Brevet FR2914646A1 — publié le 20081010

Analogues peptidiques des récepteurs des mélanocortines Domaine de l'invention La présente demande se rapporte à de nouveaux peptides cycliques qui présentent une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs des mélanocortines, plus précisément les récepteurs MC-4. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour le traitement des états pathologiques et maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des mélanocortines sont impliqués. Description du contexte de l'invention Les mélanocortines sont une famille de peptides structurellement proches, obtenus à partir d'un même précurseur, la pro-opiomélanocortine (POMC). La famille des mélanocortines comprend 1'ACTH (hormone adrénocorticotrope), l'a-MSH (hormone stimulante des mélanocytes cc), la R-MSH et la y-MSH (Eipper, 1980, 1, 27, Endoc. Rev). Ces peptides se lient aux récepteurs des mélanocortines, récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G, dont il existe cinq sous-types appelés MC1-R à MC5-R. Ces cinq sous-types de récepteurs, qui présentent 35 à 65% d'homologie de séquence (Cone et al., Rec. Prog. Hormone Res., 1996, 51, 287-318), sont exprimés au niveau de différents tissus tels que le cerveau (MC3-R, MC4-R, MC5-R), les glandes exocrines (MC5-R), les surrénales (MC2-R) et la peau (MC1-R). Le système mélanocortine est impliqué dans de nombreuses fonctions physiologiques, notamment la pigmentation de la peau (MC-1R), l'inflammation (MC1-R, MC-3R, MC-5R), la synthèse et la sécrétion des glucocorticoïdes surrénaliens (MC- 2R), l'homéostasie énergétique (MC-3R et MC-4R), le comportement alimentaire (MC-4R), les dysfonctions sexuelles (MC-3R, MC-4R) et les sécrétions exocrines (MC-5R). La stimulation des récepteurs aux mélanocortines active l'adénylate cyclase avec production d'AMPc. Le récepteur MC-4R, qui présente une forte affinité pour a-MSH et 13-MSH, est 30 largement exprimé au niveau central et exerce de multiples effets. Les composés, agonistes ou antagonistes des récepteurs des mélanocortines peuvent être utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies métaboliques, dermatologiques ou du système nerveux, dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des mélanocortines sont impliqués : états inflammatoires, troubles de l'homéostasie énergétique, prise de nourriture, désordres pondéraux (tels que la prise de poids, la cachexie, l'anorexie), les troubles de l'activité sexuelle (tels que les troubles de l'érection, les troubles du désir), la douleur, le diabète, les troubles mentaux associés à l'anxiété et à la dépression, les toxicomanies, les maladies de la peau (tels que les dermatoses, les cancers cutanés, les mélanomes, l'acné). Des études considérables de relations structure -activité ont été réalisées sur les mélanocortines, notamment sur a-MSH, et ont conduit à l'obtention de puissants agonistes peptidiques non sélectifs des différents sous-types de récepteurs possédant, pour la plupart, une séquence commune d'acides aminés, His-Phe-Arg-Trp, essentielle à la reconnaissance du récepteur et à l'activation de l'adénylate cyclase. Un analogue raccourci de l'a-MSH, le NDP-a-MSH ou [N1e4, D-Phe']-a-MSH, encore appelé Melanotan I (MT I) (Sawyer TK, Sanfilippo PJ, Hruby VJ, Engel MH, Heward CB, Burnett JB, Hadley ME, PNAS USA, 1980, 77, 5754-5758) et l'analogue cyclique correspondant, Ac-N1e4-c[Asps,D-Phe',Lys1O]-a-MSH(4-10)-NH2 ou Melanotan II (Al-Obeidi F, De Lauro Castrucci A.M., Hadley ME, Hruby VJ, J. Med. Chem., 1989, 32, 2555-2561 ; Al-Obeidi F, Hadley ME, Pettitt BM, Hruby VJ, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 3413-3416) ont été identifiés comme puissants agonistes des différents sous-types de récepteurs aux mélanocortines hMC1-R, hMC3-R, hMC4-R et hMC5-R. Ainsi, de nombreux analogues peptidiques linéaires et cycliques visant à cibler les récepteurs à la mélanocortine ont été décrits dans la littérature, dont voici une liste non exhaustive : US 4,457,864 ; US 5,674,839 ; US 5,731,408 ; WO 98/27113 ; US 5,714,576 ; WO 99/54351 ; WO 00/35952 ; US 6,051,555 ; WO 01/00224 ; WO 01/52880; US 6,284,735 ; WO 01/74844 ; WO 01/05401 ; US 2001/0056179 ; US 2002/0143141 ; WO 02/18437 ; US 6,613,874 ; WO 03/006604 ; US 6,579,968 ; WO 03/095474 ; WO 03/006620 ; US 2004/0171793 ; US 2004/0138136 ; WO 2004/099246 ; US 6,794,489 ; WO 2005/000339 ; US 2005/0250215 ; US 6,960,646 ; US 6,951, 916 ; WO 2005/014617 ; US 2005/0037951 ; WO 2006/073772 ; et US 7,045,591. Les études de relation de structure - activité mettent bien en évidence la difficulté d'obtenir des analogues sélectifs de chaque sous-type de récepteur. Il existe donc toujours un besoin d'agonistes sélectifs de chaque sous-type de récepteur. En outre, une stabilité accrue de ces analogues est également recherchée. Résumé de l'invention La présente invention a pour principal objet de nouveaux analogues peptidiques cycliques présentant une activité agoniste/antagoniste des récepteurs des mélanocortines, en particulier au niveau des récepteurs de type 4 (MC4-R). La présente invention concerne un composé de formule générale (I) : I Cy I 0=C NH S N I II N N II H II S, 0 0 0 0 ~ R4 N/vN RR1 R3-H NH (I) dans laquelle : Cy représente une chaîne carbonée interrompue par au moins un groupe sélectionné dans le groupe consistant en une amine, une amide, un dissulfure, un dithioester, un groupe éthylénique, un éther, un thioéther, et un thioester, aucun carbone de la chaîne carbonée n'étant substitué par un groupe fonctionnel au niveau de sa chaîne latérale; RI représente un hydrogène, un radical alkyle en C1-05 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou un groupement CO-alkyle ; R2 représente un hydrogène, un halogène (F, Cl, Br, I), un groupement alkyle, un groupement alcoxy ou un groupement nitro ; R3 