Brevet FR2912058A1 — publié le 20080808

UTILISATION D'UN COMPOSE ANTAGONISTE DES RECEPTEURS NK2 DE LA NEUROKININE A POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DES DYSFONCTIONS SEXUELLES. La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine A pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine A, on entend un composé choisi parmi : - le (S)-(-)-N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-l-yl)-2-(3,4-dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide, dont la dénomination commune internationale (D.C.I.) est saredutant, et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet EP 0 474 561 et dans le brevet US 5 236 921,, ainsi que dans le brevet EP 1 173 179 pour son activité dans les troubles dépressifs majeurs ; - le (+)-N- [1-[2-[2-(3 ,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4-(3-fluorophényl) pipéridin-4-yl] acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans la demande internationale WO 2006/021 654 ; et, - le (+) - 1 '[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl]éthyl]-N,N-diméthyl-1, 4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui possède de plus, la propriété d'être un antagoniste des récepteurs NK3 de la neurokinine B. Ce composé et ses sels sont décrits dans la demande internationale WO 02/094 821. On a maintenant trouvé qu'un antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine A choisi parmi le saredutant et ses sels pharmaceutiquement acceptables, le (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5 -oxo-4-phénylmorpholin-2-yl] éthyl] -4-(3 -fluorophényl) pipéridin-4-yl] acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et le (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl]éthyl]-N, N-diméthyl-1,4'- bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. Par dysfonctions sexuelles on entend toutes pathologies telles que définies par l'American Psychiatrie Association û DSM-IV-TR, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4ème édition, texte révisé (Washington DC, 2000), pages 617- 654 et qui incluent les troubles du désir sexuel (c'est-à-dire le trouble : baisse du désir sexuel et le trouble : aversion sexuelle), les troubles de l'excitation sexuelle (c'est-à-dire le trouble de l'excitation sexuelle chez la femme et le trouble de l'érection chez l'homme), les troubles de l'orgasme (c'est-à-dire le trouble de l'orgasme chez la femme, le trouble de l'orgasme chez l'homme, et l'éjaculation précoce), les troubles sexuels avec douleurs (c'est-à-dire la dyspareunie et le vaginisme), la dysfonction sexuelle due à une affection médicale générale, la dysfonction sexuelle induite par une substance, et les dysfonctions sexuelles non spécifiées. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine A choisi parmi le saredutant et ses sels pharmaceutiquement acceptables, le (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4(3-fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et le (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl) morpholin-2-yl]éthyl]-N,N-diméthyl-1.,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. En particulier, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. En particulier aussi, la présente invention a pour objet l'utilisation du (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl] -4-(3-fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. En particulier également, la présente invention a pour objet l'utilisation du (+)-l'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-•dichlorophényl)morpholin-2-yl] éthyl]-N,N-diméthyl-1,4'- bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquernent acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. En particulier également, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, du (+)-N-[1-[2-.[2-(3,4- dichlorophényl)- 5 -ox o-4-phénylmorpho lin-2-yl]éthyl] -4 -(3 -fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et du (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl] éthyl] -N,N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement du trouble du désir sexuel, plus particulièrement du trouble : baisse du désir sexuel ou du trouble : aversion sexuelle. En particulier également, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, du (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4(3-fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et du (+)-l'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl] éthyl] -N,N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des troubles de l'excitation sexuelle, plus particulièrement du trouble de l'excitation sexuelle chez la femme ou du trouble de l'érection chez l'homme. En particulier également, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, du (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-. dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl] -4-(3.-fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et du (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl] éthyl] -N,N-diméthyl- 1 ,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des troubles de l'orgasme, plus particulièrement du trouble de l'orgasme chez la femme, du trouble de l'orgasme chez l'homme ou de l'éjaculation précoce. En particulier également, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, du (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4(3• -fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et du (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl] éthyl]-N,N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des troubles sexuels avec douleurs, plus particulièrement de la dyspareunie ou du vaginisme. En particulier également, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, du (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4(3 -fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et: du (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2- (3 ,4-dichlorophényl) m orpholin-2-yl] éthyl] -N,N-diméthyl- 1 ,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement de la dysfonction sexuelle due à une affection médicale générale, particulièrement à un trouble dépressif ou à un trouble dépressif majeur. En particulier également, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, du (+)-N-[l-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4(3--fluorophényl) pipéridin-4- yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et: du (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl] éthyl] -N,N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement de la dysfonction sexuelle induite par une substance. En particulier également, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, du (+)-N-[l-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4(3-fluorophényl) pipéridin-4- yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et du (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl) morpholin-2-yl] éthyl]-N,N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles non spécifiées. Le saredutant et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet EP 0 474 561 ou celui décrit dans le brevet EP 0 698 601. Le (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phény]morpholin-2-yl]éthyl]-4(3-fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande internationale WO 2006/021 654. Le (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-diichlorophényl)morpholin-2-yl]éthyl]-N, N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande internationale WO 02/094 821. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet une méthode de traitement ou de prévention des dysfonctions sexuelles par administration d'une dose appropriée du saredutant ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou du (+)-N-[ 1-[2-[2-(3 ,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4-(3- fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou du (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl]éthyl]-N, N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet l'association d'un composé antagoniste NK2 de la neurokinine A selon l'invention en association avec un autre principe actif utile pour le traitement des dysfonctions sexuelles tel que par exemple : sildenafil, vardenafil, tardalafil, alprostadil, apomorphine, midrodrine, moxisylite, phentolamine, aviptadil, testosterone, dapoxetine, flibanserine, tobolone ; ainsi l'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant cette association. Selon un autre aspect de l'invention, le composé antagoniste des récepteurs NK2 5 neurokinine A selon l'invention et l'autre principe actif selon l'invention peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. On entend par "utilisation simultanée", l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. 10 On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme 15 pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention 20 n'excède généralement pas 24 heures. Les formes pharmaceutiques unitaires contenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention, soit l'association des 2 composés qui peuvent être mis en oeuvre dans les différents types d'utilisation décrits ci-dessus peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou 25 transdermique. Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc.). 30 L'invention concerne donc également une trousse contenant le composé antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine A selon l'invention et l'autre principe actif selon l'invention dans laquelle ledit composé antagoniste des récepteurs NK2 neurokinine A selon l'invention, et l'autre principe actif selon l'invention sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou 35 différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Pour son utilisation en tant que médicament, l'antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine A, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables doit être formulé en composition pharmaceutique. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou locale, le principe actif peut être administré en particulier sous forme unitaire, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les pilules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration locale, intracaverneuse, transdermique, intramusculaire, intraveineuse. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif ou les principes actifs sont généralement formulés en unités de dosage. L'unité de dosage contient 2,5 à 500 mg, avantageusement de 30 à 250 mg, de préférence de 30 à 150 mg par unité de dosage, pour les administrations quotidiennes, une ou plusieurs fois par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. De façon préférentielle, l'antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine A est administré par la voie orale, en une prise unique. Les effets du saredutant ont été déterminés au cours d'études cliniques de huit semaines, multicentrique, en double-aveugle, versus placebo, chez les patients adultes, male ou femelle, présentant un trouble dépressif majeur. Les patients ont reçu par voie orale, une dose de 100 mg par jour de saredutant pendant huit semaines, sous forme de gélules (Exemple 2). Les effets du saredutant par rapport au placebo ont été évalués en utilisant le questionnaire CSFQ comprenant 14 items (de l'anglais : Changes in Sexual Functioning Questionnaire) selon Clayton AH et al., Psychopharmacol. Bull., 1997, 33, 731-745. Il est connu que les antidépresseurs ont un effet délétère sur l'activité sexuelle des patients (Montejo-Gonzales AL et al.: J. Sex Marital Ther., 1997, 23(3), 176- 194). Or, de façon surprenante, le saredutant a démontré une amélioration significative (p EXEMPLE 1 : Gélule à 30 mg de sarédutant. Sarédutant (exprimé en base) 30,0 mg lactose monohydrate (200 mesh) QSP 400,0 