Brevet FR2921060A1 — publié le 20090320

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION D'UNE PIPERIDINE DISUBSTITUEE ET NOUVEAUX INTERMEDIAIRES L'invention a pour objet un procédé de préparation d'une pipéridine 2,5 disubstituée et de nouveaux intermédiaires. La demande WO 02/10172 décrit des nouveaux composés azabicycliques utiles comme médicaments dans le domaine anti-bactérien et leur préparation mettant en oeuvre des composés intermédiaires de formule (A) : R'1 (A) dans laquelle R'1, R'2, R3, Z et n sont définis comme indiqué dans ladite demande, et notamment, parmi ces intermédiaires, une pipéridine de formule (A,) : HZ R 3 R 2 correspondant à un composé de formule (A) dans laquelle n = 1 et A' = CH2. Parmi les composés de formule (AI), le composé répondant à la formule (1) ci-dessous présente un intérêt particulier : CO2Pr N 2 P1 et P2 représentent des groupements protecteurs des fonctions acide carboxylique et oxyamine connus de l'homme du métier et notamment ceux cités dans la demande WO 02/10172. Le composé de formule (I) se présente sous la forme d'un mélange d'isomères (2S,5R) et (2S,5S). Le composé de formule (I) peut être obtenu comme décrit dans la demande WO 02/10172, notamment à l'exemple 32, au départ de l'acide cis-5-hydroxypipéridine-2-carboxylique protégé. La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation du composé de formule (I) au départ de l'acide (S) pyrroglutamique protégé : P1 et P3 représentant des groupements protecteurs de la fonction acide carboxylique et de l'azote, dont on ouvre le cycle par action d'iodure de triméthylsulfoxonium en présence de l'hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne, pour obtenir le composé bétacétosulfoxonium de formule : CH 3S-- CH- II NH CO2P1 O P3 ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (b) avec un réactif génerant HC1, pour obtenir le composé de formule : OPE Cl HN 1 P3 0 N' -CO 2P , P3 (a) (b) 3 dans laquelle PI et P3 sont définis comme précédemment, que l'on traite sans l'isoler par un dérivé d'hydroxylamine, pour obtenir le compose de formule : P 20 N OP1 Cl HN 1 P3 O dans laquelle PI et P3 sont définis comme précédemment et P2 représente un 10 groupement protecteur de l'oxime, déprotège l'amine par action d'un acide, pour obtenir le composé de formule : P z 0 NON CI HN OP1 (IV) H 0 dans laquelle PI et P2 sont définis comme précédemment, que l'on cyclise par action 15 d'une base, pour obtenir le composé de formule : P 20 N y~ NO P , (V) H O 4 dans laquelle PI et P2 sont définis comme précédemment, dont on réduit la fonction oxime par action d'un agent réducteur, pour obtenir le composé attendu de formule (I) que, si désiré, l'on salifie par action d'un acide. Le groupement protecteur de la fonction acide carboxylique Pi est notamment un reste d'ester d'alkyle, d'allyle, de benzyle ou p-nitrobenzyle, des restes équivalents connus de l'homme du métier pourraient bien entendu convenir également. PI est de préférence un groupe benzyle. Le groupement protection de l'azote P3 forme notamment un carbamate et est de préférence un tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, il peut aussi être un groupe électroattracteur tels que ceux connus de l'homme du métier réferencés dans le � Greene � (Protective Groups in Organic Synthesis, 3ème édition). P3 est de préférence un groupe tert-butoxycarbonyle. Le groupement protecteur de l'hydroxylamine P2 est notamment un reste benzyle ou allyle. P2 est de préférence un groupe benzyle. Les conditions générant HC1 et permettant de préparer le composé de formule (II) consistent de préférence à mettre en oeuvre le chlorure de lithium en présence d'un acide fort. On peut aussi utiliser simplement l'acide chlorhydrique. L'acide fort est par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, un acide sulfonique tel que l'acide méthane sulfonique ou l'acide éthanesulfonique. Dans des conditions préférées de mise en oeuvre de l'invention, on utilise le chlorure de lithium en