Brevet FR2930939A1 — publié le 20091113

DERIVES DE PYRROLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à des dérivés de 1,5-diphénylpyrrole-3- carboxamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Des dérivés de 1,5-diphénylpyrrole-3-carboxamide, actifs en tant qu'agents antiobésité ont été décrits dans la demande de brevet WO 2003/027 069. Des dérivés de 1,5-diphénylpyrrole-3-carboxamide, présentant une affinité pour les récepteurs CB1 des cannabinoïdes ont été décrits dans les demandes de brevet WO 2004/058 249 et WO 2005/080 328. La demande WO 2006/024 777 revendique des 4,5-diphénylpyrrole- 2-carboxamides présentant une affinité pour les récepteurs CB1 des cannabinoïdes. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de 1,5-diphénylpyrrole-3-carboxamide portant un substituant particulier sur la position 2 du pyrrole, qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes au niveau central et/ou périphérique. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule : R9 A C-N R1 R2 (1) dans laquelle : - A représente un groupe alkylène en (C1-C6) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C3)aikyle ou un atome de fluor ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor; - R2 représente : o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkyle, tri fluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2 et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; o soit un groupe amino (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorornéthoxy ; - ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent : o soit un radical pipérazin-1-yle ou. 1,4-diazépan-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tetrahydrofuranylcarbonyle, -COR11, et/ou - CH2COR11 ; le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (CI -C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : -un atome de fluor, un groupe cyan, -COR11, -NR12R13, - NHCOR14, -CH2COR11, -S02R14 ; et/ou -SO2 NR12R13 - et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-•C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome de fluor, un groupe(C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, hydroxyle, tri fluoromethyle et/ou - OCF3 ; - et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1 •-C4)alcoxy et/ou cyano ; et/ou un groupe amino (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe amino (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (C1-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - R3, R4, R5, R6, R7, Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(0)nR14, - OS(0)nR14, un groupe (C1-C6)alkyie non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH, -OR14, -S(0)nR14, -OSO2R14 et/ou -NHSO2R14, ou un groupe (C1-C6)alcoxy, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atonie de fluor, un groupe -OH, -OR14, -S(0)nR14, -OSO2R14 et/ou -NHSO2R14 - R9 représente un groupe -OR12, -CN, -CO2H, NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2R14, -S(0)nR14, - SO2NR12R13, -NR18SO2R14, -NR15SO2NR12R13, ou un hétérocycle aromatique choisi parmi : OH Me 1 N % ' /NN ,N /( Ho, H 'C OH N OH OH HO - R10 représente un hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R11 représente : o un groupe (C 1-C4)alkyle , phényle, benzyle, (C 1-C4)alcoxy, ou (CI- C3)alkylène-O-(C1-C3)alkyle non substitués ou substitués par un groupe (C1- C4)alcoxy, un groupe hydroxy et/ou un ou plusieurs atomes de fluor ; o un trifluorométhyle ; o et/ou un groupement NR16R17 - R12 et R13 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome de fluor ou groupes -OH, -OR14, - ou R12 et R13 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chainons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ; - n représente 0, 1 ou 2 ; - R14 représente un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; - Ris représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R16 et R17 représentent chacun indépendamment : o un atome d'hydrogène ; o et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; o et/ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes -OH, et/ou -OR14 - R18 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; - Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ; à l'état de bases (= correspondent aux formes libres des composés) ainsi que leurs sels acceptables pharmaceutiquement ou acceptables pour la purification et/ou isolement desdits composés de formule (I). Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisoméres. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases (c'est-à-dire tels quels sous leurs formes libres), de sels d'addition à des acides ou de sels d'addition à des bases. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Par groupe alkyle, on entend un radical carboné linéaire ou ramifié, tel qu'en particulier: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tell-butyle, n- pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle. Le groupe méthyle est préféré pour un (C1-C4)alkyle et pour un (C1-C6)alkyle. Par groupe alkylène, on entend un radical carboné bivalent linéaire tel que -(CH2)-, - ( CH2)2-, -( CH2)3-, -( CH2)4-, -( CH2)5-. Par groupe alcoxy, on entend un atome d'oxygène lié à un radical carboné linéaire ou ramifié, le groupe méthoxy étant préféré. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés. Par groupe amino-cycloalkyle, on entend pour la partie cycloalkyle, un radical carboné cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Par radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 7 chainons, contenant ou non un deuxième hétéroatome tel que O, N ou S, on entend notamment des radicaux tels que homopipéridin-1-yle morpholin-4-yle, pipéridin-1-yle, pipérazin- 1- yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle , les radicaux pipéridin-1-yle et pyrrolidin-1-yle étant préférés. Selon une première variante de l'invention, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; - R2 représente : o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2, et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; o soit un groupe amino (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I). Selon cette première variante (IA), on préfère les composés dans lesquels le radical R2 représente un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C1-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2 et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué on substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy. NOUVELLE PAGE Selon cette première variante (IA), on préfère les composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène. Selon une deuxième variante de l'invention, on distingue les composés de formule (IB) dans laquelle R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent : o soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle, lesdits radicaux étant substitués par un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tetrahydrofuranylcarbonyle, -COR11, -CH2COR11 ; le groupe phényle étant lui-même substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin- l -yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : un atome de fluor, un groupe cyano, -COR11, -NR12R13, -NHCOR14, -CH2COR11, -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 ; et/ou un groupe phényle, pyridinyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; et/ou un groupe amino-(C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (CI -C4)alcoxy et/ou cyano ; et/ou un groupe amino-(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (C1-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I). Selon cette deuxième variante, on préfère les composés dans lesquels : o R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin- 1 -yl e, pipéridin- 1 -yle, pyrrolidin- 1 -yle ou azétidin-1-yle substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : - un atome de fluor, un groupe cyano, -COR11' -NR12R13, -NHCOR14, -CH2COR11, -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et cyano ; et/ou un groupe pipéridin-l-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome de fluor, un groupe (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou -OCF3 ; et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1- C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; et/ou un groupe amino-(C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; et/ou un groupe amino-(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (C1-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; o les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I). Pour les 2 variantes selon l'invention, on préfère les composés dans lesquels : - A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué ; - R9 représente un groupe -OR12, -NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12, -CONHNH2, -CONHOH, -S(0)nR14, -SO2NR12R13, -NR18S02R14, ou -NR15SO2NR12R13 - les autres substituants étant tels que définis ci-avant pour les composés de formule (I). NOUVELLE PAGE En particulier pour R9, on préfère un groupe -OR12, -NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12 ou -NR18SO2R14. Concernant les groupes-OR12 et -NR12R13, on préfère plus particulièrement R12 et R13 différents de l'hydrogène. Selon la présente invention, on préfère les composés dans lesquels Rio représente 5 un hydrogène. Parmi les composés selon l'invention, on peut notamment citer les composés ci après, tels quels et ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates. : Structure Chimique Nom IUPAC OH O CI H N O { [1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4- dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)- 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-1,4'- bipipéridine-4'-carboxamide CI Ô N Cl o=s=o N l'- { [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- dichlorophényl)-2- { 3 - N / \ [(méthylsulfonyl)amino]propyl}-IH- N I N / \ pyrrol-3-yl]carbonyl}-1,4'- � o bipipéridine-4'-carboxamide H N CI CI et 2 2930939 9 NOUVELLE PAGE Structure Chimique Nom IUPAC F F o=s=--o F N l'- { [1 -(4 -chlorophényl)- 5 -(2 ,4- o dichlorophényl)-2-(3- / {[(trifluorométhyl)sulfonyl]amino}pro pyl)-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-1,4'- bipipéridine-4'-carboxamide ci Ô ci N ci H2N OH O 1- { [1 - (4 -chlorophényl) - 5 -(2,4- N N dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)- CI � 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4- O phénylpipéridine-4-carboxamide CI H2N Cl N J 1- { [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- O N dichlorophényl)-2-(3-pyrrolidin-1- CI N O ylpropyl)-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4- phenylpipéridine-4-carboxamide H N Cl CI z 2930939 10 NOUVELLE PAGE Structure Chimique Nom IUPAC 0=S=0 1 N CI N O 1- { [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- N dichlorophényl)-2- { 3- O [(méthylsulfonyl)amino]propyl } -1 H- Cl H2N pyrrol-3-yl]carbonyl}-4- phénylpipéridine-4-carboxamide Ô Cl / OH O N 0 1'-( { 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- CI N dichlorophényl)-2-[3-(2- CI H2N hydroxyéthoxy)propyl]-1 H-pyrrol-3 - yl}carbonyl)-1,4'-bipipéridine-4'- carboxamide Cl HO O 1'- { [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- CI N N dichlorophénY1)-2-(hYdroxYméthY1)- CI H2N 1H-pyrrol-3 -yl]carbonyl } -1,4'- N CI 2930939 11 NOUVELLE PAGE Structure Chimique Nom IUPAC HO 1'- { [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- O dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- N N 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-1,4'- bipipéridine-4'-carboxamide CI N Cl O H2N CI CI HO O CI � N 4-(4-chlorophényl)- 1 - { [ 1-(4- HZN chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)- CI 2-(4-hydroxybutyl)-1 H-pyrrol-3- yl]carbonyl}pipéridine-4-carboxamide N / et HO N O cl 4-(4-chlorophéenyl)- 1 - {[ 1-(4- cI N � chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)- O 2-(2-hydroxyéthyl)-1H-pyrrol-3- HZN 1 carbon 1 éridine-4-carboxamide ci Y ] Y }pip / CI HO O N N l'- { [ 1-(4-chlorophényl) N HZN dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- Cl CI 1H-pyrrol-3 -yl]carbonyl } -1,4'- bipipéridine-4'-carboxamide / 0 CI 2930939 12 NOUVELLE PAGE Structure Chimique Nom IUPAC HO 1- { [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- N dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4- phénylpipéridine-4-carboxamide ip CI � N SCI H N O z CI HO O N HZN 1- { [1 -(4 -chlorophényl)-5-(2,4- dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- 1 H-pyrrol-3 -yl]carbonyl } -4- phénylpipéridine-4-carboxamide CI � N / cI Cl HO O F 4-amino-1-{[1-(4-chlorophényl)-5- Nj ^ NH ~~--F (2,4-dichlorophényl)-2-(4- hydroxybutyl)-1H-pyrrol-3- yl]carbonyl }pipéridine-4-carboxamide - 1,1,1-trifluorobutane (1:1) ci N � cl H2N CI HO O 1- { [1 -(4 -chi orophényl)-5 -(2,4- N F N F N / dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- Cl Cl H N 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4-{(3,3,3- 2 Cl trifluoropropyl)amino]pipéridine-4- carboxamide 2930939 13 NOUVELLE PAGE Structure Chimique Nom IUPAC HO O F N N F 1'- { [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- dichloro hén 1 2- 4 h drox but 1 - P Y)- (- Y Y Y) 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4,4- difluoro-1,4'-bipipéridine-4'- carboxamide CI / CI H z Cl HO O F 1'- { [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- N F dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- O 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4,4- difluoro-1,4'-bipipéridine-4'- carboxamide CI Ô N / H2 N � CI CI HO N F 1-{[1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- O O dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- N 1H-pyrro1-3-yl]carbonyl}-4-(3,3- difluoropyrrolidin-1-yl)pipéridine-4- carboxamide Cl N / CI HZN Cl HO N F 1-{[1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- N~ dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- N / O F CI CIHzN 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4-(3,3- Cl difluoropyrrolidin- 1 -yl)pipéridine-4- carboxamide 2930939 14 NOUVELLE PAGE Structure Chimique Nom IUPAC HO l'- { [ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4,4- diméthyl- 1 ,4'-bipipéridine-4'- carboxamide CI � N - H N / CI 2 Cl HO O F 1- { [ 1 -(4-chlorophényl)-5 -(2,4- N N dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4-[(4- fluorobenzyl)amino]pipéridine-4- carboxamide cl / H2N o � CI et HO O N F 1-{[1-(4-chlorophényl)-5-(2,4- N/\ dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4-[(4- fluorobenzyl)amino]pipéridine-4- carboxamide c~ � N - H N -0 / et 2 0 et HO O 1'- { [1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4- N dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- N / 1H-pyrrol-3 -yl]carbonyl } -4,4- cl cl H2N diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'- et ,4'-bipipéridine-4'- carboxamide 2930939 15 NOUVELLE PAGE Structure Chimique Nom IUPAC HO O F N N 1- { [1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4- cl � N / H2N dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- ci 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4-[(3- fluorobenzyl)amino]pipéridine-4- carboxamide HO F 1- { [1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4- CI N N dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- H2N O 1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}-4-[(3- Cl fluorobenzyl)amino]pipéridine-4- carboxamide N / Cl La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé 5 fonctionnel de cet acide de formule R8 R7 dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 et A-R9 sont tels que définis pour (I) avec une amine de formule HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour (I). 10 Eventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu en un de ses sels. 19 A COOH Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II), on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester benzylique, un ester activé, par exemple l'ester de pnitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N- dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-lyloxotris(diméthylamino)-phosphonium (BOP) ou hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris-(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP) ou hexafluorophosphate de N-[N-(dimethylamino)- 1- 1, 2, 3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-ylméthylène] ù N - méthylméthanaminium N-oxyde] (HBTU). Ces dérivés fonctionnels de l'acide (II) correspondent aux composés (Ilbis). Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec une amine HNR1R2, dans un solvant inerte, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une amine HNR1R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Alternativement, les composés de formules (I) peuvent être préparés selon le mode opératoire suivant : SCHEMA 1 O O Il z H C-OH C-NR1 R2 HNR1R, 10 R8 R7 (la) R8 (Ila) "I Selon le schéma 1, l'acide de formule (IIa) ou un de ces dérivés fonctionnels dans lequel Z représente un groupe précurseur chimique du groupe A-R9 est traité avec une amine de formule HNRIR2 comme défini ci-avant pour obtenir un amide de formule (Ia). Puis le groupe Z du composé de formule (Ia) ainsi obtenu est transformé en groupe A- R9 par une méthode connue de l'homme de l'art pour obtenir le produit de formule (I). A titre d'exemples, les composés de formule (I) dans lesquels R9 correspond à NHSO2Alk, peuvent être synthétisés à partir des dérivés (IIa) dans lesquels Z correspond à A-OCH2Ph par réaction avec une amine HNRIR2, puis par débenzylation comme décrit dans l'étape (d2) du schéma 2 ci-après, et application de la séquence de réactions décrite dans le schéma 4 ci-après. Les composés de formule (I) obtenus par les différents modes opératoires peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (II) et leurs précurseurs peuvent être préparés selon le schéma 2 ci-après : SCHÉMA 2 / (CH2)n-1 ùOH + O (CH2)n O//O\ NaH O o (a2) R (IV) + (CH2)n COOMe (c2) (V) BCI3 (V) (d2)5 L'étape (a2) est une alkylation régiosélective du methylacétoacétate selon le mode opératoire décrit notamment dans JACS 96(4) 1974, page1082 à1087. L'étape (b2) est une alkylation du composé (III) par une bromoacétophénone, en présence de NaH. L'étape (c2) est une cyclisation de la dicétone (III) par une aniline substituée (Réaction de Paal-Knorr). Cette cyclisation s'effectue classiquement dans un solvant comme le toluène au reflux en présence d'acide paratoluène sulfonique, ou dans l'acide acétique. On peut également effectuer cette cyclisation avec de meilleurs rendements en présence de catalyseurs tels que la Montmorillonite K10 et dans un four à micro-ondes, comme décrit dans Adv.Synth.Catal. 2006, 348, 2191-2196. L'étape (d2) est une déprotection du benzyl éther qui peut s'effectuer par exemple à l'aide de BBr3 ou BC13 dans le dichlorom_ethane. L'alcool (VI) obtenu est ensuite saponifié, de préférence par LiOH, à 70°C dans un mélange methanol-eau. L'acide (II) ainsi obtenu est traité par l'amine HN-R1R2 pour former le produit (I) de l'invention. Selon les différentes valeurs du groupement A, on peut utiliser différentes méthodes, connues de l'homme de l'art, pour préparer les composés de formule (II) et les composés de formule (I) selon l'invention. En particulier quand A correpond à -CH2-, la synthèse du composé (III) s'effectue en traitant le méthyl-4-chloroacétoacétate par l'alcool benzylique en présence de NaH comme décrit dans le schéma 3 ci-après : SCHEMA 3 NaH OH Selon les différentes valeurs du groupement R9, on peut utiliser différentes méthodes, connues de l'homme de l'art, pour préparer les composés de formule (II) et les composés de formule (I) selon l'invention. Ainsi lorsque l'on prépare un composé de formule (I) dans laquelle A-R9 représente le groupement -(CH2)3NHSO2Alk, on peut procéder selon le schéma 4 ci-après :35 NOUVELLE PAGE SCHEMA 4 CH3SO2CI NH-SO2-AIk (CH)n COOMe (VIII) AIk-SO2NH2 R R8 R7 Dans ce procédé, on transforme l'alcool (VI) en un composé avec un groupe mésylate (VIII) qui est ensuite traité par la sulfonamide H2NSO2Alk pour obtenir le dérivé alkylsulfonamide (IX). Une variante consiste à opérer selon le schéma 5 ci après en transformant le composé avec le groupe mesylate (VIII) en amine, puis en traitant celle-ci par un composé de type A1kSO2C1 pour obtenir l'ester (IX). La transformation de l'alcool (VI) en amine (XIV) peut être effectuée par différents procédés connus de l'homme de l'art, tel que par exemple la méthode de Mitsunobu. La suite de la synthèse s'effectue en saponifiant l'ester (IX) et en couplant l'acide obtenu avec l'amine appropriée, comme décrit dans le schéma général 2. 