mg croscarmellose sodium 8,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg eau purifiée* QS pour une gélule opaque de taille 0, remplie à 400,0 mg * évaporée au séchage après la granulation humide. EXEMPLE 2 : Gélule à 100 mg de sarédutant. Sarédutant (exprimé en base) 100,0 mg lactose monohydrate (200 mesh) QSP 400,0 mg croscarmellose sodium 8,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg eau purifiée* QS pour une gélule opaque de taille 0, remplie à 400,0 mg * évaporée au séchage après la granulation humide. EXEMPLE 3 : Gélule à 50 mg de (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4(3-fluorophényl)pipéridin-4•-yl] acétamide (exprimé en base) 50,0 mg lactose monohydrate (200 mesh) 44,0 mg hydroxypropylméthylcellulose 2,0 mg carboxyméthylamidon sodique 3,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg eau purifiée* QS pour une gélule opaque remplie à 100,0 mg * évaporée au séchage après la granulation humide. EXEMPLE 4 : Comprimé à 50 mg de (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl]éthyl] -N,N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide (exprimé en base) 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 2,25 mg stéarate de magnésium 3,0 mg pour un comprimé terminé à 300,0 mg 25 30 35 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine A choisi parmi le saredutant et ses sels pharmaceutiquement acceptables, le (+)-N-[ 1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholiin-2-yl]éthyl]-4(3-fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et le (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl]éthyl]-N, N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. 2. Utilisation selon la revendication 1 du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. 3. Utilisation selon la revendication 1 du (+)-N-[1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl] éthyl]-4-(3-fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. 4. Utilisation selon la revendication 1 du (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl]éthyl]-N, N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans la prévention et le traitement du trouble du désir sexuel. 6. Utilisation selon la revendication 5 dans la prévention et le traitement de la baisse du désir sexuel. 7. Utilisation selon la revendication 5 dans la prévention et le traitement de l'aversion sexuelle. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans la prévention et le traitement des troubles de l'excitation sexuelle. 9. Utilisation selon la revendication 8 dans la prévention et le traitement du trouble de l'excitation sexuelle chez la femme. 10. Utilisation selon la revendication 8 dans la prévention et le traitement de l'érection chez l'homme. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans la prévention et le traitement des troubles de l'orgasme. 12. Utilisation selon la revendication 11 dans la prévention et le traitement du trouble de l'orgasme chez la femme. 13. Utilisation selon la revendication 11 dans la prévention et le traitement du trouble de l'orgasme chez l'homme. 14. Utilisation selon la revendication 11 dans la prévention et le traitement de l'éjaculation précoce. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans la prévention et le traitement des troubles sexuels avec douleurs. 16. Utilisation selon la revendication 15 dans la prévention et le traitement de la dyspareunie. 17. Utilisation selon la revendication 15 dans la prévention et le traitement du vaginisme. 18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans la prévention et le 15 traitement de la dysfonction sexuelle due à une affection médicale générale. 19. Utilisation selon la revendication 18 dans la prévention et le traitement de la dysfonction sexuelle due à un trouble dépressif. 20. Utilisation selon la revendication 19 dans la prévention et le traitement de la dysfonction sexuelle due à un trouble dépressif majeur. 20 21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans la prévention et le traitement de la dysfonction sexuelle induite par une substance. 22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans la prévention et le traitement des dysfonctions sexuelles non spécifiées. 23. Association d'un composé antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine A 25 choisi parmi le saredutant et ses sels pharmaceutiquement acceptables, le (+)-N-[1- [2-[2-(3 ,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl]éthyl]-4-(3-fluorophényl) pipéridin-4-yl]acélamide et ses sels pharrnaceutiquement acceptables et le (ù)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichloroph.ényl)morpholin-2-yl]éthyl]-N, N-diméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels 30 pharmaceutiquernent acceptables avec un autre principe actif utile pour le traitement des dysfonctions sexuelles choisi parmi : sildenafil, vardenafil, tardalafil, alprost:adil, apomorphine, midrodrine, moxisylite, phentolamine, aviptadil, testosterone, dapoxetine, flibanserine, tobolone. 24. Trousse contenant un composé antagoniste des récepteurs NK2 de la neurokinine 35 A choisi parmi le saredutant et ses sels pharmaceutiquement acceptables, le (+)-N-[ 1-[2-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-oxo-4-phénylmorpholin-2-yl] éthyl]-4-(3-fluorophényl) pipéridin-4-yl]acétamide et ses sels pharmaceutiquementacceptables et le (+)-1'-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)morpholin-2-yl]éthyl]-N, N-düméthyl-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables et un autre principe actif utile pour le traitement des dysfonctions sexuelles choisi parmi : sildenafil, vardenafil, tardalafil, alprostadil, apornorphine, midrodrine, moxisylite, phentolamine, aviptadil, testosterone, dapoxetine, flibanserine, tobolone dans laquelle lesdits composés sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 20 25 30 35