Brevet FR2915393A1 — publié le 20081031

-1- La présente invention se situe dans le domaine cosmétique et pharmaceutique, et plus particulièrement dans le domaine de la dermatologie. La présente invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique, et notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement adapté, un principe actif capable d'activer le cytochrome c. Ce principe actif peut être constitué de polypeptides ou de peptides, utilisé seul ou en association avec au moins un autre principe actif L'invention est également relative à l'utilisation d'une composition cosmétique destinée à stimuler les fonctions des mitochondries et à augmenter le niveau énergétique cellulaire. L'invention porte encore sur un procédé de traitement cosmétique destiné à protéger la peau et les phanères des agressions extérieures et à lutter contre le vieillissement cutané. Le principe actif peut également être utilisé pour préparer des compositions pharmaceutiques destinées à prévenir ou lutter contre les pathologies liées à des dysfonctionnements mitochondriaux ; par exemple, certaines dégénérescences neuromusculaires ou cardiaques, le diabète de type II ou encore certaines pathologies du vieillissement. Le terme phanères selon l'invention englobe l'ensemble des annexes kératiniques présentes à la surface du corps, en particulier les poils, les cils, les sourcils, les ongles et les cheveux. La peau est un organe vital qui recouvre toute la surface du corps et assure des fonctions protectrices, sensitives, immunitaires, métaboliques ou encore thermorégulatrices. La peau, comme les autres organes, est soumise au vieillissement. Or, un des mécanismes majeurs impliqués dans les processus du vieillissement est l'accumulation de dommages oxydatifs dans des molécules essentielles telles que les lipides membranaires, les protéines, l'ADN et tout particulièrement l'ADN mitochondrial (ADNmt). Les dommages oxydatifs sont provoqués par les radicaux libres, des espèces chimiquement instables et très réactionnelles générées par le métabolisme intracellulaire ou les agressions extérieures. Parmi ces agressions extérieures, on peut citer : les rayonnements UV, les toxines, les polluants atmosphériques, les oxydants alimentaires. Dans la peau, on observe un vieillissement prématuré survenant dans les zones exposées aux rayonnements, caractérisé par des phénomènes d'altérations des macromolécules (péroxydation lipidique, carbonylation des protéines) touchant en particulier l'élastine, le -2- collagène ou la fibronectine. On a également pu montrer un déclin progressif des fonctions mitochondriales avec l'âge, probablement lié à l'accumulation de mutations sur l'ADNmt (K. Singh, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1019, 2004). Une des conséquences importantes de l'accumulation des dommages oxydatifs est une réduction de la capacité de la cellule à produire de l'ATP (Porteous et al., Eur J Biochem 1998, 257(1):192-201). Ainsi, le phénomène du vieillissement cellulaire est en relation avec les dommages oxydatifs que subit la cellule mais aussi avec le processus de production d'énergie nécessaire à la cellule pour survivre. L'organisme possède des mécanismes de défense capables de piéger ou de transformer les radicaux libres (enzymes, glutathion, vitamines A et E, coenzyme Q10, etc.). Cependant, ces systèmes de défense antioxydants s'avèrent souvent insuffisants devant les nombreux stress et agressions extérieures auxquels sont soumis les organismes et la peau en particulier. Dans ce contexte, les propriétés particulières du cytochrome c apparaissent comme particulièrement intéressantes : Le cytochrome c est une petite protéine soluble de 15 kDa qui joue un rôle essentiel dans la fonction mitochondriale et dans la survie cellulaire. Le cytochrome c est une molécule hautement conservée chez la plupart des eucaryotes ; on la trouve dans les mitochondries des plantes, des animaux et de nombreux organismes unicellulaires. Le cytochrome c présente une structure protéique organisée autour d'une porphyrine, constituée de quatre noyaux pyrrol, eux-mêmes liés à un atome de fer. Le rôle principal du cytochrome c est d'assurer le transfert d'électrons, grâce au changement de valence de l'atome de fer. Le cytochrome c, qui est soluble, transporte ainsi les électrons depuis le complexe III (coenzyme QH2-cytochrome c réductase) jusqu'au complexe IV (cytochrome oxydase). Les électrons, qui sont le substrat de la cytochrome oxydase, sont alors transférés par l'enzyme vers l'oxygène. La recherche de composés pouvant stimuler les mitochondries et augmenter le niveau énergétique cellulaire afin de prévenir ou de lutter contre les signes du vieillissement cutané, ou les dommages causés par les agressions extérieures, telles que les rayonnements UV, les radiations, ou les expositions à des toxines ou à des polluants, est une préoccupation importante de la recherche médicale et de la cosmétique. A cet égard, il a été proposé des solutions telles que l'apport de substances impliquées dans le -3- métabolisme énergétique, et plus particulièrement d'intermédiaires ou de cofacteurs du cycle de Krebs tels que le fumarate, le L-malate, l'acétyl CoA (WO 02064129), ou encore le traitement de la peau par des substances capables de diminuer les radicaux libres, telles que la vitamine C (US 2004/0086526) ou la L-ergothionéine (WO 9836748). Mais à la connaissance de la demanderesse, aucune composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant des polypeptides ou des peptides capables d'activer le cytochrome c n'a encore été décrite. Les inventeurs ont en effet mis en évidence une activité cosmétique et thérapeutique, notamment dermatologique, de polypeptides ou de peptides capables d'activer le cytochrome c. Il a