Brevet FR2931361A1 — publié le 20091127

Système à base de magnésium et son utilisation en cosmétique Domaine de l'invention La présente invention a trait à un nouveau système à base de magnésium et à son utilisation en cosmétique pour le soin et la santé de la peau et des phanères, notamment vis-à-vis du stress de la peau, ledit système comprenant une préparation orale contenant une source de magnésium, d'une part, et une préparation topique contenant également une source de magnésium, d'autre part. Art antérieur Dans l'organisme, le magnésium joue sous la forme ionique Mg2+ un rôle important dans de nombreuses réactions biochimiques. Il agit comme un cofacteur essentiel dans toutes les réactions du métabolisme énergétique impliquant l'adénosine triphosphate (ATP). De plus, il est nécessaire à l'interaction entre actine et myosine, à la base de la contraction musculaire. Il est également nécessaire à la synthèse des fibres musculaires. Chez l'homme, le magnésium est, après le calcium et le phosphore, le minéral le plus abondant dans l'organisme. Moins de 1% du magnésium total se trouve dans le sérum, environ 60%, se trouve dans la trame minérale de l'os, 30 % se trouve intracellulairement dans les muscles, le reste se trouve intracellulairement dans les autres tissus mous. Au niveau cellulaire, le magnésium participe aux échanges ioniques transmembranaires des cations. On sait en particulier des articles de DENDA, M., Adv. Drug Deliv. Rev., 2002 Nov., 1;54 Suppl. 1:S123-130 et DENDA M. et al., J. Invest. Dermatol., 2002 Jan., 118(1):65-72, que le magnésium agit en association étroite avec le sodium, le potassium et le calcium, avec lesquels il doit rester en équilibre dans l'organisme : en effet, pour être en bonne santé, la cellule doit pouvoir exercer facilement des changements de charge ionique ; les cations Cal+ et le Mg2+ dépolarisent la cellule en y entrant ; les cations Na+ et K+ polarisent la cellule en en sortant et rétablissent ainsi le retour de la cellule à son état initial. Le magnésium est un cofacteur indispensable au fonctionnement des différentes pompes membranaires Cal+- Mg2+ dépendantes. Un déficit en magnésium intracellulaire est susceptible de contribuer au blocage des différentes pompes réticulaires et donc inhiber la sortie du calcium. Ainsi, au niveau des fibres musculaires, cette augmentation du calcium libre intramyoplasmique est responsable de contractures spontanées, d'épuisement des réserves en ATP et à terme de lésions tissulaires. On sait en particulier que le magnésium administré par voie orale, eu égard à ses effets polyvalents, notamment sur les symptômes associés aux syndromes de surmenage et de fatigue, est largement utilisé, seul ou en association, afin de répondre à divers états de stress : • stress lié à la fatigue, au surmenage, au sport intensif, • troubles du sommeil, insomnies, anxiété, et • arrêt du tabac, sevrage alcoolique. En outre, des études cliniques ont démontré l'efficacité des sels de magnésium dans le traitement ou la prévention de différentes situations pathologiques : • symptômes associés à la ménopause ou au syndrome prémenstruel (efficacité améliorée en association avec la vitamine B6), • prévention de l'infarctus du myocarde, traitement d'appoint des arythmies et de l'hypertension, et 2 0 • autres domaines (prévention du diabète et de l'ostéoporose, soutien de l'effort musculaire, amélioration des performances physiques). Ces situations pathologiques se rencontrent très souvent dans les cas de déficience en magnésium. 