Brevet FR2920023A1 — publié le 20090220

DÉRIVÉS DE L'INDOL-2-ONE DISUBSTITUES EN 3, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de l'indol-2-one disubstitués 5 en 3, leur préparation et leur application en thérapeutique. La ghréline est une hormone peptidique de 28 acides aminés produite de façon principalement dans l'estomac par un processus post- traductionnel après clivage de la pré-pro-ghréline (Kojima M, et al., Nature 1999; 402:656û60). La 10 ghréline est un ligand endogène du récepteur hypophysaire des sécrétagogues de l'hormone de croissance (GHSR1 a). GHSR est codé par deux exons : l'exon 1 code pour les domaines transmembranaires (TMs) 1-5 et l'exon 2 code pour TM6 et 7 du récepteur couplé à la protéine G (GPCR). 15 Les deux transcripts ont été identifiés dans la glande pituitaire et le cerveau : l'un codant pour le GPCR de longueur totale (GHS-Rla) et l'autre codant pour un récepteur tronqué (GHS-R1 b) auquel manquent TM6 et 7. Seul le sous-type GHSR1 a est activé par la ghréline et les mimétiques de la ghréline. GHS-R1 b est présent dans le foie et d'autres tissus périphériques mais sa fonction est inconnue 20 (Smith R.G. et al, Trends in Endocrinology and Metabolism, 2005, 16 No. 9). C'est un récepteur de type rhodopsine, à sept domaines transmembranaires de la famille A couplé à Gq/phospholipase C. Le récepteur de la ghréline peut aussi être couplé aux voies Gs/protéine kinase A dans certains tissus (Ueno, N. et al. Endocrinology, 2004, 145, 4176û4184 ; Kim, M.S. et al., Int. J. Obes. Relat. 25 Metab. Disord., 2004, 28:1264û1271). De façon intéressante, le récepteur de la ghréline présente la caractéristique peu commune de présenter une activité constitutive indépendante du ligand significative (Barazzoni, R. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 288: E228ûE235). Des niveaux faibles de l'expression de la ghréline ont été documentés dans 30 des tissus variés, tels que les intestins, le pancréas, les reins, le système immunitaire, le placenta, les testicules, les tissus pituitaires, l'hypothalamus (Horm. Res. 2003; 59 (3):109-17). Il a été démontré que la ghréline est impliquée dans la faim au moment des repas, et dans l'initiation des repas. Les niveaux circulants diminuent avec la prise d'alimentation et augmentent avant les repas, atteignant des concentrations suffisantes pour stimuler la faim et la prise de nourriture. Les ingestions de ghréline stimulent la prise de nourriture rapidement et de façon transitoire, principalement en augmentant les comportements d'alimentation appétante et le nombre de repas. La ghréline stimule la prise de nourriture à court terme de façon plus efficace que n'importe quelle autre molécule, à l'exception du neuropeptide Y, avec lequel elle est approximativement équipotente (Wren A.M., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001;86:5992û5.). Cependant, la ghréline est unique dans sa capacité à exercer cet effet, qu'elle soit injectée de façon périphérique ou centrale. C'est également la seule substance de mammifère qui a démontré sa capacité à augmenter l'appétit et la prise d'alimentation lorsqu'elle est administrée aux humains (Druce M.R., et al., /nt. J. Obes., 2005; 29:1130û6; Wynne K., et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16: 2111û8.). Au-delà de son rôle dans l'initiation des repas, la ghréline remplit également les critères établis d'une hormone liée à l'adiposité impliquée dans la régulation de la masse corporelle à long terme. Les taux de ghréline circulent en fonction des stocks énergétiques et manifestent des changements compensatoires en réponse aux modifications de la masse corporelle. La ghréline traverse la barrière hémato-encéphalique et stimule la prise de nourriture en agissant sur certains centres régulateurs classiques de la masse corporelle, tels que l'hypothalamus, le cerveau postérieur et le système compensatoire mésolimbique. L'administration chronique de ghréline augmente la masse corporelle par diverses actions concertées sur la prise de nourriture, la dépense énergétique et l'utilisation des ressources. L'ablation congénitale de la ghréline ou du gène du récepteur de la ghréline provoque une résistance à l'obésité induite par l'alimentation, et le blocage pharmacologique de la ghréline réduit la prise de nourriture et la masse corporelle. Les preuves existantes semblent favoriser le rôle de la ghréline à la fois dans l'initiation des repas à court terme et l'homéostasie énergétique à long terme, en faisant ainsi une cible attractive comme médicament pour traiter l'obésité et/ou les désordres de l'amaigrissement. La ghréline exerce également des actions à la fois physiologiques et pharmacologiques sur le pancréas endocrine. La ghréline bioactive acylée est produite dans la cellule-E, récemment décrite dans les îlots pancréatiques (Prado, Cl., et al., 2004, Proc. Nat/. Acad. Sci. USA, 101:2924-2929), fournissant potentiellement une source locale de ghréline qui agit sur les cellules 13 des îlots. Le blocage de cette fonction de la ghréline endogène par le biais d'un antagoniste pour ses récepteurs a diminué les concentrations de glucose à jeûn de façon prononcée, a atténué le mouvement glycémique et augmenté les réponses à l'insuline lors des tests à la tolérance au glucose, suggérant un rôle inhibiteur pour la ghréline dans le contrôle de la sécrétion de l'insuline (Dezaki, K., et al. 2004, Diabètes, 53:3142--3151). L'ablation de la ghréline chez les souris (souris ghréline -/-) augmente la sécrétion d'insuline dépendante du glucose par la cellule (3 du pancréas par réduction de l'expression Ucp2 et améliore la sensibilité à l'insuline périphérique (Sun Y. et al., 2006, Cell Metabolism, 3:379-386). Des antagonistes du récepteur de la ghréline pourraient ainsi réguler la faim, la prise de repas et leur fréquence, ainsi que, à long terme, le poids, notamment la prise de poids faisant suite aux régimes diététiques ou thérapeutiques. De plus, dans le cadre d'un traitement antidiabétique, les antagonistes de la ghréline pourraient être utiles pour maintenir l'équilibre entre insuline et le glucose et pour contrôler l'hyperphagie diabétique. Les antagonistes de la ghréline pourraient ainsi être utilisés comme agents anorexiques et/ou anti-obésité, ou encore dans le traitement du diabète et de ses effets. La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) : (I) dans laquelle : représente une simple ou double liaison, X représente ûN N- ou >CH-, étant entendu qu'au moins un des X, Y représente N ; Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par 10 un plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy, aryle, perhalogénoalkyle, alkyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ûC(=O)alkyle, -C(=O)aryle, alkyle ; 15 R2, R3, R4, identiques ou différents, situés sur l'une quelconque des positions disponibles du noyau phényle, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, perhalogénoalkyle, CN, aryle, hétéroaryle, OH, alcoxy, perhalogénoalkoxy , aminocarbonyle, 20 alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, étant entendu que au moins un des R2, R3, R4 est différent de H ; R5 représente un groupe alkyle ; 25 n représente 1 ou 2. Les composés de formule (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs 30 mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. 