Brevet FR2917629A1 — publié le 20081226

La présente invention a pour objet l'utilisation, notamment cosmétique et/ou thérapeutique, de la protéine apolipoprotéine D, de polypeptides dérivés de cette protéine ou d'analogues de ceux-ci, d'une séquence nucléique codant pour un tel polypeptide ou d'un agent modulateur de l'activité ou de l'expression d'un tel polypeptide notamment pour stimuler la différenciation épithéliale terminale. L'invention concerne également l'utilisation de la protéine apolipoprotéine D, de polypeptides dérivés de cette protéine ou d'analogues de ceux-ci, ou d'une séquence nucléique codant pour un tel polypeptide à titre de marqueur pour l'évaluation d'un état de l'épiderme. Les épithéliums sont des tissus dont les cellules sont jointives et solidaires les unes des autres et reposent sur une membrane basale. Ils forment un revêtement soit externe, par exemple en surface de la peau, ou l'épiderme, soit interne, en surface d'une muqueuse. Ils peuvent également former des glandes. Plus précisément, ces épithéliums sont des structures dont l'homéostasie résulte de la mise en oeuvre d'un ensemble, finement régulé, de signaux intracellulaires et extracellulaires agissant à toutes les étapes de la prolifération, de la migration, de la différenciation cellulaire, ainsi que de la synthèse des différents composants de la matrice extracellulaire. Ces signaux peuvent, notamment, résulter de l'action de facteurs produits par des kératinocytes. Le maintien des bonnes fonctions physiologiques d'un épithélium implique notamment la différenciation épithéliale terminale et/ou la synthèse de protéoglycannes. En ce qui concerne plus particulièrement l'épiderme, il s'agit d'un épithélium, conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes contenant, notamment, des cellules souches cutanées et constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyhédriques disposées sur la couche basale, une couche dite granuleuse comprenant une à trois couches dites de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin, un ensemble de couches supérieures, appelé couche cornée (ou stratum corneum) constituée de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation appelés cornéocytes. Le stratum corneum, la partie la plus externe de la peau qui assure la fonction barrière entre l'organisme et l'environnement, et la tige pilaire, partie émergente du follicule pileux qui constitue la chevelure, représentent tous deux l'aboutissement du processus de différenciation des kératinocytes. La différenciation épidermique suit un processus de maturation dans lequel des kératinocytes de la couche basale se différencient et migrent pour aboutir à la formation des cornéocytes, cellules mortes totalement kératinisées. Cette différenciation est la résultante de phénomènes parfaitement coordonnés qui vont conduire au maintien d'une épaisseur constante et assurer ainsi l'homéostasie de l'épiderme. De nombreux troubles ou pathologies cutanées peuvent résulter d'un dysfonctionnement de l'homéostasie de l'épiderme, et notamment d'un dysfonctionnement de la différenciation épithéliale terminale des kératinocytes et/ou de la synthèse des protéoglycannes. Ainsi, les principales modifications concernant l'épiderme sont une diminution de la différenciation des kératinocytes entraînant un déficit de la matrice protéique de la cellule cornée, une augmentation des métalloprotéases, protéases dégradant la matrice extracellulaire et qui participent au vieillissement cutané, ainsi qu'à une diminution de la synthèse des différents glycosaminoglycannes. Par exemple, dans le cas de la peau âgée, ce dysfonctionnement se manifeste généralement par l'apparition de rides (micro-relief et rides profondes), une perte de l'élasticité, par un toucher rugueux et par une sécheresse. Sur le plan histologique, un aplatissement de la jonction dermo-épidermique et une diminution d'épaisseur du derme et de l'épiderme sont observés. Le contenu en collagène et en glycosaminoglycannes diminue. La fonction barrière de la peau est altérée. L'ensemble de ces phénomènes est exacerbé par l'exposition solaire chronique. De même, lors de la ménopause, la peau subit des modifications dans tous ses compartiments, à savoir dermiques et épidermiques. Les principales modifications concernant le derme sont une diminution du taux de collagène et de l'épaisseur dermique. Cela entraîne chez la femme ménopausée un amincissement de la peau et/ou des muqueuses. La femme ressent alors une sensation de peau sèche ou de peau qui tire et l'on constate une accentuation des fines rides et ridules de surface. La peau présente un aspect rugueux à la palpation. Enfin, la peau présente une souplesse diminuée. On sait déjà qu'au cours des différentes étapes de différenciation des kératinocytes interviennent plusieurs familles de protéines ayant chacune une fonction spécifique. Parmi elles, les protéases jouent un rôle primordial dans la desquamation, c'est-à-dire dans l'élimination des cornéocytes à la surface de l'épiderme, et les transglutaminases participent à la réticulation des protéines qui vont former l'enveloppe cornée de la peau et de la tige pilaire. La présente invention résulte particulièrement de la caractérisation par les inventeurs de l'expression de l'apolipoprotéine D, encore dénommée ApoD, dans la couche cornée de l'épiderme humain. L'ApoD est une glycoprotéine de 29 KDa présente, chez l'humain, dans le sérum associée aux HDL, et dont la fonction n'est pas encore claire. Sa structure tridimensionnelle et son appartenance à la famille des lipocalines suggèrent que l'ApoD serait un transporteur de petites molécules hydrophobes et elle lierait notamment la bilirubine, le cholestérol, la progestérone, la prégnénolone et l'acide arachidonique. On retrouve des augmentations importantes de cette protéine dans plusieurs maladies chez l'humain. Ainsi, l'ApoD est fortement accumulée dans le fluide cystique de la glande mammaire des femmes atteintes de la maladie: Gross Cystic Fluid Disease , une forme de cancer bénin de la glande mammaire. Par ailleurs, l'ApoD est surexprimée lors de la regénération des nerfs. En effet, suite à une lésion d'un nerf périphérique, on retrouve de fortes augmentations de l'ARN messager et de la protéine ce qui suggère que l'ApoD jouerait un rôle important dans la maintenance du système nerveux périphérique. Enfin, plus récemment, il a été trouvé que l'ApoD s'accumulait dans le liquide céphalorachidien et dans l'hippocampe de sujets atteints de la maladie d'Alzheimer. Une analyse plus exhaustive a démontré de fortes hausses dans plusieurs autres maladies neurodégénératives humaines telles que la méningoencéphalite, l'accident cardio- vasculaire, la maladie des neurones moteurs et la démence. Ceci suggère que l'ApoD pourrait aussi jouer un rôle important dans la maintenance du système nerveux central. En revanche, à la connaissance des inventeurs, l'apolipoprotéine D n'avait pas jusqu'ici été identifiée comme étant une protéine du stratum corneum humain. En effet, contre toute attente, l'apolipoprotéine D s'avère être également un marqueur potentiel de l'état physiologique de la peau notamment en terme de vieillissement. Ainsi, comme il ressort des essais figurant ci-après, les inventeurs ont constaté, de manière inattendue, d'une part une expression de cette glycoprotéine au niveau du stratum corneum, et d'autre part une diminution significative de son expression au cours du vieillissement de l'épiderme. En conséquence, selon un de ses premiers aspects, la présente invention a pour objet une utilisation cosmétique ou encore non thérapeutique, d'une quantité efficace d'au moins un polypeptide dérivé de l'apolipoprotéine D et, notamment, de séquence d'acides aminés codée par une séquence d'acides nucléiques représentée en tout ou partie par une séquence représentée par SEQ ID NO 1, un analogue de celle-ci ou un fragment de celle-ci, d'au moins une séquence nucléique codant pour un tel polypeptide ou d'au moins un agent modulateur de l'activité ou de l'expression d'un tel polypeptide à titre d'agent utile pour stimuler une différenciation épithéliale terminale, et notamment de type épidermique. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet une utilisation d'une quantité efficace d'au moins un polypeptide dérivé de l'apolipoprotéine D et, notamment, de séquence d'acides aminés codée par une séquence d'acides nucléiques représentée en tout ou partie par une séquence représentée par SEQ ID NO 1, un analogue de celle-ci ou un fragment de celle-ci, d'au moins une séquence nucléique codant pour un tel polypeptide ou d'au moins un agent modulateur de l'activité ou de l'expression d'un tel polypeptide pour la préparation d'une composition, notamment thérapeutique, destinée à stimuler une différenciation épithéliale, et en particulier épidermique terminale. En particulier, les compositions considérées selon l'invention peuvent être destinées à stimuler la différenciation terminale des kératinocytes. Au sens de la présente invention, on entend désigner par l'expression quantité efficace la quantité minimale nécessaire à l'observation de l'effet attendu, à savoir un effet cosmétique ou un effet thérapeutique, étant entendu que les quantités efficaces nécessaires à l'obtention d'un effet cosmétique ou d'un effet thérapeutique peuvent être, le cas échéant, identiques ou différentes. Au sens de l'invention, on entend désigner par utilisation cosmétique une utilisation destinée, principalement, à procurer un effet esthétique et/ou du confort. Au sens de l'invention, on entend désigner par composition thérapeutique une composition destinée à procurer un effet prophylactique ou curatif au regard de troubles épithéliaux, et notamment épidermiques, reconnus comme traduisant un état pathologique. Par prophylactique ou préventif au sens de l'invention, on entend la diminution du risque de survenue d'un phénomène, par exemple une pathologie. Une composition conforme à l'invention peut, en particulier, être destinée à prévenir et/ou traiter un amincissement d'un épithélium, notamment d'un épiderme et/ou une perte de fermeté, d'élasticité, de densité et/ou de tonicité d'un épithélium, notamment d'un épiderme et/ou les signes de vieillissement cutané, tels que la formation de rides et de ridules. Par signes cutanés du vieillissement on entend toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou photo-induit, comme par exemple les rides et ridules, la peau flétrie, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, l'amincissement du derme et/ou la dégradation des fibres de collagène ce qui entraîne l'apparence de peau molle et ridée. On entend également toutes les modifications internes de la peau qui ne se traduisent pas systématiquement par un aspect extérieur modifié, comme par exemple toutes les dégradations internes de la peau, particulièrement des fibres d'élastine, ou des fibres élastiques, consécutives à une exposition aux rayonnements ultraviolets. Selon un autre mode de réalisation, une composition conforme à l'invention peut, notamment, être destinée à prévenir et/ou à traiter des signes cutanés de sécheresse, en particulier à prévenir et/ou à traiter une déshydratation d'un épithélium, notamment d'un épiderme. Une composition conforme à l'invention peut, en particulier, être destinée à prévenir et/ou traiter les effets du vieillissement chronologique d'un épithélium, notamment d'un épiderme ou des lèvres ou du cuir chevelu. Selon un autre aspect, la présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un polypeptide conforme à l'invention à titre d'outil de criblage de composés biologiques ou chimiques susceptibles de moduler, et en particulier d'activer, l'expression et/ou l'activité biologique dudit polypeptide. En particulier, elle concerne un procédé de criblage d'actifs anti-âge comprenant au moins les étapes consistant à : a) mettre en contact, au moins un type cellulaire apte à exprimer un polypeptide conforme à l'invention, c'est-à-dire l'apolipoprotéine D ou l'un de ses dérivés avec au moins un composé chimique ou biologique à tester, dans des conditions propices à une manifestation de l'expression dudit polypeptide, et b) déterminer une teneur dudit polypeptide. Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un polypeptide conforme à l'invention, ou d'au moins une séquence d'acides nucléiques codant pour ledit polypeptide, à titre d'outil de caractérisation d'un état d'un épithélium, et notamment d'un épiderme. Plus précisément, la présente invention concerne, selon un autre de ses aspects, un procédé, notamment cosmétique, non invasif, pour caractériser l'état de surface d'un épithélium, notamment d'un épiderme, comprenant au moins la caractérisation qualitative ou quantitative de l'expression et/ou de l'activité biologique d'un polypeptide conforme à l'invention c'est-à-dire l'apolipoprotéine D, de l'un de ses dérivés ou fragments. Selon une variante de réalisation, la donnée ou valeur obtenue peut être appréciée comparativement à une donnée ou valeur de référence, obtenue par exemple à partir d'au moins un épithélium, notamment un épiderme, distinct de celui faisant l'objet de la caractérisation, et dont l'état est connu. La présente invention vise encore selon un autre de ses aspects un procédé, notamment cosmétique, non invasif, pour caractériser l'efficacité d'un traitement cosmétique ou thérapeutique visant à améliorer l'état physiologique d'un épithélium, notamment d'un épiderme, et/ou traiter un amincissement d'un épithélium, notamment d'un épiderme, et/ou une perte de fermeté, d'élasticité, de densité et/ou de tonicité d'un épithélium, notamment d'un épiderme, et/ou les signes de vieillissement cutané, tels que les rides et ridules comprenant au moins la caractérisation qualitative ou quantitative de l'expression et/ou de l'activité biologique d'un polypeptide conforme à l'invention, c'est-à-dire de l'apolipoprotéine D, de l'un de ses dérivés ou fragments. Selon une variante de réalisation, la donnée obtenue à l'issue de la caractérisation peut être également examinée comparativement à une valeur ou donnée de référence. Cette valeur ou donnée de référence peut être une donnée obtenue à partir de l'épithélium, notamment de l'épiderme, à soumettre au traitement, antérieurement à l'administration dudit traitement ou dans un délai chronologique plus court au regard de la date de début de traitement. Comme il ressort de la description qui suit, les procédés selon l'invention sont particulièrement avantageux dans la mesure où leur mise en oeuvre ne requiert pas d'opération invasive. Les procédés de l'invention peuvent être effectués in vitro, ex vivo, ou in vivo. En effet, la localisation par les inventeurs du nouveau biomarqueur du vieillissement qu'est