notamment été mis en évidence que ces polypeptides ou ces peptides, lorsqu'ils sont appliqués sur la peau, stimulent de façon importante les fonctions mitochondriales. Cela a, entre autre, été démontré par une augmentation de l'expression du cytochrome c et une augmentation de la synthèse d'ATP. Ce nouveau principe actif stimulateur des mitochondries et plus généralement capable de protéger la peau des agressions extérieures, permet ainsi d'ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques et cosmétiques. On entend par principe actif capable de protéger la peau des agressions extérieures , toute substance capable de présenter des propriétés protectrices ou de diminuer l'apoptose dans des cellules ou des tissus soumis à un stress d'origine physico-chimique ou environnementale. On entend par principe actif capable d'activer le cytochrome c , toute substance capable d'augmenter l'expression du cytochrome c, soit par l'activation de la synthèse protéique (par modulation directe ou indirecte de l'expression génique du cytochrome c), soit par l'augmentation de l'activité biologique du cytochrome c, soit par d'autres processus biologiques tels que la stabilisation de la protéine cytochrome c ou encore la stabilisation des transcrits d'ARN messager. Préférentiellement, les substances capables d'activer le cytochrome c selon l'invention seront des polypeptides ou des peptides. Ainsi, l'invention a pour objet premier une composition cosmétique ou pharmaceutique, et notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement adapté, des polypeptides ou des peptides capables d'activer le -4- cytochrome c, en tant que principe actif, seul ou en association avec au moins un autre principe actif. Préférentiellement, selon la présente invention, lesdits polypeptides ou peptides capables d'activer le cytochrome c ou leurs dérivés biologiquement actifs sont des 5 peptides dont le nombre d'acides aminés est compris entre 3 et 50, et plus particulièrement entre 3 et 8. Selon une méthode particulièrement avantageuse de réalisation de l'invention, le peptide possède une séquence qui répond en tout ou en partie à la formule générale (I) 10 R1-(AA)n- X1-X2- X3- X4-X5-X6-(AA)pR7 Dans laquelle XI est la glutamine, l'asparagine, la tyrosine ou la proline, X2 est la cystéine, la proline, la leucine, l'isoleucine ou la glycine, X3 est l'histidine, la lysine, la thréonine ou l'arginine, 15 X4 est la thréonine, la sérine, la lysine, l'arginine ou aucun acide aminé, XS est la valine, l'alanine, la tyrosine, la méthionine ou aucun acide aminé, X6 est l'acide glutamique, l'isoleucine ou aucun acide aminé. AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 4. 20 RI représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle. R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C- 25 terminal, libre ou substitué par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi une chaîne alkyle de Cl à C20, ou un groupement NH2, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de Cl à C4. Selon une méthode de réalisation de l'invention tout particulièrement préférée, le 30 peptide biologiquement actif est de séquence : (SEQ ID n 1) Gln-Cys-His-Thr-Val-Glu-Lys (SEQ ID n 2) Gln-Cys-•His-Ser-Ala-Glu-Arg -5- (SEQ ID n 3) Asn-Pro-Lys-Lys-Tyr-Ile (SEQ ID n 4) Tyr-Leu-Lys-Lys-Ala (SEQ ID n 5) Tyr-Leu-Lys-Lys-Ala -NH2 (SEQ ID n 6) Pro-Gly-Thr-Lys-Met (SEQ ID n 7) Tyr-Ile-Lys-Arg-Ala-NH2 (SEQ ID n 8) Tyr-Leu-Arg-Arg-Val (SEQ ID n 9) Tyr-Leu-Lys-Lys-NH2 (SEQ ID n 10) Tyr-Leu-Lys Selon un mode de réalisation particulièrement intéressant, le peptide biologiquement actif correspond à la séquence SEQ ID n 4. Selon un autre mode de réalisation particulièrement intéressant, le peptide biologiquement actif correspond à la séquence SEQ ID n 5. L'invention concerne aussi des formes homologues de ces séquences. Le terme homologue désigne, selon l'invention, toute séquence peptidique identique à au moins 50 %, ou de préférence au moins 80 %, et encore plus préférentiellement à au moins 90 % de ladite séquence peptidique, choisie parmi les séquences SEQ ID n 1 à SEQ ID n 10. Par séquence peptidique identique à au moins X % , on entend désigner un pourcentage d'identité entre les résidus d'acides aminés des deux séquences à comparer, obtenu après l'alignement optimal des deux séquences. L'alignement optimal est obtenu à l'aide d'algorithmes d'homologies locales tels que ceux utilisés par les logiciels informatiques BLAST P ou T BLAST N disponibles sur le site NCBI. Le terme homologue peut également désigner un peptide qui diffère de la séquence d'un peptide de séquence SEQ ID n 1 à SEQ ID n 10 par la substitution d'acides aminés chimiquement équivalents, c'est-à-dire par la substitution d'un résidu par un autre possédant les mêmes caractéristiques. Ainsi, les substitutions classiques se font entre Ala, Val, Leu et Ile ; entre Ser et Thr ; entre les résidus acides Asp et Glu ; entre Asn et Gln ; et entre les résidus basiques Lys et Arg ; ou entre les résidus aromatiques Phe et Tyr. Dans l'invention, le terme acide aminé se réfère ici à tout acide organique naturel ou non naturel ayant la formule : ûNHR-CR-C(0)-O- -6- où chaque -R est indépendamment sélectionné entre un hydrogène et un groupement alkyl ayant entre 1 et 12 atomes de carbone. Préférentiellement, au moins un groupement -R de chaque acide aminé est un hydrogène. Par le terme alkyl , on entend ici une chaîne carbonée pouvant être linéaire ou ramifiée, substituée (mono- ou poly-) ou non-substituée ; saturée, mono-saturée (une double ou triple liaison dans la chaîne) ou polyinsaturée (deux ou plusieurs doubles liaisons, deux ou plusieurs triples liaisons, une ou plusieurs doubles liaisons et une ou plusieurs triples liaisons dans la chaîne). Le terme peptide désigne un enchaînement