Brevet FR2918868A1 — publié le 20090123

L'invention concerne une méthode d'imagerie comprenant l'utilisation combinée d'une technique d'imagerie de diffusion de l'eau, et d'agents de contraste ayant un effet sur le signal en IRM au niveau d'une zone d'intérêt diagnostique. Les agents de contraste sont notamment des nanoparticules superparamagnétiques (USPIO). On connaît déjà l'imagerie de diffusion de l'eau (DWI Diffusion Weighted Imaging) pour le diagnostique de zones présentant une différence de signal par cette imagerie entre une zone saine et une zone pathologique, notamment une zone tumorale. En utilisant une séquence de diffusion adaptée par exemple de type Echo de Spin, au niveau d'un tissu, on mesure, par rapport à une séquence de référence non sensible à la diffusion une diminution du signal d'autant plus importante que la séquence est fortement pondérée pour la diffusion ou que la diffusion de l'eau dans le tissu est rapide (décroissance exponentielle). Cette perte de signal est souvent appelée hyposignal . Plus précisément, la méthode DWI est une méthode pour visualiser les mouvements aléatoires des molécules d'eau dans les tissus, apportant des informations sur la mobilité des molécules d'eau au sein des tissus biologiques. Dans la pratique, on applique au moins deux impulsions de gradient d'encodage du mouvement moléculaire (MPG) de part et d'autre d'impulsions radiofréquence à 180 afin de sensibiliser le signal à la diffusion. La durée et l'intensité des impulsions MPG est représentée par la valeur b (en s/mm2). Le contraste est typiquement obtenu à l'aide d'une imagerie pondérée T2 acquise par des séquences d'imagerie rapide telles que l'EPI (echo planar imaging) et/ou des méthodes d'imagerie parallèle telles que SENSE (sensivity encoding) dans le cerveau. Dans le reste du corps des améliorations ont été obtenues aussi avec l'utilisation de techniques HASTE, FASE (single shot fast echo), SSFP,... et l'augmentation des excitations (NEX) pour un meilleur rapport signal/bruit. Par exemple, on utilise une épaisseur de coupe de 5 à 10 mm avec une valeur NEX de 2 environ. Pour l'étude de zones plus étendues pour laquelle une plus forte résolution est requise, on utilise une épaisseur de coupe de 5 mm ou moins avec une valeur NEX de 5 à 10. On utilise aussi des méthodes de visualisation complémentaires telles que MIP, MPR, VR. Des paramètres d'imagerie connus sont détaillés par exemple dans Takahara et al, Radiation Medicine, vol 22, n 4, 275282, 2004 page 276. Dans une zone tumorale, la cellularité (le nombre de cellules rapporté au volume) accrue s'accompagne d'une diffusion réduite des molécules d'eau. Pour un temps de diffusion donné, la distance de diffusion est diminuée. La zone tumorale apparaît donc en hypersignal relatif par rapport au tissu de référence. On mesure ainsi une différence de signal entre une zone saine et une zone tumorale, correspondant au cas de la figure 1 : - cas 1 : dans le tissu sain (S), le signal en diffusion (correspondant à un coefficient apparent de diffusion, ADC, normal) est abaissé d'une quantité nl jusqu'à un niveau Rf par rapport au niveau de référence RO: c'est un hyposignal - cas 2 : dans le tissu tumoral (T), le signal en diffusion (correspondant à un coefficient apparent de diffusion ADC plus faible) est abaissé de manière moindre (n2 On obtient ainsi une image en contraste visualisant l'écart E1=(nl-n2). Dans la pratique, pour l'étude des ganglions lymphatiques en imagerie T2 de diffusion par exemple, on observe ainsi en principe un fort hyposignal nl dans un ganglion sain et un hyposignal modéré n2 dans un ganglion métastatique : au niveau des images, le ganglion sain apparaît en sombre et le ganglion pathologique en clair (hypersignal du ganglion métastatique). Une variante de l'imagerie de diffusion est une imagerie de diffusion désignée DWIBS (DWI Background