Brevet FR2915482A1 — publié le 20081031

PROCEDE DE PREPARATION DU 2-(n-BUTYL)-5-NITROBENZOFURANE La présente invention concerne un procédé de préparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane de formule : utile notamment comme intermédiaire pour la préparation de la dronedarone ou un de ses sels. La dronedarone ainsi que ses sels a été décrite dans la demande de brevet européen EP 471609. Ce produit est particulièrement intéressant comme agent anti-arythmique et trouve des applications dans le domaine cardiovasculaire et notamment pour la prévention de certains types de mortalité après infarctus du myocarde. Selon la demande de brevet européen EP 471609, la préparation de la dronedarone s'effectue par l'intermédiaire de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane. La préparation du 2-(nbutyl)-5-nitrobenzofurane est mise en oeuvre à partir de 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle et met en jeu une réaction utilisant la triphénylphosphine pour préparer le bromure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyltriphénylphosphonium. Cependant il était nécessaire de trouver un procédé industriel performant évitant l'emploi de 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle, précurseur coûteux et permettant d'accéder à cette molécule intermédiaire dont la préparation générait une grande quantité de déchets, en particulier l'oxyde de triphénylphosphine. Les brevets WO-A 01/28974 et WO-A 01/29019 décrivent un procédé de préparation de 5-nitrobenzofurane à partir de l'aldéhyde salicylique et comportant 4 étapes via des intermédiaires comme l'acide 2-(2-formyl-4-nitrophénoxy) carboxylique. Cependant. l'emploi de l'acide salicylique est coûteux et la présence de fonctions aldéhyde sur les intermédiaires. rend le procédé sensible à l'oxydation. Dans le brevet EP-A 1 1 16 719. une 5-nitro-2(3H)-benzofuranone est mise en oeuvre en présence d'acide pentanoïque et d'anhydride pentanoïque pour conduire à la 3-(1-hydroxypentylidène)-5-nitro-2(31-1)-benzofuranone puis en milieu acide au 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane. Un tel procédé utilisant la 5-nitro-2(3H)-benzofuranone comme précurseur est peu économique d'un point de vue industriel. Le brevet US 6 984 741 décrit la synthèse de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de salicylate de méthyle et de 2-bromohexanoate de méthyle en 7 étapes via l'intermédiaire 2-(n-butyl)-5-nitro-3(213)-benzofuranone. Ce procédé en 7 étapes est long et peu économique. R F3recets 26500 265-R60-,,4 lexie pot de. 02N (1) La publication de Usha Rao et coll., Tet. Let., 24 (45), 5023-24 (1983) décrit la préparation de (2H)-benzopyranes et de 2-méthyl benzofuranes avec des rendements très faibles. L'objet de la présente invention concerne l'obtention de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane en 3 étapes à partir de 1-halogéno-4-nitrobenzène, par réaction avec le 1-hexyn-3-ol, suivie 5 d'un réarrangement de Claisen et d'une cyclisation intramoléculaire catalysée. Il est maintenant possible d'obtenir le 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane par une approche innovante possédant un réel intérêt industriel, du fait de sa sélectivité et des rendements élevés pouvant être obtenus. Selon l'invention to a) on fait agir le 1-hexyn-3-ol sur un 1-halogéno-4-nitrobenzène après déprotonation de l'alcool en milieu basique, b) le 4-nitrophényl-l-éthynyl-n-butyléther obtenu, de formule est soumis à un réarrangement de Claisen pour donner le 2-(2,3-hexadièn-l-yl)-15 4-nitrophénol de formule puis c) le 2-(2,3-hexadièn-1 -yl)-4-nitrophénol est soumis à une cyclisation intramoléculaire