Brevet FR2916351A1 — publié le 20081128

La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques ou dermatologiques particulièrement adaptées pour traiter et/ou prévenir la dermatite atopique. La dermatite atopique, également nommée dermite atopique ou eczéma, est une affection de l'épiderme touchant un grand nombre d'individus, y compris les enfants et les adolescents. En Europe, environ 10% des enfants et 20 % de la population sont concernés, avec une augmentation des cas ces dernières décennies. La dermatite atopique survient chez des individus génétiquement prédisposés à l'atopie et à ses manifestations que sont l'asthme, la rhinite allergique, les allergies. Cette maladie chronique de la peau, de nature inflammatoire, est due à des interactions complexes entre les prédispositions génétiques de l'individu et les facteurs environnementaux. De nombreuses études génétiques se sont focalisées sur les mécanismes immunologiques. La dermite atopique est une affection fréquente chez les individus des deux sexes, souvent dès l'âge de trois mois, qui se caractérise par des poussées d'eczéma répétitives sur une peau caractérisée par des lésions sèches, squameuses, et très prurigineuses. Il a été constaté que la sécheresse cutanée est un des facteurs prédominants dans la genèse de la dermatite atopique. Récemment, l'influence d'une déficience de la barrière épithéliale a été étudiée. Notamment Palmer et al. (Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):441-6) et Weidinger et al. (Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol. 2006 Jul;118(1):214-9.) rapportent que certains variants du gène codant pour la filaggrine, protéine de la barrière épithéliale, sont des facteurs de prédisposition à la dermatite atopique. Par ailleurs Seguchi et aL, et Jensen et aL, ont démontré une expression diminuée de la filaggrine dans la peau des individus affectés par la dermatite atopique (Jensen JM. et al., Impaired sphingomyelinase activity and epidermal differentiation in atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2004 Jun;122(6):1423-31 ; Seguchi T, et al. Decreased expression of filaggrin in atopic skin. Arch Dermatol Res. 1996 Jul;288(8):442-6). Suite à sa fonction structurelle, la filaggrine est dégradée dans le stratum corneum pour libérer le pool des acides aminés libres qui joue un rôle important dans l'hydratation de la peau. Les observations de Palmer et al. et de Weidinger et al. sont donc à mettre en relation avec l'hydratation diminuée du stratum corneum dans 2 la dermatite atopique comme elle a été observée par Tagami et al. (Decreased hydration state of the stratum corneum and reduced amino acid content of the skin surface in patients with seasonal allergic rhinitis. Br J Dermatol. 1998 Oct;139(4):618-21). En dehors des vingt acides aminés naturels qui sont incorporés dans la filaggrine au moment de l'étape de la traduction, il est à noter que la citrulline, l'acide urocanique et l'acide pyrrolidone-5-carboxylique, produits correspondant à des dérivés d'acides aminés, se retrouvent tous trois également présents dans les hydrolysats de la filaggrine. Lors de la dégradation de la filaggrine, ces trois composés sont libérés ensemble avec les acides aminés sous forme de monomères et constituent des composantes importantes du pool des acides amines libres trouvé dans le stratum corneum (Scott IR, Harding CR, Barrett JG. Histidine-rich protein of the keratohyalin granules. Source of the free amino acids, urocanic acid and pyrrolidone carboxylic acid in the stratum corneum. Biochim Biophys Acta. 1982 Oct 28;719(1):110-7 ; Horii I et al. Histidine-rich protein as a possible origin of free amino acids of stratum corneum. J Dermatol. 1983 Feb;10(1):25-33 ; Scott IR, Harding CR. Filaggrin breakdown to water binding compounds during development of the rat stratum corneum is controlled by the water activity of the environment. Dev Biot. 1986 May;115(1):84-92). Plusieurs publications proposent l'utilisation de l'acide pyrrolidone carboxylique comme agent hydratant dans des compositions émollientes destinées à traiter la dermatite atopique (Takaoka, JP2004168763 ; Fukiya, JP2002053428 ; Nakamura et Takada, JP61215307, JP61215308 et JP62267215). Harano et al., dans la demande de brevet WO2005077349, quant à eux proposent parmi d'autres composantes, l'utilisation de la citrulline ou de certains acides aminés (glycine, méthionine, alanine) pour traiter la dermatite atopique. Nenoff et al. (Topically applied arginine hydrochloride. Effect on urea content of