Brevet FR2933405A1 — publié le 20100108

La présente invention concerne des dérivés ferrocéniques utiles dans le traitement du cancer, ainsi que leur procédé de préparation et leurs utilisations. L'intérêt de l'utilisation de dérivés de coordination métalliques en médecine a été ravivé par la découverte de Rosenberg des effets anticancéreux du cis-platine (Rosenberg, B. et al. Nature 1969, 222, 385-386 ; Rosenberg, B. et al. Nature 1965, 205, 698-699 ; Wong, E. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2451-2466). Il y a actuellement quatre représentants de ce type de complexes de coordination sur le marché. Ils figurent ci-dessous: H3N\ CI H3N\ /O ~Pt,~ /Pt\ H3N CI H3N O H3N O~O H2N~ O Pt ,Pt H3N' b- "H2N/ 0-Ô Cisplatine Carboplatine Nedaplatine Oxaliplatine Après hydrolyse, ils agissent initialement par association directe à l'ADN de façon à prévenir la réplication cellulaire (Lippert, B. Cisplatin: Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug. John Wiley and Sons: New York, 1999.). Ces complexes souffrent cependant, malgré leur intérêt thérapeutique, de plusieurs faiblesses telles qu'une toxicité systémique sévère, et une gamme d'efficacité thérapeutique relativement étroite. Il est cependant possible d'introduire de nouveaux paradigmes dans le domaine des métallodrogues en profitant de la versatilité de la chimie organométallique qui a permis l'ouverture d'une nouvelle interface (Vessières, A. et al. Dalton Trans. 2006, 4, 529-541 ; Jaouen, G. et al. Organometallics targeted to specific biological sites: The development of new therapies. In Bioorganometallics, Jaouen, G., Ed. Wiley-VCH: Weinheim, 2005; pp 65-95). Ainsi, des composés ferrocéniques analogues structuraux de la chloroquine, médicament malheureusement résistant à de nouvelles souches de la malaria, ont fait preuve d'une activité antimalarique permettant de surmonter cette résistance au point que la ferroquine, l'un de ces composés ferrocéniques, est en phase clinique IIb chez Sanofi-Aventis. De même, deux complexes aréniques du ruthénium (A) et (B) sont en début d'essais cliniques comme antimétastasiques (Wand, F. et al. Inorg. Chem. 2002, 41, 4509-4523 ; Allardyce, C. S. et al. Chem. Commun. 2001, 1396-1397). Cl Chloroquine Ferroquine Û HNN N _.Ru .,, , ci-"/ Ru H2N j Cl P N ~ > N N-i (A) (B) De même, les molécules 1, 2 et 3 ci-dessous ont été étudiées in vitro (Top, S. et al. Chem. Eur. J. 2003, 9, 5223-5236 ; Vessières, A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 10 3937-3940 ; Top, S. et al. J. Organomet. Chem. 2001, 637, 500-506). OH Ainsi, la molécule 1 ressemble pour partie dans ses effets au tamoxifène puisqu'elle présente le même type d'activité antioestrogénique sur des tumeurs du sein hormonodépendantes (classées ER+) mais s'en différencie par un comportement 15 antiprolifératif sur des tumeurs non hormonodépendantes (ER-). 1 O(OH2)3N(CH3)2 OH 2 OH Les molécules 2 et 3, quant à elles, possèdent une activité antiproliférative sur des lignées de cancers du sein (MCF-7, MDA-MB-231) et de la prostate (PC-3, DU-145). Malheureusement les molécules ouvertes ci-dessus 1, 2 et 3, ne sont pas 5 encore optimales telles quelles pour un développement éventuel. Les inventeurs ont ainsi découvert de manière surprenante une nouvelle famille de dérivés ferrocéniques ayant une activité anticancéreuse 10 à 20 fois supérieure à celle des molécules 1, 2 ou 3, notamment sur des lignées de cellules cancéreuses ne contenant pas de récepteur a des oestrogènes (correspondant à des Io cancers non hormono-dépendants). La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) suivante : R1 Al Fe C 'A2 1 vv \~ -/ R4 (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un isomère ou un mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et 15 notamment un mélange racémique, ou un dérivé hydrosoluble, pour lequel : Al et A2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, soit une liaison entre le cyclopentadiényle et le carbone de la double liaison, soit une chaîne alkyle linéaire comprenant respectivement nl et n2 atomes de carbone, éventuellement 20 substituée par un ou plusieurs groupement(s) choisi(s) parmi un atome d'halogène ; un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe OH ; un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; et un groupe (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, 25 avec nl et n2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier compris entre 1 et 4, à la condition que Al et A2 ne représentent pas simultanément une liaison et que la chaîne Al-C-A2 comporte au moins 3 atomes de carbone, et de