25 En outre, on sait, notamment des documents de brevet EP 0542979 B et WO 2004/105778 A, que le magnésium administré par voie orale est utile en cosmétique notamment pour lutter contre les manifestations du stress de la peau et celles de la fatigue de la peau. On sait également que le magnésium, administré par voie topique, agit 30 également sur le stress et la fatigue de la peau, d'une part, et le renforcement de la barrière cutanée ce qui améliore l'hydratation de la peau, d'autre part. Or on vient de constater, d'une part, que l'administration orale de magnésium ne permet pas un apport suffisant en ions Mg2+ au niveau des 35 couches les plus externes de l'épiderme telles que la couche cornée (stratum corneum) et, d'autre part, que l'administration de magnésium par voie topique ne permet pas un apport suffisant en ions Mg2+ au niveau des couches internes de la peau, notamment l'hypoderme et la partie interne du derme. Il s'agit là d'un déséquilibre biologique auquel la présente invention se propose de pallier. But de l'invention Selon l'invention on se propose de fournir une nouvelle solution technique pour résoudre le problème, qui se pose, de l'irrigation de la peau en ions Mg2+ dans toute son épaisseur, d'une part, et pour favoriser l'assimilation par la peau du magnésium d'origine topique, qui est en général stoppé par la couche cornée (i. e. selon la personne du métier : "booster" le Mg topique), d'autre part. Objet de l'invention Ce but a été atteint par le biais de la combinaison, non suggérée ni décrite dans l'art antérieur, d'une administration d'une préparation orale contenant une source de magnésium avec une administration d'une préparation topique contenant du magnésium, en vue d'avoir au niveau de la peau la dualité des effets "interne/externe" (ou "inside/outside") de chaque préparation. 2 0 Selon un premier aspect de l'invention, on préconise un système à base de magnésium, utilisable pour les soins de la peau, qui est caractérisé en ce qu'il comprend : (a) une source de magnésium dans une préparation orale, la dite source fournissant des ions Mg2+ dans l'organisme, et 25 (b) une source de magnésium dans une préparation topique, ladite source fournissant des ions Mg2+ au niveau de la peau. Selon un second aspect de l'invention, on préconise une trousse, (nécessaire ou kit) de soin, ladite trousse étant caractérisée en ce qu'elle contient ladite préparation orale et ladite préparation topique dudit système. 3 0 Selon un troisième aspect de l'invention, on préconise une nouvelle utilisation caractérisée en que l'on fait appel à (a) une préparation orale contenant une source de magnésium fournissant des ions Mg2+ dans l'organisme, et (b) une préparation topique contenant une source de magnésium 35 fournissant des ions Mg2+ au niveau de la peau, pour la réalisation d'un système destiné au traitement de la peau vis-à-vis du stress, de la fatigue et des déficiences de la barrière cutanée notamment en ce qui concerne l'hydratation du stratum corneum. Description détaillée de l'invention A. Les sources de magnésium Les sources de magnésium utiles selon l'invention, qui sont identiques ou différentes, sont chacune un dérivé physiologiquement acceptable de magnésium choisi parmi l'ensemble constitué par (a) l'oxyde de magnésium, MgO, (P) les sels de Mg avec des acides inorganiques, (y) les sels de Mg avec des acides organiques, (8) les hydrates desdits sels inorganique et organiques, et (s) leurs mélanges. Parmi les acides inorganiques utilisables pour l'obtention des sels (t3), 15 on peut citer HC1 et H2SO4. Parmi les acides organiques utilisables pour l'obtention des sels (y), on peut signaler : - les acides simples, tels que notamment l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide isobutyrique (ou acide 2-méthyl-2-propionique) et l'acide mandélique, 20 - les polyacides tels que notamment l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide malonique, - les hydroxyacides, tels que notamment l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide vanillique, l'acide gluconique, l'acide glucuronique, l'acide glycérophosphorique et 2 5 l'acide mandélique, - les aminoacides naturels ou non naturels, tels que notamment l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'asparagine, la lysine, l'acide pidolique (autres nomenclatures : acide pyroglutamique ou 5-oxo-L-proline), l'acide pyridine-2-carboxylique, l'acide pyridine-3-carboxylique, l'acide pyridine- 3 0 4-carboxylique, l'acide aminobutanedioïque