Brevet FR2912404A1 — publié le 20080815

DÉRIVÉS D'AZABICYCLOALKANE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés d'azabicycloalkane, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Le document WO03/057697A décrit des dérivés de 5-(pyridin-3-yl)-1-az:abicyclo[3.2.1]octane ligands des récepteurs nicotiniques, et qui sont utiles dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central. Il existe toujours une nécessité de trouver et de développer des produits affins pour les récepteurs nicotiniques. L'invention répond à ce but en proposant des composés nouveaux, qui présentent une affinité pour les récepteurs nicotiniques. La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule générale (I) R (I) dans laquelle : R représente soit un atome d'hydrogène ou d'halogène ; soit un groupe hydroxy, (C,-C6)alcoxy, (C3-C,)cycloalkyle-O- ou (C3-C,)cycloalkyle-(C,-C3)alkylène-O- ; soit un groupe hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; ce groupe pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes (CI-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle-(C,- C3)alkylène, (C,-C6)alcoxy, (C3-C,)cycloalkyle-O-, (C3-C,)cycloalkyle-(C,-C3)alkylène-O-, (C,-C6)fluoroalkyle, (C,-C6)fluoroalcoxy, nitro, cyano, hydroxy, amino, (C,-C6)alkylamino ou di(C,-C6)alkylamino, hétérocycloalkyle, aryle, aryle-(C,- C6)alkylène, hétéroaryle, hétéroaryle-(C1-C6)alkylène, aryle-O-, -C(0)-(C,-C6)alkyle, le groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par ùC(0)O(CH3)3 ; n représente 1 ou 2 ; m représente 1 ou 2 ; o représente 1 ou 2 ; le cas où n et o =1 et m = 2 étant exclu ; les composés suivants étant exclus : - 4-(6-fluoropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane ; -4-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane ; -4-(6-bromopyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane ; -4-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane. Le 4-(6-fluoropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane, le 4-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane, le 4-(6-bromopyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane et le 4-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane sont décrits dans le document WO95/03306A comme composés arthropodicides. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs centres stéréogènes, tel que par exemple un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct-CZoù t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7 : une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 une chaîne carbonée qui peut 35 avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; 3 - un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe alcoxy : un radical ûO-alkyle dont le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1- méthyléthylène, propylène ; - un cycloalkyle : un groupe carboné cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; -un fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un groupe hétérocycloalkyle : un groupe cyclique de 3 à 7 chaînons contenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N ; A titre d'exemples de groupes hétérocycloalkyles, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle ; - un groupe hétéroaryle : un groupe cyclique partiellement saturé ou aromatique de 5 à 15 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemple, on peut citer les groupes indolyle, furyle, pyrrolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, benzodioxolyle, benzofuryle, benzothiènyle, benzoxadiazolyle, benzotriazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, dibenzofuryle, dibenzothiènyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, isoxazolyle, isothiazolyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R représente ;35 soit un atome d'hydrogène ou d'halogène ; soit un groupe hydroxy ; soit un groupe hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; ce groupe pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)fluoroalkyle, (C,-C6)fluoroalcoxy, nitro, cyano, hydroxy, amino, (C,-C6)alkylamino ou di(C,-C6)alkylamino, hétérocycloalkyle, aryle, aryle-(C,-C6)alkylène, hétéroaryle, aryle-O-, -C(0)-(C,-C6)alkyle, le groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par ûC(0)O(CH3)3 ; n représente 1 ou 2 ; m représente 1 ou 2 ; o représente 1 ou 2. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R représente soit un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore ; soit un groupe hydroxy ; sont un groupe hétérocycloalkyle, plus particulièrement un groupe pyrrolidinyle ou pipérazinyle, soit un groupe aryle, plus particulièrement un groupe phényle ou naphtyle, soit un groupe hétéroaryle, plus particulièrement un groupe pyrazolyle, inclolyle, pyridinyle, benzofuryle, quinolinyle, benzothiènyle, furyle, dibenzofuryle, pyirrolyle, pyrimidinyle, benzotriazolyle, dibenzothiènyle, benzoxadiazolyle, thiazolyle ou isoquinolinyle ; ce groupe pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes, plus particulièrement par un ou deux groupes, choisis parmi les atomes d'halogènes, plus particulièrement le fluor, les groupes (C,-C6)alkyle, plus particulièrement méthyle, (C,-C6)alcoxy, plus particulièrement méthoxy, (C,- C6)fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle, (C,-C6)fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy, di(C,-C6)alkylamino, plus particulièrement dirnéthylamino, hétérocycloalkyle, plus particulièrement morpholinyle, pyrrolidinyle ou pipérazinyle, aryle, plus particulièrement phényle, aryle-(C,-C6)alkylène, plus particulièrement benzyle, hétéroaryle, plus particulièrement pyrazolyle, aryle-O-, plus particulièrement phénoxy, -C(0)-(C,-C6)alkyle, plus particulièrement ûC(0)-CH3 ; le groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par û C(0)O(CH3)3 ; n représente 1 ou 2 ; m représente 1 ou 2 ; o représente 1. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention et du second sous-groupe ci-dessus, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : netmeto=1. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention et du second sous-groupe ci-dessus, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : netm=2eto=1. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : 1. 4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 2. 5-[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 3. 5-[6-(3,4-diméthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 4. 5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)pyridin-2-ol 5. 5-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 6. 5-[5-(1-azabicyclo[2.2.1 ]hept-4-yl)pyridin-2-yl]-1-méthyl-1 H-indole 7. 5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)-2,4'-bipyridine 8. 4-[6-(4-fluorophényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 9. 4-[6-(1-benzofur-2-yl)pyridin-3-yl]-1-âzabicyclo[2.2.1 ]heptane 10. 5-[6-(1-benzofur-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 11. 5-(1-azabicyclo[2.2.1 ]hept-4-yl)-2,4'-bipyridine 12. 6-[5-(1-azabicyclo[2.2.1]hept-4-yl)pyridin-2-yl]quinoline 13. 4-[6-(4-benzylpipérazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 14. 