Brevet FR2928921A1 — publié le 20090925

DÉRIVÉS POLYSUBSTITUES DE 2-ARYL-6-PHENYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés polysubstitués de 2-aryl-6-phényl-imidazo[1,2-a]pyridine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1, aussi appelés NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, et HZF3. La présente invention a pour objet les composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente : un groupe phényle ou un groupe naphthyle, ces deux groupes pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (C1-C10)alkyle, halo(C1-C10)alkyle, (C1-Cio)alcoxy, halo(C1-C10)alcoxy, (C1-C1o)thioalkyle, -S(0)(C1-C10)alkyle, -S(0)z(C1-Cio-alkyle). hydroxyle, cyano, nitro, hydroxy(C1-C1o)alkylène, NRaRb(C1-C10)alkylène. (C1-C10)alcoxy(C1-C1o)alkylène-oxy, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb., NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(C1-C10)alkyle, NRcC(0)ORe, NRcSO2Re., aryl(C1-C10)alkylène, aryle ou hétéroaryle monocyclique, l'aryle on l'hétéroaryle monocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène., un groupe (Ci-C10)alkyle, halo(C1-C10)alkyle, (C1-C1o)alcoxy, halo(C1-C1o)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, oxo, nitro, cyano ou OCO(C1-C10)alkyle; X représente de 1 à 4 substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi halogène, (C1-C10)alkyle, (C1-Clo)alcoxy, NRaRb, cyano, nitro, le (C1-C10)alkyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un halogène., (C1-C10)alcoxy, halo(C1-C10)alcoxy, NRaRb ou hydroxyle ; 30 R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, 15 20 25 R1 (I) un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C1o)alkyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe Rf; un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-C1o)alkyle, halo(CI-C,o)alkyle. (C,-Cio)alcoxy, halo(CI-Cio)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro ou cyano ; R2 et X peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle carboné de 5 à 7 atomes de carbone; R4 représente: un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C1o)alkyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe Rf; un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (C,-Clo)alkyle, halo(C1-Clo)alkyle, (C,-C1o)alcoxy, halo(C1-C1o)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro, cyano, (C1-Cio)alkyl(CO)-. CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(C1-C1o)alkyle, NRcC(0)ORe ou aryle. l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (C,-C1o)alkyle, halo(C1-C1o)alkyle, (C,-C1o)alcoxy, halo(C1-Clo)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro ou cyano ; Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C1o)alkyle, aryl(C1-C1o)alkylène ou aryle ; ou Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe (Ci-C1o)alkyle, aryle ou aryl(C1-C1o)alkylène ; Rc et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C1o)alkyle, aryl(C-Cio)alkylène, aryle ; ou Rc et Rd forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; Re représente un groupe (C,-C1o)alkyle, aryl(C1-Clo)alkylène, aryle ; ou Rc et Re forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; Rf représente un atome d'halogène, un groupe (C1-CIo)alcoxy, halo(C1-C1o)alcoxy, hydroxyle, cyano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(C,-Cio)alkyle, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aryl(C1-C1o)alkylène, aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe (C,-C1o)alkyle, halo(C1-C1o)alkyle, (C,-Cio)alcoxy, halo(C1-Cio)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro, cyano ou OCO(C,-Cio)alkyle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, dastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un un groupe (C,-C1) : un groupe comprenant entre x et t atomes de carbone ; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyl, cyclopropylméthyl etc ; - un groupe alkylène : un groupe alkyle divalent -un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe haloalkyle : un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3. un groupe haloalcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini et substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes OCF3, OCHF2, OCC13 ; - un groupe thioalkyle : un radical S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe aryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comportant de 6 à 10 atomes. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle et naphthyle ; un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 atomes dont de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer : pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine. les atomes de soufre et d'azote peuvent être à l'état oxydé (N-oxide, sulfoxide, sulfone). Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un halogène, un groupe (C1-Clo)alkyle ou (C1-Clo)alcoxy; X représente un ou plusieurs halogène, (Cl-Clo)alkyle, (C1-Clo)alcoxy, hydroxy(C1-C10)alkyle; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C10)alkyle ; R2 et X peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle carboné de 6 atomes de carbone ; R4 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : • { 3 -[2-(4-Chlorophényl)im idazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorophényl}méthanol • 1-{3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorophényl} éthanol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2,6-difluorophényl} méthanol • 1-{3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2,6-difluorophényl} éthanol • 1-{5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorophényl} éthanol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-5-méthylphényl}méthanol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ orophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-5-méthoxyphényl méthanol • 7-[2-(4-Chl orophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-1,2,3,4-tétrahydronaphthalèn-1-ol • 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]-1,2,3,4-tétrahydronaphthalèn-1-ol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-4-méthylphényl}méthanol • { 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ -[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-alpyridin-6-yl]-2-fluorophényl méthanol • {5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-méthylphényl}méthanol • 13 -[2-(4-CIllorophényl)imidazo[1,2-alpyridin-6-yl]-2- méthylphényl méthanol • [2-Fluoro-4-(2p-tolylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)phényl]méthanol • [2-F luoro-6-(2p-tolylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)phényl]méthanol • {2-Fluoro-6-[2-(3-méthoxyphényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol • Chlorhydrate (1 : 1) de {2-fluoro-4-[2-(3-méthoxyphényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol • Chlorhydrate (l : 1) de [2-fluoro-4-(2-phénylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)phényl]méthanol • {2-Fluoro-3-[2-(3-méthoxyphényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol • Chlorhydrate (1 : 1) de [2-fluoro-6-(2-phénylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)phényl]méthanol • [2-Fluoro-3-(2-p-tolylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)phényl 'méthanol • 1-134244- Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-4-fluorophényl éthanol • { 3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-4-fluorophényl} méthanol • {3-[2-(4-Ch lorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-4-méthoxyphényl}méthanol • 1-{3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-4-méthoxyphényl} éthanol • { 3 -[2-(4-C h lorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]- S -(hydroxyméthyl)phényl } méthanol Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1. Pd(o) R1 R5 R1 (I) R1 R5 Pd(o) Schéma 1 5 On peut préparer les composés de l'invention suivant le schéma 1 par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, entre une imidazopyridine de formule générale (II), dans laquelle Rl est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène ou un dérivé de bore, et un dérivé de formule générale (III) dans laquelle 10 X est défini comrne précédemment, Z représente un dérivé de bore ou d'étain si Y représente un atome d'halogène, ou bien un atome d'halogène si Y représente un dérivé de R3 RZ bore, et R5 représente le groupe R4ù0 pour obtenir les composés de formule générale (I), par exemple, selon la méthode décrite par A. Gueiffier dans Hely. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615. 15 On peut aussi préparer les composés de l'invention suivant le schéma 1 par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, entre une imidazopyridine de formule générale (II), dans laquelle RI est défini comme précédemment et Y représente 7 un atome d'halogène ou un dérivé de bore, et un dérivé de formule générale (III') dans laquelle X est défini comme précédemment, Z représente un dérivé de bore ou d'étain si Y représente un atome d'halogène, ou bien un atome d'halogène si Y représente un dérivé de bore, et R5' représente un dérivé carbonylé R2CO , dans lequel R2 est défini comme précédemment, pour obtenir les composés de formule générale (IV), par exemple, selon la méthode décrite par A. Gueiffier dans Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615. Ensuite, on peut transformer les composés de formule générale (IV) en composés de formule générale (I), pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, par action d'un dérivé organométallique tel qu'un organomagnésien, par exemple R3MgBr dans lequel R3 est défini comme précédemment, ou par réduction du groupement carbonyle au moyen d'un hydrure métallique, par exemple le borohydrure de sodium ou un de ses dérivés, ou toute autre méthode connue de l'Homme du métier. Dans le schéma 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. En particulier, les imidazopyridines de formule générale (II), dans laquelle Y représente un dérivé de bore, peuvent être obtenues., par exemple, selon la méthode décrite par E. DiMauro dans J. Org. Chem. 2006, 71, 3959. Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, à toutes réactions connues de l'homme de l'art, dans un ordre quelconque, pour être transformés en d'autres produits de formule (I). A titre d'exemples de réactions, on peut citer : les réactions d'estérification ou d'amidification de fonction acide, les réactions de carbamoylation, les réactions d'hydrolyse de fonction ester, les réactions de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, les réactions de couplage catalysées par un métal de transition, les réactions de protection des fonctions réactives, les réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, les réactions de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, les réactions de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (IIa), (IIb), (Ilc), (IId) et (IIe). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de 8 synthèse des composés de formule (I). CI o -- N HO.BN 1 HO (Mc) OH CI OH Les composés de formules (IIa), (IIb), (IIe), (Ild) et (IIe) peuvent être préparés en une étape (esters boroniques) ou deux étapes (acides boroniques), par exemple selon le procédé décrit dans les exemples N°4 et N° 6. Dans une première étape, on peut effectuer une condensation entre une aminopyridine substituée par un dérivé de bore telle que, par exemple, une 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamine et une alphabromocétone telle qu'une 2-bromo-l-(aryl)éthanone, par exemple dans un solvant tel que le n-propanol en présence d'une base telle que, par exemple, l'hydrogénocarbonate de sodium pour obtenir les esters boronates correspondants. Ensuite, dans une deuxième étape, on hydrolyse les esters boroniques en acides boroniques correspondants, par exemple clans un mélange d'acétone, d'eau