; 4659; 4676; 4706; 4733; 4737; 4744; 4780; 4793; 4797; 4799; 4710; 4804; 4806; 4807; 4860; 4879; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4895; 4896; 4887; 4897; 4898; 4899; 4905; 4907; 4918; 4955; 4968; 4969; 4975; 4976; 4977; 4978; 4944; 4979; 4982; 4999; 5000; 5028; 5031; 5080; 5125; 5144; 5156; 5170; 5188; 5195; 5059; 5196; 5198; 5206; 5221; 5237; 5238; 5246; 5247; 5249; 5254; 5257; 5285; 5289; 5245; 5305; 5320; 5333; 5363; 5371; 5379; 5380; 5383; 5398; 5416; 5421; 5450; 5498; 5501; 5529; 5534; 5535; 5538; 5555; 5562 Tous ces probe sets présentent une p-value (AD vs Contrôle) inférieure à 1,17 e-12 Il s'agit ensuite d'un troisième groupe ou panel 53 représenté par les SEQ ID No : 15; 17; 20; 25; 26; 50; 51; 52; 58; 66; 75; 87; 98; 99; 101; 103; 105; 114; 115; 116; 117; 118; 120; 166; 167; 171; 173; 216; 278; 285; 300; 325; 338; 354; 365; 371; 397; 398; 403; 407; 424; 459; 473; 476; 482; 506; 509; 510; 511; 516; 517; 518; 521; 527; 536; 539; 569; 570; 571; 591; 593; 597; 598; 599; 614; 617; 619; 629; 661; 664; 666; 668; 677; 689; 690; 692; 693; 694; 711; 721; 722; 726; 751; 768; 777; 788; 789; 791; 842; 869; 872; 893; 894; 895; 896; 905; 921; 1032; 1033; 1043; 1044; 1045; 1070; 1147; 1155; 1157; 1159; 1161; 1162; 1168; 1170; 1174; 1185; 1218; 1220; 1225; 1226; 1229; 1237; 1238; 1239; 1240; 1242; 1253; 1254; 1258; 1259; 1268; 1270; 1346; 1348; 1349; 1362; 1364; 1365; 1401; 1417; 1421; 1432; 1440; 1491; 1494; 1495; 1496; 1522; 1524; 1561; 1588; 1616; 1617; 1618; 1622; 1630; 1632; 1654; 1667; 1668; 1674; 1691; 1692; 1700; 1701; 1718; 1744; 1767; 1784; 1786; 1798; 1807; 1808; 1809; 1810; 1811; 1812; 1813; 1814; 1815; 1816; 1834; 1838; 1841; 1843; 1853; 1859; 1912; 1920; 1951; 1986; 2001; 2008; 2009; 2010; 2011; 2023; 2042; 2085; 2096; 2106; 2107; 2108; 2110; 2111; 2112; 2114; 2115; 2128; 2134; 2137; 2139; 2140; 2141; 2143; 2144; 2148; 2158; 2165; 2167; 2168; 2203; 2207; 2218; 2226; 2246; 2247; 2248; 2249; 2250; 2251; 2252; 2253; 2254; 2255; 2256; 2258; 2260; 2261; 2263; 2264; 2265; 2266; 2269; 2280; 2281; 2307; 2310; 2320; 2329; 2340; 2345; 2350; 2393; 2401; 2411; 2421; 2436; 2442; 2450; 2462; 2517; 2543; 2555; 2560; 2594; 2599; 2602; 2619; 2620; 2621; 2622; 2632; 2633; 2638; 2695; 2714; 2727; 2788; 2789; 2816; 2817; 2818; 2822; 2823; 2824; 2825; 2827; 2831; 2838; 2869; 2870; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2903; 2932; 2943; 2979; 2982; 2985; 2994; 3005; 3053; 3066; 3087; 3106; 3107; 3153; 3156; 3157; 3158; 3159; 3160; 3180; 3185; 3186; 3200; 3211; 3217; 3218; 3222; 3266; 3268; 3278; 3279; 3281; 3304; 3305; 3309; 3313; 3317; 3338; 3374; 3375; 3381; 3430; 3462; 3502; 3506; 3508; 3518; 3519; 3520; 3522; 3525; 3527; 3530; 3531; 3535; 3540; 3567; 3573; 3623; 3624; 3625; 3626; 3670; 3672; 3685; 3713; 3734; 3759; 3771; 3782; 3786; 3804; 3814; 3815; 3816; 3824; 3826; 3828; 3829; 3830; 3842; 3843; 3844; 3847; 3848; 3851; 3870; 3872; 3895; 3896; 3897; 3898; 3954; 3960; 3966; 3967; 3968; 3972; 3975; 3976; 3978; 3987; 3993; 4008; 4094; 4096; 4112; 4125; 4164; 4172; 4184; 4185; 4192; 4223; 4233; 4269; 4281; 4359; 4370; 4371; 4375; 4381; 4388; 4398; 4419; 4425; 4427; 4428; 4429; 4433; 4470; 4481; 4483; 4493; 4495; 4502; 4507; 4509; 4553; 4575; 4581; 4610; 4622; 4658; 4660; 4664; 4665; 4688; 4692; 4711; 4712; 4714; 4716; 4722; 4791; 4792; 4857; 4865; 4872; 4959; 4961; 4965; 4974; 4981; 4988; 5019; 5021; 5023; 5027; 5049; 5060; 5065; 5066; 5087; 5107; 5108; 5110; 5119; 5123; 5141; 5164; 5173; 5176; 5181; 5183; 5184; 5185; 5187; 5189; 5198; 5206; 5238; 5241; 5270; 5272; 5273; 5338; 5350; 5391; 5417; 5429; 5434; 5435; 5513; 5529; 5578 Tous ces probe sets présentent une p-value (AD vs Contrôle) inférieure à 6,70 e-15 20; 25; 26; 51; 52; 58; 87; 98; 100; 101; 102; 103; 104; 105; 115; 166; 173; 174; 216; 278; 354; 374; 382; 397; 398; 407; 511; 518; 569; 570; 571; 614; 629; 664; 666; 668; 693; 711; 721; 725; 751; 757; 842; 869; 895; 987; 989; 1033; 1161; 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1258; 1259; 1287; 1346; 1347; 1348; 1362; 1408; 1522; 1590; 1654; 1270; 1668; 1694; 1701; 1767; 1798; 1808; 1809; 1811; 1812; 1813; 1815; 1843; 1859; 1786; 1920; 1986; 2008; 2009; 2011; 2023; 2085; 2110; 2111; 2115; 2218; 2226; 2247; 2256; 2010; 2263; 2269; 2281; 2393; 2411; 2436; 2620; 2788; 2789; 2900; 2943; 2978; 2979; 2350; 2993; 2994; 3050; 3158; 3217; 3266; 3282; 3375; 3508; 3524; 3527; 3531; 3538; 3103; 3540; 3552; 3625; 3713; 3782; 3841; 3898; 3957; 3960; 3966; 3975; 3993; 4007; 3685; 4093; 4094; 4096; 4223; 4370; 4381; 4429; 4433; 4470; 4481; 4483; 4493; 4553; 4194; 4560; 4688; 4714; 4722; 5049; 5107; 5108; 5181; 5183; 5184; 5185; 5198; 5206; 4716; 5254; 5391; 5468; 5549 Les inventeurs ont ensuite étudié l'expression simultanée de probe sets associés à des sous-ensemble de ces 5578 séquences pour obtenir des profils d'expression relevant de la maladie d'Alzheimer. Un groupe d'apprentissage randomisé de 100 individus (53 AD et 47 NDC) et un algorithme de classification de type SVM a permis d'identifier une signature composée de 170 Probe Sets correspondant au panel 50 (Tableau 1) et au SEQ ID NO : 25 Les performances de cette signature ont été évaluées sur un ensemble TEST d'individus n'ayant pas participé à la définition de cette signature. Ce groupe TEST comportait 27 AD et 23 NDC. Les performances obtenues sont : une sensiblité de 100% et une spécificité de 96%, ie, 27 AD sur 27 ont été bien classés en AD par la signature du panel 50 et 22 NDC sur 23 ont été bien classé en NDC par la signature du panel 50.Une analyse par composante principale permet de visualiser la séparation du groupe AD du groupe contrôle (Figure 2). Les 170 marqueurs de cette signature correspondent à 133 gènes. 31 des 170 probe sets sont spécifiquement associés à des événements d'épissage, principalement des nouveaux exons et des sauts d'exons. Des expériences de RT-PCR ont permis de confirmer la présence de certains de ces transcrits générés par épissage alternatif. Le répertoire de certains des 133 gènes fournit une base moléculaire précise, non prédictible à certains phénomènes décrits dans la maladie d'Alzheimer : activation des macrophages, voie de signalisation TGF-beta, stress oxydatif, immunité innée, inflamation, réorganisation du cytosquelette, implication des � lipid rafts � au travers notamment des voies de signalisation du cholesterol et des sphingolipides, et implication du système ubiquitine-protéasome. 8.2. Caractérisation de sous-panels du panel 50 et performances associées Les inventeurs ont également étudié l'expression simultanée de sous-ensembles de 100, 50 et 25 probe sets à partir des 170 probe sets associés au panel 50. 8.2.1. Caractérisation d'un panel de 100 marqueurs (PANEL 49) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 100 marqueurs, basée sur les 25 séquences SEQ ID Nos : 20; 25; 26; 51; 52; 58; 87; 98; 100; 101; 102; 103; 104; 105; 115; 354; 374; 382; 397; 398; 407; 511; 518; 569; 570; 571; 614; 629; 721; 725; 751; 757; 842; 869; 895; 987; 989; 1033; 1161; 1218; 1242; 1258; 1259; 1270; 1287; 1346; 1347; 1348; 1362; 1408; 1694; 1701; 1767; 1786; 1798; 1808; 1809; 1811; 1812; 1813; 166; 173; 174; 216; 278; 664; 666; 668; 693; 711; 1229; 1237; 1238; 1240; 1522; 1590; 1654; 1668; 1815; 1843; 1859; 1920; 1986; 2008; 2009; 2010; 2011; 2023; 2085; 2110; 2111; 2115; 2218; 2226; 2247; 2256; 2263; 2269; 2281; 2350 (voir tableau 1). Cette combinaison produit une sensibilité de 81% et une spécificité de 91% sur le groupe TEST. 8.2.2. Caractérisation d'un panel de 50 marqueurs (PANEL 48) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 50 marqueurs, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 20; 25; 26; 51; 52; 58; 87; 98; 100; 101; 102; 103; 104; 105; 115; 166; 173; 174; 216; 278; 354; 374; 382; 397; 398; 407; 511; 518; 569; 570; 571; 614; 629; 664; 666; 668; 693; 711; 721; 725; 751; 757; 842; 869; 895; 987; 989; 1033; 1161; 1218 (voir tableau 1). Cette combinaison produit une sensibilité de 70% et une spécificité de 87% sur le groupe TEST. 8.2.3. Caractérisation d'un panel de 25 marqueurs (PANEL 47) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 25 marqueurs, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 20; 25; 26; 51; 52; 58; 87; 98; 100; 101; 102; 103; 104; 105; 115; 166; 173; 174; 216; 278; 354; 374; 382; 397; 398 (voir tableau 1). Cette combinaison produit une sensibilité de 89% et une spécificité de 61% sur le groupe 20 TEST. Ces éléments indiquent que ces sous-signatures gardent un pouvoir diagnostique qui est néanmoins inférieur à la signature mère de 170 marqueurs du panel 50. 25 Les inventeurs ont ensuite caractérisés différents panels de marqueurs à partir de 5 groupes d'apprentissage / test différents qui sont maintenant décrits dans les paragraphes 8.3 à 8.54. 8.3. Identification d'un panel prédictif de 160 marqueurs (PANEL 1) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 160 marqueurs, liée à un 30 algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 28; 73; 321; 323; 350; 397; 417; 418; 612; 720; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1951; 1952; 1953; 1984; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2133; 2144; 2284; 2305; 2365; 2372; 2378; 2380; 2382; 2399; 2411; 2458; 2459; 2462; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2943; 2944; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3596; 3600; 3690; 3782; 3810; 3811; 3822; 3857; 3904; 3920; 3940; 3958; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5532; 5555 (voir tableau 1). 224; 314; 321; 323; 331; 343; 345; 349; 350; 352; 397; 417; 418; 429; 513; 538; 542; 600; 612; 629; 720; 723; 724; 738; 742; 788; 852; 978; 990; 991; 1107; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1260; 1295; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1714; 1723; 1731; 1732; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1836; 1837; 1859; 1861; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1985; 1994; 1995; 2022; 2023; 2038; 2090; 2091; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2192; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2562; 2563; 2564; 2575; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2812; 2879; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 2975; 3001; 3018; 3043; 3056; 3057; 3061; 3070; 3092; 3173; 3221; 3242; 3265; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3487; 3500; 3520; 3574; 3576; 3596; 3600; 3673; 3688; 3690; 3732; 3751; 3767; 3782; 3807; 3809; 3810; 3811; 3819; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3950; 3958; 3985; 4017; 4019; 4051; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 10 Cette combinaison permet de classifier correctement 93,3 % des échantillons. 8.4. Identification d'un panel prédictif de 280 marqueurs (PANEL 2) 15 Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 280 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 80; 84; 90; 20 25 30 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4523; 4546; 4592; 4596; 4603; 4607; 4676; 4706; 4736; 4744; 4804; 4807; 4860; 4885; 4886; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4895; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4979; 4982; 5000; 5017; 5031; 5067; 5080; 5109; 5125; 5144; 5147; 5188; 5196; 5198; 5221; 5238; 5247; 5249; 5305; 5333; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5501; 5519; 5521; 5529; 5532; 5534; 5555 (voir 224; 314; 321; 323; 331; 343; 345; 349; 350; 352; 397; 417; 418; 429; 513; 538; 542; 600; 612; 629; 720; 723; 738; 742; 788; 852; 978; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1295; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1714; 1723; 1731; 1732; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1836; 1837; 1859; 1861; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1985; 1994; 1995; 2023; 2038; 2090; 2091; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2562; 2563; 2564; 2575; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2812; 2879; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 2975; 3001; 3018; 3043; 3057; 3061; 3070; 3092; 3173; 3221; 3242; 3265; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3500; 3520; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3732; 3751; 3767; 3782; 3807; 3809; 3810; 3811; 3819; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 3985; 4017; 4019; 4051; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4523; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4807; 4860; 4885; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5031; 5067; 5080; 5109; 5125; 5144; 5147; 5188; 5196; 5198; 5221; 5238; 5249; 5305; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5501; 5519; 5529; 5532; 5534; 5555 (voir tableau 1). tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 93,0 % des échantillons. 