l'apolipoprotéine D, dans le stratum corneum rend possible une caractérisation quantitative ou qualitative de l'expression de cette glycoprotéine par simple prélèvement topique. La méthode de prélèvement peut par exemple être une technique de type stripping consistant à appliquer sur l'épithélium considéré, tel qu'un épiderme, une portion de ruban adhésif. En décollant ce ruban adhésif, une fraction de l'épithélium, par exemple une fraction épidermique, est prélevée. Celle-ci est ensuite, après extraction, analysée par des méthodes conventionnelles telles que le dosage immuno-enzymatique ou plus particulièrement une analyse Western-Blot. DEFINITION POLYPEPTIDE Selon un mode de réalisation, un polypeptide convenant à l'invention peut avoir une séquence d'acides aminés représentée en tout ou partie par une séquence représentée par SEQ ID NO 2, ou un analogue de celle-ci, ou un fragment de celle-ci. Au sens de la présente invention, on entend désigner de manière générale, sauf indications contraires, par ApoD la séquence (SEQ ID NO 2) de la protéine ayant ou non des glycosylations sur les résidus asparagines n 45 et 178 conduisant à des variants de poids moléculaire de 19 à 32 kDa et de pI 5, 6 à 7,8. Par analogue d'un polypeptide , on entend désigner tout polypeptide présentant une homologie de séquence, en particulier vis-à- vis d'une des séquences caractéristiques dudit polypeptide, ainsi qu'une activité biologique de même nature. Ce composé peut être un agent peptidomimétique. L'homologie peut être d'au moins 85 %, par exemple d'au moins 90 %, et par exemple d'au moins 95 %. L'homologie peut être déterminée par comparaison visuelle ou au moyen de tout outil informatique généralement utilisé dans le domaine tels que les programmes BLAST disponibles sur www.ncbi.nlm.nih.gov et utilisés avec les paramètres configurés par défaut. L'homologie de séquence peut résulter de modifications issues de mutation ou 30 de variation dans les séquences des peptides selon l'invention provenant soit de la délétion d'un ou plusieurs acides aminés, ou de l'insertion d'un ou plusieurs acides aminés, ou encore de la substitution d'un ou plusieurs acides aminés dans les séquences caractéristiques d'un polypeptide selon l'invention. Au sens de l'invention, on entend désigner par fragment de polypeptide toute portion d'un polypeptide conforme à l'invention comprenant au moins 4, au moins 6, en particulier au moins 8, et plus particulièrement au moins 12 acides aminés consécutifs dudit polypeptide, et une activité biologique sensiblement similaire. Par séquence caractéristique du polypeptide , on entend viser notamment au regard de apolipoprotéine D, la séquence représentée par SEQ ID NO 2. De manière générale, les analogues polypeptidiques peuvent comprendre des 10 substitutions conservatrices par rapport à la séquence d'acides aminés du polypeptide naturel. Plusieurs de ces modifications peuvent être combinées. A titre d'exemple de mutations que l'on peut considérer dans la présente invention, il peut être mentionné, de manière non exhaustive, le remplacement d'un ou 15 plusieurs résidus d'acides aminés par des résidus d'acides aminés ayant un indice hydropathique similaire sans pour autant affecter de manière sensible les propriétés biologiques du polypeptide, et notamment son activité biologique telle que son activité de stimulation de la prolifération et/ou de la migration et/ou de la différenciation terminale des kératinocytes ou de la stimulation de la synthèse des protéoglycannes au niveau d'un 20 épithélium, et en particulier de l'épiderme. L'indice hydropathique est un indice attribué aux acides aminés en fonction de leur hydrophobicité et de leur charge (Kyte et al. (1982), J. Mol. Biol., 157 : 105). Un polypeptide ou analogue également visé par la présente invention peut être un polypeptide ayant subi une ou plusieurs modification(s) post-traductionnelle(s). 25 Par modification(s) post-traductionnelle(s) , on entend englober l'ensemble des modifications qu'un peptide ou une protéine est susceptible de subir à l'issue de sa synthèse dans une cellule, telle que par exemple une ou des phosphorylation(s), une ou des glycosylation(s), une ou des lipidation(s), telles qu'une farnésylation ou une palmitoylation, un réarrangement structural de type formation de ponts disulfures et/ou de 30 type clivage à l'intérieur de la séquence peptidique. L'analogue présente, par ailleurs, sensiblement la même activité biologique que le polypeptide naturel. Selon un mode de réalisation un polypeptide convenant à la mise en oeuvre de l'invention peut également être un polypeptide naturel ou synthétique, le cas échéant susceptible d'être obtenu après lyse enzymatique ou chimique de l'apolipoprotéine D ou par synthèse chimique ou biologique ou par extraction à partir d'un tissu biologique, comme par exemple la peau, exprimant naturellement ou après transfection ce polypeptide, ainsi que les différentes formes post-traductionnelles de celui-ci, ou encore tout polypeptide naturel ou synthétique dont la séquence comprend totalement ou partiellement (en tout ou partie) une séquence d'acides aminés précitée, par exemple les variants et les analogues. L'homme de l'art peut obtenir un polypeptide conforme à l'invention au moyen de procédés à base d'ADN recombinant, comme par exemple, ceux décrits dans le manuel Molecular Cloning û A Laboratory Manual (2ème édition), Sambrook et al., 1989, Vol. I-III, Coldspring Harbor Laboratory, Coldspring Harbor Press, NY, (Sambrook). Selon un autre mode de réalisation, un polypeptide convenant à la mise en oeuvre de l'invention peut également être un polypeptide tel que défini précédemment dans lequel un résidu au moins a été remplacé par un résidu d'acide aminé d'indice hydropathique similaire, comme défini précédemment. Selon un autre mode de réalisation, un polypeptide convenant à la mise de l'invention peut également être un polypeptide tel que défini précédemment, fusionné avec un autre polypeptide, un agent de ciblage hydrophile ou hydrophobe, un précurseur de bioconversion, un agent de marquage luminescent, radioactif ou colorimétrique. De manière non limitative, on peut citer comme exemple de composés susceptibles d'être couplés avec un polypeptide conforme à l'invention des protéines fluorescentes comme la Green Fluorescent Protein , des composés chimiques fluorescents tels que la rhodamine, la fluorescéine, ou le Texas Red , des composés phosphorescents, des éléments radioactifs, tels que 3H, 14C 35S 1211 ou 125I, ou des agents de marquage colorimétriques comme les substrats chromogènes sensibles à l'action de la galactosidase, de la peroxydase, de la chloramphénicol acétyltransférase, de la luciférase ou de la phosphatase alcaline. Selon la nature des composés susceptibles d'être couplés avec un polypeptide conforme à l'invention, le couplage peut être opéré par des procédés chimiques, notamment au moyen de fonctions chimiques réactives ou par des procédés de biologie moléculaire connus de l'homme de l'art. DEFINITION SEQUENCES ACIDES NUCLEIQUES Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne également des séquences d'acides nucléiques codant pour un polypeptide de l'invention et leur mise en oeuvre dans les différentes utilisations et procédés conformes à l'invention. Ainsi, la présente invention se rapporte également à l'utilisation de séquences d'acides