Brevet FR2917622A1 — publié le 20081226

UTILISATION D'UN ANTAGONISTE PARI DANS LE TRAITEMENT DE LA FIBRILLATION ATRIALE La présente invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste PARI (Protease-activated Receptor 1), également nommés récepteurs à la thrombine, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement tant curatif que préventif de la fibrillation atriale. La présente invention concerne également les associations de composés décrits avec d'autres agents cardiovasculaires ou en parallèle avec une cardioversion électrique dans le traitement de la fibrillation atriale. La fibrillation atriale est relativement courante et touche environ 3,5% des patients âgés de 65 à 74 ans. Si elle persiste dans le temps, elle peut entraîner un accident vasculaire cérébral ou même la mort subite par arythmie globale du myocarde. La fibrillation atriale est un type de tachycardie anormalement rapide. Un rythme cardiaque régulier normal comprend généralement 60 à 80 pulsations par minute pour un sujet au repos. En cas de fibrillation atriale, la fréquence des impulsions atriales peut varier de 300 à 600 pulsations par minute. Ces signaux irréguliers très rapides peuvent être à l'origine d'un certain nombre de problèmes. D'une part, la palpitation des oreillettes nuit à leur efficacité de pompage, et une partie du sang peut rester dans l'oreillette à chaque battement de coeur. Le sang accumulé peut éventuellement coaguler, ce qui accroît le risque d'accident vasculaire cérébral. D'autre part, les nombreuses impulsions en provenance des oreillettes essayent de suivre le chemin électrique allant vers les ventricules et les font se contracter à la même fréquence anormale (fibrillation ventriculaire). Le noeud atrioventriculaire limite le nombre de signaux atteignant effectivement les cavités inférieures, de sorte que l'ensemble du coeur ne se contracte généralement pas à la fréquence de 300 pulsations par minute. Néanmoins, la fibrillation atriale peut provoquer un emballement du coeur et réduit bel et bien son efficacité de pompage. Comme d'autres formes d'arythmie, la fibrillation atriale peut empêcher le coeur de pomper suffisamment de sang et d'oxygène pour répondre aux besoins de l'organisme. Dans les cas de surcharge volumique dans les cavités cardiaques associées au post-infarctus ou aux fuites valvulaires, les oreillettes droite et gauche se dilatent, ce qui constitue le substrat de la genèse de la fibrillation atriale. La perturbation de l'hémostase dans la cavité de l'oreillette dilatée d'un patient souffrant de fibrillation atriale conduit à une concentration anormale de thrombine, principal médiateur pro-coagulant et pro-agrégant. Les traitements actuels de la fibrillation atriale incluent diverses familles de médicaments tels que les bêtabloquants, certains anti-calciques (diltiazem, vérapamil), des anti- arythmiques (l'amiodarone ou le sotalol) mais beaucoup présentent des effets indésirables et aucun de ces traitements ne préserve du risque thrombotique. Pour traiter ce risque, certains anticoagulants oraux sont utilisés et notamment l'héparine et les AVK mais avec un impact important sur le risque hémorragique. Les récepteurs PARI (protease-activated receptors 1) ont récemment été clonés (Vu et al., Cell, 1991, 64 : 1057-1068) et leur mécanisme d'action élucidé (Coughlin et al., J. Clin. Invest. 1992, 89(2) 351-355). Ces récepteurs, présents notamment à la surface des plaquettes mais également à la surface des cellules endothéliales (O'Brien et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 : 13502-13509), des cellules musculaires lisses (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 : 181-188) et des fibroblastes (Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116 (3): 827-832) sont activés par la thrombine et sont donc également appelés récepteurs de la thrombine. L'extrémité N-terminale de la protéine est clivée par la thrombine entre l'arginine 41 et la sérine 42 pour libérer une nouvelle terminaison qui va agir, après repliement sur le site actif, comme agoniste du récepteur (Vu et al., Nature, 1991, 353, 674-677). Ce mécanisme particulier