Brevet FR2917980A1 — publié le 20090102

La présente invention porte sur un procédé de surveillance d'un patient anesthésié, au moyen d'un dispositif de surveillance. Elle porte en outre sur un dispositif de surveillance d'un patient anesthésié. La présente invention concerne également un procédé de 5 détermination d'un effet anesthésique combiné et un dispositif permettant de déterminer un effet anesthésique combiné. La présente invention vise, de plus, un dispositif d'anesthésie. Une anesthésie adaptée a pour but de garantir que le patient ne se souvienne pas de l'intervention chirurgicale, que les réactions aux stimuli 10 douloureux soient supprimées et que, malgré l'administration des médicaments nécessaires mais extrêmement puissants, la circulation et la respiration ne soient pas affectées, afin que l'alimentation en oxygène du cerveau et des autres organes soit assurée à tout instant. A cet effet, il convient de s'assurer que les médicaments utilisés pour l'anesthésie û par 15 exemple dans le cerveau, pour les anesthésiques à effet central, tels que les sédatifs ou pour les analgésiques à effet central tels que les opiacés, ou sur les plaques terminales motrices situées entre les nerfs moteurs et les muscles squelettiques, pour les médicaments paralysants, comme par exemple les myorelaxants - sont disponibles en concentration adaptée aux endroits où ils 20 agissent. La concentration requise à cet effet peut différer en fonction de la situation : elle peut dépendre, par exemple, de l'intervention chirurgicale prévue. Ainsi, le stimulus douloureux provoqué par une incision cutanée pratiquée dans la zone de l'épigastre est nettement plus faible que le stimulus douloureux dû à une résection d'un rein. 25 Si un besoin d'effet anesthésique varie, au cours d'une opération par exemple, une anesthésie adaptée doit garantir que ce besoin est couvert aussi rapidement que possible. Mais en même temps, une anesthésie adaptée se distingue aussi par le fait que les médicaments anesthésiques ne sont pas trop fortement 30 dosés, afin, entre autres, • de minimiser les effets secondaires indésirables des médicaments employés lors de l'anesthésie, comme un affaiblissement notoire de la puissance de contraction du muscle cardiaque ou une dépression respiratoire ; et 35 • d'éviter que de fortes concentrations en principes actifs anesthésiants, que l'on peut éviter, ne s'accumulent dans des lieux de stockage ou compartiments du corps, tels que les tissus adipeux, retardant ainsi de trop la fin d'une anesthésie en raison d'un lent reflux. Réaliser une anesthésie adaptée représente, pour l'anesthésiste, un défi particulier du fait qu'il ne connaît pas les concentrations en principes actifs anesthésiants dans le sang ou sur le lieu d'effet, et les effets anesthésiques qui en résultent, comme l'analgésie, la sédation et la paralysie, ou qu'il n'en qu'une connaissance très insuffisante. Ceci est particulièrement vrai des médicaments administrés par voie intraveineuse. A cela vient s'ajouter la difficulté que, souvent, on administre plus d'un médicament anesthésique et qu'en particulier les analgésiques (par exemple les opiacés) et les sédatifs (comme par exemple le propofol) interagissent en synergie. Ainsi, par exemple, le degré d'augmentation de l'effet du propofol, après augmentation de la concentration en propofol sur le lieu d'effet, dépend d'une concentration en opiacés sur le lieu d'effet. Par l'art antérieur, on connaît des solutions techniques pouvant faciliter la réalisation d'une anesthésie adaptée par l'anesthésiste : a. L'effet des myorelaxants peut être mesuré directement, même si ce n'est que sur des muscles squelettiques sélectionnés (comme par exemple la musculature du pouce) û qui ne sont pas toujours pertinents pour l'intervention chirurgicale concernée. b. La concentration en médicaments anesthésiques volatiles peut être mesurée au cours de l'expiration, dans le gaz respiratoire. La concentration de fin d'expiration ainsi mesurée reflète la concentration dans le poumon. Elle ne reflète la concentration dans le plasma sanguin que de façon limitée, et de façon encore plus limitée dans les autres tissus ou sur le lieu d'effet. c. La surveillance des tensions électriques entre différents points du cuir chevelu (EEG) permet de tirer des conclusions sur l'activité électrique dans le cerveau. On connaît des dispositifs au moyen desquels ces signaux de tension peuvent être interprétés à l'aide de procédés très sophistiqués de traitement numérique du signal et partiellement par modélisation et peuvent être agrégés en une valeur normalisée qui se trouve liée - même si ce n'est pas toujours intensément - avec la profondeur d'hypnose du patient. Un exemple de dispositif de ce type est constitué par le BIS Tm-Monitor de la société Aspect Medical. d. On connaît des procédés au moyen desquels il est possible de déterminer et de prévoir, à l'aide de modèles, les variations de concentration de médicaments anesthésiques, sur la base de la connaissance des quantités de médicaments administrés par voie intraveineuse ou pulmonaire au patient. Ces modèles sont établis sur la base de mesures effectuées sur une pluralité de patients et permettent une relative adaptation au patient effectivement traité, car on indique l'âge, le poids, etc.. de ce patient. Ces procédés relèvent de la pharmacocinétique. e. On connaît également des procédés au moyen desquels il est possible de déterminer les effets anesthésiants des médicaments employés, à partir