nucléiques, notamment d'acides désoxyribonucléiques, ou d'acides ribonucléiques codant pour un polypeptide conforme à l'invention, notamment les séquences correspondant au moins à une séquence d'acides nucléiques représentée par SEQ ID NO : 1, des analogues de celle-ci ou un fragment de celle-ci pour la préparation d'une composition conforme à l'invention. Au sens de la présente invention, on entend désigner par fragment de séquence d'acides nucléiques , une séquence d'acides nucléiques codant pour tout ou partie d'un polypeptide conforme à l'invention, ou un analogue de celui-ci, et en particulier une séquence d'acides nucléiques représentée par SEQ ID NO 1 ou un analogue de celle-ci. Par analogue d'une séquence d'acides nucléiques , on entend désigner toute séquence d'acides nucléiques, éventuellement résultant de la dégénérescence du code des acides nucléiques, et codant pour une séquence d'un polypeptide identique ou analogue à la séquence du polypeptide codée par ladite séquence d'acides nucléiques. Les séquences d'acides nucléiques peuvent être issues de toutes origines possibles à savoir soit animale, en particulier de mammifères et encore plus particulièrement humaine, soit végétale, soit de micro-organismes (virus, phages, bactéries entre autres) ou encore de champignons, sans préjuger du fait qu'elles soient présentes de manière naturelle ou non dans ledit organisme d'origine. En l'occurrence, l'invention se rapporte également à l'utilisation de fragments d'acides nucléiques isolés et purifiés codant les polypeptides considérés selon l'invention. Une séquence d'acides nucléiques conforme à l'invention peut comprendre une séquence sens, anti-sens ou interférentielle correspondante à une séquence codant pour une polypeptide conforme à l'invention. Ainsi, la présente invention se rapporte également à l'utilisation de séquences d'acides nucléiques, notamment d'acides désoxyribonucléiques, ou d'acides ribonucléiques codant pour un polypeptide conforme à l'invention. Les séquences d'acides nucléiques selon l'invention peuvent notamment être 5 utilisées pour préparer des séquences d'acides ribonucléiques correspondantes sens ou antisens. L'invention a également pour objet l'utilisation de tout polynucléotide, de séquence d'acides ribonucléiques ou désoxyribonucléiques, comprenant une séquence sens ou antisens, notamment Small interferent RNA , correspondants au moins à la séquence 10 d'acides nucléiques SEQ ID NO : 1 ou un analogue de celle-ci. AGENT MODULATEUR Selon un autre mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation d'un agent modulateur de l'expression, de l'activité et/ou de la libération d'un polypeptide 15 conforme à l'invention. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un agent modulateur activateur de l'activité d'un polypeptide de l'invention. Au sens de l'invention, on entend par moduler , au regard d'un effet donné, l'action de stimuler ou d'inhiber cet effet. 20 Au sens de la présente invention, on entend par l'expression agent modulateur ou composé chimique ou biologique apte à moduler l'activité biologique et/ou l'expression tout composé apte à agir, directement ou indirectement, sur au moins un polypeptide conforme à l'invention, ou une séquence d'acides nucléiques codant pour celui-ci, ou sur un élément d'une voie de signalisation infra- ou extra-cellulaire, ou d'une 25 voie métabolique, impliquant ledit polypeptide, ou sur un élément impliqué dans la régulation de la transcription et/ou de la traduction d'une séquence d'acides nucléiques codant pour ledit polypeptide. Par activité biologique , on entend désigner notamment au regard de l'apolipoprotéine D, l'activité biologique de la protéine de séquence représentée par 30 SEQ ID NO 2, de la forme mature de la protéine ainsi que de la protéine ayant ou non des glycosylations sur les résidus asparagines n 45 et 178 conduisant à des variants de poids moléculaire 19 à 32 kDa et de pI 5, 6 à 7, 8. Cet agent modulateur peut être un agent activateur de l'expression génique ou de l'expression protéique ou encore un agent inhibiteur de l'expression génique ou de l'expression protéique d'un polypeptide de l'invention. A titre illustratif et non limitatif des agents activateurs de l'expression génique peuvent notamment être cités les androgènes (la dihydrotestostérone (DHT)), la dexaméthasone (DEX), l'acide trans-rétinoïque, la 1,25-dihydroxyvitamine D3, la clozapine, l'interleukine 1 alpha et les glucocorticoïdes A titre illustratif et non limitatif des agents inhibiteurs de l'expression génique peuvent notamment être cités la baïcaléine, les oestrogènes (oestradiol) et le tamoxiféne. Plus particulièrement, l'agent modulateur peut être un activateur de l'expression génique des polypeptides selon l'invention. La présente invention se rapporte en outre à un procédé de criblage de composés biologiques ou chimiques ou de facteurs physicochimiques susceptibles de moduler une activité biologique d'un polypeptide selon l'invention comprenant au moins les étapes consistant à : a) mettre en contact, avecau moins un composé chimique ou biologique à tester, au moins un polypeptide conforme à l'invention et/ou soumettre ledit polypeptide audit facteur physico-chimique, dans des conditions propices à la manifestation de ladite activité biologique dudit polypeptide, et b) déterminer ladite activité biologique dudit polypeptide. Dans un tel procédé, l'activité biologique du polypeptide, en particulier son activité de différenciation épithéliale, et notamment de différenciation épidermique terminale, notamment au regard des kératinocytes, peut, par exemple, être déterminée par toute méthode connue de l'homme de l'art. Par exemple et de manière non limitative, on peut mentionner des méthodes de culture cellulaire suivie d'une caractérisation de marqueurs de différenciation, tel que par exemple la kératine 10, la filaggrine ou de marqueurs de prolifération tel que par exemple KI 67 et PCNA. Selon un mode de réalisation, l'activité biologique du polypeptide peut être 30 comparée à une valeur de référence. Une valeur de référence peut être obtenue en mesurant l'activité biologique du polypeptide en absence de tout composé biologique ou chimique ou facteur physicochimique à tester. Dans l'hypothèse où cette mesure de valeur de référence est effectuée préalablement à la mise en oeuvre du composé biologique ou chimique ou du facteur physicochimique à tester, la méthode selon l'invention peut permettre en outre, le cas échéant, d'apprécier l'efficacité potentielle dudit composé. Cette activité biologique peut ne pas être affectée par la présence dudit composé ou en revanche être inhibée ou stimulée. Dans l'hypothèse où un effet stimulant est constaté, le composé testé est susceptible d'être utilisé par exemple à titre d'actif anti-âge. Un procédé conforme à l'invention peut être effectué sur un échantillon cellulaire isolé, obtenu soit d'une biopsie cutanée soit à partir de cellules en culture. Avantageusement, à titre d'échantillon cellulaire convenant à l'invention, on peut mentionner un échantillon de kératinocytes. Avantageusement, un polypeptide mis en oeuvre dans un procédé selon la présente invention peut être l'apolipoprotéine D. La présente invention concerne également un procédé de criblage de composés 20 biologiques ou chimiques, susceptibles de moduler l'expression d'un polypeptide conforme à l'invention