8.5. Identification d'un panel prédictif de 260 marqueurs (PANEL 3) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 260 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 80; 84; 90; 20 25 30 Cette combinaison permet de classifier correctement 93,0 % des échantillons. 8.6. Identification d'un panel prédictif de 170 marqueurs (PANEL 4) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 170 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 28; 73; 321; 323; 350; 397; 417; 418; 612; 720; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2133; 2144; 2284; 2305; 2365; 2372; 2375; 2378; 2380; 2382; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3596; 3600; 3690; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3940; 3958; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5532; 5555 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 93,0 % des échantillons. 323; 343; 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 542; 600; 612; 720; 738; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3001; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3767; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 8.7. Identification d'un panel prédictif de 200 marqueurs (PANEL 5) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 200 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 90; 321; 30 44 3940; 3958; 3985; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4976; 4978; 4982; 5017; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 5238; 5380; 5383; 5450; 5529; 5532; 5555 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,8 % des échantillons. 417; 418; 720; 852; 990; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1749; 1800; 1833; 1834; 1837; 1951; 1952; 1953; 1984; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2133; 2144; 2284; 2305; 2365; 2372; 2378; 2380; 2382; 2399; 2411; 2459; 2462; 2528; 2529; 2532; 2533; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2943; 2944; 3043; 3057; 3286; 3387; 3596; 3600; 3690; 3782; 3810; 3811; 3822; 3857; 3904; 3920; 3940; 3958; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4345; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4510; 4546; 4603; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5532 (voir tableau 1). 8.8. Identification d'un panel prédictif de 140 marqueurs (PANEL 6) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 140 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 28; 73; 321; 323; 350; 20 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,8 % des échantillons. 8.9. Identification d'un panel prédictif de 110 marqueurs (PANEL 7) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 110 marqueurs, liée à un 25 algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 28; 73; 321; 323; 418; 852; 1152; 1154; 1237; 1242; 1326; 1683; 1694; 1731; 1741; 1744; 1749; 1833; 1834; 30 1951; 1984; 1995; 2023; 2038; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2133; 2144; 2284; 2305; 2365; 2372; 2378; 2380; 2382; 2411; 2459; 2462; 2528; 2529; 2532; 2533; 2542; 2543; 2556; 2563; 2679; 2703; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2943; 2944; 3043; 3057; 3286; 3387; 3596; 3600; 3782; 3822; 3857; 3904; 3920; 3940; 3958; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4345; 4351; 4428; 4442; 4468; 4493; 4510; 4603; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4897; 4898; 4899; 4918; 4975; 4976; 4978; 4982; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,8 % des échantillons. 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 542; 612; 720; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3767; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5529; 5532; 5555 (voir tableau 1). 8.11. Identification d'un panel prédictif de 240 marqueurs (PANEL 9) 25 Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 240 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 80; 90; 224; 314; 321; 323; 331; 343; 345; 349; 350; 352; 397; 417; 418; 429; 513; 538; 542; 600; 612; 720; 723; 738; 742; 788; 852; 978; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1295; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 30 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1861; 1950; 1951; 1952; 8.10. Identification d'un panel prédictif de 190 marqueurs (PANEL 8) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 190 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 28; 73; 321; 323; 343; 15 20 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,8 % des échantillons.15 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2090; 2091; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2812; 2879; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 2975; 3001; 3043; 3057; 3061; 3070; 3092; 3173; 3242; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3520; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3751; 3767; 3782; 3807; 3809; 3810; 3811; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 3985; 4019; 4051; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4523; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5031; 5067; 5080; 5109; 5125; 5144; 5147; 5196; 5198; 5221; 5238; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5501; 5529; 5532; 5534; 5555 (voir tableau 1). 323; 343; 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 542; 600; 612; 720; 738; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3001; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3767; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 3985; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 10 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,8 % des échantillons. 8.12. Identification d'un panel prédictif de 200 marqueurs (PANEL 10) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 200 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 90; 321; 20 25 30 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5529; 5532; 5555 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 542; 612; 720; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3767; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5529; 5532; 5555 (voir tableau 1). 323; 343; 345; 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 542; 600; 612; 720; 738; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 8.13. Identification d'un panel prédictif de 190 marqueurs (PANEL 11) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 190 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 28; 73; 321; 323; 343; 15 20 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 8.14. Identification d'un panel prédictif de 210 marqueurs (PANEL 12) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 210 marqueurs, liée à un 25 algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 90; 321; 30 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3001; 3043; 3057; 3092; 3173; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3767; 3782; 3807; 3810; 3811; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 3985; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5067; 5080; 5144; 5147; 5198; 5221; 5238; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5529; 5532; 5555 (voir tableau 1). 224; 314; 321; 323; 331; 343; 345; 349; 350; 352; 397; 417; 418; 429; 513; 538; 542; 600; 612; 629; 720; 723; 738; 742; 788; 852; 978; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1295; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1714; 1723; 1731; 1732; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1836; 1837; 1859; 1861; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1985; 1994; 1995; 2023; 2038; 2090; 2091; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2562; 2563; 2564; 2575; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2812; 2879; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 2975; 3001; 3018; 3043; 3057; 3061; 3070; 3092; 3173; 3221; 3242; 3265; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3500; 3520; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3732; 3751; 3767; 3782; 3807; 3809; 3810; 3811; 3819; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 3985; 4017; 4019; 4051; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4523; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4807; 4860; 4885; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 10 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 8.15. Identification d'un panel prédictif de 260 marqueurs (PANEL 13) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 260 marqueurs, liée à un 15 algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 80; 84; 90; 20 25 30 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5031; 5067; 5080; 5109; 5125; 5144; 5147; 5188; 5196; 5198; 5221; 5238; 5249; 5305; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5501; 5519; 5529; 5532; 5534; 5555 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 8.16. Identification d'un panel prédictif de 180 marqueurs (PANEL 14) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 180 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 28; 73; 321; 323; 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 612; 720; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2133; 2143; 2144; 2284; 2305; 2365; 2372; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5532; 5555 (voir tableau 1). 8.17. Identification d'un panel prédictif de 190 marqueurs (PANEL 15) 25 Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 190 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 28; 73; 321; 323; 343; 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 542; 612; 720; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 30 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 10 15 20 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3767; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5529; 5532; 5555 (voir tableau 1). 224; 314; 321; 323; 331; 343; 345; 349; 350; 352; 397; 417; 418; 429; 513; 538; 542; 600; 612; 629; 720; 723; 738; 742; 788; 852; 978; 990; 1237; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1239; 1242; 1295; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1732; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1861; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1985; 1994; 1995; 2023; 2038; 2090; 2091; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2575; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2812; 2879; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 2975; 3001; 3018; 3043; 3057; 3061; 3070; 3092; 3173; 3221; 3242; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3520; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3751; 3767; 3782; 3807; 3809; 3810; 3811; 3819; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 3985; 4017; 4019; 4051; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4523; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4807; 4860; 4885; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5031; 5067; 5080; 5109; 5125; 5144; 5147; 5188; 5196; 10 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 8.18. Identification d'un panel prédictif de 250 marqueurs (PANEL 16) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 250 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 80; 90; 15 20 25 30 5198; 5221; 5238; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5501; 5529; 5532; 5534; 5555 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 224; 314; 321; 323; 331; 343; 345; 349; 350; 352; 397; 417; 418; 429; 513; 538; 542; 600; 612; 629; 720; 723; 738; 742; 788; 852; 978; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1295; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1732; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1861; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1985; 1994; 1995; 2023; 2038; 2090; 2091; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2575; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2812; 2879; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 2975; 3001; 3018; 3043; 3057; 3061; 3070; 3092; 3173; 3221; 3242; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3520; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3751; 3767; 3782; 3807; 3809; 3810; 3811; 3819; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 3985; 4017; 4019; 4051; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4523; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4807; 4860; 4885; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5031; 5067; 5080; 5109; 5125; 5144; 5147; 5188; 5196; 5198; 5221; 5238; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5501; 5529; 5532; 5534; 5555 (voir 8.20. Identification d'un panel prédictif de 110 marqueurs (PANEL 18) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 110 marqueurs, liée à un 30 algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 28; 73; 321; 323; 418; 8.19. Identification d'un panel prédictif de 250 marqueurs (PANEL 17) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 250 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 80; 90; 15 20 25 tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 10 852; 1152; 1154; 1237; 1242; 1326; 1683; 1694; 1731; 1741; 1744; 1749; 1833; 1834; 1951; 1984; 1995; 2023; 2038; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2133; 2144; 2284; 2305; 2365; 2372; 2378; 2380; 2382; 2411; 2459; 2462; 2528; 2529; 2532; 2533; 2542; 2543; 2556; 2563; 2679; 2703; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2943; 2944; 3043; 3057; 3286; 3387; 3596; 3600; 3782; 3822; 3857; 3904; 3920; 3940; 3958; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4345; 4351; 4428; 4442; 4468; 4493; 4510; 4603; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4897; 4898; 4899; 4918; 4975; 4976; 4978; 4982; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383 (voir tableau 1). 