Brevet FR2921269A1 — publié le 20090327

Utilisations de 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo- [1,2-c] quinazoli.n-5 (6H) -one pour fournir un effet analgésique, un effet antiallergique et un effet d'antagonisme aux récepteurs histaminiques H1 Domaine de l'invention L'invention de la présente demande concerne un procédé d'utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one pour fournir un effet analgésique, un effet antiallergique et un effet d'antagonisme aux récepteurs histaminiques H1 chez un patient. p.r.rière-plan de l'invention Le brevet U.S. n° 5 158 953 décrit la synthèse d'une nouvelle série de composés 2--substitués de méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (-thiones), et il s'avère qu'ils sont utiles comme ingrédient actif pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension. Le brevet U.S. n° 5 340 814 et le brevet U.S. n° 5 512 677 décrivent une nouvelle série de composés 3- substitués de méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-5(6H)-ones (-thiones). Il s'avère que ces composés sont utiles comme ingrédient actif pour le traitement de l'hypertension et de la dysurie. Le brevet U.S. n° 5 932 584 décrit une nouvelle méthyl-5-méthylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline (I) 3- substituée et une nouvelle méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2- c]quinazolin-5(6H)-one (II) 3-substituée optiquement actives. Il s'avère que ces composés sont utiles comme ingrédient actif pour le traitement de l'hypertension et de la dysurie. Le brevet U.S. n° 6 946 470 B2 décrit une nouvelle utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo- [1,2-c]quinazolin-5(6H)-one pour le traitement de la psychose chez un patient. Jusqu'à maintenant, les composés de 2-[pipéridinyl]-méthyl-2, 3-dihyd_roimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one n'ont pas trouvé d'autre activité pharmaceutique en plus d'être un ingrédient actif pour le traitement de l'hypertension, de la dysurie et de la psychose chez un patient. Résumé de l'invention Un objectif de la présente invention est de fournir une nouvelle utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one pour fournir un effet analgésique chez un patient. Un autre objectif de la présente invention est de fournir une nouvelle utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl- 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazo.lin-5(6H)-one pour le traitement de l'anaphylaxie cutanée passive chez un patient. Encore un autre objectif de la présente invention est de fournir une nouvelle utilisation de 2-[pipéridinyl]-méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one pour induire un effet d'antagonisme aux récepteurs histaminiques H1 chez un patient pour traiter une maladie ou un trouble. Par conséquent, la présente invention fournit une utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one ayant la formule (I) suivante, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour la préparation d'un médicament pour fournir un effet analgésique à un. patient : H(I) dans laquelle R1 est un groupe alkylène en C1 à C6r carbonyle, (alkylène en C, à C6)carbonyle ou carbonyloxy ; et R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C, à C6, un groupe alcoxy en C, à C6 ou un halogène. La présente invention fournit aussi une utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one ayant la formule (I), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour la préparation d'un médicament pour induire un effet d'antagonisme aux récepteurs histaminiques H, chez un patient pour traiter une maladie ou un trouble comme la rhinite allergique ou l'asthme. La présente invention fournit en outre une utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl--2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- quinazolin-5(6H)--one ayant la formule (I), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour la préparation d'un médicament pour traiter une anaphylaxie cutanée passive chez un patient. De préférence, R1 est un groupe méthylène ou carbonyle et est plus préférentiellement un groupe carbonyle. De préférence, R2 est l'hydrogène ou un halogène, plus préférentiellement un halogène et le plus préférentiellement du fluor. De préférence, ladite 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one est de la 2-[1-(4-p-fluorobenzoyl)pipéridinyl]méthyl-2,3- dihydroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5(6H)-one. De préférence, ledit médicament peut être administré 30 oralement. Le médicament peut comprendre en outre un diluant, un