Brevet FR2914642A1 — publié le 20081010

PROCEDE DE PREPARATION DE TAXANES 3'-N-SUBSTITUES A PARTIR DU PACLITAXEL La présente invention concerne un procédé de préparation de taxanes 3'-N-substitués, à partir du paclitaxel, notamment un procédé de préparation du docétaxel 5 à partir du paclitaxel. Des procédés de préparation de taxanes 3'-N-substitués et notamment du docétaxel, ont déjà été largement décrits. Cependant les procédés décrits ne sont pas toujours mis en oeuvre à partir d'une matière première facilement accessible, ou ne sont pas aisément industrialisables. 10 Le paclitaxel est maintenant largement disponible sur le marché, ce qui, outre son iintérêt thérapeutique, peut en faire une matière première intéressante, facilement accessible et d'une pureté constante et reproductible. Dans la demande internationale WO 2006/090056 a été décrit un procédé de préparation du docétaxel à partir du paclitaxel dans lequel une première étape de 15 déacétylation du paclitaxel est conduite par action d'un peroxyde en milieu basique dans l'eau ou dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les alcools ou les solvants chlorés. Cette étape est suivie d'une étape de protection des fonctions hydroxy libres, de débenzoylation, de fonctionnalisation de l'amine et le cas échéant de libération des fonctions hydroxy. Ce procédé présente cependant l'inconvénient d'être mis en oeuvre 20 dans des conditions de déacétylation qui ne sont pas toujours appropriées du point de vue industriel et qui peuvent s'avérer dangereuses lorsque le procédé est réalisé à grande échelle. Dans la demande internationale WO 96/23780 a été décrit un procédé qui consiste à préparer l'amine primaire du paclitaxel et sa conversion en paclitaxel ou en d'autres 25 dérivés de taxanes, notamment le docétaxel. Cependant, les essais ne sont jamais conduits en vue de préparer une amine primaire du 10-déacétyl paclitaxel protégé sur les fonctions hydroxy en positions -7, -10 et -2', et la conversion d'une telle amine en docétaxel protégé en positions -7, -10 et -2' ni par la suite en docétaxel n'est décrite. La mise en oeuvre du procédé décrit est difficilement transposable au niveau industriel. 30 Il a été maintenant trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'on pouvait préparer des taxanes 3'-N-substitués à partir du paclitaxel en passant intermédiairement par une étape de déacétylation plus facilement industrialisable. Plus particulièrement, le procédé selon l'invention met en oeuvre les étapes suivantes : a) déacétylation du paclitaxel de formule : R ',Brevet 2590025030 - 04 02 07 doc - 3 avril 2007 - 1/ 15 AcO OH HO BzO AcO par action d'un peroxyde, sans adjonction de base, puis b) protection des fonctions hydroxy libres, respectivement en position -7, -10 et -2', c) débenzoylation de l'amine en position -3' en une amine primaire, dérivée de la 10-déacétylbaccatine dont les fonctions hydroxy en position -7, -10 et -2' ont été préalablement protégées, d) fonctionnalisation de l'amine par un radical approprié pour obtenir un taxane 3'-N-substitué de formule générale : NHR O" dans laquelle X représente des radicaux protecteurs ou des atomes d'hydrogène, et R représente le reste d'un taxane pharmaceutiquement actif, puis, le cas échéant, e) libération des fonctions hydroxy initialement protégées pour obtenir un taxane 3'-N-substitué de formule : NHR HO OH O (1) HO = BzO AcO Selon un mode préféré de l'invention, le procédé conduit à des taxanes 3'-N-substitués dans lesquels R-NH- est une fonction amide ou carbamate, de préférence pour laquelle R est un radical alkyloxycarbonyle, acyle, alkénylcarbonyle, alkynylcarbonyle, cycloalkylcarbonvle ou arylcarbonyle, à l'exception de représenter benzoyle. les radicaux R pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs R 'Brecets'2590025930 - 04 02 07 doc.