Brevet FR2933984A1 — publié le 20100122

- 1 - La présente invention concerne le domaine des maladies cardio-vasculaires et plus spécifiquement l'athérosclérose. En particulier, la présente invention a pour objet de proposer de nouveaux composés dérivés du D,D- murarr.yldipeptide (N-acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamine) ainsi que des compositions permettant un traitement des plaques athéromateuses conduisant à l'athérosclérose et à d'autres maladies résultant du rétrécissement du diamètre de la lumière artérielle ou de l'occlusion d'artères (infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire céréoral, artériopathie des membres inférieurs, etc.,. Les taux élevés de cholestérol dans le sang chez les patients, et plus particulièrement du cholestérol de type LDL, c'est-à-dire constitué par des lipoprotéines de faib=_e densité, provoquent des accumulations de dépôts lipidiques au niveau des artères sous la forme d'athéromes qui conduisent à l'athérosclérose. Cette dernière entraîne un rétrécissement du diamètre de la lumière artérielle et s'accompagne donc d'un risque majeur de formation de caillots sanguins (thrombus) pouvant conduire à l'occlusion des artères concernées ou d'autres territoires vasculaires si le thrombus est transporté par la circulation sanguine. Dans la lutte contre l'hypercholestérolémie, l'utilisation des statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) est bien connue. Toutefois, si ces molécules ont démontré leur efficacité dans la diminution du taux de cholestérol dans le sang et dans la diminution du risque de la survenue ou de récidive de maladies résultant du rétrécissement ou de l'occlusion d'artères, en limitant la progression de la plaque athéromateuse, elles n'ont a priori pas d'effet démontré contre l'installation desdites plaques d'athérome. De surcroît, certaines statines se sont UBG001-FR-22 TEXTE DEPOSE JS/CD - 2 - avérées engendrer des effets secondaires suffisamment graves pour entraîner leur retrait du marché. En outre, cette classe de molécules constitue aujourd'hui la principale option de traitement de ce type de symptômes sans aucune autre alternative clairement disponible. La présente invention a donc pour but d'obvier aux inconvénients susmentionnés en proposant de nouvelles compositions pharmaceutiques susceptibles d'être utilisées dans le traitement de plaques athéromateuses, non seulement en inhibant le développement desdites plaques mais aussi en empêchant l'installation de celles-ci. Ces nouvelles compositions pharmaceutiques permettent de proposer des alternatives thérapeutiques à l'utilisation des statines ou de nouvelles combinaisons thérapeutiques avec ces mêmes molécules. La Demanderesse a ainsi déjà soumis dans la demande FR 08.00517 (non publiée) la possibilité d'utiliser le peptide inhibiteur de caspase-1 Acétyle-Tyrosine-Valyle- Alanyle-Aspartyle-Chlorométhylcétone (Ac-YVAD-CMK) pour inhiber le développement des plaques athéromateuses. Les travaux des inventeurs ont permis d'identifier d'autres composés ayant une action similaire. A cet égard, la présente invention a pour objet l'utilisation du D,D muramyldipeptide (N-acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamine) et des composés selon les formules I et II définies ci-après pour la préparation d'un médicament, et plus spécifiquement pour la préparation d'un médicament pour le traitement des plaques athéromateuses. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant le D,D muramyldipeptide (N-acetvlmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamine) et/ou des composés selon les formules I et II et un vecteur ou un excipient pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. UBG001-FR-22 TEXTE DEPOSE JSiCD Les inventeurs ont en effet mis en évidence une activité du D,D muramyldipeptide à l'encontre du développement de plaques athéromateuses. L'invention a encore pour objet des composés dérivés 5 ou analogues du D,D muramyldipeptide répondant aux formules générales I ou II suivantes : NHY UBG001-FR 22 TEXTE DEPOSE JS/CD - 4 - dans lesquelles : - R1 et R2 sont chacun indépendamment pris parmi : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, un groupe aryle, éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique ou métallocénique insaturé , éventuellement substitué ; - W1, W2 et W3 sont chacun indépendamment choisi parm_: 0-R3, O-R4, O-R5, O-C (0) -R6, O-C (0) -R7, O--C(0)-R8, où R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont chacun indépendamment comme R1 défini précédemment ; - X est choisi parmi les groupes suivants : R1, comme