4-[6-(1-benzothièn-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 15. 5-(1-azabicyclo[2.2.1 ]hept-4-yl)pyridin-2-ol 16. 4-[6-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 17. 4-[6-(3,4-diméthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 18. 4-{6-[3-(trifluorométhyl)phényl]pyridin-3-yl}-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 19. 4-[6-(3-fluorophényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 20. 5-[6-(3-fluorophényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 21. 4-[6-(3-furyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 22. 4-(6-dibenzo[b,d]fur-4-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane 23. 3-[5-(1-azabicyclo[2.2.1 ]hept-4-yl)pyridin-2-yl]quinoline 24. 5-(1-azabicyclo[2.2.1 ]hept-4-yl)-2, 3'-bipyridine 25. 4-{6-[4-(trifluorométhoxy)phényl]pyridin-3-yl}-1-azabicyclo[2.2.1 ] heptane 26. 5-[6-(1-benzothièn-2-yl)pyridin-3 -azabicyclo[3.3.1]nonane 27. 4-[6-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 28. 4-[6-(1 H-pyrrol-3-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 29. 4-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1-•azabicyclo[2.2.1 ]heptane 30. 5-(6-dibenzo[b, d]fur-4-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 31. 5-[6-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1]nonane 32. 6-[5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)pyridin-2-yl]quinoline 33. 5-[5-(1-azabicyclo[3.3.1]non-5-yl)pyridin-2-yl]-1-méthyl-1 H-indole 34. 5-[6-(1 H-pyrrol-3-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 35. 5-{6-[3-(trifluorométhyl)phényl]pyridin-3-yl}- 1 -aza bicyclo[3. 3. 1]nonane 36. 5-[6-(4-fluorophényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ] nonane 37. 4-(6-pyrimidin-5-ylpyridin-3-yl)- 1 -azabicyclo[2. 2.1]heptane 38. 4-[6-(2,4-diméthoxypyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 39. 5-(6-bi phényl-4-ylpyridin-3-yl)- 1 -azabicyclo[3.3.1]nonane 40. 5-[6-(3-furyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 41. 5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)-2,3'-bipyridine 42. 5-{6-[4-(trifluorométhoxy)phényl]pyridin-3-yl}-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 43. 5-[6-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 44. 3-[5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)pyridin-2-yl]quinoline 45. 4-(6-biphényl-4-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 46. 8-[5-(1-azabicyclo[2.2.1]hept-4-yl)pyridin-2-yl]quinoline 47. 1-[5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)pyridin-2-yl]-1 H-1,2,3-benzotriazole 48. 5-(6-dibenzo[b,d]thièn-2-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.3.1]nonane 49. 5-[6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 50. 5-[6-(3-méthoxyphényl)pyrid in-3-yl]- 1 -azabicyclo[3. 3. 1]nonane 51. 5-[5-(1-azabicyclo[2.2.1 ]hept-4-yl)pyridin-2-yl]-2,1,3-benzoxadiazole 52. 4-[6-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl]-1- azabicyclo[2.2.1 ]heptane 53. 4-[6-(1-méthyl-1 H-pyrrol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 54. 4-[6-(3-fluoro-5-méthoxyphényl) pyridi n-3-yl]- 1 -azabicyclo[2.2.1] heptane 55. 4-[6-(3-fluoro-4-méthoxyphényl) pyridin-3-yl]- 1 -azabicyclo[2.2.1]heptane 56. 4-[6-(2-fluoro-3-méthoxyphényl)pyridin-3-yI]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 57. 5-[6-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 58. 5-[6-(2-fluoro-3-méthoxyphényl)pyridin-3-yl]- 1 -azabicyclo[3.3.1]nonane 59. 5-[6-(1-méthyl-1 H-pyrrol-2-yl)pyridin-3-yl]-1 -azabicyclo[3.3.1]nonane 60. 5-[6-(2-furyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 61. 5-{6-[3-(1 H-pyrazol- 1 -yl)phényl]pyridin-3-yl}- 1 -azabicyclo[3.3.1]nonane 62. 4-[6-(thiazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 63. 5-(6-pyrimidin-5-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 64. 5-[6-(1-naphthyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 65. 5-[6-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl]- 1 -azabicyclo[3.3.1]nonane 66. 5-[6-(2,4-diméthoxypyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ] nonane 67. 5-[5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)pyridin-2-yl]-2, 1,3benzoxadiazole 68. 5-(6-phénylpyridin-3-yl)- 1 -azabicyclo[3.3.1jnonane 69. 5-[6-(2,5-diméthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 70. 5-{6-[4-(trifluorométhyl)phényl]pyridin-3-yl}-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 71. 5-(1-azab icyclo[3.3.1 ]non-5-yl)-4'-méthoxy-2, 3'-bipyridine 72. 4-[5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline 73. 5-{6-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]pyridin-3-yl}-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 74. 5-[6-(thiazol-2-yl)pyridin-3-yl]- 1 -azabicyclo[3.3.1]nonane 75. 5-[6-(4-phénoxyphényl)pyridin-3-yl]- 1 -azabicyclo[3.3.1]nonane 76. 5-[6-(2-fluorophényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 77. 5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)-6'-pyrrolidin-1-yI-2, 3'-bipyridine 78. 4-[5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)-2, 3'-bipyridin-6'-yI]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle 79. 5-[6-(2-méthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 80. 5-[6-(2,4-diméthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1]nonane 81. 5-{6-[3-(trifluorométhoxy)phényl]pyridin-3-yl}-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 82. 3-[5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)pyridin-2-yl]-N,N-diméthylaminophényle 83. 4-[5-(1-azabicyclo[2.2.1 ]hept-4-yI)pyridin-2-yl]isoquinoline 84. 5-[5-(1-azabicyclo[2.2.1]hept-4-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline 85. 4-(6-phénylpyridin-3-yl)- 1 -azabicyclo[2.2.1]heptane 86. 4-{6-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]pyridin-3-yl}-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 87. 5-(1-azabicyclo[2.2.1 ]hept-4-yl)-4'-méthoxy-2,3'-bipyridine 88. 4-[5-(1-azabicyclo[2.2.1 ]hept-4-yl)-2,3'-bipyridin-6'-yI]pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle 89. 5-[5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline 90. 5-(1 -azabicyclo[2.2. I ]hept-4-yl)-6'-fluoro-2, 3'-bipyridine 91. 5-(1 -azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)-2'-fluoro-2, 3'-bipyridine 92. 4-[6-(2-méthoxyphényl)pyridin-3-•yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 93. 4-[6-(2,4-diméthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 94. 4-[6-(2,5-diméthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 95. 4-[6-(2-fluorophényl)pyridin-3-yl]•-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 96. 4-[6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-•yI]-1-azabicyclo[2.2.1 }heptane 97. 4-[6-(2-naphthyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 98. 4-[6-(4-phénoxyphényl)pyridin-3--yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 99. 4-{6-[2-(trifluorométhyl)phényl]pyridin-3-yl}-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane 100. 5-[6-(2-naphthyl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1 ]nonane 101. 5-(1 -azabicyclo[2.2.1 }hept-4-yl)-2'-fluoro-2, 3'-bipyridine 102. 