Brevet FR2911604A1 — publié le 20080725

Dérivés de N-(hétéroaryl)-1-hétéroaryl-1H-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique. L'invention a pour objet des composés dérivés de N-(hétéroaryl)-1-hétéroaryl-1 H-indole-5 2-carboxamides, qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1). Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) ci-après. 10 Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I). Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques. 15 Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) : (I) dans laquelle X,, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou 20 d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C,-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(0)NR,R2, nitre, NR,R2i C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4i NR3SO2R5 ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- 25 cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; W représente un groupe bicyclique fusionné de formule : 1 2 3 4 lié à l'atome d'azote par les positions 1, 2, 3 ou 4 ; 30 A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi O, S ou N ; le ou les atomes de carbone de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylènoxy, aryle, aryle-C,-C6-alkylène, oxo ou thio; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R, dans les autres cas ; Y représente un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C,-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, C,-C6-thiofluoroalkyle, cyano, C(0)NR,R2, nitro, NR,R2, C,-C6-thioalkyle, SF~, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, -S(0)-C3-C,-cycloalkyle, -S(0)2C3-C,-cycloalkyle, SO2NR,R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'acyle-C,-C6-alkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-CI-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; RI et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6- alkylène ou aryle ; ou R, et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridnyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, aryle-C1-C6-alkylène ou aryle ; R5 représente un groupe C1-C6-alkyle, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, aryle-C,-C6-alkylène, C1-C6-alkyle-C(0)-, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène-(CO)-, C,-C6-fluoroalkyle-C(0)-, C3-C,-cycloalkyle-C(0)-, aryle-C(0)-, aryle-C,-C6-alkylène-C(0)-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C1-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C,-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène- S(0)2-, aryle-S(0)2- ou aryle-C,-C6-alkylène-S(0)2- ou aryle. Dans les composés de formule générale (I) : - le ou les atomes de soufre de l'hétérocycle A ou de l'hétéroaryle Y peuvent être sous forme oxydée (S(0) ou S(0)2) ; - le ou les atomes d'azote de l'hétérocycle A ou de l'hétéroaryle Y peuvent être sous forme oxydée (N-oxyde). Dans le cadre de l'invention, on peut citer à titre d'exemples de groupe W, les groupes indolyle, isoindolyle, indolinyle, isoindolinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenz[b]azépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[b]azépinyle, tétrahydrobenzo[1,4- b]cliazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4-e]diazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4-b]oxazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4-b]thiazépinyle. Parmi les composés de formule générale (il) objets de l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : X, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(0)NR,R2, nitro, NR,R2, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : X,, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle ou C,-C6-fluoroalkyle. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : X,, X3 et X4 représentent un atome d'hydrogène. 35 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : X,, X3 et X4 représentent un atome d'hydrogène et X2 représente un atome d'halogène, plus particulièrement de fluor.30 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : W représente un groupe bicyclique fusionné de formule : 1 2 Il A 3 lié à l'atome d'azote par les positions 1, 2, 3 ou 4 ; et W est choisi parmi les groupes indolyle, isoindolyle, indolinyle, isoindolinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cirnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenzo[1,4-b]diazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4- e]diazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4-b]oxazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4-b]thiazépinyle ; le ou les atomes de carbone et/ou d'azote dudit groupe W étant éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I). Parmi les composés de formule générale (1) objets de l'invention, un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : W représente un groupe indolyle ; le ou les atomes de carbone et/ou d'azote dudit groupe W étant éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I). 25 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : W est choisi parmi les groupes benzimidazolyle et indolyle ; et/ou le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs 30 groupes C1-C6-alkyle, plus particulièrement méthyle ; et/ou le cu les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R7, R7 représentant un groupe C1-C6-alkyle, plus particulièrement rnéthyle. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un huitième sous-35 groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : W est choisi parmi les groupes benzimidazol-5-yle et indal-5-yle ; et/ou le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes C1-C6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R7, R, représentant un 5 groupe C1-C6-alkyle, plus particulièrement un méthyle. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un neuvième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : Y représente un pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-C6-10 alkyle, plus particulièrement un méthyle. Les composés pour lesquels à la fois X,, X2, X3, X4, W et Y sont tels que définis dans les sous-groupes de composés ci-dessus, forment un dixième sous-groupe. 15 Dans le cadre de la présente invention on entend par : - Ct-CZ où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut 20 citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, etc ; un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C,_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1méthyléthylène, propylène ; - un alkylénoxy : un alkylène comportant un atome d'oxygène ; un cycloalkyle : un groupe carboné cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été 30 substitués par un atome de fluor ; - un alcoxyle : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un cycloalcoxyle : un radical -O-cycloalkyle où le groupe cycloalkyle est tel que précédemment défini ; 35 - un fluoroalcoxyle : un groupe alcoxyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un thioalkyle : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; -un thiofluoroalkyle : un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - - un aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle ; un hétérocycle : un groupe aromatique, partiellement insaturé ou saturé de 5 à 12 chaînons, comprenant de un à cinq hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples d'hétérocycle, on peut citer les groupes azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, dihydro-oxazolyle, dihydrothiazolyle, dihydroimidazolyle, dihydropyrrolyle ou tétrahydropyridinyle, imidazolyle, pyrazolyle thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazole, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle. - un hétéroaryle : un groupe hétérocyclique mono-, bi- ou tricyclique aromatique de 5 à 14 chaînons contenant de 1 à 8 hétéroatornes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples d'hétéroaryle monocyclique, on peut citer les groupes imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazole, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle. A titre d'exemples d'hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes indolyle, isoindolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiazolyle, isoquinoléinyle, pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, pyrrolo[2,3-b]pyridinyle, pyrrolo[3,2-b]pyridinyle, pyrrolo[3,2-cjpyridinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, quinazolinyle ou quinoxalinyle. A titre d'exemples d'hétéroaryle tricyclique, on peut citer les groupes pyrido[1,2-25 a]benzimidazolyle, thiazolo[1,2-a]benzimidazolyle ou imidazo[1,2-a]benzimidazolyle; un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; oxo signifie =0 ; thio signifie =S . 30 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. 35 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemplle. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001. Ccnformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. Selon le schéma 1, les composés de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (Il) dans laquelle X,, X2, X3, X4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et D représente un groupe C,-C6-alcoxyle, avec un cornposé de formule générale (III), dans laquelle Y est tel que défini dans la formule générale (I) et GP représente un groupe partant ou GP représente un groupe hydroxyle. La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou du triphosphate de potassium, de préférence en présence d'une quantité catalytique d'un sel métallique tel que l'iodure de cuivre et d'un additif tel que la 1,2-diméthylaminocyclohexane (Buchwald S.L., J.Org.Chem. 2004, 69, 5578 û 5587). Le composé de formule générale (I) est ensuite obtenu par réaction d'un composé de forrnule générale (IV), tel qu'obtenu ci-dessus, avec un arnidure du composé de formule générale (V), dans laquelle W est tel que défini dans la formule générale (I), au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amidure du composé de formule générale (V) est préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les amines de formule générale (V). Schéma 1 D = C1-C6-alcoxyle H ,N, W H (V) Les composés de formules générales (I), (Il) et (IV), dans lesquelles XI, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe cyano ou un aryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X,, X2, X3 et /ou X4, représentent un groupe partant , par exernple un brome, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme de métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe C(0)NR,R2, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe cyano, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (Il) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe -S(0)-CI-C6-alkyle ou -S(0)2-C1-C6-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formules générales (I), (Il) et (IV) correspondants, dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe C,-C6-thioalkyle, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (Il) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe NR,R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales(l), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X,, X2, X3, et/ou X4, représentent un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe NR,R2, NR3COR.4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (Il) et (IV) correspondants, dans lesquelles X,, X2, X3, et/ou X4, représentent, par exemple, un atome de brome par réaction de couplage respectivement avec une amine, un amide ou une sulfonamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X,, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe SO2NR,R2 