Brevet FR2920994A1 — publié le 20090320

COMPOSITION COMPRENANT AU MOINS UNE ()MME ET SON UTILISATION EN THERAPEUTIQUE. présente invention porte sur une composition famille de composés chimiques qui ont été 10 depuis les années 1940 et qui ont été pesticides hautement efficaces Anticholinesterase Agents in: Goodman A, TW, Murad F (eds), The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1985, 7th ed. MacMillan, New York, pp.100- 15 119). Ces substances posent un grand risque pour la santé publique dû à la grande fréquence des intoxications : selon les données de l'Organisation Mondiale de la Santé, il y a annuellement plus de 3 millions de cas d'intoxication sévère par les composés organophosphorés, et plus de 20 220 000 décès (WHO, Public Health Impact of Pesticides Used in Agriculture, Geneva 1990 ; WHO, Officina Sanitaria Panamericana, Plaguicidas y Salud en las Americas, Serie Ambiental 12, Washington DC, 1993 Segura et al., Arch. Pharmacol., 1999, 360 : 699-710). Les organophosphorés qui 25 sont largement utilisés dans l'agriculture et la médecine vétérinaire comme insecticides et antihelminthiques, sont des inhibiteurs des cholinestérases (acéthylcholinestérase, butyrylcholinestérase, carboxyestérase). L'inhibition de l'acétylcholinestérase dans les tissus nerveux centraux et 30 périphériques cause l'accumulation du neuromédiateur cholinergique, l'acétylcholine, au niveau des synapses cholinergiques, ce qui induit l'hyperactivation des récepteurs muscariniques, nicotiniques et centraux suivie de leur désensibilisation. L'hyperactivation des récepteurs 35 nicotiniques postganglionaires stimule la neurotransmission dans les fibres sympatiques et parasympatiques. La stimulation des récepteurs muscariniques postganglionnaires comprenant au moins une oxime et le traitement des intoxications par des composés organophosphorés. Les organophosphorés (OP) constituent sur son utilisation pour respiratoires provoquées une large synthétisés introduits comme (P. Taylor, Goodman LS, Hall des fibres parasympatiques induit l'apparition du syndrome muscariniques (hypersalivation, larmoiement, sudation, rhinorrhée, bronchorrhée, dyspnée, bronchospasme, myosis, paralysie de l'accomodation, douleurs abdominales, involontaires, de conduction des récépteurs niveau de la jonction le syndrome nicotinique et paralysie musculaire). vomissements, diarrhées, mictions hypotension, bradycardie et troubles auriventriculaire). L'hyperactivation nicotiniques postsynaptiques a neuromusculaire induit 10 (fasciculations, asthénie L'hyperstimulation sympatique est responsable d'une tachycardie sinusale, d'une hyperexcitabilité myocardique, de poussées hypertensives et d'une hypokaliémie. Au niveau du système nerveux central l'accumulation d'acétylcholine 15 peut causer des effets divers tels qu'une anxiété, une confusion, des troubles de la parole, des convulsions, une ataxie et un coma (Namba et al. Am. J. Med., 1971, 50 : 475-492 ; T. Namba, Med. Times, 1972, 100 : 100-126 WJ Jr. Hayes, Pesticides studied in man, 1982, Williams and 20 Wilkins, Baltimore MD, pp. 284-435 ; DJ. Humphreys, Veterinary Toxicology, 1988, 3rd ed. Bailliere Tindall, Philadelphia ; Landier et al. Urgences, 1995, XIV : 213-215). Certains composés organophosphorés provoquent aussi la phosphorylation d'un autre type d'estérase la neuropathy 25 target esterase (NTE) (Aldrige et Barnes, Biochem Pharmacol, 1966, 15 : 549-554), et dont l'inhibition est contemporaine d'une axonopathie distale ascendante centrale et périphérique survenant 2 à 5 semaines après l'intoxication (MB. Abou-Donia, Science, 1979, 205 : 713- 30 715 ). Il a été documenté que la cause majeure du décès, cas d'intoxication sévère et aiguë par un composé organophosphoré, est due à une dépression respiratoire 35 d'origine centrale ou à une insuffisance respiratoire périphérique, résultant de la paralysie du muscle diaphragmatique le décès peut aussi être dû à un arrêt cardiaque (Durham et Hayes, Arch. Environ Health, 1962, 5 : 27-53 ; Humphreys 1988, supra Lerman et Gutman, Med. Hypotheses, 1988, 26 : 267-269 ; M. Yamashita, Vet. Human Toxicol., 1997, 39 : 84 ; Poinsindex, CD-ROM édition, 2000, vol. 103, Micromedex). Les troubles respiratoires causés par l'intoxication avec les composés organophosphorés sont d'une grande complexité ils sont le résultat de la combinaison des syndromes muscariniques (bronchospasme, bronchorrée), nicotinique (parésie paralysée des muscles respiratoires) (Lund et Monteagudo, S. Afr. Med., 1986, 69 : 6 ; Dive et al., Human Exp Toxicol., 1994, 13 : 271-274 ; Betrosian et al., J. Toxicol. - Clin. Toxicol., 1995, 33 : 257-260 ; Thompson et Stocks, Arch. Otolaryngol. - Head Neck Surg., 1997, 123 : 93-96) et central (coma avec apnée obstructive), ce