Brevet FR2916976A1 — publié le 20081212

L'invention se rapporte à l'utilisation de composés 4-phényle-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou la prévention des désordres pigmentaires. La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme. (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63 : 1-10 ; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5 : 2902-2909). Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine. (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269). Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à toutes les attentes des patients et des dermatologues il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité d'entre eux sont cytotoxiques envers les mélanocytes par la formation de quinones. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau. Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que certains 4-phenyl-imidazole-2-thiones déjà connus dans l'art antérieur présentent une très bonne activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase et une très faible cytotoxicité. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Parmi les dérivés imidazole-2-thiones déjà connus, certains ont été décrits comme ayant des propriétés anti-inflammatoires (S. maeda, M. suzuki, T. lwasaki, K. Matsumoto, Y. lwazawa, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 7, 2536-2543). D'autres ont été rapportés dans le brevet US4798843 pour être des inhibiteurs de la dopamine-beta-hydroxylase. Les composés décrits dans ce brevet sont efficaces pour prévenir des ulcères gastriques. D'autres imidazole-2-thiones sont également décrits comme intermédiaires réactionnels dans la synthèse d'antagonistes du récepteur H3 (M. Mor, F. Bordi, C. Silva, S. Rivara, P. Crivori, P. V. Plazzi, V. Ballabeni, A. Caretta, E. Barocelli, M. Impicciatore, P.-A. Carrupt, and B. Testa J. Med. Chem. 1997, 40, 2471-2578). D'autres encore ont été décrits dans le brevet WO2006019962 comme modulateurs de TLR et TNF-alpha. Dans ce brevet, les composés revendiqués sont utilisés dans le traitement de l'IBD (inflammatory bowel disease) et des pathologies gastro- intestinales. Le brevet EP131973 enseigne également l'utilisation de certains composés dérivés d'imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique utiles dans le traitement contre les ulcères Le brevet JP05132422 divulgue l'utilisation de certains imidazole-2-thiones comme inhibiteur de la tyrosinase. Toutefois, aucun dérivé d'imidazole-2thiones substitué en 4 par un aryle n'est décrit dans ce document. Aucune activité inhibitrice de la tyrosinase n'est montrée pour des composés de structure 4-aryle-imidazole-2-thione. Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de structure 4-phenyl-imidazole-2-thione, objet de la présente invention, présentent une activité inhibitrice de la tyrosinase largement supérieure à celle des composés du brevet JP05132422. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) suivante pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.: R1 (I) avec R1 et R2, identiques ou différents, représentent : - un hydrogène, - un radical alkyle en C1-C7, - un radical hydroxymethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou trifluoromethyl, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre, - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9, - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, - un alkoxy C1-C6, ou - un halogène, avec la condition que lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-05, ou forment un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone dudit cycle hydrocarboné peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que les sels des composés de formule (I) et leurs formes tautomères. Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante : H H ,s R1 (I) (la) (lb) Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide trifluorométhane-sulfonique. 15 Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant. Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'isopropanol ou l'eau. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C1-C7 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle. 20 25 30 Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle en C4-C9 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, substituée par un radical cycloalkyle et comprenant de 4 à 9 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkylalkyle en C4-C9 est choisi parmi les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopropylethyle, cyclobutylmethyle, cyclobutylethyle, cyclopentylmethyle, cyclopentylethyle, cyclohexylmethyle, cyclohexylethyle, Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-C4 carbonyle un radical carboxy substitué par un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1-C4 carbonyle est choisi parmi les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle et butoxycarbonyle Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1-C6 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy. Selon la présente invention on désigne par halogène un atome de fluor, de chlore ou de brome. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) préférés sont ceux pour lesquels R1 et R2, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un radical alkyle en C1-C7 ou un radical cycloalkyle en C3-C7. 25 Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: - R2 représente un hydrogène et - R1 représente un hydrogène ou un radical alkyle en C1-C7 ou un radical cycloalkyle en C3-C7. 30 Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : 1. 4-phenyl-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN6857-34-7 2. chlorhydrate de 4-phenyl-1,3-dihydro imidazole-2-thione: RN93168-73-120 3. 4-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN10486-41-6 4. 4-(3-bromophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN192800-59-2 5. 4-(4-bromophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN 436095-86-2 6. 4-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-13-0 7. 4-(3-fluorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-14-1 8. 4-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-15-2 9. 4-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-16-3 10. 4-(3-chlorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-17-4 11. 4-(4-chlorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-18-5 12.4-(4-butoxyphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN192800-50-3 13. 4-(4-methylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-19-6 14. 4-(4-trifluoromethylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN38575-47-2 15. 