Brevet FR2932483A1 — publié le 20091218

La présente invention concerne de nouveaux composés utiles pour le traitement du cancer, ainsi que leur procédé de synthèse et les compositions les contenant. La présente invention a plus particulièrement pour objet un composé de formule générale (I) . ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable, ses isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomère, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, (C3-Cl°) cycloalkyle, (C3-Cl°) cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl- (C1-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe (C1-C6) alkoxy, -NH2, -COOH, - CN, -0H, -NR7R8r -0- (C1-C6) alkyl-NR7R8, benzyloxy, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, -NH-C (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2r C (0) NR9R10, -S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -502- (C1-C6) alkyle, -SO2NH2r -SO2NR11R12, -NR13SO2R14 et (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement 30 (C1-C6) alkyle, avantageusement (C1-C4) alkyle, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit hétérocycloalkyle R1 R6 (I) étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, avantageusement (C1-C4) alkyle, ou - (C1-C4) alkyl-NR15R16, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, (C3-C1o) cycloalkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -C (CF3) 20H, -CN, -NH2, -NR17R18, -NO2, -COOH, -OH, - 0 (C1-C6) alkyl-NR19R20, -0- (C1-C6) alkyl-0- (C1-C6) alkyle, benzyloxy, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, -NHC (0) 0- (C1-C6) alkyle, - C (0) NH2, -C (0) NR21R22, -S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -502- (C1-C6) alkyle, -SOzNHzr -S02NR23R24, -NR25S02R26 , hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, aryloxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et (C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C1o) cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle, -C (0) - (C1-C6) alkyle, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, R5 représente un groupement (C1-C6) alkyle, (C3-C1o) cycloalkyle, (C3-C1o) cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl- (C1-C6) alkyle, hétéroaryl- (C1-C6) alkyle, (C3-C1o) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle, (hétérocycloalkyle à 3 à7 chaînons) - (C1-C6) alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -NH2, - COOH, -CN, -0H, -NO2, -B(OH)2, (C1-C6) alkoxy, -0- (C1-C6) alkyl-NR27R28, -0- (C1-C6) alkyl-0- (Cl-C6) alkyle, aryloxy, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, (C2-C6) alcynyle, -NR29R30, - NHC (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2r -C (0) NR31R32, -S-(Cl- C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -SO2- (C1-C6) alkyle, -SO2NH2r - SO2NR33R34, -NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C1-C6) alkylhétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons) - (C1-C6) alkoxy et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et le noyau aryl ou hétéroaryle dudit groupement, lorsqu'il est présent, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, et R6 représente un groupement -CHR37Hal ou -CCR38, avec Hal représentant un atome d'halogène, avec : - R7 à R36 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement (C1-C6)alkyle ou, lorsque deux groupements sont portés par un même azote, les deux groupements forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, - R37 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, et - R38 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou un groupe phényle, pour son utilisation en tant que médicament, et en particulier destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer, et en particulier d'un cancer résistant à une chimiothérapie. Par � halogène �, on entend au sens de la présente invention un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode. Avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor, de brome ou de chlore. Par groupement � alkyle �, on entend, au sens de la présente invention, tout groupe hydrocarboné linéaire ou ramifié, comportant de préférence de 1 à 6 atomes de carbones, et avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone pour les groupes R2 et R3, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tertbutyle, n-pentyle, néopentyle ou n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, isopropyle, tert-butyle, isobutyle ou néopentyle. Le groupement alkyle peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier brome, chlore et fluor et avantageusement fluor. Il s'agira en particulier dans ce cas du groupement -CF3. Par groupement � alcynyle �, on entend, au sens de la présente invention, tout groupe hydrocarboné linéaire ou ramifié, comportant au moins une triple liaison et comportant de préférence de 2 à 6 atomes de carbones. Avantageusement il s'agit d'un groupe -CCH. Par groupement � alkoxy �, on entend, au sens de la présente invention, un groupement -0-(Cl-C6)alkyle, c'est-à-dire un groupement alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Des exemples de groupement alkoxy sont le groupe méthoxy, éthoxy ou encore tert-butoxy. Avantageusement, il s'agit du méthoxy ou du tert-butoxy, et encore plus avantageusement, il s'agit du méthoxy. Le groupement alkoxy peut être substitué par un ou 25 plusieurs atomes de fluor. Dans ce cas, il s'agira avantageusement du groupement -OCHF2 ou -OCF3. Par groupement � aryle �, on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou 30 plusieurs cycles accolés. Avantageusement, il s'agit du phényle ou du naphtyle, et plus avantageusement, du phényle (Ph). Par groupement � hétéroaryle �, on entend, au sens de la présente invention, tout groupe aryle tel que défini ci-dessus 35 dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Avantageusement, il s'agit d'un groupe furyle, thiophényle, pyridinyle, pyrimidyle, tétrazolyle, quinolinyle, 1,2,3- thiadiazolyle, benzoimidazolyle, indazolyle ou 1,2,3- benzotriazolyle. Encore avantageusement, il s'agit d'un thiophényle, et en particulier, d'un thiophén-2-yle. Par groupement � aryloxy �, on entend, au sens de la présente invention, un groupement -0-(aryle), c'est-à-dire un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygene. Il s'agit avantageusement d'un groupement phényloxy. Par groupement � cycloalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 10 atomes de carbone, avantageusement de 3 à 7 atomes de carbone, encore avantageusement de 3 à 6 atomes de carbone et encore plus avantageusement de 5 à 6 atomes de carbone, en particulier le groupe cyclopropyle, cyclohéxyle ou cyclopentyle. Avantageusement, il s'agit d'un cyclopentyle ou d'un cyclohexyle, et plus particulièrement d'un cyclohexyle. D'une manière encore avantageuse, il s'agit d'un cyclopropyle. Par groupement � cycloalcényle �, on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné comportant au moins une double liaison et comportant de 3 à 10 atomes de carbone, avantageusement de 3 à 7 atomes de carbone, encore avantageusement de 3 à 6 atomes de carbone et encore plus avantageusement de 5 à 6 atomes de carbone. Avantageusement, il s'agit d'un cyclohexényle. Par groupement � hétérocycloalkyle �, on entend, au sens de la présente invention, tout groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, comportant avantageusement 3 à 7 chaînons, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Avantageusement, il s'agit d'un groupe tétrahydrofuranyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle ou encore morpholinyle. Par � hétérocycle �, on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné non aromatique à 5 ou 6 chaînons pouvant comporter une ou plusieurs insaturation et comportant un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Lorsqu'il est accolé à un groupement aryle ou hétéroaryle, ce sera avantageusement un groupement de structure : Q ou la liaison en pointillée représentant la liaison commune avec le cycle aryle ou hétéroaryle. Par groupement � aryl-(Cl-C6)alkyle �, on entend au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agit d'un groupe benzyle ou 1-phényl-éthyle, et encore plus avantageusement d'un phényle. Par groupement � hétéroaryl-(Cl-C6)alkyle �, on entend au sens de la présente invention, un groupement hétéroaryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agira d'un groupement hétéroarylméthyle, le groupement hétéroaryle étant avantageusement un groupement pyridinyle, notamment lié en position 2 ou 3, ou furanyle, notamment lié en position 2. Par groupement � (C3-Clo) cycloalkyl- (Cl-C6) alkyle �, on entend au sens de la présente invention, un groupement cycloalkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, le motif alkyle sera un méthyle, et encore avantageusement, le motif cycloalkyle sera un cyclopropyle. Par groupement � (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(Cl-C6)alkyle �, on entend au sens de la présente invention, un groupement hétérocycloalkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, le motif alkyle sera un méthyle, et encore avantageusement, le motif hétérocycloalkyle sera à 5 ou 6 chaînons, notamment sera un groupe tétrahydrofuranyle. Par groupement � (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(Cl-C6)alkoxy �, on entend au sens de la présente invention, un groupement hétérocycloalkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkoxy tel que défini ci-dessus. Avantageusement, le motif alkoxy comportera de 1 à 3 atomes de carbone, et encore avantageusement sera un propoxy linéaire. Avantageusement, le motif hétérocycloalkyle sera à 5 ou 6 chaînons, de préférence à 6 chaînons, et notamment sera un groupe morpholinyle. Par groupement � (Cl-C6)alkyl-hétéroaryle �, on entend au sens de la présente invention, un groupement alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement hétéroaryle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agira d'un groupement méthylpyridine ou méthylimidazole. Par groupement � (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(Cl-C6)alkoxy �, on entend au sens de la présente invention, un groupement hétérocycloalkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkoxy tel que défini ci-dessus. Avantageusement, le motif alkoxy sera un npropoxy et le motif hétérocycloalkyle sera un morphonlinyle lié par son atome d'azote au groupement alkoxy. Dans la présente invention, on entend par � pharmaceutiquement acceptable � ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par � sels pharmaceutiquement acceptables � d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane- sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L- tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, avantageusement, ce sera l'acide chlorhydrique ; et (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Cal+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Dans la présente invention, on entend désigner par � isomères �, au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères optiques encore appelés � stéréoisomères �. Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par � diastéréoisomères �, et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par � énantiomères �. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un � centre chiral �. Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique. De manière avantageuse, R1 et/ou R4 ne représente(nt) pas un atome d'hydrogène. De manière encore plus avantageuse, R1 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. Avantageusement, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6) alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl- (Cl-C6)alkyle, hétéroaryl- (Cl-C6) alkyle, (C3-Clo) cycloalkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -NH2, -COOH, benzyloxy, -C(0)0((C1- C6)alkyle), -NHC (0) 0 ((Cl-C6) alkyle) . Encore avantageusement, R1 représente un groupement (Cl-C6)alkyle, aryle, aryl- (Cl-C6) alkyle, (C3-Clo) cycloalkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -NH2, -COOH, benzyloxy, -C(0)0((C1- C6)alkyle), -NHC (0) 0 ((Cl-C6) alkyle) , et avantageusement parmi benzyloxy et -C (0) 0 ((Cl-C6) alkyle) . Encore avantageusement, R1 représente un groupement (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe -C (0) 0 ((Cl-C6)alkyle), un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe -C (0) 0 ((C1-C6) alkyle) ou benzyloxy, un groupe aryl-(C,-C6)alkyle ou un groupe (C3-Clo) cycloalkyle. Encore plus avantageusement, R1 représente un groupement cyclohexyle, cyclopentyle, benzyle, -C6H4-C (0) OMe, -C6H4-OBn, -CH2CH2-CO2Me ou -CH2CH2-CO2tBu. De manière encore avantageuse, R1 représente un groupement cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, et encore avantageusement cyclohexyle. Dans un mode de réalisation particulier, R2 représente 10 un atome d'hydrogène. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, 15 avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CF3r -B(OH)2r -CN, - 0H, -NR17R18 (R'7 et R18 étant tels que définis ci-dessus), - NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, 20 -S- (C,-C6) alkyle, aryloxy et (C,-C6) alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement, lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou 25 R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C1o)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C (0) 0 ((C,-C6) alkyle) . Encore avantageusement, R3 représente un atome 30 d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis 35 parmi un atome d'halogène et un groupe -CF3r -B(OH)2, -CN, OH, -NR17R18, -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6) alkyle, -S- (C,-C6) alkyle, aryloxy et (C,-C6) alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un 5 hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C1o)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, avantageusement un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un 10 groupe -C (0) 0 ((C1-C6) alkyle) , R17 et R18 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, 15 avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CF3r -B(OH)2, -CN, -OH, -NR17R18, -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6) alkyle, -S-(Cl- 20 C6) alkyle, aryloxy et (C1-C6) alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, R17 et R18 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou 25 un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hétéroaryle, de préférence thiophényle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, ou un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 30 chaînons comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CN, -NO2, (C,-C6) alkyle, (C,-C6) alkoxy, (C5-C6) hétérocycloalkyle, -S- (C,-C6)alkyle et aryloxy, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle (C5-C6)cycloalkyle ou hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, avantageusement un hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((Cl- C6) alkyle) , R17 et R18 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hétéroaryle, de préférence thiophényle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, ou un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CN, -NR17R18, -NO2, (C,-C6) alkyle, (C,-C6) alkoxy, (C5-C6) hétérocycloalkyle, -S- (C,-C6)alkyle et aryloxy, R17 et R18 étant tels que définis ci-dessus. Encore plus avantageusement, R4 ne représente pas un atome d'hydrogène. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène. Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un groupement thiophényle éventuellement substitué par un méthyle, un groupement 1,3-benzodioxolyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CN, -NR17R18, de préférence -NMe2, - NO2, (C,-C6) alkyle, de préférence méthyle ou isopropyle, (C,- C6)alkoxy, de préférence méthoxy, pyrrolidinyle, -S-(C,- C6)alkyle, de préférence thiomethoxy, et phénoxy, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle de O/OtBu N formule R17 et R étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un groupement thiophényle éventuellement substitué par un méthyle, un groupement 1,3-benzodioxolyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CN, -NR17R18, de préférence -NMe2, - NO2, (C,-C6) alkyle, de préférence méthyle ou isopropyle, (C,- C6)alkoxy, de préférence méthoxy, pyrrolidinyle, -S-(C,- C6)alkyle, de préférence thiomethoxy, et phénoxy, R7 et R8 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un groupement thiophényle, avantageusement thiophén-2-yle. Avantageusement, R5 représente un groupement (C,-C6) alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl- (C,-C6) alkyle, hétéroaryl- (C,-C6) alkyle, (C3-C1o) cycloalkyl- (C,-C6) alkyle, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3r -CN, -OH, -NR29R30, -NO2, -C (CF3) 20H, (C,-C6) alkoxy, aryloxy, -S- (C,-C6) alkyle, -C (0) O ((C,-C6) alkyle) , (C2-C6) alcynyle, aryle, hétéroaryle, (C,-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons) - (C,-C6) alkoxy et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par ou plusieurs atomes de fluor, et le noyau aryl ou hétéréoaryl dudit groupement, lorsqu'il est présent, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, et R30 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6) alkyle, hétéroaryle, (C3-Cl°) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle, aryl-(C1-C6)alkyle, ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3r -CN, -OH, -NR29R30, -NO2, -C (CF3) 2OH, (C1-C6) alkoxy, aryloxy, -S- (C1-C6) alkyle, -C (0) O ((C1-C6) alkyle) , (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par ou plusieurs atomes de fluor, (C2-C6) alcynyle, aryle, hétéroaryle, (C1-C6) alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons) - (C1-C6) alkoxy, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6) alkyle, hétéroaryle, (C3-C10) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle, aryl-(C1-C6)alkyle, ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3r -CN, -NR29R30, -NO2, -C (CF3) 2OH, (C1-C6) alkoxy, aryloxy, (C1-C6) alkyle, (C2-C6) alcynyle, aryle et hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et R30 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ou isobutyle, indazolyle, phényl-(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle, cyclopropyl- (C1-C6)alkyle, de préférence, cyclopropyl-méthyle, 1,3- benzodioxolyle, 1,3-benzodioxolyl-méthyle, naphtyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3, -CN, -NR29R30, de préférence -NMe2 ou -NEt2, -NO2, - C (CF3) 20H, (C1-C6) alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tertbutyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R5 représente un groupement phényle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -NH2, -COOH, - CN, -OH, -NO2, -B(OH)2, (C1-C6) alkoxy, -0- (C1-C6) alkyl-NR27R28, - 0- (C1-C6) alkyl-O- (Cl-C6) alkyle, aryloxy, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, (C2-C6) alcynyle, -NR29R30, -NHC (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2r - C (0) NR31R32, -S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -S02- (C1-C6) alkyle, -SO2NH2r -S02NR33R34, -NR35S02R36, aryle, hétéroaryle, (C1-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons) - (C1-C6) alkoxy et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R29 à R36 étant tels que définis ci-dessus. Encore plus avantageusement, R5 représente un groupement 1,3-benzodioxolyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3r -CN, -NR29R30, de préférence -NMe2 ou - NEt2, -NO2, -C (CF3) 20H, (C1-C6) alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. De manière encore avantageuse, R6 représente un groupement -CH2Hal ou -CCR12, avec Hal et R12 tels que définis ci-dessus. De manière encore plus avantageuse, R6 est choisi parmi - CH2C1, -CH2Br, -CH2F, -CCH, -CCMe et -CCPh, et avantageusement R6 est choisi parmi -CH2C1 et -CCH. Dans un mode de réalisation particulier, R6 représente le groupement -CH2C1. Dans un autre mode de réalisation particulier, R6 représente le groupement -CCH. Dans un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention seront choisis parmi les composés de formule (I) pour laquelle R1 représente un cyclohexyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un thiophényle, R6 représente un groupement -CH2C1 ou -CCH et R5 représente un groupement phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -NH2, -COOH, - CN, -OH, -NO2, -B(OH)2, (C1-C6) alkoxy, -0- (C1-C6) alkyl-NR27R28, - 0- (C1-C6) alkyl-O- (Cl-C6) alkyle, aryloxy, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, (C2-C6) alcynyle, -NR29R30, -NHC (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2r - C (0) NR31R32, -S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -SO2-(C1-C6) alkyle, -SO2NH2r -S02NR33R34, -NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C1-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons) - (C1-C6) alkoxy et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,, R29 à R36 étant tels que définis ci-dessus. Dans un autre mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention seront choisis parmi les composés de formule (I) pour laquelle R1 représente un cyclohexyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un thiophényle, R6 représente un groupement -CH2C1 ou -CCH et R5 représente un groupement 1,3-benzodioxolyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3r -CN, -NR29R30, de préférence -NMe2 ou -NEt2, -NO2, -C (CF3) 20H, (Cl-C6) alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (Cl-C6) alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2- C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier, le composé de l'invention est choisi parmi les molécules suivantes : , 2 S s O CH N N CH _ o ~/ o F 1 F F F F F 3 4 / s N S O O N~ N~CH O/ ~N F F CH O Ô F F F F 6 S S O O O N 'CH Ô O F F F F F'I F 8 S S O O CH CH O O H3C H3C 9 ' 10 0 ' 0 0 N /\ N J CH O 3CI\ F F F II / s 12 / s O O Nu ,N~~~ 'CH 0 CH3 F~-CH3 F F 13 14 s s 0 o O Ô 0 CH3 F CH3 F F 15 ' 16 S S O O N N N O CH3CH 0 CH3 17 / \ 18 / s 1/ s L 0 N N 'CH N CH O O 19 CH3 20 O ÇS S F O O F F N CH CH3 F F F 21 � CH3 22 S O N\/\ O \CH3 Ô F F F O N~N \ F � \ CH F F 23 24 O pI CH CH O 25 26 O O N CH CH 0 V A ~/ O F ~\ F F F F F 27 ~ 28 OO S S /~\ N \ N \ /~\ N~~ N CH O CH NO2 Ô N // S-N 29 / S 30 S N O O F CH ~/N F CH F OH F F F OH 31 S 32 s o 0 N~ N/\CH N~ CH H3C /N /CH3 33 \s 34 s o 0 om /- CH CH O CI O S CH3 1 35 / \ 36 s s 0 o CH CH O O O O-, 37 / \ 38 s .s 0 o N~ CH C H CH O O Ô F N F CH3 Ô N 39 / \ 40 s s o 0 CH N N CH S CH3 CH3 41 -~ 42 s 0 o N N O CH O .OH CH CI 43 44 S0 S O \/ O CHCH 3 H3C CH N O O CH3 45 S O 46 \.ä/'' O / 'S N CH CH O CH 3 OMe 47 \/ /N~~ S O 48 S o O � CH N CH F F "----,/' O N 49 S 50 "----,/' O S o o CH "\ä-/ O NùN ~ CH F F 51 S 52 ~ O O ~CH Ô CH3 CH3 O N ~CH H3C CH3 CH3 3 \ 54 so S 0 O CH N~ CH N N O I] 55 S 56 S O O O CH O CH CH 57 \ 58 ,S O O ~ CH i S O O CH 1 H3C CH3 59 60 S \ S O O O F CH N O . CH3 CH 1 I] 61 62 / S S O O CH N O N CH N 63 0ù~ 64 F o 0 p ~/ N N CH H / O / O F F F F F F 65 O,CHs 66 O o H3C O N CH CH F F F F F F 67 OH 68 F O O F O O CH N F ~CH F F F F F 69 CH3 70 H3C O 69 O N ~/ N N N~ CH / O O F F F F F F 71 CI O 72 F O CH CH / O F / O F F F F F 73 F 74 F Ô F Ô O O CH CH \/ o F ~/ o F F F F F 75 Î CH OH O 76 H3C,, , CH3 O Ô O N/\ CH CH F F F F F F 77 O2N Ô 78 F F O F CH Cl Ô O O \ 11- CH F o F F F F F 79 Cl Ô 80 F F O F CH O O F N CH F F F F 81 N 82 ô CH3 Ô o Ô o N ~/N N CH CH F F F F F F 83 NO2 84 Ô ° o O N~~ CH CH O F F F F F 85 NO2 Ô O 86 Cl ~\ N N CI O CH CH F / O F F F F F 87 Cl 88 s,CH3 F Ô O Ô O N \N N~ N CH CH F F F F 89 Hic cH3 90 N CH CH O F F F F/ F 91 ° 92 Cl CI ~\ N N \\ o CH N \ F / O CH F F F F F 93 F 94 Hic o F O N N CH N O CH F ~/ O F F F F F 95 N 96 H3C O o 0 CH N LI O -CH F F F F F F 97 H CIO � o 98 Ho OH 3 O B, ~/N O ~/N CH F F F N~CH � F F F 99 OH 100 CH3 B H3C Ô O O N O CH ~~ N O HO F F F F F 101 102 Cl Cl Ô O Ô O CH CH F F F F F F 103 F 104 F F S 0 N CH O CH o Ô N\ / N NN F 105 106 F S F O 0 N CH N \ F O 1 CH F F ,-\ //N NûN 107 /ù~ 108 H \ [\~/S \ S 0 0 r O H� N~Br F F 109 / \ N CIN~ s s 110 0 0 Cl ANS/0 F F F O H3C 111 s 112 S 0 O N N a N O CH3 0 CH s F F F 113 \ 114 s s 0 0 O O CH3 F H3C F 115 / \ 116 / \ S ,S O O N N~\F N 'N ~CH O O CH3 L OMe 117 0 118 /NIA S CH O O H2N F F N CH O F 119 0 120 / S N O 'CH ~N/CI \/ O CH3N~ N O 121 / \ 122 / O S S NCI O N N~\CI N 123 Ô 124 s F O O N/Cl AN~~~ CI O O ~OMe O O , 125 O 126 o N~ CI N~ N/CI O CH3 127 128 S ~ S O O N~ CI CI O O Ô H3C~,N. /CH3 OH 129 / \ 130 CI S O/N~ NCI O O Ô F F F Ô F F F 131 132 H3C CHb O/N~ CI CI \/ O O F F F F F F 133 H3C CH3 134 H3C O S O N CI O F F F 135 / \ 136 s s O O ~~ CI N_ CI 0 1 0 Ô CF3 O , 137 138 s 0 O H� Cl ~NCI F 0 Ô CF3 F~F 139 ~ 140 s s CH3 O 0 10CI Cl N 0 Ô F CF3 F F ~O 141 0 NS O ~N O Cl 142 O N~~ CI ° CN F F F 143 Hù CI ° S Cl 144 ~~ /N~ O N 0 � F � Cl F F F F ~HZN/~~ F 145 HC 146 Cl ~Cl OvO~CH3 H-CI N CH3 H O O 1 F 1 F F F ~O O 147 H3C N CH3 148 O Cl ~\./"' NCl O O F i F F F i F F 149 O~ OH 150 O NF ~/ O Ô O /N/CI Cl N Il F 0 F F F 151 \ 152 O S Cl O O O H3CO~/N~ Cl NHOC/N~ F O O Ô F F F F F NCH3 153 s NN s o O 154 ~ O H3C,,0 Cl NO 0 Cl F CH3 F F O F F F 155 p 156 O N~~ ~/N f Cl O ~N ~/ N Cl O F 1 157 a 158 HC H \ O � N O p F Cl F F O N N F F F F 159 o / o 160 s N ~ CH N N N O � O Cl \CH Cl O Ô H3C 161 \ H C HCO O~CH3 I S J 162 H3C'O p N O- CH3 N S N O 3 163 s ~ 164 HC CH \ p N O-CH3 \N N � O � N o p O CH3 165 0 ^ 166 H3C N HC~N N N-N O � N\/N � N / HC / 167 O O N 168 F O � N � H3C-O N O F � N O O // CH HC 169 F 170 4 HC NN=~~NN H3C N F N~ N p - OO HC/ 171 172 ~H HC / 3 \ \1// O \/f O CH3 r N O 1 0 O N F O` O N HC / CH3 173 174 H \ p F � Cl � O N ~N p N � Cl 175 176 HC O /\ � / CH N~~/ O Nom{ O / OEN \\O 177 � CH3 178 O N // H O N /CH ~N N ~ � O O F 179 / CH 180 H3 H O O O CH3 H3C � N � 0 CH3 / N O � N � O O O N CH3 181 O\ 182 Cl � HC /~ ~N N � F L r O -CH F N N � O � O I O 183 Cl 184 Ho c oc HCH3 3 N CH3 N CH3 � O Cl NCl LO \ O NO La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament, en particulier destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer, et en particulier d'un cancer résistant à une chimiothérapie. La présente invention concerne également une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'une quantité suffisante d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus à un patient en ayant besoin. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans un mode de réalisation particulier, cette composition pourra comprendre au moins un autre principe actif. En particulier, ce(s) principe(s) actif(s) pourra(pourront) être des agents anticancéreux utilisés classiquement dans le traitement du cancer. Ces agents anticancéreux pourront être choisi(s) en particulier parmi le cisplatine et ses dérivés tels que le carboplatine et l'oxalyplatine ; des taxanes tels que le taxol, le taxotère, le paclitaxel et le docétaxel ; des alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine, la vincristine et la vinorelbine ; des analogues de purine tels que la mercaptopurine, la thioguanine, la pentostatine et la 2-chlorodésoxyadénosine ; des inhibiteurs de topoisomerase I tels que des composés de la camptothécine comme l'irinotecan et le topotecan ; des inhibiteurs de topoisomerase II tels que l'épipodophyllotoxine, la podophyllotoxine et leurs dérivés comme l'étoposide et le téniposide ; des dérivés nucléosides antitumoraux tels que le 5-fluorouracile, la leucovorine, la gemcitabine ou la capécitabine ; des agents alkylants tels que des moutardes à l'azote comme la cyclophosphamide, la mechloréthamine, la chlorambucile et le melphalan, des nitroso-urées comme la carmustine, la lomustine et la streptozocine, des alkylsulfonates comme le busulfan, des éthylènimines et des méthylmélamines comme la thiotépa et l'hexaméthylmélamine, et des tétrazines comme la dacarbazine ; des dérivés d'antracyclines anti-tumoraux tels que la daunorubicine, l'adriamycine, le doxil, l'idarubicine et la mitoxantrone ; des molécules ciblant le récepteur IGF-I telles que la picropodophylline ; des dérivés de tetracarcin tels que le tetrocarcin A ; des corticostéroïdes tels que la prednisone ; des anticorps tels que le trastuzumab (anticorps anti-HER2), le rituximab (anticorps anti-CD20), le gemtuzamab, le cetuximab, le pertuzumab et le bevacizumab; des antagonistes ou des modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes tels que le tamoxifen, le fulvestrant, le toremifène, le droloxifène, le faslodex et le raloxifène ; des inhibiteurs d'aromatase tels que l'exémestane, l'anastrozole, le letrozole et le vorozole ;des agents de différenciation tels que les retinoïdes comme l'acide rétinoïque et la vitamine D et des agents bloquant le métabolisme de l'acide rétinoïque tels que l'accutane ; des inhibiteurs d'ADN méthyle-transférase tels que l'azacytidine et le decitabine ; des antifolates tels que le permetrexed disodique ; des antibiotiques tels que l'antinomycine D, la bléomycine, la mitomycine C, l'actinomycine D, la carminomycine, la daunomycine et la plicamycine ; des antimétabolites tels que la chlofarabine, l'aminoptérine, la cytosine arabinoside, la floxuridine et le méthotrexate ; des agents induisant l'apoptose et des agents antiangiogéniques des inhibiteurs de Bol-2 tels que YC 137, BH 312, ABT 737, le gossypol, HA 14-1, TW 37 et l'acide décanoïque ; des agents se liant à la tubuline tels que la combrestatine, des dérivés de colchicine et le nocodazole ; des inhibiteurs de kinase tels que le flavoperidol, le mésylate d'imatinib, l'erlotinib et le gefitinib ; des inhibiteurs de farnésyl transférase tels que le tipifarnib ; des inhibiteurs des histone-désacétylases tels que le butyrate de sodium, l'acide suberoylanilide hydroxamique, le depsipeptide, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 et la trichostatine A ; des inhibiteurs du système ubiquitine-protéasome tels que MLN .41, le bortezomib et l'yondelis ; et des inhibiteurs de télomérase tels que la telomestatine. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange 20 obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. 25 Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants. 30 Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou 35 intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de 5 microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Les composés de l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs 10 doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du 15 métier pourra se rendre compte lui-même. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et 20 (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. En effet, il est courant de traiter le cancer par bi- ou tri-thérapie. Il pourrait être utile notamment d'associer les 25 molécules de l'invention avec un ou plusieurs composés anticancéreux permettant ainsi de traiter le cancer, d'une part, et de prévenir l'apparition de cellules cancéreuses résistantes, d'autre part. En particulier, ce (s) principe (s) actif (s) 30 pourra(pourront) être des agents anticancéreux utilisés classiquement dans le traitement du cancer. Ces agents anticancéreux pourront être choisi(s) en particulier parmi le cisplatine et ses dérivés tels que le carboplatine et l'oxalyplatine ; des taxanes tels que le taxol, le taxotère, 35 le paclitaxel et le docétaxel ; des alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine, la vincristine et la vinorelbine ; des analogues de purine tels que la mercaptopurine, la thioguanine, la pentostatine et la 2-chlorodésoxyadénosine des inhibiteurs de topoisomerase I tels que des composés de la camptothécine comme l'irinotecan et le topotecan ; des inhibiteurs de topoisomerase II tels que l'épipodophyllotoxine, la podophyllotoxine et leurs dérivés comme l'étoposide et le téniposide ; des dérivés nucléosides antitumoraux tels que le 5-fluorouracile, la leucovorine, la gemcitabine ou la capécitabine ; des agents alkylants tels que des moutardes à l'azote comme la cyclophosphamide, la mechloréthamine, la chlorambucile et le melphalan, des nitroso-urées comme la carmustine, la lomustine et la streptozocine, des alkylsulfonates comme le busulfan, des éthylènimines et des méthylmélamines comme la thiotépa et l'hexaméthylmélamine, et des tétrazines comme la dacarbazine des dérivés d'antracyclines anti-tumoraux tels que la daunorubicine, l'adriamycine, le doxil, l'idarubicine et la mitoxantrone ; des molécules ciblant le récepteur IGF-I telles que la picropodophylline ; des dérivés de tetracarcin tels que le tetrocarcin A ; des corticostéroïdes tels que la prednisone ; des anticorps tels que le trastuzumab (anticorps anti-HER2), le rituximab (anticorps anti-CD20), le gemtuzamab, le cetuximab, le pertuzumab et le bevacizumab; des antagonistes ou des modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes tels que le tamoxifen, le fulvestrant, le toremifène, le droloxifène, le faslodex et le raloxifène ; des inhibiteurs d'aromatase tels que l'exémestane, l'anastrozole, le letrozole et le vorozole ;des agents de différenciation tels que les retinoïdes comme l'acide rétinoïque et la vitamine D et des agents bloquant le métabolisme de l'acide rétinoïque tels que l'accutane ; des inhibiteurs d'ADN méthyle-transférase tels que l'azacytidine et le decitabine des antifolates tels que le permetrexed disodique ; des antibiotiques tels que l'antinomycine D, la bléomycine, la mitomycine C, l'actinomycine D, la carminomycine, la daunomycine et la plicamycine ; des antimétabolites tels que la chlofarabine, l'aminoptérine, la cytosine arabinoside, la floxuridine et le méthotrexate ; des agents induisant l'apoptose et des agents antiangiogéniques des inhibiteurs de Bol-2 tels que YC 137, BH 312, ABT 737, le gossypol, HA 14-1, TW 37 et l'acide décanoïque ; des agents se liant à la tubuline tels que la combrestatine, des dérivés de colchicine et le nocodazole ; des inhibiteurs de kinase tels que le flavoperidol, le mésylate d'imatinib, l'erlotinib et le gefitinib ; des inhibiteurs de farnésyl transférase tels que le tipifarnib ; des inhibiteurs des histone-désacétylases tels que le butyrate de sodium, l'acide suberoylanilide hydroxamique, le depsipeptide, NVP- LAQ824, R306465, JNJ- 26481585 et la trichostatine A ; des inhibiteurs du système ubiquitine-protéasome tels que MLN .41, le bortezomib et l'yondelis ; et des inhibiteurs de télomérase tels que la telomestatine. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour son utilisation à titre de médicament destiné au traitement ou à la prévention du cancer, en particulier un cancer résistant à une chimiothérapie. La présente invention concerne également l'utilisation 25 d'une composition pharmaceutique comprenant : (i)au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, (ii) au moins un autre principe actif, et en particulier le (s) principe (s) actif (s) cité (s) ci-dessus, 30 en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer, et en particulier d'un cancer résistant à une chimiothérapie. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour lequel R2 représente un atome d'hydrogène, selon les étapes suivantes : mise en réaction d'une cétone de formule R3-CO-R4 avec une amine de formule R5-NH2, un acide carboxylique de formule R6-COOH et un isonitrile de formule R1-NC, R1, R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus, pour donner le composé de formule (I), et séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente du milieu réactionnel. La première étape de ce procédé correspond à une réaction multi-composante dite d'Ugi (U-4MCRs) dont les conditions de mise en oeuvre sont bien connues de l'homme du métier. Chacun des quatre réactifs utilisés pour cette réaction (cétone, amine, acide carboxylique et isonitrile) peut être soit commercial, soit préparé par des méthodes de synthèse organique bien connues de l'homme du métier. De manière avantageuse, les quatre réactifs sont introduits dans l'ordre suivant : cétone, amine, acide carboxylique et isonitrile. Avantageusement, la réaction est réalisée dans le méthanol comme solvant, et avantageusement à température ambiante. La cétone utilisée sera un aldéhyde dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène. Par ailleurs, des étapes supplémentaires de protection/déprotection et/ou de fonctionnalisation des molécules, bien connues de l'homme du métier, peuvent être envisagées dans le procédé précédent de préparation de composés de formule (I). La présente invention à également pour objet des composés de formule générale (I) .35 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptable, leurs isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomère, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, (C3-Cl°) cycloalkyle, (C3-Cl°) cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl- (C1-C6) alkyle, hétéroaryl- (C1-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe ( (C1-C6) alkoxy, -NH2, -COOH, -CN, -0H, -NR7R8r -0- (C1-C6) alkyl-NR7R8, benzyloxy, -C(0)0- (C1-C6) alkyle, -NH-C (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2r C (0) NR9R10, -S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -502- (C1-C6) alkyle, -SO2NH2r -SO2NR11R12, -NR13SO2R14 et C1-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, avantageusement (C1-C4) alkyle, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, avantageusement (C1-C4) alkyle, ou - (C1-C4) alkyl-NR15R16, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, (C3-C1°) cycloalkyle, aryle, avantageusement R1 R6 (I) phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -C (CF3) 20H, -CN, -NH2, -NR17R18, -NO2, -COOH, -OH, - 0 (C1-C6) alkyl-NR19R20, -0- (C1-C6) alkyl-0- (C1-C6) alkyle, benzyloxy, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, -NHC (0) 0- (C1-C6) alkyle, - C (0) NH2, -C (0) NR21R22, -S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, - 502- (C1-C6) alkyle, -SOzNHzr -S02NR23R24, -NR25S02R26 , hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, aryloxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et (C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C1o) cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle, -C (0) - (C1-C6) alkyle, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, R5 représente un groupement (C1-C6) alkyle, (C3-C1o) cycloalkyle, (C3-C1o) cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl- (C1-C6) alkyle, hétéroaryl- (C1-C6) alkyle, (C3-C1o) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle, (hétérocycloalkyle à 3 à7 chaînons) - (C1-C6) alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -NH2, - COOH, -CN, -0H, -NO2, -B (OH) 2, (C1-C6) alkoxy, -0-(C1-C6) alkyl-NR27R28, -0- (C1-C6) alkyl-0- (C1-C6) alkyle, aryloxy, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, -NR29R30, -NHC (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2, -C (0) NR31R32, -S- (C1-C6) alkyle, - S (0) - (C1-C6) alkyle, -S02- (C1-C6) alkyle, -SO2NH2, -SO2NR33R34, - NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C1-C6) alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons) - (C1-C6) alkoxy et (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (C2-C6)alcynyle, et le noyau aryl ou hétéroaryle dudit groupement, lorsqu'il est présent, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, et R6 représente un groupement -CHR37Hal ou -CCR38, avec Hal représentant un atome d'halogène, avec : - R7 à R36 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement (Cl-C6)alkyle ou, lorsque deux groupements sont portés par un même azote, les deux groupements forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, - R37 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6) alkyle, et - R38 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou un groupe phényle, à condition que : ^ lorsque R1 représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de fluor, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R6 représente un groupement -CCH, alors R4 ne représente pas un groupement thiophényle, furyle ou furylméthyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe méthoxy, et lorsque R1 représente un groupement tert-butyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un groupement phényle substitué par un atome de chlore ou un groupe OH et R6 représente un groupement -CH2C1, alors R5 ne repérsente pas un groupe furyl-méthyle ou 1,3-benzodioxolyl-méthyle. Sous réserve des mêmes limitations que celles énoncées ci-dessus, les composés de l'invention seront avantageusement caractérisés comme suit. De manière avantageuse, R1 et/ou R4 ne représente(nt) pas un atome d'hydrogène. De manière encore plus avantageuse, R1 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. Avantageusement, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6) alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl- (Cl- C6) alkyle, hétéroaryl- (Cl-C6) alkyle, (C3-Clo) cycloalkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -NH2, -COOH, benzyloxy, -C (0) 0 ((Cl-C6) alkyle) , -NHC (0) 0 ((Cl-C6) alkyle) . Avantageusement, R1 ne représente pas un atome d'hydrogène. Encore avantageusement, R1 représente un groupement (Cl-C6)alkyle, aryle, aryl- (Cl-C6) alkyle, (C3-Clo) cycloalkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -NH2, -COOH, benzyloxy, -C (0) 0 ((Cl-C6)alkyle) , -NHC (0) 0 ((Cl-C6) alkyle) , et avantageusement parmi benzyloxy et -C (0) 0 ((Cl-C6) alkyle) . Encore avantageusement, R1 représente un groupement (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe -C (0) 0 ((Cl-C6)alkyle), un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe -C (0) 0 ((Cl-C6) alkyle) ou benzyloxy, un groupe aryl- (Cl-C6) alkyle ou un groupe (C3-Clo) cycloalkyle. Encore plus avantageusement, R1 représente un groupement cyclohexyle, cyclopentyle, benzyle, -C6H4-C (0) OMe, -C6H4-OBn, -CH2CH2-CO2Me ou -CH2CH2-CO2tBu. De manière encore avantageuse, R1 représente un groupement cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, et encore avantageusement cyclohexyle. Dans un mode de réalisation particulier, R2 représente un atome d'hydrogène. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6)alkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CF3r -B(OH)2, -CN, -0H, -NR'7R18 (R'7 et R18 étant tels que définis ci-dessus), - NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, - S- (C,-C6) alkyle, aryloxy et (C,-C6) alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement, lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-Clo)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C (0) 0 ((C,-C6) alkyle) . Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CF3r -B(OH)2, -CN, OH, -NR17R18, -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6) alkyle, -S- (C,-C6) alkyle, aryloxy et (C,-C6) alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, 20 et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C1o)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, avantageusement un hétérocycloalkyle à 3 à 7 25 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C (0) 0 ((C,-C6) alkyle) , R17 et R18 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, 30 avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CF3r -B(OH)2, -CN, -0H, -NR17R18, -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6) alkyle, -S-(Cl- 35 C6) alkyle, aryloxy et (C1-C6) alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, R17 et R étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hétéroaryle, de préférence thiophényle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6) alkyle, ou un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CN, - NR17R18, -NO2, (C,-C6) alkyle, (C,-C6) alkoxy, (C5-C6) hétérocycloalkyle, -S- (C,-C6) alkyle et aryloxy, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle (C5- C6)cycloalkyle ou hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, avantageusement un hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6) alkyle) , R17 et R18 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hétéroaryle, de préférence thiophényle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6) alkyle, ou un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CN, - NR17R18, -NO2, (C,-C6) alkyle, (C,-C6) alkoxy, (C5-C6) hétérocycloalkyle, -S- (C,-C6) alkyle et aryloxy, R17 et R18 étant tels que définis ci-dessus. Encore plus avantageusement, R4 ne représente pas un atome d'hydrogène. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène. Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement thiophényle éventuellement substitué par un méthyle, un groupement 1,3-benzodioxolyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CN, -NR17R18, de préférence -NMe2, - NO2r (Cl-C6) alkyle, de préférence méthyle ou isopropyle, (Cl- C6)alkoxy, de préférence méthoxy, pyrrolidinyle, -S-(Cl- C6)alkyle, de préférence thiomethoxy, et phénoxy, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle de o/otBu N formule R'7 et R18 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement thiophényle éventuellement substitué par un méthyle, un groupement 1,3-benzodioxolyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CN, -NR'7R18, de préférence -NMe2, - NO2, (Cl-C6) alkyle, de préférence méthyle ou isopropyle, (Cl-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, pyrrolidinyle, -S-(Cl-C6)alkyle, de préférence thiomethoxy, et phénoxy, R7 et R8 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement thiophényle, avantageusement thiophén-2-yle. Avantageusement, R5 représente un groupement (Cl-C6) alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl- (Cl-C6) alkyle, hétéroaryl- (Cl-C6) alkyle, (C3-Clo) cycloalkyl- (Cl-C6) alkyle, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(Cl-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3r -CN, -OH, -NR29R30, -NO2, -C (CF3) 2OH, (Cl-C6) alkoxy, aryloxy, -S- (Cl-C6) alkyle, -C (0) O ((Cl-C6) alkyle) , (C2-C6) alcynyle, aryle, hétéroaryle, (Cl-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons) - (C1-C6) alkoxy et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par ou plusieurs atomes de fluor, et le noyau aryl ou hétéréoaryl dudit groupement, lorsqu'il est présent, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, et R30 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6) alkyle, hétéroaryle, (C3-Cl°) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle, aryl-(C1-C6)alkyle, ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3r -CN, -OH, -NR29R30, -NO2, -C (CF3) 20H, (C1-C6) alkoxy, aryloxy, -S- (C1-C6) alkyle, -C (0) O ((C1-C6) alkyle) , (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par ou plusieurs atomes de fluor, (C2-C6) alcynyle, aryle, hétéroaryle, (C1-C6) alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons) - (C1-C6) alkoxy, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6) alkyle, hétéroaryle, (C3-C10) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle, aryl-(C1-C6)alkyle, ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3r -CN, -NR29R30, -NO2, -C (CF3) 20H, (C1-C6) alkoxy, aryloxy, (C1-C6) alkyle, (C2-C6) alcynyle, aryle et hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et R30 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ou isobutyle, indazolyle, phényl-(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle, cyclopropyl- (C1-C6)alkyle, de préférence, cyclopropyl-méthyle, 1,3- benzodioxolyle, 1,3-benzodioxolyl-méthyle, naphtyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3r -CN, -NR29R30, de préférence -NMe2 ou -NEt2, -NO2, - C (CF3) 20H, (C1-C6) alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tertbutyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R5 représente un groupement phényle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -NH2, -COOH, - CN, -OH, -NO2, -B(OH)2, (C1-C6) alkoxy, -0- (C1-C6) alkyl-NR27R28, - 0- (C1-C6) alkyl-O- (Cl-C6) alkyle, aryloxy, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, (C2-C6) alcynyle, -NR29R30, -NHC (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2r - C (0) NR31R32, -S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -SO2- (C1-C6) alkyle, -S02NH2r -S02NR33R34, -NR35S02R36, aryle, hétéroaryle, (C1-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons) - (C1-C6) alkoxy et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R29 à R36 étant tels que définis ci-dessus. Encore plus avantageusement, R5 représente un groupement 1,3-benzodioxolyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3r -CN, -NR29R30, de préférence -NMe2 ou - NEt2, -NO2, -C (CF3) 20H, (C1-C6) alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. De manière encore avantageuse, R6 représente un groupement -CH2Hal ou -CCR12, avec Hal et R12 tels que définis ci-dessus. De manière encore plus avantageuse, R6 est choisi parmi - CH2C1, -CH Br, -CH2F, -CCH, -CCMe et -CCPh, et avantageusement R6 est choisi parmi -CH2C1 et -CCH. Dans un mode de réalisation particulier, R6 représente le groupement -CH2C1. Dans un autre mode de réalisation particulier, R6 représente le groupement -CCH. Dans un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention seront choisis parmi les composés de formule (I) pour laquelle R1 représente un cyclohexyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un thiophényle, R6 représente un groupement -CH2C1 ou -CCH et R5 représente un groupement phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -NH2, -COOH, - CN, -OH, -NO2, -B(OH)2, (C,-C6) alkoxy, -0- (C,-C6) alkyl-NR27R28, - 0- (C,-C6) alkyl-O- (Cl-C6) alkyle, aryloxy, -C (0) 0- (C,-C6) alkyle, (C2-C6) alcynyle, -NR29R30, -NHC (0) 0- (C,-C6) alkyle, -C (0) NH2r -C (0) NR31R32, -S- (C,-C6) alkyle, -S (0) - (C,-C6) alkyle, -SO2- (C,-C6) alkyle, -SO2NH2r -SO2NR33R34, -NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C,-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons) - (C,-C6) alkoxy et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,, R29 à R36 étant tels que définis ci-dessus. Dans un autre mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention seront choisis parmi les composés de formule (I) pour laquelle R1 représente un cyclohexyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un thiophényle, R6 représente un groupement -CH2C1 ou -CCH et R5 représente un groupement 1,3-benzodioxolyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3r -CN, -NR29R30, de préférence -NMe2 ou -NEt2, -NO2, -C (CF3) 2OH, (Cl-C6) alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (Cl-C6) alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier, le composé de l'invention est choisi parmi les molécules citées précédemment de numéro 1, 2 et 4 à 157. L'invention sera mieux comprise à la lecture des 15 exemples qui suivent, ces exemples servant uniquement à illustrer l'invention. EXEMPLES Les composés n° 3 et 158 à 184 sont commercialisés par la société Asinex. EXEMPLE 1 : Synthèse des composés de l'invention par une réaction de Ugi Les composés de formule (I) pour laquelle R2 = H peuvent être préparés via la réaction multi-composante dite d'Ugi (U-4MCRs) 10 comme décrit dans le schéma réactionnel II. R4 O H R3 R4 O NH2 U-4MCRs N R1,NC + R3~0 + R5 + HO R6 R1 N R6 O R5 Composé de formule générale I Schéma réactionnel II 15 La réaction met en jeux classiquement quatre réactifs chimiques qui sont un isonitrile (R1-NC), un aldéhyde ou une cétone (R3-CO-R4), une amine (R5-NH2) et un acide carboxylique (R6-COOH), mais peut mettre en jeux également trois réactifs chimiques où l'un des réactifs est alors bifonctionnalisé. 20 Chacun des réactifs peut être commercial ou être préalablement préparé par des méthodes connues de l'homme de l'art. Le produit obtenu se présente sous la forme d'un mélange racémique. Les groupements R1, R3, R4, R5 et R6 peuvent être aliphatiques, aromatiques et également fonctionnalisés par 25 d'éventuelles étapes de synthèses supplémentaires. Les fonctions R1 et COR6 peuvent être des groupements protecteurs clivables par des méthodes de synthèses adaptées où également des fonctions réactives pouvant données lieu à des étapes de synthèses supplémentaires. 53 30 Partie expérimentale: Méthode générale E: A une solution millimolaire en aldéhyde ou en cétone R3-CO-R4 (1 éq) dans le méthanol est ajoutée l'amine R5-NH2 (1 éq.). La solution est laissée sous agitation à température ambiante pendant 0,5 heure. Après ajout de l'acide carboxylique R6-COOH (1 éq) le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 10 minutes. L'isonitrile R1-NC (1 éq) est ensuite ajouté. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 2 heures. Après réaction, le milieu réactionnel est concentré puis repris dans du dichlorométhane. La phase organique, suivant la nature des groupements R1, R3, R4, R5 et R6, est lavée avec une solution aqueuse 1M en HC1, une solution aqueuse 1M en NaHCO3 et à l'eau. Après séchage sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé pour récupérer le produit brut soit sous la forme d'un solide, soit sous la forme d'une huile. Le solide est lavé avec un peu de solvant organique (le plus souvent éther diisopropylique, également pentane ou éther diéthylique). Si nécessaire, le solide peut être recristallisé, sinon purifié sur gel de silice. En l'absence de précipitation, l'huile est également purifiée sur gel de silice. Synthèse de l'exemple 1: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl- méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 1 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 50% C23H,7F3N2O2S SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 2,89 (s, 1H, CH); 4,50 (AB, 1H, J = 15,0 6,1 Hz, CH2) ; 4,57 (AB, 1H, J = 15,0 5,7 Hz, CH2) ; 6,25 (s, 1H, CH) ; 6,29 (br, 1H, NH) ; 6,90 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH); 6,97 (dl, 1H, J = 2,7 Hz, CH); 7,25-7,47 (m, 8H, CH); 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz, CH) ; 7,59 (d, 1H, J = 7,5 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 2: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-(4-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 2 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 55% C22H21F3N2O2S SM [M+H] = 435; [M+Na] = 457. RMN H1 (CDC13r 300) : b = 1,10-1,24 (m, 3H, CH2) ; 1,26-1,46 (m, 2H, CH2) ; 1,55-1,77 (m, 3H, CH2) ; 1,86-2,01 (m, 2H, CH2) ; 2,88 (s, 1H, CH); 3,75-3,90 (m, 1H, CH-NH) ; 5,84 (dl, 1H, J = 5,1 Hz, NH) ; 6,23 (s, 1H, CH) ; 6,91 (dd, 1H, J = 5,4 3,6 Hz, CH) ; 6,97 (d, 1H, J = 2,7 Hz, CH); 7,29 (d, 1H, J = 5,4 Hz, CH); 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, CH) ; 7,54 (d, 2H, J = 8,1 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 3: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl- méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 3 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 47% C22H21F3N2O2S SM [M+H] = 435; [M+Na] = 457. RMN H1 (CDC13r 300) : b = 1,10-1,24 (m, 3H, CH2) ; 1,27-1,46 (m, 2H, CH2) ; 1,60-1,78 (m, 3H, CH2) ; 1,87-2,02 (m, 2H, CH2) ; 2,87 (s, 1H, CH); 3,75-3,90 (m, 1H, CH-NH); 5,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz, NH) ; 6,25 (s, 1H, CH) ; 6,90 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH) ; 6,96 (d, 1H, J = 2,7 Hz, CH) ; 7,29 (dd, 1H, J = 4,8 1,2 Hz, CH); 7,39-7,46 (m, 2H, CH); 7,53 (d, 2H, J = 7,8 Hz, CH); 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 4: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-ylméthyl)-(4-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 4 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 5 utilisant la méthode générale E. Rendement = 63% C23H17F3N2O2S SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 2,89 (s, 1H, CH); 4,50 (AB, 1H, J = 10 15 5,7 Hz, CH2) ; 4,57 (AB, 1H, J = 15 5,7 Hz, CH2) ; 6,23 (s, 1H, CH) ; 6,28 (br, 1H, NH) ; 6,90 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH) ; 6,98 (d, 1H, J = 3,0 Hz, CH) ; 7,26-7,41 (m, 8H, CH) ; 7,55 (d, 2H, J = 8,1 Hz, CH). 15 Synthèse de l'exemple 5: (Phénylcarbamoyl-thiophén-2-yl- méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 5 a été obtenu sous forme d'huile légèrement colorée en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 11% C25H15F3N2O2S SM [M+H] = 429; [M+Na] = 451. RMN H1 (CDC13, 300) : b = 2,91 (s, 1H, CH); 6,46 (s, 1H, CH) ; 6,94 (dd, 1H, J = 4,8 3,6 Hz, CH) ; 7,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz, 25 CH); 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz, CH); 7,31-7,62 (m, 9H, CH); 7,84 (s, 1H, NH) Synthèse de l'exemple 6: (Phénylcarbamoyl-thiophén-2-ylméthyl)-(4-trifluorométhyl-phényl) -amide de l'acide 30 propynoïque. L'exemple 6 a été obtenu sous forme d'huile légèrement colorée en utilisant la méthode générale E. Rendement = 8% C25H,5F3N2O2S SM [M+H] = 429; [M+Na] = 451. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 2,90 (s, 1H, CH); 6,48 (s, 1H, CH) ; 6,93 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH) ; 7,04 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH); 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz, CH); 7,30-7,42 (m, 5H, CH); 7,49-7,58 (m, 4H, CH) ; 7,97 (s, 1H, NH) Synthèse de l'exemple 7: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-ylméthyl)-((S)-1-phényl-éthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 7 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 9% C24H22N2O2S SM [M+H] = 403; [M+Na] = 425. RMN Hl (CDC13, 300): b = 1,54 (d, 3H, J = 7,2 Hz, CH), 3,24 (s, 1H, CH), 4,14 (dd, 1H, J = 15,0 5,1 Hz, CH), 4,52 (dd, 1H, J = 15,0 6,6 Hz, CH), 4,92 (s, 1H, CH), 5,91-6,01 (m, 2H, CHCH3+NH), 6,95 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH), 6,96 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH), 7,17-7,47 (m, 9H, CH), 7,55-7,60 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 8: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl- méthyl)-((R)-1-phényl-éthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 8 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 16% C24H22N2O2S SM [M+H] = 403; [M+Na] = 425. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 1,86 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH), 3,25 (s, 1H, CH), 4,28 (dd, 1H, J = 15,0 5,1 Hz, CH), 4,62 (dd, 1H, J = 15,0 6,6 Hz, CH), 4,84 (s, 1H, CH), 5,92 (q, 1H, J = 7,2 Hz, CH), 6,21-6,26 (m, 2H, CH-CH3+NH), 6,62 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH), 7,11 (dd, 1H, J = 5,1 1,2 Hz, CH), 7,20-7,33 (m, 10H, CH). Synthèse de l'exemple 9: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-ylméthyl)-((R)-1-phényl-éthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 9 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 33% C24H22N202S SM [M+H] = 403; [M+Na] = 425. RMN Hl (CDC13r 300) : 8 = 1,86 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH), 3,25 (s, 1H, CH), 4,28 (dd, 1H, J = 15,0 5,1 Hz, CH), 4,62 (dd, 1H, J = 15,0 6,6 Hz, CH), 4,84 (s, 1H, CH), 5,92 (q, 1H, J = 7,2 Hz, CH), 6,21-6,26 (m, 2H, CH-CH3+NH) , 6,62 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH), 7,11 (dd, 1H, J = 5,1 1,2 Hz, CH), 7,20-7,33 (m, 10H, CH). Synthèse de l'exemple 10: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-trifluorométhyl-phényl) -amide de l'acide 3-phényl-propynoï que. L'exemple 10 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 49% C28H25F3N202S SM [M+H] = 511; [M+Na] = 533. RMN Hl (CDC13r 300) : b = 1,10-1,28 (m, 3H, CH2) ; 1,29-1,47 (m, 2H, CH2); 1,53-1,77 (m, 3H, CH2); 1,85-2,03 (m, 2H, CH2); 3,77- 3,93 (m, 1H, CH-NH) ; 5,91-6,06 (1, 1H, NH) ; 6,34 (s, 1H, CH) ; 6,91 (dd, 1H, J = 5,2 3,6 Hz, CH) ; 6,96-7,07 (m, 3H, CH) ; 7,16-7,49 (m, 4H, CH); 7,44 (d, 2H, J = 8,2 Hz, CH), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 11: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2- yl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide 3- phényl-propynoïque. L'exemple 11 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 53% C29H21F3N2O2S SM [M+H] = 519; [M+Na] = 541. RMN H1 (CDC13, 300) : b = 4,51 (AB, 1H, J = 14,6 5,5 Hz, CH2) ; 4,58 (AB, 1H, J = 14,6 5,5 Hz, CH2); 6,35 (s, 1H, CH); 6,41-6,54 (1, 1H, NH) ; 6,90 (t, 2H, J = 4,3 Hz, CH), 6,98-7,14 (m, 3H, CH) ; 7,17-7,69 (m, 13H, CH). Synthèse de l'exemple 12: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-isobutyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 12 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 7% C19H26N2O2S SM [M+H] = 347; [M+Na] = 369. RMN H1 (CDC13, 300) : cS = 0,84 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 0,87 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3), 1,06-1,26 (m, 3H, CH2); 1,26-1,44 (m, 2H, CH2); 1,59-1,77 (m, 3H, CH2); 1,77-1,99 (m, 3H, CH+CH2); 3,18 (s, 1H, CH), 3,29 (AB, 1H, J = 14,6 6,5 Hz, CH2) ; 3,49 (AB, 1H, J = 14,5 8,4 Hz, CH2), 3,69-3,87 (m, 1H, CH-NH); 5,83 (s, 1H, CH); 6,27-6,38 (1, 1H, NH), 7,02, (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH) ; 7,18 (d, 1H, J = 2,9 Hz, CH), 7,39 (d, 1H, J = 4,3 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 13: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl) -amide de l'acide 3-phényl-propynoï que. L'exemple 13 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 37% C28H25F3N2O2S SM [M+H] = 511; [M+Na] = 533. RMN H1 (CDC13, 300) : 8 = 1,08-1,30 (m, 3H, CH2) ; 1,30ù1,49 (m, 2H, CH2); 1,54-1,78 (m, 3H, CH2); 1,86-2,05 (m, 2H, CH2); 3,77- 59 3,94 (m, 1H, CH-NH); 5,90-6,07 (1, 1H, NH); 6,34 (s, 1H, CH); 6,91 (dd, 1H, J = 5,0 3,7 Hz, CH) ; 6,97-7,13 (m, 3H, CH) ; 7,17-7,39 (m, 4H, CH); 7,40-7,53 (m, 2H, CH); 7,53-7,65 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 14: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-isobutyl-amide de l'acide 3-phényl-propynoïque. L'exemple 14 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 28% C25H30N2O2S SM [M+H] = 423; [M+Na] = 445. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 0,88 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 1,07-1,27 (m, 3H, CH2); 1,27-1,45 (m, 2H, CH2) ; 1,51-1,75 (m, 3H, CH2) ; 1,83-1,99 (m, 3H, CH+CH2) ; 3,36 (AB, 1H, J = 14,6 6,6 Hz, CH2) ; 3,56 (AB, 1H, J = 14,6 8,5 Hz, CH2), 3,71-3,88 (m, 1H, CH-NH); 5,94 (s, 1H, CH); 6,45 (dl, 1H, J = 6,3 Hz, NH); 7,02 (dd, 1H, J = 5,1 3,5 Hz, CH) ; 7,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz, CH), 7,32-7,48 (m, 4H, CH) ; 7,50-7,59 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 15: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-cyclopropylméthyl-amide de l'acide 3-phénylpropynoï que. L'exemple 15 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 30% C25H28N2O2S SM [M+H] = 421; [M+Na] = 443. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 0,07-0,22 (m, 1H, CH2) ; 0,26-0,56 (m, 3H, CH2), 0,90-1,08 (m, 1H, CH), 1,09-1,28 (m, 3H, CH2) ; 1,28-1,47 (m, 2H, CH2); 1,52-1,75 (m, 3H, CH2); 1,82-1,99 (m, 2H, CH2) ; 3,52 (AB, 1H, J = 15,2 6,6 Hz, CH2) ; 3,62 (AB, 1H, J = 15,3 7,4 Hz, CH2), 3,73-3,92 (m, 1H, CH-NH) ; 6,18 (s, 1H, CH) ; 6,40 (dl, 1H, J = 7,0 Hz, NH) ; 7,02 (dd, 1H, J = 5,0 3,6 Hz, CH); 7,24 (d, 1H, J = 3,1 Hz, CH), 7,31-7,49 (m, 4H, CH); 7,49-7,59 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 16: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2- yl-méthyl)-isobutyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 16 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 39% O20H22N2O2S SM [M+H] = 355; [M+Na] = 377. RMN Hl (CDC13, 300) : cS = 0,80 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,69-1,91 (m, 1H, CH) ; 3,18 (s, 1H, CH), 3,38 (AB, 1H, J = 14,6 6,8 Hz, CH2) ; 3,53 (AB, 1H, J = 14,7 8,2 Hz, CH2), 4,38 (AB, 1H, J = 15,0 5,44 Hz, CH2) ; 4,55 (AB, 1H, J = 15,0 6,2 Hz, CH2), 5,74 (s, 1H, CH) ; 6,53-6,66 (1, 1H, NH), 7, 00, (dd, 1H, J = 5,2 3,6 Hz, CH) ; 7,15-7,41 (m, 7H, CH). Synthèse de l'exemple 17: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-cyclopropylméthyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 17 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 48% C19H24N2O2S SM [M+H] = 345; [M+Na] = 367. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 0,03-0,15 (m, 1H, CH2) ; 0,18-0,53 (m, 3H, CH2), 0,85-1,01 (m, 1H, CH), 1,06-1,25 (m, 3H, CH2) ; 1,25-1,44 (m, 2H, CH2); 1,50-1,75 (m, 3H, CH2); 1,79-2,01 (m, 2H, CH2) ; 3,16 (s, 1H, CH), 3,45 (AB, 1H, J = 15,4 6,8 Hz, CH2) ; 3,54 (AB, 1H, J = 15,4 7,5 Hz, CH2), 3,69-3,85 (m, 1H, CH-NH) ; 6,06 (s, 1H, CH) ; 6,19-6,34 (1, 1H, NH) ; 7,01 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH) ; 7,18-7,22 (m, 1H, CH) ; 7,36 (dd, 1H, J = 5,1 1,2 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 18: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2- yl-méthyl)-cyclopropylméthyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 18 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 26% C20H20N2O2S SM [M+H] = 353; [M+Na] = 375. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 0,03-0,14 (m, 1H, CH2) ; 0,23-0,52 (m, 3H, CH2), 0,83-0,99 (m, 1H, CH), 3,13 (s, 1H, CH), 3,50 (AB, 1H, J = 15,3 6,7 Hz, CH2); 3,58 (AB, 1H, J = 15,3 7,5 Hz, CH2), 4,43 (AB, 1H, J = 15,0 5,6 Hz, CH2) ; 4,53 (AB, 1H, J = 14,8 5,6 Hz, CH2), 6,04 (s, 1H, CH) ; 6,53-6,68 (1, 1H, NH) ; 7,01 (dd, 1H, J = 5,2 3,6 Hz, CH); 7,12-7,43 (m, 7H, CH). Synthèse de l'exemple 19: [Cyclohexylcarbamoyl-(5- méthyl-thiophén-2-yl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 19 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 20 utilisant la méthode générale E. Rendement = 16% C23H23F3N2O2S SM [M+H] = 449. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 1,03-1,27 (m, 3H, CH2) ; 1,27-1,47 (m, 25 2H, CH2) ; 1,52-1,80 (m, 3H, CH2) ; 1,82-2,02 (m, 2H, CH2) ; 2,39 (s, 3H, CH3); 2,85 (s, 1H, CH); 3,72-3,93 (m, 1H, CH-NH); 5,81 (dl, 1H, J = 7,1 Hz, NH); 6,10 (s, 1H, CH); 6,53 (dd, 1H, J = 3,5 1,0 Hz, CH) ; 7,71 (d, 1H, J = 3,4 Hz, CH), 7,37-7,47 (m, 2H, CH) ; 7,51-7,63 (m, 2H, CH). 30 Synthèse de l'exemple 20: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl) -amide de l'acide but-2-ynoïque. L'exemple 20 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 51% C23H23F3N2O2S SM [M+H] = 349; [M+Na] = 371. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 1,04-1,27 (m, 3H, CH2) ; 1,27-1,48 (m, 2H, CH2) ; 1,55-1,76 (m, 6H, CH3+CH2) ; 1,84-2,01 (m, 2H, CH2) ; 3,75-3,91 (m, 1H, CH-NH); 5,93 (dl, 1H, J = 6,8 Hz, NH); 6,26 (s, 1H, CH) ; 6,88 (dd, 1H, J = 5,1 3,8 Hz, CH) ; 6,96 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH), 7,25 (dd, 1H, J = 5,2 1,0 Hz, CH) ; 7,35-7,43 (m, 2H, CH); 7,44-7,57 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 21: [Benzylcarbamoyl-(5-méthyl- thiophén-2-yl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 21 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 5% C24H29F3N2O2S SM [M+Na] = 479. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 2,38 (s, 3H, CH3) ; 2,86 (s, 1H, CH); 4,48 (AB, 1H, J = 15,2 5,4 Hz, CH2) ; 4,55 (AB, 1H, J = 14,7 5,8 Hz, CH2), 6,20-6,34 (m, 1H, NH) ; 6,46-6,59 (m, 1H, CH) ; 6,73 (d, 1H, J = 3,1 Hz, CH), 7,22-7,39 (m, 5H, CH), 7,39-7,66 (m, 4H, CH). Synthèse de l'exemple 22: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2- yl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide but-2-ynoïque. L'exemple 22 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 65% C24H19F3N2O2S SM [M+H] = 457; [M+Na] = 479. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 1,71 (s, 3H, CH3) ; 4,48 (AB, 1H, J = 14,9 4,9 Hz, CH2) ; 4,56 (AB, 1H, J = 14,5 5,5 Hz, CH2), 6,25 (s, 1H, CH) ; 6,31-6,46 (1, 1H, NH) ; 6,88 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH); 6,93-7,01 (1, 1H, CH); 7,25-7,60 (m, 10H, CH). Synthèse de l'exemple 23: Cyclohexylamide de l'acide 2-(benzyl-propynoyl-amino)-4,4-diméthyl-pentanoïque. L'exemple 23 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 68% O23H32N2O2 SM [M+H] = 369; [M+Na] = 391. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 0,82 (s, 9H, CH3), 1,00-1,87 (m, 10H, CH2), 1,28 (dd, 1H, J = 14,1 3,6 Hz, CH2), 2,20 (dd, 1H, J = 13,9 8,8 Hz, CH2), 3,12 (s, 1H, CH), 3,42-3,59 (m, 1H, CH), 4,73 (dd, 1H, J = 9,0 3,6 Hz, CH), 4,82 (sys AB, 1H, J = 16,5 Hz, CH2), 4,89 (sys AB, 1H, J = 16,5 Hz, CH2), 6,29 (dl, 1H, J = 7,8 Hz, NH), 7,20-7,37 (m, 5H, CH). Synthèse de l'exemple 24: Benzylamide de l'acide 2 (benzyl-propynoyl-amino)-4,4-diméthyl-pentanoïque. L'exemple 24 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 33% C24H28N2O2 SM [M+H] = 377; [M+Na] = 399. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 0,83 (s, 9H, CH3), 1,34 (dd, 1H, J = 14,1 3,6 Hz, CH2), 1,23 (sys dd, 1H, J = 14,1 8,4 Hz, CH2), 3,13 (s, 1H, CH); 4,10 (sys AB, 1H, J = 14,7 5,4 Hz, CH2), 4,33 (sys AB, 1H, J = 14,7 6,3 Hz, CH2), 4,79-4,95 (m, 3H, CH2+CH), 6,78 (tl, 1H, J = 5,4 Hz, NH), 7,10-7,35 (m, 10H, CH). Synthèse de l'exemple 25: Cyclohexylamide de l'acide 1-[propynoyl-(4-trifluorométhyl-phényl)-amino]-cyclohexane carboxylique. Le cyclohexane-carbaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide propargylique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé 25 a été obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement = 50% O23H27F3N2O2 SM [M+H] = 421 RMN Hl (CDC13, 300): b = 1,15-1,78 (m, 16H) ; 1,95-2,04 (m, 2H) 2,25-2,29 (m, 2H) ; 2,77 (s, 1H) ; 3,17 (s, 1H) ; 3,75-3,91 (m, 1H) ; 6,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2 H). Synthèse de l'exemple 26: Cyclohexylamide de l'acide 1-[propynoyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-cyclohexane carboxylique. Le cyclohexane-carbaldéhyde, la 3-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide propargylique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 26 a été obtenu sous forme d'un soide blanc. Rendement = 28% O23H27F3N2O2 SM [M+H] = 421 RMN Hl (CDC13, 300): b = 1,19-1,78 (m, 16H) ; 1,95-2,00 (m, 2H) 2,15-2,39 (m, 2H) ; 2,77 (s, 1H) ; 2,76 (s, 1H) ; 3,78-3,92 (m, 1H) ; 6,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,63-7,69 (m, 2 H) ; 7,72 (s, 1H). Synthèse de l'exemple 27: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-ylméthyl)-(3-nitro-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 27 a été obtenu sous forme d'un solide marron en utilisant la méthode générale E. Rendement = 63% C21H21N304S SM [M+H] = 412; [M+Na] = 434. Synthèse de l'exemple 28: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 28 a été obtenu sous forme d'une mousse marron en utilisant la méthode générale E. Rendement = 63% C23H22N402S2 SM [M+H] = 451; [M+Na] = 473. Synthèse de l'exemple 29: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-15 2-yl-méthyl)-[4-(2,2,2-trifluoro-l-hydroxy-l-trifluorométhyléthyl) -phényl]-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 29 a été obtenu sous forme d'une mousse orange en utilisant la méthode générale E. Rendement = 27% 20 C24H22N4F602S SM [M+H] = 533; [M+Na] = 555. Synthèse de l'exemple 30: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-hydroxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. 