excipient ou un véhicule. Description détaillée de l'invention On synthétise des 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]qu:nazolin-5(6H)-orles conformément au procédé décrit dans le brevet U.S. n° 5 158 953 et auquel on fait référence aux détails ici. On effectue un essai de convulsions induites par de la phénylquinone (PQ) et on effectue un essai de convulsions induites par de l'acide acétique pour évaluer ces composés en tant que médicament analgésique potentiel. On effectue un essai d'anaphylaxie cutanée passive pour évaluer ces composés en tant que médicament antiallergique potentiel. On effectue un essai d'antagonisme à l'histamine H1 pour évaluer ces composés en tarit qu'antagoniste potentiel 15 de l'histamine HL. On décrit l'invention de façon supplémentaire au moyen d'exemples, mais pas dans un quelconque sens limitatif. Les pourcentages et d'autres quantités indiqués dans cette description sont en poids sauf indication contraire. 20 Les pourcentages sont choisis dans des plages quelconques utilisées jusqu'à un total de 100 Essai de convulsions induites par de la phénylquinone (PQ) On administre oralement un véhicule (2 % de Tween 80, 10 ml/kg), du PCC-130 ou de l'aspirine à un groupe de huit 25 souris mâles dérivées de CD-1 (Cri.) pesant 24 � 2 g. Une heure plus tard, on administre de la phénylquinone (2 mg/kg) par injection intrapéritonéale. On observe les convulsions des animaux et on les enregistre pendant un laps de temps allant de la 5e à la 10e minute après 30 l'administration de PQ. [Référence : Siegmund E., Cadmus R. et Lu G. A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 952 : 729-731, 1957.] Tableau 1. Inhibition de convulsions induites par la phénylquinone au moyen de PDC-130 Traitement Dose Nombre de convulsions Véhicule 10 ml/kg PDC-130* 1 mg/kg 0,3 mg/kg 0,1 mg/kg 0,03 mg/kg15,1 � 1,4 2,8 � 1,2*** 5,3 � 1,7*** 6,4 � 1,6*** 12,1 � 1,6 Aspirine 100 mg/kg 5,5 � 1,5*** * PDC-130 : 2-[1-(4-p-fluorobenzoyl)pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c] -quinazolin-5(6H)-one (exemple 15 dans le brevet U.S. 5 158 953) ***: p Essai de convulsions induites par de l'acide acétique On administre oralement un véhicule (2 % de Tween 80, 10 ml/kg), du PDC-130 ou de l'aspirine (100 mg/kg) à des groupes de huit souris mâles dérivées de CD-1 (Cri.) pesant 24 � 2 g 1 heure avant une injection intrapéritonéale d'acide acétique (0,5 %, 20 ml/kg). On observe le nombre de convulsions des animaux et on les enregistre pendant un laps de temps allant de la `ie à la 10e minute après l'administration d'acide acétique. [Référence : Inoue K., Motonaga A. et Nishimura T. Mechanism of antiinflammatory action of etodol.ac. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 41 : 235-239, 1991.]25 Tableau 2. Inhibition de convulsions induites par de l'acide acétique au moyen de PDC-130 Traitement Dose Nombre de convulsions Véhicule 10 ml/kg PDC-130* 1 mg/kg 0,3 mg/kg 0,1 mg/kg 0,03 mg/kg Aspirine 100 mg/kg 2,4 � 1,0*** * PDC-130 : 2-[1-(4-p-fluorobenzoyl)pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c] -quinazolin-5(6H)-one (exemple 15 dans le brevet U.S. 5 158 953) ***: p Anaphylaxie cutanée passive On sensibilise passivement un groupe de cinq rats mâles dérivés de Wistar, pesant 80 � 20 g, 16 heures auparavant par injection intradermique de sérum d'antiovalbumine réaginique (0,5 ml) sur deux points sur la surface dorsale. On administre oralement un véhicule (2 % de Tween 80), du PDC-130 ou de la cyproheptadine. En l'espace d'une heure après l'administration des substances ci-dessus, on soumet les animaux à urne épreuve par voie intraveineuse avec un mélange d'ovalbumine (1 mg) et de colorant bleu Evans (5 mg) et on les tue 30 minutes plus tard. On mesure les diamètres des deux papules pour chaque animal et on les note comme suit . Note 0 : diamètre Note 1 : diamètre de 0,05-0,20 cm Note 2 : diamètre de 0,2-0,4 cm Note 3 : diamètre de 0,4-0,6 cm Note 4 : diamètre de 0,6-0,8 cm Note 5 : diamètre > 0,8 cm La note maximale possible pour chaque animal est de 5 x 2 = 10. [Référence : Goose J. et Blair A.M.J.N. Passive cutaneous anaphylaxis in the rat, induced with two homologous reacrin-like antibodies and its specific inhibition with disodium cromoglycate. Immunology 16 : 749-760, 1969.] Tableau 3. Effet inhibiteur de PDC-130 sur une anaphylaxie cutanée passive Traitement Dose Note Inhibition** totale (%) Véhicule 10 ml/kg 50 - PDC-130* 30 mg/kg 10 80 10 mg/kg 10 80 3 mg/kg 16 68 Cyproheptadine 1 mg/kg 14 72 * PDC-130 : 2-[1-(4-p-fluorobenzoyl)pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c] -quinazolin-5(6H)-one (exemple 15 dans le brevet U.S. 5 158 953) ** Le pourcentage d'inhibition de la papule résultante colorée en bleu par anaphylaxie cutanée passive est calculé comme suit : (Note totale du groupe ayant reçu le véhicule - note totale du groupe testé)/(note totale du groupe ayant reçu le véhicule) x 100 %. 