Brevet FR2918662A1 — publié le 20090116

PROCEDE DE PREPARATION DU FENOFIBRATE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé de préparation de fénofibrate. Le fénofibrate dont la structure répond à la formule : CH(CH3)2 (I) O CI O est un produit dont les propriétés hypocholestérolémiantes et hypolipidémiantes sont connues. ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE La voie d'accès à ce produit ainsi qu'aux produits de la famille des fibrates a 15 été largement étudiée. Dans la demande de brevet britannique GB 1 539 897 ou la demande de brevet français FR 2 300 552 correspondante, il est notamment proposé de préparer le fénofibrate par action du dérivé bromé 20 OCH(CH3)2 25 sur la (4-chlorophényl)-4-(hydroxyphényl)-méthanone de formule CI OH Selon la description de ces demandes de brevet, il est également possible de préparer l'acide fénofibrique de formule K E3rcscu -(.-r," _hR11-n-ii: P-1N iuil! OH O puis de le transformer en ester notamment en passant par la préparation du chlorure d'acide par action du pentachlorure de phosphore à froid (0 à 5 C), puis en faisant réagir l'alcool désiré. Selon les essais décrits, le chlorure d'acide est isolé et recris- tallisé préalablement à toute autre transformation. Le fénofibrate est préparé par esterification en milieu acide sulfurique. Il est indiqué que la méthode préférée est la transestérification. Selon la demande de brevet européen EP 245 156, il est possible de mettre en oeuvre la réaction du dérivé bromé sur la (4-chlorophényl)-4-(hydroxyphényl)-méthanone en présence d'un excès de carbonate de potassium par rapport aux proportions stoechiométriques à une température supérieure ou égale à 120 C. Le procédé décrit procure des rendements intéressants, cependant il nécessite une mise en œuvre à des températures élevées. RESUME DE L'INVENTION I1 a été maintenant trouvé que la préparation du fénofibrate de formule (I) pouvait être mise en oeuvre à partir de l'acide fénofibrique de formule Cl OH O par préparation in situ du chlorure de l'acide fénofibrique, par action d'un agent de 20 chloruration sur l'acide de formule (II), puis par action de l'isopropanol sans isolement du chlorure d'acide. Selon un mode de réalisation, le chlorure de l'acide fénofibrique est préparé in situ par action d'un agent de chloruration choisi parmi tous les agents connus pour permettre la réalisation d'une telle réaction, qui n'affectent pas le reste de la 25 molécule, notamment il est choisi parmi le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfurvle. le chlorure d'oxalyle, le chlorure de carbonyle, le trichlorure de phosphore ou le chlorure de phosphoryle. Il est entendu que l'agent de chloruration permet de réaliser simultanément la chloruration et la deshydratation de l'acide fénofibrique de formule générale (Il). De préférence le chlorure de l'acide fénofibrique est préparé in situ par action du chlorure de thionyle, du chlorure de sulfuryle, du chlorure d'oxalyle, ou du chlorure de phosphoryle et parmi ces agents, plus particulièrement le chlorure de thionyle. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre sans adjonction de solvant. Selon un mode de réalisation, l'isopropanol est utilisé à la fois comme solvant et comme réactif. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre en 10 présence d'une base. La base peut être un carbonate ou un hydroxyde alcalin, en particulier un carbonate alcalin tel que carbonate de potassium ou de sodium, ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium ; la base peut aussi être une amine, de préférence une amine tertiaire et painii les amines tertiaires, notamment la triéthylamine ou la pyridine ou 15 leurs dérivés. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre à une température de 60 à 90 C. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre avec un excès d'agent de chloruration (chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, 20 le chlorure d'oxalyle, le chlorure de carbonyle, le trichlorure de phosphore ou le chlorure de phosphoryle). De préférence il est mis en oeuvre avec un excès de chlorure de thionyle, de chlorure de sulfuryle, de chlorure d'oxalyle, ou de chlorure de phosphoryle. Et de manière particulièrement préférée, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre avec un excès de chlorure de thionyle. 