Brevet FR2926994A1 — publié le 20090807

Nouveau procédé pour la préparation d'extraits de Ginkgo biloba La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un extrait de Ginkgo biloba substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants. La présente invention concerne également un extrait de Ginkgo biloba substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants, susceptible d'être obtenu par le procédé de la présente demande, ainsi que son utilisation en particulier dans le domaine thérapeutique. En raison de leurs activités vasodilatatrice, anti-oxydante et neuroprotectrice démontrées, les extraits de Ginkgo biloba sont, depuis de nombreuses années, utilisés à des fins thérapeutiques et en particulier pour le traitement des désordres circulatoires périphériques ou cérébraux, de la démence ou les syndromes de la démence. La présence de certains composants indésirables tels que les acides ginkgoliques est considérablement réduite au cours de certains procédés d'extraction. Cependant, en raison de la pollution environnementale actuelle, on ne peut exclure, quelle que soit l'origine des feuilles de Ginkgo biloba, la présence de polluant organique persistant (POP), aussi minime soit-elle. Car les POP sont des composés organiques qui résistent aux dégradations biologiques naturelles (persistance dans l'environnement) ; ils présentent également le risque d'entraîner des effets nuisibles pour la santé humaine et l'environnement et une capacité à s'accumuler dans les tissus des organismes vivants (bioaccumulation dans la chaîne alimentaire). De par leurs propriétés de persistance et de bioaccumulation, on peut retrouver des POP très loin de leurs lieux d'émission, transportés par les courants marins ou atmosphériques. En raison de leur propriété et afin de prévenir tout risque, il est souhaitable que les taux de POP soient les plus bas possibles. Selon la présente invention, on entend par polluants organiques persistants (POP), les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP ou PAH (polycyclic aromatic hydrocarbons)), les diphényles polychlorés (polychlorinated biphényls ou PC13), les dibenzodioxines polychlorées (polychlorinated dibenzodioxins ou PCDD) et les dibenzofuranes polychlorées (polychlorinated dibenzofurans ou PCDF). Panni les PAH, on peut citer en particulier les composés aromatiques suivants : benzo(a) anthracène, chrysène, triphénylène[a], benzo(b)fluoranthène, benzo(k/j)fluoranthène, benzo(a)pyrène, indéno(1,2,3-cd)pyrène, dibenz(ah)anthracène, benzo(ghi)pérylène, dibenzo(al)-pyrène, dibenzo-(ai)-pyrène, dibenzo-(ah)-pyrène, dibenzo-(ae)-pyrène, cyclopenta(cd)pyrène et 5-méthylchrysène. Parmi les PCDD/F, on peut citer en particulier les composés suivants : 2,3,7,8-TétraCDF ("CDF" = chlorodibenzofuranne), 1,2,3,7,8-PentaCDF, 2,3,4,7,8-PentaCDF, 1,2,3,4,7,8- HexaCDF, 1,2,3,6,7,8-HexaCDF, 1,2,3,7,8,9-HexaCDF, 2,3,4,6,7,8-HexaCDF, 1,2,3,4,6,7,8-HeptaCDF, 1,2,3,4,7,8,9-HeptaCDF, OctaCDF,CDF et le 2,3,7,8- TétraCDD ("CDD" = chlorodibenzodioxine), 1,2,3,7,8-PentaCDD, 1,2,3,4,7,8-HexaCDD, 1,2,3,6,7,8-HexaCDD, 1,2,3,7,8,9-HexaCDD, 1,2,3,4,6,7,8-HeptaCDD et OctaCDD. Enfin parmi les PCB, on peut citer en particulier le PCB 77, PCB 81, PCB 105, PCB 114, PCB 118, PCB 123, PCB 126, PCB 156, PCB 157, PCB 167, PCB 169 et le PCB 189. Le brevet EP 431535 décrit un procédé d'extrait de Ginkgo biloba dont le but essentiel est d'obtenir un extrait avec un taux réduit d'acides ginkgoliques (taux inférieur à 10 ppm et de préférence à 1 ppm). La demande WO 2006/117170 propose d'améliorer le procédé de préparation du brevet EP 431535 de sorte que l'extrait final ainsi obtenu présente un taux encore 20 plus réduit d'hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). La déposante a trouvé que les procédés tels que décrits dans le brevet EP 431535 et la demande WO 2006/117170 pouvaient encore être améliorés de sorte que l'extrait final ainsi obtenu soit substantiellement dépourvu des POPs tels que définis ci-dessus y compris les HAP. 25 La présente invention a donc pour objet un procédé d'obtention d'un extrait de feuilles de Ginkgo biloba substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : (a) les feuilles (de préférence vertes fraîches ou séchées) de Ginkgo biloba sont extraites à une température d'approximativement 40 à 100° C avec de l'acétone 30 aqueux, un alcool aqueux de 1 à 3 atomes de carbone ou du méthanol anhydre ; (b) la majeure partie du solvant organique est séparée de l'extrait à une teneur maximale de 10 % en poids, de sorte que de l'eau peut être ajoutée au cours des dernières étapes de distillation, (c) la solution aqueuse concentrée restante est diluée avec de l'eau à une teneur en matières solides de 5 à 25 % en poids, laissée refroidir, tout en étant agitée, à une température en dessous de 25° C, laissée reposer jusqu'à ce qu'un précipité se forme et le précipité résultant, constitué des composants lipophiles qui ne se dissolvent pas bien dans l'eau, est séparé, (d) du sulfate d'ammonium est ajouté à la solution aqueuse restante et la solution formée est extraite