d'activation des récepteurs PARI conduit, au niveau plaquettaire, à l'agrégation des plaquettes avec comme médiateur la thrombine. Le blocage de cette activation, par exemple avec un antagoniste de ces récepteurs, peut conduire à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire générée par la thrombine (Ahn et al., Drug of the Future, 2001, 26 : 1065-1085). Le blocage de ces récepteurs peut ainsi conduire au traitement ou à la prévention de la thrombose (Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 855-861), des syndromes coronaires aigus (Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84 : 579-621), de la resténose (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13- 36) ou de la réduction de la nécrose myocardique au cours de l'infarctus ou de la reperfusion (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67 : 2-11). Au niveau pulmonaire, l'action d'un antagoniste des PARI peut conduire à la prévention de certaines maladies inflammatoires (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 2004, 221-229). Au niveau gastro-intestinal, l'action d'un antagoniste des récepteurs PARI peut conduire à la prévention de certaines maladies inflammatoires (Vergnolle et al., J. Clin. Invest., 2004, 1444-1456). Ces antagonistes PARI peuvent également trouver une utilité dans le traitement de fibroses chez des patients atteints de maladies chroniques du foie (Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39 : 365-375). Ils peuvent également trouver une utilité comme agents anticancéreux puisqu'ils peuvent servir à contrôler la prolifération cellulaire et les métastases (Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914 ; Boire et al., Cell, 2005, 120 : 303-313). Enfin, ces antagonistes PARI peuvent trouver un intérêt en dermatologie pour traiter certaines maladies de la peau (Schechter et al., J. Cell. Physiol., 1998, 176 :365-373 ; Algermissen et al., Arch. Dermatol. Res., 2000, 292 :488-495 ; Meyer-Hoffert et al., Exp. Dermatol., 2004, 13 : 234-241). Cependant, parmi les différentes applications thérapeutiques mentionnées, aucune ne décrit ni même simplement ne suggère l'utilisation d'antagonistes des PARI pour traiter la fibrillation atriale. Nous avons pu démontrer que l'accumulation de thrombine dans les oreillettes était responsable d'une up-régulation des PARI qui peut déclencher la dilatation, la prolifération fibroblastique et la formation de thrombus plaquettaire. De par leur mécanisme d'action, les antagonistes PARI peuvent donc prévenir l'ensemble de ces phénomènes chez un patient souffrant de fibrillation atriale. Ces composés peuvent également être utilisés en co-thérapie avec les traitements conventionnels mentionnés précédemment ou en parallèle avec une cardioversion électrique. La présente invention concerne l'utilisation de composés décrits comme antagonistes des PARI tels que les dérivés de phénylpentadiènoyle objet de la demande de brevet français n 06 05418 de formule générale I : RI O dans laquelle : R1 et R2 identiques ou différents représentent : un atome d'hydrogène ou d'halogène, CN, NO2, R1 et R2 ne pouvant pas représenter simultanément l'hydrogène, m représente : 1 ou 2 n représente : 0, 1 ou 2 (I) R3 représente Phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, hydroxyle ou C1-C6 alkyle ; C2-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, hydroxyle ; cycloalkyle ; pyridine ; thiophène ; pyrrole non substitué ou substitué par un C1-C6 alkyle ; thiazole ; furanne ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. Les dérivés de cinnamoyl-pipérazine objet de la demande de brevet français n 06 05419 de formule générale II: (CH2)nùR3 dans laquelle : R1 représente Halogène, CN, NO2 R2 représente Hydrogène, halogène n représente : 1 ou 2 R3 représente Phényle substitué par un ou plusieurs halogène ou C1-C6 alkyle ; un cyclohexyle ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. La présente invention concerne également les dérivés d'himbacine de formule générale :30 x avec X choisi parmi les groupements : H, -OH, -NHCO2Et, NHCOMe, -NHCO-cyclopropyle, -NHCONHMe, - 5 