des quantités de principe actif qui sont administrées. Ces effets sont souvent représentés sous forme de probabilité qu'un patient réagisse à un stimulus donné (par exemple incision cutanée ou stimulation vocale/manipulations). Ces probabilités reposent sur des modèles statistiques élaborés sur la base de mesures pratiquées sur une pluralité de patients. Ces modèles peuvent également décrire l'interaction réciproque de plusieurs anesthésiques. Ces procédés relèvent de la pharmacodynamique. f. II existe également des procédés de représentation graphique de courbes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de concentration et d'effet. Elles comprennent des représentations sur l'axe temporel (affichage basé sur le temps) ainsi que des représentations des concentrations en opiacés comparées à des concentrations en sédatifs (affichage basé sur la concentration, comme dans le cas du brevet DE 10 2004 050 717 B3). Outre le fait de pratiquer une anesthésie adéquate, telle que décrit ci-dessus, l'anesthésiste a également pour objectif de surveiller et, le cas échéant, de garantir, les fonctions corporelles qui sont limitées ou affectées par les effets secondaires des anesthésiques, par les interventions thérapeutiques ou chirurgicales ou par une affection dont souffre le patient. Ces fonctions corporelles comprennent la fonction circulatoire, la température corporelle et la respiration. Pour atteindre cet objectif, l'anesthésiste dispose d'une série de possibilités d'intervention : les médicaments à effet hémodynamique, administration intraveineuse (par exemple solution physiologique de chlorure de sodium), techniques ayant recours à la chaleur ou au froid, appareils d'assistance respiratoire. Afin de bien contrôler l'utilisation de ces possibilités d'intervention, l'anesthésiste dispose de différents procédés de mesure à l'aide desquels il est possible de mesurer les variables physiologiques pertinentes ou leurs succédanés. Ceux-ci incluent, par exemple, la mesure de la pression partielle de gaz carbonique en fin d'expiration, la mesure de la pression sanguine invasive ou non invasive, la mesure de la fréquence cardiaque, et similaire. Dans ce contexte, l'invention a pour but de proposer un procédé de surveillance d'un patient anesthésié permettant à l'anesthésiste de mieux s'occuper du patient au cours d'une anesthésie adaptée, comme discuté ci-dessus et, en particulier, un dosage adéquat des anesthésiques. En outre, l'invention doit fournir un dispositif adapté, ainsi qu'un dispositif d'anesthésie. II est donc proposé, selon l'invention, un procédé de surveillance d'un patient anesthésié au moyen d'au moins un anesthésique, ayant recours à un dispositif de surveillance présentant un dispositif d'affichage destiné à 15 représenter des informations instantanées et/ou pertinentes relatives à l'anesthésique. En outre, le dispositif d'affichage permet d'afficher, au cours de l'anesthésie, les états physiologiques variables du patient. Par anesthésique, on entend, dans le cadre de la présente invention, tout médicament connu comme anesthésique ou un principe actif à 20 la base de celui-ci, et également des combinaisons de ces produits, qu'il s'agisse d'un médicament volatile ou d'un médicament administré par voie intraveineuse. Par anesthésique au sens de l'invention, on entend également tout médicament n'appartenant pas à la catégorie des anesthésiques mais dont l'anesthésiste doit également tenir compte dans le cadre de l'anesthésie 25 lorsqu'il met en oeuvre la présente invention. Les sédatifs, par exemple, appartiennent à ces médicaments et/ou principes actifs. En particulier, on compte ici parmi les anesthésiques les médicaments qui présentent des interactions pertinentes avec les anesthésiques utilisés et désignés couramment comme tels. 30 Le "patient" selon la présente invention peut être un être humain, mais la présente invention peut également être mise en oeuvre sur des animaux anesthésiés. Les états physiologiques du patient, qui peuvent également être affichés sur le dispositif d'affichage, peuvent être révélés par des valeurs 35 mesurées û ou leurs succédanés û de paramètres hémodynamiques, respiratoires ou autres, qui sont sélectionnés, qui sont adaptés à évaluer l'état du patient et qui sont pertinents aux yeux de l'anesthésiste. En fonction du type d'intervention thérapeutique ou chirurgicale, l'anesthésiste peut voir afficher, par le dispositif d'affichage, différents états physiologiques. Dans le cas d'une intervention chirurgicale générale sur un patient qui se trouve autrement en bonne santé, qui est intubé et reçoit une assistance respiratoire, il est possible d'afficher les valeurs mesurées suivantes, qui varient dans le temps : fréquence cardiaque, pression artérielle moyenne, pression partielle de gaz carbonique en fin d'expiration, valeur BISTM (indice bispectral de surveillance, abrévié indice BISTM, qui mesure une "profondeur de narcose", et qui est mesuré par EEG). En fonction de l'intervention thérapeutique et du contexte du patient (par exemple comorbidités), des paramètres peuvent être supprimés ou des paramètres supplémentaires peuvent être importants. Par exemple, dans le cas d'une intervention thérapeutique dans laquelle le patient respire spontanément, il est possible d'ajouter la représentation de la fréquence respiratoire, de la saturation en oxygène et du volume respiratoire. Dans un autre exemple, celui d'une intervention chirurgicale dans laquelle, en raison d'une affection préalable