Suppression) destinée plus particulièrement à la visualisation de zones d'intérêt de grandes dimensions, et notamment du corps entier, dans les régions où certains tissus ont un faible coefficient de diffusion (graisses notamment). Cette imagerie, visant à améliorer l'imagerie DWI, permet de supprimer le signal correspondant à ces tissus, notamment en éliminant le signal émis par les graisses, et est intéressante par exemple pour imager les métastases cancéreuses. L'imagerie DWI décrite plus haut a dans certains cas en effet des limitations : (i) la méthode d'imagerie de diffusion moléculaire est sensible aux mouvements des organes produits par la respiration ce qui limite le temps de la séance d'imagerie et ainsi l'épaisseur et le nombre d'excitations, (ii) la suppression du signal des graisses peut être insuffisante malgré l'utilisation de l'imagerie IR-SE-EPI (Inversion-Recovery spin echo EPI) et CHESS (chemical shift), surtout pour une imagerie 3D : l'hypersignal résiduel de la graisse à la périphérie ou à l'intérieur de certains organes se superpose aux zones internes et peuvent masquer ou mimer des tissus pathologiques. Une technique DWIBS utilisant le STIR-EPI (short Tl inversion recovery) est notamment décrite dans Radiation Medicine, vol 22, N 4, 275-282, 2004 par exemple avec un scanner à 1,5 Tesla, avec une épaisseur de coupe de 4 à 9 mm et une valeur b de 500 à 1000 s/mm2. En plus de la suppression du signal de fond, le DWIBS opère une inversion de l'échelle N&B ou des couleurs pour obtenir une image analogue à celle obtenue en imagerie TEP (tomographie par émission de positrons): les tissus pathologiques (par exemple des ganglions métastatiques) apparaissent en noir, et les tissus sains (par exemple les ganglions sains) en blanc. Le principe est représenté sur la figure 3, sachant que dans la pratique, une imagerie DWIBS comprend habituellement les étapes suivantes : préparation de la magnétisation en supprimant le signal des graisses application de la séquence de diffusion : les tissus sains apparaissent en foncé et les tissus pathologiques en blanc (comme pour le DWI décrit plus haut) -filtrage et transformation par le logiciel de cette image pour obtenir une image analogue à celle obtenue en imagerie TEP: les tissus pathologiques apparaissent en plus sombre (signal N' l inverse du signal nl du cas 1 de la figure 1) que les tissus sains (signal N'2, inverse du signal n2 du cas 2 de la figure 1). Toutefois, de telles imageries de diffusion DWI ou DWIBS ne sont pas toujours assez spécifiques pour le diagnostique d'une zone pathologique, notamment cancéreuse. C'est le cas en particulier lorsque la cellularité ne s'accompagne pas nécessairement d'un état ou d'un risque pathologique cancéreux, d'où des difficultés pour distinguer par exemple une tumeur maligne, d'une tumeur à diffusion également réduite mais bénigne. C'est le cas aussi lorsque les organes étudiés ont une forte cellularité même à l'état sain. Le contraste (écart El de la figure 1 des figures 1 et 3) n'est alors pas suffisant pour un diagnostique totalement fiable. Concrètement, en prenant l'exemple des ganglions sentinelles en imagerie DWIBS, correspondant au cas de la photo 1 de la figure 5 : les graisses (supprimées) sont en blanc (ou gris très clair) la colonne vertébrale apparaît en gris très clair et la moelle épinière en noir la rate apparaît en noir l'ensemble des ganglions apparaissent en sombre léger (gris foncé), sans que l'on lui puisse affirmer ici qu'ils s'agissent de ganglions sains ou bénins ou de ganglions tumoraux (dans les cas typiques les ganglions tumoraux apparaîtraient nettement en noir). Le besoin demeure donc d'une imagerie plus sensible et plus spécifique permettant de confirmer l'état non pathologique et/ou de mieux caractériser l'état pathologique en particulier tumoral, et notamment les métastases. Pour résoudre ces problèmes