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (II), dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) dans laquelle, par exemple, R, représente un groupe phériylméthyle, par hydrogénation catalysée, par le palladium par exemple, ou par toutes méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Dans ce qui précède : - les composés de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce ou préparés selon de nombreux procédés décrits dans la littérature (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186 ; T.M. Williams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291 ; JP2001151771A2 par exemple) ; io - les composés de formule (III) sont disponibles dans le commerce ou accessibles en utilisant des méthodes connues de l'homme du métier ; - les composés (V) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature (WO03049702, 5 W003068749 par exemple). L'exemple suivant décrit la préparation d'un composé conforme à l'invention. Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1. Les microanalyses 10 élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres I.R. et/ou R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 (Composé N 10) N-(1,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-(4,6-diméthyl-pyridin-•2-yl)-1 H-indole-2-carboxamide 1.1 5-fluoro-1-(4,6-diméthyl-pyridin-2-yl)-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle 20 On ajoute, dans un tube à pression, 4,35 g (21 mmoles) de 5--fluoro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, 4,29 g (23,1 mmoles) de 2-bromo-4,6-diméthylpyridine, 9,36 g (44,1 mmoles) de triphosphate de potassium, 0,66 mL (4,2 mmoles) de 1,2-dirnéthylaminocyclohexane, 0.2 g (1,05 mmole) d'iodure de cuivre et 21 mL de toluène 25 sec. Le tube est fermé et le mélange réactionnel est agité 5 jours à 110 C. Après ce temps le mélange est versé sur une solution de 100 ml_ d'eau et le pH du milieu est ajusté à pH 5 par ajouts d'acide acétique. On ajoute 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée successivement avec 50 mL d'eau, 50 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis 30 concentrée sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative (éluant : dichlorométhane û acétate d'éthyle). On obtient 5.56 g de produit attendu qui est utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 1.2 N-(1,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-(4,6-diméthyl-pyridin-2-yl)-1 Hindole-2-carboxamide (composé n 10) On ajoute sous argon, à une solution de 0,34 g (2,11 mmoles) de 5-amino-1,2-diméthyl-1H-benzimidazole (WO2002059110) dans 19,2 mL de toluène sec, 1.54 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 minutes d'agitation à 50 C, on ajoute 15 0,6 g (1,92 mmole) de 5-fluoro-1-(4,6-diméthyl-pyridin-2-yl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.1. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant 4 h puis on l'agite à température ambiante toute la nuit. On le verse sur 150 g de glace et 70 mL d'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse que l'on extrait par deux fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées successivement avec 50 ml_ de soude IN, deux fois avec 50 mL d'eau puis une fois avec 50 mL d'une solution saturée chlorure de sodium. Les phases organiques sont finalement séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative (éluant : dichlorométhane --méthanol). On obtient 0,71 g d'un solide qui est séché sous pression réduite. PF : 130 û 140 C R.M.N. 1H (CDCI3), 8 (ppm): 2,4 (s, 3H) ; 2,57 (s, 3H) ; 2,58 (s, 3H) ; 3,71 (s, 3H) ; 7,15 (m, 7H) ; 7,6 (m, 2H) ; 8,7 (s, 1H échangeable). Les composés suivants ont été préparés par une méthode similaire à celle décrite dans l'exemple 1 : • N-(1-méthyl-1 H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-(pyridin-4-yl)-1 H-indole-2-carboxamide (composé n 1 ) R.M.N. 1H (CDCI3), (ppm): 3,70 (s, 3H) ; 6,33 (d, 1H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,18 (m, 4H) ; 7,32 20 (m, 3H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1 H) ; 8,70 (s, 2H). • N-(1-méthyl-1 H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-(pyridin-3-yl)-1 H-indole-2-carboxamide (composé n 2) R.M.N. 1H (CDCI3), 8 (ppm): 3,79 (s, 3H) ; 6,41 (d, 1H) ; 7,09 (m, 3H) ; 7,21 (m, 3H) ; 7,42 (m, 2H) ; 7,82 (m, 3H) ; 8,7 (s, 2H). 25 • N-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-(pyridin-2-yl) -1H-indole-2-carboxamide (composé n 3) R.M.N. 1H (DMSO D6), 8 (ppm): 3,73 (s, 3H) ; 6,31 (d, 1H) ; 7,12 (txd, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,48 (m, 7H) ; 7,89 (s, 1H) ; 7,98 (txd, 1H) ; 8,52 (m, 1 H) ; 10,41 (s, 1H). • N-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-(pyridiri-4-yl)-1 H-indole-2-30 carboxamide (composé n 4) R.M.N. 1H (DMSO D6), 8 (ppm): 2, 50 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 7,19 (txd, 1H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,51 (m, 4H) ; 7,62 (d, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ; 8,20 (d, 2H) ; 10,51 (s, 1H). • N-(1,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fuoro-1-(pyridin-2-yl) -1H-indole-2-carboxamide (composé n 5) 35 R.M.N. 1H (DMSO D6), 8 (ppm): 2,50 (s, 3H) ; 3,70 (s, 3H) ; 7,11 (txd, 11H) ; 7,45 (m, 7H) ; 7,84 (d, 1H) ; 8,02 (txd, 1H) ; 8,55 (d, 1H) ; 10,49 (s, 1H). • N-(1,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-(pyridin-3-yl) -1H-indole-2-carboxamide (composé n 6) R.M.N. 'H (CDCI3), 8 (ppm): 2,55 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 7,05 (m, 2H) ; 7,21 (m, 2H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7. 