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupement alkyle ou un groupement nitro ; R4 représente un groupement 3-indolyle, 5-hydroxy-3-indolyle ou 2-naphtyle ; S1 représente un glycinyl ou un (3-alanyl ou est absent ; S2 représente un glycinyl ou un 13-alanyl ou est absent ; et le cycle comprend 19 à 25 atomes ; HN ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, Cy est - (CH2)m [CHR5]p-L-(CH2)ri [CHR6]q avec m et n sont, indépendamment l'un de l'autre, un entier compris entre 0 et 9 ; p et q sont, indépendamment l'un de l'autre, 0 ou 1 ; R5 et R6 sont, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène ou un radical alkyle en C105 saturé linéaire ou ramifié ; L est ùY-Z- ou ùY'-(CH2),Z'- avec Y représente O, S, NH, ou CH2 ; Z représente S, CH2, ou un groupe C=B où B est S ou O ; Y' et Z' sont, indépendamment l'un de l'autre, O, S, ou NH ; et r est un entier entre 0 et 5 ; m + n + r étant inférieur ou égal à 9. Dans un premier mode de réalisation particulier, p et/ou q sont 1 et L est ùY-Z-. Dans ce mode de réalisation particulier, le composé présente de préférence au moins une des caractéristiques suivantes : - R5 représente un radical alkyle en C1-05 saturé linéaire ou ramifié ; et/ou - R6 représente un hydrogène ; et/ou - m et n, indépendamment l'un de l'autre, sont un entier compris entre 0 et 5 ; et/ou - S 1 est absent ; et/ou - S2 représente un glycinyl ou un (3-alanyl. Dans un deuxième mode de réalisation particulier, p et q sont 0 et L est ùY'- (CH2), -Z'-. Dans ce mode de réalisation particulier, le composé présente de préférence au moins une des caractéristiques suivantes : - m, n et r, indépendamment les uns des autres, sont un entier compris entre 1 et 4 ; et/ou - S1 est absent. Le composé selon la présente invention peut être sélectionné parmi le groupe constitué du Cyclo(Aeh-His-DPhe-Arg-Trp-eAhx), du Cyclo(3Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly), du Cyclo(NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-CO-His-DPhe-Arg-Trp-Gly), du Cyclo(2Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly), du Cyclo(His-DPhe-Arg-Trp-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO), et du Cyclo(Aeh-His-DPhe-Arg-TrpGly-(3Ala), ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon la présente invention en 5 association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La composition peut se présenter sous une forme administrable par voie parentérale, orale, inhalée, intra-nasale, topique, rectale, vaginale, perlinguale ou ophtalmique. Notamment, elle peut se présenter sous forme de préparation injectable par voie parentérale, sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire. La composition peut comprendre en outre un autre principe actif. La présente invention concerne en outre un composé selon l'invention en tant que médicament. La présente invention concerne enfin l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament, en particulier destiné au traitement des troubles de l'activité sexuelle féminine ou masculine ; au traitement du diabète, des désordres pondéraux tels que l'obésité et l'anorexie ; des troubles mentaux associés à l'anxiété et à la dépression, ou au traitement de la douleur. Description détaillée de l'invention La présente invention a pour principal objet de nouveaux analogues peptidiques cycliques présentant une activité agoniste/antagoniste des récepteurs des mélanocortines, en particulier au niveau des récepteurs de type 4 (MC4-R). Les analogues selon l'invention sont dépourvus de groupements fonctionnels extra-cycliques excepté ceux de la chaîne latérale des quatre acides aminés de référence. En particulier, les analogues selon l'invention sont dépourvus d'extrémités amino- ou carboxy-terminales extra-cycliques, modifiées ou non. La longueur du cycle de ces analogues a été choisie pour favoriser une sélectivité pour le récepteur aux mélanocortines de type 4. Ainsi, les analogues cycliques selon l'invention possèdent entre 19 et 25 atomes dans le cycle. Les modifications chimiques effectuées sur les composés de la présente invention ont pour but de limiter les dégradations enzymatiques, d'augmenter la stabilité et donc de prolonger l'activité biologique dans la circulation sanguine et autres 6 fluides biologiques. Par ailleurs, ces modifications ont également pour but d'augmenter la sélectivité des analogues pour les récepteurs de type 4. Ainsi, les composés selon la présente invention présente une formule générale R3-H NH (1) dans laquelle : Cy représente une chaîne carbonée interrompue par au moins un groupe sélectionné dans le groupe consistant en une amine, une amide, un disulfure, un dithioester, un groupe éthylénique, un éther, un thioéther, et un thioester, aucun carbone de la chaîne carbonée n'étant substitué par un groupe fonctionnel ; RI représente un hydrogène, un radical alkyle en C1-05 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou un groupement CO-alkyle ; R2 représente un hydrogène, un halogène (F, Cl, Br, I), un groupement alkyle, un groupement alcoxy ou un groupement nitro ; R3 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupement alkyle ou un groupement nitro ; R4 représente un groupement 3-indolyle, 5-hydroxy-3-indolyle ou 2-naphtyle ; S1 représente un glycinyl ou un (3-alanyl ou est absent ; S2 représente un glycinyl ou un 13-alanyl ou est absent ; et le cycle comprend 19 à 25 atomes ; ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Par groupement fonctionnel est entendu un groupe contenant un hétéroatome ou une double-liaison. Ce terme ne comprend pas un alkyle saturé linéaire ou ramifié non substitué. Par amine est entendu un groupe ùNR- où R peut un hydrogène ou un alkyle en C1-05 saturé linéaire ou ramifié non substitué ou un groupement acétyl représenté par CH3-CO. Par amide est entendu un