5-(1-azabicyclo[3.3.1 ]non-5-yl)-6'-fluoro-2,3'-bipyridine 103. 4-[6-(3-Trifluorométhoxy-phényl)-pyridin-3-yl]-1-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane 104. 5-[5-(1-Aza-bicyclo[3.3.1 jnon-5-yl)-pyridin-2-yl]quinoline 105. 5-[6-(2-Fluoro-biphényl-4-yl)-pyridin-3-yl]-1-aza-bicyclo[3.3.1 ]nonane 106. 1-{3-[5-(1-Aza-bicyclo[3.3.1 ]non-•5-yl)-pyridin-2-yl]-phényl}-éthanone 20 107. 1-{3-[5-(1-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept: 4-yl)-pyridin-2-yl]-phényl}-ethanone 108. 4-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yl)-1-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane 109. 4-[6-(2-Fluoro-biphényl-4-yl)-pyridin-3-yl]-1-aza-bicyclo[2.2.1]heptane 110. 5-[5-(1-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-4--yl)-pyridin-2-yl]-quinoline 111. 4-[6-(3-Méthoxy-phényl)-pyridin-3-yl]-1-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane 25 112. 4-[6-(3,4-Difluoro-phényl)-pyridin-3-yl]-1-aza-bicyclo[2.2.1]heptane 113. 4-[6-(3-Pyrazol-1-yl-phényl)-pyridin-3-yl]-1-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une 30 synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. 35 On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans ,Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316. Conformément à l'invention et dans le cas où n et m et o = 1, on peut préparer les composés de formule générale (I) par le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. On fait réagir le composé de formule (Il), avec le bromure d'acétate d'éthyle de formule générale (III), dans laquelle R, représente un groupe (C,-C4)alkyle, en présence d'une base telle que le diisopropylamidure de lithium, pour obtenir un composé de formule générale (IV). L'hydrogénation de la fonction nitrile sous atmosphère d'hydrogène comprise entre 1 et 6 atmosphères en présence d'un catalyseur tel que par exemple le Nickel de Raney, fournit un composé de formule générale (V). Le composé de formule générale (V) est réduit par un réducteur tel que par exemple l'hydrure mixte d'aluminium et de lithium pour conduire au composé de formule (VI). Le composé de formule (VI) est transformé en composé de formule (VII), par exemple en présence d'acide bromhydrique concentré. Le composé de formule (VII) est mis en réaction en milieu basique avec une base telle que le carbonate de sodium pour obtenir un composé de formule (VIII). Le traitement de ce composé, par exemple par de l'oxychlorure de phosphore, conduit au composé de formule (IX). Les composés de formule générale (I) peuvent ensuite être préparés à partir du composé de formule (IX) selon toutes méthodes connues de l'homme du métier, telles que par exemple : - avec un acide boronique de formule R-B(OH)2 dans laquelle R est tel que défini dans la formule générale (I), en présence d'un catalyseur au palladium, par 30 exemple le tétrakistriphénylphosphine palladium ; - avec un composé de formule R-H dans laquelle R est tel que défini dans la formule générale (I), en présence ou non d'une base forte, par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant, par exemple le diméthylformamide ou sans solvant ; - avec un composé de formule R-H dans laquelle R est tel que défini dans la 35 formule générale (I), en présence d'une base, par exemple le tert-butanolate de sodium, d'un catalyseur au palladium, par exemple le palladium(Il) acétate et d'un ligand, par exemple le 2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-diméthylamino)biphényl ; - avec un dérivé stanneux de formule R-Sn[(CH2)3CH3)]3 dans laquelle R est tel que défini dans la formule générale (I), en présence d'un catalyseur au palladium, par exemple le bis(triphénylphosphino)dichloropalladium ; avec un composé de formule R-H dans laquelle R est tel que défini dans la formule générale (I), en présence de n-butyllithium, de chlorure de zinc et d'un catalyseur au palladium, par exemple le tétrakistriphénylphosphine palladium. Schéma 1 R1 OH HOC/~ 1 Br CI (I)15 Conformément à l'invention et dans le cas où n et m = 2 et o = 1, on peut préparer les composés de formule générale (1) par le procédé illustré par le schéma 2 qui suit. On fait réagir le composé de formule (Il), avec l'acrylate d'éthyle de formule générale (X), dans laquelle R1 représente un groupe (C1-C4)alkyle, en présence d'une base telle que le triton B, pour obtenir un composé de formule générale (XI). Le composé de formule générale (I) est ensuite obtenu à partir des intermédiaires (XII) à (XVI) selon des étapes analogues à celles ayant permis de préparer les intermédiaires (V) à (IX) comme décrit précédemment dans le schémal. Schéma 2 ÇH3 O 1 N NI ÇH3 O O O~R1 HN O R1 (I) cl (X111) (XVI) OH HO Dans les schémas 1 et 2, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) correspondants aux autres valeurs de n, m et o peuvent être obtenus par adaptation des procédés décrits dans les schémas 1 et 2 selon des méthodes classiques de synthèse de chimie organique adaptables par l'homme du métier. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (III) à (XVI). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule générale (I). Notamment, l'invention a pour objet l'intermédiaire (XVI). 15 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés donnés entre parenthèses dans les titres renvoient à ceux donnés dans la première colonne du tableau ci-après, qui illustre 20 les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (Composé N 4) 5-(1-azabicyclo[3.3.1]non-5-yl)pyridin-2-ol 1.1 4-cyano-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)heptanedioate de diéthyle Dans un ballon de 250 ml on introduit 2,775g (18,73 mmoles) de (6-méthoxypyridin-3-yl)-acétonitrile (WO2004/111031) dans 125 ml d'acétonitrile anhydre et 30 sous atmosphère d'argon. On additionne 0,87 ml (1,87 mmole) de triton B (40% dans le méthanol), le mélange réactionnel est porté à reflux puis 20,40 ml (187,30 mmoles) d'acrylate d'éthyle sont additionnés au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est ensuite agité à reflux pendant 48 heures, refroidit à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est versé dans 35 une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait deux fois par du 10 25 dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque dans les proportions 90/10/1. On obtient 7,981 g de produit sous forme d'une huile orange. RMN 1H (CDCI3 ; 200 MHz) : 8 (ppm): 8,18 (d, 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 6,71 (d, 1H) ; 4,00 (q, 4H) ; 3,87 (s, 3H) ; 2,55-1,97 (m, 8H) ; 1,14 (t, 6H). 1..2 3-[3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-oxopipéridin-3-yl]propanoate d'éthyle Dans un flacon d'hydrogénation on introduit 1,999 g (5,74 mmoles) de 4-cyano-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)heptanedioate de diéthyle, tel que obtenu à l'étape 1.1, en solution dans 115 ml d'alcool éthylique, en présence de Nickel de Raney (0,1 éq.) 50% dans l'eau. On agite le milieu sous environ 5 atmosphères d'hydrogène à 60 C pendant 6 h, puis on le filtre sur terre cle diatomées et on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque dans les proportions 90/10/1 pour fournir 1,231 g du composé désiré sous forme d'une cire jaune. RMN 1H (CDCI3 ; 200 MHz) : S (ppm): 8,13 (d, 1H) ; 7,55 (dd, 1H) ; 6,80 (d, 1H) ; 6,45 (br s, 1H) ; 4,09 (q, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,80-3,37 (AB, 2H) ; 2,52-1,88 (m, 8H) ; 1,21 (t, 3H). 