Brevet FR2927811A1 — publié le 20090828

COLORANT PHARMACEUTIQUE EXTRAIT DE CRANBERRY CONCENTRE EN PROANTHOCYANIDINES A La présente invention concerne l'utilisation de molécules spécifiques extraites de Cranberry comme colorant pharmaceutique. L'invention se rapporte également à un colorant pharmaceutique extrait de Cranberry et aux produits pharmaceutiques contenant un colorant extrait de 5 Cranberry. En termes de coloration des formes galéniques, l'industrie pharmaceutique est confrontée à une triple exigence : la qualité technique intrinsèque des ingrédients utilisés, avec une exigence majeure d'absence d'interactions entre excipients et/ou principes actifs ; la stabilité proprement dite du colorant ; et la 10 non toxicité du colorant, afin de limiter l'apparition ou la résurgence de mécanismes d'intolérance locale ou systémique. La plupart des colorants pharmaceutiques connus sont d'origine synthétique et font très souvent l'objet de recommandations officielles de précautions ou de mises en garde. En particulier pour la couleur rouge, la disponibilité et la sécurité 15 des colorants stables est réduite. A titre d'exemple parmi les colorants rouge utilisés dans des préparations pharmaceutiques, on peut citer le rouge cochenille, acide carminique issu de l'insecte hémiptère ou synthétisé chimiquement, l'Erythrosine (interdit aux Etats-Unis et en Norvège), l'amarante (interdit aux Etats-Unis, en Autriche en Norvège et en Russie), l'orseille orcéine (interdit en 20 France), etc. Or, aujourd'hui, à la fois en accord avec les exigences réglementaires et les demandes de consommateurs, l'industrie pharmaceutique se trouve dans l'obligation de développer des médicaments comportant le moins possible d'excipients déclarés à effet notoire et de limiter l'utilisation de substances d'origine chimique ou animale. Il existe peu de colorants pharmaceutiques d'origine naturelle. Parmi les 5 colorants produits de façon naturelle, seuls les colorants de type anthocyanes présentent une couleur qui approche du rouge. Les anthocyanes sont des colorants naturels extraits de végétaux utilisés dans l'industrie alimentaire. Il existe de nombreux dérivés des anthocyanes fournissant des teintes variées, comme la pélargonidine, la cyanidine, la 10 péonidine, la delphinidine, la pétudine et la malvidine. Toutefois ces colorants présentent de nombreux inconvénients et sont quasiment inemployés dans l'industrie pharmaceutique en raison de leur grande complexité ou polymorphisme chimique qui les rend difficiles à standardiser. Leur production est limitée par les prix de production des végétaux dont elles sont extraites et 15 par leurs volumes disponibles sur les marchés en fonction des aléas saisonniers, mais également par des difficultés et coûts d'extraction, de conservation et/ou de stabilisation. En outre, leurs structures polymériques très polymorphes et de fort poids moléculaire restent sensibles aux effets des rayonnements ultra-violets ainsi qu'aux phénomènes d'oxydation. 20 Aussi, la présente invention vise à pallier aux inconvénients de l'art antérieur en proposant un colorant rouge naturel répondant à toutes les exigences de qualité pharmaceutique. A cet effet, l'invention a pour objet l'utilisation de ProAnthocyanidines A issues de Cranberry pour la coloration de produits pharmaceutiques. 25 Les Proanthocyanidines de type A présentent une teinte rouge violet intense. Elles répondent à la formule suivante RI avec R1, R2, R3, R4 et R5 représentant indépendamment une molécule d'hydrogène (H) ou un groupement hydroxyde (OH). Ces composants sont présents en forte concentration dans les baies de Cranberry (fruits de canneberge). Toutefois les extraits de Cranberry actuellement connus sont faiblement dosés en Proanthocyanidines et contiennent d'importantes quantités d'acides organiques et de sucres qui les rendent difficilement utilisables en tant que colorant. En particulier, l'utilisation