groupe -CO-NH- . Par 0=C II S-N cy 1 NH N H I II N I II s, HN 7 disulfure est entendu un groupe ûS-S-. Par dithioester est entendu ûS-(C=S)- . Par éthylénique est entendu un groupe ûCH2-CH2-. Par éther est entendu ûO- . Par thioéther est entendu un groupe ûS-. Par thioester est entendu un groupe ûS-(C=O)- . Par alcoxy est entendu un groupe ûO-R où R est un alkyle en C1-05 saturé linéaire ou ramifié non substitué. Par nitro est entendu ûNO2. Un radical alkyle est un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué. Par alkyle en C1-05 est entendu un radical tel que défini ci-dessus présentant 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un groupe sélectionné parmi un méthyle, éthyle, propyle, ispropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néo-pentyle, isoamyle. Dans un mode de réalisation particulier, un alkyle est un alkyle en C1-05 linéaire ou ramifié, saturé et non-substitué. Dans un mode de réalisation préféré, Cy est -(CH2)m [CHR5]p-L-(CH2)ri [CHR6]q avec m et n sont, indépendamment l'un de l'autre, un entier compris entre 0 et 9 ; p et q sont, indépendamment l'un de l'autre, 0 ou 1 ; R5 et R6 sont, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène ou un radical alkyle en C1-05 saturé linéaire ou ramifié ; L est ûY-Z- ou ûY'-(CH2)r Z'- avec Y représente O, S, NH, ou CH2 ; Z représente S, CH2, ou un groupe C=B où B est S ou O ; Y' et Z' sont, indépendamment l'un de l'autre, O, S, ou NH ; et r est un entier entre 0 et 5 ; m + n + r étant inférieur ou égal à 9. Ainsi, le composé peut présenter la formule (II) suivante : (CH2),,ù [CHR5]pù L ù (CH2)n ù [CHR6]q -1 R3- NH 8 m, p, L, n, q, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus. Dans une premier mode de réalisation particulier, p et/ou q sont 1 et L est ûY-Z-. Ainsi, Cy représente -(CH2)m [CHR5]p-Y-Z-(CH2)ri [CHR6]q . Ainsi, le composé peut présenter la formule (III) suivante : (CHZ)m ù[CHRS]p ù Y ùZ ù(CHZ)n ù [CHR6]q -1 0=C NH 1ù SI ù His ù DPhe ù Arg ùTrp ù S2 -1 (III) m, p, Y, Z, n, q, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus. Dans ce mode de réalisation particulier, le composé de formule (III) présente de préférence au moins une des caractéristiques suivantes : - R5 représente un radical alkyle en C1-05 saturé linéaire ou ramifié ; et/ou -R6 représente un hydrogène ; et/ou - m et n, indépendamment l'un de l'autre, sont un entier compris entre 0 et 5, de préférence entre 0 et 3, de manière encore plus préféré entre 0 et 2 ; et/ou - S 1 est absent ; et/ou - S2 représente un glycinyl ou un (3-alanyl. Dans une deuxième mode de réalisation particulier, p et q sont 0 et L est ûY'-(CH2)r Z'-. Ainsi, Cy représente -(CH2)m- Y'-(CH2)r Z'-(CH2)n . Ainsi, le composé peut présenter la formule (IV) suivante : (CH2)mù Y' ù (CH2)r Z' (CH2)n -1 0=C NH 1_ SI ù His ù DPhe ù Arg ùTrp ù S2 (IV) m, Y', Z', n, et r étant tels que définis ci-dessus. Dans ce mode de réalisation particulier, le composé de formule (IV) présente de préférence au moins une des caractéristiques suivantes : - m, n et r, indépendamment les uns des autres, sont un entier compris entre 1 et 4, de préférence entre 1 et 2 ; et/ou - S1 est absent. Des exemples non-limitatifs de composés selon l'invention sont les suivants : le Cyclo(Aeh-His-DPhe-Arg-Trp-eAhx), du Cyclo(3Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly), le 9 Cyclo(NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-CO-His-DPhe-Arg-Trp-Gly), le Cyclo(2Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly), le Cyclo(His-DPhe-Arg-Trp-NH-CHz-CHz-O-CHz-CHz-OCH2-CO), et le Cyclo(Aeh-His-DPhe-Arg-TrpGly-(3Ala), ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Aeh représente l'acide 3-amino-4-éthyl-hexanoïque ; $Ahx représente l'acide e-aminohexanoïque ; MP représente l'acide mercaptopropionique ; plus précisément, 2-MP représente l'acide 2- mercaptopropionique et 3-MP représente l'acide 3-mercaptopropionique Les acides aminés naturels utilisés sont de la série L (à l'exception de la glycine). Lorsqu'aucune indication n'est portée devant le code à trois lettres, il s'agit de l'isomère L. On citera comme exemple, His qui représente la L-histidine ; Arg qui représente la L-arginine ou encore Trp qui représente le L-tryptophane. La présence d'isomères de la série D est indiquée par l'utilisation de la lettre D devant le résidu concerné. On citera comme exemple, D-Phe qui représente la D-phénylalanine. Les composés selon l'invention peuvent comporter des carbones asymétriques en dehors de ceux des acides aminés His, Phe, Arg et Trp. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères et de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. L'invention concerne donc un composé selon l'invention présentant une activité agoniste ou antagoniste d'au moins un récepteur des mélanocortines. Dans un mode de réalisation préféré, le composé est un agoniste. Dans un mode de réalisation alternatif, il est un antagoniste. De préférence, le composé est sélectif d'un ou plusieurs sous-types de récepteurs des mélanocortines. Dans un mode de réalisation préféré, il est sélectif du récepteur MC4-R. Par sélectif est entendu que son activité agoniste/antagoniste vis-à-vis du récepteur est 5, 10, 25, 50, 75, 100, 250, 500, ou 1000 fois plus efficace que pour un autre récepteur des mélanocortines. Son efficacité peut être évaluée en déterminant par exemple le Kd ou l'ED50. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif l'un des composés décrits ci-dessus ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tels que par exemple et de manière non limitative, un acétate, un sulfate ou un chlorhydrate. La composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous une forme appropriée pour une administration : par voie parentérale, comme par exemple sous forme de préparations injectables par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire ; par voie orale, comme par exemple sous forme de comprimés, gélules, capsules, poudres, sirops, gels buvables, granulés, suspensions ou solutions orales, soit à libération immédiate soit à libération prolongée ou retardée ; par voie topique, en particulier transdermique, comme par exemple sous la forme de patch, de pommade ou de gel ; par voie intra-nasale, comme par exemple sous forme d'aérosols et sprays ; par voie rectale, comme par exemple sous forme de suppositoires ; par voie vaginale, comme par exemple sous forme d'ovules ou de comprimés vaginaux ; par voie perlinguale ; par voie inhalée, comme par exemple sous forme de poudres, d'aérosols ou de sprays ; par voie ophtalmique. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi les véhicules utilisés de manière classique selon chacun des modes d'administration. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des excipients, des diluants, des agents stabilisants, des agents solubilisants, des préservateurs, des tampons, etc... La présente invention concerne en outre un composé selon l'invention en tant que médicament. Dans un mode de réalisation, la composition peut comprendre en outre un autre principe actif. La présente invention concerne enfin l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament, en particulier destiné au traitement des troubles de l'activité sexuelle féminine ou masculine ; au traitement du diabète ; au traitement des désordres pondéraux tels que l'obésité et l'anorexie ; au traitement des troubles mentaux associés à l'anxiété et à la dépression ; ou au traitement de la douleur. La présente invention concerne une méthode de traitement des troubles de l'activité sexuelle féminine ou masculine, du diabète, des désordres pondéraux tels que l'obésité et l'anorexie, des troubles mentaux associés à l'anxiété et à la dépression, ou de la douleur chez un sujet comprenant l'administration d'une dose thérapeutiquement efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention. Par traitement est entendu notamment une amélioration ou disparition des symptômes, un ralentissement de la progression de la maladie, un arrêt de l'évolution de la maladie ou une disparition de la maladie. Par quantité efficace est entendue une quantité suffisante pour avoir un effet agoniste ou antagoniste sur le récepteur ciblé, ou pour traiter la maladie ou le trouble ciblé. Les troubles de l'activité sexuelle comprennent les états qui empêchent ou 10 gênent les fonctions sexuelles normales. Ils comprennent les dysfonctions érectiles et les troubles du désir. L'invention concerne également une méthode pour stimuler l'activité sexuelle chez un sujet comprenant l'administration d'une dose pharmaceutiquement efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention. 15 L'invention concerne aussi une méthode pour diminuer la prise alimentaire ou pour augmenter la prise de poids chez un sujet comprenant l'administration d'une dose pharmaceutiquement efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention, en particulier un composé présentant une activité antagoniste de MC4-R. 20 Par patient ou sujet est entendu un mammifère, de préférence un humain. Les exemples, stratégies de synthèse, choix des résines pour la synthèse sur support, modes opératoires et méthodes d'analyse et de purification cités dans ce document sont présentés pour illustrer les procédures utilisées mais ne doivent en aucun 25 cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Exemples L'invention est illustrée de manière non-limitative par les exemples ci-dessous. I O Cyclo(Aeh-H is-DPhe-Arg-Trp-sAhx) O y S NH H =-N ,NH N ONH O HN NH NH2 Cyclo(3-Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly) O~ O NH NH Oy HL~••,,NH N j' S-S NH O S NH ONH O O^NH HN NH NH2 Cyclo(NH-CH2-CH2-S-S-CHZ CHZ CO-His-DPhe-Arg-Trp-Gly) ONH O 0,,NH HN YNH NH2 Cyclo(2-Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly) NH HN YNH NH2 Cyclo(His-DPhe-Arg-Trp-NH-CHZ CHZ O-CHZ CHZ O-CHZ CO) N HNYNH NH2 Cyclo(Aeh-H is-D Phe-Arg-Trp-Gly-(3Ala) Les différentes méthodes de synthèse mises en oeuvre pour obtenir les produits considérés sont détaillées ci-après. Les acides aminés utilisés pour cette invention sont disponibles commercialement. Les acides aminés naturels et leurs dérivés sont représentés par le code à trois lettres selon la nomenclature de l'IUPAC.10 Matériels et Méthodes A. Synthèse peptidique en phase solide Les synthèses peptidiques de la présente invention ont été effectuées pas à pas de l'extrémité C-terminale vers l'extrémité N-terminale selon la stratégie Fmoc (fluorénylméthoxycarbonyl), groupement protecteur temporaire des fonctions amines utilisé lors de l'élongation peptidique. Ce groupement est clivable en conditions basiques. Les groupements protecteurs permanents pour la protection des chaînes latérales des acides aminés utilisés sont acido-labiles ; sont cités pour exemple, le groupement Trt (trityl) pour l'histidine, le groupement Pbf (2,2,4,6,7-pentaméthyldihydrobenzofurane-5-sulfonyl) pour l'arginine, le groupement Boc (t-butoxycarbonyl) pour le tryptophane. Les résines utilisées (Novabiochem) ont été pesées, placées dans le réacteur en présence de DMF (N,N-diméthylformamide) puis lavées deux fois avec le DMF. La déprotection a été effectuée à l'aide d'une solution de pipéridine à 20% dans le DMF (1 x 1 min puis 2 x 3 min puis 1 x 10 min) et suivie de plusieurs lavages au DMF (4 x 1 min). Le couplage des Fmoc-amino-acides naturels ou exotiques (3 éq) a été effectué dans le DMF en présence de PyBOP (3 éq) (1H-benzotriazol-l-yl-l-oxy) tripyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate) et de DIEA (6 éq) (N,N'-diisopropylN-éthylamine). Les temps de couplage pour chaque résidu sont compris entre 30 et 60 minutes. Après chaque couplage, la