dernier n'étant pas spécifique de l'intoxication mais commun à tous les états de coma. Des études d'électrophysiologie et d'histologie in vitro ont montré que les inhibiteurs des cholinestérases dépriment la contractilité diaphragmatique chez le rat (JG. Clément, Eur. J. Pharmacol., 1979, 53 : 135-141 ; French et al., Eur. J. Pharmacol., 1983, 91 : 399-409 ; AP. Smith, J. Pharm. Pharmacol., 1993, 45 : 176-181) et certaines études récentes montrent même une nécrose partielle des fibres musculaires (J. De Bleecker, J. Toxicol. - Clin. Toxicol., 1995, 33 : 683-686 ; Cavalière et al., Rev Saude Publica, 1998, 30 : 267-272). Les études in vivo chez l'homme (De Bleecker 1995, supra ) et chez le rat (De Bleecker et al., Neurotoxicology, 1994, 15 : 331-340 ; De Bleecker 1995, supra ; Dongren et al., Toxicol. Letters, 1999, 107 : 249-254) ont montré que les syndromes d'apparition tardive au cours de l'intoxication avec faiblesse paralysie des membres supérieurs et inférieurs sont associés à une altération des paramètres électromyographiques des fibres musculaires périphériques. Cependant il n'existe pas, à notre connaissance, de travaux ayant étudié les effets respiratoires in vivo d'une intoxication organophosphorée alors même que cet appareil paraît être la cible essentielle de ces toxiques. L'antidote classiquement utilisé contre les intoxications aux organophosphorés est constitué par l'atropine. Cependant les doses administrées doivent être très élevées et répétées pendant au moins 24 heures pour 10 que le patient présente une diminution des symptômes, sans que le retour définitif à un état normal soit assuré. L'administration de cet antidote est systématiquement associé à des mesures de décontamination et de traitements symptomatiques (incubation trachéale, aspirations 15 bronchiques et traitement des convulsions notamment par diazépam). Il existe donc un besoin réel en des moyens pour traiter plus efficacement les intoxications respiratoires provoquées par des organophosphorés présents notamment dans 20 les pesticides, et notamment pour permettre aux patients de retrouver très rapidement et durablement leur capacité respiratoire d'avant l'intoxication. La Société déposante, après de nombreuses recherches a eu le grand mérite de trouver qu'il était possible 25 d'améliorer le rétablissement d'un patient ayant été intoxiqué par des organophosphorés en bloquant les transporteurs spécifiques de cations organiques au niveau rénal du patient intoxiqué et en lui administrant une quantité efficace d'une oxime ou d'un mélange d'oximes à 30 élimination rénale préférentielle. Dans la présente invention le terme � patients couvre les êtres humains et les animaux. Le terme � oxime est utilisé pour désigner une oxime un mélange d'oximes à élimination rénale préférentielle. L'oxime peut être 35 utilisée en tant que telle ou sous la forme de ses sels et hydrates pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemp d'oxime on peut citer notamment pralidoxime, l'obidoxime, le Hi-6 et leurs mélanges. A titre d'exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer le méthylsufate, l'iodure, chlorure, le méthanesulfonate. Le terme � bloquage des OCT � est utilisé dans présente description pour désigner blocage des transporteurs spécifiques de cations organiques au niveau rénal. Dans des conditions pathologiques, le blocage des OCT peut être dû à une insuffisance rénale du patient, auquel 10 cas on administre au patient uniquement l'oxime. Le blocage des OCT peut également être provoqué par l'administration d'une substance chimique. Le blocage des OCT est alors transitoire. Le patient ayant subi une intoxication provoquée par 15 des organophosphorés dont les OCT ont été bloqués et à qui a été administrée au moins une oxime, retrouve rapidement et durablement toutes ses fonctions respiratoires. Ainsi l'invention est relative l'utilisation d'au moins une oxime, en une quantité efficace pour le 20 traitement de l'intoxication par des organophosphorés de patients dont les OCT ont été bloqués. L'invention porte sur l'utilisation d'au moins une oxime pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'intoxication de patients dont les OCT ont 25 été bloqués. Les OCT1, 2 et 3 peuvent tous être bloqués ou bien au moins les OCT 1 et 2 sont bloqués. Les patients dont les OCT ont été bloqués peuvent être des patients présentant une insuffisance rénale (conditions 30 pathologiques) ou bien des patients chez lesquels le blocage des OCT a été provoqué, notamment par administration d'un agent chimique. L'intoxication subie par les patients que l'invention a pour objet de traiter est une intoxication provoquée 35 des composés organophosphorés (qui sont appelés dans le texte indifféremment composés organophosphorés ou organophosphorés}. Ces composés organophosphorés sont des substances actives utilisées en tant que pesticide dans l'agriculture. A titre d'exemples de tels composés organophosphorés, on peut citer notamment le paraoxon, le dichlorvos, le chlorpyrifos, fenthion et le diméthoate. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'administration de l'oxime et de l'agent bloquant les OCT peut se faire de façon séquentielle, simultanée ou successive. Selon un mode de réalisation avantageuse, l'administration de l'agent bloquant les OCT est faite avant l'administration de l'oxime. L'administration de l'agent bloquant peut être faite environ 60 minutes, de préférence environ 30 minutes et plus préférentiellement encore environ 15 minutes avant l'administration de l'oxime. L'administration peut être par voie orale ou parentérale. L'oxime peut par exemple être administrée par injection et l'agent bloquant les OCT par voie orale. La quantité d'oxime sera déterminée par le médecin en fonction notamment du poids, de l'état du patient à traiter, du mode d'administration et/ou de l'importance de l'intoxication. De façon générale on administre une dose de charge de l'ordre de 1 à 10, de préférence de 5 mg/kg de poids corporel, puis on administre de façon régulière, par exemple toutes les heures pendant 12 à 48 heures, des doses dites d'entretien de l'ordre de 20 à 100, de préférence de 25 à 50 mg/kg de poids corporel et par jour. La quantité d'agent bloquant les OCT sera déterminée par le médecin en fonction notamment du poids, de l'état, de l'âge, du sexe du patient à traiter ainsi que du mode d'administration et de la durée de l'état transitoire recherché. Un autre objet de l'invention est un médicament comprenant au moins une oxime et au moins un agent bloquant les OCT en tant qu'ingrédients actifs. La présente invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant au moins une oxime et au moins un agent bloquant les OCT en tant qu'ingrédients actifs ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée de façon séquentielle, simultanée ou successive et comprend au moins une oxime éventuellement avec au moins un premier excipient et au moins un agent bloquant les OCT, éventuellement avec moins un second excipient, le premier excipient pouvant être identique au second excipient. Le choix des excipients sera fonction de la forme galénique de la composition. En particulier, si la composition est sous la forme d'une solution pour injection, l'excipient sera de la solution physiologique. La composition selon l'invention peut également se présenter sous une forme pour administration orale telle que comprimés, gélules, sirops, poudre à dissoudre, gels. La composition pour une administration séquencée ou successive peut se présenter sous la forme d'une solution pour injection contenant l'oxime associée à un comprimé (ou toute autre forme orale) contenant l'agent bloquant les OCT. Dans le cadre de tous les modes de réalisation de la présente invention, qu'il s'agisse du médicament, de la composition pharmaceutique, de l'utilisation ou de la méthode de traitement, l'agent bloquant les OCT est choisi dans le groupe comprenant le tétraéthylammonium (TEA), la thiamine et leurs mélanges. De préférence, l'oxime est la pralidoxime et l'agent bloquant les OCT est le tétraéthylammonium (TEA). Avantageusement le TEA est administré 15 minutes avant l'administration de pralidoxime. D'autres aspects, objets, avantages et caractéristiques de l'invention, seront présentés â la ture de la description non limitative qui suit et qui 35 décrit modes de réalisation préférés de l'invention donnés par le biais d'exemples seulement par référence à la figure 1 qui est une représentation graphique de la fréquence respiratoire fonction du temps. EXEMPLES Exemple 1 L'exemple a été réalisé sur des souris FVB obtenues auprès de Charles River Laboratories (BP0109 69592 L'abresle Cedex) et sur des souris FVB KO (knock-out) pour les gènes codant pour les OCT 1 et 2 qui ont été obtenues à titre gracieux auprès du Docteur Cisternino, membre de l'Inserm U705. Les souches de souris KO pour les récepteurs OCT1 et OCT2 sont conservées à l'animalerie centrale de la faculté 15 de Pharmacie, Paris V. Les OCT des souris KO ne sont pas exprimés. On a déterminé 3 groupes de 5 souris FVB et 3 groupes de 5 souris KO. 20 Groupe 1 : groupe témoin Groupe 2 : au temps tO on a injectée à chaque souris 0,47mg/kg de paraoxon (PO) par voie sous cutanée 25 Groupe 3 : Au temps tO on a injecté à chaque souris 0,47mg/kg de paraoxon (PO) par voie sous cutanée et au temps t=30 min on leur a injecté 50 mg/kg de méthylsulfate de pralidoxime (PRX) par voie intra musculaire. 