25 L'exemple 30 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 27% C21H22N203S SM [M+H] = 383; [M+Na] = 405. 30 Synthèse de l'exemple 31: (3-Cyano-phényl)-(cyclohexyl carbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 31 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E. 35 Rendement = 90% 66 C22H21N3O2S SM [M+H] = 392; [M+Na] = 414. Synthèse de l'exemple 32: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-(4-diéthylamino-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 32 a été obtenu sous forme d'une mousse brune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 44% C25H31N3O2S SM [M+H] = 438. Synthèse de l'exemple 33: (2-Chloro-phényl)-(cyclohexyl carbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 33 a été obtenu sous forme d'une huile rouge en utilisant la méthode générale E. Rendement = 26% C21H21C1N2O2S SM [M+H] = 401. Synthèse de l'exemple 34: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2-méthylsulfanyl-phényl) -amide de l'acide propynoïque. L'exemple 34 a été obtenu sous forme d'une huile brune en 25 utilisant la méthode générale E. Rendement = 22% C22H24N2O2S2 SM [M+H] = 413. 30 Synthèse de l'exemple 35: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-(2-phénoxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 35 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 25% 67 35 C27H26N2O3S SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. Synthèse de l'exemple 36: Benzo[1,3]dioxol-5-yl- (cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide 5 propynoïque. L'exemple 36 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 61% C22H22N2O4S 10 SM [M+H] = 411; [M+Na] = 433. Synthèse de l'exemple 37: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3,4-difluoro-phényl)-amide de l'acide propynoïque. 15 L'exemple 37 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 71% 68 C21H20F2N2O2S SM [M+H] = 403; [M+Na] = 425. 20 Synthèse de l'exemple 38: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-[3-(2-méthyl-pyrimidin-4-yl) -phényl]-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 38 a été obtenu sous forme d'une mousse rouge en 25 utilisant la méthode générale E. Rendement = 65% C26H26N4O2S SM [M+H] = 459. 30 Synthèse de l'exemple 39: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-(3-méthylsulfanyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 39 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E. 35 Rendement = 47% C22H24N202S2 SM [M+H] = 413. Synthèse de l'exemple 40: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-(2-méthoxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 40 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 22% C22H24N203S2 SM [M+H] = 397. Synthèse de l'exemple 41: (4-Chloro-phényl)-(cyclohexyl carbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 41 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 67% C21H21C1N202S SM [M+H] = 401. Synthèse de l'exemple 42: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2-hydroxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 42 a été obtenu sous forme d'une mousse jaune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 66% C21H22N203S SM [M+H] = 383; [M+Na] = 405. Synthèse de l'exemple 43: Ester méthylique de l'acide 2-[(cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-propynoyl-amino]- benzoïque. L'exemple 43 a été obtenu sous forme d'une huile orange en utilisant la méthode générale E. Rendement = 54% C23H24N204S 69 SM [M+H] = 425. Synthèse de l'exemple 44: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2,6-diméthyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 44 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 27% C23H26N2O2S SM [M+H] = 395. Synthèse de l'exemple 45: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-p-tolyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 45 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 86% C22H24N2O2S SM [M+H] = 381; [M+Na] = 403. Synthèse de l'exemple 46: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-(3-méthoxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 46 a été obtenu sous forme d'une huile orange en utilisant la méthode générale E. Rendement = 65% C22H24N2O3S SM [M+H] = 397; [M+Na] = 419. Synthèse de l'exemple 47: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)- (2-trifluorométhyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 47 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 83% C23H21F3N4O2S SM [M+H] = 475.35 Synthèse de l'exemple 48: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-morpholin-4-yl-phényl) -amide de l'acide propynoïque. L'exemple 48 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 5 utilisant la méthode générale E. Rendement = 73% C25H29N3O3S SM [M+H] = 452; [M+Na] = 474. 10 Synthèse de l'exemple 49: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-(1H-indazol-5-yl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 49 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 84% 15 C22H22N4O2S SM [M+H] = 407. Synthèse de l'exemple 50: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2,4-difluoro-phényl)-amide de l'acide 20 propynoïque. L'exemple 50 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 28% C21H20F2N2O2S 25 SM [M+H] = 403; [M+Na] = 425. Synthèse de l'exemple 51: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2,4-diméthyl-phényl)-amide de 1 acide propynoïque. 30 L'exemple 51 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 61% C23H26N2O2S SM [M+H] = 395; [M+Na] = 417. 35 Synthèse de l'exemple 52: (4-tert-Butyl-phényl)- (cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 52 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 5 utilisant la méthode générale E. Rendement = 49% C25H30N202S SM [M+H] = 423; [M+Na] = 445. 10 Synthèse de l'exemple 53: (4-Cyano-phényl)-(cyclohexyl carbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 53 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 79% 15 C22H21N302S SM [M+H] = 392; [M+Na] = 414. Synthèse de l'exemple 54: (2-Cyano-phényl)-(cyclohexyl carbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. 20 L'exemple 54 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 18% C22H21N302S SM [M+H] = 392; [M+Na] = 414. 25 Synthèse de l'exemple 55: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-phénoxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 55 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 84% C27H26N203S SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. Synthèse de l'exemple 56: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-35 méthyl)-(3-éthynyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 56 a été obtenu sous forme d'une mousse brune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 59% C23H22N2O2S SM [M+H] = 391; [M+Na] = 413. Synthèse de l'exemple 57: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-isopropyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 57 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 58% C24H28N2O2S SM [M+H] = 409; [M+Na] = 431. Synthèse de l'exemple 58: Biphényl-3-yl- (cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 58 a été obtenu sous forme d'une mousse marron en 20 utilisant la méthode générale E. Rendement = 84% C27H26N2O2S SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. 25 Synthèse de l'exemple 59: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén- 2-yl-méthyl)-(2-fluoro-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 59 a été obtenu sous forme d'un solide orange en utilisant la méthode générale E. Rendement = 49% 30 C21H21FN2O2S SM [M+H] = 385; [M+Na] = 407. Synthèse de l'exemple 60: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-ylméthyl)-o-tolyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 60 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 68% C22H24N202S SM [M+H] = 381. Synthèse de l'exemple 61: Biphényl-4-yl- (cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 61 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 80% C27H26N202S SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. Synthèse de l'exemple 62: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophen-2-yl-methyl)-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 62 a été obtenu sous forme d'un solide orange en 20 utilisant la méthode générale E. Rendement = 88% C25H24N4O2S SM [M+H] = 445. 25 Synthèse de l'exemple 63: (Benzo[1,3]dioxol-5-yl- cyclohexylcarbamoyl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 63 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 58% C25H23F3N2O4 SM [M+H] = 473; [M+Na] = 495. Synthèse de l'exemple 64: [Cyclohexylcarbamoyl-(3- fluoro-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 64 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 5 utilisant la méthode générale E. Rendement = 26% C24H22F4N2O2 SM [M+H] = 447; [M+Na] = 469. 10 Synthèse de l'exemple 65: [Cyclohexylcarbamoyl-(3,4- diméthoxy-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 65 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 96% C26H27F3N2O4 SM [M+H] = 489; [M+Na] = 411. Synthèse de l'exemple 66: (Cyclohexylcarbamoyl-phényl- 20 méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 66 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 24% 25 C24H23F3N2O2 SM [M+H] = 429; [M+Na] = 451. Synthèse de l'exemple 67: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- hydroxy-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de 30 l'acide propynoïque. L'exemple 67 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 97% C24H23F3N2O3 35 SM [M+H] = 445; [M+Na] = 467. Synthèse de l'exemple 68: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- difluorométhoxy-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 68 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 44% C25H23F5N203 SM [M+H] = 495; [M+Na] = 517. Synthèse de l'exemple 69: (Cyclohexylcarbamoyl-p-tolyl- méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 69 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 15 utilisant la méthode générale E. Rendement = 62% C25H25F3N202 SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. 20 Synthèse de l'exemple 70: (Cyclohexylcarbamoyl-o-tolyl- méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 70 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 25 Rendement = 42% C25H25F3N202 SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. Synthèse de l'exemple 71: [(2-Chloro-phényl)- 30 cyclohexylcarbamoyl-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 71 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 45% 35 C24H22C1 F3N202 SM [M+H] = 463; [M+Na] = 485. Synthèse de l'exemple 72: [Cyclohexylcarbamoyl-(2- fluoro-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 72 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 71% C24H22F4N2O2 SM [M+H] = 447; [M+Na] = 469. Synthèse de l'exemple 73: [Cyclohexylcarbamoyl-(3,4- difluoro-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 73 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 35% C24H21F5N2O2 SM [M+H] = 465; [M+Na] = 487. Synthèse de l'exemple 74: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- fluoro-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 74 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 25 utilisant la méthode générale E. Rendement = 30% C24H22F4N2O2 SM [M+H] = 447; [M+Na] = 469. 30 Synthèse de l'exemple 75: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- hydroxy-3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 75 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 35 Rendement = 98% 77 C25H25F3N2O4 SM [M+H] = 475; [M+Na] = 497. Synthèse de l'exemple 76: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- diméthylamino-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 76 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 53% C26H28F3N3O2 SM [M+H] = 472. Synthèse de l'exemple 77: [Cyclohexylcarbamoyl-(3-nitrophényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide 15 propynoïque. L'exemple 77 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 72% C24H22F3N3O4 20 SM [M+H] = 474. Synthèse de l'exemple 78: [(2-Chloro-5-trifluorométhyl- phényl)-cyclohexylcarbamoyl-méthyl]-(3-trifluorométhylphényl)-amide de l'acide propynoïque. 25 L'exemple 78 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 39% C25H21C1F6N2O2 SM [M+H] = 531; [M+Na] = 553. 30 Synthèse de l'exemple 79: [(3-Chloro-phényl)- cyclohexylcarbamoyl-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 79 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 35 utilisant la méthode générale E. 78 Rendement = 50% C24H22C1 F3N2O2 SM [M+H] = 463; [M+Na] = 485. Synthèse de l'exemple 80: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- trifluorométhoxy-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 80 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 50% C25H22F6N2O3 SM [M+H] = 513. Synthèse de l'exemple 81: [(4-Cyano-phényl)- cyclohexylcarbamoyl-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 81 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 66% C25H22F3N3O2 SM [M+H] = 454; [M+Na] = 476. Synthèse de l'exemple 82: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-trifluoroméhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 82 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 62% C25H25F3N2O3 SM [M+H] = 459. Synthèse de l'exemple 83: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-nitrophényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. 79 L'exemple 83 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 70% C24H22F3N3O4 SM [M+H] = 474; [M+Na] = 496. Synthèse de l'exemple 84: (Benzo[1,3]dioxol-4-ylcyclohexylcarbamoyl-méthyl)- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 84 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 33% C25H23F3N2O4 SM [M+H] = 473; [M+Na] = 495. Synthèse de l'exemple 85: [Cyclohexylcarbamoyl-(2-nitro- phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 85 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 20 utilisant la méthode générale E. Rendement = 87% C24H22F3N3O4 SM [M+H] = 474; [M+Na] = 496. 25 Synthèse de l'exemple 86: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,4- dichloro-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 86 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 62% C24H21C12F3N2O2 SM [M+H] = 497. Synthèse de l'exemple 87: [(4-Chloro-3-fluoro-phényl)- cyclohexylcarbamoyl-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 87 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 5 utilisant la méthode générale E. Rendement = 52% C24H21C1 F4N2O2 SM [M+H] = 481; [M+Na] = 503. 10 Synthèse de l'exemple 88: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- méthylsulfanyl-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 88 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 73% C25H25F3N2O2S SM [M+H] = 475; [M+Na] = 497. Synthèse de l'exemple 89: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- 20 isopropyl-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 89 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 32% 25 C27H29F3N2O2 SM [M+H] = 471; [M+Na] = 493. Synthèse de l'exemple 90: [Cyclohexylcarbamoyl-(3- phénoxy-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de 30 l'acide propynoïque. L'exemple 90 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 32% C30H27F3N2O3 35 SM [M+H] = 521; [M+Na] = 543. Synthèse de l'exemple 91: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,3- dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-méthyl]-(3-trifluorométhylphényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 91 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 47% C26H25F3N2O4 SM [M+H] = 487; [M+Na] = 509. Synthèse de l'exemple 92: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,6- dichloro-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 92 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en 15 utilisant la méthode générale E. Rendement = 46% C24H21C12F3N2O2 SM [M+H] = 497. 20 Synthèse de l'exemple 93: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,4- difluoro-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 93 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 25 Rendement = 72% C24H21F5N2O2 SM [M+H] = 465; [M+Na] = 487. Synthèse de l'exemple 94: (Cyclohexylcarbamoyl-m-tolyl-30 méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 94 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 26% 35 C25H25F3N2O2 SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. Synthèse de l'exemple 95: [(3-Cyano-phényl)- cyclohexylcarbamoyl-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 95 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E. Rendement = 89% C25H22F3N3O2 SM [M+H] = 454; [M+Na] = 476. Synthèse de l'exemple 96: [Cyclohexylcarbamoyl-(2- méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 96 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 73% C25H25F3N2O3 SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. Synthèse de l'exemple 97: [Cyclohexylcarbamoyl-(3- méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 97 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 25 utilisant la méthode générale E. Rendement = 85% C25H25F3N2O3 SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. 