Brevet FR2918075A1 — publié le 20090102

TITRE Contrôle de la fertilité d'un être humain de sexe masculin via SPATA16 DOMAINE TECHNIQUE DE L' INVENTION La présente demande de brevet est relative à des moyens pour la contraception d'un être humain de sexe masculin, ainsi qu'à des moyens pour le diagnostic d'une infertilité, ou à tout le moins d'une fertilité insuffisante, chez un être humain de sexe masculin. Les moyens contraceptifs selon l'invention mettent en oeuvre une diminution de la quantité de protéine SPATA16 fonctionnelle présente chez un être humain de sexe masculin, plus particulièrement une régulation négative de l'expression de cette protéine. Les moyens de diagnostic de l'invention mettent en oeuvre la détermination de la capacité d'un être humain de sexe masculin à exprimer une protéine SPATAI6 fonctionnelle. ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE DE L' INVENTION Selon l'OMS, environ 15 % des couples sont confrontés à l'incapacité de concevoir dans les deux années de rapports sexuels non protégés. Dans environ la moitié des cas, l'infertilité est due au fait que le partenaire mâle produit des spermatozoïdes en nombre insuffisant (oligozoospermie), ou avec une mobilité inadéquate (asthénozoospermie), ou avec une morphologie anormale (tératozoospermie), ou du fait d'une combinaison de ces défauts. La globozoospermie est une tératozoospermie rare mais sévère, caractérisée par des éjaculats dans lesquels au moins 20% des spermatozoïdes : présentent une malformation de l'acrosome qui empêche ou limite leur capacité à féconder un ovule, ou sont totalement dépourvus d'acrosome. Ces spermatozoïdes présentent alors une tête ronde. La globozoospermie peut être totale (dans ce cas, 100% des spermatozoïdes sont affectés d'une malformation de leur acrosome ou sont dépourvus d'acrosome), ou partielle (généralement, dans une proportion de 20 % à 90 % des spermatozoïdes). Les hommes affectés par une globozoospermie totale sont complètement infertiles : même l'application de l'injection intracytoplasmique d'un spermatozoïde (IICS) n'a rencontré que de faibles et décevants taux de succès. Un descriptif de référence de la globozoospermie peut être consulté sous OMIM 102530 (OMIM = Online Mendelian Inheritance in ManTM ; Johns Hopkins University et NCBI). La globozoospermie provient d'une spermiogenèse perturbée et, bien que la cause sous-jacente soit encore inconnue, une contribution génétique apparaît comme étant soutenue par plusieurs rapports sur des cas familiaux et par trois modèles récessifs de souris impliquant CSNK2A2 (OMIM 115442), HRB (OMIM 600862) et GOPC (OMIM 606845). Cependant, aucune mutation génétique causale n'a été identifiée au niveau de ce gène ou de n'importe quel autre gène humain jusqu'ici. Par exemple, les mutations qui ont pu être identifiées sur des modèles d'animaux non-humains (souris), telles que certaines mutations affectant les gènes CSNK2A2, HRB et GOPC, n'ont pu être identifiées chez l'homme (Pirrello et al. 2005, Human Reproduction 20(5) : 1314-1318 ; Christensen et al. 2006, Journal of Andrology 27(1) : 11-15). A la connaissance des inventeurs, l'art antérieur n'a pu identifier aucune mutation génique qui présenterait un lien clair avec la globozoospermie qui 25 affecte certains êtres humains de sexe masculin. Les inventeurs apportent la démonstration que le gène humain SPATA16 est impliqué dans la morphogenèse des spermatozoïdes humains, et plus particulièrement dans la formation de leur acrosome. 30 Une description du gène humain SPATAI6 peut être consultée sous OMIM 609856. L'on peut notamment y constater qu'avant la présente invention, les connaissances concernant le gène SPATA16, plus particulièrement le gène SPATAI6 humain, étaient pour le moins limitées. Tout au plus était-il suggéré que ce gène semblait impliqué dans le développement testiculaire. Les inventeurs apportent quant à eux la démonstration qu'en l'absence de protéine SPATA16 fonctionnelle, ou à tout le moins en présence d'une quantité insuffisante d'une telle protéine, les spermatozoïdes humains produits sont, dans leur totalité, ou à tout le moins dans une proportion d'au moins 20% d'entre eux, de morphologie anormale (tératozoospermie), plus particulièrement qu'ils présentent un acrosome de morphologie anormale ou qu'ils sont totalement dépourvus d'acrosome (globozoospermie). Le résultat de ce trouble morphologique est une incapacité, ou à tout le moins une capacité très diminuée, à parvenir à féconder un ovule, c'est-à-dire une infertilité, ou à tout le moins une fertilité insuffisante de l'être humain de sexe masculin. Dans l'exemple de protéine SPATA16 non fonctionnelle présenté par les inventeurs, la totalité des spermatozoïdes produits est dépourvue d'acrosome. Cette démonstration permet aux inventeurs de proposer des moyens pour le diagnostic d'une fertilité insuffisante chez un être humain de sexe masculin et 20 des moyens pour la contraception d'un être humain de sexe masculin. Dans l'art antérieur à la présente invention, les moyens de contraception de l'être humain de sexe masculin sont essentiellement limités aux préservatifs ou à la vasectomie. Quelques produits pharmaceutiques anticonceptionnels ont été testés sur l'être humain de sexe masculin, mais aucun de ces produits n'a donné de résultats satisfaisants. 25 Par exemple, des produits destinés à interrompre la production de spermatozoïdes ont été testés. La grande majorité de ces produits tests agissent par voie hormonale. C'est par exemple le cas de : la gonadolibérine (GN-RH), qui a été administrée sous forme liée à une anatoxine tétanique, et à laquelle il faut associer une administration de substitut de testostérone (7-alpha méthyl-19-nortestotérone, ou MENT) de sorte à compenser les symptômes de l'hypoandrogénie liés au blocage de l'axe hypothalamohypophisaire, les dérivés de testostérone administrés en excès, tels que l'énanthate de testostérone (ET) injectable, qui ont un effet sur l'axe hypothalamohypophisotesticulaire mais induisent des effets secondaires du type diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL) et risque coronarien accru, des combinaisons androgènes-progestatifs, tels qu'une association ET+lévonorgestrel, dont il est difficile de maîtriser les effets sur l'équilibre hormonal, et pour lesquels des effets secondaires de type acné et prise de poids ont par ailleurs été rapportés. Des produits destinés à interrompre la production de spermatozoïdes par voie non hormonale ont également été testés, mais sans succès. C'est par exemple le cas du gossypol, qui est extrait de l'huile de graine de coton, pour lequel il a été constaté qu'il induisait des effets secondaires du type diminution du taux de potassium et risque accru de troubles du rythme cardiaque. Des produits destinés à perturber la fonction spermatique ont par ailleurs été testés. Par exemple, la nifédipine, qui sert habituellement à traiter l'hypertension et les migraines, semble inhiber la libération d'enzymes qui sont nécessaires aux spermatozoïdes pour pénétrer la zone pellucide de l'ovocyte. Toutefois, aux doses utiles à l'effet contraceptif recherché, la nifédipine semble également induire des fréquences cardiaques dangereusement faibles. La mifépristone (ou RU 486) a également été testée sur l'être humain de sexe masculin. Elle empêcherait les spermatozoïdes d'utiliser le calcium, ce qui perturberait la membrane des spermatozoïdes, et induirait une diminution de leur motilité. Toutefois, la mifépristone interfère également avec certaines fonctions hormonales. Des compositions à visée vaccinale, produites à partir de protéines de surface des spermatozoïdes (PH2O, ZP1O, PR34, par exemple) ont également été testées, mais sans succès. Ainsi, à la connaissance des inventeurs, il n'existe dans l'art antérieur aucun produit pharmaceutique qui aurait donné des résultats suffisamment satisfaisants en terme d'efficacité et de sûreté, pour qu'il puisse être effectivement considéré comme étant un contraceptif administrable à l'être humain de sexe masculin. La présente invention propose de nouveaux moyens pour la contraception de l'être humain de sexe masculin, qui permettent d'induire une complète incapacité des spermatozoïdes humains à pénétrer un ovule. Les moyens de contraception de l'invention ne sont pas dirigés vers les voies 20 hormonales : ils visent une protéine qui est spécifiquement exprimée dans les testicules humaines, à savoir la protéine SPATA16. Les moyens selon l'invention ont une cible moléculaire dans l'être humain qui est suffisamment spécifique de l'organe testiculaire, pour que le degré d'effets secondaires néfastes envisageables soit très faible. 25 De ce fait, les moyens de contraception de l'invention sont susceptibles de ne pas induire les effets secondaires indésirables, qui ont pu être observés avec les produits pharmaceutiques contraceptifs de l'art antérieur, tels que inhibition des caractères sexuels secondaires (féminisation), trouble de l'érection, perte de libido, perturbation du rythme cardiaque, risque coronarien accru, prise de poids. 30 A la connaissance des inventeurs, la présente invention est également la première description de moyens permettant de contrôler la formation de l'acrosome des spermatozoïdes, et plus particulièrement des spermatozoïdes humains. RESUME DE L' INVENTION La présente invention décrit l'identification d'un gène humain, dont le produit d'expression est nécessaire à l'établissement d'une fonction spermatique 10 correcte, et plus particulièrement à la production de spermatozoïdes ayant la capacité de féconder un ovule. Les inventeurs démontrent que le gène humain SPATA16 est nécessaire à l'acquisition par les spermatozoïdes humains de la capacité à féconder un ovule. 15 Les inventeurs démontrent notamment qu'une mutation du gène humain SPATA16 conduisant à l'expression d'une protéine SPATA16 non fonctionnelle a pour résultat la production de spermatozoïdes humains qui présentent une morphologie anormale, c'est-à-dire une tératozoospermie. Plus particulièrement, les inventeurs démontrent qu'une telle mutation du gène 20 humain SPATA16 peut conduire à une globozoospermie, c'est-à-dire à la production de spermatozoïdes humains qui, dans leur totalité, ou à tout le moins dans une proportion d'au moins 20% d'entre eux, ne possèdent pas d'acrosome, ou à tout le moins présentent un acrosome dont la morphologie est suffisamment anormale pour que ces spermatozoïdes ne puissent féconder un ovule. 25 Dans l'exemple de protéine SPATA16 non fonctionnelle présenté par les inventeurs, la totalité des spermatozoïdes produits est dépourvue d'acrosome. La démonstration des inventeurs permet la mise au point de moyens pour le diagnostic d'une fertilité insuffisante, voire d'une infertilité, d'un être humain de 30 sexe masculin. Les moyens de diagnostic de l'invention comprennent la détection d'une mutation du gène SPATAI6, plus particulièrement une mutation5 conduisant à un défaut de transcription et/ou de traduction de ce gène, et/ou la détection d'une structure altérée de la protéine SPATAI6, une telle détection étant indicative d'une fertilité inférieure à la moyenne observée chez un individu humain sain, voire d'une infertilité. La démonstration des inventeurs permet surtout de proposer des moyens pour la contraception d'un être humain de sexe masculin. Les moyens de contraception de l'invention comprennent notamment un produit qui est administrable à l'être humain de sexe masculin, et qui est capable d'altérer ou inhiber la fonction protéique de SPATAI6 et/ou de diminuer la quantité de protéine SPATA16 fonctionnelle présente chez un être humain de sexe masculin, plus particulièrement capable d'inhiber l'expression du gène SPATA16. La présente demande vise un tel produit contraceptif, ainsi que des méthodes 15 permettant d'identifier et/ou produire un tel produit contraceptif. