Brevet FR2913017A1 — publié le 20080829

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine et de pipérazine, leur procédé de fabrication, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et leur utilisation thérapeutique pour le traitement d'un patient souffrant d'un cancer ou d'un autre néoplasme. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine et de pipérazine à la fois en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. En dépit des progrès accomplis ces dernières années dans le développement de nouveaux traitements thérapeutiques pour combattre les maladies néoplasiques telles que le cancer ou la leucémie, l'incidence et le taux de prévalence de ces maladies continuent d'augmenter. La découverte de nouveaux traitements demeure donc un défi majeur pour la santé publique. Quel que soit le type de cancer ou le stade d'avancement du cancer dont il souffre, un patient suit généralement un traitement par chimiothérapie, ne serait-ce qu'en tant que traitement adjuvant ou en tant que traitement palliatif des symptômes. Cependant, l'utilisation des traitements chimiques actuellement disponibles provoque bien trop souvent l'apparition d'effets secondaires indésirables chez le patient. De plus, certains types de cancers évoluent au cours du traitement jusqu'à devenir résistants. En conséquence, il existe un besoin permanent de développer de nouvelles molécules pour la chimiothérapie. Le terme néoplasie désigne une prolifération cellulaire anormale, dérégulée et désorganisée. L'accumulation de cellules néoplasiques constitue une masse, le néoplasme -ou tumeur-, qui peut être bénin ou malin. Un cancer désigne plus spécifiquement un processus de croissance malin. Une métastase est la croissance d'une cellule tumorale à distance du site initialement atteint. Les composés de la présente invention sont considérés comme agents antinéoplasiques car ils possèdent la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales. Les produits de la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques). Les produits de la présente invention peuvent également être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. L'objet de la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : [\ /R1 Ar2 XùAr2 Yù(CHZ)nùN D R2 (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : • Art représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué, une à cinq fois par des groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)thioalkoxy, (C1-C6)alkylsulfonyle, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , un groupement aryle, un groupement N-(C1-C6) alkylamino ou N,N-(C1-C6)dialkylamino ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, SO2, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5, C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylcarbonyle, aryle ou aryl(C1-C6)alkyle ; • R4 représente un groupement (C1-C6)alkyle, aryle ou aryl(C1-C6)alkyle ou cyano ; • Ar2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle répondant à la formule suivante : dans laquelle : • A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et • MI, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, (C1- C6)alkoxy, cyano, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , amino, N-(C1-C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino, amino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylcarbonyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote Lorsque D est un atome d'azote : RI représente un groupement G1 ou G2, un groupement aryle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, chacun éventuellement substitué, et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement N-(C1-C6)alkylamino, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, un groupement hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien, • RI représente un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1- 20 25 30 C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; où : Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ~R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, aryle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ou halo(C1-C6)alkyle, tous ces radicaux pouvant être éventuellement substitués ; ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle ; et où: G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R12 OùR10 pour laquelle, R1125 • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle. Tous les radicaux (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(CI-C6)alkyle, aryle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(CI-C6)alkyle, hydroxy(CI-C6)alkyle, halo(CI-C6)alkyle, N-(CIC6)alkylamino, N,N-(C,-C6)dialkylamino, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, (C,-C6)alkylcarbonyle, (C,-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle définis ci-dessus pour R', R2, R6 et R7, peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyan, hydroxyle, (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkoxy, (C,-C6)alkylthio, nitro, oxo, acétyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(CI-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C,-C6)alkyle, aryle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino, N,N-(C,-C6)dialkylamino, N-(C,- C6)alkylamino(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, N-(C,-C6)alkylaminocarbonyl(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, hydroxy(C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkoxycarbonyle ou arylcarbonyle. La présente invention comprend également les sels des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et thérapeutiquement acceptables, notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, citrique, maléique, fumarique, oxalique, tartrique et acétique. L'objet de la présente invention s'étend également aux solvates, hydrates, isomères optiques et isomères géométriques des composés de formule (I), y compris des sous-familles ou composés préférés cités ci-après, ainsi qu'à leurs pro-drogues. La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement d'un patient souffrant d'un cancer ou d'un autre néoplasme. La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement de néoplasmes tels que les cancers solides les leucémies aiguës et chroniques La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement et/ou la prévention de métastases. Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention essentiellement la capacité pour un composé de détruire sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que la sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité. Selon la présente invention, ledit cancer ou lesdites métastases sont issues d'un cancer choisi dans le groupe constitué par le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocitaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. Selon la présente invention, les termes utilisés pour décrire les composés de formule (I) peuvent être définis de la façon suivante : Le terme alkyle désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, composé de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence composé de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupements alkyles de petites tailles c'est-à-dire les groupements alkyles composés de 1 à 6 atomes de carbone sont préférés. Quand un nombre apparaît en indice après le symbole C , l'indice définit exactement le nombre d'atomes de carbone contenu dans le groupement alkyle. Par exemple, le terme (C1-C6)alkyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n-pentyle, etc. Le terme (C1-C6)alkylcarbonyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle. le terme (C1-C6)alkylsulfonyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement S02. Quand le terme alkyl est utilisé comme suffixe en association avec un second groupement, comme dans arylalkyle , hydroxyalkyle , cycloalkylalkyle , le second groupement est alors relié au reste de la molécule par un radical alkyle. Par exemple, le terme hydroxy(C1-C6)alkyle désigne un groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; le terme aryl(C1-C6)alkyle désigne un radical aryle relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme aryl(C1-C6)alkyle désigne en particulier le radical benzyle, 4-chloro-benzyle, phényléthyle, etc. Le terme cycloalkyle désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé ou non. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexene, indane, indène. Le terme (C3-C8)cycloalkyle désigne un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Le terme aryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi-cycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Le terme arylcarbonyle designe un radical aryle relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle. Le terme hétéroaryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre d'exemple d Le terme haloalkoxy désigne un radical alkoxy comme défini ci-dessus, substitué par au moins un halogène. Par (C1-C6)haloalkoxy , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène et relié au reste de la molécule par l'intermédaire d'une liaison ûO- (éther). A titre d'exemple de groupement (C1-C6)haloalkoxy , on peut notamment citer le radical trifluorométhoxy (-OCF3). Par hétéroatome , on entend un atome choisi parmi O, N et S. Par sels pharmaceutiquement acceptables , on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de ces composés de formule (I) avec un acide minéral ou 10 organique, suivant une méthode connue en soi. Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, 15 camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à 20 partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates. 25 Le terme "pro-drogue" représente un composé qui peut être, après administration, transformé chimiquement soit par un processus chimique soit par une voie métabolique, pour donner un composé de formule (I), et/ou un composé de formule (I) sous la forme de sel, solvate et/ou hydrate. Par d'exemple, les esters susceptibles d'être hydrolysés dans l'organisme, peuvent constituer des pro-drogues de 30 composés de formule (I) comprenant une fonction carboxylique. Les "pro-drogues" sont de façon préférentielle, administrées par voie orale. Au sens de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent exister sous les différentes formes d'isomères géométriques et/ou d'isomères optiques. Cela comprend les formes tautomères obtenues après migration d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène au sein de la molécule et par conséquent un réarrangement de certaines liaisons de la molécule, les isomères trans ou cis et/ou, s'il existe un ou plusieurs centres asymétriques dans la molécule, les énantiomères ou diastéréoisomères. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'un mélange d'isomères (un mélange d'isomères trans et cis, un mélange de diastéréoisomères, un mélange racémique d'énantiomères). Par défaut, lorsque la stéréochimie d'un composé (isomère trans ou cis, carbone asymétrique R ou S) n'est pas précisée, ce composé peut exister au sens de l'invention, sous toutes les formes d'isomères ou tous les mélanges d'au moins un de ses isomères. La préparation de composés sous la forme d'un unique stéréoisomère peut s'effectuer par exemple par synthèse asymétrique ou par séparation d'un mélange racémique d'énantiomères ou d'un mélange de diastéréoisomères. Cette séparation peut s'effectuer selon des techniques (comme la chromatographie liquide, le dédoublement asymétrique, ou la cristallisation fractionnée) connues de l'homme du métier. Par ailleurs, selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous une forme hydratée. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent être définis comme une combinaison de tous les groupements, substitués ou non, tels que définis ci-avant. Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Are, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. • D représente un atome de carbone ; et • RI représente un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle ou un radical cyan et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6) alkyle ou un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment. Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. • D représente un atome de carbone ; et • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment. Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G1 et R2 représente un doublet d'électrons ; et • Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ~R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, aryle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ou halo(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment; ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué comme décrit précédemment; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • Ri représente un groupement N-(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment; • R2 représente un doublet d'électrons. Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un radical C=0 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un atome d'oxygène ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un groupement NR3 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un groupement C=N-OR3 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de 20 composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement hétéroaryle, de préférence benzofuranyle, chacun éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un radical (C1C6)alkoxy, de préférence éthoxy ; • X représente un atome d'oxygène,de soufre, un radical C=O, SO, S02, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5 , C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un groupement (C1- 30 C6)alkylecarbonyle, de préférence -CO-CH3, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; • R4 représente un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement cyan ; • Are représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, répondant à la formule suivante : dans laquelle : o A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et o MI, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore, un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un radical hydroxy, (C1-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, ou un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence le N,N-diméthyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente: o un groupement G1 ou G2 ; o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; 25 o un groupement hétéroaryle, de préférence pyridinyle, pyrimidinyle, indolyle, thiénopyrimidinyle ou benzoisothiazolyle; o un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, de préférence [1,2,4]oxadiazolylméthyle, pyridinylméthyle, furanylméthyle, benzofuranylméthyle, pyrazolylméthyle, thiophénylméthyle, benzodioxolylméthyle ou benzodioxinylméthyle; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle, pyrimidine-2,4-dione, ou tétrazolylméthyle ; o un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, de préférence hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un méthyle, un méthoxy, un acétyle, un aminocarbonyle, un phényle ou un sulfonamide ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: 20 • RI représente un atome d'hydrogène ; et • R2 représente: o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipérazinyle, pipéridinyle, 3 ,4 - dihydro 1 H-isoquinolinyle, diazépanonyle ou 1,3-dihydrobenzoimidazolonyle;; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; o un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, de préférence hydroxyméthyle ; o un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle, de préférence ù COOCH3 ; ou 10 15 25 30 o un groupement arylcarbonyle, de préférence benzoyle ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement alkyle, de préférence le méthyle, ou par un groupement alkoxy, de préférence méthoxy ; ou bien, • RI représente: o un groupement hydroxy ; o un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylecarbonyle ou propylecarbonyle ; ou o un radical cyano ; et • R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement (C1-C6)haloalkyle, de préférence le trifluorométhyle ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, de préférence un indanyle, indanyle, 1,3 -dihydro -isob enzo furanyle, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-1-a,6-benzo[1,2,4]thiadiazinyle, 3,4-dihydro-1H- quinoxalinone, 3H-isobenzofuranonyle ou imidazolidinonyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement aryle, de préférence phényle, ou par un groupement ùN-méthyl-acétamide ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ~R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ; 25 o un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; o un groupement (C3-C7)cycloalkyle, de préférence un cyclopentyle ou un cyclohéxyle ; o un groupement aryle, de préférence un phényle ; o un groupement hydroxyalkyle, de préférence un hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence un ùN,N-diméthylamino ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle ou un phénylpropyle; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diméthyleaminoéthyle ; chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment , ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpho linyle, pipérazinyle ou azépanyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy, un acétyle ou un aryle, de préférence un phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R12 O-R10 pour laquelle, • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle. R1125 Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, NR3, un groupement C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ou un groupement (C1-C6)alkylecarbonyle, de préférence ù CO-CH3 ; • R4 représente un groupement cyano ; • Are représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, de préférence le chlore, ou par un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente: o un groupement G1 ou G2 ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence thiénopyrimidinyle; o un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, de préférence [1,2,4]oxadiazolylméthyle ou thiophénylméthyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle ou tétrazolylméthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1- C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène ; et • R2 représente: o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; ou bien, • RI représente: o un groupement hydroxy ; o un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylcarbonyle ou propylcarbonyle ; et • R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un indanyle, un 1,3- dihydro-isobenzo furanyle, 3H-isobenzofuranonyle ou 1,1-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydro- 1 -X6-benzo [1,2 ,4]thiadiazinyle ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : 20 25 R8 ~R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7, identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ; o un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence un ùN,N-diméthylamino ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diméthylaminoéthyle ; ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy ou par un aryle, de préférence un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : O R11 \\ R12 O-R10 pour laquelle, • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un éthyle ; Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, substitué ou non, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical C=0 ; • Are représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou représente un groupement un hétéroaryle, de préférence pyridinyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NH ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente: o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence û (CH2)2-N(CH2-CH3)2 ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ûCOCH2N(CH3)2 ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylaminocarbonyle(C1-C6)alkyle, de préférence ûCH2-CO-N(CH3)2 ou ûCH2-CO-NH-(CH)(CH3)2 ; ou o un groupement hétérocycle comportant un atome d'azote, de préférence un radical pipéridinyle, éventuellement substitué par au moins un groupement (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; Des composés particulièrement préférés au sens de l'invention sont notamment les composés nommés ci-dessous ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates. • 2-(4-{5-[4-(3,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl- acétamide • 2-(4-{5-[4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropylacétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide • {4-[5-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-pentyloxy]-phenyl}-(4-chloro-phenyl) -methanone • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -1-pyrrolidin-l-yl- ethanone • {4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-1-yl)-pentyloxy]-phényl}-(4-chloro-phényl) -méthanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}- phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl}-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl) -pentyloxy]-phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • 1-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl) -ethanone • 1-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl) -butan-1- one • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thiophen-3-ylmethyl-piperazin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}- phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(1,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl) piperidin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(indan-l-yl) piperidin- 1 -yl] -p entylo xy} -phenyl)- methanone • 3,3 ' -(1- { 5 - [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperidin-4-yl)-3H- isobenzofuran- 1 -one • 1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4,4'-(1,1-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-1- X6- benzo[1,2,4]thiadiazin-3-yl) piperidine • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl}- methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl) piperidin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)- methanone • 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-acétate d'éthyle • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N,N- diméthylacétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-méthyl- acétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-éthyl- ac étamide • N-Benzyl-2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N-diethyl- acetamide • 2-(4- { 5 - [4-(4Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- 1 -p ip eridin- 1 -yl-ethanone • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2- dimethylamino-ethyl)-acetamide • 2-(4{5-[4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- 1 -(4-methyl-p ip erazin- 1 -yl) - ethanone • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-1-[4(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-ethanone • 2-(4{5-[4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-phenethylacetamide • (4- {5 - [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- acetic acid N',N'-dimethyl-hydrazide • 2-(4- { 4- [4-(4-Chloro -benzo yl)-phénoxy]-butyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- 3 0 acétamide • 2-(4-{6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropylacétamide • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl) -piperazin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • 2-(4{5-[4-(4-Chloro -benzoyl)-3 ,5-dichloro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl- acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-hydroxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1-yl]-N-isopropyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methoxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin- 1 -yl] -N- isopropyl- ac etamide • 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-2-cyano-vinyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]- N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N- dimethyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfinyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N- dimethyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-amino)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-dimethyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methyl-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]- N,N-dimethyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[Acetyl-(4-Chloro-phenyl)-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N,N-dimethyl-acetamide • 2[4-(5-{Acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}-pentyl)-piperazin-l-yl] -N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • 2-[4-(5-{[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl]-methyl-amino}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide • 1-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -2-dimethylaminoethanone • 2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4-ethoxy-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N- dimethyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(Benzofuran-2-carbonyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-dimethyl-acetamide La présente invention concerne également les différentes voies de synthèses, qui sont illustrées dans les schémas et dans les exemples ci-après. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. De manière générale, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique en présence d'une base, les composés de formules (III) et (IV) : /\ ,R1 Arp XùAr2 Yù(CH2)nùZI HN D / 'R2 (IV) dans lesquelles Ar,, X, Ar2, Y, n, D, R' et R2 sont tels que définis précédemment, et Z, est un groupement hydroxyle ou un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate. Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique, les 30 composés de formules (V) et (VI) : /\ ,R1 Ar- XùAr2 YH Z2 (CH2)nùN D \___/ \R2 (V) (VI) dans lesquelles Ar,, X, Ar2, Y, n, D, R' et R2 sont tels que définis précédemment, et Z2 est un groupement hydroxyle ou un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate. Les composés de formule (III), (IV), (V) et (VI) peuvent être préparés à partir de composés connus, ou selon des réactions connues, et plus particulièrement selon les schémas suivants. Dans tous les schémas présentés ci-dessous, le groupement Gp représente un groupement méthyle ou bien un groupement protecteur tel que les groupements tertbutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou tertbutyldiméthylsilyle. Les groupements R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Les groupements Z, et Z2 représentent un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, de brome, un groupe mésylate, tosylate ou triflate. Les abréviations utilisées sont rappelées en introduction de la partie expérimentale. Le schéma 1 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X= CO. Les groupements Ar,, Ar2, Y, n, D, R', et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-1. Schéma 1 o /-\ ,R1 RO-j''Arz Y-(CH2)n-N\--- D,R2 O n ,R1 HOAr2 Y-(CH2)n-NjD,R2 P1 O ROAr2 Y-Gp LI o ROAr2 YH MI o RO-j'L'Ar2 Y-(CH2)n-Z1 NI O H O Ar2 Y-G p H1 O Cl 'Ar2 Y-Gp J1 O /ù\ ,R1 CI'')LArzY-(CH2)n-N\-.- D. / R2 QI O N ~O jl'-ArZ Y-(CH 2)n - ~--/ N~D,RR21 RI O n ,R1 Ar Arz Y-(CH)n-N D i2. ~ R2 OH Ar; B OH O Ar!ArZ Y-Gp Ar( ArZ YH B1 Cl ~ ~ O OH ' N~O~ArZ Y-Gp Ar; e->J- ' K1 O O Ar,Arz Y-(CH2)n-Z1 D1 H-Ar2YH H-Ar2Y-(CH2)n-Z, El F1 /--\ ,R1 H-Ar2 Y-(CH2)n-N_/D,R2 G1 o Ar(CI H -ArZ Y-Gp Al Une acylation de type Friedel-Craft est réalisée à partir d'un dérivé aromatique de formule générale Al, substitué en position méta par une fonction YGp (avec YGp = OGp ou NGpR), et d'un dérivé chlorure d'acyle (Ar1C(0)Cl) convenablement choisi. La réaction se fait dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, le toluène ou le nitrobenzène, en présence d'un acide de Lewis, tel que A1C13, FeC13 ou ZnC12, pour conduire au composé B1 (Pearson et al., Synthesis 1972, 533-542). Une déprotection du groupement Y-Gp en groupement YH, passage du composé B1 au composé Cl, utilise des conditions connues de l'homme du métier selon la nature du groupement protecteur Gp. A titre d'exemple, si Y=O le déplacement d'un groupement protecteur silane peut être réalisé suivant les conditions classiques de déprotection à savoir par l'action d'ion fluorure (Grese T. A. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 8, 1272-1283), en milieu acide (H2SO4 ; Nakajima R. O. et al. Chem. Pharm. Bull. 2005, 53, 6, 684-687) ou encore en milieu basique (K2CO3 ; Kim S. et al. Org. Lett. 2005, 7, 3, 411-414). S'il s'agit d'une réaction de desméthylation sur un groupement méthoxy, celle-ci peut être réalisée suivant diverses procédures. A titre d'exemple, elle peut être réalisée par l'action du tribromure de bore dans le dichlorométhane (Santini C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 7, 1277-1280), de l'hydrochlorure de pyridinium (Zoubir B. et al. J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 2, 509-514), de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique (Laschober R. et al. Synthesis 1990, 5, 387-388) ou encore du trichlorure d'aluminium dans le toluène ou le dichlorométhane en présence ou non de dérivé mercaptan (Kitagawa M. et al. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 9, 2400-2407). L'introduction de la chaîne alkylée sur les composés Cl peut être réalisée suivant différentes conditions expérimentales. A titre d'exemple, elle peut être réalisée au reflux d'un solvant organique (tel que l'acétonitrile) en présence d'un dérivé alkyle comportant au moins à l'une des ses extrémités un groupement nucléofuge (tel qu'un halogénure) et en présence d'une base (telle que le K2CO3) pour conduire au dérivé D1 (Watanabe T. et al. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1, 53-68 ; Massa S. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 5, 803-809, Dehmlow et al.J.Med. Chem, 2003, 46, 3354-3370). Le groupement nucléofuge Z' du dérivé D1, soit directement en place dans le cas par exemple d'un halogénure ou soit obtenu par transformation d'un groupement non nucléofuge tel qu'un hydroxyle en groupement nucléofuge tel qu'un triflate, pourra alors être déplacé par addition d'une amine cyclique conduisant au produit de formule LUI. Ainsi, dans le cas de la présence d'un atome d'halogène comme groupement nucléofuge Z', la substitution nucléophile par une amine pourra être réalisée dans un solvant organique (tel que l'acétonitrile), en présence d'une base (telle que le K2CO3) au reflux du solvant (Kamal A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 10, 2621-2624). Le produit de formule générale Wl peut également être préparé en commençant par le déplacement du groupement protecteur ou la desméthylation du dérivé Al, ce qui conduit au composé E1 suivant les conditions expérimentales évoquées plus haut. L'introduction d'une chaîne alkyle est ensuite réalisée comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire Fl. Une amine cyclique peut alors être introduite par déplacement d'un groupement nucléofuge conduisant au composé Gl. Ce dernier sera finalement acylé par une réaction de type Friedel-Craft suivant les conditions décrites plus haut. La voie de synthèse alternative proposée permet, en partant de l'acide Hl, d'introduire la diversité au niveau du cycle Ar'. Il s'agit de former le chlorure d' acyle correspondant (conditions classiques, telle l'action de SOC12, connues de l'homme du métier). Le dérivé Jl obtenu peut alors être engagé dans une réaction de couplage avec un organométallique convenablement choisi (tel qu'un organomagnésien ou un organozincique) catalysée par un métal de transition (tel que le cuivre, le palladium, le nickel, le fer) pour donner le composé B1 (Cahiez G. et al. Org. Lett. 2004, 24, 4395-4398 ; Yus M. et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 38333841 ; Scheiper B. et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 11, 3943-3949 ; Malanga C. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 50, 9185-9188). Le chlorure d'acide Jl peut également,par une réaction de couplage en présence d'un catalyseur au palladium avec un acide boronique convenablement choisi, donner le composé B1 soit directement (Bumagin, N.A. et al. Tet Let. 1999, 40, 3057-3060 ; Haddach M. et al Tet Let. 1999, 40, 3109-3112 ), soit après la formation d'un ester pyridinique intermédiaire Kl (Occhiato E.G. et al. J.Org.Chem 2005, 70, 7324-7330). Un tel couplage peut également être réalisé à partir du chlorure d'acide Q ou par une même variante à partir de l'ester pyridinique correspondant Rl pour donner le produit (I)-1. Le composé Q aura préalablement été synthétisé à partir de l'acide Hl dont la fonction acide aura été protégée par estérification (dans les conditions connues de l'homme du métier) pour donner le dérivé L1 dont l'élément Y sera libéré de la même manière que pour B1. L'introduction d'une chaîne alkyle est ensuite réalisée sur le composé M1 comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire M. Une amine cyclique (compatible avec le reste de la séquence de synthèse) pourra alors être introduite par déplacement d'un groupement nucléofuge, pour donner le composé 01. La saponification de la fonction ester du composé, libérant l'acide Pl, ainsi que la formation de la fonction chlorure d'acyle, conduisant au dérivé R1, suivent des conditions classiques connues par l'homme du métier. Le schéma 2 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un atome d'oxygène. Les groupements Arl, Ar2, Y, n, D, R1, et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale(I)-2. Hak.Ar2 Y-Gp A2 Schéma 2 ~ Arp 0,Ar2Y-Gp Arp O ,Ar2YH Arp 0'Ar2Yù(CH2)n-Z1 B2 C2 D2 HaI--Ar2-YH HaKAr2 Yù(CHZ)nùZl HalteAr2 Y (CHZ)n N D,R1 E2 F2 G2 \--/ R2 r\,R1 Ar( 0 -Ar2Y-(CH2)n-N ?-R2 (!)-2 1 La condensation de l'alcool Ari-OH sur le dérivé halogéné A2 est réalisée directement en présence de cuivre et d'une base, tel l'hydroxide de potassium, ce qui donne le dérivé B2 (Klarmann et al. J.Am.Chem.Soc. 1932, 298-305 ; Penning et al J.Med.Chem. 2000, 43, 721-735). Le produit (I)-2 est ensuite obtenu par libération du groupement Y de B2 puis accrochage de la chaîne alkyle sur le dérivé C2 obtenu et accrochage du cycle aminé par déplacement du groupement nucléofuge de D2, suivant des conditions décrites précédemment. La voie alternative pourobtenir le composé (I)2 consiste à effectuer l'accrochage de la chaîne alkylée puis du cycle aminé sur le dérivé aromatique de départ A2 (voie passant par les synthèses successives des dérivés E2, F2 et G2) avant l'ajout du deuxième cycle par réaction de condensation de l'alcool Arl-OH sur le dérivé halogéné G2.dans les conditions décrites ci-dessus. Le schéma 3 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un atome de soufre, un groupement SO ou S02. Les groupements Ar', Are, Y, n, D, Ri, et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent aux sous familles de composés de formules générales (I)-3, (I)-4, (I)-5. Schéma 3 Ari SH Hak.Ar Y-Gp A2 Arp SAr Y-Gp - Arp S-Ar2 YH B3 C3Ar; S-Arz Y-(CH2)n-Z1 D3 l HaK.Ar2 YH E2 Hak-Ar2 Y-(CH2)n-Z1 F2 Halte n .R1 Art Y-(CH2)n-NvD,R2 /ù R1 Ar' S~ArZ Y-(CH2)n-N~ D, R2 G2 00 n ,R1 Arp S-Ar2 Y-(CH2)n-N\_ D,R2 (1)-5 O ~/--\ ,R1 Ar( S-Ar2 Y-(CH2)n-N --/D. R2 De la même manière que dans le schéma précédent, le produit (I)-3 peut être obtenu à partir du dérivé aromatique A2, possédant un groupement halogénure en para du groupement YGp, par deux voies alternatives passant toute deux, soit au début soit en fin de synthèse, par l'accrochage d'un deuxième cycle via une réaction de couplage entre le dérivé aromatique halogéné et le dérivé Ari-SH. Cette réaction de couplage est réalisée dans des conditions douces en utilisant un catalyseur au cuivre (par exemple CuI) et des amino-acides comme ligand (W. Deng et al. Synlett, 2004, 7, 1254-1258). L'accrochage de la chaîne alkyle puis du cycle azoté passe par la formation des dérivés C3, D3 pour donner le produit (I)-3 ou E2, F2 et G2 par la voie alternative. Cet enchaînement suit les conditions décrites lors des schémas précédents. Les composés (I)-4 et (I)-5 sont obtenus suite à l'oxydation du produit (I)-3 (Pouzet P et al J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 473-474) Le schéma 4 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un groupement S02. Les groupements Ar', Are, Y, n, D, Ri, et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-5. Schéma 4 Art Y-Gp Al 0oO Arp S-Ar2Y-Gp B4 Omo. i0 Arp S'Ar2 YH C4 O\,O Arp 3-Ar2 Yù(CH2)n-Z1 D4 i 0 ,R1 Arp S-Ar2 Y-(CH2)n-N /''R2 (1)-5 Arz Yù(aH2)nùZ1 F1 /ù\ ,R1 H-Ar-Y-(CH2) n-N D. ' i R2 G1 H -Ar2 YH El H, Une voie alternative pour obtenir le produit (I)-5 passe par le couplage de type Friedel-Craft entre un chlorure de sulfonyle et l'aryle Ar2 substitué en para soit par le groupement YGp (composé Al) soit par Y et la chaîne aminée (composé Gl . La réaction se fait dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, le toluène ou le nitrobenzène, en présence d'un acide de Lewis, tel que A1C13 ou FeC13 pour conduire au composé B4 ou (I)-5 respectivement (Hajipour et al. Ind. J. Chem, Sect. B 2001, 40, 237-239). L'enchaînement pour l'accrochage de la chaîne alkylée puis du cycle aminé se déroule comme vu précédemment. Le schéma 5 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un groupement NR3. Les groupements Ar,, Ar2, Y, n, D, R', R2 et R5 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Le groupement R représente un radical alkyle. Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-6 (R3= H) et (I)-7 (R3 = groupement alkyle, aryle ou arylakyle). Schéma 5 OZN Are -Y-(CH -Zni B50 2 N Ar2YH A5 R1 -Y-(CHZ)nN I: C5 KH2N Y ,Rl Ar2 (CH2)nN D--.R2 D5 R3HN Y ~ ,R1 (CH2)nN D E5 H ,R1 Ari N Y / -(CH2)nN R2 Are (1)-6R3 Ari N Y-(CH2)n Rl Ar 2 (1)-7 L'accrochage de la chaîne alkyle puis celui du cycle azoté, permettant à partir du 20 composé A5 d'obtenir successivement les composés B5 puis C5, peuvent être réalisés dans les conditions précédemment décrites. La réduction du groupement nitro (composé C5 en groupement amino (composé D5 peut être réalisée suivant différentes procédures. A titre d'exemples, elle peut être faite par hydrogénation catalytique en utilisant Pd/C (Dauben et al J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2886 ; Alexander et al J. Am. 25 Chem. Soc. 1950, 72, 3100) ou en utilisant du formate d'ammonium ou de l'acide formique en présence de Zn, Pd ou Pt, conditions compatibles avec un large panel de groupements (D.Gowda and al. Ind. J. Chem. Sect. B 2001, 40, 75-77 ; S.Ram et al.Tet. Lett. 1984, 32, 3415-3418). L'alkylation permettant de passer du composé D5 à E5 s'effectue dans diverses conditions connues de l'homme du métier. Le passage du produit (I)-6 à (I)-7 se fait suivant certaines de ces conditions, on pourra citer à titre d'exemple l' alkylation de l'azote par ajout d'une base et réaction sur un halogénure d'alkyle (Patai et al J. Chem. Soc. 1959, 1035-1036 ; Pasquini et al tetrahedron, 1980, 36,1223-1226). Le schéma 6 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un groupement CR3R4, CR3OR5 , C=N-OR3, C=CR3R5. Les groupements Ar,, Are, Y, n, D, R', R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent aux sous familles de composés de formules générales (I)-8, (I)-9, (I)-10, (I)-11 et (I)-12. O ~ Rl /Y-(CH2)nN D Ar 2 (4- R2Schéma 6R3 OR5 R1 Ari~ zY-(CH2)nN D Are (I)-9 R3 R4 ,RI Ar 2Y-(CH2)n D Are (1)-12 R2 OR3 N Art 2)L7(CH2)n-N D ~z ~ (1)-11 Le produit (I)-8 correspondant à R3=H peut-être obtenu par l'action d'un réducteur, tel NaBH4, sur le produit (Penning et al J.Med.Chem 2000, 43, 721-735) et de manière générale le produit (I)-8 est obtenu par action d'un nucléophile sur le carbonyle du produit dans des conditions extrêmement variées (par exemple par l'action d'un organomagnesien (C.F.Longfellow et al US2429556, 1947). Le produit (I)9 est ensuite obtenu par déplacement d'un groupement nucléofuge (greffé sur un radical R5) par l'atome d'oxygène de l'alcool (I)-8. L'addition d'un radical alkylé nucléophile, convenablement choisi, par exemple un dérivé magnésien, sur le groupement carbonyle de (I)-1 conduit après élimination d'eau à la formation du produit (I)-10 (C.F.Longfellow et al US2429556, 1947). Une réaction de type Wittig mettant en réaction le carbonyle en milieu basique avec un phosphonate convenablement choisi peut également être utilisée. Le dérivé oxime (I)-11 est lui obtenu après réaction d'une alkoxyamine, convenablement choisie, sur le carbonyle de (I)-1 (M. Sawamura et al. J.Org.Chem. 1996, 61, 9090-9096 ; C.H.Heathcock et al. J.Org.Chem. 1994, 59, 6828-6839). Le produit (I)-8 peut permettre l'obtention du dérivé (I)-12 (D.W. Harney et al. Aust. J. Chem., 1974, 27, 1639 -1643) Le schéma 7 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X=CR3R4. Les groupements Ar,, Are, Y, n, R', R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-13. Schéma 7 Art Y-(CH2)n-Z1 B7 R4' R3, R4 H,Arz-YHArR3 Ari Art YH E1 A7 R3. R4 R1 ArZ Y-(CH2)n-N\ ,R2 (11-13 H, / \ ,R1 Ar- Y-(CH-z)n- \ D /, R2 G1 ArF Y-(CH-2)n-Z; FI H, Une voie de synthèse pour obtenir le produit (I)-13 passe par le couplage du composé aromatique E1 avec un alkène ArlCR4'R3 où R4'H=R4 (Silva, Bull. Soc. Chim. Fr, 35, 1881, 289) pour donner le composé A7. Alternativement, ce composé A7 peut être obtenu par réaction entre le composé E1 et le dérivé dialkylé C7 (pour W= OH couplage de Friedel Craft avec un acide de Lewis : brevet CIBA Ltd,, NL 301984, 1963, Chem. Abstr. EN 1966,64, 9639c ; Serijan et al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 365-368 ; pour W=H la réaction se fait par transfert d'hydrure : C. Serres et al., J.Org.Chem., 1963, 28, 1624-1627) . Ensuite il reste à greffer la chaîne alkyle (17 puis le cycle azoté selon l'enchaînement déjà décrit. Le couplage des deux aromatiques peut également être réalisé sur le composé Gl obtenu comme vu dans le schéma 1. Le schéma 8 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels D = N. Les groupements Ar,, X, Are, Y, n, R', R6, R7, R8, R9 et R10 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent aux sous familles de composés de formules générales (I)-14, (I)-15 et (I)-16. Schéma 8 Arp X-ArZ Y-Gp A8 Ar(X'Ar2 YH B8 Arp X,Ar2 Y-(CH2)n-Z, --- C8 /--\ Arp X,Arz Y-(CH2)n-N~ N-4D8 OO f--\ j R8 X, Ar2 y-(CH2)n-N N R% .v. N (1)-15 O .R6 Ar(X'Ar2Y-(CH2)n-NV -R1 (1)-14 R9 n R8 Ar(X'Ar2 Y-(CHZ)n-N N U F8 n Arp X-Arz Y-(CHZ)n-N\_ NH E8 i ` Rg Ar!Ar2 Y-(CH2)n-N N R8 (1)-16 O RIO OH O Comme décrit précédemment, le dérivé M peut conduire aux dérivés B8, C8 puis D8 par ajout de la chaîne alkylé puis déplacement du groupement nucléofuge par la pipérazine mono protégée et ensuite le composé D8 peut être transformé en dérivé E8 par déplacement du groupement protecteur. L'alkylation simple du dérivé pipérazine E8 conduit au produit (I)-14. La mise en réaction du dérivé E8 avec un dérivé halogénoacétate conduit au produit (I)-16 (Ohtaka H. et al. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 12, 4825-4833 ; Chambers M. S. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 4, 691-705) et au composé (I)-15 avec un dérivé chloroacétamide (Tahtaoui C. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 17, 4300-4315 ; Zhao H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 21, 3105-3110). Le composé (I)-16 peut aussi être transformé en composé (I)-15 par transformation de la fonction carboxylique en fonction amide correspondante (passage par l'acide ni). Les composés selon l'invention possèdent de manière inattendue la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales d'origines diverses. Ils possèdent généralement une CI50, c'est-à-dire la concentration de composé à laquelle 50 % de la prolifération cellulaire est inhibée, telle que déterminée ci-dessous, préférentiellement inférieure ou égale à 10 M, avantageusement inférieure ou égale à 1 M et très avantageusement inférieure ou égale à 0.1 M. Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et/ou en tant qu'inhibiteurs de la 20 prolifération cellulaire. Les composés selon la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques). Les composés selon de la présente invention peuvent également être utilisés pour 25 la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tels que 30 définis ci-dessus à titre de médicaments. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé selon l'invention, seul ou en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon 5 l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie néoplasique, telle que le cancer. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou à prévenir ou traiter les métastases. 10 Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention essentiellement la capacité pour un composé de tuer sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que cette sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité. La présente invention concerne donc une méthode pour tuer des cellules 15 tumorales comprenant la mise en contact desdites cellules avec les composés selon l'invention. Dans le contexte de la présente invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de 20 la maladie). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements. Ledit cancer ou ladite métastase peuvent être issus d'un cancer choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la 25 leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le 30 cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs bien que la voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés, soit la voie préférentielle pour ce type de produits dans ce type d'applications. On peut également utiliser la voie injectable lorsque cela se révèle nécessaire, et en particulier, la voie intraveineuse mais également la voie intrapéritonéale, la voie intranasale, la voie transdermique, la voie intramusculaire ou la voie intra-artérielle. De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés. Pour la voie orale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme de comprimés, capsules ou préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. Pour la voie injectable, les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de composés selon l'invention pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes, dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés, ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières. Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture 30 des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. EXEMPLES 5 Abréviations ACN = acétonitrile APTS = acide para-toluène sulfonique BBr3 = tribromure de brome 10 Bn = benzyl t-Bu = tert-butyl Boc = tert-butyloxycarbonyl CDC13 = Chloroforme deutérié CDI = 1, 1 ' -carbonyldiimidazo le 15 DBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DCM = dichlorométhane DMAP = N,N-diméthylaminopyridine DMF = diméthyl formamide DMSO = diméthylsulfoxyde 20 Éq. = équivalent Et = éthyl Et2O = diéthyléther ou éther éthylique EtOAc = acétate d'éthyle EtOH = éthanol 25 HC1 = acide chlorhydrique HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate H2SO4 = acide sulfurique K2CO3 = carbonate de potassium KI = Iodure de potassium 30 KOH = hydroxyde de potassium LDA = diisopropylamidure de lithium LAH = hydrure de lithium et d'aluminium Me = méthyl MeOH = méthanol MgSO4 = sulfate de magnésium NaBH4 = borohydrure de sodium NaBH3CN = cyanoborohydrure de sodium NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium NaC1= chlorure de sodium Na2CO3 = carbonate de sodium NaH = hydrure de sodium NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium NaOH = hydroxyde de sodium Na2SO4 = sulfate de sodium NH4C1 = chlorure d'ammonium Ph = phényl Ph3P = triphénylphosphine TBME = tert-butyl méthyl éther TEA = triéthylamine TFA = acide trifluoroacétique THF = tétrahydrofurane Rdt = rendement L = litre(s) mL = millilitre(s) gL = micro litre(s) mM = millimo luire M = micromolaire nM = nanomolaire mmol = millimole(s) mol = micromole(s) g = gramme(s) mg = milligramme(s) 5 g = microgramme(s) TA = température ambiante Pf = point de fusion HPLC = chromatographie liquide à haute pression LCMS ou HPLC/MS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse 10 APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique Tps rét. = Temps de rétention FM = formule moléculaire PM = poids moléculaire RMN = Résonance Magnétique Nucléaire 15 Matériels et méthodes 1. Procédures utilisés pour préparer et caractériser les molécules chimiques Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de 20 synthèse organique et de synthèse parallèle classiques. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UP50DB-5m C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm. 25 Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05). Les spectres RMN 1H ont été obtenus sur un spectromètre à onde pulsée BRUCKER Avance 400, opérant à 400 MHz pour la RMN du proton. Les valeurs des déplacements chimiques (ô) sont exprimées en parties par million (ppm). La référence utilisée est le tétraméthylsilane (TMS, ô = 0.00 ppm). Dans la description des spectres, les multiplicités des signaux sont indiquées à l'aide des abréviations suivantes : s, d, dd, t, q, m, M signifiant respectivement singulet, doublet, doublet de doublet, triplet, quadruplet, multiplet et massif. Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux décrits ci-après ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration. 1. Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules de type leucémiques U937 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale CX choisie. A titre d'exemple, 1.10-4 M, 5.10-s M, 2,5.10-s M, 1,3.10-s M, 6,3.10-6 M, 3,1.10-6 M, 1,6.10-6 M et 7,8.10-' M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution successive d'une solution de DMSO (100 %) avec le même milieu de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester. Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 L d'une suspension de cellules U937 à la concentration de 2,5 104 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 L d'un échantillon à la concentration 2 fois CX sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée en utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : [Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)] % Inh.(Cx) =100 x [ 1 - [Lum. (éch. Contrôle Cx) -Lum. (Blanc)] 10 dans laquelle • Lum. (éch. Composé CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Lum. (éch. Contrôle CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant 15 • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 L de milieu de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une 20 inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semilogarithmiques. II. Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules du cancer du sein MDA-25 MB231 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 30 40 g/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale Cx choisie. A titre d'exemple, 1.10-4 M, 5.10-5 M, 2,5.10-s M, 1,3.10-s M, 6,3.10-6 M, 3,1.10-6 M, 1,6.10-6 M et 7,8.10-' M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution d'une solution de DMSO (100 %) avec même le milieu de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester. Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 L d'une suspension de cellules MDA-MB231 à la concentration de 1.25 104 cellules/ml dans un milieu E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 L d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : [Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)] [Lum. (éch. Contrôle Cx) - Lum. (Blanc)] dans laquelle • Lum. (éch. Composé CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Lum. (éch. Contrôle CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits 30 comprenant uniquement 200 L de milieu de culture cellulaire (E-MEM % Inh.(Cx) =100 x [ 1 - Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semilogarithmiques. III. Procédure pour déterminer un pourcentage d'inhibition ou une CI50 surdes cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) stimulées à la PHA La prolifération des cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) est mesurée grâce à l'incorporation d'une base marquée (thymidine tritiée) au niveau de l'ADN des cellules nouvellement formées. Dans des plaques de 96 puits à fonds ronds stériles (NUNC 163320), 160 L d'une suspension de cellules PBMC à la concentration de 312 500 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 avec Hepes et Glutamax (GIBCO BRL 72400-021) + 10% FCS inactivé (GIBCO BRL 10500-064) + 1% antibiotiques (Pénicilline û Streptomycine ; GIBCO BRL 15070-063) sont déposés dans chaque puits soit 50000 cellules par puits. 20 L d'un échantillon à la concentration 10 fois CX sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 30 minutes d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), 20 L de PHA à 20 g/mL sont ajoutés. Les plaques sont incubés à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) pendant 66 heures puis sont ajoutés 20 L d'un mélange de [3H] thymidine à 50 Ci/ml et de thymidine froide à 200 M dans le milieu de culture. L'incubation des plaques à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) est poursuivie pendant 6 heures puis les échantillons sont transférés et filtrés au travers d'une plaque multiscreen filtrante (Millipore û MADV N65 (0.65 m durapore)). Les filtres sont rincés 3 fois à l'aide de 200 L de PBS puis transférés dans des fioles contenant 4 mL de liquide scintillant Formula 989. La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur LS 1701 (LS series, Beckman) Pour chaque concentration finale CX du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : [Rad. Composé (Cx) ] % Inh.(Cx) =100 x [ 1 - ] [Rad. Contrôle] dans laquelle • Rad. Composé (C') = moyenne des mesures de radioactivité des trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Rad. Contrôle = moyenne des mesures d'absorbance des huit puits contrôle (absence de composé) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel Hill (Application RCI, DPM, LS1701)) à partir de courbes semi-logarithmiques. IV. Procédure pour déterminer l'effet antitumoral in vivo des produits testés Induction tumorale Des cellules U937 viables dans un volume de 200 gl de milieu de culture RPMI sont injectées de manière sous cutanée dans le flanc droit d'une souris SCID. L'injection des cellules est réalisée 24 heures après l'irradiation complète du corps avec une source y (l,8 Gy, Co60, INRA BRETENIERE, Dijon, France). Plan du traitement Le traitement est initié quand les tumeurs ont atteint un volume moyen d'environ 50 mm3. Les souris sont réparties au hasard dans des groupes de 10 souris de façon à ce que la moyenne du volume tumoral de chaque groupe ne soit pas différente statistiquement des autres groupes (analyse de la variance). Pour chaque dose de composé test, une quantité appropriée de produit est mis en suspension dans du Tween-20 (Ref P7949, Sigma). Les suspensions sont ensuite diluées dans de l'eau de façon à atteindre la concentration désirée du compose test et une concentration finale de Tween-20 de 1% (v/v) Les souris reçoivent des injections intrapéritonéales (IP) répétées du véhicule (Tween-20 1% (v/v) ou du composé du test à la dose et conformément au plan de traitement chois (1 fois par jour ou 2 fois par jour pendant 30 jours). Pour les traitements par voie orale les produits et le véhicule sont administrés par gavage. Détermination du volume tumoral La longueur et la largeur de la tumeur sont mesurées deux fois par semaine à l'aide d'un pied à coulisse et le volume de la tumeur est estimé par la formule : 10 volume tumoral = (largeur x longueur)/2. Exemple Ex-1 : 2-(4- {5- [4-(3,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl}-pipérazin- l-yl)-N-isopropylacétamide 15 Etape 1 : préparation de Int-1 ((3,4-dichloro-phényl)-(4-méthoxy-phényl)-méthanone) Dans un tricol, 13,6 g de chlorure d'aluminium (101,8 mmol)., 1,1 éq) sont mis en solution dans 30 mL de DCM sur tamis puis 150 mL d'une solution de DCM sur tamis contenant 10,1 mL d'anisole (92,5 mmol.) et 19,4 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle (92,5 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. Après addition de cette solution, le 20 milieu réactionnel est agité 1 h à T.A. puis versé sur un mélange eau/glace et extrait au DCM. La phase organique est lavée, successivement, avec une solution HC1 1N, une solution de soude 1N, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-1 est obtenu sous la forme d'un solide 25 blanc (27,3 g ; Rdt : 95 % ; FM = C14H1oC12O2; PM = 281,14 ; RMN (CDC13) : 7.84 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 6.98 (2H, d), 3.90 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-2 ((3,4-dichloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone) Dans un ballon de 500 mL, 26,7 g de 3,4-dichloro-phényl)-(4-méthoxy-phényl)- 30 méthanone Int-1 (95 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 200 mL d'acide acétique glacial puis 150 mL d'acide bromhydrique à 47 % sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé 24 h au reflux du solvant. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré, rincé à l'eau abondamment puis au pentane. Le composé Int-2 est obtenu sous la forme d'un solide beige (20,8 g ; Rdt : 80 % ; FM = C13H8C12O2; PM = 267,11 ; RMN (CDC13) : 7.85 (1H, d), 7.76 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 6.93 (2H, d), 5.59 (1H, s)). Etape 3 : préparation de Int-3 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(3,4-dichloro-phényl)-méthanone) Dans un ballon de 500 mL, 5 g de 3,4-dichloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)méthanone Int-2 (18.7 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 100 mL d'acétonitrile, puis 7.8 g de K2CO3 (56.1 mmol, 3 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h puis 5.1 mL de 1,5-dibromopentane (37.4 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du pentane entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré et le composé Int-3 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (3,3 g ; Rdt : 78% ; FM = C18H17BrC12O2; PM = 416,14 ; RMN (CDC13) : 7.84 (1H, d), 7. 78 (2H, d), 7.58 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 6.97 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.66 (2H, m)). Etape 4: préparation de Ex-1 (2-(4-{5-[4-(3,4-dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 300 mg de [4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(3,4-dichlorophényl)-methanone Int-3 (0.72 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 5 mL d'acétonitrile, puis 299 mg de K2CO3 (2.16 mmol, 3 éq.) et 134 mg de N-isopropyl-1- pipérazine acétamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 95/5). Le composé Ex-1 est repris dans de l'éther éthylique. La solution obtenue est acidifiée avec de l'éther chlorhydrique entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré et le chlorhydrate du composé Ex-1 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (229 mg ; Rdt : 57% ; FM =C27H35C12N3O3. HC1; PM hors sel =520,50 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 520.0 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.4 (1H, M), 7.88 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.78 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.11 (2H, d), 4.12 (2H, t), 3.10-4.00 (13H, M), 1.80 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.09 (6H, d)). Exemple Ex-2 : 2-(4- {5- [4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl}-pipérazin- l-yl)-N-isopropylacétamide Etape 1 : préparation de Int-4 ((2,4-dichloro-phényl)-(4-méthoxy-phényl)-méthanone) Le composé Int-4 est obtenu à partir de l'anisole (8.04 mL, 73.99 mmol.) et du chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle (10.35 mL, 73.99 mmol, 1 éq) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-1. Le composé Int-4 est obtenu sous la forme d'un solide (21,76 g ; Rdt : quantitatif (100 %) ; FM = C14H10C12O2 ; PM = 281,14 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 98 % ; m/z = 281,33 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.77 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.05 (2H, d), 3. 92 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-5 ((2,4-dichloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone) Le composé Int-5 est obtenu à partir du composé Int-4 (21.76 g, 77.32 mmol) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-2. Le composé Int-5 est obtenu sous la forme d'une huile orange (18,8 g ; Rdt : 91 %; FM = C13H8C12O2 ; PM = 267,11 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 94 % ; m/z = 267,40 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.54 (2H, d), 7.50 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 6.75 (2H, d)). Etape 3 : préparation de Int-6 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(2,4-dichloro-phényl)-méthanone) Le composé Int-6 est obtenu à partir du composé Int-5 (5 g, 18.72 mmol) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-6 est obtenu sous la forme d'une huile jaune (5,88 g ; Rdt : 75% ; FM = C18H17BrC12O2 ; PM = 416,14 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 416,87 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.76 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.02 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.48 (2H, t), 1.90 (4H, M), 1.63 (2H, m)). Etape 4: préparation de Ex-2 (2-(4-{5-[4-(2,4-dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin- 1 -yl) -N-isopropyl- acétamide) Le composé Ex-2 est obtenu à partir du composé Int-6 (500 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le chlorhydrate du composé Ex-2 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (164 mg ; Rdt : 22.3% ; FM =C27H35C12N3O3. HC1; PM hors sel =520,50 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 520.0 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.74 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.04 (2H, d), 4.14 (2H, t), 3.30-4.10 (13H, M), 1.93 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.19 (6H, d)). Exemple Ex-3 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-isopropylacétamide Etape 1 : préparation de Int-7 ([4-(5-chloro-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Dans un tricol de 500 mL, 11.6 g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)méthanone (50 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 110 mL de DMF, puis 13.8 g de K2CO3 (100 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 80 C pendant 1h puis 60 mL d'une solution de DMF contenant 19.2 mL de 1,5-dichloropentane (150 mmol, 3 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 C pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/AcOEt , 90/10). Le composé Int-7 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (13,3 g ; Rdt : 79% ; FM = C18H18Cl2O2; PM = 337.25 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 337.95 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.06 (2H, t), 3.59 (2H, t), 1.85 (4H, M), 1.66 (2H, m)). Etape 2: préparation de Ex-3 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 674.5 mg de [4-(5-chloro-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-7 (0.72 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 7 mL d'acétonitrile, puis 828 mg de K2CO3 (3 éq.) et 741 mg de N-isopropyl-1-pipérazine acétamide (2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-3 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (788 mg ; Rdt : 81% ; FM =C27H36C1N3O3 ; PM =486.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 486.7 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.83 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2. 50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.05 (6H, d)). Exemples Ex-4 à Ex- 15 Les composés Ex-4 à Ex-15 sont obtenus à partir du composé intermédiaire Int-7 et des amines appropriées dans dacétonitrile en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-3. Ex. Amine Nom produit FM MW Pureté m/z utilisée IUPAC (%) Ex-4 4-(2-hydroxy-4-Chloro-phenyl)-(4- C24H31C1N203 430.98 90.70% 431.5 ethyl)-{5-[4-(2-hydroxy- piperazine ethyl)-piperazin-1yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-5 4-(4-methoxy (4-Chloro-phenyl)C29H33C1N203 493.05 97.90% 493.6 phenyl) (4 {54444 piperazine methoxy phenyl) piperazin-l-yl]-en lox hen 1 p t3 y}-p y )- methanone Ex-6 4 benzyl {4-[5-(4-Benzyl-C29H33C1N202 477.05 100% 477.6 piperazine piperazin l yl) pentyloxy]-phenyl}- (4-chloro-phenyl)- methanone Ex-7 4 phenyl (4-Chloro-phenyl) - C28H31C1N2O2 463.02 100% 463.5 piperazine {4-[5-(4-phenyl- piperazin-1-yl)- pentyloxy]-phenyl}- methanone Ex-8 4 (3-methoxy (4-Chloro-phenyl)- C29H33C1N2O3 493.05 100% 493.6 phenyl) (4 {54443 piperazine methoxy phenyl) piperazin-l-yl]- pent3loxy} -phen 1 y )-methanone Ex-9 4 pyridin 2 yl (4-Chloro-phenyl) - C27H30C1N3O2 464.01 100% 464.6 piperazine {4-[5-(4-pyridin-2yl-piperazin-1-yl)-pentyloxy]-phenyl}- methanone Ex-10 4 pyrimidin 2(4-Chloro-phenyl) -C26H29C1N4O2 465.00 100% 465.5 1 i ine {4-[5-(4-pyrimidin- y p p eraz 2-yl-piperazin-l-yl)- pentyloxy]-phenyl}methanone Ex-11 4-(2-methoxy (4-Chloro-phenyl)- C29H33C1N2O3 493.05 100% 493.6 phenyl) (4 {5 [4 (2 piperazine methoxy phenyl) piperazin-l-yl]pent3loxy} -phen 1 y )-methanone Ex-12 piperidine-4- 1- {5- [4- (4-ChloroC25H30C1NO4 443.98 92.80% 444.5 carboxylic acid benzoyl)-phenoxy]- methyl ester pentyl}-piperidine-4- carboxylic acid methyl ester E x-13 4-(4-Chloro-phenyl)- C24H30C1NO3 415.96 100% 416.2 hydroxymethyl{4-[5-(4-piperidine hydro xymethyl- piperidin-l-yl)- pentyloxy]-phenyl}methanone Ex-14 2-(piperazin-1- 2-(4-{5-[4-(4- C28H36C1N3O3 498.07 100% 498.2 y1) 1 Chloro-benzoyl) - pyrrolidin-l-yl- phenoxy] pentyl} ethanone piperazin-1-yl)-1- pyrrolidin- 1 -yl- ethanone Ex-15 2-(piperazin-1-2-(4-{5-[4-(4- C31H36C1N3O3 534.10 100% 534.2 Yl) N methyl Chloro-benzoyl) - N-phenyl- phenoxy] pentyl} acetamide piperazin- 1 -yl) -N-methyl-N-phenyl- acetamide Exemple Ex-16 : {4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-1-yl)-pentyloxy]-phényl}-(4-chloro-phényl) -méthanone Etape 1 : préparation de Int-8 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Dans un ballon de 500 mL, 20.5 g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)méthanone (88.1 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 200 mL d'acétonitrile, puis 24.4 g de K2CO3 (176 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h puis 24 mL de 1,5-dibromopentane (176 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du pentane entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré et le composé Int-8 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (21.8 g ; Rdt : 65% ; FM = C18H18BrC1O2; PM = 381.70 ; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.06 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1. 95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.66 (2H, m)). Etape 2 : préparation de Ex-16 ({4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-l-yl)-pentyloxy]-phényl}-(4-chloro-phényl) -méthanone) Dans un ballon de 50 mL, 400 mg de [4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(4-chlorophényl)-méthanone Int-8 (1.05 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL d'acétonitrile, puis 290 mg de K2CO3 (2.10 mmol, 2 éq.) et 186 L de 4-benzyl pipéridine (1.05 mmol, 1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Le résidu est lavé abondamment à l'eau puis filtré de nouveau. Le composé Ex-16 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (328 mg ; Rdt : 66% ; FM =C30H34C1NO2 ; PM = 476.