par activation thermique, en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane de 20 formule (I). Selon l'invention l'halogène du 1-halogéno-4-nitrobenzène est avantageusement choisi parmi le fluor ou le chlore, de préférence le fluor. L'étape a) consiste en la préparation du 4-nitrophényl-l-éthynyl-n-butyléther. Selon l'invention, l'étape a) de réaction du l -hexyn-3-ol sur un l -halogéno-4-nitrobenzène, 25 s'effectue selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment après déprotonation de l'alcool en présence d'une base minérale ou organique, en milieu homogène ou hétérogène, de préférence en présence d'un hydrure alcalin (par exemple l'hydrure de sodium), ou d'un carbonate alcalin (par exemple le carbonate de sodium ou de u Hie,ets _s, _ , , eae dep,l do, C3H7 02N 3 potassium). La déprotonation et la réaction avec le 1-halogéno-4-nitrobenzène, s'effectuent dans un solvant aprotique polaire comme un amide (diméthylformamide par exemple) ou un nitrile, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention, les étapes b) et c) de réarrangement de Claisen du 1-éthynyl-n-butyl-4-nitrophényl-éther en 2-(2,3-hexadièn-I-yl)-4-nitrophénol, puis cyclisation en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane est réalisée par activation thermique notamment par chauffage à des températures supérieures à 180 C de préférence comprises entre 180 et 260 C, dans un solvant comme le PEG-200, ou la N,N-diéthylaniline en présence de fluorure de césium. Les produits obtenus selon les étapes a) à c) peuvent être purifiés par chromatographie. La présente invention est particulièrement intéressante du fait de ses étapes de réarrangement de Claisen et de cyclisation intramoléculaire, particulièrement sélectives et conduisant à des rendements élevés. Notamment, la cyclisation du 2-(2,3-hexadièn-l-yl)-4-nitrophénol conduit rapidement et sélectivement au 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane sans formation de chromène, dans des conditions catalytiques douces. La dronedarone peut être obtenue à partir du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane par exemple selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 471609. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Exemple A : Préparation du 4-nitrophényl-l-éthynyl-n-butyléther Dans un tricol de 100 ml, équipé d'un barreau aimanté, placé sur un agitateur magnétique. sont introduits successivement l'hydrure de sodium (18,7 mmol. 0,75 g) et le diméthylformamide anhydre (36 ml) (suspension grise) à 20 C. On ajoute au moyen d'un pousse seringue (0,7 ml/min) une solution de 1-hexyn-3-ol (25, 9 mmol) dans le diméthylformamide anhydre (36 ml). Un dégagement gazeux est observé dès les premières gouttes ; le mélange réactionnel, d'abord beige, devient progressivement orangé et légèrement trouble. L'addition est faiblement exothermique (+4 C, 24 C). Le mélange est maintenu sous agitation 2 heures 30 à 23 C (le dégagement gazeux a cessé). On ajoute au moyen d'un pousse seringue, à 23 C, avec un débit de 0,5ml/min une solution de l -fluoro-4-nitrobenzène (17,0 mmol) dans 7 ml de diméthylfonnamide. L'addition s'accompagne d'une légère exothermie (+6 C, 29 C). Le mélange est maintenu 1 heure à 26 C sous agitation. R Bleuets t ((I 549-(n04_--Ie te depot des 4 Après addition en 2 fois d'hydrure de sodium (0,37 g, 0,55 équivalents) et maintien 2 heures 20 minutes à 23 C le taux de transformation du 1-fluoro-4-nitrobenzène, contrôlé par HPLC est de 97%. Le mélange brut réactionnel est lentement versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium sous agitation; l'exothermie est contrôlée par un bain d'eau froide (5 