20 On peut constater à partir du tableau 3 que les bons pourcentages d'inhibition de la papule résultante colorée en bleu par anaphylaxie cutanée passive dans les groupes ayant reçu du PDC-130 indiquent une possible activité 25 antiallergique. Antagonisme à l'histamine H1 On administre oralement un véhicule (2 % de Tween 80), du PDC-130 ou de la cyproheptadine à un groupe de cinq rats mâles dérivés de Wistar pesant 80 � 20 g. Après une heure, 30 on injecte un colorant bleu Evans (5 mg/0,5 ml/rat) par voie intraveineuse aux animaux et on les soumet immédiatement à une épreuve avec deux injections intradermiques d'histamine (30 pg/0,05 ml chacune). On tue les animaux 30 minutes plus tard. Ensuite, on mesure les diamètres des deux papules pour chaque animal et on les note comme suit . Note 0 : d:_amètre 0,8 cm La note maximale possible pour chaque animal est de 5 x 2 = 10. Tableau 4. Antagonisme aux récepteurs histaminiques H1 au moyen de PDC-130 Traitement Dose Note Inhibition** totale (%) Véhicule 10 ml/kg 50 - PDC-130* 30 mg/kg 10 80 10 mg/kg 14 72 3 mg/kg 20 60 Cyproheptadine 1 mg/kg 18 64 * PDC-130 : 2-[1-(4-p-fluorobenzoyl)pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]- 2 0 quinazolin-5(6H)-one (exemple 15 dans le brevet U.S. 5 158 953) ** Le pourcentage d'inhibition de la papule résultante colorée en bleu induite par l'histamine est calculé comme suit : (Note totale du groupe ayant reçu le véhicule - note totale du groupe testé)/(note totale du groupe ayant reçu le véhicule) x 100 25 On peut constater à partir du tableau 4 que les bons pourcentages d':_nhibition de la papule colorée en bleu induite par l'histamine dans les groupes ayant reçu du PDC-130 indiquent un possible antagonisme aux récepteurs 30 histaminiques Hl. Bien qu'on ait décrit la présente invention en se référant à des détails spécifiques de certains modes de réalisation de celle-ci, il est entendu que de tels détails ne doivent pas être considérés comme des limitations de la portée de l'invention sauf s'ils sont inclus dans les revendications annexées. De nombreuses modifications et variantes sont possibles à la lumière de la description ci-dessus.10 REVENDICATIONS 1. Utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo [ 1, 2-c] qu_Lnazolin-5 (6H) -orie ayant la formule (1) suivante, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour la préparation d'un médicament pour fournir un effet analgésique à un patient : dans laquelle R1 est un groupe alkylène en C1 à C6r carbonyle, (alkylène en C, à C6)carbonyle ou carbonyloxy ; et R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C, à C6r un groupe alcoxy en Cl à C6 ou un halogène. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans 15 laquelle R1 est un groupe méthylène ou carbonyle. 3. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle R1 est un groupe carbonyle. 4. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle R2 est l'hydrogène ou un halogène. 20 5. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle R2 est l'hydrogène ou un halogène. 6. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle R2 est un halogène. 7. Utilisation selon la revendication 6, dans 25 laquelle R2 est le fluor. 8. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle ladite 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]quinazoliri-5(6H)-one est de la 2-[l-(4-p-fluorobenzoyl)pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- 30 quinazolin-5(6H)--one. (I) 9. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit médicament peut être administré oralement. 10. Utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour la préparation d'un médicament pour induire un effet d'antagonisme aux récepteurs histaminiques H1 chez un patient pour traiter une maladie ou un trouble. 11. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle ladite maladie ou ledit trouble est la rhinite allergique ou l'asthme. 12. Utilisation de 2-[pipéridinyl]méthyl-2,3-dihydro-imidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-one telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou d'un sel pharmaceutiquemet acceptable de celle-ci, pour la préparation d'un médicament pour traiter une anaphylaxie cutanée passive chez un patient. 20