des vaisseaux coronaires, l'alimentation en oxygène du muscle cardiaque est un aspect important, il est possible de représenter, en outre, le segment ST de l'électrocardiogramme enregistré en parallèle ainsi que la concentration en oxygène à l'inspiration. Selon l'invention, il est pour la première fois possible de mettre avantageusement et facilement à disposition de l'anesthésiste les informations nécessaires à un déroulement optimal de la narcose, ce qui lui permet de commander et de surveiller l'anesthésie avec une sécurité et une précision accrues. Etant donné que l'anesthésiste peut avoir connaissance pour la première fois d'une interaction entre des informations concernant l'anesthésique ou les anesthésiques utilisés, ainsi que sur les effets dus à la narcose et/ou à l'intervention sur le patient, l'anesthésiste peut assurer une meilleure mise en oeuvre du dosage requis au moment concerné, pour les anesthésiques utilisés, ainsi que de la profondeur de narcose qui est nécessaire. Grâce à la présente invention, l'anesthésiste est moins sollicité sur le plan cognitif car les informations isolées, communes ou réciproquement pertinentes sont réunies dans un affichage ou un dispositif d'affichage. Ceci peut entraîner une apparition moins précoce de la fatigue de l'anesthésiste, ainsi qu'une amélioration du déroulement de l'anesthésie et de la sécurité du patient, en comparaison avec les procédés selon l'état de la technique. L'association d'informations relatives aux anesthésiques utilises et d'informations concernant l'état physiologique du patient à un moment donné, dans un dispositif d'affichage commun, permet, en outre d'obtenir des indications permettant de savoir si les modèles relatifs aux principes actifs, qui reposent toujours sur des statistiques concernant une population de patients, sur la base desquelles sont déterminées les concentrations, correspondent au cas isolé en cause ou si elles doivent être adaptées au patient effectivement traité ou si on doit les vérifier à l'aide de ces données. Le cas échéant, il est possible d'apporter des corrections, en cours d'anesthésie, sur la base des déviations du comportement du patient que l'on a constatées par rapport au comportement modèle, ce qui permet d'améliorer la narcose. Les caractéristiques suivantes s'appliquent au procédé et au 15 dispositif. Avantageusement, le procédé comprend une étape qui consiste à afficher des informations pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques concernant l'anesthésique administré, au moyen du dispositif d'affichage. De façon avantageuse, une étape prévoit d'afficher l'historique 20 posologique de l'anesthésique, au moyen du dispositif d'affichage. De préférence, il est prévu une étape qui consiste à afficher des informations, correspondant à des évènements de l'anesthésie, au moyen du dispositif d'affichage. De façon préférée, il est prévu une étape qui consiste à 25 représenter des paramètres variables en fonction du temps, sur une courbe de temps. Selon un mode d'exécution de l'invention, il existe une étape qui consiste à représenter une prévision de futures valeurs calculées. En alternative, on prévoit une étape qui consiste à représenter une 30 tendance concernant l'évolution des valeurs représentées. En variante, il est prévu une étape qui consiste à adapter l'anesthésie sur la base de variations d'au moins un paramètre, variable en fonction du temps, observé au cours de la surveillance. Les caractéristiques suivantes s'appliquent au procédé et au 35 dispositif. L'invention vise également un dispositif de détermination d'un effet anesthésique combiné (NSRI) sur un patient anesthésié au moyen d'une association de principes actifs caractérisé par : - un dispositif servant à déterminer la concentration de chaque principe actif au niveau du lieu d'effet ; - un dispositif servant à réunir les effets de tous les principes actifs, en particulier à l'intérieur d'une classe de principes actifs utilisés ; et - un dispositif servant à déterminer l'interaction. De préférence, le dispositif sert à déterminer l'interaction par extrapolation. De façon préférée, le dispositif sert à déterminer une puissance combinée (N) de l'effet anesthésique des principes actifs administrés, basée sur une efficacité anesthésique moyenne des principes actifs administrés et sur un terme d'interaction. Selon un mode d'exécution du dispositif, celui-ci sert à indiquer l'interaction déterminée sous forme de valeur comprise dans une plage de 0 à 100. Selon une forme de réalisation de l'invention, le dispositif sert à afficher la puissance combinée. En alternative, un dispositif sert à afficher au moins une valeur de comparaison relative au déroulement de l'anesthésie et/ou à la capacité de réveil du patient. En variante, le dispositif est conçu pour représenter tous les paramètres variables en fonction du temps, sur la courbe de temps. Selon une possibilité, le dispositif est destiné à représenter une prévision de futures valeurs. Selon une autre possibilité, le dispositif sert à représenter une tendance concernant l'évolution des valeurs calculées. Enfin, le dispositif d'anesthésie comprend un dispositif de 30 surveillance et/ou un dispositif servant à déterminer un effet anesthésique combiné (NSRI). La présente invention se fixe également pour objectif de fournir un procédé au moyen duquel un effet anesthésique combiné d'une combinaison de principes actifs peut être déterminé sur le patient anesthésié. L'invention a 35 aussi pour but de