30 Synthèse de l'exemple 98: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-acide boronique-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 98 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E. 35 Rendement = 72% 83 C24H24BF3N204 SM [M+H] = 473. Synthèse de l'exemple 99: [Cyclohexylcarbamoyl-(3-acide 5 boronique-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 99 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E. Rendement = 73% 10 C24H24BF3N204 SM [M+H] = 473; [M+Na] = 495. Synthèse de l'exemple 100: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,4- diméthyl-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de 15 l'acide propynoïque. L'exemple 100 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 82% C26H27F3N202 20 SM [M+H] = 457; [M+Na] = 480. Synthèse de l'exemple 101: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- pyrrolidin-1-yl-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. 25 L'exemple 101 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E. Rendement = 83% C28H30F3N302 SM [M+H] = 498. 30 Synthèse de l'exemple 102: [Cyclohexylcarbamoyl-(3,4- dichloro-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 102 a été obtenu sous forme d'un solide rose en 35 utilisant la méthode générale E. 84 Rendement = 74% C24H21C12F3N2O2 SM [M+H] = 497; [M+Na] = 520. Synthèse de l'exemple 103: [Cyclohexylcarbamoyl-(4- trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 103 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 32% C25H22F6N2O2 SM [M+H] = 497. Synthèse de l'exemple 104: (Cyclohexylcarbamoyl- thiophén-2-yl-méthyl)-[3-(1H-tétrazol-5-yl)-phényl]-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 104 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E. Rendement = 90% C22H22N6O2S SM [M+H] = 435. Synthèse de l'exemple 105: (1H-Benzotriazol-5-yl)- (cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide 25 propynoïque. L'exemple 105 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E. Rendement = 74% C21H21N5O2S 30 SM [M+H] = 408; [M+Na] = 430. Synthèse de l'exemple 106: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,3- difluoro-phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. 85 L'exemple 106 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 69% C24H21F5N2O2 SM [M+H] = 465; [M+Na] = 487. Synthèse de l'exemple 107: 2-[(2-Bromo-acétyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-ylacétamide. L'exemple 107 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 80% C21H22BrF3N2O2S SM [M+H] = 503. Synthèse de l'exemple 108: 2-[(2-Bromo-acétyl)-(4- méthoxy-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 108 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 77% C21H25BrN2O3S SM [M+H] = 466. RMN H1 (CDC13, 300) : b = 1,10-1,25 (m, 3H, CH2), 1,25-1,45 (m, 2H, CH2), 1,55-1,77 (m, 3 H, CH2), 1,85-2,07 (m, 2H, CH2), 3,65 (s, 2H, CH2), 3,78 (s, 2H, CH2), 3,80 (m, 1H, CH), 6,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz, NH), 6,19 (s, 1H, CH), 6,50-7,50 (1, 4H, CH), 6,88 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH), 6,95 (m, 1H, CH), 7,25 (dd, 1H, J = 5,1 1,2 Hz, CH). RMN C13 (CDC13, 300) : b = 167,2 159,7 154,8 135,3 131,3 130,7 129,8 128,1 126,2 114,3 60,4 55,4 48,8 32,7 27,5 25,4 24,7. Synthèse de l'exemple 109: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4- méthoxy-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, la 4-méthoxy-phénylamine, l'acide chloro-acetique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 109 a été obtenu sous forme d'un solide gris. Rendement = 38% C21H25C1N2O3S SM [M+H] = 421 RMN H1 (DMSO D6 , 300) : b = 0,96-1,29 (m, 5H) ; 1,50-1,78 (m, 5H) ; 3,5 -3,61 (m, 1H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,90 (sys AB, 2H) ; 10 6,23 (s, 1H) ; 6,75-7,36 (m, 7H) ; 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H) Synthèse de l'exemple 110: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-ylacétamide. 15 Le thiophéne-2-carbaldéhyde, la 3-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide chloro-acetique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 110 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 52% 20 C21H22C1 F3N2O2S SM [M+H] = 559 ; [M-H] = 557. RMN H1 (acétone D6, 300) : 8 = 1,08-1,42 (m, 5H) ; 1,56-1,92 (m, 5H) ; 3,67-3,79 (m, 1H) ; 3,96 (s, 2H) ; 6,40 (s, 1H) ; 6,83 (dd, J = 3,6 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91-6,92 (m, 1H, ) ; 7,31- 25 7,90 (m, 5H. Synthèse de l'exemple 111: 2-[(2-Chloro-acétyl)- isobutyl-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, l'isobutylamine, l'acide chloro- 30 acetique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 111 a été obtenu sous forme d'un solide orange. Rendement = 48% C,8H27C1N2O2S SM [M+H] = 371; [M-H] = 399. RMN Hl (CDC13r 300): 8 = 0,75-084 (m, 6H) ; 1,12-1,39 (m, 5H) ; 1,51-1,83 (m, 6H) ; 3,08-3,35 (m, 2H) ; 3,65-3,75 (m, 1H) ; 4,10-4,35 (m, 2H) ; 5,84 (s, 1H) ; 6,82-6,84 (m, 1H) ; 7,20- 7,21 (m, 1H) ; 7,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H). Synthèse de l'exemple 112: [(2-Benzyloxy- phénylcarbamoyl)-thiophén-2-yl-méthyl]-(3-trifluorométhylphényl) -amide de l'acide propynoïque. L'exemple 112 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 30% C29H2,F3N2O3S SM [M+H] = 535; [M+Na] = 557; [M+K] = 573. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 2,86 (s, 1H, CH), 5,00 (s, 2H, CH2), 6,37 (s, 1H, CH), 6,76 (dd, J = 5,2 3,6 Hz, 1H, CH); 6,89-7,10 (m, 4H, CH), 7,20 (dd, J = 5,2 1,0 Hz, 1H, CH) ; 7,22-7,27 (m, 2H, CH), 7,30-7,50 (m, 5H, CH), 7,54-7,63 (m, 2H, CH), 8,27 (s, 1H, NH), 8,39 (dd, J = 7,8 1,8 Hz, 1H, CH). RMN C13 (CDC13r 300) : b = 165,2 153,0 147,4 139,8 136,1 134,1 133,8 131,6 130,6 129,5 128,7 128,5 128,2 127,7 127,4 126,8 125,7 124,4 121,4 120,9 120,1 111,6 81,4 70,7 61,1. Synthèse de l'exemple 113: N-Cyclohexyl-2-[(2-fluoro- acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-2-thiophén-2-ylacétamide. L'exemple 113 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 60% C2,H22F4N2O2S SM [M+H] = 443. RMN Hl (CDC13r 300) : b = 1,03-1,27 (m, 3H, CH2) ; 1,27-1,48 (m, 2H, CH2); 1,53-1,78 (m, 3H, CH2); 1,82-2,05 (m, 2H, CH2); 3,73-3,90 (m, 1H, CH-NH) ; 4,59 (d, J = 46,6 Hz, 2H, CH2), 5,87 (d, J = 7, 0 Hz, 1H, NH), 6, 25 (s, 1H, CH), 6,83-6,97 (m, 2H, CH) ; 7,20-7,31 (m, 2H, CH), 7,37-7,66 (m, 3H, CH). Synthèse de l'exemple 114: N-Cyclohexyl-2-[(2-fluoro- acétyl)-isobutyl-amino]-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 114 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 25% C18H27FN2O2S SM [M+H] = 355. RMN H1 (CDC13, 300) : cS = 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3) ; 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3); 1,04-1,24 (m, 3H, CH2); 1,25-1,44 (m, 2H, CH2); 1,51-1,75 (m, 3H, CH2); 1,78-2,00 (m, 3H, CH+CH2); 2,89-3,09 (m, 2H, CH2); 3,69-3,88 (m, 1H, CH-NH); 5,03 (d, J = 46,6 Hz, 2H, CH2), 5,63 (s, 1H, CH) ; 6,16-6,35 (1, 1H, NH), 7,03 (dd, J = 5,2 3,6 Hz, 1H, CH), 7,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H, CH), 7,38 (dd, J = 5,2 1,2 Hz, 1H, CH). Synthèse de l'exemple 115: N-Cyclohexyl-2-[(2-fluoro- acétyl)-(4-méthoxy-phényl)-amino]-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 115 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 74% C21H25FN2O3S SM [M+H] = 405. RMN H1 (CDC13, 300) : b = 1,02-1,50 (m, 5H, CH2) ; 1,50-1,82 (m, 3H, CH2); 1,83-2,05 (m, 2H, CH2); 3,71-3,91 (m, 1H, CH-NH); 3,79 (s, 3H, CH3) , 4,59 (d, J = 46,9 Hz, 2H, CH2), 5,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH), 6,25 (s, 1H, CH); 6,66-6,84 (m, 2H, CH), 6,88 (dd, J = 5,2 3,6 Hz, 1H, CH), 6,92-6,97 (m, 1H, CH), 7,25 (dd, J = 5,1 1,1 Hz, 1H, CH), 5,90-7,65 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 116: ((Cyclohexylcarbamoyl- thiophén-2-yl-méthyl)-méthyl-amide) de l'acide propynoique. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, la méthylamine, l'acide propargylique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 116 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 20% C16H20N202S SM [M+H] = 305; [M-H] = 303. RMN H1 (CDC13, 300) : b = 1,09-1,40 (m, 5H) ; 1,55-1,71 (m, 3H) ; 1,86-1,92 (m, 2H) ; 2,90 et 3,14 (2s, 3H) ; 3,20 et 3,26 (2s, 1H) ; 3,70-3,75 (m, 1H) ; 65,95-6,12 (m, 1H) ; 6,34 et 6,36 (2s, 1H) ; 7,00-7,03 (m, 1H, CH) ; 7,11-7,16 (m, 1H) ; 7,34-7,37 (m, 1H). Synthèse de l'exemple 117: (Cyclohexylcarbamoylméthyl- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide) de l'acide propynoique. Le formaldéhyde, la 3-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide propargylique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 117 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 26% C18H19F3N202 SM [M+H] = 353. RMN H1 (CDC13, 300) : b = 1,02-1,25 (m, 5H) ; 1,49-1,66 (m, 5H) ; 3,40-3,44 (m, 1H) ; 4,29 et 4,32 (2s, 2H) ; 4,51 et 4,69 25 (2s, 1H) ; 7,59-8,11 (m, 5H). Synthèse de l'exemple 118: (Carbamoyl-thiophen-2-yl- methyl)-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amide de l'acide propynoïque. 30 L'exemple 118 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 52% C16H11F3N202S [M+Na] = 375. RMN Hl (CDC13, NH2); 6,32 (s 6,92-6,98 (m, 1H, CH). 300) : 8 = 2,87 (s, 1H, CH), 5,85-6,22 (1, 2H, 1H, CH), 6,88 (dd, J = 5,1 1,2 Hz, 1H, CH), 1H, CH); 7,25-7,60 (m, 5H, CH), 7,17-7,70 (1, Synthèse de l'exemple 119: Cyclohexylcarbamoylméthyl- méthyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 119 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 32% C12H18N2O2 SM [M+H] = 223; [M+Na] = 245. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 1,05-1,26 (m, 3H, CH2), 1,26-1,48 (m, 2H, CH2) ; 1,53-1,80 (m, 3H, CH2) ; 1,82-1,99 (m, 2H, CH2) ; 3,03 (s, 1,04 H, CH3 forme 1), 3,16 (s, 0,33 H, CH forme 1), 3,22 (s, 0,59 H, CH forme 2), 3,33 (s, 1,88 H, CH3 forme 2), 3,64-3,92 (m, 1H, CH-NH); 4,00 (s, 1,26 H, CH2 forme 2), 4,23 (s, 0,71 H, CH2 forme 1), 5,60-5,80 (1, 0,32 H, NH forme 1), 5,85-6,08 (1, 0,57 H, NH forme 2). Synthèse de l'exemple 120: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2- cyano-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, le 2-amino-benzonitrile, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 120 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 5% C2,H22C1N3O2S SM [M+H] = 416. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 1,08-2,05 (m, 10H) ; 3,75-3,93 (m, 3H) ; 5,86 (dl, 1H) ; 6,42 (s, 1H) ; 6,85 (dd, J = 3,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H) ; 7,07 (dd, J = 3,6 Hz, J = 0,6 Hz, 1H) ; 7,018 (dd, J = 0,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H) ; 7,35-7,73 (m, 3H) ; 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H). Synthèse de l'exemple 121: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3- cyano-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, le 3-amino-benzonitrile, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 121 a été obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 67% C21H22C1N3O2S SM [M+H] = 416; [M-H] = 414. RMN H1 (CDC13, 300) : b = 1,08-1,24 (m, 3H) ; 1,29-1,42 (m, 2H) ; 1,58-1,72 (m, 3H) ; 1,87-1,98 (m, 2H) ; 3,78-3,86 (m, 3H) 5,81 (dl, J = 6,6 Hz, 1H) ; 6,21 (s, 1H) ; 6,87-6,91 (m, 2H) 7,10-7,90 (m, 5H). Synthèse de l'exemple 122: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4- cyano-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, le 4-amino-benzonitrile, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 122 a été obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 41% C21H22C1N3O2S SM [M+H] = 416; [M-H] = 414. RMN H1 (CDC13, 300) : b = 1,05-1,21 (m, 3H) ; 1,29-1,42 (m, 2H) ; 1,57-1,72 (m, 3H) ; 1,85-1,98 (m, 2H) ; 3,77-3,85 (m, 3H) 5,82 (dl, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,21 (s, 1H) ; 6,87-6,91 (m, 2H) 7,10-7,90 (m, 5H). Synthèse de l'exemple 123: 2-[1,3-Benzodioxol-5- ylméthyl-(2-chloro-acétyl)-amino]-N-benzyl-2-(2-fluorophényl) -acétamide. Le 2-fluoro-benzaldéhyde, la C-1,3-benzodioxol-5-yl- méthylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyanométhyl- benzène ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 123 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 70% C25H22C1 FN2O4 SM [M+Na] = 491; [M-H] = 467. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 3,98-4,13 (m, 2H) ; 4,50-4,74 (m, 4H) ; 5,89 (s, 2H) ; 6,21 (sl, 2H) ; 6,51-6,64 (m, 3H) ; 6,97 (t, J = 9,3 Hz, 1H) ; 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,25-7,32 (m, 6H) ; 7,54 (tl, 1H). Synthèse de l'exemple 124: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2-méthoxy-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 124 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 69% C2,H25C1N2O3S SM [M+H] = 421. Synthèse de l'exemple 125: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-méthoxy-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 125 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 57% C2,H25C1N2O3S SM [M+H] = 421. Synthèse de l'exemple 126: 2-[(2-Chloro-acétyl)-phénylamino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 126 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 80% C20H23C1N2O2S SM [M+H] = 391; [M+Na] = 413.35 Synthèse de l'exemple 127: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4- diéthylamino-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-ylacétamide. L'exemple 127 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 5 utilisant la méthode générale E. Rendement = 39% C24H32C1N3O2S SM [M+H] = 462. 10 Synthèse de l'exemple 128: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4- hydroxy-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 128 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 27% 15 C20H23C1N2O3S SM [M+H] = 407; [M+Na] = 429. Synthèse de l'exemple 129: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4- trifluorométhyl-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl- 20 acétamide. L'exemple 129 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 65% C21H22C1F3N2O2S 25 SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. Synthèse de l'exemple 130: 2-Chloro-N- cyclohexylcarbamoyl méthyl-N-(3-trifluorométhyl-phényl)- acétamide. 30 Le formaldéhyde (37% dans l'eau), la 4-trifluorométhylphénylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 130 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. 35 Rendement = 31% C17H20C1 F3N2O2 SM [M+H] = 377; [M-H+HCO2H] = 421. RMN Hl (CDC13, 300) : b = 1,11-1,45 (m, 5H) ; 1,69-1,76 (m, 3H) ; 1,89-1,96 (m, 2H) ; 3,72-3,84 (m, 1H) ; 3,88 (s, 2H) ; 4,26 (s, 2H) ; 5,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,58-7,68 (m, 4H). Synthèse de l'exemple 131: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-phénylacétamide. Le benzaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 131 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 74% C23H24C1 F3N2O2 SM [M+H] = 453; [M-H] = 451. RMN Hl (CDC13, 300): 8 = 0,90-1,99 (m, 10H) ; 3,75-3,87 (m, 3H) ; 5,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 6,08 (s, 1H) ; 7,04-7,50 (m, 9H). Synthèse de l'exemple 132: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-3-méthylbutyramide. L'isobutyraldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 132 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 62% C20H26C1 F3N2O2 SM [M+H] = 419; [M-H+HCO2H] = 463. RMN Hl (CDC13, 300) : cS = 0,93 (d, J = 8,1 Hz, 3H) ; 1,1 (d, J = 8,1 Hz, 3H) ; 1,15-1,55 (m, 5H) ; 1,49-1,75 (m, 3H) ; 1,89-1,94 (m, 2H) ; 2,10-2,21 (m, 1H) ; 3,72-3,83 (m, 3H) ; 4,34 95 (d, J = 11, 1 Hz, 1H) ; 6,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H) ; 7,58-7,71 (m, 4H). Synthèse de l'exemple 133: Cyclohexylamide de l'acide 2- [(2-chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-4, 4-dimethyl-pentanoï que. Le 3,3-diméthylbutyraldéhyde, la 4-trifluorométhylphénylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 133 a été obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 41% C22H30C1 F3N2O2 SM [M+H] = 447. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 0,89 (s, 9H) ; 1,09-1,91 (m, 12H) ; 3,67-3,80 (m, 3H) ; 5,09 (dd, J = 3 Hz, J = 9,3 Hz, 1H) ; 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,48-7,61 (m, 3H) ; 7,68-7,71 (m, 1H). Synthèse de l'exemple 134: 2-[(2-Chloro-acétyl)- naphthalèn-1-yl-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 134 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 75% C24H25C1N2O2S SM [M+H] = 441. Synthèse de l'exemple 135: 2-[1,3-Benzodioxol-5-yl-(2- chloro-acétyl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 135 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 57% C21H23C1N2O4S SM [M+H] = 435; [M+Na] = 457.35 Synthèse de l'exemple 136: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino] -N-cyclohex-1-ényl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 136 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en 5 utilisant la méthode générale E. Rendement = 43% C21H20C1 F3N2O2S SM [M+Na] = 479. RMN H1 (CDC13r 300) : b = 1,52-1,63 (m, 2H, CH2), 1,64-1,74 (m, 10 2H, CH2) ; 1,79-1,92 (m, 1H, CH2) ; 2,07-2,17 (m, 3H, CH2) ; 3,82 (s, 2H, C1CH2) , 6,05-6,13 (m, 1H, CH) ; 6,22 (s, 1H, CH), 6,78-6,99 (m, 3H, NH+CH) ; 7,27 (dd, J = 5,1 1,1 Hz, 1H, CH), 7,40-7,53 (m, 1H, CH) ; 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H, CH), 7,05-7,90 (1, 2H, CH). 15 RMN C13 (CDC13r 300) : 8 = 166,4 166,1 138,8 134,3 133,8 132,3 130,4 129,9 128,5 127,2 126,8 125,9 114,5 61,0 42,1 27,8 24,0 22,4 21,8. Synthèse de l'exemple 137: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3- 20 trifluorométhyl-phényl)-amino]-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 137 a été généré à partir de l'exemple 197 (390 mg, 0,902 mmol) mis en solution dans 5 mL d'un mélange THF-HC1 5%,/,. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 1 heure puis est extrait au dichlorométhane. La phase 25 organique est lavée à l'eau puis séchée sur MgSO4. Après évaporation, le solide blanc récupéré est lavé dans un peu d'éther diisopropylique et est récupéré par filtration. L'exemple 148 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 79% 30 C15H12C1F3N2O2S SM [M+Na] = 399. RMN H1 (CDC13r 300) : 8 = 3,82 (s, 2H, C1CH2) , 5,73 (1, 1H, NH) ; 6,00 (1, 1H, NH) ; 6,28 (s, 1H, CH), 6,84-6,94 (m, 2H, CH) ; 7,28 (dd, J = 5,1 1,2 Hz, 1H, CH), 7,40-7,65 (m, 3H, CH), 7,17-7,70 (1, 1H, CH). Synthèse de l'exemple 138: (S)-2-Chloro-N- (cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-N- (3-trifluorométhyl-phényl)-propionamide. Le thiophénecarboxaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide (S)-2-chloro-propanoïque et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 138 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 47% C22H24C1 F3N2O2S SM [M+H] = 473; [M+Na] = 471. RMN Hl (CDC13, 300) : 8 = 1,06-1,39 (m, 5H) ; 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ; 1,59-1,70 (m, 3H) ; 1,85-1,96 (m, 2H) ; 3,77-3,91 (m, 1H) ; 4,03-4,12 (m, 1H) ; 6,00-6,33 (m, 2H) ; 6,81-8,00 (m, 7H). Synthèse de l'exemple 139: Ester méthylique de l'acide 3-{2-[(2-chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -2-thiophén-2-yl-acétylamino}-propionique. Le thiophénecarboxaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide chloroacétique et le 3-isocyano-propanoate de méthyle ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 139 a été obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement = 55% C19H18C1 F3N2O4S SM [M+H] = 463; [M+Na] = 461. RMN H1 (CDC13, 300) : cS = 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,58 (quint, J = 6,1 Hz, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,82 (s, 2H) ;6,15 (s, 1H) ; 4,50 (tl, 1H) ; 6,87-6,89 (m, 2H) ; 7,26-7,28 (m, 2H) ; 7,51-7,61 (m, 3H). Synthèse de l'exemple 140: (R)-2-Chloro-N- (cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-N- (3-trifluorométhyl-phényl)-propionamide. Le thiophénecarboxaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide (R)-2-chloro-propanoïque et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 140 a été obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 77% C22H24C1F3N202S SM [M+H] = 473; [M+Na] = 471. RMN Hl (CDC13, 300): 8 = 1,09-1,99 (m, 13H) ; 3,74-3,89 (m, 1H) ; 4,05-4,17 (m, 1H) ; 5,77-6,31 (m, 2H) ; 6,83-6,98 (m, 2H) ; 15 7,26 (m, 1H) ; 7,35 (m, 5H). Synthèse de l'exemple 141: 2-Chloro-N-(2-cyano-phényl)-N-cyclohexylcarbamoylméthyl-acétamide. Le formaldéhyde (37% dans l'eau), la 2-cyano-phénylamine, 20 l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 141 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 70% C,7H20C1N3O2 25 SM [M+H] = 334; [M-H+HCO2H] = 378. RMN Hl (CDC13, 300): b = 1,11-1,99 (m, 10H) ; 3,70-3,81 (m, 1H) ; 3,83-3,97 (m, 3H) ; 4,71 (d de AB, 1H) ; 5,99 (dl, 1H) ; 7,53-7,62 (m, 1H) ; 7,73-7,81 (m, 3H). 30 Synthèse de l'exemple 142: Ester tert-butylique de l'acide (4-{2-[(2-chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)- amino]-2-thiophén-2-yl-acétylamino}-cyclohexyl)-carbamique. L'exemple 142 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 83% C26H31C1 F3N3O4S [M+Na] = 596. RMN H1 (CDC13r 300) : b = 1,14-1,32 (m, 4H, CH2), 1,44 (s, 9H, CH3) , 1,92-2,13 (m, 4H, CH2), 3,28-3,50 (m, 1H, CH), 3,71-3,87 (m, 1H, CH), 4,29-4,48 (m, 1H, NH), 5,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 6,15 (s, 1H, CH), 6,84-6,94 (m, 2H, CH), 7,03-7,93 (m, 5H, CH). Synthèse de l'exemple 143: Chlorhydrate de N-(4-amino- cyclohexyl)-2-[(2-chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)amino] -2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 143 a été généré à partir de l'exemple 203 en utilisant la méthode décrite pour l'exemple 125. L'exemple 204 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 65% C21H24C12F3N3O2S [M-H] = 472. RMN H1 (DMSO, 300) : b = 1,02-1,49 (m, 4H), 1,71-2,05 (m, 4H), 2,87-3,02 (m, 1H), 3,43-3,62 (m, 1H), 3,88-4,10 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,78-6,86 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 5,0 1,3 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90-8,10 (1, 3H), 8,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H). Synthèse de l'exemple 144: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-pyridin-3-ylacétamide. L'exemple 144 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 82% C22H23C1 F3N3O2 [M+H] = 454. RMN H1 (CDC13r 300) : b = 0,96-1,45 (m, 5H, CH2), 1,52-2,04 (m, 5H, CH2), 3,69-3,88 (m, 1H, CH), 3,81 (s, 2H, C1CH2) , 6,21 (s, 100 1 1H, CH), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H, NH), 6,65-8,40 (m, 2H, CH), 7,18 (d, J = 7,7 5,0 Hz, 1H, CH), 7,32-7,63 (m, 3H, CH), 8,51 (d, J =4,2 Hz, 1H, CH), 8,55-8,68 (1, 1H, CH). EXEMPLE 2 : Synthèse des composés de l'invention à partir d'un dérivé trifluoroacétate Les composés de formule (I) peuvent être préparés également selon le schéma réactionnel III. déprotection R2 R3 R4 N R1 NH 1 R5 R1 R1 Composés de fomule générale (I) Schéma réactionnel III A partir du composé de formule générale E, la première étape consiste à libérer l'amine par élimination du 15 trifluoroacétate pour obtenir le composé de formule générale F. Le groupement CO-R6 est ensuite introduit sur cette amine. Pour cette étape l'homme de l'art est capable d'adapter la méthode utilisée pour introduire le groupement CO-R6 en fonction de la nature de R6, qui peut être par exemple un 20 couplage peptidique, une réaction de Mitsunobu, une substitution nucléophile ou encore une amination réductive. De même, le groupement R6 peut également être fonctionnalisé ou modifié ultérieurement par toutes méthodes de synthèses connues de l'homme de l'art. 25 Les composés de formule E pour lesquels R2 = H peuvent être obtenus par une réaction d'Ugi selon l'exemple 1 en utilisant l'acide trifluoroacétique comme acide carboxylique ou encore peuvent être préparés selon le schéma réactionnel IV. F E 30 2 R1 NH 2 2 + G H J K E (avec R2 = H) Schéma réactionnel IV La première étape consiste à condenser l'amine G sur le chlorure d'acide H pour obtenir le composé de formule générale J. La deuxième étape consiste à effectuer une substitution nucléophile d'un dérivé trifluoroacétamide K sur le dérivé chloré de formule générale J pour obtenir le composé de formule générale F souhaité. Partie expérimentale: 1. Synthèse des composés de formule générale E Synthèse de l'intermédiaire 1: N-(Cyclohexylcarbamoyl- thiophén-2-yl-méthyl)-2,2,2-trifluoro-N-(3-trifluorométhylphényl) -acétamide. L'intermédiaire 1 a été obtenu sous forme d'un solide 20 blanc en utilisant la méthode générale E de l'exemple 1. Rendement = 60% C21H20F6N2O2S SM [M+H] = 479; [M+Na] = 501. RMN H1 (CDC13r 300) : b = 1,03-1,24 (m, 3H, CH2) ; 1,28-1,47 (m, 25 2H, CH2); 1,55-1,76 (m, 3H, CH2); 1,85-2,02 (m, 2H, CH2); 3,75-3,91 (m, 1H, CH-NH) ; 5,68 (d, 1H, J = 6,3 Hz, NH) ; 5,96-6,21 (1, 1H, CH); 6,85-6,94 (m, 2H, CH); 6,96-7,19 (1, 1H, CH); 7,29-7,34 (m, 1H, CH); 7,37-7,54 (1, 1H, CH); 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz, CH) ; 7,72-7,99 (1, 1H, CH). 30 3 Synthèse de l'intermédiaire 2: N-(Cyclohexylcarbamoyl- thiophén-2-yl-méthyl)-2,2,2-trifluoro-N-(4-méthoxy-phényl)acétamide. Le 2-thiophenecarboxaldéhyde, la 4-méthoxy-phénylamine, l'acide trifluoroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E de l'exemple 1. L'intermédiaire 2 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 70% C21H23F3N2O3S [M+NH] = 441. Synthèse de l'intermédiaire 3: N-(Cyclohexylcarbamoyl- thiophén-2-yl-méthyl)-2,2,2-trifluoro-N-isobutyl-acétamide. Le 2-thiophénecarboxaldéhyde, l'isobutylamine, l'acide trifluoroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale Ede l'exemple 2. L'intermédiaire 3 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 56% C18H25F3N2O2S [M+NH] = 391. 2. Synthèse des composés de formule générale F Méthode générale F: Une solution du composé de formule générale E (1 éq.), de K2CO3 (1,5 éq.) dans de l'ethanol est agitée au reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Le milieu est ensuite concentré sous vide, repris avec de l'acétate d'éthyle, et lavé avec une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Mg504r puis concentrée sous vide. Le composé de formule générale F peut alors être purifié sur colonne de gel de silice ou précipité. 4 Synthèse de l'intermédiaire 4: N-Cyclohexyl-2-thiophen-2-yl-2-(3-trifluorométhyl-phénylamino) -acétamide. L'intermédiaire 4 a été généré à partir de l'intermédiaire 1 en utilisant la méthode générale F. L'huile obtenue est ensuite précipitée au pentane pour obtenir une poudre blanche. Rendement = 81% C19H21F3N2OS SM [M+H] = 383 RMN H1 (CDC13, 300) b = 0,99-1,22 (m, 3H,); 1,24-1,43 (m, 2H,); 1,53-1,72 (m, 3H,); 1,75-1,94 (m, 2H,); 3,72-3,86 (m, 1H,); 5,15-5,23 (m, 1H,); 6,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz,); 6,90-7,07 (m, 3H,); 7,09-7,17 (m, 1H,); 7,18-7,20 (m, 1H,); 7,25-7,33 (m, 2H,). Synthèse de l'intermédiaire 5: N-Cyclohexyl-2-thiophen- 2-yl-2-isobutylamino-acétamide. L'intermédiaire 5 a été généré à partir de l'intermédiaire 2 en utilisant la méthode générale F. Le produit a ensuite été purifié sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, 1/9) et obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 85% C16H26N2OS RMN H1 (CDC13, 300) cS = 0,85 (d, J = 3,6 Hz, 3H) ; 0,88 (d, J = 3,6 Hz, 3H) ; 1,17-1,36 (m, 3H) ; 1,61-1,73 (m, 3H) ; 1,81- 1,85 (m, 2H) ; 1,80-2,14 (m, 3H) ; 2,83 (dd, J = 6,9 Hz, J = 14,1 Hz, 1H) ; 3,32 (dd, J = 8,4 Hz, J = 14,1 Hz, 1H) ; 3,93 (tt, J = 12,3 Hz, J = 3,9 Hz, 1H) ; 7,00-7,02 (m, 2H) ; 7,35-7,36 (m, 1H). Synthèse de l'intermédiaire 6: N-Cyclohexyl-2-(4- méthoxy-phénylamino)-2-thiophen-2-yl-acétamide. L'intermédiaire 6 a été généré à partir de l'intermédiaire 3 en utilisant la méthode générale F. Le produit a ensuite été 5 purifié sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, 0,5/9,5) et obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement = 81% C19H24N2O2S RMN Hl (CDC13r 300) b = 1,00-1,25 (m, 3H) ; 1,25-1,44 (m, 2H,) ; 1,52-1,74 (m, 3H,); 1,76-1,96 (m, 2H,); 3,73-3,96 (m, 1H,); 3,75 (s, 3H,); 4,98-5,07 (br, 1H,); 6,66-6,90 (m, 4H,); 6,99 (dd, 1H, J = 5,2 3,5 Hz,); 7,14-7,18 (m, 1H,); 7,28 (dd, 1H, J =caché par CDC13, J = 1,2 Hz,). EXEMPLE 3 : Tests biologiques Les effets des composés de l'invention sur la prolifération de cellules cancéreuses ont été étudiés sur différentes lignées cellulaires cancéreuses humaines d'origines tissulaires différentes (MCF-7 : cancer du sein, MCF-7/adr : cancer du sein résistant à l'adriamycine, ARH-77 : myélome, ARH-77/Dox : myélome résistant à la doxorubicine (autre nom de l'adriamycine), HL-60 : leucémie aigüe à promyélocyte, HL-60/R10 : leucémie aigüe à promyélocyte résistant à la doxorubicine). Les cellules cancéreuses utilisées pour cette étude pour cette étude ont été incubées à 37°C en présence de l'un des composés de l'invention ajouté dans le milieu de culture à différentes concentrations. Les lignées cellulaires cancéreuses proviennent de l'ATCC (American Type Culture Collection) dans le cas de MCF-7, ARH-77 et HL-60, de Pharmacell (Paris, France) pour HL-60/R10, d'Oncodesign (Dijon, France) pour ARH-77/Dox et de l'Hôpital de la Pitié Salpetrière pour MCF-7/adr. Elles ont été cultivées en milieu RPMI 1640 contenant 2 mM L-Glutamine et supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal. Toutes les lignées cellulaires ont été maintenues en culture à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. La prolifération cellulaire a été évaluée en utilisant le réactif "CellTiter 96� AQueous " (Promega, WI, USA) en respectant les instructions du fabriquant. Les cellules ont été ensemencées dans des 6 plaques de culture de 96 puits à raison de 5 000 à 10 000 cellules par puits dans 200 pl de milieu de culture. Après 24 heures de préincubation à 37 °C, les composés de l'invention dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) ont été ajoutés individuellement dans chacun des puits à raison de 2 pl par puits. Après 72 heures d'incubation à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2r 40 pL d'une solution de MTS/PMS ([3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxy phényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium / méthosulfate de phénazine) ont été ajoutés dans chaque puits. Après 1 à 4 heures d'incubation à 37°C, l'absorbance a été mesurée à 490 nm à l'aide d'un lecteur de plaque puis les données ainsi obtenues ont été traitées par ordinateur pour donner la valeur de la concentration de chacun des composés qui induit la mort de 50% des cellules (CI50). Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux 1 et 2 suivants. Tableau 1 : Résultats obtenus avec les lignées cellulaires MCF-7 et MCF-7/adr N° du composé de CI50 pour différentes l'invention testé lignées cellulaires (nM) MCF-7/adr MCF-7 1 1, 6 224 2 0, 7 150 3 2, 6 275 4 0, 9 - 7 0, 5 - 8 30 - 9 30 - 12 30 - 16 1 - 18 30 - 19 1,4 340 27 0, 8 110 7 28 2, 2 70 29 18 877 32 2,9 1260 33 2,7 736 38 1,9 272 41 3,2 158 48 1 - 49 1 220 50 2 282 52 3,5 708 53 2,8 372 54 2,9 224 55 2,4 694 56 1,4 640 57 8,1 599 58 2,4 580 60 3,5 357 63 2 401 66 1 - 71 3,4 402 72 3 619 74 2,9 506 76 1,5 - 81 1,6 269 84 1,6 250 85 1,6 177 86 0,8 216 88 1,4 334 89 2,2 825 90 2,2 820 94 2 599 95 1,4 243 100 0,5 308 8 101 1,1 416 102 1 428 106 1 260 107 0,5 267 109 1 100 110 1 70 112 1,8 200 121 70 252 122 4 300 124 27 >2000 127 7,5 77 128 86 133 129 3,6 77 130 34 203 134 74 >1000 135 19 285 139 63 468 145 1,7 82 147 1,1 92 150 0,6 230 153 1,3 79 154 3,5 88 176 1,9 - 181 0,2 - - signifie que le CI50 n'a pas été mesuré Tableau 2 : Résultats obtenus avec les lignées cellulaires ARH-77, ARH-77/Dox, HL-60 et HL-60/R10 N° du composé CI50 pour différentes lignées cellulaires de l'invention (nM) testé ARH-77 ARH-77/Dox HL-60 HL-60/R10 1 46 12 1343 32 2 92 6 2082 95 3 58 5 2959 46 REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) . ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable, ses isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomère, et notamment un mélange racémique, R1 R6 (I) pour laquelle : R1 représente (C1-C6) alkyle, un atome d'hydrogène ou un groupement (C3-Cl°) cycloalkyle, (C3-Cl°) cycloalcényle, 15 20 25 30 aryl- (C1-C6) alkyle, hétéroaryl- groupement étant éventuellement ou plusieurs groupes choisis parmi un et un groupe (C1-C6) alkoxy, -NH2, -000H, -0- (C1-C6) alkyl-NR7R8, benzyloxy, -C (0) 0- -NH-C (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2r - C (0) NR9R10, -S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -502- (C1-C6) alkyle, -S02NH2r -S02NR11R12, _NR13S02R14 et (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, avantageusement (C1-C4) alkyle, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, aryle, hétéroaryle, (C1-C6) alkyle, ledit substitué par un atome d' halogène - CN, -0H, -NR7R8r (C1-C6) alkyle,1 R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, avantageusement (C1-C4) alkyle, ou - (C1-C4) alkyl-NR15R16, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6) alkyle, (C3-C1o) cycloalkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -CN, -NH2, -NR17R18, -COOH, -OH, -0 (C1-C6) alkyl-NR19R2o, -0- (C1-C6) alkyl-0- (C1-C6) alkyle, benzyloxy, -C (0) 0- (C1- C6) alkyle, -NHC (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2, -C (0) NR21R22, S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -S02- (C1-C6) alkyle, SO2NH2r -SO2NR23R24, -NR25SO2R26, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, aryloxy, (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et (C1-C6) alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C1o) cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle, -C (0) - (C1-C6) alkyle, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, R5 représente un groupement (C1-C6) alkyle, (C3-C1o) cycloalkyle, (C3-C1o) cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl- (C1-C6) alkyle, hétéroaryl- (C1-C6) alkyle, (C3-C1o) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle, (hétérocycloalkyle à 3 à7 chaînons) - (C1-C6) alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -NH2, -COOH, -CN, -0H, (C1-C6) alkoxy, -0- (C1-C6) alkyl-NR27R28, -0-(C1-C6) alkyl-0- (C1-C6) alkyle, aryloxy, -C (0) 0- (C1-C6) alkyle, (C2-C6) alcynyle, -NR29R30, -NHC (0) 0- (C1-C6) alkyle, -C (0) NH2, - C (0) NR31R32, -S- (C1-C6) alkyle, -S (0) - (C1-C6) alkyle, -S02-2 (Cl-C6) alkyle, -SO2NH2r -SO2NR33R34, -NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (Cl-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(Cl-C6) alkoxy et (Cl-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et le noyau aryl ou hétéroaryle dudit groupement, lorsqu'il est présent, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, et R6 représente un groupement -CHR37Hal ou -CCR38, avec Hal représentant un atome d'halogène, avec : R7 à R36 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement (Cl-C6)alkyle ou, lorsque deux groupements sont portés par un même azote, les deux groupements forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, R37 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (Cl-C6) alkyle, et R38 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou un groupe phényle, pour son utilisation en tant que médicament. 25 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupement (Cl-C6)alkyle, aryle, aryl- (Cl-C6)alkyle, (C3-Clo) cycloalkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis 30 parmi benzyloxy et -C (0) 0 ((Cl-C6) alkyle) , R1 représentant avantageusement un groupement cyclohexyle. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène et 35 R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement H3 2932483 hétéroaryle, de préférence thiophényle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de 5 préférence deux atomes d'oxygène, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -CN, -NR17R18, -NO2, (C,-C6) alkyle, (C1-C6) alkoxy, (C5-C6)hétérocycloalkyle, -S-(C,-C6)alkyle et aryloxy, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle (C5- 10 C6)cycloalkyle ou hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6) alkyle) , R17 et R18 étant tels que définis à la revendication 1, R3 représentant avantageusement un atome d'hydrogène et R4 15 représentant avantageusement un groupement thiophényle. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R5 représente un groupement (C1-C6) alkyle, hétéroaryle, (C3-C10) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle, 20 aryl-(C,-C6)alkyle ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl-(C,-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, -CN, -NR29R30, -NO2, -C (CF3) 2OH, (C1-C6) alkoxy, aryloxy, (C,-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, aryle et hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, R29 et R30 étant tels que définis à la revendication 1. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un cyclohexyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un thiophényle, R6 représente un groupement -CH2C1 ou -C=CH et R5 représente un groupement phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 114 2932483 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3, -CN, -NR29R30, de préférence 5 -NMe2 ou -NEt2, -NO2, -C (CF3) 20H, (C,-C6) alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (02-C6)alcynyle, de préférence -C=CH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis à la revendication 1. 10 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi : 1 S o 2 Cs =CH O � N IY \N \ O \/ 0 \ CH � F F F F F 3 s 4 (\ QN O vs o O N F \\~ F � CH F N ~N CH O F F F 5 C.\ 6 N\ ^ 0 o CH � TIOI( N \ CH � 0 F F F F F F oN~N S 8 o 0 N /\N~ N CH O H3C1, CH O H3C 9 10 / S S O O N N CH O 3C- O J \ J \ F F"F 11 O 12 / / N /AN\Nv S O O ~~N CH O CH3 ~ V CH3 F F 13 /s 14 / o s O O N\\ N '' ' O CH3 '' ' FFI CH3 F 15 ~ \ 16 S S O O N~/AN O CH O CH3 CH3 17 \ 18 1/ S S O II N N CH CH 0 V 0 V6 19 CH3 20 S s p O N ~ N CH O CH3 F F F F F F 21 � N dCH, 22 S O N O ~CH ~ N O CH3 O � F F F F F F 23 O 24 N N/ ~iN~ N~ CH OH O 25 o 26 o N O CH II CH F F / O F "---,,/ F 27 28 S S O O N~. \/0 CH O ~ CH NOZ Ô N // S-N7 29 S 30 s '----.,/ O o 0 F~ CH O CH F OH /F F F OH 31 ~ \ 32 s s o 0 N 1 O J CH O J CH N 1 H3C N CH3 33 0 34 / s / N/N~ o CH N Cl CH Ô S CH3 O Ô 35 / \ 36 o s CH 0 CH 0 Ô 0 O Où, 37 / \ 38 s s o 0 ~/. N N N O CH O CH F NCH3 N 39 40 / s / s 0 o N N~ IN CH O CH O J CH3 s/CH3 \ 2932483 118 41 ~A 42 o o \s s \H,/ O CH O OH CH IJ Y Cl 43 ~ \ 44 0 so H3C [ H ~CHCH \_/ O N N O CH O CH3 45 / \ 46 S O s O OMe CH N /\\N ~CH O CH3 47 S O 48 s O CH N N ~CH F F \H,/ O N 49 / \ 50 s s o o N~ CH CH O \/ O F Ô I II F Nù N9 51 52 S S ~ o 0 CH CH CH3 ~ O CH3 H3C CH3 CH3 53 54 S so o `\ O CH CH O N N 55 / \ 56 S S O O N CH O CH 0 Ô CH O 57 / \ 58 .S s O O CH H CH O \_/ 0 Ô H3C CH3 59 / s 60 / s O O N N N~ \_,---' 0 / F CH 0 CH CH 30 61 A 62 A s S 0 0 O CH CH N N 63 0ù~ 64 Z F p 0 p ~/N N CH CH O / O F F F F F F 65 O, CH3 66 Ô O o N H3C CH O F O CH / F F F F F 67 OH 68 F Ô O O F O CH O F N F O CH F / 'F F 69 CH3 70 H3C O 69 Ô O N N CH CH O F F F F / 'F F1 71 Cl O 72 F O N CH O CH F I F F / F F F 73 F 74 F Ô F Ô O O O CH -CH F ~ F F \~ ~F F 75 CH 3 OH N/\ 76 H3C,,CH3 O � O O \ CH N CH F \/ O F F F F F 77 O2N 78 F F Ô O F Cl Ô O CH CH O F / O Ô F F F F F 79 Cl Ô 80 F F O F CH ô 0 F N N CH F F F F2 81 N 82 CH3 Ô O Ô O ~/N O N CH F ~/N N~CH ~F F 83 NO2 84 Ô ° o O CH N O CH F \/ O F F F 85 NO2 O 86 Cl N Ô C° ~~F CH F F F F 87 Cl 88 s/CH3 F Ô O Ô O CH F F F O N~~ CH F F F 89 H3C CH3 O 90 O CH CH F F F F F F3 91 ° O 92 Cl N CH Cl Ô o N ~~ N / O CH F F F F ~F 93 F 94 Hic o F ° N N CH N O CH F F F F F 95 N 96 O H3° O ° N N~ N OH CH F F F F F 97 H CIO � O 98 HO OH 3 B CH o F N F F CH i~ F F F 99 OH 100 CH3 B H3C Ô O HO N Nom\ O CH ~~N Nom\ F F CH F F4 101 Ô O 102 Cl CH Cl F Ô O F F N CH F F F 103 F 104 S O N O CH N / N N- F F O CH F F 105 S 106 F O Ô 1 F O O CH CH Ô F N F - // N N 107 Ç)s 1 08 \ S O O //N~N~Br O H� //N` N~Br F F 109 / \ Cl/N~ s s 110 o o NCI O Ô O O l F F F H3C 111 0 112 /NIA/CI N O O OCH3 CH3\N/~CH N O F F F 113 / \ 114 s s o ~ ~N F N 1 CH3 F H3C F F 115 116 s O O \N\~\N~\F ~~\N\~\N CH O Ô O CH3 OMe 117 0 118 /NIA S \ CH HzN O O CH F \ F Ô F~ F F F 119 0 120 S N~CH ICI O CH3N, ,. N O 121 \ 122 S O S /N~ N/CI O N Cl6 123 ' 124 O O CI CI O .OMe O O Où, 125 O 126 S CI O N~ N/CI \/ O O CH3 127 128 S S O O N~ CI CI O '--,.,/' O Ô H3C N. CH3 OH 129 / \ 130 0 S O/N~ CI N~~ CI O O Ô F F F Ô F F F 131 O 132 H3C CH CI b O CI F \/ O F/ F F F F 133 H3C CH3 134 S H3C O O N CI O O F F F 2932483 127 135 Ç. A s 136 \ 0 s 0 N Cl O ~ O O O-, CF3 137 HN \ Nz 138 \ \ F S s 0 0 ~i N 0 Ô CF3 Cl ~Cl N F F 139 s 140 s CH3 O O IO Cl /N Cl N NIY F CF3 F F 141 142 Cl ~S N v O O CN Cl ~N Ô O N~~ O F F F 143 144 N S 0 ° Cl ~~ /N~ Cl ~HZN/~~ O � F � F H- CI F F F F 145 HC 146 H-CI OvO~CH3 H N CH3 O O Cl N/~/N N Cl O O H F I F8 147 H3C N CH3 148 O Cl ~\./"' NCl O O F i F F F i F F 149 O~ OH 150 O NF ~/ O Ô O /N/CI Cl N Il F 0 F F F 151 \ 152 O S Cl O O O H3CO~/N~ Cl NHOC/N~ F O O Ô F F F F F NCH3 153 s NN s o O 154 ~ O H3C,,0 Cl NO 0 Cl F CH3 F F O F F F 155 p 156 O N~~ ~/N f Cl O ~N ~/ N Cl O F 1 2932483 129 157 a 158 HC H \ O � N O p F Cl F F O N N F F F F 159 o / o 160 s N ~ CH N N N O � O Cl \CH Cl O Ô H3C 161 \ H C HCO O~CH3 I S J 162 H3C'O p N O- CH3 N S N O 3 163 s ~ 164 HC CH \ p N O-CH3 \N N � O � N o p O CH3 165 0 ^ 166 H3C N HC~N N N-N O � N\/N � N / HC /0 167 O O N 168 F O � N � H3C-O N O F � N O O // CH HC 169 F 170 4 HC NN=~~NN H3C N F N~ N p - OO HC/ 171 172 ~H HC / 3 \ \1// O \/f O CH3 r N O 1 0 O N F O` O N HC / CH3 173 174 H \ p F � Cl � O N ~N p N � Cl 175 176 HC O /\ � / CH N~~/ O Nom{ O / OEN \\O 177 � CH3 178 O N // H O N /CH ~N N ~ � O O F 151 179 / CH 180 H3 H O O O CH3 H3C � N � 0 CH3 / N O � N � O O O N CH3 181 O\ 182 Cl � HC /~ ~N N � F L r O -CH F N N � O � O I O 183 Cl 184 Ho O c oc HCH3 3 N CH3 N CH3 � O Cl NCl LO \ O NO 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour son utilisation à titre de médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer, et de préférence d'un cancer résistant à une chimiothérapie. 8. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est(sont) choisi(s) parmi le cisplatine et ses dérivés tels que le2 carboplatine et l'oxalyplatine ; des taxanes tels que le taxol, le taxotère, le paclitaxel et le docétaxel ; des alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine, la vincristine et la vinorelbine ; des analogues de purine tels que la mercaptopurine, la thioguanine, la pentostatine et la 2-chlorodésoxyadénosine ; des inhibiteurs de topoisomerase I tels que des composés de la camptothécine comme l'irinotecan et le topotecan ; des inhibiteurs de topoisomerase II tels que l'épipodophyllotoxine, la podophyllotoxine et leurs dérivés comme l'étoposide et le téniposide ; des dérivés nucléosides antitumoraux tels que le 5-fluorouracile, la leucovorine, la gemcitabine ou la capécitabine ; des agents alkylants tels que des moutardes à l'azote comme la cyclophosphamide, la mechloréthamine, la chlorambucile et le melphalan, des nitroso-urées comme la carmustine, la lomustine et la streptozocine, des alkylsulfonates comme le busulfan, des éthylènimines et des méthylmélamines comme la thiotépa et l'hexaméthylmélamine, et des tétrazines comme la dacarbazine ; des dérivés d'antracyclines anti-tumoraux tels que la daunorubicine, l'adriamycine, le doxil, l'idarubicine et la mitoxantrone ; des molécules ciblant le récepteur IGF-I telles que la picropodophylline ; des dérivés de tetracarcin tels que le tetrocarcin A ; des corticostéroïdes tels que la prednisone ; des anticorps tels que le trastuzumab (anticorps anti-HER2), le rituximab (anticorps anti-CD20), le gemtuzamab, le cetuximab, le pertuzumab et le bevacizumab; des antagonistes ou des modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes tels que le tamoxifen, le fulvestrant, le toremifène, le droloxifène, le faslodex et le raloxifène ; des inhibiteurs d'aromatase tels que l'exémestane, l'anastrozole, le letrozole et le vorozole ;des agents de différenciation tels que les retinoïdes comme l'acide rétinoïque et la vitamine D et des agents bloquant le métabolisme de l'acide rétinoïque tels que l'accutane ; des inhibiteurs d'ADN méthyle-transférase tels que l'azacytidine et le decitabine ;3 des antifolates tels que le permetrexed disodique ; des antibiotiques tels que l'antinomycine D, la bléomycine, la mitomycine C, l'actinomycine D, la carminomycine, la daunomycine et la plicamycine ; des antimétabolites tels que la chlofarabine, l'aminoptérine, la cytosine arabinoside, la floxuridine et le méthotrexate ; des agents induisant l'apoptose et des agents antiangiogéniques des inhibiteurs de Bol-2 tels que YC 137, BH 312, ABT 737, le gossypol, HA 14-1, TW 37 et l'acide décanoïque ; des agents se liant à la tubuline tels que la combrestatine, des dérivés de colchicine et le nocodazole ; des inhibiteurs de kinase tels que le flavoperidol, le mésylate d'imatinib, l'erlotinib et le gefitinib ; des inhibiteurs de farnésyl transférase tels que le tipifarnib ; des inhibiteurs des histone-désacétylases tels que le butyrate de sodium, l'acide suberoylanilide hydroxamique, le depsipeptide, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 et la trichostatine A ; des inhibiteurs du système ubiquitine-protéasome tels que MLN .41, le bortezomib et l'yondelis ; et des inhibiteurs de télomérase tels que la telomestatine. 11. Composition pharmaceutique comprenant : (iii) au un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, et (iv) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est(sont) choisi(s) parmi le cisplatine et ses dérivés tels que le carboplatine et l'oxalyplatine ; des taxanes tels que le taxol, le taxotère, le paclitaxel et le docétaxel ; des alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine, la vincristine et la vinorelbine ; des analogues de purine tels que la4 mercaptopurine, la thioguanine, la pentostatine et la 2-chlorodésoxyadénosine ; des inhibiteurs de topoisomerase I tels que des composés de la camptothécine comme l'irinotecan et le topotecan ; des inhibiteurs de topoisomerase II tels que l'épipodophyllotoxine, la podophyllotoxine et leurs dérivés comme l'étoposide et le téniposide ; des dérivés nucléosides antitumoraux tels que le 5-fluorouracile, la leucovorine, la gemcitabine ou la capécitabine ; des agents alkylants tels que des moutardes à l'azote comme la cyclophosphamide, la mechloréthamine, la chlorambucile et le melphalan, des nitroso-urées comme la carmustine, la lomustine et la streptozocine, des alkylsulfonates comme le busulfan, des éthylènimines et des méthylmélamines comme la thiotépa et l'hexaméthylmélamine, et des tétrazines comme la dacarbazine ; des dérivés d'antracyclines anti-tumoraux tels que la daunorubicine, l'adriamycine, le doxil, l'idarubicine et la mitoxantrone ; des molécules ciblant le récepteur IGF-I telles que la picropodophylline ; des dérivés de tetracarcin tels que le tetrocarcin A ; des corticostéroïdes tels que la prednisone ; des anticorps tels que le trastuzumab (anticorps anti-HER2), le rituximab (anticorps anti-CD20), le gemtuzamab, le cetuximab, le pertuzumab et le bevacizumab; des antagonistes ou des modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes tels que le tamoxifen, le fulvestrant, le toremifène, le droloxifène, le faslodex et le raloxifène ; des inhibiteurs d'aromatase tels que l'exémestane, l'anastrozole, le letrozole et le vorozole ;des agents de différenciation tels que les retinoïdes comme l'acide rétinoïque et la vitamine D et des agents bloquant le métabolisme de l'acide rétinoïque tels que l'accutane ; des inhibiteurs d'ADN méthyle-transférase tels que l'azacytidine et le decitabine ; des antifolates tels que le permetrexed disodique ; des antibiotiques tels que l'antinomycine D, la bléomycine, la mitomycine C, l'actinomycine D, la carminomycine, la daunomycine et la plicamycine ; des antimétabolites tels que5 la chlofarabine, l'aminoptérine, la cytosine arabinoside, la floxuridine et le méthotrexate ; des agents induisant l'apoptose et des agents antiangiogéniques des inhibiteurs de Bol-2 tels que YC 137, BH 312, ABT 737, le gossypol, HA 14-1, TW 37 et l'acide décanoïque ; des agents se liant à la tubuline tels que la combrestatine, des dérivés de colchicine et le nocodazole ; des inhibiteurs de kinase tels que le flavoperidol, le mésylate d'imatinib, l'erlotinib et le gefitinib ; des inhibiteurs de farnésyl transférase tels que le tipifarnib ; des inhibiteurs des histone-désacétylases tels que le butyrate de sodium, l'acide suberoylanilide hydroxamique, le depsipeptide, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 et la trichostatine A ; des inhibiteurs du système ubiquitine-protéasome tels que MLN .41, le bortezomib et l'yondelis ; et des inhibiteurs de télomérase tels que la telomestatine. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, pour son utilisation à titre de médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer, et de préférence d'un cancer résistant à une chimiothérapie. 14. Composé de formule générale (I) . dont les radicaux R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis aux revendications 1 à 12, 30 à condition que : ^ lorsque R1 représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de R1 R6 (I)6 fluor, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R6 représente un groupement -CCH, alors R4 ne représente pas un groupement thiophényle, furyle ou furylméthyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe méthoxy, et ^ lorsque R1 représente un groupement tert-butyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un groupement phényle substitué par un atome de chlore ou un groupe OH et R6 représente un groupement -CH2C1, alors R5 ne représente pas un groupe furyl-méthyle ou 1,3-benzodioxolyl-méthyle. 15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi : S 2 s / CH N _'N ~~ O F O F F F F F 4 / s 5 0 0 N~ ~ CH N O O F Ô F F F F F 6 S 7 S O O N. N CH CH O O J H3C FFF7 8 o ÔIOI 9 s O CH O ) CH H3C H3C 10 / 11 s s O O N NT N \ N~ \/ O A O 1 F~ F F F F F 12 \ 13 s s o 0 O CH F O CH3 F CH3 14 \ 15 s s O O 3 V CH3 16 / \ 17 s s O O N~ N CH \\ N \ CH O CH3 \/ O CH3 V 18 19 CH3 s S NO O CH N O CH V AV O F F F8 20 21 CH3 ~/N ~ S � N S O O ° O CH F N \ F F CH3 F F F 22 jJ, S 23 CH O CH3 O F F F 24 0 25 O 0 N\N~N CH CH \\ F F F 26 \\ 27 / O S O CH O ~~ N N CH F NO2 F F 28 29 .S S O O VACH II N J CH F / F // F OH F F S- N 30 31 S S o O /~/NV/~ /~/NV/AN ~ N O CH O CH OH9 32 \s 33 S o 0 N O N CH N O CH H3C\/N\ .CH3 34 As 35 0 o CH CH O O~ O CH3 36 1 s O 37 S O CH o O O CH O Ô F F 38 / \ 39 ,S s o 0 N CH N ' CH 0 Ô CH3 N CH3 S N 40 / \ 41 / s s N ~ O N 1 O H N CH N CH O O Ô CH3 CI Ô 42 O 43 SO N O OH CH N / CH O \ O CH30 44 A 45 o 0 \S S N O CHCH O CH H3C CH3 46 \ 7J O 47 \ S O S /~/ N~/~ Nom\ ~/ Nom\ N/\ CH CH 0 OMe '"-,,/' 0 0 F F 48 / s 49 / s o O N ~CH l CH O NùN 50 S 51 S N o o "----,/' O F CH "--.,/' O CH3 F IJ CH3 52 H3C O 53 / / S ~CH 1 O ~/NUI ~CH N CH3 CH31 54 A 55 s so O CH N O "CH O N 56 57 / \ S S O O 1 CH 'CH O O \ CH H3C CH3 58 / \ 59 ~ zs s o o N N CH "'CH O Ô F O Ô 60 O 61 S Ô H CH O O ~ CH 62 / V 63 o s o o O N /~ N - CH CH O F N / F N F2 64 Z F 65 Ô CH3 O H3C N Ô 0 CH CH F O F F F F 66 Ô O 67 OH CH Ô O O Ô F N F CH F O l F / F 68 F 69 CH3 O F O /~\ N Ô N CH ~ O \ CH F O F F F F 70 H3C Ô O 71 Cl O N N ~\ N N ~~ O \ CH \ CH F ,F F / F F F 72 Ô 73 F F O Ô O CH N I1111- CH O \/ O F F F F F F3 74 F 75 ~~ Î H3 OH Ô O O Ô O N CH F F F O �N^ CH F F F 76 H3C,, ,CH3 77 O2N Ô N 0 CH CH F F F F 'F F 78 F F 79 Cl Cl Ô O Ô O \N O CH CH F O F F F ~ F F 80 F 81 /\/ N N F O SO O CH F F O F N F CH F /~F F 82 O_ CH3 83 NO2 SO 00 lI ~/N N N -CH CH F F F F F F4 84 o 85 NO2 Ô O Ô O CH CH F F F F 86 Cl 87 Cl Cl Ô O F N OI CH N F CH F F F F 88 S,,CH3 89 H3C CH3 Ô O Ô O CH 'CH F F F F F F 90 p 91 o N~~ O CH N F CH F F F F F 92 Cl 0CI 93 F ~/N F O CH N O CH F F F F F 94 H3C 95 N O O O N CH \NV~~ F F N CH O F F F 96 97 H3C H3C O O CH ~~ F F F O � ~OH F F F 98 HO B OH 99 OH O HOC B O N \ N \ \ CH CH F F F F 100 CH3 101 H3C Ô O IÔ O N CH ~/N O Il F O CH F F F 102 Cl 103 F Cl Ô F O N \N O 'CH F Ô O F N CH \/ O F F F F6 104 S 105 s o o O CH O CH N Ô N N N- NùN 106 F 107 Çù\s F O N~Br N CH F F F F F F 108 H\S rN~J ,S O 109 O ,O Cl H3C N0 el O H3C 110 S 111 ~ S O o O NCI F O ~CH3 CH3 F F 112 S 113 S O O O F N \N/~CH F O F F Ô F F 114 / \ 115 s s o O N~ N \/F N O \ CH3 U o H3C OMe7 116 O 117 0 N ,"--. CH CH O O CH3 F F F 118 S 119 N 0 Il N HZN~ CH CH CH3 F F F 120 S NCI S O 121 O O iN O 1 N 122 O o 123 1 1 N F N Cl N O O Où, 124 / 125 s S NOMe O O N~ Cl N N~ Cl O CH3 126 \ 127 S O Cl NH3C /N /CH3 S O N~ N/Cl/N~8 128 0 129 0 Cl NI O O F F OH F 130 0 131 le 1 O O F ~~ F F F 132 H3C CHb 133 H 3C CH3 Cl /H3C~ O O NCI F ' '' F F F F F 134 \ 135 / \ s s 0 0 Cl NN/CI O O O O-, 136 \ 137 0 s O HzN Cl N _N Cl F CF3 F F ~O O 138 / \ 139 ~OCI vs s O CH3 O N Cl O O 1 F CF3 F F9 140 S OCI Cl _O 141 CCN O 1 CF3 142 S 143 S O O O~N~~ O � F OCI Hù Cl HZN~~/ O F F F F F 144 //N` IY , p Cl ~O /~ 0 ô p CH O N F 145 ~~ N CH3 � F F N~ Cl N O F F F 146 HùCI 147 H3C,, ~CH3 H N O Cl ~ O F F F Cl ~N O I] F F F 148 \%N o 149 O OH Cl O /N Cl \---'-' O F F F F F F0 150 151 O Cl /F S F NÔ O F F H3C30 Cl CH3 0 O F F 152 \ 153 ~ s s oI O O 0 Nom/ Cl HO Cl /H3C O O F F F \F F/\ F NO 154 s Cl/N~ / \ N 155 s 0 Cl 0 F N F F IN ~CH3 156 ~0 157 H CI O NF 0 \/ ä---- Cl N F F Cl 1 F F F