Brevet FR2932682A1 — publié le 20091225

On sait depuis de nombreuses années que par l'exploration classique des propriétés pharmacologiques et toxicologiques des médicaments, un des facteurs déterminants de l'activité est l'aspect quantitatif de la résorption du composant actif. La cinétique devient de plus en plus le sujet d'études systématiques, étant donné que l'intensité de la réponse et souvent la nature de la réponse est des fonctions de la concentration obtenue au niveau de l'organe récepteur. L'importance de ces études sur la pharmacocinétique et par conséquent sur la bio disponibilité a montré tout l'intérêt de modifications notamment galéniques apportées au cours de la préparation des formes pharmaceutiques, principalement en vue d'obtenir celles les plus adaptées pour l'administration par la voie digestive. Les médicaments qui ont une faible solubilité dans l'eau ou qui sont difficilement salifiables pendant le passage dans l'estomac ne sont que partiellement résorbés. La littérature antérieure a indiqué que la résorption par voie digestive peut être modifiée d'une manière favorable par l'étude de la taille des particules, par l'adjonction d'agents tensioactifs, non ioniques notamment, ainsi que par l'addition d'un agent solubilisant. Par ailleurs, la micronisation du principe actif augmente d'une manière adéquate la surface spécifique externe du produit pulvérulent et constitue déjà une approche de ce problème. Cependant elle n'est appropriée que pour certaines formes pharmaceutiques telles que des dispersions ou comme charge dans des gélules. Ce ne peut être une solution générale pour ce problème car certains principes actifs sont difficiles à microniser car trop fusibles ou ont une structure chimique trop fragile. C'est ainsi que pour un même principe actif et à des concentrations semblables, on a constaté des variations très importantes dans la vitesse de mise en solution en ce qui concerne la nature de l'agent co-solubilisant et même dans certains cas l'impossibilité d'obtenir une solubilisation complète du principe actif même après un temps de contact prolongé, ou bien encore une tendance à la recristallisation. Une autre voie d'approche de ce problème a été la réalisation de dispersions solides d'un agent thérapeutique dans un véhicule hydrophile ayant une solubilité accrue dans le milieu aqueux. Il consiste à dissoudre le principe actif thérapeutique dans un solvant très hydrophile comme la poly vinylpyrrolidone et ensuite à évaporer le solvant à sec pour former un co-précipité d'agent thérapeutique et de polymère hydrophile. Le problème important pour augmenter la résorption semble être dû au fait que celle-ci s'effectue pendant un temps assez court sur une surface réduite de l'intestin. Il est donc important que le principe actif y soit convoyé rapidement et complètement, sous une forme rendue soluble. Cette technique a permis d'obtenir une nette amélioration de la cinétique d'absorption mais elle n'est pas adaptée à tout type de principe actif. En outre, elle nécessite souvent l'adjonction à la solution, d'un agent tensioactif qui augmente l'aptitude au mouillage par les milieux digestifs et éventuellement limite le phénomène de formation de cristaux qui survient pendant la conservation de dispersions solides. La formation de produits cristallins contribue à une diminution de la vitesse de dissolution en fonction du temps (voir Kigudin et al Chem. Pham. Bull 9 (1961) 866-872, Duchène D. Pharma 1 (11) (1985) 1064-1073). Cette technique nécessite la formation de co-précipités dans un solvant très hydrophile du type lactame comme la poly vinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire variant de 10.000 à 5.000 ou la N-methyl pyrrolidone et d'un solvant oxygéné ou chloré ou des mélanges de ceux-ci (voir brevet US 5.776.495). L'addition d'agents tensioactifs peut augmenter la solubilité de certains principes actifs et par là améliorer la cinétique de résorption, mais ne permet pas systématiquement d'obtenir des taux sanguins plus élevés. En outre, il est souvent nécessaire d'ajouter des quantités importantes d'agents tensioactifs (de 25 à 50%) pour obtenir un résultat significatif. Cette amélioration dans le passage par le tube digestif semble être le résultat d'une diminution de tension superficielle impliquant une augmentation de la perméabilité de la muqueuse digestive. Néanmoins, ces quantités importantes d'agents tensioactifs s'accompagnent souvent d'effets secondaires qui ne contribuent pas à une bonne absorption. Une autre approche consiste à ajouter un agent émulsionnant et notamment un ester d'acide gras d'un hydrate de carbone (sucrose ester), et procède d'un autre principe. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et permet le passage à travers la barrière intestinale plus facilement. Néanmoins, ce type de processus ne donne de résultats concluants qu'avec des molécules elles-mêmes lipophiles et nécessite des concentrations élevées de tels esters d'acide gras d'hydrate de carbone. Plus récemment on a essayé pour améliorer la résorption des substances actives dont la solubilité dans les liquides biologiques est faible, d'augmenter la cinétique de dissolution en produisant des dispersions solides. Ces dispersions solides telles que définies par Chiou et al, dans J. Pharm. Sci. 60 (194) 1281-1302 ont consisté à réaliser un système qui en fonction du processus utilisé en vue de leur production, peut présenter différentes structures (voir Fort et al. Pharm Acta Helv. 61 (3) (1986) 69-88 ou Bloc et al. Pharm Acta Helv. 52 (1987) 23-27) correspondant à différents états cristallins. L'état vitreux bien qu'il soit considéré comme un état solide, comporte une phase liquide qui contribue à son désordre structural. Cet état comporte un état peu ordonné facile à rompre mais qui contribue d'une manière importante à une augmentation de la vitesse de dissolution, notamment pour les substances peu solubles dans les milieux aqueux. Cependant, malgré le grand nombre de publications relatives à la production de dispersions solides, tout spécialement à base de Macrogols ou de Poloxamères, cette technique n'a connu qu'un développement limité en raison de la difficulté à la généraliser. Dans certains cas la vitesse de dissolution est grande. Dans d'autres cas la vitesse de dissolution est plus faible et tend à conduire à une valeur asymptotique. Une approche plus récente se trouve décrite dans le document WO2005/034920 au nom de Life Cycle Pharma qui décrit la technique � Melt Dose �. Cette technique permet une meilleure absorption orale de molécules ayant une faible solubilité dans l'eau en les dissolvant dans un solvant qui facilite la pénétration dans l'épithélium du tube intestinal et ainsi permet le passage dans le courant sanguin. Le solvant décrit dans ce document est un véhicule qui peut être hydrophobe, hydrophile ou miscible à l'au et qui possède un point de fusion inférieur à 250° C. Le solvant préféré est un polyéthylène glycol additionné ou non de poloxamer 188. Dans ce brevet un véhicule comme le stéarate de polyéthylène 32 n'est pas mentionné et le matériau inerte pour la pulvérisation du véhicule n'est pas la cellulose micro cristalline mais le lactose. Le problème technique que la présente invention envisage de résoudre n'est plus de favoriser la résorption et d'obtenir une meilleure bio disponibilité mais de réussir à réaliser un passage digestif quasi immédiat et ainsi d'obtenir des temps de résorption avec des Tmax extrêmement courts. L'objectif à réaliser est d'obtenir des formes pharmaceutiques administrées par voie digestive dont la cinétique est comparable à celle des formes injectables et notamment des injections intraveineuses. La présente invention apporte ainsi une solution plus simple et plus satisfaisante au problème de la mise en solution et de la résorption intestinale des principes actifs, notamment un peu solubles dans l'eau ou insolubles dans l'eau ou non salifiables dans le suc gastrique. Le procédé selon l'invention consiste à réaliser une dispersion d'un ou plusieurs principe(s) actif(s) dans un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 facilement fusible, c'est-à-dire ayant un point de fusion inférieur à 80°. Cette dispersion est pulvérisée à chaud sur un excipient granulaire en lit fluidisé. On obtient ainsi un produit pulvérulent que l'on peut répartir en formes pharmaceutiques solides. Celles ci sont distribuées sous la forme de compositions pharmaceutiques, comme des comprimés, des tablettes ou des gélules. Selon une forme préférée de l'invention on utilise comme ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 un distéarate de polyoxyéthylène 32 dont la fusion s'effectue aux environs de 50° C à 60° C. Selon une autre forme préférée de l'invention l'excipient granulaire est un matériau inerte comme la cellulose, le dextrane, la silice colloïdale, les polymères ou copolymères de vinyl pyrolidone, les poly vinylpyrolidones, les polymères acryliques comme le polycarbophil et les produits similaires. Un matériau granulaire préféré est la cellulose micro cristalline et de préférence la qualité pharmaceutique commercialisée sous la dénomination AVICEL PH et en particulier la qualité vendue sous la dénomination AVICEL. PH 105. La teneur en principe actif dispersé dans l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 peut varier dans des proportions importantes car ces esters sont de très bons solvants et il est possible de réaliser aussi