Brevet FR2932482A1 — publié le 20091218

NOUVEAUX DERIVES DE (PHENYL-3,6-DIHYDRO-2H-PYRIDINYL)-(PIPERAZINYL PONTE)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75 La présente invention a pour objet des dérivés de dérivés (phényl)-3,6-dihydro-5 2H-pyridinyl)-(pipérazinyl ponté)-1-alcanone, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon la présente invention présentent une affinité pour le récepteur p75"TR des neurotrophines. Les neurotrophines appartiennent à une famille de protéines ayant notamment 10 pour effet biologique la survie et la différenciation cellulaires. Le récepteur p75NTR récepteur de toutes les neurotrophines, est une glycoprotéine transmembranaire de la famille du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF, de l'anglais Tumor Necrosis Factor) (W. J. Friedman et L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999,253, 131-142). Le récepteur p75"TR est exprimé dans plusieurs 15 types cellulaires, et plusieurs fonctions biologiques lui sont attribuées : d'une part, la modulation de l'affinité des neurotrophines pour les récepteurs tyrosine kinase (trk) ; d'autre part, en l'absence de trk, une induction d'un signal de mort cellulaire par apoptose. Par ailleurs, les précurseurs des neurotrophines, les proneurotrophines sont capables de se fixer sur p75"TR avec une haute affinité, et sont considérés comme de 20 puissants inducteurs de l'apoptose dépendant de p75NTR dans les neurones et certaines lignées cellulaires. Au niveau du système nerveux central, de nombreux travaux montrent que l'apoptose intervient dans plusieurs pathologies comme la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et 25 d'Huntington et les maladies à prion. P75NTR est également connu pour être surexprimé dans différents types de maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (ALS) (Longo F. M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007;4: 503-506; Lowry K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scier. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34). 30 Des résultats suggèrent que p75"TR peut jouer un rôle prépondérant dans les mécanismes conduisant à la mort neuronale par apoptose post-ischémie (P. P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887- 6896). Des résultats (V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001, 276: 38929-33), (S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91, 10703-10706) supportent 35 l'hypothèse selon laquelle p75NTR jouerait un rôle important dans la mort neuronale induite par la protéine prion infectieuse (encéphalopathie spongiforme transmissible) ou par la protéine beta Amyloide (maladie d'Alzheimer). Le récepteur p75"TR est également associé au récepteur Nogo et impliqué dans la signalisation des effets inhibiteurs de ces protéines de la myéline vis-à-vis de la croissance axonale. De ce fait, le récepteur p75"T' joue un rôle majeur dans la régulation de la plasticité neuronale et dans les interactions neurones-glie et représente ainsi une cible thérapeutique de choix pour promouvoir la régénération nerveuse. Au-delà du système nerveux et des maladies neurodégénératives, il a été suggéré que p75"T' pouvait jouer un rôle dans des maladies cardiovasculaires telles que l'athérosclérose et l'ischémie du myocarde (M. L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6 ; H. Periman, Circulation, 1997,95, 981-987). Des travaux récents montrent une augmentation de l'expression de p75"T' et des neurotrophines, et une apoptose massive dans des lésions d'athérosclérose. Plusieurs études suggèrent également que p75NTR est un médiateur de l'inflammation (Rihl M. et al., Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(11):1542-9 ; Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004;146: 433-7, Tokuoka S. et al., Br. J . Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586). p75"T' joue également un rôle critique dans la biologie tumorale. De nombreux composés sont connus pour interagir avec le système trkA/NGF/p75NTR ou pour posséder une activité de type NGF (facteur de croissance neuronale, de l'anglais nerve growth factor). Ainsi la demande de brevet WO 00/59893 décrit des dérivés de pyrimidines substituées qui présentent une activité de type NGF et/ou qui augmentent l'activité du NGF sur les cellules PC12. La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) : RI ~(CH2)nùWùR5 O (I) R2 dans laquelle : - W- est un hétérocycle azoté choisi parmi : -W- = -N (/\N- -N ) Nù ùN( / Nù/ , \ et \1-3 / - 1-3 représente 1, 2 ou 3 ; - n représente 1 ou 2 ; - R1 représente un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un radical trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkoxy ou un radical trifluorométhoxy ; - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4)alkyle, un radical trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkoxy ou un radical trifluorométhoxy ; - R5 représente un groupe de formule : /\ N / N 4 ù R4 ùR3 ~NR4\N 4 3 I NTR3 NONûR3 ou dans lesquels R3 et R4 situés sur l'une quelconque des positions disponibles, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alkoxy, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy un cyano, un groupe COOH ou COOalkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par: - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer un groupe C1-4 alkyle pouvant représenter un méthyle, 30 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle ; - un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un groupe perfluoroalkyle : un groupe alkyle dont tous les atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor, par exemple trifluoroalkyle ; - un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini; Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un autre groupe de composés est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle : - W est un groupe de formule : --N\>)l et ùN\ N- 3 ou bien -W-= ù J \ , ~\ /N-et ùN\ /N- -n=1ou2; oubien n=1; - RI est un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle ; 15 - R2 est un atome d'hydrogène ou radical trifluorométhyle ; - R5 représente un groupe de formule : R4 N ùR3 R3 N /'\NEC N _I R3 ou R4' R4 ' - R3 ou R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un halogène ou un radical trifluorométhyle;ou bien halogène ou un radical 25 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants 2-[8-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-3, 8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(3- /\ lN~ ùR3 I ùR3R3 / R4 N R4 R3 représentent un atome d'hydrogène, un trifluorométhyle et R4 un atome d'hydrogène; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 20 OU trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[8-pyrimidin-2-yI-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(4-chloro-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[3-pyrazin-2-yI-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl]-1-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-5 3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[8-pyrimidin-2-yI-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[3-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl]-1-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 10 2-[8-pyridin-2-yI-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[8-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(4-chloro- phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[8-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(4-chloro- 15 3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[8-quinolin-2-yl-3, 8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[3-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl]-1-[4-(4-chlorophényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 20 2-[8-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(4-chloro-3-trifiuorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[8-(5-bromo-pyrimidin-2-yl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[5-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-1-[4-(3- 25 trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 3-[5-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-1-[4-(4-chloro-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propanone 2-[5-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-1-[4-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 30 2-[5-pyridin-2-yI-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-1-[4-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[5-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-1-[4-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone et 2-[5-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl)-3,9-Diaza-bicyclo[3.3.1 ]nonane]-1-[4-(4-chloro-3- 35 trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide; Un autre groupe de composés parmi les composés de formule (I) objets de l'invention est constitué par les composés suivants: 2-[8-quinolin-2-yl-3, 8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl]-1-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone 2-[5-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-1-[4-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Dans ce qui suit, on entend par "groupe protecteur Pg" un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé qui suit. Schéma 1 : RI R2 VI Pg-W-H + Hal-R5 IX RI R2 IV + Hal'~~ )n Hal V Pg-W-R5 VII RI