321; 323; 343; 345; 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 542; 600; 612; 720; 738; 788; 852; 978; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1295; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2090; 2091; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2812; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3001; 3043; 3057; 3061; 3092; 3173; 3242; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3767; 3782; 3807; 3810; 3811; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 3985; 4019; 4051; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5067; 5080; 5144; 5147; 5198; 5221; 5238; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5529; 5532; 5534; 5555 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 8.21. Identification d'un panel prédictif de 220 marqueurs (PANEL 19) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 220 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 80; 90; 15 20 25 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 30 8.22. Identification d'un panel prédictif de 270 marqueurs (PANEL 20) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 270 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 73; 80; 84; 90; 224; 314; 321; 323; 331; 343; 345; 349; 350; 352; 397; 417; 418; 429; 513; 538; 542; 600; 612; 629; 720; 723; 724; 738; 742; 788; 852; 978; 990; 991; 1107; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1260; 1295; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1711; 1714; 1723; 1731; 1732; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1836; 1837; 1859; 1861; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1985; 1994; 1995; 2023; 2038; 2090; 2091; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2562; 2563; 2564; 2575; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2812; 2879; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 2975; 3001; 3018; 3043; 3056; 3057; 3061; 3070; 3092; 3173; 3221; 3242; 3265; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3500; 3520; 3574; 3576; 3596; 3600; 3673; 3690; 3732; 3751; 3767; 3782; 3807; 3809; 3810; 3811; 3819; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3950; 3958; 3985; 4017; 4019; 4051; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4523; 4546; 4592; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4807; 4860; 4885; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4979; 4982; 5017; 5031; 5067; 5080; 5109; 5125; 5144; 5147; 5188; 5196; 5198; 5221; 5238; 5249; 5305; 5333; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5501; 5519; 5521; 5529; 5532; 5534; 5555 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 8.23. Identification d'un panel prédictif de 290 marqueurs (PANEL 21) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 290 marqueurs, liée à un algorithme de type KNN, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 8; 28; 55; 73; 80; 84; 90; 224; 314; 321; 323; 331; 343; 345; 349; 350; 352; 397; 417; 418; 429; 513; 538; 542; 600; 612; 629; 720; 723; 724; 738; 742; 788; 852; 978; 990; 991; 1107; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1260; 1295; 1326; 1489; 1490; 1511; 1641; 1683; 1694; 1699; 54 1711; 1714; 1723; 1731; 1732; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1806; 1831; 1833; 1834; 1836; 1837; 1859; 1861; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1985; 1994; 1995; 2022; 2023; 2038; 2090; 2091; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2192; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2374; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2562; 2563; 2564; 2575; 2590; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2743; 2812; 2879; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 2975; 3001; 3018; 3043; 3056; 3057; 3061; 3070; 3092; 3172; 3173; 3221; 3242; 3265; 3286; 3384; 3387; 3388; 3429; 3487; 3500; 3520; 3574; 3576; 3596; 3600; 3673; 3688; 3690; 3732; 3751; 3767; 3782; 3807; 3809; 3810; 3811; 3819; 3820; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3950; 3958; 3985; 3996; 4017; 4019; 4051; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4343; 4345; 4350; 4351; 4399; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4498; 4510; 4515; 4523; 4546; 4592; 4596; 4603; 4607; 4676; 4706; 4736; 4744; 4804; 4807; 4860; 4885; 4886; 4887; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4895; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4979; 4982; 4986; 5000; 5017; 5031; 5067; 5080; 5109; 5125; 5144; 5147; 5188; 5196; 5198; 5221; 5237; 5238; 5239; 5247; 5249; 5305; 5333; 5373; 5380; 5383; 5416; 5450; 5501; 5519; 5521; 5529; 5532; 5534; 5555 (voir tableau 1). 101; 103; 105; 114; 117; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 338; 354; 397; 398; 401; 403; 407; 419; 421; 424; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 668; 689; 690; 691; 694; 719; 721; 722; 789; 842; 872; 949; 958; 1032; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1214; 1218; 1220; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1253; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1624; 1632; 1654; 1668; 1674; 1701; 1724; 1744; 1767; 1786; 1809; 1811; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2003; 2007; 2009; 2010; 2011; 2106; 2107; 2110; 2111; 2112; 2114; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 10 15 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 20 8.24. Identification d'un panel prédictif de 270 marqueurs (PANEL 22) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 270 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 51; 52; 58; 63; 75; 98; 25 30 2250; 2251; 2252; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2333; 2349; 2350; 2400; 2421; 2442; 2462; 2519; 2594; 2599; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3566; 3567; 3575; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3816; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3912; 3933; 3960; 3987; 3993; 4172; 4182; 4183; 4192; 4233; 4257; 4281; 4370; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4575; 4587; 4622; 4660; 4665; 4711; 4721; 4722; 4736; 4857; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5049; 5107; 5141; 5161; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5273; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5470; 5529 (voir tableau 1). 103; 105; 114; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 401; 403; 407; 419; 421; 424; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 668; 689; 690; 691; 694; 719; 721; 722; 789; 842; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1214; 1218; 1220; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1253; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1701; 1724; 1744; 1786; 1809; 1811; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2011; 2107; 2110; 2111; 2112; 2114; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 2250; 2251; 2252; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2333; 2349; 2350; 2400; 2421; 2462; 2519; 2594; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3912; 3933; 3960; 3987; 3993; 4172; 4182; 4183; 4192; 4233; 4257; 4281; 4370; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4587; 4622; 4660; 4722; 10 Cette combinaison permet de classifier correctement 96,2 % des échantillons. 8.25. Identification d'un panel prédictif de 250 marqueurs (PANEL 23) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 250 marqueurs, liée à un 15 algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 75; 98; 101; 20 25 30 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5049; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5273; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5470; 5529 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 96,0 % des échantillons. 8.27. Identification d'un panel prédictif de 230 marqueurs (PANEL 25) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 230 marqueurs, liée à un 30 algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 75; 98; 101; 103; 105; 114; 117; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 338; 354; 397; 398; 401; 403; 407; 419; 421; 424; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 668; 689; 690; 691; 694; 719; 721; 722; 789; 842; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1214; 1218; 1220; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1253; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1624; 1632; 1654; 1668; 1674; 1701; 1724; 1744; 1786; 1809; 1811; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2003; 2007; 2009; 2010; 2011; 2107; 2110; 2111; 2112; 2114; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 2250; 2251; 2252; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2333; 2349; 2350; 2400; 2421; 2442; 2462; 2519; 2594; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3566; 3567; 3575; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3816; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3912; 3933; 3960; 3987; 3993; 4172; 4182; 4183; 4192; 4233; 4257; 4281; 4370; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4575; 4587; 4622; 4660; 4711; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5049; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5273; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5470; 5529 (voir tableau 1). 8.26. Identification d'un panel prédictif de 260 marqueurs (PANEL 24) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 260 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 63; 75; 98; 101; 15 20 25 Cette combinaison permet de classifier correctement 96,0 % des échantillons. 103; 105; 114; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 403; 407; 419; 421; 424; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 689; 690; 691; 694; 719; 721; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1214; 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1724; 1744; 1786; 1809; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2011; 2110; 2111; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 2250; 2251; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3933; 3960; 3987; 3993; 4172; 4182; 4183; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4587; 4622; 4660; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5529 (voir tableau 1). 103; 105; 114; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 403; 407; 419; 421; 424; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 668; 689; 690; 691; 694; 719; 721; 722; 789; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1214; 1218; 1220; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1724; 1744; 1786; 1809; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2011; 2110; 2111; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 2250; 2251; 2252; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2333; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 10 15 Cette combinaison permet de classifier correctement 96,0 % des échantillons. 