Brevet FR2914305A1 — publié le 20081003

La présente invention concerne de nouveaux polymères biocompatibles à base de dextran. Ces polymères peuvent être utiles notamment pour l'administration de principe(s) actif(s) (PA) aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique. 10 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du dextran amphiphiles fonctionnalisés par au moins un alpha amino-acide hydrophobe. Ces nouveaux dérivés du dextran ont une bonne biocompatibilité et leur hydrophobicité est facilement modulable sans altérer la biocompatibilité. 15 Parmi les dextrans amphiphiles, les carboxymethyldextrans de Biodex décrits dans le brevet US6,646,120 sont modifiés par la benzylamine. Ce groupement hydrophobe ne fait pas partie de la famille des alpha aminoacides. 20 Dellacherie et al. ont également décrits des dextrans amphiphiles (Durand, A. et al., Biomacromolecules 2006, 7, 958-964.)(Durarid, Alain et al., Colloid Polym.Sci. 2006, 284, 536-545.) obtenus par réaction des fonctions hydroxyles du dextran sur des epoxydes (phenylglycidyl ether, 1,2-epoxyoctane ou 1,2-epoxydodecane). Les polymères amphiphiles décrits ne 25 sont donc pas fonctionnalisés par des dérivés d'amino-acide. Bauer et al. décrivent des dextrans fonctionnalisés par des acides gras, C10 à C14, dans le brevet US5,750,678. Les polymères obtenus sont amphiphiles mais ne sont pas modifiés par des acides aminés hydrophobes. Une revue récente des polymères fonctionnels à base de dextrans (Heinze, Thomas et al., Adv Polym Sci 2006, 205, 199-291.) ne fait pas état de dextran fonctionnalisé par un amino-acide hydrophobe. 30 L'invention concerne donc un dextran fonctionnalisé par au moins un reste alpha amino-acide hydrophobe, noté AA, ledit alpha amino-acide étant greffé ou lié au dextran par un bras de liaison R et une fonction F, • R étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction acide • F étant un ester, un thioester, un amide, un carbonate, un carbamate, un éther, un thioéther, une amine, • AA étant un reste amino-acide hydrophobe, L ou D, produit du couplage entre l'amine de l'amino-acide et un acide, porté par le groupement R. On entend par un reste amino-acide hydrophobe le produit de couplage entre l'amine de l'amino-acide et un acide porté par le groupement R, ledit dextran étant amphiphile à pH neutre. Selon l'invention le dextran fonctionnalisé peut répondre aux formules générales suivantes : Formule 1 20 25 i représente la fraction molaire de substituant F-R-[AA]n par unité glycosidique et est comprise entre 0.1 et 2, n représente la fraction molaire des R substitués par AA et est comprise entre 0.05 et 1. Lorsque R n'est pas substitué par AA, alors le ou les acides du groupement R sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na, K. Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention 10 est caractérisé en ce que le groupe R est choisi dans les groupes suivants : F F O o o OH OH OHF 15 Dans un mode de réalisation, le dextran selon l'invention est caractérisé en ce que l'amino-acide hydrophobe est choisi parmi les dérivés du tryptophane, tels que le tryptophane, le tryptophanol, le tryptophanamide, le 2-indole éthylamine et leurs sels de cation alcalin. 20 Dans un mode de réalisation, le dextran selon l'invention est caractérisé en ce que les dérivés du tryptophane sont choisis parmi les esters du tryptophane de formule Il Formule Il OE 25 E étant un groupement pouvant être : • un alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C8. • un alkylaryle ou un arylalkyle linéaire ou ramifié en C6 à C20. Dans un mode de réalisation, le dextran selon l'invention est caractérisé en ce que l'amino-acide hydrophobe est choisi parmi la phenylalanine, la leucine, l'isoleucine et la valine et leurs dérivés alcool, amide ou décarboxylés. Dans un mode de réalisation, le dextran selon l'invention est caractérisé en ce que les dérivés de la phenylalanine, de la leucine, de l'isoleucine et de la valine sont choisis parmi les esters de ces acides aminés de formule III. OE H2NOE H2NOE O Formule III E étant défini comme précédemment. Le dextran peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 20 10 et 10000. Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 1000. Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500. 25 L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des dextrans selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif. On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique ou sous forme d'une combinaison ayant une activité 30 physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est à dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. II peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention. L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, nasale, vaginale, buccale. L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation. 15 L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou coating de biomatériaux implantables, d'implant. 