défini précédemment, C(0)-R9 dans lequel R9 peut être un groupe alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, un groupe aryle, éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique ou métallocénique __nsaturé, éventuellement substitué ; - Y est choisi parmi les groupes suivants : R1, comme 20 défini précédemment, un groupement du type CH(R10)COOH (où R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle UBG001-FR-22 TEXTE DEPOSE JS/CD O H3CIII" - II 2933984 - 5 - linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, tel que CH3, (CH3)2CH, (CH3)2CHCH2, CH3CH2CH(CH3), CH2(OH), CH3CH(OH), CH2 (SH) , CH3SCH2CH2, CH2O00H, CH2CH2COOH, NH2COCH2r NH2COCH2CH2, NH2(CH2)3CH2r HNC(NH2)NH(CH2)2CH2r un groupe 5 aryle, éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique insaturé ,éventuellement substitué, tel que Rio CH2 /ùr N~NH 10 - Z est choisi parmi les groupes suivants : un groupe ORll (où R11 est défini comme R1), un groupement du type NHCH(R11)C00H (où R11 est défini comme R10) ; à l'exception du D,D muramyldipeptide (N- acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamine), composé pour lequel 15 R1,R2,Y représentent un atome d'hydrogène, W1,W2,W3,Z sont un groupe hydroxyle et X est un groupe COCH3. La présente invention a donc pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de substance active le D,D muramyldipeptide et/ou un des composés dérivés selon les formules I ou II en association avec un véhicule ou un excipient acceptables sur le plan pharmaceutique. Quelle que soit la voie d'administration choisie, les compositions selon l'invention se présentent sous une forme favorable à la protection et à l'assimilation optimale du principe actif. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées selon différents modes et voies d'administration et sous différentes formes galéniques. Ainsi, elles peuvent être administrées de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra- UBG001-FR-22 TEXTE DEPOSE JS/CD - 6 - artérielle, etc., les voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, le D,D muramyldipeptide ou un des composés dérivés selon l'invention est généralement conditionné sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, le D,D muramyldipeptide ou un des composés dérivés selon l'invention est généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'Homme du Métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcelluLose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Le D,D muramyldipeptide ou un des composés dérivés selon l'invention peut également être administré sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Le D,D muramyldipeptide est disponible dans le commerce. Ce composé et ses dérivés selon les formules I et II peuvent également être synthétisés sans difficultés pour l'Homme de l'Art, selon les techniques classiques de synthèse de composés peptidiques et de réactions chimiques de substitution de groupements réactionnels. L'invention a également pour objet l'utilisation du D,D muramyldipeptide et/ou un des composés dérivés selon UBG001-FR-22 TEXTE DEPOSE JS/CD - 7 - les formules I ou II dans le cadre de la préparation d'une composition pharmaceutique (ou médicament). Plus spécifiquement, l'invention a pour objet l'utilisation du D,D muramyldipeptide et/ou un des composés dérivés selon les formules I ou II pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des plaques athéromateuses. Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements, comme par exemple une association avec des stat.i.nes ou tout autre composé pharmacologique disponible. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de l'exemple qui suit, fourni à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLE : mesure de la prévention du développement et du traitement de plaques athéromateuses par le D,D muramyldipeptide (N-acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamine). L'action du D,D muramyldipeptide a été mesurée sur des souris transgéniques (KO pour le gène LDLR) qui ont la propriété de développer des plaques athéromateuses lorsqu'elles sont soumises à un régime hypercholestérolémiant. Ces souris développent des plaques athéromateuses au niveau des valves aortiques cardiaques dès trois semaines après le début dudit régime. Les mesures ont porté sur des souris (douze au total) ayant subi six semaines de régime hypercholestérolémiant, au terme duquel elles ont été sacrifiées pour estimer l'étendue des lésions. Après trois semaines, un premier groupe de cinq souris a été traité par des injections intra-péritonéales de D,D muramyldipeptide. Les