Brevet FR2918278A1 — publié le 20090109

La présente invention concerne une nouvelle utilisation de dérivés extraits de l'huile d'olive, et plus particulièrement de l'oléocanthal et de dérivés d'oléocanthal dans le domaine pharmaceutique et dermatologique, notamment pour la préparation de médicaments pour le traitement de l'inflammation cutanée. La peau constitue un organe essentiel à la vie, qui remplit plusieurs fonctions dont la qualité a une influence déterminante sur la santé de tout individu. Plus particulière- ment, la peau constitue une véritable barrière vis-à-vis de l'environnement et elle est soumise à des agressions incessantes. La qualité de ses défenses est donc un élément majeur pour l'efficacité de sa protection. La peau constitue une barrière anatomique vivante entre le corps et son environnement, et elle comprend plusieurs couches intégrées, à savoir une couche superficielle constituée par l'épiderme, et des couches plus profondes formant le derme et l'hypode=e, et chacune de ces couches possède des propriétés spécifiques permettant à l'ensemble de réagir et de s'adapter aux conditions de son environnement. L'épiderme est principalement composé de kératinocytes (90% des cellules épidermiques), de mélanocytes (2 à 3% des cellules épidermiques) et des cellules de Langerhans. Son épaisseur est variable selon les différentes parties du corps. Le derme est plus épais, et se compose principalement de collagène, d'élastine et de protéoglycanes. Ces trois types de molécules sont synthétisés par les fibroblastes dermiques. Les fibres de collagène assurent la résistance mécanique et la texture de la peau, l'élastine est responsable de l'élasti- cité, et les protéoglycanes jouent un rôle majeur de structure et d'hydratation de la peau. D'autres cellules comme les macrophages et les leucocytes sont également présentes dans la couche du derme. L'hypoderme est la couche la plus profonde de la peau, et contient les adipocytes qui produisent des lipides afin que le tissu sous-cutané puisse fabriquer une couche B1744FR grasse protégeant Les muscles, les os et les organes internes contre les chocs. Le système immunitaire cutané regroupe un grand nombre d'acteurs cellulaires tels que les kératinocytes, les cellules de Langerhans, les fibroblastes, les mastocytes, les macrophages et les cellules endothéliales, ainsi que des leucocytes, et divers médiateurs inflammatoires solubles tels que cytokines et chimiokines. Ce système immunitaire cutané assure le maintien de l'homéostasie cutanée. Il est aussi responsable de l'activation et de la régulation des réactions inflammatoires normales et pathologiques. L'inflammation est une réaction de défense de l'organisme en réponse à une agression qui peut être microbienne, virale, physique (par exemple une blessure ou une brûlure par exposi- tion prolongée aux rayons ultraviolets) ou chimique. Cette réaction se traduit par l'arrivée dans le derme et l'épiderme de cellules inflammatoires qui s'opposent à l'agression. Ainsi les lymphocytes T sont activés et sécrètent des substances telles que des cytokines, par exemple TNFa (facteur de nécrose tumorale) et IL-1 (interleukine-1), qui accélèrent la prolifération des kératinocytes. L'IL-6 (interleukine-6) est une autre cytokine relarguée par la plupart des cellules en réponse à une stimulation et constitue également un bon marqueur de l'inflammation. La réaction du système immunitaire cutané a d'abord pour effet de contribuer à éliminer l'agent inflammatoire et de favoriser le rétablissement et la cicatrisation du tissu atteint par l'inflammation. Cependant, lorsque la réponse inflammatoire est excessive en raison d'une altération très importante du tissu, les lésions tissulaires peuvent devenir chroniques. La réponse inflammatoire peut être la conséquence d'une activation immunitaire innée, se traduisant par une irritation de la peau, ou d'une activation immunitaire spécifique, par exemple sous forme d'eczéma allergique. Il est donc souhaitable de pouvoir traiter rapidement la réaction inflammatoire de la réponse immunitaire innée car elle peut induire non seulement l'entretien de l'inflammation primaire mais aussi une réaction inflammatoire spécifique dont les conséquences