Brevet FR2931663A1 — publié le 20091204

La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante cosmétique ou pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé phénolique solubilisé dans la phase grasse pour une application topique, et à son procédé de préparation et à son utilisation en dermatologie. Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone et ses dérivés restent, depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation thérapeutique de ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des ouvriers de l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme antioxydants. Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou associés à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M.D International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux. L'hydroquinone a fait l'objet du dépôt de diverses demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone est en association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition dépigmentante. Les dérivés phénoliques apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement 20 incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux. Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone ou ses dérivés est solubilisée dans la phase aqueuse de la préparation. Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité 25 thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau. L'incorporation d'un dérivé phénolique comme l'hydroquinone présente donc, dans ce type de préparation aqueuse, un inconvénient majeur. On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des dérivés 30 phénoliques tels que l'hydroquinone, seule ou en association avec d'autres principes actifs. L'hydroquinone est effectivement connue pour sa grande sensibilité à l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un brunissement rapide des formulations et pouvant mener même à une demixtion de la formulation. 35 Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant ces antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients comme des problèmes d'irritation cutanée, d'odeur au niveau des formulations ou de déstabilisation de la formule lié à une perte de viscosité. Le second inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que 5 l'hydroquinone, seule ou en association avec d'autres agents actifs dans la composition, est leur fort pouvoir irritant. L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut engendrer des hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis. Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une utilisation prolongée d'hydroquinone à haute concentration [� N-acetyl4S cysteaminylphénol as a new type of depigmenting agent � Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127 (10): 1528-1534]. 15 Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut conduire à une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend de la concentration en hydroquinone. Cette dernière est assez importante pour les concentrations à 10% et diminue fortement pour les préparations dosées à 5% et serait 20 pratiquement nulle à la concentration de 2% [� Les agents chimiques dépigmentants � JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol.1986,113 :733-736]. La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation de ces effets. Par conséquent, il convient de formuler les dérivés phénoliques et en particulier l'hydroquinone sous forme solubilisée dans une formulation permettant d'éviter la présence de sulfites et limiter l'utilisation au minimum d'antioxydants. 30 Dans les compositions anhydres décrites dans l'art antérieur, L'hydroquinone est en général solubilisée dans des solvants alcoolique ou glycoliques avant d'être incorporé au reste de la préparation anhydre. C'est le cas notamment dans la demande de brevet US 2006/0120979 décrit une composition comprenant de l'hydroquinone et une base anhydre constituée d'un solvant 10 25 anhydre et d'un véhicule siliconé de haut poids moléculaire. L'hydroquinone est dans ce cas solubilisée dans un solvant de préférence sélectionné dans le groupe des alcools monohydriques (tels que l'isopropanol), des alcools dihydriques (tels que les glycols), des alcools trihydriques (comme le glycerol). Ces compositions ne contiennent pas de sulfites mais nécessite des antioxydants lipophiles en quantité assez importante. En effet, l'hydroquinone dans un tel milieu subit tout de même une dégradation, moins marquée que dans l'eau mais suffisamment importante pour nécessiter la présence d'antioxydants lipophiles. L'un des buts de la présente invention est ici de solubiliser l'Hydroquinone dans un solvant huileux dans lequel l'actif est à la fois soluble et stable. L'hydroquinone étant stable dans son solvant huileux, il est alors possible d'envisager l'incorporation de cet actif dans des procédé de fabrication qui nécessitent des étapes de chauffage sans avoir d'impact sur la stabilité de l'hydroquinone. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique présentant une stabilité prolongée, permettant une libération optimisée de l'actif tout en étant très bien tolérée. La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable anhydre, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé phénolique solubilisé dans la phase grasse. Les compositions selon l'invention, de par sa composition anhydre garantit à la fois une excellente stabilité et innocuité de la composition. L'objet de la présente invention est une composition, pharmaceutique anhydre comprenant un dérivé phénolique, et caractérisée en ce que ledit dérivé phénolique est solubilisé dans la phase grasse. Par composition � anhydre �, on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 35 Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement.30 Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40°C. Par stabilité physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de modification d'aspect macroscopique en particulier de couleur ni d'aspect microscopique sans évolution de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40°C. Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30°C. Le caractère anhydre de la composition selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé phénolique en particulier son oydation en milieu aqueux. Dans une telle formulation l'utilisation de sulfites indispensables pour la stabilisation de l'hydroquinone en milieu aqueux n'est donc plus nécessaire. Les compositions selon l'invention permettent de ne pas utiliser de sulfites et de réduire la quantité classiquement utilisée dans des compositions contenant de l'eau, d'autres antioxydants comme l'ascorbyl palmitate ou autre dérivé de la vitamine C, le tocopheryl acetate ou autre dérivé de la vitamine E, le propyle gallate ou le butylhydroxytoluène.Le caractère anhydre de la compositionselonl'inventionpermet également l'utilisation d'autres types d'antioxydants qui ne sont pas envisageable en présence d'eau. Dans un mode préféré selonl'invention, le choix de certaines huiles ou tensioactifs solubilisants de l'actif permettent de s'affranchir totalement de l'utilisation d'antioxydants dans la composition. , Par � dérivé phénolique�, on peut citer à titre non limitatif l'hydroquinone, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone. De préférence, on utilise l'hydroquinone. Avantageusement, la quantité de dérivé phénolique est de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,1 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 4% en poids. La phase grasse de la composition selon l'invention comprend au moins une phase grasse solvante de l'actif, ou phase huileuse solvante de l'actif. L'actif s'entend ici du composé de la famille des dérivés phénoliques, et de préférence l'hydroquinone. La phase huileuse solvante de l'actif comprend au moins un solvant huileux de l'actif et/ou un tensioactif lipophile. Comme solvants huileux, on entend notamment : -des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF ; - des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de mirasil CM5 par rhodia ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning. - des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ; - le perhydrosqualène , - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par SPCI, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic capric triglycerides vendu sous le nom LABRASOL par la société Gattefossé - des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefossé, le C12ûC15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH par Cognis ou encore le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par la société Croda - les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G par Cognis, - les éthers et dérivés comme le PPG-15 Stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E par la société Croda, - et leurs mélanges. De préférence, on choisira comme solvants huileux de l'actif, le PPG-15 stearyl ether ou tout autre éther ou dérivés, le diisopropyl adipate ou tout autre ester ou dérivés ou encore les triglycérides comme les caprylic capric triglycérides ou leurs dérivés ou un mélange de ces composés. Par tensioactif lipophile, on entend plus particulièrement ; - les dérivés d'huile de ricin polyoxyéthylénés comme par exemple le PEG-35 castor oil commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF. - Les dérivés polyoxyéthylènés d'esters d'acides gras comme par exemple le PEG- 8 caprylic capric triglycérides commercialisé sous le nom de LABRASOL par la société Gattefossé. De préférence, la phase grasse comprend au moins une phase huileuse solvante de l'actif. Elle peut également comprendre au moins une phase grasse non solvante de l'actif. De préférence, la phase grasse comprend une phase huileuse solvante de l'actif et une phase grasse non solvante de l'actif ; alternativement, de préférence, la phase grasse comprend uniquement une phase huileuse solvante de l'actif. La quantité de phase grasse solvante dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 5% et 99%, préférentiellement de 10 à 80 % en poids par rapport au poids total de la composition. Selon un mode de réalisation particulier, les compositions selon l'invention ne contiennent pas de solvants alcooliques ou glycoliques. La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un gélifiant ou épaississant lipophile selon la viscosité souhaitée. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme � ajusteurs de viscosité �. Par épaississants ou gélifiants lipophiles selon l'invention, on entend des composés, notamment choisis parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras. Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à température ambiante (25 °C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 °C pouvant aller jusqu'à 200 °C et notamment jusqu'à 120 °C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, le béhénate de glycéryle, ses dérivés comme le monobéhénate de glycéryle, le dibénénate de glycéryle, la tribéhénine ou leur mélange comme celui commercialisé sous la dénomination Compritol 888 par Gattefossé, ou encore la cire de candellila. Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool cétylique vendu sous le nom de Speziol C16 par la société Cognis, l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stearylique vendu sous le nom de Speziol C18 par Cognis. Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50�, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR par Cognis, l'huile de ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée. Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras, vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco, vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé. La quantité d'épaississants ou gélifiants lipophiles dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 30%. La composition selon l'invention peut contenir un élastomère. On entend par élastomère, tout élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques comme notamment et de façon préférée, l'Elastomer 10 commercialisé par Dow Corning. La quantité d'élastomère de haut poids moléculaire dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 0% et 40%, préférentiellement de 0 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'homme de l'art pourra ajouter un ou plusieurs corps gras supplémentaire choisi parmi la liste suivante : -des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de 25 sésame vendue par CPF ; - des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de mirasil CM5 par rhodia ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning. - des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ; - le perhydrosqualène , 30 - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par SPCI, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic capric triglycerides vendu sous le nom LABRASOL par la société Gattefossé, - des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefossé, le C12ûC15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par 35 Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH par Cognis, - les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G par Cognis, - les éthers et dérivés comme le PPG-15 Stearyl ether vendu sous le nom d'arlamol E par la société croda, - et leurs mélanges. Lorsqu'au moins une huile est présente en plus de l'huile solvante, leur quantité est comprise entre 0.05 et 94% en poids, de préférence entre 1 et 80% en poids. La composition selon l'invention peut également comprendre un autre tensio-actif, et/ou au moins un liant. Les tensio-actifs utilisés sont de préférence des tensio-actifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition. Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ; les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom de Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ; l'huile de ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF, ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. De préférence, on utilisera le Polysorbate 80. La quantité de tensio-actifs est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10% en poids. La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brentag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa. Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids. La composition selon l'invention peut également contenir des additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché. Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés : - des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide, - des agents apaisants ou anti-irritants, tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par la société Cognis , - des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol, - des lécitines, du cholestérol, - des conservateurs, tels le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par Clariant, le Propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant, - des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine, - autres additifs permettants de conférer à la dite prépartion des propriétés spécifiques. Lacomposition anhydre selon l'invention peut se présener sous les différentes formes galéniques connues que l'homme du métier adaptera à l'utilisation particulière de la composition. Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une application par voie topique. Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses. Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A titre 30 d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions sous forme liquide, pâteuse, ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, 35 d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type huile dans glycol ou glycol dans huile, d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel ou pommade, de25 suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Dans un mode préféré selon l'invention, la composition est une composition pharmaceutique ou cosmétique anhydre de type onguent. Dans un mode plus particulierement préféré, la composition comprend : une phase active comprenant le dérivé phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique, une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un epaississaint lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou un au moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel. Dan un autre mode préféré selon l'invention, la composition comprend : une phase active comprenant le dérivé phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique, une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un epaississaint lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou un au moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel, un élastomère polyorganosiloxane. L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue 25 comme médicament. Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de 30 rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. 35 Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition comprenant de l'adapalene et au moins un agent dépigmentant. Les compositions anhydres selon l'invention sont obtenus par l'homme de l'art en utilisant un procédé classique et connu de mélange des phases. Le procédé de fabrication peut notamment comprendre les étapes suivantes : préparation de la phase active en incorporant l'actif dans son solvant gras, aumoyen si necessaire de chauffage. - Préparation de la ou des pahses non activesn - Incorporation des phases actives et non actives sous agitation. Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition. Exemple 1 : ETUDE DE SOLUBILITE / STABILITE DE L'ACTIF Solubilités et Stabilités de l'hydroquinone dans des huiles et solvants et tensioactifs lipophiles Solvant Solubilité max •/• Méthode Solvants huileux Caprilic capric Triglycerides 1.7 HPLC Crodamol DA 10.7 HPLC Arlamol E 11.9 HPLC Huile de ricin 6.5 HPLC Tensioactifs lipophiles Cremoohor EL 27.9 HPLC Lauroqlycol 5.5 HPLC Labrasol 28.9 HPLC Solvants alcooliques ou glycoliques Propylene glycol 15.6 HPLC PEG 400 19.8 HPLC Glycerol 15.6 HPLC Ethanol HPLC Le tableau ci-dessus permet d'identifir quels sont les solvants les plus solubilisants de l'actif pour un choix optimum des ingrédients de la composition. Cependant le choix du solvant se fera également sur la base des résultats de stabilité de l'hydroquinone dans ces solvantds. Un compromis entre soluilité et stabilité doit être obtenu si besoin au moyen d'un mélange de solvants.. b) Stabilité de l'hvdroquinone dans des huiles et solvants et tensioactifs lipophiles Technique de dosage par HPLC contre substance de référence. Le temps initial (TO) est considéré à 100% excipients 1 MOIS 3 MOIS TA 40 TA 40 °C °C couleur % couleur % couleur % couleur MYGLYOL 94.2 Incolore 95 Incolore 93.1 Incolore 95 Incolore CRODAMOL 96.5 Incolore 95.9 Incolore 97.6 Incolore 97.4 Incolore DA ARLAMOL E 95.9 Incolore 95.5 Incolore 95.9 Incolore 96.0 Incolore Cremophor EL 91.4 orange 87.1 brun 87 Brun+ 85.1 Brun++ Labrasol 95.4 Incolore 95.2 Incolore 94.6 Incolore 95.1 Incolore Propylene 97.0 incolore 91.8 jaune 94.2 jaune 88.8 Jaune glycol foncé PEG 400 93.4 rose 91.4 orange 89.0 brun 91.8 brun Glycerol 95.0 jaune 93.5 Jaune 93.0 rose 93.3 orange foncé éthanol orange Rose orange brun foncé Le tableau ci-dessus permet d'évaluer la stabilité de l'hydroquinone dans les différents 15 solubilisants identifiés auparavant. Ainsi on peut en déduire que les solvants préférés sont le Crodamol DA , l'Arlamol E et le Labrasol qui confèrent à l'hydroquinone une bonne stabilité chimique et physique (observation macroscopique de la couleur), couplées à un bon effet solubilisant. L'utilisation de tels solvants peut donc permettre de s'affranchir de toute utilisation 20 d'anti-oxydants. On peut noter que malgré une forte solubilité de l'hydroquinone dans le Cremophor EL, elle montre une instabilité macroscopique mise en évidence par un brunissement s'accentuant avec le temps et la température.. Le crémophor pourra être utilisé en quantité limitée pour