et d'acide chlorhydrique. Les composés de formules (lIa), (IIb), (IIc), (IId) et (IIe) ont été préparés à l'état de poudre ou d'huile, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Le tableau 1 rassemble quelques données physicochimiques de ces intermédiaires. Dans ce tableau, la colonne � Sel/base �, � - � représente un composé sous forme de base libre, alors que � HCl � représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide : base).35 Tableau 1 N° R.M.N. I H (DMSO-d6, 8 ppm) ; M+H Sel / base (IIa) 1,35 (s, 12H) ; 7,35 (d, 1H) ; de 7,5 à 7,6 (m, 3H) ; 7,95 (d, _ 2H) ; 8,45 (d, 1H) ; 7,85 (s, 1H). M+H = 355. (IIb) 1,45 (s, 12H) ; 2, 45 (s, 3H) ; 7,3 (d, 2H) ; de 7,5 à 7,7 (m, _ 2H) ; de 7,85 à 8 (m, 3H) ; 8, 6 (s, 1H) ; M+H = 335 (11e) De 7,6 à 7,75 (m, 2H) ; 7,95 (m, 1H) ; de 8,05 à 8,15 (m, Hu (1:1) 2H) ; 8,2 (m, 1H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,1 (s, 1H). M+H = 273. (IId) 3,75 (s, 3H) ; 6,95 (d, 1H) ; de 7,3 à 7,65 (m, 3H) ; 7,8 (d, HC1(1:1) 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H). M+H = 325 (IIe) 7,55 (m, 1H) ; 7,6 (m, 2H) ; 8,0 (m, 1H) ; 8,1 (m, 2H) ; 8,25 HCl (1:1) (d, 1 H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,1 (s, 1H). M+H = 275 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés clans le tableau 2 ci-après, qui illustre les structures chimiques de quelques composés selon l'invention. La nomenclature des composés a été établie à partir du logiciel Autonom. Exemple 1 : {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-•2 fluorophényl} méthanol (composé 1 du tableau) 1.1 6-Bromo-2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridine On place dans un ballon 2,33 g de 5-bromopyridin-2-ylamine, 3,14 g de 2-bromo-l-(4-chlorophényl)éthanone dans 110 ml de n-propanol. On ajoute 1,58 g d'hydrogénocarbonate de sodium. On chauffe à 80°C durant 16 h, laisse refroidir à température ambiante et ajoute 400 ml d'eau. Le précipité est recueilli par filtration, on le lave à l'eau et le sèche à l'étuve sous pression réduite. On obtient 2,89 g de composé. Spectre RMN 1H (DIVISO-d6, b en ppm) : 7,4 (d, 1 H) ; 7,5 (d, 2H) ; 7,6 (d, 1H) ; 8,0 (d, 2H) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H). M+H = 308. 1.2 3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorobenzaldéhyde Sous un courant d'argon, 500 mg de 6-bromo-2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridine, 473 mg d'acide 2-fluoro-3-formylbenzèneboronique et 93 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sont placés dans un ballon contenant un mélange de 5 ml d'acétonitrile, 5 ml de toluène et 6 ml d'une solution 2M de carbonate de sodium préalablement dégazé sous courant d'argon. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 21h. Après ;refroidissement, le mélange réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle et l'eau puis la phase organique est séparée, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/02. On obtient 324 mg de composé. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : de 7,45 à 7,55 (m, 4H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,9 (m, 1H) ; de 7,95 à 8,05 (m, 3H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) ; 10,35 (s, 1H). M+H = 351. 1.3 {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorophényl}méthanol A 150 mg de 3-[2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorobenzaldéhyde dissous dans 20 ml de méthanol, on ajoute par fractions 162 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris entre l'eau et le dichlorométhane, la phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02. On obtient 87 mg de composé. PF = 200 - 202°C. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,65 (d, 2H) ; 5,35 (t, 1H) ; 7,35 (t, 1H) ; de 7,4 à 7,6 (m, 5H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,0 (d, 2H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H). M+H = 353. Exemple 2 : 1-{3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a] pyridin-6-yl]-2-fluorophényl}éthanol (composé 2 du tableau) Sous courant d'argon, 170 mg de 3-[2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorobenzaldéhyde (composé obtenu selon le protocole décrit dans l'exemple 1.2) est placé dans un ballon et dissout dans 30 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à 0°C par un bain de glace et ajoute goutte à goutte 2,60 ml d'une solution préalablement titrée à 0,56 M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther dibutylique. On laisse agiter dans le bain de glace pendant une heure, puis ajoute 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol. On obtient 64 mg de composé. PF = 193 - 195°C. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,4 (d, 3H) ; 5,1 (m, 1H) ; 5,35 (d, 1 H) ; 7,35 (m, 1H) ; de 7,45 à 7,65 (m, 5H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H). M+H=367. Exemple 3 : {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2,6-difluorophényl} méthanol (composé 3 du tableau) 3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2,6-difluorobenzaldéhyde Sous un courant d'argon, 500 mg de 6-bromo-2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridine (composé obtenu selon le protocole décrit dans l'exemple 1.1), 364 mg d'acide 2,4-difluoro-3-formylbenzèneboronique et 93 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sont placés dans un ballon contenant un mélange de 5 ml d'acétonitrile, 5 ml de toluène et 6 ml d'une solution 2M de carbonate de sodium préalablement dégazé sous courant d'argon. Au bout de 24h de chauffage à 75°C, on ajoute 60 mg d'acide 2,4-difluoro-3-formylbenzèneboronique, 18 mg de catalyseur et un mélange de 2 ml d'acétonitrile, 2 ml de toluène et 2 ml d'une solution 2M de carbonate de sodium. On continue de chauffer 2 heures à 75°C. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante et on le dilue à l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase organique est ensuite séparée, séchée et le solvant est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle. On obtient 340 mg de composé. Spectre RMN 1H (I)MSO-d6, S en ppm) : de 7,4 à 7,6 (m, 4H) ; 7,7 (d, 1H) ; de 8,0 à 8,1 (m, 3H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H) ; 10,35 (s, 1H). M+H = 369. 3. 2 {3-[2-(4-Chllorophényl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]-2,6-difluorophényl}méthanol A 150 mg de 3-[2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2,6-difluorobenzaldéhyde dissous dans 20 ml de méthanol, on ajoute par fractions 154 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 3 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris entre l'eau et le dichlorométhane puis la phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le pentane et recueilli par filtration, puis séché à l'étuve sous pression réduite. On obtient 67 mg de composé. PF = 214 - 216°C. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, â en ppm) : 4,6 (d, 2H) ; 5,3 (m, 1H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7,45 (d, 1 H) ; 7,55 (d, 2H) ; de 7,6 à 7,7 (m, 2H) ; 8,0 (d, 2H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H). M+H = 371. 12 Exemple 4 : 7-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-alpyridin-6-yl]-1,2,3, 4-tétrahydronaphthalèn-1-ol (composé 8 du tableau) 4.1 2-(4-Chlorophényl)-6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo [1,2-a]pyridine On place dans un ballon 5,0 g de 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamine, 5,30 g de 2-bromo-l-(4-chlorophényl)éthanone dans 150 ml de n-propanol. On ajoute 2,67 g d'hydrogénocarbonate de sodium. On chauffe à 80°C pendant 16h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On obtient 10,93 g de composé utilisé tel quel dans les étapes suivantes. Spectre RMN 1H (I)MSO-d6, 8 en ppm) : 1,35 (s, 12H) ; 7,35 (d, 1H) ; de 7,5 à 7,6 (m, 3H) ; 7,95 (d, 2H) ; 8,45 (d, 1H) ; 7,85 (s, 1H). M+H = 355. 4.2 Chlorhydrate (1:1) d'acide 2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronique 7,93 g de 2-(4-chlorophényl)-6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo [1,2-a]pyridine sont dissous dans 200 ml d'acétone et 100 ml d'eau ; on y ajoute, goutte à goutte et sous agitation, 223 ml d'acide chlorhydrique IN et agite à température ambiante pendant 16h. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. On obtient 4,78 g de composé utilisé tel quel dans les étapes suivantes. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : de 7,6 à 7,75 (m, 2H) ; 7,95 (m, 1H) ; de 8,05 à 20 8,15 (m, 2H) ; 8,2 (m, 1H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,1 (s, 1H). M+H = 273. 4.3 7-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-alpyridin-6-yl]-3, 4-dihydro-2H-naphthalèn-1-one 5 ml d'acétonitrile, 5ml de toluène et 6 ml d'une solution 2M de carbonate de sodium sont introduits dans un ballon et dégazés sous courant d'argon. On ajoute 400 mg 25 d'acide 2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronique, :320 mg de 7-bromo-3,4-dihydro-2H-naphthalèn-1-one et 75 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On chauffe à 75°C pendant 16h puis laisse revenir à température ambiante et on reprend entre l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase organique est séparée, séchée et le solvant est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant 30 avec un mélange dichlorométhane/acétone. On obtient 238 mg de composé. 13 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,05 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 3,0 (m, 2H) ; 7,55 (m, 3H) ; de 7,6 à 7,75 (m, 2H) ; 7,95 (m, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 9,0 (s, 1H). M+H = 373. 4.4 7-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-1,2,3, 4-tétrahydronaphthalèn-1-ol A 238 mg de 7-[2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-3, 4-dihydro-2H-naphthalèn-l-one dissous dans 25 ml de méthanol, on ajoute par portions 241 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris entre l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol. On obtient 48 mg de composé. PF = 232,3 ù 233,7°C. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,75 (m, 2H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,75 (m, 2H) ; 4,65 (m, 1H) ; 5,2 (m, 1H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,6 (m, 1H) ; 7,7 (m, 1H) ; 7,75 (m, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H). M+H = 375. Exemple 5 : 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-1,2,3,4-tétrahydro naphthalèn -1-ol (composé 9 du tableau) 5.1 5-Bromo-3,4-dihydro-2H-naphthalèn-1-one On place dans un ballon 2,21 g d'A1C13 auquel on additionne 0,91 ml de 3,4- dihydro-2H-naphthalèn-l-one en 10 mn et 0,41 ml de Br2 en 5 mn, et on chauffe à 80°C pendant 10 mn. On laisse revenir à température ambiante et on ajoute au mélange une solution contenant 20 g de glace et 2,7 ml d'acide chlorhydrique concentré. Puis, on dilue avec de l'eau et de l'éther diéthylique. La phase organique est ensuite séparée, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie préparative en phase inverse. On obtient 172 mg de composé. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,1 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,95 (m, 2H) ; 7,35 (t, 1H) ; 7,9 (m, 2H). M+H = 226. 5.2 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-3, 4-dihydro-2H-naphthalèn-1-one En procédant comme dans l'exemple 4.3, en partant de 210 mg d'acide 2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronique (composé obtenu selon le protocole décrit 14 dans l'exemple 4.2), de 168 mg de 5-bromo-3,4-dihydro-2H-naphthalèn-1-one et de 39 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, on obtient 300 mg de 5-[2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-3, 4-dihydro-2H-naphthalèn-l-one. Le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol. On obtient 167 mg de composé. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,0 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,9 (m, 2H) ; 7,35 (d, 11-1) ; de 7,45 à 7,55 (m, 3H) ; de 7,6 à 7,7 (m, 2H) ; de 8,0 à.8,1 (m, 3H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,6 (s, 1H). M+H = 373. 5.3 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]-1,2,3,4- tétrahydronaphthallèn-1-ol A 167 mg de 5-[2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-3, 4-dihydro-2H-naphthalèn-l-one dissous dans 15 ml de méthanol, on ajoute par portions 169 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris entre l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient 106 mg de composé. PF = 218, 1 ù 219,6°C. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) de 1,6 à 2,0 (m, 4H) ; de 2,55 à 2,7 (m, 2H) ; 4,65 (m, 1H) ; 5,2 (d, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; de 7,25 à 7,35 (m, 2H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,6 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H). M+H = 375. Exemple 6: {2-Fluoro-3-[2-(3-méthoxyphényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol (composé 19 du tableau) 6.1 2-(3-Méthoxyphényl)-6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [ 1,2-al p3 ridine On place dans un ballon 5,00 g de 2-bromo-l-(3-méthoxyphényl)éthanone, 4,80 g de 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamine dans 220 ml de n-propanol et on ajoute 2,57 g d'hydrogénocarbonate de sodium. On chauffe à 80°C pendant 20h, laisse refroidir et concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est repris entre l'eau et l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium puis le solvant est concentré. On obtient 7,47 g de composé. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,35 (s, 12H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,9 (d, 1H) ; de 7,35 à 7,45 (m, 2H) ; de 7,5 à 7,6 (m, 3H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H). M+H = 351. 15 6.2 Chlorhydrate (1 :1) d'acide 2-(3-méthoxyphényl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronique 7,47 g de 2-(3-méthoxyphényl)-6-(4,4,5,5-tétramél:hyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) imidazo[1,2-a]pyridine sont dissous dans 236 ml d'acétone et 118 ml d'eau ; on y ajoute, goutte à goutte et sous agitation, 213 ml d'acide chlorhydrique IN et agite à température ambiante pendant 24h. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré à l'éther diéthylique et recueilli par filtration, puis séché à l'étuve sous pression réduite à 60°C. On obtient 5,80 g de composé. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3,75 (s, 3H) ; 6,95 (d, 1H) ; de 7,3 à 7,65 (m, 10 3H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H). M+H = 325. 6.3 (3-Bromo-2-.fluorophényl)méthanol 2,00 g de 3-bromo-2-fluorobenzaldéhyde sont mis en solution dans 98 ml de méthanol ; on y ajoute par portions 560 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. 15 Le résidu est repris entre l'eau et l'acétate d'éthyle, la phase organique est séparée, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol. On obtient 1, 56 g de composé. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,60 (d, 2H) ; 5,4 (t, 1H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7.6 (m, 1H). M+H = 206. 20 6.4 {2-Fluoro-3•-12-(3-méthoxyphényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol On dissout 300 mg de (3-bromo-2-fluorophényl)méthanol dans 15 ml de toluène et 5 ml d'éthanol et dégaze sous courant d'argon pendant 10 mn. On y ajoute ensuite 101 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 580 mg d' acide 2-(3-méthoxyphényl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronique et 5 ml d'une solution 2M de carbonate de sodium. Le mélange est 25 chauffé 16 heures à 80°C puis concentré sous pression réduits après refroidissement à température ambiante. Le résidu est repris entre l'eau et l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séparée, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle. On obtient 254 mg de composé. 30 PF = 143 - 144°C. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 3 en ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 4,65 (d, 2H) ; 5,35 (t, 1H) ; 6,95 (d. 1H) ; de 7,3 à 7,4 (m, 2H) ; 7,45 (d, 1H) ; de 7,5 à 7,65 (m, 4H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H). M+H = 349. Exemple 7 : 1-{3-[2••(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl] -4-fluorophényl}éthanol (composé 22 du tableau) 7.1 3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-y1J-4-fluorobenzaldéhyde Sous un courant d'argon, 800 mg de 6-bromo-2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridine, 437 mg d'acide 2-fluoro-5-formyl-benzèneboronique et 150 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sont placés dans un ballon contenant un mélange de 8 ml d'acétonitrile, 8 ml de toluène et 10 ml d'une solution 0,5M de carbonate de sodium préalablement dégazé sous courant d'argon. Le mélange est chauffé 5 heures à 75°C puis dilué par un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle après refroidissement. La phase organique est séparée, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle. On obtient 486 mg de composé. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : de7,65 à 7,75 (m, 4H) 8,05 (d, 1H) ; de 8,15 à 8,25 (m, 4H) ; 8,35 (d., 1H) ; 8,7 (s, 1H). M+H = 351. 7.2 1-{3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-4-fluorophényl} éthanol 470 mg de 3-[2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-4-fluorobenzaldéhyde est placé dans un ballon et dissous dans 90 ml d'éther diéthylique et 45 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à 0°C par un bain de glace et on y ajoute goutte à goutte 4 ml d'une solution 1M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther dibutylique. On agite le mélange dans le bain de glace pendant 1h30 et on ajoute 22 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d"ammonium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol. On obtient 401 mg de composé PF = 180 - 182°C. RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,55 (d, 3H) 5,0 (q, 1H) ; de 7,15 à 7,25 (m, 1H) ; de 7,3 à 7,6 (m, 6H) ; 7,75 (d, 1H) ; de 7,85 à 8,0 (m, 3H) ; 8,4 (s, 1H). M+H = 367. Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques de formule générale (I) (tableau 2) et les caractéristiques physicochimiques (tableau 3) de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ces tableaux : 17 R3 RZ la colonne � R � renseigne sur la position de substitution du groupe R4û0 sur le noyau phényle (2, 3 ou 4); Ph signifie Phényle ; la colonne � PF � renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius (°C) ou, lorsque les produits ont été isolés sous la forme de solide amorphe ou d'huile, ils sont 5 caractérisés par leur masse [M+H]; dans la colonne � Sel/base �, � - � représente un composé sous forme de base libre, alors que � HCl � représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base). 10 Tableau 2 R1 Ex R1 R R. R3 R2 X Sel / base 1 4-Cl-Ph 3 H H H 2-F - 2 4-Cl-Ph 3 H Me H 2-F - 3 4-Cl-Ph 3 H H H 2,4-(F)2 - 4 4-Cl-Ph 3 H Me H 2,4-(F)2 - 5 4-Cl-Ph 3 H Me H 4-F - 6 4-Cl-Ph 3 H H H 5-Me - 7 4-C1-Ph 3 H H H 5-MeO - 8 4-Cl-Ph 3 H H -(CH2)3- * - 9 4-Cl-Ph 3 H H -(CH2)3- * - 4-Cl-Ph 3 H H H 6-Me - 11 4-Cl-Ph 3 H H H 4-F - 12 4-Cl-Ph 3 H H H 4-Me - 13 4-Cl-Ph 3 H H H 2-Me - 14 4-Me-Ph 4 H H H 3-F - 4-Me-Ph 2 H H H 3-F - 16 3-MeO-Ph 2 H H H 3-F - 17 3-MeO-Ph 4 H H H 3-F HC1(1 :1) 18 Ph 4 H H H 3-F HCl (1 :1) 19 3-MeO-Ph 3 H H H 2-F - Ph 2 H H H 3-F HCI (1 :1) 21 4-Me-Ph 3 H H H 2-F - 22 4-C1-Ph 3 H Me H 6-F - 23 4-C1-Ph 3 H H H 6-F - 24 4-C1-Ph 3 H H H 6-MeO - 25 4-C1-Ph 3 H Me H 6-MeO - 26 4-Cl-Ph 3 H H H 5- - CH2OH * Pour les composés 8 et 9, X est en position 4 et 2 respectivement. Tableau 3 PF RMN 1 200-202 2 193-195 3 214-216 4 195-197 208-210 6 156-156.5 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 4,65 (d, 2H) ; 5,35 (t, 1H) 7,35 (t, 1H) ; de 7,4 à 7,6 (m, 5H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,0 (d, 2H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H). Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,4 (d, 3H) ; 5,1 (m, 1H) 5,35 (d, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; de 7,45 à 7,65 (rn, 5H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,5 (s, 1 H) ; 8,75 (s, 1H). Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4.6 (d, 2H) ; 5,3 (m, 1H) 7,25 (m, 1H) ; 7, 45 (d, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; de 7,6 à 7,7 (m, 2H) ; 8,0' (d, 2H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H). Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,5 (d, 3H) ; 5,2 (m, 1H) 5,4 (d, 1H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,4 (d, 1H) ; de 7,5 à 7,6 (m, 3H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H). Spectre RMN ' H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,45 (d, 3H) ; 5,05 (m, 1H) ; 5,4 (d, 1H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7,5 (d, 2H) ; de 7,55 à 7,75 (m, 3H) ; 7,85 (m, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H). Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,4 (s, 3H) ; 4,55 (d, 2H) 5,2 (m, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ; de 7,4 à 7,55 (m, 4H) ; 7, 6 (d, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H). Ex PF RMN 7 156.2-157.4 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 4,55 (m, 214) 5,3 (t, 1H) ; 6,95 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; de 7,6 à 7,7 (m, 2H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H). 8 232.3-233.7 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, c6 en ppm) : 1,75 (m, 2H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,75 (m, 2H) ; 4,65 (m, 1H) ; 5,2 (m, 1H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,5 (m, 3H) 7,6 (m, 1H) ; 7,7 (m, 1H) ; 7,75 (m, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) 8,85 (s, 1H). 9 218.1-219.6 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : de 1,6 à 2,0 (m, 4H) ; de 2,55 à 2,7 (m, 2H) ; 4,65 (m, 1H) ; 5,2 (d, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; de 7,25 à 7,35 (m, 2H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,6 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H). 10 91.8-92.5 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,3 (s, 3H) ; 4,55 (d, 2H) 5,2 (t, 1H) ; de7,25 à 7,35 (m, 4H) ; 7,5 (d, 2H) ; 7,65 (d, 1H) ; 8,0 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,55 (s, 1H). 11 171.9-172.6 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,65 (d, 2H) ; 5,4 (t, 11-I) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,65 (d, 1H) ; de 7,7 à 7,8 (m, 2H) ; 7,85 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,5 (s, I H) ; 8,9 (s, 1H). 12 183.4-184.1 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,3 (s, 3H) ; 4,6 (d, 2H) ; 5,15 (t, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,55 (m, 3H) ; 7,6 (d, 1H) ; de 7,65 à 7,75 (m, 2H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H). 13 203.4-204 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,2 (s, 3H) ; 4,55 (d, 2H) 5,2 (t. 1H) de 7,2 à 7,35 (m, 3H) ; de 7,45 à 7,55 (m, 3H) ; 7,65 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,45 (s, 1H). 14 222.5-223 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,35 (s, 3H) ; 4,6 (m, 214) 5,3 (t, 1H) ; 7, 3 (d, 2H) ; de 7,55 à 7,7 (m, 5H) ; 7,9 (d, 2H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H). 15 220-221 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,4 (s, 3H) ; 4,45 (m, 2H) 5,3 (m, 1H) ; de 7,25 à 7,35 (m, 4H) ; de 7,4 à 7,55 (m, 2H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,9 (d, 2H) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,65 (m, 1H). 