de deux ou plusieurs acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques ou par des liaisons peptidiques modifiées, le terme polypeptide désignant un peptide de taille plus importante. Par peptide , il faut entendre le peptide naturel ou synthétique de l'invention tel que décrit ci-dessus ou au moins l'un de ses fragments, qu'il soit obtenu par protéolyse ou de manière synthétique, ou encore tout peptide naturel ou synthétique dont la séquence est totalement ou partiellement constituée par la séquence du peptide précédemment décrit. De façon à améliorer la résistance à la dégradation, il peut être nécessaire d'utiliser une forme protégée du peptide selon l'invention. La forme de protection doit évidemment être une forme biologiquement compatible et doit être compatible avec une utilisation dans le domaine des cosmétiques ou de la pharmacie. De nombreuses formes de protection biologiquement compatibles peuvent être envisagées, elles sont bien connues de l'homme du métier comme, par exemple, l'acylation ou l'acétylation de l'extrémité amino-terminale, ou l'amidation ou l'estérification de l'extrémité carboxy-terminale. Ainsi, l'invention concerne une composition telle que définie précédemment, caractérisée par le fait que le peptide de séquence SEQ ID n 1 à SEQ ID n 10 est sous forme protégée ou non. On peut utiliser une protection basée sur une substitution sur l'extrémité amino-terminale par un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle. De préférence, on utilise une protection basée sur l'amidation de la fonction hydroxyle de l'extrémité carboxy-terminale par un groupement NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de CI à C4, ou l'estérification par un groupement alkyle. Il est également possible de protéger les deux extrémités du peptide. Les dérivés de peptides concernent aussi les acides aminés et les peptides reliés entre eux par une liaison pseudo-peptidique. On entend par liaison pseudo-peptidique , tous les types de liaisons susceptibles de remplacer les liaisons peptidiques classiques . -7- Dans le domaine des acides aminés, la géométrie des molécules est telle qu'elles peuvent théoriquement se présenter sous la forme d'isomères optiques différents. Il existe, en effet, une conformation moléculaire de l'acide aminé (AA) telle qu'elle dévie à droite le plan de polarisation de la lumière (conformation dextrogyre ou D-aa), et une conformation moléculaire de l'acide aminé (aa) telle qu'elle dévie à gauche le plan de polarisation de la lumière (conformation lévogyre ou L-aa). Les acides aminés naturels sont toujours de conformation lévogyre, en conséquence, un peptide d'origine naturelle ne sera constitué que d'acides aminés de type L-aa. Cependant, la synthèse chimique en laboratoire permet de préparer des acides aminés ayant les deux conformations possibles. A partir de ce matériel de base, il est ainsi possible d'incorporer lors de la synthèse de peptide aussi bien des acides aminés sous forme d'isomères optiques dextrogyre ou lévogyre. Ainsi, les acides aminés constituant le peptide selon l'invention peuvent être sous configuration L- et D- ; de manière préférentielle, les acides aminés sont sous forme L. Le peptide selon l'invention peut donc être sous forme L-, D- ou DL-. Le peptide de formule générale (1) selon l'invention peut être obtenu soit par synthèse chimique classique (en phase solide ou en phase homogène liquide), soit par synthèse enzymatique (Kullman et al., J. Biol. Chem. 1980, 225, 8234), à partir d'acides aminés constitutifs ou de leurs dérivés. Le peptide selon l'invention peut également être obtenu par fermentation d'une souche de bactéries modifiées ou non, par génie génétique, ou encore par extraction de protéines d'origine animale ou végétale, préférentiellement d'origine végétale, suivie d'une hydrolyse contrôlée qui libère des fragments peptidiques correspondant totalement ou partiellement aux peptides de formule générale (I). De très nombreuses protéines trouvées dans les plantes sont susceptibles de contenir ces séquences au sein de leur structure. L'hydrolyse ménagée permet de dégager ces fragments peptidiques. Il est possible, mais non nécessaire pour réaliser l'invention, d'extraire soit les protéines concernées d'abord et de les hydrolyser ensuite, soit d'effectuer l'hydrolyse d'abord sur un extrait brut et de purifier les fragments peptidiques ensuite. Il est également possible d'utiliser certains extraits hydrolysés sans en purifier les fragments peptidiques correspondant aux peptides de formule générale 1 selon l'invention, mais en s'assurant toutefois de la présence desdits fragments par des moyens analytiques appropriés. -8- D'autres procédés plus simples ou plus complexes peuvent être envisagés par l'homme du métier connaissant le métier de synthèse, d'extraction et de purification des protéines et des peptides. Ainsi le peptide selon l'invention peut être d'origine naturelle ou synthétique. Préférentiellement selon l'invention, le peptide est obtenu par synthèse chimique. Selon l'invention, le principe actif peut être un mélange de dérivés peptidiques et/ou constitués de dérivés d'acides aminés. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le principe actif selon l'invention est préalablement solubilisé dans un ou plusieurs solvants cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, classiquement utilisés par l'homme du métier, comme l'eau, le glycérol, l'éthanol, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, les polyols cycliques, la vaseline, une huile végétale ou tout mélange de ces solvants. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le principe actif selon l'invention est préalablement solubilisé dans un vecteur cosmétique ou pharmaceutique comme les liposomes ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, des supports minéraux comme les talcs et bentonites, et plus généralement solubilisé dans, ou fixé sur, tout vecteur cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. La composition utilisable selon l'invention peut en particulier consister en une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, un après-shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une lotion restructurante pour les cheveux, un masque, etc. La composition cosmétique selon l'invention peut être utilisée notamment dans les traitements mettant en oeuvre une application qui est suivie ou non suivie d'un rinçage, ou encore sous forme de shampooing. Elle peut également se présenter sous forme de teinture ou de mascara à appliquer au pinceau ou au peigne, en particulier sur les cils, les sourcils ou les cheveux. Il est bien entendu que le principe actif selon l'invention peut être utilisé seul ou bien en association avec au moins un autre principe actif, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique et/ou dermatologique. Les compositions selon l'invention pourront être appliquées par toute voie appropriée, notamment orale, parentérale ou topique externe, et leur formulation sera adaptée par -9- l'homme du métier. en particulier pour des compositions cosmétiques ou dermatologiques. Avantageusement, les compositions selon l'invention sont destinées à une administration par voie topique cutanée. Ces compositions doivent donc contenir un milieu cosmétiquement et/ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau et les phanères, et couvrent toutes les formes cosmétiques ou dermatologiques. Ces compositions pourront notamment être sous forme de crèmes, émulsions huile-dans-eau, ou eau-dans-huile ou émulsions multiples, solutions, suspensions, gels, laits, lotions, sticks ou encore de poudres, adaptés à une application sur la peau, les lèvres et/ou les phanères. Ces compositions comprennent les excipients nécessaires à leur formulation, tels que solvants, épaississants, diluants, tensioactifs, anti-oxydants, colorants, conservateurs, parfums. Avantageusement, les compositions utilisables selon l'invention contiennent en outre divers principes actifs destinés, notamment, à la prévention et/ou au traitement des désordres liés au photo-vieillissement. Ainsi, la composition selon l'invention peut associer, au principe actif selon l'invention, d'autres principes actifs favorisant son action. Par exemple, il peut être ajouté des principes actifs ayant une action anti-radicalaire ou antioxydante, choisis parmi la vitamine C, la vitamine E, le coenzyme Q10 et les extraits polyphénoliques de plantes. La composition selon l'invention peut encore associer, au principe actif selon l'invention, des principes actifs stimulant les synthèses des macromolécules dermiques (laminine, fibronectine, collagène), par exemple le peptide de collagène commercialisé sous le nom Collaxyl par la société Vincience. La composition selon l'invention peut également associer, au principe actif selon l'invention, des principes actifs stimulant le métabolisme énergétique, comme le principe actif commercialisé sous la dénomination GP4G par la société Vincience. Selon un autre aspect. la composition selon l'invention peut être une composition solaire, c'est-à-dire une composition aidant à la protection contre le rayonnement solaire. Ainsi, il peut être avantageusement ajouté, à la composition selon l'invention, des actifs aidant à la protection solaire tels que, par exemple, des filtres solaires. Il est bien évident que l'invention s'adresse aux mammifères en général, et plus particulièrement aux êtres humains. -10- La quantité efficace de principe actif correspond à la quantité nécessaire afin d'obtenir le résultat recherché, à savoir, activer le cytochrome c, et augmenter le niveau énergétique cellulaire, et plus généralement, protéger la peau et les phanères des agressions extérieures et lutter contre le vieillissement cutané Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le principe actif est présent dans les compositions de l'invention à une concentration comprise entre 0,0005 et 500 ppm (parties par million) environ, et préférentiellement à une concentration comprise entre 0,01 et 5 ppm environ par rapport au poids total de la composition finale. Ces compositions pourront notamment se présenter sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse ; d'une émulsion huile-dans-eau, eau-dans-huile ou émulsions multiples ; elles peuvent aussi se présenter sous forme de crèmes, de suspensions, ou encore de poudres, adaptées à une application sur la peau, les muqueuses, les lèvres et/ou les phanères. Ces compositions peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème, d'une lotion, d'un lait, d'un sérum, d'une pommade, d'un gel, d'une pâte ou d'une mousse. Elles peuvent aussi se présenter sous forme solide, comme un stick ou être appliquées sur la peau sous forme d'aérosol. Elles peuvent être utilisées comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage de la peau. Ces compositions comprennent, en outre, tout additif communément utilisé dans le domaine d'application envisagé ainsi que les adjuvants nécessaires à leur formulation, tels que des solvants, des épaississants, des diluants, des anti-oxydants, des colorants, des filtres solaires, des agents auto--bronzants, des pigments, des charges, des conservateurs, des parfums, des absorbeurs d'odeur, des actifs cosmétiques ou pharmaceutiques, des huiles essentielles, des vitamines, des acides gras essentiels, des tensioactifs, des polymères filmogènes, etc. Dans tous les cas, l'homme de métier veillera à ce que ces adjuvants ainsi que leurs proportions soient choisis de telle manière à ne pas nuire aux propriétés