résine est lavée successivement au DMF (2 x 1 min), au CH2C12 (dichlorométhane) (2 x 1 min) et au DMF (2 x 1 min). Chaque fin de couplage a été contrôlée à l'aide du test de Kaiser. En fin de synthèse, la résine est lavée au DMF (3 x 1 min), au CH2C12 (3 x 1 min), à l'EtOH absolu (2 x 1 min) et enfin à l'Et2O (éther éthylique) (4 x 1 min). Les étapes de déprotection et/ou clivage sont effectuées en présence d'une solution de TFA (acide trifluoroacétique), de TIS (triisopropylsilane) et d'H2O dans les proportions 95, 2.5, 2.5. La résine est ensuite placée sous agitation pendant 180 minutes à température ambiante avant d'être filtrée. Le filtrat est récupéré, le peptide brut est précipité à l'Et2O puis centrifugé. Le peptide ainsi récupéré est lavé plusieurs fois à l'éther. Le brut réactionnel est solubilisé puis injecté en HPLC préparative. B. Purifications et analyses Les réactions en phase homogène ont été suivies par chromatographie liquide haute pression (HPLC) analytique en phase inverse (Beckman System Gold) à l'aide d'une colonne SymetrieShield RP 18,5 m (100 À, 250 x 4.6 mm). L'élution est effectuée à l'aide d'un gradient linéaire d'acétonitrile à 0.08% de TFA (solvant B) et d'H20 à 0.1 % de TFA (solvant A). Les conditions d'élution varient de 5 à 95 % de B en 15 minutes avec un débit de 1.5 ml/min. La détection est effectuée à 215 nm et 280 nm. Les HPLC préparatives (Waters) ont été réalisées avec le même système 10 d'élution à un débit de 20 ml/min sur une colonne Chromasil C18 (5 m, 100À, 250 x 20 mm). Les fractions d'intérêt sont récupérées et lyophilisées. Les spectres de masse ont été effectués selon le mode MALDI-TOF sur un spectromètre de masse Voyager DE Elite (PerSeptive Biosystems). Pour chaque analyse, l'échantillon a été mélangé volume à volume avec une matrice (l'acide 2,5- 15 dihydrobenzoïque) avec laquelle il co-cristallise. En fin de synthèse, chaque composé est caractérisé par son temps de rétention en HPLC analytique et son pic moléculaire obtenu en spectrométrie de masse. C. Choix des résines 20 Deux résines ont été utilisées pour les synthèses : - la résine Fmoc-Gly-NOVASYN-TGT (Novabiochem) : 0 Fmoc-HN O Cette résine est représentée pour l'ensemble des schémas de synthèse par : HO NOVASYN -TGT 25 - la résine HMPB-MBHA (4-hydroxymethyl-3- methoxyphenoxy butyric acid) : Cette résine est représentée pour l'ensemble des schémas de synthèse par : HO- HMPB-MBHA Ces deux résines permettent la synthèse de peptides à fonction C-terminale acide. D. Greffage du premier Fmoc-amino-acide sur la résine HMPB-MBHA Le greffage du premier résidu aminé est réalisé par formation d'une liaison ester entre l'acide carboxylique de l'acide aminé de la fonction hydroxyle portée par la résine. Ce greffage s'effectue en deux étapes : activation de l'acide aminé sous forme d'anhydride symétrique suivie du couplage sur la résine du premier acide aminé via une liaison ester. HMPB-MBHA Fmoc-AA1-OH, DIPCDI, Fmoc-AA, O_{ HMPB-MBHA O HO- DMAP, CHZCl2 5 équivalents de Fmoc-amino-acide à coupler sur la résine sont solubilisés dans du CH2C12 (10 ml/g). 2.5 équivalents de DIPCDI (N,N'-diisopropylcarbodiimide) (préalablement solubilisés dans 1 à 2 ml/g de CH2C12) sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis évaporé à sec. L'anhydride symétrique formé est récupéré sous forme de solide blanc. Ce dernier est solubilisé dans du DMF (10 ml/g) et additionné à la résine en présence de 1 équivalent de DMAP (4-diméthylaminopyridine). Le réacteur est placé sous agitation lente à température ambiante pendant 3 heures. La résine est alors filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 1 min), du CH2C12 (3 x 1 min) puis à l'Et2O (3 x 1 min). La résine est placée au dessiccateur pour établir le rendement de greffage et son taux de substitution. E. Cyclisation lactame La réaction de cyclisation entre les extrémités N-et C-terminales est réalisée en solution en présence du peptide àcycliser (n moles), de PyBOP (1.2 équivalents), de NaHCO3 (bicarbonate de sodium) (5 équivalents) dans du DMF (10.2 M). La réaction est laissée sous agitation magnétique et à température ambiante entre 6 et 24 heures. La réaction de cyclisation est contrôlée par HPLC analytique et par spectrométrie de masse. En fin de réaction, le peptide cyclisé est récupéré après purification et lyophilisation. F. Cyclisation thioester La réaction de cyclisation entre les extrémités S- et C-terminales est réalisée en solution en présence du peptide à cycliser (n moles), de PyBOP (1.6 équivalents), de DIEA (4 équivalents) dans du DMF (10.2 M). La réaction est laissée sous agitation magnétique et à température ambiante entre 6 et 24 heures. La réaction de cyclisation est contrôlée par HPLC analytique et par spectrométrie de masse. En fin de réaction, le peptide cyclisé est récupéré après purification et lyophilisation. G. Protection de l'acide 3- amino-4-ethylhexanoique par le groupement Fmoc o Fmoc-OSu, NaHCO3 O Fmoc-NH" OH H2N OH H20 / acétone Dans un réacteur, 1 équivalent molaire d'acide 3-amino-4-éthylhexanoïque est dissous dans l'H20 à l00 g/1. 0.98 équivalent de Fmoc-OSu (N-(9-fluorenylmethoxycarbonyloxy) succinimide) préalablement solubilisé dans l'acétone (100 g/1) est introduit goutte à goutte au mélange réactionnel puis le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, l'acétone est évaporée à sec et le brut réactionnel est repris à l'acétate d'éthyle (AcOEt). La phase organique est lavée deux fois successivement à l'aide d'une solution de KHSO4 (sulfate acide de potassium) puis à l'aide d'une solution saturée en NaCl. La phase organique est ensuite séchée avec du MgSO4, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite pour donner un solide blanc. Ce dernier sera utilisé tel quel sans purification supplémentaire. Ce synthon est introduit comme un acide aminé classique lors de l'élongation peptidique. H. Synthèse du synthon Fmoc-NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-COOH HCI.H2N NH2.HCI Fmoc-HN TCEP, DMF NH-Fmoc Fmoc-NH Fmoc.OSu, Na2CO3 H20 / acétone PySSPy, T = 0 C DMF Fmoc-HN SùS OH HS OH Fmoc-NH o DMF Dans un réacteur, 1 équivalent molaire de cystamine dihydrochloride est dissous dans l'eau à 75 g/l en présence de 1.96 équivalents molaires de Na2CO3 (carbonate de sodium). 