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES FIGURES 1A à 1 D : famille humaine, présentant une globozoospermie et au sein 20 de laquelle une mutation au niveau du gène SPATAI6 a été identifiée FIG. 1A : Morphologie du sperme. Coloration à l'acrosine fluorescente (FITC vert) des acrosomes, et coloration de DAPI (bleue) des noyaux. A gauche, un échantillon issu d'un témoin fertile. A droite, d'un échantillon d'un patient atteint de globozoospermie. La morphologie du sperme et les structures de l'acrosome 25 sont sévèrement perturbées dans les cellules du patient. Des résidus de coloration à l'acrosine ont été observés sur certaines cellules déformées du sperme du patient, mais la plupart des signaux correspondent à une coloration non spécifique à l'acrosine au niveau des leucocytes. FIG. 1B : Chromatogrammes de la mutation. Sont présentées les séquences 30 d'un patient, de son père (hétérozygote) et d'un témoin. FIG. 1C : Le site de reconnaissance Ncil (5'-CCCGG-3') est perdu du fait de la mutation G > A au niveau d'un nucléotide de l'exon 4. Le site de reconnaissance d'Hpall est 5'-CCGG-3'. Cette mutation peut entraîner une substitution de l'acide aminé R283Q, ainsi que la rupture du site d'épissage 5' de l'intron 4. FIG. 1 D : Généalogie d'une famille juive ashkenaze qui a fait l'objet de cette étude. L'ordre des dix fratries est arbitraire. La ségrégation de la mutation a été étudiée par digestion Ncil d'une amplification PCR de l'exon 4 et de ses séquences flanquantes. M est le couloir marqueur ; C celui du témoin ; symbole noir = individu affecté par la globozoospermie ; symbole blanc = individu non affecté. L'astérisque indique les individus testés. Les deux parents et deux fratries non affectées sont hétérozygotes pour la mutation G > A. La troisième fratrie non affectée ne porte pas cette mutation. Les trois fratries de sexe masculin qui sont affectées par la globozoospermie (trois carrés noirs) sont homozygotes pour cette mutation. Le témoin ne porte pas la mutation. FIGURES 2A à 2C: site d'épissage de l'exon 4 SPATA16 du donneur muté et liaison UI SnRNP pour le site d'épissage de type sauvage et du donneur mutant FIG. 2A : présentation schématique de constructions minigène qui ont été utilisées pour tester l'épissage de l'exon 4. FIG. 2B : ce gel montre que l'exon 4 de type sauvage (WT) est invariablement inclus dans l'ARN messager final ; en net contraste, l'exon muté (MT) donne lieu à deux formes d'épissage aberrante. M est la piste du marqueur. FIG 2C : les inventeurs ont analysé la liaison U1 SnRNP par expériences d'hybridation aux UV à médiation par le psoralène ; ces expériences ont révélé que l'exon 4 mutant n'est pas reconnu par la machinerie d'épissage, tandis que l'exon 4 de type sauvage est clairement reconnu ; l'identité de la U1 snRNP a été confirmée par traitement de RNAse H en utilisant un oligodésoxynucléotide complémentaire aux positions nucléotidiques 1 à 15 de U1 snRNA. FIGURE 3 : alignement de séquences SPATAI6 de différentes espèces animales (CLUSTAL W (1.81) alignement multiple des séquences) Clé consensus * -résidu unique, fortement conservé : - conservation de groupes forts . -conservation de groupes faibles - aucun consensus Grand rectangle grisé = domaine TPR. Dans la séquence SPATA16 humaine, le domaine TPR s'étend de l'acide aminé 186 (Cys) inclus à l'acide aminé 281 (Ala) inclus. Bande grisée verticale = acide aminé altéré (acide aminé R). Dans la séquence SPATA16 humaine, l'acide aminé altéré est en position 283 (Arg). II correspond donc au premier acide aminé en 5' à compter de l'extrémité C-terminale du domaine TPR. Cadre noir = partie directement affectée (entièrement codée par l'exon 4). Dans la séquence SPATA16 humaine, les acides aminés qui sont entièrement codés par l'exon 4, et qui sont donc directement affectés s'étendent de la position 253 (Arg) incluse à la position 282 (Ala) incluse. Le codon de l'acide aminé Arg en position 283 chevauche l'exon 4 et l'exon 5 ; c'est ce codon qui est touché par la mutation G848A. FIGURE 4 : séquences de l'ADNc du gène SPATA16 humain sauvage (SEQ ID NO: 1), du CDS de ce gène (SEQ ID NO: 2), de la protéine SPATA16 humaine sauvage (SEQ ID NO: 3), du CDS du domaine TRP de SPATAI6 humain sauvage (SEQ ID NO: 4), et du polypeptide TRP humain sauvage (SEQ ID NO: 5). FIGURE 5 : séquences des fragments 92041-92340 (SEQ ID NO: 6), 121561-121800 (SEQ ID NO: 7) et 164101-164340 (SEQ ID NO: 8) de la séquence du gène SPATA16 humain sauvage. 30 FIGURE 6 : séquence formée par l'épissage des exons 1 à 3 du gène SPATAI6 humain sauvage (SEQ ID NO: 9), et séquence polypeptide codée par les exons 1 à 3 (SEQ ID NO: 10), séquence formée par l'épissage des exons 5 à 11 du gène SPATA16 humain sauvage (SEQ ID NO: 11), et séquence polypeptide codée par les exons 5 à 11 (SEQ ID NO: 12). FIGURE 7 : séquence de l'exon 4 du gène SPATAI6 humain sauvage (SEQ ID NO: 13), et séquence polypeptide codée par cet exon 4 (SEQ ID NO: 14), séquence polypeptidique codée par l'épissage des deux derniers nucléotides de l'exon du gène SPATA16 humain sauvage et des exons 5 à 11 de ce gène (SEQ ID NO: 15). FIGURE 8 : séquence du CDS (séquence codante) du gène SPATA16Aexon4, c'est-à-dire du gène humain muté SPATA16 observé chez les fratries globozoospermiques (SEQ ID NO: 16), séquence de la protéine SPATA16 mutante, codée par le gène SPATAI6 muté (SPATA16Aexon4) (SEQ ID NO: 17). DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les inventeurs démontrent qu'à tout le moins chez l'être humain, la protéine SPATA16 est nécessaire à la formation de l'acrosome des spermatozoïdes, plus particulièrement à la formation d'un acrosome de morphologie suffisamment normale pour permettre aux spermatozoïdes de pénétrer un ovule. En l'absence de protéine SPATA16 fonctionnelle, les spermatozoïdes sont, à tout le moins dans une proportion d'au moins 20% d'entre eux, et le plus généralement dans leur totalité, soit dépourvus d'acrosome soit munis d'un acrosome non fonctionnel, c'est-à-dire qui ne permet pas au spermatozoïde de pénétrer un ovule. Dans l'exemple de protéine SPATAI6 non fonctionnelle présenté par les inventeurs, la totalité des spermatozoïdes produits est dépourvue d'acrosome. 5 Les inventeurs démontrent que la globozoospermie de certains patients a pour origine une mutation de leur gène SPATAI6. Le gène SPATAI6 muté exprime une protéine SPATA16 mutante. Un exemple d'une telle mutation est décrite dans l'exemple 1 ci-après. Dans cet 10 exemple de mutation, l'exon 4 du gène SPATAI6 muté n'est plus épissé correctement, et cela conduit à un ARNm SPATAI6 muté dans lequel l'exon 3 est directement épissé sur l'exon 5. La protéine SPATA16 mutante produite par les patients portant ce gène SPATA16 muté a perdu la partie polypeptide codée par l'exon 4 du gène sauvage, ce qui conduit à une protéine SPATAI6 qui, 15 contrairement à la protéine sauvage, ne comprend pas de domaine TRP fonctionnel (domaine de répétition tétratricopeptide). Les inventeurs démontrent ainsi que lorsque la protéine SPATAI6 est non fonctionnelle, les spermatozoïdes produits n'ont pas d'acrosome fonctionnel, 20 c'est-à-dire qu'ils sont à tout le moins pourvus d'un acrosome dont la morphologie est suffisamment anormale pour les empêcher de parvenir à féconder un ovule, ou qu'ils sont entièrement dépourvus d'acrosome. La proportion des spermatozoïdes atteints est d'au moins 20%, et peut atteindre les 100% dans le cas d'une globozoospermie totale. 25 Dans l'exemple de mutation présenté en détail en exemple 1, la totalité des spermatozoïdes produits par les patients affectés par cette mutation est totalement dépourvue d'acrosome. Les patients atteints par cette mutation ne souffrent par ailleurs d'aucune autre anomalie physique ou mentale. 30 Les inventeurs démontrent ainsi que la globozoospermie peut, à tout le moins dans certains cas, être un trait génétique avec un mode de transmission récessif autosomique. A la connaissance des inventeurs, la présente invention apporte la première 5 description d'un gène directement impliqué dans la pathogenèse de la globozoospermie humaine. A ce titre, la présente demande est relative à des produits polynucléotidiques, polypeptidiques, et protéiques mutants, ainsi qu'à des applications diagnostiques et pronostiques, qui comprennent la détection d'au moins une mutation de la 10 protéine SPATAI6 humaine et/ou d'au moins une mutation du gène et/ou de l'ARNm SPATA16 humain susceptible de conduire à l'expression d'une protéine SPATA16 humaine mutante. Ceci étant, un aspect essentiel de la présente invention est la démonstration qu'il 15 existe une protéine humaine : qui est exprimée de manière spécifique dans les organes testiculaires humains, et qui n'est pas exprimée dans d'autres organes du corps humain, qui est nécessaire à la formation de l'acrosome des spermatozoïdes 20 humains, de sorte qu'en l'absence de cette protéine fonctionnelle, ou à tout le moins en présence d'une quantité insuffisante de cette protéine, une proportion d'au moins 20%, de préférence d'au moins 90%, préférentiellement d'au moins 95%, avantageusement de 100% des spermatozoïdes humains n'est pas pourvue d'un acrosome de 25 morphologie suffisamment normale pour parvenir à féconder un ovule, avantageusement est dépourvue d'acrosome, et qui peut être produite dans le corps humain sous une telle forme mutante non fonctionnelle sans entraîner d'autres troubles physiques ou mentaux chez le patient, et 30 qui n'est pas une hormone, et qui n'interagit pas, ou à tout le moins pas directement, sur les voies hormonales du patient. Cette protéine humaine est la protéine SPATA16. Ces remarquables caractéristiques font de cette protéine une cible de choix pour la mise au point d'un produit contraceptif destiné à l'être humain de sexe masculin. La présente demande est relative à une protéine SPATAI6 mutante. Une protéine SPATA16 mutante de l'invention comprend, ou est constituée d'une séquence aminoacide qui est susceptible de dériver de celle d'une protéine SPATAI6 humaine sauvage par délétion et/ou substitution et/ou addition d'au moins un acide aminé. Par comparaison avec une protéine SPATAI6 humaine sauvage, une protéine SPATAI6 mutante de l'invention a perdu la capacité à participer à, ou à induire, la formation d'un acrosome, et notamment la formation d'un acrosome fonctionnel. L'expression acrosome fonctionnel est entendue dans son sens ordinaire en la matière, à savoir un acrosome qui permet au spermatozoïde de parvenir à pénétrer un ovule de la même espèce animale, plus particulièrement la zone pellucide de cet ovule. L'incapacité à participer à, ou à induire, la formation d'un acrosome fonctionnel se traduit par le fait que la cellule spermatogène (cellule précurseur de spermatozoïde) ne parvient pas à évoluer vers une structure de spermatozoïde fonctionnel, c'est-à-dire qu'elle ne parvient pas à évoluer en spermatozoïde capable de féconder un ovule. La perte de cette capacité peut par exemple être constatée en transfectant ou infectant une cellule spermatogène (c'est-à-dire une cellule précurseur de spermatozoïde) par un acide nucléique codant cette protéine mutante de sorte à ce que cette protéine mutante soit exprimée par la cellule spermatogène transfectée ou infectée. Cette cellule spermatogène peut par exemple être choisie parmi les spermatogonies, les spermatocytes, les spermatides, de préférence parmi les spermatocytes et les spermatides. Cette cellule spermatogène peut être une cellule spermatogène d'un animal non-humain, notamment une cellule spermatogène d'un mammifère non-humain, tel qu'une cellule spermatogène de souris. Cette cellule spermatogène peut être une cellule spermatogène qui a été isolée du corps humain. De préférence, cette cellule spermatogène est une cellule 10 spermatogène humaine. La personne du métier peut choisir de mettre en oeuvre une cellule spermatogène dont l'expression du gène SPATA16 sauvage est bloquée, par exemple par knockout du gène SPATA16 sauvage (par exemple par 15 recombinaison homologue), ou par transfection d'oligonucléotides antisens du gène SPATAI6 sauvage, et de transfecter ou infecter cette cellule spermatogène à gène SPATAI6 sauvage silencieux par un acide nucléique qui code une protéine SPATAI6 mutante candidate de sorte à ce que cette protéine mutante candidate soit exprimée dans la cellule spermatogène. 20 La cellule spermatogène ainsi traitée peut être placée dans des conditions favorables à la formation de l'acrosome. La personne du métier peut alors observer les effets induits par l'expression de cette protéine mutante candidate sur la spermatogenèse, et plus particulièrement sur la formation d'un acrosome fonctionnel. 