Brevet FR2919181A1 — publié le 20090130

La présente invention concerne l'utilisation du 4-azacholest-4-ène N-oxide ou d'au moins un de ses dérivés pour leur propriété antioxydante. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation du 4-azacholest-4-ène N-oxide ou d'au moins un de ses dérivés comme antioxydants dans les domaines cosmétiques et alimentaires, et comme conservateurs antioxydant utilisables notamment dans des produits cosmétiques, alimentaires, et pharmaceutiques. Le stress oxydant est l'une des conséquences biologiques de l'utilisation de l'oxygène par l'organisme. Il se traduit par la formation de radicaux libres dans les cellules. Les radicaux libres, si non contrôlés, peuvent rapidement réagir avec des molécules dans leur entourage, donnant naissance à des composés toxiques qui peuvent interférer avec les processus physiologiques normaux. Ces substances peuvent conduire à des dommages cellulaires si les défenses antiradicalaires ne sont pas suffisantes. De plus en plus de travaux montrent que les espèces réactives de l'oxygène jouent un rôle important dans de multiples processus biologiques et notamment dans le développement de multiples pathologies humaines, et dans le vieillissement. Les effets cumulés de ces réactions peuvent submerger les mécanismes normaux de réparation cellulaire. Le rôle de l'oxydation cellulaire sur le vieillissement et particulièrement le vieillissement cutané, qu'il soit intrinsèque ou extrinsèque, notamment photo-induit, est connu. Le vieillissement cutané se traduit par différents signes cliniques notamment l'apparition de ridules et de rides profondes, en augmentation avec l'âge. Par ailleurs, l'apparence de la peau ou du scalp se détériore. Le teint de la peau est généralement modifié et il peut exister sur certaines zones de la peau des irritations diffuses et parfois des télangiectasies. Un autre signe clinique du vieillissement est l'aspect sec et rêche de la peau qui est dû essentiellement à une desquamation plus importante. On constate enfin une perte de fermeté et de tonicité de la peau qui, comme pour les rides et les ridules, s'explique du moins en partie par une atrophie dermique et épidermique ainsi qu'un aplatissement de la formation. On constate donc que les signes cliniques du vieillissement cutané résultent essentiellement d'un dysfonctionnement des principaux mécanismes biologiques intervenant au niveau de la peau. Prévenir ou traiter le vieillissement cutané, qu'il soit intrinsèque ou extrinsèque, et les signes cliniques décrits ci-dessus, revient à maintenir ou améliorer l'apparence de la peau ou du scalp. Différents antioxydants susceptibles de prévenir ou traiter le vieillissement 5 cutané sont décrits dans l'état de la technique. Les antioxydants sont des substances qui neutralisent les radicaux libres ou leurs actions. Ainsi, ils aident dans la protection des cellules contre les dommages des radicaux libres. Parmi les molécules antioxydantes naturelles, on trouve par exemple les 10 vitamines (A, E et C notamment), les caroténoïdes (comme le beta-carotène), les polyphénols, et les oliigo-éléments (comme le sélénium, le cuivre et le zinc). L'effet bénéfique d'un apport exogène d'antioxydant pour limiter le stress oxydatif et renforcer la défense antioxydante, par ingestion, est connu. Des données scientifiques récentes ont montré que, chez certaines espèces 15 animales, l'administration d'antioxydants freinait efficacement le processus du vieillissement et augmentait la longévité de l'animal. II est ainsi parfois bénéfique, pour permettre à l'organisme de fonctionner normalement, d'ingérer des composants possédant une action antioxydante en quantité suffisante. 