Brevet FR2934859A1 — publié le 20100212

La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel de l'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) : NHCOMe (I) MeO L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétés 5 pharmacologiques intéressantes. Il présente en effet la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT2c. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, 10 des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EP 1 564 202. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y 15 accéder avec un procédé de synthèse industriel performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à l'agomélatine avec un bon rendement, et une excellente pureté. Le brevet EP 0 447 285 décrit l'accès en huit étapes à l'agomélatine à partir de la 7-méthoxy-1-tétralone avec un rendement moyen inférieur à 30%. Dans le brevet EP 1 564 202, la demanderesse a mis au point une nouvelle voie de synthèse beaucoup plus performante et industrialisable, en seulement quatre étapes à partir de la 7-méthoxy-tétralone, et permettant d'obtenir l'agomélatine de façon très reproductible sous une forme cristalline bien définie. Toutefois, la recherche de nouvelles voies de synthèse, en particulier à partir de matières premières moins onéreuses que la 7-méthoxy-tétralone, est toujours d'actualité. La demanderesse a poursuivi ses investigations et mis au point un nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine à partir du 7-méthoxy-1-naphtol : cette nouvelle matière première présente l'avantage d'être simple, aisément accessible en grandes quantités avec des coûts moindres. Le 7-méthoxy-l-naphtol présente également l'avantage de posséder dans sa structure un noyau naphtalène, ce qui évite d'intégrer dans la synthèse une étape d'aromatisation, étape toujours délicate d'un point de vue industriel. Ce nouveau procédé permet par ailleurs d'obtenir l'agomélatine de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, avec une pureté qui est compatible avec son 15 utilisation comme principe actif pharmaceutique. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industrielle du composé de formule (I) : NHCOMe (1) MeO 20 caractérisé en ce que l'on met en réaction le 7-méthoxy-1-naphtol de formule (II) : OH dont la fonction hydroxy est transformée en groupe partant comme le groupement halogène, tosylate ou trifluorométhanesulfonate, sur lequel on condense, en présence de palladium, le composé de formule (III) : CH2=CH-R (III) MeO -3- JR' Il R" O où R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R' et R" forment ensemble une liaison pouvant être fusionnée à un phényle, pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R représente le groupement Il ùCùNHZ OU ùN MeO dans laquelle R est tel que défini précédemment, que l'on soumet à une hydrogénation catalytique pour conduire au composé de formule (V): dans laquelle R est tel que défini précédemment, que l'on soumet à une hydrolyse basique ou acide, ou à un système binaire réducteur/acide pour conduire au composé de formule (VI) : MeO (V) MeO NHZ qui est successivement soumis à l'action d'acétate de sodium puis d'anhydride acétique pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous la forme d'un solide. - 4 De façon préférentielle, le composé de formule (III) selon le procédé de l'invention est un dérivé du phtalimide, et plus préférentiellement le N-vinylphtalimide. Avantageusement la transformation du composé de formule (II) en composé de formule (IV) selon l'invention est réalisée avec du palladium tetrakis triphénylphosphine ; la 5 réaction est réalisée préférentiellement à reflux de toluène. L'hydrogénation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée de préférence avec du palladium sur charbon, et plus particulièrement avec du palladium sur charbon au minimum de 5%. De façon avantageuse, l'hydrolyse du composé de formule (V) est réalisée 10 préférentiellement avec un système binaire réducteur/acide comme NaBH4 puis acide acétique par exemple, ou, lorsque R représente un groupement C(0)NH2 la transformation du composé de formule (V) en composé de formule (VI) est préférentiellement réalisé avec une base comme NaOBr ou NaOC1 par exemple. Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes : 15 - il permet d'obtenir à l'échelle industrielle le composé de formule (I) avec d'excellents rendements à partir d'une matière première simple et peu onéreuse ; - les conditions opératoires mises au point selon l'invention permettent de totalement contrôler la régiosélectivité lors du couplage avec le composé de formule (III); il permet d'éviter une réaction d'aromatisation puisque le noyau naphtalénique est 20 présent dans le substrat de départ ; - enfin, le composé de formule (I) obtenu présente de façon reproductible les caractéristiques de la forme cristalline décrite dans le brevet EP1564202. Les composés de formules (IV) obtenus selon le procédé de l'invention sont nouveaux et utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse de l'agomélatine dans laquelle ils sont soumis à une réaction de réduction puis d'hydrolyse puis de couplage avec l'anhydride acétique. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. 