25 Si aucun acrosome, ou à tout le moins aucun acrosome fonctionnel, n'est formé par cette cellule spermatogène, la protéine mutante candidate peut être identifiée comme étant une protéine mutante de l'invention. La perturbation de la formation d'un acrosome fonctionnel peut alternativement ou complémentairement être constatée en observant une perturbation des 30 mécanismes intracellulaires qui accompagnent cette formation d'acrosome, tels qu'une absence ou une inhibition de la fusion des vésicules acrosomiques, une absence ou une inhibition de l'amarrage de l'acrosome à la surface nucléaire, une anomalie de la mise en place de l'axonème. Alternativement ou complémentairement, la personne du métier peut choisir de 5 tester une protéine mutante candidate à un niveau plus mécanistique de la cellule spermatogène. Par exemple, après transfection ou infection de la cellule spermatogène, la personne du métier peut déterminer si la protéine mutante candidate a perdu au moins l'une des capacités suivantes : 10 - capacité à être localisée dans l'appareil de Golgi de ladite cellule spermatogène, - capacité à être localisée dans les vésicules pro-acrosomiques de ladite cellule spermatogène, - capacité à être localisée dans l'acrosome, 15 Le cas échéant, la protéine mutante candidate peut être identifiée comme étant une protéine mutante de l'invention. Pour procéder aux tests de vérification de la ou des capacités d'une protéine SPATA16 mutante de l'invention, la personne du métier peut choisir de la 20 coupler à un marqueur permettant sa détection, tel que par exemple une molécule GFP (Green Fluorescence Protein). De préférence, une protéine SPATAI6 mutante de l'invention comprend, ou est constituée d'une séquence aminoacide qui est susceptible de dériver de celle 25 d'une protéine SPATA16 humaine sauvage par mutation du domaine TPR de la protéine SPATAI6 humaine sauvage, ladite mutation comprenant la délétion et/ou la substitution d'au moins un acide aminé de ce domaine TPR et/ou l'addition d'au moins un acide aminé dans ce domaine TPR, ladite mutation étant sélectionnée de telle sorte que la protéine SPATAI6 mutante qui en résulte 30 n'induit pas la formation d'un acrosome, ou à tout le moins n'induit pas la formation d'un acrosome fonctionnel (c'est-à-dire un acrosome dont la morphologie perrnettrait au spermatozoïde de pénétrer un ovule), sur une cellule spermatogène humaine dont l'expression du gène SPATA16 sauvage a été bloquée. De préférence, une protéine SPATA16 mutante de l'invention comprend, ou est constituée d'une séquence aminoacide qui est susceptible de dériver de celle d'une protéine SPATAI6 humaine sauvage par une (ou des) opération(s) de délétion et/ou substitution et/ou addition d'au moins un acide aminé, qui comprend(comprennent) au moins la délétion d'une partie de la séquence de la protéine SPATA16 humaine sauvage, avantageusement la délétion detout ou partie de son domaine TPR. Avantageusement, une protéine SPATAI6 mutante de l'invention comprend, ou est constituée d'une séquence aminoacide qui est susceptible de dériver de celle d'une protéine SPATA16 humaine sauvage par délétion d'une partie du domaine TPR de la protéine SPATAI6 humaine sauvage. La partie de domaine TPR objet de la délétion peut être toute partie qui conduit la protéine mutante résultante a perdre l'une des capacités ci-dessus décrites, et/ou à présenter l'une des incapacités ci-dessus décrites. Par exemple, la partie de domaine TPR objet de la délétion peut correspondre à tout ou partie de la région du domaine TPR qui est codée par l'exon 2, ou à tout ou partie de la région codée par l'exon 3, ou à tout ou partie de la région codée par l'exon 4, ou à une combinaison d'au moins deux de ces éléments, tels que par exemple une partie de la région codée par l'exon 3 et une partie de la région codée par l'exon 4. Avantageusement, la partie du domaine TPR objet de la délétion est une partie qui comprend, ou qui est, celle codée par l'exon 4.30 En figure 4, une séquence de l'ADNc du gène SPATA16 humain sauvage est présentée sous SEQ ID NO: 1. La séquence codante (CDS) correspondante y est présentée sous SEQ ID NO: 2, et la séquence de la protéine SPATA16 humaine sauvage correspondante sous SEQ ID NO: 3. Une séquence codante du domaine TPR de la protéine SPATA16 humaine sauvage est présentée en Figure 4 sous SEQ ID NO: 4. Cette séquence codante s'étend des positions 686 à 973 de la séquence ADNc de SEQ ID NO: 1, ce qui correspond aux positions 556 à 843 de la séquence CDS de SEQ ID NO: 2 (cf. Figure 4). La séquence codante du domaine TPR sauvage est constituée d'une partie 3' d'exon 2, de l'exon 3 et de presque tout l'exon 4 (cf. tableau 6 ci-dessous, pour les positions des exons). Une séquence polypeptidique du domaine TPR de la protéine SPATAI6 humaine sauvage est présentée en Figure 4 sous SEQ ID NO: 4. Cette séquence aminoacide s'étend des positions 186 à 281 de la séquence protéique de SEQ ID NO: 3 (cf. Figure 4). En Figure 4, la partie du domaine TPR de la protéine SPATA16 humaine sauvage qui est codée par l'exon 4 s'étend des positions 253 à 282 de la séquence protéique de SEQ ID NO: 3. La séquence aminoacide de cette partie de domaine TPR est présentée en Figure 4 sous SEQ ID NO: 14. Sa séquence codante est celle de l'exon 4, qui est présentée en Figure 4 sous SEQ ID NO: 13. Avantageusement, la séquence de la protéine mutante de l'invention comprend, ou est, celle de SEQ ID NO: 17. Avantageusement, la séquence de l'acide nucléique mutant de l'invention comprend, ou est, celle de SEQ ID NO: 16.30 La présente demande est également relative aux acides nucléiques qui codent une telle protéine SPATAI6 mutante selon le code génétique universel, en tenant compte de la dégénérescence de ce code, et aux acides nucléiques dont la séquence est la complémentaire d'un tel acide nucléique codant sur toute la longueur de cet acide nucléique codant. Ces acides nucléiques peuvent être définis comme comprenant ou étant constitué d'une séquence nucléotidique qui est susceptible de dériver d'une séquence nucléotidique comprenant une séquence codant la protéine SPATA16 humaine sauvage par une mutation qui comprend la substitution et/ou la délétion d'au moins un nucléotide, et/ou par addition d'au moins un nucléotide. Un acide nucléique mutant de l'invention présente une séquence nucléotidique telle que la protéine SPATA16 mutante susceptible d'être codée par un tel acide nucléique mutant n'induit pas la formation d'un acrosome, ou à tout le moins n'induit pas la formation d'un acrosome fonctionnel, sur une cellule spermatogène (de préférence, une cellule spermatogène humaine) dont l'expression du gène SPATA16 sauvage a été bloquée. Par analogie aux éléments ci-dessus décrits au titre des protéines mutantes de l'invention, un acide nucléique mutant de l'invention peut par exemple être caractérisé par le fait que sa séquence comprend, ou est constituée d'une séquence qui est susceptible de dériver d'une séquence nucléotidique qui comprend une séquence codant la protéine SPATAI6 humaine sauvage, par : délétion de la séquence codant le domaine TPR de la protéine SPATA16 sauvage, telle que délétion de la séquence de SEQ ID NO: 4, ou délétion d'une séquence codant une partie du domaine TPR de la protéine SPATA16 humaine sauvage, ladite délétion étant telle que la protéine SPATA16 mutante codée par un tel acide nucléique mutant : o a perdu au moins l'une des capacités ci-dessus mentionnées, et/ou o présente au moins l'une des incapacités ci-dessus mentionnées. Par analogie aux éléments ci-dessus décrits au titre des protéines mutantes de l'invention, ladite délétion d'une séquence codant une partie du domaine TPR de la protéine SPATAI6 humaine sauvage est avantageusement telle que la protéine SPATA16 mutante codée par un tel acide nucléique mutant n'induit pas la formation d'un acrosome, ou à tout le moins n'induit pas la formation d'un acrosome fonctionnel, dans une cellule spermatogène dont l'expression du gène SPATAI6 sauvage a été bloquée. Un exemple d'une telle séquence codant une partie du domaine TPR qui peut être supprimée est la séquence de l'exon 2 et/ou l'exon 3 et/ou l'exon 4 du gène SPATA16 humain sauvage, préférablement l'exon 4, telle que la séquence de SEQ ID NO: 13. Un exemple d'un tel acide nucléique mutant de l'invention qui ne comprend plus la séquence de l'exon 4 du gène SPATAI6 humain sauvage, est un acide nucléique qui comprend, ou est constitué de la séquence de SEQ ID NO: 16 (séquence ADNc, séquence ADN simple-brin ou séquence ARNm correspondante). Cet acide nucléique de SEQ ID NO: 16 est la séquence codante qui résulte de l'épissage d'un gène SPATA16 muté, qui dérive de la substitution du dernier nucléotide de l'exon 4 du gène SPATAI6 humain sauvage (nucléotide G remplacé par un nucléotide A). Comme présenté en exemple 1 ci-dessous, un gène SPATAI6 ainsi muté subit un épissage incorrect de l'exon 4, au terme duquel l'exon 3 se trouve directement épissé sur l'exon 5. L'ARNm ou l'ADNc qui résulte de la transcription d'un tel gène SPATAI6 muté a donc perdu l'exon 4. Un acide nucléique mutant de la présente invention peut donc comprendre, ou être constitué d'une séquence susceptible de dériver de la séquence de l'ADN génomique du gène SPATAI6 humain sauvage par une mutation qui comprend : la substitution et/ou la délétion d'au moins un nucléotide d'un exon codant une partie du domaine TPR, et/ou l'addition d'au moins un nucléotide dans un tel exon. De préférence, ledit au moins un exon est l'exon 4 du gène SPATAI6 humain sauvage. Avantageusement, ledit au moins un nucléotide de l'exon 4 est le dernier nucléotide de l'exon 4. Cette mutation peut être sélectionnée de sorte à ce que l'épissage d'un exon codant pour une partie du domaine TPR, tel que l'exon 2 et/ou 3 et/ou 4, ne puisse être fait dans l'ordre observé sur le gène SPATA16 humain sauvage. C'est notamment le cas d'une substitution d'un nucléotide de l'exon 4 qui conduit à l'épissage de l'exon 3 directement sur l'exon 5, telle que la substitution du dernier nucléotide de l'exon 4 du gène SPATAI6 humain. Un acide nucléique mutant de l'invention peut être un ADN (ADN génomique, ADNc, ADN simple brin) ou un ARN (ARNm notamment). De préférence, il s'agit d'un ADNc ou d'un ARNm. Un tel acide nucléique peut être sous forme libre, ou bien sous forme insérée dans un vecteur de transfection, transformation ou infection, et notamment sur un vecteur d'expression, avantageusement un vecteur comportant les séquences de régulation nécessaires à une expression dans une cellule procaryote telle que E. coli, ou de préférence dans une cellule eucaryote telle qu'une celle HeLa ou COS ou un spermatide. La présente demande est également relative à toute cellule qui se trouve sous forme isolée, et qui contient au moins un acide nucléique selon l'invention. Cette cellule isolée peut être une cellule génétiquement modifiée, par exemple par transfection, transformation ou infection. La présente demande est également relative à tout animal transgénique non-humain qui comprend au moins une protéine mutante selon l'invention, ou un acide nucléique mutant selon l'invention. 30 La présente demande est également relative à tout support solide, et notamment à tout support solide adapté à la circulation d'un flux microfluidique, tel qu'une25 puce, sur lequel se trouve fixée au moins une protéine mutante de l'invention et/ou au moins un acide nucléique mutant de l'invention. La présente demande est également relative à tout anticorps, plus particulièrement tout anticorps monoclonal, qui se lie à une protéine mutante de l'invention, sans se lier à une protéine SPATA16 humaine sauvage de SEQ ID NO: 3. Avantageusement, un tel anticorps est spécifique d'une ou plusieurs protéine(s) mutante(s) de l'invention. Les techniques de production d'anticorps par immunisation d'un mammifère sont connues de la personne du métier. Des techniques de production d'anticorps monoclonaux sont également connues de la personne du métier (Kohler et Milstein (1975) Nature 256:495-497 ; brevet U.S. No. 4,376,110 ; Kosbor et al. (1983) Immunology Today 4:72 ; Cole et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:2026-2030, Cole et aI. (1985) Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96). La présente demande est également relative à tout hybridome capable de produire un anticorps monoclonal de l'invention. La présente demande est également relative à des moyens pour : le diagnostic ou le pronostic d'une tératozoospermie humaine, plus particulièrement d'une globozoospermie humaine, le diagnostic de l'infertilité d'un être humain de sexe masculin, ou d'une fertilité d'un tel être humain qui est insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles, déterminer l'existence d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à une globozoospermie humaine. Ces moyens comprennent notamment des méthodes et kits. Les moyens de l'invention comprennent des moyens pour déterminer si un échantillon susceptible de contenir des spermatozoïdes du patient, tel qu'un échantillon de sperme ou de tissu testiculaire, contient des protéines SPATAI6 qui présentent une structure mutante et/ou une séquence mutante, par rapport à la structure et/ou la séquence de la protéine SPATAI6 humaine sauvage (c'est-à-dire la protéine SPATA16 produite par les êtres humains de sexe masculin qui sont fertiles), respectivement. Si les protéines SPATA16 mutantes détectées ont une structure et/ou une séquence suffisamment différente(s) de celle(s) de la protéine SPATA16 humaine sauvage pour ne pas être fonctionnelles, par exemple suffisamment différente(s) pour avoir perdu la capacité à induire la formation d'un acrosome sur une cellule spermatogène (de préférence, une cellule spermatogène humaine) dont l'expression du gène SPATA16 sauvage a été bloquée : un diagnostic d'une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement de globozoospermie humaine, et/ou un diagnostic d'infertilité, ou de fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles, et/ou l'existence d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à la globozoospermie humaine, peut (peuvent) être prononcé(s). Les moyens de l'invention peuvent comprendre des moyens pour déterminer si un échantillon susceptible de contenir des spermatozoïdes du patient, tel qu'un échantillon de sperme ou de tissu testiculaire, contient au moins une protéine SPATAI6 mutante de l'invention. Une détermination positive étant indicative : - d'une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement d'une globozoospermie humaine, et/ou d'infertilité, ou de fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles, et/ou