stratum corneum and skin hydration in atopic eczema and skin aging ; Hautarzt 2004 Jan ;55(1) :58-64) décrivent l'utilisation de hydrochloride d'arginine dans la dermatite atopique dans le but de reconstituer le déficit d'urée qu'on observe dans cette pathologie. Ils notent une amélioration des symptômes de la peau sèche. Par ailleurs dans le but d'améliorer la dermatite atopique, Tezuka et Tezuka (JP08020525) ont proposés des shampoings contenant un complexe de sodium montmorillonite avec un agent 3 hydratant, qui lui peut être de l'urée, des acides aminés, des protéines, l'acide pyrrolidone carboxylique ou un hydrolysat des protéines de la soie. Dans ce contexte où il existe un besoin pour de nouveaux traitements de la dermatite atopique, les inventeurs apportent de nouvelles solutions en proposant des compositions pharmaceutiques ou dermatologiques permettant de pallier de manière plus importante à la déficience de barrière épithéliale. En effet, l'application d'une composition contenant au moins deux composés choisis parmi l'acide pyrrolidone-5-carboxylique, la citrulline, l'arginine et l'asparagine, sous forme racémique ou isomère, ainsi que leurs sels, a une action hydratante sur la partie de la peau, ce qui entraîne un effet significatif pour le traitement de la dermatite atopique. Les compositions selon l'invention sont particulièrement adaptées au traitement de la dermatite atopique, dermite atopique ou eczéma, aussi bien chez l'adulte, que chez l'enfant. Plus spécifiquement, la présente invention a donc pour objet l'utilisation d'au moins deux composés choisis parmi l'acide pyrrolidone-5-carboxylique, la citrulline, l'arginine et, l'asparagine, sous forme racémique ou isomère, et leurs sels, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à prévenir et/ou à traiter la dermatite atopique (ou dermite atopique ou eczéma). L'acide pyrrolidone-5-carboxylique sous forme L, ou D ou D,L répond à la formule suivante : HONO H O La citrulline sous forme L, ou D ou D,L répond à la formule suivante : o o H2N" H" v I OH NH2 L'arginine, sous forme L, ou D ou D,L, répond à la formule suivante : IH2 Ii" HO 2C-CH- (CH 2) 3-NH-C-NH 2 30 L'asparagine, sous forme L, ou D ou D,L répond à la formule suivante : 4 H2 h 1-102C-CH-CH2-C-NH2 Par isomère, on entend notamment les formes D ou L d'acide pyrrolidone-5-carboxylique, de citrulline, d'arginine ou d'asparagine. Par racémique, on entend un mélange de ces formes D et L, appelé aussi forme D,L. Les sels des composés selon l'invention comprennent des sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins, comme les sels de lithium, de sodium, de potassium ; les sels alcalinoterreux comme les sels de magnésium, calcium ; les sels de zinc ; les sels d'amines organiques comme la morpholine, piperazine. Les sels de citrulline, de l'arginine et de l'asparagine peuvent également être sous la forme de malates, de chlorides, de trifluoroacetates, de hydrogenosulfates, de sulfates et de dihydrophosphates. De préférence, la composition selon l'invention comprend soit l'acide pyrrolidone-5-carboxylique en association avec la citrulline ou l'arginine ou l'asparagine, soit la citrulline en association avec l'arginine ou l'asparagine, soit l'arginine en association avec l'asparagine, soit un mélange de trois des quatre composés acide pyrrolidone-5-carboxylique, citrulline, arginine et asparagine, soit enfin un mélange de tous les quatre composés acide pyrrolidone-5-carboxylique, citrulline, arginine et asparagine, sous forme racémique ou isomère, ou un de leurs sels. De préférence, la composition comprend au moins l'acide pyrrolidone-5-carboxylique. De préférence, alternativement, la composition comprend au moins la citrulline. La quantité d'acide pyrrolidone-5-carboxylique, de citrulline, d'arginine ou d'asparagine sous forme racémique ou isomère, ou un de leurs sels, utilisables dans les compositions selon l'invention, est bien entendu fonction de l'effet et du dosage recherchés, en fonction du patient à traiter et du mode d'administration et peut donc varier dans une large mesure. D'une manière générale, l'acide pyrrolidone-5-carboxylique, la citrulline, l'arginine et l'asparagine seront présents en 5 une quantité suffisante pour obtenir l'hydratation souhaitée et un effet significatif sur la diminution des manifestations cutanées de la dermite atopique. De préférence, la composition comprend une quantité de chaque composé comprise entre 0,001 et 15 % en poids, de préférence entre 0.01 et 10 % en poids et plus préférentiellement entre 0.5 