5 Exemple 1 : N-12-(7-Méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide Stade A : 7-Méthoxy-1-naphtyl trifluorométhanesulfonate Dans un réacteur sont introduits 2,7 g de 7-méthoxy-1-naphtol, 1,1 éq d'anhydride triflique et 1,1 éq de 2,6-di-tertbutyl-4-méthyl-pyridine dans le dichlorométhane (45 ml). Le mélange est porté au reflux pendant 12 heures, puis filtré, et les jus sont lavés avec une solution de 10 HC1 1N puis NaCl saturée. La phase organique est évaporée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12/méthyl cyclohexane 1/9) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile avec un rendement de 91% et une pureté chimique supérieure à 99%. Stade B : 2-[2-(7-Méthoxy-1-naphtyl)éthènylJ-IH-isoindole-1,3(2H)-dione 15 Dans un réacteur sont introduits 2 g du composé obtenu dans le Stade A, 2 éq de N-vinylphtalimide, 1,25 éq de diisopropyléthylamine et 0,05 éq de palladium tétrakis triphénylphosphine dans du toluène et portés à reflux. La réaction se poursuit à reflux pendant 12 heures puis le milieu réactionnel est refroidi à l'ambiante. De l'acétate d'éthyle est ajouté, puis des lavages avec de l'eau et une solution de HC1 1N sont effectués. Après 20 évaporation des solvants, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/heptane 1/1, puis dichlorométhane) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 80% et une pureté chimique supérieure à 95%. Point de fusion : 146°C Stade C : 2-[2-(7-Méthoxy-1 -naphtyl)éthylJ-IH-isoindole-1,3(2H)-dione Dans un réacteur sont introduits dans un mélange méthanol/THF 1/2, 2 g du composé obtenu dans le Stade B et 1 g de palladium sur charbon à 5%, sous hydrogène à pression et température ambiantes. Après 8 heures de réaction, le milieu réactionnel est filtré. Après évaporation des solvants, le produit du titre est obtenu quantitativement avec une pureté chimique de 95%. Point de fusion : 154°C Stade D : 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthanamine Dans un réacteur sont introduits dans un mélange 2-propanol/eau 6/1, 1 g du composé obtenu dans le Stade C, 5 éq de NaBH4, et le mélange est agité à l'ambiante. Puis de l'acide acétique (0,2 éq) est ajouté et le milieu réactionnel est porté à 80°C pendant 8 heures. Après évaporation des solvants et co-évaporation de l'eau avec du toluène, le résidu brut obtenu est directement engagé dans la réaction d'acétylation sans plus de purification. Stade E : N-[2-(7-Méthoxy-1-naphtyl)éthylJacétamide Dans un réacteur sont introduits 5 g du composé obtenu au stade D et 2 g d'acétate de sodium dans de l'éthanol. Le milieu est agité puis 2,3 g d'anhydride acétique sont additionnés, le milieu réactionnel est porté à reflux et 20 ml d'eau sont ajoutés. La réaction est laissée revenir à l'ambiante et le précipité obtenu est filtré, lavé par un mélange éthanol/eau 35/65 pour conduire au produit du titre avec un rendement de 80% pour les deux étapes D et E et une pureté chimique supérieure à 99%. Point de fusion : 108°C Exemple 2 : Détermination de la forme cristalline du composé N-12-(7-méthoxy-lnaphtyl)éthyllacétamide obtenu dans l'Exemple 1 L'enregistrement des données a été effectué sur le diffractomètre haute résolution D8 de 25 Bruker AXS avec les paramètres suivants : un domaine angulaire 3°-90° en 20, un pas de 0,01° et 30 s par pas. La poudre de N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide obtenue dans l'Exemple 1 a été déposée sur un support pour un montage en transmission. La source de rayons X est un tube au cuivre (a.CuKal = 1,54056 À). Le montage comporte un monochromateur avant (cristal de Ge(111)) et un détecteur solide résolu en énergie (MXP- Dl, Moxtec-SEPH). Le composé est bien cristallisé : la largeur des raies à mi-hauteur est de l'ordre de 0,07° en 20. Les paramètres suivants ont ainsi été déterminés : - maille cristalline monoclinique, paramètres de maille : a = 20,0903 À, b = 9,3194 À, c = 15,4796 À, [3 = 108,667° 10 groupe d'espace : P21/n nombre de molécules dans la maille : 8 volume de la maille : Vräajiie = 2746,742 À3 - densité : d = 1,13 g/cm3. Exemple 3 : Détermination de la forme cristalline du composé N-12-(7-méthoxy-l15 naphtyl)éthyllacétamide obtenu dans l'Exemple 1 par diagramme de diffraction X sur poudre La forme cristalline du composé obtenu dans l'Exemple 1 est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Siemens D5005 (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle 20 de Bragg 2 thêta, et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : Angle 2 theta (°) Distance d inter -réticulaire Intensité (%) 9,26 9,544 23 10,50 8,419 13 15,34 5,771 24 17,15 5,165 100 REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse industrielle du composé de formule (I) NHCOMe (I) MeO caractérisé en ce que l'on met en réaction le 7-méthoxy-1-naphtol de formule (II) : OH dont la fonction hydroxy est transformée en groupe partant comme le groupement halogène, tosylate ou trifluorométhanesulfonate, sur lequel on condense, en présence de palladium, le composé de formule (III) : CH2=CH-R (III) MeO dans laquelle R représente le groupement ou R' R" où R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R' et R" forment ensemble une liaison pouvant être fusionnée à un phényle, pour conduire au composé de formule (IV) :-9- MeO dans laquelle R est tel que défini précédemment, que l'on soumet à une hydrogénation catalytique pour conduire au composé de formule (V): dans laquelle R est tel que défini précédemment, que l'on soumet à une hydrolyse basique ou acide, ou à un système binaire réducteur/acide pour conduire au composé de formule (VI) : MeO (V) MeO NH2 qui est successivement soumis à l'action d'acétate de sodium puis d'anhydride acétique pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous la forme d'un solide. 2. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (III) est le N-vinylphtalimide. 3. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en 15 ce que la transformation du composé de formule (II) en composé de formule (IV) est réalisée avec du palladium tetrakis triphénylphosphine. 2934859 -10- 4. Composés de formules (IV) selon la revendication 1 utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse de l'agomélatine.