techniques, le demandeur a utilisé en combinaison avec l'imagerie de diffusion de l'eau, des agents de contraste en particulier des particules superparamagnétiques et plus spécialement des oxydes de fer couramment désignées USPIO (ustra small superparamagnétiques iron oxide). Ces agents de contraste sont particulièrement adaptés pour une imagerie IRM de type T2/T2*. Cette utilisation combinée dans une même imagerie du patient d'agent de contraste conduit à un effet de synergie entre ces deux techniques. Cette même imagerie peut se dérouler le cas échéant en plusieurs phases, en particulier si la durée d'action du produit de contraste requiert une injection du produit antérieure à l'imagerie pour laisser l'agent de contraste atteindre la région pathologique ou saine. Plus précisément, les agents de contraste sont capables, en raison de leurs gradients de champs magnétiques locaux, d'entraîner une modification du signal dans la zone dans lesquelles ils viennent se localiser spécifiquement (désignée zone de localisation spécifique ou ZLS dans la présente demande). Cette synergie se traduit par l'accentuation de la différence de signal entre une zone saine et pathologique quand la zone saine a un coefficient de diffusion différent (plus élevé) que la zone pathologique et capte l'agent de contraste (USPIO à effet T2*) différemment de (plus que) la zone pathologique. Le signal dans la partie saine est donc doublement abaissé, par l'effet de la diffusion et par celui de l'agent de contraste. Comme indiqué sur la figure 2, dans le cas de l'imagerie DWI (correspondant au cas de la figure 1, sans inversion de type DWIBS), l'agent de contraste se localise spécifiquement dans la zone saine et y entraîne une baisse de signal en imagerie T2. Par rapport à la figure 1 (sans produit de contraste), le produit de contraste injecté qui vient se localiser spécifiquement dans le tissu sain (S) y génère une baisse de signal supplémentaire. La résultante est un hyposignal signal n3 dans le tissu sain supérieur à l'hyposignal nl, on obtient ainsi un contraste (écart E2 =n3-n2) supérieur. L'hyposignal dans la zone saine sera alors plus prononcé (et la zone tumorale apparaîtra avec un hypersignal relatif plus prononcé) qu'avec l'utilisation de la technique de diffusion seule ou de l'agent de contraste seul. Au niveau de l'image, les zones saines apparaissent nettement plus sombres que les zones bénignes, ce qui permet de manière spécifique de mieux repérer les zones tumorales. Dans le cas de l'imagerie DWIBS ou méthode analogue avec inversion de signal, le produit de contraste injecté qui vient se localiser spécifiquement dans le tissu sain (S) y génère une hausse de signal supplémentaire. Ainsi un ganglion sain qui apparaissait en sombre en imagerie DWIBS sans produit de contraste (et pourrait éventuellement être difficile à distinguer d'un ganglion tumoral), voit grâce à l'injection du produit son signal significativement augmenter (il devient nettement plus clair), alors que ganglion tumoral dont le signal n'est pas modifié reste foncé. Seuls restent apparents et en foncé les ganglions tumoraux. Par rapport à la figure 3, le signal N'3 (inverse du signal n3) est nettement supérieur au signal N'2 (inverse du signal n2). La figure 6 illustre le cas d'un patient pour lequel tous les ganglions deviennent clairs (et donc disparaissent) : il s'agit donc de ganglions sains, non tumoraux. On voit aussi que la rate devient beaucoup plus claire car l'USPIO se localise de manière connue aussi dans cet organe d'élimination. On obtient ainsi une synergie entre diffusion et suppression des tissus sains, grâce à l'élimination de sensiblement tous les signaux des tissus sains par l'effet combiné de la suppression de graisse, de la suppression d'eau (diffusion), et du produit de contraste distinctif des lésions bénignes. L'invention concerne ainsi selon un