Brevet FR2914863A1 — publié le 20081017

La présente invention porte sur l'utilisation de xénon gazeux pour fabriquer tout ou partie d'un médicament inhalable destiné à permettre ou à faciliter l'endormissement d'une personne. De nombreuses personnes souffrent de troubles du sommeil, en particulier d'insomnie , qui engendrent des effets indésirables, en particulier une fatigue excessive, une difficulté à la concentration, des endormissements durant la journée, une irritabilité accrue, un état dépressif... D'autres personnes souffrent d'insomnie durant les trajets de longue durée en avion, qui conduisent aux mêmes effets indésirables sur l'organisme que ceux mentionnés ci-dessus. Les médicaments existants susceptibles de remédier au moins partiellement à ces troubles du sommeil ou de l'endormissent, sont des composés à administration parentérale ou orale qui ne sont pas toujours faciles ou pratiques à administrer et surtout qui peuvent engendrer des effets indésirables importants, tels que sensation de gueule de bois , céphalées, endormissement pendant la journée, nausée... durant la journée suivante, voire une accoutumance chronique... En effet, certains composés ont un métabolisme prolongé conduisant à une durée de vie importante dans l'organisme qui est généralement supérieure à celle du temps de sommeil, par exemple des demi-vies dans l'organisme de plus de 24 heures. Par ailleurs, la métabolisation par l'organisme d'autres de ces composés conduit à des métabolites actifs qui conduisent alors à des effets indésirables. Il existe un besoin de nouveaux médicaments aisément administrables, qui permettent de faciliter l'endormissement et/ou de conduire à un meilleur sommeil des personnes souffrant d'insomnies et/ou ayant des difficultés à s'endormir, que ce soit dans un lit ou pendant un trajet de longue durée en avion. De plus, ces médicaments doivent présenter une durée d'action compatible avec une bonne récupération, c'est-à-dire une disparition de l'effet rapide et sans conséquence. Une solution de l'invention porte sur l'utilisation de xénon pour fabriquer tout ou partie d'un médicament destiné à permettre ou à faciliter l'endormissement d'une personne. Selon le cas, l'utilisation de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - le médicament est inhalable et le gaz contient du xénon gazeux. - le gaz contient, en outre, de l'oxygène et/ou de l'azote, en particulier de l'air. - le gaz contient moins de 5% en volume de xénon. - le gaz contient entre 0.01 et 1 % en volume de xénon. - la teneur en xénon dans le gaz est choisie pour permettre d'obtenir un endormissement au moins partiel de la personne mais sans engendrer une anesthésie de ladite personne. - le xénon est conditionné dans un récipient de gaz sous pression, par exemple une bouteille de gaz. Dans le cadre de l'invention, on remédie au moins partiellement aux troubles du sommeil ou de l'endormissement d'une personne sujette à ce type de problèmes, en lui administrant par voie inhalée un gaz contenant une faible teneur de xénon et préférentiellement une quantité non hypoxique d'oxygène, c'est-à-dire plus de 20 % environ d'oxygène. Le xénon peut être pré-mélangé avec le gaz contenant de l'oxygène, tel de l'air ou un mélange N2/02, ou alors administré pur mais simultanément avec l'air ambiant inhalé par la personne en des proportions désirées. Lorsque la personne est sujette à des troubles du sommeil, tels que réveils nocturnes suivis de périodes d'insomnie plus ou moins longues, le xénon gazeux est administré durant le sommeil de cette personne de manière à éviter ou minimiser ces phases de réveils et à permettre un meilleur sommeil de cette personne. Ceci peut se faire au moyen d'un dispositif d'assistance respiratoire par exemple 25 alimenté en xénon gazeux issu d'une source de xénon, tel une bouteille de gaz sous pression, reliée audit dispositif via des lignes de gaz. Par contre, lorsque la personne est sujette à des troubles de l'endormissement, par exemple lors d'un voyage en avion, le xénon sera préférentiellement conditionné dans des petites bouteilles de gaz ou des capsules, de préférence à usage unique. 30 Dans un cas comme dans l'autre, les inventeurs de la présente invention ont remarqué que le xénon, qui est un gaz inerte utilisé en anesthésie et en neuroprotection cérébrale, lorsqu'il est administré à faibles concentrations, c'est-à-dire entre environ 0.01 et 1 % en volume du gaz respiratoire, permettait un endormissement plus rapide et/ou un sommeil de meilleure qualité. En fait, le xénon engendre un endormissement chez un individu grâce à une action sur les récepteurs NMDA qui inhibent les mêmes cellules nerveuses centrales que les médicaments ou pilules classiques mais qu'elles agissent sur les récepteurs GABA, ce qui permet au xénon de n'avoir aucun effet indésirable. De plus, dans l'organisme, la demi vie du xénon est très courte, à savoir de l'ordre de 25 secondes, ce qui empêche une accumulation indésirable et une absence d'accoutumance à ce gaz au fil du temps. A ce titre, la Figure 1 représente l'effet cumulatif dans l'organisme, après deux administrations orales successives d'une molécule classique possédant des propriétés hypnotiques, à savoir du diazépam commercialisé sous la dénomination ValiumTM Plus précisément, la courbe de la Figure 1 représente la concentration cumulée dans le plasma (en g/ml) utilisant le thiopentale de barbiturate comme exemple, en fonction du temps (en heures). Après une dose initiale de 5 mg/kg (en fonction