préférence 3, 4 ou 5 atomes de carbone, - - - - est absent ou représente une liaison, à la condition que A2 soit lié à un et un seul cylopentadiényle, Rl et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une chaîne alkyle linéaire reliant les deux cyclopentadiényles et comportant 3 à 5 atomes de carbone, cette chaîne étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupement(s) choisi(s) parmi un atome d'halogène ; un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe OH ; un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; et un groupe (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, et R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement CF3, CN, OR5 ou NR6R7, avec: - R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -CO-(C1-C20)alkyle ou -(CH2)mNR8R9, - R6, R7, R8 et R9 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou acyle, et - m représentant un nombre entier compris entre 2 et 8. Ainsi, les molécules de l'invention correspondent à la formule (Ia) ou (Ib) suivante : (Ia) et les groupements R1, R2, R3, R4, Al et A2 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, les molécules de l'invention correspondront à la formule Par chaîne �Al-C-A2 �, on entend la chaîne formée par les deux groupements Al et A2 et l'atome de carbone de la double liaison lié à ces deux groupements. Dans la présente invention, on entend désigner par � pharmaceutiquement acceptable � ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par � sels pharmaceutiquement acceptables � d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme définis ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphosulfonique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires. Avantageusement, il s'agit de l'acide chlorhydrique ; ou (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Avantageusement, le proton acide est déplacé par un ion Na+, notamment en utilisant de l'hydroxyde de sodium. Dans la présente invention, on entend désigner par � isomères �, au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères de configuration encore appelés � stéréoisomères �. Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par � diastéréoisomères �, et les stéréoisomères qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par � énantiomères �, encore appelés � isomères optiques �. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un � centre chiral �. Lorsqu'une molécule possède un tel centre chiral, elle est dite chirale et possède deux formes énantiomères. Lorsqu'une molécule possède plusieurs centres chiraux, alors elle possédera plusieurs formes diastéréoisomères et énantiomères. Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique. Par � dérivé hydrosoluble �, on entend désigner, au sens de la présente invention, des composés de formule (I) pour lesquels les groupements R3 et R4 sont tels qu'ils permettent d'augmenter la solubilité dans l'eau du composé et donc sa biodisponibilité. De tels composés seront en particulier des composés de formule (I) pour lesquels R3 et/ou R4 représente(nt) un groupement hydroxyle estérifié ou couplé à une espèce hydrosoluble, telle qu'un sucre ou un polymère hydrosoluble. Par � sucre �, on entend notamment, au sens de la présente invention, l'érythrose, le thréose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, l'allose, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, l'érythrulose, le ribulose, le xylulose, le psicose, le fructose, le sorbose ou encore le tagatose, sous forme D ou L. Avantageusement, il s'agira du glucose ou du rhamnose. Par � polymère hydrosoluble �, on entend notamment au sens de la présente invention, un dendrimère ou un dérivé de polyéthylène glycol (PEG). Un dendrimère peut être en particulier un dendrimère de type polyamidoamide (PAMAM) En particulier, le(s) groupement(s) R3 et/ou R4 peut(peuvent) représenter une chaîne dérivé de PEG de formule -COCH2X'CH2COX2(CH2CH2O)pCH2CH2X3, où : - X' représente une liaison directe, un atome d'oxygène ou un groupement CH2 ou CH2-CH2, - X2 représente un atome d'oxygène ou un groupement NH, - X3 représente un groupement OR" ou NR12R13, - R" représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, - R12 et R13 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, - m représentant un nombre entier compris entre 2 et 8, et - p représentant un nombre entier compris entre 1 et 20. Par � chaîne alkyle �, on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, sauf indication contraire. Par groupe � (C,-C6)alkyle �, on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle tel que défini ci-dessus comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle et tert-butyle. Par groupe � (C,-C20)alkyle �, on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle tel que défini ci-dessus comportant de 1 à 20 atomes de carbone Par groupe � (C3-C6)cycloalkyle �, on entend au sens de la présente invention un cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 6 atomes de carbone et encore avantageusement 3 ou 4 atomes de carbone, en particulier le groupe cyclopropyle ou cyclobutyle. Par groupe � acyle �, on entend au sens de la présente invention un groupe de formule -CO-R où R représente un groupe (C,-C6)alkyle tel que défini ci-dessus. Par � halogène �, on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode. Avantageusement, il s'agira d'un fluor, d'un brome ou d'un chlore. De manière avantageuse, au moins un des groupements R3 et R4 ne 30 représente pas un atome d'hydrogène, et de manière encore plus avantageuse, les deux groupements R3 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. Dans un mode de réalisation particulier, R3 et/ou R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement OR5, R5 étant tel que défini ci-dessus, et représentant de préférence un atome d'hydrogène. De manière avantageuse, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de 5 l'autre, un groupement OR5, R5 étant tel que défini ci-dessus, et représentant de préférence un atome d'hydrogène. De manière encore avantageuse, R3 et R4 représentent un groupement OH. Dans un autre mode de réalisation particulier, R3 et/ou R4 sont situés en position para sur le noyau phényle. l0 De manière avantageuse, R3 et R4 sont situés en position para sur le noyau phényle. De manière encore avantageuse, R3 et R4 sont situés en position para sur le noyau phényle et représentent des groupements OH. Dans un autre mode de réalisation particulier, Rl et R2 représentent chacun 15 un atome d'hydrogène. De manière avantageuse, Al et A2 représentent des chaînes alkyles linéaires comportant respectivement nl et n2 atomes de carbone, éventuellement substituées par un groupe (Cl-C6)alkyle. Selon un mode de réalisation avantageux, la chaîne Al-C-A2 comporte au 20 plus 5 atomes de carbone. Ainsi, la chaîne Al-C-A2 comportera avantageusement 3, 4 ou 5 atomes de carbone, et avantageusement 3 atomes de carbone. De manière encore avantageuse, Al ou A2 représente une liaison. Le composé selon l'invention pourra être choisi en particulier parmi les molécules de f o r m u l e s 4 à 1 l suivantes : OH OH 4 OH OH 0 c Fe OH Fe 7 O \ \ / OH 6 \ / HO HO I OH OH Fe 9 �il 8 OH Y OH O 0 Fe Fe 10 11 � OH OH HO HO OH 12 Fe U La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation en tant que médicament. Ils pourront être utiles en particulier en tant que médicament antiprolifératif, notamment dans le traitement ou la prévention du cancer, et en particulier du cancer du sein et de la prostate. Encore plus avantageusement, les composés de l'invention seront utiles dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, et de préférence hormono-indépendant. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement ou à la prévention de maladies pro lifératives telles que le cancer, et en particulier, telles que le cancer du sein ou de la prostate. Encore plus avantageusement, les composés de l'invention seront utilisés dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, et de préférence hormono-indépendant. La présente invention concerne également une méthode de traitement ou de prévention d'une maladie proliférative, telle que le cancer, et en particulier le cancer du sein ou de la prostate, et avantageusement du cancer du sein, de préférence hormono-indépendant, comprenant l'administration d'une quantité suffisante d'un composé de formule (I) selon l'invention à un patient en ayant besoin. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Cette composition pharmaceutique pourra comprendre au moins un autre principe actif, qui pourra être en particulier un composé anticancéreux avantageusement choisi parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules, et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont 25 préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants 30 pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou de nanocapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Les composés de l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier pourra se rendre compte lui-même. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou 15 étalée dans le temps. En effet, il est classique d'utiliser des bi- ou des tri-thérapies pour traiter un cancer. Le principe actif utilisé sera avantageusement un composé anticancéreux. A titre d'exemples de principes actifs pouvant être associés au composé de formule (I) dans une composition selon l'invention, on cite de façon non limitative la 20 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la 25 streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le 30 tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation en tant que médicament antiprolifératif, notamment destiné au traitement ou à la prévention du cancer, et en particulier du cancer du sein et de la prostate. Encore plus avantageusement, le médicament sera destiné au traitement ou à la prévention du cancer du sein, de préférence hormono-indépendant. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à être administré isolément ou en association, de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps avec des rayonnements ionisants ou non ionisants, en vue de traiter ou prévenir une maladie proliférative telle que le cancer, et en particulier un cancer du sein ou de la prostate, et plus avantageusement un cancer du sein, notamment hormono-indépendant. La présente invention concerne également une méthode de traitement d'une maladie proliférative, telle que le cancer, et en particulier le cancer du sein ou de la prostate, et encore plus avantageusement le cancer du sein, notamment hormonoindépendant, comprenant l'administration d'une quantité suffisante d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, isolément ou en association, de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avec des rayonnements ionisants ou non ionisants, à un patient en ayant besoin. Les rayonnements utilisés peuvent être en particulier des rayons X ou gamma, rayonnements couramment utilisés en radiothérapie dans le traitement du cancer. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus comprenant les étapes suivantes : (i) couplage de McMurry entre un composé de formule (II) suivante : R1 . Fe > O R2`~~_''A2 (II) pour laquelle R1, R2, Al et A2 sont tels que définis précédemment, et un composé de formule (III) suivante : / \ R3 O ùi R4 (III) pour laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, pour former le composé de formule (I), (ii) récupération du composé de formule (I), obtenu à l'étape (i) précédente. Le couplage de McMurry peut être éventuellement suivi de réaction de déprotection et/ou de modification et de fonctionnalisation des groupements R3 et R4 par des procédés classiques bien connu de l'homme du métier. La récupération du composé de l'invention pourra se faire par des méthodes bien connues de l'homme du métier, notamment par filtration ou évaporation du solvant, notamment sous vide. Des étapes de lavage de la phase organique contenant le composé de l'invention et d'extraction pourront être réalisées au préalable. Le produit obtenu pourra être purifié si nécessaire par des méthodes classiques de purification bien connues de l'homme du métier, telles qu'une recristallisation, une chromatographie sur couche mince préparative, une chromatographie en phase liquide à haute performance (communément appelé HPLC) ou une chromatographie sur colonne de gel de silice. Avantageusement, il s'agira d'une recristallisation, lorsque le produit est cristallin et/ou d'une chromatographie sur colonne de gel de silice. Le couplage de McMurry est décrit notamment dans les publications suivantes : Nakayama J. et al. Chem. Com. 1986, 12, 974-975 ; Top S. et al. Chem. Eur. J. 2003, 9, 5223-5236 ; Vessieres A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3937-3940 ; ou encore Hillard E.A. et al. Dalton Transactions 2007, 43, 5073-5081. Le couplage de McMurry utilise comme réactif un complexe de titane de faible valence, tel que TiC14 ou TiC13, en présence d'un agent réducteur, tel que du lithium, du sodium, du magnésium, du zinc, LiAlH4 ou encore un amalgame Zn-Cu. De préférence, la réaction de couplage de McMurry sera réalisée en présence de TiC14 et de zinc, de préférence sous forme de poudre, et notamment en présence de pyridine. Le composé de formule (II) pourra être obtenu par des procédés bien connu de l'homme du métier et notamment décrits dans les articles suivants : Turbitt T.D. et al. J. of Organomet. Chem. 1972, 46, 109-117 ; Rosenblum M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 316-324 ; Movk W. et al. J. Org. Chem. 1962, 27, 4050-4051 ; Locke A.J. et al. Organometallics 1999, 18, 3750-3759 ; Bickert P. et al. Organometallics 1984, 3, 653-657 ; Kenneth L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84(17), 3263-3269 et Radovan Sebesta et al. Tetrahedron Asymmetry 