Brevet FR2918277A1 — publié le 20090109

NOUVEAU PROCEDE I)E PRODUCTION DE FORMES PHARMACEUTIQUES SECHES HYDRODISPERSIBLES ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES AINSI OBTENUES On sait depuis de nombreuses années que par le côté de l'exploration classique des propriétés pharmacologiques et toxicologiques des médicaments, un des facteurs déterminants de l'activité est l'aspect quantitatif de la résorption du composant actif. La cinétique devient de plus en plus le sujet d'études systématiques étant donné que l'intensité de la réponse et souvent sa nature sont des fonctions de la concentration obtenue au niveau de l'organe récepteur. L'importance de ces études sur la pharmacocinétique et par conséquent sur la bio disponibilité ont montré tout l'intérêt de modifications notamment galéniques apportées au cours de la préparation des formes pharmaceutiques, principalement en vue d'obtenir celles les plus adaptées pour l'administration par la voie digestive. Les médicaments ayant une faible solubilité dans l'eau ou faiblement salifiables pendant le passage dans l'estomac de sorte qu'ils ne sont que partiellement résorbés. La littérature antérieure a indiqué que la résorption par voie digestive peut être modifiée d'une manière favorable par l'étude de la taille des particules, par l'adjonction d'agents tensio-actifs non ioniques notamment, ainsi que par l'addition d'un agent solubilisant. Par ailleurs, la micronisation du principe actif qui augmente d'une manière adéquate la surface spécifique externe du produit pulvérulent constitue déjà une approche de ce problème mais elle n'est approprié que pour certaines formes pharmaceutiques telles que des dispersions ou comme charge dans des gélules. Ce ne peut être une solution générale pour ce problème car certains principes actifs sont difficiles à microniser car trop fusibles ou ayant une structure chimique trop fragile. L'addition d'agents tensio-actifs peut augmenter la solubilité de certains principes actifs et par là améliorer la cinétique de résorption, mais ne permet pas systématiquement d'obtenir des taux sanguins plus élevés. En outre, il est souvent nécessaire d'ajouter des quantités importantes d'agents tensio-actifs (de 25 à 50 %) pour obtenir un résultat significatif. Cette amélioration dans le passage par le tube digestif semble être le résultat d'une diminution de tension superficielle impliquant une augmentation de la perméabilité de la muqueuse digestive. Néanmoins, ces quantités importantes d'agents tensio-actifs s'accompagnent souvent d'un effet laxatif qui ne contribue pas une bonne absorption. Une autre approche a consisté à ajouter un agent émulsionnant et notamment un ester d'acide gras d'un hydrate de carbone (sucrose ester) et procède d'un autre principe. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et permet le passage à travers la barrière intestinale plus facilement. Néanmoins, ce type de processus ne donne de résultats concluants qu'avec des molécules très lipophiles et nécessite des concentrations élevées de tels esters d'acide gras d'hydrate de carbone comme les produits dénommés sucrose-esters. Plus récemment on a essayé pour améliorer la résorption de substances actives dont la solubilité dans les liquides biologiques est faible, d'augmenter la cinétique de dissolution en produisant des dispersions solides. Ces dispersions solides telles que définies par Chiou et al, dans J. Pharm. Sci. 60 (194) 1281-1302 ont consisté à réaliser un système qui en fonction du processus, utilisé en vue de leur production, peut présenter différentes structures (voir Fort et al. Pharm Acta Helv. 61 (3) (1986) 69-88 ou Bloc et al. Pharm Acta Helv. 62 (1987) 23-27) correspondant à différents états cristallins. L'état vitreux bien qu'il soit considéré comme un état solide, comporte une phase liquide qui contribue à son désordre structural. Cet état comporte un état peu ordonné facile à rompre mais qui contribue d'une manière importante à une augmentation de la vitesse de dissolution, notamment pour les substances peu solubles dans les milieux aqueux. Cependant, malgré le grand nombre de publications relatives à la production de dispersions solides, tout spécialement à base de Macrogols ou de Poloxamères, cette technique n'a connu qu'un développement limité en raison de la difficulté à la généraliser. Dans certains cas la vitesse de dissolution est grande. Dans d'autres cas la vitesse de dissolution est plus faible et tend à conclure à une valeur asymptotique. C'est ainsi que pour un même principe actif et à des concentrations semblables, on a constaté des