20 Des antioxydants ont aussi un effet bénéfique quand ils sont appliqués sur la peau, ils sont en effet utilisés en cosmétique. L'utilisation des antioxydants comme conservateurs, dans divers types de produits sensibles à l'oxydation, est aussi connue. Cependant, les composés utilisés comme antioxydants sont parfois 25 inadéquats ou ont une action insuffisante. On sait par exemple que le tocophérol qui est dans ce domaine un produit de référence est sensible à la lumière et nécessite des moyens de conservation particuliers. Il persiste donc un besoin réel en composés antioxydants, et il serait intéressant de disposer de nouveaux antioxydants ayant une puissante activité 30 antioxydante et qui auraient un effet bénéfique dans le domaine cosmétique, dans le domaine alimentaire, et aussi un effet sur la conservation de produits. La présente invention répond à cette demande de puissants composés antioxydants puisqu'elle concerne l'utilisation du 4-azacholest-4-ène N-oxide ou de ses dérivés comme antioxydants, qui sont des antioxydants puissants. En effet les inventeurs ont maintenant montré le puissant rôle antioxydant du 4-azacholest-4-ène N-oxide ou d'au moins un de ses dérivés, et notamment le 4-azacholest-4-ène N-oxide vis à vis de la peroxydation de lipides et également vis-à-vis des substances susceptibles de subir des réactions d'oxydation thermoou photo-induites (telles que les protéines, des sucres, des pigments, des vitamines, des polymères). C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation du 4-azacholest-4-ène N-oxide ou d'au moins un de ses dérivés comme antioxydants. Selon l'invention le terme antioxydant fait référence à la capacité d'un composé à réduire les dommages causés par les radicaux libres : - dans l'organisme, comme principe actif dans le domaine cosmétique et dans le domaine alimentaire, et - dans tout type de produit le nécessitant afin d'être mieux conservé, 15 comme conservateur. Toute utilisation des composés comme principe actif pour une application thérapeutique est exclue. En plus de leurs excellentes propriétés antioxydantes, ces composés présentent les avantages suivants : 20 - du fait qu'ils sont de puissants antioxydants, la dose nécessaire est très faible ; - ces composés se présentent sous forme de poudre cristalline et se conservent à température ambiante, - ils sont incolores, insipides et inodores, ce qui est un avantage pour une 25 utilisation dans les domaines alimentaires et cosmétiques notamment ; - ils sont biodisponibles, ce qui en fait des composés dont on peut attendre qu'ils présentent une activité systémique par voie orale ; Les propriétés antioxydantes des composés de l'invention recommandent leur utilisation dans le domaine cosmétique. 30 Ainsi, un premier aspect de l'invention est l'utilisation du 4-azacholest-4-ène N-oxide ou d'au moins un de ses dérivés pour protéger la peau. La peau est notamment le lieu d'agression de facteurs toxiques extrinsèques et intrinsèques. Les facteurs extrinsèques incluent par exemple les radiations ultraviolettes, le vent, la faible humidité, les abrasifs et les agents tensioactifs forts. Les facteurs intrinsèques incluent le vieillissement chronologique et les modifications biochimiques de la peau. Il existe une relation de cause à effet entre une exposition répétée aux UV et le vieillissement prématuré de la peau. Une exposition excessive au soleil contribue à une diminution prématurée de la qualité et quantité d'élastine et de collagène dans la peau, et à une hypertrophie de l'épiderme. Ces changements se manifestent par des signes typiques du vieillissement, tels que les rides, une perte d'élasticité, une sécheresse de la peau et une fréquence plus importante de taches, et des néoplasies bénignes ou malignes. Les composés de la présente invention sont capables de fournir une protection efficace contre les facteurs qui provoquent l'apparition de rides et autres changements histologiques associés au vieillissement de la peau. C'est donc aussi l'un des objets de l'invention d'utiliser les propriétés antioxydantes des composés selon l'invention sur les symptômes du vieillissement du aux UV, c'est-à-dire sur les dommages sur la peau qui apparaissent comme le résultat d'une exposition répétée au soleil pour prévenir, effacer et traiter les rides, les ridules de la peau, et/ou lutter contre le relâchement cutané et/ou sous cutané ; et/ou améliorer la texture de la peau et raviver l'éclat de la peau ; et/ou diminuer les tailles des pores de la peau. Les propriétés intéressantes des composés de l'invention, leur