Brevet FR2916757A1 — publié le 20081205

La présente invention concerne de nouveaux dérivés diazéniumdiolates, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces composés présentent des structures originales et trouvent leur application dans le domaine de l'hypertension et des maladies cardiovasculaires. L'hypertension entraîne un risque élevé d'accidents vasculaires, en particulier au niveau cérébral et coronaire. Elle est de plus en plus fréquemment associée à d'autres pathologies comme l'athérosclérose ou des maladies métaboliques telles que l'obésité, le diabète ou l'insuffisance rénale, ce qui augmente considérablement le risque de spasmes et de thromboses. L'angiotensine II est un médiateur cardiovasculaire dont la surproduction est impliquée dans le développement de l'hypertension. Les effets physiologiques et physiopathologiques de l'angiotensine II tels que rétention sodée, vasoconstriction et effet pro-oxidant sont médiés par l'activation de récepteurs, les récepteurs de l'angiotensine. Plusieurs antagonistes de ces récepteurs sont ainsi efficaces chez l'homme, en diminuant la pression artérielle et le risque d'accidents vasculaires (Goodfriend T.L. et al., 1996, New Eng. J. Med., 334 (25), 1649-1654 ; Sierra C. et al., 2005, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 14, 435-441). Depuis la découverte en 1980 de son action cardiovasculaire, le monoxyde d'azote (NO) est reconnu comme une molécule vasodilatatrice et vasoprotectrice capable de prévenir les vasospasmes, l'athérosclérose et la thrombose, ce médiateur endogène offrant ainsi une protection contre les maladies cardiovasculaires. Le NO est essentiellement produit par les cellules endothéliales, et dans les pathologies cardiovasculaires, un dysfonctionnement de l'endothélium provoque une déficience en NO endogène. Des composés nitrovasodilatateurs, tels que la nitroglycérine, sont utilisés depuis longtemps pour soigner l'angine de poitrine et l'insuffisance cardiaque. L'effet bénéfique de ces produits est lié à leur capacité de former (de façon spontanée ou de façon métabolique) du NO. L'utilisation de ces produits a aussi conduit à l'observation que chez le sujet hypertendu, ces donneurs de NO provoquent une baisse prédominante de la pression artérielle systolique. Une pression artérielle systolique non controlée est un facteur de risque important pour les accidents cérébraux et cardiaques et elle est souvent résistante aux traitements des anti-hypertenseurs. En effet, malgré des effets démontrés antihypertenseurs et vasoprotecteurs des produits tels que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine et d'autres classes de produits anti-hypertenseurs, la pression artérielle, en - 2 particulier systolique, reste difficile à contrôler et le taux de morbidité et mortalité reste élevé. Ajouter à des produits antagonistes des récepteurs de l'angiotensine une propriété donneur de NO améliorerait ses propriétés antihypertensives, cardio- et vasculo-protectrices et ajouterait une action anti-thrombotique directe, le NO ayant un effet anti-agrégant plaquettaire et anti- thrombotique (Walford G. et al., 2003, J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118). Les composés de la présente invention, outre leur originalité structurale, présentent cette double activité pharmacologique leur conférant des propriétés tout à fait surprenantes et intéressantes dans le domaine de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : Gù(CH2)ä-A-(CH2),,(CRIR2)p-(CH2)o R3 (I) dans laquelle : - n vaut 0, 1, 2 ou 3, 15 - mvaut 0, 1,2ou3 - p vaut 0 ou 1 - o vaut 0, 1 ou 2 - RI et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, 20 étant entendu qu'un des groupements ùCH2- ou ùCRIR2- de la formule (I) peut également être remplacé par un groupement phénylène, ùPhC(0)- ou ùPhC(0)O- (où Ph signifie le radical phényle), - A représente un groupement : R4 O N Nù /N~ N ou / /\ R4 0 25 dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, 5 -3 0- O 1 - R3 représente un groupement /ON ou /NNN /0 \R N N 7 R6 où R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R5 et R6 forment ensemble une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, et G représente un groupement de formule (II) : nPr leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10 Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, 15 l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... A représente avantageusement un groupement ùC(0)O-. Le groupement R3 préféré selon l'invention est le groupement ùO-N=N(0)-NR5R6. Avantageusement la double liaison ùN=N- dans le groupement R3 est de configuration Z. 10 -4 Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : • le 4'-[( 1 ,7'-diméthyl-2'-propyl- 1H,3 'H-2,5 '-bib enzimidazol-3 '-yl)méthyl]biphényl-2-carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-1-yl)diazényl]oxy}méthoxy)carbonyl]benzyle, • le 4'-[(1,7'-diméthyl-2'-propyl-1 H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2-5 carboxylate de ({ [(1Z)-2,2-diéthyl-1-oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle, • le 4'-[(1,7'-diméthyl-2'-propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl] biphényl-2-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) : dans laquelle n, m, p, o, A, R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, que l'on condense en milieu basique sur le composé de formule (IV) : (CH2)n-A-(CH2)m (CRIR2)p-(CH2)a-R3 -5 pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) : Gû(CH2),,-A-H (V) dans laquelle A, G et n sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense le composé de formule (VI) : X'-(CH2)m (CR1R2)p-(CH2)o R3 (VI) dans laquelle m, p, o, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X' représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (III)-(VI) tels que définis précédemment, sont commerciaux ou obtenus par des réactions classiques de la chimie organique. Les composés de la présente invention, de par leurs propriétés pharmacologiques sont utiles dans le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires et de ses complications telles que la rétinopathie, les accidents cérébraux, la démence, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et la néphropathie. Les composés selon l'invention sont également utiles dans les pathologies cardiovasculaires associées à l'athérothrombose telles que les accidents cérébraux et coronaires, les artérites et les vasculopathies ainsi que dans les complications vasculaires de nombre de maladies telles que le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique, le cancer, la fibrose du foie etc. Les composés sont aussi utiles dans les hypertensions d'origine pulmonaire, oculaire ou portale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), un de ses isomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs. Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 10 mg à 1 g en une ou plusieurs prises par jour. Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune 10 façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés, décrits dans les exemple, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...). 15 Exemple 1 : 4'-[(1,7`-Diméthyl-2'-propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-y1-yl)méthyl] biphényl-2-carboxylate de 41({ [(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazénylJoxy} méth oxy)ca rb onyl] benzyle Stade A : 4-(Hydroxyméthyl)benzoate de{[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yl diazényl] oxy} méthyle 20 Solubiliser la 1-[(Z)-(chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine (2,73.10-3 mol) dans du diméthylformamide (10 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution d'acide 4-hydroxybenzoïque (2,73.10-3 mol) dans du diméthylformamide (4,9 ml). Ajouter en une fois du carbonate de césium (2,73.10-3 mol) puis de l'iodure de potassium (8,9.10-5 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à 25 température ambiante pendant une nuit puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et de -8 la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate 5 d'éthyle 6/4. Stade B : 4'-[(1,7'-Diméthyl-2'-propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl] biphényl-2-carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-1-yl)diazényl]oxy} méthoxy)carbonyl]benzyle Introduire le composé obtenu au Stade A (0,19.10-3 mol) et l'acide 4'-[(1,7'-diméthyl-2'- 10 propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2-carboxylique (0,19.10-3 mol) dans du dichlorométhane (2 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0 C. Additionner goutte à goutte de la triétylamine (0,43.10-3 mol), puis ajouter par portions du chlorure de bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryle (0,21.10"3 mol). Laisser sous agitation à 0 C pendant 15 minutes puis laisser revenir à température ambiante. Laisser une nuit sous 15 agitation à température ambiante puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/2, puis purifié par gel filtration Séphadex LH-20 en 20 éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 69, 77 5,73 12,38 % expérimental : 69,07 6,02 11,16 Exemple 2 : 4'-[(1,7'-Diméthyl-2'-propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl] biphényl-2-earboxylate de ({((1Z)-2,2-diéthyl-1-oxidohydrazono{amïno} oxy)méthyle 25 -9 Stade A : N-Ethyl-N-{(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-NNO-azoxy}éthanamine Mettre le sodium (1Z)-3,3-diéthyltriaz-l-en-l-olate 2-oxide (4,41.10-2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (80 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0 C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (4,41.10-2 mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chlorométhyl-méthylsulfide (5,74.10-2 mol) puis du diméthylformamide (31 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0 C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (2,58.10-3 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'éther diéthylique (400 ml) et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées au rotavapeur. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange nheptane/acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile orangée. Stade B : N-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NNO-azoxy]-N-éthyléthanamine Dans un bicol placé sous un courant d'azote, solubiliser de la N-éthyl-N-{(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-NNO-azoxy} éthanamine (5,17.10-3 mol) dans du dichlorométhane (110 ml). Refroidir la solution à 0 C et placer sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution 1M de chlorure de sulfuryle dans le dichlorométhane (7,75.10-3 mol). L'addition terminée, attendre 10 minutes puis revenir à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec au rotavapeur. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaunâtre utilisée sans purification ultérieure. Stade C : 4'-[(1,7'-Diméthyl-2'-propyl-1H,3'H-2,51-bibenzimidazol-3'-yl) 25 méthyl]biphényl-2-carboxylate de ({ [(1Z)-2,2-diéthyl-1-oxidohydrazono] amino} oxy)méthyle Solubiliser le composé obtenu au Stade B (0,97.10-3 mol) dans du diméthylformamide (3,5 ml). Additionner en une fois une solution d'acide 4'-[(1,7'-diméthyl-2'-propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl] biphényl-2-carboxylique (0,97.10-3 mol) dans du 30 diméthylformamide (1, 75 ml) puis du carbonate de césium (0,97.10-3 mol). Laisser le -10- milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 24 heures puis hydrolyser le milieu avec de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après deux purifications par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01, 98/02, puis 90/10. Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 69,18 6,26 14,86 expérimental . 68,83 5,98 14,15 Exemple 3 : 4'-[(1,7'-lliméthyl-2'-propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthylj biphényl-2-carboxylate de {[(2)-2-axido-2-pyrralidin-1-yldiazényl]axy} méthyle Solubiliser de la 1-[(Z)-(chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine (4,4.10-3 mol) dans du diméthylformamide (60 ml). Additionner en une fois une solution d'acide 4'-[(1,7'-diméthyl-2'-propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl] biphényl-2-carboxylique (2,9.10-3 mol) dans du diméthylformamide (40 ml) puis du carbonate de césium (2,9.10-3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant une nuit puis hydrolyser le milieu avec de l'eau et extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Chromatographier le résidu huileux obtenu sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02. Le résidu est repris dans de l'éther isopropylique 25 permettant la cristallisation du produit sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 73-74 C Microanalyse élémentaire : C H N théorique : 69,39 5,98 14,91 30 expérimental : 69,47 5,93 14,67 2916757 -11- ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L 'INVENTION EXEMPLE À : Effet antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II In vitro 5 L'artère fémorale et l'aorte sont prélevées sur des lapin Neo-Zelandais anesthésiés, et coupées en anneaux de 2 mm qui sont ensuite suspendus entre 2 crochets dont l'un est un capteur de tension dans des chambres à organes remplies de solution physiologique. Les anneaux d'artère fémorale sont utilisés, en présence d'un inhibiteur de guanylate cyclase, l'ODQ (1H-[1,2,4]oxalodiazolo[4,3-a]quinoxalin-1) à 10 M. Après stabilisation, 10 une première gamme de concentrations croissantes d'angiotensine II est réalisée, suivie après lavage et addition d'une dose du composé à tester d'une deuxième gamme d'angiotensine II. Les résultats sont exprimés en % de l'effet maximal de l'angiotensine II lors de la première gamme. Les courbes des réponses concentration-dépendantes sont analysées pour déterminer les valeurs EC50 et calculer la valeur de pA2 (Arunlakshana et 15 Schild, 1959). Résultats : les composés de l'invention montrent une excellent activité antagoniste de ces récepteurs. A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 3 a un pA2 de 8,2. In vivo L'effet antagoniste des composés de l'invention est évalué sur des rats spinalisés. 