Brevet FR2918282A1 — publié le 20090109

L'invention concerne l'utilisation d'apamine ou de venin d'abeille dans la fabrication d'un médicament pour la restauration et /ou la protection des neurones, et/ou le traitement symptomatique à long terme, dans la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson est un désordre qui affecte les cellules nerveuses, ou neurones, dans une partie du cerveau, la substance noire pars compacta, qui contrôle le mouvement musculaire. Dans la maladie de Parkinson, les neurones, qui produisent de la dopamine, meurent ou ne fonctionnent pas normalement. Or, c'est entre autre la dopamine produite par les neurones qui envoie les signaux qui permettent d'initier et de coordonner les mouvements. La cause de l'endommagement des cellules nerveuses n'est pas connue. La maladie de Parkinson touche généralement des personnes 15 âgées d'environ soixante ans mais peut débuter plus tôt. L'akinésie est le symptôme majeur de la maladie de Parkinson. Ce symptôme se définit principalement comme étant un trouble d'initiation du mouvement qui amène le patient à diminuer progressivement son activité motrice. Pour plusieurs auteurs le terme d'akinésie est utilisé de façon plus large, et inclut 20 aussi la diminution de quantité de mouvement (hypokinésie), le ralentissement dans l'exécution des mouvements (bradykinésie) et la perte de capacité à exécuter des mouvements automatiques. Aussi, les patients parkinsoniens présentent une augmentation du tonus musculaire caractéristique (rigidité de type roue dentée ). Finalement, un tremblement de repos (4-8 Hz) est présent dans 25 environ 2/3 des cas. Lorsque les symptômes s'amplifient, les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont des difficultés à marcher, à parler ou à réaliser des tâches simples. Elles peuvent également avoir des troubles dépressifs, des troubles du sommeil, ainsi que des troubles cognitifs et dysautonomiques. II est généralement reconnu que les symptômes de la maladie de 30 Parkinson apparaissent seulement lorsque 50% des neurones dopaminergiques nigraux sont détruits. Outre ces 50% de neurones détruits, 15 à 20% sont dits silencieux, c'est-à-dire qu'ils restent morphologiquement intacts mais ne produisent plus ou très peu de dopamine. Les médicaments utilisés à l'heure actuelle ne permettent que de 35 soulager, certes considérablement, les symptômes de la maladie de Parkinson mais ne permettent pas de stopper l'évolution de la maladie et encore moins de restaurer le fonctionnement des neurones endommagés. 10 2 Les médicaments utilisés actuellement sont principalement la L-dopa dans ses diverses formes, ainsi que les agonistes dopaminergiques. La L-dopa est transformée en dopamine dans les neurones dopaminergiques par la dopa-décarboxylase. Ces médicaments produisent une variété d'effets secondaires périphériques, notamment des hypotensions et des nausées. Plus grave, après 5 à 10 ans de traitement, la pulsatilité de l'administration de ces molécules en plusieurs prises par jour û en contraste avec le relargage constant de dopamine physiologiqueû induit des fluctuations motrices généralement très invalidantes. Aussi, il est important de noter que ces molécules agissent purement de manière symptomatique et ne ralentissent pas le processus dégénératif. L'invention vise à pallier les inconvénients des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson en proposant un médicament qui permet non seulement de protéger les neurones non endommagés mais également de restaurer la fonction des neurones dits silencieux tout en ne provoquant pas les effets secondaires dus à l'administration de L-dopa. Aussi, à plus court terme, l'invention devrait permettre l'obtention d'un effet symptomatique durable. A cet effet, l'invention propose l'utilisation d'apamine en une quantité comprise entre 1 et 10 microgrammes inclus dans la fabrication d'une dose unitaire, pour injection sous-cutanée, toutes les une à six semaines, d'un médicament pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson. L'apamine est un peptide de 18 acides aminés de séquence: CNCKAPETAL CARRCQQH (SEQ ID n 1). L'apamine est capable de franchir la barrière hémato- encéphalique. C'est également un bloqueur des canaux potassiques de sous-unité SK3, exprimés par les neurones dopaminergiques du mésencéphale. La quantité d'apamine à utiliser pour fabriquer une dose unitaire à injecter sous-cutanément du médicament pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson, dépend du patient lui-même et en particulier de son poids corporel. Ainsi, cette quantité est comprise entre 1 et 10 microgrammes, de préférence entre 2 et 5 microgrammes et plus préférablement entre 3 et 3,5 microgrammes. La fréquence d'injection de cette dose unitaire dépendra également du patient et du stade de sa maladie. 