8.28. Identification d'un panel prédictif de 240 marqueurs (PANEL 26) 20 Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 240 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 75; 98; 101; 25 3010 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3912; 3933; 3960; 3987; 3993; 4172; 4182; 4183; 4192; 4233; 4257; 4281; 4370; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4587; 4622; 4660; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5049; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5470; 5529 (voir 101; 103; 105; 114; 117; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 338; 354; 397; 398; 401; 403; 407; 419; 421; 424; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 668; 689; 690; 691; 694; 719; 721; 722; 789; 842; 872; 921; 949; 958; 1032; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1185; 1214; 1218; 1220; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1253; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1624; 1632; 1654; 1668; 1674; 1701; 1724; 1744; 1767; 1786; 1809; 1811; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2003; 2007; 2009; 2010; 2011; 2106; 2107; 2110; 2111; 2112; 2114; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 2250; 2251; 2252; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2333; 2349; 2350; 2400; 2421; 2442; 2462; 2519; 2594; 2599; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2891; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3520; 3525; 3527; 3531; 3565; 3566; 3567; 3575; 3624; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3816; 3824; 3826; 3828; 3842; 3843; 3846; 3847; 3848; 3897; 3912; 3933; 3960; 3987; 3993; 4065; 4172; 4182; 4183; 4192; 4233; 4257; 4281; 4370; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4575; 4587; 4622; 4660; 4665; 4700; 4711; 4721; 4722; 4736; 4857; 4872; 4900; tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 95,8 % des échantillons. 8.29. Identification d'un panel prédictif de 280 marqueurs (PANEL 27) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 280 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 51; 52; 58; 63; 75; 98; 15 20 25 30 4961; 5019; 5027; 5049; 5107; 5123; 5141; 5161; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5273; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5470; 5529 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 95,8 % des échantillons. 8.30. Identification d'un panel prédictif de 290 marqueurs (PANEL 28) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 290 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 51; 52; 58; 63; 75; 98; 101; 103; 105; 114; 117; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 338; 354; 397; 398; 401; 403; 407; 419; 421; 424; 480; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 668; 689; 690; 691; 693; 694; 719; 721; 722; 789; 842; 871; 872; 921; 949; 958; 1032; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1185; 1214; 1218; 1220; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1253; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1624; 1632; 1654; 1668; 1674; 1701; 1724; 1744; 1767; 1786; 1809; 1811; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2003; 2007; 2009; 2010; 2011; 2085; 2106; 2107; 2110; 2111; 2112; 2114; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 2250; 2251; 2252; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2333; 2349; 2350; 2400; 2421; 2442; 2462; 2519; 2594; 2596; 2599; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2679; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2891; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3520; 3525; 3527; 3531; 3565; 3566; 3567; 3573; 3574; 3575; 3624; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3816; 3824; 3826; 3828; 3842; 3843; 3846; 3847; 3848; 3897; 3912; 3933; 3960; 3987; 3993; 4065; 4172; 4182; 4183; 4192; 4199; 4233; 4257; 4281; 4370; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4575; 4587; 4622; 4660; 4665; 4700; 4711; 4712; 4721; 4722; 4736; 4857; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5049; 5107; 5123; 5141; 5161; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5273; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5470; 5529 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 95,8 % des échantillons. 8.31. Identification d'un panel prédictif de 220 marqueurs (PANEL 29) 105; 114; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 407; 419; 421; 424; 482; 511; 512; 518; 527; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 689; 691; 694; 719; 721; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1214; 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1724; 1744; 1786; 1809; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2011; 2110; 2115; 2144; 2185; 2249; 2250; 2251; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3933; 3960; 3987; 3993; 4172; 4182; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4587; 4622; 4660; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5529 (voir tableau 1). 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 419; 421; 424; 482; 512; 518; 527; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 689; 694; 719; 721; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1174; 1214; 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1724; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 2144; 2185; 2249; 2250; 2251; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 220 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 75; 98; 103; 10 15 Cette combinaison permet de classifier correctement 95,8 % des échantillons. 20 8.32. Identification d'un panel prédictif de 200 marqueurs (PANEL 30) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 200 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 75; 103; 105; 25 30 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3266; 3304; 3340; 3376; 3430; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3672; 3685; 3782; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4489; 4507; 4553; 4574; 4587; 4622; 4660; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5331; 5334; 5343; 5391; 5417; 5529 (voir tableau 1). 103; 105; 114; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 403; 407; 419; 421; 424; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 689; 690; 691; 694; 719; 721; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1214; 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1724; 1744; 1786; 1809; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2011; 2110; 2111; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 2250; 2251; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3933; 3960; 3987; 3993; 4172; 4182; 4183; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4587; 4622; 4660; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5529 (voir tableau 1). 30 8.34. Identification d'un panel prédictif de 230 marqueurs (PANEL 32) Cette combinaison permet de classifier correctement 95,8 % des échantillons. 8.33. Identification d'un panel prédictif de 230 marqueurs (PANEL 31) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 230 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 75; 98; 101; 20 25 Cette combinaison permet de classifier correctement 95,8 % des échantillons. 103; 105; 114; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 403; 407; 419; 421; 424; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 689; 690; 691; 694; 719; 721; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1214; 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1724; 1744; 1786; 1809; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2011; 2110; 2111; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 2250; 2251; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3933; 3960; 3987; 3993; 4172; 4182; 4183; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4587; 4622; 4660; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5529 (voir tableau 1). 20 8.35. Identification d'un panel prédictif de 300 marqueurs (PANEL 33) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 300 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 51; 52; 58; 63; 75; 98; 101; 103; 105; 114; 117; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 338; 354; 397; 398; 25 401; 403; 407; 419; 421; 424; 480; 482; 511; 512; 518; 527; 531; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 668; 689; 690; 691; 693; 694; 719; 721; 722; 789; 842; 871; 872; 921; 949; 958; 1032; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1185; 1214; 1218; 1220; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1253; 1257; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1398; 1421; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1561; 1588; 1624; 30 1632; 1654; 1668; 1674; 1701; 1724; 1744; 1767; 1786; 1809; 1811; 1841; 1853; 1859; Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 230 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 75; 98; 101; 10 15 Cette combinaison permet de classifier correctement 95,8 % des échantillons. 1951; 1986; 2001; 2003; 2007; 2009; 2010; 2011; 2085; 2106; 2107; 2110; 2111; 2112; 2114; 2115; 2144; 2148; 2158; 2185; 2249; 2250; 2251; 2252; 2253; 2260; 2263; 2266; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2333; 2349; 2350; 2400; 2421; 2442; 2462; 2519; 2594; 2596; 2599; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2679; 2703; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2891; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3276; 3278; 3296; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3520; 3525; 3527; 3531; 3565; 3566; 3567; 3573; 3574; 3575; 3624; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3816; 3824; 3826; 3828; 3842; 3843; 3844; 3845; 3846; 3847; 3848; 3897; 3912; 3933; 3960; 3987; 3993; 4065; 4172; 4182; 4183; 4192; 4199; 4233; 4257; 4281; 4370; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4502; 4507; 4553; 4574; 4575; 4587; 4622; 4660; 4665; 4700; 4711; 4712; 4721; 4722; 4736; 4857; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5049; 5107; 5123; 5141; 5161; 5162; 5176; 5183; 5184; 5185; 5268; 5272; 5273; 5330; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5470; 5513; 5529 1237; 1238; 1240; 1242; 1258; 1259; 1270; 1307; 1346; 1432; 1440; 1495; 1522; 1523; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 2144; 2185; 2249; 2251; 2263; 2269; 2307; 2310; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3304; 3376; 3430; 3508; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3672; 3685; 3824; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4257; 4281; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4507; 4553; 4660; 4722; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5334; 5343; 5391; 5417 (voir tableau 1). 10 (voir tableau 1). 15 Cette combinaison permet de classifier correctement 95,8 % des échantillons. 8.36. Identification d'un panel prédictif de 160 marqueurs (PANEL 34) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 160 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 58; 75; 103; 105; 120; 20 166; 171; 172; 278; 325; 354; 397; 398; 419; 421; 424; 482; 518; 527; 539; 570; 571; 591; 597; 598; 619; 629; 658; 662; 689; 721; 872; 1033; 1159; 1162; 1166; 1174; 1218; 1229; 25 30 Cette combinaison permet de classifier correctement 95,6 % des échantillons. 1240; 1258; 1259; 1270; 1307; 1346; 1432; 1440; 1495; 1522; 1523; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 2249; 2251; 2263; 2269; 2307; 2310; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3304; 3376; 3430; 3508; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3672; 3685; 3824; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4257; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4507; 4553; 4660; 4722; 4872; 4961; 5019; 5027; 5107; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5334; 5343; 5391; 5417 (voir tableau 1). 8.38. Identification d'un panel prédictif de 170 marqueurs (PANEL 36) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 170 marqueurs, liée à un 20 algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 58; 75; 103; 105; 120; 570; 571; 1174; 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1432; 1440; 1495; 1522; 1523; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 2144; 2185; 2249; 2251; 2253; 2263; 2269; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3266; 3304; 3376; 3430; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3672; 3685; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4507; 4553; 8.37. Identification d'un panel prédictif de 150 marqueurs (PANEL 35) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 150 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 58; 75; 103; 105; 120; 166; 171; 172; 278; 325; 354; 397; 398; 419; 421; 482; 518; 527; 539; 570; 571; 591; 597; 598; 619; 629; 658; 662; 689; 721; 872; 1033; 1159; 1162; 1174; 1218; 1229; 1237; 1238; 15 Cette combinaison permet de classifier correctement 95,6 % des échantillons. 166; 171; 172; 278; 325; 354; 397; 398; 419; 421; 424; 482; 512; 518; 527; 539; 591; 597; 598; 619; 629; 658; 662; 689; 694; 721; 872; 1033; 1159; 1162; 1166; 4660; 4722; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5334; 5343; 5391; 5417 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 95,6 % des échantillons. 