- 3 avril 2007 - 2 15 3 atomes d'halogène ou par des radicaux alkyle, alkoxy ou trifluorométhyle. Et selon un mode encore préféré de l'invention le procédé conduit au docétaxel dans lequel R-NH- est t . butoxycarbonyl amino. Dans la définition ci-dessus, le terme acyle signifie un radical alkylcarbonyle ; le terme aryle signifie un radical aromatique carbocyclique ou hétérocyclique. Les dérivés de taxane de formule (I) sont connus et notamment décrits dans les brevet ou demandes de brevets EP 253738, EP 617018, EP 735036 et US 5,272,171. Selon l'invention, la déacétylation de l'étape a) s'effectue par action d'un peroxyde, sans adjonction d'une base. Il est entendu que la réaction de déacétylation du paclitaxel en l'absence d'une base est nouvelle et entre aussi dans le cadre de la présente invention. Il est également entendu que l'utilisation de la réaction de déacétylation du paclitaxel sans adjonction de base pour la préparation de taxanes 3'-N-substitués à partir du paclitaxel, entre aussi dans le cadre de l'invention. Selon un mode préféré de l'invention, l'utilisation de la réaction de déacétylation sans adjonction de base pour la préparation de docétaxel à partir du paclitaxel entre aussi dans le cadre de la présente invention. Le peroxyde utilisé est choisi parmi les peroxydes habituellement utilisés en milieu industriel et qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment il est choisi parmi le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de tert.butyle, le peroxyde d'acétyle, le peroxyde d'azote, le peroxyde de baryum, le peroxyde de benzoyle, le peroxyde de calcium, le peroxyde de 2,2'-bis-tert-butylbutane, peroxyde de 2,2'-bis-tert-butylpropane, le peroxyde de cyclohexanone, le peroxyde de diacétyle, le peroxyde de 2,4-dichlorobenzoyle, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de lauroyle, le peroxyde de lithium, le peroxyde de magnésium, le peroxyde de manganèse, le peroxyde de methylcétone, le peroxyde de methylisobutylcetone, le peroxyde de plomb, le peroxyde de sodium, le peroxyde de strontium, le peroxyde d'urée, le peroxyde de zinc, le peroxyde d'uranium, l'acide métachloroperbenzoïque ou un sel de l'acide monoperoxyphtalique. De préférence on utilise le peroxyde d'hydrogène. La réaction s'effectue dans l'eau ou dans un solvant organique comme les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes. cumène), les hydrocarbures non aromatiques (alcanes, alcènes), les alcools (méthanol, éthanol, glycols...), les nitriles (comme l'acétonitrile) les cétones (acétone, méthyéthylcétone...), les esters (acétates, les agrosolvants) les éthers (éther éthylique, tétrahydrofurane, dioxane, éthers de glycols .), les hydrocarbures halogénés (chlorés comme le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme. bromés ou fluorés), et tous autres solvants organiques compatibles, qui n'altèrent pas la molécule, comme les amines, les amides ou les terpènes, à une température comprise entre 0 et 50 C. de préférence à une température comprise entre 20 et 25 C. On opère avantageusement sous atmosphère d'azote. R 11revets'2259001.25930 - 04 02 07 doc- 3 avril 2007 - 3; 15..DTD: 4 L'étape b) de protection des radicaux hydroxy respectivement en -7, -10 et -2' par des radicaux protecteurs X s'effectue selon toutes les méthodes connues et utilisées dans la chimie des taxanes et pour lesquelles la mise en place des radicaux protecteurs et leur élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, les radicaux protecteurs d'hydroxy peuvent être choisis parmi les radicaux silylés comme les groupements trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquelles les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 C en chaîne droite ou ramifiée et aryle est de préférence phényle, par exemple des radicaux triéthylsilyle ou triméthylsilyle, ou des radicaux chlorés comme les radicaux trichloroalkyloxycarbonyle par exemple trichloréthoxycarbonyle notamment trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou 1richlorométhylpropoxycarbonyle notamment (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle. Notamment on fait agir un halogénure de trialkylsilane, dialkylarylsilane, alkyldiarylsilane ou de triarylsilane (par exemple le chlorure), en présence d'une base azotée comme par exemple la triéthylamine, la diméthylaminopyridine, la pyridine ou ]'imidazole, dans un solvant organique comme un amide (diméthylformamide par exemple). De préférence on opère sous atmosphère d'azote. L'étape c) de débenzoylation de la fonction amine, en une amine primaire, peut être mise en oeuvre selon la méthode décrite par Kingston, Tetrahedron Letters, 40, 189-192 (1999) incorporée ici à titre de référence, notamment en utilisant un alcoolate de métal alcalin ou alcalino-terreux comme par exemple le méthanolate de magnésium ou l'éthanolate de magnésium. De préférence on utilise le méthanolate de magnésium. Selon un autre mode de réalisation de l'invention l'étape c) de débenzoylation de la fonction amine, en une amine primaire, peut être également mise en oeuvre par action d'une quantité réductrice de réactif de Schwartz : Cp2ZrHCI (hydrochlorure de zirconocène) pour lequel Cp signifie cyclopentadiènyle suivie de l'hydrolyse de I'imine obtenue. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 15 et 25 C, de préférence sous atmosphère d'azote. L'hydrolyse de l'imine est conduite en milieu acide minéral-aqueux en solution dans un solvant protique choisi parmi de alcools ou des éthers. L'acide minéral peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. Le solvant protique peut être avantageusement choisi parmi un alcool (par exemple l'éthanol, le méthanol...), ou un éther (par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxane). Il est entendu que lorsque l'on opère sur un dérivé de paclitaxel dont les fonctions hydroxy en -7, -10 et -2' ont été protégées par des radicaux silylés, lesdits radicaux sont éliminés simultanément à la réaction d'hydrolyse. F. IBrevet_c.2590012_5930 - 04 02 07 doc - 3 avril 2007 - 4/15 L'étape d) de fonctionnalisation de l'amine par un radical R s'effectue selon les méthodes connues de formation des carbamates ou des amides à partir d'une fonction amine, qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment lorsque R est un radical alkyloxycarbonyle éventuellement substitué, on peut faire agir l'anhydride de l'acide 5 alkyloxycarboxylique correspondant sur l'amine primaire de formule générale : NH2 0 t,,. dans laquelle X représente des radicaux protecteurs tels que définis ci-dessus ou représente des atomes d'hydrogène, en opérant dans les conditions habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment on opère à pH contrôlé de 7,5, par 1 o addition de soude, dans un alcool comme le méthanol ou en milieu hydroorganique eau/ester (eau/acétate d'éthyle par exemple), en présence d'un carbonate ou d'un bicarbonate (bicarbonate de sodium par exemple). Lorsque l'on veut obtenir le docetaxel, on opère par addition de di-tert.butyldicarbonate. Lorsque R est un radical acyle, alkénylcarbonyle, alkynylcarbonyle, 15 cycloalkylcarbonyle ou arylcarbonyle éventuellement substitués, on fait agir un dérivé réactif de l'acide correspondant, comme un halogénure d'acide ou un ester réactif, sur l'amine de formule générale (III), en présence d'un agent de condensation, dans les conditions habituelles de formation des amides, qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Selon l'invention, le paclitaxel utilisé comme produit de départ peut être 20 avantageusement préparé à partir de la 10-déacétylbaccatine selon une réaction one-pot impliquant les 3 étapes successives de protection du radical hydroxy en position -7, d'acétylation du radical hydroxy en position -10, et de cristallisation du dérivé de baccatine III obtenu, suivies de la condensation de