1..3 3-[3-(6-méthoxypyridin-3-yl)pipéridin-3-yl]propan-l-ol Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,321 g (7,58 mmoles) de 3-[3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-oxopipéridin-3-yl]propanoate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.2, en solution dans 128 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante. On additionne 2,876 g (75,8 mmoles) par portions d'hydrure d'aluminium et de lithium, le mélange résultant est ensuite agité à température ambiante pendant 3 heures. Ce dernier est ensuite hydrolysé par une solution aqueuse saturée en sulfate de sodium, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque dans les proportions 90/10/1 pour fournir 1,80 g du composé désiré sous forme d'une cire jaune. RMN 1H (CDCI3 ; 200 MHz) : 5 (ppm): 7,94 (d, 1H) ; 7,37 (dd, 1H) ; 6,57 (d, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,12-2,70 (AB, 2H) ; 2,65 (t, 2H) ; 2,11 (br s, 2H) ; 2,01-0,97 (m, 8H). 1.4 Bromhydrate (1 :1) de 5-[3-(3-bromopropyl)pipéridin-3-yl]pyridin-2-ol Dans un tube scellé, on introduit 0,100 g (0,4 mmole) de 3-[3-(6-méthoxypyridin-3-yl)pipéridin-3-yl]propan-1-ol, obtenu à l'étape 1.3, en solution dans 5 ml d'acide bromhydrique aqueux (solution 48% massique). Le milieu réactionnel est agité à 1110 C pendant 12 heures. Puis, cette solution est ramenée à température ambiante, concentrée sous pression réduite. Le résidu résultant est dissout dans le méthanol et évaporé sous pression réduite deux fois, trituré dans l'éther diéthylique pour conduire après filtration à 0,150 g du composé désiré sous forme d'une poudre marron. Point de fusion : 230 C. RMN 1H (D2O ; 200 MHz) : 5 (ppm): 7,88 (dd, 1H) ; 7,51 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H) ; 3,65-3,27 (AB, 2H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,24-2,90 (m, 2H) ; 2,32-1,25 (m, 8H). 1.5 5-(1-azabicyclo[3.3.1]non-5-yl)pyridin-2-ol (Composé N 4) Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,17 g (5,71 mmoles) de bromhydrate (1 :1) de 5-[3-(3-bromopropyl)pipéridin-3-yl]pyriidin-2-ol, obtenu à l'étape 1.4, en solution dans 114 ml de chloroforme et 40 ml d'eau. On additionne 3,94 g (28,54 mmoles) de carbonate de sodium et le mélange réactionnel est agité à 80 C pendant 2 heures. Ce dernier est ensuite ramené à température ambiante, versé dans une ampoule à décanter et extrait deux fois par le chloroforme. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans l'éther diéthylique pour conduire après filtration et séchage à 0,813 g du composé désiré sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 191-192 C. RMN 1H (d6-DMSO ; 200 MHz) : 5 (ppm): 7,89 (dd, 1H) ; 7,41 (d, 1H) ; 6,65 (d, 1 H) ; 3,70-3,34 (m, 6H) ; 2,70-1,83 (m, 8H). Exemple 2 (Composé N 5) 5-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.3.1 J nonane Dans un tube scellé, on introduit 1 g (4,59 mmoles) de 5-(1-azabicyclo[3.3.1]non-5- yl)pyridin-2-ol, obtenu à l'exemple 1, en solution dans 12,8 ml (137,7 mmoles) d'oxychlorure de phosphore et le tout est ensuite agité à 140 C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel estensuite ramené à température ambiante, versé sur 200 g de glace pilée et agité 15 minutes. Puis, le milieu est ajusté très lentement à pH 10 par une solution de soude concentrée. Le tout est ensuite extrait deux fois par le chloroforme, les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour fournir 461 mg du composé désiré sous forme d'une poudre marron. Point de fusion : 245-246 C. RMN 1H (CDCI3 ; 200 MHz) : 8 (ppm): 8,29 (d, 1 H) ; 7,55 (dd, 1 H) ; 7,23 (d, 1 H) ; 15 3,:30-3,10 (m, 6H) ; 2,42-2,00 (m, 4H) ; 1,92-1,63 (m, 4H). Exemple 3 (Composé N 3) Chlorhydrate (2 : 1) de 5-[6-(3,4-diméthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1- azabicyclo[3.3.1] nonane 20 Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,055 g (0,23 mmole) du 5-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.3.1]nonane, obtenu à l'exemple 2, en solution dans 12 ml d'un mélange 1,2-diméthoxyéthane/eau 8/4. Puis, 0,106 g (0,58 mmole) d'acide 3,4-dirnéthoxyphényle boronique, 0,08 g (0, 58 mmole) de carbonate de potassium et 25 0,024 g (0,03 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine)-palladium(II) sont introduits successivement sous atmosphère d'argon. On chauffe le mélange à 110 C pendant 2 heures, on le refroidit à température ambiante, et on le verse dans 300 ml d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec 100 ml de chloroforme, on sèche les phases organiques 30 réunies sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chloroforme, méthanol et ammoniaque dans les proportions 90/10/1. Le composé obtenu sous forme de base (5-[6-(3,4-diméthoxyphényl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[3.3.1]nonane) est transformé est chlorhydrate en ajoutant deux 35 équivalents d'acide chlorhydrique en solution (5-6 N) dans l'alcool isopropylique. On obtient après trituration par l'éther diéthylique 0,035 g de produit attendu sous forme d'une poudre jaune. Point de fusion : 235-236 C. RMN 1H (d6-DMSO) 8 (ppm): 8,57 (s, 1H); 7,84-7,50 (m, 4H); 7,01 (d, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,30 (br s, 2H); 3,13-2,83 (m, 4H); 2,31-1,95 (m, 4H); 1,88-1,61 5 (ni, 2H); 1,55-1,33 (m, 2H). Exemple 4 (composé N 15) 5-(1-azabicyclo[2.2.1]hept-4-yl)pyridin-2-ol 10 4.1 3-cyano-3-(6-méthoxypyridin-3-yl)pentanedioate de diéthyle Dans un ballon tricol de 100 ml on introduit 10,12 ml (20,25 mmoles) de diisopropylamidure de lithium dans 22 ml de tétrahydrofurane anhydre et sous atmosphère d'argon à -78 C. On additionne 1,00 g (6,75 mmoles) de (6-méthoxy- 15 pyridin-3-yl)-acétonitrile (WO2004/111031) en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite ramené doucement à 0 C et agité à cette température pendant une heure. Puis, le milieu réactionnel est refroidit à -78 C, et on ajoute 2,25 ml (20,25 mmoles) de bromure d'acétate d'éthyle au goutte à goutte. Le mélange résultant est ensuite lentement ramené à 20 température ambiante puis laissé sous agitation 12 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait deux fois par de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant 25 par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle dans les proportions 90/10. On obtient 1,758 g de produit sous forme d'une huile marron. RMN 1H (CDCI3 ; 200 MHz) : 8 (ppm): 8,08 (d, 1H); 7,49 (dd, 1H); 6,55 (d, 1H); 3,90 (q, 4H); 3,72 (s, 3H); 3,11-2,79 (AB, 4H); 0.97 (t, 6H). 