60 (m, 2H) ; 7,80 (m, 1H) ;8,02 (s, 1 H) ; 8,72 (rn, 2H). • N-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-(4-méthylpyridin-2-yl) -1H-indole-2-carboxamide (composé n 7) R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 2,40 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 6,32 (d, 1H) ; 7,11 (txd, 1H) ; 7,34 (m, 7H) ; 7,53 (dxd, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 8,39 (d, 1H) ; 10,38 (s, 1H). • N-(1,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-•fluoro-1(4-méthylpyridin-2-yl)-1H-indole-2-10 carboxamide (composé n 8) R.M.N.'H (DMSO D6), 3 (ppm): 2,40 (s, 3H) ; 2,49 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ; 7,10 (txd, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,40 (m, 6H) ; 7,82 (s, 1H) ; 8,38 (d, 1 H) ; 10,45 (s, 1H). • N-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-(2-rnéthylpyridin-4-yl)-1 H-indole-2-carboxamide (composé n 9) 15 R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 2,55 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 6,34 (d, 1H) ; 7,20 (m, 8H) ; 7,59 (dxd, 1 H) ; 7,89 (s, 1H) ; 8,56 (d, 1 H) ; 10,34 (s, 1H). • N-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-(4,6-diméthyl-pyridin-2-yl) -1H-indole-2-carboxamide (composé n 11) R.M.N. 'H (CDCI3), 8 (ppm): 2,41 (s, 3H) ; :2,58 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 6,41 (d, 1H) ; 7,05 20 (m 4H) ; 7,3 (m, 5H) ; 7,86 (s, 1 H) ; 8,58 (s, 1H). Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I) selon l'invention. Dans ce tableau la colonne "PF" renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius ( C). Tableau 1 (1) 1 N Y W PF ( C) 1 pyridin-4-yle 1-méthyl-indol-5-yle 189 -194 2 pyridin-3-yle 1-méthyl-indol-5-yle 203 - 205 3 pyridin-2-yle 1-méthyl-indol-5-yle 210 - 211 4 pyridin-4-yle 1,2-diméthyl-benzimidazol-5-yle 229 pyridin-2-yle 1,2-diméthyl-benzimidazol-5-yle 261 6 pyridin-3-yle 1,2-diméthyl-benzimidazol-5-yle 13 - 1 41 7 4-méthyl-pyridin-1-méthyl-indol-5-yle 276 2-yle 279 8 4-méthyl-pyridin-1,2-diméthyl-benzimidazol-5-yle 270 2-yle 278 9 2-méthyl-pyridin-1-méthyl-indol-5-yle 213 - 4-yle 216 4,6-diméthyl- 1 2-diméthyl-benzimidazol-5-yle 130 - pyridin-2-yle 140 11 4,6-diméthyl-1-méthyl-indol-5-yle 198 pyridin-2-yle 199 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques in vitro qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. 10 Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat -Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par triturationménagée. Les cellules sont re-suspendues 5 dans un milieu de culture basal Eagle contenant 10 % de sérum de veau foetal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 pg/ml gentamicine et 50 ng/ml de NGF, puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0.25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 37 C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine 6-D-arabinoside (1 pM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture. - Electrophysiologie : Les chambres de mesure (volume 800 pl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 ml/rnin) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500pm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp a été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D ( Burleigh, PCI000) . Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à 60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclamp8 (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC. L'application d'une solution micromolaire de capsaïcine, provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 0,1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests capsaïcine + composé sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle. Les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (1 pM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à la concentration de 10 35 nM à 0,1 nM (voir l'exemple du tableau 2). Les composés de l'invention sont donc des antagonistes efficaces in vitro des récepteurs de type TRPV1. Tableau 2 N composé % inhibition en patch DRG 10 70% (10 nM) Les résultats de ces essais montrent que les composés les plus actifs de l'invention bloquent la stimulation des récepteurs TRPV1. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à 10 traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel pharrnaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate dudit composé. 15 Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou iatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des 20 fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la nevralgie post-herpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la 25 neurodégénération, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les désordres métaboliques tels que le diabète. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament 30 destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament 35 destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées. On peut également utiliser ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastroesophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, l'IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la 5 colique hépatique. De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la pneumopathie obstructive chronique ou COPD (chronic obstructive pulmonary disease), la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires. Ces produits peuvent également 10 être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter la dépression. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés pour traiter les maladies du système nerveux central telles que la sclérose en plaques. 15 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou 20 solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration 25 orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou 30 des maladies citées ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, 35 intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation. les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le made d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un 20 patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. 