2007, 18(16), 1893-1898. Le composé de formule (III) pourra être soit disponible commercialement, soit préparé par des méthodes bien connues de l'homme du métier. La 4,4'-dihydroxybenzophénone est notamment commercialisée par Alfa Aeser. Les exemples qui suivent vont permettre de mieux comprendre la présente invention sans pour autant en limiter la portée. EXEMPLES Abréviations utilisées : RMN Résonance Magnétique Nucléaire IR Infra Rouge SM Spectrométrie de Masse SMHR Spectrométrie de Masse Haute Résolution25 Exemple 1 : Préparation des composés de l'invention 1.1. Préparation de 1,1'-[1-[1,1-bis(4-hydroxyphényl)méthylidèneJtriméthylène] ferrocène (4) OH Ti CI4/Zn/pyrid i ne + HO OH OH l h + 1.5h (4) A une suspension de 3,07 g (0,0469 mmol) de poudre de zinc dans 100 cm3 de tétrahydrofurane (THF) anhydre, sont ajoutés 4,51g (2,61 cm3; 0,024 mol) de TiC14 sous agitation et à -10°C. Le bain de refroidissement est ensuite retiré et le mélange réactionnel est mis au reflux pendant 60 min. Après refroidissement à température ambiante (t.a.), 3,79g (3,86 cm3; 0,0479 mol) de pyridine anhydre sont ajoutés et le mélange est agité pendant 5 min à t.a.. Une solution de 1,92 g (0,008 mol) de [3]ferrocénophan-1-one (préparé selon Turbitt T.D. et al. J. of Organomet. Chem. 1972, 46, 109-117 ou Rosenblum M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 316-324) et de 1,71g (0,008 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone dans 30 cm3 de THF anhydre est ensuite ajoutée et le mélange réactionnel est mis au reflux pendant 90 min. Après refroidissement à température ambiante, le mélange résultant est hydrolysé avec 100 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 8%. Le mélange réactionnel est extrait plusieurs fois avec 100 cm3 d'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 200m1) et de la saumure (200 ml), séchée sur sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à siccité. Le produit 1 est isolé par chromatographie flash sur gel de silice (800 ml, éluant n-pentane û éther diéthylique 2 : 1) avec un rendement de 46,50% (pureté 90-95%). Si nécessaire, le composé 4 ainsi obtenu peut être purifié au moyen d'une seconde chromatographie flash utilisant 60 ml de gel de silice et un mélange n- pentane û éther diéthylique 4 : 1 comme éluant, pour donner une poudre jaune qui est recristallisée dans un mélange acétate d'éthyle (5 ml) û n-pentane (80 ml) à 4 °C. Après 48h, la solution organique est éliminée et les cristaux jaunes obtenus sont lavés deux fois au pentane pour conduire au composé 4 pure avec un rendement de 28,14%. Selon une seconde variante, le produit brut peut être dissout dans une quantité minimale d'acétone chaude et laissé cristalliser pendant 24h à -20 °C. Le solvant est retiré par décantation et les cristaux obtenus sont lavés deux fois avec 10 ml de npentane pour donner 1,10 g du composé 4 pure. RMN'H (300,13 MHz, acétone-d6): 8,31 (s, 1H, OH); 8,10 (s, 1H, OH); 7,07 (d, J=8,40 Hz, 2H, Ar); 6,85 (d, J=8,70 Hz, 2H, Ar); 6,84 (d, J=8,70 Hz, 2H, Ar); 6,54 (d, J=8,70 Hz, 2H, Ar); 4,25 (t, J=1,80 Hz, 2H, Cp); 3,98 (m, 4H, Cp); 3,92 (t, J=1,50 Hz, 2H, Cp); 2,70 (m, 2H, CH2); 2,34 (m, 2H, CH2) RMN 13C (75,48 MHz, acétone-d6): 156,95; 156,35; 141,41; 136,36; 132,40; 131,14; 115,68; 114,82; 87,62; 84,89; 70,96; 70,83; 69,14; 68,78; 41,50; 29,14 Analyse: Calculé pourC26H22FeO2 : C ù 73,95 %, H -5,25 % , Trouvé : C ù 73,79 %, Hù5,34% SM (IC ù CH4): 423,1 (M+H)+; 422,1 (M)+; SMHR (IC ù CH4): trouvé: 423,1040 (M+H)+ , calculé pour C26H23FeO2 423,1047 (M+H)+ 1.2. Préparation de 1,1'-{2-[1,1-bis(4-hydroxyphényl)méthylidèneJtriméthylèneJ ferrocène (5) OH TiCI4/Zn/pyrid ine OH 1h+1.5h OH (5) Le composé 5 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,100g (4,167x10-4 mol) de 1,1'-(2-kétotriméthylène)ferrocène (préparé selon Movk W. et al. J. Org. Chem. 1962, 27, 4050-4051), de 0,0892g (4,167x10-4 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,235g (0,136 cm3, 1,250x10-3 mol) de TiC14, de 0,160g (2,443x10-3 mol) de poudre de zinc, de 0,197g (0,201 cm3, 2,500x10-3 mol) de pyridine anhydre et de 5 + 1,5 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Le composé 5 a été isolé sous forme d'une poudre jaune par chromatographie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane ù éther diéthylique 3 : 4) avec un rendement de 22%. Le composé ainsi obtenu par chromatographie peut être purifié davantage en le dissolvant dans une quantité minimale d'acétone chaude et en le laissant cristalliser pendant 24h à -20 °C. Le solvant est retiré par décantation et les cristaux obtenus sont lavés deux fois avec 