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Pour donner un ordre de grandeur : l'acide pyrrolidone-5-carboxylique sous forme racémique ou isomère, ou un de ses sels, quand il est présent dans la composition, peut représenter de 0.001 à 15 % (m/m), de préférence de 0.01 à 10 % (m/m) et plus préférentiellement de 0.5 à 5% (m/m) de la composition, la citrulline sous forme racémique ou isomère, ou un de ses sels, quand elle est présente dans la composition, peut représenter de 0.001 à 15 % (m/m), de préférence de 0.01 à 10 % (m/m) et plus préférentiellement de 0.5 à 5% (m/m) de la composition, l'arginine sous forme racémique ou isomère, ou un de ses sels, quand elle est présente dans la composition, peut représenter de 0.001 à 15 % (m/m), de préférence de 0.01 à 10 % (m/m) et plus préférentiellement de 0.5 à 5% (m/m) de la composition, l'asparagine sous forme racémique ou isomère, ou un de ses sels, quand elle est présente dans la composition, peut représenter de 0.001 à 15 0/0 (m/m), de préférence de 0.01 à 10 % (m/m) et plus préférentiellement de 0.5 à 5% (m/m) de la composition. Ces pourcentages sont des pourcentages massiques par rapport à la masse totale de la composition (m/m). La composition selon l'invention est généralement adaptée à une application topique sur la peau et elle contient donc un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau. Les compositions selon l'invention comprennent un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, choisi selon la forme dermatologique ou pharmaceutique souhaitée. La composition selon l'invention, se présente de préférence sous une forme adaptée à une application topique sur la peau. Par exemple, elle peut se présenter sous la forme d'une solution huileuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du 6 type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention, une composition sous la forme d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E). Cette composition peut être plus ou moins fluide et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de sérums, de gels, de sprays ou aérosols, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks. Les compositions sous forme de crèmes sont, néanmoins, préférées. Les compositions pharmaceutiques, de préférence dermatologiques, telles que décrites précédemment peuvent contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs, ou des combinaisons de ces additifs. De façon connue, la composition utilisée selon l'invention peut donc contenir des additifs habituels dans le domaine des compositions topiques, tels que des gélifiants hydrophiles ou lipophiles, des conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, des agents hydratants additionnels, des agents apaisants, des antioxydants, des solvants, des filtres UV-A et UV-B , des agents mouillants, des agents stabilisants ; des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% de la masse totale de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse ou dans les vésicules. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées des agents hydratants utilisés selon l'invention. Lorsque la composition utilisée selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 7 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-100, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle. Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. Comme agent anti-oxydant, on peut citer l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la super oxyde dismutase, l'ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par "agent hydratant additionnel", on entend : soit un composé agissant sur la fonction barrière, en vue de maintenir l'hydratation du stratum corneum, ou un composé occlusif. On peut citer les céramides, les composés à base sphingoïde, les lécithines, les glycosphingolipides, les phospholipides, le cholestérol et ses dérivés, les phytostérols (stigmastérol, beta - sitostérol, campestérol), les acides gras d'une longueur de 12 à 20 carbons, les acides gras essentiels, le 1-2 diacylglycérol, la 4-chromanone, les triterpènes pentacycliques tels que l'acide ursolique, la vaseline et la lanoline, le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés et l'urée ; soit un composé augmentant directement la teneur en eau du stratum corneum, tel 8 que le thréalose et ses dérivés, l'acide hyaluronique et ses dérivés, le glycérol, le pentanediol, le pidolate de sodium, le xylitol, le lactate de sodium, le polyacrylate de glycérol, l'ectoïne et ses dérivés, le chitosane, les oligo- et