comprenant au moins les étapes consistant à : a) mettre en contact, avec au moins un composé chimique ou biologique à tester, au moins un type cellulaire apte à exprimer une séquence d'acides nucléiques codant pour ledit polypeptide conforme à l'invention dans des conditions propices à la 25 manifestation de l'expression de ladite séquence, et b) déterminer l'expression de ladite séquence d'acides nucléiques. L'expression d'une séquence d'acide nucléique peut être déterminée, par exemple, au moyen de sondes oligonucléotidiques, par tout protocole connu de l'homme de l'art. 30 A titre d'exemple de méthodes de détection de séquence d'acides nucléiques, il peut être fait mention de la réaction de polymérisation en chaîne (PCR), de la réaction de polymérisation en chaîne transcriptase inverse (RT-PCR ou Q-PCR), du Northern blot, de la méthode ribonuclease protection assay, des méthodes avec des puces à ADN, des méthodes avec des puces transcriptomiques, des méthodes avec des puces à oligonucléotides, des méthodes d'hybridation in situ. A titre d'exemple d'agents convenant à la détection d'une séquence d'acides 5 nucléiques, et en particulier d'ARNm, il peut être fait mention de sonde d'acides nucléiques marquée pouvant s'hybrider à ladite séquence. Une telle sonde d'acide nucléique peut être aisément obtenue par toute méthode connue de l'homme de l'art. Ainsi, les séquences d'acides nucléiques conformes à l'invention peuvent être 10 utilisées pour réaliser des amorces oligonucléotidiques sens et/ou antisens, qui s'hybrident dans des conditions de forte stringence à la séquence SEQ ID NO : 1 ou un analogue de celle-ci. L'expression d'une séquence d'acide nucléique conforme à l'invention peut être comparée à une valeur de référence obtenue, par exemple, en effectuant un procédé 15 conforme à l'invention en absence de composé à tester. L'expression d'une séquence d'acide nucléique peut également être déterminée, de manière indirecte, par la détermination de l'expression du polypeptide codé par ladite séquence, au moyen de toute technique connue dans le domaine, telle que le Western Blot, l'ELISA, la méthode de Bradford ou de Lowry, ou comme indiqué ci-après. 20 La présente invention se rapporte également à un procédé de criblage de composés biologiques ou chimiques, voire d'actifs anti-âge, susceptibles de moduler l'expression d'un polypeptide conforme à l'invention, comprenant au moins les étapes consistant à : a) mettre en contact, avec au moins un composé chimique ou biologique à 25 tester, au moins un type cellulaire apte à exprimer un polypeptide conforme à l'invention dans des conditions propices à la manifestation de l'expression, dudit polypeptide. b) déterminer une teneur polypeptide, et c) comparer ladite teneur déterminée à l'étape b) à une teneur dudit polypeptide déterminée en absence de composé chimique ou biologique à tester. 30 La comparaison effectuée à l'étape c) peut permettre de déduire une information quant à la propriété dudit composé testé à moduler l'expression d'un polypeptide conforme à l'invention. Un procédé de l'invention peut être effectué sur un échantillon cellulaire isolé. La détermination d'une teneur en polypeptide conforme à l'invention peut être effectuée au moyen de toute méthode connue de l'homme de l'art. A titre de méthodes de détection d'un polypeptide, il peut être fait mention du Western blot, du Slot blot, du Dot blot, des méthodes ELISA (Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay) de type singleplex ou multiplex, des méthodes de protéomiques ou de glycomiques, de coloration de polypeptides dans un gel de polyacrylamide par un colorant à base d'Argent, par le bleu de Coomassie ou par le SYPRO, de l'immunofluorescence, de l'absorption UV, de méthodes immunohistochimiques en microscopie classique, électronique ou confocal, de FRET (fluorescence resonance energy transfer/transfert d'énergie par résonance de fluorescence), des méthodes de TR-FRET (time resolved FRET/FRET en résolution de temps), des méthodes de FLIM (fluorescence lifetime imaging microscopy/imagerie par microscopie uu temps de fluorescence), des méthodes de FSPIM (fluorescence spectral imaging microscopy/imagerie par microscopie en spectre de fluorescence), des méthodes de FRAP (fluorescence recovery after photobleaching/recouvrement de fluorescence après photoblanchiment), des méthodes par gène reporteur, des méthodes d'AFM (atomic force microscopy/microscopie par force atomique), des méthodes de résonance plasmonique de surface, des méthodes de microcalorimétrie, des méthodes de cytométrie en flux, des méthodes de biosenseurs, des méthodes de radioimmuno-essais (RIA), des méthodes de focalisation isoélectrique, et des tests enzymatiques, des méthodes mettant en oeuvre des puces à peptides, des puces à sucre, des puces d'anticorps, des méthodes de spectrométrie de masse, des méthodes de spectrométrie de type SELDI-TOF (Ciphergen). Les procédés conformes à l'invention peuvent être effectués sur un échantillon, par exemple isolé, d'épithélium, notamment d'épiderme, obtenu à partir d'une biopsie cutané ou d'un modèle cellulaire épithéliale, par exemple épidermique ou plus avantageusement d'un prélèvement de surface non invasif notamment par adhésif ( tape stripping ) de stratum corneum ou par simple lavage. Un prélèvement d'un échantillon d'épiderme peut se faire par toute méthode 30 connue de l'homme de l'art. Ces méthodes peuvent être effectuées par des techniques dites de stripping. Ces strippings sont des surfaces collantes appliquées à la surface de l'épiderme comme le Blenderm de 3M, le D'squam (adhésif commercial de CuDERM), la colle cyanocacrylate ou la méthode du stripping vernis. Grâce à ces strippings, les cornéocytes adhérents et le contenu de leurs espaces intercellulaires peuvent être prélevés et soumis par la suite à une extraction permettant d'avoir accès au contenu protéique. Le prélèvement d'un échantillon convenant au procédé peut aussi être effectué de façon plus directe par lavages de la surface cutanée au moyen par exemple d'accessoires de type turbine à ailette, de type cellule à spirale (tel que décrit dans le brevet FR 2 667 778) associée à un circuit fluidique, ou simplement par ajout/prélèvement d'une goutte de tampon à la surface de la peau. A titre indicatif, d'autres méthodes de prélèvement adaptées à la mise en oeuvre de l'invention, on peut mentionner des méthodes par grattage de la partie supérieure du stratum corneum au moyen d'un système bilames. Cette technique permet de recueillir des squames qui peuvent ensuite être directement analysées par différentes techniques pour déterminer les taux en minéraux, aminoacides ou lipides. Il est entendu que l'ensemble des compositions cosmétiques ou thérapeutiques considérées selon l'invention, mettent en oeuvre un milieu physiologiquement acceptable. Au sens de la présente invention, on entend désigner par milieu physiologiquement acceptable , un milieu convenant à l'application d'une composition sur un épithélium ou une matière kératinique, telle que la peau, le cuir chevelu, les lèvres, les muqueuses et les fibres kératiniques comme les cheveux, les ongles et les poils, ou le cas échéant par voie orale ou parentérale. Au sens de la présente invention, on entend désigner par thérapeutique une composition pouvant être mise en oeuvre dans le cadre d'un traitement prophylactique et/ou