aspect l'utilisation d'agent de contraste dans une méthode d'imagerie de diffusion de l'eau en Imagerie par Résonance Magnétique dans une zone d'intérêt diagnostique, comprenant en combinaison : - a) l'administration d'un produit de contraste capable de générer un signal spécifiquement dans sa zone de localisation spécifique, ladite zone de localisation étant incluse dans ladite zone d'intérêt - b) l'application d'une séquence d'imagerie de diffusion de l'eau à l'ensemble de la zone d'intérêt - c) la lecture des images dans la zone d'intérêt, le signal spécifique dû au produit de contraste modifiant significativement et spécifiquement le signal dans la zone de localisation spécifique par rapport au signal de l'ensemble de la zone d'intérêt. Dans le cas des USPIO l'étape a) précède typiquement l'étape b). L'invention concerne selon une réalisation une méthode d'imagerie de diagnostique par IRM comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagnant d'un hyposignal dans une zone d'intérêt diagnostique, l'imagerie de diffusion fournissant un hyposignal de diffusion fort (p) dans une partie de la zone d'intérêt ayant une forte diffusion de l'eau (en particulier une zone à faible cellularité), et un hyposignal de diffusion modéré (q Cette technique est particulièrement avantageuse dans la cas d'une imagerie DWIBS du corps entier pour le diagnostique de certains cancers tels que le cancer de la prostate. On utilisera avantageusement des USPIO tels que le Sinerem pour visualiser les ganglions sains (le produit reconnaît spécifiquement les ganglions sains qui comportent des macrophages). Afin d'obtenir la synergie décrite, on choisira le produit de contraste et des modalités d'administration et des paramètres d'imagerie de ce produit, de manière telle que l'effet du produit sur le signal soit quantifiable pendant l'imagerie de diffusion réalisée (DWI ou DWIBS ou analogue). Autrement dit la modification de signal de diffusion attribuée au produit de contraste intervient dans la fenêtre de mesure de la méthode d'imagerie de diffusion utilisée. L'injection du produit de contraste peut être ainsi être réalisée à différents moments selon la nature de ce produit et le délai qu'il requiert pour générer le signal qui lui est propre. Par exemple, on injecte un produit à un jour J, ce produit générant son signal au jour J+1. Le jour J+1, on réalise en simultané la mesure du signal de diffusion (séquence d'imagerie DWI ou DWIBS de 20 minutes par exemple) et la mesure du signal du produit de contraste, ces deux signaux étant alors cumulés pour le diagnostique. Les paramètres d'imagerie seront avantageusement les suivants : b compris entre 100 et 1500, de préférence entre 500 et 1000 sec/mm2, TR (repetition time) 1500 û 5000 ms, TE (echo time) 50-80 ms, TI (inversion time) 150-180ms, NEX (nombre d'excitations) 2-10, épaisseur de coupe 2-20 mm. La combinaison diffusion et agent de contraste présente ainsi un double avantage : une amélioration de la spécificité (distinction sain/pathologique), et de la sensibilité (meilleure sensibilité que l'imagerie de diffusion seule, ce qui permet de détecter une tumeur plus petite notamment). L'imagerie de diffusion aidera à encore mieux caractériser des zones pathologiques, à en suivre l'évolution physiopathologique pour obtenir une imagerie fonctionnelle plus précise, en particulier le stade de progression tumorale. Elle aidera aussi à identifier des traitements efficaces, à suivre l'efficacité d'un traitement thérapeutique au niveau de zones dans lesquelles l'agent de contraste utilisé sera utilisé, et donc en particulier des traitements utilisés en thérapeutique (médicaments et candidats médicaments). L'invention concerne aussi une méthode d'imagerie de diagnostique par IRM comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagnant d'un signal dans une zone d'intérêt diagnostique à forte