sont parfois graves. De nombreux traitements ont été proposés contre l'inflammation, mais dans le cas de l'inflammation cutanée leur efficacité est généralement médiocre. De plus, ils entraînent souvent des effets secondaires, des effets d'intolérance ou des risques d'accoutumance ou de dépendance. Ainsi les corticoïdes locaux, qui sont les anti- inflammatoires topiques les plus utilisés, présentent des effets secondaires tels qu'une atrophie cutanée ou un développement d'infection microbienne et virale, qui limitent leur utilisation. L'huile d'olive, et en particulier l'huile d'olive vierge, contient notamment des acides gras mono-insaturés (acide oléique) ainsi que des composés phénoliques à propriétés anti-oxydantes qui ont pour effet de retarder l'oxydation des lipoprotéines LDL. Parmi ces composés phénoliques, on distingue des alcools phénoliques tels que le tyrosol et l'hydroxytyrosol, des acides benzoïques, des acides caféique et élénolique estérifiés par le tyrosol et l'hydroxytyrosol, ainsi que des flavonoïdes tels que des flavones et flavonols. Des études épidémiologiques ont montré les effets bénéfiques pour la santé des régimes diététiques méditerra-néens comprenant un apport élevé en fibres, fruits, légumes, et en huile d'olive qui constitue la source principale de matière grasse. On peut se référer par exemple à RW Owen et al., Lancet Oncol. (Oct. 2000) 107-12. P. Andrews et al., J. Agric. Food Chem. 51:5, 1415-1420 (2003), ont montré que l'huile d'olive contient un dérivé phénolique particulier, à savoir la deacetoxy ligstroside aglycone, qui est responsable de son goût typique. G.K. Beauchamp et al. Nature, vol. 437, 45-46 (Sept. 2005), ont montré que la deacetoxy ligstroside aglycone, aussi dénommée oléocanthal, contenue dans l'huile d'olive vierge obtenue par première pression à froid, présente des propriétés inhibitrices des enzymes COX1 et COX2, c'est-à-dire des propriétés anti-inflammatoires voisines de celles de l'ibuprofène, molécule utilisée depuis de nombreuses années comme médicament anti-inflammatoire non-stéroidien. Ces propriétés de l'oléocanthal sont aussi décrites dans WO 2006122128. Ces propriétés montrent que l'oléocanthal pourrait être envisagé dans les indications de l'ibuprofène, c'est-à-dire comme anti-inflammatoire général, par voie orale, susceptible d'être utile en rhumatologie et non pour le traitement de l'inflammation cutanée, qui est spécifique comme indiqué ci-dessus. L'oléocanthal, ou deacetoxy-ligstroside aglycone, a été détecté dans des huiles d'olive de diverses provenances, plus particulièrement dans l'huile d'olive vierge obtenue par première pression à froid, à des concentrations très faibles qui varient généralement de 20 à 200 ppm (masse), soit de 0,002 à 0,02% en poids, en fonction de la provenance de l'huile d'olive. L'oléocanthal peut être représenté par la formule 20 générale (I) suivante : o of (I) L'oleuropéine, que l'on trouve dans les fruits et principalement dans les feuilles de l'olivier, est un glycoside représenté par la formule générale (II) ci-dessous : HO C00CH 0-Glucose (II) L'utilisation de l'oleuropéine dans des compositions alimentaires ou pharmaceutiques afin de stimuler la minéralisation osseuse chez l'homme ou l'animal a été proposée dans WO 2004091591. L'activité antivirale de certains dérivés d'oleuropéine a aussi été décrite dans le brevet US 6.455.580. Des dérivés tels que l'oleuropéine aglycone, présentant des propriétés anti-oxydantes, et sa forme dialdéhydique peuvent aussi être extraits de l'huile d'olive. lo Parmi les autres dérivés d'intérêt que contient l'huile d'olive, on peut citer les formes aldéhyde de l'oleuropéine aglycone et du ligstroside aglycone, représentées par la formule (III) ci-dessous, CHO R o HO H3CQ2C (III) 15 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et la forme dialdéhyde de la décarboxyméthyl oleuropéine aglycone représentée par la formule (IV). HO H (IV) Une utilisation pharmaceutique de ces composés requiert l'obtention de fractions relativement concentrées. De plus, l'oléocanthal est un produit très fragile, facilement détruit par la chaleur et par oxydation, comme le sont d'ailleurs la plupart des autres composés polyphénoliques