curatif, ou d'une méthode d'évaluation d'un état d'un épithélium, et notamment de l'épiderme. Selon un autre mode de réalisation, une composition cosmétique ou thérapeutique conforme à l'invention peut comprendre, en outre, au moins un agent actif cosmétique et/ou thérapeutique. Comme exemples d'agents actifs utilisables dans le cadre de la présente invention, il peut être fait mention d'huiles cosmétiques, telles que les huiles de silicone, les huiles végétales de type triglycérides, les huiles hydrocarbonées telles que l'huile de parleam et les esters d'acides gras et d'alcool gras. Il peut également être possible d'utiliser d'autres agents actifs permettant d'améliorer l'état de la peau, tels que des actifs hydratants ou humidifiants ou des agents actifs permettant d'améliorer la barrière lipidique naturelle, tels que des céramides, des sulfates de cholestérol et/ou des acides gras et leurs mélanges. Il peut également être possible d'utiliser des enzymes ayant une activité sur la peau, telles que des protéases, des lipases, des glucosidases, des amidases, des cérébrosidases et/ou des mélanases et leurs mélanges. Comme autres exemples d'agents actifs convenant à la mise en oeuvre de la présente invention figurent : des actifs analgésiques, des actifs anti-levures, des actifs anti- bactériens, des actifs antiparasitaires, des actifs antifongiques, des actifs antiviraux, des actifs anti-inflammatoires stéroïdiens, des actifs anesthésiques, des actifs antiprurigineux, des actifs kératolytiques, des actifs anti-radicaux libres, des actifs antiséborrhéiques, des actifs antipelliculaires, des actifs antiacnéiques, des actifs visant à prévenir le vieillissement de la peau et/ou à améliorer son état, des actifs anti-dermatites, des actifs anti-irritants, des actifs immunomodulateurs, des actifs pour le traitement de la peau sèche, des actifs anti-transpirants, des actifs anti-psoriatiques, des actifs protecteurs contre les UV, des actifs anti-histaminiques, des actifs cicatrisants, des actifs auto-bronzants, des antioxydants tels que le thé vert ou des fractions actives de celui-ci, la glycérine, la laponite, la caféine, des huiles essentielles aromatiques, des colorants, des actifs dépigmentants, des liporégulateurs, des actifs adoucissants, rafraîchissants, déodorants, insensibilisants, blanchissants, nourrissants, des actifs diminuant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, et leurs mélanges. D'une manière générale, toute composition de l'invention peut être appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps) ou sur les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctivale, ...). De façon connue, une composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que des gélifiants hydrophiles ou lipophiles, des additifs hydrophiles ou lipophiles, des conservateurs, des antioxydants, des solvants, des parfums, des charges, des filtres, des absorbeurs d'odeurs et des matières colorantes. Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. La quantité de composé chimique ou biologique ou de polypeptide, de séquence d'acides nucléiques ou d'agent modulateur conforme à l'invention contenue dans une composition selon l'invention, encore dite quantité efficace est, bien entendu, fonction de la nature du composé et de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure. Pour donner un ordre de grandeur, une composition peut contenir un agent modulateur conforme à l'invention ou un polypeptide en une quantité représentant de 0,00001 % à 50 % du poids total de la composition, en particulier en une quantité représentant de 0,001 % à 10 % du poids total de la composition, et plus particulièrement en une quantité représentant de 0,1 % à 1 % du poids total de la composition. Une composition selon l'invention peut être plus particulièrement dédiée à la réduction et/ou au traitement d'affections susceptibles de détériorer l'état d'un épithélium, et notamment d'un épiderme. Un état d'un épithélium visé par la présente invention peut être un état lié à un 15 dysfonctionnement de la différenciation épithéliale terminale, en particulier épidermique, notamment des kératinocytes. Un tel état peut être d'origine chronologique (i.e. lié au temps écoulé comme le vieillissement cutané) et/ou indicatif d'un trouble cutané, lié par exemple au photovieillissement. 20 Ainsi, une composition conforme à l'invention, notamment cosmétique, peut, en particulier, être destinée à prévenir et/ou traiter un amincissement d'un épiderme et/ou une perte de fermeté, d'élasticité, de densité et/ou de tonicité d'un épiderme et/ou la formation de rides et ridules. Selon un autre mode de réalisation, une composition conforme à l'invention, en 25 particulier cosmétique, peut, notamment, être destinée à prévenir et/ou à traiter des signes cutanés de sécheresse, en particulier à prévenir et/ou à traiter une déshydratation d'un épiderme. Une composition de l'invention peut également être destinée à prévenir et/ou à traiter des désordres de la fonction barrière d'un épithélium, notamment d'un épiderme. 30 Selon un autre mode de réalisation, une composition conforme à l'invention, notamment cosmétique, peut être destinée à prévenir et/ou à traiter des signes de vieillissement épidermique. Une composition conforme à la présente invention, notamment thérapeutique, peut être plus particulièrement destinée au traitement d'un trouble cutané tel qu'un trouble de l'hydratation de la peau, tel que la xérose, une parakératose, une hyperkératose, une ichtyose, un psoriasis, une dermatite atopique, un eczéma, une rosacée, un lichen, un prurit, une pathologie cutanée ayant une composante inflammatoire ou résultant d'une altération de la réponse immunitaire, une desquamation, un dérèglement de la mélanogénèse ou de la sébogenèse, une alopécie, l'hirsutisme, un trouble de la cicatrisation, ou un trouble cutané impliquant des phénomènes de sécrétion et de processus d'invasion cellulaire, notamment dans le cadre de néoplasies malignes ou bénignes. Selon un autre aspect, la présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un polypeptide conforme à l'invention ou d'au moins une séquence d'acides nucléiques codant pour ledit polypeptide, à titre d'outil de caractérisation d'un état d'un épithélium, et notamment d'un épiderme. A titre d'exemple, il est possible de caractériser selon l'invention un état d'un épithélium choisi parmi la desquamation, l'ichtyose, l'hyperkératose, la sécheresse d'un 20 épiderme, le vieillissement ou le photovieillissement. Ainsi, comme précisé précédemment, la présente invention concerne selon un autre de ses aspects des procédés non invasifs pour caractériser l'état de surface d'un épiderme non pathologique ou encore l'efficacité d'un traitement cosmétique ou thérapeutique visant à caractériser qualitativement ou quantitativement l'expression de 25 l'apolipoprotéine D, de l'un de ses dérivés ou fragments. Ces procédés sont particulièrement avantageux dans la mesure où leur mise en oeuvre ne nécessite pas de recourir obligatoirement à une technique opératoire pour procéder à une telle caractérisation. Un extrait de l'épiderme peut ainsi être obtenu par simple stripping et directement analysé par une technique d'analyse conventionnelle 30 notamment telle que décrite précédemment. Selon un mode de réalisation, un procédé de caractérisation d'un état d'un épithélium, par exemple un