proposer un dispositif adapté à cet effet et de fournir un dispositif d'anesthésie. Ce but est atteint, selon l'invention, grâce à un procédé de détermination d'un effet anesthésique combiné sur un patient anesthésié par une combinaison de principes actifs. A cet effet, la concentration de chaque principe actif est déterminée sur le lieu d'effet. Grâce à l'invention, il est particulièrement intéressant d'avoir connaissance de l'effet réel du principe actif administré, sur le patient, contrairement à la connaissance de la seule concentration de ce principe actif dans le sang. Dans les cas où il n'est pas possible de déterminer, grâce à des mesures, la concentration effective d'un ou plusieurs principes actifs sur le lieu d'effet, cette concentration peut être remplacée par la concentration qui est la plus proche en termes de précision, qu'il est possible de mesurer. La concentration de chaque médicament, sur le lieu d'effet, peut être déterminée avec des modèles pharmacocinétiques (et/ou pharmacodynamiques). Dans le procédé selon l'invention, l'effet de tous les principes actifs employés est centralisé ; il est ici possible de tenir compte isolément de chaque principe actif ; ou on procède d'abord à un groupage dans lequel les principes actifs d'une seule sont regroupés. Par regroupement on peut entendre par exemple, selon l'invention, une addition de leur efficacité ou de leur puissance, lorsqu'ils agissent sur le même type de récepteur ou sur le même récepteur. Cependant, s'ils agissent selon des mécanismes d'action différents les uns des autres, les effets des principes actifs utilisés sont ajoutés en fonction du type d'interaction de ces principes actifs, à savoir de façon soit additive, synergique ou synergique ou antagoniste. Par exemple, l'interaction entre opiacées est additive ; les concentrations correspondantes en opiacés utilisés, sur le lieu d'effet, peuvent être ajoutées de façon graduée en utilisant les valeurs C50 ou EC50 (qui correspondent à un effet ou une puissance moyen(ne)). Avec les sédatifs/agents hypnotiques utilisés (par exemple les anesthésiques volatiles, les anesthésiques par voie intraveineuse), on procède comme décrit ci-dessus de façon générale. Les agents hypnotiques volatiles peuvent, par exemple, être ajoutés suivant une graduation basée sur la concentration alvéolaire minimale (CAM) relative à leur efficacité. Dans le procédé selon l'invention, on établit en outre une 35 interaction synergique entre plusieurs, c'est-à-dire entre au moins deux principes actifs utilisés lors de l'anesthésie. Cette interaction peut être décrite au moyen de modèles, comme ceux qu'ont publié par exemple Greco WR, Bravo G, Parsons JC. The search for synergy: a critical review from a response surface perspective. Pharmacol Rev. 1995 Jun; 47(2):331-85; Minto CF, Schnider TW, Short TG, Gregg KM, Gentilini A, Shafer SL. Response surface mode! for anesthetic drug interactions. Anesthesiology. 2000 Jun; 92(6):1603-16; Bouillon TW, Bruhn J, Radulescu L, Andresen C, Shafer TJ, Cohane C, Shafer SL. Pharmacodynamic interaction between propofol and remifentanil regarding hypnosis, tolerance of laryngoscopy, bispectral index, and electroencephalographic approximate entropy. Anesthesiology 100 (6):1353-1372, 2004; et Bouillon TW, Schumacher PM, Leibundgut D, Shafer SL, Zbinden AM. A Nove/ Mechanistic Mode/ Based on the MAC Reduction Paradigm Describes Hypnotic-Opioid Interaction for Suppression of Responses to Stimulation. Anesthesiology 2004; 101: A503. Dans le cas d'interactions (encore) inconnues dans l'état de la 15 technique, il est possible d'extrapoler un type de médicament (c'est-à-dire par exemple les analgésiques d'une part ou les sédatifs/agents hypnotiques d'autre part) grâce à l'efficacité ou la puissance moyenne entre les médicaments. Pour les anesthésiques volatiles, ceci peut être réalisé, par 20 exemple, au moyen des valeurs CAM ; pour les opiacés, ceci peut être réalisé avec leurs valeurs C50 ou EC50. A l'aide de ces modèles d'interaction et sur la base de la connaissance de la concentration respective en principes actifs sur le lieu d'effet, il est possible de regrouper l'effet de tous les principes actifs et de 25 décrire une puissance combinée N, qui résulte des types de médicaments gradués sur la base de l'efficacité ou de la puissance moyenne, et d'un terme d'interaction. La puissance combinée N peut être représentée par une fonction sigmoïde inversée sur une plage de 0 à 100, par exemple, ou de 0 à 10 ou pour correspondre à une plage graduée autrement (p.ex. par simple 30 multiplication avec un facteur, ou par division par celui-ci). La puissance combinée N peut donc être représentée sous forme, par exemple, de NSRI (Noxious Stimulus Response Index) (indice de réaction aux stimuli nocifs) : (1) NSRI=100*/1û (N/N') sr \ Cet indice NSRI correspond à la probabilité d'une réaction ou d'une réponse du patient à un stimulus douloureux. Grâce à une sélection judicieuse de N' et de sl (voir ci-dessous), on peut définir une plage de travail avantageuse relative à la tolérance à un stimulus douloureux ou à la capacité de réveil du patient. Dans le cas d'un patient éveillé, c'est-à-dire non anesthésié, le NSRI est de 100 et lorsque l'anesthésie est au plus profond, sa valeur est de 0, les valeurs 0 et 100 étant indiquées ici à titre de pur exemple. La plage de valeurs possible peut également s'étendre entre d'autres valeurs : la représentation n'est donc pas limitée à une échelle de 0 à 100. Au contraire, d'autres