variations très importantes dans la vitesse de mise en solution en ce qui concerne la nature de l'agent co-fondant et même dans certains cas l'impossibilité d'obtenir une solubilisation complète du principe actif même après un temps de contact prolongé ou bien encore une tendance à la recristallisation. Une autre voie d'approche de ce problème a été la réalisation de dispersions solides d'un agent thérapeutique dans un véhicule hydrophile ayant une solubilité accrue dans le milieu 5 aqueux, qui consiste à dissoudre le principe actif thérapeutique dans un solvant organique très volatil dans lequel on a ajouté un polymère très hydrophile comme la polyvinyl pyrrolidone et ensuite à évaporer le solvant à sec pour former un co-précipité d'agent thérapeutique et de polymère hydrophile. Le problème important pour augmenter la résorption semble être dû au fait que celle-ci s'effectue pendant un temps assez court sur une surface réduite de l'intestin. Il est donc important que le principe actif y soit convoyé rapidement et complètement, sous une forme rendue soluble. 10 Cette technique a permis d'obtenir une nette amélioration de la cinétique d'absorption mais elle n'est pas adaptée à tout type de principe actif. En outre, elle nécessite souvent l'adjonction à la solution, d'un agent tensioactif qui augmente l'aptitude au mouillage par les milieux digestifs et éventuellement limite le phénomène de formation de cristaux qui survient 15 pendant la conservation de dispersions solides. La formation de produits cristallins contribue à une diminution de la vitesse de dissolution en fonction du temps (se Kigudin et al Chem. Pharma. Bull 9 (1961) 866-872, Duchène D.Pharma 1 (11) (1985) 1064-1073). Cette technique nécessite la formation de co-précipités dans un lactame très hydrophile 20 comme la polyvinylpyrolidone ayant un poids moléculaire variant de 10.000 à 5.000 et d'un solvant oxygéné ou chloré ou des mélanges de ceux-ci (voir brevet US 5.776.495). Une approche plus récente se trouve dans le document WO2005/034920 au nom de Life Cycle Pharma qui décrit la technique Melt Dose. Cette technique permet une meilleure 25 absorption orale de molécules ayant une faible solubilité dans l'eau en les dissolvant dans un solvant qui facilite la pénétration dans l'épithelium du tube intestinal et ainsi permet le passage dans le courant sanguin. Le solvant écrit dans ce document est un véhicule qui peut être hydrophobe, hydrophile ou 30 miscible à l'eau et qui possède un point de fusion inférieur à 250 C. Le solvant préféré est un polyéthylène glycol additionné ou non de Poloxamer 188. Le stéarate de polyéthylène 32 n'est pas mentionné et le matériau inerte pour la pulvérisation du véhicule n'est pas la cellulose micro cristalline mais le lactose. 25 La présente invention apporte une solution bien plus simple et bien plus satisfaisante au problème de la mise en solution et de la résorption intestinale des principes actifs peu solubles dans l'eau ou insolubles dans l'eau ou non salifiables dans le suc gastrique. Le procédé selon l'invention consiste à réaliser une dispersion d'un ou plusieurs principe(s) actif(s) dans un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 facilement fusible. Cette dispersion est pulvérisée à chaud sur un excipient granulaire en lit fluidisé. Selon une forme préférée de l'invention on utilise comme ester d'acide gras de 10 polyoxyéthylène 32 un distéarate de polyoxyéthylène 32 dont la fusion s'effectue aux environs de 50 C à 60 C. Selon une autre forme préférée de l'invention l'excipient granulaire est un matériau inerte comme la cellulose, le dextrane, la silice colloïdale, les polymères ou copolymères de vinyl 15 pyrolidone, les poly vinylpyrolidones, les polymères acryliques comme le polycarbophil et les produits similaires. Un matériau granulaire préféré est la cellulose cristalline et de préférence la qualité pharmaceutique commercialisée sous la dénomination AVICEL PH et en particulier la qualité 20 vendue sous la dénomination AVICEL PH 105. La teneur en principe actif dispersé dans l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 peut varier dans des proportions importantes car ces esters sont de très bons solvants et il est possible de réaliser aussi bien des solutions diluées que des solutions concentrées. Une concentration en principe actif préférée varie de 30 à 50 % de principe actif dans l'ester d'acide gras. De telles teneurs entrent facilement en solution. Une concentration préférée est celle qui contient de 40 à 50 % du principe actif. 