d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à une globozoospermie humaine. Alternativement ou complémentairement, les moyens de l'invention peuvent comprendre des moyens pour déterminer si un échantillon susceptible de contenir des spermatozoïdes du patient, tel qu'un échantillon de sperme ou de tissu testiculaire : - ne contient pas de protéine SPATA16 humaine sauvage, c'est-à-dire ne contient pas de protéine SPATAI6 dont la séquence et/ou la structure tertiaire serait celle (seraient celles) d'une protéine SPATAI6 humaine sauvage (telle que la protéine humaine sauvage de SEQ ID NO: 3), - contient une telle protéine SPATA16 humaine sauvage en une quantité inférieure à la quantité normalement observée chez un sujet de sexe masculin fertile. Une détermination positive est indicative : d'une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement d'une globozoospermie humaine, et/ou d'infertilité, ou de fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles dans les deux ans qui suivent l'arrêt de toute contraception), et/ou d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à une globozoospermie humaine. Pour déterminer si un échantillon ne contient pas de protéine SPATAI6 humaine sauvage, ou s'il en contient de manière insuffisante, la personne du métier peut utiliser tout réactif de détection adapté (notamment un anticorps, plus particulièrement un anticorps monoclonal) spécifique de la protéine SPATAI6 humaine sauvage. Un tel réactif devra être suffisamment spécifique de la protéine SPATA16 humaine sauvage, par exemple de la protéine de SEQ ID NO: 3, pour ne pas présenter de réaction croisée avec une protéine SPATA16 mutante de l'invention, notamment avec une protéine SPATAI6 mutante de l'invention qui a perdu tout ou partie du domaine TPR, par exemple la protéine mutante de SEQ ID NO: 17. La présente demande est donc relative à un tel réactif de détection pour son 5 utilisation à titre de réactif pour déterminer l'existence : d'une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement d'une globozoospermie humaine, et/ou -d'infertilité, ou de fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une fertilité 10 insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles dans les deux ans qui suivent l'arrêt de toute contraception), et/ou d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à une globozoospermie humaine. 15 Pour déterminer si un échantillon contient une protéine mutante de l'invention, et éventuellement en quelle quantité, la personne du métier peut utiliser tout réactif de détection adapté (notamment un anticorps, plus particulièrement un anticorps monoclonal) spécifique d'une ou plusieurs protéine(s) mutante(s) de l'invention. 20 Un tel réactif devra être suffisamment spécifique de la ou des protéine(s) mutante(s) de l'invention (telle qu'une ou plusieurs protéine(s) SPATAI6 qui a(ont) perdu tout ou partie de son domaine TPR, par exemple une protéine de SEQ ID NO: 17) pour ne pas présenter de réaction croisée avec une protéine SPATA16 humaine sauvage (telle qu'une protéine de SEQ ID NO: 3). 25 La présente demande est donc relative à un tel réactif de détection pour son utilisation à titre de réactif pour déterminer l'existence : d'une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement d'une globozoospermie humaine, et/ou d'infertilité, ou de fertilité insuffisante pour permettre une conception 30 spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles dans les deux ans qui suivent l'arrêt de toute contraception), et/ou - d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à une globozoospermie humaine. Un kit de l'invention peut notamment comprendre au moins un réactif de détection spécifique d'une protéine SPATAI6 humaine sauvage et/ou au moins un réactif de détection spécifique d'une protéine mutante de l'invention. Ce ou ces réactifs peut(peuvent) par exemple être placé(s) dans un kit ELISA, qui par exemple contient une plaque à micropuits, ou dans un kit destiné à la réalisation d'un transfert de western ( western blot ). Ce ou ces réactifs peut(peuvent) être sous forme libre, ou bien fixé à un support solide tel que par exemple fixé à une plaque ELISA ou à une membrane de transfert. Un diagnostic de ce type peut, alternativement ou complémentairement, être établi via un acide nucléique codant la protéine SPATA16 humaine. Les tests de diagnostic d'asthenozoospermie humaine, et plus particulièrement de globozoospermie humaine, peuvent ainsi utilement comprendre des moyens pour déterminer si le gène SPATAI6 d'un être humain de sexe masculin et/ou si l'ARNm SPATA16 d'un tel être humain présente une séquence mutante par rapport au gène et/ou à l'ARNm SPATAI6 humain sauvage (c'est-à-dire par rapport au gène et/ou à l'ARNm SPATAI6 des êtres humains de sexe masculin qui sont fertiles). Si la mutation détectée est susceptible de conduire à l'expression de protéines SPATA16 mutantes, dont la structure et/ou la séquence diffère suffisamment de celle(s) de la protéine SPATA16 humaine sauvage pour ne pas être fonctionnelles, ou si la mutation détectée est susceptible de conduire à une absence d'expression de la protéine SPATA16, un diagnostic de tératozoospermie humaine, et plus particulièrement de globozoospermie humaine, peut être prononcé. Les moyens de l'invention peuvent donc comprendre des moyens pour déterminer si le patient, ou à tout le moins un échantillon biologique issu dudit patient : - ne présente pas un gène SPATAI6 et/ou un ARNm SPATAI6 dont la séquence et/ou la structure serait celle du gène SPATAI6 humain sauvage et/ou de l'ARNm SPATA16 humain sauvage respectivement, telle que la séquence d'un gène et/ou d'un ARNm codant une protéine de SEQ ID NO: 3, et/ou si le patient - présente un acide nucléique mutant de l'invention, notamment un gène et/ou 10 un ARNm SPATA16 mutant de l'invention. Un exemple de gène mutant de l'invention comprend par exemple un gène dont la séquence est susceptible de dériver de celle du gène SPATAI6 humain sauvage par une mutation qui comprend la substitution et/ou la délétion d'au moins un nucléotide d'un exon codant une partie du domaine TPR, par exemple 15 d'au moins un nucléotide de l'exon 4, et/ou l'addition d'au moins un nucléotide dans un tel exon, ladite mutation étant sélectionnée de telle sorte à conduire à un épissage incorrect du gène SPATAI6 résultant, tel que par exemple un épissage de l'exon 3 directement sur l'exon 5. Un exemple d'ARNm mutant de l'invention comprend un ARNm dont la 20 séquence est susceptible de dériver de celle de l'ARNm SPATAI6 humain sauvage par une mutation qui comprend la délétion de tout ou partie d'au moins un exon parmi les exons 2, 3 et 4, de préférence d'au moins l'exon 4. Un exemple d'ADN mutant de l'invention comprend un ADN dont la séquence est susceptible de dériver de celle du gène SPATA16 humain sauvage par une 25 mutation qui comprend la substitution du dernier nucléotide de l'exon 4 du gène SPATAI6 humain sauvage (nucléotide G), par exemple pour remplacer ce nucléotide par le nucléotide A. Une détermination positive est indicative : 30 - d'une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement d'une globozoospermie humaine, et/ou d'infertilité, ou de fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles dans les deux ans qui suivent l'arrêt de toute contraception), et/ou d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à une globozoospermie humaine. Une détermination positive est par ailleurs également indicative d'une infertilité dudit patient, ou d'une fertilité dudit patient qui est insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une conception spontanée par les voies naturelles dans un délai de deux ans suivant l'arrêt de toute contraception). Pour déterminer si le patient, ou à tout le moins un échantillon biologique issu du patient, ne contient pas d'acide nucléique codant une protéine SPATAI6 humaine sauvage, tel que par exemple un gène et/ou un ARNm SPATA16 humain sauvage, et éventuellement en quelle quantité (par exemple quelle quantité d'ARNm SPATAI6 humain sauvage), la personne du métier peut utiliser tout réactif permettant la détection spécifique d'un tel acide nucléique codant, ou la détection spécifique de l'acide nucléique dont la séquence est la complémentaire dudit acide nucléique codant sur tout la longueur de la séquence dudit acide nucléique codant. Avantageusement, un tel réactif spécifique est une sonde acide nucléique. De préférence, une telle sonde s'hybride à sa(ses) cible(s) dans des conditions de forte stringence. Par exemple, la personne du métier peut utiliser une sonde permettant la détection spécifique d'un acide nucléique comprenant la séquence de SEQ ID NO : 1 ou 2, ou de la séquence qui en est la complémentaire sur toute la longueur de cette séquence de SEQ ID NO : 1 ou 2. Un tel réactif spécifique ne présente pas d'hybridation croisée avec un acide nucléique mutant de l'invention ni avec un acide nucléique dont la séquence est la complémentaire d'un acide nucléique mutant de l'invention sur toute la longueur de cet acide nuléique mutant. Un exemple d'une tel réactif spécifique est une sonde qui est spécifique d'un acide nucléique comprenant la séquence de SEQ ID NO : 1 ou 2, ou de la séquence qui en est la complémentaire sur toute la longueur de cette séquence de SEQ ID NO : 1 ou 2, et qui ne présente pas de réaction croisée avec l'acide nucléique mutant de SEQ ID NO: 16, ou avec la séquence qui en est la complémentaire sur tout la longueur de cette séquence de SEQ ID NO: 16. La présente demande est donc relative à une telle sonde acide nucléique, et notamment à une telle sonde acide nucléique à titre de réactif pour déterminer l'existence : d'une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement d'une 15 globozoospermie humaine, et/ou d'infertilité, ou de fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles dans les deux ans qui suivent l'arrêt de toute contraception), 20 et/ou d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à une globozoospermie humaine, et/ou pour déterminer l'existence d'une infertilité dudit patient, ou d'une fertilité dudit patient qui est insuffisante pour permettre une conception spontanée par les 25 voies naturelles (ou à tout le moins une conception spontanée par les voies naturelles dans un délai de deux ans suivant l'arrêt de toute contraception). Pour déterminer si le patient, ou à tout le moins un échantillon biologique issu du patient, contient un acide nucléique mutant de l'invention, tel que par exemple un 30 ADN et/ou un ARNm mutant de l'invention, la personne du métier peut utiliser tout réactif permettant la détection spécifique d'un tel acide nucléique mutant ou d'une séquence qui est la complémentaire d'un tel acide nucléique mutant sur toute la longueur de la séquence de cet acide nucléique mutant. Avantageusement, un tel réactif spécifique est une sonde acide nucléique. De préférence, une telle sonde s'hybride à sa(ses) cible(s) dans des conditions de forte stringence. La personne du métier peut par exemple utiliser une sonde permettant la détection spécifique d'un acide nucléique comprenant la séquence de SEQ ID NO: 16 ou de la séquence qui en est la complémentaire sur toute la longueur de 10 cette séquence de SEQ ID NO: 16. Un tel réactif spécifique ne présente pas d'hybridation croisée avec un acide nucléique codant une protéine SPATA16 humaine sauvage ni avec la séquence qui est la complémentaire de cette séquence codante sur toute la séquence de cette séquence codante. Par exemple, un tel réactif spécifique est une sonde qui 15 est spécifique d'un acide nucléique comprenant la séquence de SEQ ID NO: 16 ou de la séquence qui en est la complémentaire sur toute la longueur de cette séquence de SEQ ID NO: 16, et qui ne présente pas d'hybridation croisée avec l'acide nucléique de SEQ ID NO: 2 ni avec la séquence qui est la complémentaire de la séquence de SEQ ID NO: 2 sur toute la longueur de SEQ 20 ID NO: 2. La présente demande est donc relative à une telle sonde acide nucléique, et notamment à une telle sonde acide nucléique à titre de réactif pour déterminer l'existence : d'une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement d'une 25 globozoospermie humaine, et/ou d'infertilité, ou de fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles dans les deux ans qui suivent l'arrêt de toute contraception), 30 et/ou d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à une globozoospermie humaine, et/ou pour déterminer l'existence d'une infertilité dudit patient, ou d'une fertilité dudit patient qui est insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une conception spontanée par les voies naturelles dans un délai de deux ans suivant l'arrêt de toute contraception). Un kit de l'invention peut notamment comprendre au moins une sonde acide nucléique spécifique d'un acide nucléique codant une protéine SPATA16 humaine sauvage ou de l'acide nucléique complémentaire de cet acide nucléique codant, et/ou au moins une sonde acide nucléique spécifique d'un acide nucléique mutant de l'invention ou de l'acide nucléique complémentaire de cet acide nucléique mutant. De telles sondes sont destinées à être placées en contact avec les acides nucléiques de l'échantillon dans des conditions favorables à leur hybridation à leur séquence(s) cible(s). Cette mise en contact peut par exemple être faite selon les techniques de transfert de Northern ( Northern blot ), de Northern inverse ( reverse Northern 20 blot ) ou de Southern ( Southern blot ). Alternativement ou complémentairement, de telles sondes peuvent être fixées sur un support solide, notamment un support solide adapté à la circulation d'un flux microfluidique, tel qu'une puce à acide nucléique. Si souhaité ou requis, les acides nucléiques peuvent être purifiés de l'échantillon 25 avant leur mise en contact avec l'un et/ou l'autre des deux types de sondes. Alternativement ou complémentairement, les acides nucléiques de l'échantillon peuvent être amplifiés par réaction d'amplification à l'aide d'amorces, par exemple par PCR (amplification en chaîne par polymérase). 