polysaccharides, les carbonates cycliques. Parmi les matières premières efficaces comme agents apaisants, on peut citer de façon non limitative les actifs suivants : les triterpènes pentacycliques, comme l'acide beta -glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (acide glyyrrhetique monoglucuronide, stearyl glycyrrhetinate, acide 3- stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels ; les extraits de Paeonia suffruticosa et/ou lactiflora, de Rosmarinus officinalis, d'épilobe, de Pygeum, de Boswellia serrata, de Centipeda cunnighami, d'Helianthus annuus, de Cola nitida, de clou de girofle et de Bacopa moniera ; les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc ; les extraits d'algues, en particulier de Laminaria saccharina ; l'huile de Canola, de Tamanu, de calophillum, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier muscat, de cassis, d'ecchium, de poisson ; l'alpha -bisabolol et les extraits de camomille ; l'allantoine ; le diesterphosphorique de vitamine E et C ; la capryloyl glycine ; les tocotrienols ; le piperonal ; l'aloe vera ; les phytostérols. On peut également citer les sels de strontium ; les eaux thermales et en particulier l'eau thermale du bassin de Vichy et l'eau thermale de La Roche Posay ; les extraits bactériens et en particulier l'extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques décrit dans la demande de brevet EP-0 761 204, préparé de préférence à partir de bactéries appartenant à l'ordre des Beggiatoales, et plus particulièrement au genre Vitreoscilla. Préférentiellement, on utilise selon l'invention une souche de Vitreoscilla filiformis. On peut également citer un extrait de cellules (de préférence indifférenciées) d'au moins un végétal de la famille des Iridacées, obtenu par culture in vitro. L'iridacée appartient de préférence au genre Iris. En particulier, on préfère utiliser un extrait aqueux d'Iris pallida, comme décrit dans la demande EP-0 765 668. On peut enfin citer un extrait d'au moins un végétal de la famille des Rosacées, de préférence cultivé in vivo. Préférentiellement, on utilise selon l'invention un végétal appartenant au genre Rosa, avantageusement de l'espèce Rosa gallica, plus préférentiellement un extrait hydroglycolique de pétales de Rosa gallica, comme décrit dans la demande de brevet EP-0 909 556. 9 10 L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Dans ces exemples, les quantités sont indiquées en pourcentage pondéral. EXEMPLES DE COMPOSITIONS 1) Emulsion huile dans eau Eau Qs 100 Glycérine 5.00 Carbomer 0.10 Alcool Cétylique 1.00 Alcool Stearylique 1.00 Glyceryl stearate/PEG 100 glyceryl 3.00 stearate Palmitate d'isopropyle 10.00 Citrulline 3 pyrrolidone-5-carboxylate de 1 sodium EDTA 0.10 Cyclomethicone 5 1.00 ajusteur de pH Qs pH 6 Conservateur 0.3 2) Lipocrème Huile dans eau Eau Qs 100 Gomme de xanthane 0.20 silicate de Magnésium et 0.80 d'aluminium Glyceryl Monostéarate 6.25 Ceteareth 20 3.75 Huile minérale 15.00 Huile de vaseline 11.00 Palmitate d'isopropyle 13.00 Alcool stéarylique 1.00 10 EDTA 0.10 Citrulline 3 Arginine 2 Ajusteur de pH Qs pH 6 3) GEL Eau QS 100 Carboxymethyl cellulose 1.25 Glycérol 5.00 Conservateur 0.30 EDTA 0.10 Arginine 3 Citrulline 2 Asparagine 1 4) Gel crème eau QS 1 Glycérol 5.00 Carbomer 0.15 Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate 0.30 Crosspolymer (Pemulen TRI) Polysorbate 80 1.00 EDTA 0.10 Propylène Glycol 3.00 Conservateur 0.3 pyrrolidone-5-carboxylate de 1 sodium Asparagine 2 Citrulline 2 11 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins deux composés choisis parmi l'acide pyrrolidone-5-carboxylique, la citrulline, l'arginine, et l'asparagine, sous forme racémique ou sous forme d'isomère D ou L, et leurs sels, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention de la dermatite atopique. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend au moins l'acide pyrrolidone-5-carboxylique ou la citrulline. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que la composition comprend une quantité de chaque composé comprise entre 0,001 et 15 % en poids, de préférence entre 0.01 et 10 % en poids et plus préférentiellement entre 0.5 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application topique. 5. Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que la composition est une émulsion. 6. Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de sérums, de gels, de sprays ou aérosols, de mousses, de suspensions, de lotions, ou de sticks. 7. Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'une crème. 30