absorption nulle dans le spectre des UVA et très faible dans le spectre des UVB, justifient aussi leur utilisation dans une crème de protection contre les rayonnements solaires, sans aucun risque de perturber l'action des composants spécialement choisis pour leur absorption des UV. Les composés de l'invention sont capables de capter la forme activée de l'oxygène par le rayonnement solaire. Cette forme activée, appelée oxygène singulet, est l'entité réactive à l'origine des perturbations cellulaires. Un autre aspect de l'invention consiste en l'utilisation des composés de l'invention dans des produits de nettoyage et/ou de démaquillage, ainsi que dans des produits de protection de la peau et/ou des cheveux contre les effets secondaires des UV. Les propriétés antioxydantes du 4-azacholest-4-ène N-oxide ou d'au moins un de ses dérivés recommandent aussi leur utilisation dans le domaine alimentaire sous forme de complément alimentaire. II est donc dans la portée de l'invention d'utiliser les composés de l'invention comme antioxydants dans le domaine alimentaire. Par antioxydant dans le domaine alimentaire on entend dans la présente invention, un composé qui, sous forme pure ou en mélange avec divers supports et/ou autres additifs alimentaires admissibles, peut se présenter sous forme pulvérulente, sous forme de gélules, de comprimé ou autre forme solide pouvant éventuellement comporter une phase lipidique, aqueuse ou être en solution ou suspension buvable. Avantageusement, le composé peut être consommé seul, entre les repas, ou lors des repas. De façon avantageuse, il peut être consommé lors des repas, comme complément alimentaire, associé à d'autres aliments. De façon préférentielle il sera incorporé ou saupoudré sur un aliment. Dans la pratique les aliments peuvent être des aliments simples ou composés, et peuvent être présentés sous toutes les formes habituelles connues en alimentation humaine. Par aliment, on entend au sens de la présente invention, tout aliment pouvant être ingéré, seul ou accompagné, cru ou cuit, préparé ou non, de quelque façon que ce soit, comme par exemple les viandes et produits à base de viande, les produits de la mer et d'eau douce, le lait et les produits laitiers, y compris les laits maternisés, les oeufs et les ovoproduits, Iles fruits et légumes, les céréales et les produits à base de céréales, les féculents comme les pâtes et le riz, les huiles, les vinaigres et condiments, les sauces et graisses comestibles, les produits sucrés, les confitures, les gelées, les compotes, la pâte à tartiner, les confiseries, les conserves et semi-conserves, les soupes, le café, le thé, les boissons, la pâtisserie, le cacao, le chocolat, les glaces, les substituts de repas, les plats cuisinés et traiteurs frais, surgelés ou stérilisés, le pain et les produits de la panification. Ainsi, le composé peut accompagner tout aliment sans en perturber le goût et ne constitue pas une contrainte pour le consommateur. Sa prise est assimilée à un geste culinaire. II ne rappelle pas la prise de médicaments ou de substituts de repas. Les composés selon l'invention peuvent être congelés ou au contraire chauffés sans perdre leurs propriétés. L'invention porte également sur l'utilisation des composés selon l'invention comme conservateurs antioxydants dans différents produits, notamment des produits cosmétiques, alimentaires, et pharmaceutiques. Par conservateur on entend un composé qui préserve un produit de toute altération physico-chimique. II est connu que les corps gras et certaines substances actives utilisés dans les compositions notamment cosmétiques, dermatologiques, pharmaceutiques, ou détergentes ont tendance à s'oxyder, même à température ambiante, et que cette oxydation leur fait acquérir de nouvelles propriétés, notamment olfactives, qui sont indésirables. On sait par exemple que certains savons développent des odeurs rances, piquantes et fruitées après seulement quelques semaines de stockage à l'air. Or ces mauvaises odeurs peuvent être empêchées ou du moins évitées pendant une période de stockage beaucoup plus longue, si on leur ajoute un des composés de l'invention. Des