4 35 Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer un groupe C1-6 alkyle, plus particulièrement C1-4 alkyle qui peut représenter un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle ; - un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un groupe perfluoroalkyle : un groupe alkyle dont tous les atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que 20 précédemment défini; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer un phényle ou naphthyle; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 25 entre 2 et 10 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 3 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer les groupes furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, oxadiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furazanyle, thiadiazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ainsi que les groupes 30 correspondants résultants de la fusion avec un groupe phényle ; Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : représente une simple ou double liaison, et/ou X représente ûN Y représente >N- ou >CH- ; et ou étant entendu qu'au moins un des X, Y représente N ; et/ou Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, préférentiellement le chlore ou 10 le brome, et les groupes alcoxy, alkyle, aryle, trifluorométhyle ; et/ou R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ûC(=O)alkyle, -C(=O)aryle, alkyle ; et/ou R2, R3, R4, identiques ou différents, situés sur l'une quelconque des positions disponibles du noyau phényle, représentent indépendamment un atome 15 d'hydrogène, un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ou le brome, ou un groupe alkyle ou trifluorométhyle, étant entendu que au moins un des R2, R3, R4 est différent de H ; et/ou R5 représente un groupe alkyle; et/ou n représente 1 ou 2 ; 20 sous forme de base ou de sel d'addition à des acides, ainsi que sous forme d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un autre groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : 25 représente une simple ou double liaison, et/ou c~ X représente ûN Y représente >N- ou >CH- ; et ou étant entendu qu'au moins un des X, Y représente N ; et/ou Ar représente un groupe phényle ou naphtyle éventuellement substitué par 30 un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, préférentiellement le chlore ou le brome, et les groupes méthoxy, méthyle, tertbutyle, phényle, trifluorométhyle ; et/ou R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ûC(=O)méthyle, -C(=O)phényle, méthyle ; et/ou R2, R3, R4, identiques ou différents, situés sur l'une quelconque des positions disponibles du noyau phényle, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ou le brome, ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle, étant entendu que au moins un des R2, R3, R4 est différent de H ; et/ou R5 représente un groupe méthyle, éthyle ou 2-propyle; et/ou n représente 1 ou 2 ; sous forme de base ou de sel d'addition à des acides, ainsi que sous forme d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : (+) N-[5,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide (+) N-[4,6-Dichloro-3-(4-trifluorométhyl-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-ethyl-piperid in-1-.yl)-acétamide N-[4,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)-acétamide N-[4-trifluoromethyl-6-cyano-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]- 2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide (+) N-[1-Benzoyl-5,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide 3-(4-Chloro-phényl)-3-[2-(4-ethyl-pipérazin-1-yl)-acétylamino] -2-oxo-4-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1 H-indole-6-carboxamide N-[6-Chloro-3-(4-chloro-phényl)-1,5-diméthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide (+) N-[4,6-Dichloro-3-(4-trifluorométhyl-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-acétamide sous forme de base ou de sel d'addition à des acides, ainsi que sous forme 30 d'hydrate ou de solvat. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé qui suit : Schéma 1 : Hal" (V) Y Le composé de formule (I), dans laquelle R1 est différent de H et ù , R2, 5 R3, R4, R5, Ar, X, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) peut être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R1=H avec un composé de formule (Il) : R1-Hal (II) dans laquelle R1, différent de H est défini comme en formule générale (I) et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore selon des méthodes connues de l'homme du métier par exemple en présence d'une base, telle que K2CO3, NaH, t-BuO-K+, dans un solvant tel que le DMF, THF, dimethoxyéthane, le DMSO. Le composé de formule générale (I) dans laquelle R1=H peut être préparé selon l'une ou l'autres des variantes suivantes : Lorsque X=-N avec un composé de formule générale (IV) : ùR5 HN dans lesquelles Y, R2, R3, R4, R5, Ar, n sont tels que définis en formule générale (I). Cette réaction est généralement effectuée au moyen d'une base, organique ou minérale, telle que K2CO3, Na2CO3, la pyridine ou 4-diméthylaminopyridine, en présence de Nal ou KI, dans un solvant inerte tel que le DMF, le dichlorornéthane, le THF, le diméthoxyéthane ou le toluène. Le composé de formule générale (III) peut être préparé à partir d'un 25 composé de formule générale (V) : Hal (N) et d'un composé de formule générale (VI) : Hal" Hal' O (VI) dans lesquelles R2, R3, R4, R5, Ar sont tels que définis en formule générale 5 (I) et Hal' et Hal", identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'halogène, de préférence le chlore. Cette réaction est généralement effectuée au moyen de pyridine ou 4-diméthylaminopyridine dans un solvant tel que le toluène, benzène ou dichlorométhane, préférentiellement à température comprise entre la température 10 ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque X=-CH, ûN et d'un composé de formule générale (VII) : (VII) 20 dans lesquelles ù , R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) Cette réaction est généralement effectuée au moyen d'un agent d'halogénation, tel qu'un agent de chloration, par exemple les chlorures de phosphore, notamment PCI5, ou encore PCI3 ou POCI3. La réaction est généralement réalisée en présence de pyridine ou 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le DMF. Les intermédiaires de formule générale (V) sont connus et peuvent être préparés selon les procédés illustrés par le schéma qui suit : Schéma 2 : R3 O d R2 N H (VIII) c séparation des diastéréoisomères R4 NH2 b O -~ R3 O N H (V) e H (X) (v) : (+) ou (-) dans lequel R2, R3, R4 et Ar sont tels que définis en formule générale (I) et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore. A l'étape c du Schéma 2, on prépare un composé de formule (V) à partir d'un composé de formule (VIII) par barbotage d'ammoniac gazeux selon la méthode décrite dans la demande FR 2 714 378. On peut également préparer le même composé par réduction d'un composé de formule (X) selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple 5 au moyen du zinc dans un solvant tel que le méthanol. La préparation d'un composé de formule (X) de l'étape est décrite dans la demande FR 2 714 378. Un composé de formule (V) optiquement pur peut être synthétisé selon les étapes d et e du Schéma 3, telles que décrites dans la demande WO 03/008407. Les intermédiaires de formule générale (VIII) peuvent être préparés selon les procédés décrits dans la demande WO 03/008407 et illustrés par le schéma 3 : Schéma 3 : HO_ Ar R3/ O R2 N H (XII) (X111) 0 R3 R2 H (XIV) 10 H (VIII) dans lequel R2, R3, R4 et Ar sont tels que définis en formule générale (I) et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore. Les composés de formule générale (XIV) peuvent également être préparés par application ou adaptation des procédures décrites dans Journal of Heterocyclic Chemiistry, 43(4), 1031-1035; 2006. Ainsi les composés de formule générale (XIV) peuvent être préparés par 5 réduction d'un composé de formule (XV): (xv) dans laquelle R2, R3, R4 et Ar sont tels que définis en formule générale (I) et Alk représente un groupe alkyle. Généralement cette réaction est réalisée au moyen de fer, en milieu acide, par exemple au moyen d'acide acétique. 