bien des solutions diluées que des solutions concentrées. Une concentration en principe actif préférée varie de 20 à 60% de principe actif dans l'ester d'acide gras. De telles teneurs entrent facilement en solution. Une concentration préférée est celle qui contient de 40 à 50% de principe actif dans l'ester d'acide gras. 5 10 15 20 25 Parmi les principes actifs qu'il est ainsi possible d'incorporer on pourra citer notamment : � Des antalgiques Tramadol Benorylate Oxametacine Paracétamol Piroxicam Acide tiénilique Naproxène Diclofenac Elodolac � Des immunosuppressants Cyclosporine Tacrolimus � Des anti-histaminiques. Terfenadi ne Brompheniramine Chlorphenira mine Astemizole � Des antiviraux Cytarabine Gancyclovir Acyclovir 30 � Des antipsychotiques Sultopride Amisulpride Butyrophénone 35 10 15 20 6 � Des hormones L'estradiol et ses esters (17 13- valérate) L'estrone L'estriol La progestérone et ses dérivés � Des agents cardiovasculaires et vasodilatateurs Dobutamine Diltiazem Nifedipine et analogues (nitrendipine, nisoldipine) � Des agents anti-arrhythmiciues Propafenone Amiodarone Cordarone Gallopamil Dipyridamole Diisopyramide Acebutolol � Des agents anti-nauséeux Domperidone Alizapride Metoclopramide 25 30 35 � Des agents antimigraineux Flunarizine Les dérivés de l'Ergotamine Ondansetron Granisetron Tryptans comme le sumatriptan � Des agents antidépresseurs Fluvoxamine Fluanisone Fluoxétine Paroxétine 7 10 15 20 25 30 35 � Des agents anti-hormonaux Flutamide Tamoxifène Raloxifene Anastrazole Toremifène � Des broncho-dilatateurs Tulobutérol Talinolol Prenaltérol � Des agents anxiolytiques Thiothixène Trazodone Doxepine Carbamazépine � Des coronarodilatateurs Ethaverine Pentoxyphylline Eburnamonine Cibenzoline Lidocaïne Propafénone Flecaïnide Pentoxyphilline - Tout traitement d'un état pathologique aigu quel qu'il soit. � Des antispasmodiques Flavoxate Trimébutine Phlorogucinol 10 15 20 25 30 35 � Des agents inhibant l'excrétion du calcium Clodronate Pamidronate Alendronate � Des agents anticoagulants Pindione Tromexan Heparines Des antalgiques centraux comme le fentanyl, le dextropropoxiphèrie ou le sufentanyl Des dérivés opiacés comme la Nalbuphine, la Naltrexone, la Dihydrocodéïnone, la Buprenorphine ou la Méthadone. Des inhibiteurs de la phosphodiesterase du type 5 comme le sildenafil. L'invention trouve un emploi tout particulier pour la réalisation de formes pharmaceutiques dont la bio disponibilité est grandement améliorée, notamment avec un agent antilipémique et/ou hypocholestérolémiants, plus précisément les dérivés de l'acide clofibrique ou de l'acide fénofibrique comme par exemple le clofibrate, le fénofibrate, le gémfibrozil, le bezafibrate, le ciprofibrate, le pirifibrate ou le simfibrate ainsi que les inhibiteurs de HMG coA réductase (statines) comme l'Atorvastatine, le Cérivastatine, le Fluvastatine, la Pravastatine et son sel de sodium ou la Simvastatine. Dans ce cas particulier l'intérêt d'un solvant comme un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 réside dans le fait qu'un tel produit n'est pas susceptible de favoriser ou de produire une transesterification ou bien encore d'augmenter la toxicité du principe actif. Au contraire il amène une bio disponibilité immédiate Une autre particularité de la présente invention est de pouvoir réaliser des formes bio disponibles de produits hormonaux qui ne sont pas ou qui sont peu 10 15 20 25 30 35 résorbables dans le tube digestif comme la progestérone, l'androstérone, la chlormadinone acétate ou le Melengestrol. Les dispersions selon l'invention permettent la réalisation de compositions pharmaceutiques renfermant, outre le principe actif dispersé sur le support inerte un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques pharmaceutiques acceptables. Il sera ainsi possible d'additionner les préparation obtenues après incorporation dans un matériau inerte suivi d'un séchage sur lit fluidisé, d'agent diluant, d'agent de charge, d'agent aromatisant, d'agent colorant, d'agent de délitement:, d'agent gélifiant, ou d'un agent filmogène. La teneur en principe actif est calculée de telle sorte que la formule pharmaceutique finale contienne une teneur efficace et non toxique en principe actif. La quantité d'excipient est calculée pour que la concentration en fraction active soit de l'ordre de 50%. Un exemple particulier réside dans la préparation de compositions pharmaceutiques à base d'adsorbat de sildenafil dans de la cellulose microcristalline où la teneur en principe actif s'échelone de 20 à 100 mg par prise unitaire et de préférence 60 mg, 90 mg ou 100 mg de sildenafil. Dans le cas de la plupart des principes actifs, on pourra réaliser des compositions pharmaceutiques dont la teneur en