injections ont été réalisées à fréquence d'une injection quotidienne sauf le dimanche, à UB0001-FR-22 TEXTE DEPOSE )S/CD - 8 - une dose de 10mg/kg (soit six injections hebdomadaire). La mise en solution du D,D muramyldipeptide en vue des injections a été réalisée selon les préconisations du fabriquant (Muramyl Dipeptide control, InvivoGen). Au bout des six semaines de régime, l'ensemble des souris a donc été sacrifié. L'étendue des lésions au niveau des valves aortiques cardiaques a été estimée sur des coupes de 5pm d'épaisseur colorées au Red ail, par analyse informatique des images histologiques. Le groupe témoin présente des lésions athéromateuses clairement visibles et de surfaces importantes. Sur le groupe de souris traitées, aucune ne présente de lésions ayant une surface ou un aspect comparable à celles obtenues dans le groupe témoin, le développement des plaques étant significativement inférieur. Le traitement avec le D,D muramyldipeptide a donc permis de diminuer significativement l'installation et la progression des plaques athéromateuses. Il va de soi que les concentrations du D,D muramyldipeptide ou des composés selon les formules I et II, la durée de traitement, ainsi que l'optimisation de la formulation de la composition pharmaceutique pourront être adaptées par l'Homme du Métier en fonction des patients, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc., sans sortir du cadre de la présente invention. UBG001-FR-22 TEXTE DEPOSE JS/CD REVENDICATIONS1 - Composé répondant à la formule générale I : NHY dans laquelle, - R1 et R2 sont chacun indépendamment pris parmi : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, un groupe aryle, éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique ou métallocénique insaturé , éventuellement substitué ; - W1, W2 et W3 sont chacun indépendamment choisi parmi: 0-R3, 0-R4, 0-R5, O-C (0) -R6, O-C (0) -R7, O--C (0) -R8, où R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont chacun indépendamment comme R1 défini précédemment ; - X est choisi parmi les groupes suivants : R1, comme défini précédemment, C(0)-R9 dans lequel R9 peut être un groupe alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, un groupe aryle, éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique ou métallocénique insaturé, éventuellement substitué ; - Y est choisi parmi les groupes suivants : R1, comme UBG001-FR-22 TEXTE DEPOSE JS/CD- 10 - défini précédemment, un groupement du type CH(R10)COOH (où R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, tel que CH3, (CH32CH, (CH3)2CHCH2, CH3CH2CH(CH3), CH2(OH), CH.3CH(OH), CH2(SH), CH3SCH2CH2, CH2COOH, CH2CH2COOH, NH2COCH2, NH2COCH2CH2, NH2(CH2)3CH2, HNC(NH2)NH(CH2)2CH2, un groupe aryle, éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique insaturé ,éventuellement substitué, tel que NH CH2 CH2 RI0 OH CH2 - Z est choisi parmi les groupes suivants : un groupe OR11 (où R11 est défini comme R1), un groupement du type NHCHUR11)COOH (où R11 est défini comme R10) ; à l'exception du D,D muramyldipeptide (N-acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamine), composé pour lequel R1,R2,Y représentent un atome d'hydrogène, W1,W2,W3,Z sont un groupe hydroxyle et X est un groupe COCH3. 2 - Composé répondant à la formule générale II : UBG001-FR-22 TEXTE DEPOSE JS/CD- 11 - dans laquelle R1, R2, W1, W2, W3, X et Y sont comme définis à la revendication 1. 3 - Compositions pharmaceutiques comprenant le D,D- muramyldipeptide (N-acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamine) et un vecteur ou un excipient pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 4 - Compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon les formules I ou II, définies respectivement aux revendications 1 et 2, et un vecteur ou un excipient pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 5 - Utilisation du D,D-muramyldipeptide (N-acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamine) pour la préparation d'un médicament. 6 - Utilisation du D,D-muramyldipeptide (N- acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamine) pour la préparation d'un médicament pour la prévention et/ou le traitement des plaques athéromateuses. 7 - Utilisation d'un composé selon les formules I 25 ou II, définies respectivement aux revendications 1 et 2, pour la préparation d'un médicament. 8 - Utilisation d'un composé selon les formules I ou II, définies respectivement aux revendications 1 et 2, 30 pour la préparation d'un médicament pour la prévention et/ou le traitement des plaques athéromateuses. 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