effets similaires ont été observés avec des shampoings ou encore des gels de douche ou bain, les crèmes et laits cosmétiques, des produits cosmétiques ou de nettoyage de la peau ou des cheveux contenant des matières pouvant s'oxyder à l'air et/ou à la lumière. Il est dans la portée de l'invention d'utiliser les composés de l'invention en tant qu'agents antioxydants pour la conservation des produits cosmétiques, dermatologiques, pharmaceutiques, détergents et parfumants. De même, les produits alimentaires se dégradent sous l'action de l'oxydation à l'air, ce qui provoque des modifications de texture, de couleur et de goût, et peuvent rendre un aliment impropre à la consommation. La demanderesse a découvert que les composés de l'invention permettaient d'assurer une meilleure conservation des compositions cosmétiques ou dermatologiques comportant une phase grasse en évitant le rancissement de lipides insaturés qui y sont contenus, qu'ils pouvaient également permettre d'éviter la dégradation oxyclative de composés actifs contenus dans ces compositions, telles que la vitamine A ou les caroténoïdes. II est donc dans la portée de cette invention d'utiliser les composés de l'invention en tant qu'agents conservateurs, particulièrement pour la conservation des propriétés organoleptiques et nutritionnelles des aliments et des boissons, notamment les jus de fruits. Les composés selon l'invention ayant de fortes capacités antioxydantes, ils peuvent être utilisés comme conservateurs antioxydants de toute préparation à base de lipides, dont les produits alimentaires, cosmétiques, dermatologiques, parfumants, détergents ou de produits pharmaceutiques. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de composés selon l'invention comme agents conservateurs dans des produits notamment cosmétiques ou dermatologiques, et alimentaires. C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation du 4-azacholest-4-ène N-oxide ou d'au moins un de ses dérivés ou l'un de ses sels d'addition avec les acides acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition desdits esters avec les acides acceptables, comme antioxydants. Avantageusement on utilise selon l'invention au moins un composé répondant à la formule I (1) 15 dans laquelle R représente un groupement choisi parmi O R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = soit le 4-azacholest-4-ène N-oxide, le 4-azacholest-4,24-diène N-oxide, le 4-aza-24-éthylcholest-4-ène N-oxide, le 4-azacholest-4,21-diène N-oxide, le 4-aza-24-éthylcholest-4,21-diène N-oxide, le 4-aza-24-méthylcholest-4,21-diène N-oxide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, comme antioxydants. Les composés de formule I tels que définis ci-dessus sont décrits dans la demande française déposée le 30 octobre 2006 sous le numéro FR0654623 Comme le comprend l'homme du métier, un certain nombre de composés de formule I qui comprennent un ou plusieurs groupements hydroxyles, peuvent être estérifiés. Ces esters ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables ne sont généralement pas directement actifs en eux-mêmes mais constituent des prodrogues pour les analogues hydroxylés correspondants. Ces esters, qui sont métabolisés dans l'organisme humain, conduisent aux composés actifs. Ces esters sont également l'objet de la présente invention. On peut citer les esters introduisant des fonctionnalités chimiques comme les sulfates, les phosphates, les acides et les chaînes basiques qui augmentent la solubilité aqueuse et la biodisponibilité. On préfère les esters de composés portant une fonction basique comme les analogues de dialkylglycine avec des alkyles de 1 à 4 atomes de carbone et tout particulièrement la diméthylglycine et la diéthylglycine et aussi de la méthylpipérazine. Parmi les composés ci-dessus décrits on retient préférentiellement le composé de formule I pour lequel R représente une chaîne RI, c'est-à-dire le 4-azacholest-4-ène N-oxide. Selon l'invention, les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfonique:s, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques, ou carboxyliques. Il est entendu selon l'invention que