et l'acide orotique. Les hydrates (8) comprennent notamment les hydrates de MgCl2 de formule (I) : MgC12.n(H2O) (I) dans laquelle n est un nombre entier ou fractionnaire ayant pour valeur 1 à 6 35 (de préférence 1 à 9/2). Parmi les mélanges (c), qui conviennent, on peut mentionner le magnésium marin. Il s'agit d'un mélange d'origine marine contenant au moins 70 % en poids de sels inorganiques de Mg. La principale production de magnésium marin provient de l'exploitation de la Mer Morte. Pour les formes orales et les formes topiques, on recommande de faire appel aux sources ([3)-(8), avec en outre MgO pour les comprimés. D'une manière générale, pour lesdites formes orales et topiques, on préconise plus particulièrement MgCl2, les hydrates MgC12.n(H20) où n est un nombre entier ou fractionnaire ayant pour valeur 1 à 9/2, le magnésium marin, ou un sel de Mg avec l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'asparagine, la lysine, l'acide pidolique ou l'acide orotique. Par ailleurs, quand la masse moléculaire de la source de magnésium augmente, la teneur en Mg fourni par ladite source diminue. Si la teneur en Mg dans MgO est de 60 % en poids, elle est de 25,5 % en poids dans MgC12, et de 13,7 % en poids dans MgC12.9/2(H20). En conséquence, quand on utilise un comprimé en tant que composition orale, il est plutôt intéressant d'utiliser une source minérale de Mg telle que MgCl2, MgC12.n(H20) où n a pour valeur 1 à 9/2, ou le magnésium marin, pour limiter les dimensions dudit comprimé. 2 0 B. Les préparations orales Les préparations orales qui conviennent selon l'invention comprennent les comprimés (comme indiqué plus haut), les solutions ou suspensions buvables, les sachets et les capsules. Elles peuvent contenir une source de Mg représentant environ 1 % à environ 75 % en poids par rapport au poids 25 desdites préparations. La préparation orale préférée est un comprimé à libération retardée. Conviennent à cet effet les comprimés à libération retardée décrits dans le brevet EP 0542979 B et ceux décrits dans WO 2004/105778 A. C. Préparation orale particulièrement préférée 30 Selon l'invention, on recommande tout particulièrement une préparation orale qui est un comprimé à libération prolongée et progressive, qui comprend une matrice contenant une source de magnésium, ladite matrice étant dépourvue d'un enrobage gastrorésistant mais pourvue d'un enrobage de protection ralentissant ou freinant la dissolution du Mg au 3 5 niveau gastrique. Dans ce cas, le système selon l'invention comporte en tant que préparation orale un comprimé, ledit comprimé à libération retardée se présentant sous la forme d'une matrice enrobée pour l'administration orale de magnésium avec libération prolongée et progressive, ladite matrice étant dépourvue d'un enrobage gastrorésistant mais pourvue d'un enrobage de protection ralentissant ou freinant la dissolution du Mg au niveau gastrique, ladite matrice, qui forme un noyau constitué de ladite source de magnésium (A), d'un agent de retard hydrophile (B1), d'un agent de retard hydrophobe (B2), d'une charge inerte (Cl) intervenant en tant que diluant et d'une charge inerte (C2) intervenant en tant que moyen lubrifiant, comprenant, pour administrer (A) 90 à 110 parties en poids de magnésium provenant d'une source choisie parmi MgO, MgCl2, les hydrates de formule MgC12.n(H20), où n est un nombre entier ou fractionnaire ayant pour valeur 1 à 9/2, et leurs mélanges, les ingrédients suivants : (B 1) 180 à 190 parties en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, (B2) 19,8 à 22,2 parties en poids de béhénate de glycéryle, (C 1) 10 à 12 parties en poids de lactose, et 2 0 (C2) 10 à 12 parties en poids de silice colloïdale. Selon l'invention, le rapport pondéral B 1B2 est compris entre 180/22,2 = 8,1/1 et 190/19.8 = 9,6/1. Avantageusement, on recommande que ledit rapport pondéral soit compris entre 8,5/1 et 9,3/1. De préférence, le rapport pondéral B1B2 se situera entre 8,7/1 et 9,2/1, par exemple : 25 8,8/1, 9/1 ou 9,15/1. Le lactose, composant Cl, est avantageusement anhydre. De même la silice colloïdale, composant C2, est avantageusement anhydre. En pratique, il est plutôt préféré que dans la matrice de l'invention le rapport pondéral C1/C2 soit voisin de 1/1 et mieux égal à 1/1. 