épiderme, comprend au moins les étapes consistant à : a) déterminer, dans un échantillon dudit épithélium, une teneur en polypeptide conforme à l'invention, ou d'une séquence d'acides nucléiques codant pour ledit polypeptide, et b) comparer ladite teneur déterminée à l'étape a) à une valeur de référence. Avantageusement, un procédé de l'invention est non invasif. Un procédé de l'invention est avantageusement effectué sur un échantillon isolé. Selon un mode de réalisation, un procédé selon l'invention peut être effectué sur un échantillon d'épithélium, et notamment d'épiderme, prélevé chez un individu. Un procédé selon l'invention peut également être effectué sur un échantillon d'épithélium, et notamment d'épiderme, prélevé à partir d'un modèle cellulaire épithélial, et notamment épidermique, ou d'une peau isolée reconstruite afin d'en qualifier l'état. Le prélèvement d'un échantillon d'épithélium peut se faire par toute méthode connue de l'homme de l'art. Un procédé selon l'invention peut être effectué in vivo, in vitro ou ex vivo. Une valeur de référence peut être, par exemple, une teneur en polypeptide ou en séquence d'acides nucléiques déterminée sur un échantillon d'épiderme prélevé sur un épithélium, et notamment une peau normale, c'est-à-dire satisfaisante sur le plan physiologique, à l'image par exemple d'une peau jeune. La mesure d'une valeur de référence peut être effectuée parallèlement ou séquentiellement à la détermination de ladite teneur d'un polypeptide ou d'une séquence d'acides nucléiques. Une comparaison d'une teneur déterminée avec une valeur de référence peut permettre d'évaluer une déviation par rapport à cette valeur. L'analyse de l'intensité et/ou de la nature de cette déviation (négative ou positive) peut être informative de l'état de l'épiderme. La caractérisation d'un état d'un épiderme peut être indicatif d'un éventuel trouble cutané qui peut être corrigé par l'utilisation de composés susceptibles de moduler l'expression d'un polypeptide de l'invention. Selon un mode de réalisation, un procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre dans un procédé de diagnostic in vivo, in vitro ou ex vivo d'un trouble présumé d'un épithélium, et notamment de l'épiderme, chez un individu. Par exemple, un état d'un épithélium à évaluer peut être choisi parmi la desquamation, l'ichtyose, l'hyperkératose, la sécheresse d'un épiderme, le vieillissement ou le photovieillissement. Un polypeptide convenant à la mise en oeuvre d'un procédé selon l'invention 5 peut être avantageusement l'apolipoprotéine D. La détermination d'une teneur en polypeptide conforme à l'invention ou en acides nucléiques conformes à l'invention dans un échantillon d'épiderme peut être effectuée par tout protocole connu de l'homme de l'art. A titre de méthodes de détection d'un polypeptide, il peut être fait mention de 10 celles citées précédemment. Ainsi, il peut être envisagé de détecter la présence d'un polypeptide conforme à l'invention au moyen d'un anticorps, le cas échéant sous une forme marquée. Un anticorps susceptible d'être utilisé à titre d'outil d'évaluation d'un état d'un épiderme peut être obtenu par tout procédé connu de l'homme de l'art, tel que décrit dans 15 Antibodies: A Laboratory Manual , Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990). De façon avantageuse, les anticorps utilisés peuvent être des anticorps recombinants tels que ceux développés par la société Antibodies-by-design. Une séquence d'acide nucléique convenant à la mise en oeuvre d'un procédé selon l'invention peut être avantageusement une séquence d'acides nucléiques codant pour 20 l'ApoD, par exemple de type ARNm. A titre d'exemple de méthodes de détection d'acides nucléiques conformes à l'invention, il peut être fait mention des méthodes citées précédemment. La présente invention concerne également un procédé, non thérapeutique, pour mettre en évidence un effet d'un traitement susceptible de faire régresser un trouble d'un 25 épithélium, notamment un trouble cutané ou du cuir chevelu, chez un individu, comprenant au moins les étapes consistant à : a) effectuer, avant le traitement, au moins une première détermination, dans un premier échantillon d'un épithélium prélevé chez ledit individu, d'une activité biologique et/ou de l'expression d'un polypeptide conforme à l'invention, ou de l'expression d'une 30 séquence d'acides nucléiques codant pour ledit polypeptide, b) effectuer, après le traitement, au moins une seconde détermination, dans un second échantillon d'un épithélium prélevé chez ledit individu, de ladite activité biologique et/ou de ladite expression dudit polypeptide ou de ladite expression de ladite séquence d'acides nucléiques déterminée à l'étape a), et c) comparer les première et deuxième déterminations, notamment afin d'en déduire une information relative à un effet au moins du traitement. Un tel traitement peut en particulier être un traitement cosmétique. En particulier, le traitement dont l'effet est à évaluer peut être un traitement destiné à soulager ou réduire un trouble cutané ou du cuir chevelu lié à un dysfonctionnement de la prolifération et/ou de la différenciation des kératinocytes. L'activité biologique et l'expression d'un polypeptide peuvent être déterminées comme indiqué précédemment. Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à un procédé de traitement cosmétique d'un trouble cutané comprenant au moins une étape consistant à appliquer sur une partie au moins de la peau, des muqueuses et/ou des fibres kératiniques, au moins une composition cosmétique conforme à l'invention. Selon un autre aspect, la présente invention concerne l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un polypeptide conforme à l'invention ou d'au moins un agent modulateur de l'expression dudit polypeptide pour la préparation et/ou l'amélioration d'un modèle cellulaire pluristratifié, notamment de type épidermique ou muqueux, et en particulier un modèle de peau reconstruite. Au sens de l'invention, on entend désigner par modèle de peau reconstruite , un modèle dans lequel sont associés différents types cellulaires, tels que notamment les constituants naturels de la peau, à l'image par exemple des kératinocytes, des fibroblastes, des cellules de Langerhans et des mélanocytes. Les cellules de type fibroblastes peuvent être irradiées ou non. De tels modèles et leur préparation sont connus de l'homme de l'art. Au sens de la présente invention, un doit se comprendre, sauf indication contraire, au sens de au moins un . Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de l'invention.30 EXEMPLE I Analyse d'échantillons prélevés stripping vernis sur différentes zones cutanées d'un individu Les analyses sont réalisées à partir de strippings vernis effectués sur les 5 jambes. Les sujets se prêtant à l'étude sont regroupés en 4 groupes. Le groupe AS correspond au groupe 1 : ménopausées sèches n=15. Le groupe AN correspond au groupe 2 : ménopausées normales n=13. Le groupe JS correspond au groupe 3 : jeunes sèches n=16. 10 Le groupe JN correspond au groupe 4 : jeunes normales n=14. 1 : Préparation de poudres acétoniques Deux strippings vernis (B. Mehul et al., J Biol Chem 2000, Apr 28; 275(17): 12841-7) de 10 cm sont disposés dans 20 ml d'acétone. Les cornéocytes se décollent. Le 15 mélange est filtré sur membrane de nylon de 40 m. Trois rinçages successifs sont effectués avec le même volume d'acétone. La suspension est finalement filtrée sur pompe à vide. On obtient des poudres acétoniques de stratum corneum sous forme sèche. 