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 476.06 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.18 (1H, t), 7.14 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.03 (2H, t), 2.90 (2H, d), 2.52 (2H, d), 2.31 (2H, m), 1.84 (4H, M), 1.42-1.72 (7H, M), 1.30 (2H, m)). Exemples Ex-17 à Ex-54 : Les composés Ex-17 à Ex-54 sont obtenus à partir du composé intermédiaire Int-8 et des amines appropriées dans dacétonitrile en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-16. Ex. Amine utilisée Nom produit FM MW P~ ~~ e m/z IUPAC Ex-17 4-Benzoyl-piperidine {4-[5-(4-Benzoyl- C30H32C1NO3 490.05 100% 490.01 piperidin- l -yl)- pentyloxy]-phenyl}- (4-chloro-phenyl)- methanone Ex-18 4-(1-methyl-piperidin- (4-Chloro-phenyl)-(4- C28H38C1N3O2 484.09 100% 484.20 4 yl) piperazine {5-[4-(1-methyl- piperidin-4-yl)- piperazin l yl] pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-19 4 (4 methyl (4-Chloro-phenyl) (4-C28H38C1N3O2 484.09 100% 484.83 piperazin- 1 -yl) {5-[4-(4-methyl-piperidine piperazin l yl) piperidin-l-yl]pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-20 4 Piperazin l yl) 4-(4- {5[4-(4-Chloro- C29H32C1N3O3 506.05 100% 506.77 benzamide benzoyl) phenoxy] pentyl}-piperazin-1- yl)-benzamide Ex-21 2-(4-Oxo-1-phenyl2-(8-{5-[4-(4-Chloro- C34H39C1N4O4 603.17 100% 603.83 1,3 triaza benzoyl) -phenoxy]- spiro[4.5]dec-3 -yl) -N- pentyl} 4 oxo 1 methyl- acétamide phenyl-1,3 ,8-triaza- spiro[4.5]dec-3 -yl)-N-methyl- acétamide Ex-22 -(2 (4-Chloro-phenyl)-(4- C28H40C1N3O2 486.10 100% 486.83 4-(2-Diethylamino {5 [4 (2 diethylamino 1 i ine ethyl)-piperazin-l-yl]- Y) p peraz pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-23 4 dimethylamino (4-Chloro-phenyl)- {4C25H33C1N2O2 429.01 100% 429.72 piperidine [5-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)- pentyloxy]-phenyl}-methanone Ex-24 4-phenyl-piperidine 1-{5-[4-(4-Chloro- C30H31C1N2O2 487.05 100% 487.78 4 carbonitrile benzoyl) phenoxy] pentyl} -4-phenyl-piperidine-4- carbonitrile Ex-25 4 hydroxy 4 (3- (4-Chloro-phenyl) - (4-C30H31C1F3NO3 546.03 100% 546.02 trifluoromethyl {5-[4-hydroxy-4-(3- hen 1 i eridine tnfluoromethyl p Y)-p p phenyl)-piperidin-1- 1 entYlox Y ]-p Y}-phenyl)-methanone Ex-26 4-(4-chloro-phenyl)- (4-Chloro-phenyl)-(4-C29H31C12NO3 512.48 100% 512.03 4-hydroxy-piperidine {5-[4-(4-chloro-phenyl)-4-hydroxy piperidin-l-yl]pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-27 4,4'-(1H-inden-l-yl) (4-Chloro-phenyl)-(4- C31H32C1NO2 486.06 100% 486.85 piperidine {5- [4,4 ' - ( 1H-inden- 1 - hydrochloride yl) -piperidin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)methanone Ex-28 4 (1H indol 4 yl) (4-Chloro-phenyl) - (4- C30H32C1N3O2 502.06 100% 502.87 piperazine {5-[4-(1H-indol-4-yl)- piperazin-1-yl]pent3loxy} -ph en 1 y )- methanone Ex-29 4 thieno[2,3 (4-Chloro-phenyl){4- C28H29C1N4O2S 521.09 100% 521.83 d]pyrimidin 4 yl [5-(4-thieno[2,3piperazine d]pyrimidin 4 yl piperazin-l-yl)- pentyloxy]-phenyl}- methanone Ex-30 1-phenyl-1,3,8-triaza 8-{5-[4-(4-Chloro- C31H34C1N3O3 532.09 100% 532.71 spiro[4.5]dec ,8- 4 one benzoyl) phenoxy]- pentyl}-1-phenyl1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-one Ex-31 4-piperazin-1-yl 4-(4-{5-[4-(4-Chloro- C28H32C1N3O4S 542.10 95% 542.78 benzenesulfonamide benzoyl) phenoxy] pentyl } -piperazin-l- yl)-benzenesulfonamide Ex-32 5-(4-piperazin- 1- 5-(4- {5- [4-(4-Chloro-C29H35C1N4O4 539.08 100% 539.20 ylmethyl) 1,3 benzoyl)-phenoxy]- dimethyl-1H- pentyl} -piperazin- 1 pyrimidine-2,4-dione ylmethyl)-1,3- dimethyl-1H- pyrimidine-2,4-dione Ex-33 4-(1-methyl-piperidin (4-Chloro-phenyl)-(4-C29H40C1N3O2 498.11 100% 498.83 4-ylmethyl) {5-[4-(1-methyl- piperazine piperidin 4 ylmethyl) piperazin-l-yl]- pent3loxy} -ph en 1 y )- methanone Ex-34 1 (piperidin-4-yl) - 1,3 - 1 - ( 1 - {5- [4-(4-Chloro-C30H32C1N3O3 518.06 100% 518.77 dihydro- benzoyl) -phenoxy]-benzoimidazol-2-one pentyl} -piperidin-4- yl) -1,3 -dihydro-benzoimidazol-2 -one E x-35 [1,4']Bipiperidinyl [4-(5- C28H37C1N2O2 469.07 100% 469.11 [ 1 ,4']Bipiperidinyl- 1 ' - yl-pentyloxy)-phenyl]-(4-chloro-phenyl)methanone Ex-36 6,7-dimethoxy-2- (4-Chloro-phenyl)-(4-C34H41C1N2O4 577.17 100% 577.11 piperidin-4-yl-1,2,3,4-{5-[4-(6,7-dimethoxytetrahydroisoquinoline 3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)- piperidin-l-yl]pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-37 1-B enzo[13]dioxol-5- {4-[5-(4C30H33C1N2O4 521.06 100% 521.77 ylmethyl piperazine Benzo[1,3]dioxol-5ylmethyl-piperazin-1- yl) -pentyloxy]-phenyl } -(4-chlorophenyl)-methanone Ex-38 1 (2,3 dihydro (4-Chloro-phenyl)-(4- C31H35C1N2O4 535.09 100% 535.07 benzo[1,4]dioxin-6-{5-[4-(2,3-dihydroylmethyl)-piperazine benzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-piperazin-1yl]-pentyloxy}- phenyl)-methanone Ex-39 1 (4-phenyl-piperidin1-(1-{5-[4-(4-Chloro- C31H34C1NO3 504.07 100% 504.09 4 yl) ethanone benzoyl)-phenoxy]- pentyl}-4-phenyl- piperidin-4-yl)-ethanone Ex-40 1-(4-phenyl-piperidin- 1-(1-{5-[4-(4-Chloro- C33H38C1NO3 532.13 100% 532.12 4 yl) butan 1 one benzoyl)-phenoxy]pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl)-butan- 1-one Ex-41 4 thiophen 3 (4-Chloro-phenyl)- {4-C27H31C1N2O2S 483.08 100% 483.07 ylmethylpiperazine [5-(4-thiophen-3-Ylmethyl-piperazin-1- yl)-pentyloxy]- phenyl} -methanone Ex-42 4 Benzofuran 2 {4- [5 - (4-B enzofuran- C31H33C1N2O3 517.07 100% 517.08 ylmethyl piperazine 2-Ylmethyl-piperazin1-yl)-pentyloxy]- phenyl } -(4-chloro- phenyl)-methanone Ex-43 4-furan-2-ylmethyl (4-Chloro-phenyl)-{4- C27H31C1N2O3 467.01 100% 467.20 piperazine [5 (4 furan 2 ylmethyl-piperazin-1- Y1) -pentYlox Y]- phenyl} -methanone Ex-44 4 (3 -dimethylamino- (4-Chloro-phenyl)-(4- C27H38C1N3O2 472.08 100% 472.12 propyl)-piperazine {5-[4-(3- dimethylamino propyl)-piperazin-1-yl]-pentyloxy}- phenyl)-methanone Ex-45 4- (3 ,5 -dimethyl- 1-(4-Chloro-phenyl) - (4- C34H39C1N4O2 571.17 100% 571.17 phenyl-lH-pyrazol-4- {5-[4-(3,5-dimethyl-l- ylmethyl)-piperazine phenyl-lH-pyrazo1-4- Ylmethyl)-piperazin-lyl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-46 4-Benzo[d]isothiazol- {4-[5-(4C29H30C1N3O2S 520.10 100% 520.08 3 -yl-piperazine Benzo[d]isothiazol-3-yl-piperazin-l-yl) pentyloxy]-phenyl}(4-chloro-phenyl)- methanone Ex-47 1 piperidin 4 yl) 1 - ( 1 - {5[4-(4-Chloro- C28H36C1N3O3 498.07 100% 498.07 [1,4]diazepan 5 one benzoyl)-phenoxy]- pentyl}-piperidin-4-yl)-[l,4]diazepan-5- one Ex-48 4, 4' (1,3 dihydro 4-Chloro-phenyl)-(4-C30H32C1NO3 490.05 100% 490.08 isobenzofuran-1-yl) {5-[4,4'-(1,3-dihydro-piperidine isobenzofuran 1 yl) piperidin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-49 4,4 ' - (indan- 1 -yl) 4-Chloro-phenyl) - (4- C31H34C1NO2 488.08 100% 488.58 pipéridine {5-[4,4'-(indan-l-yl) hydrochloride piperidin-1-yl]- pentyloxy}-phenyl)methanone Ex-50 3,3' -piperidin-4-yl-3,3'-(1-{5-[4-(4- C3OH3OC1N04 504.03 100% 504.66 3H-isobenzofuran-1-Chloro-benzoyl)- one phenoxy]-pentyl}piperidin-4-yl)-3H-isobenzofuran-1-one Ex-51 4,4' -(1,1-dioxo- 1- {5- [4(4-Chloro-C29H32C1N304S 554.11 97.7% 554.66 1,2,3,4-tetrahydro-1benzoyl)-phenoxy]-6- benzo pentyl}-4,4'-(1,1- [1,2,4]thiadiazin- 3 -yl) dioxo-1,2,3,4-piperidine tetrahydro- 1- 6- benzo [ 1,2,4]thiadiazin- 3 yl) piperidine Ex-52 3,3-piperidin-4-yl-3,4 3,3-(1-{5-[4-(4- C30H32C1N303 518.06 100% 518.57 dihydro-1H Chloro benzoyl) quinoxalin 2 one phenoxy] pentyl} piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-1 H- quinoxalin-2-one Ex-53 4 h drox 4 vhen 1 (4-Chloro-phenyl)- {4- C29H32C1NO3 478.04 98.7% 478.20 y pipes die y [5-(4-hydroxy-4- phenyl-piperidin-1-yl)- pentyloxy]-phenyl}methanone Ex-54 4-(4-chloro-phenyl) (4-Chloro-phenyl)-(4- C29H31C12NO2 496.48 100% 496.20 piperidine {5 [4 (4 chloro phenyl) piperidin-1yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Exemple Ex-55 : 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétate d'éthyle) Dans un ballon de 100 mL, 1.73 g de [4-(5-chloro-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-7 (5.13 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 25 mL d'acétonitrile, puis 3.54 g de K2CO3 (5 éq.) et 2.38 g de 1-pipérazine acétate d'éthyle (1.9 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 120 h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 97/3/0.3). Le composé Ex-55 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (2.08 g ; Rdt : 86% ; FM =C26H33C1N2O4 ; PM = 473.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 473.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (4H, M), 3.17 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.18 (3H, t)). Exemple Ex-56 : acide 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétique Dans un ballon de 100 mL, 2.08 g de 4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-acétate d'éthyle Ex-55 (5.13 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL d'éthanol, puis 4.4 mL d'une solution 2M de NaOH sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h puis acidifié en faisant buller du SO2 gaz. Le précipité formé est filtré puis séché. Le composé Ex-56 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (1.94 g ; Rdt : 99% ; FM =C24H29C1N2O4 ; PM =444.96 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 445.66 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.17 (2H, s), 2.20-2. 50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M)). Exemple Ex-57 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl}-pipérazin-l-yl)-N,N-diméthylacétamide Dans un ballon de 50 mL, 300 mg d'acide 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétique Ex56 (0.67 mmol., 1 éq.), 108 mg d'HOBt (0.8 mmol, 1.2 éq .), 257 mg de TBTU (0.8 mmol, 1.2 éq .) sont mis en solution dans 10 mL de THF, puis 340 L d'une solution 2M de diméthylamine dans le THF sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 90/10). Le composé Ex-57 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (90 mg ; Rdt : 19% ; FM =C26H34C1N3O3 ; PM = 472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.10 (2H, s), 3.00 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.20-2. 50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M). Exemple Ex-58 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-méthylacétamide Le composé Ex-58 est obtenu à partir du composé Ex-56(300 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-57. Le composé Ex-58 est purifié par HPLC semi-préparative (ACN:H2O:TFA). Le sel formé avec l'acide trifluoroacétique et le composé Ex-58 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (128 mg ; Rdt : 26% ; FM = C25H32C1N3O3. 2TFA, 2H2O ; PM hors sel = 458.01 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 458.02 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.08 (1H, s), 7.75 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.11 (2H, t), 2.70-3.50 (12H, M), 2.64 (3H, s), 1.75 (4H, M), 1.45 (2H, M)). Exemple Ex-59 : 2-(4- {5- [4-(4-C hloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl} -pipérazin- l-yl)-N-éthyl-acétamide Dans un ballon de 10 mL, 30 mg d'acide 4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-acétique Ex56 (0.045 mmol., 1 éq) sont mis en solution dans 4 mL de dichlorométhane, puis 52 L de chlorure d'oxalyle sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 2 mL de dichlorométhane puis une solution (4 mL) de dichlorométhane, contenant 27 L d'une solution 2M d'éthylamine dans le THF et 38 L de TEA (6 éq.), est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 10 mL de dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par HPLC semi-préparative (ACN:H20:TFA). Le composé Ex-59 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (8 mg ; Rdt : 10% ; FM = C26H34C1N303 ; PM = 472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.2 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.93 (2H, d), 6.61 (1H, s), 4.04 (2H, t), 3.33 (2H, m), 3.23 (2H, s), 2.90-3.10 (10H, M), 1.86 (4H, M), 1.58 (2H, M), 1.16 (3H, t)). Exemples Ex-60 à Ex-81 Les composés Ex-60 à Ex-81 sont obtenus à partir du composé Ex-56 et des amines 10 appropriées en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-59. Ex. Amineutilisée Nom produit FM MW P~ ~~ e m/z IUPAC Ex-60 Benzylamine N-Benzyl-2-(4- {5- C31H36C1N303 534. 10 83.6 % 534.68 [4-(4-chloro- benzoyl)- phenoxy]-pentyl } piperazin-l-yl)-acetamide Ex-61 Diéthylamine 2-(4- {5 -[ 4 -(4C28H38C1N303 500.09 100 % 500.72 Chloro-benzoyl) - phenoxy]-pentyl} piperazin-l-yl)- N,N-diethyl-acetamide Ex-62 Pipéridine 2-(4- {5 -[ 4 -(4C29H38C1N303 512.10 98.3 % 512.70 Chloro-benzoyl) - piperhenoxinpen 1 l yl- piperidin- 1 -yl-ethanone Ex-63 Morpholine 2-(4- {5 -[ 4 -(4- 514.07 100 % 514.71 Chloro-benzoyl) - 1 phenoxy]-Pen}C28H36C1N304 piperazin-1-yl)-1-morpholin-4-yl- ethanone Ex-64 2-Diméthylamino 2-(4- {5 -[ 4 -(4-C28H39C1N403 515.10 100 % 515.71 éthylamine Chloro-benzoyl) -phenoxy]-pentyl} piperazin-1-yl)-N (2-dimethylamino- ethyl)-acetamide Ex-65 4-Méthyl 2-(4-{5-[4-(4- C29H39C1N403 527.11 100 % 527.70 pipérazine Chloro-benzoyl)- phenoxy] pentyl}- piperazin-1-yl)-1(4-methyl-piperazin-l-yl)- ethanone Ex-66 2 Hydroxy 2-(4-{5-[4-(4C26H34C1N3O4 488.03 86.7 % 488.67 éthylamine Chloro-benzoyl)- phenoxy] pentyl} piperazin-1-yl)-N- (2-hydroxy-ethyl)- acetamide Ex-67 4-Chloro-phenyl)-2-(4-{5-[4-(4- C35H41C12N3O4 63 8.64 98.6 % 63 8.66 4-hydroxy-Chloro-benzoyl)- piperidine phenoxy]-pentyl}piperazin-1-yl)-1-[4-(4-chloro- phenyl)-4- hydroxy-piperidin1-yl]-ethanone Ex-68 4 Hydroxy 2-(4-{5-[4-(4- C29H38C1N3O4 528.10 90.6 /0 528.69 piperidine Chloro-benzoyl)- % phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)-1(4-hydroxy-piperidin- l -yl)- ethanone Ex-69 4 Acetyl 1-(4-AcetylC30H39C1N4O4 555.12 100 % 555.68 piperazine piperazin-l-yl)-2(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)- phenoxy]-penty1 }- piperazin-l-yl)- ethanone Ex-70 3 hydroxy 2-(4-{5-[4-(4- C28H36C1N3O4 514.07 100 /0 513.89 pyrrolidine Chloro-benzoyl)- % phenoxy]-pentyl}- piperazin-1-yl)-1- (3 -hydroxy-pyrrolidin- l -yl)- ethanone Ex-71 Cyclopentylamine 2-(4-{5-[4-(4-C29H38C1N3O3 512.10 100 % 512.84 Chloro-benzoyl)phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N- cyclopentyl- acetamide Ex-72 Cyclohexylamine 2-(4-{5-[4-(4- C30H40C1N3O3 526.12 100 % 526.86 Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl} piperazin-1-yl)-N- cyclohexyl- acetamide Ex-73 2 Phényl 2-(4-{5-[4-(4- C32H38C1N3O3 548.13 100 % 548.84 éthylamine Chloro-benzoyl)- phenoxy] pentyl} piperazin- 1 -yl) -N- ph enethyl-acetamide Ex-74 3-Phényl- 2-(4-{5-[4-(4- C33H40C1N3O3 562.16 100 % 562.86 propylamine Chloro-benzoyl)- phenoxy]-pentyl } piperazin-1-yl)-N-(3-Phenyl-propyl)- acetamide Ex-75 Hexahydroazepine 1-Azepan-l-yl-2-C30H40C1N3O3 526.12 100 % 526.86 (4-{5-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-pentyl } - piperazin-l-yl)- ethanone Ex-76 4 Phenyl 2-(4-{5-[4-(4- C34H41C1N4O3 589.18 100 /0 589.88 piperazine Chloro-benzoyl)- % phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)-1(4-phenyl-piperazin-l-yl)- ethanone Ex-77 4 Benzyl 1-(4-BenzylC35H43C1N4O3 603.21 100 % 603.89 piperazine piperazin-l-yl)-2(4-{5-[4-(4-chloro- benzoyl)-phenoxy]-penty1 }- piperazin-l-yl)- ethanone Ex-78 4 Phenyl 2-(4-{5-[4-(4-C35H42C1N3O3 588.20 100 /0 588.88 piperidine Chloro-benzoyl)- % phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)-1- (4-phenylpiperidin- l -yl)-ethanone Ex-79 4 Benzyl 1-(4-Benzyl- C36H44C1N3O3 602. 22 100 % 602.90 piperidine piperidin- l -yl) -2- (4-{5-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy]-pentyl } - piperazin-l-yl)- ethanone Ex-80 Dimethylhydrazine (4-{5 -[4 -(4- C26H35C1N3O3 487.05 100 % 487.83 Chlorob enzoyl) -phenoxy]-pentyl } - piperazin-l-yl)- acetic acid N',N'dimethyl-hydrazide Ex-81 Ammoniaque 2-(4-{5-[4-(4- C24H30C1N3O3 443.98 100 % 444.78 Chloro-benzoyl)- phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)- acetamide Exemple Ex-82 : 2-(4-{4- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -butyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropylacétamide Etape 1 : préparation de Int-9 ([4-(4-bromo-butyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Dans un tricol de 100 mL, 1g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (4.3 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL d'acétonitrile, puis 1.2 g de K2CO3 (8.6 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 80 C pendant 1h puis 1 mL de 1,4-dibromobutane (8.6 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 C pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique. Le composé Int-9 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (1.03g ; Rdt : 65% ; FM = C17H16BrC1O2; PM = 367.67 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 368. 46 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.09 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.09 (2H, M), 1.99 (2H, M)). Etape 2: préparation de Ex-82 (2-(4-{4-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-butyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 200 mg de [4-(4-bromo-butyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-9 (0.54 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 1 mL d'acétonitrile, puis 223 mg de K2CO3 (3 éq.) et 201 mg de N-isopropyl-1-pipérazine acétamide (2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-82 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (172 mg ; Rdt : 67% ; FM =C26H34C1N3O3 ; PM =472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.03 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.08 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.87 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, M), 1.57 (2H, M), 1.05 (6H, d)). Exemple Ex-83 : 2-(4- {6- [4-(4-C hloro-benzoyl)-phénoxy] -hexyl}-pipérazin- l-yl)-N-isopropylacétamide Etape 1 : préparation de Int-10 ([4-(6-bromo-hexyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Dans un tricol de 250 mL, 5 g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (21.5 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 75 mL d'acétonitrile, puis 5.94 g de K2CO3 (43 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 80 C pendant 1h puis 6.56 mL de 1,6-dibromohexane (43 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 C pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique. Le composé Int-10 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (4.61 g ; Rdt : 54.6 % ; FM = C19H2OBrC1O2; PM = 395.73 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 396.50 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.54 (2H, t), 1.83 (2H, M), 1. 75 (2H, M), 1.45 (4H, M)). Etape 2: préparation de Ex-83 (2-(4-{6-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de [4-(6-bromo-hexyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-10(1.26 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL d'éthanol, puis 531 L de TEA (3 éq.) et 295 mg de N-isopropyl-1-pipérazine acétamide (1.5 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-83 est isolé sous la forme d'une poudre blanche après salification à l'éther chlorhydrique (330 mg ; Rdt : 46% ; FM =C28H38C1N3O3. 2 HC1; PM hors sel = 500.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 499.87 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.38 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.87 (1H, m), 3.00-3.90 (12H, M), 1.75 (4H, M), 1.42 (4H, M), 1.09 (6H, d)). Exemple Ex-84 : (4-Chloro-phényl)-(4-{5-[4-(4-méthoxy-benzyl)-pipérazin-l-yl]-pentyloxy} -phényl)-méthanone Etape 1: préparation de Int-11 (4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-1-yl-carboxylate de tert butyle) Dans un ballon de 250 mL, 8 g de [4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)- méthanone Int-8 (20.96 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 100 mL d'acétonitrile, puis 5.8 g de K2CO3 (41.92 mmol, 2 éq.) et 3.90 g de pipérazine-1-carboxylate de tert butyle (20.96 mmol, 1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Le résidu est lavé abondamment à l'eau puis filtré de nouveau. Le composé Int- 11 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (9.80 g ; Rdt : 96% ; FM =C27H35C1N2O4 ; PM = 487.04 ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.04 (2H, t), 3.44 (4H, t), 2.38 (6H, m), 1.84 (2H, m), 1.45-1.65 (4H, M), 1.46 (9H, s)). Etape 2 : préparation de Int-12 ((4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-1-yl-pentyloxy)-phényl]-méthanone) Dans un ballon de 250 mL, 9 g de 4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl-carboxylate de tert butyle Int-11 (18.48 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 100 mL de dichlorométhane, puis 13.7 mL de TFA (184.8 mmol, 10 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis filtré. Le composé Int-12 sous la forme d'un sel de l'acide trifluoroacétique est isolé sous la forme d'une poudre blanche (10.45 g ; Rdt : 92% ; FM =C22H27C1N2O2. 2 TFA ; PM hors sel = 386.93 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 387.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 9.20 (2H, s large), 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.10 (2H, t), 2.90-3.50 (10H, M), 1.79 (2H, M), 1.68 (2H, M), 1.46 (2H, M)). Etape 3 : préparation de Ex-84 ((4-Chloro-phényl)-(4-{5-[4-(4-méthoxy-benzyl)-pipérazin- l -yl]-p entylo xy} -phényl)-méthanone) Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de (4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-1-yl- pentyloxy)-phényl]-méthanone Int-12 (0.813 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL d'acétonitrile, puis 450 mg de K2CO3 (4 éq.) et 110 L de chlorure de 4-méthoxybenzyle (1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-84 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (276 mg ; Rdt : 67% ; FM =C30H35C1N2O3 ; PM = 507.