10 Le composé de formule générale (XV) peut être obtenu par réaction d'un composé de formule (XVI): (xvI) dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis en formule générale (I) avec un composé de forrnule (XVII) : Ar COOAIk (XVI I) dans laquelle Ar est tel que défini en formule générale (I) et Alk représente on groupe alkyle selon des méthodes connues de l'homme du métier et décrites dans Journal of Heterocyclic Chemistry, 43(4), 1031-1035; 2006, par exemple en présence d'une base telle que t-BuOK or NaH. Le composé de formule générale (VII) peut être préparé selon l'une ou l'autre des méthodes suivantes, illustrées par le schéma 4 : 15 20 Schéma 4 : 1) X= -CH HOOC H* (XXI I) Halte/ COOAIk 3) X= • CNCH2COOH ~ CN\Y-R5 HOOCC /Y-R5 H* ,R5 (XVIII) (XXIII) ()cXIV) Selon le prernier mode de réalisation, lorsque X=-CH Selon le second mode de réalisation, lorsque X=-N Selon le troisième mode de réalisation, lorsque X= ùces , le composé de formule (VII) peut être préparé par hydrolyse d'un composé de formule (XXIV) : CNAC Y-R5 ()(XIV) dans laquelle R5 et Y sont définis comme en formule générale (I), en milieu acide, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique concentré. Le composé de formule générale (XXIV) peut être préparé par réaction à partir du composé de formule générale (XVIII) 0\/ (XVIII) dans laquelle R5 et Y sont définis comme en formule générale (I), au moyen 20 du composé de forrnule générale (XXIII) : NC-CH2OOOH (XXIII) Généralement, cette réaction est réalisée dans un solvant tel que le THF. Selon un autre mode de réalisation les composés de formule générale (I) 25 dans laquelle R1 représente un group alkyle et R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) peuvent également être préparés selon le schéma 5 suivant : Schéma 5 : (xxv) (XXVI) 18 R2 \ ALK (XXVIII) R2 \ ALK (XXVI I) R5 Le composé de formule générale (XXV) peut être préparé par réaction d'un composé de formule (X111) avec un composé de formule (XIV) ALK-Hal (XIV), dans laquelle ALK représente un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore selon des méthodes connues de l'homme du métier par exemple en présence d'une base, telle que K2CO3, NaH, t-BuO-K+ dans un solvant tel que le DMF, THF, diméthoxyéthane, DMSO. En opérant ensuite par application des méthodes décrites ci-dessus pour les composés de formule générale (X111), (XIV), (X), (V), (III) et (I) des schéma 1, 2 et 3 on obtient les composés de formule générale (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) et (I). Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acidle. Le procédé selon l'invention peut éventuellement comprendre l'étape consistant à isoler le produit de formule générale (I) désiré. Dans les schémas 1, 2, 3, 4 et 5, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (III), (XXVIII) et (XXIX). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). 20 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. 25 Les mesures physico-chimiques ont été effectuées de la façon suivante : Les points de fusion ont été mesurés avec un appareil BUCHI B-540. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été enregistrés à 400 MHz sur un appareil Bruker équipé avec une console 30 Avance. Les déplacements chimiques sont rapportés en ppm par rapport à la fréquence du TMS. Touts les spectres ont été enregistrés à la température de 40 C Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: 10 15 s = singulet, sb =singulet large, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet. * = non intégrable à cause de l'interférence avec un pic large dû à l'eau. ** = non intégrable à cause de l'interférence avec un pic dû au solvant RMN. 5 L'HPLC a été effectuée au moyen d'un système ThermoElectron Surveyor équipé avec un détecteur à spectrométrie de masse à trappe d'ions ainsi que d'un détecteur à barre de diodes. Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à la 10 spectrométrie de masse (LC/UV/MS) sont les suivantes: Pour la partie chromatographie liquide trois systèmes chromatographiques différents sont utilisés: - système chromatographique A 15 Eluant A = H2O + 0,005% TFA - Eluant B = CH3CN. Gradient de 95% de A à 90% de B en 17 minutes, puis élution par 90% de B pendant 5 minutes. Débit 0,3ml/rninute 20 Injection de 2pL de solution à 0,lmg/ml dans un mélange CH3CN : H2O = 9 :1 - système chromatographique B Eluant A = H:20 + 0,01% TFA Eluant B = CH3CN 25 - Gradient de 98% de A à 95% de B en 10 minutes, puis élution par 95% de B pendant 5 minutes. - Débit 0,5m1/minute; température 40 C - Injection de 2pL de solution à 0,lmg/ml dans un mélange CH3CN : H20 = 9 :1 30 - système chromatographique C - Eluant A = H20 + 0.005 M Ammonium Acetate pH 6.5 - Eluant B = CH3CN. Gradient de 95% de A à 90% de B en 17 minutes, puis élution par 90% de B pendant 5 minutes. - Débit 0,3m1/minute Injection de 2pL de solution à 0,lmg/ml dans un mélange CH3CN : H2O = 9 :1 5 Les colonnes utilisées sont : - colonne Waters XTerra MS C18 2,1 x 50 mm 3,5 pm n 186000400 - colonne Waters XBridge C18 2.1x50 mm 2.5 pm n 186003085 - colonne Phenomenex Gemini C18 2.1x100 mm 5.0 pm n OOD-4435-BO 10 - colonne Waters Sunfire C18 2,1x100 mm 3,5 pm n 186002534 Les produits sont détectés en UV à 220 nm. Pour la partie spectrométrie de masse : 15 - Mode d'ionisation: électrospray positif (API-ES polarité+) -Balayage de 100 à 1200 uma La chromatographie en couche mince a été effectuée sur des plaques CCM de gel de silice de Merck. Le gel de silice pour la chromatographie sur colonne 20 flash est commercialisé par Biotage. Tous les solvants utilisés sont de pureté "reagent grade" ou "HPLC grade". Dans les exemples et préparations : AcOH et AcOEt représentent respectivement l'acide acétique et l'acétate 25 d'éthyle. MeOH, EtOH, tBuOH représentent respectivement méthanol, éthanol et terbutanol. Pf représente point de fusion. Préparation 1: Acide (1-méthyl-piperidin-4-yl) acétique (i) (1-Méthyl-piperidin-4-ylidene)-acétonitrile Dans un ballon, muni d'un agitateur magnétique et sous flux d'azote, on charge 9,36 g de K2CO3, 8, 89 ml de diéthyle(cyanométhyle)phosphonate dans 12 ml de THF et on laisse réagir 15 minutes à température ambiante puis on porte à reflux pendant 20 rninutes. On laisse refroidir et on ajoute goutte à goutte 6,5 ml de 1-méthyle-4-pipéridone. On laisse à reflux pendant 16 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On obtient 6,8 g d'huile. (ii) (1-Méthyl-piperidin-4-yl)-acétonitrile. Dans un ballon, muni d'un agitateur magnétique, on charge 1 g du produit obtenu à l'étape précédente dans 70 ml de méthanol. A 0 C, on ajoute à petites portions 7, 2 g de magnésium. On laisse sous agitation pendant 4 heures. On filtre pour éliminer les particules solides de magnésium et on évapore les eaux de filtration. On reprend le résidu avec une solution saturée de NaCl et on extrait avec le dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On obtient 450 mg d'huile. CCM: AcOEt 9 / MeOH 1, Rf=0.2 (iii) Acide (1-méthyl-piperidin-4-yl) acétique Dans un ballon, muni d'un agitateur magnétique, on charge 3,65 g du produit obtenu à l'étape (ii) dans 47 ml d'acide chlorhydrique concentré. On laisse à reflux pendant 20 heures.. On dilue avec de l'eau et on extrait avec le dichlorométhane pour éliminer les impuretés. On porte la phase aqueuse à pH 5-6 et on extrait au dichlorométhane. On évapore la phase aqueuse sous vide et on isole un solide blanc. On reprend avec de l'éthanol pour séparer le produit des sels. On évapore les eaux de filtration pour isoler 3,6 g de solide jaune pâle. CCM : MeOH 99/ NH4OH 1, Rf=0.2 Préparation 2: Acide (1-éthyl-piperidin-4-yl) acétique En opérant comme décrit dans la Préparation 1 mais en utilisant le 1-éthyle-4-pipéridone au lieu 1-méthyle-4-pipéridone on obtient le composé du titre. CCM : 100% MeOH, Rf=0.15 ; Préparation 3: Acide (4-éthyl-pipérazin-1-yl) acétique (i) éthyle (4-éthyl-pipérazin-1-yl)-acétate Dans un ballon, on charge 8,9 ml d'éthylpipérazine dans 91,5 ml de toluène. On ajoute goutte à goutte une solution de 4,1 ml de bromoacétate d'éthyle dans 11,6 ml de toluène. On laisse réagir à reflux à 110 C pendant une heure, on concentre à petit volume et on laisse au frigo pendant 3 heures. Il se forme un précipité blanc qui est filtré et lavé avec du