cellularité non distinctif entre une partie saine et pathologique de cette zone, comprenant en outre l'administration d'un produit de contraste capable de générer un signal supplémentaire distinctif entre la partie saine et la partie pathologique. L'invention concerne aussi l'utilisation d'un USPIO pour toute méthode d'imagerie décrite dans la présente demande, et l'utilisation d'un USPIO pour la préparation d'une composition diagnostique utilisable dans toute méthode d'imagerie décrite dans la présente demande. De manière plus large ces résultats montrent tout l'intérêt de combiner une technique d'imagerie donnée, à l'utilisation de produits de contraste apportant des informations fonctionnelles supplémentaires et permettant une meilleure sensibilité et/ou spécificité du diagnostique. Pour l'imagerie selon l'invention, selon des réalisations, le produit de contraste est avantageusement un produit superparamagnétique, notamment une nanoparticule d'oxyde de fer recouverte d'un polysaccharide ou d'un carbohydrate. On utilisera avantageusement des USPIO, notamment des particules recouvertes d'un revêtement de type polysaccharide choisi parmi les dextrans ou dérivés, dans la mesure où ils ont l'impact expliqué plus haut sur la diffusion des molécules d'eau. Les dérivés de dextrans peuvent contenir au moins un groupe acide, ou plusieurs groupes fonctionnels comprenant des atomes O, N, S, P. On pourra notamment utiliser des carboxy ou polycarboxy dextrans. On pourra aussi utiliser comme revêtement des revêtements décrits dans Chemical Reviews, 2004, vol 104, n 9, 3893-3946, en particulier cités dans les tableaux 9 à 12, et notamment ceux couvrant des oxydes de fer. Les particules superparamagnétiques utilisables sont avantageusement de très petites particules de ferrite, dont notamment de magnétite (Fe304), de maghémite(y-Fe203) et autres composés minéraux magnétiques d'éléments de transition, de taille inférieure à environ 100-150nm. Selon une réalisation, on utilise des dérivés carboxyliques de polysaccharides tels que de l'amidon ou des dérivés carboxydextran et carboxylalkyldextran (réduit ou non réduit), tels que carboxyméthylique, carboxyéthylique, carboxypropylique. Ce revêtement des particules magnétiques est destiné à obtenir une stabilité des solutions colloïdales de particules magnétiques, encore dénommées ferrofluides, en milieu physiologique. Les synthèses permettant d'aboutir à ce type de particules sont connues, par exemple décrites dans Robert S. Molday and D. Mackenzie ; J. of Immunological Methods (1982), 52, p 353-367) ou Chem. Commun 2003,927-937. De telles particules recouvertes sont décrites par exemple dans les documents EP 656 368, WO 98/05430, EP 450 092. Parmi les particules utilisables, recouvertes d'un revêtement de dérivés polymériques ou non polymériques, on citera : le Sinerem (Combidex ), le ferrumoxitol, le SHU 555A (Resovist , revêtement à base de carboxydextran, décrit notamment dans Radiology, 2001, vol 221,237-243), le SHU555C (Supravist ), le NC100150 (revêtement d'amidon décrit notamment dans Magn. Res. Mat in Physics, Biology and Medicine, 1999,8 : 207-213), le VSOP (revêtement à base de citrate décrit notamment dans Prog Colloid Polym Sci, 1996,100: 212-216, et Journ. Magn. Res. Imag, 2000,12: 905-911, EP 888 545), les particules de type MION et CLIO, les ADMS, ainsi que les dérivés perfectionnés de ces différents composés encore au stade pré-clinique. On citera aussi des nanoparticules décrites dans WO2006012201, W02006/031190, US2005/0260137 , WO2004/107368 , WO2006/023888. On citera aussi des nanoparticules d'oxyde de fer recouvertes d'un revêtement phosphonate ou dérivé, et en particulier gem-bisphosphonate, décrites dans WO 2004/258475 notamment à l'exemple 16 (couverture de type chaîne aminoalcool) de formule. oH O/ ( oiP HO âH On pourra aussi utiliser comme revêtement des macromolécules telles que des protéines comme l'albumine ou des polymères de synthèse comme les méthacrylates et les organosilanes, des galactanes [Josephson L., Groman E. V., Menz E. et al ; Magnetic Resonance Imaging 8 ; 616-637 ; 1990], de l'amidon [Fahlvik A. K., Holtz E., Schroder U. et al ; Invest. Radiol. 