le groupement oxime représente les deux isomères syn et anti en mélange ou isolé. Bien entendu selon l'invention il est possible d'utiliser le 4-azacholest-4-ène N-oxide ou l'un de ses dérivés seul ou en mélange avec au moins un autre des dérivés du 4-azacholest-4-ène N-oxide et particulièrement ceux répondant à la formule I décrit précédemment. II est également possible d'utiliser le 4-azacholest-4-ène N-oxide ou l'un de ses dérivés seul ou en mélange tel que précédemment décrit en association avec un ou plusieurs autres composés connus pour leurs propriétés antioxydantes. On peut citer à titre d'exemples comme autres composés connus pour leurs propriétés antioxydantes, les composés issus des familles des thiols et des phénols et polyphénols comme par exemple les flavonoïdes (très répandus dans les végétaux), les acides phénoliques (dans les céréales, les fruits et les légumes), les tanins (dans le cacao, le café, le thé, le raisin, etc.), les anthocyanes (notamment dans les fruits rouges ; le a-carotène (provitamines A) ; les tocophérols (vitamine E) ou ses esters comme l'alpha-tocophérol, le gamma- tocophérol, le delta-tocophérol ; certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters comme l'ascorbate de sodium ou de calcium ; l'acide diacétyl 5-6-1-ascorbique, l'acide palmityl 6-1-ascorbique, l'acide citrique et les citrates comme ceux de sodium, de potassium et de calcium ; l'acide tartrique et les tartrates comme ceux de sodium, potassium ; le butylhydroxyanisol et butylhydroxytoluol ; les gallates d'octyle ou de dodécyle; les lactates de sodium, de potassium ou de calcium ; les lécithines ; le glutathion, ou des enzymes comme la catalase, les superoxydes dismutases et certaines peroxydases. Les antioxydants utilisables dans la composition de l'invention peuvent être naturels ou de synthèse. Ainsi, un des aspects de l'invention est donc de proposer une composition cosmétique antioxydante comprenant au moins dans un milieu cosmétiquement acceptable une quantité efficace de 4-azacholest-4-ène N-oxide ou de l'un de ses dérivés. L'invention a également pour objet une composition cosmétique destinée à lutter contre le vieillissement chronobiologique et/ou photoinduit comprenant dans un milieu cosmétiquement acceptable une quantité efficace de 4-azacholest-4-ène N-oxide ou de l'un de ses dérivés. Par milieu cosrnétiquement acceptable, on entend compatible avec la peau, le cuir chevelu, les muqueuses, les ongles et les cheveux. La quantité de composé 4-azacholest-4-ène N-oxide ou de l'un de ses dérivés utilisable selon l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché et doit être en une quantité efficace pour produire l'effet antioxydant recherché. A titre d'exemple la quantité de 4-azacholest-4-ène N-oxide ou de l'un de ses dérivés utilisable selon l'invention peut aller par exemple de 0.01% à 30% et de préférence de 0.1 % à 10% du poids total de la composition. La composition selon l'invention comprend bien évidemment un support cosmétiquement acceptable et peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées, particulièrement pour une application topique. Ainsi la composition peut se présenter notamment sous la forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau- dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou mieux des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. La composition de l'invention peut être utilisée comme produit de soin, 10 comme produit de nettoyage, comme produit de maquillage ou encore comme simple produit déodorant. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétiques et dermatologiques, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les 15 conservateurs, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les agents chélateurs, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01% à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la 20 phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % du poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les 25 coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 % à 20 % du poids total de la composition. 