1. Composé répondant à la formule générale (I) X. H X2 NùW REVENDICATIONS 1. (I) 5 dans laquelle X,, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(0)NR1R2, nitro, NR,R2, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SO2NR1R2, 10 NR3COR4, NR3SO2R5 ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; W représente un groupe bicyclique fusionné de formule : lié à l'atome d'azote par les positions 1, 2, 3 ou 4 ; A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi O, S ou N ; le ou les atomes de carbone de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs 20 groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe C11-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylènoxy, aryle, aryle-C,-C6-alkylène, oxo ou thio; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est 25 adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R7 dans les autres cas ; Y représente un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7ùcycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C,-C6-alcoxyle, C1-C6- 30 fluoroalcoxyle, C,-C6-thiofluoroalkyle, cyano, C(0)NR,R2, nitro, NR,R2, C,-C6-thioalkyle, 2 15SF~, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, -S(0)-C3-C7-cycloalkyle, -S(0)2- C3-C7-cycloalkyle, SO2NR,R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryle-C,-C6-alkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe C1•-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle- C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R, et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; ou R, et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe C,•-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle , R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; R5 représente un groupe C1-C6-alkyle, aryle-C,-C6-alkylène ou aryle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-•C6-fluoroalkyle, aryle-C,-C6-•alkylène ou aryle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, aryle-C,-C6-alkylène, C,-C6-alkyle- C(0)-, C3-C7-cycloalkyle-C1-C3-alkylène-(CO)-, CI-C6-fluoroalkyile-C(0)-, C3-C7-cyc:loalkyle-C(0)-, aryle-C(0)-, aryle-C,-C6-alkylène-C(0)-, C,-C6-alkyle-S(0)2-, C,-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-C,-C3-alkylène- S(C))2-, aryle-S(0)2- ou aryle-C,-C6-alkylène-S(0)2- ou aryle ; le ou les atomes de soufre de l'hétérocycle A ou de l'hétéroaryle Y pouvant être sous 25 forrne oxydée ; le ou les atomes d'azote de l'hétérocycle A ou de l'hétéroaryle Y pouvant être sous forme oxydée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 30 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X,, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle ou C,-C6-fluoroalkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acicle, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 35 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X,, X3 et X4 représentent un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 3, caractérisé en ce que X•, X3 et X4 représentent un atome d'hydrogène et X2 représente un atome d'halogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 4 lié à l'atome d'azote par les positions 1, 2, 3 ou 4 ; et W est choisi parmi les groupes indolyle, isoindolyle, indolinyle, isoindolinyle, 10 benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, 15 benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, ciihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenz[b]azépinyle, tétrahydrobenz[cjazépinyle, tétrahydrobenz[b]azépinyle, tétrahydrobenzo[1,4-b]diazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4- 20 e]diazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4-b]oxazépinyle, tétrahydrobenzo[1,4-b]thiazépinyle ; le ou les atomes de carbone et/ou d'azote dudit groupe W étant éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 25 6. Composé de formule (I) selon la revendication 5, caractérisé en ce que W est choisi parmi les groupes benzimidazolyle et indolyle ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes C1-C6-alkyle ; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R7, R7 représentant un groupe C1-C6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de 30 solvate. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 6, caractérisé en ce que W est choisi parmi les groupes benzimidazol-5-yle et indol-5-yle ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes C1-C6-•alkyle ; le ou les 35 atornes d'azote de A étant éventuellement substitués par R7, R7 représentant un groupe 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé er ce que W représente un groupe cyclique fusionné de formule : 1 2 A 3 \./\C1-C6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que Y représente un pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-C6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 10 revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV) dans laquelle X,, X2, X3, X4 et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et D représente un groupe C,-C6-alcoxyle, 15 avec un amidure du composé de formule générale (V) H N W H (V) dans laquelle W est tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1, au reflux d'un solvant, l'amidure du composé de formule générale (V) étant préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les amines de formule générale (V). 10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). 25 U. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 30 12. Utilisation d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres métaboliques, les désordres urologiques, les désordres 20gynécologiques, les désordres gastro-intestinaux, les désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, la sclérose en plaques et la dépression.