Brevet FR2920991A1 — publié le 20090320

La présente invention concerne une composition à base de diacerhéine, et plus particulièrement une nouvelle composition comprenant de la diacerhéine ou un de ses sels et un ou plusieurs polyols, et si nécessaire un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. La diacerhéine, ou acide 4,5-bis(acétyloxy)-9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracène carboxylique, est utilisée en thérapeutique, en particulier comme médicament dans le traitement de l'arthrose. La diacerhéine possède un Io mode d'action unique qui la différencie des anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des autres médicaments conventionnels. Son point de fusion est de 217-218°C. Son poids moléculaire est de 368,29 et sa formule chimique brute est C19H1208. La diacerhéine peut être 15 représentée par la formule générale suivante : COOH H3CO O OCH3 o o La diacerhéine est pratiquement insoluble dans les solvants compatibles avec une utilisation pharmaceutique, en particulier l'eau, les alcools, l'acétone, le dichlorométhane, 20 et le chloroforme. De plus, la diacerhéine peut être administrée par voie orale, mais elle n'est pas totalement absorbée par le tube digestif, et cette absorption incomplète pourrait entraîner des effets secondaires indésirables, par exemple des effets laxatifs. 25 Pour surmonter ces difficultés, on a proposé dans la littérature divers dérivés, ainsi que des compositions pharmaceutiques et des formes galéniques spécifiques. Par exemple, le brevet EP-A-243.968 décrit un sel de potassium de diace- B1728FR rhéine soluble dans l'eau, qui peut être utilisé dans la préparation de compositions pour administration parentérale. On sait d'autre part que la solubilisation et/ou la mouillabilité d'une substance peuvent être améliorées par traitement au moyen d'un agent tensioactif, ce qui a généralement pour effet de favoriser la biodisponibilité du principe actif. On sait également que le broyage de principes actifs insolubles en présence de certains polymères hydrosolubles améliore la solubilité et la biodisponibilité du produit (Yamamoto et al., J. Pharm. Sci. (1976) 65, p. 1484-88). Divers brevets et demandes de brevet décrivent des compositions comprenant de la diacerhéine. Par exemple, le brevet EP 243.968 propose des préparations parentérales de sels de diacerhéine. Le brevet US 6.124.358 et le brevet EP 904.061 décrivent une composition pharmaceutique comprenant de la rhéine ou de la diacerhéine, ou un de leurs sels ou esters pharmaceutiquement acceptables Même s'il est possible d'améliorer la biodisponibilité de la diacerhéine par comicronisation, comme décrit dans les brevets US 6.124.358 et EP 904.061 mentionnés ci-dessus, il apparaît souhaitable de mettre au point de nouvelles formulations ou de nouvelles compositions susceptibles d'augmenter encore la biodisponibilité et une voie de recherche peut consister à agir sur la cinétique de dissolution de la diacerhéine Les brevette US 5.149.542 (EP 263.083), 4.861.599 (EP 264.989) et 5.275.824 (EP 446753) proposent des compo- sitions à libération contrôlée. Les brevets US 5.225.192 (EP 364.944) et 5.569.469 décrivent divers médicaments faiblement solubles sur des supports en polymères. Le brevet US 5.952.383 et le brevet européen EP 862.423 proposent des compositions pharmaceutiques contenant de la diacerhéine, de la rhéine ou un de leurs sels, ainsi que divers excipients. De nombreuses références de la littérature scientifique et des publications de brevets mentionnent l'utilisation de polyols tels que le mannitol et le sorbitol comme charges dans des formulations, ou comme agents de sensibilisation destinés à améliorer la sensation éprouvée dans la bouche dans le cas de l'utilisation d'agents désintégrants pour comprimés. On peut par exemple se référer aux brevets et demandes de brevet WO 2007080601, EP 589.981, EP 906.089, EP 1.109.534, US 6.328.994, WO 2007001086, US 20070196494, US 20060240101, WO 2006057912, US 20060057199. Des polyols tels que le mannitol sont utilisés dans diverses formulations se désintégrant par voie orale, mais pas dans des formulations conventionnelles à libération immédiate car les agents tels que ceux des comprimés à désintégration se désintègrent dans la bouche et non dans le tractus gastro-intestinal comme dans le cas des comprimés conventionnels à libération immédiate. Les inventeurs de la présente demande ont observé que les polyols tels que le mannitol et le sorbitol, quand ils sont utilisés avec d'autres médicaments insolubles dans l'eau, comme le fénofibrate, l'irbésartan, l'aripiprazole, l'entacapone, soit sous forme de mélange physique, soit sous forme de complexe, ne voient pas leur solubilité améliorée de manière significative. On n'a pas constaté de différence significative de solubilité ou de pourcentage de libération de ces principes actifs faiblement