30 fréquence respiratoire a été mesurée par pléthysmographie corps entier l'aide d'un appareil dont le descriptif L'appareil est constitué de deux enceintes en plexiglas 35 d'une capacité de 2,8 litres chacune. Dans l'une est placé l'animal, tandis que l'autre sert de référence. La boîte contenant l'animal est percée d'un orifice d'entrée d'air comprimé arrivant à 5 L/min, un autre de sortie, d'un thermomètre d'une seringue de 1 nécessaire à calibration. Les deux boîtes sont reliées entre elles d'une part par un capteur différentiel de pression (Validyne MP,45+ - 3 cm H20, Northridge, CA) relié un intégrateur transformant la variation de pression en signal électrique. Ce signal électrique est visualisé sur l'écran d'ordinateur sous forme d'un tracé dans un repère dont l'axe des abscisses représente le temps et l'axe des ordonnées le signal électrique allant de -6000 à +6000 millivolts(mV). -d'autre part, par un tuyau présentant un rétrécissement serré permet l'équilibration lente des températures et des pressions sans interférer avec le signal lors des enregistrements. L'analyse des paramètres respiratoires a été effectuée grâce aux enregistrements de pléthysmographie en utilisant le logiciel Acquis 1 (Institut Alfred FRESSARD, CNRS, Gif-sur-Yvette). Les résultats de ces mesures sont présentés sur les figures 1 et 2, qui représentent la fréquence respiratoire (min-1) en fonction du temps en min. Ces figures montrent que la correction de la fréquence respiratoire chez les souris KO obtenue après une seule injection de PRX est quasi complète au temps 70min et persiste pendant toute la durée de l'observation. idoxine est donc prolongée lorsque les effet L'activité de OCT sont bloqués. blocage des OCT permet une modulation antidotique de la pralidoxime. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins une oxime pour la préparation d'un médicament destiné traitement de l'intoxication provoquée par des organophosphorés patients dont les OCT ont été bloqués. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les patients dont les OCT ont été bloqués 10 sont choisis parmi des patients présentant une insuffisance rénale et des patients chez lesquels le blocage des OCT a été provoqué, notamment par administration d'un agent chimique. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou la 15 revendication 2, suivant laquelle l'intoxication a été provoquée par des substances actives de pesticides choisi dans le groupe comprenant le paraoxon, le dichlorvos, le chlorpyrifos, le fenthion, le diméthoate et leurs mélanges. 4. Utilisation selon la revendication 2 ou la 20 revendication 3, selon laquelle l'administration de l'oxime et de l'agent bloquant les OCT peut se faire de façon séquentielle, simultanée ou successive, de préférence l'administration de l'agent bloquant les OCT est faite avant l'administration de l'oxime. 25 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 4, selon laquelle l'administration de l'agent bloquant est faite environ 60 minutes, de préférence environ 30 minutes et plus préférentiellement encore environ 15 minutes avant l'administration de 30 l'oxime. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, selon laquelle l'administration est par voie orale ou parentérale. 7. Utilisation selon l'une quelconque des 35 revendications 6, caractérisée par le fait que l'agent bloquant OCT est choisi dans le groupe comprenant le aéthylammonium (TEA), la thiamine et leurs mélanges.. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'oxime est la pralidoxime ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables tel que le méthylsulfate et l'agent bloquant les OCT est le tétraéthylammonium. 9. Médicament comprenant au moins une oxime et au moins un agent bloquant les OCT en tant qu'ingrédients actifs. 10. Composition pharmaceutique comprenant au moins une IO oxime et au moins un agent bloquant les OCT en tant qu'ingrédients actifs ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, pour administration séquentielle, simultanée ou 15 successive comprenant au moins une oxime éventuellement avec au moins un premier excipient et au moins un bloqueur de transporteurs de cations organiques (OCT) éventuellement avec au moins un second excipient, le premier excipient pouvant être identique au second excipient. 20 12. Médicament selon la revendication 9 ou composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, où l'agent bloquant les OCT est choisi dans le groupe comprenant le tétraéthylammonium (TEA), la thiamine et leurs mélanges. 13. Médicament selon la revendication 9 ou 12 ou 25 composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 â 12 où l'oxime est la pralidoxime ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tel que le méthylsulfate, et l'agent bloquant les OCT est le tétraéthylammonium (TEA).