avantageuses recherchées de la composition selon l'invention. Ces adjuvants peuvent, par exemple, correspondre à 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la phase grasse peut représenter de 5 à 80 % en poids et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les émulsionnants et co-émulsionnants utilisés dans la composition seront choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. Par exemple, ils peuvent être utilisés en une proportion allant de 0.3 à 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition. -11- Par ses activités particulières, le principe actif selon l'invention pourra être utilisé avantageusement dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique. En particulier, le principe actif selon l'invention pourra être utilisé avantageusement dans une composition cosmétique destinée à lutter de manière préventive et/ou curative contre les manifestations du vieillissement cutané et, plus spécifiquement, afin de lutter contre et/ou de prévenir le vieillissement photo-induit (photo-vieillissement). Par manifestations cutanées du vieillissement, on entend toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau et des phanères dues au vieillissement comme, par exemple, les rides et ridules, la peau flétrie, la peau molle, la peau amincie, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, la peau terne et sans éclat ou les taches de pigmentation de la peau, la décoloration des cheveux ou les taches sur les ongles, mais également toute modification interne de la peau qui ne se traduit pas systématiquement par un aspect extérieur modifié comme, par exemple, toute dégradation interne de la peau consécutive à une exposition aux rayonnements ultraviolets (UV). Le principe actif selon l'invention, ou la composition le contenant, permettra de lutter, en particulier, contre la perte d'élasticité et de fermeté de la peau. Le principe actif selon l'invention permet de protéger la peau et les phanères contre tous types d'agressions extérieures. L'utilisation du principe actif, ou d'une composition le contenant, va permettre à la peau et aux phanères d'être protégés et de mieux résister aux stress environnementaux. On entend par l'expression agression extérieure , les agressions que peut produire l'environnement. A titre d'exemple, on peut citer des agressions telles que la pollution, les UV, ou encore les produits à caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les parfums. Par pollution, on entend aussi bien la pollution extérieure due par exemple aux particules de diesel, à l'ozone ou aux métaux lourds, que la pollution intérieure qui peut être due notamment aux émissions de solvants de peintures, de colles, ou de papier-peints (tels que toluène, styrène, xylène ou benzaldehyde), ou bien encore la fumée de cigarette. Le principe actif selon l'invention peut être avantageusement utilisé dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, en tant qu'agent photo-protecteur et, plus particulièrement, en tant qu'agent photo-protecteur dit secondaire . On distingue, en effet, les agents photo-protecteurs primaires des -12agents photo-protecteurs secondaires. Les agents photo-protecteurs primaires sont des substances qui exercent un pouvoir physique : ils sont en mesure d'absorber les rayonnements UV et de les restituer sous forme de chaleur afin de protéger la peau. Les agents photo-protecteurs secondaires sont des substances qui ont généralement un effet biologique ; ce sont, par exemple, les agents capables de limiter les dommages causés à l'ADN et aux membranes par la pénétration des rayonnements LV dans la peau. L'invention se rapporte encore à l'utilisation dans une composition cosmétique, ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'une quantité efficace de principe actif selon l'invention, le principe actif ou la composition le contenant, étant destiné à augmenter la synthèse d'ATP intracellulaire des cellules de la peau. L'invention a également pour objet l'utilisation dans une composition cosmétique, ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'une quantité efficace de principe actif selon l'invention, le principe actif, ou la composition le contenant, étant destiné à prévenir les dommages causés à la peau par une exposition au soleil ou une exposition à des rayonnements ionisants lors de radiothérapies. L'invention a également pour objet l'utilisation dans une composition cosmétique, ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'une quantité efficace de principe actif selon l'invention, le principe actif, ou la composition le contenant, étant destiné à stimuler les mitochondries, en particulier sur les zones du corps exposées aux rayonnements UV. L'invention se rapporte encore à l'utilisation dans une composition cosmétique, ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'une quantité efficace de principe actif tel que décrit précédemment, le principe actif, ou la composition le contenant, étant destiné à protéger la peau des dommages causés par les radicaux libres. L'invention consiste encore en une composition pharmaceutique caractérisée en ce que le principe actif selon l'invention est formulé pour atténuer une pathologie liée à des dysfonctionnements mitochondriaux, par exemple, certaines dégénérescences neuromusculaires ou cardiaques, le diabète de type II, certaines pathologies du vieillissement. -13- L'invention consiste encore en un procédé de traitement cosmétique destiné à stimuler les défenses et à protéger la peau et les phanères des agressions extérieures et à lutter contre le vieillissement cutané, caractérisé par l'application sur la peau ou les phanères à traiter, d'une composition contenant une quantité efficace de principe actif selon l'invention. Des modes de réalisation particuliers de ce procédé de traitement cosmétique résultent également de la description précédente. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 : Mise en évidence de l'effet stimulant du peptide SEO ID n 5 sur la synthèse d'ATP intracellulaire Le but de cette étude est de déterminer l'influence du peptide SEQ ID n 5 sur la synthèse d'ATP, produit par les mitochondries. Protocole : Cette étude s'effectue à l'aide d'un Kit ATP Bioluminescence Assay Kit HS II (Roche Applied Science). Des fibroblastes dermiques sont traités avec une solution à 1 %, d'une solution à 50 ppm, contenant le peptide SEQ ID n 5, représentatif de la famille de peptide selon l'invention, pendant une période allant de 1 à 3 heures. A la fin de l'incubation, les puits sont rincés avec 2 ml de PBS froid avant d'ajouter 250 pl d'un tampon de lyse fournis par le kit. Les cellules de chaque puits sont ensuite grattées puis récoltées dans des tubes de 14 rnl. Chaque puits est rincé avec 2 x 500 l PBS froid et le tout est de nouveau récolté dans les tubes respectifs. A partir de ces échantillons, une dilution est réalisée au 1/120001eme dans du PBS froid avant chaque lecture. Le dosage d'ATP est réalisé sur ces échantillons : 50 L de cette dilution sont déposés dans une luma-cuvette et 50 tL de luminol sont ajoutés. Après 10 secondes, la lecture de la luminescence est déclenchée. Les valeurs sont standardisées par rapport à la quantité de protéines pour chaque échantillon. Les mesures sont effectuées à l'aide d'un appareil : le Biocounter M2010A LUMAC /3M. Résultats : Les dosages d'ATP montrent qu'il y a une augmentation de la quantité d'ATP intracellulaire de 41 % après 1 heure et de 27 % après 3 heures, dans des cellules traitées par le peptide SEQ ID n 5, en comparaison des cellules non traitées. -14-Conclusion : Le peptide SEQ ID n 5 augmente significativement le niveau énergétique de cellules cutanées telles que les fibroblastes, et plus généralement stimule les fonctions mitochondriales. Exemple 2 : Mise en évidence de l'effet activateur du peptide SEQ ID n 5 sur l'expression de cytochrome c Le but de cette étude est de déterminer l'influence du peptide SEQ ID n 5 sur l'expression du cytochrome c. Pour cela, la quantité de cytochrome c a été évaluée par la technique de l'immuno-transfert (ou western blot). Protocole : Des fibroblastes dermiques humains sont traités avec une solution à 1 %, d'une solution mère à 50 ppm de peptide SEQ ID n 5, pendant 72 heures. Les cellules sont ensuite lysées et homogénéisées par sonication, puis centrifugées 10 minutes à 1000 g. Les échantillons, standardisés pour leur concentration en protéine (dosage kit BCA , Pierce), sont soumis à une électrophorèse sur gel Bis-TRIS 4-12 % (InvitroGen). Après électro-transfert, les membranes sont incubées pendant une nuit avec un anticorps anticytochrome c, dilué au 1/500 (Mouse monoclonal anti cytochrome c, TEBU). Un anticorps secondaire, couplé à la peroxydase et dilué au 1/5000, est ensuite utilisé (peroxydase conjugated F(ab' )2, Goat antimouse, Immunotech). Le signal chimioluminescent est ensuite quantifié à l'aide du kit Supersignal West Femto Trial kit et lu dans une chambre de lecture (Multilmage light Cabinet, Alpha Immunotech Corporation). Résultats : On observe une nette augmentation de l'expression du cytochrome c dans les fibroblastes traités par le peptide SEQ ID n 5. Conclusions : Le peptide SEQ ID n 5, à la concentration de 0,05 ppm, stimule fortement l'expression du cytochrome c dans les cellules cutanées, et plus généralement les fonctions mitochondriales. Exemple 3 : Mise en évidence de l'effet activateur du peptide SEQ ID n 5 sur l'activité enzymatique de la cytochrome oxydase Le but de cette étude est de déterminer l'influence du peptide SEQ ID n 5 sur l'activité mitochondriale. Pour cela, l'activité enzymatique totale (mitochondriale) de la 30 cytochrome oxydase a été mesurée. -15- Protocole : Des fibroblastes humains normaux sont traités avec une solution à 1 %, d'une solution à 50 ppm, contenant le peptide SEQ ID n 5, représentatif de la famille de peptide selon l'invention, pendant 3 heures et 24 heures. Les cellules sont récoltées, rincées puis lysées par sonication. Une première centrifugation est réalisée pour éliminer les principaux débris cellulaires et le surnageant est ensuite centrifugé de nouveau à 10 000 g pendant 10 min. L'activité enzymatique est dosée dans le surnageant et/ou dans le 2eme culot, par une méthode biochimique, à l'aide de kit Cytocox 1 (Sigma), puis standardisée pour la teneur en protéines (dosée par le kit BCA, Pierce). Résultats : Les dosages montrent qu'il y a une augmentation de l'activité enzymatique 10 de la cytochrome oxydase de 150 % après 3 heures et de 750 % après 24 heures d'application du peptide SEQ ID n 5, en comparaison des cellules non traitées. Conclusion : Le peptide SEQ ID n 5, à la concentration de 0,05 ppm, stimule fortement l'activité enzymatique de la cytochrome oxydase, et plus généralement l'activité mitochondriale, dans les cellules cutanées. 