1.96 équivalents de Fmoc-OSu (N-(9-fluorenylmethoxycarbonyloxy) succinimide) préalablement solubilisés dans l'acétone (75 g/1) sont introduits goutte à goutte au mélange réactionnel puis le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, l'acétone est évaporée à sec et le produit de la réaction est extrait au CH2C12. Les phases organiques sont regroupées et lavées par une solution saturée en NaCl. La phase organique est ensuite séchée avec du MgSO4, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite pour donner un solide blanc que l'on purifie par HPLC préparative. Le produit de la réaction est obtenu : Fmoc-NH-CHz-CHz-S-SCHz-CHz-NH-Fmoc : pureté > 95% ; rendement = 82% ; masse calculée : 596 û MALDI MS m/z [DHB] 597.7 [M+H+] ; 620.0 [M+Na+] ; 636.0 [M+K+]. Dans un réacteur, 1 équivalent molaire de Fmoc-NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-NH-Fmoc est dissous dans du DMF (200 g/1). 2. 5 équivalents molaires de TCEP (tris(2-carboxyéthyl) phosphine) sont additionnés au mélange réactionnel. Après 1 heure de réaction, le produit est purifié par HPLC préparative. Le produit de la réaction est obtenu : Fmoc-NH-CHz-CHz-SH : pureté > 95% ; rendement = 72% ; masse calculée : 299 û MALDI MS m/z [DHB] 322.5 [M+Na+] ; 338.5 [M+K+]. Dans un réacteur, 1 équivalent molaire de Fmoc-NH-CH2-CH2-SH est dissous dans du DMF à 145 g/1 et placé dans un bain d'eau glacée (0 C). 3 équivalents de PySSPy (dithiodipyridine) solubilisés dans du DMF (0.2 g/ ml) et placés dans un bain d'eau glacée à 0 C sont introduits goutte à goutte au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 3 heures en laissant fondre progressivement le bain de glace puis le mélange est laissé sous agitation à température ambiante une heure. Le mélange réactionnel est alors placé à nouveau à 0 C puis sont additionnés goutte à goutte 4 équivalents molaires d'acide 3-mercaptopropionique (3-MP) préalablement placés à 0 C. Le mélange réactionnel est agité 24 heures en laissant fondre progressivement le bain de glace. Le brut réactionnel est ensuite purifié par HPLC préparative. Le produit de la réaction est obtenu : Fmoc-NH-CH2-CH2-S-S-CH2- CHz-COOH : pureté > 95% ; rendement = 62% ; masse calculée : 402 û MALDI MS m/z [DHB] 426.8 [M+Na+] ; 442.8 [M+K+]. Exemple 1 : Synthèse de cyclo(Aeh-His-DPhe Arg-Trp-eAhx) La résine utilisée a été une résine HMPB-MBHA (140 mg, 0.155 mmol). Le schéma de synthèse est représenté ci-dessous : HMPB-MBHA Fmoc-EAhx-OH, DIPCDI, DMAP, CH,CI, _ Fmoc-NH HMPB-MBHA HO- SPPS H-Aeh-H is(Trt)-DPhe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-NH-(CH2)n( HMPB-MBHA O\ O TFA / TIS / H2O (95 / 2.5 / 2.5) H-Aeh-His(Trt)-DPhe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-NH-(CH2)5 COOH PyBOP,NaHCO3 DMF Le greffage du premier résidu a été réalisé selon la procédure décrite au paragraphe D en utilisant Fmoc-eAhx-OH (200 mg, 0. 575 mmol), DIPCDI (45 l, 0.28 mmol) et DMAP (14 mg, 0.115 mmol). L'élongation peptidique pas à pas a ensuite été effectuée dans le DMF pendant 10 40 minutes en présence de PyBOP (242 mg, 0.645 mmol), DIEA ( 168 l, 0.93 mmol) et de:5 Acide aminé Masse Nbre de moles Nbre éq. Couplage Fmoc-Trp(Boc)-OH 245 mg 0.465 mmol 3 1 Fmoc-Arg(Pbf)-OH 302 mg 0.465 mmol 3 1 Fmoc-DPhe-OH 180 mg 0.465 mmol 3 1 Fmoc-His(Trt)-OH 288 mg 0.465 mmol 3 1 Fmoc-Aeh-OH 177 mg 0.465 mmol 3 1 En fin de synthèse et après déprotection de la fonction N-terminale, la résine a été lavée suivant le protocole décrit au paragraphe A. 300 mg de peptidyl-résine ont été placés en présence de 4 ml de TFA, de 105 l de TIS et 105 l d'H20 à température ambiante pendant 180 minutes. La résine a ensuite été filtrée et lavée avec 2 ml de TFA. Le peptide brut a ensuite été précipité et lavé avec deux volumes d'Et2O. Le peptide brut a été purifié par HPLC préparative avant d'être cyclisé. 65 mg (0.0525 mmol) de peptide linéaire ont été solubilisés dans 5.2 ml de DMF en présence de PyBOP (33 mg, 0.063 mmol) et de NaHCO3 (22 mg, 0.26 mmol) à température ambiante. La cyclisation a été suivie par HPLC analytique. Le peptide cyclisé a été alors purifié par HPLC préparative en utilisant un gradient linéaire de 0 à 60% de solvant B en 60 minutes. Les fractions d'intérêt ont été récupérées et lyophilisées. 29.5 mg de cyclo(Aeh-His-DPhe-Arg-Trp-eAhx) ont été obtenus, soit un rendement de 51% : HPLC : tr = 7.85 min ; : pureté > 95% ; masse calculée : 880 ù MALDI MS m/z [DHB] 881.4 [M+H+]. Exemple 2 : Synthèse de cyclo(3Mp-His-DPhe Arg-Trp-Gly-Gly) o oIz \s NH HN.fNH NHZ La résine utilisée a été la résine Fmoc-Gly-NOVASYN-TGT (500 mg, 0.12 5 mmol). Le schéma de synthèse est représenté ci-dessous : Fmoc-Gly-O NOVASYN -TGT SPPS Trt-S-CH2 CH2-CO-His(Trt)-DPhe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-GIy-GIy-O NOVASYN -TGT TFA/TIS/H2O HS-CH2-CH2-CO-H is-DPhe-Arg-Trp-G ly-GIy-OH CYCLISATION HN NH NH2 L'élongation peptidique pas à pas a été effectuée dans le DMF pendant 40 minutes en présence de PyBOP (188 mg, 0.36 mmol), DIEA (130 l, 0.72 mmol) et de : HN\ LN o~ Acide aminé Masse Nbre de moles Nbre éq. Couplage Fmoc-Gly-OH 107 mg 0.36 mmol 3 1 Fmoc-Trp(Boc)-OH 190 mg 0.36 mmol 3 1 Fmoc-Arg(Pbf)-OH 234 mg 0.36 mmol 3 1 Fmoc-DPhe-OH 140 mg 0.36 mmol 3 1 Fmoc-His(Trt)-OH 223 mg 0.36 mmol 3 1 Trt-S-(CH2)2-COOH 125 mg 0.36 mmol 3 1 En fin de synthèse, la résine a été lavée suivant le protocole décrit au paragraphe A. 600 mg de peptidyl-résine ont été placés en présence de 6 ml de TFA, de 158 l de TIS et 158 l d'H20 à température ambiante pendant 180 minutes. La résine a ensuite été filtrée et lavée avec 4 ml de TFA. Le peptide brut a ensuite été précipité et lavé avec deux volumes d'Et20. Le peptide brut a été purifié par HPLC préparative avant d'être cyclisé. 