30 L'enrobage de la matrice n'est pas gastrorésistant. Il s'agit d'un pelliculage qui intervient (i) pour protéger les composants de la matrice vis-à-vis de l'extérieur, notamment vis-à-vis des chocs, et surtout (ii) pour ralentir la dissolution du Mg dans la phase `gastrique'. Ce pelliculage peut être réalisé en une seule couche, deux couches, voire même trois couches. 35 Pour limiter les coûts de fabrication, il est possible qu'il soit monocouche. Toutefois, l'on recommande avantageusement un enrobage à deux couches pour mieux contrôler la dissolution du Mg. Comme indiqué plus haut, l'enrobage de la matrice représente en général 20 à 75 parties en poids (i. e. approximativement 2,5, à 7,5 % en poids par rapport au poids de la matrice). De préférence il représentera 23 à 72 parties en poids, plus préférentiellement 30 à 45 parties en poids et mieux 32 à 40 parties en poids. Les substances recommandées ici pour l'enrobage sont la gomme laque, et les éthers de cellulose filmogènes tels que les alkylcelluloses, à savoir plus particulièrement les mélanges de HPMC et d' hydroxypropylcellulose (HPC) commercialisés notamment sous les nomenclatures de NUTRATERIC� et OPADRY�. On peut également envisager un enrobage constitué d'une première couche de gomme laque et d'une couche externe faite d'un mélange d'alkylcelluloses. En pratique on préconise un enrobage qui est (a) un pelliculage monocouche de gomme laque, ladite gomme laque intervenant selon une quantité de 30 à 45 parties en poids, et mieux de 35 à 42 parties en poids ou (b) un pelliculage à deux couches, chaque couche comprenant une substance choisie parmi la gomme laque, les éthers de cellulose (notamment 2 0 HPMC et HPC) et leurs mélanges, le pelliculage résultant intervenant avantageusement selon une quantité de 30 à 45 parties en poids et mieux de 32 à 40 parties en poids. La quantité de gomme laque, que l'on préconise en monocouche selon l'invention, est de 30 à 45 parties en poids, ou mieux de 35 à 42 parties en 25 poids. Ladite gomme laque est avantageusement utilisée à 50 % en poids dans de l'éthanol, solvant éliminé lors du pelliculage. Quand on utilise un enrobage à deux couches, la première couche (ou couche interne) représente en général 0.5 à 4 % en poids du poids de la matrice, et la seconde couche (ou couche externe) représente en général 2 à 3 0 3.5 % en poids du poids de ladite matrice. La cinétique de dissolution dudit comprimé déterminée avec un système de dissolution comprenant d'abord le traitement du comprimé constituant la préparation orale dans un milieu HC1 0,1N de T = 0 à T = 2h, puis le traitement dans un tampon à pH 6,8 de T = 2h à T = 8h, a un taux de 35 dissolution (b) de Mg par rapport au Mg administré tel que 2931361 8 • à T = 2h, on a : 20 % 8, notamment 20 % 8 40 %, et de préférence 25 % Les préparations topiques selon l'invention contiennent en général 1 à 4% en poids de source de magnésium. Il y a une à deux applications par jour. F. Trousse de soin Il est avantageux, pour satisfaire l'utilisateur et assurer la régularité du traitement, de présenter sous un même conditionnement, une trousse, nécessaire, kit ou coffret de soin contenant une préparation orale, de préférence un flacon de comprimés à effet retard, et une préparation topique. Une telle trousse facilite l'administration de chacun des deux composants du système à base de magnésium selon l'invention, à savoir la préparation orale et la préparation topique. G. Conclusions Le système selon l'invention agit sur la peau et les phanères, 15 notamment au niveau des cheveux, selon un aspect dual. Plus précisément il exerce sur la peau (1 °) une action par voie externe (i) favorable sur la myorelaxation et le renforcement de la barrière cutanée (ce