20 NOUVELLE PAGE SCHEMA 5 NH3 (VIII) �- (IX) Dans le cas où le groupe R9 représente COOH, la synthèse peut s'effectuer selon le schéma 6 ci-après en oxydant le composé (VI) en acide à l'aide d'un oxydant tel que CrO3, en protégeant l'acide obtenu par un groupe t-butyl ester (XI), puis en saponifiant l'ester méthylique pour obtenir l'acide (XII), qui est ensuite couplé à l'amine HNR1R2 pour obtenir l'ester (XIII) qui est finalement déprotégé pour donner le composé selon l'invention (I). On peut le cas échéant oxyder directement un composé de formule (I) avec R9 égal à OH par le chrome VI pour obtenir l'acide recherché. Cet acide peut ensuite être traité de manière à obtenir les groupements R9 dont la définition est donnée dans la formule générale. SCHEMA 6 22 H2so, (X) 0 tO (CH2)n-1 LiOH R3 (XI) R N 4 R5 NR1R25 (CH2)n-1 0 NR R 2 HO (I) avec A = (CH2)n_, R9 = COOH TFA (X111) Les amines de formule HNR1R2 sont connues ou préparées par des méthodes connues, par exemple celle décrite dans J. Med. Chem.; 7; 1964; 619,622. La présente invention a également pour objet les composés de formule (IIter), qui incluent les composés de formule (II) et (IIbis). Ces composés de formule (IIter), utilisés pour la préparation des composés de formule (I), correspondent à la formule : R9 A -c-x R6 dans laquelle : - X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy ou 10 benzyloxy ; - et A, R3, R4, R5, R6, R7, Rg sont tels que définis sont tels que définis pour les composés de formule (I). Plus particulièrement la présente invention a pour objet les composés de formule : R9 A ùC ùX (liter) N\Ro Cl Cl dans laquelle : - X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy ou benzyloxy ; - et A représente un groupe -(CH2)2-, -(CH2)3-,-(CH2)4-,-(CH2)5- ; - et R9 représente un groupe -OH, - VHSO2CH3, -NHSO2CF3, -O-(CH2)2-OH. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle DCM : dichlorométhane DIPEA : diisopropyléthylamine DMAP : diméthylaminopyridine DMF : N,N-diméthylformamide. HPLC : chromatographie en phase liquide sous haute pression (HBTU) : hexafluorophosphate de N-[N-(dimethylamino)-1-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-ylméthylène] -N-méthylméthanaminium N-oxyde] HOBt : 1-hydroxybenzotriazole MeOH : méthanol PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxotris-(pyrrolidino) phosphonium TA : température ambiante TBTU : tétrafluoroborate de 2-(IH-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium THF : tetrahydrofuranne UPLC : chromatographie en phase liquide `Ultra Performance' Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 250 MHz ou à 400 MHz dans le DMSO-d6. Pour ['interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, t : triplet, m : massif, me : multiplet élargi, mt : multiplet, se : singulet élargi, de : doublet élargi, d : doublet, dd : doublet de doublet, dt : doublet de triplet, te : triplet élargi, 2s : 2 singulet, q : quadruplet, quin : quintuplet. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic caractéristique moléculaire (MH+, MNa' ...) et le temps de rétention (tr) en minutes (min). Conditions A (HPLC) On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 �m. L'éluant est composé comme suit : - solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,1 ; 5 - solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient : Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 Température de la colonne : 30°C, débit 0,4 ml/minutes. La détection UV est effectuée à X = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. 10 La détection UV est effectuée par un détecteur à barrette d'iode entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ESI positif. Conditions B(HPLC) On utilise une colonne Xterra MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 �m. L'éluant est composé comme suit : 15 - solvant A: AcONH4 10mM à environ pH 7 - solvant B: acetonitrile Gradient: Temps (min) % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 Température colonne: 30°C, débit: 0,4 ml/minutes. Détection: a, = 220 nm 20 Conditions C (UPLC): On utilise une colonne Acquity BEH C18 (50 x 2,1 mm ; 1.7 �m) L'éluant est composé comme suit : - solvant A: 0,005 % de TFA dans l'eau à environ pH 3,1 / acetonitrile (97 / 3) - solvant B: 0,035% de TFA dans l'acetonitrile 26 10 15 Gradient: Temps (min) % A % B 0 100 0 2.3 5 95 2.9 5 95 3 100 0 3.5 100 0 Température colonne: 40°C, débit: 1 rnl/minutes. Détection: X. = 220 nm Conditions D On utilise une colonne Xterra MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3,51.1m. L'éluant est composé comme suit : - solvant A: 0,005 % de TFA dans l'eau à environ pH 3,1 / acetonitrile (97 / 3) - solvant B: acetonitrile Gradient: Temps (min) % A % B 0 95 5 17 10 90 22 10 90 Température colonne: ambiante, débit: 0,4 ml/minutes. Détection: a = 220 nm Conditions E : On utilise une colonne Acquity BEH C18 de 2,1 x 50 mm ; 1,7 �m) L'éluant est composé comme suit : - solvant A: 0,05 % de TFA dans l'eau à environ pH 3,1 / acetonitrile (97 / 3) - solvant B: 0,035% de TFA dans l'acetonitrile. Gradient: Temps (min) % A % B 0 99 1 2.3 5 95 2.9 5 95 3 99 1 3.5 99 1 Température colonne: 40°C, débit: 1 ml/minutes. Détection: X = 220 nm 20 NOUVELLE PAGE PREPARATIONS Préparation 1 : Acide 5-(4-chloro-phényl)-1-(2,4-dichloro-phényl)-2- (3-méthanesulfonylaminopropyl)-1H-pyrrole-3-carboxylique. 1A) Ester méthylique de l'acide 6-benzyloxy 3-oxo hexanoïque (synthèse effectuée en se basant sur : Angewandte Chemie (Int. Ed) 38(9), 1999, 1263-1266). 9,64 g de NaH sont mis en suspension dans 300 ml de THF anhydre. On refroidit la suspension à 0°C. On ajoute goutte à goutte 20 g de méthyl acétoacétate et on laisse sous agitation pendant 45 minutes. La solution est ensuite refroidie à -20°C, et on ajoute 96 ml d'une solution 2,5 molaire de n-BuLi dans l'hexane. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 51,8 g de benzyl 2 bromoéthyl ether, et on laisse la température remonter à 0°C. La solution est ensuite neutralisée par 200 ml d'HCI 1N. La solution est diluée par 500 ml d'éther, lavée avec H2O, séchée sur MgSO4, et évaporée. On obtient 50 g d'une huile, qui après chromatographie (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle) donne 22,6 g d'une huile incolore. LCMS : M Na+ = 273, tr = 8,18. 1B) Ester méthylique de l'acide 6-benzyloxy 2-2[2-(2,4 dichlorophényl)2-oxo-éthyl] 3oxo-hexanoïque. On met en suspension 3,61 g de NaH dans 500 ml de THF anhydre. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte 22,6 g de composé de l'étape précédente 1A) dilué dans 200m1 de THF. On laisse sous agitation 30 minutes et on ajoute, goutte à goutte 24,1 g de 2,4 dichlorophényl bromométhyl cétone dissous dans 100 ml de THF. On laisse 3 heures sous agitation à 0°C, puis 17 heures à température ambiante. La suspension est refroidie à 0°C, et neutralisée par 200 ml d'HCl N. On extrait par de l'éther, lave avec H2O, sèche sur MgSO4, évapore et chromatographie sur 400 g de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc). On obtient 25,7 g du composé ciblé. LCMS: M = 436(2C1), tr = 11,01 1C) Ester méthylique de l'acide 2-(3-benzyloxy-propyl)-1-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-1 H-pyrrole-3-carboxylique. Dans un ballon muni d'un réfrigérant de Dean-Stark, on met sous reflux pendant 3 jours 25,7 g de composé obtenu à l'étape précédente 1B) dans 400 ml de toluène, avec 1 g d'acide paratoluène sulfonique et 8,4 g de 4-chlorophényl amine. La solution est ensuite diluée par EtOAc, lavée avec NaHCO3 saturée, HC1 N, séchée sur MgSO4 et évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 400 g de silice (éluant cyclohexane/EtOAc