20 L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques. 25 Les compositions pharmaceutiques possibles sont soit sous forme liquide (nanoparticules ou microparticules en suspension dans l'eau ou dans des mélanges de solvants), soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes 30 d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, etc. L'invention concerne également l'utilisation des dextrans fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions 35 pharmaceutiques telles que décrites précédemment.10 Exemple 1 : synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique du tryptophane Les fonctions acides (i = 1.0) d'un carboxymethyldextran sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF. L'ester éthylique du tryptophane (Bachem) est ensuite greffé sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante. R = H ou CH2000H 1. NMM, CICOOiBu 2. TrpOEt R = H ou CH2COTrpOEt H TrpOEt = CO2Et Le taux de fonctions acides modifiées par l'ester éthylique du 10 tryptophane est de 45%. Le taux d'acides non modifiés est de 55%. Exemple 2 : synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester méthylique de la leucine 15 Les fonctions acides (i = 1.0) d'un carboxymethyldextran sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF. L'ester méthylique de la leucine (Bachem) est ensuite greffé sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante. R = H ou CH2COOH m 1. NMM, CICOOiBu 2. LeuOMe R = H ou CH2COLeuOMe H LeuOMe = NCO2Me Le taux de fonctions acides modifiées par l'ester méthylique de la leucine est de 30%. Le taux d'acides non modifiés est de 70%. Exemple 3 : synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de la phénylalanine Les fonctions acides (i = 1.0) d'un carboxymethyldextran sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF. L'ester éthylique de la phénylalanine (Bachem) est ensuite greffé sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante. m R = H ou CH2COOH 1. NMM, CICOOiBu 2. PheOEt R = H ou CH2COPheOEt: H PheOEt = CO2Et Le taux de fonctions acides modifiées par l'ester éthylique de la phénylalanine est de 45%. Le taux d'acides non modifiés est de 55%. Exemple 4 : synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par le tryptophane de sodium Le polymère obtenu dans l'exemple 1 est mis en solution dans l'eau (30 mg/ml) 10 et le pH est fixé à 12.5 par ajout de soude 1 N. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le produit est purifié par ultrafiltration. Le taux de fonctions acides modifiées par le tryptophane de sodium est de 45%. Le taux d'acides non modifiés est de 55%. 15 Revendications 1. Dextran fonctionnalisé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante : Formule I 10 • R étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction acide • F étant un ester, un thioester, un amide, un carbonate, un carbamate, 15 un éther, un thioéther, une amine, • AA étant un reste amino-acide hydrophobe, L ou D, produit du couplage entre l'amine de l'amino-acide et un acide porté par le groupement R. 20 i représente la fraction molaire de substituant F-R-[AA] n par unité glycosidique et est comprise entre 0.1 et 2, n représente la fraction molaire des R substitués par AA et est comprise entre 0.05 et 1. 25 Lorsque R n'est pas substitué par AA, alors le ou les acides du groupement R sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na, K. ledit dextran étant amphiphile à pH neutre. 95 2. Dextran selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupe R est choisi dans les groupes suivants : F F 0 OO OH OH OH F 3. Dextran selon l'une quelconque des revendications précédentes 10 caractérisé en ce que l'amino-acide hydrophobe est choisi parmi les dérivés du tryptophane, tels que le tryptophane, le tryptophanol, le tryptophanamide, le 2- indole éthylamine et leurs sels de cation alcalin. 15 4. Dextran selon la revendication précédente caractérisé en ce que les dérivés du tryptophane sont choisis parmi les esters du tryptophane de formule II Formule Il OE 20 25 E étant un groupement pouvant être : • un alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C8. • un alkylaryle ou un arylalkyle linéaire ou ramifié en C6 à C20. 5. Dextran selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisé en ce que l'amino-acide hydrophobe est choisi parmi laphenylalanine, la leucine, l'isoleucine et la valine et leurs dérivés alcool, amide ou décarboxylés. 6. Dextran selon la revendication précédente caractérisé en ce que les dérivés de la phenylalanine, de la leucine, de l'isoleucine et de la valine sont choisis parmi les esters de ces acides aminés de formule III. H2NOE H2NOE O H2NOE OE Formule III E étant défini comme précédemment. 7. Dextran selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que son degré de polymérisation est compris entre 10 et 10000. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un dextran selon l'une quelconque des revendications précédentes et au moins un principe actif.