30 4.2 [3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]acétate d'éthyle Dans un flacon d'hydrogénation on introduit 2,990 g (9,33 mmoles) de 3-cyano-3-(6-méthoxypyridin-3-yl)pentanedioate de diéthyle, tel que obtenu à l'étape 4.1, en solution dans 186 ml d'alcool éthylique, en présence de Nickel de Raney (0,1 éq.) 35 50% dans l'eau. On agite le milieu sous environ 5 atmosphères d'hydrogène à 60 C pendant 6 h, puis on le filtre sur terre de diatomées et on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque dans les proportions 90/10/1 pour fournir 1,5 g du composé désiré sous forme d'une cire jaune. RMN 1H (CDCI3 ; 200 MHz) : 8 (ppm): 7,93 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,52 (br s, 1H); 3,91 (q, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,84-3,57 (AB, 2H); 2,71 (t, 4H); 1,04 (t, 3H). 4.3 2-[3-(6-méthoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-3-yl]éthanol Dans un ballon de 250 ml, on introduit 1,50 g (5,39 mmoles) de [3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]acétate d'éthyle, obtenu à l'étape 4.2, en solution dans 90 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante. On additionne 2,046 g (53,90 mmoles) par portions d'hydrure d'aluminium et de lithium, le mélange résultant est ensuite agité à température ambiante pendant 3 heures. Ce dernier est ensuite hydrolysé par une solution aqueuse saturée en sulfate de sodium, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque dans les proportions 90/10/1 pour fournir 0,41 g du composé désiré sous forme d'une cire jaune. RMN 1H (CDCI3 ; 200 MHz) : 8 (ppm): 7,95 (d, 1 H) ; 7,39 (dd, 1 H) ; 6,64 (d, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,60-2,91 (m, 8H); 2,09 (t, 2H); 1,92-1, 64 (m, 2H). 4..4 Bromhydrate (1 :1) de 5-[3-(2-bromoéthyl)pyrrolidin-3-yl]pyridin-2-ol Dans un tube scellé, on introduit 0,32 g (1,44 mmoles) de 2-[3-(6-méthoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-3-yl]éthanol, obtenu à l'étape 4.3, en solution dans 7,2 ml d'acide bromhydrique aqueux (solution 48% massique). Le milieu réactionnel est agité à 160 C pendant 5 heures. Puis, cette solution est ramenée à température ambiante, concentrée sous pression réduite. Le résidu résultant est dissout dans le méthanol et évaporé sous pression réduite deux fois, trituré dans l'éther diéthylique pour conduire après filtration à 0,5 g du composé désiré sous forme d'une gomme marron. RMN 1H (D2O ; 200 MHz) : 8 (ppm): 7,72 (dd, 1 H) ; 7,49 (d, 1H) ; 6,65 (d, 1H) ; 3,78-2,90 (m, 6H) ; 2,55-2,05 (m, 4H).35 4.5 5-(1-azabicyclo[2.2.1]hept-4-yl)pyridin-2-ol (Composé N 15) Dans un ballon de 250 ml, on introduit 1,5 g (4,26 mmoles) de Bromhydrate (1 :1) de 5-[3-(2-bromoéthyl)pyrrolidin-3-yl]pyridin-2-ol, obtenu à l'étape 4.4, en solution dans 85 ml de chloroforme et 10 ml d'eau. On additionne 2,944 g (21,3 mmoles) de carbonate de sodium et le mélange réactionnel est agité à 60 C pendant 3 heures. Ce dernier est ensuite ramené à température ambiante, versé dans une ampoule à décanter et extrait deux fois par le chloroforme. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans l'éther diéthylique pour conduire après filtration et séchage à 0,265 g du composé désiré sous la forme d'une poudre marron. Point de fusion : 170-172 C. RI1AN 1H (d6-DMSO ; 200 MHz) : S (ppm): 7,48 (dd, 1 H) ; 7,08 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 15 2,94-2,74 (m, 2H) ; 2,65-2, 42 (m, 2H) ; 2,35 (s, 2H) ; 1,75-1,50 (m, 2H) ; 1,50-1,33 (ni, 2H). Exemple 5 (composé N 1) Chlorhydrate (2: 1) de 4-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]-1azabicyclo[2.2.1]heptane 5.1 4-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane 25 Dans un tube scellé, on introduit 0,37 g (1,94 mmoles) de 5-(1-azabicyclo[2.2.1]hept-4-yl)pyridin-2-ol, obtenu à l'exemple 4, en solution dans 5,44 mil (58,35 mmoles) d'oxychlorure de phosphore et le tout est ensuite agité à 140 C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante, versé sur 200 g de glace pilée et agité 15 minutes. Puis, le milieu est 30 ajusté très lentement à pH 10 par une solution de soude concentrée. Le tout est ensuite extrait deux fois par le chloroforme, les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour fournir 370 mg du composé désiré sous forme d'une poudre marron. Point de fusion : 70-72 C. 35 R.MN 1H (DMSO ; 200 MHz) : S (ppm): 8,36 (d, 1H); 7,80 (dd, 1H); 7,41 (d, 1 H) ; 3,00-2,79 (m, 2H) ; 2,78-2, 49 (m, 2H) ; 2ä58 (s, 2H) ; 1,82-1,51 (m, 4H). 19 5.2 Chlorhydrate (2 : 1) de 4-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptane (Composé N 1). Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,055 g (0,26 mmole) du 4-(6-chloropyridin- 3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane, obtenu à l'étape 5.1, en solution dans 12 ml d'un mélange 1,2-diméthoxyéthane/eau 8/4. Puis, 0,137 g (0,66 mmole) de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3, 2dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 0,091 g (0,66 mmole) de carbonate de potassium et 0,028 g (0,04 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine)-palladium(II) sont introduits successivement sous atmosphère d'argon. On chauffe le mélange à 110 C pendant 2 heures, on le refroidit à température ambiante, et on le verse dans 300 ml d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec 100 ml de chloroforme, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chloroforme, méthanol et ammoniaque dans les proportions 90/10/1. Le composé obtenu sous forme de base (4-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptane) est transformé en chlorhydrate en ajoutant deux équivalents d'acide chlorhydrique en solutuion (5-6 N) dans l'alcool isopropylique. On obtient après trituration par l'éther diéthylique 0,053 g (62%) de produit attendu sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 281-283 C. RMN 'H (d6-DMSO) (ppm): 8,67 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,60 (s, 2H); 3,55-3,31 (m, 4H); 2,31-2,07 (m, 4H). Exemple 6 (Composé N 13) 4-[6-(4-benzylpipérazin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1] heptane Dans un ballon de 50 ml sous argon contenant 0,036 g (0,37 mmole) de tertbutanolate de sodium en solution dans 5 ml de toluène préalablement bullés à l'argon, on introduit 0,055 g (0,32 mmole) de 1-benzyl-pipérazine. Puis, sont successivement additionnés sous atmosphère d'argon, 0,06 g (0,29 mmole) de 4-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane, obtenu à l'étape 5.1 de l'exemple 5, 0,003 g (0,01 mmole) de palladium(III) acétate et 0,011 g (0,03 mmole) de 2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-diméthylamino)biphényl. On chauffe le mélange à 100 C pendant 3 heures, on le refroidit à température ambiante, dilué avec 40 ml de dichlorométhane,et on le verse dans 300 ml d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec 100 ml de dichlorométhane, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chloroforme, méthanol et ammoniaque dans les proportions 90/10/1. On obtient 0,04 g de produit attendu sous forme d'une poudre beige. Point de fusion : 109-111 C. RMN 1H (d6-DMSO) 8 (ppm): 8,05 (d, 1H) ; 7,49 (dd, 1H) ; 7,38-7,15 (m, 5H) ; 6,73 (d, 1H) ; 3,50 (s, 2H) ; 3,40 (br t, 4H) ; 3,01-2,79 (m, 2H) ; 2,69-2,35 (m, 8H) ; 1,78-10 1,42 (m, 4H). Exemple 7 (Composé N 29) 4-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane 15 Dans un tube scellé contenant 0,060 g (0,29 mmole) de 4-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane, obtenu à l'étape 5.1 de l'exemple 5, est additionné 0,852 g (11,98 mmoles) de pyrrolidine. On chauffe le mélange à 130 C pendant 3 heures, on le refroidit à température ambiante, dilué avec 40 ml de toluène et le tout est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dilué avec 50 ml de 20 dichlorométhane et on le verse dans 300 ml d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec 100 ml de dichlorométhane, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chloroforme, méthanol et 25 ammoniaque dans les proportions 85/15/1,5. On obtient 0,029 g de produit attendu sous forme d'une poudre brune. Point de fusion : 119-121 C. RMN 1H (d6-DMSO) 8 (ppm): 7,99 (d, 1H) ; 7,42 (dd, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 3,43-3,18 (rn, 6H) ; 2,96-2,78 (m, 2H) ; 2,62-2,44 (m, 2H) ; 2,00-1,82 (m, 4H) ; 1,75-1,41 (m, 30 4H). Exemple 8 (Composé N 62) 4-[6-(thiazol-2-yl) pyrid in-3-yl]-1-azabicyclo[2.2.1 ] heptane 35 Dans un ballon de 50 ml sous argon contenant 0,055g (0,26 mmole) de 4-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane, obtenu à l'étape 5.1 de l'exemple 5, en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane, sont successivement introduits 0,246 g (0,66 mmole) de 2-tributylstannylthiazole et 0,055 g (0,08 mmole) de bis(triphénylphosphine)palladium(II) chloride. On chauffe le mélange à reflux pendant 12 heures, on le refroidit à température ambiante, dilué avec 40 ml de dichlorométhane et on le verse dans 300 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est ajustée à pH = 5 avec une solution d'acide chlorhydrique IN. La phase organique est séparée, puis la phase aqueuse est ajustée à pH = 10 avec du carbonate de sodium en poudre. On extrait la phase aqueuse deux fois avec 100 ml de dichlorométhane, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chloroforme, méthanol et ammoniaque dans les proportions 95/5/0.5. On obtient 0,038 g de produit attendu sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 127-129 C. RMN 'H (d6-DMSO) 8 (ppm): 8,60 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,98-7,82 (m, 2H); 7,77 (d, 1H); 3,02-2,76 (m, 2H); 2,70-2,33 (m, 4H); 1,90-1,51 (m, 4H). Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans la colonne "Sel" de ce tableau, "-" désigne un composé à l'état de base, "HBr" désigne un bromhydrate et "HCI" désigne un chlorhydrate. Les rapports molaires acide:base sont indiqués en regard. BOC désigne un groupement t-butyloxycarbonyle. Tableau 1 N' n m o R Sel PF ( C) (Point de fusion) 1 1 1 1 1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl HCI 2:1 281-283 2 2 2 1 1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl HCI 2:1 271-273 3 2 2 1 3,4-diméthoxyphényl HCI 2:1 235- 236 4 2 2 1 OH - 191-192 5 2 2 1 Cl - 245-246 6 1 1 1 1-méthyl-1 H-indol••5-yl 186-187 7 2 2 1 pyridin-4-yl - 134-136 8. 1 1 1 4-fluorophényl - 147-149 9 1 1 1 1-benzofur-2-yl - 164-165 2 2 1 1-benzofur-2-yl - 152-154 11 1 1 1 pyridin-4-yl - 254-256 12 1 1 1 quinolin-6-yl HCI 2:1 327-328 13 1 1 1 4-benzylpipérazin-1-yl - 109-111 14 1 1 1 1-benzothièn-2-yl _ 202-203 1 1 1 OH - 170-172 16 1 1 1 1,3-benzodioxol-5-yl - 256-258 17 1 1 1 3, 4-d iméthoxyphényl HCI 2:1 247-249 N n m o R Sel PF ( C) (Point de fusion) 18 1 1 1 3-(trifluorométhyl)phényl HCI 2:1 191-192 19 1 1 1 3-fluorophényl _ 88-90 20 2 2 1 3-fluorophényl - 102-104 21 1 1 1 3-furyl - 279-281 22 1 1 1 Dibenzo[b,d]fur-4-yl - 158-160 23 1 1 1 quinolin-3-yl - 267-268 24 1 1 1 pyridin-3-yl - 228-229 25 1 1 1 4-(trifluorométhoxy)phényl - 75-76 26 2 2 1 1-benzothièn-2-yi - 176-178 27 1 1 1 4-fluoro-2-méthoxyphényl 169-170 213 1 1 1 1 H-pyrrol-3-yl HCI 2: 1 324-326 29 1 1 1 pyrrolidin-1-yl -119-121 30 2 2 1 dibenzo[b,d]fur-4-yl - 142-144 31 2 2 1 1,3-benzodioxol-5-yl - 124-126 32 2 2 1 quinolin-6-yl - 151-153 33 2 2 1 1-méthyl-1 H-indol-5-yl - 166-168 34 2 2 1 1 H-pyrrol-3-yl - 152-154 35 2 2 1 3-(trifluorométhyl)phényl HBr 2: 1 155-157 36 2 2 1 4-fluorophényl -107-109 37 1 1 1 pyrimidin-5-yl - 244-246 N n m o R Sel PF ( C) (Point de fusion) 38 1 1 1 2,4-diméthoxypyrimidin-5- _ 104-106 yI 39 2 2 1 biphényl-4-yl - 146-148 40 2 2 1 3-furyl - 335-337 41 2 2 1 pyridin-3-yl -118-120 42 2 2 1 4-(trifluorométhoxy)phényl - 120-122 4:3 2 2 1 4-fluoro-2-méthoxyphényl - 148-150 44 2 2 1 quinolin-3-yl - 160-162 45 1 1 1 biphényl-4-yl - 191-192 46 1 1 1 quinolin-8-yl - 176-178 47 2 2 1 1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl HCI1:1 258-260 48 2 2 1 Dibenzo[b,d]thièn•-2-yI HCl2:1 242-244 49 2 2 1 4-méthoxyphényl -138-139 50 2 2 1 3-méthoxyphényl HCl2:1 267-269 51 1 1 1 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl - 139-140 52 1 1 1 2-morpholin-4-ylpyrimidin- _ 226-227 5-yl 53 1 1 1 1-méthyl-1 H-pyrrol-2-yl HCI 2: 1 248-250 54 1 1 1 3-fluoro-5-méthoxyphényl - 95-97 V 55 1 1 1 3-fluoro-4-méthoxyphényl -125-126 N n m o R Sel PF ( C) (Point de fusion) 56 1 1 1 2-fluoro-3-méthoxyphényl - 144-146 57 2 2 1 3-fluoro-4-méthoxyphényl -138-140 58 2 2 1 2-fluoro-3-méthoxyphényl .. 144-146 59 2 2 1 1-méthyl-1H-pyrrol-2-yl - 105-107 60 2 2 1 2-furyl HCl2:1 292-294 61 2 2 1 3-(1H-pyrazol-1-yl)phényl - 135-137 62 1 1 1 thiazol-2-yl - 127-129 63 2 2 1 pyrimidin-5-yl - 139-141 64 2 2 1 1-naphthyl - 167-169 65 2 2 1 2-morpholin-4-ylpyrimidin- _ 189-191 5-yl 66 2 2 1 2,4-diméthoxypyrimidin-5- _ 81-83 Y 67 2 2 1 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl -151-153 68 2 2 1 phényl - 103-105 69 2 2 1 2,5-diméthoxyphényl - 101-103 70 2 2 1 4-(trifluorométhyl)phényl - 135-137 71 2 2 1 6-méthoxypyridin-3-yl - 134-136 72 2 2 1 isoquinolin-4-yl HBr 2: 1 332334 73 2 2 1 3'5HBr 2 : 1 226-228 bis(trifluorométhyl)phényl N n m o R Sel PF ( C) (Point de fusion) 2 2 1 thiazol-2-yl - 124-126 75 2 2 1 4-phénoxyphényl - 129-131 76 2 2 1 2-fluorophényl - 117-119 77 2 2 1 (4-N-pyrrolidine)pyridin-3-yl - 301-303 78 2 2 1 (N-(N'-BOC)pipérazine)-202-204 pyridin-3-yl 79 2 2 1 2-méthoxyphényl HBr 2: 1 239-241 80 2 2 1 2,4-diméthoxyphényl HBr 2: 1 198-200 81 2 2 1 3-(trifluorométhoxy)phényl HBr 2: 1 267-269 82 2 2 1 3-(N,N- HBr 3: 1 256-258 diméthylamino)phényl 83 1 1 1 isoquinolin-4-yl - 143-145 84 1 1 1 isoquinolin-5-yl - 176-178 85 1 1 1 phenyl - 126-128 86 1 1 1 3'5- 117-119 bis(trifluorométhyl)phényl 87 1 1 1 6-méthoxypyridin•-3-yI - 97-99 88 1 1 1 (N-(N'-BOC)pipérazine)-216-218 pyridin-3-yl 89 2 2 1 isoquinolin-5-yl HBr 3: 1 246-248 9'0 1 1 1 4-fluoropyridin-3-yl - 108-109 N n m o R Sel PF ( C) (Point de fusion) 91 2 2 1 2-fluoropyridin-3-yl - 98-99 92 1 1 1 2-méthoxyphényl HBr 2: 1 114-116 9:3 1 1 1 2,4-diméthoxyphényl HBr 2: 1 195-197 9~4 1 1 1 2,5-diméthoxyphényl HBr 2: 1 152-154 95 1 1 1 2-fluorophényl - 110-112 96 1 1 1 4-méthoxyphényl - 160-162 97 1 1 1 2-naphthyl - 154-156 98 1 1 1 4-phénoxyphényl - 141-143 99 1 1 1 2-(trifluorométhyl)phényl HBr 2: 1 310-312 100 2 2 1 2-naphthyl - 163-165 101 1 1 1 2-fluoropyridin-3-yl -116-117 102 2 2 1 4-fluoropyridin-3-yl - 121-122 103 1 1 1 3-trifluorométhoxy-phényl HCI 1: 1 152-154 104 2 2 1 