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 507.2 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45(2H, d), 7.23 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.85 (2H, d), 4.03 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.47 (2H,$), 2.20-2.50 (10H, M), 1.82 (2H, M), 1.60 (2H, M), 1.48 (2H, M)). Exemples Ex-85 à Ex-87 Les composés Ex85 à Ex-87 sont obtenus à partir du composé Int-12 et des dérivés halogénés appropriés en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-84. Ex. Halogénure Nom produit FM MW Pureté m/z utilisé IUPAC (%) Ex-85 Bromure de 4 (4-Chloro-phenyl)- C28H32C1N302 478.04 97.5 % 478.2 (bromométhyl)- {4 [5 (4 pyridin 4 pyridinium ylmethyl-piperazin- 1-yl)-pentyloxy]- phenyl} -methanone Ex-86 3-Chlorométhyl- (4-Chloro-phenyl)- C31H33C1N403 545.08 100 % 545.3 5-phényl-1,2,4- (4-{5-[4-(5-phenyl- oxadiazole [1,2,4]oxadiazol-3 ylmethyl)-piperazin- 1-yl]-pentyloxy}- phenyl)-methanone Ex-87 3-(chlorométhyl)- (4-Chloro-phenyl)- C25H29C1N403 468.99 100 % 469.66 1,2,4-oxadiazole {4-[5-(4- [1,2,4]oxadiazol-3 ylmethyl-piperazin 1 -yl) -pentyloxy]- phenyl } -methanone Exemple Ex-88 : (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone Etape 1: préparation de Int-13 ((4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -acetonitrile) Dans un ballon de 250 mL, 1.5 g de (4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-1-yl-pentyloxy)-phényl]-méthanone Int12 (2.4 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL d'acétonitrile, puis 1.2 g de K2CO3 (3.5 éq.) et 170 L de chloro-acétonitrile (1.1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-13 est isolé sous la forme d'un solide marron (1.07 g ; Rdt : 100 % ; FM =C24H28C1N3O2 ; PM = 425.5 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 99.9%, m/z = 426.2 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45(2H, d), 7.23 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.05 (2H, t), 3.51 (2H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.84 (2H, M), 1.59 (2H, M), 1.52 (2H, M)). Etape 2 : préparation de Ex-88 ((4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin- l -yl]-p entylo xy} -phenyl)-methanone) Dans un tricol de 100 mL, 500 mg de (4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-acetonitrile Int-13 (1.2 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL de xylène, puis 604 mg d'azidure de triméthyl-étain (2.4 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'éthanol puis acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique (2M) dans l'éthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 80/20/2). Le composé Ex-88 est isolé sous la forme d'un solide marron (420 mg ; Rdt : 75 % ; FM =C24H29C1N6O2 ; PM = 468.99 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 469.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.93 (2H, s), 2.40-2.75 (10H, M), 1.75 (2H, M), 1.50 (2H, M), 1.42 (2H, M)). Exemple Ex-89 : (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-l-yl]-15 pentyloxy}-phenyl)-methanone Dans un ballon de 100 mL, 420 mg de (4-chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-88 (0.89 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL de DMF, puis 137 mg de K2CO3 (1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes 20 puis 62 L d'iodure de méthyle sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16 h. Le milieu réactionnel est versé dans 100 mL d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le 25 composé Ex-89 est isolé sous la forme d'une poudre blanche après salification par de l'éther chlorhydrique (12 mg ; Rdt : 2.4 % ; FM =C25H31C1N6O2 . 2 HC1 ; PM hors sel = 483.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 85 %, m/z = 483.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.38 (3H, s), 4.08 (4H, M), 2.70-3.2 (10H, M), 1.75 (4H, M), 1.48 (2H, M)). 30 Exemple Ex-90 : (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Le composé Ex-90 est isolé sous la forme d'une poudre blanche lors de la purification du composé Ex-89 (37 mg ; FM =C25H31C1N6O2 ; PM = 483.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 483.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.12 (3H, s), 4.04 (2H, t), 3.85 (2H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.83 (2H, M), 1.52 (4H, M)). Exemple Ex-91 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-2-methylpropionate d'éthyle Etape 1: préparation de Int-14 (2-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-méthyl-propionate d'éthyle) Dans un tricol de 500 mL, 2.7 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile sont mis en suspension 40 mL de DMF puis 40 mL d'une solution de DMF contenant 10 g de 1-benzylpipérazine (56.7 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 1h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis 40 mL d'une solution de DMF contenant 8.42 mL d'alpha-bromoisobutyrate d'éthyle (56.7 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 80 C pendant 5h. Le milieu réactionnel est alors versé sur de la glace puis extrait au TBME puis à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCl puis séchées sur MgSO4 et enfin concentrées à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 95/5). Le composé Int-14 est isolé sous la forme d'une huile (3.67 g ; Rdt : 27 % ; FM =C17H26N2O2 ; PM = 290.41 ; RMN (CDC13) : 7.56 (5H, M), 4.42 (2H, s), 4.28 (2H, q), 3.40-3. 70 (8H, M), 1.59 (6H, s), 1.32 (3H, t)). Etape 2 : préparation de Int-15 (2-méthyl-2-(piperazin-1-yl)-propionate d'éthyle) 3.67 g de 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-méthyl-propionate d'éthyle Int-14 sont mis en solution dans 50 mL d'acétate d'éthyle puis 367 mg de palladium sur charbon (10%) sont joutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène pendant 24 h. Le milieu est alors filtré et lavé avec une solution aqueuse de Na2CO3 (10%). La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-15 est isolé sous la forme d'une huile (1.67 g ; Rdt : 65.8 % ; FM =C10H2ON2O2 ; PM = 200.28 ; RMN (MeOD) : 4.06 (2H, q), 2.72 (4H, M), 2.49 (4H, M), 1.19 (9H, M)). Etape 3 : préparation de Ex-91 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -2-methyl-propionate d'éthyle) Le composé Ex-91 est obtenu à partir des composés Int-8 (2.76 g) et Int-15 (1.45 g) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-55. Le composé Ex-91 est isolé sous la forme d'un solide blanc (442 mg ; Rdt : 12.2 % ; FM =C28H37C1N2O4 ; PM = 501.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 501.4 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.79 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7. 06 (2H, d), 4.17 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.30-2.70 (10H, M), 1.83 (2H, M), 1.52 (4H, M), 1.31 (6H, s), 1.30 (3H, t)). Exemple Ex-92 : Acide 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-2-methyl20 propionique Le composé Ex-92 est obtenu à partir du composé Ex-91 en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé EX-56. Exemple Ex-93 : 25 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -N-isopropylisobutyramide Le composé Ex-93 est obtenu à partir du composé Ex-92 (944 mg) et de 1'isopropylamine (1.014 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-57. Le composé Ex-93 est isolé sous la forme d'un solide 30 blanc après salification avec de l'acide chlorhydrique (640 mg ; Rdt : 53.8 % ; FM =C29H40C1N3O3 ; PM hors sel = 514.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 514.81 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.79 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.06 (2H, d), 4.14 (2H, t), 4.08 (1H, m), 3.30-3.90 (10H, M), 1.93 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.59 (6H, s), 1.21 (6H, d)). Exemple Ex-94 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -N-isopropyl-acetamide Etape 1: préparation de Int-16 ((4-chloro-phényl)-(2-fluoro-4-méthoxy-phényl)-méthanone) Dans un tricol de 250 mL, sont ajoutés sur 40 mL de nitrobenzène à o C, 12.05 g de chlorure d'aluminium (90.39 mmol., 1,14 éq) par petites portions, puis successivement 14.6 g de chlorure de 4-chloro-benzoyle (83.25 mmol, 1.05 éq.) et 10 g de 3-fluoroanisole (79.29 mmol, 1 éq.) en veillant à maintenir la température du milieu inférieure à 8 C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h, puis versé lentement sur un mélange glace/eau. Le milieu est alors extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de NaCl (10%), puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc ; 80/20). Le composé Int-16 est isolé sous la forme d'un solide (5.98 g ; Rdt : 28.5 % ; FM =C14H1oCIFO2 ; PM = 264.69 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 265.45 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.53 (2H, d), 7.60 (3H, M), 6.97 (2H, M), 3.88 (3H, s)). Etape 2: préparation de Int-17 ((4-chloro-phényl)-(2-fluoro-4-hydroxy-phényl)-méthanone) Dans un ballon de 250 mL, 5.98 g de 4-chloro-phényl)-(2-fluoro-4-méthoxy-phényl)-méthanone Int-16 (22.6 mmol., 1 éq.) sont mélangés avec 18.28 g de chlorure de pyridinium (158.2 mmol., 7 éq). Le mélange est chauffé à 210 C pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis versé sur un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est recueillie puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du pentane puis filtré. Le composé Int-17 est isolé sous la forme d'un solide brun (4.55g ; Rdt : 80.3 % ; FM =C13H8ClFO2 ; PM = 250.66 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 251.51 [M+H]+ ). Etape 3 : préparation de Int-18 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2-fluoro-phényl]-(4-chlorophényl)-méthanone) Le composé Int-18 est obtenu à partir du composé Int-17 (2.25 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-18 est isolé sous la forme d'un solide (2.5 g ; Rdt : 69.6 % ; FM =C18H17BrC1FO2 ; PM = 399.69 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 400.65 [M+H]+). Etape 4: préparation de Ex-94 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acetamide) Le composé Ex-94 est obtenu à partir du composé Int-18 (1.5 g) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-94 est isolé sous la forme d'un solide blanc (500 mg ; Rdt : 26.4 % ; FM =C27H35C1FN3O3 ; PM = 504.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 504.03 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.55 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.08 (2H, t), 3.83 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.05 (6H, d)). Exemple Ex-95 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N, N-diméthyl-acetamide Le composé Ex-95 est obtenu à partir du composé Int-18 (2.3 g) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-95 est isolé sous la forme d'un solide blanc (2.67 mg ; Rdt : 93.8 % ; FM =C267H33C1FN3O3 ; PM = 490.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 490.53 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.43 (2H, d), 6.77 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.84 (2H, m), 1.52 (4H, M)). Exemple Ex-96 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3-methoxy-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 25 mL, 150 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acetamide Ex-95 (0.306 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 3.3 mL de THF sous une atmosphère d'argon puis 570 L d'une solution 5.4 M de méthylate de sodium dans le méthanol (3.06 mmol., 10 éq.) sont ajoutés. L'agitation est poursuivie pendant 4 jours à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau, puis une solution saturée de NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/MeOH ; 95/5). Le composé Ex-96 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide maléique (83.2 mg ;Rdt : 37 % ; FM =C27H36C1N3O4. 2 C4H4O4; PM hors sel = 502.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 501.88 [M+H]+; RMN (MeOD) : 7.69 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (1H, d), 6.63 (1H, d), 6.62 (1H, s), 6.30 (4H, s), 4.12 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.88 (4H, M), 1.62 (2H, M)). Exemple Ex-97 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3-hydroxy-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 25 mL, 200 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acetamide Ex-95 (0.408 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 1 mL de DMF sous une atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à 0 C puis 76 mg de 2-(méthylsulfonyl)-éthanol sont ajoutés. 65.22 mg d'hydrure de sodium (60%dans l'huile) sont alors ajoutés par petites portions. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 1h. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau puis le pH est neutralisé par addition d'une solution d'acide chlorhydrique HC1 (1M). Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est repris dans du pentane entraînant la formation d'un précipité. Le composé Ex-97 est isolé par filtration sous la forme d'un solide blanc (109 mg ; Rdt : 54.6 % ; FM =C26H34C1N3O4 ; PM = 488.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 487.87 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.59 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.44 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.38 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.88 (2H, M), 1.52 (4H, M)). Exemple Ex-98 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3-dimethylamino-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 25 mL, 200 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acetamide Ex-91 (0.408 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 2 mL de DMF puis 225 mg de K2CO3 (1.632 mmol., 4 éq.) et 66.5 mg de diméthylamine (0.816 mmol., 2 éq.) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Ex-98 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide maléique dans l'acétate d'éthyle (46 mg ; Rdt : 12.8 % ; FM =C28H39C1N4O3 ; PM hors sel = 514.75 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 515.75 [M+H]+; RMN (MeOD) : 7.63 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.24 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.19 (6H, s), 4.00 (2H, t), 3.41 (2H, s), 3.07 (2H, M), 2.95 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.70-3.2 (8H, M), 2.65 (6H, s), 1.88 (2H, M), 1.52 (4H, M)). Exemple Ex-99 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-19 ((4-chloro-phényl)-(2,6-dichloro-4-hydroxy-phényl)-méthanone) Dans un tricol, 827 mg de chlorure d'aluminium (6.2 mmol., 1,1 éq) sont mis en solution dans 5 mL de DCM sur tamis puis 15 mL d'une solution de DCM sur tamis contenant 1 g de 3,5-dichloro-anisole (5.6 mmol.) et 980 mg de chlorure de 4- chlorobenzoyle (5.6 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. Après addition de cette solution, le milieu réactionnel est agité 72 h à T.A. puis versé sur un mélange eau/glace et extrait au DCM. La phase organique est lavée, successivement, avec une solution HC1 1N, une solution de soude 1N, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de NaCl, La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/EtOAc ; 98/2) pour conduire à 740 mg d'un mélange de (4-chloro-phényl)-(2,6-dichloro-4-méthoxy-phényl)-méthanone et de (4-chloro-phényl)-(4,6-dichloro-2-méthoxy-phényl)-méthanone). Le mélange d'isomères est repris dans 5 mL de dichlorométhane et refroidi jusqu'à une température de -60 C. 10 mL d'une solution de BBr3 (1 M dans le dichlorométhane) sont ajoutés goutte à goutte puis l'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est alors lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM : 100%) pour conduire à 218 mg du composé Int-19 et 370 mg de (4-chloro-phényl)-(4,6-dichloro-2-hydroxy-phényl)-méthanone) (Rdt : 12.9 % ; FM =C13H7C13O2 ; PM = 301.56 ; RMN (DMSO-d6) : 7.76 (2H, d), 7.65 (2H, d), 6.98 (2H, s)). Etape 2: préparation de Int-20 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,6-dichloro-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Le composé Int-20 est obtenu à partir du composé Int-19 (218 mg) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-20 est isolé sous la forme d'une huile (180 mg ; Rdt : 65 % ; FM =C18H18BrC13O2 ; PM = 450.59 ; RMN (CDC13) : 7.69 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.85 (2H, s), 3.94 (2H, t), 3.39 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.56 (2H, m)). Etape 3 : préparation de Ex-99 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy]-30 pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide) Le composé Ex-99 est obtenu à partir du composé Int-20 (178 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-99 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (97.4 mg ; Rdt : 32.5% ; FM =C27H34C13N3O3. 2 HC1; PM hors sel = 554.95 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 556.2 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 8.48 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.27 (2H, s), 4.13 (2H, t), 3.87 (1H, m), 3.10-3. 80 (12H, M), 1.79 (4H, M), 1.48 (2H, M), 1.10 (6H, d)). Exemple Ex-100 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3-méthyl-phénoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-21 (1-(5-bromo-pentyloxy)-3-méthyl-benzene) Le composé Int-21 est obtenu à partir du m-crésol (5 mL, 47.8 mmol.) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-21 est isolé sous la forme d'une huile (6. 67 g ; Rdt : 54 % ; FM =C12H17BrO ; PM = 257.17 ; RMN (CDC13) : 7.16 (1H, dd), 6.71 (3H, M), 3.95 (2H, t), 3.44 (2H, t), 2.32 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.62 (2H, m)). Etape 2 : préparation de Int-22 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2-méthyl-phényl]-(4-chlorophényl)-méthanone) Le composé Int-22 est obtenu à partir du composé Int-21 (300 mg) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (157 L) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-22 est isolé sous la forme d'une huile (234 mg ; Rdt : 51 % ; FM =C19H2OBrC1O2 ; PM = 395.73 ; RMN (CDC13) : 7.71 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.29 (1H, d), 6. 81 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.40 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.65 (2H, m)). Etape 3 : préparation de Ex-100 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-méthyl-phénoxy]- pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide) Le composé Ex-100 est obtenu à partir du composé Int-22 (124 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-100 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (133 mg ; Rdt : 72 % ; FM =C28H38C1N3O3. 2HC1; PM hors sel = 500.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 94. 8 %, m/z = 500.2 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 8.40 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.29 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 4.07 (2H, t), 3.88 (1H, m), 3.10-3.80 (12H, M), 2.31 (3H, s), 1.78 (4H, M), 1.48 (2H, M), 1.10 (6H, d)). Exemple Ex-101 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthyl-phénoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-23 (1-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,5-triméthyl-benzene) Le composé Int-23 est obtenu à partir du 2,3,5-triméthyl-phénol (6 g, 44.1 mmol.) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-23 est isolé sous la forme d'une huile (4.12 g ; Rdt : 33 % ; FM =C14H21BrO ; PM = 285.23 ; RMN (CDC13) : 6.60 (1H, s), 6.51 (1H, s), 3.94 (2H, t), 3.44 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.62 (2H, m)). Etape 2 : préparation de Int-24 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,6-triméthyl-phényl]-(4-chloro-phényl) -méthanone) Le composé Int-24 est obtenu à partir du composé Int-23 (300 mg) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (142 L) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-24 est isolé sous la forme d'un solide (234 mg ; Rdt : 38 % ; FM =C21H24BrC1O2 ; PM = 423.78 ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.57 (1H, s), 4.00 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.14 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2. 00 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.68 (2H, m)). Etape 3 : préparation de Ex-101 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthylphénoxy] -pentyl} -piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-101 est obtenu à partir du composé Int-24 (146 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-101 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (138 mg ; Rdt : 67 % ; FM =C30H42C1N3O3 . 2HC1; PM hors sel = 528.14 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 528.3 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.08(1H, m), 3.98 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.30-2.65 (10H, M), 2.13 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.85 (2H, M), 1.57 (4H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-102 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-25 (1-(5-bromo-pentyloxy)-2,6-diméthyl-benzene) Le composé Int-25 est obtenu à partir du 2,6-diméthyl-phénol (6 g, 49.1 mmol.) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-25 est isolé sous la forme d'une huile (8.55 g ; Rdt : 64 % ; FM =C13H19BrO ; PM = 271.20 ; RMN (CDC13) : 7.00 (2H, d), 6.91 (1H, t), 3.77 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.27 (6H, s), 1.96 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.68 (2H, m)). Etape 2: préparation de Int-26 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-3,5-diméthyl-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Le composé Int-26 est obtenu à partir du composé Int-25 (7.5 g) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (3.72 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-26 est isolé sous la forme d'un solide (4.50 g ; Rdt : 40 % ; FM =C20H22BrC1O2 ; PM = 409.75 ; RMN (CDC13) : 7.72 (2H, d), 7.46 (4H, M), 3.84 (2H, t), 3. 47 (2H, t), 2.31 (6H, s), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.60 (2H, m)). Etape 3 : préparation de Ex-102 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-102 est obtenu à partir du composé Int-26 (300 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-102 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (314 mg ; Rdt : 73 % ; FM =C29H40C1N3O3 . 2HC1; PM hors sel = 514.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 514.3 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 8.50 (1H, s), 7.72 (2H, d), 6.62 (2H, d), 7.45 (2H, s), 3.87 (1H, m), 3.85 (2H, t), 3.10-3.80 (12H, M), 2.29 (6H, s), 1.81 (4H, M), 1.57 (2H, M), 1.10 (6H, d)). Exemple Ex-103 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthyl-phénoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-27 (1-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,6-triméthyl-benzene) Le composé Int-27 est obtenu à partir du 2,3,6-triméthyl-phénol (6 g, 44.1 mmol.) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-27 est isolé sous la forme d'une huile (9.20 g ; Rdt : 73 % ; FM =C14H21BrO ; PM = 285.23 ; RMN (CDC13) : 6.90 (1H, d), 6.82 (1H, d), 3.72 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.68 (2H, m)). Etape 2 : préparation de Int-28 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,5-triméthyl-phényl]-(4-chloro-phényl) -méthanone) Le composé Int-28 est obtenu à partir du composé Int-27 (8.5 g) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (4 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-28 est isolé sous la forme d'une huile (3.37 g ; Rdt : 27 % ; FM =C21H24BrC1O2 ; PM = 423.78 ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.94 (1H, s), 3.77 (2H, t), 3.47 (2H, t), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2. 14 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.70 (2H, m)). Etape 3 : préparation de Ex-103 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthylphénoxy] -pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-103 est obtenu à partir du composé Int-28 (347 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-103 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (327 mg ; Rdt : 66 % ; FM =C30H42C1N3O3 . 