R2 Hal + H-W-R5 III I I R1 I I Plus précisément, le procédé de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, n, W, R5 sont tels que définis précédemment comprend la réaction d'un composé de formule (Il) : R1 R2 Hal Il dans laquelle R1, R2, n sont définis comme en formule générale (I) et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore, et d'un composé de formule générale (III) : H-W-R5 (Ill) dans laquelle W et R5 sont définis comme en formule générale (I), selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'une base, dans un solvant tel que décrit dans WO 03/104225. Ainsi, à titre de base, on peut citer les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropylamine, la Diisopropylethylamine (DPEA) ou la N-méthyl-morpholine ou les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium et en l'absence ou en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. La réaction s'effectue dans un solvant tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide (DMF), l'N-mèthyl-pyrrodinone le toluène ou le propan-2-ol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. A titre d'exemple la réaction peut s'effectuer en présence de bicarbonate de sodium, d'iodure de sodium dans un solvant tel que le DMF. Généralement, les sels d'addition acide des composés de formule générale (I) 20 peuvent être obtenus par addition de l'acide approprié, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide oxalique. Les composés de formule (III), éventuellement sous forme de sels peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule (VII) : 25 Pg-W-R5 (VII) dans laquelle W et R5 sont tels que définis en formule (I) et Pg représente un groupe protecteur d'un atome d'azote de W. De préférence, Pg est un groupe benzyle et la 30 déprotection s'effectue selon des méthodes classiques, bien connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation catalytique sur Pd/C. Les composés de formule (VII) peuvent être préparés à partir des composés de formule (VIII) : 35 Pg-W-H (VIII) 8 et(IX): Hal-R5 (IX) dans lesquelles Pg, W, R5 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore. Cette réaction s'effectue généralement dans les mêmes conditions que la réaction de préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (Il) et (III). Les composés de formule (Il) peuvent être obtenus par réaction d'un composé 10 correspondant de formule (IV) : R1 9 R2 (IV) éventuellement sous forme de sel d'addition acide, et d'un composé de formule (V) : o Hal Hal' In 15 (V) dans laquelle Hal et n sont tels que définis en formule (II) et Hal' représente un atome d'halogène, identique ou différent de Hal. De préférence, Hal' représente un atome de chlore. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base, telle que la 20 triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. Les composés de formule (V) sont généralement disponibles commercialement. 25 Les composés de formule (IV) éventuellement sous forme de sel d'addition acide, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (VI) : R1 R2 (VI) 30 dans laquelle R1, R2 sont tels que définis précédemment, par déshydratation. 15 La déshydratation s'effectue en milieu acide, en utilisant par exemple l'acide chlorhydrique concentré ou un mélange acide acétique-acide chlorhydrique ou un mélange acide acétique-acide sulfurique, à une température comprise entre la température ambiante et 140°C. On peut également effectuer la réaction en utilisant l'acide p-toluène sulfonique dans un solvant tel que le toluène et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux. Eventuellement, le procédé selon l'invention comprend l'étape ultérieure consistant à isoler le produit désiré obtenu. Les produits de formules (VI), (V), (VIII), (IX) et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui sont décrites ou connues de l'homme du métier. Selon un autre de ses aspects, l'invention a également pour objet des composés de formule (II) R1 R2 Hal I I (II) 20 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente 25 invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les mesures physico-chimiques ont été effectuées de la façon suivante : 30 Les points de fusion ont été mesurés avec un appareil Buchi B540. Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été enregistrés à 400 MHz sur un appareil Bruker équipé avec une consolle Avance. Les déplacements chimiques sont rapportés en ppm par rapport à la fréquence TMS. Tous les spectres ont été enregistrés à la température de 40°C. Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, bs =singulet large, m = multiplet, bm= multiplet large, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet. * = non intégrable à cause de l'interférence avec un pic large du à l'eau. Les spectres de masse ont été obtenus en utilisant un spectromètre à trappe d'ions Thermoelectron LCQ DecaXP MCX équipé avec une source ESI. L'HPLC a été effectuée au moyen d'un système Thermoelectron Surveyor équipé avec un détecteur à barre de diodes. La chromatographie en couche mince a été effectuée sur des plaques CCM de gel de silice Merck Silica gel 60. Le gel de silice pour la chromatographie sur colonne flash est commercialisé par Biotage. Tous les solvants utilisés sont de pureté "reagent grade" ou "HPLC grade". Exemple 1 : Préparation du composé de formule (I) (sel d'oxalate) dans laquelle / A ùN Nù ùK /%ùCF3 R1=3-CF3 ; R2=H, n=1; W= \ V ; R5= 2-[8-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl] -1-[4-(3-20 trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone Préparation 1 : Préparation de l'intermédiaire de formule (Ill) (sel de chlorhydrate) dans laquelle : 25 2-[8-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]octane (i) : Préparation de l'intermédiaire de formule (VII) : Pg-W-R5, dans laquelle : / /\ ùN Nù -C\ /rCF3 Pg=benzyle ; W= \ \/ ; R5= 2-[8-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-8-benzyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1] octane 30 On charge 0,9 g de 2-chloro-5(trifluorométhyle)pyridine (IX), 1g de composé de ùN N formule (VIII) : Pg-W-H dans laquelle Pg=benzyle et W= / , 0,75 g de carbonate de potassium et 0,33 g de Nal dans 8 mL de DMF. La réaction est conduite dans un initiateur à micro-ondes Biotage� pendant 30 mn à 160°C. Puis on verse dans une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On isole 1,5 g d'une matière huileuse que l'on purifie par flash chromatographie sur colonne Biotage�, au moyen de l'éluant cyclohexane 98/acétate d'éthyle 2. On isole 440 mg d'une huile claire. (ii) Préparation de l'intermédiaire de formule (III) H-W-R5 (sel de chlorhydrate) / ùN Nù ~{\ /%ùCF3 dans laquelle : W= U ; R5= On hydrogène à 45°C sous pression atmosphérique pendant 4 heures 0,44 g du composé (VII), obtenu à l'étape précédente (i), dans 20 mL d'éthanol, 2 mL d'isopropanol.HCI, en présence de 0,14 g de Pd/C à 10%. On filtre, on évapore sous vide et on isole 350 mg d'un solide blanc. Préparation 2 (i) Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) (sel de chlorhydrate), dans 20 laquelle : R1=3-CF3 ; R2=H. 4-(Trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,6,-tétrahydropyridine Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique, on charge 50 g de 4-(Trifluorométhyl-phényl)-4-piperidinol dans 377 mL d'eau et 514 mL d'acide 25 chlorhydrique concentré. On laisse réagir à reflux pendant 5 heures puis refroidir à température ambiante. Un solide blanc précipite. On le filtre sur Büchner et on le sèche à l'étuve. On isole 37 g d'un solide blanc. (ii) Préparation de l'intermédiaire de formule générale (II) dans laquelle : 30 R1=3CF3 ; R2=H et n=1 2-Chloro-1-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] -éthanone Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on met en suspension 3,44 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 33,5 mL de dichlorométhane. On ajoute 3,8 mL de triéthylamine et on porte à 0°C. A 0°C, on coule goutte à goutte 1,01 mL de chloroacétylchlorure, c'est-à-dire le composé de formule générale (V) dans laquelle Hal=Hal'=Cl et n=1. On laisse réagir pendant 1 heure et demie et on verse dans de l'eau. On extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On isole 4,1 g d'une graisse huileuse et sombre que l'on triture puis que l'on laisse reposer au froid. On décante et on évapore le surnageant sous vide. On isole 420 mg d'une huile claire. (iii) Préparation du composé de formule (I) (sel d'oxalate) dans laquelle: R1=3- CF3 ; R2=H ; n=1 ; W= l ùN ~N ` et R5= CF3 2-[8-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl] -1-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-3,6 dihydro-2H-pyridin-1-yl]-éthanone On met à réagir 0,19 g du composé obtenu à la préparation 2, 0,18 g du composé obtenu à la préparation 1, 0,18 g de carbonate de potassium et 0,04 g de Nal dans 4,5 mL de DMF. La réaction est conduite au moyen d'un initiateur Biotage� à micro-ondes pendant 30 mn à 180°C. On verse dans l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On isole 250 mg d'une matière huileuse. On purifie sur colonne par flash chromatographie au moyen d'une colonne Biotage� que l'on élue avec un mélange cyclohexane 8/acétate d'éthyle 2. On isole 100 mg d'huile. Par salification avec l'acide oxalique, on obtient 80 mg d'un solide blanc. Les composés suivants sont obtenus par application et/ou