30 Parmi les principes actifs qu'il est ainsi possible d'incorporer on pourra citer notamment : • des anti-inflammatoires et antalgiques Salsalate Benorylate Oxametacine Piroxicam Acide Tiénilique l' Ethenzamide • des immunosuppresssants Cyclosporine • des anti-histaminiques Terfenadine Brompheniramine Chlorpheniramine • des antifongiques et des anti-trichomonas Metronidazole Ornidazole Dapsone Itraconazole • des antiviraux Cytarabine Gancyclovir Acyclovir • des antipsychotiques Sulpiride Sultopride Amisulpride • des hormones l'Estradiol et ses esters (1713-valérate) 1'Estrone l'Estriol la progestérone et ses dérivés 10 15 20 25 30 6 • des agents cardio vasculaires et vasodilatateurs Dobutamine Diltiazem Nifedipine et analogues • des agents antiulcéreux Pirenzépine Ranitidine Oméprazole • des agents antibactériens Erythromycine Flumequine Oxytetracycline Piperacilline Cefuroxime Amphotéricine • des agents anti-arrhythmiques Propafenone Amiodarone Cordarone Flecainide Gallopamil, Verapamil, Dipyridamole, Diisopyramide • des agents uricosuriques Benzbromarone Probenécid Sulfinpyrazone • des agents antimigraineux Flunarizine les dérivés de l'Ergotamine • des agents antidépresseurs Fluvoxamine Fluanisone Fluoxétine Paroxétine • des agents anti-hormonaux Flutamide • des bronchodilatateurs Tulobutérol Talinolol Prenaltérol • des agents anxiolytiques Thiothixène Trazodone Doxepine Carbamazépine • des coronarodilatateurs l' Ethaverine la Pentoxyphylline l' Eburnamonine • des Diurétiques le Furosemide le Triamterène le Torasemide30 l' Hydrochlorothiazide • des antispasmodiques Flavoxate Trimébutine Phlorogucinol • des agents inhibant l'excrétion du calcium Clodronate Pamidronate Alendronate • des agents anticoagulants Pindione 15 Tromexan des antalgiques comme le Fentanyl, le Dextropropoxyphène ou le Sufentanyl, des dérivés opiacés comme la Nalbuphine, la Naltrexone, la Dihydrocodéïnone, la 20 Buprenorphine ou la Méthadone. L'invention trouve un emploi tout particulier pour la réalisation de formes pharmaceutiques dont la biodisponibilité est grandement améliorée avec un agent antilipémique et/ou hypocholestérolémiants, plus précisément les dérivés de l'acide clofibrique ou de l'acide 25 fenofibrique comme par exemple le clofibrate, le fénofibrate, le gémfibrozil, le bezafibrate, le ciprofibrate, le pirifibrate ou le simfibrate ainsi que les inhibiteurs de HMG coA réductases (statines) comme l'Atorvastatine, le Cérivastatine, la Fluvastatine, la Pravastatine et son sel de sodium ou la Simvastatine. 30 Dans ce cas particulier l'intérêt d'un solvant comme un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 réside dans le fait qu'un tel produit n'est pas susceptible de favoriser on de produire une transesterification ou bien encore d'augmenter la toxicité du principe actif. 8 5 Une autre particularité de la présente invention est de pouvoir réaliser des forme biodisponibles de produits hormonaux qui ne sont pas ou qui sont peu résorbables dans le tube digestif comme la progestérone, l'androstérone, la chlormadinone acétate ou le Melengestrol. Habituellement, on utilise les dérivés alkylés en position 17a ou en position 6a pour obtenir des composés actifs par voie digestive (cyproterone, demegestone, promegestone, norethynodiol acétate, éthynyl estradiol). Io Cette substitution à l'inconvénient d'induire des effets secondaires gênants (action androgène ou anti-androgène, action anti-estrogène et surtout des effets hépatotoxiques) qui sont à éviter tout particulièrement. C'est pourquoi on utilise souvent la progestérone naturelle ou ses dérivés (dihydroprogestérone, 17a-hydroxyprogestérone) qui sont beaucoup moins actifs mais peu toxiques. 15 Les dispersions selon l'invention permettent la réalisation de compositions pharmaceutiques renfermant, outre le principe actif dispersé sur le support inerte un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 20 Il sera ainsi possible d'additionner les préparation obtenues après incorporation dans un matériau inerte suivi d'un séchage sur lit fluidisé, d'agent diluant, d'agent de charge, d'agent aromatisant, d'agent colorant, d'agent de délitement, d'agent gélifiant, ou d'un agent filmogène. 