8.39. Identification d'un panel prédictif de 180 marqueurs (PANEL 37) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 180 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 58; 75; 103; 105; 120; 512; 518; 527; 539; 569; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1174; 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1432; 1440; 1495; 1522; 1523; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 2144; 2185; 2249; 2251; 2253; 2263; 2269; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3266; 3304; 3340; 3376; 3430; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3672; 3685; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4507; 4553; 4622; 4660; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5334; 5343; 5391; 5417 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 95,6 % des échantillons. 8.40. Identification d'un panel prédictif de 190 marqueurs (PANEL 38) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 190 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 75; 103; 105; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 419; 421; 424; 482; 512; 518; 527; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 689; 694; 719; 721; 872; 949; 1033; 1159; 1162; 1166; 1174; 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1432; 1440; 1495; 1522; 1523; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 166; 171; 172; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 419; 421; 424; 482; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 619; 629; 658; 662; 689; 694; 721; 2144; 2185; 2249; 2251; 2253; 2263; 2269; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3266; 3304; 3340; 3376; 3430; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3672; 3685; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4507; 4553; 4574; 4587; 4622; 4660; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5331; 5334; 5343; 5391; 5417 (voir tableau 1). 1240; 1258; 1259; 1270; 1307; 1346; 1432; 1440; 1495; 1522; 1523; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 2249; 2251; 2263; 2269; 2307; 2310; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3304; 3376; 3430; 3508; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3672; 3685; 3824; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4257; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4507; 4553; 4660; 4722; 4872; 4961; 5019; 5027; 5107; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5334; 5343; 5391; 5417 (voir tableau 1). 25 8.42. Identification d'un panel prédictif de 150 marqueurs (PANEL 40) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 150 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 58; 75; 103; 105; 120; 166; 171; 172; 278; 325; 354; 397; 398; 419; 421; 482; 518; 527; 539; 570; 571; 591; 597; 30 598; 619; 629; 658; 662; 689; 721; 872; 1033; 1159; 1162; 1174; 1218; 1229; 1237; 1238; Cette combinaison permet de classifier correctement 95,6 % des échantillons. 8.41. Identification d'un panel prédictif de 150 marqueurs (PANEL 39) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 150 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 58; 75; 103; 105; 120; 166; 171; 172; 278; 325; 354; 397; 398; 419; 421; 482; 518; 527; 539; 570; 571; 591; 597; 598; 619; 629; 658; 662; 689; 721; 872; 1033; 1159; 1162; 1174; 1218; 1229; 1237; 1238; Cette combinaison permet de classifier correctement 95,6 % des échantillons. 10 1240; 1258; 1259; 1270; 1307; 1346; 1432; 1440; 1495; 1522; 1523; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 2249; 2251; 2263; 2269; 2307; 2310; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3304; 3376; 3430; 3508; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3672; 3685; 3824; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4257; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4507; 4553; 4660; 4722; 4872; 4961; 5019; 5027; 5107; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5334; 5343; 5391; 5417 (voir tableau 1). 114; 120; 163; 166; 171; 172; 277; 278; 300; 325; 354; 397; 398; 407; 419; 421; 424; 482; 512; 518; 527; 539; 569; 570; 571; 591; 596; 597; 598; 614; 619; 629; 658; 662; 689; 694; 719; 721; 872; 949; 1229; 1237; 1238; 1218; 1033; 1159; 1162; 1166; 1169; 1174; 1214; 1240; 1242; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1348; 1432; 1440; 1494; 1495; 1522; 1523; 1551; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1724; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 2144; 2185; 2249; 2250; 2251; 2253; 2260; 2263; 2269; 2281; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2604; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2869; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3106; 3157; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3218; 3266; 3278; 3304; 3340; 3376; 3430; 3506; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3626; 3672; 3685; 3782; 3814; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4480; 4489; 4507; 4553; 4574; 4587; 4622; 4660; 4722; 4736; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5331; 5334; 5343; 5375; 5391; 5417; 5529 (voir Cette combinaison permet de classifier correctement 95,6 % des échantillons. 8.43. Identification d'un panel prédictif de 210 marqueurs (PANEL 41) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 210 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 52; 58; 75; 103; 105; 15 20 25 tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 95,6 % des échantillons. 30 1218; 1229; 1237; 1238; 1240; 1242; 1258; 1259; 1270; 1307; 1308; 1346; 1432; 1440; 1495; 1522; 1523; 1588; 1632; 1654; 1668; 1674; 1744; 1786; 1841; 1853; 1859; 1951; 1986; 2001; 2007; 2009; 2010; 2110; 2115; 2144; 2185; 2249; 2251; 2253; 2263; 2269; 2307; 2310; 2320; 2349; 2350; 2421; 2462; 2519; 2594; 2619; 2620; 2621; 2622; 2813; 2835; 2838; 2873; 2887; 2888; 2889; 2896; 2900; 2979; 3005; 3053; 3088; 3160; 3185; 3186; 3190; 3193; 3200; 3213; 3266; 3304; 3376; 3430; 3508; 3525; 3527; 3531; 3565; 3567; 3575; 3625; 3672; 3685; 3824; 3828; 3842; 3846; 3847; 3848; 3897; 3960; 3993; 4172; 4182; 4192; 4233; 4257; 4281; 4381; 4419; 4425; 4428; 4429; 4468; 4507; 4553; 4660; 4722; 4872; 4900; 4961; 5019; 5027; 5107; 5141; 5176; 5183; 5184; 5268; 5272; 5334; 5343; 5391; 5417 (voir tableau 1). 8.45. Identification d'un panel prédictif de 60 marqueurs (PANEL 43) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 60 marqueurs, liée à un algorithme 20 de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 58; 105; 120; 166; 325; 354; 397; 398; 570; 571; 598; 619; 629; 721; 1033; 1218; 1229; 1237; 1238; 1258; 1259; 1270; 1346; 1432; 1440; 1495; 1588; 1632; 1668; 1853; 1859; 2009; 2269; 2594; 2620; 2622; 2838; 2887; 3200; 3304; 3430; 3508; 3527; 3575; 3960; 3993; 4192; 4419; 4428; 4429; 4660; 4722; 4961; 5107; 5176; 5183; 5184; 5391; 5417 (voir tableau 1). 25 Cette combinaison permet de classifier correctement 95,2 % des échantillons. 8.46. Identification d'un panel prédictif de 190 marqueurs (PANEL 44) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 190 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 6; 28; 73; 321; 323; 343; 30 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 542; 612; 720; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 8.44. Identification d'un panel prédictif de 170 marqueurs (PANEL 42) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 170 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 58; 75; 103; 105; 120; 166; 171; 172; 278; 325; 354; 397; 398; 419; 421; 424; 482; 512; 518; 527; 539; 570; 571; 591; 597; 598; 619; 629; 658; 662; 689; 694; 721; 872; 1033; 1159; 1162; 1166; 1174; 15 Cette combinaison permet de classifier correctement 95,4 % des échantillons. 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2132; 2133; 2143; 2144; 2209; 2284; 2305; 2365; 2372; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2469; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3767; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4350; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5017; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5529; 5532; 5555 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,8 % des échantillons. 8.47. Identification d'un panel prédictif de 170 marqueurs (PANEL 45) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 170 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 28; 73; 321; 323; 350; 397; 417; 418; 612; 720; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2133; 2144; 2284; 2305; 2365; 2372; 2375; 2378; 2380; 2382; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3596; 3600; 3690; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3940; 3958; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5532; 5555 (voir tableau 1). Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 8.48. Identification d'un panel prédictif de 180 marqueurs (PANEL 46) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 180 marqueurs, liée à un algorithme de type SVM, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1; 28; 73; 321; 323; 350; 352; 397; 417; 418; 513; 538; 612; 720; 788; 852; 990; 991; 1152; 1154; 1169; 1212; 1237; 1239; 1242; 1326; 1489; 1490; 1641; 1683; 1694; 1711; 1723; 1731; 1741; 1744; 1747; 1749; 1789; 1800; 1831; 1833; 1834; 1837; 1859; 1950; 1951; 1952; 1953; 1984; 1994; 1995; 2023; 2038; 2117; 2126; 2127; 2128; 2129; 2130; 2133; 2143; 2144; 2284; 2305; 2365; 2372; 2375; 2378; 2380; 2382; 2390; 2399; 2406; 2411; 2458; 2459; 2462; 2528; 2529; 2532; 2533; 2534; 2538; 2542; 2543; 2556; 2563; 2564; 2652; 2679; 2703; 2708; 2709; 2725; 2727; 2732; 2740; 2887; 2888; 2900; 2941; 2942; 2943; 2944; 3043; 3057; 3092; 3286; 3384; 3387; 3574; 3596; 3600; 3673; 3690; 3782; 3807; 3810; 3811; 3822; 3857; 3862; 3904; 3920; 3936; 3940; 3958; 4019; 4076; 4093; 4094; 4096; 4130; 4295; 4297; 4345; 4351; 4428; 4434; 4442; 4468; 4493; 4497; 4510; 4515; 4546; 4596; 4603; 4706; 4736; 4744; 4804; 4860; 4885; 4888; 4889; 4890; 4891; 4892; 4897; 4898; 4899; 4918; 4955; 4975; 4976; 4978; 4982; 5067; 5080; 5144; 5198; 5221; 5238; 5380; 5383; 5450; 5532; 5555 (voir tableau 1). 20 8.49. Identification d'un panel prédictif de 35 marqueurs (PANEL 55) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 35 marqueurs, liée à un algorithme de type LDA, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 60; 1154; 1169; 1242; 1641; 1699; 1744; 1834; 1837; 2023; 2078; 2126; 2127; 2128; 2130; 2142; 2145; 2328; 2375; 2411; 2458; 2529; 2533; 2543; 2725; 2727; 2943; 2944; 3044; 3057; 3822; 4351; 4523; 5233; 25 5238 (voir tableau 1). Les performances obtenues sont : une sensiblité de 100% et une spécificité de 80%. 8.50. Identification d'un panel prédictif de 35 marqueurs (PANEL 56) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 35 marqueurs, liée à un algorithme 30 de type LDA, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 60; 1152; 1154; 1169; 1242; 1744; 10 15 Cette combinaison permet de classifier correctement 92,5 % des échantillons. 1834; 2023; 2038; 2078; 2126; 2127; 2128; 2142; 2145; 2300; 2328; 2380; 2411; 2458; 2528; 2529; 2533; 2543; 2725; 2727; 2943; 2944; 3044; 3057; 3904; 4351; 4975; 5233; 5238 (voir tableau 1). Les performances obtenues sont : une sensiblité de 100% et une spécificité de 80%. 5 8.51. Identification d'un panel prédictif de 16 marqueurs (PANEL 57) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 16 marqueurs, liée à un algorithme de type LDA, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 60; 1169; 1744; 1834; 2078; 2127; 2145; 2529; 2533; 2543; 2725; 2727; 2943; 2944; 3057; 5238 (voir tableau 1). 10 Les performances obtenues sont : une sensiblité de 100% et une spécificité de 80%. 8.52. Identification d'un panel prédictif de 13 marqueurs (PANEL 58) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 13 marqueurs, liée à un algorithme de type LDA, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 1169; 1834; 2038; 2078; 2127; 2145; 15 2533; 2543; 2725; 2727; 2943; 2944; 5238 (voir tableau 1). Les performances obtenues sont : une sensiblité de 100% et une spécificité de 80%. 8.53. Identification d'un panel prédictif de 28 marqueurs (PANEL 59) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 28 marqueurs, liée à un algorithme 20 de type LDA, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 26; 58; 527; 529; 629; 1169; 1259; 1270; 1588; 1632; 1668; 1841; 1854; 1912; 2622; 2623; 3187; 3527; 3625; 3672; 3994; 4428; 4429; 4961; 4988; 5087; 5107; 5113 (voir tableau 1). Les performances obtenues sont : une sensiblité de 100% et une spécificité de 85%. 25 8.54. Identification d'un panel prédictif de 14 marqueurs (PANEL 60) Les inventeurs ont mis en évidence une combinaison de 14 marqueurs, liée à un algorithme de type LDA, basée sur les séquences SEQ ID Nos : 58; 529; 1169; 1259; 1270; 1588; 1632; 1668; 1841; 1854; 3672; 4429; 5087; 5107 (voir tableau 1). Les performances obtenues sont : une sensiblité de 100% et une spécificité de 80%. 