30 Avantageusement, de telles amorces sont des amorces qui s'hybrident au gène SPATA16 humain à des positions telles qu'elles permettent d'amplifier par polymérise la séquence SPATAI6 que ces amorces encadrent. De telles amorces permettent ainsi d'amplifier la séquence du gène SPATAI6 humain présente dans l'échantillon testé, ou à tout le moins un fragment de ce gène. La séquence amplifiée peut alors être directement séquencée de sorteà déterminer si cette séquence est celle d'un gène ou d'un fragment de gène SPATA16 humain sauvage, ou bien celle d'un gène ou fragment de gène mutant conforme à la présente invention. Si les amorces ont été choisies de sorte à encadrer la séquence cible d'une des sondes de l'invention, les amorces peuvent alors être utilisées en association avec cette sonde, de sorte à détecter à l'aide de cette sonde le produit d'amplification susceptible d'être obtenu avec les dites amorces. Les amorces et la sonde peuvent être utilisées successivement, ou simultanément, par exemple dans le cadre d'une PCR temps réel. La présente demande est ainsi relative à des paires d'amorces d'amplification, dont les séquences s'hybrident sur la séquence du gène ou de l'ARNm SPATA16 humain sauvage ou sur la séquence complémentaire de ce gène ou ARNm, ainsi qu'à des amorces d'amplification dont les séquences s'hybrident sur la séquence d'un acide nucléique mutant de l'invention ou sur la séquence complémentaire de cet acide nucléique mutant. De préférence, lesdites amorces s'hybrident à leur(s) cible(s) dans des conditions de forte stringence. De telles amorces peuvent être spécifiques de leur(s) cible(s), ou ne pas en être spécifique(s). De préférence, néanmoins, de telles amorces sont spécifiques des formes sauvages et mutées du gène ou de l'ARNm SPATAI6 humain, c'est-à- dire qu'elles s'hybrident sur la séquence du gène ou de l'ARNm SPATAI6 humain sauvage ou sur la séquence complémentaire de ce gène, et qu'elles s'hybrident également sur la séquence d'un acide nucléique mutant de l'invention ou sur la séquence complémentaire de cet acide nucléique mutant, sans pour autant s'hybrider à un autre acide nucléique humain. Ces amorces peuvent être utilisées seules, ou bien en association avec au moins une sonde de l'invention. Ces amorces sont, conformément à la présente invention, destinées à être utilisées pour déterminer l'existence : d'une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement d'une globozoospermie humaine, et/ou d'infertilité, ou de fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une fertilité insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles dans les deux ans qui suivent l'arrêt de toute contraception), et/ou d'une prédisposition à une tératozoospermie humaine, et plus particulièrement à une globozoospermie humaine, et/ou pour déterminer l'existence d'une infertilité dudit patient, ou d'une fertilité dudit patient qui est insuffisante pour permettre une conception spontanée par les voies naturelles (ou à tout le moins une conception spontanée par les voies naturelles dans un délai de deux ans suivant l'arrêt de toute contraception). Un kit de l'invention comprend de préférence au moins une sonde de l'invention et au moins une paire d'amorces de l'invention. Avantageusement, un kit de l'invention comprend au moins une paire d'amorces 20 de l'invention, et au moins une sonde de chacun des deux types de sondes de l'invention. Les conditions d'hybridation d'une sonde ou d'une amorce de l'invention sont préférentiellement des conditions d'hybridation de forte stringence. 25 De telles conditions de forte stringence peuvent être ajustées par la personne du métier, notamment en fonction de la technique d'hybridation mises en oeuvre. A titre illustratif, un exemple de conditions de forte stringence comprend l'hybridation sur membrane de transfert dans 5xSSC, dodecyl sulfate de sodium (SDS) 2%, 100 microgrammes/mL d'acide nucléique simple-brin à 55- 30 65 C pendant 8 heures, et lavage dans 0,2xSSC et SDS 0,2% à 60-65 C pendant trente minutes. A titre illustratif, un exemple de conditions de forte stringence plus particulièrement adaptées aux amorces d'amplification comprend l'hybridation en présence de polymérase à une température d'annelage de 15 à 5 C inférieure à la température de fusion (Tm) des amorces testées. La présente invention propose également de nouveaux moyens pour la contraception de l'être humain de sexe masculin. Les moyens contraceptifs de l'invention ont pour effet d'induire l'incapacité de spermatozoïdes humains à pénétrer un ovule. Plus précisément, les moyens de l'invention sont des moyens qui bloquent, inhibent ou altèrent la formation de l'acrosome de spermatozoïdes humains dans une mesure suffisante induire l'effet contraceptif recherché. Les moyens contraceptifs de l'invention agissent au niveau de la protéine 15 SPATAI6 humaine, plus particulièrement au niveau de son expression. Les moyens contraceptifs de l'invention sont des moyens qui : - inhibent ou bloquent l'expression du gène SPATA16 humain, et/ou - induisent un épissage incorrect du gène (ou du pro-ARN) SPATAI6 humain, et/ou 20 -inhibent ou bloquent la translocation intracellulaire de la protéine SPATA16 humaine à l'intérieur d'une cellule spermatogène humaine (ladite cellule spermatogène humaine étant de préférence un spermatocyte humain et/ou une spermatide humaine), et/ou - inhibent ou bloquent l'activité de la protéine SPATA16 humaine, en se liant au 25 domaine TPR de cette protéine et/ou en induisant la lyse de cette protéine. Les moyens de contraception de l'invention ne sont pas dirigés vers les voies hormonales : leur mode d'action vise une protéine qui est spécifiquement exprimée dans les testicules humaines, et plus particulièrement dans les cellules 30 germinales adultes des testicules humaines, à savoir la protéine SPATAI6. Les moyens selon l'invention ont une cible moléculaire dans l'être humain (SPATAI6) qui est suffisamment spécifique de l'organe testiculaire, pour que le degré d'effets secondaires néfastes envisageables soit très faible. De ce fait, les moyens de contraception de l'invention sont susceptibles de ne pas induire les effets secondaires indésirables, qui ont pu être observés avec les produits pharmaceutiques contraceptifs de l'art antérieur, tels que inhibition des caractères sexuels secondaires (féminisation), trouble de l'érection, perte de libido, perturbation du rythme cardiaque, risque coronarien accru, prise de poids. La méthode de l'invention vise à sélectionner et/ou produire un composé qui perturbe l'expression normale du gène SPATA16 humain sauvage dans une mesure suffisante pour qu'à tout le moins une proportion d'au moins 20%, de préférence d'au moins 90%, préférentiellement d'au moins 95%, avantageusement de 100% des spermatozoïdes humains soient dépourvus d'acrosome, ou bien soient pourvus d'un acrosome de morphologie anormale, qui ne leur permettent pas de féconder un ovule de femme. La présente demande est ainsi relative à une méthode pour sélectionner et/ou produire un composé candidat susceptible d'avoir un effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin, qui comprend la sélection et/ou la production d'un composé - qui inhibe, bloque ou altère l'expression du gène SPATAI6 humain, et/ou - qui induit un épissage incorrect du gène (ou du pro-ARN) SPATAI6 humain, et/ou - qui inhibe, bloque ou altère la transcription du gène SPATAI6 humain, et/ou - qui inhibe, bloque ou altère la traduction du gène SPATAI6 humain, et/ou - qui inhibe ou bloque la translocation intracellulaire de la protéine SPATA16 humaine à l'intérieur à l'intérieur d'une cellule spermatogène humaine (ladite cellule spermatogène humaine étant de préférence un spermatocyte humain et/ou une spermatide humaine), et/ou - qui inhibe ou bloque l'activité de la protéine SPATA16 humaine, en se liant au domaine TPR de cette protéine et/ou en induisant la lyse de cette protéine. Conformément à la présente invention, on peut sélectionner et/ou produire un composé qui altère l'expression du gène SPATAI6 humain, c'est-à-dire un composé qui altère l'expression du gène SPATA16 humain dans une mesure suffisante pour altérer la formation de l'acrosome d'un spermatozoïde, de préférence d'un spermatozoïde humain. Un tel composé peut notamment avoir pour effet d'altérer la formation de l'acrosome, de préférence de l'empêcher, lorsqu'il est placé en contact avec au moins une cellule spermatogène humaine, de préférence avec au moins un spermatocyte humain et/ou au moins une spermatide humaine. Un tel composé peut par exemple être un composé qui altère la transcription et/ou la traduction du gène SPATAI6 humain. De préférence, il s'agit d'un composé qui induit un épissage incorrect du gène SPATAI6 humain. Le gène SPATA16 humain comprend onze exons. Lors de l'épissage correct du gène SPATAI6 humain, les exons 1 à 11 sont épissés dans un ordre qui correspond à la numérotation qui leur a été affectée (l'exon 1 est épissé sur l'exon 2, l'exon 2 est épissé sur l'exon 3, l'exon 3 est épissé sur l'exon 4, l'exon 4 est épissé sur l'exon 5, etc.). Un épissage incorrect est un épissage qui ne respecte pas cet ordre, par exemple en épissant l'exon 3 directement sur l'exon 5, ce qui a pour effet d'éliminer l'exon 4 de la suite des exons épissés, ou tout autre épissage qui conduit à la perte de l'exon 2 et/ou de l'exon 3 et/ou de l'exon 4, c'est-à-dire à la perte de tout ou partie de la séquence qui, au sein du gène SPATAI6 humain, code le domaine TPR de la protéine SPATA16 humaine. Conformément à la présente invention, on peut sélectionner et/ou produire un composé qui bloque ou inhibe l'expression du gène SPATAI6 humain, plus particulièrement qui bloque ou inhibe sa traduction, c'est-à-dire la traduction de l'ARNm SPATAI6 humain en protéine SPATA16 humaine. Un tel composé peut avantageusement être un interférant d'ADN ou d'ARN, c'est-à-dire une molécule ADN ou ARN qui a la capacité de se lier à l'ADN ou à l'ARNm du gène SPATA16 humain, ou qui contient un élément capable de se lier à un tel ADN ou ARNm, et qui : - interfère avec la transcription du gène SPATA16 humain, c'est-à-dire qui bloque, inhibe ou altère la transcription du gène SPATAI6 humain, et/ou interfère avec la traduction de l'ARNm du gène SPATAI6 humain, c'est-à-dire qui bloque, inhibe ou altère la traduction de cet ARNm. Un interférant d'ADN ou ARN (ADNi ou ARNi) anti-SPATA16 humain inhibe ou bloque la production de la protéine SPATAI6 par une cellule spermatogène humaine (ladite cellule spermatogène humaine étant de préférence un spermatocyte humain et/ou une spermatide humaine). Conformément à la présente invention, un tel interférant d'ADN ou d'ARN conduit à une absence d'acrosome, ou à la formation d'un acrosome de morphologie suffisamment anormale pour ne pas permettre la pénétration d'un ovule de femme. Un exemple d'un tel composé est un interférant d'ARN qui clive ou dégrade l'ARNm du gène SPATAI6 humain au sein d'une cellule spermatogène humaine, et/ou en réprimant la traduction de cet ARNm. Un tel interférant d'ARN peut par exemple être un siRNA (small interfering RNA) anti-SPATA16 humain, ou un shRNA (short hairpin RNA) anti-SPATA16 humains. Des exemples de tels interférants d'ADN ou d'ARN sont décrits plus en détail ci-dessous. Conformément à la présente invention, on peut sélectionner et/ou produire un composé qui inhibe ou bloque la translocation intracellulaire de la protéine SPATA16 humaine à l'intérieur d'une cellule spermatogène humaine (ladite cellule spermatogène humaine étant de préférence un spermatocyte humain et/ou une spermatide humaine). Un exemple d'un tel composé est un composé qui inhibe ou bloque la translocation de la protéine SPATA16 humaine vers l'appareil de Golgi et/ou sa translocation de l'appareil de Golgi vers le site de formation de l'acrosome. Un exemple de mode de réalisation comprend : la mise en oeuvre d'une cellule qui comprend un appareil de Golgi mais qui n'exprime pas SPATA16, la transfection, transformation ou infection de cette cellule par le gène SPATAI6 humain, de préférence un gène SPATA16 humain sauvage, de sorte à ce que la protéine SPATA16 humaine codée par ce gène puisse être exprimée dans cette cellule et transférée vers l'appareil de Golgi de cette cellule, la mise en contact de cette cellule transfectée, transformée ou infectée avec au moins un composé candidat, de préférence avec une banque de composés candidats, de sorte à déterminer si ce composé candidat, ou l'un des composés candidats de ladite banque, bloque, inhibe ou modifie la translocation de la protéine SPATA16 humaine vers l'appareil de Golgi de ladite cellule, une détermination positive étant indicative du fait que le ou chacun des composés candidats concerné(s) est(sont) un composé susceptible d'avoir un effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin. Des composés candidats préférés sont les ligands de la protéine SPATA16 humaine, de préférence les composés qui sont des ligands spécifiques de la protéine SPATA16 humaine. Conformément à la présente invention, on peut sélectionner et/ou produire un composé qui inhibe ou bloque l'activité de la protéine SPATAI6 humaine, en se liant au domaine TPR de cette protéine et/ou en induisant la lyse de cette protéine. Un exemple d'un tel composé est un composé qui inhibe ou bloque spécifiquement l'activité de cette protéine, sans altérer l'activité d'une autre protéine humaine. Des composés qui se lient à la protéine SPATA16 humaine, plus 30 particulièrement à son domaine TPR, peuvent être identifiés par la personne du métier. De préférence, ces ligans sont des ligands spécifiques de la protéine SPATAI6 humaine. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, ledit composé sélectionné ou produit est un ligand du gène SPATA16 humain et/ou de l'ARNm SPATA16 humain et/ou de la protéine SPATAI6 humaine, ou bien est un composé qui induit la formation d'un tel ligand, une fois administré dans un mammifère (mammifère non-humain ou humain, de préférence mâle ou de sexe masculin). La présente demande est également relative à une méthode pour sélectionner un composé à effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin, qui comprend : la sélection et/ou la production d'au moins un composé candidat susceptible d'avoir un effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin conformément à la méthode de sélection et/ou production de composé(s) candidat(s) de l'invention, la mise en contact de ce, ou de chacun de ces composé(s) candidat(s) avec au moins une cellule spermatogène humaine (ladite cellule spermatogène humaine étant de préférence un spermatocyte humain et/ou une spermatide humaine), de sorte à déterminer si ce composé candidat induit une inhibition ou un blocage de la formation de l'acrosome sur cette au moins une cellule spermatogène humaine, - la sélection d'au moins un composé candidat qui présente la capacité à induire une telle inhibition ou un tel blocage, un tel composé étant un 25 composé à effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin. La présente demande est également relative à une méthode pour fabriquer un produit à effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin, qui comprend la sélection d'un composé à effet contraceptif conformément à la méthode de 30 l'invention, et la formulation de ce composé sous une forme administrable à l'être humain. La présente demande est également relative à un produit ou un composé à effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin, qui comprend au moins un interférant d'ADN ou d'ARN SPATAI6 humain, c'est-à-dire une molécule d'ADN ou ARN qui interfère avec la transcription du gène SPATA16 humain en ARNm et/ou avec la traduction de l'ARNm SPATA16 humain en protéine. Ces molécules seront appelées ADNi ou ARNi selon qu'elles interfèrent avec l'ADN du gène SPATA16 ou avec l'ARNm du gène SPATAI6 humain. De tels interférants d'ADN ou d'ARN SPATAI6 humains sont destinés à s'hybrider à une région cible de l'ADN du gène SPATAI6 humain ou de l'ARNm du gène SPATAI6 humain, sous une forme couplée au complexe enzymatique RISC, de sorte à induire la dégradation ou le clivage de l'ADN ou de l'ARNm SPATAI6 humain, ou à induire la répression de post-traductionnelle de la protéine SPATAI6 produite par la cellule. Un interférant d'ADN peut par exemple cibler une région intronique du gène SPATAI6 humain. Un tel interférant d'ARN cible une région exonique du gène SPATA16 humain. Un interférant d'ARN peut cliver ou dégrader l'ARNm du gène SPATAI6 humain, et/ou réprimer la traduction de cet ARNm. Un tel interférant d'ARN peut par exemple être un siRNA (small interfering RNA) anti-SPA TA 16 humain, ou un shRNA (short hairpin RNA) anti-SPATAI6 humain. La présente demande est également relative à ces interférants d'ARN ou d'ADN en tant que tels, et à leurs utilisations à titre d'agent contraceptif destiné à l'être humain de sexe masculin. Les composés qui sont connus sous le nom de siRNA ou de shRNA sont des molécules d'ADN ou d'ARN simple-brin ou double-brin. Les siRNA sont des molécules d'ADN ou d'ARN double-brin de 14 à 200 pb, de préférence de 14 à 25 pb, dont l'un des brins (brin antisens, ou brin négatif) présente une séquence suffisamment complémentaire pour s'hybrider à l'ARNm du gène SPATAI6 humain, à tout le moins dans les conditions du milieu intracellulaire d'une cellule spermatogène humaine (ladite cellule spermatogène humaine étant de préférence un spermatocyte humain et/ou une spermatide humaine). Les siRNA peuvent être administrés au patient directement sous la forme de petites molécules d'ADN ou d'ARN double-brin, par exemple de 14 à 25 pb, ou sous la forme de plus grandes molécules d'ADN ou d'ARN double-brin, par exemple de 50 à 200 pb, qui seront alors clivées en ADN ou ARN double-brin de petite taille, par exemple de 14 à 25 pb, par le complexe enzymatique DICER au sein de la cellule spermatogène. Les shRNA sont des molécules d'ADN ou d'ARN simple-brin de 14 à 25 nucléotides, qui peuvent présenter une structure en forme de tige-boucle, et qui présentent une séquence suffisamment complémentaire pour s'hybrider à l'ARNm du gène SPATA16 humain, à tout le moins dans les conditions du milieu intracellulaire d'une cellule spermatogène humaine (ladite cellule spermatogène humaine étant de préférence un spermatocyte humain et/ou une spermatide humaine). Une séquence suffisamment complémentaire présentera généralement une identité d'au moins 85%, de préférence d'au moins 90%, avec la séquence complémentaire de l'ARNm du gène SPATA16 humain, sur toute la longueur de ce brin. De préférence, la séquence du brin antisens du siRNA , ou le cas échéant, la 30 séquence du brin du shRNA , est parfaitement complémentaire de la séquence de l'ARNm du gène SPATAI6 humain sur toute la longueur de ce brin (identité de 100%). La présente demande est ainsi plus particulièrement relative à tout interférant d'ARN ou d'ADN anti-SPATAI6 humain, plus particulièrement à tout interférant d'ARN anti-SPATAI6 humain, qui comprend un brin d'acide nucléique antisens hybridé à un brin d'acide nucléique sens, ledit brin antisens et ledit brin sens étant : - soit non liés entre eux par covalence, formant ainsi une structure de type siRNA , soit reliés l'un à l'autre par covalence par l'intermédiaire d'une boucle d'acide nucléique, formant ainsi une structure tige boucle de type shRNA , -ledit brin antisens étant constitué de 14 à 200 nucléotides, et - ledit brin antisens comprenant (ou étant constitué de) une séquence nucléotique de 14 à 25 nucléotides qui présente une identité d'au moins 85%, préférentiellement d'au moins 90%, avantageusement d'au moins 95%, très préférentiellement de 100%, avec une séquence nucléotidique qui est comprise dans la séquence du gène et/ou de l'ARNm SPATAI6 humain, préférentiellement dans la séquence d'au moins un exon du gène SPATAI6 humain (ou dans la séquence de l'ARNm SPATAI6 humain), très préférentiellement dans la séquence de l'exon 2 et/ou 3 et/ou 4 du gène SPATAI6 humain (ou dans la séquence de l'ARNm SPATA16 humain), par exemple dans l'exon 4 du gène SPATAI6 humain (ou dans la séquence de l'ARNm SPATA16 humain). Ladite valeur de pourcentage d'identité de séquences est calculée sur toute la longueur de ladite séquence de 14 à 25 nucléotides. De préférence, la séquence du brin antisens du siRNA , ou le cas échéant, du brin du shRNA , cible au moins un exon de SPATAI6 choisi parmi les exons 2, 3 et 4, c'est-à-dire les exons qui comprennent les séquences codant le domaine TPR de SPATAI6. Un tel shRNA ou shRNA comprend donc un brin d'ADN ou d'ARN antisens qui : - est constitué de 14 à 200 nucléotides, et qui - comprend, ou est constitué d'une séquence de 14 à 25 nucléotides qui présente une identité d'au moins 85%, de préférence d'au moins 90%, avantageusement d'au moins 95%, très préférentiellement de 100%, avec la séquence de l'exon 2 et/ou 3 et/ou 4 du gène SPATA16 humain, ladite valeur d'identité étant calculée sur toute la longueur de ce brin. De préférence, la séquence du brin antisens du shRNA , ou le cas échéant, du shRNA , cible I'exon 4 de SPATA16. Des exemples de tels interférants d'ARN ou d'ADN comprennent notamment les interférants d'ARN ou d'ADN, dont le brin antisens comprend, ou est constitué de, la séquence de SEQ ID NO : 18 et/ou de de SEQ ID NO: 19 et/ou de SEQ ID NO: 20. SEQ ID NO: 18 = CCACCTAACATCCTGGAAA SEQ ID NO: 19 = GCTGAAATAGTAGACCCTT SEQ ID NO: 20 = GCTAAATTGGACACGACTT De préférence, la séquence du brin antisens du shRNA , ou le cas échéant, du shRNA , présente une teneur en G+C supérieure à 50%.30 De préférence, le brin antisens du siRNA ou shRNA est hybridé au brin sens de ce siRNA ou shRNA de sorte à ce qu'ils présentent chacun, l'un par rapport à l'autre, 2 nucléotides en débordement ou en surplomb ( overhang ) en 3'. La partie du fragment sens du siRNA ou shRNA qui est hybridée au brin antisens est de préférence parfaitement complémentaire de la partie de séquence de brin antisens à laquelle elle est hybridée (identité de 100% avec la séquence complémentaire). De préférence, la séquence du brin antisens du siRNA , ou le cas échéant, du shRNA , ne présente aucune identité de plus de 70% par rapport à la séquence ADN ou ARN d'un gène humain autre que SPATAI6 (valeur d'identité calculée sur toute la longueur du brin). La présente demande est également relative à ces interférants d'ARN ou d'ADN, à titre d'agent contraceptif destiné à l'être humain de sexe masculin. Le terme "comprenant", avec lequel "incluant" ou "contenant" est synonyme, est un terme ouvert, et n'exclut pas la présence d'un ou plusieurs élément(s), ingrédient(s) ou étape(s) de méthode additionnel(s) qui ne serait(seraient) pas explicitement indiqué(s), tandis que le terme "consistant" ou "constitué" est un terme fermé, qui exclut la présence de tout autre élément additionnel, étape, ou ingrédient qui ne serait pas explicitement exposé. Le terme "consistant essentiellement" ou " essentiellement constitué" est un terme partiellement ouvert, qui n'exclut pas la présence d'un ou plusieurs élément(s), ingrédient(s) ou étape(s) additionnel(s), dans la mesure où ce(s) élément(s), ingrédient(s) ou étape(s) additionnel(s) n'affecte(nt) pas matériellement les propriétés de base de l'invention. Par conséquent, le terme "comprenant" (ou "comprend(comprennent)") inclut les 30 termes "consistant", "constitué", aussi bien que les termes "consistant essentiellement" et " essentiellement constitué". La présente invention est illustrée par les exemples qui suivent, qui sont donnés dans un but purement illustratif. EXEMPLES Exemple 1 Est ici présentée ici l'exemple d'une famille comportant trois frères affectés de globozoospermie, dans laquelle nous avons identifié une mutation homozygote 15 dans le gène SPATAI6 (OMIM 609856) spécifique de la spermatogenèse. A la connaissance des inventeurs, ceci est le premier exemple d'état d'infertilité masculine non syndromique chez les êtres humains dû à un défaut génétique unique. Les inventeurs ont analysé une famille juive ashkenaze comprenant six frères 20 (trois affectés, trois sains) et quatre soeurs, qui était identifiée au Centre for Reproductive Medicine of the Dutch-Speaking Brussels Free University. Les trois frères non affectés étaient respectivement pères de 7, 6 et 5 enfants, mais les trois frères affectés étaient sans enfant et présentaient un trouble de la fertilité dû à une oligoasthénotératozoospermie, montrant les caractéristiques de 25 la globozoospermie totale telles que spermatozoïde sans acrosome (à tête ronde), tel que montré par la coloration à l'acrosine (OMIM 102480) dans la figure 1A. Aucune consanguinité connue n'était rapportée, bien que la famille appartienne à une population juive isolée. Le caryotype est apparu normal et aucune microdélétion du chromosome Y n'a été découverte. Chez deux des 30 frères affectés, des injections intracytoplasmiques de spermatozoïdes (ICSI) ont 44 10 été effectuées, mais la fertilisation obtenue a été médiocre et aucune grossesse ne s'est produite. Les inventeurs ont effectué un criblage sur l'étendue du génome pour chacun des six frères, en utilisant une puce à SNP (Single Nucleotide