70 mg (0.065 mmol) de peptide linéaire ont été solubilisés dans 6.5 ml de DMF en présence de PyBOP (52 mg, 0.1 mmol) et de DIEA (47 l, 0.26 mmol) à température ambiante. La cyclisation a été suivie par HPLC analytique. Le peptide cyclisé a alors été purifié par HPLC préparative en utilisant un gradient linéaire de 0 à 60% de solvant B en 60 minutes. Les fractions d'intérêt ont été récupérées et lyophilisées. 40 mg de cyclo(3Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly) ont été obtenus, soit un rendement de 58% : HPLC : tr = 6.66 min ; : pureté > 95% ; masse calculée : 828 ù MALDI MS m/z [DHB] 829.3 [M+H+]. Exemple 3: Synthèse de cyclo(NH-CHz-CHz-S-S-CHz-CHz-CO-His-DPhe-Arg-Trp-Gly) O~ N S-S NH H ~•,, 1NH LN HN NH NH2 La résine utilisée a été la résine Fmoc-Gly-NOVASYN-TGT (500 mg, 0.12 mmol). Le schéma de synthèse est représenté ci-dessous : Fmoc-Gly-O NOVASYN -TGT sPPs NOVASYN -TGT NH HNNH NH2 L'élongation peptidique pas à pas a ensuite été effectuée dans le DMF pendant 5 40 minutes en présence de PyBOP (188 mg, 0.36 mmol), DIEA (125 l, 0.72 mmol) et de : - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - Acide aminé Masse Nbre de moles Nbre éq. Couplage Fmoc-Trp(Boc)-OH 190 mg 0.36 mmol 3 1 Fmoc-Arg(Pbf)-OH 234 mg 0.36 mmol 3 1 Fmoc-DPhe-OH 140 mg 0.36 mmol 3 1 Fmoc-His(Trt)-OH 223 mg 0.36 mmol 3 1 Fmoc-NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2- 145 mg 0.36 mmol 3 1 COOH En fin de synthèse, la résine a été lavée suivant le protocole décrit au paragraphe 10 A. 575 mg de peptidyl-résine ont été placés en présence de 6 ml de TFA, de 158 tl de TIS et 158 l d'H20 à température ambiante pendant 180 minutes. La résine a ensuite été filtrée et lavée avec 4 ml de TFA. Le peptide brut a ensuite été précipité et lavé avec Fmoc-NH-CH2 CH2-S-S-CHZCHZ CO-His(Trt)-DPhe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-GIy-O- TFA/TIS/H2O H2N-CH2-CHZSS-CH2-CH2-CO-His-DPhe-Arg-Trp-GIy-OH 1 CYCLISATION S-S NH H L NH NH 0 H oyNH N deux volumes d'Et2O. Le peptide brut a été purifié par HPLC préparative avant d'être cyclisé. 50 mg (0.042 mmol) de peptide linéaire ont été solubilisés dans 4 ml de DMF en présence de PyBOP (26 mg, 0.05 mmol) et de NaHCO3 (18 mg , 0.21 mmol) à température ambiante. La cyclisation a été suivie par HPLC analytique. Le peptide cyclisé a alors été purifié par HPLC préparative en utilisant un gradient linéaire de 0 à 60% de solvant B en 60 minutes. Les fractions d'intérêt ont été récupérées et lyophilisées. 15 mg de cyclo(NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-CO-His-DPhe-Arg-Trp-Gly) ont été obtenus, soit un rendement de 33% : HPLC : tr = 7.3 min ; : pureté > 95% ; masse calculée : 846 ù MALDI MS m/z [DHB] 847.5 [M+H+]. Etude pharmacologique Les composés de la présente invention font l'objet de tests pharmacologiques permettant de déterminer l'activité agoniste des récepteurs aux mélanocortines, et plus 15 particulièrement l'effet agoniste sur le récepteur hMC-4. Etude de l'afnité des composés pour les récepteurs MC4 des mélanocortines L'affinité des composés de l'invention est déterminée après mesure du déplacement par des doses croissantes de chacun des produits, de la liaison de la [125I]- 20 [N1e4, D-Phe']-a-MSH à des cellules HEK-293 (Human Embryonic Kidney) exprimant de façon stable le récepteur MC4 humain. Ces cellules sont cultivées dans un milieu F12-DME contenant 7.5% de sérum de veau foetal, 0.5 mM de glutamine, 100 U/mL de pénicilline et 100 g/mL de streptomycine. Les cellules sont placées, la veille de la mesure de liaison, dans des boites 12- 25 puits recouvertes de poly-D-lysine. La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison ['25I]-[N1e4, D-Phe']-a-MSH sur les récepteurs MC4 humains est effectuée en triplicats. Le [N1e4, D-Phe']-a-MSH utilisé a été marqué à l'iode 125 sur la lysine en position 11 (Amersham, marquage Bolton and Hunter, 2000 Ci/mmol). Deux heures avant la liaison, le milieu des cellules est remplacé par du milieu sans sérum. Le milieu de 30 liaison est le milieu F12-DME avec 0.5% de BSA (albumine bovine de sérum) et 0.1% de bacitracine. La concentration de ['25I]-[N1e4, D-Phe']-a-MSH est fixe et correspond à une valeur finale de 3.10-10 M dans le puit. Les concentrations de chaque composé non marqué varient de 10-10 M à 10-6 M. La liaison aux cellules s'effectue pendant 90 minutes à température ambiante. Elle est arrêtée en plaçant les cellules sur de la glace. La [125I]-[N1e4, D-Phe']-a-MSH libre, donc non liée aux cellules, est aspirée puis les cellules sont lavées une fois avec NaCl 0.9% contenant 1% BSA puis 3 fois avec NaCl 0.9%. Les cellules sont ensuite solubilisées dans du désoxycholate de sodium 0,4% contenant 0,5M NaOH puis comptées au compteur y. La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison totale (radioactivité en cpm liée aux cellules comptée pour chaque puits) de la radioactivité obtenue pour les cellules mises en présence de 10-6 M de composé non radioactif (liaison non spécifique). Les données sont analysées et les valeurs des constantes de dissociation (Kd) sont déterminées. L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs MC4 des composés de la 15 présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMPc par les cellules HEK-293 transfectées de façon stable avec le récepteur MC4 humain. Mesure de la production d'AMP c clisue intracellulaire via les récepteurs MC4 Les cellules HEK-293 exprimant les récepteurs humains MC4 des 20 