Brevet FR2920772A1 — publié le 20090313

La présente invention concerne l'association d'un anti-athérothrombotique et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet l'association d'un antagoniste spécifique des récepteurs TP et d'un IECA. De manière surprenante, nous avons montré que cette association permettait d'inhiber l'expression du gène de la E-sélectine, molécule d'adhésion de 115kDa intervenant dans le mécanisme de l'inflammation. En effet, la E-sélectine est surexprimée dans les tissus inflammatoires caractéristiques de diverses pathologies telles que le diabète, les maladies athéro-thrombotiques, l'hypertension, l'obésité,... Plus précisément, la E-sélectine favorise l'adhésion réversible entre leucocytes et cellules endothéliales, qui constitue un préalable indispensable à tout processus inflammatoire (Frenette P.S. and Wagner D.D., Insights into selectin function from knockout mite, 1997, Thromb. and Haem., 78, 60-64). Cette étape, dite de �rolling �, nécessite l'induction à la surface des cellules endothéliales de molécules d'adhésion de la famille des sélectines (P-sélectine (ou CD62P) et E-sélectine (ou CD62E ou ELAM pour � endothelial leukocyte adhesion molecule �� qui vont interagir avec leur ligand leucocytaire (� sialylated carbohydrate ligand �, �P-selectin glycoprotein ligand 1 � ou PSGL1). Ainsi, la progression des leucocytes roulant sur la paroi endothéliale des vaisseaux se trouve ralentie. S'ensuit une étape d'adhésion ferme, dite de � sticking �, au cours de laquelle les leucocytes se fixent à la surface du vaisseau. Enfin, les leucocytes migrent à travers la paroi vasculaire vers les tissus inflammatoires (diapédèse) via un gradient de facteurs chimiotactiques (TNF-a, IL-1, IL-8). Il est important de noter que l'expression de la E-sélectine est limitée à l'endothélium et répond à des stimuli inflammatoires comme l'IL-1, le TNF-a ou le lipopolysaccharide bactérien (LPS). Le taux de E-sélectine présent à la surface des cellules est maximal 4 à 6 heures après la stimulation. Ce délai est long car elle est synthétisée de novo après la stimulation des cellules. Le taux de E-sélectine retrouve son niveau basal 24 heures après -2- activation mais, in vivo, dans certaines situations, la E-sélectine persiste plus longtemps à la surface des cellules. Des formes circulantes des différentes molécules d'adhésion, dont la E-sélectine, existent. Ces formes solubles sont probablement générées par clivage enzymatique sur un site proche du point d'insertion à la membrane. La quantification de ces molécules solubles est corrélée au taux de molécules d'adhésion présent à la surface des cellules endothéliales (Leeuwenberg JFM, Smeets EF, Neefjes JJ et al, E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released' by human endothelial tells in vitro, 1992, Immunology, 77, 543-549). Ainsi, l'augmentation des taux circulants de molécules d'adhésion solubles, et plus particulièrement la E-sélectine, indique une activation des cellules endothéliales (Smith CW, Potential significance of circulating E-selectin, 1997, Circulation, 95, 1986-1988). Une augmentation du taux de E-sélectine plasmatique a été mise en évidence dans l'obésité et une corrélation positive est démontrée avec l'index de masse corporelle (Ferri C, Desideri G, Valenti, et al, Early upregulation of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men, 1999, Hypertension, 34,568-573). Une augmentation du stress oxydatif dans le système cardiovasculaire de ces patients et/ou des stimuli métaboliques comme par exemple l'insuline au contact de l'endothélium pourraient expliquer ces observations. En effet, une corrélation entre le taux de la E-sélectine et le risque vasculaire est également présente chez des patients diabétiques atteints de diabète de type I ou II (Bannan S, Mansfield MW, Grant PJ, Soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin levels in relation to vascular risk, factor and to E-selectin genotype in the first degree relatives if NIDDM patients and in NIDDM patients, 1998, Diabetologia, 41,460-466). Le taux de E-sélectine est d'ailleurs considéré comme marqueur pour les complications vasculaires liées au