NHSO2Me, - NHCO2CH2CO2H, - NHCO2CH2CONH2, -CH2NHCO2Et, CONHEt et Z représente : un hydrogène ou un groupe hydroxy. Lorsque Y2 = H alors Y1 est choisi parmi les groupements : R1 ou ou N R2 10 avec R1 choisi parmi: H, F, Cl, CF3, - NHSO2Et et R2 choisi parmi : 15 H, F, CF3. Y1 et Y2 peuvent former un cycle en prenant la signification -CH=CH-C(OH)=CH- ; tels que décrits dans US 6 063 847 ; US 2002 2049350 ; WO03/089428 ; Chackalamanil et al, J. Med. Chem. (2005) 48(19) 5884-87) et en particulier le 20 composé SCH-530348 de formule :5 La présente invention concerne également des dérivés d'amidines cycliques et des dérivés d'iminopyrrolidine de formule générale : R2 R3 avec R1 et R4 identiques ou différents représentés par : hydrogène, un alkoxy en C1-6 ou un alkyl en C1-6 ou un 10 halogène avec R2 choisi parmi les groupes suivants : H, - CO-NH-CH3, CN, Halogène, alkylaminocarbonyle en C1-6, alkylamino en C1-6. avec R3 choisi parmi les groupes 15 H, -O-Et, halogène, alkoxy en C1-6 avec R5 choisi parmi les groupes H, -CN, halogène avec R6 choisi parmi les groupes - (CH2) m-CO-Ar 205 avec m variant de 1 à 3 et Ar représentant : un cycle aryle substitué ou non, notamment un phényle éventuellement substitué par des radicaux X1, X2 et X3 tel que : avec X1 et X3 identiques ou différents représentés : par H, CN, halogène, un alkyl en C1-6 et notamment - C(CH3)3, et 10 X2 choisi parmi : H, OH, CN, ou halogène. De plus X2 et X3 peuvent former un cycle en prenant notamment la valeur : -0-CH2-CH2-NH-, et R7 représente : 15 H, -OH, un alkyle en Cl à C6, un acyle, un carbamoyle, un alkoxy en Cl à C6, tels que décrits dans les titres WO02/085850, WO02/088092, WO02/088094, WO02/085855 et l'équivalent européen EP1391451. Notamment la présente invention concerne le composé ER-20 129614-06 de formule : 25 et le composé ER-121958-06 de formule : Dans les cas de surcharge volumique dans les cavités cardiaques associées au post-infarctus, les oreillettes droite et gauche se dilatent, ce qui constitue le substrat de la genèse de la fibrillation atriale. La perturbation de l'hémostase dans la cavité de l'oreillette dilatée d'un patient souffrant de fibrillation atriale conduit à une concentration anormale de thrombine. Nous avons pu démontrer que cette accumulation de thrombine était responsable d'une up-régulation des PARI qui peut déclencher d'une part la prolifération fibroblastique et d'autre part la formation de thrombus plaquettaire. De par leur mécanisme d'action, les antagonistes PARI peuvent donc prévenir la dilatation atriale, la prolifération fibroblastique et la formation de thrombus dans l'oreillette d'un patient souffrant de fibrillation atriale. Un antagoniste PARI devrait constituer de ce fait un traitement préventif ou curatif efficace de la fibrillation atriale. Les composés décrits dans la présente invention ont démontré qu'ils étaient capables d'antagoniser les récepteurs PARI et de prévenir la dilatation des oreillettes. Matériel : Les études seront réalisées chez des rats mâles. De part la meilleure tolérance à la chirurgie, la gamme de poids de rat choisie pour l'expérimentation est de 180-200 g, à l'arrivée. Les mesures des différentes cavités myocardiques sont réalisées par échocardiographie sur animal anesthésié. Méthodes : L'animal est anesthésié par un mélange d'oxygène et d'isoflurane à 3.5 % (Aerrane, Laboratoires Baxter). Une thoracotomie perpendiculaire au sternum est réalisée au niveau du quatrième espace intercostal sur 2 cm environ vers la patte antérieure gauche. Un fil de ligature (soie 4/0, aiguille CC1, Ethicon ) est passé autour de l'artère coronaire gauche à 1 millimètre de son origine. Un noeud chirurgical est effectué, suffisamment serré autour de l'artère coronaire gauche pour obtenir l'occlusion complète du vaisseau. L'électrocardiogramme enregistré en continu permet de valider le bon positionnement de la ligature. Après 30 minutes de ligature, le noeud est enlevé afin de reperfuser la circulation coronarienne. Deux mois après l'intervention, les animaux seront de nouveaux anesthésiés pour une mesure échocardiographique des cavités cardiaques et une mesure de la vélocité sanguine au sein du