30 Ces dernières signatures confirment que l'analyse de l'expression de 13, 14 ou 16 marqueurs peut être un bon outil pour discriminer les patients atteints de maladie d'Alzheimer. L'utilisation de panel de gènes restreint peut être particulièrement adaptée pour obtenir un outil de diagnostique et de pronostique. En effet, l'analyse de l'expression d'une dizaine de marqueurs ne nécessite pas la fabrication de puce à ADN de haute densité, et peut être mise en oeuvre directement par d'autres techniques de détection d'acides nucléiques, telles la PCR, ou par une puce de basse densité, ce qui peut présenter un atout économique important et une mise en oeuvre simplifiée. 9. Mise en évidence de profils d'expression pour le diagnostic de la maladie d'Alzheimer à partir d'échantillon sanguins par mesure relative de paires de sondes Une autre approche possible de recherche de biomarqueurs d'expression consiste à prendre en compte, non pas l'expression absolue d'un ou de plusieurs probe sets mais l'expression relative de différents probe sets intra- ou inter-gènes. Un gène produit plusieurs transcrits qui participent à la complexité de son expression, de son transcriptome. Les probe sets présents sur le microarray GWSA couvrent le transcriptome de chaque gène à des positions stratégiques (spécifiques de variants d'épissage et de la structure exon-intron du gène). Tout gene pouffait ainsi donner lieu à un probe set qui pourrait être up-régulé dans un groupe de patients AD, alors qu'un second probe set dérivé du même gène pouffait lui être down-régulé. L'expression relative de ces deux probe sets pourrait représenter alors un pouvoir diagnostic statistiquement plus significatif que l'expression individuelle de chaque probe set. Une analyse simplifiée de l'expression relative consiste à identifier les paires de probe sets pour lesquels l'expression relative est inversée entre le groupe de patients AD et le groupe contrôle. Ainsi, un score compris entre +1 et -1 peut être associé à toute paire de probe sets (x,y) basé sur la fréquence de patients AD et de contrôles pour lesquels x > y. Par exemple, si x > y chez 100% des patients AD et 0% des individus contrôles, alors le score est de 1 û 0 = 1. Si x > y chez 80% des patients AD et 20% des patients contrôles, alors le score sera de 0,8 û 0,2 = 0,6. Cette analyse a été effectuée à partir de tous les genes presents sur la puce GWSA, en comparant tous les probe sets au sein d'un même gène (filtrés au dessus du seuil d'expression de 3,8 (log2)), ceci à partir du jeu de 150 échantillons (80 AD et 70 contrôles). Cette analyse a été effectuée dans un premier temps à partir des valeurs d'expression normalisées. Plus de 90% des paires ont un score dont la valeur absolue est inférieure à 0,2, indiquant une répartition équilibrée et équivalente de paires (x,y) pour lesquelles x > ydans le groupe AD et le groupe Contrôle. Le score obtenu le plus important est de 0,75 et concerne la paire SEQ ID NO : 2677 et 2678, issue du gène ATPase, Na+/K+ transporting, alpha 1 (ATP1A1, Gene ID : 476). 2007 paires de probe sets présentent un score dont la valeur absolue est supérieure ou égal à 0.5. Il s'agit du groupe TSP N (scores en colomne I du tableau 2). De tels scores sont significatifs comme le démontre l'analyse suivante éffectuée sur les trois gènes : Presenilin 1 (PSEN1), CD45 (PTPRC) et Sortilin-1 (SORL1). Les meilleurs scores obtenus pour ces trois gènes sont respectivement : 0,55 ; 0,57 et 0,69. Cette analyse a été répétée sur 1000 cas en créant pour chaque cas deux groupes au hasard de 80 et 70 individus parmi les 150 individus. Les meilleurs scores obtenus �au hasard� sont alors de 0,40 ; 0,39 et 0,45, tous trois inférieurs aux scores de 0,55 ; 0,57 et 0,69 obtenus à partir du groupe AD et contrôle. Ces résultats démontrent que les meilleurs scores associés aux paires de probe sets de ces trois gènes sont statistiquement significatifs des deux groupes comprés. La définition d'un seuil de score à 0,5 est donc significative. Ce groupe TSP N est représenté par les paires de probe sets suivantes (une paire étant représentée selon x _ y) : SEQ ID NO: 13; 15; 110; 111; 112; 113; 114;23;34;410;79; 8 9; 28 29; 29 31; 33 34; 33 35; 33 36; 33 37; 44 49; 53 54; 56 57; 68 72; 69 71; 69 73; 69 76; 69 77; 69 78; 69 81; 69 82; 69 83; 70 83; 74 79; 74 85; 92 93; 95 96; 95 97; 106 107; 111 112; 122 124; 123 124; 129 130; 133 134; 135 139; 135 142; 135 144; 135 145; 135 146; 136 140; 136 141; 136 148; 136 149; 151 152; 154 155; 168 169; 168 170; 176 177; 182 183; 188 189; 192 193; 194 201; 194 207; 195 199; 195 203; 195 210; 196 212; 197 210; 198 202; 200 205; 202 204; 204 211; 205 208; 205 209; 206 212; 217 222; 218 220; 219 220; 220 221; 223 224; 224 225; 224 227; 224 228; 224 229; 224 230; 224 232; 224 233; 224 235; 224 236; 224 237; 224 238; 224 239; 224 240; 224 242; 224 243; 224 244; 224 246; 224 247; 224 248; 224 249; 224 250; 224 251; 224 252; 224 253; 224 254; 224 255; 224 257; 224 258; 224 259; 231 224; 264 268; 265 272; 266 269; 267 269; 269 273; 270 272; 270 274; 270 275; 270 276; 280 281; 282 283; 286 288; 287 288; 289 290; 291 292; 296 297; 298 299; 302 303; 303 304; 307 309; 314 315; 316 317; 318 319; 320 323; 326 327; 328 331; 329 332; 330 331; 331 333; 331 334; 331 335; 331 336; 344 346; 358 361; 363 364; 367 368; 367 369; 373 375; 380 381; 385 386; 386 391; 386 392; 387 389; 388 390; 393 395; 411 412; 414 418; 415 418; 429 430; 433 434; 434 435; 434 438; 436 437; 439 440; 463 464; 477 478; 477 479; 481 483; 484 485; 486 487; 486 488; 486 489; 486 490; 486 494; 486 495; 486 496; 486 497; 486 499; 491 493; 504 505; 507 508; 533 534; 544 548; 545 547; 546 552; 547 550; 547 553; 547 554; 549 551; 549 555; 557 558; 559 561; 560 566; 562 564; 573 574; 575 578; 576 578; 577 578; 579 580; 584 585; 586 587; 588 589; 610 611; 621 629; 622 629; 623 629; 624 629; 625 629; 626 629; 627 629; 628 629; 629 630; 629 632; 639 640; 642 643; 644 645; 649 651; 652 653; 670 672; 671 672; 674 675; 680 681; 682 683; 684 685; 700 702; 701 702; 703 704; 714 715; 717 718; 727 728; 733 735; 734 736; 740 743; 741 743; 742 746; 742 748; 743 745; 750 753; 755 756; 761 763; 761 764; 765 766; 765 767; 771 772; 771 773; 772 774; 773 774; 779 780; 791 795; 791 799; 791 801; 791 803; 791 814; 792 811; 793 807; 793 811; 794 811; 796 824; 797 809; 797 811; 804 811; 805 811; 806 825; 808 816; 808 823; 809 813; 810 816; 810 823; 811 813; 811 815; 811 818; 811 819; 811 820; 811 821; 811 822; 812 821; 827 829; 827 831; 828 830; 832 835; 833 837; 834 836; 835 838; 835 841; 836 841; 838 840; 847 849; 848 851; 849 850; 852 854; 852 855; 856 863; 856 866; 858 860; 862 865; 869 870; 873 882; 874 878; 874 882; 875 882; 876 882; 877 882; 879 882; 882 885; 883 884; 895 899; 895 900; 897 898; 898 904; 899 901; 907 909; 908 911; 919 920; 929 930; 929 931; 937 938; 941 942; 943 945; 943 946; 943 947; 944 947; 955 959; 960 961; 961 962; 961 963; 961 964; 961 965; 961 966;961 968; 961 969; 970 971; 970 972; 974 975; 993 1011; 994 996; 994 1013; 995 997; 995 1001; 995 1002; 995 1003; 996 999; 998 1004; 998 1009; 998 1012; 1000 1009; 1005 1011; 1006 1011; 1007 1011; 1008 1011; 1009 1010; 1018 1021; 1022 1025; 1023 1024; 1024 1026; 1027 1028; 1034 1037; 1035 1036; 1038 1039; 1047 1048; 1053 1055; 1056 1059; 1056 1063; 1057 1060; 1058 1062; 1059 1061; 1064 1072; 1065 1067; 1066 1067; 1067 1068; 1067 1069; 1067 1071; 1068 1072; 1073 1074; 1081 1083; 1081 1084; 1081 1085; 1082 1086; 1087 1088; 1088 1089; 1088 1090; 1088 1091; 1088 1092; 1093 1094; 1097 1099; 1098 1101; 1098 1105; 1102 1117; 1103 1110; 1104 1114; 1107 1111; 1110 1118; 1110 1119; 1123 1133; 1124 1133;1125 1126;1125 1127;1125 1128;1125 1129; 1125 1130; 1125 1131; 1125 1132; 1134 1139; 1135 1138; 1136 1137; 1141 1144; 1174 1176; 1180 1183;1181 1182;1189 1190;1189 1191;1193 1194; 1193 1195; 1196 1197; 1196 1198; 1201 1202; 1208 1209; 1208 1210; 1208 1211; 1212 1213; 1219 1239; 1221 1237; 1222 1239; 1223 1242; 1224 1239; 1226 1244; 1226 1261; 1229 1231; 1229 1233; 1229 1247; 1231 1237; 1232 1239; 1233 1260; 1234 1242; 1234 1258; 1234 1259; 1236 1242; 1237 1243; 1237 1245; 1237 1249; 1237 1251; 1237 1263; 1237 1265; 1237 1267; 1238 1245; 1238 1249; 1238 1251; 1239 1244; 1239 1262; 1239 1266; 1239 1269; 1241 1256; 1242 1248; 1242 1250; 1242 1252; 1242 1255; 1245 1254; 1247 1253; 1247 1254; 1248 1258; 1248 1259; 1249 1254; 1271 1273; 1272 1274; 1275 1276; 1279 1280; 1281 1285; 1282 1284; 1283 1284; 1289 1292; 1290 1291; 1291 1293; 1295 1296; 1295 1297; 1299 1306; 1300 1303; 1301 1302; 1310 1311; 1310 1319; 1310 1320; 1310 1325; 1312 1321; 1312 1324; 1313 1326; 1314 1324; 1315 1328; 1317 1326; 1318 1319; 1323 1329; 1323 1330; 1326 1331; 1334 1336; 1335 1336; 1339 1340; 1341 1342; 1344 1345; 1350 1352; 1351 1353; 1359 1360; 1363 1364; 1367 1382; 1367 1383; 1368 1372; 1370 1385; 1371 1374; 1373 1389; 1375 1383; 1376 1388; 1380 1383; 1382 1392; 1383 1392; 1384 1390; 1384 1393; 1386 1387; 1386 1391; 1399 1402; 1400 1402; 1402 1403; 1402 1405; 1402 1407; 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4971 4972; 4983 4984; 4989 4994; 4989 5000; 4990 4994; 4990 5000; 4990 5001; 4991 4994; 4991 5000; 4992 5006; 4992 5008; 4993 5001; 4995 5003; 4995 5007; 4995 5010; 4996 5009; 4997 5002; 5000 5002; 5000 5005; 5001 5008; 5013 5014; 5033 5034; 5035 5036; 5054 5055; 5054 5056; 5054 5058; 5062 5063; 5064 5067; 5067 5068; 5070 5080; 5071 5080; 5072 5080; 5074 5079; 5075 5080; 5077 5080; 5080 5081; 5080 5082; 5080 5083; 5085 5089; 5086 5087; 5087 5088; 5091 5096; 5091 5097; 5092 5095; 5093 5094; 5102 5103; 5105 5106; 5117 5118; 5120 5121; 5124 5126; 5127 5128; 5131 5132; 5142 5143; 5148 5151; 5149 5150; 5152 5153; 5168 5169; 5171 5172; 5178 5179; 5192 5197; 5193 5197; 5194 5197; 5207 5208;5213 5221;5215 5221;5216 5221;5217 5221; 5218 5229; 5220 5221; 5221 5222; 5221 5223; 5221 5224; 5221 5225; 5221 5226; 5221 5230; 5221 5232; 5227 5229; 5228 5234; 5235 5239; 5236 5239; 5239 5243; 5240 5247; 5242 5247; 5250 5251; 5253 5255; 5254 5256; 5258 5261; 5259 5260; 5262 5264; 5263 5264; 5266 5267; 5276 5285; 5277 5285; 5279 5285; 5280 5285; 5281 5285; 5283 5285; 5284 5287; 5285 5286; 5285 5287; 5291 5292; 5293 5294; 5293 5295; 5296 5297; 5296 5298; 5296 5299; 5296 5302; 5300 5301; 5308 5311;5309 5311; 5309 5312; 5310 5311; 5314 5324; 5315 5316; 5315 5323; 5318 5320; 5319 5322; 5320 5321; 5320 5323; 5326 5327; 5339 5340; 5341 5344; 5342 5348; 5345 5347; 5346 5349; 5351 5352; 5351 5354; 5359 5360; 5364 5369; 5366 5367; 5367 5368; 5377 5379; 5378 5379; 5379 5382; 5380 5381; 5385 5386; 5385 5388; 5386 5387; 5389 5390; 5392 5394; 5392 5395; 5397 5398; 5398 5399; 5398 5400; 5398 5401; 5398 5402; 5398 5404; 5398 5405; 5398 5406; 5423 5424; 5430 5432; 5431 5433; 5437 5438; 5442 5444; 5445 5447; 5446 5449; 5448 5449; 5451 5452; 5451 5454; 5451 5455; 5451 5457; 5452 5459; 5452 5460; 5453 5458; 5454 5460; 5461 5464; 5462 5464; 5463 5464; 5471 5473; 5472 5474; 5476 5477; 5478 5480; 5478 5482; 5479 5487; 5481 5485; 5481 5486; 5481 5487; 5481 5488; 5483 5484; 5484 5489; 5491 5492; 5496 5497; 5501 5502; 5501 5503; 5501 5506; 5501 5509; 5504 5508; 5505 5507; 5507 5509; 5508 5510; 5511 5512; 5515 5519; 5516 5519; 5517 5519; 5526 5527; 5532 5536; 5541 5542; 5543 5545; 5550 5551; 5551 5552; 5554 5556; 5555 5560; 5557 5558; 5558 5559; 5558 5563; 5567 5568; 5570 5573; 5571 5570; 5572 5574 Les inventeurs ont ensute démontré qu'il est possible de définir des fonctions de classification à partir de telles paires de probe sets significatives, comme illustré dans l'exemple ci-dessous ou une fonction de classification est construite à partir de 51 paires de probe sets identifiées pour les trois gènes PSEN1, PTPRC et SORL1. Un score de 0 ou de +1 peut être associé à chaque paire de probe sets pour chaque patient. Un score global par patient est alors obtenu en additionant les scores individuels. Par individu, le score minimal est donc de 0 et le score maximal de 51 (pour ces 51 paires). La régle suivante peut alors être appliquée. Un individu sera classé en AD si son score est supérieur à 51/2 = 25,5 et un individu sera classé en contrôle si son score est inférieur à 5 1/2 = 25,5. Figure 3 indique les scores obtenus pour les 80 AD et les 70 contrôles. 83% des patients AD sont bien classés et 93% des contrôles sont bien classés. Des fonctions de classification performantes peuvent donc être caractérisées à partir de ces paires de probe sets significatives. 