dichlorométhane. On évapore les eaux de filtration; on obtient 7 g de produit attendu. CCM : AcOEt 1/ MeOH 1, Rf=0.45 (ii) Acide (4-éthyl-pipérazin-1-yl) acétique On ajoute 7 g du produit obtenu à l'étape précédente à 190 ml de HCI 6N et on laisse réagir 4 heures à reflux. On évapore à sec, on lave avec un mélange AcOEt 1 / EtOH 1 et on sèche le solide blanc obtenu. On obtient 7 g de produit attendu. CCM: 100% MeOH, Rf=0.2 Préparation 4: Acide (4-méthyl-pipérazin-1-yl) acétique En opérant comme décrit dans la Préparation 3 mais en utilisant la 1-30 méthylepipérazine au lieu de la 1-éthylepipérazine on obtient le composé du titre. CCM: 100% MeOH, Rf= 0.25 ; Préparation 5: (+) 3-Amino-5,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one (i) 5,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one A) Méthyl-(4-chlorophényl)-(4,5-dichloro-2-nitrophényl)-acétate On ajoute sous flux d'azote à une suspension à -10 C de 2,85 g de NaH à 60% dans 45 ml de DMF une solution de 5 g de 1,2-dichloro-4-fluoro-5-nitrobenzène et 4,4g de méthyl-4-chloro-phénylacétate dans 70 ml de DMF et on maintient la température à -5 C. On laisse réagir pendant 2 heures en laissant la température remonter à température ambiante. On verse sur de la glace, on ajoute une solution aqueuse de NH4CI à 10% et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée. On obtient 30 g d'huile brune que l'on purifie sur colonne avec Hex. puis un mélange Hex. /AcOEt 95/5 pour obtenir 3,18 g d'huile. B) 5,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique, sous flux d'azote, on charge 4,6 g du produit de l'étape A, 60 ml de méthanol, 15 ml de AcOH, 2,7 g de fer et on laisse à reflux pendant 1 h30. On verse sur de la glace et on ajoute une solution de NaHCO3 à 10% jusqu'au pH basique. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on filtre. On sépare la phase organique que l'on sèche, filtre et concentre. On obtient un solide que l'on reprend à l'isopropyléther et on filtre. On obtient 2,75 g de solide blanc. Pf : 214-215 C (ii) 5,6-dichloro-[[(1 R)-2-hydroxy-1-phényléthyl]amino]1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2one isomère A et isomère B A) 3-bromo-5,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one Sous flux d'azote on dissout 2,75g du produit de l'étape B précédente dans 100 ml de dichlorométhane. On refroidit dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte une solution de 3,93 g de PhMe3NBr3 dans 100 ml de dichlorométhane. On laisse réagir pendant 3 heures et on laisse remonter la température progressivement à température ambiante. On lave avec de l'acide chlorhydrique 1M et de l'eau. On sèche, filtre et concentre. On obtient 3,7 g d'huile. B) 5,6.-dichloro-[[(1 R)-2-hydroxy-1-phényléthyl]amino]1,3dihyd ro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one isomère A et isomère B Sous flux d'azote, on mélange 3,4 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml de chloroforme et 2,9 g de R-phénylglycynol. On laisse réagir 2 heures à température ambiante puis on ajoute 1,6 ml de DIPEA et on laisse agir à température. On filtre le solide formé, les eaux de filtration sont évaporées à sec et purifiées sur colonne avec l'éluant Hex. /AcOEt 7:3]. On obtient 1,8 g de produit moins polaire, isomère A (pf=79.8-80.5 C) et 2,2 g de l'isomère plus polaire B (pf=213.2 C) (iii) (+)-3-Amino-5,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one On met à réagir 1,8 g du produit obtenu dans l'étape précédente dans un mélange de 28 ml de dichlorométhane et 12 ml de méthanol. On ajoute 1,9 g de Pb(OAc)4 et on laisse réagir à température ambiante pendant 3 heures. On évapore à sec et on reprend avec de l'acétate d'éthyle puis on lave avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée. On reprend avec un mélange de 36 ml d'acide chlorhydrique 3N et 3,7 ml de méthanol et on laisse sous agitation pendant une nuit. On concentre et on dilue avec un mélange d'eau et de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses sont réunies, portées à pH basique avec une solution de NH3 aqueuse, et extraites avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée pour obtenir 540 mg de produit solide blanc. Pf=221 C ; alphaD=+32,5 , c=0.5 wt% MeOH Préparation 6: (-) 3-Amino-5,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one En opérant comme décrit dans la Préparation 5 (iii) mais en utilisant l'isomère B plus polaire obtenu à la Préparation 5(ii) au lieu de l'isomère A de la même préparation, on obtient le composé du titre. Alpha D= -23.6 , c=0.35 wt% MeOH. Préparation 7: 3-Amino-4,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4-chlorophényl)-indole-2-one (i) 4,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one a) 4-chloro-O-acyl-mandelic-chlorure Dans un ballon à deux cols muni d'un agitateur magnétique, on charge 10 g d'acide 4-chloro-dl--mandélique, 88 ml de dichlorométhane, 4,2 ml de chlorure d'acétyle. On fait réagir à 50 pendant 3 heures. Puis on ajoute 7,8 ml de chlorure de thionyle. On laisse réagir à reflux pendant 2 heures. On évapore sous vide et on obtient 13,7 g d'un liquide opaque. b) 4-chloro-N-3,5-phényl-mandelammide Dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur mécanique et sous flux d'azote, on charge 4,04 g de 3,5-dichloroaniline, 50 ml de toluène. On porte à 0 C. On ajoute alors 9, 6 g de carbonate de potassium. On ajoute lentement 6,8 g du produit obtenu à l'étape précédente dilué dans 10 ml de toluène. On laisse réagir à température ambiante pendant une heure puis on ajoute 4,15 mL de méthanol. On laisse réagir à 80 pendant 2 heures puis on verse une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée sous vide. On obtient 5,7 g de solide. c) 4,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on charge 22 ml d'acide sulfurique à 96% et 5 ml d'acide sulfurique fumant. On rafraîchit dans un bain de glace et on ajoute par petites portions 5,7 g du produit obtenu à l'étape précédente. On laisse ensuite réagir à température ambiante pendant 4 heures. On verse la réaction dans un bain de glace et on porte à pH basique avec une solution de NaHCO;3 puis avec une solution de soude concentrée. On extrait avec du dichlorométhane, on sépare la phase organique que l'on sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide pour obtenir 7,5 g d'un solide que l'on reprend dans l'éther éthylique. On filtre et on obtient 4,2 g de poudre. (ii) 3-Azido-4,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one A) 3-bromo-4,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one On obtient ce produit en opérant comme décrit au point (ii) A de la Préparation 5 mais en utilisant le composé obtenu à l'étape précédente. B) 3-Azido-4,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one Dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur mécanique et sous flux d'azote, on charge 550 mg du composé obtenu à l'étape précédente, dans 17 ml d'acétonitrile et 270 mg de NaN3. On porte à reflux pendant 2 heures et on reprend à l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, qui est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide pour obtenir 320 mg d'une résine qui est purifiée par flash chromatographie avec l'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15. On évapore la phase contenant le produit pour obtenir 220 mg d'un solide blanc. (iii) 3-Amino-4,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4chlorophényl)-indole-2-one Dans un ballon à deux cols muni d'un agitateur mécanique, on charge 220 mg du produit obtenu à l'étape précédente dans 5 ml de THF, 10 ml de méthanol, 170 mg de NH4CI, 80 mg de zinc. On laisse réagir à température ambiante pendant 3 heures. On filtre, le résidu est évaporé sous vide. On reprend avec de l'acétate d'éthyle, et on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sépare la phase organique qui est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On obtient 200 mg d'huile qui est purifiée par flash chromatographie avec l'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2. On obtient 74 mg de produit attendu]. CCM: Cyclohexane 6/ AcOEt 4, Rf=0.3 Préparation 8: (+)3-Amino-4,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4-trifluorométhylphényl) -indole-2-one (i) 3-Hydroxy-4,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4-trifluorométhylphényl)-indole-2one Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique et sous flux d'azote, on charge 1,8 g de magnésium pour Grignard dans 19 ml d'éther éthylique anhydre. Puis on ajoute un mélange de 8,9 ml de 4-bromotrifluorométhylbenzène dans 46 ml d'éther éthylique anhydre. On laisse sous agitation pendant une heure, puis on ajoute une solution de 5,7 g de 4,6-dichloro-1 H-indol-2,3-dione dans 100 mL de THF anhydre. On laisse agiter à température ambiante pendant 4 heures et demie. On ajoute de l'eau, et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique que l'on sèche sur Na2SO4, filtre et évapore sous vide. On reprend avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution de soude IN. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Le solide est repris avec de l'éther éthylique et filtré. On obtient 4,7 g de produit attendu. (ii) 3,5,6-trichloro-1,3dihydro-3-(4-trifluorométhylphényl)-indole-2-one Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et sous flux d'azote, on charge 1,2 g du produit de l'étape précédente, dans 8 ml de dichlorométhane. A 0 C, on ajoute 0,47 ml de pyridine et un mélange de 0,34 ml de SOCl2 dans 4 ml de dichlorométhane. On laisse réagir à température ambiante, puis on verse dans une solution aqueuse saturée de NH4CI. On sépare la phase organique qui est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. CCM: Hex.1/AcOEt 1, Rf=0.85 (iii) 4,6-dichloro-[ [(1S)-2-hydroxy-1-phényléthyl] amino] 1,3dihydro -3-(4-trifluoromethyl -phényl)-indole-2-one isomère A et isomère B En opérant comme décrit à l'étape (ii) A et B de la Préparation 5 mais en utilisant le composé de l'étape précédente et le (S) phénylglycinole au lieu du (R) 25 phénylglycinole on obtient les composées du titre. CCM: AcOEt cyclohexane 6, Rf=0.5 (isomère A), Rf=0.2 (isomère B) (iv) (+) 3-Amino-5,6-dichloro-1,3dihydro-3-(4-trifluorométhylphényl)-indole-2-one 30 On obtient ce composé en opérant comme décrit à l'étape (ii) B de la Préparation 5. Alpha D= +60 , c=0.25 wt% in MeOH Préparation 9: 3-Amino-1,5-diméthyl-6-chloro-1,3dihydro-3-(4-chlorophényl)-indole-2-one (i) 6-Chloro-3-(4-chloro-phényl)-3-hydroxy-1,5-diméthyl-1,3-dihydro-indol-2-5 one On prépare ce composé à partir du 3-Hydroxy-5-méthyl-6-chloro-1,3dihydro-3-(4-chlorophényl)-indole-2-one (composé obtenu selon le procédé décrit au point (i) de la Préparation 8), on en dissout 1,2 g dans 8 ml de DMF. On ajoute à 0 C, sous flux d'azote167 mg de NaH à 60%. Puis on ajoute 260 pl de 10 CH3I et on laisse réagir pendant 30 minutes. On verse dans l'eau et on extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée. On purifie sur colonne avec l'éluant Hex. /AcOEt 9/1 CCM: AcOEt 1/ Hex. 1, Rf=0.7 15 (ii) 6-Chloro-3-(4-chloro-phényl)-1,5-diméthyl-1,3-dihydro-indol-2-one On mélange 1 g du produit obtenu à l'étape précédente dans 4 ml de TFA et 1, 3 ml de HSiEt3 et on laisse réagir pendant une heure à 80 C. On verse dans l'eau et on porte à pH basique avec une solution aqueuse de NH3. On extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée. On 20 reprend avec de l'éther éthylique et on filtre. On obtient 688 mg d'un solide blanc. CCM: AcOEt 4/ Hex. 6, Rf=0.7 (iii) 3-Amino-1,5-diméthyl-6-chloro-1,3dihydro-3-(4-chlorophényl)-indole-2-one En opérant comme décrit dans la Préparation 7 aux points (ii) et (iii) mais en 25 utilisant le produit de l'étape précédent au lieu du produit obtenu à l'étape (i) de la Préparation 7 on obtient le composé du titre. CCM: AcOEt 1/ Hex. 1, Rf=0.5 Préparation 10: 30 Acide (1-éthyl••1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl) acétique (i) (1-éthyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-acétonitrile. Dans un ballon, muni d'un agitateur magnétique et sous flux d'azote, on charge 2,9 g de 1-éthyl-4-pipéridone, 3,3 g d'acide cyanacétique et 36 ml de toluène. On porte à reflux pendant 4 heures on éliminant l'eau à l'aide d'un appareil de Markusson. On évapore sous vide. On obtient 4,2 g d'huile. (ii) Acide (1-éthyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-4-yl) acétique En opérant comme décrit dans la Préparation 1 (iii) mais en utilisant le produit de l'étape précédente au lieu du produit de la préparation 1 (ii), on obtient 5 le composé du titre. CCM : MeOH 99/ NH4OH 1, Rf=0.2 RMN 1H : â (ppm, dmso-d6): 1.09 (t, J= 7.2Hz, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.62 (q, J= 7.2Hz, 2H), 2.68 û 2.76 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 3.11 (sb, 2H), 5.49 (m, 1H). 10 Les intermédiaires suivants de formule générale (XXVIII) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Ar :sont tels que définis dans le Tableau 1, ont également été préparés avec les méthodes utilisés pour les Préparations 5, 6, 7, 8 et 9. Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques préparations selon l'invention. Dans ce tableau : 15 - dans la colonne isomère , rac représente un mélange racémique, et (+) ou (-) représente l'un ou l'autre des stéréoisomères, - Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu et i-Bu représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle, et - Ph et Bn représentent respectivement des groupes phényle et benzyle. 20 TABLEAU 1 Préparation Ar R1 R2 R3 R4 isomère Analyses 11 c~ H 6-CI 5-CH3 H rac (M+H)+ = 307 12 X1û0 H 6-CI 5-CI H rac Cyclohexane 1/ AcOEt / \ 1, Rf=0. 27 13 H 6-CI 5-CH3 H rac Cyclohexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.3 14 a H 6-CI 5-CH3 H rac Cyclohexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.3 15 Cl H 6-CF3 H H rac Cyclohexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.3 16 H H 5-CH3 4-Cl rac Pf=220 C (M+H)+ =307 17 Cl H H 5CH3 4-CH3 rac Pf=200 C (M+H)+ =287 Préparation Ar R1 R2 R3 R4 isomère Analyses 18 H 6-CI H H rac Pf=251 C (M+H)+ =293 19 et H 6-CI 5-CH3 H rac Pf=255 C M =339 20 CI H H 5-CH3 H rac Cyclohexane 1/AcOEt 1, Rf=0.3 21 cI H 7-Br 6-Cl 5-CH3 rac Cyclohexane 1/AcOEt ci 1, Rf=0.3 22 ci H 6-CI 5-CH3 H rac Cyclohexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.3 23 a H H 5-CH3 4-CI rac Cyclohexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.3 24 ci H 6-CI 5-CH3 H rac Cyclohexane 1/AcOEt 1, Rf=0.3 25 H 6-CI 5-CH3 H rac Cyclohexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.27 Préparation Ar R1 R2 R3 R4 isomère Analyses 26 ci H 6-CH3 5-Cl H rac Cyclohexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.3 27 .0 ci H 6-Cl 5-Cl H rac (M+H)+ =327 28 fù H 6-I H 4-CF3 rac Cyclohexane 1/ AcOEt ci 1, Rf=0.3 29 H 6-CI 5-CI H rac Hexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.45 30 ci H 6-CI 5-Cl 4-Cl rac Pf=246 C M=359 31 de' H 6-CI 5-CI H rac Hexane1 /AcOEt 1 Rf=0.5 32 H 6-CI 5-Cl H rac (M+H)+ =369 33 H 6-CI 5-Cl H rac Hexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.45 34 H 6-CI 5-Cl H (-) Pf= 240 C Alpha D= -43 , c=0.25% in MeOH Préparation Ar R1 R2 R3 R4 isomère Analyses 35 CI H 7-CI 6-H 5-Cl rac Cyclohexane 1/AcOEt 1, Rf=0.3 36 N H 6-Cl 5-Cl H rac Pf=180 C 37 /ù\ ,F H 6-CI 5-CI H rac Cyclohexane AcOEt F 1, Rf=0.45 38 F H 6-Cl 5-CI H rac Cyclohexane 1/ AcOEt 1, Rf=0.3 39 CI H 6-CN 5-H 4-CF3 rac LCMS 40 H 6-CI 5-H 4-Cl rac Cyclohexane 1/AcOEt 1, Rf=0.3 41 NO2 H 6-Cl 5-CI H (+) Alpha D=+28 , c=0.25% in MeOH 42 cI H 6-CI H H (+) Alpha D=+19 , C=0.26% in MeOH 43 a H 6-CI H H (-) Alpha D=-23 , c=0.64% in MeOH Préparation Ar R1 R2 R3 R4 isomère Analyses 44 F H 6-CI 5-H 4-CI (+) Alpha D=+60 , c=0.25% F F in MeOH 45 H 6-Cl 5-CI H (+) Alpha D=+42 , c=0.25% in MeOH 46 -- ~~ H 6-CI 5-Cl H (+) M =348 )-N 47 H 6-F 5-H 4-F (+) Alpha D=+45 , c=0.25% in MeOH M =339 48 a H 6-CI 5-H 4-Cl (+) Alpha