Polymorphism) 10K (Affymetrix GeneChip Human Mapping 10K Array, Affymetrix, Santa Clara, California, U.S.A.). Les régions d'homozygotie étaient définies par la présence de plus de 25 SNP homozygotes consécutifs. De grandes régions d'homozygotie ont été observées chez l'ensemble des six individus (tableaux 1 et 2), indiquant une consanguinité au second ou au troisième degré dans la famille. Tableau 1 : Chromo Position SNP ID Frère Frère Frère some affecté affecté affecté n 1 n 2 n 3 3 165727121 SNP A-1508753 AA AA AA 3 167054711 SNP_A-1512676 AB AB AB 3 167631594 SNP_A-1508627 AA AA AA 3 167801377 SNP A-1519252 AA AA AA 3 169050879 SNP_A-1511126 BB BB BB 3 169140975 SNP_A-1509483 AA AA AA 3 169748882 SNP_A-1518417 BB BB BB 3 170222552 SNP_A-1518965 BB BB BB 3 170229669 SNP_A-1509719 BB BB BB 3 170266790 SNP_A-1519387 BB BB BB 3 170341708 SNP_A-1513150 BB BB BB 3 170440150 S N P_A-1513458 AA AA AA 3 170815817 SNP_A-1516975 AA AA AA 3 171062673 SNP_A-1514614 - - AA 3 171141972 SNP_A-1508020 BB BB BB 3 172368188 SNP_A-1510308 AA AA AA 3 172643136 SNP_A-1517656 BB BB BB 3 172771949 SNP_A-1509479 AA AA AA 3 172933454 SNP_A-1509435 AA AA AA 3 172933529 SNP_A-1509382 BB BB BB 3 173575998 SNP A-1516388 BB BB BB 3 173580444 SNP_A-1514288 BB BB BB 3 173580729 S N P_A-1514241 AA AA AA 3 174671975 SNP_A-1507368 AA AA AA 3 175782878 SNP_A-1508795 BB BB BB 3 176537318 SNP_A-1511779 AA AA AA 3 176610712 SNP_A-1509801 BB BB BB 3 176827123 SNP_A-1511813 AA AA AA 3 177333023 SNP_A-1517824 AA AA AA 3 177621541 SNP_A-1518682 BB BB BB 3 177708137 SNP_A-1510834 AA AA AA 3 177723240 SNP_A-1516780 BB BB BB 3 178105620 SNP_A-1516425 AA AA AA 3 178105781 SNP_A-1515959 - - BB 3 179324469 SNP_A-1517000 - - AA 3 179597123 SNP_A-1516215 AA AA AA 3 179597352 SNP_A-1516746 AA AA AA 3 179636158 SNP_A-1512810 BB BB BB 3 179706441 SNP_A-1510950 BB BB BB 3 179839122 SNP_A-1514173 BB BB BB 3 180413909 SNP_A-1511671 AA AA AA 3 180729255 SNP_A-1508156 BB BB BB 3 181028753 SNP_A-1512457 BB BB BB 3 181180943 SNP_A-1507868 BB BB BB 3 181251555 SNP_A-1512336 AA AA AA 3 181298402 SNP_A-1513747 AA AA AA 3 181506449 SNP_A-1517808 BB BB BB 3 181552274 SNP A-1509494 BB BB BB 47Tableau 2 : Haplotype partagé Homozygotie partagée Chrom #SNP 1 Départ Arrêt Longueur j #SNP Départ Arrêt Longueur 1 15 33955677 36556426 2600749 1 11 117399167 119296010 1896843 6 117866019 119296010 1429991 1 11 151489481 156376556 4887075 11 151489481 156376556 4887075 1 14 160643582 162290883 1647301 1 10 194965564 198362174 33966102 55 19716714 34386124 14669410 2 14 54483803 57217291 2733488 2 11 59155900 65801963 6646063 2 91 65801963 107509848 41707885 2 12 113469814 115959977 2490163 2 10 212719583 215032622 2313039 2 16 224103332 226044921 1941589 2 14 234216839 239151790 4934951 8 234719101 239151790 4432689 3 12 653347 3558063 2904716 3 10 100634082 103786422 3152340 3 48 113839242 127152417 13313175 48 3 49 165655532 184087390 18431858 47 167054711 184087390 17032679 3 26 184087390 190712906 6625516 4 10 173190930 176925273 3734343 8 173530324 176925273 3394949 4 48 181334851 191091333 9756482 11 120723042 122283900 1560858 7 121110284 122283900 1173616 4829725 5 15 134671015 139500740 6 10 28766533 31094058 2327525 6 29479394 31094058 1614664 6 14 46333713 47986997 1653284 5 46824038 47986997 1162959 6 12 96879221 102207593 5328372 6 10 105174572 108446020 3271448 6 169 108446020 52383480 43937460 7 169 77627148 131407468 53780320 8 15 53838124 57959516 4121392 8 10 72728798 76200122 3471324 9 85 507715 13460671 12952956 6 12445236 13460671 1015435 9 10 72760108 75532057 2771949 7 73265909 75532057 2266148 9 56 75532057 90138831 14606774 10 63884288 66164664 2280376 10 10 66164664 68113302 1948638 10 47 91501439 105835217 14333778 14 20 19490525 22620727 3130202 14 10 31508337 33265230 1756893 49 14 10 36021565 37647284 1625719 13 21490270 23325412 1835142 15 127 23325412 59077153 35751741 15 12 79723090 84387340 4664250 16 24 22705353 50026393 27321040 17 10 28942222 34693022 5750800 9 29183029 34693022 5509993 17 10 66657008 72151125 5494117 18 13 63746898 66906214 3159316 9 64766169 66906214 2140045 10 38790879 43185196 4394317 21 11 18764912 21113081 2348169 11 18764912 21113081 2348169 21 12 29925652 31842275 1916623 21 10 36234195 37974748 1740553 7 36447405 37974748 1527343 Sur le côté gauche du tableau 2, une sélection (> 9 SNP) des zones d' haplotype partagé est présentée. Dans la partie droite du tableau 2, les régions de l'homozygotie partagée (> 4 SNP) qui s'étend à l'intérieur sont montrées. Chrom : chromosome. #SNP : quantité de SNP qui forme la zone d'haplotype partagé ou d'homozygotie. Départ : emplacement de départ. Stop : emplacement d'arrêt. Longueur : longueur du fragment. Par conséquent, les inventeurs ont considéré que cette famille était consanguine, et en ont déduit que la pathologie était récessive autosomique. Les inventeurs ont identifié une région unique d'une homozygotie identique haplotypique partagée par tous les frères affectés, et pour laquelle les parents et deux des frères sains étaient hétérozygotes. La région la plus petite de chevauchement s'étendait sur 17 Mb du chromosome 3q26 (Chr3 : 167054711-184087390). Cette région contient quelques 50 gènes connus dans l'UCSC Genome Browser. L'analyse menée a conduit les inventeurs à sélectionner le gène SPATAI6 (spermatogenèse associée 16, également connu sous l'appellation de NYD-SP12) comme gène candidat. La séquence du gène SPATAI6 humain, celle de son CDS (séquence codante), et celle de la protéine SPATA16 humaine sont disponibles sur les bases de 25 données, sous le numéro d'accès AF345909. SPATAI6 est composé de 11 exons codant une protéine fortement conservée de 65 kDa (569 aa), qui contient un domaine de répétition tétratricopeptidique (TPR (OMIM 602259)). L'alignement de séquence (Clustel W 1.81 ; cf. Figure 3) montre que SPATA16 30 est fortement conservé à travers les mammifères faisant preuve d'un taux d'identité variant de 77 % (souris) à 96 % (chimpanzé) (cf. tableau 3). Tableau 3 : Espèces Identité (%) : Positives (%) Brèches (%) gap humaine SPATA16 TPR SPATAI6 TPR SPATA16 TPR Homo Sapiens 100 100 100 100 0 0 Bos Taurus 87 94 92 97 0 0 Canis familiaris 83 97 89 97 0 0 Macaca fascicularis 95 97 97 97 0 0 Mus musculus 77 92 86 96 0 0 isoforme 1 Mus musculus 78 92 87 96 0 0 isoforme 2 Pan troglodytes 96 98 98 98 0 0 Battus norvegicus 80 93 87 96 0 0 Le tableau 3 montre le pourcentage d'identité de séquence pour SPATA16 chez d'autres espèces par rapport à l'être humain, ainsi que pour le domaine TPR. On peut ainsi constater que la conservation de séquence est même supérieure pour le domaine TPR, un domaine d'interaction protéineprotéine couramment mais exclusivement trouvé au niveau des protéines cochaperones (92 /U et 98 % respectivement chez la souris et le chimpanzé). L'analyse de séquence de l'un des fils affectés a révélé une variation de séquence homozygote au niveau de l'exon 4 (c.848G>A), qui rompt un site de reconnaissance Ncil ou Hpall (cf. Figure 1C). L'analyse par enzyme de restriction a révélé que les trois frères affectés sont en fait homozygotes, et que les deux parents et les deux frères sains sont hétérozygotes pour la mutation. Le troisième frère non affecté apparaissait comme étant homozygote pour la 51 séquence de type sauvage (Figure ID). La variation nucléotidique c.848G>A n'est connue dans aucune base de données SNP, et n'a pas été identifiée dans les 231 témoins testés, incluant 151 témoins aléatoires des deux sexes et 80 mâles fertiles. La mutation identifiée pourrait entraîner un changement d'acide aminé d'un résidu fortement conservé (p.R283Q) localisé à l'extrémité C-terminale du domaine TPR fortement conservé. De plus, la mutation c.848G>A affecte le dernier nucléotide de l'exon 4 (Figure 1B), et par conséquent peut rompre le site d'épissage 5' de l'intron 4. Trois différents modèles de prédiction de site d'épissage prédisaient que la mutation perturbe ce site d'épissage (cf. tableau 4). Tableau 4 : Site Internet WT MT http://www.cbs.dtu.dk/services/netgene2 0,80 La première étape critique d'inclusion d'exon est la liaison du facteur d'épissage U1 snRNP (petite ribonucléoprotéine nucléaire) aux sites d'épissage 5'. Afin de confirmer que l'exon SPATAI6 muté 4 n'est pas reconnu par la machinerie d'épissage, les inventeurs ont vérifié sa liaison à la U1 snRNP par hybridation UV à médiation par le psoralène. Tandis que la liaison de la U1 snRNP à l'ADN de type sauvage a été facilement détectée, ceci n'a pas été observé lorsque l'ADN portant la mutation c.848G>A a été utilisé comme modèle (Figure 2C). L'identité de la U1 snRNP a été confirmée par le traitement à l'ARNse H en utilisant l'oligodésoxynucléotide complémentaire des positions 1 à 15 de U1 snARN. Par conséquent, les résultats de la prédiction bio-informatique, le minigène et la liaison U1 indiquent toutes que la mutation c.848G>A conduit à l'épissage inapproprié de l'exon 4, et par conséquent à la rupture du domaine TPR. Les inventeurs ont également analysé SPATA16 chez 29 patients globozoospermiques incluant 6 cas familiaux (14 patients), dont 12 présentant une globozoospermie totale et 17 une globozoospermie partielle. Aucun d'entre eux n'a présenté de quelconque variation de séquence, à l'exception de 3 polymorphismes connus et de 2 mutations ponctuelles qui ne sont pas ségrégées à la maladie (cf. tableau 5). 55 Tableau 5 : Variations Ségrégation Patient Globozoospermie Variation de l'exon I SNP Parents I Fratries I Ethnie partielle/totale connue 1 Partielle 2 c.232G > A p.E78K Oui Européenne c.397A > G p.M133V Oui Européenne 2 Partielle 2 c.232G > A p.E78K Oui Européenne c.397A > G p.M133V Oui Européenne c.1526 C > T p.A509V Non Mère Absent chez le frère Européenne affecté c.1577 T > C p.M526T Non Mère Absent chez le frère Européenne affecté 3-4 Partielle 2 c.232G > A p.E78K Oui Européenne c.397A > G p.M133V Oui Européenne 5 Partielle 2 c.232G > A p.E78K Oui Absent chez le frère Nord affecté africain c.397A > G p.M133V Oui c.440G > A p.G147E Oui 56 7-8 Partielle 2 c.232G > A p.E78K Oui Ces patients sont frères Européenne 9 Totale 2 c.397A > G p.M133V Oui Européenne 10 Totale 2 c.232G > A p.E78K Oui Nord africain 2 c.397A G p.M133V Oui c.440G > A p.G147E Oui Dans le tableau 5, toutes les variations codantes non synonymes, qui ont été découvertes chez 9 des 28 patients sont montrées. Les patients 1 à 5 et 7 à 8 souffrent de globozoospermie partielle, tandis que les patients 9 à 10 souffrent de globozoospermie totale. Trois SNP connues ont été identifiées, situés près de deux variations inconnues mais non ségrégeantes. Chez les patients 6 et 11 à 28, aucune variation non synonyme, codante n'a été identifiée. A la connaissance des inventeurs, ceci est la première description d'un gène impliqué dans la pathogenèse de la globozoospermie humaine. En Figure 4, est reproduite la séquence de l'ADNc du gène SPATAI6 humain sauvage (SEQ ID NO: 1). La Figure 4 présente également la séquence codante (CDS ; SEQ ID NO: 2) de la protéine SPATAI6 humaine sauvage, ainsi que la séquence de la protéine SPATAI6 humaine sauvage (SEQ ID NO: 3). Ces données sont reproduites à partir des données de séquences disponibles sous le numéro d'accession AF 345909. Les positions des exons au sein de, ou par rapport à, ces séquences sont les suivantes : Tableau 6 : Exon Taille Position au Position au Position au sein de sein de sein de SEQ ID NO: 1 SEQ ID NO: 2 SEQ ID NO : 3 (ADNc) (CDS) (protéine) 1 112 1-112 - - 2 630 / 612 113-742 1-612 1-204 3 146 743-888 613-758 205-253 4 90 889-978 759-848 253-28225 5 85 979-1063 849-933 282-311 6 148 1064-1211 934-1081 312-361 7 147 1212-1358 1082-1228 361- 410 8 110 1359-1468 1229-1338 410-446 9 165 1469-1633 1339-1503 447-501 10 84 1634-1717 1504-1587 502-529 11 333 /123 1718-2050 1588-1710 530-569 Pour les séquences nucléotidiques de SEQ ID NO: 1 et SEQ ID NO: 2, la position d'un exon est définie en indiquant la position du premier nucléotide faisant partie de cet exon, et la position du dernier nucléotide faisant partie de cet exon. Pour la séquence protéine de SEQ ID NO: 3, la position indiquée est celle des acides aminés. Dans le tableau 6 ci-dessus, lorsque le codon d'un acide aminé chevauche deux exons, la position de cet acide aminé est indiqué au titre de chacun des deux exons ; c'est le cas de : de l'acide aminé en position 253, dont le codon chevauche l'exon 3 et l'exon 4, de l'acide aminé en position 282, dont le codon chevauche l'exon 4 et l'exon 5, de l'acide aminé en position 361 (Asp), dont le codon chevauche l'exon 6 et l'exon 7, de l'acide aminé en position 410 (Glu), dont le codon chevauche l'exon 7 et l'exon 8. Le fragment 92041-92340 (SEQ ID NO: 6), le fragment 121561-121800 (SEQ ID NO: 7) et le fragment 164101-164340 (SEQ ID NO: 8) qui sont présentés en Figure 5 sont les fragments 92041-92340, 121561-121800 et 164101-164340, respectivement de la séquence du gène SPATAI6 sauvage (séquence assemblée du gène SPATA16 sauvage, disponible sur le site http://www.ensembl/orq, sous le numéro d'accession ENSG00000144962). Le fragment 92041-92340 (SEQ ID NO: 6) contient l'exon 3 (caractères gras), entouré en 5' d'une partie d'intron 2-3 et en 3' d'une partie d'intron 3-4. Le fragment 121561-121800 (SEQ ID NO: 7) contient l'exon 4 (caractères gras), entouré en 5' d'une partie d'intron 3-4 et en 3' d'une partie d'intron 4-5. Le fragment 164101-164340 (SEQ ID NO: 8) contient l'exon 5 (caractères gras), entouré en 5' d'une partie d'intron 4-5 et en 3' d'une partie d'intron 5-6. Les deux derniers nucléotides de l'exon 4 (cf. SEQ ID NO: 7) sont CG (soulignés). Le premier nucléotide de l'exon 5 (cf. SEQ ID NO: 8) est G (souligné). Dans la forme sauvage du gène SPATAI6, les deux derniers nucléotides de l'exon 4 et le premier nucléotide de l'exon 5 forment le codon CGG, qui code l'acide aminé Arg (premier acide aminé à compter de l'extrémité C-terminale du domaine TPR de la protéine SPATA16 sauvage ; cf. Figure 3). Une mutation, qui a été détectée par les inventeurs chez des fratries globozoospermiques, affecte le dernier nucléotide de l'exon 4, c'est-à-dire le nucléotide G, qui en Figure 5 est présenté en caractère plus grand que les autres nucléotides de SEQ ID NO: 7. Ce nucléotide G correspond au nucléotide G en position 978 de SEQ ID NO : 1 (ADNc de SPATA16 sauvage) et en position 848 de SEQ ID NO: 2 (CDS de SPATAI6 sauvage). Dans la mutation détectée par les inventeurs comme étant ségrégeante des 20 patients atteints de globozoospermie au sein de la famille étudiée, ce nucléotide G se trouve muté en nucléotide A. Cette mutation empêche l'épissage correct de l'exon 4, ce qui conduit à une perte de l'exon 4, et à un épissage direct de l'exon 3 sur l'exon 5. 