de ces extraits connus de Cranberry dans un sirop pharmaceutique pour obtenir une coloration rouge confère à la préparation un pH très acide. Ce pH très acide rend difficile la réalisation des formulations pharmaceutiques et les rend instables. En particulier l'efficacité des conservateurs comme ceux de la famille des parabens est affaiblie pour des pH inférieur à 5 ou supérieur à 7. De la même manière les pH bas rendent difficile l'optimisation des aromatisations puisque seuls les colorants issus d'agrumes sont compatibles avec des pH très bas. Enfin la stabilité de nombreux principes actifs 3 peut également se trouver affectée par un pH acide qui serait imposé lors de l'utilisation d'un excipient. C'est pourquoi la présente invention propose d'utiliser comme colorant pharmaceutique un extrait spécifique de Cranberry hautement purifié, 5 comprenant au moins 35% de Proanthocyanidines A. L'invention vise également cet extrait spécifique ainsi que les préparations pharmaceutiques colorées l'incluant. Avantageusement la présente invention permet la mise en oeuvre de préparations pharmaceutiques stables. 10 De plus, le colorant selon l'invention, d'origine naturelle, est dépourvu d'effets nocifs pour la santé publique, les jus et préparations alimentaires à base de Cranberry étant reconnus depuis plusieurs siècles pour leurs bienfaits alimentaires et préventifs d'affections, allégations reconnues par les autorités sanitaires. 15 D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description en détail qui va suivre. Selon l'invention, les Proanthocyanidines A issues de Cranberry peuvent être utilisées pour la coloration de préparations pharmaceutiques. En particulier l'invention vise l'utilisation d'un extrait de Cranberry comprenant 20 des Proanthocyanidines A en tant qu'agent colorant dans des préparations pharmaceutiques. Le colorant pharmaceutique selon l'invention est un extrait de Cranberry concentré, comprenant au moins 35% de Proanthocyanidines A. Préférentiellement les molécules de Proanthocyanidines A sont majoritairement 25 des monomères et/ou des polymères de faible poids moléculaire. Par polymères de faible poids moléculaire on entend dimères, trimères, tétramères, pentamères, hexamères, heptamères, octomères, nonamères et/ou décamères et/ou tout polymère en dessous de 6 000 daltons. Au-delà, les polymères de grosses dimensions peuvent générer des aléas agrégatifs ou des déséquilibres structurels des mélanges. Selon un mode de réalisation, les baies de canneberge utilisées sont de la variété Vaccinium Macrocarpon, Cranberry nord américain. L'extrait de Cranberry purifié et concentré en Proanthocyanidines A, selon l'invention peut être obtenu par un procédé comportant la succession d'étapes suivantes - adsorption des jus de Cranberry sur résines, -élution à l'alcool, et - concentration puis extraction hydro-alcoolique reconduite à partir de ces mêmes concentres secs. Avantageusement, le colorant pharmaceutique selon l'invention répond à toutes les exigences de qualité pharmaceutique. Comme il s'agit d'un extrait de Cranberry, il existe une grande sécurité en termes de volumes et de qualité de production agricole, avec une qualité protégée puisque dépourvue de pesticides, pollutions environnementales et/ou résidus d'additifs agro-chimiques. De plus cette substance d'origine végétale présente une absence totale de toxicité organique. En outre le colorant selon l'invention permet d'obtenir une coloration rouge optimale à pH déterminé. Selon un dernier aspect, l'invention vise également les préparations pharmaceutiques colorées comprenant des Proanthocyanidines A issues de Cranberry, et en particulier un colorant extrait de Cranberry comprenant au moins 35% de Proanthocyanidines A. Par préparation pharmaceutiques on entend toutes compositions thérapeutiques, solides, pulvérulentes, liquides ou visqueuses. Ainsi on peut citer notamment des comprimés