avec de la méthyléthylcétone ou un mélange de méthyléthylcétone et d'acétone, (e) l'extrait obtenu est concentré à une teneur en matières solides de 50 à 70 % et le concentré obtenu est dilué avec de l'eau et de l'éthanol de manière à obtenir une solution qui contient 50 % en poids d'eau et 50 % en poids d'éthanol avec une teneur en matières solides de 10 % en poids, (f) une solution aqueuse d'un sel de plomb est ajoutée à la solution ainsi obtenue jusqu'a ce qu'un changement de la couleur brune à la couleur ambre se produise, et le précipité formé est séparé, ou un polyamide est utilisé à la place d'un sel de plomb, (g) la solution alcoolique aqueuse restante est extraite avec un solvant aliphatique ou cycloaliphatique avec un point d'ébullition de 60 à 100° C afin de séparer davantage les composés d'alkylphenol, (h) la solution alcoolique aqueuse restante est concentrée sous pression réduite à une teneur en éthanol maximale d'approximativement 5 % et du sulfate d'ammonium est ajouté jusqu'a une teneur de 20 % en poids, (i) la solution obtenue est extraite avec un mélange de méthyléthylcétone et d'éthanol dans un rapport de 8/2 à 5/5, de préférence de 6/4, (j) la phase organique résultante est concentrée à une teneur en matières solides de 50 à 70 % en poids, (k) au concentré ainsi obtenu, on ajoute de l'éthanol jusqu'à obtenir un contenu en 30 éthanol d'au moins 80 %, puis on refroidit à une température maximale de 12° C -4 pendant au moins deux heures et enfin les insolubles sont éliminés par filtration et on récupère le filtrat ; (1) le filtrat est concentré et séché sous pression réduite à une température maximale de 60 à 80° C jusqu'à l'obtention d'un extrait sec avec une teneur en eau de moins de 5 5 %, caractérisé en ce que le dit procédé comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer une des phases organiques obtenues à l'une des étapes d, i ou k, sur un adsorbant présentant une surface spécifique supérieure à 1000 m2/g. Selon la présente invention, l'utilisation d'adsorbant telle que définie par la présente 10 demande permet la suppression de composés indésirables tels que les POP tout en maintenant le taux de composants actifs tels que flavones et de terpènes trilactones (ginkgolides et bilobalide). La toxicité des POP varie suivant qu'il s'agit de PAH ou de PCDD/F et PCB. C'est ainsi que pour les composés de type PCDD/F et PCB, un système d"équivalents 15 toxiques" (TEQ) a été mis en place : ce coefficient de pondération indique le degré de toxicité par rapport au 2,3,7,8-TCDD (2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine) (Van den Berg et al. (1998), Environmental Health Perspectives 106 (12), 775). Par l'expression "extrait de Ginkgo biloba substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants", on entend tout extrait de ginkgo biloba contenant un taux de 20 polluants organiques persistants très réduit et de préférence tel que : le taux de chaque PAH est inférieur à 5 �g/kg, et de préférence à 1 mg/kg et de manière très préférentielle inférieur à la limite de quantification (LOQ), et le TEQ (PCDD/PCDF-PCB) est inférieur à 10 pg/g, de préférence à 1,5 pg/g, et de manière très préférentielle à 1, 0 pg/g. 25 De préférence, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que dans l'étape (b) le solvant organique est séparé à une teneur maximale de 5 % en poids, dans l'étape (c) la solution aqueuse est diluée avec de l'eau à une teneur en matières solides de 15 à 20 % en poids et est refroidie a une température d'approximativement 10 à 12° C, dans l'étape (d) le sulfate d'ammonium est ajouté à la solution pour donner une teneur de 30 % en poids et la solution formée est extraite avec le solvant dans un rapport de 9/1 à 4/6, de préférence de 6/4, et dans l'étape (f) de l'acétate de plomb, de l'acétate basique de plomb ou du nitrate de plomb ou une solution aqueuse d'hydroxyde de plomb est utilisé. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (a), les feuilles de Ginkgo biloba (de préférence sèches) sont extraites à une température comprise entre 50 et 65° C environ, avec comme solvant d'extraction soit l'acétone aqueuse avec un ratio en poids acétone/eau compris entre 50/50 et 65/35 et un ratio solides/solvant de 1/6 à 1/20 ; soit avec de l'éthanol aqueux, et de manière préférentielle le solvant d'extraction utilisé est l'acétone aqueuse avec un ratio en poids acétone/eau de 60/40 environ. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (b), le solvant organique de l'extrait est éliminé par évaporation sous pression réduite jusqu'à un taux maximum de solvant restant inférieur à 5 % et jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 15 à 30 %. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (c), la solution aqueuse concentrée restante est diluée avec de l'eau jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 10 à 20 % en poids et un taux maximum de solvant restant inférieur à 5 %, puis laissée se refroidir sous agitation à une température de l'ordre de 4-12° C pendant au moins une heure. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (d), la solution aqueuse restante est extraite avec un mélange méthyléthylcétone/acétone avec un ratio en poids de 6/4 environ, en présence de 30 à 40 %, et de préférence 35 %, en poids par rapport au volume de la solution aqueuse, de sulfate d'ammonium, puis, après séparation de phases, on récupère la phase organique De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (f), une solution aqueuse d'acétate basique de plomb (CH3CO2)2Pb.2Pb(OH)2 [CAS# 1335-32-6] à une concentration de l'ordre de 15 à 20 % est ajoutée à la solution ainsi obtenue à l'étape précédente (e), avec un ratio (quantité de Pb/contenu solide) compris entre 0,15 et 0,30, et de manière très préférentielle compris entre 0,18 et 0,25. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (g), la solution alcoolique aqueuse restante est extraite avec de l'heptane. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenues à l'étape d. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenues à l'étape i. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenues à l'étape k. La présente invention a également pour objet un procédé d'obtention d'un extrait de feuilles de Ginkgo biloba substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : (aa) extraction de feuilles sèches de Ginkgo biloba à une température comprise entre 40 et 100° C environ, avec un solvant d'extraction choisi parmi : l'acétone aqueuse ou un alcool inférieur de 3 atomes de carbone aqueux ; (bu) élimination du solvant organique de l'extrait jusqu'à un taux maximum de solvant restant inférieur à 10 % ; (ca) la solution aqueuse concentrée restante est diluée avec de l'eau jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 5 à 25 % en poids et un taux maximum de solvant restant inférieur à 5 %, puis laissée se refroidir sous agitation à une température inférieure à 25° C pendant au moins une heure et le précipité ainsi formé, consistant en des composés lipophiles, est éliminé ; (da) la solution aqueuse restante est extraite avec un mélange méthyl éthyl cétone / acétone en présence de sulfate d'ammonium, puis, après séparation de phases, la 10 phase organique est concentrée jusqu'à un contenu solide de 40 à 60 % en poids, (eu) le concentré obtenu est dilué avec de l'éthanol aqueux et de l'eau de telle sorte que la solution finale contienne environ 50 % en poids d'eau et 50 % en poids d'éthanol et un contenu solide de l'ordre de 10-12 % ; (fa) une solution aqueuse de sels de plomb est ajoutée à la solution ainsi obtenue à 15 l'étape (e), avec un ratio (quantité de Pb/contenu solide) compris entre 0,15 et 0,3, et le précipité de plomb ainsi formé est retiré ; (ga) la solution éthanolique aqueuse restante est extraite avec de l'heptane afin de retirer les composés de type alkylphénol et la solution aqueuse alcoolique restante est concentrée sous pression réduite jusqu'à un contenu d'éthanol inférieur à 5 % en 20 poids ; (ha) la solution obtenue est extraite avec un mélange méthyl éthyl cétone et éthanol, en présence de sulfate d'ammonium ; (ia) à la phase organique obtenue à l'étape précédente est ajouté du sulfate d'ammonium sous agitation puis, après décantation, on récupère la phase organique 25 qui est ensuite concentrée jusqu'à un contenu solide de l'ordre de 50-70 % en poids ; (ja) au concentré ainsi obtenu, on ajoute de l'éthanol et de l'eau jusqu'à obtenir un contenu solide de 10 à 12 % , un contenu en éthanol d'environ 78 à 80 %, un contenu -8- en eau de 10-12 % puis on refroidit aux environs de 8-12° C pendant au moins une heure et enfin les insolubles sont éliminer par filtration et on récupère le filtrat ; (ka) le filtrat ainsi obtenu est concentré sous pression réduite jusqu'à obtenir un contenu solide de 50 à 70 % en poids, et séché dans une étuve sous vide à une température qui ne dépasse pas 60° C ; et une étape supplémentaire consistant à faire passer une des phases organiques obtenues à l'une des étapes précédentes da, ia ou ja, sur un adsorbant caractérisé par une surface spécifique supérieure à 1000 m2/g. De préférence, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (aa), l'extraction de feuilles sèches de Ginkgo biloba s'effectue à une température comprise entre 50-65° C environ, avec comme solvant d'extraction soit l'acétone aqueuse avec un ratio en poids acétone/eau compris entre 50/50 et 65/35 et un ratio (feuilles sèches/ solvant) compris entre 1/6 et 1/20, soit de l'éthanol aqueux, et de manière très préférentielle le solvant d'extraction utilisé est l'acétone aqueuse avec un ratio en poids acétone/eau de 60/40 environ. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (ba), l'élimination du solvant organique de l'extrait s'effectue par évaporation sous pression réduite jusqu'à un taux maximum de solvant restant inférieur à 5 % et jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 15 à 30 %. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (ca), la solution aqueuse concentrée restante est diluée avec de l'eau jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 10 à 20 % en poids, puis laissée se refroidir sous agitation à une température de 4-12° C. - De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (da), la solution aqueuse restante est extraite avec un mélange méthyle éthyle cétone / acétone avec un ratio en poids de 6/4 environ, en présence de sulfate d'ammonium avec un taux de 30 à 40 %, et de préférence 35 %, en poids par rapport au volume de la solution aqueuse. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (fa), le sel de plomb est choisi parmi l'acétate de plomb, l'hydroxyde de plomb et l'acétate basique de plomb. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (fa), le ratio (Pb/contenu solide) est compris entre 0,18 et 0,25. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (fa), une solution aqueuse d'acétate basique de plomb (CH3CO2)2Pb.2Pb(OH)2 (CAS# 1335-32-6] à une concentration de l'ordre de 15 à 20 %, est ajoutée à la solution obtenue à l'étape (ea), avec un ratio (quantité de Pb/contenu solide) compris entre 0,18 et 0,25. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce que, à l'étape (ha), la solution obtenue est extraite avec un mélange méthyl éthyl cétone et éthanol avec un ratio de l'ordre de 6/4 en poids, en présence de 30 à 40 %, et de préférence 35 % en poids par rapport au volume de la solution aqueuse, de sulfate d'ammonium. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenue à l'étape da. - 10- De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenue à l'étape ia. De préférence également, le procédé ci-dessus est caractérisé en ce qu'il comprend 5 une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenue à l'étape ja. De préférence, les procédés ci-dessus sont caractérisés en ce que l'adsorbant comprend au moins l'une des caractéristiques ci-dessous : - il ne comprend pas de groupe fonctionnel ; 10 -il est constitué de charbon actif ; - il se présente sous forme de billes ; - il présente une surface spécifique supérieure à 1100 m2/g De manière très préférentielle, les procédés ci-dessus sont caractérisés en ce que l'adsorbant comprend au moins deux des caractéristiques ci-dessous : 15 - il ne comprend pas de groupe fonctionnel ; -il est constitué de charbon actif ; - il se présente sous forme de billes ; - il présente une surface spécifique supérieure à 1100m2/g De manière très préférentielle également, les procédés ci-dessus sont caractérisés en 20 ce que l'adsorbant est du charbon actif, sans groupe fonctionnel, sous forme de billes, avec une surface spécifique minimale supérieure à 1100 m2/g. De manière très préférentielle également, les procédés ci-dessus sont caractérisés en ce que l'adsorbant est du charbon actif, sans groupe fonctionnel, sous forme de billes de diamètre compris entre 0,4 et 0,8 mm, avec une surface spécifique minimale -11-supérieure à 1200 m2/g avec des diamètres de pore d'environ 8 nm et des volumes de pore d'environ 0,15 cm3/g. La présente invention a également pour objet un extrait de Ginkgo biloba substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants et susceptible d'être obtenu selon un des procédés tels que décrits ci-dessus. De préférence, l'extrait tel que défini ci-dessus, substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants, comprend - 20 à 30 % en poids de flavones glycosides, - 2,5 à 4,5 % en poids total de Ginkgolides A, B, C et J (au total), - 2,0 à 4,0 % en poids de bilobalide, - moins de 10 ppm d'alkylphénols et moins de 10 % en poids de proanthocyanidines ; et de manière très préférentielle - 22 à 26 % en poids de flavones glycosides, - 2,5 à 4,5 % en poids total de Ginkgolides A, B, C et J, - 2,0 à 4,0 % en poids de bilobalide, - moins de 1 ppm d'alkylphénols et moins de 10 % en poids de proanthocyanidines. De préférence également, l'extrait tel que défini ci-dessus, substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants, comprend - 20 à 30 % en poids de flavones glycosides, - 2,5 à 4,5 % en poids total de Ginkgolides A, B et C, - 2,0 à 4,0 % en poids de bilobalide, - 12 - - moins de 10 ppm d'alkylphénols et moins de 10 % en poids de proanthocyanidines. De manière très préférentielle, les extraits tels que définis ci-dessus, comprennent un taux de polluants organiques persistants tel que . le taux de chaque PAH est inférieur à 5 gg/kg, et de préférence à 1 �g/kg, et . le TEQ (PCDD/PCDF-PCB) est inférieur à 10 pg/g, de préférence à 1,5 pg/g ; et, de manière très préférentielle, . le taux de chaque PAH est inférieur à la limite de quantification (LOQ), et . le TEQ (PCDD/PCDF-PCB) est inférieur à 1,0 pg/g. Un extrait de Ginkgo biloba selon la présente invention peut être utilisé comme principe actif de composition thérapeutique ou bien comme additif alimentaire. Les compositions à base d'un tel extrait peut être sous forme de poudres, granules, comprimés ou gélules. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un extrait tel défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres circulatoires périphériques ou cérébraux, de la démence ou les syndromes de la démence. En l'absence d'autre précision, les ratios et les pourcentages mentionnés dans la présente demande sont des ratios poids/poids et des pourcentages en poids. Bien entendu, les températures de mise en oeuvre des différentes étapes du procédé sont inférieures aux températures d'ébullition des solvants organiques utilisés, et de préférence au moins 5° C en dessous de la température d'ébullition. Partie expérimentale Exemple 1 : préparation d'un extrait de Ginkgo biloba 2 kg de feuilles sèches de Ginkgo biloba sont extraits deux fois, à une température d'environ 60° C, avec de l'acétone / eau (60/40 en poids) et en utilisant à chaque fois 10 fois plus de solvant (poids/poids). Le solvant organique est éliminé par évaporation jusqu'à obtenir un contenu solide d'environ 35 %. La solution aqueuse concentrée restante est diluée de moitié avec de l'eau jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 17 % en poids, puis laissée se refroidir sous agitation à une température d'environ 10-12° C pendant au moins une heure et le précipité ainsi formé est éliminé. La solution aqueuse restante est extraite avec un mélange méthyle éthyle cétone / acétone (6/4 en poids) en présence de 35 % (en poids) de sulfate d'ammonium, puis, après séparation de phases, de nouveau extraite avec un mélange méthyle éthyle cétone/acétone (6/4 en poids) avant d'être concentrée jusqu'à un contenu solide de 50 à 60 % en poids. Le concentré obtenu est dilué avec de l'eau et de l'éthanol jusqu'à un ratio en poids (contenu solide/éthanol/eau) de (10/45/45). A la solution ainsi obtenue, on ajoute alors une solution aqueuse d'acétate basique de plomb (CH3CO2)2Pb.2Pb(OH)2 [CAS# 1335-32-6] à 16 % avec un ratio en volume (solution de plomb/solution éthanolique) de (16/100) ; le précipité de plomb ainsi formé est retiré par centrifugation. Le surnageant éthanolique aqueux récupéré est extrait trois fois avec de l'heptane avec à chaque fois 1 /3 du volume total, afin de retirer les composés de type alkylphénol et la solution aqueuse alcoolique restante est concentrée sous pression réduite jusqu'à un contenu d'éthanol inférieur à 5 % en poids. La solution aqueuse restante est extraite avec un mélange méthyle éthyle cétone/éthanol (6/4 en poids) en présence de 35 % (en poids) de sulfate d'ammonium, - 13 - - 14 - puis, après séparation de phases, de nouveau extraite avec un mélange méthyle éthyle cétone/acétone (6/4 en poids) ; les phases organiques sont rassemblées et passées sur colonne de charbon actif Lewatit AF5 (10 g). A la phase organique obtenue à l'étape précédente est ajouté de nouveau 20 % (en poids) de sulfate d'ammonium sous agitation puis, après décantation, la phase organique est récupérée puis concentrée jusqu'à un contenu solide de l'ordre de 50-70 % en poids. On ajoute ensuite au concentré ainsi obtenu de l'éthanol à plus de 90 % et de l'eau jusqu'à un ratio en poids (contenu solide/éthanol/eau) de (12/78/10), puis on refroidit aux environs de 8-12° C pendant au moins trois heures. Les insolubles sont ensuite filtrés et le filtrat est concentré sous pression réduite puis séché dans une étuve sous vide jusqu'à obtenir un contenu solide de plus de 98 % en poids. Exemple 2 : réduction du taux de POPs par passage sur adsorbant Différentes solutions organiques d'un extrait de Ginkgo biloba volontairement contaminées par des POPs sont préparées puis passées sur adsorbant. i) Préparation de solutions d'extrait de Ginkgo biloba Des solutions d'extrait standardisé de Ginkgo biloba (EGb761�) sont préparées dans trois solvants différents et volontairement contaminées par des POPs. Solution N° 1 : 90 g d'extrait sec dans 900 ml d'un mélange méthyl éthyl cétone/éthanol (6/4 en poids) et contenant 22 % en poids d'eau ; la solution ainsi obtenue est divisée en 2 volumes égaux. Solution N° 2 : 30 g d'extrait sec dans 300 ml d'un mélange méthyl éthyl cétone/acétone (6/4 en poids) et contenant 22 % en poids d'eau ; Solution N° 3 : 30 g d'extrait sec dans 300 ml d'éthanol aqueux (88 % en poids). Quelle que soit la solution, le niveau de contamination souhaité ainsi que la limite de quantification sont les suivants : -15- Contaminants ajoutés * Niveau de contamination souhaité Limite de quantification PAH 20 �g/kg Pour les PCB, les contaminants utilisés sont les suivants : PCB 77, PCB 81, PCB 105, PCB 114, PCB 118, PCB 123, PCB 126, PCB 156, PCB 157, PCB 167, PCB 169 et PCB 189. Les résultas sont rassemblés dans le tableau 3. ii) Passage des solutions contaminées sur un adsorbant Les solutions contaminées sont passées sur l'adsorbant Lewatit AF5� (charbon actif sous forme sphérique, et nommé ci-après "AF5") : les solutions sont passées 3 fois sur une colonne (diamètre interne 1 cm, hauteur de lit 20 cm) contenant 10 g de AF5. iii) Les résultats Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous (les valeurs sont arrondies au maximum à 3 chiffres après la virgule). Les légendes utilisées sont les suivantes : 13,5 13,5 363,5 363,5 Solution N° 1 AF 5 pg/g 0,00009 0,320 Solution N° 2 AF 5 Solution N° 3 AF 5 pg/g 0,00004 0,069 pg/g REVENDICATIONS , 1. Procédé d'obtention d'un extrait de feuilles de Ginkgo biloba substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : (a) les feuilles de Ginkgo biloba sont extraites à une température d'approximativement 40 à 100° C avec de l'acétone aqueux, un alcool aqueux de 1 à 3 atomes de carbone ou du méthanol anhydre ; (b) la majeure partie du solvant organique est séparée de l'extrait à une teneur maximale de 10 % en poids, de sorte que de l'eau peut être ajoutée au cours des dernières étapes de distillation, (c) la solution aqueuse concentrée restante est diluée avec de l'eau à une teneur en matières solides de 5 à 25 % en poids, laissée refroidir, tout en étant agitée, à une température en dessous de 25° C, laissée reposer jusqu'à ce qu'un précipité se forme et le précipité résultant, constitué des composants lipophiles qui ne se dissolvent pas bien dans l'eau, est séparé, (d) du sulfate d'ammonium est ajouté à la solution aqueuse restante et la solution formée est extraite avec de la méthyléthylcétone ou un mélange de méthyléthylcétone et d'acétone, (e) l'extrait obtenu est concentré à une teneur en matières solides de 50 à 70 % et le concentré obtenu est dilué avec de l'eau et de l'éthanol de manière à obtenir une solution qui contient 50 % en poids d'eau et 50 % en poids d'éthanol avec une teneur en matières solides de 10 % en poids, (f) une solution aqueuse d'un sel de plomb est ajoutée à la solution ainsi obtenue 25 jusqu'a ce qu'un changement de la couleur brune à la couleur ambre se produise, et le précipité formé est séparé, ou un polyamide est utilisé à la place d'un sel de plomb, (g) la solution alcoolique aqueuse restante est extraite avec un solvant aliphatique ou cycloaliphatique avec un point d'ébullition de 60 à 100° C afin de séparer davantage les composés d'alkylphenol,-21-(h) la solution alcoolique aqueuse restante est concentrée sous pression réduite à une teneur en éthanol maximale d'approximativement 5 % et du sulfate d'ammonium est ajouté jusqu'a une teneur de 20 % en poids, (i) la solution obtenue est extraite avec un mélange de méthyléthylcétone et d'éthanol dans un rapport de 8/2 à 5/5, de préférence de 6/4, (j) la phase organique résultante est concentrée à une teneur en matières solides de 50 à 70 % en poids, (k) au concentré ainsi obtenu, on ajoute de l'éthanol jusqu'à obtenir un contenu en éthanol d'au moins 80 %, puis on refroidit à une température maximale de 12° C pendant au moins deux heures et enfin les insolubles sont éliminés par filtration et on récupère le filtrat ; (1) le filtrat est concentré et séché sous pression réduite à une température maximale de 60 à 80° C jusqu'à l'obtention d'un extrait sec avec une teneur en eau de moins de 5 %, caractérisé en ce que le dit procédé comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer une des phases organiques obtenues à l'une des étapes d, i ou k, sur un adsorbant présentant une surface spécifique supérieure à 1000 m2/g. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape (b) le solvant organique est séparé à une teneur maximale de 5 % en poids, dans l'étape (c) la solution aqueuse est diluée avec de l'eau à une teneur en matières solides de 15 à 20 % en poids et est refroidie a une température d'approximativement 10 à 12° C, dans l'étape (d) le sulfate d'ammonium est ajouté à la solution pour donner une teneur de 30 % en poids et la solution formée est extraite avec le solvant dans un rapport de 9/1 à 4/6, de préférence de 6/4, et dans l'étape (f) de l'acétate de plomb, de l'acétate basique de plomb ou du nitrate de plomb ou une solution aqueuse d'hydroxyde de plomb est utilisé. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, à l'étape (a),- 22 - les feuilles de Ginkgo biloba sont extraites à une température comprise entre 50 et 65° C environ, avec comme solvant d'extraction soit l'acétone aqueuse avec un ratio en poids acétone/eau compris entre 50/50 et 65/35 et un ratio solides/ solvant de 1/6 à 1/20 ; soit avec de l'éthanol aqueux. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que, à l'étape (a), le solvant d'extraction utilisé est l'acétone aqueuse avec un ratio en poids acétone/eau de 60/40 environ. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, à l'étape (b), le solvant organique de l'extrait est éliminé par évaporation sous pression réduite 10 jusqu'à un taux maximum de solvant restant inférieur à 5 % et jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 15 à 30 %. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, à l'étape (c), la solution aqueuse concentrée restante est diluée avec de l'eau jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 10 à 20 % en poids et un taux maximum de solvant 15 restant inférieur à 5 %, puis laissée se refroidir sous agitation à une température de l'ordre de 4-12° C pendant au moins une heure. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, à l'étape (d), la solution aqueuse restante est extraite avec un mélange méthyléthylcétone/acétone avec un ratio en poids de 6/4 environ, en présence de 30 20 à 40 %, et de préférence 35 %, en poids par rapport au volume de la solution aqueuse, de sulfate d'ammonium, puis, après séparation de phases, on récupère la phase organique 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, à l'étape (f), une solution aqueuse d'acétate basique de plomb (CH3CO2)2Pb.2Pb(OH)2 à une 25 concentration de l'ordre de 15 à 20 % est ajoutée à la solution ainsi obtenue à l'étape précédente (e), avec un ratio (quantité de Pb/contenu solide) compris entre 0,15 et 0,30.