diabète. La résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie augmentent l'expression de la E-sélectine expliquant alors la prédisposition à l'athérosclérose observée chez ces patients. Une augmentation des taux de E-sélectine circulante est largement montrée chez des patients hyperlipidémiques avec une diminution de ces taux après traitement hypolipidémiant (Hackrnan A, Abe Y, Insull W et al, Levels of soluble tell adhesion -3- molecules in patients with dyslipemia, 1996, Circulation, 93, 1334-1338). Ceci suggère que les taux de cholestérol influencent le niveau de E-sélectine soluble. En effet, une dyslipidémie sévère entraîne une dysfonction endothéliale avec augmentation de l'expression de E-sélectine dans les cellules endothéliales. De nombreuses études ont montré des corrélations entre le taux et expression de E-sélectine et l'hypercholesterolémie et l'athérosclérose. La synthèse de E-sélectine étant induite par des cytokines, une augmentation du niveau de E-sélectine pourrait être un marqueur d'inflammation vasculaire. De nombreuses études ont également mis en évidence chez des patients atteints d'insuffisance veineuse chronique une activation des cellules endothéliales due à l'hypertension veineuse et donc une élévation des taux circulants de molécules d'adhésion (Saharay M, Shields DA, Georgiannos SN et al, Endothelial activation in patients with chronic venous disease, 1998, Eur J Vasc Surg, 15, 342-349 ; Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA et al, Regulation of adhesion molecules : a new target for the treatment of chronic venous insufciency, 2000, Microcirculation, 7,S41-S48). Par ailleurs, l'augmentation du taux de E-sélectine a aussi été décrite chez des patients hypertendus (Ferri C, Bellini C, Desideri G et al, Clustering of endothelial markers of vascular damage in human sait-sensitive hypertension. Influence of dietary sodium load and depletion, 1998, Hypertension, 32,862-868). De même, de nombreuses références de la littérature font état du rôle de la E-sélectine dans les complications du système rénal (Singbartl K, Ley K, Protection from ischemiareperfusion induced severe acute rénal failure by blocking E-selectin, 2000, Crit. Care. Med., 28(7), 2507-2514, Nakatani K, Fujii H, Hasegawa H et al, Endothelial adhesion molecules in glomerular lesions: association with their severity and diversity in lupus models, 2004, Kidney Int., 65(4), 1290-1300). Enfin, de nombreuses revues établissent l'implication du taux de E-sélectine dans les processus métastatiques, et donc dans le cancer (Kobayashi H, Boelte KC, Lin PC, Endothelial Cell Adhesion Molecules and Cancer Progression, 2007, Current Medical -4- Chemistry, 14,377-386 Kneuer C, Ehrhardt C, Radomski MW, Bakowsky U, Selectins û potential pharmacological targets ?, 2006, Drug Discovery Today, Vol.11, N°21/22, 1034-1040). La présente invention concerne l'association d'un anti-athérothrombotique et d'un 5 inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) dans laquelle: - le composé anti-athérothrombotique est un composé (A) de formule (I) : H3C (*) NHSOz Ç Cl(I) (CH2)z CO2H sous forme racémique ou d'isomère optiquement pur ainsi que ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Décrit dans le brevet EP 648741, ce composé est un 10 puissant antagoniste des récepteurs TP, plus particulièrement un antagoniste spécifique du thromboxane A2 et des récepteurs des prostaglandines-endoperoxides (PGG2-PGH2). Par ailleurs, il a été montré que ce composé diminuait significativement l'expression endothéliale de la molécule d'adhésion VCAM-1 chez des souris athéromateuses Apo Et-diabétiques (Zuccollo A, Shi C, Mastroianni R et al, The thromboxane A2 receptor 15 antagonist S 18886 prevents enhanced atherogenesis caused by diabetes mellitus, 2005, Circulation, 112, 3001-3008). - l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) est choisi non limitativement parmi les composés suivants : le perindopril éventuellement sous forme de son métabolite actif le perindoprilate, le ramipril, l'enalapril éventuellement sous forme de 20 son métabolite actif le l'enalaprilate, le captopril, le lisinopril, le delapril, le fosinopril, le