renforcement se traduisant par une augmentation de l'hydratation de la peau), et (ii) apaisante sur la peau ; et 2 0 (2°) une action par voie interne favorable sur la myorelaxation, utile contre les manifestations du stress, réparatrice, anti-inflammatoire et antioxydante (notamment vis-à-vis des radicaux libres d'origine extérieure ou générés par l'organisme). En outre, le système selon l'invention a un effet équilibrant (équilibre 2 5 ionique) dans l'épaisseur de la peau, par voie interne et externe. Selon l'invention, la préparation orale, qui est avantageusement sous la forme comprimé à libération prolongée et progressive, "booste" la préparation topique. H Exemples 30 D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de réalisation. Bien entendu l'ensemble de ces exemples n'est pas limitatif mais est donné à titre d'illustration. Exemple 1 35 (a) On a préparé des comprimés à libération prolongée et progressive Constituants Qté/cp (mg) Noyau 725,0 MgC12.9/2H20 HPMC 183,0 Mono-diglycéride béhénate 20,0 Lactose anhydre 11,0 Silice colloïdale anhydre 11,0 Pelliculage : 19,8 l ère couche : Gomme laque 2ème couche (externe) : Mélange HPMC/HPC 1/4 p/p 19,8 Total : dosés à 100 mg de magnésium chacun ayant la formulation suivante (le rapport pondéral B1/B2 étant de 9,15/1), ou l'abréviation "Qté/ep" désigne la quantité par comprimé. 10 15 989,60 (b) On prépare un gel à partir d'une composition aqueuse contenant de la silice colloïdale hydrophile et 4 % en poids de pidolate de magnésium. (c) On conditionne la préparation orale (a) sous forme de comprimé retard et la préparation topique (b) dans une même trousse, la posologie étant de 1 comprimé par jour (prise effectuée le matin) et deux applications du gel par jour (une le matin et l'autre le soir). 25 Exemple 2 On procède comme indiqué à l'exemple 1 avec la différence (1°) que l'on prépare à l'étape (a) des comprimés à libération prolongée et progressive dosés chacun à 50 mg de magnésium, et (2°) que à l'étape (c) 30 on administre deux de ces comprimés dosés à 50 mg par jour (un le matin, l'autre le soir). Exemples 3 et 4 (a) On procède comme indiqué à l'exemple 1(a) pour préparer des 35 comprimés à libération prolongée et progressive dosés chacun à 100 mg de 20 magnésium et, respectivement, à l'exemple 2(a) pour préparer des comprimés à libération prolongée et progressive dosés chacun à 50 mg de magnésium. (b) Comme préparation topique, on fait appel à un spray raffermissant ayant la formulation suivante : % (p/p) Composant Propylèneglycol 2,30 Edétate tétrasodique 0,20 Extrait de pomme 0,25 Extrait de jujube (fruit du jujubier) 0,15 Extrait de jujubier polyéthoxylé 0,20 Glycérides de noix de macadamia polyéthoxylés 0,08 Huile de palme 0,03 Polyacrylate de sodium 0,02 Vitamine E et conservateur 0,06 Fragrance 1,00 Orotate de magnésium 1,75 Eau déminéralisée qsp 100 (c) Les conditionnement et posologie sont ceux indiqués aux exemples 1(c) et, respectivement, 2(c). 25 Exemples 5 et 6 On procède comme indiqué ci-dessus aux exemples 3 et 4 en utilisant, comme composition topique, une crème fluide ayant la formulation suivante : Composant % (p/p) 3 0 Propylèneglycol 2,00 Hyaluronate de sodium 5,00 Cyclométhicone 5,00 Mélange diméthicone/trisiloxane/ceteth- 10/laureth-4 3,80 Mélange cyclométhicone/diméthiconol 3,50 35 Huile d'argan 2,50 3-Hydroxy-L-proline (20 % p/v dans H2O) 2,00 Extrait d'avoine (oat kernel extract) 1,00 Hydrolysat de gluten de blé 1,00 Polysorbate 20 1,00 Carbomer (CARBOPOL ULTREZ� 10) 0,75 Acétate de benzyle 0,60 Méthoxycinnamate d' octyle 0,50 Pidolate de magnésium 1,50 Eau déminéralisée qsp 100 10 Exemples 7 et 8 On procède comme indiqué ci-dessus aux exemples 3 et 4 en utilisant, comme composition topique, une mousse purifiante au ghassoul. REVENDICATIONS1. Système à base de magnésium, utilisable pour le soin et la santé de la 5 peau, ledit système étant caractérisé en ce qu'il comprend : (a) une source de magnésium dans une préparation orale, la dite source fournissant des ions Mg2+ dans l'organisme, et (b) une source de magnésium dans une préparation topique, ladite source fournissant des ions Mg2+ au niveau de la peau. 10 2. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdites sources de magnésium, identiques ou différentes, sont chacune un dérivé physiologiquement acceptable de magnésium choisi parmi l'ensemble constitué par (a) l'oxyde de magnésium, MgO, 15 03) les sels de Mg avec des acides inorganiques, (y) les sels de Mg avec des acides organiques, (8) les hydrates desdits sels inorganique et organiques, et (s) leurs mélanges. 3. Système selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé 2 0 en ce que la source de magnésium pour la composition orale ou topique est MgC12, les hydrates MgC12.n(H20) où n es un nombre entier ou fractionnaire ayant pour valeur 1 à 9/2, le magnésium marin, ou un sel de Mg avec l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'asparagine, la lysine, l'acide pidolique ou l'acide orotique. 25 4. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la préparation orale est un comprimé à action prolongée et progressive. 5. Système selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit comprimé à libération retardée se présente sous la forme d'une matrice enrobée pour 30 l'administration orale de magnésium avec libération prolongée et progressive, ladite matrice étant dépourvue d'un enrobage gastrorésistant mais pourvue d'un enrobage de protection ralentissant ou freinant la dissolution du Mg au niveau gastrique, ladite matrice, qui forme un noyau constitué de ladite source de magnésium (A), d'un agent de retard 35 hydrophile (B1), d'un agent de retard hydrophobe (B2), d'une charge inerte(Cl) intervenant en tant que diluant et d'une charge inerte (C2) intervenant en tant que moyen lubrifiant, comprenant, pour administrer (A) 90 à 110 parties en poids de magnésium provenant d'une source choisie parmi MgO, MgC12, les hydrates de formule MgC12.n(H2O), où n est un nombre entier ou fractionnaire ayant pour valeur 1 à 9/2], et leurs mélanges, les ingrédients suivants : (B 1) 180 à 190 parties en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, (B2) 19,8 à 22,2 parties en poids de béhénate de glycéryle, (C 1) 10 à 12 parties en poids de lactose, et (C2) 10 à 12 parties en poids de silice colloïdale. 6. Système selon la revendication 5, caractérisé en ce que la cinétique de dissolution dudit comprimé déterminée avec un système de dissolution comprenant d'abord le traitement de la préparation orale dans un milieu HC1 0,1N de T = 0 à T = 2h, puis le traitement dans un tampon à pH 6,8 de T = 2h à T = 8h, a un taux de dissolution (8) de Mg par rapport au Mg administré tel que • à T = 2h, on a : 20 % 8, notamment 20 % 8 5 40 %, et de préférence 25 % 8 35 % ; 2 0 • à T = 4h, on a : 40 % 8, notamment 40 % 8 60 %, et de préférence 45 % 8 55 % ; • àT=6h,ona:60%8,notamment 60%890%, et de préférence et 80 % 8 85 % ; et • à T = 8h, on a : 90 % 7. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la préparation orale est une solution ou suspension buvable. 8. Système selon l'une quelconque des revendications 1 2, caractérisé en ce que la préparation topique est choisie parmi les crèmes, les gels, les onguents, les laits, les solutions aqueuses, les solutions hydro-alcooliques et 3 0 les compositions pour nébulisation. 9. Trousse de soin, caractérisée en ce qu'elle contient ladite préparation orale et ladite préparation topique du système suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Utilisation de préparations à base de magnésium, caractérisée en ce 35 que l'on fait appel à(a) une préparation orale contenant une source de magnésium fournissant des ions Mg2+ dans l'organisme, et (b) une préparation topique contenant une source de magnésium fournissant des ions Mg2+ au niveau de la peau, pour la réalisation d'un système destiné au traitement de la peau vis-à-vis du stress, de la fatigue et des déficiences de la barrière cutanée notamment en ce qui concerne l'hydratation du stratum corneum.