naturellement présents dans les huiles végétales. Ces dérivés, ainsi que l'oléocanthal, participent aux propriétés utiles de l'huile d'olive et pour cette raison divers procédés d'extraction ont été mis au point pour les isoler ou pour produire des extraits enrichis en l'un ou l'autre ou plusieurs de ces dérivés. Les études effectuées par la demanderesse ont montré de manière étonnante que ces dérivés, et tout particulièrement l'oléocanthal et certains dérivés, ainsi que des extraits les contenant, présentent en outre des propriétés intéressantes permettant de les utiliser dans les domaines cosméceutique et dermatologique en raison de leur action anti-inflammatoire cutanée. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de 20 l'oléocanthal et/cu de dérivés de formule générale (A) ci-après (A) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ainsi que des extraits les contenant, pour la 25 préparation d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation cutanée. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de l'oléocanthal et/ou de dérivés, ainsi que des extraits les contenant, pour la préparation d'un médicament administrable par voie topique à usage externe pour le traitement de l'inflammation cutanée. L'invention a encore pour objet l'utilisation combinée d'oléocanthal, et/ou de dérivés de formule (A) ci-dessus, et d'oleuropéine ainsi qu'une composition pharmaceutique les associant, utile notamment pour le traitement de l'inflammation cutanée. Les études effectuées par la demanderesse ont montré que l'efficacité de compositions à base d'oléocanthal et/ou de dérivés de formule (A) ci-dessus, tels que le dialdéhyde de décarboxyméthyl oleuropéine aglycone, dans le traitement local de l'inflammation cutanée résulte d'un mécanisme d'action clairement différent de celui des anti-inflammatoires généraux comme l'ibuprofène, qui est expliqué plus en détail ci-après. Une étude de l'effet de l'oléocanthal et de dérivés suivant l'invention sur les kératinocytes humains a été faite par la technique des gènes "microarray" dédiés, permettant de préciser l'action thérapeutique par rapport à celle de la dexaméthasone. Cette étude a permis de mettre en évidence un mécanisme d'action inédit de l'oléocanthal qui réprime l'activation des messages d'alerte ou de sensibilité des récepteurs de messagers d'inflammation (PGE-2 et IL-6) en diminuant les systèmes de défense antiradicalaires induits par l'inflam-mation, ce qui traduit une diminution de l'inflammation innée. L'étude a aussi mis en évidence une diminution de l'induction du récepteur IL-6 et la répression de l'ENA-78 qui est le facteur chimiotactique pour les neutrophiles. Ce mécanisme est important car la voie de recrutement des lymphocytes et des macrophages polynucléaires est une voie fondamentale dans la réaction inflammatoire primitive. Ainsi l'oléocanthal peut être efficacement utilisé pour le traitement local de l'inflammation cutanée. De plus, l'étude a montré que l'action de l'oléocanthal 35 sur les défenses antiradicalaires est tout à fait originale car elle a pour effet de limiter l'induction de l'inflammation par le PMA (phorbol-12 myristate-13 acétate) et diminue ainsi la nécessité de renforcer les défenses antiradicalaires pour combattre l'inflammation. Ces actions mettent en évidence les différences avec un anti-inflammatoire général comme la dexaméthasone et expliquent que l'oléocanthal, et ses dérivés, puissent être efficacement utilisés dans le traitement de l'inflammation cutanée primaire, contrairement à la dexaméthasone. Une autre étude sur le profil d'expression du génome entier par la technique "microarray" a mis en évidence d'autres effets inattendus de l'oléocanthal sur les kératinocytes humains traités par le PMA dont l'action est pro-inflammatoire. L'effet sur l'expression des gènes régulés directement ou indirectement par la protéine kinase C en réponse au PMA permet de conclure à une modulation de l'action du TNFa directement impliqué dans la réaction inflammatoire primaire. Ainsi ces résultats confirment que l'oléocanthal et les dérivés de l'invention permettent de contrôler les actions pro-inflammatoires d'haptènes et peuvent donc être utilisés efficacement dans le traitement