quinapril, le spirapril, l'imidapril, le trandolapril éventuellement sous forme de son métabolite actif le trandolaprilate, le benazepril, le cilazapril, le temocapril, l'alacepril, le ceronapril, le moveltipril ou le moexipril, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. On peut noter que certains IECA inhibent 25 l'induction de l'expression des molécules d'adhésion dans les cellules endothéliales des -5- souris Apo E infusées avec de l'angiotensine II (da Cunha V, Tham DM, Martin-McNulty B et al, Enalapril attenuates angiotensin II-induced atherosclerosis and vascular inflammation, 2005, Atherosclerosis, 178, 9-17). En étudiant l'interaction entre les systèmes thromboxane A2-TP récepteur et rénine- angiotensine, nous avons démontré une synergie importante de ces voies sur l'expression des molécules d'adhésion. Pour cela, un antagoniste des récepteurs TP a été utilisé à une concentration sans effet sur l'expression de la E-sélectine induite par du TNF-a dans des cellules endothéliales humaines. Cette même concentration a été ensuite testée en présence de différentes concentrations également inactives d'un IECA. Une diminution significative de l'expression de la E-sélectine induite par du TNF-a dans des cellules endothéliales humaines a alors été observée, démontrant une synergie entre les deux composés. Ces résultats permettent d'envisager l'utilisation d'une association [ antagoniste des récepteurs TP / IECA ] pour la fabrication d'un médicament utile dans le traitement des complications vasculaires, et plus particulièrement cardiovasculaires et cérébrovasculaires, liées au diabète, aux maladies athéro-thrombotiques, à l'hyperlipidémie, à l'hypertension, à l'insuffisance veineuse chronique, à l'inflammation, au syndrome métabolique lié à l'obésité, ou au cancer. Parmi les maladies athéro-thrombotiques, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ou de l'artérite des membres inférieurs. Par ailleurs, la néphropathie liée au diabète, à l'hypertension ou aux maladies inflammatoires est également une indication dans laquelle l'association [ antagoniste des récepteurs TP / IECA ] est particulièrement utile. Enfin, la rétinopathie diabétique fait aussi partie des indications thérapeutiques préférées de cette invention. Les IECA préférés sont le perindopril et le ramipril ainsi que leurs sels, et plus particulièrement le perindopril et ses sels. -6- Parmi les sels d'addition du perindopril, on peut citer à titre non limitatif les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable comme les sels de tertbutylamine, d'arginine, de sodium, de potassium, etc... Le perindopril se présentera préférentiellement sous forme d'un sel de tertbutylamine ou d'un sel d'arginine. Dans les associations selon l'invention, le composé (A) est préférentiellement l'acide 3-[(6R)-6-[ [(4-chlorophényl)sulfonyl] amino]-2-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn- l -yl] propanoïque, aussi appelé terutroban. Des associations analogues impliquant d'autres antagonistes des TP récepteurs comme l'ifetroban ou le ramatroban sont aussi envisageables. Parmi les sels d'addition du composé (A), on peut citer à titre non limitatif les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable comme les sels de sodium, de potassium, de tertbutylamine, de diéthylamine, etc... Le sel de sodium du terutroban sera plus particulièrement préféré. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, les quantités d'IECA et d'antagoniste des récepteurs TP sont adaptées à la nature de ces principes actifs et leurs proportions relatives sont donc variables en fonction des principes actifs. Lorsque le composé (A) est le terutroban sous forme de sel de sodium et que dIECA est le perindopril sous forme de sel de tertbutylamine ou d'arginine, ces proportions sont comprises entre 10 et 40% de la masse totale des principes actifs pour le perindopril et entre 60 et 90% de la masse totale des principes actifs pour le terutroban. Les pourcentages préférés pour cette association sont autour de 20% de perindopril sous forme de sel de tertbutylamine contre 80% de terutroban, et autour de 25% de perindopril sous forme de sel d'arginine contre 75 % de terutroban. -7- La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant une association du composé (A) et d'un IECA, éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables avec un ou plusieurs véhicules ou excipients inertes, non toxiques et appropriés. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principes actifs (masse des principes actifs sur la masse totale de la composition) est comprise entre 5 et 50%. En ce qui concerne les excipients pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les liants, les diluants, les délitants, les stabilisants, les conservateurs, les lubrifiants, les odorants, les aromatisants ou les édulcorants. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale et notamment intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La voie d'administration préférée est la voie orale et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou différée des principes actifs. Les compositions pharmaceutiques préférées sont les comprimés. La posologie est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Dans les compositions selon l'invention, elle s'échelonne entre 1 et 100 mg pour le composé (A) et entre 0.5 et 100 mg selon la nature de l'IECA en une ou plusieurs prises par 24 heures. Lorsque l'IECA est le perindopril, la dose d'administration journalière est comprise entre 0.5 et 20 mg en une ou plusieurs prises. Les exemples de composition ci-dessous sont donnés à titre non limitatif. Comprimés de perindopril / terutroban : EXEMPLE 1 : Constituants Quantité (mg) Terutroban, sel de sodium 30 perindopril, sel de tertbutylamine 8 silice colloïdale hydrophobe 0.4 amidon 6 stéarate de magnésium 2 cellulose microcristalline 50 lactose 103.6 Pour un comprimé terminé à 200 EXEMPLE 2 : Constituants Quantité (mg) Terutroban, sel de sodium 30 perindopril, sel d'arginine 10 silice colloïdale hydrophobe 0.4 amidon 6 stéarate de magnésium 2 cellulose microcristalline 50 lactose 101,6 Pour un comprimé terminé à 200 RESULTATS PHARMACOLOGIQUES Inhibition in vitro de l'expression de la E-sélectine 1) Culture cellulaire L'étude est réalisée sur des cellules endothéliales humaines HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, Clonetics Co). Les cellules sont cultivées dans un milieu EBM2 (Endothelial Basal Medium, Clonetics Co) supplémenté avec 2% SVF (Sérum de Veau Foetal) et EGM2 (Endothelial Growth Medium, Clonetics Co). 2) Clonage du promoteur E-sélectine a) amplification du promoteur par PCR Un fragment de 850pb, correspondant au promoteur humain E-sélectine, s'étendant des nucléotides en position -800 à +50 (n° accession M64485 ; Tamaru et al., E-selectin gene expression is unduced synergistically with the coexistence of activated classic protein kinase C and signais elicited by interleukin-1 f3 but not tumor necrosis factor-ce 1999, J. Biol. Chem, 274, 3753-3763), a été amplifié par PCR et sous-cloné. Dans un volume réactionnel final de 100 �l, 5 unités de nativePyrococcus füriosus (Pfu) DNA polymerase (Stratagene) sont mis en présence de 1 �g d'ADN génomique humain (Clontech), 200�M de dNTP (deoxynucléotides tri-phosphate) (Clontech), 200ng d'amorces dans un milieu contenant le tampon spécifique de l'enzyme. Le jeu d'amorces utilisé est le suivant : 5'-GGATCCGGTACCGAGATGGCGTTTCTCCATGT (SEQ ID N°1) et 5'-GAGCTTAAGCTTCTGTCTCAGGTCAGTATAGG (SEQ ID N°2) Le programme de PCR, sur appareil Gene Amp PCR system 9700, présente une initiation à 94°C pendant 1 min puis une amplification sur 35 cycles (94°C pendant 1 min, 55°C pendant 1 - 10- min, 72°C pendant 3 min). Le produit de PCR est ensuite précipité toute la nuit à -20°C en présence d'acétate de sodium 0.3 M pH 5,2 et d'éthanol. Après centrifugation à 14000 rpm à 4°C, le culot est resuspendu dans l'éthanol 70% et de nouveau centrifugé à 14000 rpm à 4°C. Le culot obtenu est alors séché puis repris dans l'eau. b) digestion de la séquence promotrice La séquence amplifiée est ensuite digérée en deux étapes par les enzymes de restriction Kpn I et Hind III. La séquence amplifiée est digérée 1h30 à 37°C en présence de 30 unités d'enzyme et 100 �g/ml de BSA (Bovine Serum Albumin). Après chaque digestion, le