principe actif s'échelonne de 1 à 100 mg et en particulier de 20 à 60 mg par prise unitaire. La teneur en distéarate de polyoxyéthylène 32 peut également varier de 5 à 100 mg par unité de prise et la teneur en excipient inerte sera également comprise entre 5 et 100 mg. Des préparations à base de tramadol, à base d'amiodarane, à base de sildenafil ou à base de sumatriptan sont fournies ci-après à titre d'exemple. Elles ne limitent en rien l'invention. L'invention concerne également la production de formes d'administration sublinguales car le passage sublingual est intéressant pour des principes actifs qui sont mal tolérés directement au niveau de l'intestin par exemple ou qui ne sont pas assimilés ou qui sont dégradés. 10 15 20 25 30 35 Il en est de même pour l'absorption par la muqueuse buccale, mal tolérés au niveau digestif ou l'objet d'un important effet de premier passage hépatique ou tout autre phénomène de métabolisation indésirable comme par exemple l'oxybutynine. Cette façon de procéder conduit à accroître la vitesse d'action de ces médicaments ou substances et/ou à améliorer leur tolérance et/ou à diminuer les doses à administrer pour obtenir � insitu � les quantité requises pour leur action pharmaceutique et/ou pour permettre leur action par la voie buccale plutôt que parentérale. Exemple I Tramadol 20 g Distéarate de polyoxyéthylène 32 40 g Cellulose microcristalline 44 g Stéarate de magnésiurn 0,5 g Le mélange ainsi réalisé a été réparti en 1000 gélules de gélatine contenant 20 mg de tramadol par prise unitaire. Exemple II Sildenafil 10 g Distéarate de polyoxyéthylène 32 35 g Cellulose microcristalline 25 g Malto dextrine 12 g Carbonate de calcium 25 g Talc 5 g Pour 1000 gélules contenant chacune 10 mg de sildenafil 11 Exemple III Amiodarone chlorhydrate 150 g Distéarate de polyoxyéthylène 32 180 g Carboxymethyl cellulose 20 g Silice colloïdale 45 g Amidon de riz 105 g Stéarate de magnésiurn 25 g Pour 1000 comprimés contenant chacun 150 mg d'amiodarone. Exemple IV Sumatriptan 50 g Distéarate de polyoxyethylène 32 60 g Silice colloïdale (Aérosil) 20 g Amidon de riz 100 g Talc 20 g 25 Pour 1000 comprimés 30 35 REVENDICATIONS1- Compositions pharmaceutiques à résorption rapide comparable à des formes injectables, caractérisées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs principes actifs dissous ou dispersés dans un stéarate de polyoxyéthylène 32 aisément fusible que l'on pulvérise à chaud sur un matériau granulaire en lit fluidisé, puis distribué le produit pulvérulent sous forme de compositions pharmaceutiques. 2- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles le stéarate de polyoxyéthylène 32 est fusible entre 50 et 60° C. 3- Utilisation de compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2 caractérisée en ce que le stéarate de polyéthylène 32 est un distéarate de polyoxyéthylène 32. 20 4- Compositions pharmaceutiques selon l'un des revendications précédentes caractérisée en ce que le matériau granulaire est un matériau pulvérulent choisi parmi les dérivés de cellulose, la silice colloïdale, les polymères ou copolymères de 25 vinylpyrrolidone, et les polymères d'acide acrylique ou méthacrylique. 5- Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes en vue de la réalisation d'un médicament antalgique. 30 6- Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le médicament antalgique est le tramadol. 7- Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4 en 35 vue de la réalisation d'un médicament anti-inflammatoire. 8- Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4 en vue de la réalisation d'un médicament inhibiteur de phosphodiestérase du type 5. 9- Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4 en vue de la réalisation d'un médicament antimigraineux. 10- Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la concentration en principe actif varie de 20 à 60% dans le distéarate du polyoxyéthylène 32. 40 45 50 11- Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la teneur en principe actif dans la forme terminée s'échelonne de 1 à 100 mg par prise unitaire. 12- Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4 en vue de la réalisation d'un médicament permettant une absorption au niveau sublingual et/ou au niveau de la muqueuse buccale pour tout type de médicament ou de substances absorbés par voie digestive, assurant ainsi une cinétique accrue de leur biodisponibilité et/ou une augmentation de la rapidité de leur action pharmacologique ou clinique. 13- Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4 en vue de la production d'un médicament assurant une résorption au niveau sublingual et/ou niveau de la muqueuse buccale pour tout type de médicament ou de substance nom absorbés ou insuffisamment absorbé.