mélanocortines sont cultivées dans des plaques 12 puits recouvertes de poly-D-lysine à raison de 200 000 cellules par puits. Les cellules sont placées juste avant l'essai dans un milieu de culture F12-DME simple. Pour mesurer l'effet agoniste d'un composé, les cellules sont incubées pendant 5 minutes à 37 C en présence de 1 mM d'IBMX (isobutylxanthine), puis la stimulation de 25 la production d'AMP cyclique est obtenue en incubant les cellules en présence d'un composé donné à des concentrations variant de 10-10 M à 10-6 M en triplicats pendant 20 minutes à 37 C. Le milieu réactionnel est ensuite éliminé et remplacé par de l'alcool à 60%. Les cellules lysées sont ensuite récupérées dans des tubes de 1.5 mL. Ceux-ci sont placés une nuit à -20 C avant d'être centrifugés 10 minutes. Le surnageant est récupéré 30 et évaporé puis repris par un tampon d'acétate de sodium 50 mM à pH 5.6. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de l'AMP cyclique marqué à l'iode 125 en présence d'un anticorps spécifique (dosage radioimmunologique) (Blondet et al, J. Biochem. 2004, 135: 541-546). Résultats Les résultats d'affinité au récepteur MC4 humain sont reportés dans le tableau ci-dessous : Composés Kd (nM) ED50 (nM) Melanotan II 8.45 12 Cyclo(Aeh-His-DPhe-Arg-Trp-EAhx) 417 46 Cyclo(3Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly) 500 40 NDP-aùMSH N.D. 2.9 N.D. = non déterminé L'activité agoniste des composés cités ci-dessus a été mesurée comme décrit au chapitre précédent : les composés selon l'invention se comportent comme des agonistes 10 du récepteur à la mélanocortine de type 4. Revendications 1. R3-H NH (1) dans laquelle : Cy représente une chaîne carbonée interrompue par au moins un groupe sélectionné dans le groupe consistant en une amine, une amide, un dissulfure, un dithioester, un groupe éthylénique, un éther, un thioéther, et un thioester, aucun carbone de la chaîne carbonée n'étant substitué par un groupe fonctionnel ; RI représente un hydrogène, un radical alkyle en C1-05 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou un groupement CO-alkyle ; R2 représente un hydrogène, un halogène (F, Cl, Br, I), un groupement alkyle, un groupement alcoxy ou un groupement nitro ; R3 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupement alkyle ou un groupement nitro ; R4 représente un groupement 3-indolyle, 5-hydroxy-3-indolyle ou 2-naphtyle ; S1 représente un glycinyl ou un (3-alanyl ou est absent ; S2 représente un glycinyl ou un 13-alanyl ou est absent ; et le cycle comprend 19 à 25 atomes ; ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2- Composé selon la revendication 1, dans lequel Cy est -(CH2)m [CHR5]p-L-(CH2)ri [CHR6]q avec 1 0=C II S-N 1- Composé de formule générale (I) : cy HN 26 1 NHm et n sont, indépendamment l'un de l'autre, un entier compris entre 0 et 9 ; p et q sont, indépendamment l'un de l'autre, 0 ou 1 ; R5 et R6 sont, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène ou un radical alkyle en C1-05 saturé linéaire ou ramifié ; L est ùY-Z- ou ùY'-(CH2)rZ'- avec Y représente O, S, NH, ou CHz ; Z représente S, CH2, ou un groupe C=B où B est S ou O ; Y' et Z' sont, indépendamment l'un de l'autre, O, S, ou NH ; et r est un entier entre 0 et 5 m + n + r étant inférieur ou égal à 9. 3- Composé selon la revendication 2, dans lequel p et/ou q sont 1 et L est ùY-Z-. 4- Composé selon la revendication 2, dans lequel p et q sont 0 et L est ùY'- (CH2)r Z'-. 5- Composé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il présente au moins une des caractéristiques suivantes - R5 représente un radical alkyle en C1-05 saturé linéaire ou ramifié ; et/ou - R6 représente un hydrogène ; et/ou - m et n, indépendamment l'un de l'autre, sont un entier compris entre 0 et 5 ; et/ou - S 1 est absent ; et/ou - S2 représente un glycinyl ou un (3-alanyl. 6- Composé selon la revendication 2 ou 4, caractérisé en ce qu'il présente au moins une des caractéristiques suivantes - m, n et r, indépendamment les uns des autres, sont un entier compris entre 1 et 4 ; et/ou - S1 est absent. 7- Composé selon la revendication 1 ou 2 sélectionné parmi le groupe constitué du Cyclo(Aeh-His-DPhe-Arg-Trp-eAhx), du Cyclo(3Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly),du Cyclo(NH-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-CO-His-DPhe-Arg-Trp-Gly), du Cyclo(2Mp-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Gly), du Cyclo(His-DPhe-Arg-Trp-NH-CHz-CHz-O-CHz-CH2-O-CHz-CO), et du Cyc1o(Aeh-His-DPhe-Arg-TrpG1y-(3Ala), ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8- Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 10 9- Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée ne ce qu'elle se présente sous une forme administrable par voie parentérale, orale, inhalée, intra-nasale, topique, rectale, vaginale, perlinguale ou ophtalmique. 10- Composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou 9, caractérisée ne 15 ce qu'elle se présente sous forme de préparation injectable par voie parentérale, sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire. 11- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, comprenant en outre un autre principe actif. 12- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en tant que médicament. 13- Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou 25 d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles de l'activité sexuelle féminine ou masculine. 14- Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou 30 d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, des désordres pondéraux tels que l'obésité et l'anorexie. 20 5 15- Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles mentaux associés à l'anxiété et à la dépression. 16- Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 1 lpour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.