20 L'angiotensine II est injectée deux fois à 0, l g/kg i.v. et son effet hypertenseur est mesuré en delta (mmHg). L'angiotensine II est ensuite administrée de manière répétée à la même dose après injection de doses croissantes du composé testé. La courbe de % d'inhibition de l'effet presseur de l'angiotensine II en fonction de la dose est construite et l'effet de la molécule est déterminé par la D50 (dose inhibant de 50 % l'effet de l'Angiotensine II). Résultats : les composés de l'invention montrent d'excellents effets antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des valeurs de D50 obtenues inférieures à 0,6 mg/kg. A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 3 a une D50 de 0,23 mg/kg. - 12 - EXEMPLE _4 : Activité donneur de NO In vitro Les anneaux d'aorte sans endothélium sont utilisés. Après une première contraction induite par du KC1 60 mM pour caractériser la sensibilité de l'anneau et un lavage, une contraction stable est induite par de la noradrenaline (0,1-0,3 M) en présence ou non d'ODQ. Une gamme de concentration cumulée est réalisée et l'activité du produit à tester est calculée par une IC50 (dose inhibant de 50 % l'effet maximal). Résultats : les composés selon l'invention présentent un effet relaxant tout à fait significatif 10 avec des IC50 inférieures à 1 M. A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 3 présente une IC50 de 0,83 M. In vivo L' effet donneur de NO de la molécule est évalué par la baisse de pression provoquée lorsque les récepteurs de l'angiotensine II sont préalablement bloqués. Sur des rats 15 spontanément hypertendus anesthésiés au pentobarbital, un antagoniste de référence est injecté à forte dose (candesartan 0,1 mg/kg) ; après 40 min la pression artérielle est stable et le produit à tester est administré i.v. en doses croissantes. La dose provoquant 20 ou 50 % d'hypotension est déterminée. Résultats : Les résultats obtenus montrent une diminution significative de la pression 20 artérielle avec les composés de l'invention. EXEMPLE C : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 4'-[(1,7'-diméthyl-2'-propyl-1 H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl]biphényl-2-carboxylate de { [(Z)-2-oxido- 2-pyrrolidin-1-yldiazényl]oxy}méthyle (Exemple 3) 100 g 25 Hydroxypropycellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : Gù(CH2),-A-(CH2)m-(CR1R2)p-(CH2)0-R3 (I) dans laquelle : - n vaut 0, 1, 2 ou 3, - m vaut 0, 1, 2 ou 3 p vaut 0 ou 1 - o vaut 0, 1 ou 2 - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un des groupements ùCH2- ou ùCR1R2- de la formule (I) peut également être remplacé par un groupement phénylène, ùPhC(0)- ou ùPhC(0)O- (où Ph signifie le radical phényle), - A représente un groupement : ou /0 R4 NN dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, O I+ - R3 représente un groupement /ONN N/R5 1 R6 où R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R5 et R6 forment ensemble une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, ou- 14 - et G représente un groupement de formule (II) : CH, TH3 nPr leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels A représente un groupement ùC(0)O-, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels R3 représente le groupement ùO-N=N(0)-NR5R6, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que 10 leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composé de formule (I), selon la revendication 1, qui est le 4'-[(1,7'-diméthyl-2'-propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzimidazol-3'-yl)méthyl] biphényl-2-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 15 5. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) : X (CH2)n-A-(CH2)m (CRIR2)p-(CH2)o-R3-15- dans laquelle n, m, p, o, A, RI et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, que l'on condense en milieu basique sur le composé de formule (IV) : pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) : Gû(CH2)ä-A-H (V) dans laquelle A, G et n sont tels que définis dans la revendication 1, sur lequel on condense le composé de formule (VI) : X'-(CH2)m (CRIR2)p-(CH2)o-R3 (VI) dans laquelle m, p, o, RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et X' représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon 15 l'une quelconque des revendications 1 à 4 en combinaison avec un ou plusieurs- 16 - excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 utiles, en tant que médicament, dans le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires et de ses complications telles que la rétinopathie, les accidents cérébraux, la démence, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et la néphropathie ; dans le traitement des pathologies cardiovasculaires associées à l'athérothrombose telles que les accidents cérébraux et coronaires, les artérites et les vasculopathies ; dans le traitement des complications vasculaires de nombre de maladies telles que le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique, le cancer ou la fibrose du foie ; et dans le traitement des hypertensions d'origine pulmonaire, oculaire ou portale.