D=+99,2 , c=0.5% in MeOH 49 R- H 6-CI 5-H 4-CI (+) Alpha D=+92 , c=0.25% in MeOH 50 H 6-Cl 5-CH3 H (-) Alpha D=-91 , c=0.16% in HCI 3N 51 a H 6-CI 5-CH3 H (+) Alpha D=+104 , c=0.16% in HCI 3N 52 F F H 6-Cl 5-CI H (+) Pf=231 C Alpha D=+12.4 , c=0.5% in MeOH Exemple 1 : (+) N-[5,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide (i) 2-Chloro-N-[5,6-dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-acétamide : Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et sous flux d'azote, on charge 1,3 g du produit obtenu à la Préparation 5, 47 ml de toluène, 0,32 ml de pyridine et 0,31 ml de chlorure de chloroacétyle. On laisse réagir à 110 C pendant 4 heures, puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On obtient 900 mg de solide beige, purifié sur colonne par flash chromatographie au moyen du mélange cyclohexane 8/ acétate d'éthyle 2 pour obtenir 400 mg du produit attendu. CCM: Hex. 1/ AcOEt 1, Rf=0.5 (ii) (+) N-[5,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide: Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on charge 0,4 g du produit de l'étape précédente, 0,11 ml de N-méthylpipérazine (d 0,903), 0,14 g de carbonate de potassium, 0,07 g de iodure de sodium dans 8 ml de DMF. On laisse réagir à 60 C pendant 4 heures puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On obtient 240 mg d'huile que l'on reprend à l'éther thylique pour obtenir 140 mg de solide blanc. Les eaux de filtration sont purifiées par flash chromatographie au moyen de l'éluant acétate d'éthyle 9 / méthanol 1, puis acétate d'éthyle 7 / méthanol 3, de façon à isoler 40 mg de solide blanc. P.f. = 207.1-207.6 C ; [ap]= +141 , c=0.25 wt% McOH ; 1H NMR 8 (ppm, dmso-d6): 2.37 (sb, 3H), 2.50 û 2.74 (m, **), 2.94 - 3.16 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.70 (s, 1H). LCMS: (M+H)+ = m/z 467 uma Exemple 2: (+) N-[4,6-Dichloro-3-(4-trifluorométhyl-phényl)-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl]-2-(4-ethyl-piperidin-1-yl)-acétamide 1) Sous flux d'azote, on ajoute dans 4,4 ml de dichlorométhane anhydre refroidi dans un bain de glace, 172,84 mg de PCI5 puis on ajoute lentement 142,13 mg de l'acide de la Préparation 2. On laisse agir le mélange réactionnel à 0 C pendant 10 minutes puis à température ambiante pendant 3 heures. 2) D'autre part, on suspend sous flux d'azote 100 mg du produit de la preparation 8, dans 4,4 ml de dichlorométhane puis on ajoute 0,1 ml de pyridine. On refroidlit dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte la solution préparée en 1) et on agite à température ambiante pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On obtient 145 mg de solide orange, purifié sur colonne par flash chromatographie au moyen de l'éluant acétate d'éthyle 1 / méthanol 1 pour obtenir 85 mg de produit repris à l'isopropyléther de façon à obtenir 75 mg de produit solide blanc/rosé. P.f. =158-162 C ; [ad= +194 , c=0.125 wt% in MeOH, ; RMN 1H : 8 (ppm, dmso-d6): 0.97 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.07 ù 1.23 (m, 2H), 1.47 ù 1.67 (m, 3H), 1.71 ù 1.85 (m, 2H), 2.07 ù 2.22 (m, 2H), 2.27 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.78 (m, 2H), 6.90 (sb, 1H), 7.18 (sb, 11-1), 7.47 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.74 (sb, 1H); LCMS: (M+H)+ = m/z: 514 uma Exemple 3 : N-[4,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yI)-acétamide En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant le composé de la Préparation 4 au lieu du composé de la Préparation 2 et le composé de la Préparation 7 au lieu du composé de la Préparation 5 on obtient le composé titre. P.f. =248-251 C, ;LCMS: (M+H)+ = m/z 467 uma ; RMN 1H : 8 (ppm, dmso-d6): 2.16 (s, 3H), 2.24 ù 2.42 (m, 4H), 2.43 ù 2.57 (m, **), 2.98 - 3.12 (m, 2H), 6.92 (d, J= 1.8Hz, 1H), 7.18 (d, J= 1.8Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.78 (s, 1H Exemple 4 : N-[4-trifluoromethyl-6-cyano-3-(4-ch Ioro-phényl)-2-oxo-2,3-di hydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la Préparation 28 au lieu du produit de la Préparation 5 et la N-éthylpipérazine au lieu de la N-méthylpipérazine on obtient le composé titre. P.f. = 260-262 C; LCMS : (M+H)+ = m/z 506 uma; RMN 1 H : 8 (ppm, dmso-d6): 0.98 (t, J= 7.3Hz, 3H), 2.23 ù 2.42 (m, 6H), 2.42 ù 2.61 (m, **), 2.87 ù 3.17 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (sb, 1H), 7.91 (sb, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.12 (sb, 1H). Exemple 5: (+) N-[1-Benzoyl-5,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-20 indol-3-yl]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et sous flux d'azote, on charge 0,14 g du composé de l'exemple 1 dans 9 ml de DMF. A 0 C, on ajoute 0,01 g de NaH à 60%. Puis on verse goutte à goutte PhCOCI et on laisse agiter à température ambiante pendant 2h. On verse le mélange réactionnel dans 25 l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On obtient 120 mg d'huile, que l'on purifie sur colonne par flash chromatographie au moyen de l'éluant acétate d'éthyle 95 / méthanol 5, de façon à isoler 20 mg de solide blanc. P.f. =92-94 C; 1H RMN: 8 (ppm, dmso-d6): 2.16 (s, 3H), 2.24 ù 2.40 (m, 4H), 30 2.40 ù 2.50 (m, **), 2.94 ù 3.16 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.58 ù 7.66 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.14 (s, 1H); LCMS: (M+H)+ = m/z 571 uma Exemple 6 : 3-(4-Chloro-phényl)-3-[2-(4-ethyl-pipérazin-1-yl)-acétylamino] -2-oxo-4-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1 H-indole-6-carboxamide Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on charge 0,16 g du produit obtenu à l'exemple 4, 0,47 g de potasse et 7 ml de tBu-OH. On laisse réagir à 50 C pendant 5 heures. On filtre sur célite, on lave avec du THF. On évapore le filtrat sous vide que l'on reprend avec de l'acétate d'éthyle et qu'on lave avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. On isole 100 mg d'une huile, qui est purifiée par flash chromatographie avec l'éluant acétate d'éthyle 8/ méthanol 2. On isole 10 mg de solide blanc. 1H RMN: 8 (ppm, drnso-d6): 0.99 (t, J= 7.2Hz, 3H), 2.25 û 2.42 (m, 6H), 2.42 û 2.62 (m, **), 2.92 û 3.16 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (sb, 1H), 7.64 (sb, 1H), 7.84 (sb, 1H), 8.24 (sb, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.95 (sb, 1 H) ; LCMS : (M+H)+ = m/z 571 urna Exemple 7 N-[6-Chloro-3-(4-chloro-phényl)-1,5-diméthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-20 yl]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la Préparation 9 au lieu du produit de la Préparation 5, on obtient le composé titre. P.f. = 217-219 C ; RMN 1H : 8 (ppm, dmso-d6): 2.26 û 2.35 (m, 6H), 2.44 25 û 2.64 (m, **), 2.89 -- 3.15 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.25 û 7.33 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 8.71 (sb, 1H). LCMS: (M+H)+ = m/z 461 uma Exemple 8 30 (+) N-[4,6-Dichloro 3-(4-trifluorométhyl-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-2(4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-acétamide En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant le produit de la Préparation 10 au lieu du produit de la Préparation 2, on obtient le composé titre. P.f. = 155-156 C ; RMN 1H : 8 (ppm, dmso-d6): 1.03 (t, J= 7.2Hz, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.31 -- 2.65 (m, **), 2.80 û 3.05 (m, 4H), 5.46 (sb, 1H), 6.91 (d, J= 1.7Hz, 1H), 7.20 (d, J= 1.7Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 9.3 (s, 1H), 10.8 (s, 1H). LCMS: (M+H)+ = m/z 459uma Le tableau 2 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - dans la colonne stéréoisomère , rac représente un mélange racémique, et (+) ou (-) représente l'un ou l'autre des stéréoisomères, - dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base), - Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu et i-Bu représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle, et - Ph et Bn représentent respectivement des groupes phényle et benzyle. TABLEAU 