quinolin-5-yl -147-149 105 2 2 1 2-fluoro-biphényl-4-yI - 144 106 2 2 1 3-acétyl-phényl HBr 2: 1 284-285 107 1 1 1 3-acétyl-phényl - 95-98 N n m o R Sel PF ( C) (Point de fusion) 108 1 1 4-méthyl-phényl - 134-136 109 1 1 2-fluoro-biphényl-4-yl - 153-155 110 1 1 quinolin-5-yl - 129-131 111 1 1 1 3-méthoxy-phényl - 87-89 112 1 1 1 3,4-difluoro-phényl - 85-87 113 1 1 1 3-pyrazol-1-yl-phényl - 114-116 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments. Ainsi ils ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques contenant la sous unité a7, selon les méthodes décrites par Mark et Collins dans J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 et par Marks et coll. dans Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427. On décapite des rats mâles OFA de 150 à 200 g, on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur PolytronTM dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0,32 M à 4 C, puis on le centrifuge à 1000 G pendant 10 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant à 8000 G pendant 20 min à 4 C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur PolytronTM dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4 C, puis on le centrifuge à 8000 G pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau ("buffy coat") à 40000 G pendant 20 min. On récupère le culot, on le remet en suspension avec 15 volumes d'eau bidistillée à 4 C et on le centrifuge encore une fois à 40000 G pendant 20 min avant de le conserver à -80 C. Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 5 volumes de tampon. On préincube 150 de cette suspension membranaire à 37 C pendant 30 min, à l'obscurité, en présence ou en absence du composé à tester. Puis les membranes sont incubées pendant 60 min à 37 C, à l'obscurité, en présence de 50 l de [3H]-a-bungarotoxine à 1 nM dans un volume final de 250 l 29 de tampon HEPES 20 mM, polyéthylènimine 0,05%. On arrête la réaction par filtration sur des filtres Whatman GF/CTM préalablement traités pendant 3 h avec de la polyéthylènimine à 0,05%. On rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 4`'C et on mesure la radioactivité retenue sur chaque filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de a-bungarotoxine à 1 M finale ; la liaison non spécifique représente environ 60 % de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H]-a-bungarotoxine, puis on calcule la CI50, concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés de l'invention les plus affins se situent entre 0,001 et 1 M. Les données expérimentales de quelques composés spécifiques sont indiquées dans le tableau 2 qui suit. Tableau 2 Composé N CI50 a, (nM) 113 4,7 16 9,1 12 37,1 19 13,8 Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leur affinité vis à vis des récepteurs nicotiniques contenant la sous-unité 134132 selon les méthodes décrites par Anderson et Arneric dans Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261 et par Hall et coll. dans Brain Res. 1993, 600, 127. C)n décapite des rats mâles Sprague Dawley de 150 à 200 g et on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0,32 M à 4 C, puis on le centrifuge à 1000 G pendant 10 min. On élimine le culot et centrifuge le surnageant à 20000 G pendant 20 min à 4 C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron TM dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4 C, puis on le centrifuge à 8000 G pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau (buffy coat) à 40000 G pendant 20 min, on récupère le culot, on le remet en suspension dans 15 ml d'eau bidistillée et on le centrifuge encore une fois à 40000 G avant de le conserver à -80 C. Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 3 volumes de tampon. On fait incuber 150 0 de cette suspension membranaire à 4 C pendant 120 min en présence de 100 l de [3H]-cytisine à 1 nM dans un volume final de 500 l de tampon, en présence ou en absence de composé à tester. On arrête la réaction par filtration sur des filtres Whatman GF/B TM préalablement traités avec de la polyéthylènimine, on rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 4 C, et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de (-)-nicotine à 10 M ; la liaison non spécifique représente 75 à 85% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H]-cytisine, à des doses de 1 M et 10 M. Pour les composés les plus affins de l'invention, on calcule la CI50, concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés de l'invention les plus affins se situent entre 0,001 et 1 M. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis 15 des récepteurs nicotiniques périphériques de type ganglionnaire selon la méthode décrite par Houghtling et coll. dans Mol. Pharmacol. 1995, 48, 280. On décongèle des glandes surrénales de boeuf conservées à -80 C, et on les homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron TM dans 20 volumes de tampon Tris-HCI 50 mM à pH 7,4 et à 4 C, puis on les centrifuge à 35000 G pendant 10 min. On 20 élimine le surnageant et on remet le culot en suspension dans 30 volumes de tampon Tris-HCI 50 mM à 4 C et on ré-homogénéise avant de re-centrifuger à 35000 G pendant 10 min. On reprend le dernier culot dans 10 volumes de tampon Tris-HCI à 4 C. On fait incuber 100 pl de membrane soit 10 mg de tissu frais à 24 C pendant 3h en présence de 50 pl de [3H]-epibatidine 0,66 nM finale dans un volume 25 final de 250 pl de tampon, en présence ou en absence de composé à tester. On arrête la réaction par dilution des échantillons avec du tampon Tris-HCI 50 pM pH 7,4 à 4 C puis on filtre sur des filtres Whatman GF/CTM préalablement traités pendant 3 heures avec de la polyéthylènimine à 0,5%. On rince les filtres deux fois avec 5 ml de tampon et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par 30 scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de (-)-nicotine 2 mM finale; la liaison non spécifique représente 30 à 40% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de produit étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H]-epibatidine, puis on calcule la CI50i concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison 35 spécifique. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,001 et 1 pM. 31 Les résultats obtenus montrent que certains composés de l'invention sont des ligands sélectifs pour la sous-unité a, du récepteur nicotinique et que d'autres sont mixtes a4(32 et a,. Ces résultats suggèrent l'utilisation des composés dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central. 10 Ces désordres comprennent les altérations cognitives, plus spécifiquement mnésiques (acquisition, consolidation et rappel), mais également les atteintes des processus attentionnels, et les troubles des fonctions exécutives liées à la maladie d'Alzheimer, au vieillissement pathologique (Age Associated Memory Impairment,AAMI) ou normal (senile dementia), au syndrome Parkinsonien, à la 15 trisomie 21 (Down's syndrome), aux pathologies psychiatriques (en particulier les troubles cognitifs associés à la schizophrénie), au syndrome alcoolique de Korsakoff, aux démences vasculaires (multi-infarct dementia, MDI), aux traumatismes crâniens. 