25 DESCRIPTION DE MODES DE REALISATION DE L'INVENTION La préparation du chlorure d'acide s'effectue avantageusement dans l'isopropanol, de préférence en présence d'un léger excès d'agent de chloruration, par exemple en présence d'un excès de chlorure de thionyle tel que le rapport chlorure de thionyle:acide fenofibrique soit compris entre 1,1 et 1,5. La température 30 est en général comprise entre 60 et 90 C, de préférence comprise entre 80 et 90 C. Il n'est pas nécessaire d'ajouter un solvant, l'isopropanol servant à la fois de solvant et de réactif. Dès sa formation, le chlorure (l'acide réagit avec l'isopropanol pour former le fénofibrate attendu, notamment à une température comprise entre 60 et 90 C. La réaction peut être mise en oeuvre en présence d'un base comme un carbo- 35 nate, comme par exemple le carbonate de potassium ou de sodium, ou en présence d'un hydroxyde alcalin comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium; la base est utilisée pour neutraliser l'acide chlorhydrique en fin de réaction de formation du fénofibrate. On peut aussi utiliser une base organique du type amine, R Brc;ccts 4 notamment amine tertiaire comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou leurs dérivés. Le procédé selon l'invention est particulièrement avantageux du fait qu'il procure un rendement très amélioré et du fait qu'il peut être mis en oeuvre à une température modérée. La réaction est rapide et propre, elle ne nécessite pas la recristallisation du produit après traitement. Le procédé selon l'invention permet ainsi d'obtenir le fénofibrate avec des rendements et un taux de pureté très élevés (notamment un taux de pureté élevé par rapport aux exigences de la pharmacopée européenne) et de surcroît avec une simplicité de mise en oeuvre et une durée de préparation réduite. L'acide fénofibrique de formule (II) peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet britannique GB 1 539 897. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple Dans un réacteur double-enveloppe de 250 ml (Réacteur A), 60 g d'acide fénofibrique (1 éq.; 0,188 moles) sont introduits et 120 ml d'isopropanol (2 volumes). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux. Le mélange réactionnel est hétérogène. A cette suspension sont additionnés 29,11 g de chlorure de thionyle (1,3 éq.; 0,245 moles) en 3 heures. Le mélange réactionnel s'homogénéise en cours d'addition du chlorure de thionyle pour donner une solution jaune. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant 4 heures environ (la cinétique de réaction est suivie par HPLC). Dans un réacteur B, 28,58 g de K2CO3 (1,1 éq.: 0,21 moles) sont introduits et 120 ml d'eau (2 volumes). Le mélange est chauffé à 60-65 C. Le contenu du réacteur A est versé à chaud dans le réacteur B, en une heure environ. Le réacteur A est rincé avec 15 ml d'isopropanol qui sont transférés vers le réacteur B. Le mélange est agité 5 minutes minimum. L'agitation est arrêtée et le mélange est laissé décanter. La phase aqueuse inférieure est éliminée. 134 ml d'eau sont ajoutés à la phase alcoolique, en maintenant la température de la masse 3o réactionnelle à 60-65 C. La masse réactionnelle est refroidie à 50 C et amorcée avec quelques mg de fénofibrate. Le mélange est maintenu 30 minutes environ à 50 C. Le milieu cristallise. La température est refroidie à 0-5 C en 2 heures puis maintenue 30 minutes minimum à cette température (0-5 C). Le mélange est filtré. Le gâteau est lavé avec trois fois 70 ml d'eau. On sèche une nuit à 60 C dans une étuve ventilée. 35 On obtient ainsi 65,61g de produit sec (Rendement = 96,6%). 5 Résultats analytiques: HPLC (%aire) Fénofibrate =99,98% Acide fénofibrique=0,02% N 13rt.,ts 1.k di - 1,, juillet 2,.s5: - 5 s REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation du fénofibrate de formule : CH(CH3)2 (I) Cl à partir de l'acide fénofibrique de formule H3C C O O CI O caractérisé en ce que l'on prépare in situ le chlorure de l'acide fénofibrique, par action d'un agent de chloruration sur l'acide de formule (II), puis on fait agir l'isopropanol sans isolement du chlorure d'acide. 2. Un procédé de préparation du fénofibrate selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de chloruration est choisi parmi le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de carbonyle, le trichlorure de phosphore ou le chlorure de phosphoryle. 3. Un procédé de préparation du fénofibrate, selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent de chloruration est le chlorure de 20 thionyle. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre sans adjonction de solvant. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'isopropanol est utilisé à la fois comme solvant et comme réactif. 25 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre en présence d'une base. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base est un carbonate, en particulier un carbonate alcalin, de préférence le carbonate alcalin est le carbonate de potassium ou de sodium. R lim•cN=o-n ~-I~LU[depnt d, IfiJuillei 7 n 2918662 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base est un hydroxyde alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base est une amine, de préférence une amine tertiaire, de préférence la triéthylamine ou la 5 pyridine ou leurs dérivés. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, mis en oeuvre à une température de 60 à 90 C. 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, mis en oeuvre à une température de 80 à 90 C. R I3t c~ca_b?(( I,.-;lepot d, 1