2 : Extraction des échantillons 20 On procède à une extraction en conditions dénaturantes. Pour ce faire, un préûlavage est réalisé avec un volume (100 l) de tampon PBS (Phosphate Buffer Saline) +0,1 % Triton X100 est ajouté par mg de poudres acétoniques. Le mélange est broyé au potter et centrifugé. Le culot de cornéocytes est recueilli. Il est extrait avec un même volume (100 l/mg) de tampon Laemmli 0,0625 mM tris pH 6,8, 200mM DTT, 2 % SDS, 25 10 % glycérol. Le mélange est porté à ébullition pendant 10 minutes, puis il est broyé et centrifugé 10 minutes à 10000 g. Le surnageant est recueilli. Un dosage de protéines est réalisé selon la technique de Bradford avec le réactif Bradford (Bio-Rad Protein assay) Les échantillons sont ajustés à 1 mg/ml. 30 3 : Analyses des protéines par Western-blot Les protéines sont séparées par électrophorèse SDS-PAGE. Après transfert semi sec sur membrane de PVDF (Immobilon-P Milipore) selon un protocole standard, les protéines sont incubées avec l'anticorps anti apolipoprotein D Medcla 457 (36c6) (Accurate Chemical) toute une nuit à 4 C. Puis la seconde incubation a lieu avec l'anticorps secondaire en l'occurrence un anticorps de souris (Goat anti mouse IgG HRP conjugate) (Bio-Rad) dirigé contre le premier anticorps 1h30 à température ambiante. Les protéines totales présentes sur les membranes après transfert sont colorées à l'Amidoblack, après l'immunodétection. Le kit ECL Plus (Amersham) est utilisé pour la révélation. L'image est acquise au FluorSmax (Biorad) et les bandes quantifiées à l'aide du logiciel Quantity-one (Biorad). 4 : Résultats Les résultats sont exprimés en delta cnt*mm2 de la protéine d'intérêt / delta cnt*mm2 des protéines totales. Méthodologie - analyse de variance à 2 facteurs Age et Type de peau prenant en compte l'interaction de ces deux facteurs + analyse de variance à 1 facteur (groupe) et test de comparaisons multiples de Tukey. Les conditions de normalité et d'homoscédasticité n'étant pas vérifiées, l'analyse a été réalisée après transformation logarithmique. L'analyse statistique a été effectuée avec les logiciels SAS version 8.2 et SPSS version 12. Tous les tests ont été réalisés au seuil bilatéral de 5 %. Le tableau ci-après reprend les résultats moyennés ainsi que leurs écart-types à la moyenne (sem). groupe Apolipoprotéine sem apoD D AS 192 62 AN 206 76 JS 738 245 JN 728 201 On note une diminution significative del'expression de l'apolipoprotéine D au cours du vieillissement cutané (p=0 ,005). REVENDICATIONS 1. Utilisation cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un polypeptide de séquence d'acides aminés codée par une séquence d'acides nucléiques représentée en tout ou partie par une séquence représentée par SEQ ID NO 1, un analogue de celle-ci, ou un fragment de celle-ci, d'au moins une séquence nucléique codant pour un tel polypeptide ou d'au moins un agent modulateur de l'activité ou de l'expression d'un tel polypeptide à titre d'agent utile pour stimuler une différenciation épithéliale terminale. 2. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un polypeptide de séquence d'acides aminés codée par une séquence d'acides nucléiques représentée en tout ou partie par une séquence représentée par SEQ ID NO 1, un analogue de celle-ci, ou un fragment de celle-ci, d'au moins une séquence nucléique codant pour un tel polypeptide ou d'au moins un agent modulateur de l'activité ou de l'expression d'un tel polypeptide pour la préparation d'une composition thérapeutique destinée à stimuler une différenciation épithéliale terminale. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit polypeptide a une séquence d'acides aminés représentée en tout ou partie par une séquence représentée par SEQ ID NO 2, un analogue de celle-ci, ou un fragment de celle-ci. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent modulateur est un activateur de l'expression génique dudit polypeptide. 5. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle ledit agent activateur est choisi parmi la dihydrotestostérone (DHT), la dexaméthasone (DEX), l'acide trans-rétinoïque, la 1,25-dihydroxyvitamine D, la clozapine et les glucocorticoïdes. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ladite composition est destinée à prévenir et/ou traiter un amincissement d'un épiderme et/ou une perte de fermeté, d'élasticité, de densité, et/ou de tonicité d'un épiderme et/ou la formation de rides et ridules. 7. Utilisation selon la revendication 2, 3, 4 ou 5, dans laquelle ladite composition est destinée à prévenir et/ou à traiter des signes cutanés de sécheresse, en 30 particulier à prévenir et/ou à traiter une déshydratation d'un épiderme.s 27 8. Utilisation selon la revendication 2, 3, 4 ou 5, dans laquelle ladite composition est destinée à prévenir et/ou à traiter des désordres de la fonction barrière d'un épidenne. 9. Utilisation d'au moins un polypeptide tel que défini selon la revendication 5 1 ou 3, à titre d'outil de criblage de composés biologiques ou chimiques susceptibles de moduler l'expression et/ou l'activité biologique dudit polypeptide. 10. Utilisation d'au moins un polypeptide tel que défini selon la revendication 1 à 3, ou d'au moins une séquence d'acides nucléiques codant pour ledit polypeptide à titre d'outil de caractérisation d'un état d'un épithélium. 10 11. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle l'état de l'épithélium est choisi parmi la desquamation, l'ichtyose, l'hyperkératose, la sécheresse d'un épiderme, le vieillissement ou le photovieillissement. 12. Procédé de caractérisation in vitro ou ex vivo d'un état d'un épithélium comprenant au moins les étapes consistant à : 15 a) déterminer dans un échantillon dudit épithélium, une teneur en polypeptide tel que défini selon la revendication 1 à 3 ou une séquence d'acides nucléiques codant pour ledit polypeptide, et b) comparer ladite teneur déterminée à l'étape a) à une valeur de référence. 13. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il est non 20 invasif. 14. Procédé de criblage d'actifs anti-âge comprenant au moins les étapes consistant à : a) mettre en contact, au moins un type cellulaire apte à exprimer un polypeptide tel que défini en revendication 1 à 3 avec au moins un composé chimique ou 25 biologique à tester, dans des conditions propices à une manifestation de l'expression dudit polypeptide, b) déterminer une teneur dudit polypeptide. 15. Procédé cosmétique pour caractériser l'efficacité d'un traitement cosmétique ou thérapeutique visant à améliorer l'état physiologique d'un épithélium et/ou 30 traiter un amincissement d'un épithélium et/ou une perte de fermeté, d'élasticité, de densité et/ou de tonicité d'un épithélium et/ou les signes de vieillissement cutané, tels que les rides et ridules comprenant au moins la caractérisation qualitative ou quantitative del'expression et/ou de l'activité biologique d'un polypeptide tel que défini en revendication 1 à3. 16. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un polypeptide tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou d'au moins un agent modulateur de l'expression dudit polypeptide pour la préparation et/ou l'amélioration d'un modèle cellulaire pluristratifié, en particulier un modèle de peau reconstruite.