25 ; 793-797 ; 1990], des glycosaminoglycanes [Pfefferer D,Schimpfky C., Lawaczeck R. ; SMRMùBook of abstracts 773 ; 1993]. On pourra aussi utiliser comme revêtement des branches PEG et aminoalcool. Le diamètre hydrodynamique de la structure de base des USPIO/SPIO utilisées en solution est typiquement compris entre 2 et 500 nm, de préférence 2 à 50 nm. Les relaxivités rl et r2 d'un produit de contraste magnétique donnent la mesure de son efficacité magnétique et permettent d'apprécier son influence sur le signal enregistré. La relaxivité rl des particules utilisables dans le cadre de la présente invention est avantageusement de l'ordre de 10 à 50 mMol-ls-1 et leur relaxivité r2 de l'ordre de 20 à 400 mMol-ls-1, à 20 MHz. La teneur en fer de la particule (% en poids) est de l'ordre de 20 à 60%, typiquement de 30 à 50%. Les USPIO/SPIO sont typiquement utilisées à une dose de 0,1 mol/kg à 10 mmol/kg en métal, de préférence de 1 mmol/kg à 5 mmol/kg, par injection ou perfusion dans une artère ou une veine. Les doses unitaires seront fonction de la composition des particules magnétiques, de la voie d'administration, du type de diagnostic à établir, ainsi que du patient. Les USPIO/SPIO sont typiquement sous forme de solutions colloïdales stables (ou de suspensions de particules stabilisées) et peuvent être formulées sous forme de poudres lyophilisées à associer à un solvant approprié. Leur voie d'administration est connue de l'homme du métier, typiquement intraveineuse, mais aussi en application locale (carcinome mammaire par exemple). Les compositions sont préférablement et APG,AA2 Br administrées par voie parentérale, par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, l'administration sous forme d'une injection intraveineuse étant particulièrement préférée. Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent par exemple sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée ou contrôlée. Des produits à administration orale sont connus comme le Lumirem . Tout agent de contraste de l'art antérieur pourra être testé dans des conditions appropriées pour déterminer de bonnes conditions d'utilisation en imagerie de diffusion, et en utilisant une imagerie en Tl et/ou T2 et/ou T2*. On pourra notamment utiliser des produits de contraste complexes d'ions de métal paramagnétique tels que le gadolinium (en particulier tout chélate choisi parmi les suivants et leurs dérivés connus de l'homme du métier : DTPA, DOTA, DO3A, HPDO3A, PCTA, MCTA, BOPTA, DOTMA, AAZTA, TETA, PDTA, gadofluorines, TRITA), des agents hyperpolarisés, des agents de shift (cest). L'invention s'applique aux indications diagnostiques pour lesquelles l'imagerie de diffusion seule gagne à être couplée à l'utilisation de produits de contraste. On citera notamment les indications diagnostiques suivantes : imagerie oncologique (foie, poumons, sein...), du pelvis, bilan corps entier ou territoire par territoire, bilan d'adénopathies, lymphomes, métastases, mélanomes, imagerie de caractérisation des tissus sains. Selon des réalisations, l'imagerie de diffusion avec produit de contraste est combinée à l'administration d'un produit thérapeutique, de manière à mesurer l'efficacité ou à réaliser le suivi diagnostique d'un traitement thérapeutique (en particulier suivi de chimiothérapie, d'hormonothérapie par exemple pour la prostate). Selon des réalisations avantageuses, on évite l'utilisation pour des zones inflammatoires (pour ne pas supprimer leur signal) : plaque d'athéromes, sclérose en plaques, maladies dégénératives. Des exemples de réalisation décrits, on comprend