25 La mutation G > A observée par les inventeurs chez des fratries globozoospermiques conduit à une protéine SPATA16 mutante, qui a perdu la partie polypeptidique codée par l'exon 4. La protéine SPATAI6 mutée qui en résulte est donc codée par les exons 1 à 3 et 5 à 11 du gène SPATAI6. 30 La séquence de cette protéine mutante, et une séquence qui la code, sont présentées en Figure 8 (SEQ ID NO: 17 et SEQ ID NO: 16, respectivement). La séquence codant cette protéine SPATA16 mutante résulte de l'épissage direct de l'exon 3 sur l'exon 5 (CDS de SEQ ID NO: 16). Dans cette séquence CDS de SEQ ID NO: 16, un codon AGG est présenté en caractères gras et soulignés. Les 60 deux premiers nucléotides de ce codon (nucléotides AG) sont les deux derniers nucléotides de l'exon 3, et le dernier nucléotide ce codon (G) est le premier nucléotide de l'exon 5. II en résulte une protéine SPATAI6 humaine mutante de SEQ ID NO: 17, qui présente 539 acides aminés (au lieu des 569 aa de la protéine sauvage) : les 252 premiers acides aminés sont identiques à ceux de la protéine SPATAI6 humaine sauvage (acides aminés codés par les exons 1 à 3), les 287 autres acides aminés résultent de la traduction de la séquence nucléotidique constituée par les deux derniers nucléotides de l'exon 3 (nucléotides AG) suivis des exons 5 à 11 (séquence nucléotidique commençant par G AGT GCC etc. jusqu'à AGG TAG). Si l'on aligne la séquence de cette protéine SPATA16 humaine mutante sur celle de la séquence de la protéine SPATA16 humaine sauvage, on observe une délétion de la séquence de 29 acides aminés qui, dans la protéine SPATA16 sauvage, s'étend des positions 254 à 282 (séquence SIVLNPAYFRNHLRQATVFRCLERYSEAA ; SEQ ID NO: 14), c'est-à-dire la séquence polypeptidique codée par l'exon 4 de SPATA16. La séquence de la protéine SPATAI6 humaine mutante (SEQ ID NO: 17) correspond donc à SEQ ID NO: 10 + SEQ ID NO: 15, et une séquence qui la code (SEQ ID NO: 16) correspond à SEQ ID NO: 9 + SEQ ID NO: 11. Les données obtenus par les inventeurs indiquent fortement que la mutation homozygote identifiée dans SPATAI6 cause la globozoospermie chez trois des six frères de la famille présentée, ce qui permet aux inventeurs de déclarer que la globozoospermie peut être un trait génétique avec un mode de transmission récessif autosomique. La protéine SPATA16 est localisée dans l'appareil de Golgi et dans les vésicules pro-acrosomiques qui sont transportés vers l'acrosome dans des spermatides rondes et allongées durant la spermiogenèse. Les présents résultats soutiennent le fait que SPATA16 joue un rôle crucial dans la formation de l'acrosome. La plus forte conservation au sein de la séquence de cette protéine est observée dans le domaine TPR, et les inventeurs démontrent que ce domaine TPR est rompu dans le cas de globozoospermie ici présenté. 61 Le domaine TPR est connu pour assurer la médiation des interactions protéine-protéine et l'assemblage des complexes multiprotéiques. L'étude de la structure aux rayons X a révélé que le domaine TPR sauvage adopte une disposition en hélice-tour-hélice avec la capacité de s'associer à d'autres structures alpha- hélicoïdales. La ou les molécule(s) d'interaction peut(peuvent) par exemple être : - le gène GOPC modèle de souris, qui code une protéine associée au complexe de Golgi, et qui contient des alpha hélices de motif type bispiralé, et/ou -le gène de la protéine de liaison HIV-1 rev (HRB), qui est également localisé au niveau du complexe de Golgi. Enfin, il est important de noter que SPATA16 contient six sites de phosphorylation caséine kinase Il, et que la caséine kinase lla est la caséine kinase la plus abondante dans les testicules, dont le modèle knockout montre des défauts de l'acrosome, ainsi que d'autres défauts morphologiques. En outre, l'existence de plusieurs gènes candidats suggère l'hétérogénéité génétique dans la globozoospermie humaine, qui pourrait être une raison pour laquelle les inventeurs n'ont pour l'instant pas trouvé d'autres patients présentant une altération de gène dans SPATAI6. Il est également important de noter le fait que les souris hétérozygotes des modèles ci-dessus mentionnés ne présentent aucune anomalie au niveau du sperme. Ceci indique que les porteurs de mutation devraient avoir une fertilité normale. Dans la famille humaine sujette de la présente étude, ceci semble être le cas, dans la mesure où le père et deux frères hétérozygotes étaient respectivement pères de 10, 7, et 6 enfants. Chez deux des frères affectés, les inventeurs ont réalisé une ICSI pour induire la fertilisation et la grossesse, mais sans succès. Ceci est en accord avec la documentation, qui montre que l'ICSI permet la fertilisation des oocytes, mais avec de faibles taux de fertilisation dans environ la moitié des cas. Dans la mesure où l'infertilité mâle ne respecte pas les règles canoniques de la génétique, la détermination des schémas d'hérédité et l'éclaircissement des causes génétiques sont compliqués. Plusieurs facteurs génétiques ont été décrits qui affectent la fertilité mâle, mais ceux-ci donnent lieu à des phénotypes plus 62 complexes. Cependant, les patients sujets de la présente étude n'ont quant à eux présenté aucune anomalie mentale ou physique, et en particulier aucune anomalie andrologique, mis à part les analyses aberrantes de leurs semences. La mutation de SPATA16 que les inventeurs ont ici identifiée présente SPATA16 comme un gène humain dans lequel des mutations donnent lieu à l'infertilité mâle sans une quelconque autre anomalie associée. Des études supplémentaires d'autres patients peuvent conduire à identifier d'autres acteurs impliqués dans la formation de l'acrosome, permettant la dissection fine des mécanismes impliqués dans l'établissement d'un tel organite cellulaire spécialisé. Les défauts de SPATAI6 influencent la spermiogenèse, mais la méiose n'est pas perturbée. Ainsi, la modulation de la fonction SPATAI6, ou celle d'autres composants dans la même voie, offre une approche réversible innovante à la contraception masculine, qui présente l'avantage de ne pas être basée sur le contrôle de la voie hormonale de la production du sperme. Ressources Internet disponibles : Navigateur UCSC Genome (version de mars 2006), http://genome.cse.ucsc.edu/; SDSC Biology Workbench 3.2, Clustel W 1.81, http://workbench.sdsc.edu; NCBI SNP Reference Assembly en ligne, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/; NCBI protéine blast en ligne, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/Blast.cgi?; Mendelian Inheritance in Man (OMIM) en ligne, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=search&DB=OMIM; Prédiction du site d'épissage, http://www.cbs.dtu.dk/services/NetGene2; Prédiction du site d'épissage, http://www.genet.sickkids.on.ca/ùali/splicesitefinder.html; Prédiction du site d'épissage, http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html. REVENDICATIONS 1. Une méthode pour sélectionner ou produire un composé candidat susceptible d'avoir un effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin, caractérisée en ce qu'elle comprend la sélection et/ou la production d'un composé qui : - inhibe, bloque ou altère l'expression du gène SPATA16 humain, et/ou - induit un épissage incorrect du gène SPATAI6 humain, et/ou - inhibe, bloque ou altère la transcription du gène SPATA16 humain, et/ou - inhibe, bloque ou altère la traduction du gène SPATA16 humain, et/ou - inhibe ou bloque la translocation intracellulaire de la protéine SPATAI6 humaine à l'intérieur d'un spermatocyte et/ou d'une spermatide humaine, et/ou - inhibe ou bloque l'activité de la protéine SPATA16 humaine, en se liant au domaine TPR de cette protéine et/ou en induisant la lyse de cette protéine. 2. La méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé induit la perte d'un exon lors de l'épissage du gène SPATA16 humain, plus particulièrement la perte de l'exon 2 et/ou 3 et/ou 4. 3. La méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit composé bloque ou inhibe la traduction du gène SPATA16 humain. 4. La méthode selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit composé est un interférant d'ARN (ARNi). 5. La méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit composé est un composé qui inhibe ou bloque la translocation de la protéine SPATA16 humaine vers l'appareil de Golgi et/ou sa translocation de l'appareil de Golgi vers le site de formation de l'acrosome. 6. La méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé qui inhibe ou bloque l'activité de la protéine SPATA16 humaine, en se liant au domaine TPR de cette protéine et/ou en induisant la lyse de cette protéine, est un 30 64 composé qui inhibe ou bloque spécifiquement l'activité de cette protéine, sans altérer l'activité d'une autre protéine humaine. 7. La méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ledit composé est un ligand du gène SPATAI6 humain et/ou de l'ARNm SPATAI6 humain et/ou de la protéine SPATA16 humaine, ou un composé qui induit la formation d'un tel ligand. 8. Une méthode pour sélectionner un composé à effet contraceptif sur l'être 10 humain de sexe masculin, caractérisée en ce qu'elle comprend : la sélection et/ou la production d'au moins un composé candidat conformément à la méthode de l'une quelconque des revendications 1 à 7, -la mise en contact de ce, ou de chacun de ces composé(s) candidat(s) avec au moins une cellule précurseur de spermatozoïde humain, de sorte 15 à déterminer si ce composé candidat induit une inhibition ou un blocage de la formation de l'acrosome sur cette au moins une cellule précurseur de spermatozoïde humain, la sélection d'au moins un composé candidat qui présente la capacité à induire une telle inhibition ou un tel blocage, un tel composé étant un 20 composé à effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin. 9. Une méthode pour fabriquer un produit à effet contraceptif sur l'être humain de sexe masculin, caractérisée en ce qu'elle comprend la sélection d'un composé à effet contraceptif conformément à la méthode de la revendication 8, et la 25 formulation de ce composé sous une forme administrable à l'être humain. 10. Un ARNi anti-SPATA16 humain, qui comprend un brin d'acide nucléique antisens hybridé à un brin d'acide nucléique sens, ledit brin antisens et ledit brin sens étant : 30 - soit non liés entre eux par covalence, soit reliés l'un à l'autre par covalence par l'intermédiaire d'une boucle d'acide nucléique, caractérisé en ce que : - ledit brin antisens est constitué de 14 à 200 nucléotides, et 65 - ledit brin antisens comprend une séquence nucléotique de 14 à 25 nucléotides qui présente une identité d'au moins 90% avec une séquence nucléotidique qui est comprise dans la séquence du gène et/ou de l'ARNm SPATAI6 humain. 11. L'ARNi anti-SPATA16 humain de la revendication 10, caractérisé en ce que ledit brin antisens comprend une séquence nucléotique de 14 à 25 nucléotides qui présente une identité d'au moins 90% avec une séquence nucléotidique qui est comprise dans la séquence d'au moins un exon du gène SPATAI6 humain choisi parmi les exons 2, 3, 4 du gène SPATAI6 humain. 12. L'ARNi anti-SPATA16 humain de la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que ledit brin antisens comprend la séquence nucléotique de SEQ ID NO: 18 ou de SEQ ID NO: 19 ou de SEQ ID NO: 20. 13. L'ARNi anti-SPATA16 humain selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, à titre d'agent contraceptif destiné à l'être humain de sexe masculin.20