gradient) pour fournir 23,6 g du composé recherché. LCMS : MNa+ = 524,8(3C1) tr = 9,95 NOUVELLE PAGE 1D) Ester méthylique de l'acide 1-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2-(3-hydroxy-propyl)-1 H-pyrrole-3-carboxylique. On introduit 23,6 g du composé obtenu précédemment à l'étape 1C) dans 300 ml de CH2C12. On refroidit à -5°C et on ajoute une solution de 40 g de BC13 diméthylsulfure. dans le THF. On laisse une heure sous agitation, puis on ajoute 70 ml d'H2O, décante, lave la phase organique avec H2O, sèche sur MgSO4, concentre sous vide et purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice (éluant cyclohexne/EtOAc gradient). On obtient 15,6 g du composé recherché. lE) Ester méthylique de l'acide 1-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2-(3- méthanesulfonyloxy-propyl)- 1 H-pyrrole-3-carboxylique. On introduit 0,5 g du composé obtenu en 1D) dans 10 ml de CH2C12. On ajoute 0,4 ml de DIPEA et 153 mg de DMAP. On refroidit à -10°C et ajoute 150 mg de chlorure de mesyle. On laisse réagir 2 heures à -10°C, lave avec une solution d'H2O tamponnée à pH = 2. On sèche la phase organique sur MgSO4, puis évapore. On obtient 0,59 g du composé recherché, sous forme d'huile. LCMS : MH+ = 516,1, tr= 2,06 1F) Ester méthylique de l'acide 5-(4-chloro-phényl)-1-(2,4-dichloro-phényl)-2- (3-méethanesulfonylamino-propyl)-1 H-pyrrole-3 -carboxylique. Cette étape est effectuée selon les informations publiées dans: Tetrahedron Letters 46 (2005) page 22159-2161. On introduit 18 mg de NaH dans 10 ml de DMF anhydre. On refroidit à 0°C et ajoute 42,7 mg de methyl sulfonamide et laisse réagir pendant 15 minutes. On ajoute une solution de 150 mg du composé de l'étape lE) précédente dissous dans 5 ml de DMF anhydre. On laisse remonter à température ambiante puis 3 heures à 60°C. On évapore le DMF sous vide, redissout le résidu dans CH2C12, lave avec H2O, sèche sur MgSO4, évapore. On obtient après chromatographie (cyclohexane/EtOAc), 93 mg du composé recherché. LCMS : MH+ (-OMe) = 485.0 , tr=1.96 1G) Acide 5-(4-chloro-phényl)-1-(2,4-dichloro-phényl)-2-(3-méthanesulfonylamino- propyl)-1 H-pyrrole-3 -carboxylique. On dissout 3,43 g du produit obtenu à l'étape 1F) dans 200 ml de méthanol. On rajoute 20 ml d'eau, et on laisse sous agitation pendant 17 heures à 65°C. On évapore partiellement le méthanol, puis dilue par CH2C12 et acidifie avec de l'HC1 concentré jusqu'à pH = 1 en refroidissant. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée et on obtient 3,24 g (97%) d'un solide blanc. LCMS : MH+(-OMe) = 485.1, tr = 1,74 NOUVELLE PAGE Préparation 2 : Acide 1-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl) -2-hydroxyméthyl-1H-pyrrole-3-carboxylique. 2A) Ester méthylique de l'acide 4-benzyloxy-3-oxo-butyrique. On introduit 13,28 g de NaH dans 200m1 de THF sec. On refroidit à environ 0°C puis ajoute 25 g d'ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-oxo-butyrique, goutte à goutte. On ajoute ensuite 17 ml d'alcool benzylique, goutte à goutte. La solution prend une couleur rouge. On laisse sous agitation à TA pendant 17 heures et verse le mélange réactionnel dans 120 ml d'HCl 2N. On extrait à l'éther, sèche la phase organique su MgSO4 et évapore. Après chromatographie (éluant : cyclohexane/EtOAc), on obtient 23,5 g de produit. 2B) Ester méthylique de l'acide 4-benzyloxy-2-[2-(2,4-dichloro-phényl)-2-oxo-éthyl]-3 -oxo -butyrique. On introduit 4,13 g de NaH dans 500 ml de THF sec, refroidit à 0°C. On ajoute goutte à goutte 23 g du composé obtenu à l'étape 2A). On laisse sous agitation pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte 27,7 g de 2,4-dichloro-phenacyl-bromide. On laisse réagir 3 heures à 0°C, puis on remonte à TA pendant 17 heures. On rajoute, après refroidissement, 150 ml d'HC! 2N, puis extraction à l'éther, lavage avec H2O, séchage et évaporation. On obtient 26 g de produit dont l'analyse par LCMS confirme la structure. 2C) Ester méthylique de l'acide 2-benzyloxyméthyl-1-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)- 1H-pyrrole-3 -carboxylique. Dans un ballon, on ajoute 3,8 g obtenu à l'étape 2B), 15 ml de CH2C12 et 4 g de Montmorillonite K10. On laisse sous azote sous agitation pendant 72 heures. On filtre, rince avec CH2C12, lave avec HC1 dilué, sèche et évapore la phase organique. Après chromatographie, on obtient 3 g du pyrrole recherché. 2D) Ester méthylique de l'acide 1-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2-hydroxyméthyl- 1H-pyrro le-3 -carboxylique. Dans un ballon, on dissout 8 g du produit de l'étape 2C) dans 150 ml de CH2C12. On refroidit à 0°C, et ajoute goutte à goutte 13 g de complexe BC13-diméthylsulfure préalablement dissous dans 50 ml de CH2C12. Après 1 heure de réaction, on neutralise le mélange avec NaHCO3 solide, jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On sèche la phase organique, et obtient après chromatographie 4,5 g d'huile, dont le spectre RMN confirme la structure. 2E) Acide 1-(4-Chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl) -2-hydroxyméthyl-lH-pyrrole-3-carboxylique. NOUVELLE PAGE On fait réagir 2,7 g du composé de l'étape 2D) avec 1 g de LiOH dans un mélange de dioxanne et H2O 90/10 pendant 17 heures à 60°C. Après évaporation, on redissout le mélange dans CH2C12, lave avec une solution pH = 2, et purifie par chromatographie. On obtient 350 mg du produit recherché dont la structure est confirmée par LCMS et RMN. EXEMPLES Exemple 1 : 1-{[1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-{3-[(méthyl sulfonyl)amino]propyl}- 1 H-pyrrol-3 -yl]carbonyl } -4-phényl-4-pipéridinecarboxamide. Dans un ballon sous azote, on introduit 0,5 g du composé obtenu à l'étape 1G) de la préparation 1, 0,7 ml de DIPEA et 350 mg de l'acide 4-phényl-pipéridine-4-carboxamide dans 10 ml de CH2C12. On refroidit à 0°C. On ajoute 3,25 g de TBTU et on laisse 30 minutes sous agitation. On lave avec NaHCO3 saturé, tampon 2, solution saturée de NaCl, puis sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est chromatographié sur silice (éluant CH2C12/MeOH) pour donner 0,48 g du composé recherché dont la structure est confirmée par LCMS et RMN. LC/MS (B) : MH+ = 687 , tr = 10, 16. Exemple 2 : 1'-[ 1-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2-hydroxyméthyl-1 H-pyrrole-3-carbonyl]-[ [1 ,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide On dissout 0,3 g du produit obtenu à l'étape 2E) de la préparation 2 dans 20 ml de CH2C12, avec 27 ml de DIPEA. On ajoute ensuite 0,16 g de [1,4']bipiperidinyl-4'-carboxamide et 0,22 g de TBTU. On laisse sous agitation pendant 1 heure, puis dilue avec 50 ml de CH2C12, lave avec une solution tampon pH û 2, solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique et évapore. On obtient après chromatographie 350 mg du composé solide de structure conforme au produit recherché. Le tableau 1 indiquent les structures chimiques de quelques composés selon l'invention et leurs propriétés physiques (analyse par couplage LC/UV/MS : chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). Dans