l'acide (4S,5R)-3-N-benzoyl-2RS-méthoxy-4-phényl-1,3-oxazolidine-5-carboxylique de formule : 25 MeO Bz OH R ". Brevets',2 5 9001.2 5 93 0 - 04 02 07.doc - 3 avril 2007 - 5'15 Ph 0 par estérification en position -13 du dérivé de 10-acétylé obtenu de formule générale : HO. dans laquelle Z est un radical protecteur, pour obtenir un dérivé de formule générale : BzO AcO dans laquelle Z est un radical protecteur, puis ouvre l'oxazolidine de la chaîne latérale cyclique et libère simultanément le radical hydroxy en position -7 de son radical protecteur et purifie éventuellement le paclitaxel ainsi obtenu. Le radical protecteur Z est choisi parmi des radicaux protecteurs habituellement utilisés dans la chimie des taxanes et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, les radicaux protecteurs d'hydroxy tels que cités précédemment pour X. Les conditions opératoires de la préparation du paclitaxel utilisé comme produit de départ, à partir de la 10-déacétylbaccatine, sont décrites dans la demande internationale WO 94/07878. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre la présente invention. Exemple Préparation du 10-désacétylpaclitaxel Dans un tricol de 250 ml équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit successivement du paclitaxel (0,5 g), de l'acétonitrile (50 ml) et de l'eau oxygénée à 35 % (50 ml). La solution est agitée à 50 C pendant environ 44 heures et l'avancement de la réaction est contrôlé par CCM (éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane 70/30 v/v). Lorsque la réaction est complète, on ajoute de l'eau (50 ml) afin de stopper la réaction. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec du dichlorométhane (200 ml) puis lavé avec un mélange d'eau (100 ml) et d'une solution de chlorure de sodium saturée (100 R 13revet,25900,25930 - 0402 07 doc - 3 avril 2007 - 6/15 MeO Bz Ph O AcO OZ HO - ml). La phase aqueuse est décantée et extraite avec du dichlorométhane (200 ml). Les phases organiques sont ensuite réunies et séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées et concentrées sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'une mousse jaune pâle (0,48 g) dont la pureté HPLC est de 72,8 %. La mousse précédemment obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice. -Matériel : - Colonne en verre : Hauteur : 27 cm et diamètre : 2,2 cm. - Pompe micropump. 1 o Lampe UV. - Plaque CCM (AE/CY 70/30 v/v). - Evaporateur rotatif : RV4. - Support : - SiO2 15-40 m : 25 g. 15 - Hauteur de lit : 17 cm. - Conditionnement : acétate d'éthyle / cyclohexane 60/40 (150 ml). -Injection : - 0,48 g dans du dichlorométhane (2,5 ml). - Elution : 20 - Acétate d'éthyle / cyclohexane 60/30 (600 ml). - Volume des fractions retenues (300 ml). Les fractions retenues sont concentrées sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'une mousse blanche (0,32 g, soit un rendement de 67 %) dont la pureté HPLC est de 95,2 %. 25 Préparation du 2',7,10-tris(triéthylsilyl)paclitaxel : Dans un tricol de 10 ml, le 10-désacétyl paclitaxel (100 mg, 0,123 mmol) en solution dans 1 ml de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d'azote, est additionné de chlorure de triéthylsilane (206 pl, 1,23 mmol, 10 éq.) et d'imidazole (100 mg, 1,47 mmol, 12 éq.). Le mélange réactionnel est chauffé à 57 C pendant 7 heures. 30 Après être revenu à température ambiante, le mélange est dilué avec 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau (20 ml), séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie (cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20). Les fractions réunies sont concentrées sous pression réduite (106 mg) pour donner 106 mg (75%) du produit attendu. 