2 ml de n-pentane pour donner 0,045 g du composé 5 pure. RMN 'H (300,13 MHz, acétone-d6): 8,22 (s, 1H, OH); 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar): 10 6,80 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 4,11 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 3,99 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 2,81 (s, CH2); RMN 13C (75,48 MHz, acétone-d6): 156,66; 156,56; 141,67; 138,59; 135,80; 130,98; 115,73; 115,64; 83,52; 70,28; 69,23; IR (KBr): 3407; 1609; 1508; 1430; 1220; 1197; 831 15 SM (IC ù CH4): 423,1 (M+H)+; 422,1 (M)+; SMHR (IC ù CH4): trouvé : 423,1034 (M+H)+ , calculé pour C26H23FeO2 423,1047 (M+H)+ 1.3. Préparation de (S)-1,1'-[1-[1,1-bis(4-hydroxyphényl) méthylidèneJ-3-méthyltriméthylèneJferrocène (6) TiCl4/Zn/pyridine OH 1h+1.5h + HO OH 20 HO (6) Le composé 6 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,254g (lxl0-3 mol) de (S)-1,1'(3-méthyl-l-kétotriméthylène)ferrocène (préparé selon Locke A.J. et al. Organometallics 1999, 18, 3750-3759), de 0,214g 25 (lxl0-3 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,564g (0,326 cm3, 3,000x10-3 mol) de TiC14, de 0,384g (5,862x10-3 mol) de poudre de zinc, de 0,472g (0,482 cm3, 6,000x10-3 mol) de pyridine anhydre et de 12 + 4 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Le composé 6 a été isolé sous forme d'une poudre jaune par chromatographie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane ù éther diéthylique 1 : 1) et recristallisation dans un mélange éther diéthylique - pentane avec un rendement de 24,08%. RMN 'H (300,13 MHz, acétone-d6): 8,30 (s, 1H, OH); 8,09 (s, 1H, OH); 7,06 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,83 (d, J=8,7 Hz, 4H, Ar); 6,53 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 4,32 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3H) RMN 13C (75,48 MHz, acétone-d6): 156,96; 156,38; 136,04; 135,86; 133,74; 132,43; 10 131,24; 130,43; 115,61; 114,85; 92,68; 86,90; 71,83; 69,98; 69,80; 69,22; 68,72; 67,51; 66,83; 66,07; 50,23; 36,23; 22,46; 15,57 1.4. Préparation de (R)-1,1'-[1-[1,1-bis(4-hydroxyphényl) méthylidèneJ-3-méthyltriméthylèneJferrocène (7) 0 v TiCI4/Zn/pyridine + Ô Ô 1h +1,5h Fe > Fe 4-ç OH HO OH HO 15 (7) Le composé 7 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,254g (lxl0-3 mol) de (R)-1,1'(3-méthyl-l-kétotriméthylène)ferrocène (préparé selon Locke A.J. et al. Organometallics 1999, 18, 3750-3759), de 0,214g (lxl0-3 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,564g (0,326 cm3, 3,000x10-3 20 mol) de TiC14, de 0,384g (5,862x10-3 mol) de poudre de zinc, de 0,472g (0,482 cm3, 6,000x10-3 mol) de pyridine anhydre et de 12 + 4 cm3 de THF anhydre. Le composé 7 a été isolé sous forme d'une poudre jaune par chromatographie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane ù éther diéthylique 1 : 1) et recristallisation dans un mélange éther diéthylique - pentane avec un rendement de 25 24,08%. RMN 1H (300,13 MHz, acétone-d6): 8,30 (s, 1H, OH); 8,09 (s, 1H, OH); 7,06 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,83 (d, J=8,7 Hz, 4H, Ar); 6,53 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 4,32 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3H) RIVIN 13C (75,48 MHz, acétone-d6): 156,96; 156,38; 136,04; 135,86; 133,74; 132,43; 131,24; 130,43; 115,61; 114,85; 92,68; 86,90; 71,83; 69,98; 69,80; 69,22; 68,72; 5 67,51; 66,83; 66,07; 50,23; 36,23; 22,46; 15,57 1.5. Préparation de 1,2-[1-[1,1-bis(4-hydroxyphényl)méthylidèneJtriméthylèneJ ferrocène (8) OH OH 10 (8) Le composé 8 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,120g (5x10-4 mol) de 1,2-(l-kétotriméthylène)ferrocène (préparé selon Bickert P. et al. Organometallics 1984, 3, 653-657), de 0,107g (5x10-4 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,282g (0,163 cm3, 1,500x10-3 mol) de TiC14, de 0,192g 15 (2,931x10-3 mol) de poudre de zinc, de 0,236g (0,241 cm3, 3,000x10-3 mol) de pyridine anhydre et de 6 + 1,8 cm3 de THF anhydre. Le composé 8 a été isolé sous forme d'une poudre orange avec un rendement de 30% par chromatographie flash sur gel de silice (50 ml, éluant n-pentane û éther diéthylique 3 : 4) suivie d'un seconde chromatographie utilisant 80 ml de gel de 20 silice et un mélange n-pentane û éther diéthylique 1 : 1 comme éluant. RMN 1 H (300,13 MHz, acétone-d6): 8,27 (s, 1H, OH); 8,24 (s, 1H, OH); 7,15 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 7,07 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,86 (d, J=8,7Hz, 2H, Ar); 6,78 (d, J=8,7Hz, 2H, Ar); 4,14 (m, 1H, Cp); 4,03 (s, 5H, Cp); 3,95 (m, 1H, Cp); 3,58 (m, 1H, CH2); 3,16 (m, 1H, Cp); 