20 3 Ainsi, en début de traitement, une injection toutes les semaines est appropriée. Puis en fonction de l'évolution de l'état du patient, la fréquence d'injections pourra être d'une injection toutes les six semaines. Dans tous les cas, ceci est un avantage important par rapport à la L-dopa qui doit être administrée quotidiennement et à plusieurs prises par jour. Dans un mode de mise en oeuvre préféré de l'utilisation de l'apamine dans la fabrication d'une dose unitaire à injecter sous-cutanément toutes les unes à six semaines d'un médicament pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson, l'apamine est contenue dans du venin d'abeille. Autrement dit, le venin d'abeille entier pourra être utilisé pour amener la quantité voulue d'apamine. En effet, le venin d'abeille est un produit naturel bien maîtrisé, déjà utilisé en thérapeutique pour la désensibilisation des sujets allergiques au venin d'abeille. Mais surtout, le venin d'abeille contient de l'apamine en une quantité d'environ 3% en poids, par rapport au poids total du venin d'abeille. La composition du venin de Apis mellifera, l'abeille domestique européenne commune, est reportée au tableau I suivant: Classe de Composés Pourcentage par composés rapport à la masse sèche Enzymes Phospholipase A2 10-12 Hyaluronidase 1-2 Phosphomonoestérase acide 1,0 a-D-glucosidase 0,6 Lysophospholipase 1,0 Polypeptides Mélittine 40-50 Mélittine-F 0,01 Apamine 3 1 Peptide dégranulant les mastocytes 2 Sécapine 0,5 l Tertiapine 0,1 Inhibiteur de protéase - Procamine A et B 1,4 Basses masses Histamine 0,66-1,6 moléculaires Dopamine 0,13-1 Noradrénaline 0,1-0,7 Tableau 1 4 Cette composition peut varier, faiblement, d'une espèce d'abeille à l'autre. Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation de venin d'abeille, en une quantité comprise entre 33 microgrammes et 330 microgrammes, pour la fabrication d'une dose unitaire, pour injection sous-cutanée, toutes les une à six semaines, d'un médicament pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson. De la même façon que pour l'utilisation de l'apamine, la quantité de venin d'abeille à utiliser dans la fabrication de cette dose unitaire dépendra du patient à traiter et en particulier de son poids. Cette quantité de venin d'abeille est généralement comprise entre 33 microgrammes et 330 microgrammes inclus, de préférence entre 66 microgrammes et 165 microgrammes, le plus préférablement de 100 à 110 microgrammes inclus. Les fréquences d'injection de cette dose unitaire sont les mêmes que pour la dose unitaire contenant de l'apamine. L'invention sera mieux comprise et d'autres avantages et caractéristiques de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui suit et qui est faite en référence à un exemple non limitatif et purement illustratif. Exemple: Un patient de 82 kilos, à un stade parkinsonien avancé (15 ans de maladie) a été traité, suite à une réaction allergique au venin d'abeille par une injection mensuelle de 110 microgrammes de venin d'abeille. A la suite de chaque injection, le score moteur tel que déterminé sur l'échelle de notation de la maladie de Parkinson unifiée (United Parkinson's Disease Rating Scale ùUPDRS III) s'est amélioré de 70% en quelques heures et lui a permis ensuite de supprimer entièrement son traitement par L-dopa durant deux à quatre semaines. Dans tous les cas, pendant les deux semaines suivant l'injection et précédant l'injection suivante de venin d'abeille, son traitement par L-dopa a diminué de 50% par rapport à la période précédant l'injection de venin d'abeille. Ceci montre que l'apamine possède une activité aussi bien symptomatique que neuroprotectrice mais surtout qu'elle possède une activité neurorestauratrice dans la maladie de Parkinson. Bien entendu, la dose unitaire contenant de l'apamine ou de venin d'abeille peut être utilisée en combinaison avec d'autres thérapies. Cette dose unitaire d'apamine ou de venin d'abeille peut également être administrée par une autre voie que la voie sous-cutanée. Cependant pour des raisons de disponibilité de la quantité totale administrée, la voie par injection sous-cutanée reste préférée. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'apamine en une quantité comprise entre 1 et 10 microgrammes inclus, pour la fabrication d'une dose unitaire pour injection sous-cutanée, toutes les une à six semaines, d'un médicament pour soulager les symptômes et/ou restaurer et/ou protéger les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité d'apamine est comprise entre 2 et 5 microgrammes inclus. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la quantité d'apamine est comprise entre 3 et 3,5 microgrammes inclus. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'apamine est contenue dans du venin d'abeille.