- 23 - 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le ratio (Pb/contenu solide) est compris entre 0,18 et 0,25. 10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, à l'étape (g), la solution alcoolique aqueuse restante est extraite avec de l'heptane. 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dit procédé comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenues à l'étape d. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le dit procédé comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenues à l'étape i. 13. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dit procédé comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenues à l'étape k. 14. Procédé d'obtention d'un extrait de feuilles de Ginkgo biloba substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants, ledit procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (aa) extraction de feuilles sèches de Ginkgo biloba à une température comprise entre 40 et 100° C environ, avec un solvant d'extraction choisi parmi : l'acétone aqueuse ou un alcool inférieur de 3 atomes de carbone aqueux ; (ba) élimination du solvant organique de l'extrait jusqu'à un taux maximum de solvant restant inférieur à 10 % ; (ca) la solution aqueuse concentrée restante est diluée avec de l'eau jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 5 à 25 % en poids et un taux maximum de solvant restant inférieur à 5 %, puis laissée se refroidir sous agitation à une température inférieure à 25° C pendant au moins une heure et le précipité ainsi formé, consistant en des composés lipophiles, est éliminé ;- 24 -(da) la solution aqueuse restante est extraite avec un mélange méthyl éthyl cétone / acétone en présence de sulfate d'ammonium, puis, après séparation de phases, la phase organique est concentrée jusqu'à un contenu solide de 40 à 60 % en poids, (ea) le concentré obtenu est dilué avec de l'éthanol aqueux et de l'eau de telle sorte que la solution finale contienne environ 50 % en poids d'eau et 50 % en poids d'éthanol et un contenu solide de l'ordre de 10-12 % ; (fa) une solution aqueuse de sels de plomb est ajoutée à la solution ainsi obtenue à l'étape (e), avec un ratio (quantité de Pb/contenu solide) compris entre 0,15 et 0,3, et le précipité de plomb ainsi formé est retiré ; (ga) la solution éthanolique aqueuse restante est extraite avec de l'heptane afin de retirer les composés de type alkylphénol et la solution aqueuse alcoolique restante est concentrée sous pression réduite jusqu'à un contenu d'éthanol inférieur à 5 % en poids ; (ha) la solution obtenue est extraite avec un mélange méthyl éthyl cétone et éthanol, 15 en présence de sulfate d'ammonium ; (ia) à la phase organique obtenue à l'étape précédente est ajouté du sulfate d'ammonium sous agitation puis, après décantation, on récupère la phase organique qui est ensuite concentrée jusqu'à un contenu solide de l'ordre de 50-70 % en poids ; (ja) au concentré ainsi obtenu, on ajoute de l'éthanol et de l'eau jusqu'à obtenir un 20 contenu solide de 10 à 12 % , un contenu en éthanol d'environ 78 à 80 %, un contenu en eau de 10-12 % puis on refroidit aux environs de 8-12° C pendant au moins une heure et enfin les insolubles sont éliminer par filtration et on récupère le filtrat ; (ka) le filtrat ainsi obtenu est concentré sous pression réduite jusqu'à obtenir un contenu solide de 50 à 70 % en poids, et séché dans une étuve sous vide à une 25 température qui ne dépasse pas 60° C ; et une étape supplémentaire consistant à faire passer une des phases organiques obtenues à l'une des étapes précédentes da, ia ou ja, sur un adsorbant caractérisé par une surface spécifique supérieure à 1000 m2/g.-25 - 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que, à l'étape (aa) l'extraction de feuilles sèches de Ginkgo biloba s'effectue à une température comprise entre 50-65° C environ, avec comme solvant d'extraction soit l'acétone aqueuse avec un ratio en poids acétone/eau compris entre 50/50 et 65/35 et un ratio (feuilles sèches/ solvant) compris entre 1/6 et 1/20, soit de l'éthanol aqueux. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que, à l'étape (aa), le solvant d'extraction utilisé est l'acétone aqueuse avec un ratio en poids acétone/eau de 60/40 environ. 17. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que, à l'étape (ba), l'élimination du solvant organique de l'extrait s'effectue par évaporation sous pression réduite jusqu'à un taux maximum de solvant restant inférieur à 5 % et jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 15 à 30 %. 18. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que, à l'étape (ca), la solution aqueuse concentrée restante est diluée avec de l'eau jusqu'à obtenir un contenu solide de l'ordre de 10 à 20 % en poids, puis laissée se refroidir sous agitation à une température de 4-12° C. 19. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que, à l'étape (da), la solution aqueuse restante est extraite avec un mélange méthyle éthyle cétone / acétone avec un ratio en poids de 6/4 environ, en présence de sulfate d'ammonium avec un taux de 30 à 40 %, et de préférence 35 %, en poids par rapport au volume de la solution aqueuse. 20. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que, à l'étape (fa), le sel de plomb est choisi parmi l'acétate de plomb, l'hydroxyde de plomb et l'acétate basique de plomb. 21. Procédé suivant la revendication 14 ou 20, caractérisé en ce que le ratio (Pb/contenu solide) est compris entre 0,18 et 0,25.- 26 - 22. Procédé suivant la revendication 14 ou 20, caractérisé en ce que, à l'étape (fa), une solution aqueuse d'acétate basique de plomb (CH3CO2)2Pb.2Pb(OH)2 à une concentration de l'ordre de 15 à 20 %, est ajoutée à la solution obtenue à l'étape (ea), avec un ratio (quantité de Pb/contenu solide) compris entre 0,18 et 0,25. 23. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que, à l'étape (ha), la solution obtenue est extraite avec un mélange méthyl éthyl cétone et éthanol avec un ratio de l'ordre de 6/4 en poids, en présence de 30 à 40 %, et de préférence 35 % en poids par rapport au volume de la solution aqueuse, de sulfate d'ammonium. 24. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dit 10 procédé comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenue à l'étape da. 25. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dit procédé comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique obtenue à l'étape ia. 15 26. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dit procédé comprend une étape supplémentaire qui consiste à faire passer sur un adsorbant la phase organique (le filtrat) obtenue à l'étape ja. 27. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que l'adsorbant comprend au moins l'une des caractéristiques ci-dessous : 20 - il ne comprend pas de groupe fonctionnel ; - il est constitué de charbon actif ; - il se présente sous forme de billes ; - il présente une surface spécifique supérieure à 1100m2/g 28. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que 25 l'adsorbant comprend au moins deux des caractéristiques ci-dessous :- 27 - - il ne comprend pas de groupe fonctionnel ; - il est constitué de charbon actif ; - il se présente sous forme de billes ; - il présente une surface spécifique supérieure à 1100 m2/g. 29. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que l'adsorbant est du charbon actif, sans groupe fonctionnel, sous forme de billes, avec une surface spécifique minimale supérieure à 1100 m2/g. 30. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que l'adsorbant est du charbon actif, sans groupe fonctionnel, sous forme de billes de diamètre compris entre 0,4 et 0,8 mm, avec une surface spécifique minimale supérieure à 1200 m2/g avec des diamètres de pore d'environ 8 nm et des volumes de pore d'environ 0,15 cm3/g. 31. Extrait de Ginkgo biloba substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants et susceptible d'être obtenu selon un procédé tel que décrit à l'une des revendications précédentes. 32. Extrait de Ginkgo biloba selon la revendication 31 substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants et comprenant - 20 à 30 % en poids de flavones glycosides, - 2,5 à 4,5 % en poids total de Ginkgolides A, B, C et J (au total), - 2,0 à 4,0 % en poids de bilobalide, - moins de 10 ppm d'alkylphénols et moins de 10 % en poids de proanthocyanidines. 33. Extrait de Ginkgo biloba selon la revendication 32 substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants et comprenant - 22 à 26 % en poids de flavones glycosides,- 28 - - 2,5 à 4,5 % en poids total de Ginkgolides A, B, C et J, - 2,0 à 4,0 % en poids de bilobalide, - moins de 1 ppm d'alkylphénols et moins de 10 % en poids de proanthocyanidines. 34. Extrait de Ginkgo biloba selon la revendication 31 substantiellement dépourvu de polluants organiques persistants et comprenant - 20 à 30 % en poids de flavones glycosides, - 2,5 à 4,5 % en poids total de Ginkgolides A, B et C, - 2,0 à 4,0 % en poids de bilobalide, - moins de 10 ppm d'alkylphénols et moins de 10 % en poids de proanthocyanidines. 35. Extrait de Ginkgo biloba selon l'une des revendications 31 à 34, avec un taux de chaque PAH inférieur à 5 �g/kg et le TEQ (PCDD/PCDF-PCB) inférieur à 10 pg/g. 36. Extrait de Ginkgo biloba selon l'une des revendications 31 à 35, avec un taux de 15 chaque PAH inférieur à 1 �g/kg et le TEQ (PCDD/PCDF-PCB) inférieur à 1,5 pg/g. 37. Extrait de Ginkgo biloba selon l'une des revendications 31 à 36, avec un taux de PAH inférieur à la limite de quantification (LOQ), et le TEQ (PCDD/PCDF-PCB) inférieur à 1,0 pg/g. 38. Utilisation d'un extrait tel défini à l'une des revendications 31 à 37, pour la 20 préparation d'un médicament pour le traitement des désordres circulatoires périphériques ou cérébraux, de la démence ou les syndromes de la démence.