représentations sont possible. En particulier, la plage de valeurs du NSRI peut être modifiée par transformation linéaire, par exemple. Le NSRI peut être indiqué comme valeur numérique sans dimension. En outre, il peut être affiché comme tendance dans le temps, avec prévision. Sa représentation, dans cette forme de réalisation, est comparable à la représentation de paramètres indiquant la profondeur de l'anesthésie, comme le BISTM que l'on calcule à l'aide d'un EEG. En particulier, il peut être représenté en fonction du temps û c'est-à-dire en relation avec des instants futurs concrets. Pour aider l'anesthésiste, il est possible d'intégrer dans l'affichage plusieurs valeurs graphiques comparatives sur le déroulement de l'anesthésie et sur la capacité de réveil du patient, comme par exemple un NSRI pour lequel 50% des patients toléreraient une laryngoscopie sans réaction. Ces valeurs comparatives peuvent par exemple se baser sur des valeurs de population connues. Pour évaluer l'interaction et permettre une comparaison, le NSRI peut être appliqué, en plus, pour seulement un médicament, par exemple le sédatif ou l'agent hypnotique. A cet effet, N (conformément aux règles de calcul du modèle d'interaction sélectionné) est calculé comme si aucun analgésique (p.ex. un opiacé) n'avait été administré. Le NSRI est alors calculé, comme précédemment, avec la formule (1). A partir de la différence entre le NSRI réduit ainsi calculé et le NSRI combiné (en tenant également compte de l'analgésique), on peut évaluer un effet analgésique û constitué de l'effet direct des analgésiques et du gain d'effet dû à l'interaction synergique avec les 1+(NIN')S` , sédatifs/agents hypnotiques. Mais le calcul seul de la part d'un analgésique, par exemple, ou de la part d'autres médicaments utilisés, comme un hypnotique ou un sédatif, ou d'un terme d'interaction est possible, pour l'homme du métier, et est englobé dans la présente invention. Le modèle suivant est susceptible d'indiquer une profondeur d'anesthésie sous forme de continuum, depuis la sédation jusqu'à l'absence de réponse à des stimuli toxiques ou gênants, sur une échelle basée sur le temps. La mise en équation suivante permet d'indiquer une probabilité de réponse du patient et de représenter un effet cumulé de principes actifs sur une échelle intégrée. Le modèle standard d'interaction de surface peut être exprimé sous la forme suivante : (2) P = Ng 1+Ng où P est la probabilité qu'un certain stimulus soit supporté ; N est la combinaison de concentrations de principes actifs, normalisée au moyen de leurs valeurs C50 correspondantes et corrigées avec l'effet d'interaction ; et g est le facteur de croissance qui indique la pente de la courbe de réponse à une concentration. Pour le modèle d'interaction séquentielle, on a la formule suivante : N= Chyp C50hyp *A out Aout indique une intensité de stimulus pour les effets obtenus par l'administration d'opiacés et Ain indique l'intensité de stimulus en l'absence (3) où (4) Aout = Ain * 1 ( C opi CSOopi + Copi30 d'opiacés (Ain = 1 indique l'intensité du stimulus de calibrage ), le modèle décrit donc l'atténuation du stimulus de l'opiacé. Chyp et Copi correspondent aux concentrations en hypnotiques et en opiacés ou en leurs combinaisons, C 50,E correspond aux valeurs C5O ou EC5O correspondantes, en fonction de l'effet ou de la puissance moyen/moyenne. Par conséquent, N est une valeur sans dimension qui indique les concentrations efficaces combinées et est notoirement indépendante de l'intensité du stimulus (Ain = 1). A première vue, ceci peut paraître peu intuitif, mais il convient de penser que l'atténuation relative d'un stimulus est totalement indépendante de l'intensité du stimulus et que la valeur N requise pour une tolérance d'un stimulus est calculée en y incluant l'intensité du stimulus (voir ci-dessous). Le tracé de N dans le temps permet d'obtenir la courbe dans le temps correspondante. Le rapport entre les concentrations et leur(s) effet(s) est représenté comme suit : L'effet/les effets ou les extrémités sélectionnés peuvent être représentés sous forme de bandes de probabilités de tolérance (50% û 90%) dans le temps, sur une échelle d'effets . Ceci exige le calcul de l'effet requis pour des probabilités prédéterminées. L'équation générale (équation (2)) peut être résolue en N. Ceci 20 donne (5) N = ~1-P Si l'on introduit l'équation (3) et si on simplifie en raison de 25 l'absence d'opiacés, on a (6a, 6b) Aoui = Ain , N = Chyp CSOhyp * `4in Une valeur N' peut alors être calculée en fonction de l'intensité de 30 stimulus Ain, de la probabilité de tolérance P souhaitée et du facteur de croissance g connu : (7) N'= P llig -P) Exemples de tolérance aux manipulations et aux incitations verbales (TOSS) avec une valeur Ain = 1 par définition et une tolérance à la laryngoscopie (TOL) de Ain = 2,83 (correspondant au rapport C50 de propofol pour la tolérance à la laryngoscopie et la tolérance aux manipulations et aux incitations verbales selon Bouillon Tl/l/, Schumacher PM, Leibundgut D, Shafer SL, Zbinden AM. A Nove/ Mechanistic Mode/ Based on the MAC Reduction Paradigm Describes Hypnotic-Opioid Interaction for Suppression of Responses to Stimulation. Anesthesiology 2004; 101: A50). L'utilisation d'un facteur de croissance g de 3,46 ù comme évalué par modélisation d'interaction séquentielle du propofol et du rémifentanil (cf. référence à la littérature ci-dessus) - donne les valeurs N' en unités N du tableau 1 ci-dessous. Probabilités [Unités N] P50% TOSS 1 P90% TOSS 1,89 P50% TOL 2,83 P90% TOL 5,34 Un changement d'échelle de N ù enparticulier lorsqu'on atteint de fortes concentrations en anesthésiques ù et le changement d'échelle des désignations d'axes, qui lui est lié et est nécessaire, ainsi que le changement d'échelle des lignes de calibrage des plages de TOL et de TOSS peuvent être avantageusement évités si l'on effectue par transformation en utilisant une fonction sigmoïde de la forme suivante: (8) NSRI =100* 1ù (N / N')sr 1+(N/N ) sr où N' est une valeur N' spécifique au niveau de laquelle un NSRI de 50 est atteint ; et sl est le facteur de croissance pour la transformation de N en NSRI. Dans une définition conforme à l'équation (8), la valeur NSRI est 3o de 100 pour un patient éveillé (c'est-à-dire sans utilisation de principes actifs) lorsqu'on calcule cette valeur comme selon l'exemple 100*(1-(N/2,83)sh/(1+(N/2,83)sl) et le NSRI approche de la valeur 0 au plus profond de l'anesthésie (c'est-à-dire lorsque les concentrations en principes actifs sont élevées). La graduation en valeurs de 0 à 100 décrite ci-dessus présente l'avantage supplémentaire que l'anesthésiste a généralement l'expérience des indicateurs dont les valeurs évoluent entre 0 et 100, avec 0 pour l'anesthésie la plus profonde et 100 pour le patient éveillé (par exemple BISTM, entropie). Si, comme dans l'exemple ci-dessus, N' = 2,83, un NSRI de 50 correspondrait à une tolérance à la laryngoscopie par 50% des patients (voir tableau 1), ce qui correspond à un choix raisonnable. Le facteur de croissance doit être fixé de telle sorte qu'on obtienne aussi bien une bonne plage de travail pour la plage d'anesthésie que pour la plage de réveil. Si la valeur si = 2,18, la tolérance à la laryngoscopie de 90% est représentée à un NSRI de (exactement) 20, et la plage de réveil (TOSS de 90% à 50%) est représentée à un NSRI d'environ 70 à 90. Pour un affichage pharmacocinétique/pharmacodynamique classique, utilisé en pratique clinique, il est proposé la configuration suivante pour mettre en oeuvre la présente invention : 1. Affichage du NSRI dans le temps, avec prévision pour l'avenir basée sur des dosages médicamenteux du moment ; 2. Affichage du NSRI avec des médicaments hypnotiques seulement (hypothèse qu'aucun opiacé n'a été administré et qu'il y a absence d'interaction), combiné dans l'affichage comme au point ci-dessus (mêmes axes) ; 3. Affichage de la concentration en principes actifs hypnotiques (sang / fin d'expiration et lieu d'effet) en axes séparés dans le temps avec prévision pour l'avenir ; 4. Affichage de la concentration d'un ou plusieurs opiacés (sang / lieu du principe actif) en axes différents dans le temps avec prévision pour l'avenir ; 5. Prévision de la possibilité d'introduire des marqueurs, colonnes et/ou lignes pour individualiser l'affichage des principes actifs ; et 6. Affichage d'une prévision de réveil (en particulier, affichage de l'instant de réveil prévu). En outre, les combinaisons suivantes peuvent être très utiles : 1. Affichage dans le temps de l'état hémodynamique (fréquence du pouls, pression sanguine) ; 2. Affichage dans le temps de paramètres EEG traités (par exemple BIS, entropie) ; et 3. Affichage dans le temps d'autres paramètres, pertinents pour l'anesthésie, de l'état multidimensionnel du patient. Les procédés selon l'invention peuvent être mis en oeuvre avec les dispositifs décrits ainsi qu'avec le dispositif d'anesthésie qui peut, par exemple, être conformé en appareil d'assistance respiratoire. Etant donné que les avantages décrits ci-dessus peuvent également être pleinement obtenus avec les dispositifs selon l'invention, il est ici expressément fait référence à la discussion ci-dessus qui les concernait, afin d'éviter des répétitions. La présente invention va maintenant être décrite plus en détail à l'aide du dessin annexé, les mêmes références désignant les mêmes structures et/ou composants. Sur le dessin : la figure 1 représente schématiquement et de façon simplifiée un dispositif selon l'invention, équipé d'un dispositif d'affichage ; la figure 2 représente le contenu d'un dispositif d'affichage selon 20 une forme de réalisation de l'invention ; la figure 3 montre une forme d'affichage selon l'invention ; et la figure 4 représente des valeurs du NSRI selon l'invention pour certains évènements préopératoires. La figure 1 représente, schématiquement et de façon simplifiée, un 25 dispositif 1 selon l'invention destiné à surveiller un patient. Ce dispositif 1 est, par exemple, conformé en dispositif d'anesthésie, mais l'invention ne se limite pas à un dispositif de surveillance d'une anesthésie. Le dispositif 1 présente deux pompes intraveineuses 3 et 5, destinées à deux anesthésiques, au moins l'une des pompes 3 et 5 d'administration intraveineuse pouvant également être 30 conformée en dispositif d'administration en anesthésique volatile. Le dispositif 1 présente, en outre, une interface 7 permettant d'entrer des données par l'intermédiaire d'un clavier non représenté, d'une souris ou similaire. Le dispositif 1 comporte, de plus, un système de gestion des informations 9 permettant d'établir une liaison entre le dispositif d'anesthésie, un système de 35 renseignements d'un hôpital, un réseau et similaire, afin de mettre à disposition des données pertinentes pour le cas considéré. Dans ce système de gestion des informations 9 parviennent également des données provenant des pompes intraveineuses 3, 5 ainsi que de l'interface 7. Les informations ou