2HC1; PM hors sel = 528.14 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 528.3 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.75 (2H, d), 7.42 (2H, d), 6.95 (1H, s), 6.94 (1H, s), 4.08 (1H, m), 3.76 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.30-2.65 (10H, M), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.85 (2H, M), 1.57 (4H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-104 : 2-(4-{5- [5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-15 isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-29 ((4-chloro-phényl)-(6-chloro-pyridin-3-yl)-méthanone) Dans un tricol de 250 mL, 11.1 g de chlorure de 6-chloro-nicotinoyle (63.4 mmol) sont mis en solution dans 60 mL de chlorobenzene. Le milieu réactionnel est refroidi à 10 C puis 20.6 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés par petites portions en maintenant la 20 température du milieu inférieure à 20 C. L'agitation est poursuivie à 60 C pendant 6h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à température ambiante puis versé sur un mélange eau/glace/HClconc (100 mL). Le milieu est alors extrait au dichlorométhane puis la phase organique est lavée successivement avec 100 mL d'une solution molaire de NaOH puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis 25 concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane 100). Le composé Int-29 est isolé sous la forme d'un solide blanc (4.6 g ; Rdt : 29 % ; FM =C12H7C12NO ; PM = 252.10 ; RMN (CDC13) : 8.75 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.76 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.50 (1H, d)). 30 Etape 2: préparation de Int-30 ((6-(5-chloro-pentyloxy)-pyridin-3-yl)-(4-chlorophényl)-méthanone) Dans un tricol de 250 mL, 1 g de (4-chloro-phényl)-(6-chloro-pyridin-3-yl)-méthanone Int-29 (4 mmol) sont mis en solution dans 100 mL de toluène, en présence de 735 mg de 5-chloro-pentan-1-ol (6 mmol), de 673 mg de KOH et de 55 mg d'éther couronne 16C6. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du toluène pendant 24h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à température ambiante puis lavé successivement avec 100 mL d'une solution saturé de NaHCO3, puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane 100). Le composé Int-30 est isolé sous la forme d'une huile (440 mg ; Rdt : 32 % ; FM =C17H7C12NO2 ; PM = 338.24 ; RMN (CDC13) : 8.57 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.73 (2H, d), 7.48 (2H, d), 6.83 (1H, d) ; 4.41 (2H, t), 3.57 (2H, t), 1.84 (4H, M), 1.63 (2H, M)). Etape 3 : préparation de Ex-104 (2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-15 pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide) Le composé Ex-104 est obtenu à partir du composé Int-30 (250 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-104 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (71 mg ; Rdt : 14 % ; FM 20 =C26H35C1N4O3 . 2HC1; PM hors sel = 487.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 487.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 8.56 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.73 (2H, d), 7.72 (1H, s large), 7.48 (2H, d), 6.83 (1H, d) ; 4.40 (2H, t), 3.60-4.10 (11H, M), 3.12 (2H, M), 2.00 (2H, M), 1.85 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.16 (6H, d)). 25 Exemple Ex-105 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-difluoro-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-31 ((4-chloro-phényl)-(2,6-difluoro-4-méthoxy-phényl)-méthanone) 30 Le composé Int-31 est obtenu à partir du 3,5-difluoro-anisole (4 g) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (3.8 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-31 est isolé sous la forme d'une solide (1.65 g ; Rdt : 21 % ; FM =C14H9C1F2O2 ; PM = 282.68 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 283.4 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.54 (2H, d), 3.86 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-32 ((4-chloro-phényl)-(2,6-difluoro-4-hydroxy-phényl)-méthanone) Le composé Int-32 est obtenu à partir du composé Int-31 (410 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-17. Le composé Int-32 est isolé sous la forme d'une solide (80 g ; Rdt : 20 % ; FM =C13H7C1F2O2 ; PM = 268.65 ; RMN (CDC13) : 7.80 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.50 (2H, d), 6.12 (1H, s large)). Etape 3 : préparation de Int-33 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,6-difluoro-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Le composé Int-33 est obtenu à partir du composé Int-32 (500 mg) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-33 est isolé sous la forme d'une huile (610 mg ; Rdt : 77 % ; FM =C18H17BrC1F2O2 ; PM = 417.68 ; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.52 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)). Etape 4 : préparation de Ex-105 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3,5-difluoro-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl) -N,N- diméthyl- acetamide) Le composé Ex-105 est obtenu à partir du composé Int-33 (80 mg) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-105 est isolé sous la forme d'une huile (100 mg ; Rdt : 82 % ; FM =C26H32C1F2N3O3 ; PM = 508.01 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 508.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.51 (2H, d), 3.99 (2H, t), 3.18 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.50-2.70 (8H, M), 2.41 (2H, m), 1.84 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.48 (2H, M)). Exemple Ex-106 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-diméthoxy-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Le composé Ex-106 est obtenu à partir du composé Ex-105 (100 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-96. Le composé Ex-106 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (44 mg ; Rdt : 36 % ; FM =C28H38C1N3O5. 2 HC1 ; PM hors sel = 532.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 532.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.77 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.15 (2H, d), 4.00 (2H, t), 3. 68 (6H, s), 3.17 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.45-2.70 (8H, M), 2. 41 (2H, m), 1.84 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.52 (2H, M)). Exemple Ex-107 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -N-isopropylacetamide Etape 1 : préparation de Int-34 (4-(4-chloro-phénoxy)-l-méthoxy-benzene) Dans un tricol de 100 mL, 6.7 g de 4-chloro-phénol (52 mmol) et 2.95 g de KOH (52 mmol) sont chauffés à 100 C pendant 90 minutes puis 11.7 g de 4-bromoanisole (62.5 mmol) et 100 mg de cuivre sont ajoutés au milieu. L'agitation est poursuivie à 220 C pendant 4 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis repris dans 100 mL de diéthyl éther. Après filtration, la phase éthérée est lavée successivement avec 100 mL d'une solution de NaOH (2N) puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié sur distillation (fraction récupérée à 140 C). Le composé Int-34 est isolé sous la forme d'un solide (5.1 g ; Rdt : 42 % ; FM =C13H11C1O2 ; PM = 234.50 ; RMN (CDC13) : 7.24 (2H, d), 6.96 (2H, d), 6.88 (2H, d), 6.86 (2H, d), 3.80 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-35 (4-(4-chloro-phénoxy)-phénol) Dans un ballon de 250 mL, 5.1 g de 4-(4-chloro-phénoxy)-l-méthoxy-benzene Int-34 (22 mmol) sont mis en solution dans 47 mL d'acide acétique puis 19.8 mL d'acide bromhydrique (47 %) sont ajoutés entraînant la formation d'un précipité. L'agitation est poursuivie au reflux pendant 2 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite puis repris dans 100 mL de diéthyl éther. La phase éthérée est lavée successivement avec 100 mL d'une solution de K2CO3 (20 %) puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-35 est isolé sous la forme d'une huile (4.7 g ; Rdt : 97 % ; FM =C12H9C1O2 ; PM = 220.50 ; RMN (CDC13) : 7.16 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.80 (2H, d), 6.75 (2H, d), 4.82 (1H, s)). Etape 3 : préparation de Int-36 (4-(4-chloro-phénoxy)-1-(5-bromo-pentyloxy)-benzène) Le composé Int-36 est obtenu à partir du composé Int-35 (1 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-36 est isolé sous la forme d'une huile (1.1 g ; Rdt : 66 % ; FM =C17H18BrC1O2 ; PM = 369.69 ; RMN (CDC13) : 7.24 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.86 (4H, M), 3.95 (2H, t), 3.43 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)). Etape 4: préparation de Ex-107 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-107 est obtenu à partir du composé Int-36 (400 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-107 est isolé sous la forme d'un solide blanc (269 mg ; Rdt : 52% ; FM =C26H36C1N3O3 ; PM = 474.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 474.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.24 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.86 (4H, M), 4.10 (1H, m), 3.94 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-108 : 2- [4-(5- {4- [(4-C hloro-phenyl)-hydroxyimino-methyl] -phenoxy}-pentyl)-piperazin-25 1-yl] -N-isopropyl-acetamide Dans un ballon de 50 mL, 330 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide Ex-3 (0.68 mmol) sont mis en solution dans 6 mL un mélange pyridine/éthanol (50/50), puis 472 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés. L'agitation est poursuivie au reflux pendant 24 h. Le milieu réactionnel est 30 refroidi jusqu'à température ambiante, dilué avec 20 mL d'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM :MeOH ; 95 :5). Le composé Ex-108 est isolé sous la forme d'un solide (90 mg ; Rdt : 26 % ; FM =C27H37C1N4O3 ; PM = 501.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 501. 9 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.29-7.45 (4H, M), 6.93 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.12 (1H, m), 3.96 (2H, t), 2.98 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1. 81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-109 : 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methoxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide Le composé Ex-109 est obtenu à partir du composé Ex-3 (150 mg) et du chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-108. Le composé Ex-109 est isolé sous la forme d'un solide blanc salification par l'acide chlorhydrique (119 mg ; Rdt : 65% ; FM = C28H39C1N4O3 . 2HC1; PM hors sel = 515.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 515.8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.29-7.45 (4H, M), 6.93 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.12 (1H, m), 3.96 (5H,M), 2.97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.49 (2H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-110 : 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-2-cyano-vinyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Dans un tricol de 25 mL, sont ajoutés goutte à goutte 26 L de diéthylcyanométhylphosphonate (0.25 mmol) sur une suspension de 10 mg de NaH (60% dans l'huile) dans 1 mL de THF. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 20 minutes puis 1 ml d'une solution de THF contenant 100 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-3 (0.21 mmol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 6 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 5 mL d'une solution de chlorure d'ammonium (10%) et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par HPLC-MS préparative. Le composé Ex-110 (mélange des isomères E et Z) est isolé sous la forme d'une huile (40 mg ; Rdt : 38 % ; FM =C29H37C1N4O2 ; PM = 509.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 92 %, m/z = 509.3 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.29-7.45 (4H, M), 7.22 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.60 (1H, s), 3.90-4.15 (3H, M), 2.98 (2H, s), 2.4-2.70 (10H, M),1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-111 : 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-hydroxy-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Dans un ballon de 50 mL, 250 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide Ex-3 (0.51 mmol) sont mis en solution dans 8 mL d'éthanol puis 10 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 3h. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition de 1 ml d'eau puis extrait au tert-butyl-méthyl-éther. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5. Le composé Ex-111 est isolé sous la forme d'une huile (242 mg ; Rdt : 97 % ; FM =C27H38C1N3O3 ; PM = 488.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 96.6 %, m/z = 488.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.20-7.35 (6H, M), 6.90 (1H, d), 6.84 (2H, d), 5.77 (1H, s), 4.08 (1H, m), 3.94 (2H, t), 2.95 (2H, s), 2.3-2.70 (10H, M), 1.78 (2H, M), 1.55 (2H, M), 1.48 (2H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-112 : 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1-yl]-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-37(4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-phenol) Dans un tricol de 250 mL, 35 mL d'une solution d'Et2O contenant 9.7 mL de chlorure de benzyle (85 mmol) sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 2 g de magnésium dans 2 mL d'éther, en présence de quelques cristaux d'iode. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 30 minutes. 5 g de (4- chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (21 mmol., 1 éq.) en solution dans 20 mL de THF sont ajoutés et l'agitation est poursuivie au reflux pendant 1 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, puis coulé sur un mélange de glace/solution de NH4C1 (10%) et extrait au diéthyl éther. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM :EtOAc ; 95 :5). Le composé Int-37 est isolé sous la forme d'une huile (6.8 g ; Rdt : 98 % ; FM =C20H17C1O2 ; PM = 324.81 ; RMN (CDC13) : 7.10-7.35 (9H, M), 6.88 (2H, d), 6.72 (2H, d), 5.44 (1H, s), 3.55 (2H, dd)). Etape 2: préparation de Int-38 (1-[4-(5-Bromo-pentyloxy)-phenyl]-1-(4-chloro-10 phenyl)-2-phenyl-ethanol) Le composé Int-38 est obtenu à partir du composé Int-37 (1 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-38 est isolé sous la forme d'une huile incolore (630 mg ; Rdt : 40 % ; FM =C25H26BrC1O2 ; PM = 473. 84 ; RMN (DMSO-d6) : 7.30-7.40 15 (4H, M), 7.25 (2H, d), 7.06 (3H, M), 6.95 (2H, M), 6.81 (2H, d), 5.73 (1H, s), 3.91 (2H, t), 3.5-3.6 (4H, M), 1.85 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.51 (2H, m)). Etape 3 : préparation de Ex-112 (2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-hydroxy-2-phenylethyl]-phenoxy} -pentyl)-piperazin- l -yl]-N-isopropyl-acetamide) 20 Le composé Ex-112 est obtenu à partir du composé Int-38 (200 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-112 est isolé sous la forme d'un solide blanc (133 mg ; Rdt : 55% ; FM =C34H44C1N3O3 ; PM = 578.20 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 578. 8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.15-7.35 (9H, M), 6.92 (3H, 25 M), 6.82 (2H, d), 4.10 (1H, m), 3.94 (2H, t), 3.57 (2H, dd), 2.96 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.49 (2H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-113 : 2- [4-(5- {4- [ 1-(4-C hloro-phenyl)-2-phenyl-vinyl] -phenoxy}-pentyl)-piperazin- l-yl] - 30 N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-39 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-[1-(4-chloro-phenyl)-2-phenyl-vinyl]-benzene Dans un ballon de 100 mL équipé d'un réfrigérant et d'un Dean-Stark, 150 mg de 1-[4-(5-bromo-pentyloxy)-phenyl]-1-(4-chloro-phenyl)-2-phenyl-ethanol Int-38 (0.3 mmol) sont mis en solution dans 40 mL de toluène puis une pointe de spatule d'APTS est ajoutée. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-39 est isolé sous la forme d'une huile incolore (135 mg ; Rdt : 100 % ; FM =C25H23BrC1O ; PM = 455.83 ; RMN (DMSO-d6) : 6.90-7.45 (14H, M), 3.98 (2H, t), 3.57 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.52 (2H, m)). Etape 2: préparation de Ex-113 (2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-2-phenyl-vinyl]-phenoxy} -pentyl)-piperazin- l -yl] -N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-113 est obtenu à partir du composé Int-39 (150 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-113 est isolé sous la forme d'un solide blanc (140 mg ; Rdt : 76% ; FM =C34H42C1N3O2 ; PM = 560.19 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 560. 8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 6.70-7.30 (14H, M), 4.10 (1H, m), 3.96 (2H, t), 2. 97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.55 (4H, M), 1. 16 (6H, d)). Exemple Ex-114 : 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-40 (4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-pheno1) Dans un tricol de 100 mL, 676 L de BF3. H3PO4 sont ajoutés à 10 ml d'une solution de CC14 contenant 9.4 g de phénol. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 C puis 10 ml d'une solution de CC14 contenant 3.8 g de 1-chloro-4-isopropenyl-benzène sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 40 C pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, puis lavé à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-40 est isolé sous la forme d'une huile incolore (5.8 g ; Rdt : 94 % ; FM =C15H15C1O ; PM = 246.5 ; RMN (CDC13) : 7.21 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.06 (2H, d), 6.72 (2H, d), 4.96 (1H, s), 1.62 (6H, s)). Etape 2: préparation de Int-4 1 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-[1-methyl-1-(4-chloro-5 phenyl)-ethyl]-benzene) Le composé Int-41 est obtenu à partir du composé Int-40 (1.1 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-41 est isolé sous la forme d'une huile (1.3 g ; Rdt : 76 % ; FM =C20H25BrC1O ; PM = 396.5 ; RMN (CDC13) : 7.00-7.20 (6H, M), 6.71 (2H, d), 10 3.86 (2H, t), 3.35 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.51 (8H, M)). Etape 3 : préparation de Ex-114 (2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-phenoxy} -pentyl)-piperazin- l -yl] -N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-110 est obtenu à partir du composé Int-41 (300 mg) et de la Nisopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-114 est isolé sous la forme d'une huile (200 mg ; Rdt : 53% ; FM =C29H42C1N3O2 ; PM = 500.13 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 500.8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.21 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.79 (2H, d), 4.09 (1H, m), 3.93 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 20 2.36 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.63 (6H, s), 1.52 (2H, M), 1.47 (2H, M), 1. 16 (6H, d)). Exemple Ex-115 : 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N,N-diméthyl-acetamide 25 Le composé Ex-115 est obtenu à partir du composé Int-41 (250 mg) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-115 est isolé sous la forme d'un solide après salification par l'acide chlorhydrique (240 mg ; Rdt : 64 % ; FM = C28H40C1N3O2 . 2HC1,2H2O ; PM hors sel = 486.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 486.3 30 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 7.31 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.09 (2H, d), 6.81 (2H, d), 3.93 (2H, t), 3.20-3.80 (12H, M), 2.94 (3H, s), 2.89 (3H, s), 1.77 (4H, M), 1.60 (6H, s), 1.47 (2H, M)). Exemple Ex-116 : 2- [4-(5- {4- [ 1-methyl-1-phenyl-ethyl] -phenoxy}-pentyl)-piperazin- l-yl] -N-isopropylacetamide Etape 1 : préparation de Int-42 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-[1-methyl-l-phenyl-ethyl]-benzene) Le composé Int-42 est obtenu à partir du 4-(l-phenyl-l-methyl-ethyl)-phenol (10 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-42 est isolé sous la forme d'une huile (14.8 g ; Rdt : 79 % ; FM =C20H26BrO ; PM = 361.33 ; RMN (CDC13) : 7.05-7.30 (7H, M), 6.78 (2H, d), 3.94 (2H, t), 3.42 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.55 (8H, M)). Etape 2: préparation de Ex-116 (2-[4-(5-{4-[1-methyl-1-phenyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin- l -yl]-N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-116 est obtenu à partir du composé Int-42 (181 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-116 est isolé sous la forme d'une huile (200 mg ; Rdt : 86% ; FM =C29H43N3O2 ; PM = 465.68 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 466.8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.05-7.30 (7H, M), 6.92 (1H, d), 6.79 (2H, d), 4.09 (1H, m), 3.93 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.66 (6H, s), 1.52 (2H, M), 1.47 (2H, M), 1. 16 (6H, d)). Exemple Ex-117 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-25 isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-43 (4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-l-methoxy-benzene) Dans un tricol de 250 mL, 2 mmol de FeC13 par petites portions sont ajoutés sur 40 mL de nitrobenzène à 0 C, puis sont ajoutés successivement 10.74 g de chlorure de 4-chloro-phenyl-sulfonyle (50.8 mmol, 1.léq.) et 5 g d'anisole (46.23 mmol, 1 éq.) en 30 veillant à maintenir la température du milieu inférieure à 8 C. Le milieu réactionnel est agité à 120 C pendant 7 h, puis versé lentement sur un mélange glace/eau. Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de NaHCO3, avec une solution de NaCl (10%), puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc ; 80/20). Le composé Int-43 est isolé sous la forme d'une huile (1.45 g ; Rdt : 11 % ; FM =C13H11C1O3S ; PM = 282.75 ; RMN (DMSO-d6) : 7.94 (2H, d), 7.92 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.15 (2H, d), 3.84 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-44 (4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-phenol) Dans un ballon de 250 mL placé sous une atmosphère d'argon, 14.26 mL d'une solution molaire de BBr3 dans le dichlorométhane sont ajoutés à -60 C goutte à goutte sur 30 mL d'une solution de dichlorométhane contenant 920 mg de 4-(4-chlorobenzenesulfonyl)-l-methoxy-benzene Int-47 (3.254 mmol). L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est lavée avec une solution de NaCl (10%), puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du pentane et le précipité formé est filtré. Le composé Int-44 est isolé sous la forme d'un solide rose (811 mg ; Rdt : 97 % ; FM =C12H9C1O3S ; PM = 268.72 ; RMN (MeOD) : 8.21 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.04 (2H, d), 4.75 (1H, s)) Etape 3 : préparation de Int-45 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-(4-chloro-benzenesulfonyl)-benzene) Le composé Int-45 est obtenu à partir du 4-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phénol (50 mg) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-45 est isolé sous la forme d'une huile (50 mg ; Rdt : 70 % ; FM =C17H18BrC1O3S ; PM = 417.75 ; RMN (MeOD) : 7.80 (4H, m), 7.47 (2H, d), 6.97 (2H, d), 3.96 (2H, t), 3.48 (2H, t), 1.48-1.78 (6H, M)). Etape 4: préparation de Ex-117 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acetamide) 0 Le composé Ex-117 est obtenu à partir du composé Int-45 (112 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-117 est isolé sous la forme d'un solide après salification par l'acide chlorhydrique (60 mg ; Rdt : 34 % ; FM =C26H36C1N3O4S ; PM hors sel = 522.