2 Ex. N ùx\ Y Ar R1 R2 R3 R4 R5 n sel Iso- LCM ou mère P.F. 1 -N N- Cl H 6-CI 5-CI H Me 1 - (+) 167-168 C 2 CH I`J- ù/ Fs H 6-Ci H 4-Ci (+) 158162 C >N- Cl H 6-CI 5-Me H Me 1 - rac 256-258 C 3 -N N- Cl H 6-CI 5-Me H Me 2 - rac 130 C 5 -N N- Cl H 6-CI 5-Me HMe 1 - rac m/z= 447 6 -N N- Cl H 6-CI 5-Me H Me 1 - rac m/z= 447 Ex. N -X\ Y Ar R~ R2 R3 R4 R5 n sel Iso- LCM ou mère P.F. 7 -N NH 6-CI 5-CI H Me 1 - rac 263 C 8 ùces >N- \ H 6-CI H 4-CI Et 9 -N N- Cl H 6-CI 5-Me H Me 1 - rac 144 C 10 -N N- Cl H 6-CI 5-Me H Me 1 - (+) 152-153 C 11 -N N- CI H 6-CI 5-Me H Me 1 - (-) 185 C 12 -N N- H 6-CI 5-Me H Me 1 - rac 256 C 13 -N N- CI H H 5-Me 4-CI Me 1 - rac 282-284 C CI Ex. N ùX Y Ar R~ R2 R3 R4 R5 n sel Iso- LCM ou mère P.F. 14 -N N- Cl H 6-CI 5-Me H Me 1 - rac 229-232 C 15 -N N- H 6-Me 5-Cl H Me 1 - rac 267-269 C 16 -N N- CI H 6-CI 5-Me H Et 1 - rac 223-224 C 17 -N N- Cl H 6-CI 5-Cl H Me 2 rac 214-216 C 18 -N N- Cl H 6-CI 5-Cl H Me 1 - (-) 188-190 C 19 -N N- Cl H 6-CI 5-CI 4-CI Me 1 - rac 276-278 C 20 -N N- Cl H 6-1 H 4-CF3 Me 1 - rac 231-232 C Ex. N -X\ Y Ar R~ R2 R3 Ra R5 n sel Iso- LCM ou mère P.F. 21 -N N- H 6-CI 5-CI H Me 1 - rac 181-182 C 22 -N N- \ H 6-Cl 5-Cl H Me 1 - rac 237-238 C 23 -N N- Br H 6-CI 5-Cl H Me 1 - rac 291-294 C 24 -N N- Cl H 6-Cl 5-Cl H Me 1 - rac 293-294 C -N N- Cl H 6-CI 5-CI H Et 1 - rac 227-229 C 26 -N CH- Cl H 6-CI 5-Cl H Me 1 - rac 261-262 C 27 -N N- Cl H 6-CI H 4-CI Me 1 - rac 248-251 C Ex. N ùX Y Ar R1 R2 R3 R4 R5 n sel IsoLCM ou mère P.F. 28 -N N- Cl H 7-CI 5-CI H Me 1 - rac 260-261 C 29 -N N- / H 6-CI 5-CI H Et 2 - rac 189-190 C -N N- CF3 H 6-CI 5-CI H Me 1 - rac 267-269 C 31 -N N- C(CH)3 H 6-Cl 5-Cl H Me 1 - rac 207-209 C 32 -N N- Cl H 6-Cl 5-Me H Et 1 - (+) 158-159 C 33 -N N- Cl H 6-CI 5-Cl H Et 1 - (+) 160-163 C 34 -N N- F H 6-Cl 5-CI H Me 1 - rac 282-284 C Ex. N ùX Y Ar R~ R2 R3 R4 R5 n sel Iso- LCM ou mère P.F. -N N- F H 6-Cl 5-Cl H Et 1 - rac 274-275 C 36 -N N- ~, \\ H 6-Cl H 4-Cl Me 1 - (+) 157-158 C 37 -N NCl H 6- Cl H 4-Cl Et 1 - (+) 155 C 38 -N N- CF3 H 6-CI 5-Cl H Me 1 - (+) 255-256 C 39 -N N- CF3 H 6-Cl 5-CI H CH(CH3)2 1 - (+) 221 C -N N- Br H 6-Cl 5-Cl H Me 1 - (+) 292-294 C 41 -N NBr H 6-CI 5-CI H Et 1 - (+) 198-201 C Ex. N /- Y Ar R1 R2 R3 R4 R5 n sel Iso-LCM ou -x mère P.F. 42 -N N- CI H 6-CI 5-CI H Me 2 - (+) 214-216 C 43 -N N- /, \\ ùCûPh 6-Cl 5-Cl H Me 1 - (+) 92-94 C / C I v 6-CI 5-CI H Me 1 - rac 198 C 44 -N N- Cl ùCûph 0 -N NCl ùCûCH3 6-Cl 5-Cl H Me 1 - rac 225 C 0 46 -N N- Cl -CH3 6-CI 5-Me H Me 1 - rac 217-219 C 47 -N N- Cl ùCûCH3 6-CI 5-CI H Et 1 rac 93-94 C 0 48 -N N- Cl ùCûph 6-CI 5-Cl H Et 1 - rac 194-195 C 0 Ex. N t Y Ar R~ R2 R3 R4 R5 n sel Iso- LCM ou -X\ mère P.F. 49 -N N-ùC-CH 3 6-CI 5-CI H Me 1 - rac 223-224 C Br ~ -N N- / sùCI H 6-C I 5-CI H Me 1 - rac 293-294 C Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études in vivo. Essai in vivo Des rats mâles Cri CD BR (Charles River, Italie) pesant 150-175 g ont été logés dans une chambre à température (22 1 C), humidité (55 10%) contrôlées et un cycle lumière-obscurité de 12 heures pendant au moins 7 jours avant leur utilisation. La nourriture et l'eau étaient disponibles ad libitum. L'alimentation a été retirée 18 heures avant le sacrifice des animaux. Les rats ont été sacrifiés par dislocation cervicale, l'estomac a été retiré chirurgicalement, ouvert le long de la courbure la plus faible, et placés dans une solution de Krebs (de composition (mM) : NaCl 118, 4; KCI 4,7 ; CaCl2 2,5 ; NaH2PO4 3,7 ; MgSO4 1,2 ; NaHCO3 25 ; glucose 5,6). Le soin et le sacrifice des animaux ont été effectués selon le code éthique international de Sanofi-Aventis et les principes internationaux régissant le soin et le traitement des animaux de laboratoire (E.E.C. Directive 86/609, DJL358, 1, 12 décembre 1987). Des bandes d'environ 1 cm (5 mm de largeur) de fundus gastrique ont été coupées le long de l'axe longitudinal et suspendus dans 20 ml de bain rempli avec la solution de Krebs à 37 C et gazés avec un mélange gazeux de 95% 02-5% CO2. Les bandes ont été maintenues à une charge de repos de 1 g et après lavage de choline (précurseur de l'acétylcholine) 10 M et 10 M d'indométhacine (inhibiteur de prostaglandines synthétase) ont été ajoutés au milieu, pour réduire les contractions phasiques spontanées (Depoortere et al., Eur. J. Pharmacol. 515, 1-3, 160-168, 2003 ; Dass et al., Neurosciences 120, 443-453, 2003). Des contractions isotoniques ont été éveillées par stimulation par champ électrique. Deux électrodes de fil de platine ont été placées à la surface et au fond du bain d'organe et la stimulation par champ électrique a été réalisée par un stimulateur Power Lab (AD Instruments Pty Ltd. Castle Hill, Australie), couplé à un propulseur d'impulsion multiplex (Ugo Basile, Varese, Italie) (Fukuda et al., Scand. J. Gastroenterol. 12, 1209-1214, 2004). La stimulation supramaximale a été appliquée pour créer des contractions maximales (20 Hz, largeur de pulsation : 2 millisecondes ; 5 Volts ; trains de los toutes les 2 minutes, 150 mA). Ensuite, le courant a été réduit pour obtenir une stimulation submaximale (50% de réduction de la réponse contractile maximale). Les contractions ont été enregistrées par ordinateur avec un système d'enregistrement et d'analyse de données (Power Lab, Chart 5) relié à des transducteurs isotoniques (Ugo Basile, Varese, Italie) via des préamplificateurs (Octal Bridge Amp). Après stabilisation, des courbes cumulatives concentration-réponse de la ghréline (0,1 nM-1 p.M) ont été tracées, avec et sans incubation (temps de contact : 30 mn) des molécules antagonistes. La stimulation par champ électrique supramaximale a été utilisée pour chaque bande comme référence (100 %) pour classer les réponses par substance test. La concentration agoniste produisant 50% d'effet maximal (EC50) a été calculée en utilisant un modèle logistique à quatre paramètres selon Ratkovsky et Reedy (Biometrics, 42, 575-582, 1986), avec ajustement par régression non linéaire en utilisant l'algorithme de Levenberg-Marquard dans le logiciel Everstat. Les valeurs pKB des antagonistes ont été calculées selon l'équation de Cheng-Prusoff (Kenakin et al., Competitive Antagonism, Pharmacologic Analysis of Drug-Receptor Interaction, 3e edition, 331-373, Philadelphie, New York ; Raven: Lippincott, 1997). Les composés de formule (I) présentent une activité antagoniste du récepteur de la ghréline avec des CI50 qui varient del 0-6 à 10""M. Par exemple, les composés n 1 et 2 ont montré une CI50 de respectivement 5 10-8 M et 1 10-9M II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité antagoniste du récepteur de la ghréline. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments destinés à prévenir ou à traiter toute pathologie où le récepteur de la ghréline est impliqué. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I) ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être utilisés, chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de différentes affections ghréline dépendantes. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme agents anorexiques, pour réguler l'appétit, la prise de repas et leur fréquence, ainsi que, à long terme, le poids, notamment la prise de poids faisant suite aux régimes diététiques ou thérapeutiques. Les composés selon l'invention sont donc particulièrement utiles pour la prévention ou le traitement de l'obésité, des troubles de l'appétit, du diabète, la surcharge pondérale et/ou de leurs effets. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains, pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon 5 l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg 10 Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 15 Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Par voie parentérale, elle peut atteindre 0.01 à 10 mg/Kg/jour. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. 