les données 11 sur le dosage d'un premier anesthésique par la pompe intraveineuse 3 sont fournies, dans le dispositif 1 selon l'invention, représenté à la figure 1, à un premier modèle pharmacocinétique 13. Les informations ou les données 15 sur le dosage d'un deuxième anesthésique administré par la pompe intraveineuse 5 sont fournies à un deuxième modèle pharmacocinétique 17. Un modèle pharmacodynamique 19 contient des informations ou des données sur le nom, le type ou l'identification du premier anesthésique utilisé, qui est administré par la pompe intraveineuse 3, ainsi que des données 23 comparables sur le deuxième anesthésique, administré par la pompe intraveineuse 5 . Les deux modèles pharmacocinétiques 13 et 17 ainsi que le modèle pharmacodynamique 19 peuvent contenir, en outre, des données démographiques 25 sur le patient anesthésié. Ces données démographiques 25 peuvent être entrées par l'intermédiaire de l'interface 7, mais peuvent également être mémorisées dans le système de gestion d'informations 9 et être interrogées. Par l'intermédiaire de l'interface 7 et/ou du système de gestion des informations 9, des observations cliniques 27 et d'autres évènements peuvent également être transmis(es) afin d'en faire une représentation dans un dispositif d'affichage 29. A cet effet, l'affichage 29 présente un dispositif 31 de marquage ou d'indication de l'entrée d'événements. Un dispositif de mémorisation 33 et un dispositif de restitution 35 sont ajoutés à l'affichage 29. Grâce au premier modèle pharmacocinétique 13 et au deuxième modèle pharmacocinétique 17 (qui peuvent être complétés par des modèles supplémentaires), des données 37, 39 calculées ou prévues, concernant les concentrations d'effet dans le temps des médicaments administrés, peuvent être transmises à l'affichage 29 pour être représentées sur un affichage 41 basé sur la concentration et/ou dans un affichage 43 basé sur le temps. Les données 45 transmises à l'affichage 29 par le modèle pharmacodynamique 19 û qui contient des données provenant des modèles 13 et 17 û voir le flux de données indiqué en pointillés à la figure 1 - servent à représenter des isoboles dans l'affichage 29, comme ceci va être expliqué ci-dessous en relation avec la figure 2. La figure 2 est une présentation possible, selon l'invention, 35 apparaissant sur le dispositif d'affichage 29 d'un dispositif de surveillance selon l'invention. Dans une partie supérieure de la représentation de la figure 2, référencée I., sont représentés, dans le temps (voir partie VI.), la fréquence du pouls (HR, Heart Rate), la pression artérielle moyenne (MAP) et la pression partielle de gaz carbonique en fin d'expiration (etCO2) . Dans la partie II., le BISTM est représenté comme mesure de la profondeur de l'hypnose. L'indice NSRI proposé par l'invention est représenté comme mesure de la profondeur de l'anesthésie, dans la partie III, avec une graduation allant de 0 à 100. La concentration dans le temps en sévoflurane est représentée à la partie IV, la concentration en rémifentanil, dans la partie V, est visible à tout moment pour l'anesthésiste, l'indication de Ce en [Vol%] ou ~o en [ng/ml] correspondant à la concentration au niveau du lieu d'effet concerné. La représentation de la figure 2 indique, à la partie VI, d'autres évènements portant les références 51, 53 et 55, qui peuvent correspondre à différents évènements qui peuvent intervenir au cours de l'anesthésie, comme une incision cutanée, une intubation, etc. Leur affichage, en contexte avec 15 d'autres informations comme la variation dans le temps, le dosage des médicaments, etc., peuvent fournir des informations importantes ou expliquer des rapports entre éléments. Comme on le distingue sous la partie VII , à droite sur la figure 2, il est également possible de tenir compte, dans l'affichage selon l'invention, de 20 représentations projetées dans l'avenir. Ainsi, dans un diagramme VIII basé sur la concentration, une concentration en sévoflurane et en rémifentanil est indiquée dans une isobole. Les valeurs situées dans le passé figurent en gras et portent la référence 57. Le rapport de concentration instantané des deux anesthésiques (sévoflurane et rémifentanil) est le point portant la référence 59. 25 Une prévision des concentrations en anesthésique et tolérances aux excitations prévues dans un futur proche (5 à 10 minutes) est facilement vue par l'anesthésiste, grâce à la courbe 61, représentée en moins gras, ainsi que grâce à la tendance figurée par la flèche 63. En ce qui concerne la représentation VIII, il est aussi fait référence à la demande de brevet déposée 30 sous le numéro 10 2006 053 856.0-32 par le même déposant, auprès de l'Office Allemand des Brevets et des Marques. La figure 3 montre deux représentations associées d'affichages produits lors de l'anesthésie du patient portant la désignation anonyme T0IG0300 . La représentation du haut de la figure 3 correspond à une 35 représentation telle qu'elle fait l'objet de la demande de brevet citée ci-dessus, déposée par le présent demandeur sous le numéro 10 2006 053 856.0-32. Pour l'expliquer, il convient donc de se reporter à la demande de brevet correspondante. La représentation du bas de la figure 3 est la courbe (65) du NSRI pendant la durée de l'anesthésie. Sur la représentation du bas, on distingue en outre deux bandes 67 et 69 hachurées. La bande 67 s'étend d'un NSRI de 20 à un NSRI de 50. La bande 69 s'étend d'un NSRI de 70 à un NSRI de 90. La plage portant la référence 67 représente