25 La teneur en principe actif est calculée de telle sorte que la formule pharmaceutique finale contienne une teneur efficace et non toxique en principe actif. La quantité d'excipient est calculée pour que la concentration en fraction active soit de l'ordre de 50 %. Un exemple particulier réside dans la préparation de compositions pharmaceutiques à base 30 d'adsorbat de fénofibrate dans de la cellulose microcristalline où la teneur en principe actif s'échelonne de 50 à 150 mg par prise unitaire et de préférence 60 mg, 90 mg ou 130 mg de fénofibrate. Io Dans le cas de la progestérone, on pourra réaliser des compositions pharmaceutiques dont la teneur en principe actif s'échelonne de 5 à 50 mg et en particulier de 25 à 40 mg par prise unitaire. La teneur en distéarate de polyoxyéthylène 32 sera également de 5 à 100 mg par prise unitaire et la teneur en excipient sera également comprise entre 5 et 100 mg. Des préparations à base de fénofibrate ou à base de progestérone sont fournies ci-après à titre d'exemple. Elles ne limitent en rien l'invention. 1 o Exemple I Fénofibrate 25 g Distéarate de polyoxyéthylène 32 26 g Cellulose microcristalline 44 g Stéarate de magnésium 0,5 g 15 Le mélange ainsi réalisé a été réparti en 1 000 gélules de gélatine contenant 25 mg de fénofibrate par prise unitaire. Exemple II Progestérone 30 g 20 Distéarate de polyoxyéthylène 32 25 g Cellulose microcristalline 55 g Malto dextrine 12 g Carbonate de Calcium 5 g Talc 5 g 25 pour 1 000 gélules contenant chacune 30 mg de progestérone. Exemple III Amiodarone 150 g Distéarate de polyoxyéthylène 32 180 g 30 Polyvinylpyrolidone 20 g Silice colloïdale 45 g Amidon de riz 105 g pour 1 000 comprimés contenant chacun 150 mg d'Amiodarone.5 REVENDICATIONS 1. Procédé de production de formes pharmaceutiques sèches hydrodispersibles caractérisé en 5 ce qu'on disperse un ou plusieurs principes actifs dans un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32, facilement fusible puis pulvérise à chaud la dite dispersion sur un excipient granulaire en lit fluidisé. 2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'ester d'acide gras de prolyoxyéthylène 32 est 10 le distéarate de polyoxyéthylène 32. 3. Procédé selon la revendication 1 et la revendication 2 dans lequel l'excipient granulaire est un matériau inerte. 15 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel l'excipient granulaire est la cellulose cristalline. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 est un asséarate de poly éthylène 32 dont la fusion s'effectue aux 20 environs de 50 et 60 C. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la concentration du principe actif dans l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32, s'échelonne de 30 à 50 %. 25 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la concentration en matériau granulaire par prise unitaire de la quantité d'excipient est calculée pour que la concentration en fraction active soit de l'ordre de 50 % 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel pour la réalisation de 30 gélules de fénofibrate à 25mg la quantité de cellulose microcristalline est de 44g pour 100 gélules. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel pour la réalisation de gélules de progestérone à 30mg la quantité de cellulose microcristalline est de 55g pour 1.000 gélules. 10. Procédé selon la revendication 1 dans lequel un principe actif ou un mélange de principes actifs dispersé sur le support inerte, est(sont) mélangé(s) avec un ou plusieurs excipients inertes, non- toxiques pharmaceutiquement-acceptables en vue de réaliser des compositions pharmaceutiques. Io 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le principe actif est le fénofibrate dissout dans le distéarate de polyoxyéthylène 32 puis dispersé sur un support à base de cellulose microcristalline. 12. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le principe actif est la 15 progestérone dissoute dans le distéarate de polyoxyéthylène 32, puis dispersé sur un support à base de cellulose microcristalline. 13. Procédé de production de formes pharmaceutiques hydrodispersibles selon la revendication 1, contenant comme principe actif une statine dissoute dans le stéarate de 20 polyoxyéthylène 32, puis dispersée sur un support à base de cellulose microcristalline. 14. Compositions pharmaceutiques pour la voie orale contenant comme ingrédient actif la préparation hydrodispersible selon la revendication 1 additionnée d'un ou plusieurs excipients appropriés pour la voie digestive. 15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 dans lesquelles la préparation hydrodispersible est une solution de fénofibrate dans le distéarate de polyoxyéthylène 32. 16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 dans lesquelles la préparation 30 hydrodispersible est une solution de progestérone dans le distéarate de polyoxyéthylène 32. 17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 dans lesquelles la préparation hydrodispersible est une solution d'Amiodarone dans le distéarate de polyoxyéthylène 32. 25