30 Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales, les huiles d'origine végétale (huile d'abricot, huile de tournesol, beurre de karité), les huiles d'origine animale, les huiles de synthèse, les huiles siliconées et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire d'abeilles). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exernple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-40, le stéarate de PEG-100, les esters d'acide gras et de polyol tels que le stéarate de glycéryle et le tristéarate de sorbitane. Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides. Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés. II est également possible d'utiliser selon l'invention en association avec le 4-azacholest-4-ène N-oxide ou l'un de ses dérivés, des composés choisis parmi: - les hormones végétales (auxines) ; - les agents antibactériens tels que les macrolides, les pyranosides et les 25 tétracyclines, et notamment l'érythromycine ; les agents antagonistes de calcium, comme le vérapamil et le diltiazem ; - des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde ; des extraits de végétaux tels que ceux d'Iridacés ou de soja, extraits pouvant alors contenir ou non des isoflavones ; 30 - des extraits de micro-organismes dont en particulier des extraits bactériens comme ceux de bactéries filamenteuses non photosynthétiques. A la liste ci-dessus, d'autres composés peuvent également être ajoutés, à savoir par exemple les ouvreurs de canaux potassiques tels que le diazoxyde et le minoxidil, la spiroxazone, des phospholipides comme la lécithine, les acides linoléique et linolénique, l'acide salicylique et ses dérivés décrits dans le brevet français FR 2 581 542, comme les dérivés de l'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique, des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et ses esters, les lactones et ses sels correspondants, l'anthraline, des caroténoides, les acides eicosatétraénoïque et eicosatriénoïque ou ses esters et amides, la vitamine D et ses dérivés. Selon l'invention, on peut, entre autres, associer le 4-azacholest-4-ène N- oxide ou l'un de ses dérivés à d'autres agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple : - les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ; -les agents modulant l'adhésion bactérienne sur la peau et /ou les muqueuses tels que le miel, notamment le miel d'acacias et certains dérivés de sucres ; - les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ; - les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou ses sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox - les agents antiviraux tels que l'acyclovir ; les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti- inflammatoires non-stéroïdiens tels que l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et 30 ses sels, l'acide acétylsalicylique, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhétinique ; - les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaïne et ses dérivés ; - les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ; - les agents kératolytiques tels que les acides alpha- et bêtahydroxycarboxyliques ou bêta-cétocarboxyliques, ses sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ; - les antiséborrhéiques tels que la progestérone ; les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc ; les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle. - des substances telles que lesantagonistes de substance P, de CGRP ou de bradykinine ou les inhibiteurs de NO synthase, composés décrits comme étant actifs dans le traitement des peaux sensibles et comme présentant des effets anti-irritants, en particulier vis-à-vis de composés irritants éventuellement présents dans les compositions. Ainsi, un autre objet de l'invention concerne une composition comprenant une quantité efficace de 4-azacholest-4-ène N-oxide ou de l'un de ses dérivés et au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, antiparasitaires, antifongiques, antiviraux, anti-inflammatoires, antiprurigineux, anesthésiques, kératolytiques, anti-séborrhéiques, antipelliculaires, antiacnéiques, les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les