une plage dans laquelle de 90 à 50% des patients tolèrent une laryngoscopie, dans cette forme d'exécution. La plage 69 représente une plage dans laquelle 90 à 50% des patients ne réagissent pas à des secousses ou lorsqu'on leur adresse la parole à voix haute. La figure 4 est une représentation, selon l'invention, du NSRI pour certains évènements préopératoires, à savoir l'intubation 71, l'incision cutanée 73 et l'extubation 75, pour des anesthésies sur 35 patients auxquels on a administré du propofol ainsi que du rémifentanil et du fentanyl. Une première plage hachurée 77 (qui correspond à la plage 69 de la figure 3) est délimitée par la TOSS 90% et par la TOSS 50% (tolérance aux manipulations et aux incitations verbales) et, pour que l'anesthésiste s'oriente plus facilement, elle est représentée de façon marquante (p.ex. en couleur) sur l'affichage. II en est de même pour une deuxième plage 79, également hachurée (qui correspond à la plage 67 de la figure 3), qui est délimitée par la TOL 90% et par la TOL 50% (tolérance à la laryngoscopie). Les références 81, 83 et 85 représentent les répartitions du NSRI pour les trois évènements 71, 73 et 75 sur les 35 patients. La représentation 87 montre la courbe de NSRI 65, dans le temps, d'un patient portant la désignation anonyme T24G0300 . La présente invention propose donc un procédé de surveillance d'un patient anesthésié ainsi qu'un procédé de détermination de l'effet combiné de différents anesthésiques utilisés. De plus, l'invention fournit des dispositifs permettant de mettre en oeuvre les procédés selon l'invention. Revendications 1. Dispositif de détermination d'un effet anesthésique 5 combiné (NSRI) sur un patient anesthésié au moyen d'une association de principes actifs caractérisé par : - un dispositif servant à déterminer la concentration de chaque principe actif au niveau du lieu d'effet ; - un dispositif servant à réunir les effets de tous les principes actifs, ~o en particulier à l'intérieur d'une classe de principes actifs utilisés ; et - un dispositif servant à déterminer l'interaction entre les principes actifs utilisés lors de l'anesthésie. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé par un 15 dispositif servant à déterminer l'interaction par extrapolation. 3. Dispositif selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par un dispositif servant à déterminer une puissance combinée (N) de l'effet anesthésique des principes actifs administrés, basée sur une efficacité 20 anesthésique moyenne des principes actifs administrés et sur un terme d'interaction. 4. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par un dispositif servant à indiquer l'interaction déterminée sous forme de 25 valeur comprise dans une plage de 0 à 100. 5. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par un dispositif (29) servant à afficher la puissance combinée (N). 30 6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par un dispositif (29) servant à afficher au moins une valeur de comparaison relative au déroulement de l'anesthésie et/ou à la capacité de réveil du patient. 7. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé 35 par un dispositif (29) servant à représenter tous les paramètres variables en fonction du temps, sur la courbe de temps. 8. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par un dispositif servant à représenter (61) une prévision de futures valeurs. 9. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par un dispositif servant à représenter une tendance (63) concernant l'évolution des valeurs calculées. 10. Dispositif de surveillance d'un patient anesthésié avec au moins un anesthésique, comportant un dispositif d'affichage (29) pour représenter des informations (11, 15) concernant l'anesthésique, caractérisé en ce qu'il comporte un dispositif de détermination d'un effet anesthésique considéré (NSRI) selon l'une des revendications 1 à 9 et en ce que le dispositif d'affichage (29) est conçu pour afficher, en outre, au cours de l'anesthésie, les états physiologiques (HR, MAP, etCO2) variables du patient. 11. Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dispositif d'affichage (29) est conçu pour afficher des informations pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques (11, 15) relatives à l'anesthésique administré. 12. Dispositif selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que le dispositif d'affichage (29) est conçu pour afficher l'historique posologique (IV., V.) de l'anesthésique. 13. Dispositif selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le dispositif d'affichage (29) est conçu pour afficher des informations correspondant à des évènements (51, 53, 55) de l'anesthésie. 30 14. Dispositif selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que le dispositif d'affichage (29) est conçu pour représenter tous les paramètres variables en fonction du temps, sur la courbe de temps (VI).25 15. Dispositif selon l'une des revendications 10 à 14, caractérisé en ce que le dispositif d'affichage (29) est conçu pour afficher les futures valeurs calculées (61). 16. Dispositif selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisé en ce que le dispositif d'affichage (29) est conçu pour afficher une tendance (63) d'évolution des valeurs calculées. 17. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé ~o en ce qu'il comporte des moyens conçus pour adapter l'anesthésie sur la base des variations d'au moins un paramètre, variable en fonction du temps, observé au cours de la surveillance.