local de l'inflammation primaire cutanée. Ces dérivés sont tout particulièrement utiles dans le traitement des brûlures primaires, des coups de soleil, de piqûres d'insectes, des radiodermites consécutives à une radiothérapie, des plaies superficielles et des irritations cutanées provoquées par des agents chimiques ou des substances urticantes. Ils présentent en outre l'avantage de traiter l'inflammation et d'avoir un effet antalgique calmant la douleur éventuellement associée à l'inflammation. L'oléocanthal, ainsi que les dérivés décrits ci-dessus, peuvent être utilisés sous forme purifiée ou sous forme d'extrait d'huile d'olive. Les études effectuées par la méthode ELISA et le dosage 35 du récepteur d'IL--6 ont montré que dans le cas de l'utili- sation d'un extrait d'huile d'olive, il est préférable que la concentration en oléocanthal, et le cas échéant en dérivés, soit supérieure ou égale à 10 en poids par rapport au poids total de l'extrait. Ainsi il est avantageux que l'extrait contienne au moins 10% en poids d'oléocanthal et au moins 10% en poids de dérivé. Les quantités utilisées par dose unitaire peuvent être comprises entre 0,1 mg et 500 mg pour l'oléocanthal et pour le dérivé utilisé isolément ou, de préférence, en association avec l'oléocanthal. Suivant une forme préférentielle de réalisation de l'invention, la composition comprend en association 1 à 100 mg d'oléocanthal et 0,5 à 100 mg de dérivé pour 100 g de composition totale. Les compositions suivant l'invention associant l'oléocan- thal et l'oleuropéine présentent l'avantage de procurer un action inflammatoire complémentaire de celle de l'oléocanthal améliorant l'efficacité du traitement. Les compositions utilisables dans la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques usuelles adaptées à une administration locale topique. Ainsi, les compositions pour application topique peuvent se présenter sous forme de solutions huileuses ou hydroalcooliques, de solutions pour pulvérisation, de dispersions, de sérums, de gels ou de lipo-gels, de suspensions, d'émul- sions liquides ou semi-liquides (par exemple un lait), solide ou semi-solide, de shampooing ou de formulation de type spot-on. Les émulsions peuvent être du type huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H), par exemple des gels ou des crèmes. On utilise de préférence un milieu lipidique, par exemple un solvant lipophile tel que le 1,2-0-isopropylidèneglycérol (Solketal) et le mono-éthyléther de diéthylène glycol (Transcutol), plus compatible en particulier avec l'utilisation d'un extrait d'huile d'olive. Le choix de la dose utilisée et de la durée du traitement 35 est déterminé par le praticien, mais d'une manière générale on peut utiliser une composition dosée à 20 ou 50 mg d'oléocanthal à raison de deux applications quotidiennes pendant une durée de deux ou trois jours pour un traitement curatif ou d'environ 3 à 15 jours pour un traitement préventif ou d'entretien. Une étude clinique multicentrique a été réalisée sur 50 patients présentant une inflammation cutanée primaire. Un tulle gras identique à celui de l'Exemple 1 ci-après mais contenant un extrait d'huile d'olive à 30% d'oléocanthal, est utilisé pour traiter 5 patients préalablement traités par dermabrasion pour kératoses séborrhéiques du tronc et du visage. On constate alors une résorption du gonflement, de la rougeur et de la douleur résultant de la dermabrasion. Un lipogel à 0,5% de solution à 30% d'oléocanthal est administré à 5 patients ayant reçu un peeling à l'acide tri-chloracétique à 30%. L'érythème, le gonflement et les sensations de picotement et brûlures résultant du peeling sont très nettement atténués dès la première application de la composition de l'invention. 5 patientes présentant une radiodermite aiguë de stade 1 consécutive à une radiothérapie pour cancer du sein sont traitées par une crème conforme à l'Exemple 2. On observe un soulagement rapide des patientes par contrôle de l'érythème présent. Un gel-spray à 0,3% d'une solution à 40% d'oléocanthal et 40% de dialdéhyde de décarboxyméthyl oleuropéine aglycone de formule (A) ou R est OH, est appliqué à 5 patients présentant un érythème actinique primaire après photothérapie UV-B pour psoriasis. On observe une réduction rapide de la symptoma- tologie fonctionnelle. 