adaptation de méthodes décrites dans l'exemple 1 au moyen des réactifs et produits de départ 30 appropriés : R1 (CH2)~ W-R5 R2 1 N RI R2 W R5 n Sel LCMS ou PF 1 3-CF3 H /7\ N CF3 Oxalate P.f. 217-219 -N N- \\/ 2 4-CI H -N\~/N- N 1 -- P.f. 181-183 N 3 3-CF3 H / Z\ ,....N1 Oxalate M+ = 458 -N N- /~N / 4 3-CF3 H /"\ N 1 HCI M+ = 458 -N\\/N- N 3-CF3 H -N N- CF3 1 Oxalate M+ = 525 \// 6 3-CF3 H ùN/7\Nù N 1 Oxalate P.f. 123-126 \V 7 4-CI H ùN/7\Nù N CF3 Oxalate P.f 163-164 \V 8 4-Cl 3-CF3 -N N- /-N CF3 Oxalate P.f. 214-215 \1 " 9 3-CF3 H ùN N- N -- M+ = 507 4-CI H -N N- CF3 1 Oxalate M+ = 491 11 4-CI 3-CF3 \~/N N -- P.f. 128-130 12 4-Cl 3-CF3 /7\ NBr 1 -- P.f. -N N- N 147-149 13 3-CF3 H ù `~\ n~cF3 1 Oxalate M+ =511 NJ /N- 14 4-Cl H -NJ // \N- ,~~cF3 2 Oxalate P.f 129131 15 4-CI 3-CF3 ù /~\ /~~cF3 1 Oxalate M+ = 545 N / \N~ 16 4-CI 3-CF3 /~\ 1 Oxalate P.f 135-137 ùN` /N- V 17 4-CI 3-CF3 /~\ N 1 HCI P.f 247-250 ùN N- 18 4-Cl 3-CF3 -N/\N- \/ F3 1 Oxalate M+ = 663 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études biochimiques. Culture cellulaire : La souche SH-SY-5Y (neuroblastome humain) est cultivée classiquement dans un milieu de culture DMEM (de l'anglais Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Gibco BRL, France) contenant du SVF (5%) (sérum de veau foetal) (Boehringer Mannheim, Allemagne), du pyruvate de sodium (1 mM) et de la glutamine (4 mM) dans des flacons de culture recouvert de collagène (Becton Dickinson, France). La souche mère SK-N-BE (neuroblastome humain) et le clone Bep 75, exprimant de manière stable la forme entière du récepteur p75"TR humain (SK-N-BE Bep 75) sont cultivés classiquement dans un milieu de culture RPMI contenant du SVF (5%), du pyruvate de sodium (1 mM) et de la glutamine (4 mM). Pour les cellules SK- N-BE Bep 75, on ajoute de l'hygromycine (200 pl/20ml milieu) comme agent de sélection. Etude de la liaison du 125 I NGF au récepteur p75"TR L'étude de la liaison du NGF (le facteur de croissance neuronale radio- marqué à l'iode-125, Amersham û 2000 Ci/mmol) est réalisée sur une suspension cellulaire de la souche SK-N-BE Bep 75 en accord avec la méthode décrite par Weskamp (Neuron, 1991,6, 649-663). La liaison non spécifique est déterminée par la mesure de la liaison totale après une heure de pré-incubation avec les cellules à 37°C en présence de NGF non-radio marqué (1 pM). La liaison spécifique est calculée par différence entre la mesure de la liaison totale et la mesure de la liaison non-spécifique. Les expériences de compétition sont réalisées en utilisant une concentration en NGF-iodé (1251 NGF) de 0,3 nM. Les concentrations inhibitrices de 50 %(CI50) de la fixation de 1251 NGF au récepteur p75"TR des composés selon l'invention sont faibles et varient del 0-6 à 10"11M. Les composés de formule (I) présentent une activité dans ce test avec des CI50 qui varient de 10-6 à 10-11M. Par exemple, les composés des exemples n° 2 et 7 ont montré respectivement une CI50 de 0,18 nM et 0,29 nM. Etude de la dimérisation du récepteur p75"TR indépendamment de son ligand L'étude de la dimérisation du récepteur p75"TR est réalisée sur une suspension cellulaire de la souche SK-N-BE Bep 75. Les cellules (2.5 104 cellules/puits) sont disposées dans des puits (plaque de 96 puits) pendant 24 h, puis pré-incubées pendant l h à 37°C en présence ou non des composés selon l'invention. On ajoute ensuite du surnageant, issu de culture de cellules humaines d'origine rénale HEK293 exprimant, après 48h de transfection, et sécrétant une forme soluble du récepteur p75"TR (partie extracellulaire du récepteur) couplée à une phosphatase alcaline, ce à la concentration finale de 10 nM. La quantification de la liaison spécifique du récepteur soluble p75"TR au récepteur présent sur cellules SK-N-BE Bep 75 est déterminée par la mesure de l'activité enzymatique de la phosphatase alcaline après incubation des cellules pendant 1 heure à 37°C en présence du surnageant. Après filtration et transfert des filtres dans des plaques de 24 puits, l'activité de la phosphatase alcaline est déterminée par ajout de substrat chimioluminescent CDP-Star (ready-to-use, Roche). Les concentrations inhibitrices de 50 %(CI50) de la dimérisation du récepteur p75"TR des composés selon l'invention sont faibles et varient del 0-6 à 10-11M. Les composés de formule (I) présentent une activité dans ce test avec des CI50 qui varient de 10-6 à 10-11M. Par exemple, les composés des exemples n° 3 et 8 ont montré respectivement une CI50 de 0,05 nM et 0,68 nM. Mesure de l'apoptose Les cellules (souches de neuroblastomes humains SH-SY-5Y et SK-N-BE Bep 75) sont installées dans des boîtes de Pétri de 35 mm de diamètre (Biocoat collagenl, (105 cellules/puits) dans un milieu de culture approprié contenant 5 % de SVF durant 24H. Le milieu de culture est ensuite éliminé, les cellules sont rincées avec du PBS (de l'anglais Dulbecco's Phosphate buffered saline), puis on ajoute soit du milieu frais contenant 5% de SVF, soit du milieu contenant du NGF (à la concentration de 10 ng/ml), soit du peptide beta-amyloïde (A(31-40) (à la concentration de 10 pM), ceci en présence ou non des composés selon l'invention. Les taux d'apoptose sont mesurés 48 heures après les traitements dans le cas de la souche SH-SY-5Y, et 24 heures après dans le cas de la souche SK-N-BE Bep 75 par quantification des histones cytoplasmiques associés aux fragments d'ADN (cell death détection ELISA, Boehringer Mannheim, Allemagne). Les taux d'apoptose sont exprimés en quantité d'oligonucléosomes/105 cellules. Chaque valeur correspond à la moyenne de 9 points expérimentaux répartis dans 3 expériences indépendantes. Les composés de formule (I) présentent une activité inhibitrice de l'apoptose induite par le NGF avec des Cl50 qui varient de 10-6 à 10-"M. Par exemple, les composés des exemples n° 3 et 8 ont montré respectivement une CI50 de 0,067 nM et 2,24 nM. Ainsi, la fixation des composés selon l'invention au récepteur p75"TR se traduit, d'une part, au niveau biochimique par l'inhibition de la dimérisation du récepteur induit par les neurotrophines, ou indépendamment du ligand, et, d'autre part, au niveau cellulaire par l'inhibition de l'effet proapoptotique médié par le récepteur p75"TR. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments destinés à prévenir ou à traiter toute pathologie où le récepteur p75"TR est impliqué, plus particulièrement celles indiquées ci-après. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir ou traiter toute pathologie où le récepteur p75"TR est impliqué, plus particulièrement celles indiquées ci-après. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments 35 qui comprennent un composé de formule(I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être utilisés, chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de différentes affections p75"TR dépendantes telles que les maladies neurodégénératives centrales et périphériques comme la démence sénile, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, le syndrome de Down, les maladies à prion, l'amnésie, la schizophrénie, la dépression, le désordre bipolaire; la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques ; les affections cardiovasculaires comme les dommages cardiaques post-ischémiques, les cardiomyopathies, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque, l'ischémie cardiaque, l'infarctus cérébral ; les neuropathies périphériques (d'origine diabétique, traumatisme ou iatrogène) ; les dommages au nerf optique et à la rétine (dégénérescence du pigment rétinien, glaucome) ; les traumatismes de la moelle épinière et les traumatismes crâniens ; l'athérosclérose ; les sténoses ; les désordres de la cicatrisation ; l'alopécie. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des cancers comme celui du poumon, de la thyroïde, du pancréas, de la prostate, de l'intestin grêle et du colon, du sein, dans le traitement des tumeurs, des métastases et des leucémies. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le 20 traitement des désordres respiratoires comme l'inflammation pulmonaire, l'allergie et l'asthme. Les composés selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la douleur cutanée (de la peau, des tissus sous-cutanés et organes associés), somatique, viscérale (au niveau du système circulatoire, respiratoire, gastro-intestinal, 25 ou génito-urinaire), et neurologiques. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des douleurs chroniques neuropathiques et inflammatoires et dans le traitement des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde. Les composés selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans le traitement des maladies comme la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, le psoriasis en plaques. 35 Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des fractures osseuses, dans le traitement ou la prévention des maladies 30 osseuses comme l'ostéoporose. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, parentérale telle que transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 19 35 La dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. En général, la dose journalière du composé de l'invention sera la dose efficace la plus faible du composé capable de produire un effet thérapeutique. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. (CH2)nùWùR5 O