produit obtenu est systématiquement purifié sur colonnes Micro Bio-Spin� Chromatography (Bio-Rad) afin d'éliminer les sels du tampon. c) construction du plasmide PGL3 / E-sélectine Le plasmide pGL3 Basic (Promega), contenant le gène luciférase de la luciole Firefly, est digéré par les enzymes de restriction Kpn I et Hind III selon le même protocole que pour l'insert puis purifié sur gel d'agarose Low Melting 1%. La ligation du vecteur plasmidique pGL3-Basic et de l'insert correspondant au promoteur de la E-sélectine a été réalisée par la T4 DNA Ligase (LigaFastTM Rapid DNA Ligation System de Promega). Par convention, lors d'une ligation, il est utilisé un excédent d'insert équivalent au triple de la quantité de vecteur. De plus, cet insert étant six fois plus court que le vecteur (0,85kb contre 4,8kb), le maintien de l'équilibre stoechiométrique nécessite une masse six fois supérieure de vecteur. Il a donc été mis en réaction, 10,6 ng d'insert et 25 ng de vecteur pGL3 Basic en présence de 3 unités de T4 ligase, à température ambiante. 3) Transfection de cellules HUVEC Le plasmide PGL3/E-sélectine est transfecté dans des cellules HUVEC avant le quatrième passage. La transfection a lieu dans des plaques présentant des cellules à 50% de confluence, en déposant dans chacun des puits de la Lipofectin� (Invitrogen) et 3 gg de plasmide PGL3/E-sélectine. La lipofectin� (6�g/ml) est préalablement activée durant 30 min dans un milieu OPTI-MEM (GIBCOTm ) puis mis en contact 15 min avec les plasmides préalablement dilués dans le milieu. Les cellules sont incubées 4 heures à 37°C dans une atmosphère à 5% CO2 et -11- 95% 02. Le milieu de transfection est retiré et remplacé pendant la nuit par un milieu de culture enrichi afin de stabiliser les cellules. L'induction de l'expression des gènes rapporteurs est réalisée durant 4h dans un milieu sans sérum M199 (GIBCOTM),. Les cellules sont grattées et lysées dans un tampon de lyse (kit Dual-5 Luciferase�, Promega) puis conservées à -20°C. La phase d'induction est de 4h pour les cellules HUVEC, en présence de 100U/ml Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a). Durant cette phase inductive, il est ajouté différentes concentrations de périndoprilate (0 à 10011M), terutroban (0 à 100�M) ou terutroban (301.tM) + différentes concentrations de périndoprilate (10, 30 et 10011M). 10 4) Détermination de l'activité du promoteur L'activité du promoteur E-sélectine est déterminée par une quantification de l'activité luciférase produite (kit Dual-Luciferase�, Promega). Dans chaque puits est ajouté une solution de luciférine, le substrat de la luciférase Firefly. Il en résulte une émission de lumière. La plaque est incubée 10 min à l'obscurité puisque l'activité luciférase est 15 sensible à la lumière, puis débute une lecture au luminomètre pour quantifier les photons émis (Wallac, Perkin Elmer), le résultat obtenu étant la moyenne de cpm (coups par minute) sur une période de 5s. 5) Résultats Le terutroban (composé A) et le perindopril sous forme de son métabolite actif le 20 peindoprilate (composé B), ont été testés séparément à différentes concentrations (0, 10, 30, 100�M) sur les cellules HUVEC après induction avec le TNF-a. De manière analogue, le composé A (30�M) + différentes concentrations de composé B (0, 10, 30, 100�M) ont été étudiées. L'activité du promoteur E-sélectine est mesurée en condition contrôle et en présence de produits en état induit. Les activités, exprimées en cpm et en pourcentage des observations 25 contrôles, sont illustrées dans le tableau 1. - 12- Activité en cpm 0/0 % / Contrôle inhibition/contrôle MOY � SEM Contrôle 100% 10�M 105.8�7.9 Composé A 30�M 99.5 � 9.1 100�M 88.8 � 8.9 Contrôle 100% Composé B 10�M 99.5 � 7.8 30�M 100.3�9.2 100�M 82.8 � 11.5 Contrôle 100% Composé A (30�M) 10�M 60.8 � 8.1 41.7 � 10.1 + (**) Composé B 30�M 67.1 � 6.0 35.4 � 5.0 (*) 100�M 47.