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 97 %, m/z = 522.8 [M+H]+; RMN (MeOD) : 7.92 (4H, M), 7.60 (2H, d), 7.09 (2H, d), 3.26-4.24 (15H, M), 1.89 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.21 (6H, M)). Exemple Ex-118 : 2-(4- {5- [4-(4-C hloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy] -pentyl}-piperazin- l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-46 (4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-l-méthoxy-benzene) Dans un tricol de 100 mL conditionné sous une atmosphère d'azote, 1.1 g de 4-chloro-thiophénol (7.69 mmol), 748 mg de KOH (13.3 mmol), 61 mg d'iodure de cuivre et 114 mg de N-méthyl-glycine (1.28 mmol) sont mis en solution dans 50 mL de dioxane. 1.5 g de 4-iodo-anisole (6.41 mmol) sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, filtré et concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc, 90/10). Le composé Int-46 est isolé sous la forme d'un solide (685 mg ; Rdt : 43 % ; FM =C13H11C1OS ; PM = 250.75; RMN (CDC13) : 7.39 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.07 (2H, d), 6.89 (2H, d), 3.81 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-47 (4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-phénol) Dans un ballon de 100 mL, 685 mg de 4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-l-méthoxy-benzene Int-46 (2.73 mmol) sont mis en solution dans 20 mL de dichlorométhane puis 11.95 mL d'une solution molaire de BBr3 sont ajoutés goutte à goutte à - 60 C. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de NaHCO3 et extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous 1 pression réduite. Le composé Int-47 est isolé sous la forme d'une huile (672 mg ; Rdt 100 % ; FM =C12H9C1OS ; PM = 236.72) Etape 3 : préparation de Int-48 (4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-l-(5-bromo-pentyloxy)-5 benzène) Le composé Int-48 est obtenu à partir du composé Int-47 (672 mg) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-48 est isolé sous la forme d'une huile (358 mg ; Rdt 33 % ; FM =C17H18BrC1OS ; PM = 385.75 ; RMN (CDC13) : 7.42 (2H, d), 7.21 (2H, d), 10 7.13 (2H, d), 6.92 (2H, d), 4.09 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)). Etape 4: préparation de Ex-118 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phntyl-sulfanyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N-diméthyl-acetamide) 15 Le composé Ex-118 est obtenu à partir du composé Int-48 (358 mg) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-118 est isolé sous la forme d'une huile (371 mg, Rdt : 84 % ; FM =C25H34C1N3O2S ; PM = 476.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 476.98 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.39 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.05 (2H, 20 d), 6.87 (2H, d), 3.95 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.06 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.80 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.48 (2H, M)). Exemple Ex-119 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfinyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N, N-25 diméthyl-acetamide Dans un ballon de 10 mL, 10 L d'une solution de H2O2 (35% dans l'eau) sont ajoutés lentement sur 500 L d'une solution d'acide acétique contenant 100 mg du composé Ex-118. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est neutralisé à l'aide d'une solution saturée de NaHCO3 puis extrait au 30 dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Ex-119 est isolé sous la forme d'une huile (20 mg, Rdt : 19 % ; FM =C25H34C1N3O3S ; PM = 492.09 2 L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 492.4 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.46 (4H, M), 7.36 (2H, d), 6.87 (2H, d), 3.89 (2H, t), 3.09 (2H, s), 2. 99 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.30 (2H, m), 1.72 (2H, M), 1. 48 (2H, M), 1.39 (2H, M)). Exemple Ex-120 : 2-(4- {5- [4-(4-C hloro-phenyl-amino)-phenoxy] -pentyl}-piperazin- l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-49 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-nitro-benzene) Le composé Int-49 est obtenu à partir du 4-nitro-phénol (2 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-49 est isolé sous la forme d'une huile jaune (2.34 g ; Rdt : 56 % ; FM =C11H14BrN2O3 ; PM = 288.14 ; RMN (CDC13) : 8. 20 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.65 (2H, m)). Etape 2: préparation de Int-50 (2-(4-{5-[4-nitro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide) Le composé Int-50 est obtenu à partir du composé Int-49 (2.3 g) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Int-50 est isolé sous la forme d'un solide 2.70 g ; Rdt : 89 % ; FM =C19H30N4O4 ; PM = 378.48 ; RMN (CDC13) : 8.19 (2H, d), 6.93 (2H, d), 4.05 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.94 (3H, s),2.40-2.70 (8H, M), 2.37 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.50 (2H, m)). Etape 3 : préparation de Int-51 (2-(4-{5-[4-amino-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-25 N,N-diméthyl-acetamide) Dans un ballon de 250 mL placé sous atmosphère d'azote, 420 mg de palladium sur charbon (10%) en suspension dans 2 mL d'EtOAc sont ajoutés sur 30 mL d'une solution de MeOH contenant 2.7 g de 2-(4-{5-[4-nitro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1- yl)-N,N-diméthyl-acetamide Int-50 (7 mmol) et 2.2 g de formiate d'ammonium (35 30 mmol, 5 éq.). L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 3h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-51 est isolé sous la forme d'un solide brun (2.44 g ; Rdt : 100 3 % ; FM =C19H32N4O2 ; PM = 348.49 ; RMN (CDC13) : 6.72 (2H, d), 6.63 (2H, d), 3.87 (2H, t), 3.23 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.70-3. 00 (8H, M), 2.69 (2H, m), 1.74 (4H, M), 1.49 (2H, m)). Etape 4: préparation de Ex-120 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-amino)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N-diméthyl-acetamide) Dans un ballon de 50 mL placé sous atmosphère d'azote, 10 mL de dioxane sont ajoutés sur un mélange constitué de 570 mg de 1-chloro-4-iodo-benzene (2.39 mmol), 1 g de 2-(4-{5-[4-amino-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Int-5 1 (2.87 mmol, 1.2 éq.), de 322 mg de tert-butylate de sodium (3.35 mmol, 1.4 éq.), de 11 mg de Pd2(dba)2 et de 19 mg de 2-dicyclohexylphosphine. L'agitation est poursuivie à 50 C pendant 24h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH ; 95 :5/0.5). Le composé Ex-120 est isolé sous la forme d'une huile (543 mg ; Rdt : 50 % ; FM =C25H35C1N4O2 ; PM = 459.04 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 459. 7 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.14 (2H, d), 7.03 (2H, d), 6.83 (4H, M), 3.94 (2H, t), 3.22 (2H, s), 3.04 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.65-2.85 (8H, M), 2.59 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.71 (2H, M), 1.51 (2H, M)). Exemple Ex-121 : 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methyl-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 10 mL, 215 mg du composé Ex-120 (0.47 mmol) sont mis en suspension dans 4 mL d'acétonitrile. Sont ensuite ajoutés 800 L de formaldehyde (solution à 37% dans H2O), puis 100 L d'acide acétique, puis 61 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.97 mol, 3.3 éq). La solution est laissée sous agitation à température ambiante. Au bout de 4h30 on ajoute 3 mL d'H2O. L'acétonitrile est évaporé par distillation du solvant sous pression réduite. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur Mg504 puis concentrée à sec. L'huile brune obtenue est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH ; 80/20/2). Le composé Ex-121 est isolé sous forme d'huile (55 mg, Rdt : 25% ; FM =C26H37C1N4O2; PM = 473.06 ; L.C.M.S.: pureté = 100 %, m/z = 4 473.45 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.11 (2H, M), 7.05 (2H, M), 6.88 (2H, M), 6.66 (2H, M), 3.95 (2H, t), 3.22 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.07 (2H, s), 2.94 (2H, s), 2.35-2.66 (10H, M), 1.44-1.88 (6H, M)). Exemple Ex-122 : 2-[4-(5-{4-[Acetyl-(4-Chloro-phenyl)-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 10 mL, 141 mg du composé Ex-120 (0.31 mmol) sont mis en solution dans 3,1 mL d'anhydride acétique, sont ensuite ajoutés 31 L de pyridine puis le tout est porté à reflux. Au bout de 24h le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient : DCM 100% ; DCM/MeOH (95 :5) ; DCM/MeOH/NH3 ; 95 :5/0.5). Le composé Ex-122 est isolé sous la forme d'une huile (47 mg ; Rdt : 31 %) puis transformé en sel de l'acide maléique pour obtenir une poudre (FM =C27H37C1N4O3. 2C4H4O4. 0,5 H2O ; PM (hors sel) = 501.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 99.3 %, m/z = 500.2 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 7.42-6.96 (8H, M), 6.14 (2H maléate), 3.98 (2H, M), 3.05-3.34 (10H, M), 2.95 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.08 (2H, s), 1.91 (3H, s), 1,74 (2H, M), 1.64 (2H, M), 1.42 (2H, M)). Exemple Ex-123 : 2- [4-(5- {Acetyl- [4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl] -amino}-pentyl)-piperazin- l-yl] -N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-52 ((4-amino-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methanone) Dans un tricol de 250 mL monté d'une agitation mécanique, 150 g de d'acide polyphosphorique sont chauffés à 90 C puis 12 g d'acide 4-chloro-benzoique et 6.98 g d'aniline sont successivement ajoutés par portions. L'agitation est poursuivie 1h à 190 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à une température de 130 C et 60 mL d'eau sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est alors poursuivie à 150 C pendant 1h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis 50 mL d'acide chlorhydrique (3N) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est alors versé dans 750 mL d'eau. Après filtration, le milieu est neutralisé par addition de 800 mL d'une solution de NaOH (25%). Le précipité formé est extrait au dichlorométhane. La phase organique est 5 recueillie, séchée sur MgSO4 et concentré à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM : 100%). Le composé Int-52 est isolé sous la forme d'un solide (1.4 g ; Rdt : 8 % ; FM =C13H10C1NO ; PM = 231.68 ; RMN (CDC13) : 7.65-7.70 (4H, M), 7.43 (2H, d), 6.67 (2H, d), 4.18 (2H, s)) Etape 2 : préparation de Int-53 (N-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl]-acetamide) Dans un ballon de 250 mL, 511 L de chlorure d'acétyle (7.2 mmol) sont ajoutés à 0 C sur une solution de dichlorométhane (70 ml) contenant 1.4 g de (4-amino-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methanone Int-52 (6 mmol) et 1.7 mL de TEA (12 mmol). L'agitation est alors poursuivie à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est alors versé dans 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant. Le composé Int-53 est isolé sous la forme d'un solide marron (1.45 g ; Rdt : 88 % ; FM =C15H12C1NO2 ; PM = 273.72 ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.46 (2H, d), 2.23 (3H, s)). Etape 3 : préparation de Int-54 (N-(5-Bromo-pentyl)-N-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-acetamide) Dans un tricol de 250 mL placé sous une atmosphère d'azote, une solution de DMF (10 mL) contenant 1.45 g de N-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-acetamide Int-53 est ajoutée goutte à goutte sur 424 mg de NaH en suspension dans 10 mL de DMF. L'agitation est alors poursuivie à température ambiante pendant 1 h, puis 2.9 mL de 1,5-dibromopentane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3h puis concentré à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane, lavé à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/EtOAc ; 95/5). Le composé Int-54 est isolé sous la forme d'une huile (1.15 g ; Rdt : 51 % ; FM =C20H21BrC1NO2 ; PM = 422.75 ; RMN (CDC13) : 7.86 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.76 (2H, t), 3.39 (2H, t), 2.05 (3H, s), 1. 86 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.46 (2H, m)). 6 Etape 4: préparation de Ex-123 (2-[4-(5-{Acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino} -pentyl)-piperazinl -yl]-N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-123 est obtenu à partir du composé Int-54 (1.15 g) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-123 est isolé sous la forme d'une huile (1.14 g ; Rdt : 80% ; FM =C29H39C1N4O3 ; PM = 527.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 527.8 [M+H]+; RMN (CDC13)) : 7.85 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7. 50 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.92 (1H, d), 4.12 (1H, m), 3.74 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.32 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.40-1.60 (4H, M), 1. 33 (2H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-124 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropylacetamide Dans un ballon de 250 mL, 900 mg de 2-[4-(5-{acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Ex-123 sont mis en solution dans 40 mL d'acide chlorhydrique (3N). Le milieu réactionnel est agité à 80 C pendant 16 h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-124 est isolé sous la forme d'un solide (142 mg ; Rdt : 17% ; FM =C27H37C1N4O2 ; PM = 485.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 485. 7 [M+H]+; RMN (CDC13)) : 7.70 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.43 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.57 (2H, d), 4.28 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.20 (2H, m), 2.97 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.32 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.40-1.70 (6H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-125 : 2- [4-(5-{ [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl] -methyl-amino}-pentyl)-piperazin-l-yl] -N-isopropyl-acetamide Dans un ballon de 100 mL, 270 mg de 2-[4-(5-{[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}-pentyl)-piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide Ex-124 sont mis en solution dans 20 mL de dichlorométhane puis 138 L de formaldehyde (37 %) et 150 mg de Na2SO4 sont ajoutés. L'agitation est poursuivie 1h à température ambiante puisl50 mg de NaBH(OAc)3 sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 7 4h. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH ; 95/5). Le composé Ex-125 est isolé sous la forme d'un solide après salification avec de l'acide chlorhydrique (20 mg ; Rdt : 6% ; FM =C28H39C1N4O2 ; PM hors sel = 499.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 92 %, m/z = 499.8 [M+H]+; RMN (DMSO-d6)) : 8.45 (1H, s), 7.50-7.65 (6H, M), 7.78 (2H, d), 3.05-4.10 (15H, M), 3.03 (3H, s), 1.75 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.45 (2H, M), 1.10 (6H, d)). Exemple Ex-126 : 1-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-2-dimethylaminoethanone Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de sel de trifluoroacétique de la (4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-l-yl-pentyloxy)-phényl]-méthanone Int12 (0.813 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL de dichlorométhane, puis 570 L de TEA (5 éq.) et 154 mg de chlorure de diméthylaminoacétyle. HC1 (1.2 éq.) sont additionnés à 0 C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-126 est isolé sous la forme d'une poudre blanche après salification par l'acide chlorhydrique (157 mg ; Rdt : 34% ; FM =C26H34C1N3O3. 2 HC1; PM hors sel = 472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté =100%, m/z = 472.7 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4. 05 (2H, t), 3.62 (4H, M), 3.11 (2H,$), 2.35-2.50 (6H, M), 2.28 (6H, s), 1.82 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.52 (2H, M)). Exemple Ex-127 : 2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4ethoxy-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N, N-dimethyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-55 (4-(5-bromo-pentyloxy)-benzoate d'éthyle) 8 Dans un ballon de 500 mL, 10 g (60.2 mmol) de 4-hydroxybenzoate d'éthyle sont mis en solution dans 250 mL d'acétonitrile. Sont ensuite ajoutés 16.64 g de K2CO3 (120.4 mmol, 2 éq.), puis, après avoir laissé sous agitation 15 minutes, 32.8 mL de 1,5-dibromopentane (240.7 mmol, 4 éq.). Le tout est mis au reflux sur la nuit avant d'être concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 avant d'être concentrée par distillation du solvant. L'intermédiaire Int-55 est finalement obtenu après distillation de l'excès de 1,5-dibromopentane sous pression réduite à l'aide d'une pompe à palette (17.29 g ; Rdt : 91.1% ; FM =C14H19BrO3 ; PM = 315.21 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 315.71 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.98 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.34 (2H, q), 4.02 (2H, t), 3.44 (2H, t), 1.93 (2H, M), 1.83 (2H, M), 1.64 (2H, M), 1.38 (3H, M)). Etape 2 : préparation de Int-56 (4-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl)- pentyloxy]-benzoate d'éthyle) Dans un ballon de 1L, 17.3 g (54.8 mmol) de Int-55 sont mis en solution dans 320 mL d'acétonitrile. Sont ensuite ajoutés 22.74 g de K2CO3 (164.5 mmol, 3éq.), 13.66 g de KI (82, 3 mmol, 1.5 éq.) puis 11.27 g de N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide (65,8 mmol, 1.2éq.). Le mélange est ensuite mis au reflux pendant 5h. Le milieu réactionnel obtenu est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu résultant est repris dans de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 avant d'être concentrée à sec par distillation du solvant pour donner l'intermédiaire Int-56 (21.24 g, Rdt : 95.5%; FM =C22H35N3O4 ; PM = 405.54 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 406.98 [M+H]+). Etape 3 : préparation de Int-57 (Acide 4-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl)-pentyloxy]-benzoïque) Dans un ballon de 1L, 21.2 g (52.4 mmol) de Int-56 sont mis en solution dans 328 mL d'éthanol, sous agitation à température ambiante. Ensuite 218 mL de NaOH (32% dans l'eau) sont ajoutés et le tout est maintenu sous agitation pendant 1h30. Le milieu réactionnel obtenu est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu résultant est repris dans de l'eau puis est acidifié en utilisant du S02 gazeux 9 jusqu'à atteindre pH = 6. L'acide qui précipite est filtré puis rincé à l'eau avant d'être séché. L'intermédiaire Int-57 obtenu est un solide blanc (19.5 g, Rdt : 98.6%; FM =C20H31N3O4 ; PM = 377.49 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 95%, m/z = 378.2 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.90 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.32 (2H, s), 3,08 (3H, s), 2.78- 3.03 (10H, M), 2, 95 (3H, s), 1.54-1.86 (6H, M)). Etape 4 : préparation de Ex-127 (2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4-éthoxy-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -N,N-dimethyl-acetamide) via l'intermédiaire Int-58 (chlorure de 4-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-l-yl)-pentyloxy]-benzoyle) formé in situ. Dans un ballon de 50mL, 15 mL de chlorure de thionyle et 20 L de diméthylformamide sont versés sur 1g de l'intermédiaire Int-57 (2,6 mmol), ensuite le tout est chauffé à 60 C pendant 2h. Après ajout de toluène, le chlorure de thionyle en excès est éliminé du milieu par distillation sous pression réduite. Le solide beige obtenu correspond au chlorure d'acide intermédiaire Int-58 qui, très sensible à l'humidité de l'air, est mis en réaction immédiatement après sa formation. Dans un montage sec mis sous atmosphère d'argon, 60.7 mg (0.3 mmol, léq.) d'acide 3-chloro-4-ethoxyphenylboronique et 429.8 mg (1.3 mmol, 2.5éq.) de carbonate de cesium sont mis en solution dans 10 mL de toluène anhydre. Ensuite 10.2 mg de palladium tetrakis (triphénylphosphine) puis 203 mg (7 mol, 0.01éq.) de l'intermédiaire Int-58 sont ajoutés. La suspension obtenue est mise à chauffer à 100 C pendant 24h. Une fois le mélange revenu à température ambiante, 20 mL d'acétate d'éthyle puis 20 mL d'eau sont ajoutés. La phase organique est alors extraite, puis lavée d'abord avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec de la saumure. La phase organique résultante est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. L'huile légèrement jaune obtenue est purifiée par HPLC préparative pour donner un solide blanc-jaune correspondant au composé Ex-127 (20.5 mg, Rdt : 13%; FM =C28H38C1N3O4 ; PM = 516, 09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 516.46 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.84 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.68 (2H, d), 6.96 (3H, M), 4.21 (2H, q), 4.04 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3,06 (3H, s), 2. 95 (3H, s), 2.38-2.58 (10H, M), 1.84 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.49-1.54 (5H, M)). 0 Exemple Ex-128 : 2-(4-{5-[4-(Benzofuran-2-carbonyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N, N-dimethyl-acetamide Le composé est obtenu à partir de l'intermédiaire Int-58 (207 mg, 2éq.) et de l'acide benzofurane boronique (51,1mg, léq.) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-127. Le composé Ex-128 est isolé sous la forme d'un solide blanchâtre (10 mg ; Rdt : 7 % ; FM =C28H35N304 ; pureté = 100%, m/z = 478.47 [M+H]+; PM = 477.61 ; RMN (CDC13) : 8.10 (2H, d), 7.73 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.51 (2H, M), 7.33 (1H, t), 7.00 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3. 