à sucer ou à ingérer, des formes obtenues par lyophilisation à délitement buccal, des dragées, des comprimés effervescents, des solutions ou suspensions buvables, des crèmes ou gels pour applications cutanées et muqueuses, des solutions hydro-alcooliques, des matériaux colloïdes ou des formulations composites pour les soins des plaies et pansements. Préférentiellement, ces préparations pharmaceutiques sont des formes sirops ou solutés buvables médicamenteux. Les exemples qui suivent montrent différents formulations possibles de sirops ou de solutés buvables médicamenteux comprenant le colorant pharmaceutique riche en Proanthocyanidines A selon l'invention. Exemple 1 Principe actif QS Saccharose 60 g Parahydroxybenzoate de méthyle sodé 0,100 g Parahydroxybenzoate de propyle sodé 0,05 g Arome fraise 0,100 mg Colorant selon l'invention 0,015 g Eau purifiée QS 100 ml Exemple 2 Principe actif 1 Q5 Principe actif 2 Q5 Saccharinate de sodium 0,015 g Parahydroxybenzoate de méthyle sodé 0,150 g Arome fruits rouges 0,150 mg Colorant selon l'invention 0,015 g Eau purifiée QS 100 ml Exemple 3 Principe actif 1 QS Principe actif 2 QS Saccharinate de sodium 0,015 g Hydroxyméthyle cellulose sodique 0,030 g Parahydroxybenzoate de méthyle sodé 0,150 g Arome fruits rouges 0,150 mg Colorant selon l'invention 0, 015 g Eau purifiée QS 100 ml Exemple 4 Principe actif 1 QS Saccharinate de sodium 0,015 g Hydroxyméthyle cellulose sodique 0,030 g Parahydroxybenzoate de méthyle sodé 0,150 g Arome fruits rouges 0,150 mg Colorant selon l'invention 0,015 g Eau purifiée QS 100 ml Le procédé de fabrication de ces préparations pharmaceutiques consiste en une simple dissolution des différents constituants. A titre d'illustration, pour l'exemple 1, le procédé de fabrication consiste en la succession des étapes suivantes : - bans une cuve en acier inoxydable introduire l'eau purifiée, - Introduire sous agitation le saccharose et agiter la préparation jusqu'à dissolution complète, - Introduire les conservateurs parabens sodés et agiter jusqu'à dissolution complète, - Introduire le colorant selon l'invention extrait de Cranberry comprenant au moins 35% de Proanthocyanidines A, - Mélanger la préparation jusqu'à l'obtention d'une coloration homogène, et - Filtrer la préparation sur un filtre clarifiant de 50 pm de porosité. Ainsi les Proanthocyanidines A selon l'invention sont introduites préférentiellement entre 35 et 99%. Bien entendu, l'invention n'est évidemment pas limitée aux exemples représentés et décrits ci-dessus, mais couvre au contraire toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Utilisation de Proanthocyanidines A issues de Cranberry pour la coloration de préparations pharmaceutiques. 2. Utilisation d'un extrait de Cranberry comprenant au moins 35% de Proanthocyanidines A pour la coloration de préparations pharmaceutiques. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les molécules de Proanthocyanidines A sont des monomères et/ou des polymères de faible poids moléculaire. 4. Colorant pharmaceutique naturel extrait de Cranberry comprenant au moins 35% de Proanthocyanidines A. 5. Colorant pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisé en ce que les molécules de Proanthocyanidines A dudit extrait sont majoritairement des monomères et/ou des polymères de faible poids moléculaire. 6. Colorant pharmaceutique selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un extrait de Vaccinium Macrocarpon. 7. Préparation pharmaceutique colorée comprenant des Proanthocyanidines A. 8. Préparation pharmaceutique colorée selon la revendication 7 comprenant des Proanthocyanidines A à raison d'au moins 35%. 9. Préparation pharmaceutique colorée comprenant un colorant 20 pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6. 10. Préparation pharmaceutique selon la revendication 7, 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de sirop ou soluté buvable médicamenteux.