présence d'acide méthanesulfonique. On opère par exemple au sein d'un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxane, au sein du diméthylsulfoxyde ou au sein d'un ester tel que l'acetate d'éthyle. La protection de la fonction cétone du composé de formule (II) est réalisée, sans isoler l'intermédiaire, en fonction du groupe protecteur choisi, dans des conditions connues de l'homme du métier. La déprotection de la fonction amine est réalisée par action d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfonique, l'acide trifluoroacétique ou un acide alcanesulfonique. Selon la nature du groupe protecteur, ces conditions sont connues de l'homme du métier. Des conditions avantageuses consistent à utiliser un groupe protecteur tert-butoxycarbonyle et à le cliver par action d'acide méthane sulfonique. On peut opérer par exemple dans l'acétate d'éthyle. L'a-chlorooxime protégée de formule (III) est de préférence mise en oeuvre sans être isolé, c'est-à-dire en solution dans le solvant de réaction. Il en est de même pour l'a-chlorooxime protégé de formule (IV). La base utilisée pour cycliser le composé de formule (IV) est par exemple un 5 hydroxyde, un carbonate ou bicarbonate alcalin, de préférence le bicarbonate de sodium, ou une base de type amine, par exemple la triéthylamine. L'agent réducteur utilisé pour réduire la fonction oxime est par exemple un réactif de type borohydrure alcalin, diborane ou borane-pyridine en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique. On peut opérer au sein d'un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, ou au sein d'un autre solvant organique tel que le dichlorométhane. La salification du composé de formule (I) est le cas échéant réalisée par addition d'un acide en phase soluble au composé. Parmi les sels d'acides des produits de formule (I), on peut citer entre autres, ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylosulfoniques tels que les acides benzène et paratoluènesulfoniques. Les sels sont de préférence ceux permettant une cristallisation dans des conditions aisées. Le sel d'acide oxalique est particulièrement préféré. Des composés de type (a) et (b) ainsi que (II) dont les formules sont indiquées plus haut sont connus et on peut citer les références J.Chem. Soc. Chem. Comm. 25 1993, p.1434-1435 ou Tet.letters Vol. 29. No.18, p.2231-4 (1988). Des essais de cyclisation des composés (b) et (II) ont été réalisés. La cyclisation du composé (b) est possible mais implique l'utilisation d'un réactif à base de rhodium. La mise en oeuvre de ce type de réactif au niveau industriel n'est guère aisée et est très coûteuse. De plus, les rendements obtenus ne sont pas 30 satisfaisants. Des alternatives au rhodium ont été recherchées sans succès. La cyclisation du composé (II) quant à elle n'a pu être réalisée, la réactivité du groupe carbonyle étant probablement la cause de l'échec. La présente invention fournit un procédé de préparation de l'intermédiaire de formule (I) dans des conditions particulièrement attractives, avec un rendement 35 global de l'ordre de 70% et qui permet donc de surmonter l'échec rencontré précédemment. Les composés de formule (III), (IV) et (V) obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé sont nouveaux et constituent également l'un des objets de l'invention, à 6 titre de composés industriels nouveaux et notamment d'intermédiaires nécessaires dans la préparation des composés de formule (I). L'exemple suivant illustre l'invention. Exemple: (2S)-5-benzyloxyamino-pipéridine-2-carboxylique acide, benzylester et son oxalate Préparation : (5S)-5-tert-butyloxycarbonylamino-6-benzyloxy-2, 6-dioxohexylide-diméthylsulfoxoniurn L'hydrure de sodium (60 % dans l'huile, 15 g, 0,375 mole) est ajouté à une solution d'iodure de triméthylsulfoxonium dans le THF (0,4 1) agitée à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec le DMSO (0,5 1) puis est refroidi à - 10 °C. Une solution de L-benzyl-N-Boc-Glutamate (100 g, 0,313 mole) dans le THF (0,35 1) est ajoutée. Le mélange réactionnel est réchauffé à 0 °C, agité pendant 45 minutes puis additionné à un mélange de chlorure d'ammonium (450 g), d'eau (1,5 1) et d'acétate d'éthyle (0,5 1) à 20 °C. La phase organique est isolée et lavée avec une solution de chlorure d'ammonium (180 g) dans l'eau (0,6 1) puis avec une solution de chlorure de sodium (200 g) dans l'eau (0,6 1). Les phases aqueuses sont extraites avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées puis le produit est précipité en concentrant la solution sous pression réduite à 20 °C jusqu'à un volume de 0,4 1, puis en ajoutant du méthyl-tert-butyl éther (0,25 1). La suspension est refroidie à -10 °C., agitée pendant 2 h, filtrée puis lavée avec un mélange acétate d'éthyle-méthyl-tert-butyl éther (7 :3, 2x50 ml). Les cristaux sont séchés à 40 °C sous pression réduite pour donner le (3-céto-sulfoxonium attendu (114,7 g, 279 moles, rendement 89 `%). RMN (400 MHz, MeOD) 1.49 (s, 9H, C41-19), 1.92 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 3.50 (s, 6H, S(CH3)2), 4.20 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 7. 45 (ni, 5H, C6H5). Stade A : (S)-5-(benzyloxyimino)-2-tert-butyloxycarbonylamino-6-chloro-hexanoïque acide, benzyl ester (E+Z) L'acide méthanesulfonique (29,3 g, 0,305 mole) est ajouté lentement à un mélange de (3 -cétosulfoxonium (114 g, 0,277 mol) et de chlorure de lithium (13,3 g, 0,314 mole) dans le THF (1,71 ml) à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 °C pendant 5 heures puis refroidi à température ambiante. L'hydrochlorure de benzylhydroxylamine (46,4 g, 0,291 mole) et l'acétate de sodium (29,6 g, 0,361 mole) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (0,5 1) et de l'eau (0.5 1) puis agité à température ambiante pendant 18 heures. La phase organique est isolée, concentrée jusqu'à un volume de 0,4 1 puis lavée avec une solution de chlorure de sodium (25 g) dans l'eau (0,25 1). La phase aqueuse est séparée puis extraite avec l'acétate d'éthyle (0,2 1). Les phases organiques sont réunies et agitées 1 heure avec du sulfate de sodium (100 g). Le mélange est filtré et rincé avec de l'acétate d'éthyle (2 x 0,1 1). La solution d'achlorooxime est conservée au réfrigérateur pour l'étape suivante où elle est utilisée telle quelle. (130,8 g, 0,275 mole, rendement 99,3 %). RMN d (400 MHz, CDC13) 1.45 (s, 9H, C4H9), 1.96 (m, 1H, CH ,HB), 2.16 (m, 1H, CHAIIB), 2.47 (ni, 2H, CH2), 4.06 et 4.20 (2s, 2H, CH2Ph), 4.38 (m, 1H), 5-5.4 (m, 4H), 7.35 (m, 10H, 2xC6H5); m/z (+ESI, LCMS) détecté 475.0 [MH+]. Stade B : (S)-5-(benzyloxyimino)-pipéridine-2-carboxylique acide, benzyl ester (E+Z) La solution d'a-chlorooxime (0,275 mol) est séchée par distillation azéotropique jusqu'à un volume de 0,5 1 puis diluée avec l'acétate d'éthyle (0,5 1). La 15 solution est refroidie à 0 °C. L'acide méthanesulfonique (136 g, 1,42 mole) est ajouté en 15 minutes. Le mélange réactionnel est chauffé à 40 °C pendant 1 heure puis refroidi à température ambiante avant d'être ajouté à une solution de bicarbonate de sodium (279 g, 3,40 moles) dans l'eau (1 1). Le mélange réactionnel est chauffé à 50 °C pendant 3 heures puis refroidi à température ambiante. La phase organique est 20 isolée puis lavée avec une solution de chlorure de sodium (50 g) dans l'eau (0,5 1). Les phases aqueuses sont extraites avec de l'acétate d'éthyle (0,5 1). Les phases organiques sont réunies. La solution est mélangée avec de la silice (100 g) puis agitée pendant 20 minutes. La solution est filtrée puis lavée avec de l'acétate d'éthyle. La solution de pipéridinéoxime est concentrée jusqu'à un volume de 0,2 1 puis conservée 25 au réfrigérateur pour l'étape suivante. (88,8 g, 0,262 mole, rendement 95,3 %). Les isomères E et Z de l'oxime sont séparés par chromatographie puis analysés par RMN; 30 RMN Isomère présumé E (400 MHz, CDC13) 1.8 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 3.15 (m, I H), 3.35 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 5.1 (s, 2H, CH2Ph), 5.2 (s, 2H, CH2Ph), 7.37 (m, 10H, 2xC6H5); RMN Isomère présumé Z 8 (400 MHz, CDC13) 1.9 (m, 1H), 2.20-2.60 (m, 4H), 3.35 35 (d, 1H), 3.64 (d, 1H). . 