myocarde à l'aide du Doppler pulsé. Enfin, les animaux sont euthanasiés par overdose de pentobarbital sodique 160 mg/kg i.p. pour les différentes mesures histologiques. Les animaux sont gavés quotidiennement avec les produits PARI antagonistes dès les premières 24 h de reperfusion après l'infarctus et jusqu'au sacrifice de l'animal. Résultats : Certains composés décrits dans la présente invention ont démontré qu'ils étaient capables, après administration par voie orale à des doses allant de 10 à 100 mg/kg/j pendant 60 jours, de réduire de 20 à 90% la surface de l'oreillette gauche (0G, mesurée par échocardiographie dans l'axe parasternal (PS)) par rapport aux animaux non traités (SHAM). Un exemple de l'activité observée avec l'un des composés 30 décrit dans la demande de brevet français n 06 05419, exemple 1 (composé A), 3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)- pipérazin-1-yl]-propénone, de formule : est représenté sur la figure annexée, sur laquelle ont été reportées les mesures du diamètre de l'oreillette gauche (0G) mesurée par échocardiographie dans l'axe parasternal (PS). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de l'invention décrit précédemment ou l'un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Selon un autre aspect de l'invention, la présente demande vise également un produit contenant au moins un composé antagoniste PARI et un bêtabloquant, un anti-calcique tel que le diltiazem et le vérapamil, et/ou un anti-arythmique tel que l'amiodarone et le sotalol, à titre de produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie curative ou préventive de la fibrillation atriale. L'invention s'étend également à une combinaison thérapeutique contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé antagoniste PARI en association avec une cardioversion électrique pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie curative ou préventive de la fibrillation atriale.10 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un antagoniste PARI (protease-activated receptors 1) pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement préventif ou curatif de la fibrillation atriale. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste PARI est un composé de formule générale I (I) dans laquelle : R1 et R2 identiques ou différents représentent : un atome d'hydrogène ou d'halogène, CN, NO2 , R1 et R2 ne pouvant pas représenter simultanément l'hydrogène, 15 m représente : 1 ou 2 n représente : 0, 1 ou 2 R3 représente : 20 Phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, hydroxyle ou C1-C6 alkyle C2-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, hydroxyle ; cycloalkyle pyridine ; thiophène ; pyrrole non substitué ou substitué 25 par un C1-C6 alkyle ; thiazole ; furanne ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste PARI est un composé de formule générale 30 (II) :(CH2)nùR3 dans laquelle 5 R1 représente Halogène, CN, NO2 R2 représente Hydrogène, halogène n représente : 10 1 ou 2 R3 représente Phényle substitué par un ou plusieurs halogène ou C1-C6 alkyle ; un cyclohexyle ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage 15 thérapeutique. 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste PARI est un dérivé d'himbacine de formule : 0 5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en 20 ce que l'antagoniste PARI est un dérivé d'amidines cycliques ou dérivé d'iminopyrrolidine de formule : 6. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste PARI est un dérivé d'amidines cycliques ou 5 dérivé d'iminopyrrolidine de formule : 7. Produit contenant au moins un composé antagoniste PARI et un bêtabloquant, un anti-calcique tel que le diltiazem 10 et le vérapamil, et/ou un anti-arythmique tel que l'amiodarone et le sotalol, à titre de produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie curative ou préventive de la fibrillation atriale. 8. Combinaison thérapeutique contenant à titre 15 d'ingrédient actif au moins un composé antagoniste PARI en association avec une cardioversion électrique pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie curative ou préventive de la fibrillation atriale.