15 Exemple 4 : Mise en évidence de l'effet protecteur du peptide SEQ ID n 5 sur le potentiel de membrane mitochondriale Le but de cette étude est de déterminer l'effet protecteur du peptide SEQ ID n 5 vis-à-vis des mitochondries de fibroblastes dermiques soumis à un stress oxydatif, provoqué par 20 de l'eau oxygénée (H2O2) ou à une irradiation UVB. On utilise pour cela un marqueur du potentiel de membrane des mitochondries (JC-1). Le JC-1 est un marqueur qui émet une fluorescence différente selon le niveau de polarisation de la membrane mitochondriale. Protocole : Les fibroblastes dermiques humains sont traités avec une solution à 1 %, d'une solution mère à 50 ppm de peptide SEQ ID n 5, pendant 96 heures, puis soumis à 25 un stress oxydatif, provoqué par de l'H2O2 à 2 mM pendant 30 minutes, ou à une irradiation par des UVB à 50 mJ/cm2. Des contrôles non traités par le peptide ou par de l'H2O2 ou non irradiés sont réalisés dans les mêmes conditions. A la fin de l'expérimentation, les cellules sont lavées, fixées et soumises à un marquage par une solution de JC-1 (Molecular Probes) à 0,2 g/ml, afin de révéler le potentiel de membrane 30 des mitochondries. Résultats : Dans les fibroblastes traités par le peptide SEQ ID n 5, les mitochondries présentent une fluorescence rouge (JC-1 agrégé), signe d'un potentiel de membrane élevé, -16- plus important que dans les cellules contrôle. Les fibroblastes irradiés ou soumis à un stress oxydatif ont des mitochondries qui fluorescent peu dans le rouge, et principalement dans le vert (JC-1 monomérique), signe d'une altération du potentiel de membrane mitochondriale. Dans ces dernières conditions, l'application du peptide SEQ ID n 5 permet d'observer une fluorescence rouge plus marquée. Conclusions : L'application du peptide SEQ ID n 5 provoque une augmentation du potentiel de membrane des mitochondries. D'autre part, le peptide SEQ ID n 5 protège efficacement les mitochondries des cellules cutanées soumises à un stress oxydatif ou à une irradiation par des UVB. Exemple 5 : Préparation de compositions 1 - Crème protection solaire:_ Noms commerciaux [ Noms INCI ( % massique PHASE A Eau déminéralisée Aqua (Water) qsp Pemulen TRI Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate 0,40 Crosspolymer Glycerine Glycerin 3,00 Nipastat Sodium Sodium Methylparaben (and) Sodium 0,15 Ethylparaben (and) Sodium Butyl paraben (and) Sodium Propylparaben (and) Sodium Isobutylparaben PHASE B Parsol MCX Ethylhexyl Methoxycinnamate 7,50 Eusolex 4360 Benzophenone-3 3,00 Parsol 1789 Butyl Methoxydibenzoylmethane 2,00 Myritol 318 Caprylic/Capric Triglyceride 4,00 Emulgade SEV Hydrogenated Palm Glycerides (and) 5,00 Ceteareth-20 (and) Ceteareth-12 (and) Cetearyl Alcohol Propylparaben Propylparaben 0,15 Nacol 16-98 Cetyl Alcohol 1,00 PHASE C TEA Criethanolamine 0,20 PHASE D Peptide SEQ ID n 5 3 ppm -17- Noms commerciaux Noms INCI % massique Parfum Parfum (Fragrance) qsp Colorant qsp Les constituants de la phase A et de la phase B sont chauffés séparément entre 70 C et 75 C. La phase B est émulsionnée dans la phase A sous agitation. La phase C est ajoutée, à 45 C, en augmentant l'agitation. La phase D est ensuite additionnée lorsque la température se situe en dessous de 40 C. Le refroidissement est poursuivi jusqu'à 25 C sous vive agitation. 2 ùLait après-soleil : Noms commerciaux C Noms INCI % massique L PHASE A Montanov L C 14-22 Alcohols (and) C 12-20 3,00 Alkyl Glucoside Waglinol 2559 Cetearyl Isononanoate 4,00 Tegosoft TN C12-15 Alkyl Benzoate 3,00 Huile de Noyaux d'Abricot Prunus Armeniaca (Apricot) Kernel 2,00 Oil Huile d'Avocat Persea Gratissima (Avocado) Oil 1,00 Abil 350 Dimethicone 1,00 PHASE B Eau déminéralisée Aqua (Water) qsp PHASE C Simulgel EG Sodium Acrylate/Acryloyldimethyl 0,4 Taurate Copolymer (and) Isohexadecane (and) Polysorbate 80 Copolymer (and) Polysorbate 80 PHASE D -18- Noms commerciaux Noms INCI % massique Phenonip Phenoxyethanol (and) 0,30 Methylparaben (and) Ethylparaben (and) Butylparaben (and) Propylparaben (and) Isobutylparaben Ethylparaben and Propylparaben and Buthylparaben Germail 115 Imidazolidinyl Urea 0,20 PHASE E Peptide SEQ ID n 5 0,1 ppm Préparer la phase A sous agitation. Incorporer la gomme xanthane progressivement, sous agitation défloculeuse. Les phases C et D seront incorporées une fois le gel terminé. La phase E, préparée préalablement jusqu'à parfaite dissolution de la DHA, sera rajoutée ensuite. Ajuster le pH si nécessaire à 4 - 4,5. Colorer et parfumer. 3 ûCrème anti-âge : Noms Noms INCI % commerciaux massique Phase A Montanov 68 Cetearyl Alcohol (and) Cetearyl Glucoside 6,00 Squalane Squalane 3,00 Cetiol SB 45 Butyrospermum Parkii ( Shea Butter) 2,00 Waglinol 250 Cetearyl Ethylhexanoate 3,00 Amerchol L- 101 Minerai Oil (and) Lanolin Alcohol 2,00 Abil 350 Dimethicone 1,50 T BHT 0,01 Coenzyme Q 10 Ubiquinone 0,10 Phase B -19- Noms Noms INCI % commerciaux massique Huile d'Avocat Persea Gratissima (Avocado) Oit 1,25 Phenonip Phenoxyethanol (and) Methylparaben (and) Ethylparaben 0,75 (and) Butylparaben (and) Propylparaben (and) Isobutylparaben Phase C Eau déminéralisée Aqua (Water) qsp Butylene Glycol Butylene Glycol 2,00 Glucam El0 Methyl Gluceth-10 1,00 Allantoin Allantoin 0,15 Carbopol Ultrez 10 Carbomer 0,20 Phase D TEA Triethanolarnine 0,18 Phase E Peptide SEQ ID n 5 0,5 ppm GP4G Water (and) Artemia Extract 1,50 Collaxyl Water (and) Butylene Glycol (and) Hexapeptide-9 3,00 Phase F Parfum Parfum (Fragrance) qsp Colorant qsp Préparer et fondre la phase A à 65-70 C. Chauffer la phase C à 65-70 C. La phase B est ajoutée à la phase A juste avant d'émulsionner A dans B. A environ 45 C, le carbomer est neutralisé par addition de la phase D. La phase E est ensuite additionnée sous légère agitation et le refroidissement est poursuivi jusqu'à 25 C. La phase F est alors additionnée si souhaité. 4 ûCrème protectrice de jour : -20- Noms commerciaux Noms INCI % massique Phase A Emulium Delta Cetyl alcohol (and) Glyceryl Stearate (and) PEG-4,00 75 Stearate (and) Ceteth-20 (and) Steareth-20 Lanette O Cetearyl Alcohol 1,50 D C 200 Fluid/100cs Dimethicone 1,00 DUB 810C Coco Caprylate/Caprate 1,00 DPPG Propylene Glycol Dipelargonate 3,00 DUB DPHCC Dipentaerythrityl Hexacaprylate/Hexacaprate 1,50 Cegesoft PS6 Vegetable Oil 1,00 Vitamine E Tocopherol 0,30 Phenonip Phenoxyethanol (and) Methylparaben (and) 0,70 Ethvlparaben (and) Butylparaben (and) Propylparaben (and) Isobutylparaben Phase B Eau déminéralisée Aqua qsp 100 Glycerine Glycerin 2,00 Carbopol EDT 2020 Acrylates/C 10-30Alkyl Acrylate Crosspolymer 0,15 Keltrol BT Xarrthan Gum 0,30 Phase C Sodium Hydroxide (sol.