4.3 (d, 1H), 5.1 (s, 2H, CH2Ph), 5. 2 (s, 2H, CH2Ph), 7.37 (m, 10H, 2xC6H5). Stade C : (2S)-5-benzyloxyamino-pipéridine-2-carboxylique acide, benzyl ester et son oxalate (mélange (2S,5R) et (2S,5S) û 50/50).10 8 L'acétate d'éthyle, dans lequel la pipéridinoxime obtenue au stade B est en solution est remplacé par du méthanol par distillation puis dilution jusqu'à un volume de 0,21. La solution de pipéridinoxime (0,261 mole) est ajoutée en 30 minutes à une solution de HC1 (1,32 mole) dans le méthanol (0,31 1) à 0 °C. le borane pyridine (45,4 g, 0,49 mole) est ajouté en 4 heures au milieu réactionnel à 0 °C. Le milieu est réchauffé à température ambiante puis agité pendant une nuit. La solution est concentrée jusqu'à un volume de 0,18 1 puis diluée avec du dichlorométhane (0,36 1) et de l'eau (0,36 1). Une solution aqueuse de soude à 50 % est ajoutée jusqu'à pH 7. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec du dichlorométhane (0,27 1). La phase organique est lavée à l'eau. La solution de (2S)-5-benzyloxyaminopipéridine-2-carboxylique acide, benzyl ester est reprise et le dichlorométhane est remplacé par l'acétate d'éthyle par distillation puis dilution jusqu'à un volume de 0,72 1. Une solution d'acide oxalique (23,78 g) dans l'acétate d'éthyle (0,27 1) est ajoutée en 40 minutes. La suspension est agitée pendant 2 heures à température ambiante, filtrée, lavée à l'acétate d'éthyle (3 x 90 ml) et séchée à 30 °C pour donner l'oxalate d'oxyamine sous forme de poudre (95,32 g, 0,221 mole, rendement 85 %). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du composé de formule (I) CO2P1 NH OP2 dans laquelle P1 et P2 représentent des groupements protecteurs des fonctions acide carboxylique et oxyamine, caractérisé en ce que l'on traite le composé bétacétosulfoxonium de formule : CH 3\SJ (b) CH III NH CO 2 P 1 30 1 P3 dans laquelle P, est tel que défini précédemment et P3 représente un groupement protecteur d'amine, avec un réactif générant HCI, pour obtenir le composé de formule : OPi dans laquelle PI et P1 sont définis comme précédemment, que l'on traite sans l'isoler par un dérivé d'hydroxylamine, pour obtenir le composé de formule :OPi dans laquelle PI et P3 sont définis comme précédemment et P2 représente un groupement protecteur de l'oxime, déprotège l'amine par action d'un acide, pour 5 obtenir le composé de formule : N CI HN OPE (IV) H O dans laquelle PI et P2 sont définis comme précédemment, que l'on cyclise par action d'une base, pour obtenir le composé de formule : P 2~0 N 15 dans laquelle PI et P: sont définis comme précédemment, dont on réduit la fonction oxime par action d'un agent réducteur, pour obtenir le composé attendu de formule (1) que, si désiré, l'on salifie par action d'un acide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que PI représente un groupe benzyle. 10 (V) 11 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que P3 représente un groupe tert-butoxycarbonyle. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que P2 représente un groupe benzyle. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (b) par le chlorure de lithium en présence d'acide méthane sulfonique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on déprotège l'amine du composé de formule (III) par action de l'acide méthane sulfonique, sans isolement préalable de ce composé. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on effectue la cyclisation du composé de formule (IV) par action du bicarbonate de sodium. 8. Un composé de formule (III) : OP1 Cl HN P3 O dans laquelle PI,P2 et P3 sont définis comme à la revendication 1. 9. Un composé de formule (IV) : P CIE HN~ H 0 OP (IV) dans laquelle PI et P2 sont définis comme à la revendication 1.12 10. Un composé de formule (V) : (V) H O dans laquelle PI et P2 sont définis comme à la revendication 1.