1 9; 110; 111; 112; 113; SEQIDNos:13; 114;34;410;79;8_9; 23 24; 27 30; 32 33; 33 34; 33 35; 33 37; 44 49; 56 57; 64 65; 68 72; 69 73; 69 77; 69 78; 69 81; 69 82; 69 83; 70 83; 92 93; 95 96; 95 97; 106 107; 111 112; 122 124; 123 124; 129 130; 131 132; 135 139; 135 142; 135 144; 135 145; 135 147; 136 137; 136 138; 136 140; 136 141; 136 148; 151 152; 154 155; 158 159; 160 161; 161 162; 168 169; 168 170; 176 177; 185 186; 188 189; 194 198; 195 203; 195 210; 197 210; 200 205; 204 211; 205 208; 206 212; 214 215; 220 221; 223 224; 224 226; 224 227; 224 228; 224 230; 224 232; 224 233; 224 234; 224 235; 224 236; 224 237; 224 238; 224 239; 224 240; 224 241; 224 242; 224 243; 224 245; 224 246; 224 247; 224 248; 224 249; 224 250; 224 251; 224 252; 224 253; 224 254; 224 255; 224 256; 224 257; 224 258; 224 259; 231 224; 266 269; 267 269; 269 273; 270 272; 270 275; 279 281; 282 283; 287 288; 289 290; 296 297; 302 303; 303 305; 314 315; 318 319; 323 324; 326 327; 328 331; 329 332; 330 331; 331 333; 331 334; 331 335; 331 336; 344 346; 358 361; 359 360; 380 381; 383 384; 385 386; 386 391; 387 389; 393 395; 411 412; 415 418; 428 429; 429 430; 429 431; 433 434; 434 438; 447 453; 460 461; 463 464; 477 478; 477 479; 481 483; 484 485; 486 488; 486 489; 486 490; 486 492; 486 494; 486 495; 486 496; 486 497; 486 498; 486 500; 491 493; 525 526; 533 534; 545 547; 546 552; 547 553; 547 554; 549 551; 549 552; 562 563; 562 564; 575 L'avantage d'une analyse dépendante de l'expression relative de probe sets est que ce type d'analyse doit être non ou peu sensible au procédé de normalisation. Il est ainsi possible d'effectuer le même type d'analyse à partir des valeurs brutes d'expression non normalisée. Cette analyse a permis de définir le groupe TSP NN représenté par les 1865 séquences de paires suivantes aux scores supérieurs à 0,5 (colonne H du tableau 2): 20 25 30 578; 576 578; 577 578; 579 580; 584 585; 586 587; 588 589; 604 605; 610 611; 615 616; 621 629; 622 629; 623 629; 624 629; 627 629; 628 629; 629 630; 629 631; 629 632; 629 633; 639 640; 642 643; 644 645; 670 672; 674 675; 678 679; 680 681; 697 698; 699 702; 701 702; 717 718; 727 728; 729 730; 733 735; 742 744; 742 746; 742 747; 742 748; 742 749; 750 753; 755 756; 761 763; 765 767; 773 774; 779 781; 791 795; 791 798; 791 799; 791 800; 791 803; 791 814; 792 811; 793 811; 794 811; 796 800; 796 817; 796 824; 797 809; 797 811; 802 808; 804 811; 805 811; 806 825; 808 816; 808 823; 809 813; 809 820; 810 823; 811 813; 811 815; 811 818; 811 819; 811 820; 811 821; 811 822; 812 821; 827 829; 828 830; 832 835; 834 836; 835 837; 835 838; 835 841; 836 841; 838 840; 843 844; 848 851; 849 850; 852 853; 852 854; 856 863; 859 865; 861 864; 862 865; 869 870; 873 882; 874 882; 875 882; 876 882; 877 882; 879 882; 880 884; 881 884; 882 885; 886 889; 887 890; 888 890; 895 899; 895 900; 897 898; 899 901; 899 903; 900 902; 906 910; 908 911; 917 918; 937 938; 943 945; 943 946; 943 947; 944 947; 953 954; 960 961; 961 962; 961 964; 961 965; 961 967; 961 969; 970 971; 974 975; 993 1011; 994 1013; 995 1001; 995 1002; 995 1003; 996 999; 997 1000; 998 1009; 1000 1009; 1005 1011; 1006 1011; 1007 1011; 1008 1011; 1009 1010; 1018 1021; 1022 1025; 1035 1036; 1038 1039; 1047 1048; 1051 1052; 1054 1055; 1056 1063; 1057 1060; 1059 1061; 1065 1067; 1066 1067; 1067 1068; 1067 1069; 1067 1071; 1073 1074; 1081 1083; 1081 1084; 1087 1088; 1088 1089; 1088 1090; 1088 1092; 1097 1099; 1098 1101; 1098 1105; 1098 1106; 1098 1110; 1102 1117; 1103 1110; 1107 1111; 1107 1120; 1110 1118; 1110 1119; 1123 1133;1124 1133;1125 1126;1125 1129;1125 1130; 1125 1131; 1125 1132; 1135 1138; 1141 1144; 1143 1144; 1174 1177; 1180 1183; 1181 1182; 1182 1184;1188 1192;1189 1190;1193 1194;1196 1197; 1196 1198; 1199 1200; 1204 1205; 1208 1209; 1208 1210; 1212 1213; 1217 1237; 1219 1239; 1221 1237; 1222 1239; 1223 1242; 1224 1239; 1226 1244; 1226 1246; 1226 1261; 1227 1245; 1228 1233; 1229 1233; 1229 1235; 1229 1247; 1231 1237; 1233 1260; 1234 1242; 1234 1259; 1236 1242; 1237 1243; 1237 1245; 1237 1249; 1237 1251; 1237 1263; 1237 1264; 1237 1265; 1237 1267; 1238 1245; 1238 1249; 1239 1262; 1239 1266; 1239 1269; 1242 1248; 1242 1250; 1242 1252; 1242 1255; 1245 1254; 1247 1253; 1247 1254; 1248 1258; 1248 1259; 1249 1254; 1275 1276; 1281 1285; 1282 1284; 1283 1284; 1295 1296; 1295 1297; 1295 1298; 1299 1305; 1299 1306; 1300 1303; 1301 1302; 1310 1311; 1310 1316;1310 1319;1310 1320;1310 1325;1312 1324; 1312 1327; 1313 1326; 1315 1328; 1317 1326; 1318 1319; 1323 1329; 1323 1330; 1326 1331; 1334 1337; 1335 1336; 1338 1343; 1350 1352; 1351 1353; 1359 1360; 1368 1372; 1369 1383; 1371 1374; 1376 1388; 1377 1379; 1377 1381; 1378 1383; 1381 1391; 1383 1392; 1384 1393; 1400 1402; 1402 1403; 1402 1405; 1402 1407; 1402 1409; 1402 1410; 1402 1411; 1403 1404; 1406 1408; 1408 1412; 1418 1419; 1423 1427; 1424 1427; 1425 1427; 1426 1427; 1429 1430; 1429 1431; 1433 1435; 1434 1435; 1436 1437; 1443 1444; 1444 1446; 1448 1450; 1448 1452; 1448 1453; 1448 1456; 1448 1457; 1448 1458; 1448 1459; 1448 1460; 1448 1464; 1448 1465; 1448 1468; 1449 1455; 1451 1471; 1466 1469; 1475 1476; 1476 1480; 1476 1481; 1476 1482; 1477 1478; 1478 1483; 1485 1489; 1486 1490; 1488 1490; 1488 1499; 1490 1492; 1490 1497; 1490 1500; 1501 1503; 1501 1504; 1506 1505;1511 1514; 1536 1539; 1537 1539; 1538 1539; 1539 1544; 1541 1543; 1543 1545; 1546 1548; 1546 1550; 1547 1549; 1553 1554; 1553 1555; 1556 1558; 1557 1558; 1564 1565; 1567 1572; 1568 1569; 1570 1571; 1570 1574; 1572 1573; 1572 1574; 1586 1587; 1594 1596; 1602 1601; 1603 1605;1604 1606;1610 1615;1611 1614; 1612 1615; 1613 1614; 1620 1625; 1625 1626; 1636 1637; 1641 1642; 1641 1643; 1641 1644; 1641 1645; 1641 1646; 1647 1648; 1655 1657; 1656 1657; 1658 1659; 1658 1660; 1658 1661; 1658 1662; 1658 1664; 1658 1665; 1658 1666; 1680 1681; 1682 1685; 1683 1684; 1683 1686; 1690 1693; 1703 1704; 1704 1707; 1705 1707; 1706 1708; 1707 1708; 1711 1712; 1715 1716; 1719 1720; 1726 1727; 1727 1728; 1732 1738; 1733 1745; 1736 1745; 1737 1741; 1738 1745; 1739 1745; 1745 1750; 1749 1752; 1754 1755; 1754 1759; 1757 1758; 1760 1761; 1768 1769; 1778 1781; 1780 1782; 1781 1783; 1799 1800; 1803 1804; 1817 1818; 1817 1819; 1822 1823; 1835 1837; 1842 1843; 1848 1850; 1863 1866; 1865 1866; 1866 1867; 1866 1868; 1866 1869; 1866 1872; 1866 1873; 1866 1874; 1866 1875; 1866 1876; 1866 1877; 1866 1878; 1866 1879; 1866 1880; 1866 1881; 1866 1882; 1866 1883; 1866 1886; 1866 1887; 1866 1888; 1866 1889; 1866 1890; 1866 1891; 1866 1893; 1866 1895; 1866 1897; 1866 1900; 1866 1902; 1866 1903; 1866 1904; 1866 1906; 1866 1907; 1866 1908; 1866 1909; 1870 1866; 1921 1922; 1921 1923; 1922 1927; 1922 1928; 1922 1929; 1925 1932; 1925 1933; 1926 1934; 1936 1937; 1939 1940; 1939 1941; 1939 1943; 1939 1944; 1939 1945; 1949 1954; 1949 1955; 1957 1958; 1957 1959; 1957 1960; 1965 1967; 1968 1970; 1968 1973; 1974 1975; 1979 1980; 1981 1982; 1988 1992; 1989 1990; 1991 1993; 1997 1998; 2004 2005; 2013 2016; 2014 2016; 2018 2019; 2026 2027; 2028 2029; 2029 2031; 2029 2034; 2030 2032; 2030 2033; 2035 2036; 2035 2037; 2039 2040; 2046 2048; 2051 2059; 2052 2057; 2054 2058; 2055 2059; 2056 2059; 2065 2067; 2065 2079; 2066 2069; 2067 2076; 2068 2074; 2068 2077; 2070 2078; 2071 2082; 2072 2073; 2072 2081; 2073 2075; 2075 2081; 2076 2080; 2077 2083; 2077 2084; 2089 2090; 2091 2092; 2094 2095; 2100 2104; 2101 2102; 2102 2105; 2103 2105; 2138 2146; 2149 2152; 2149 2153; 2150 2155; 2151 2155; 2151 2156; 2162 2163; 2169 2171; 2169 2172; 2175 2176; 2178 2179; 2178 2180; 2178 2181; 2183 2184; 2189 2191; 2191 2193; 2191 2198; 2191 2200; 2192 2199; 2196 2198; 2201 2202; 2205 2206; 2209 2210; 2220 2223; 2221 2226; 2222 2226; 2224 2226; 2226 2227; 2226 2228; 2226 2230; 2226 2233; 2226 2234; 2236 2237; 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5453 5458; 5454 5456; 5461 5464; 5462 5464; 5463 5464; 5471 5473; 5471 5475; 5476 5477; 5478 5480; 5478 5482; 5479 5487; 5481 5486; 5481 5487; 5481 5488; 5484 5489; 5490 5493; 5496 5497; 5501 5502; 5501 5503; 5501 5506; 5504 5508; 5508 5510; 5514 5519; 5515 5519; 5516 5519; 5517 5519; 5543 5545; 5544 5546; 5547 5548; 5550 5551; 5551 5552; 5554 5556; 5555 5560; 5557 5558; 5558 5559; 5558 5563; 5565 5566; 5567 5568; 5570 5573; 5571 5570; 5572 5574 78% des paires de ce groupe sont présentes dans le groupe TSP N établi à partir des valeurs normalisées. Finalement une telle analyse est également possible en comparant des probe sets provenant de gènes différents. Nous avons effectué cette analyse à partir des 1300 probe sets les plus significatifs issus de l'analyse ANOVA. Un seuil fixé à 0,6 permet de caractériser 406 paires formant le groupe TSP 1300 SS (colonne G du tableau 2), associées aux séquences des paires : SEQ ID NO : 118 _ 5254; 153 _ 2416; 153 _ 2732; 153 _ 4779; 184 _ 4493; 293 _ 1731; 301 2727; 306 455; 306 614; 306 770; 306 1422; 306 1585; 306 1694; 306 1971; 306 2343; 306 2732; 306 2913; 306 3000; 306 3957; 306 4076; 306 4091; 306 4096; 306 4097; 306 4194; 306 4550; 306 4620; 306 4779; 306 5201; 306 5206; 306 5254; 306 5419; 354 5555; 374 1767; 382 1641; 382 2017; 382 2188; 382 3043; 382 3533; 382 3576; 382 3724; 382 3855; 382 4093; 382 4094; 382 4552; 382 4905; 382 5067; 382 5198; 382 5257; 382 5386; 397 2023; 397 3685; 422 3043; 427 5467; 432 4093; 439 1767; 444 3590; 444 5555; 448 3590; 448 5555; 449 4963; 455 3211; 473 2725; 473 2727; 473 5238;506 1641;506 4093;510 3043;510 4905;510 5257;530 1767; 594 3043;598 2023;629 673;648 1749; 648 4493;650 5196;664 759; 665 4493; 708 1242;712 1641;712 4096; 716 1239;751 1834;751 2128; 751 2144; 751 2543;751 2725; 751 2727; 751 5238;752 2727;757 3250;758 2900; 758 3935; 758 5555; 842 3552; 846 1641; 846 4096; 892 1161; 892 5257; 893 2944;921 3211; 973 1834;973 2543;973 2727;981 1641; 981 4093; 992 1767;1122 4093; 1142 1834;1142 2543;1142 2727;1159 2943; 1170 2900;1170 3540;1170 5555;1174 1270;1174 3211;1185 2023;1185 3685; 1216 5221;1237 2900;1237 4220;1237 5555;1239 1767;1239 5090; 1239 5549; 1240 2943; 1242 1860; 1242 2941; 1242 2944; 1242 3312; 1242 3537; 1242 3540;1242 4716;1258 2941;1258 2944;1259 2941;1259 2944; 1287 1767; 1288 1971; 1422 1766; 1422 3211; 1489 2900; 1489 2941; 1489 3540; 1489 5555;1534 3043;1564 2462;1591 2725;1591 2727; 1629 4493; 1633 2401; 1641 2157; 1641 4875; 1641 4963; 1641 5173; 1654 3211; 1675 4811; 1694 1766;1694 4383;1694 4875;1731 2900; 1731 5555; 1731 5561; 1744 2900;1744 2941;1744 3312; 1744 3540;1744 3590;1744 4714;1744 5555; 1747 2900;1747 2941;1747 3312;1747 3540;1747 4220;1747 4714; 1747 5555; 1749 3372; 1749 5090; 1749 5332; 1749 5555; 1766 2732; 1766 4096; 1767 2226;1767 4469;1767 4736;1767 4925;1767 4955;1767 5196; 1767 5198; 1834 2073; 1834 3068; 1834 4560; 1834 5205; 1846 2941; 1849 3312; 1853 2941;1853 2944;1853 3540;1859 2023;1859 3685;1860 1951; 1860 2406;1860 2695;1860 3222;1911 2732; 1911 4076; 1911 4096; 1911 4779; 1911 5206; 1911 5419; 1920 3043;1920 4905;1920 5198;1951 2943; 1951 2944; 1972 2049; 1972 3189; 1972 3211; 1987 3043;2023 2889;2023 3506; 2023 3979; 2023 4425;2023 4872;2049 2732;2049 4091;2049 5206; 2073 2128;2073 2141;2073 2143;2073 2144;2073 2312;2073 2325;2073 2332; 2073 2543;2073 2679;2073 2725;2073 2727;2073 5238;2115 2943; 2128 2330;2128 4587;2139 2941;2139 2944;2143 2943;2157 4093;2157 4094; 2158 2329;2186 4905;2226 3272;2226 3306;2250 3590;2250 5555; 2250 5561; 2255 3590; 2257 3590; 2261 3590; 2263 4714; 2310 2941; 2312 3538; 2313 2943; 2313 3538; 2324 2943; 2324 2944; 2326 2943; 2326 2944; 2329 4388; 2330 2725; 2330 2727; 2330 5238; 2332 3538; 2384 2943; 2384 2944; 2398 5555; 2401 3782;2406 2943;2406 2944;2411 2900; 2411 2941; 2411 3312; 2411 3540; 2411 4220; 2411 4714; 2411 5555; 2412 2941;2412 3537; 2412 3540; 2412 4220; 2416 3211; 2462 3067; 2543 4560; 2590 2943; 2590 2944; 2590 3538; 2593 2941; 2595 3043; 2595 4905; 2605 3043; 2607 2725; 2607 2727; 2678 3590; 2679 2943; 2679 3538; 2692 2900; 2692 2941; 2692 3540; 2695 2941; 2695 2944; 2695 3312; 2714 4383; 2714 4875; 2725 2943;2725 3208;2725 3538;2725 4587;2725 4715;2727 3538;2727 3816; 2727 4560;2727 4587;2732 3211;2732 4508;2769 4096;2782 4096;2787 3043;2787 4094;2787 4905;2787 5257;2870 3043;2891 2943;2900 4495; 2900 4592;2900 5051;2901 3043;2941 3220;2941 3531;2941 4592;2941 4660;2941 5355;2941 5529;2943 3222;2943 4235;2943 5050;2943 5238; 2944 3222;2944 3320;2944 3531;2944 4502;2944 5355;2944 5529;2983 4963;3043 3327;3043 3674;3043 4231;3043 4959;3043 5328;3189 5254; 3211 4076;3211 4091;3211 4097;3211 4751;3211 4779;3211 5206;3211 5419; 3312 4592; 3317 5555; 3372 4493; 3372 4736; 3417 4096; 3538 3575; 3538 5238; 3540 4592; 3575 4587; 3674 4905; 4093 4875; 4093 4963; 4093 5173;4093 5435;4094 4963;4094 5328;4096 4383;4096 4717;4096 4875; 4096 5173;4096 5274;4096 5436;4185 4493;4231 4905;4256 5238;4376 5221; 4398 4963;4470 5555;4493 4901;4493 5090;4493 5555;4495 5555; 4508 4779; 4587 5238; 4592 4714; 4736 5090; 4736 5549; 4865 5555; 4905 4959; 4905 532830 10. Identification de nouvelles isoformes de PTPRC, SORL1 et PSEN1 L'analyse des expressions relatives des probe sets associés aux gènes PTPRC, SORL1 et PSEN1 (cf paragraphe 9) a identifié des sondes de jonction intron-exon ou exon-intron révélatrices de la présence potentielle de nouvelles isoformes. Ces isoformes sont décrites ci-dessous. PTPRC : La séquence SEQ ID NO : 3679 