Brevet FR2921366A1 — publié le 20090327

-1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologüques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents 5 hypoglycémiants et hypolipémiants. Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones 10 (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type H. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en 15 adipocytes (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose 20 GLUT1 et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : �peroxisome proliferator-activated receptor gamma� (PPAR y2). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New 25 Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25). -2- De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II. Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : A (I) dans laquelle : - 3 - R1, R3, R4 et R5. identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un l -oupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, R - R2 représente un atome d'halogène, un groupement C(Z)-R ou ùCùNùOR' dans lesquels : - Z représente un atome de soufre ou d'oxygène, - R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - Y et Y' forment ensemble un groupement oxo, ou bien Y représente un atome 20 d'hydrogène et Y' forme avec X' une liaison, - A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), 15 -4- - B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement Rb ou par R6 un groupement de formule (II) : cD 6 (II) , dans lesquels : - R6 représente un groupement CùZ' dans lequel Z représente un atome de Z soufre ou d'oxygène et Z' représente un groupement OR, - et R7 représente un groupement OR ou un groupement CùZ" dans lequel Z" Z représente un groupement Z' ou R, où R et R' ont la même définition que ci-dessus, étant entendu que : * lorsque R2 représente un atome d'halogène, alors Y et Y' forment ensemble un groupement oxo, * l'oxime =N-OR' peut être de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements 15 pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 20 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, NRbR, (dans lequel Rb et Re, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un -5- groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc. Une variante avantageuse concerne les composés de formule (I) pour lesquels R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. De manière préférentielle, R1, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène. Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X 15 et X' représentent tous les deux un atome d'halogène. De manière alternative, X' et Y' forment avantageusement une liaison. Une variante de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X et X' représentent un atome d'halogène tandis que Y et Y' forment un groupement oxo. Une autre variante de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X' et 20 Y' forment une liaison tandis que X représente un alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : û le 3- {4- [2-(5-bromo-3 ,3 -di fluoro-2-oxo-2,3 -dihydro-1H-indol- 1-yl) éthoxy]phényl} -2-éthoxy propanoate d'éthyle -6- l'acide 3-{4-[2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)éthoxy] phényl}-2-éthoxy propanoïque l'acide 3-{4-[2-(5-benzoyl-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)éthoxy] phényl}-2-éthoxy propanoïque l'acide 3-[4-(2-{3,3-difluoro-5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-1-y1}éthoxy)phényl]-2-éthoxy propanoïque le 3- {4-[2-(5-b enzoyl-3-méthyl- 1H-indol- 1-yl)éthoxy]phényl } -2-éthoxy propanoate d'éthyle l'acide 3-{4-[2-(5-benzoyl-3-méthyl-lH-indol-l-yl) éthoxy] phényl} -2-éthoxy 10 propanoïque Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de 15 formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle X, X', Y et Y' sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (III) : 20 R4 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, B, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ua) : composé (IV) qui donne en présence de périodinane de Dess-Martin le composé (Pb) : A R3 qui peut réagir avec le benzaldéhyde pour conduire au composé (IV) : -7 A5 -8- Le composé (I/b) pouvant être soumis à l'action d'un composé de formule NH2OR',HC1 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (Uc) : A les composés de formule (lia), (I/b) et (I/c) formant l'ensemble des composés de l'invention. Ils peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, transformés le cas échéant en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et leurs isomères peuvent être éventuellement séparés selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (II) et (III) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature. De manière alternative, les composés de formule (I/b) peuvent être obtenus en faisant réagir le composé de formule (II) avec le benzaldéhyde pour conduire au composé (III') : le composé (III') pouvant réagir avec le périodinane de Dess-Martin pour former le composé (IV') : -9 ce dernier composé (N'), en présence de composé de formule (III), conduit à la formation du composé de formule (Ub). Une autre alternative consiste à faire réagir le composé de formule (II) avec une amide de 5 Weinreb (Nahm, S., Weinreb, S. M. Tetrahedron 1981, 22, 3815) de formule (III") suivante : pour conduire au composé de formule (IV') selon les procédés décrits dans la littérature (Moyer, M.P. et al J. Org. Chem. 1986, 51, 5106 ; Yang, Y. et al Heterocycles 1992, 34, 10 1169) Ce dernier composé (IV') pouvant réagir avec un composé de formule (III) pour conduire aux composés de formule (Yb). Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. 15 Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus -10- particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose. Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome. L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose. De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, 20 notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, cle l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les 25 maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des 30 inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLP1, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la -11- réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité. Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet 5 inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les 10 glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises. 15 La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique de formule (I) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. 20 Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - 12 - L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Qlo, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E. L'association préférée selon l'invention est le 3-{4-[2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3- dihydro-lH-indol-l-yl) éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle et le coenzyme Qio. Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423- 426). L'obésité (IMC 30) et les surcharges pondérales (25 L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies). - 13 -D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type 1 ou II. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en 25 combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... - 14 - En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qlo ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 : 3-{4-[2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle 1,11 mmol de 5-bromo-3,3-difluoro-1,3-dihydroindol-2-one sont mis en solution dans le N,N-diméthylformamide et 3,33 mmol de carbonate de potassium sont ajoutées. Le mélange est agité 1 heure à 80°C, puis 1.33 mmol de dérivé chloré sont additionnées. Le milieu réactionnel est agité 15 heures à 80°C. La solution est filtrée et le filtrat est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après un lavage avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4 et évaporées sous pression réduite. S'ensuit une étape de purification par chromatographie liquide sur gel de silice (acétate d'éthyle / éther de pétrole : 4/6) qui conduit au produit du titre. Spectre de masse . [APC!+] m/z = 512.1 [M+H79Br]+; 513.4 [M+HB'Br]+ EXEMPLE 2 : acide 3-{4-[2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque On dissout 0,78 mmol du composé de l'exemple 1 dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (3/2), puis 1,2 équivalent d'hydroxyde de lithium est additionné. Le mélange réactionnel -15 - est ensuite agité 15 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé puis le résidu est hydrolysé avec une solution d'HC1 6N et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur MgSO4 et évaporées. S'ensuit une étape de purification par chromatographie liquide sur gel de silice (dichlorométhane /méthanol : 95/5) qui conduit au produit du titre. Spectre de masse : [APC'II-J m/z = 484.0 [M+H79Br]+; 486.2 [M+H81Br]+ EXEMPLE 3 : acide 3-{4-[2-(5-benzoyl-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-1-yl)éthoxy) phényl}-2-éthoxy propanoïque Stade A : 3,3-difluoro-5-(hydroxyphénylméthyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one A une température de 0°C, 24 mmol de n-butyllithium sont ajoutées à 12 mmol de chlorure d'isopropyl de magnésium en solution dans 20 mL de tétrahydrofuranne anhydre. Le milieu est agité pendant :30 minutes, puis la température du mélange est abaissée à -10°C. Puis, y sont ajoutées 6 mmol de 5-bromo-3,3-difluoro-1,3-dihydroindol-2-one en solution dans 20 mL de tétrahydrofuranne. Au bout de 30 minutes d'agitation, la température est abaissée à -78°C et 36 mmol de benzaldéhyde sont additionnées. Le mélange est agité 2 heures à -78°C, puis la réaction est hydrolysée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NH4C1. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (trois fois). Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (acétate d'éthyle / éther de pétrole : 4/6) pour conduire au 3,3-difluoro-5-(hydroxyphénylméthyl)-1, 3 -dihydro-2H-indo l-2-one. Spectre de masse : [APCI-'] m/z = 276.1 [M+H]+ Stade B : 5-benzoyl-3,3-difluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one À une solution de 2 mmol de 3,3-difluoro-5-(hydroxyphénylméthyl)-1,3-dihydro-2H- indol-2-one dissous dans 20 mL de dichlorométhane anhydre sont ajoutées 2.6 mmol de périodinane de Dess-Martin, lui-même dissous dans 20 mL de dichlorométhane anhydre. Le milieu réactionnel est agité durant 2.5 h à température ambiante, puis on y ajoute une - 16 - solution aqueuse saturée de NaHCO3 et 2.5 g de thiosulfate de sodium (Na2S2O3.5H20). L'agitation du mélange est maintenue jusqu'à la totale homogénéisation du milieu. Les phases sont ensuite séparées et la phase aqueuse est extraite une fois de plus avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'aide d'une solution saturée aqueuse de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées sur célite et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi le 5-benzoyl-3,3-difluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one susceptible d'être utilisé sans purification complémentaire. Spectre de masse : [APC +] m/z = 274.5 [M+H]+ Stade C : 3-{4-[2-(5-benzoyl-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-1-yl)éthoxy] 10 phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle 3.7 mmol du composé obtenu au stade précédent sont dissoutes dans le N,N-diméthylformamide anhydre dans lequel sont ajoutées 7.3 mmol de carbonate de potassium. La température du mélange est portée à 90°C et le milieu est agité 1 heure à cette température. 