que différentes combinaisons sont réalisables en imagerie de diffusion DWI ou DWIBS ou leurs perfectionnements éventuels, de façon à obtenir un signal distinctif et spécifique grâce à l'agent de contraste. Ces différents cas de figure sont avantageusement utilisés selon l'indication diagnostique concernée, l'aptitude du produit de contraste à baisser ou augmenter le signal en imagerie Tl et/ou T2/T2*, et à cibler spécifiquement la zone saine ou la zone tumorale. L'invention est illustrée à l'aide des figures : - figure 1 : schéma de principe d'imagerie DWI sans agent de contraste -figure 2 : schéma de principe d'imagerie DWI avec agent de contraste -figure 3 : schéma de principe d'imagerie DWI avec inversion de signal (imagerie DWIBS ou analogue) sans agent de contraste - figure 4 : schéma de principe d'imagerie DWIBS avec agent de contraste - figure 5 : photo d'un patient sans injection d'agent de contraste -figure 6 : photo d'un patient après injection d'agent de contraste Exemple : cas d'un USPIO (Sinerem ) pour l'étude des ganglions sentinelles sains/métastatiques. Le Sinerem est administré à TO chez l'homme à une dose par exemple de 1.1 à 3.4 mg Fe/kg, en particulier 2.6 mg Fe/kg. L'imagerie est réalisée après 24 à 36 heures avec un appareil de 1.0 à 3.0Tesla (Philips Achieva, Best, Pays-Bas), en particulier 1.5 Tesla. Les paramètres sont les suivants : Bobines à libre choix (selon l'endroit visualisé) : pour le corps, SENSE BODY 25 Champ de vue : 400 Champ de vue rectangulaire : 70% Matrice : 160 x 256 Pourcentage de scan : 80% Taille d'un VOXEL: 1.5 x 1.5 x 4mm3 SENSE si on contrôle une partie du corps comme le cou : en direction AP facteur de 2 (pour le corps entier, sans facteur SENSE). Couches : 60 (3 à 4 fois) Epaisseur de coupe : 4.00 mm "Foldover" en direction : anterior-posterior Mode de scan : 2D multicoupe Séquence d'Inversion : 180 ms à 1.5 T Fast Imaging mode: Echo planar imaging Temps d'echo: 70 ms Temps de répétition : mode shortest (selon le nombre de couches) half scan : mode yes avec un facteur de 0.6 "Water-fat shift" : mode minimum Diffusion mode - séquence : Spin Echo b-facteurs : 0 et 1000 La séquence de diffusion appliquée est une séquence DWIBS ( Diffusion weighted whole body imaging with background body signal suppression ) : single shot IR-EPI diffusion weighted imaging . Les projections MIP ( maximum intensity projection ) des images b= 800 à 1000 sont inversées et reconstruites. La session d'imagerie est réalisée à TO (avant administration) pour reconnaître les ganglions lymphatiques et après 24 à 36 ou 48 heures pour améliorer la caractérisation ( staging ). Les ganglions lymphatiques sains disparaissent, en relation avec l'effet de susceptibilité lié aux séquences EPI. Par rapport à l'imagerie PET du corps entier, cette technique qui permet une reconstruction des couches 2D pour le corps entier conduit à une meilleure résolution spatiale. Ainsi ces résultats permettent une amélioration particulièrement avantageuse du diagnostique lorsque l'utilisation du Sinerem (Combidex ou autre nanoparticule) n'est pas totalement satisfaisante pour garantir une distinction entre tissu (ganglion) sain et tissu pathologique. La combinaison uspio+diffusion s'applique à des indications bien différentesentre elles et éventuellement complémentaires : - analyse d'une partie d'un tissu, en y distinguant les zones saines et pathologiques. -caractérisation tissulaire, d'un tissu par rapport à un autre tissu, permettant de parfaitement distinguer des tissus individualisés (les uns étant sains, les autres étant pathologiques) : dans ce cas l'avantage diagnostique est majeur pour l'indication diagnostique considérée, en permettant d'orienter par exemple vers un traitement antitumoral sélectif ou un acte chirurgical de retrait des ganglions pathologiques (à la différence d'une analyse de partie de tissu pour