(6**)8.7 52.5 � 8.5 Tableau 1: Mesure de l'activité du promoteur E-sélectine en présence de sel de sodium de composé A, de composé B ou de sel de sodium de composé A (34M) + composé B en condition induite par TNF-a (100U/ml). *p Les résultats montrent très clairement que l'administration de ces deux composés en association permet d'obtenir un effet synergique important tout à fait inattendu. REVENDICATIONS 1- Association du composé (A) de formule (I) éventuellement sous forme d'isomère optique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable : (*) NHSO2 Cl 1 (I) (CH2)z CO2H 2- Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé (A) est le terutroban. 3- Association selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que le composé (A) est sous la forme d'un sel de sodium. 10 4- Association selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est le perindopril éventuellement sous forrne de son métabolite actif le perindoprilate, le ramipril, l'enalapril éventuellement sous forme de son métabolite actif l'enaprilate, le captopril, le lisinopril, le delapril, le fosinopril, le quinapril, le spirapril, l'imidapril, le trandolapril éventuellement sous forme 15 de son métabolite actif le trandolaprilate, le benazepril, le cilazapril, le temocapril, l'alacepril, le ceronapril, le moveltipril ou le moexipril, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est le périndopril ainsi que ses 20 sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. H3C5- 15 - 6- Association selon la revendication 5 caractérisée en ce que le périndopril est sous la forme d'un sel de tertbutylamine ou d'arginine. 7- Composition pharmaceutique contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs excipients 5 ou véhicules inertes pharmaceutiquement acceptables. 8- Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que la masse totale des principes actifs est répartie entre 60 et 90 % pour le composé (A) et entre 10 et 40 % pour le périndopril. 9- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8 utile 10 pour le traitement des complications vasculaires liées au diabète, aux maladies athérothrombotiques, à l'hyperlipidémie, à l'hypertension, à l'insuffisance veineuse chronique, à l'inflàmmàtibn, au syndrome métabolique lié à l'obésité, ou au cancer. 10- Composition pharmaceutique selon la revendication 9 utile pour le traitement des complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires liées au diabète, aux maladies 15 athéro-thrombotiques, à l'hyperlipidémie, à l'hypertension, à l'insuffisance veineuse chronique, à l'inflammation, au syndrome métabolique lié à l'obésité, ou au cancer 11- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10 utile pour le traitement de l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux ou l'artérite des membres inférieurs. 20 12- Composition pharmaceutique selon la revendication 9 utile pour le traitement de la néphropathie liée au diabète, à l'hypertension ou aux maladies inflammatoires. 13- Composition pharmaceutique selon la revendication 9 utile pour le traitement de la néphropathie ou de la rétinopathie diabétique.- 16 - 14- Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des complications vasculaires liées au diabète, aux maladies athéro-thrombotiques, à l'hyperlipidémie, à l'hypertension, à l'insuffisance veineuse chronique, à l'inflammation, au syndrome métabolique lié à l'obésité, ou au cancer. 15- Utilisation d'une association selon la revendication 14 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires liées au diabète, aux maladies athéro-thrombotiques, à l'hyperlipidémie, à l'hypertension, à l'insuffisance veineuse chronique, à l'inflammation, au syndrome métabolique lié à l'obésité, ou au cancer. 16- Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15 caractérisée en ce que les maladies athéro-thrombotiques sont l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux ou l'artérite des membres inférieurs. 17- Utilisation d'une association selon la revendication 14 caractérisée en ce que les 15 complications vasculaires sont la néphropathie liée au diabète, à l'hypertension ou aux maladies inflammatoires. 18- Utilisation d'une association selon la revendication 14 caractérisée en ce que les complications vasculaires sont la néphropathie ou la rétinopathie diabétique. 19- Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la 20 fabrication d'un médicament destiné au traitement des complications vasculaires liées au diabète.