35 CCM : Rf = 0,3 (cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20). Spectre de masse : m/z = 1176,53 IM+Na]+ R VBreveis'25900'S 5930 -01 02 07 doc - 3 avril 2007 - 7/ 15 8 RMN IH (CDCI3, 400 MHz) b (ppm) : 0,39-0,85 (m, 27H, 9 x CH3) ; 0,95-1,02 (m, 18H, 9 x CH2) ; 1,18 et 1,22 (2s, 6H, C1-13-16 et CH3-17) ; 1,68 (s, 3H, CH3-19) ; 1,69 (s, 1H, OH-1) ; 1,86 (s, 3H, CH3-18) ;1,92 (m, 1H, H6-B) ; 2,13 ù 2,39 (m, 2H, CH2-14) ; 2,53 (s, 3H, AcO-4) ; 2,54 (m, 1H, H6-A) ; 3,86 (d, 1H. J = 7,0Hz, H3) ; 4,20 ù 4,32 (2d, 2H, J = 8,4Hz, H20) ; 4,40 (m, 1H, H7) ; 4,69 (d, 1H, .l = 2,0Hz, H2') ; 4,93 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H5) ; 5,16 (s, 1H, H10) ; 5,66 ù 5,70 (m, 2H, H2 + H3') ; 6,22 (t, 1H, H13) ; 7,14 (d, 1H, J = 8,7Hz, NH) ; 7,32 ù 7;43 (m, 7H, m-PhCONH, Ph) ; 7,45-7,53 (m, 3H, m-PhCOO et p-PhCONH) ; 7,60 (t, 1H, J = 7,4Hz, p-PhCOO) ; 7,77 (d, 2H, J = 7,1 Hz, o-PhCONH) ; 8,12 (d, 2H, J = 7,2Hz, o-PhCOO). Préparation du N-débenzoyl-10-désacétylpaclitaxel : Dans un ballon de 10 ml, à une solution de 2',7,10-tris(triéthylsilyl)paclitaxel (62 mg, 0,0537 mmol) dans 620 !al de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote, est additionné le réactif de Schwartz (Cp2ZrHCI 41,5 mg, 0,161 mmol, 3 éq.). Après une heure d'agitation à une température de 24 C, le mélange réactionnel est homogène. On verse le mélange après 30 minutes d'agitation supplémentaires dans 15 ml de cyclohexane refroidi (4 C). Un voile blanc se forme. Du cyclohexane froid est ajouté (10 ml). On laisse 1h30 à 4 C avant de filtrer. Le filtrat est concentré à sec puis solubilisé dans 3,1 ml de méthanol. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN (268 pl, 0,268 mmol, 5 éq.) est ajoutée. Après 3 heures d'agitation, 2 équivalents supplémentaires d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés (107 pl, 0,107 mmol, 2 éq.). Le mélange est dilué avec du cyclohexane (20 ml). La phase organique est lavée à l'eau (20 ml). L'addition de 5 ml d'acétate d'éthyle permet de casser l'émulsion qui s'est formée lors du lavage. La phase organique est lavée avec 5 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (5%). La phase aqueuse est extraite trois fois par 15 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées, puis évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie (CH2Cl2/MeOH 93/7). Les fractions réunies sont concentrées sous pression réduite pour donner 27 mg (71%) du produit attendu. CCM : Rf = 0,3 (CH2C12/MeOH 93/7). Spectre de masse : m/z = 708,26 [M+H]+ m/z = 730,23 [M+Na]+ Préparation du docetaxel : Dans un ballon de 10m1, le composé déprotégé (25 mg, 0,035 mmol) est solubilisé dans 3,5 ml d'acétate d'éthyle et 3.5 ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. On ajoute le di-tert-butyl-dicarbonate (15,4 mg, 0,071 mmol, 2 éq.). Après 5h30 d'agitation, le mélange réactionnel est dilué avec 7 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois à l'eau (7 ml). Les phases organiques sont réunies, R',Brevets\25900125930 -04.02.07. doc - 3 avril 2007 - S/15 séchées sur MgSO4, filtrées, puis évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie (CH2C12/MeOH 95/5). Les fractions réunies sont concentrées sous pression réduite pour donner 22 mg (78%) du produit attendu. CCM : Rf = 0,2 (CH2C12/MeOH 93/7). Spectre de masse : m/z = 830,13 [M+Na]+ RMN 'H (CDC13, 400 MHz) 8 (ppm) : 1,13 et 1,24 (2s, 6H, CH3-16 et CH3-17) ; 1,34 (s, 9H, tBu) ; 1, 74 (s, 1H, OH-1) ; 1,75 (s, 3H, CH3-19) ; 1,85 (s, 3H, CH3-18) ;1,81 ù 1,87 (m, 1H, H6-B) ; 2,27 (d, 2H, J 8,4Hz, CH2-14) ; 2,37 (s, 3H, AcO-4) ; 2, 54 ù 2,62 (m, 1H, H6-A) ; 3,42 (s large, 1H, OH-2') ; 3,91 (d, 1H, J = 7,0Hz, H3) ; 4,18 ù 4,32 (m, 4H, H20, H7 et OH- 10) ; 4,62 (s, 1H, H2') ; 4,94 (d. 1H, J = 7,9Hz, H5) ; 5,21 (s, 1H, H10) ; 5,25 (d, 1H, J = 8,5Hz, H3') ; 5,45 (d, 1H, J = 9,4Hz, NH) ; 5,67 (d, 1H, J = 7,0Hz, H2) ; 6,21 (t, 1H, J = 8,6Hz, H13) ; 7,30 ù 7;42 (m, 5H, Ph) ; 7,48-7,52 (m, 2H, J = 7,5Hz, m-PhCOO) ; 7,61 (t, 1H, J = 7,4Hz, p-PhCOO) ; 8,11 (d, 2H, J = 7,4Hz, o-PhCOO). R ABrevets\25900',25930 - 04 02 07 doc - 3 avril 2007 - 9/15 5 10 REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de taxanes 3'-N-substitués, à partir du paclitaxel, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les étapes suivantes : a) déacétylation du paclitaxel de formule : par action d'un peroxyde, sans adjonction de base, puis b) protection des fonctions hydroxy libres, respectivement en position -7, -10 et -2', c) débenzoylation de l'amine en position -3', en une amine primaire, dérivée de la 10-déacétylbaccatine dont les fonctions hydroxy en position -7, -10 et -2'ont été préalablement protégées, d) fonctionnalisation de l'amine par un radical approprié pour obtenir un dérivé de taxane 3'-N-substitué de formule générale : AcO HO BzO AcO OH XO OX HO BzO AcO dans laquelle X représente des radicaux protecteurs ou des atomes 15 d'hydrogène et R représente le reste d'un taxane pharmaceutiquement actif, puis, le cas échéant, e) libération des fonctions hydroxy initialement protégées pour obtenir un taxane 3'-N-substitué, de formule : NHR HO OH HO = BzO AcO (I) R \Brevets'".2 5900/25930 - 04 02.07 lac - 3 avril 2007 - IOt1511 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le paclitaxel utilisé comme produit de départ est préparé à partir de la 10-déacétylbaccatine selon une réaction one-pot impliquant les 3 étapes successives de protection du radical hydroxy en position -7, d'acétylation du radical hydroxy en position -10, et de cristallisation du 5 dérivé de baccatine III obtenu, suivies de la condensation de l'acide (4S,5R)-3-N- benzoyl-2RS-méthoxy-4-phényl-1,3-oxazolidine-5-carboxylique de formule : OH par estérification en position -13 du dérivé de 10acétylé obtenu, de formule générale : dans laquelle Z est un radical protecteur, pour obtenir un dérivé de formule générale : BzO Ac() 15 dans laquelle Z est un radical protecteur, puis ouvre l'oxazolidine de la chaîne latérale cyclique et libère simultanément le radical hydroxy en position -7 de son radical protecteur et purifie éventuellement le paclitaxel ainsi obtenu. 3. Un procédé de déacétylation du paclitaxel de formule : R 'Brevcts25900\25930 - 04 02 07 doc - 3 avril 2007 -) 1!10 10 HOpar action d'un peroxyde, sans adjonction de base. 4. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le peroxyde utilisé dans la déacétylation du paclitaxel est choisi parmi le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de tert.butyle, le peroxyde d'acétyle, le peroxyde d'azote, le peroxyde de baryum, le peroxyde de benzoyle, le peroxyde de calcium, le peroxyde de 2,2'-bis-tert-butylbutane, peroxyde de 2,2'-bis-tert-butylpropane, le peroxyde de cyclohexanone, le peroxyde de diacétyle, le peroxyde de 2,4-dichlorobenzoyle, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de lauroyle, le peroxyde de lithium, le peroxyde de magnésium, le peroxyde de manganèse, le peroxyde de methylcétone, le peroxyde de methylisobutylcetone, le peroxyde de plomb, le peroxyde de sodium, le peroxyde de strontium, le peroxyde d'urée, le peroxyde de zinc, le peroxyde d'uranium, l'acide métachloroperbenzoïque ou un sel de l'acide monoperoxyphtalique. 5. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le 15 peroxyde utilisé dans la déacétylation du paclitaxel est le peroxyde d'hydrogène. 6. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la déacétylation du paclitaxel est mise en oeuvre dans l'eau ou dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures non aromatiques, les alcools, les nitriles, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures halogénés, les 20 amines, les amides ou les terpènes. 7. Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la déacétylation est mise en oeuvre dans l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dichlorométhane, le dichloréthane ou le chloroforme. 8. Un procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les 25 radicaux protecteurs d'hydroxy sont choisis parmi les radicaux silylés ou trichloroalkyloxycarbonyle. 9. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les radicaux silylés sont choisis parmi les groupements trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquelles les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 C R 13revets\25900A25930 - 01 02 07 doc - 3 avril 2007 - 12/15 AcO HO BzO AcO OHen chaîne droite ou ramifiée et aryle représente phényle, de préférence triéthylsilyle ou triméthylsilyle et en ce que les radicaux trichloroalkyloxycarbonyle sont choisis parmi les groupements trichloréthoxycarbonyle ou trichlorométhylpropoxycarbonyle. 10. Un procédé selon l'une des revendications 1, 2, 8 ou 9, caractérisé en ce 5 que l'étape c) de débenzoylation de la fonction amine, en une amine primaire, est mise en oeuvre par action d'un alcoolate de métal alcalin ou alcalino-terreux. 11. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'alcoolate est choisi parmi le méthanolate de magnésium ou l'éthanolate de magnésium. 12. Un procédé selon l'une des revendications 1, 2, 8 ou 9, caractérisé en ce 10 que l'étape c) de débenzoylation de la fonction amine, en une amine primaire, est mise en oeuvre par action d'une quantité réductrice de réactif de Schwartz : Cp2ZrHCI pour lequel Cp signifie cyclopentadiènyle suivie de l'hydrolyse de l'imine obtenue. 13. Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'imine est conduite en milieu acide minéral-aqueux en solution dans un solvant protique 15 choisi parmi de alcools ou des éthers. 14. Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide minéral est choisi parmi l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, et le solvant protique est choisi parmi l'éthanol, le méthanol, le tétrahydrofurane ou le dioxane. 15. Un procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 8 à 14, caractérisé en ce 20 que l'étape d) de fonctionnalisation de l'amine par un radical R s'effectue selon les méthodes connues de formation des carbamates ou des amides à partir d'une fonction amine, qui n'altèrent pas le reste de la molécule. 16. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que, lorsque R est un radical alkyloxycarbonyle éventuellement substitué, on fait agir l'anhydride de l'acide 25 alkyloxycarboxylique correspondant sur l'amine primaire de formule générale : OX HO BzO Ac() OX NH2 O' dans laquelle X représente des radicaux protecteurs ou des atomes d'hydrogène. R'Brevets'Q5900\25930 - 01 02 07. doc - 3 avril 2007 - 13!1514 17. Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre à pH contrôlé de 7,5, en solution dans un alcool. 18. Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en milieu hydroorganique eau/ester (eau/acétate d'éthyle par exemple), en 5 présence d'un carbonate ou d'un bicarbonate. 19. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que, lorsque R est un radical acyle, alkénylcarbonyle, alkynylcarbonyle, cycloalkylcarbonyle ou arylcarbonyle éventuellement substitué, on fait agir un dérivé réactif de l'acide correspondant, sur l'amine de formule générale (III), en présence d'un agent de 10 condensation, dans les conditions habituelles de formation des amides, qui n'altèrent pas le reste de la molécule. 20. Un procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le dérivé réactif est un halogénure d'acide ou un ester réactif. 21. Un procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'on 15 déacétyle le paclitaxel, sous atmosphère d'azote, par l'eau oxygénée à 35%, à 50 C dans l'acétonitrile. 22. Utilisation de la déacétylation du paclitaxel de formule : AcO HO BzO AcO OH par action d'un peroxyde, sans adjonction de base, selon l'une des revendications 3 à 5, 20 pour la préparation d'un taxane 3'-N-substitué, à partir du paclitaxel. 23. Utilisation, selon la revendication 22, pour la préparation du docétaxel à partir du paclitaxel. P. \Brevets,25900\25930 - 04 02 07 doc -3 avril 2007 - 14i I5