correspond à la jonction entre l'intron 5 et l'exon 6 du gène PTPRC. Les valeurs d'expression associées à cette sonde suggèrent qu'un événement d'épissage existe à l' extrémité 5' de l'exon 6. Afin de caractériser cet événement, des essais de RT-PCR ont été réalisés sur des pools de patients AD ou de contrôles, à l'aide d'une amorce située dans la terminaison 3' de l'intron 5 associée à une amorce correspondant aux exons 2 ou 4. Des amplicons sont visualisés sur electrophorèse (figure 4A). Le séquençage de ces amplicons révèle l'utilisation d'un nouveau site alternatif accepteur consensuel situé à 37 nucléotides en amont du site habituel de l'exon 6. L'ARN messager incluant cet événement pourrait encoder une protéine de 208 acides aminés (les 144 premiers correspondant à la partie N-terminale de CD45 (PTPRC). Les autres amplicons correspondent au même événement d'épissage associé à des délétions de l'exon 4 ou de l'exon 4 et de l'exon 5. Les RT-PCR suggérent que ce nouvel événement d'épissage est spécifiquement down-régulé dans la population AD. La séquence SEQ ID NO : 3698 correspond à l'extension de 37 nucléotide spécifique de cet événement. La séquence SEQ ID NO : 3699 correspond à la nouvelle jonction entre l'exon 5 et le nouvel exon 6 rallongé en 5'. SORL1 : La séquence SEQ ID NO : 4027 correspond à la jonction entre l'exon 41 et l'intron 41 du gène SORL1. Les valeurs d'expression associées à cette sonde suggèrent qu'un événement d'épissage existe à l'extrémité 3' de l'exon 41. Afin de caractériser cet événement, des essais de RT-PCR ont été réalisés sur des pools de patients AD ou de contrôles, à l'aide d'une amorce située dans la terminaison 5' de l'intron 41 associée à une amorce correspondant à 1 exon 42. Des amplicons sont visualisés sur electrophorèse (figure 4B). Le séquençage de ces amplicons révèle l'utilisation d'un nouveau site alternatif donneur consensuel situé à 28 nucléotides en aval du site habituel de l'exon 41. Un codon STOP est situé dans cette extension suggérant qu'un ARN messager associé coderait pour une protéine tronquée de 1870 acides aminés ne présentant plus le domaine transmembranaire et la queue cytoplasmique. La séquence SEQ ID NO : 4039 correspond à l'extension de 28 nucléotide spécifique de cet événement. La séquence SEQ ID NO : 4040 correspond à la nouvelle jonction entre le nouvel exon 41 rallongé en 3' et l'exon 42. PSEN1 : Des essais de RT-PCR ont été réalisés sur des pools de patients AD ou de contrôles, à l'aide d'une amorce située dans un exon alternatif connu situé entre l'exon 3 et 4 de PSEN1 (représenté par l'EST AK122722.1), associée à une amorce correspondant à l'exon 4. Des amplicons sont visualisés sur electrophorèse (figure C). Le séquençage de ces amplicons révèle l'utilisation d'un nouveau site alternatif donneur situé dans l'exon alternatif 935 nucléotides en amont du site habituel cet exon alternatif (position 72704987-88 du chromosome 14). Les RT-PCR suggérent que ce nouvel événement d'épissage est spécifiquement exprimé dans la population AD. La séquence SEQ ID NO : 3515 correspond à l'exon alternatif tronqué. La séquence SEQ ID NO : 3516 correspond à la nouvelle jonction entre le nouvel exon alternatif tronqué et l'exon 4. REVENDICATIONS1. Méthode pour détecter in vitro ou ex vivo la présence de la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, comprenant la détermination de la présence, dans un échantillon biologique du mammifère, de préférence dans un échantillon (dérivé) de sang, d'une altération dans un ou plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO : 1-5578, la présence d'une telle altération étant indicative de la présence de la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère. 2. Méthode pour détecter in vitro ou ex vivo le degré de sévérité / avancement de la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, comprenant la détermination de la présence, dans un échantillon biologique du mammifère, de préférence dans un échantillon (dérivé) de sang, d'une altération dans un ou plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO : 1-5578, la présence d'une telle altération étant indicative du degré de sévérité / avancement de la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère. 3. Méthode pour détecter in vitro ou ex vivo le risque de développer la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, comprenant la détermination de la présence, dans un échantillon biologique du mammifère, de préférence dans un échantillon (dérivé) de sang, d'une altération dans un ou plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO : 1-5578, la présence d'une telle altération étant indicative du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère. 4. Méthode selon la revendication 3, caractérisée en ce que le risque est déterminé pour des individus atteints de Troubles Cognitifs Légers ou à des stades asymptomatique d'Alzheimer. 5. Méthode selon la revendication 4, caractérisée en ce que le risque est déterminé pour des individus atteints de Troubles Cognitifs Légers ou à des stades asymptomatique 30 d'Alzheimer, de type hippocampique ou amnésique.. Méthode pour évaluer ou suivre la réponse à un traitement de la maladie d'Alzheimer, comprenant une étape de mesure in vitro ou ex vivo de l'expression d'un ou, de préférence, de plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO : 1-5578, au cours du traitement, et une comparaison de l'expression ainsi mesurée à 5 celle mesurée à un stade antérieur du traitement ou au traitement. 7. Méthode pour identifier les patients susceptibles de répondre efficacement à un traitement de la maladie d'Alzheimer, comprenant une étape de mesure in vitro ou ex vivo de l'expression d'un ou, de préférence, de plusieurs gènes ou ARN comprenant une 10 séquence choisie parmi SEQ ID NO: 1-5578, au cours du traitement, et une comparaison de l'expression ainsi mesurée à celle mesurée à un stade antérieur du traitement ou au traitement. 8. Méthode pour identifier les patients susceptibles de répondre efficacement à un 15 traitement de la maladie d'Alzheimer, comprenant une étape de mesure in vitro ou ex vivo de l'expression d'un ou, de préférence, de plusieurs gènes ou ARN comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO : 1-5578, avant le traitement, la présence d'une altération dans l'expression du ou desdits gènes ou ARN étant indicative du succès du traitement. 20 9. Méthode selon les revendications 1 à 5 et 8, caractérisée en ce que l'altération dans le gène ou ARN est une altération de l'expression, de l'épissage et/ou de la structure de la protéine produite. 25 10. Méthode selon l'une des revendications 1 à 8, comprenant la détermination de la présence, dans un échantillon biologique du mammifère, de préférence dans un échantillon (dérivé) de sang, d'une altération dans un ou plusieurs gènes indiqués dans le Tableau 1, ou dans les ARN correspondants, en particulier d'une altération de l'épissage d'un tel gène ou ARN. 30 11. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant la détermination de la présence d'une ou plusieurs molécules cibles choisies parmi : 100 a) les acides nucléiques comprenant une séquence choisie parmi SEQ ID NO: 1-5578 ou un fragment de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire d'une séquence selon a), c) les analogues fonctionnels d'acides nucléiques selon a) ou b), ou d) les polypeptides codés par les acides nucléiques selon a) à c). 12. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant la 10 détermination de la présence d'une ou plusieurs molécules cibles choisies parmi : a) les acide nucléiques de l'un des panels 1 à 60 définis dans le tableau 1 ou un fragment de ceux-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire d'une 15 séquence selon a), c) les analogues fonctionnels d'acides nucléiques selon a) ou b), ou d) les polypeptides codés par les acides nucléiques selon a) à c). 13. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant la 20 mise en contact, dans des conditions permettant une hybridation entre séquences complémentaires, des acides nucléiques issus d'un échantillon de sang du mammifère et d'un ensemble de sondes spécifique d'un ensemble de molécules cibles choisi parmi: a) les acide nucléiques de l'un des panels 1 à 60 définis dans le tableau 1 ou un fragment distinctif de ceux-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 25 20, 25 ou 30 bases consécutives, et/ou b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire de séquences selon a), et/ou c) les analogues fonctionnels des acides nucléiques selon a) ou b), pour obtenir un profil d'hybridation, le profil d'hybridation étant caractéristique de la 30 présence, du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez ce mammifère, ou de la détermination de la réponse à un traitement. 101 14. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant la détermination de la présence d'une ou plusieurs molécules cibles choisies parmi a) les acide nucléiques comprenant au moins une paire de séquences définies dans le tableau 2 ou un fragment de celles-ci ayant au moins 15, de préférence au moins 16, 17, 18, 19, 20, 25 ou 30 bases consécutives, b) les acides nucléiques ayant une séquence complémentaire d'une séquence selon a), c) les analogues fonctionnels d'acides nucléiques selon a) ou b), ou d) les polypeptides codés par les acides nucléiques selon a) à c). 15. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 8 à 14, caractérisée en ce que la présence de l'altération est déterminée par hybridation sélective, amplification sélective, ou liaison avec un ligand spécifique. 16. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'échantillon est un échantillon issu de sang, de préférence un échantillon de sang total. 20 17. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour détecter la présence de la maladie d'Alzheimer en phase précoce ou traiter la maladie d'Alzheimer en phase précoce. 18. Méthode selon la revendication 1, pour différentier la présence de la maladie 25 d'Alzheimer d'autres types de démences telles que, mais non limitées aux : démences à corps de Lewy, démences fronto-temporales, démences dues à la maladie de Parkinson, démences vasculaires démences mixtes.. 19. Produit comprenant un support sur lequel sont immobilisés des acides nucléiques 30 comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique d'au moins 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus gènes ou ARN tels que définis dans l'une des revendications 1, 12 et 14.152 20. Produit comprenant un support sur lequel sont immobilisés au moins 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus ligands de polypeptides différents codés par les gènes ou ARN tels que définis dans l'une des revendications 1, 12 et 14. 21. Produit comprenant un support sur lequel sont immobilisées au moins deux sondes d'acides nucléiques distinctes comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique d'au moins deux acides nucléiques cibles distincts comprenant au moins deux séquences choisies parmi SEQ ID NO: 1-5578. 22. Produit selon la revendication 19, comprenant un support sur lequel sont immobilisées au moins un ensemble de sondes d'acides nucléiques distinctes comprenant une séquence complémentaire et/ou spécifique des acides nucléiques de l'un des panels 1 à 60 définis dans le tableau 1. 23. Produit selon la revendication 19, comprenant un support sur lequel sont immobilisées au moins un ensemble de sondes d'acides nucléiques distinctes comprenant une paire de séquence complémentaire et/ou spécifique des paires d' acides nucléiques définies dans le tableau 2. 24. Produit selon la revendication 19, comprenant un support sur lequel sont immobilisées tout ou partie d'un ensemble de sondes d'acides nucléiques correspondant aux SEQ ID : 5579 ù 21559. 25 25. Produit selon la revendication 19, comprenant un support sur lequel sont immobilisées tout ou partie d'un ensemble de sondes d'acides nucléiques correspondant aux SEQ ID : 5579 ù 21559 et aux SEQ ID NO : 21560 ù 51087. 26. Utilisation d'un produit selon l'une des revendications 19 à 25 pour la détection in 30 vitro ou ex vivo de la présence de la maladie d'Alzheimer, ou du risque de développer la maladie d'Alzheimer ou de la réponse à un traitement de la maladie d'Alzheimer. 10 15 20. Kit comprenant un compartiment ou conteneur comprenant au moins 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou plus acides nucléiques et/ou ligands différents choisis parmi les acides nucléiques et ligands définis dans la revendication I ou 12 ou 14. 28. Utilisation d'un produit ou kit selon l'une des revendications 19 à 25 pour la détection in vitro ou ex vivo de la maladie d'Alzheimer chez un sujet mammifère, de préférence un sujet humain.