lequel le traitement sélectif ou le retrait ne sont pas toujours possibles au niveau de seulement une partie du tissu). - imagerie et caractérisation de territoires non accessibles par certains agents de contraste mais accessibles par d'autres, par exemple dans le cas de territoires profonds (notamment des systèmes inflammatoire, circulatoire, nerveux). REVENDICATIONS 1. Méthode d'imagerie de diffusion de l'eau en Imagerie par Résonance Magnétique dans une zone d'intérêt diagnostique, caractérisée en ce qu'elle comprend en combinaison : - a) l'administration d'un produit de contraste capable de générer un signal spécifiquement dans sa zone de localisation spécifique, ladite zone de localisation étant incluse dans ladite zone d'intérêt b) l'application d'une séquence d'imagerie de diffusion de l'eau à l'ensemble de la zone d'intérêt - c) la lecture des images dans la zone d'intérêt, le signal spécifique dû au produit de contraste modifiant significativement et spécifiquement le signal dans la zone de localisation spécifique par rapport au signal de l'ensemble de la zone d'intérêt. 2. Méthode selon la revendication 1 dans laquelle le signal mesuré à partir des valeurs représentatives de la diffusion de l'eau dans la zone d'intérêt est un hyposignal. 3. Méthode selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle l'hyposignal est associé à un Coefficient Apparent de Diffusion (ADC), en relation avec la densité de cellules et/ou la viscosité. 4. Méthode d'imagerie de diagnostique par IRM selon la revendication 1 à 3 comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagnant d'un hyposignal dans une zone d'intérêt diagnostique, l'imagerie de diffusion fournissant un hyposignal de diffusion fort dans une partie de la zone d'intérêt ayant une faible cellularité, et un hyposignal de diffusion modéré dans une partie de la zone d'intérêt ayant une forte cellularité, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre l'administration d'un produit de contraste capable d'atteindre spécifiquement la zone à faible cellularité et de générer un signal modifiant le signal de diffusion uniquement et spécifiquement dans la zone à faible cellularité. 5. Méthode d'imagerie de diagnostique par IRM selon la revendication 1 à 3 comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagnant d'un signal dans une zone d'intérêt diagnostique à forte cellularité non distinctif entre une partie saine et pathologique de cette zone, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre l'administration d'un produit de contraste capable de générer un signal supplémentaire distinctif entre la partie saine et la partie pathologique. 6. Méthode selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le produit de contraste est un produit superparamagnétique. 7. Méthode selon la revendication 6 dans laquelle le produit de contraste est un USPIO. 8. Méthode selon la revendication 7 dans laquelle l'USPIO est une nanoparticule d'oxyde de fer recouverte d'un polysaccharide ou d'un carbohydrate ou d'un groupement phosphonate ou bisphosphonate. 9. Méthode selon la revendication 8 dans laquelle le polysaccharide est le dextran ou l'amidon, ou tout dérivé du dextran, notamment carboxydextran, carboxyalkyle dextran, le cas échéant greffé de groupements dérivés polyéthylène glycol. 10. Méthode selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la séquence d'imagerie de diffusion est une séquence d'imagerie DWI ou DWIBS et leurs variantes. 11. Methode selon l'une des revendications précédentes pour le bilan corps entier ou territoire par territoire, le bilan d'adénopathies, les lymphomes, les métastases, les mélanomes.25 12. Methode selon l'une des revendications précédentes pour l'étude des territoires profonds. 13. Methode selon l'une des revendications précédentes pour la caractérisation de tissus 5 sains, avantageusement des ganglions sentinelles.