aider à la solubilisation de l'hydroquinone, mais de préférence aux 25 cotés d'un solvant stabilisant l'hydroquinone, comme par exemple le Myglyol. Sur la base de ces résultats les compositions suivantes selon l'invention ont été réalisées. Exemple 1 : procédé de préparation des compositions • Exemple 1 : silicone ointment 0738.1031 Nom INCI %formulaire Phases A Glyceryl behenate 16 Cetearyl isononanoate 10 B caprylic capricTriglycerides 34 hydroquinone 0.5 C PPG-15 stearyl ether 15 hydroquinone 1.78 dL alpha tocopherol 0.05 Ascorbyl palmitate 0.1 D PEG-8 caprylic capric triglycerides 6 hydroquinone 1.72 E ST Elastomer 10 14.75 Mode opératoire exemple 1 PHASE A Dans le becher formulaire introduire GLYCERYL BEHENATE et CETEARYL ISONONANOATE. Porter à 85°C sous lente agitation rayneri muni d'une pâle papillon et maintenir agitation et chauffage jusqu'à parfaite homogénéité Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation PHASE B Dans un becher annexe solubiliser la part minoritaire d'HYDROQUINONE dans le CAPRYLIC CAPRIC TRIGLYCERIDES, et solubiliser sous agitation magnétique en chauffant à 75°C environ PHASE C Dans un becher annexe solubiliser DL alpha TOCOPHEROL et l'ASCORBYL PALMITATE et la deuxième part d' HYDROQUINONE dans PPG-15 STEARYL ETHER sous agitation magnétique en chauffant à 75°C environ PHASE D Dans un becher annexe solubiliser la troisième part d' HYDROQUINONE dans PEG-8 CAPRYLIC CAPRIC TRIGLYCERIDES sous agitation magnétique en chauffant à 75°C environ PHASE D Dans un récipient annexe peser le ST ELASTOMER 10 MELANGE 10 A 75°C environ ajouter la phase B bien homogénéiser sous agitation rayneri A 55°C environ ajouter les phases C et D et bien homogénéiser sous agitation rayneri A maximum 40°C ajouter la phase E tout en maintenant l'agitation, homogénéiser 15 environ 5mn Laisser refroidir sous agitation jusqu'à 35°C environ. • Exemple 2 : Nom INCI %formulaire Phases A PPG-15 stearyl ether 15 hydroquinone 2 B caprylic capric Triglycerides 59 C dimethicone 4 Cyclomethicone 20 •Exemple 3 : Nom INCI %formulaire Phases A PEG-8 caprylic capric triglycerides 6 hydroquinone 2 B caprylic capric Triglycerides 84 C dimethicone 4 Cyclomethicone 10 Mode opératoire exemples 2 et 3 25 PHASE A Dans le becher formulaire solubiliser l'HYDROQUINONE dans le solvant ( PPG-15 STEARYL ETHER ou PEG-8 CAPRYLIC CAPRIC TRIGLYCERIDES) sous agitation magnétique en chauffant à 75°C Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation 30 PHASE B 20 Dans un becher annexe peser CAPRYLIC CAPRIC TRIGLYCERIDES. PHASE C Dans un becher annexe mélanger sous agitation magnétique DIMETHICONE et 5 CYCLOMETHICONE Exemple 4 : Nom INCI %formulaire Phases Glyceryl behenate 15 caprylic capric Triglycerides 27 PPG-15 stearyl ether 35 Hydrogenated Castor oil 2 cyclomethicone 19 Hydroquinone 2 10 REVENDICATIONS1. Composition, pharmaceutique anhydre comprenant un dérivé phénolique, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est solubilisé dans la phase grasse. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend une phase huileuse solvante de l'actif. 3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la phase huileuse solvante de l'actif comprend un solvant huileux et/ou un tensioactif lipophile. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la solvant huileux est choisi parmi les esters et dérivés, les éthers et dérivés, ou les caprylic capric triglycérides. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la tensioactif lipophile est le PEG-8 Caprylic Capric triglyceride. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un épaississantou gélifiant, lipophile . 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle 25 comprend également au moins un corps gras supplémentaire. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est présent en quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,1 à 6% en poids 30 et plus particulièrement de 0,1 à 4% en poids. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est l'hydroquinone. 35 10. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de solvant alcoolique ou glycolique.20 11. Composition selon l'une des revendications 7 à 10, caractérisée en ce que l'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire est choisi parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras 12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'épaississant lipophile est le glycéryle de béhénate et/ou ses dérivés. 13. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un élastomère organopolysiloxane. 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13, à titre de médicament. 15. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 13 pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres 15 hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions 20 hyperpigmentaires. 16. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 13 pour préparer un médicament destiné à la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la 25 peau et des phanères.10