4.4 mmol de 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-éthoxy propanoate 15 d'éthyle et 3.7 mmol de bromure de tétrabutylammonium sont alors additionnées. Le mélange est agité 16 heures à 90°C, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de potassium, et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium 20 avant d'être séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. S'ensuit une étape de chromatographie liquide sur gel de silice (acétate d'éthyle /éther de pétrole : 2/8) qui conduit au 3-{4-[2-(5-benzoyl-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)éthoxy] phényl} -2-éthoxy propanoate d'éthyle. Spectre de masse : [APCIT] m/z = 538.3 [M+H]+ 25 Stade D :, acide 3-{4-[2-(5-benzoyl-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque On dissout 0,37 mmol du composé obtenu au stade précédent dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (3/2) dans lequel 1,2 équivalent d'hydroxyde de lithium est -17- additionné. Le mélange réactionnel est ensuite agité 15 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé, puis le résidu est hydrolysé avec une solution d'HCl 6N et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur MgSO4 et évaporées. S'ensuit une étape de purification par chromatographie liquide sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 95/5) qui conduit au produit du titre. Point de fusion : 78°C EXEMPLE 4 : acide 3-[4-(2-{3,3-difluoro-5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxy propanoïque Stade A : 3-[4-(2-{3,3-difluoro-5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-2, 3-dihydro-10 1H-indol-l-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxy propanoate d'éthyle On dissout 0.55 mmol du composé obtenu au stade C de l'exemple 3 dans la pyridine, dans laquelle sont additionnés 4 équivalents de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine. Le milieu réactionnel est agité 4 heures au reflux de la pyridine. Le solvant est évaporé, puis le résidu est repris par une solution d'HCl iN avant d'être extrait au dichlorométhane. Les 15 phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4 et évaporées sous pression réduite. S'ensuit une étape de purification par chromatographie liquide sur gel de silice (acétate d'éthyle /éther de pétrole: 5/5) qui conduit au 3-[4-(2-{3,3-difluoro-5-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-l-yl} éthoxy)phényl]-2-éthoxy propanoate d'éthyle. 20 Spectre de masse : [APCÉ] m/z = 567.5 [M+H]+ Stade B : acide 3-[4-(2-{3,3-difluoro-5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxy propanoïque On dissout 0.36 mmol du composé obtenu au stade précédent dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (3/2) dans lequel est additionné 1,2 équivalent d'hydroxyde de 25 lithium. Le mélange réactionnel est ensuite agité 15 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé, puis le résidu est hydrolysé avec une solution d'HCl 6N et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur Mg504 et évaporées. -18-S'ensuit une étape de purification par chromatographie liquide sur gel de silice (dichlorométhane /méthanol: 95/5) qui conduit au produit du titre. Point de fusion : 70°C EXEMPLE 5 : 3-{4-[2--(5-benzoyl-3-méthyl-lH-indol-1-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy 5 propanoate d'éthyle 4.3 mmol de (3-méthyl-lH-indol-5-yl)(phényl)méthanone sont mises en solution dans le N,N-diméthylformamide et 3 équivalents de carbonate de potassium y sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure à 100°C, puis 5.17 mmol de dérivé chloré sont additionnées. Le milieu réactionnel est ensuite agité 15 heures à 100°C. La solution est filtrée et le filtrat est 10 hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après un lavage avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4 et évaporées sous pression réduite. S'ensuit une étape de purification par chromatographie liquide sur gel de silice (acétate d'éthyle/toluène : 5/95) qui conduit au composé du titre. Spectre de masse : [APCI+] m/z = 500.4 [M+H]+ 15 EXEMPLE 6 : acide 3-{4-[2-(5-benzoyl-3-méthyl-lH-indol-l-yl)éthoxy]phényl}-2- éthoxy propanoïque On dissout 1.4 mmol du composé de l'exemple 5 dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (3/2) et 1,2 éq. d'hydroxyde de lithium est additionné. Le mélange réactionnel est ensuite agité 15 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé, puis le résidu est hydrolysé 20 avec une solution d'HCl 6N et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur MgSO4 et évaporées. S'ensuit une étape purification par chromatographie liquide sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) qui conduit au produit du titre. Spectre de masse : [APCI'] m/z = 472.4 [M+H]+ - 19- ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 � 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. Exemple B ; Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline. Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838). Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 °C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/l. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous - 20 - dans un mélange de d'hydroxyethyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 mg/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel. Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la rosiglitazone, substance de référence. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo. Exemple C : Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg du 3-{4-[2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle Exemple 1 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g Exemple D : Variation du poids corporel Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes associations à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65°C pour assurer une bonne -21- dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. Les résultats obtenus montrent clairement : - que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent 5 antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses, - qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul. Exemple E : Composition pharmaceutique 100 comprimés dosés à 30 mg du 3-{4-[2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-1 0 indol-1-yl) éthoxy]phényi}-2-éthoxy propanoate d'éthyle Exemple 1 3 g Coenzyme Qio 1 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g 15 Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : (I) dans laquelle : - R1, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, R - R2 représente un atome d'halogène, un groupement C(Z)-R ou ùC=NùOR' , 10 dans lesquels : - Z représente un atome de soufre ou d'oxygène, R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) 15 linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-- 23 -C8)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - Y et Y' forment ensemble un groupement oxo, ou bien Y représente un atome d'hydrogène et Y' forme avec X' une liaison, - A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle 10 (C1-C6) linéaire ou ramifié), - B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R6 ou par R6 un groupement de formule (II) : (II) dans lesquels : 15 - R6 représente un groupement CùZ' dans lequel Z représente un atome de Il Z soufre ou d'oxygène et Z' représente un groupement OR, - et R7 représente un groupement OR ou un groupement CùZ" dans lequel Z" Z représente un groupement Z' ou R, où R et R' ont la même définition que ci-dessus, 20 étant entendu que :- 24 - * lorsque R2 représente un atome d'halogène, alors Y et Y' forment ensemble un groupement oxo, * l'oxime =N-OR' peut être de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements 5 pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 10 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, NRbRc (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, 15 leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X et X' représentent tous les deux un atome d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs 20 sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X' et Y' forment une liaison, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels Y et Y' forment un 25 groupement oxo, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.- 25 - 5. Composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels X représente un alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 6. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 3 ou 5 pour 5 lesquels R2 représente un groupement benzoyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont : le 3-{4-[2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)éthoxy] phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle, 10 l'acide 3-{4-[2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)éthoxy] phényl}-2-éthoxy propanoïque, l'acide 3- {4- [2-(5-b e nzoyl-3,3 -difluoro-2-oxo-2,3 -dihydro- 1H-indol- 1-yl)éthoxy] phényl}-2-éthoxy propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{3,3-difluoro-5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-2, 3-dihydro-15 1H-indol- l -yl } éthoxy)phényl]-2-éthoxy propanoïque, le 3- {4- [2-(5-b enzo yl -3 -méthyl- 1H-indol- 1 -yl)éthoxy]phényl } -2-éthoxy propanoate d'éthyle, l'acide 3-{4-[2-(5-benzoyl-3-méthyl-1H-indol-1-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque, 20 leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : R, H N- 26 - dans laquelle X, X', Y et Y' sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (III) : Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, B, R4 et R5 sont tels que 5 définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Fa) : Y (Pa) 10 qui peut réagir avec le benzaldéhyde pour conduire au composé (IV) :- 27 -composé (IV) qui donne en présence de périodinane de Dess-Martin le composé (I/b) : B Le composé (I/b) pouvant être soumis à l'action d'un composé de formule NH20R',HCI dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de 5 formule (I/c) A les composés de formule (lia), (I/b) et (Uc) formant l'ensemble des composés de l'invention, qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, transformés le cas échéant en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement 10 acceptable, et leurs isomères peuvent étre éventuellement séparés selon une technique classique de séparation. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I1b) : 15- 28 -caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : que l'on fait réagir avec le benzaldéhyde pour conduire au composé (III') : le composé (III') pouvant réagir avec le périodinane de Dess-Martin pour former le 15 composé (IV') : R3 dans laquelle X, X', Y et Y' sont tels que définis dans la formule (I),- 29 - ce dernier composé (IV'), en présence de composé de formule (III) : conduit à la formation du composé de formule (I/b). 10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse. 12. Association contenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7 et un agent antioxydant. 13. Association selon la revendication 12 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme 25 Qio.- 30 - 14. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13, seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité. 16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. 17. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité. 18. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique. 19. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou II. 20. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. 21. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention-31- des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique. 22. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II.