20 Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Associations possibles 25 La présente invention concerne également les combinaisons d'un ou plusieurs composés(s) selon l'invention de formule générale (I) avec un ou plusieurs ingrédient(s) actif(s). A titre d'ingrédient(s) actif(s) convenant auxdites combinaisons, on peut notamment citer les agents anti-obésité et antidiabétiques, ainsi que le 30 rimonabant, la metformine ou les sulfonylurées. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : (1) dans laquelle : représente une simple ou double liaison ; -cç X représente ûCH N- ou >CH- ; étant entendu qu'au moins un des X, Y 10 représente N ; Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy, aryle, perhalogénoalkyle, alkyle ; 15 R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ûC(=O)alkyle, - C(=O)aryle, alkyle ; R2, R3, R4, identiques ou différents, situés sur l'une quelconque des positions disponibles du noyau phényle, représentent indépendamment un 20 atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, perhalogénoalkyle, CN, aryle, hétéroaryle, OH, alcoxy, perhalogénoalkoxy , aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, étant entendu que au moins un des R2, R3, R4 est différent de H ; 25 R5 représente un groupe alkyle ; n représente 1 ou 2 ;sous forme de base ou de sel d'addition à des acides, ainsi que sous forme d'hydrate ou de solvat. 2. Composé selon la revendication 1 tel que dans la formule générale (I) : représente une simple ou double liaison ; X représente ûN N- ou >CH- ; étant entendu qu'au moins un des X, Y représente N ; et/ou Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, préférentiellement le chlore ou le brome, et les groupes alcoxy, alkyle, aryle, trifluorométhyle ; et/ou 15 R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ûC(=O)alkyle, -C(=O)aryle, alkyle ; et/ou R2, R3, R4, identiques ou différents, situés sur l'une quelconque des positions disponibles du noyau phényle, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ou le 20 brome, ou un groupe alkyle ou trifluorométhyle, étant entendu que au moins un des R2, R3, R4 est différent de H ; et/ou R5 représente un groupe alkyle; et/ou n représente 1 ou 2 ; sous forme de base ou de sel d'addition à des acides, ainsi que sous forme 25 d'hydrate ou de solvat. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2 tel que dans la formule générale (I) : 30 représente une simple ou double liaison ; X représente --N N- ou >CH- ; étant entendu qu'au moins un des X ou Y 35 représente N ; Ar représente un groupe phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, et les groupes méthoxy, méthyle, tert-butyle, phényle, trifluorométhyle ;R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ûC(=O)méthyle, -C(=O)phényle, méthyle ; R2, R3, R4, identiques ou différents, situés sur l'une quelconque des positions disponibles du noyau phényle, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle, étant entendu que au moins un des R2, R3, R4 est différent de H ; R5 représente un groupe méthyle, éthyle ou 2-propyle; n représente 1 ou 2 ; sous forme de base ou de sel d'addition à des acides, ainsi que sous forme 10 d'hydrate ou de solvat. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes choisi parmi les composés suivants : (+) N-[5,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-15 méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide (+) N-[4,6-Dichloro-3-(4-trifluorométhyl-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-ethyl-piperidin-1-yl)-acétamide N-[4,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)-acétamide 20 N-[4-trifluoromethyl-6-cyano-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2 ,3-d ihyd ro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide (+) N-[1-Benzoyl-5,6-Dichloro-3-(4-chloro-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yI]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide 3-(4-Chloro-phényl)-3-[2-(4-ethyl-pipérazin-1-yl)-acétylamino]-2-oxo-4trifluorométhyl-2,3-dihydro-1 H-indole-6-carboxamide N-[6-Chloro-3-(4-chloro-phényl)-1,5-diméthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-acétamide (+) N-[4,6-Dichloro-3-.(4-trifluorométhyl-phényl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-2-(4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid--1-yl)-acétamide 30 sous forme de base ou de sel d'addition à des acides, ainsi que sous forme d'hydrate ou de solvat. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend une étape consistant à faire réagir un composé de formule générale (V) : NH2 (V) dans laquelle R2, R3, R4, Ar sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Procédé selon la revendication 5 comprenant les étapes consistant à : -faire réagir ledit composé de formule générale (V) avec un composé de formule générale (VI) : O (VI) dans laquelle Hal' et Hal", identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'halogène ; - puis faire réagir le composé de formule générale (III) obtenu Hal" avec un composé de formule générale (IV) : r--\yùR5 HN ` 'n (IV) dans lesquelles R2, R3, R4, R5, Y, Ar, n sont tels que définis en formule 20 générale (I), et Hal" représente un atome d'halogène ; Hal" Hal'- suivie éventuellement de l'étape consistant à faire réagir le produit de formule (I) obtenu dans laquelle X représente -N 7. Procédé selon la revendication 5 comprenant l'étape consistant à faire réagir ledit composé de formule générale (V) avec un composé de formule 10 générale (VIII) : HOOC~y-R5 (VIII) dans laquelle , X, Y, R5 et n sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, suivie éventuellement de l'étape consistant à faire réagir le produit de formule (I) 15 obtenu dans laquelle RI est égal à H, avec un composé de formule (II) : R1-Hal (II) dans laquelle R1, différent de H est défini comme en formule générale (I) et Hal représente un atome d'halogène. 20 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend une étape consistant à faire réagir un composé de formule générale (XXVIII) : NH2 N R2 ALK (XXVIII) dans laquelle R2, R3, R4, Ar sont définis selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 4 et ALK représente un groupe alkyle. 9. Procédé selon la revendication 8 comprenant les étapes consistant à : -faire réagir ledit composé de formule générale (XXVIII) avec un composé de formule générale (VI) : O (VI) dans laquelle Hal' et Hal", identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'halogène ; - puis faire réagir le composé de formule générale (XXIX) obtenu Hal" (XXIX) avec un composé de formule générale (IV) : / \ yùR5 HN, ,n (IV) dans lesquelles R2, R3, R4, R5, Y, Ar, n sont tels que définis en formule générale (I), et Hal" représente un atome d'halogène. 10. Procédé selon la revendication 8 comprenant l'étape consistant à faire réagir ledit composé de formule générale (XXVIII) avec un composé de formule générale (VII) : HOOCX YùR5 (VII) dans laquelle , X, Y, R5 et n sont définis selon l'une quelconque des Hal" Hal' 5 10 15revendications 1 à 4. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10 comprenant l'étape ultérieure consistant à séparer le composé de formule générale (I) désiré. 12. Composé de formule (III) : (III) dans laquelle R2, R3, R4, Ar sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène. dans laquelle R2, R3, R4, Ar sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et ALK représente un groupe alkyle. 14. Composé de formule générale (XXIX) : Hal" N R2 ALK (XXIX) dans laquelle R2, R3, R4, Ar sont définis selon l'une quelconque des R3 13. Composé de formule générale (XXVIII) : NH2 N R2 ALK (XXVI I I) 60 Halrevendications 1 à 4 , ALK représente un groupe alkyle et Hal" représente un atome d'halogène. 15. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 4 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'obésité, le diabète, les troubles de l'appétit et la surcharge pondérale. 18. Combinaison comprenant un ou plusieurs composés(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 avec un ou plusieurs ingrédient(s) actif(s). 20