20 Les composés de l'invention pourraient également être utiles dans le traitement des troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson ou d'autres maladies neurologiques telles que la chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la dyskinésie tardive et l'hyperkinésie. 25 Ils peuvent aussi présenter une activité thérapeutique neuro-protectrice vis à vis des atteintes anatomo-histo-pathologiques liées aux maladies neuro-dégénératives susnommées. Les composés de l'invention peuvent également constituer un traitement curatif ou 30 symptomatique des accidents vasculaires cérébraux et des épisodes hypoxiques cérébraux. Ils peuvent être utilisés dans les cas de pathologies psychiatriques : schizophrénie (symptômes positifs et/ou négatifs), troubles bipolaires, dépression, anxiété, attaques de panique,troubles de l'attention avec hyperactivité, comportements compulsifs et obsessionnels. 35 32 Ils peuvent prévenir les symptômes dus au sevrage au tabac, à l'alcool, aux différentes substances induisant une dépendance, telles que cocaïne, LSD, cannabis, benzodiazépines. Ils peuvent être utiles dans le traitement de la douleur d'origine diverse (y compris les douleurs chroniques, neuropathiques ou inflammatoires). Par ailleurs les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de l'ischémie des membres inférieurs, de l'artérite oblitérante des membres inférieurs (PAD : peripheral arterial disease), de l'ischémie cardiaque (angor stable), de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque, du déficit de cicatrisation cutanée des patients diabétiques, des ulcères variqueux de l'insuffisance veineuse. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés pour le traitement des 15 processus inflammatoires d'origines diverses, en particulier les inflammations concernant le système nerveux central. Les composés selon l'invention peuvent: donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments utiles dans le traitement ou la 20 prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment des désordres ci-dessus mentionnés. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un 25 acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des 30 récepteurs nicotiniques, notamment des désordres ci-dessus mentionnés. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au 35 moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un 33 hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention 25 sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière 35 de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme 30 galénique. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. 34 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente 10 soit un atome d'hydrogène ou d'halogène ; soit un groupe hydroxy, (CI-C6)alcoxy, (C3-C,)cycloalkyle-O- ou (C3-C,)cycloalkyle-(C,-C3)alkylène-O- ; soit un groupe hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; ce groupe pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes 15 d'halogènes, les groupes (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle-(C,-C3)alkylène, (C,-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle-O-, (C3-C,)cycloalkyle-(C,-C3)alkylène-O-, (C1-C6)fluoroalkyle, (C1.-C6)fluoroalcoxy, nitro, cyano, hydroxy, amino, (C,-C6)alkylamino ou di(C,-C6)alkylamino, hétérocycloalkyle, aryle, aryle-(C,-C6)alkylène, hétéroaryle, hétéroaryle-(C,-C6)alkylène, aryle-O-, -C(0)-(C,-C6)alkyle, 20 le groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par ùC(0)O(CH3)3 ; n représente 1 ou 2 ; m représente 1 ou 2 ; o représente 1 ou 2 ; à !l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de 25 solvat ; le cas où n et o =1 et m = 2 étant exclu ; les composés suivants étant exclus : -4-(6-fluoropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane ; -4-(6-chloropyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane ; 30 -4-(6-bromopyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane ; -4-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.1 ]heptane.5 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente soit un atome d'hydrogène ou d'halogène ; soit un groupe hydroxy ; soit un groupe hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; ce groupe pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)fluoroalkyle, (C,-C6)fluoroalcoxy, nitro, cyano, hydroxy, amino, (C,-C6)alkylamino ou di(C,- C6)alkylamino, hétérocycloalkyle, aryle, aryle-(C,-C6)alkylène, hétéroaryle, aryle-O-, -C(0)-(C,-C6)alkyle, le groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par ùC(0)O(CH3)3 ; n représente 1 ou 2 ; m représente 1 ou 2 ; o représente 1 ou 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que 20 R représente soit un atome d'halogène ; soit un groupe hydroxy ; soit un groupe hétérocycloalkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe hétéroaryle ; ce groupe pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes 25 choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)fluoroalkyle, (C,-C6)fluoroalcoxy, di(C,-C6)alkylamino, hétérocycloalkyle, aryle, aryle-(C,-C6)alkylène, hétéroaryle, aryle-O-, -C(0)-(C,-C6)alkyle ; le groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par ùC(0)O(CH3)3 ; n représente 1 ou 2 ; 30 m représente 1 ou 2 ; o représente 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n et m et o = 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n et m = 2 et o = 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon 10 l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel 15 pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 8. Utilisation d'un composé de forrnule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à 20 la prévention des altérations cognitives ; des atteintes des processus attentionnels ; des troubles des fonctions exécutives liées à la maladie d'Alzheimer, au vieillissement pathologique ou normal, au syndrome Parkinsonien, à la trisomie 21, aux pathologies psychiatriques, au syndrome alcoolique de Korsakoff, aux démences vasculaires, aux traumatismes crâniens ; des troubles moteurs observés 25 dans la maladie de Parkinson ou d'autres maladies neurologiques ou des atteintes anatomo-histo-pathologiques liées aux maladies neuro-dégénératives susnommées. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des accidents vasculaires cérébraux, des épisodes hypoxiques cérébraux, des pathologies psychiatriques. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 35 revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à la préventiondes symptômes dus au sevrage au tabac, à l'alcool, aux différentes substances induisant une dépendance. 111. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'ischémie des membres inférieurs, de l'artérite oblitérante des membres inférieurs, de l'ischémie cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque, du déficit de cicatrisation cutanée des patients diabétiques, des ulcères variqueux de l'insuffisance veineuse. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des processus inflammatoires.