C) de façon que la température du mélange n'excède pas 25 C. L'agitation maintenue 15 minutes supplémentaires. On extrait par 3 x 100 ml d'éther diéthylique, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, et concentre à l'évaporateur rotatif. Après concentration du mélange, on observe la 10 présence de cristaux jaune paille. L'huile obtenue est filtrée. On purifie sur gel de silice 40-63 m (180 g), gradient cyclohexane/AcOEt 100/0 (500m1) 95/5 (1 litre) - 90/10 (500 ml), en récoltant les fractions de Rf=0,68 (cyclohexane/AcOEt 75/25). Après concentration on obtient 1,7 g d'une huile jaune clair. Conversion du 1-fluoro-4-nitrophénol = 97% 15 Rendement chimique en 4-nitrophényl-1-éthynyl-n-butyléther = 67% Sélectivité = 67% Rendement isolé en 4-nitrophényl-1 -éthynyl-n-butyléther = 47% Titre > 90% estimé par RMN'H RMN'H 250,13 MHz (CDCl3), ô en ppm : 1,00 (3H, t. CH2CH3). 1,61 (2H, m. CH2CH3), 1,98 (2H, 20 m, CHCH2CH2). 2.55 (1H. d. HCCCH-O). 4.81 (1H. td_ O-CHC1-2). 7.07 (2H. d. O-C=CHär), 8,21 (2H. d. 02N-C=CHar ) Exemple B : préparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane Dans un pilulier de 4 ml, équipé d'un barreau aimanté, sont introduits successivement le 4-nitrophényl-1 -éthynyl-n-butyléther puis 1 ml de PEG-200. 25 Le mélange est mis sous agitation, puis chauffage à 200 C. La solution limpide jaune clair évolue rapidement vers le brun-orangé. L'agitation et le chauffage sont maintenus à 200 C durant 4 heures 30 minutes. Conversion du 4-nitrophényl-1-éthynyl-n-butyléther = 92% Rendement chimique en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane = 52% 30 Sélectivité = 57% RMN 1H 250 MHz (CDCl3), ô en ppm : 0.97 (3H. t. CH3). 1.43 (2H, m. CH2CH2CH3), 1.75 (211, m. CH2CH2CH2). 2,81 (2H. t. C=C(0)CH2CH2). 6.51 (1H. s. O-C=CH-Car). 7,45 (1H, d, O-C=CHar-C). 8,14 (l H, dd, 02N-C=CHarCHar). 8.39 (1 H. d. 02N-C=CHarCq) R Rr,s t,'22,500'?6549-0'4]-tem, Jrp,.i d..~ REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane de formule (I) à partir de l -fluoro-4-nitrobenzène, caractérisé en ce que l'on fait agir le I -hexyn-3-ol, puis soumet le produit obtenu à un réarrangement de Claisen, et à une cyclisation intramoléculaire. 2. Un procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait agir le I-hexyn-3-ol sur un 1-halogéno-4-nitrobenzène après déprotonation de l'alcool en milieu basique, b) le 4-nitrophényl-l-éthynyl-n-butyléther obtenu, de formule est soumis à un réarrangement de Claisen pour donner le 2-(2,3-hexadièn-I-yl)-4-nitrophénol de formule puis c) le 2-(2,3-hexadièn-1 -yl)-4-nitrophénol est soumis à une cyclisation intramoléculaire par activation thermique, en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane de formule (I). 3. Un procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le 20 1-halogéno-4-nitrobenzène est le I -fluoro-4-nitrobenzène, ou le I -chloro-4-nitrobenzène. 4. Un procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction du I-hexvn-3-ol sur le l -fluoro-4-nitrobenzène, ou sur le 1-chloro-4-nitrobenzène, R B, e, cis_äg^q,hç C3H7 O2N6 s'effectue en présence d'une base minérale ou organique, choisie parmi un hydrure alcalin ou un carbonate alcalin. 5. Un procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le réarrangement de Claisen et la cyclisation sont réalisés par chauffage à des températures 5 supérieures à 180 C. 6. Un procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que le réarrangement de Claisen et la cyclisation sont réalisés dans un solvant choisi parmi le PEG-200, ou la N,N-diéthylaniline en présence de césium, à des température comprises entre 180 et 260 C. I3rc,ets ]65(q, 2 549-4'(4"-texte derv do(