20 patients (sportifs de haut niveau) présentant des dermites inflammatoires liées à des frictions répétées lors de la pratique sportive dans les zones préthoraciques, les plis interfessiers, le tendon d'Achille, la pulpe des orteils et des talons ainsi que l'intérieur des cuisses, ont été traités par une pâte à l'huile conforme à celle de l'Exemple 3. Une amélioration rapide de l'état des patients a été observée. 6 patients présentant une peau réactive sensible et irritable et 4 patients affectés d'acné rosacée irritée, ont été traités en deux applications quotidiennes d'une crème fluide conforme à l'Exemple 2. On a constaté chez tous les patients un soulagement rapide et en particulier un contrôle de l'érythème. Des exemples de compositions pharmaceutiques à base d'oléocanthal sont donnés ci-après. Dans ces exemples toutes les parties et pourcentages sont indiqués en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 Une composition pour tulle gras sur support en coton est 15 préparée suivant la formulation ci-dessous. Vaseline 30,0 Glycérine 25,0 Cyclomethicone 5,0 Copolymère éthylène / propylène 12,0 20 Perfluorodiméthylcyclohexane 15,0 Lauroyl lysine 5,0 Polysaccharides 7,0 Extrait d'huile d'olive à 10% d'oléocanthal 0,5 Conservateur 0,5 25 Cette composition est imprégnée sur un tulle à support en coton pour constituer un tulle gras destiné au traitement des inflammations cutanées liées aux brûlures primaires et des kératoses séborrhéiques. Exemple 2 30 Une crème fluide pour application externe est préparée suivant les techniques classiques et sa formulation est la suivante. Cyclopentasiloxane (and) PEG/PPG 18/18 diméthicone 10,0 Cyclopentasiloxane 8,0 Cyclopentasiloxane (and) diméthicone réticulée (and) cyclohexasiloxane 2,0 Benzoate d'alkyle C12/15 8,0 Acétate de tocophéryle 0,5 Chlorure de sodium 1,0 Chlorphénésine 0,3 Gomme de xanthane 0,2 Butylène glycol 3,0 Imidazolidinyl urée 0,2 Extrait d'huile d'olive à 8o% d'oléocanthal 0,1 Eau q.s.p. 100,0 Cette crème peut être appliquée sur les zones de la peau présentant une inflammation cutanée consécutive à un érythème ou coup de soleil, une ou deux fois par jour pendant 2 à 3 jours. Exemple 3 On prépare une pâte à l'huile ayant la composition 20 pondérale indiquée ci-après (en g). Oxyde de zinc 12,0 Talc 13,0 Lanoline 35,0 Vaseline 35,0 25 Glycérine 4,5 Extrait d'huile d'olive à 30% d'oléocanthal 0,5 Cette pâte peut être utilisée plus particulièrement pour le traitement de dermites inflammatoires liées à des frictions répétées lors de la pratique sportive. 30 REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'oléocanthal et/ou de dérivés de formule générale (A) ci-après (A) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 5 hydroxy, dans la préparation d'un médicament pour le traite-ment de l'inflammation cutanée. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est administrable par voie topique cutanée. 10 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'oléocanthal et/ou le dérivé de formule (A) sont sous forme d'extrait d'huile d'olive. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée 15 en ce que l'extrait d'huile d'olive contient au moins 10% en poids d'oléocanthal. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'extrait contient en outre au moins 10% en poids de dérivé. 20 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce la composition contient entre 1 et 100 mg d'oléocanthal par dose unitaire. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la composition contient en outre entre 0,5 et 100 mg 25 de dérivé. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de l'oleuropéine. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement des brûlures primaires, des coups de soleil, de piqûres d'insectes, des radiodermites consécutives à une radiothérapie, des plaies superficielles et des irritations cutanées provoquées par des agents chimiques ou des substances urticantes. 10. Composition pharmaceutique utile pour le traitement de l'inflammation cutanée, caractérisée en ce qu'elle comprend en combinaison un dérivé de formule générale (A) de la revendication 1 et de l'oleuropéine.