17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.38-2.2.58 (10H, M), 1 .85 (2H, m), 1.51-1.60 (4H, M)). Résultats pharmacologiques Détermination des CI50 sur des cellules de type leucémiques U937 La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules U937. Les valeurs des CI50 de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 1). Tableau 1 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC CI50 sur U937 ( M) Ex-2 2-(4-{5-[4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1- 0.46 yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-3 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N- 0.22 isopropyl-acétamide Ex-18 (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- 0.67 yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-22 (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl]- 0.99 pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-57 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)- 0.09 N,N-diméthyl-acétamide Ex-82 2-(4-{4-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-butyl}-pipérazin-1-yl)-N- 0.94 isopropyl-acétamide Ex-83 2-(4-{6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl)-N- 0.99 isopropyl-acétamide Ex-99 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy]-pentyl}- 0.38 piperazin- l -yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-104 2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-pentyl}-piperazin- 1.00 1-yl)-N-isopropyl-acetamide 1 Ex-107 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- 1.03 isopropyl-acetamide Ex-118 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin- 0.40 1-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Ex-124 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino]-pentyl}-piperazin-l- 1.01 yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-126 1-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-2- 1.33 dimethylamino-ethanone Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules de type leucémiques U937 et par conséquent une activité antitumorale. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les leucémies aiguës et chroniques. 10 Détermination des CI50 sur des cellules du cancer du sein MDA-MB231 La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules MDA-MB231. Les valeurs des CI50 de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 2) 15 Tableau 2 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC CI50 sur MDA- MB231 ( M) Ex-2 2-(4-{5-[4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin- 0.36 1-yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-3 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l- 0.15 yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-18 (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 0.68 1 -yl] -pentyloxy} -phenyl)-methanone Ex-22 (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l- 1.00 yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-57 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l- 0.09 yl)-N,N-diméthyl-acétamide Ex-82 2-(4-{4-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-butyl}-pipérazin-l-yl)- 0.83 N-isopropyl-acétamide Ex-83 2-(4-{6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-l- 1.10 yl)-N-isopropyl-acétamide 2 Ex-104 2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-pentyl}- 0.89 piperazin- l -yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-107 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l- 1.00 yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-126 1-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l- 2.60 yl)-2-dimethylamino-ethanone Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules de cancer de sein de type MDA-MB231 et par conséquent une activité antitumorale. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers solides et plus 10 particulièrement le cancer du sein. Détermination des effets anti-prolifératifs sur des cellules PBMC La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs des pourcentages d'inhibition de la prolifération des cellules PBMC. La valeur du 15 pourcentage d'inhibition à 1 M du composé Ex-57 est résumée dans le tableau ci-dessous (Tableau 3) Tableau 3 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC % Inh. à 1 M sur PBMC Ex-57 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin- 92 % 1-yl)-N,N-diméthyl-acétamide Ce résultat montre qu'au moins un exemple de composés de formule (I) possède 20 la propriété d'inhiber la prolifération des cellules PBMC. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le 25 psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et 3 chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. Etude de l'effet antitumoral chez la souris du 2-(4-{5-[4-(4-chloro-phenoxy)-5 phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide (Ex-107) après une administration chronique par voie intrapéritonéale L'effet antitumoral chez la souris du composé Ex-107 a été testé en appliquant la méthode décrite ci-avant. Le composé Ex-107 a été administré à des souris auxquelles avaient été préalablement greffées des cellules tumorales. La croissance des tumeurs 10 chez des animaux traités avec le composé Ex-107 a été comparée à celle de tumeurs chez des animaux contrôles non traités ou traités uniquement avec le véhicule de la substance test. De manière remarquable, l'administration par voie intrapéritonéale du composé Ex-107 ralentit significativement la croissance tumorale chez les souris ainsi traitées. 15 La taille moyenne des tumeurs dans des souris portant une tumeur sous cutanée et traitées avec le composé Ex-107 a été comparée à celle des souris contrôle portant ces tumeurs et en l'absence de traitement. Le tableau 4 représente la diminution moyenne (%) du volume des tumeurs sous cutanées portées par des souris traitées par le composé Ex-107 en fonction du temps écoulé (en jours) depuis le premier jour de 20 traitement (10 mg/kg, une fois par jour, par voie intrapéritonéale), comparé au volume moyen des tumeurs portées par des souris contrôle . 25 Tableau 4 protocole % décroissance volume tumoral Jl J4 J7 J10 10 mg/kg -17,44% -20,85% -18,66% -32,83% Q1Dx30 4 Le volume des tumeurs des souris traitées avec le composé de l'invention est nettement inférieur à celui des souris non traitées, ce qui révèle un effet anti-tumoral manifeste du composé Ex -107. 5 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) suivante : [\ /R1 Ar2 XùAr2 Yù(CHZ)nùN D R2 (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : • Art représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué, une à cinq fois par des groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1- C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)thioalkoxy, (C1-C6)alkylsulfonyle, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , un groupement aryle, un groupement N-(C1-C6)alkylamino ou N,N-(C1-C6)dialkylamino ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, S02, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5, C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylcarbonyle, aryle ou aryl(C1-C6)alkyle ; • R4 représente un groupement (C1-C6)alkyle, aryle ou aryl(C1-C6)alkyle ou cyano; • Ar2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle répondant à la formule suivante : dans laquelle : • A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et6 • MI, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, (C1-C6)alkoxy, cyano, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , amino, N-(C1-C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino, amino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylcarbonyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente un groupement G1 ou G2, un groupement aryle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, chacun éventuellement substitué, et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement N-(C1-C6)alkylamino, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, un groupement hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien, • RI représente un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué ; ou encore, 20 25 307 • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; où : Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ?R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, 10 aryle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ou halo(C1-C6)alkyle, tous ces radicaux pouvant être éventuellement substitués ; 15 ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle ; 20 et où : G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R11 R12 OùR10 pour laquelle, 25 • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle.58 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome de carbone ; et • RI représente un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle ou un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle ou un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome de carbone ; et • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué. 15 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G1 et R2 représente un doublet d'électrons ; et 20 • Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ?R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un 25 groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, aryle, hydroxyalkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(C1- C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ou halo(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ;9 ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement N-(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ; et • R2 représente un doublet d'électrons. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un radical C=0 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un atome d'oxygène ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un groupement NR3 ;0 • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. 9. Composés selon revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un groupement C=N-OR3 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement hétéroaryle, de préférence benzofuranyle, chacun éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un radical (C1-C6)alkoxy, de préférence éthoxy ; • X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical C=O, SO, S02, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5 , C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un groupement (C1-C6)alkylecarbonyle, de préférence -CO-CH3, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; • R4 représente un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement cyano ; • Ar2 représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, répondant à la formule suivante :1 dans laquelle : o A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et o MI, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore, un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un radical hydroxy, (C1-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, ou un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence le N,N-diméthyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente: o un groupement G1 ou G2 ; o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence pyridinyle, pyrimidinyle, indolyle, thiénopyrimidinyle ou benzoisothiazolyle; o un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, de préférence [1,2,4]oxadiazolylméthyle, pyridinylméthyle, furanylméthyle, benzofuranylméthyle, pyrazolylméthyle, thiophénylméthyle, benzodioxolylméthyle ou benzodioxinylméthyle; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle, pyrimidine-2,4-dione, ou tétrazolylméthyle ;2 o un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, de préférence hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un méthyle, un méthoxy, un acétyle, un aminocarbonyle, un phényle ou un sulfonamide ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène ; et • R2 représente: o un groupement aryle, de préférence phényle ; 15 o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipérazinyle, pipéridinyle, 3 ,4 - dihydro 1 H-isoquinolinyle, diazépanonyle ou 1,3-dihydrobenzoimidazolonyle;; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence 20 diméthylamino ; o un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, de préférence hydroxyméthyle ; o un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle, de préférence ù COOCH3 ; ou 25 o un groupement arylcarbonyle, de préférence benzoyle ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement alkyle, de préférence le méthyle, ou par un groupement alkoxy, de préférence méthoxy ; ou bien, 30 • RI représente: o un groupement hydroxy ; 103 o un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylecarbonyle ou propylecarbonyle ; ou o un radical cyano ; et • R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement (C1-C6)haloalkyle, de préférence le trifluorométhyle ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés 10 un radical cyclique ou hétérocyclique, de préférence un indanyle, indanyle, 1,3 -dihydro -isob enzo furanyle, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-1-a,6-benzo[1 ,2,4]thiadiazinyle, 3,4-dihydro-1H-quinoxalinone, 3H-isobenzofuranonyle ou imidazolidinonyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un 15 groupement aryle, de préférence phényle, ou par un groupement ùN-méthyl-acétamide ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : o R8 ~R6 R9 N R7 (II) 20 pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ; o un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; 25 o un groupement (C3-C7)cycloalkyle, de préférence un cyclopentyle ou un cyclohéxyle ; o un groupement aryle, de préférence un phényle ; o un groupement hydroxyalkyle, de préférence un hydroxyéthyle ;4 o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence un ùN,N-diméthylamino ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle ou un phénylpropyle; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diméthyleaminoéthyle ; chacun éventuellement substitué, ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou azépanyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy, un acétyle ou un aryle, de préférence un phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R11 R12 O-R10 pour laquelle, • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle. 11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore ; 255 • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, NR3, un groupement C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ou un groupement (C1-C6)alkylecarbonyle, de préférence ù CO-CH3 ; • R4 représente un groupement cyan ; • Are représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, de préférence le chlore, ou par un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente: o un groupement G1 ou G2 ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence thiénopyrimidinyle; o un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, de préférence [1,2,4]oxadiazolylméthyle ou thiophénylméthyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle ou tétrazolylméthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCO-CH2-N (CH3)2 ; 30 10 15 20 256 chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène ; et • R2 représente: o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; ou bien, • RI représente: o un groupement hydroxy ; o un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylcarbonyle ou propylcarbonyle ; et • R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un indanyle, un 1,3- dihydro-isobenzo furanyle, 3H-isobenzofuranonyle ou 1,1-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-1-a,6-benzo[1,2,4]thiadiazinyle ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ~R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7, identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ;7 o un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence un ùN,N-diméthylamino ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diméthylaminoéthyle ; ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy ou par un aryle, de préférence un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R12 O-R10 pour laquelle, • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un éthyle. 25 12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, substitué ou non, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical C=0 ; R11208 • Are représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou représente un groupement un hétéroaryle, de préférence pyridinyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NH ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente: o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence ù (CH2)2-N(CH2-CH3)2 ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCOCH2N(CH3)2 ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylaminocarbonyle(C1-C6)alkyle, de préférence ùCH2-CO-N(CH3)2 ou ùCH2-CO-NH-(CH)(CH3)2 ; ou o un groupement hétérocycle comportant un atome d'azote, de préférence un radical pipéridinyle, éventuellement substitué par au moins un groupement (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; et • R2 représente un doublet d'électrons. 13. Composés selon la revendication 1, choisis dans le groupe suivant : • 2-(4- {5 -[ 4 -( 3 ,4-Dichloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide • 2-(4{5-[4-(2,4-Dichloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide • {4-[5-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-pentyloxy]-phenyl}-(4-chloro-phenyl) -methanone • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- 1 -pyrro lidin- 1 -ylethanone • {4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-1-yl)-pentyloxy]-phényl}-(4-chloro-phényl) -méthanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone9 • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl}-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl) -pentyloxy]-phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-piperazin-l-yl] - pentyloxy}-phenyl)-methanone • 1-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl) -ethanone • 1-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl) -butan-1- one • (4-Chloro -phenyl)- {4- [5 -(4-thiophen-3 -ylmethyl-piperazin- 1 -yl)-p entylo xy] - phenyl}-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(1,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl) piperidin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(indan-l-yl) piperidin-1-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • 3,3'-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperidin-4-yl) -3H-isobenzofuran-1-one • 1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4,4'-(1,1-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-1- ),6- benzo [1,2,4]thiadiazin-3 -yl) piperidine • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl}- methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl) piperidin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)- methanone • 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-acétate d'éthyle • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N, N-diméthylacétamide0 • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-méthyl- acétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-éthyl- acétamide • N-Benzyl-2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N- diethyl- acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -1-piperidin-l-ylethanone • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N(2-dimethylamino-ethyl)-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- 1 -(4-methyl- p ip erazin1 -yl) - ethanone • 2-(4- { 5 - [4-(4-Chloro -benzo yl)-phenoxy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)- 1- [4-(4-chloro - 1 5 phenyl) -4-hydroxy-pip eridin- 1 -yl]-ethanone • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-phenethyl- acetamide • (4- {5 - [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- acetic acid N',N'- dimethyl-hydrazide 20 • 2-(4- { 4-[4-(4-Chloro -benzo yl)-phénoxy]-butyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acétamide • 2-(4-{6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl) -piperazin-1-yl]- 25 pentylo xy} -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • 2-(4- { 5 -[4-(4-Chloro -benzoyl)-3 ,5-dichloro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide 30 • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-2,3,5-triméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide1 • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzo yl)-2,6-diméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-Nisopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzo yl)-2,3,6-triméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-Nisopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [5 -(4-Chloro -benzo yl)-pyridin-2-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropylacetamide • 2-(4- {5-[4-(4-Chloro -phenoxy)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropylacetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-hydroxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1- yl]-N-isopropyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methoxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1-yl]-N-isopropyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-2-cyan-vinyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -phenyl- sulfanyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,Ndimethyl-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzenesulfinyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,Ndimethyl-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -phenylamino)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N- dimethyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methyl-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]- N,N-dimethyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[Acetyl-(4-Chloro-phenyl)-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]- N,N-dimethyl-acetamide • 2[4-(5-{Acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}-pentyl)-piperazin-l-yl] -N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl- acetamide • 2-[4-(5-{[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl]-methyl-amino}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N- isopropyl-acetamide • 1-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -2-dimethylaminoethanone2 • 2-(4- {5- [4-(3-Chloro -4- ethoxy-b enzo yl)-phenoxy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N-dimethyl- acetamide • 2-(4- {5- [4-(B enzo furan-2- carbonyl)-phenoxy]-p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N- dimethyl- acetamide 14. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, à titre de médicaments. 15. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 13, seul en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie néoplasique, telle 15 que le cancer. 17. Utilisation selon la revendication 16, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou à prévenir ou traiter les métastases. 20 18. Utilisation d'un composé selon la revendication 16, caractérisée en ce que le cancer est choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les 25 lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties 30 molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales.53 19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que lepsoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.