2,90 (m, 1H, CH2); 2,70 (m, 1H, CH2); 2,49 (m, 1H, 25 CH2) OH + n TiCI4/Zn/pyridine 1h+1.5h OH RMN 13C (75,48 MHz, acétone-d6): 156,92; 156,50; 137,74; 135,60; 131,91; 131,61; 130,82; 130,43; 115,75; 115,49; 98,12; 91,64; 71,44; 70,59; 69,39; 62,92; 62,68; 37,08; 25,53 Analyses : Calculé pour C26H22FeO2 : C ù 73,95 %, H -5,25 % , Trouvé : C ù 73,61 5 %, H ù 5,77 % SM (IE): 422 (M)+ SMHR (IE): trouvé : 422,0953 (M)+, calculé pour C26H22FeO2 422,0969 (M)+ 1.6. Préparation de 1,2-[1-[1,1-bis(4-hydroxyphényl)méthylidèneJ tétraméthylèneJferrocène (9) @ OH (9) Le composé 9 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,508g (2x10-3 mol) de 1,2-(l-kétotétraméthylène)ferrocène (préparé selon Kenneth L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84(17), 3263-3269), de 0,428g (2x10-3 15 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 1,128g (0,658 cm3, 6,00x10-3 mol) de TiC14, de 0,784g (11,724x10-3 mol) de poudre de zinc, de 0,944g (0,970 cm3, 12,00x10-3 mol) de pyridine anhydre et de 28 + 10 cm3 de THF anhydre. Le composé 9 a été isolé par chromatographie flash sur gel de silice (50 ml, éluant n-pentane ù éther diéthylique 2:1). 20 Selon une seconde variante, le composé 9 peut être purifié en dissolvant le produit brut dans une quantité minimale d'acétone chaude et en le laissant cristalliser pendant 24h à -20 °C. Le solvant est ensuite retiré par décantation et les cristaux ainsi obtenus sont lavés deux fois avec 2 ml de n-pentane pour donner 0,140 g (16%) du composé 9 pure. 25 RMN 1H (700,45 MHz, acétone-d6): 8,31 (s, OH); 8,35 (s, OH); 7.05 (d, J=8,4 Hz, 4H, Ar); 6,87 (m, 2H, Ar); 6,78 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 4,15 (s, 1H, Cp); 4,02 (s, 5H, Cp); 3,85 (t, J=2,2 Hz, 1H, Cp); 3.15 (m, 1H, Cp); 2,80-2,75 (m, 2H, CH2); 2,41-2,34 (m, 2H, CH2); 2,03-1,99 (m, 1H, CH2); 1,67-1,63 (m, 1H, CH2) TiCI4/Zn/pyridine + 1h + 1,5h HO OH 10 OH 1.7. Préparation de 1,1'-[1-[1,1-bis(4-hydroxyphényl)méthylidène] pentaméthylèneJferrocène (10) O TiCl4/Zn/pyridine 1h + 1,5h HO (10) Le composé 10 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 1,1'-(l-kétopentaméthylène)ferrocène (prepare selon Radovan Sebesta et al. Tetrahedron Asymmetry 2007, 18(16), 1893-1898), de 0,214g (lxl0-3 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,564g (0,329 cm3, 3,00x10-3 mol) de TiC14, de 0,392g (5,862x10-3 mol) de poudre de zinc, de 0,472g (0,485 cm3, 12,00x10-3 mol) de pyridine anhydre et de 14 + 5 cm3 de THF anhydre. Le composé 10 a été isolé par chromatographie flash sur gel de silice (70 ml, éluant n-pentane û éther diéthylique 2:1). Selon une seconde variante, le composé 10 peut être purifié en dissolvant le produit brut dans une quantité minimale d'acétone chaude et en le laissant cristalliser pendant 24h à -50 °C. Le solvant est ensuite retiré par décantation et les cristaux ainsi obtenus sont lavés deux fois avec 2 ml de n-pentane pour donner 0,050 g (11%) du composé 10 pure. RMN 'H (700,45 MHz, acétone-d6): 8,21 (s, 1H, OH); 8,12 (s, 1H, OH); 7,06 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 6,82 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 6,81(d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 6,66 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 4,06 (t, J=1,8 Hz, 2H, Cp); 4,04 (t, J=1,8 Hz, 2H, Cp); 3,96 (t, J=1,8 Hz, 2H, Cp); 3,82 (t, J=1,8 Hz, 2H, Cp); 2,60 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH2); 2,51 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH2); 2,27 (m, 2H, CH2); 1,91 (m, 2H, CH2) RMN 13C (176,15 MHz, acétone-d6): 139,22; 136,62; 136,45; 133,62; 130,56; 114,82; 88,02; 85,93; 69,97; 68,88; 67,32; 67,03; 31,58; 25,60; 25,17; 23,74 + OH25 1.8. Préparation de 1,1'-[1-[1,1-bis(4-hydroxyphényl) méthylidèneJ-2-méthyltriméthylèneJferrocène (11) TiCl4/Zn/pyridine 1h + 1,5h OH HO (11) Le composé 11 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,254g (lxl0-3 mol) de 1,1'(2-méthyl-l-kétotriméthylène)ferrocène (péraparé selon Turbitt T.D. et Watts W.E. J. Organomet. Chem. 1972, 46, 109-117 de 0,214g (lxl0-3 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,564g (0,326 cm3, 3,000x10-3 mol) de TiC14, de 0,384g (5,862x10-3 mol) de poudre de zinc, de 0,472g (0,482 cm3, 6,000x10-3 mol) de pyridine anhydre et de 14 + 5 cm3 de THF anhydre. Le composé 11 a été isolé sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 5,9% par chromatographie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane ù éther diéthylique 3 : 1) suivie d'une seconde chromatographie sue gel de silice (50m1, éluant n-pentane ù éther diéthylique 3 : 1). 