à Sodium Hydroxide 0,30 10%) Phase D Eau déminéralisée Aqua 5,00 Stay-C 50 Sodium Ascorbyl Phosphate 0,50 Phase E -21- Butylene Glycol Butylene Glycol 2,00 Dekaben CP Chlorphenesin 0,20 Phase F GP4G Water (and) Artemia Extract 1,00 Peptide SEQ ID n 5 5 ppm Préparer la phase A et chauffer à 75 C sous agitation. Préparer la phase B en dispersant le carbopol, puis la gomme xanthane sous agitation. Laisser reposer. Chauffer à 75 C. A température, émulsionner A dans B sous agitation rotor-stator. Neutraliser avec la phase C sous agitation rapide. Après refroidissement à 40`C, additionner la phase D, puis la phase E. Le refroidissement est poursuivi sous agitation légère et la phase F rajoutée. REVENDICATIONS 1. Composition cosmétique ou pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient en tant que principe actif, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un peptide capable d'activer le cytochrome c ou un dérivé biologiquement actif de celui-ci, comprenant de 3 à 50 résidus d'acides aminés et plus particulièrement de 3 à 8 résidus d'acides aminés, et dont la séquence répond en tout ou en partie à la formule générale (I) : R1-(AA)n- X1-X2- X3- X4-X5- X6-(AA)p R2 Dans laquelle XI est la glutamine, l'asparagine, la tyrosine ou la proline, X2 est la cystéine, la proline, la leucine, l'isoleucine ou la glycine, X3 est l'histidine, la lysine, la thréonine ou l'arginine, X4 est la thréonine, la sérine, la lysine, l'arginine ou aucun acide aminé, XS est la valine, l'alanine, la tyrosine, la méthionine ou aucun acide aminé X6 est l'acide glutamique, l'isoleucine ou aucun acide aminé AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 4, RI représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle. R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C- terminal, libre ou substitué par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi une chaîne alkyle de C 1 à C20, ou un groupement NH2, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de C 1 à C4. 2. Composition cosmétique ou pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le peptide de formule générale (I) correspond à une des séquences suivantes : (SEQ ID n 1) Gln-Cys•-His-Thr-Val-Glu-Lys (SEQ ID n 2) Gln-Cys-His-Ser-Ala-Glu-Arg (SEQ ID n 3) Asn-Pro-Lys-Lys-Tyr-Ile (SEQ ID n 4) Tyr-Leu-Lys-Lys-Ala-23- (SEQ ID n 5) Tyr-Leu-Lys-Lys-Ala -NH2 (SEQ ID n 6) Pro-Gly-Thr-Lys-Met (SEQ ID n 7) Tyr-Ile-Lys-Arg-Ala-NH2 (SEQ ID n 8) Tyr-Leu-Arg-Arg-Val (SEQ ID n 9) Tyr-Leu-Lys-Lys-NH2 (SEQ ID n 10) Tyr-Leu-Lys 3. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que le peptide de formule générale (I) correspond à la séquence SEQ ID n 4. 4. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que le peptide de formule générale (I) correspond à la séquence SEQ ID n 5. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en 15 ce que le peptide de formule générale (I) possède au moins un groupement fonctionnel protégé par un groupement protecteur, ce groupement protecteur étant soit une acylation ou une acétylation de l'extrémité amino-terminale, soit une amidation ou une estérification de l'extrémité carboxy-terminale, soit les deux. 20 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le principe actif est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0005 et 500 ppm environ, et préférentiellement à une concentration comprise entre 0,01 et 5 ppm. 25 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le principe actif, est préalablement solubilisé dans un ou plusieurs solvants cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, comme l'eau, le glycérol, l'éthanol, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, les polyols cycliques, la vaseline, une huile végétale ou tout 30 mélange de ces solvants.10-24- 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à l'application par voie topique comprenant un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre, au moins un principe actif antioxydant et/ou au moins un principe actif stimulant la synthèse de la matrice extracellulaire, et/ou au moins un principe actif stimulant le métabolisme cellulaire énergétique. 10. Utilisation d'une quantité efficace de principe actif tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique. 11. Utilisation d'une quantité efficace de principe actif, tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à protéger la peau et les phanères contre tous les types d'agressions extérieures. 12. Utilisation d'une quantité efficace de principe actif, tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter les dommages causés à la peau et aux phanères par les rayonnements UV. 13. Utilisation d'une quantité efficace de principe actif, tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à stimuler et/ou protéger les mitochondries. 14. Utilisation d'une quantité efficace de principe actif, tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à augmenter la synthèse d'ATP intracellulaire des cellules de la peau. 10-25- 15. Utilisation d'une quantité efficace de principe actif, tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter les signes cutanés du vieillissement et/ou du photo-vieillissement. 16. Utilisation d'une quantité efficace de principe actif, tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour préparer des compositions pharmaceutiques destinées à prévenir ou à lutter contre les dysfonctionnements mitochondriaux. 17. Procédé de traitement cosmétique destiné à stimuler les défenses et à protéger la peau et les phanères des agressions extérieures, caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur la peau ou les phanères à traiter une composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 15