du poids du corps), la substance est éliminée du plasma principalement par métabolisation. La concentration la plus forte dans le plasma à l'instant t = 0 est fixée à 100%. Comme on le voit, les barbituriques à action ultra courte sont éliminés à 50% en 15 à 20 minutes (demi-vie dans plasma). Des répétitions de petites doses avant une élimination à 100% de la substance conduit à des concentrations dans le plasma excédant celle à t=0 et des répétitions consécutives ont des effets cumulatifs sévères. L'effet est plus prononcé pour des substances ayant des demi-vies de 24 h, telles le ValiumTM ou même de 72 h, tel le flunitrazépam. Or, contrairement à cette molécule administrée oralement, le xénon ne s'accumule pas dans l'organisme au cours du temps. Selon le trouble dont souffre la personne, la durée d'administration du xénon varie, notamment : - si le trouble est une difficulté à s'endormir, c'est-à-dire à trouver le sommeil, alors le xénon est administré pendant une période donnée courte, par exemple 15 à 20 minutes, de manière à améliorer l'endormissement du patient, puis l'administration est stoppée. - si le trouble du sommeil consiste en des réveils suivis de période d'insomnie, par exemple de 1 ou 2 heures par nuit, alors lors de chaque réveil, la personne s'équipe d'un dispositif d'administration de xénon et l'envoi du gaz se fait, comme précédemment, pendant une période donnée pour faciliter le ré-endormissement, ce qui réduit la durée d'insomnie. -si le trouble du sommeil est plus sévère et se matérialise par des nuits d'insomnies fréquentes, par exemple 3 ou 4 nuits par semaine, alors la distribution du xénon est opérée préférentiellement en continu pendant toute la nuit et/ou peut être stoppé par un système d' alarme adapté. -pour les patients sous monitorage, le xénon peut être administré uniquement, lorsqu'on détecte que la personne est en train de se réveiller, donc juste avant son éveil. - pour une personne voyageant en avion ou autre mode de transport (train, bateau...), la prise de xénon peut se faire dans l'avion, lorsqu'elle est installée sur son siège, avant et/ou pendant le vol, de manière à permettre un endormissement de cette personne et son repos malgré les conditions de transport difficile. - pour une personne voyageant à travers le monde et soumis à des décalages horaires importants, une prise de xénon avant le départ, pendant le vol et/ou après son arrivée dans les différents endroits ou pays, permet de récupérer plus vite grâce à un meilleur repos. Selon le cas, pour administrer le xénon, on peut utiliser un dispositif aérosol analogue à ceux utiliser dans le traitement de l'asthme, ou alors une installation comme celles schématisées en Figures 2, 3 ou 4, où l'on voit une personne 1 en train de dormir ou en phase d'endormissement qui est alimentée par du xénon gazeux provenant d'une source 2 de xénon, via une canalisation souple 3 véhiculant le xénon gazeux. Dans le cas des figures 2 et 3, le xénon est administré : - soit par le biais de lunettes respiratoires analogues ou identiques à celles utilisées en oxygénothérapie qui vient délivrer le gaz aux niveaux des narines de l'utilisateur sous faible pression (cf Fig. 2), - soit il peut être délivré directement par le conduit d'amenée de gaz 3 à proximité des voies aériennes de la personne 1, par exemple au travers de l'oreiller 4 sur lequel dort la personne 1 (cf. Fig. 3). Dans le cas de la figure 4 montrant une personne sujette à des apnées du sommeil et traitée au moyen d'un dispositif 5 d'administration de gaz sous pression, par exemple de type CPAP ou autre, le xénon est convoyé depuis la source 2 jusqu'audit dispositif 5 par une canalisation souple 3, puis depuis ce dispositif 5 via une ligne d'alimentation 6 reliée à la personne 1 par l'intermédiaire d'un masque nasal 7. La durée d'administration de xénon peut être fixée et réglée au moyen d'un dispositif de commande 8 qui stoppe l'envoi de xénon après un temps donné, fixé par l'utilisateur par exemple, en agissant sur les moyens à vannes 9, robinet de gaz avec ou sans détendeur, agencées sur la bouteille de xénon 2. Dans tous les cas, la teneur en xénon selon la présente invention est choisie de manière à permettre d'obtenir un endormissement de la personne mais sans engendrer d'effet anesthésiant. En d'autres termes, la teneur en xénon selon l'invention est très éloignée des teneurs habituellement utilisées pour anesthésier les personnes et est maintenue inférieure à 5% en volume, préférentiellement inférieure à 1% en volume. Revendications 1. Utilisation de xénon pour fabriquer tout ou partie d'un médicament destiné à permettre ou à faciliter l'endormissement d'une personne. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est inhalable et le gaz contient du xénon gazeux. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le 10 gaz contient, en outre, de l'oxygène et/ou de l'azote, en particulier de l'air. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le gaz contient moins de 5% en volume de xénon. 15 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le gaz contient entre 0.01 et 1 % en volume de xénon. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la teneur en xénon dans le gaz est choisie pour permettre d'obtenir un endormissement au 20 moins partiel de la personne mais sans engendrer une anesthésie de ladite personne. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le xénon est conditionné dans un récipient de gaz sous pression, par exemple une bouteille de gaz. 25 30