ce tableau, Me signifie méthyle.35 TABLEAU 1 R9 O A )-- C-NR1R2 N~~\R 10 --'')'''Î C CI c Composé A-R9 NR1R2 Caractérisation LC/MS (condition) 1 -(CH2)3-OH N NH 2 MH+ = 617 ùN O tr = 7,34 \ (A) 2 -(CH2)3- / N NH 2 MH+ = 694 NHSO2CF3 ùN \ O tr (Cl)42 3 -(CH2)3- / N NH2 MH+ = 748 NHSO2CF3 N O tr = 8,46 ù \ (A) 4 -(CH2)3-OH ùN CONH2 MH+=610 tr =7,5 (D) Composé A-Rg / -(CH2)3 N\ 6 -(CH2)3- NHSO2Me 7 -(CH2)3-0- (CH2)2-OH 8 -CH2-OH 9 -(CH2)4-OH 11 NR1R2 Caractérisation LC/MS (condition) - N ù N N CONH2 MH+ = 687 tr = 10,16 (A) MH+=661 tr =7,36 (A) MH+=663 tr = 9,5 (B) / ù NI \ CONH2 MH+=589 tr =1.36 (C) CONH2 MH+ = 631 tr = 1,41 (E) MH+ = 658 tr = 1,88 (E) MH+ = 630 tr = 1,87 (E) -(CH2)2-OH Composé A-R9 NR1R2 Caractérisation LC/MS (condition) 12 MH+ = 603 -(CH2)2-OH N tr = 1,36 ù N (E) \ CONH2 13 MH+ = 624 -(CH2)4-OH tr = 1,77 ù N (E) CONH2 14 MH+ = 596 -(CH2)2-OH tr = 1,76 ù N (E) CONH2 NH-(CH2)2-CF3 MH+ = 659 15 -(CH2)4-OH ùN tr = 1,49 CONH2 (E) 16 j- NH-(CH2)2-CF3 MH+ = 631 ùN\_ -(CH2)2-OH tr = 1,44 CONH2 (E) CONH2 17 ù N MH+ = 667 N tr = 1,61 -(CH2)4-OH ( F (E) F ( CONH2 ùN MH+ = 639 18 N -(CH2)2-OH l tr = 1,58 (E) F F CONH2 ùN\ MH+ = 653 19 -(CH2)4-OH tr = 1,73 (E) Composé A-R9 NR1R2 Caractérisation LC/MS (condition) / CONH2 MH+ = 625 ùN \ 20 -(CH2)2-OH N F tr = 1,71 F (E) CH3 CH3 MH+ = 659 21 -(CH2)4-OH N tr = 1,48 -N (E) CONH2 F MH+ = 643 22 -(CH2)2-OH H tr = 1,44 ùN (E) CONH2 F MH+ = 671 23 -(CH2)4-OH H tr = 1,49 N (E) ùN CONH2 24 CH3 MH+ = 631 CH3 -(CH2)2-OH N tr = 1,43 ùN (E) CONH2 25 F MH+ = 671 -(CH2)4-OH H tr = 1,51 ùN (E) CONH2 Composé A-R9 NR1R2 Caractérisation LC/MS (condition) 26 -(CH2)2-OH F MH+ = 643 H tr = 1,46 ùN (E) CONH2 Les analyses effectuées par RMN pour certains composés sont données ci-après : Composé 1 RMN'H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,20 - 1,99 : m : 10H ; 2,52 - 3,02 m: 8H ; 3,17 : t : 2H ; 3,55 : de : 2H ; 4,4 [ :de:2H;6,38:s: 1H ; 7,22 : d : 2H ; 7,27 - 7,31 : m : 2H ; 7,43 : d : 2H ; 7,53 : d : 1H; 8,18:se:2H; 10,23:t: 1H. Composé 2 RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : 8 (ppm) : 1,30 - 1,58 : m : 8H ; 1,73 : mt : 2H ; 1,88 : de : 2H ; 2,45 : te : 4H ; 2,62 : t : 2F1; 2,73 : q : 2H ; 2,78 : s : 3H ; 3,35 : se : 2H ; 3,86: me: 2H; 6,37: s: 1H; 6,93 :d: 1H; 6,98û7,11 : 2s : 2H ; 7,20 - 7,37 : m : 4H ; 7,45 : d : 2H ; 7,58 : d : 1H. Composé 3 RMN'H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,27 - 1,97 : m : 12H ; 2,45 : se : 4H ; 2,65 : t : 2H ; 2,92 : t : 2H ; 3,38 : mt : 2F[ ; 3,85 : de : 2H ; 6,38 : s : 1H ; 6,96 - 7,13 2s : 2H ; 7,17 - 7,39 : m : 4H ; 7,46 : d : 2H ; 7,58 : d : 1H ; 8,18 : se : 2H ; 10,23:t: 1H. Composé 4 RMN'H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,31 : quin : 2H ; 1,79 : mt : 2H 2,52: mt : 2H ; 2,62 : t : 2H ; 3,15 : q : 2H ; 3,23 : se : 2H ; 4,10 : de : 2H ; 4,44 : t 1H; 6,38:s: 1H;7,07:s: 1H;7,17-7,52:m: 12H;7,58:d: 1H. Composé 5 RMN'H : DMSO-d6 (400 MHz) : 8 (ppm) : 1,63 : quin : 2H ; 1,74 û 2,06 : m 6H ; 2,53 : mt : 2H ; 2,70 : t : 2H ; 2,90 : se : 6H ; 3,38 : te : 2H ; 4,05 : dt : 2H ; 6,41 s: 1H ; 6,85 : se : 2H ; 7,18 - 7,58 : m : 12H. Composé 6 RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : 8 (ppm) : 1,41 : quin : 2H ; 1,81 : mt : 2H 2,53 : m : 2H ; 2,62 : t : 2H ; 2,72 : q : 2H ; 2,74 : s : 3H ; 3,24: se : 2H ; 4,10: se : 2H ; 6,40:s: 1H ; 6,91 :t: 1H; 7,07:s: 1H;7,18-7,60:m: 13H.30 Composé 7 RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : 8 (ppm) : 1,30 - 1,99 : m : 10H ; 2,53 - 2,71 m : 4H ; 2,74 - 3,01 : mt : 4H ; 3,10 - 3,26 : mt : 4H ; 3,38 : t : 2H ; 3,57 : de : 2H 4,38: de: 2H; 6,39: s: 1H; 7,05 : se : 2H ; 7,17 - 7,38 : mt : 4H ; 7,45 : d : 2H ; 7,56 : s : 1H. Composé 8 RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,60 : mt : 6H ; 1,64 - 1,97 : m : 4H ; 2,46 : se: 4H ; 3,35 : t : 2H ; 3,85 : d : 2H ; 4,31 : d : 2H ; 4,92 : t : 1H ; 6,42 : s : 1H 7,08 : d : 2H ; 7,21 - 7,51 : mt : 6H ; 7,60 : d : 1H. Composé 10 RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,05 - 1,30 : m : 4 H ; 1,77 : t : 2 H ; 2,37-2,54:m:2H;2,54-2,67:m:2H;3,06-3,32:m:4H;3,90-4,18:m:2H; 4,22 : t : 1 H ; 6,38 : s : 1 H ; 7,12 : s : 1 H ; 7,19 - 7,34 : m : 5 H ; 7,37 - 7,51 : m : 6 H ; 7,58 : d : 1 H. Composé 13 RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm.) : 1,02 - 1,28 : m : 4 H ; 1,78 : t : 2 H ; 2,41 - 2,55 :m:2H;2.61 :t:2H;3,14:q:2H;3,17-3,33:m:2H;4,01-4,16:m: 2H; 4,21 : t : 1 H ; 6,38 : s :1 H ; 7,08 : s : 1 H ; 7,16 - 7,54 : m : 12 H ; 7,58 : d : 1 H. Composé 16 RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,60 : d : 2 H ; 1,82 : t : 2 H ; 2,27 - 2,48 : m : 3 H ; 2,52 - 2,66 : m : 2 H ; 2,74 : t : 2 H ; 3,20 - 3,33 : m : 2 H ; 3,34 - 3,56 : m : 2 H ; 3,76 - 3,95 : m : 2 H ; 4,76 : t : 1 H ; 6,35 : s : 1H;7,11 :s: 1H;7,19-7,37:m: 5 H ; 7,40 -7,53 : m : 2 H ; 7,58 : d : 1 H. Composé 18 RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,66 - 2,06 : m : 8 H ; 2,54 - 2,67 : m 4 H ; 2,75 : t : 2 H ; 3,21 - 3,35 : m : 2 H ; 3,37 - 3,50 : m : 2 H ; 3,73 -3,95 : m : 2 H ; 4,76 : t : 1 H ; 6;38 : s : 1 H ; 7,16 : s : 2 H ; 7,22 - 7,39 : m : 4 H ; 7,47 : d : 2 H ; 7,58 : d: 1 H. Composé 20 RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,66 - 1,82 : m : 2 H ; 1,84 - 1,99 : m 2H;2,13-2,31 : m : 2 H ; 2,74 : t : 2 H :, 2,85 : t : 2 H ; 3,08 : t : 2 H ; 3,24 - 3,34 : m : 2H; 3,47 - 3,61 : m : 2 H ; 3,61 - 3,72 : m: 2H; 4.75 : t: 1 H; 6,38: s: 1 H; 7,21 : s: 1 H ; 7,26 : dd : 4 H ; 7,33 : dd: 1 H; 7,46 : d : 2 H ; 7,58 : d: 1 H. Composé 24 RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 8 (ppm) : 1,20 - 1,38 : m : 4 H ; 1,63 - 1,98 : m 4H; 2,37 - 2,48 : m : 4 H ; 2,73 : t : 2 H ; 3,20 - 3,33 : m : 2 H ; 3,32 - 3,51 :m:2H; 3,73 - 3,93 : m : 2 H ; 4,76 : t : 1 H ; 6,38 : s : 1 H ; 7,07 : d : 2 H ; 7,21 - 7,37 : m : 4 H ; 7.47:d:2H;7,58:d: 1H. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244). La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. L'interaction d'un composé selon l'invention avec les récepteurs CB1 présents dans le cerveau est déterminée chez la souris avec le test de binding ex vivo du [3H]-CP55940 après une injection intraveineuse ou une administration orale comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244 et M. Rinaldi- Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56. 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914 et Rinaldi-Carmona M. et al., JPET 2004, 310, 905-914. L'interaction d'un composé selon l'invention avec les récepteurs CB1 présents à la périphérie est déterminée chez la souris avec le test de réversion de l'effet inhibiteur du CP55940 sur le transit gastrointestinal après une administration orale comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914. Les composés de formule (I) sont compatibles avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs induites par un traitement anticancéreux. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans la prévention et le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement et la prévention des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des maladies du foie d'origine alcoolique ou non telles que la cirrhose chronique, la fibrose, la stéatose hépatique, la stéatohépatite ; ainsi que des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, de l'athérosclérose, du choc hémorragique, du choc septique, de l'asthme, de la bronchite chronique, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'accouchement prématuré, de l'interruption de grossesse, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés pour leurs effets protecteurs contre la cardiotoxicité induite par les médicaments. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et le traitement des désordres psychiatriques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de la vigilance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques; pour la prévention et le traitement des déficits mnésiques et des troubles cognitifs ; de la dépendance et du sevrage à une substance, en particulier la dépendance alcoolique, la dépendance nicotinique, le sevrage alcoolique et le sevrage tabagique ; des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques. Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, les troubles de l'appétence, des troubles du métabolisme, l'obésité, le diabète de type II, le syndrome métabolique, la dyslipidémie, des troubles gastro- intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvants ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus. Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes - un autre antagoniste ou modulateurs allostériques des récepteurs 03 1 aux cannabinoïdes ; - un modulateur des récepteurs CB2 aux cannabinoïdes ; - un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II ; un inhibiteur de l'enzyme de conversion ; - un antagoniste calcique ; un diurétique ; un béta-bloquant , - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ; - un antidiabétique ; - un autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme ; - un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ; - un antidépresseur, un antipsychotique, un anxiolytique ; - un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ; - un antagoniste des opioïdes ; ainsi que : - un agent améliorant la mémoire ; - un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ; - un agent utile pour traiter l'ostéoporose ; - un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ; - un anti-infectieux ; - un analgésique ; - un antiasthmatique. Par antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, on entend un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide. Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil. Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil. Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propranolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol. Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterol, tiadénol. Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline. Par autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine, sibutramine, un topiramate, un inhibiteur de lipase (orlistat cetilistat), un agoniste PPAR (de l'anglais Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist), un agoniste de la dopamine, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du reuptake de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un CCK-A agoniste, un inhibiteur de NPY, un agoniste des récepteurs MC 4 (de l'anglais melanocortine 4), un antagoniste des récepteurs MCH (de l'anglais Melanin Concentrating Hormone), un antagoniste de l'orexine, un inhibiteur de phosphodiesterase, un inhibiteur de 110HSD (11-(3-hydroxy steroid deshydrogenase), un inhibiteur de DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV), un antagoniste (ou agoniste inverse de l'histamine H3, un dérivé CNTF (de l'anglais Ciliary Neurotrophic Factor), un agoniste des récepteurs GHS (de l'anglais Growth Hormone Secretagogue, un modulateur de la ghréline, un inhibiteur de diacyglycerol acyltransferase (DGAT), un inhibiteur de phosphodiesterase (PDE), un agoniste d'hormone thyroïdienne, un antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes, un inhibiteur de stearoyl-CoA- desaturase (SCD), un modulateur des transporteurs de phosphate, de glucose, d'acide gras, de dicarboxylate, un antagoniste 5HT2, un antagoniste 5HT6, un agoniste de la bombesine. Par antagoniste des opioïdes on entend un composé tel que naltrexone, naloxone ou nalméfène. Par agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ainsi que des symptômes de sevrage on entend l'acamprosate, les benzodiazepines, les béta-bloquants, la clonidine, la carbamazépine. Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates tels que étidronate, clodronate, tiludronate, risédronate. Selon la présente invention, on peut également associer d'autres composés ayant des propriétés antihyperlipemiantes, antihypercholesterolemiantes, antidiabétiques ou antiobésité. Plus particulièrement on peut associer des composés appartenant à l'une des classes suivantes: inhibiteurs de PTP 1 B (de l'anglais Protein Tyrosine Phosphase -1B), les agonistes des récepteurs VPAC 2, les modulateurs de GLK, les modulateurs rétinoïdes, les inhibiteurs de glycogène phosphorylase (HGLPa), les antagonistes du glucagon, les inhibiteurs de glucose-6 phosphate, les activateurs de pyruvate dehydrogenase kinase (PKD), les modulateurs de RXR, FXR, LXR, les inhibiteurs de SGLT (de l'anglais Sodium Dependant Glucose Transporter), les inhibiteurs de CETP (de l'anglais Cholesterylester Transfer Protein), les inhibiteurs de squalène synthétase, les inhibiteurs de squalène époxidase, les inhibiteurs de synthèse des triglycérides, les inducteurs de récepteurs LDL (de l'anglais Low Density Lipoprotein), les inhibiteurs de IBAT, les inhibiteurs de FBPase (fructose-1,6-biphosphatase), les modulateurs de CART (de l'anglais Cocaïne- Amphétamine-Regulated Transcript), les antagonistes des récepteurs de l'oréxine. Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. On entend par � utilisation simultanée � l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. On entend par � utilisation séparée � l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par � utilisation étalée dans le temps � l'administration successive, du premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 25 Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le 30 mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 35 5 10 15 20 30 REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : 9 A Il C-NR1R2 (I) dans laquelle : - A représente un groupe alkylène en (C1-C6) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C 1-C3)alkyle ou un atome de fluor ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor; - R2 représente : . soit un radical homopipéridin- l -yle, pipéridin- l -yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C 1-C4)alcoxy, (C 1-C4)alkyle, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, - CONH2 et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; . soit un groupe amino (CI -C6)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; - ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent : . soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -COR11, et/ou - CH2COR11 ; le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ;10 15 20 25 30 35 45 NOUVELLE PAGE . soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : - un atome de fluor, un groupe cyano, -COR11, -NR12R13, - NHCOR14, -CH2COR1 l, -SO2R14 ; et/ou -SO2 NR12R13 - et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-l-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome de fluor, un groupe(C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy, hydroxyle, trifluoromethyle et/ou -OCF3 ; - et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe amino (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe amino (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (C1-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(0)nR14, -OS(0)nR14, un groupe (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH, -OR14, -S(0)nR14, -OSO2R14 et/ou -NHSO2R14, ou un groupe (C1-C6)alcoxy, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH, -OR14, -S(0)nR14, -OSO2R14 et/ou -NHSO2R14 - R9 représente un groupe -OR12, -CN, -CO2H, NR12R13, -CONR12R13, - NR15COR12, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2R14, -S(0)nR14,NOUVELLE PAGE -S02NR12R13, -NR18S02R14, -NR15S02NR12R13, ou un hétérocycle aromatique choisi parmi : OH Me 1 N I ~1 /NNN ,N H N OH OH HO 15 20 25 30 - R10 représente un hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - R11 représente : . un groupe (C 1-C4)alkyle , phényle, benzyle, (C 1-C4)alcoxy, ou (C 1-C3)alkylène-O-(C 1-C3)alkyle non substitués ou substitués par un groupe (C 1-C4)alcoxy, un groupe hydroxy et/ou un ou plusieurs atomes de fluor ; . un trifluorométhyle ; . et/ou un groupement NR16R17 - R12 et R13 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome de fluor ou groupes -OH, -OR14, - ou R12 et R13 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chainons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ; - n représente 0, 1 ou 2 ; - R14 représente un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; - R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ; - R16 et R17 représentent chacun indépendamment : . un atome d'hydrogène ; . et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; . et/ou un groupe (C 1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes -OH, et/ou -OR14NOUVELLE PAGE - R1 g représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; - Alk représente un groupe (C 1-C4)alkyle ; ou son sel. 2. Composé selon la revendication 1 de formule (IA) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; - R2 représente : . soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin- 1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2, et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; . soit un groupe amino (C 1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, - CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel. 3. Composé selon la revendication 2 de formule (IA) dans laquelle le radical R2 représente un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C 1-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2 et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué on substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; ou son sel. 4. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) dans laquelle : - R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent : . soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle, lesdits radicaux étant substitués par un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tetrahydrofuranylcarbonyle, -COR11, -CH2COR11 ; le groupe phényle étant lui-même substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacunNOUVELLE PAGE indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; . soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : - un atome de fluor, un groupe cyano, -COR11, -NR12R13, -NHCOR14, -CH2COR11, -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 ; - et/ou un groupe phényle, pyridinyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe amino-(C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe amino-(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (C 1-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel. 5. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) dans laquelle : - R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin- 1 -yle, pipéridin- 1 -yle, pyrrolidin- 1 -yle ou azétidin- 1 -yle substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : un atome de fluor, un groupe cyano, -COR11, -NR12R13, -NHCOR14, -CH2COR11, -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 . et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ;10 15 206. 7. 25 8. 49 NOUVELLE PAGE . et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et cyano ; . et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin- l -yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome de fluor, un groupe (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou -OCF3 ; . et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; . et/ou un groupe amino-(C 1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano ; . et/ou un groupe amino-(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (C 1-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué ; ou son sel. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R9 représente un groupe -OR12, -NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12, -CONHNH2, -CONHOH, -S(0)nR14, -SO2NR12R13, -NR18SO2R14, ou -NR15SO2NR12R13 ; ou son sel. Utilisation des composés de formule (Ilter) pour la préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 : 9 A C (liter) 30 dans laquelle :NOUVELLE PAGE - X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy ou benzyloxy ; - et A, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis pour les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Composé de formule (Ilter) : R9 A (liter) dans laquelle : - X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C 1-C4)alcoxy ou 10 benzyloxy ; - et A, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis pour les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé de 15 formule (I) à un acide pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 7 20 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, des troubles cognitifs, des troubles de l'attention et de la vigilance, des maladies neurodégénératives aigties et chroniques. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 7 25 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète de type II, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie. 15. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la 30 douleur, de la douleur neuropathique, de la douleur induite par le traitement anticancéreux.NOUVELLE PAGE 16. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, des troubles diarrhéiques, de l'ulcère, des maladies du foie. 17. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaque, des maladies inflammatoires.