antagonistes de substance P, de CGRP ou de bradykinine ou les inhibiteurs de NO synthase. Comme actifs, on peut utiliser notamment les hydratants tels que les polyols (par exemple la glycérine), les vitamines (par exemple le D-panthénol), les agents anti-inflammatoires, les agents apaisants (allantoïne, eau de bleuet), les filtres UVA et UVB, les agents matifiants (par exemple les polydiméthylorganosiloxanes partiellement réticulés vendus sous le nom KSG par Shin Etsu), et leurs mélanges. On peut aussi ajouter des actifs antirides, et notamment des produits tenseurs tels que les protéines végétales et leurs hydrolysats, en particulier l'extrait de protéines de soja vendue sous le nom d'Eleseryl par la société LSN ou le dérivé d'avoine vendu sous la dénomination Reductine par la société Silab. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif. Dans ce qui suit ou ce qui précède, les proportions sont données en pourcentage pondéral, sauf indications contraires. Les exemples qui suivent illustrent la présente demande sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Compétition du 4-azacholest-4-ène N-oxide avec la 5,5-dimethyl-1-pyrroline-1-oxide en présence de radicaux libres. Les propriétés antiradicalaires des produits revendiqués sont démontrées en effectuant une étude de compétition avec un produit de référence appartenant à la famille des nitrones. Les nitrones telle la DMPO (5,5-dimethyl-1-pyrroline-1-oxide) sont largement décrites comme étant des composés présentant une très grande réactivité vis-à-vis des radicaux libres (Novelli G.P. and al. Free Radical Res. Commun. 1986,1, 321). Les nitrones piègent les espèces radicalaires (R.; RO) et permettent leur observation en résonnance paramagnétique électronique (RPE) (Degray J. and al. Electron Spin Resonance, Ed N.M. Atherton, Atheaeum Press Ltd ;Cambridge,1994,14,246). L'incubation de la DMPO (InterchimûU2469) (20mM) dans le toluène désoxygéné (Sigma-Aldrich) en présence du radical tBuO (tertio-butoxyle), généré par photolyse, permet d'identifier et de quantifier par RPE le signal du radical DMPO-tBuO. Ce signal est inhibé en présence d'une quantité équimolaire de 4-azacholest-4-ène N-oxide. Le signal en RPE permet une intégration sous forme d'une aire du signal de l'adduit DMPO-tBuO et donc une quantification relative de cette entité radicalaire. Toutes les expériences ont été réalisées sur un appareil Bruker ESP300 en bande X (9,5GHz) à température ambiante. Les solutions ont été étudiées en tube RPE en quartz. Les données chiffrées sont présentées dans le tableau ci-dessous. t-BuO. : (t-BuO)2 20 mM Aire du signal DMPO- Aire du signal DMPO- photolyse à 350 nm tBuO à 200 s en unité tBuO à 400 s en unité relative relative DMPO (20mM) seule 6,0 9 DMPO (20mM1)+ 4- 3 4 azacholest-4-ène N-oxide (20mM) % inhibition du radical 50% 55% DMPO-tBuO Conclusion Le 4-azacholest-4-ène N-oxide inhibe de l'ordre de 55% le niveau du radical signal DMPO-tBuO et ceci avec un cinétique rapide, inférieure à 10 minutes. L'intensité du piégeage du radical tBuO et sa cinétique démontrent la propriété anti radicalaire et donc antioxydante des composés revendiqués. Exemple 2: Effet antioxydant du 4-azacholest-4-ène N-oxide dans le modèle d'oxydation du cumène par l'oxygène activé. Pour démontrer la relevance de l'effet antioxydant du composé 4-azacholest- 4-ène N-oxide, l'inhibition de l'oxydation du cumène en hydropéroxycumène a été étudiée. Ce test présente l'intérêt de faire intervenir l'oxydant biologiquement le plus relevant, c'est-à-dire l'oxygène gaz. L'oxydation du cumène à pression atmosphérique et à 37 C par l'oxygène est connue et décrite en présence d'un initiateur de radicaux comme l'AIBN (azobisisobutyronitrile) (Blanchard H. S., J. Am. Chem. Soc.1959, 81, 4548). Une publication récente a utilisé cette réaction pour classer le potentiel antioxydant de produits connus comme la vitamine E (qui est la référence universelle), le BHT (butylatedhydroxytoluéne) et d'autres produits. Dans l'expérience suivante nous avons reproduit les mêmes conditions expérimentales que celles décrites dans la publication de Becker D.A. et