Brevet FR2919803A1 — publié le 20090213

Utilisation d'un antagoniste non peptidique du récepteur B1 pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de l'obésité et des pathologies liées à l'obésité ou au diabète La présente invention concerne l'utilisation d'un antagoniste non peptidique du récepteur B1 de la bradykinine, à savoir l'utilisation du [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-méthoxy-2-naphthyl) sulfonyl]am i no} propanoyl)amino]-3-(4-{[2R,6S)-2,6-diméthylpipéridinyl]méthyl}phényl) -N-isopropyl-N-méthylpropanamide et de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de l'obésité ou pour la prévention ou le traitement des pathologies liées à l'obésité ou au diabète. Le [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-méthoxy-2-naphthyl) sulfonyl] amino}propanoyl)amino]-3-(4-{[2R,6S)-2,6-diméthylpipéridinyl]méthyl} phényl)- N-isopropyl-N-méthylpropanamide dénommé ci-après composé A et ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables sont des antagonistes des récepteurs B1 de la bradykinine. Ce composé A ainsi que ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables et leur procédé d'obtention sont décrits dans la demande internationale WO 02/076964 Al. En particulier, le chlorhydrate du composé A est décrit à l'exemple 111 de cette demande internationale. L'activité du composé A comme antagoniste de la bradykinine B1 est décrit dans J, Pharmacol. Exp. Therap. 2004 ; 309 L1 : 661-669. La bradykinine (BK) est un nonapeptide appartenant comme la kallidine (KD) à la classe des kinines. Ces kinines sont des médiateurs importants de la réponse inflammatoire comme cela a été décrit par Leeb-Lundberg L.M. et al. (Pharmaco% Rev. 2005 ; 57 : 27-77). Ces deux kinines sont de puissants vasodilatateurs par l'intermédiaire du récepteur B2 (D. Regoli et al. J. Cardiovasc. Pharmaco% 1984, 6 (suppl. 2) : 401- 412). La bradykinine et la kallidine sont inactivées par des peptidases, respectivement en desûArg9-BK et des-Arg9-KD, qui activent un deuxième récepteur des kinines, le récepteur B1. Ce récepteur B1 est généralement absent dans les tissus normaux, mais exprimé dans différents types de cellules lors de processus inflammatoires (Peter G. McLean et al., Cardiovascuiar Research, 2000, 48 : 194-210) Les désordres métaboliques, couramment désignés par le terme syndrome métabolique (obésité, diabète et désordres cardiovasculaires) sont généralement associés à une inflammation chronique. Chez les souris obèses déficientes en leptine, connues sous la dénomination souris ob/ob , il a été montré que le récepteur B1 est surexprimé dans le tissu adipeux blanc, le foie, l'aorte abdominale, l'hypothalamus et le fundus stomacal. En revanche, cette surexpression n'a pas été observée dans le tissu adipeux brun. Ces observations suggèrent que le récepteur B1 a un rôle direct dans les processus métaboliques dans lesquels sont impliqués le tissu adipeux blanc, le foie, et l'hypothalamus (Abc K.C. et al. Regulatoty Peptides 2007, 138: 56-58). On a maintenant trouvé, de manière surprenante que le composé A peut être utilisé pour le traitement de l'obésité ou pour la prévention ou le traitement : (1) des maladies cardiovasculaires liées à l'obésité, telles que la coronaropathie, l'insuffisance coronaire, l'infarctus du myocarde, l'angor, l'athérosclérose, l'artériosclérose, les accidents vasculaires cérébraux, les thromboses, les athérothromboses ou le glaucome ; (2) des maladies hépatiques liées à l'obésité telles que les stéatoses, les fibroses hépatiques, la stéatohépatite non alcoolique ; (3) du diabète et des complications liées au diabète telles que la néphropathie diabétique, les glomérulopathies diabétiques, les rétinopathies diabétiques, les oedèmes maculaires, le glaucome, les angiopathies, la microangiopathie, la macroangiopathie, l'arthériopathie périphérique et la coronaropathie. En effet, on a trouvé que le composé A diminue l'augmentation de poids chez des souris soumises à un régime gras et diminue l'énergie absorbée par ces mêmes souris. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation du composé A ou d'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de l'obésité ou pour la prévention et le traitement des pathologies liées à l'obésité ou au diabète. Pour son utilisation en tant que médicament selon la présente invention le composé A ou d'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables est formulé en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable sous la forme d'une composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques contenant le composé A ou l'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique locale ou rectale sont appropriées aux fins de l'invention. Elles sont de préférence sous la forme de doses unitaires contenant 1 à 500 mg du composé A ou l'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates, avantageusement 25 à 100 mg par dose unitaire. Ces doses peuvent être administrées quotidiennement, une ou plusieurs fois par jour. Ces compositions pharmaceutiques sont décrites en détail dans la demande internationale WO 02/076964. Protocoles expérimentaux On a implanté à des souris C57BI/6 (Taconic, Germantown, NY), par voie sous- cutanée et dans des conditions stériles, des pompes micro-osmotiques ALZET (Aiza Corp., Palo Alto, Californie, USA) adaptées pour délivrer chaque jour pendant 28 jours, 3 mg/kg du composé A ou de son véhicule pharmaceutique (DMSO à 2%). Sept jours après la pose des implants, les souris ont été soumises à un régime à haute teneur en graisses fournissant 45% de kcal (Research Diets, New Brunswick, NJ) pendant trois semaines. Le poids corporel des souris et leur consommation de nourriture ont été évalués hebdomadairement. Les résultats obtenus sont représentés sur les figues 1 et 2. La figure 1 donne l'augmentation de poids par rapport au poids de base (% de poids corporel basal) en fonction du temps en semaines. La figure 2 représente l'énergie absorbée en kJ en fonction du temps en semaines. On constate que le composé A diminue significativement l'augmentation du poids par rapport aux souris auxquelles on a administré uniquement le véhicule (figure 1). Lors du régime à haute teneur en graisses, l'énergie absorbée (kJ) diminue de manière significative à partir de la deuxième semaine pour les souris traitées à l'aide du composé A (figure 2). Au vu des résultats ci-dessus obtenus chez des souris, le composé A peut être utilisé pour prévenir ou diminuer la prise de poids chez des personnes obèses ou ayant tendance à l'obésité. REVENDICATIONS 1. Utilisation du [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-métho)ry-2-naphthyl) sulfonyl]amino}propanoyl)amino]-3-(4-{[2R,6S)-2,6-diméthyl pipéridinyl] méthyl}phényl)-N-isopropyl-N-méthylpropanamide et de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de l'obésité. 2. Utilisation du [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-méthoxy-2-naphthyl) sulfonyl]amino}propanoyl)amino]-3-(4-{[2R,6S)-2,6-diméthyl pipéridinyl] méthyl}phényl)-N-isopropyl-N-méthylpropanamide et de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention ou le traitement des maladies cardiovasculaires liées à l'obésité. 3. Utilisation du [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-méthoxy-2-naphthyl) sulfonyl]amino}propanoyl)amino]-3-(4-{[2R,6S)-2,6-diméthyl pipéridinyl] méthyl}phényl)-N-isopropyl-N-méthylpropanamide et de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention ou le traitement des maladies hépatiques liées à l'obésité. 4. Utilisation du [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-méthoxy-2-naphthyl) sulfonyl]amino}propanoyl)amino]-3-(4-{[2R,6S)-2,6-diméthyl pipéridinyl] méthyl}phényl)-N-isopropyl-N-méthylpropanamide et de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention ou le traitement du diabète et des complications liées au diabète.