1.8. Mélange des isomers E et Z de 1,1'-{1-[(4-hydroxyphényl) (phényl)méthylidèneJtriméthylène]ferrocène (12) TiCI4/Zn/pyridine/TH F Fe + n > y + OH OH HO (12) Le composé 12 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de [3]ferrocénophan-1-one (0,192 g, 0,80 mmol), de 4-hydroxybenzophénone (0,158 g, 0,80 mmol), de TiC14 (0,451 g, 0,261 cm3, 2,4 mmol), de poudre de zinc (0,307 g, 4,694 mmol), de pyridine anhydre (0,379 g, 0,386 cm3, 4,791 mmol) et de 10 + 3 cm3 de THF anhydre. Le composé 12 a été isolé sous forme d'une poucre jaune par chromatographie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane û éther diéthylique 35 : 15) suivie d'une seconde chromatographie sue gel de silice (100ml, éluant npentane û éther diéthylique 3 : 1). Le composé 12 a finalement été recristallisé dans un mélange de 10 mL d'acétate d'éthyle et de 80 mL de n-pentane pour donner un mélange des deux isomères dans un ration 1 :4,4. RMN 'H (300,13 MHz, acetone-d6): 8,32 and 8,13 (s, OH); 7,39-7,29 (m, 2H, Ph); 7,28-7,23 (m, 2H, Ph); 7,10-7,01 (m, 1H, Ph); 6,87-6,82 (m, 2H, Ar); 6,57-6,52 (m, l0 2H, Ar); 4,25 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 4,01 and 3,95 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 3,98 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 3,93 (t, J=1,9 Hz, 2H, Cp); 2,76-2,72 and 2,67-2,64 (m, 2H, CH2); 2,38-2,31 (m, 2H, CH2) RMN 13C (75,48 MHz, acetone-d6): 144,98; 141,57; 135,39; 134,31; 132,35; 131,19; 131,17; 129,98; 128,94; 128,00; 127,35; 114,96; 87,49; 84,52; 71,01; 70,94; 70,92; 15 69,26; 69,23; 68,87; 68,85; 41,29; 29,16 IR (KBr, cm-1): 2922,9; 2842,1; 1608,3; 1509,2; 1439,2; 1425,9; 1260,9; 1229,2; 1168,9; 1029,3; 830,8; 813,3; 699,6 Analyses : Calculé pour C26H22FeO : C û 76,86 %, H -5,46 % , trouvé: C û 75,71 %, Hû5,55 % 20 Exemple 2 : Etude des effets antiprolifératifs des composés de l'invention sur des lignées de cancer du sein et de la prostate Les effets antiprolifératifs des composés de l'invention ont été étudiés sur des cellules MDA-MB-231, qui sont des cellules de cancer du sein hormonoindépendantes, sur des cellules PC-3, qui sont des cellules du cancer de la prostate 25 hormono-indépendantes et sur des cellules MCF-7, qui sont des cellules de cancer du sein hormono-dépendantes. Le protocole expérimental utilisé pour effectuer cette étude est décrit dans Hillard E. A. et al. Chem. Med. Chem. 2006, 1, 551-559. Les résultats obtenus sur les lignées MDA-MB-231 et PC-3 sont indiqués 30 dans le Tableau 1 suivant montrant ainsi les propriétés antiprolifératives des composés de l'invention. Tableau 1 Composés testés Effet antiprolifératif sur différentes lignées de cellules (IC50 en �M) MDA-MB-23 1 PC-3 4 0,08 0,94 0,96 1,08 6 2,7 - 7 0,78 - 8 2,7 - 9 0,5 - 11 0,63 - 12 0,47 - - signifie que le composé de l'invention n'a pas été testé sur la lignée de cellules Une étude comparative sur la lignée MDA-MB-231 entre les composés de 5 l'invention et les composés ouverts a permis de montrer que les composés de l'invention présentent une meilleure activité cytotoxique que les composés ouverts, comme le montre le Tableau 2 suivant avec les composés a et 12. Tableau 2 Composé de l'invention Composé ouvert OH 4 0,08 � OH 0 Fe 10 'N,l: IC5q 12 IC54= 13 1e' OH = 0, 47 -to- m Par ailleurs, sur la lignée de cellules (cellules con-tenant le récepteur alpha des oestrogènes a), on note pour $ un double ffet. _A très faible concentration, la nature oestrogémqu.e de mesurée sans rouge phénol ce qui est fa.vorable à l'expression d'un effet oestrogènique, se révèle (effet prolifératif de 162% à IeM -par rapport au. contrôle, contre 264% pour oestradio�. IL"effet proprement cytotoxique se révèle à plus fortes concentrations on l'on observe par consequent 1.a résultante des deux composantes (effet oestrogenique et activité cytotoxique). Par conséquent, il est difTicile d'obtenir des valeurs d''IC50 avec ut-te grande précision. pour la lignée COn obtient cependant les .valeurs suivantes : environ_ 4.1 pour k composé et environ 101''M pour le compose f, Ceci Implique que la mole'eulô . 1�m souhaite l'utiliser en 1" étal, de. ra réservée à des cancers ne contenant pas .E.Ru. Pour les cancers contenant .Le récepteur R..a., il sera alors nécessaire de masqu.cT effet (ustrognique du. composé 4, notamment e;n rum.plaçanl u.n. des phàlols par u.n. ,.vie substitu.é par I.a chaîné -O(CN(CH3)2. (avec x=2 à. par exemple). De plus la présence des deux phénols sur la molécule 4 permet de pouvoir facilement modifier la lipophilie de la molécule en substituant un ou les deux groupements OH, permettant ainsi de pouvoir améliorer sa biodisponibilité.20