collaborateur (J. Arn. Chem. Soc. 2002, 124, 4678-4684). Une méthode de chromatographie liquide haute pression couplée à un détecteur UV a été utilisée pour détecter l'hydroperoxyde de cumène. La colonne utilisée est une colonne Agilent Zorbax Eclipse XDB RPC8 (150x4.6 mm) couplée à un détecteur UV fixé à 254 nm. Le gradient utilisé est détaillé dans le tableau suivant : Temps (min) % eau % Acétonitrile Débit ml/min 0 35 65 1.5 5 35 65 1.5 5.5 0 100 1.5 10 0 100 1.5 Conditions expérimentales : 2 ml de cumène (AcrosOrganic) et 0, 5 ml de méthanol sont mélangés, I' azobisisobutyronitrile (AcrosOrganic) est rajouté (2 équivalents) et la solution mise à 45 C afin d'accélérer la réaction chimique. L'hydropéroxyde de cumène apparaît au cours du temps et est dosé par la méthode HPLC Une droite de régression linéaire est établie afin de démontrer que la quantification de l'apparition de l'hydropéroxyde de cumène est possible. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant : Concentration en hydropéroxyde de Temps (min) cumène (mM) 0,25 0 1 15 1,5 30 2,2 45 3 60 3,7 75 La droite de régression linéaire obtenue répond à la formule suivante : y=0.0444x + 0.2694 avec R2=0.994 La technique utilisée a permis de comparer l'apparition de l'hydropéroxyde de cumène en présence d'agent antioxydant comme les produits revendiqués et la 10 vitamine E utilisée comme produit de référence. Les données expérimentales et les résultats en pourcentages de l'oxydation du cumène sont présentés dans le tableau ci-dessous. Conditions Incubation Aire du signal, en % de réduction expérimentales unité relative, de de l'oxydation l'hydroperoxyde de du cumène cumène Cumène û Méthanol + 100 de 4-azacholest- 2 heures 320 20 4-ène N-oxide et 2 45 C équivalents d'AIBN Cumène û Méthanol + 2 heures 245 39% 100 M de vitamine E et 45 C 2 équivalents d'AIBN Cumène û Méthanol et 2 2 heures 400 0 % (contrôle équivalents d'AIE3N 45 C positif) En conclusion 4-azacholest-4-ène Noxide réduit d'environ 20% l'oxydation du cumène par l'oxygène et présente une activité plus faible que la vitamine E, dans ces conditions aux mêmes concentrations. REVENDICATIONS 1. Utilisation du 4-•azacholest-4-ène N-oxide ou d'au moins un de ses dérivés ou l'un de ses sels d'addition avec les acides acceptables, ou l'un de ses esters 5 ou l'un des sels d'addition desdits esters avec les acides acceptables, comme antioxydant. 2. Utilisation selon la revendication 1 du 4-azacholest-4-ène N-oxide ou d'au moins un de ses dérivés répondant à la formule I R H H + N soit le 4-azacholest-4-ène N-oxide, le 4-azacholest-4,24-diène N-oxide, 10 dans laquelle R représente un groupement choisi parmi R1= R2 = R5 = R6 = 19le 4-aza-24-éthylcholest-4-ène N-oxide, le 4-azacholest-4,21-diène N-oxide, le 4-aza-24-éthylcholest-4,21-diène N-oxide, le 4-aza-24-méthylcholest-4,21-diène N-oxide. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, comme antioxydants dans le domaine cosmétique. 4. Utilisation selon la revendication 3, pour lutter contre le stress oxydant. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, pour traiter le vieillissement, particulièrement le vieillissement cutané. 6. Utilisation selon la revendication 5, pour traiter les ridules et les rides profondes, les modifications du teint de la peau, l'aspect sec et rêche de la peau, la perte de fermeté et/ou de tonicité de la peau. 7 Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, comme antioxydants dans le domaine alimentaire. 8. Utilisation selon la revendication 7, comme complément alimentaire. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, comme conservateurs antioxydants, notamment dans des produits cosmétiques, alimentaires et pharmaceutiques. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, le 4- 2 0 azacholest-4-ène N-oxide étant utilisé seul ou en mélange, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres composés connus pour leurs propriétés antioxydantes. 11. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins du 4-azacholest-4-ène Noxide tel que décrit dans l'une quelconque des 25 revendications 1 ou 2 et un adjuvant cosmétiquement acceptable.