4-(4-isopropylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-20-9 16.4-(4-propylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN192800-52-5 17.4-(4-tertbutylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN93103-21-0 18.4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN117877-37-9 19.4-(3-propyloxyphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione : RN192800-64-9 De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10 M et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 pM. L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase. L'invention concerne également un produit choisi parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires. L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres pigmentaires, et de préférence des désordres hyperpigmentaires. En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et/ou à la prévention des désordres pigmentaires, et de préférence des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire. La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, un composé de formule générale (I) sous une de ses formes tautomériques, ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, on entend une administration sur la peau ou les muqueuses. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. 10 Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule générale (I). Par support cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané. 25 L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support 30 cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes tautomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou 15 20 polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings. La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001 % et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butyl-hydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de formulation à base de composés de formule générale (I) ainsi que des résultats d'activité biologique desdits composés. Exemple 1: Test d'inhibition de l'activité tyrosinase L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans 10 ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-methyl-2-benzo-thiazolinone hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à 520 nm. 15 Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10-9 M d'aMSH pendant 4 jours à 37 C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 10' cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 û Igepal 1%) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 20 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique. Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 pl. Chaque puits contient : 25 - 40 pl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 M L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 û 2.5% di methylformamide) - 5 pl d'inhibiteur dilué en DMSO - 5 I de lysat cellulaire dilué au 1/2 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 30 La plaque est incubée à 37 C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h û absorbance au temps zéro).5 Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience : - contrôle 100% d'activité : les 5 l d'inhibiteur sont remplacés par 5 I de DMSO -contrôle 50% d'activité : les 5 pl d'inhibiteur sont remplacés par 5 I de phénylthiourée à 300 M en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B. Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A : Tableau A Nom structure Tyrosine hydroxylase/Dopa oxydase IC50 ( M) Composé 1 H 0.25 / N 0 N H Composé 3 H 0.9 / N H s Composé 4 H 3 Br N ~S N H Composé 8 H 0 N 0.3 N F H Composé 13 H 0.5 N 0 N H Exemple 2: Formulations Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. 12 VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 1 0,020 g -Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g -Silice ("Aérosil 200") 9,180 g (b) Onguent - Composé 6 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique 0,100 g -Composé 1 - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires 39,900 g et d'huiles ("Eucerine anhydre" - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g -Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion 0,100 g - Composé 6 - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe 0,300 g - Composé 2 -Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" qsp 100 g (f) Crème Huile-dans- Eau non ionique - Composé 4 1,000 g -Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9, 200 g - Propylène glycol 2,000 g -Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g10 Revendications 1. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) R1 (I) avec R1 et R2, identiques ou différents, représentent : 10 - un hydrogène - un radical alkyle en C1-C7 - un radical hydroxymethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou trifluoromethyl - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant 15 éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 -un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, 20 - un alkoxy C1-C6, ou - un halogène avec la condition que lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-05, ou forment un 25 cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone dudit cycle hydrocarboné peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène,5ainsi que les sels des composés de formule (I) et leurs formes tautomères, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des désordres pigmentaires. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) se présente sous forme d'un sel formé avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ledit acide étant choisi parmi les acides inorganiques et les acides organiques. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de formule (I) se présente sous la forme d'un hydrate ou d'un solvate. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl et cycloheptyl. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un radical alkyle en C1-C7 ou un radical cycloalkyle en C3-C7. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par 4-phenyl-1,3-dihydro imidazole-2-thione 25 Chlorhydrate de 4-phenyl-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(3-bromophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-bromophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 30 4-(3-fluorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(3-chlorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-chlorophenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione204-(4-butoxyphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-methylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-trifluoromethylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-isopropylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-propylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(4-tertbutylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 4-(3-propyloxyphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que les désordres pigmentaires sont choisis parmi le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post inflammatoires dues à une abrasion et/ou à une brûlure et/ou à une cicatrice et/ou à une dermatose et/ou à une allergie de contact, les nevis, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse et les mélanomes. 8. Utilisation cosmétique d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané. 9. Utilisation cosmétique d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.