19 143-144 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 4,65 (d, 2H) 5,35 (t, 1H) ; 6,95 (d, 1H) ; de 7,3 à 7,4 (m, 2H) ; 7,45 (d, 1H) ; de 7,5 à 7,65 (m, 4H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H). 20 257-258 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,45 (d, 2H) ; de 7,3 à 7,45 (m, 2H) ; de 7,5 à 7,7 (m, 4H) ; de 8,0 à 8,15 (m, 4H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,0 (s, 1H). 21 208.5-209.5 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,35 (s, 3H) ; 4,65 (d, 2H) ; 5,35 (t, IH) ; 7,3 (d, 2H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,55 (m, 2H) 7,7 (d, 1H) ; 7,9 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H). 22 180-182 Spectre RMN 'H (CDC13-d3, 8 en ppm) : 1,55 (d, 3H) ; 5,0 (q, I l-1) de 7,15 à 7,25 (m, 1H) ; de 7,3 à 7,6 (m, 6H) ; 7,75 (d, 1H) ; de 7,85 à' 8, 0 (m, 3H) ; 8,4 (s, 1H) . 23 228-229 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,55 (d, 2H) ; 5,25 (t, 1H) ; de 7,2 à 7,6 (m, 6H) ; 7,65 (d, 1H) ; 8,0 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H). 24 200-202 Spectre RMN 1H (CDC13, 6 en ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 4,7 (s, 2H) ; 7,05 (m, 1H) ; de 7,35 à 7,5 (m, 51-1) ; 7,75 (m, 1H) ; de 7,85 à 8,0 (m, 3H) 8,35 (s, 1H) Ex PF RMN 16 190-191 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 4,45 (m, 2H) 5,3 (m, 1H) ; 6,9 (m, 1H) ; de 7,25 à 7,5 (m. 5H) ; de 7,55 à 7,65 (m, 2H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1H). 17 281-283 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3,9 (s, 3H) ; 4,65 (s, 2H) 7,1 (d, 1H) ; 7,55 (t, 1H) ; de 7,6 à 7,75 (m, 5H) ; 8,0 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 9,25 (s, 1H). 18 305-306 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,65 (d, 2H) ; de 7,5 à 7,75 (m, 6H) ; 8,0 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,2 (d, I H) ; 8,7 (s, 1H) ; 9,3 (s, 1H). PF RMN 210-212 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,3 (d, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 4,7 (m, 1H) ; 5,05 (d, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; de 7,3 à 7,6 (m, 6H) ; 7,95 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,6 (s, 1H). 216-217 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,6 (d, 4H) ; 5,2 (t, 2H) 7,3 (s, 1H) ; 7,5 (m, 4H) ; de 7,6 à 7,7 (m, 2H) ; 7,95 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H). Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT. Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (NBRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les EC50 sont comprises entre 0,01 et 10 �M. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous. La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC). Le clone Neuro-2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche de souris A albino par R.J Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE-luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10% de sérum foetal de veau, 4,5 g/L de glucose et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0,25% pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du 1)MEM sans rouge de phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10% de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puits dans 75 �L pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 25�L et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puits un volume équivalent (100�L) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif. Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10-2 M, puis dilués dans 100% de DMSO. 1 25 26 23 Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625% final de DMSO. Par exemple, les composés n° 3, 8, 11 et 17 ont montré une EC50 de respectivement 0,5 ; 42 ; 7,5 et 93 nM. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de 5 NOT. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui 10 comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranu.cléaire, la démence fronto 15 temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et 20 autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn, colite ulcereuse; les maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie d'Addison et autres maladies immuno-médiées; l'ostéoporose; les 25 cancers. Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces 30 compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 24 Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale. sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 25 Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. 30 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : (I) dans laquelle : Ri représente : un groupe phényle ou un groupe naphthyle, ces deux groupes pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Ci-Cio)alkyle, halo(C1-Cio)alkyle, (Ci-Cio)alcoxy, halo(C1-Cio)alcoxy, (C1-Cio)thioalkyle, -S(0)(C1-C1o)alkyle, -S(0)2(C1-Clo-alkyle), hydroxyle, cyano, nitro, hydroxy(C1-Cio)alkylène, NRaRb(C1-C1o)alkylène, (C1-Clo)alcoxy(C1-Cio)alkylène-oxy, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(C1-Cio)alkyle, NRcC(0)ORe, NRcSO2Re, aryl(C1-C1o)alkylène, aryle ou hétéroaryle monocyclique, l'aryle ou l'hétéroaryle monocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (C1-Cio)alkyle, halo(C1-Clo)alkyle, (C1-C1o)alcoxy, halo(C1-Cio)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, oxo, nitro, cyano ou OCO(C1-Clo)alkyle; X représente de 1 à 4 substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi halogène, (C1-Clo)alkyle, (C1-Clo)alcoxy, NRaRb, cyano, nitro, le (C1-Clo)alkyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un halogène, (Ci-Cio)alcoxy, halo(C1-Co)alcoxy, NRaRb ou hydroxyle ; 25 R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-Cio)alkyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe Rf; un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis 30 parmi un halogène, un groupe (Ci-Clo)alkyle, halo(Cl-Cio)alkyle, (Ci-Clo)alcoxy, 10 15 20 R1 (I) 27 halo(C1-Cio)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro ou cyano ; R2 et X peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle carboné de 5 à 7 atomes de carbone; R4 représente : un atome d'hydrogène, un groupe (C1-Cio)alkyle, ce groupe étant éventuellement: substitué par un groupe Rf ; un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (C1-Cio)alkyle, halo(C1-C10)alkyle, (Ci-C1o)alcoxy, halo(Cj-Clo)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro, cyano, (C1-Clo)alkyl(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(Ci-Cio)alkyle, NRcC(0)ORe ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (C1-Cio)alkyle, halo(C1-Cio)alkyle, (C1-C10)alcoxy, halo(C1-Clo)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro ou cyano ; Ra et Rb représentent. indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Cio)alkyle, aryl(C1-Cio)alkylène ou aryle ; ou Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe (C1-Cio)alkyle, aryle ou aryl(C1-Cio)alkylène ; Rc et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Cio)alkyle, aryl(C1-Clo)alkylène, aryle ; ou Rc et Rd forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; Re représente un groupe (C1-Cio)alkyle, aryl(C1-Clo)alkylène, aryle ; ou Rc et Re forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; Rf représente un atome d'halogène, un groupe (Ci-Cio)alcoxy, halo(C1-Cio)alcoxy, hydroxyle, cyano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(Ci-Cio)alkyle, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aryl(Ci-Clo)alkylène, aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe (Ci-C10)alkyle, halo(C1-Cio)alkyle, (C1-Cio)alcoxy, halo(C1-Cio)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro, cyano ou OCO(Ci-Clo)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que 28 R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un halogène, un groupe (C,-Cio)alkyle ou (C,-CIc)alcoxy; X représente un ou plusieurs halogène, (C1-Cao)alkyle, (Ci-Cio)alcoxy, hydroxy(C1-Cio)alkyle; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C1o)alkyle ; R2 et X peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle carboné de 6 atomes de carbone ; R4 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 3. Composés • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorophényl}méthanol • 1-{3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorophényl} éthanol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2,6-difluorophényl} méthanol • 1-{3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2,6-difluorophényl} éthanol • 1-{5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorophényl} éthanol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ [1,2-a]pyridin-6-yl]-5- méthylphényl méthanol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-5-méthoxyphényl} méthanol • 7-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-1,2,3, 4-tétrahydronaphthalèn-l-ol • 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ I,2-a]pyridin-6-yl]-1,2,3,4-tétrahydronaphthalèn-1-ol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]-4-méthylphényl} méthanol • {5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-fluorophényl}méthanol • {5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-2-méthylphényl}méthanol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-y'l]-2-méthylphényl} méthanol • [2-Fluoro-4-(2 p-tolylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)phényl]méthanol • [2-Fluoro-6-(2 p-tolylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)phényl]méthanol 5• {2-Fluoro-6-[2-(3-.méthoxyphényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol • Chlorhydrate (1 : 1) de {2-fluoro-4-[2-(3-méthoxyphényl)imidazo[I,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol • Chlorhydrate (1 : 1) de [2-fluoro-4-(2-phénylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)phényl]méthanol • {2-Fluoro-3-[2-(3-méthoxyphényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol • Chlorhydrate (1 : 1) de [2-fluoro-6-(2-phénylimidazo[I,2-a]pyridin-6-yl)phényl]méthanol • [2-Fluoro-3-(2 p-tolylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)phényl]méthanol • 1- {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-4-fluorophényll éthanol • { 3- [2-(4-Chlorophényl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-6-yl]-4-fluorophényl } méthanol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-4-méthoxyphényl} méthanol • 1 - {3- [2-(4-Chlorophényl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]-4-méthoxyphényl } éthanol • {3-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]- 5-(hydroxyméthyl) phényl } méthanol 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10 6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives.. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des traumatismes cérébraux et de l'épilepsie. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies psychiatriques. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de 15 l'ostéoporose et les cancers. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, des tauopathies, de la sclérose en plaque. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité. 13. Procédé de synthèse de des composés de formule (I) dans laquelle on fait réagir un composé de formule (II) 30 20 25 31X R5 RI (I I) dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1 et Y représente un atome d'halogène ou un dérivé de bore avec un dérivé de formule générale (III) dans laquelle X est défini comme précédemment et Z représente un dérivé de bore ou d'étain si Y représente un atome d'halogène, ou bien un atome d'halogène si Y représente un dérivé de bore, et R5 R3,RZ représente le groupe Raùo 14. Composés intermédiaires CI O- HO OH CI 20 15. Procédé de synthèse selon la revendication 13 où les composés de formules générales (II) sont les composés de formules générales (IIa), (IIb), (IIc), (Ild) et (IIe).