solubles, qu'ils soient utilisés dans des formulations isolément ou en présence de polyols. En effectuant des recherches sur les moyens de solubi- liser des substances difficilement solubles dans l'eau et les alcools, la demanderesse a constaté de manière inattendue que, dans certaines conditions, la solubilité et la cinétique de dissolution de la diacerhéine pouvaient être significativement améliorées, par comparaison avec une formulation disponible dans le commerce, comme celle d'ART 50, lorsque la diacerhéine est en présence d'un polyol, que ce soit sous forme de mélange, de complexe ou de toute autre forme d'association. Ainsi, la formulation connue ART 50 libère environ 14% en poids de diacerhéine en 60 minutes, tandis qu'une composition pharmaceutique selon la présente invention libère environ 80 à 100% de diacerhéine en 60 minutes. Cette augmentation significative de libération de diacerhéine est due à la dispersion de la diacerhéine dans la matrice de polyol, conduisant à une amélioration de la mouillabilité, de la solubilité et par voie de conséquence du Io pourcentage de diacerhéine libérée. Ceci a pour conséquence une meilleure biodisponibilité, et par suite à une diminution des effets secondaires indésirables. La présente invention a pour objet une nouvelle composition à base de diacerhéine, ou d'un de ses sels ou 15 esters pharmaceutiquement acceptables, et d'un ou plusieurs polyols, ainsi que d'éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, présentant une solubilité améliorée par rapport à celle de la diacerhéine seule, ainsi que son utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire, 20 notamment pour le traitement de l'inflammation, et plus particulièrement pour Le traitement de l'arthrose. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition comprenant de la diacerhéine, ou un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, et un polyol ainsi 25 qu'éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, où la diacerhéine est mélangée au polyol. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition comprenant de la diacerhéine, ou un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, et un polyol ainsi 30 qu'éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, où la diacerhéine et le polyol forment un complexe. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition comprenant de la diacerhéine, ou un de ses sels ou 35 esters pharmaceutiquement acceptables, et un polyol ainsi qu'éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, où la diacerhéine est adsorbée sur le polyol. La présente invention a encore pour objet une nouvelle composition à base de diacerhéine, ou d'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, caractérisée par ses données cristallographiques. La présente invention a encore pour objet une nouvelle composition à base de diacerhéine, ou d'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, caractérisée par ses pics de diffraction X à un angle 2 theta de 9,6 et 13,52°. Le spectre de diffraction X d'une composition pharmaceutique suivant la présente invention comprenant la diacerhéine est représenté sur la Figure 1, et celui d'une diacerhéine standard (principe actif seul) est représenté sur la Figure 2. L'analyse de spectroscopie X des échantillons obtenus montre la présence d'une nouvelle entité cristallographique-ment définie, comme le montre la Figure 1 représentant le spectre d'échantillons selon l'invention (Exemple 4) comparé à celui d'une diacerhéine standard (Figure 2). Suivant un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de la diacerhéine, ou un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, et un polyol ainsi qu'éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle la diacerhéine présente un profil de dissolution tel que plus de 75% de la diacerhéine est libérée en 30 minutes, la vitesse de libération étant mesurée au moyen d'un appareil de type 2 (USP, dissolution, agitateur à palettes, 75 trs/min.) utilisant 1.000 ml de tampon phosphate à pH 5,7, à 37°C �0,5°. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une telle composition à base de diacerhéine et de polyol par une technique utilisant un fluide supercritique, consistant à pulvériser une solution organique contenant la diacerhéine ou un de ses sels ou esters, le cas échéant en présence de polyol, dans un flux de fluide sous pression supercritique pour former et recueillir des particules. Enfin, l'invention a pour objet un procédé pour améliorer la cinétique de dissolution de la diacerhéine dans les solvants pharmaceutiquement acceptables, en particulier en milieu aqueux ou alcoolique, consistant à associer la diacerhéine et un ou plusieurs polyols, ainsi que la composition pharmaceutique à base de diacerhéine en résultant, pour administration par voie orale présentant une excellente biodisponibilité. La nouvelle composition à base de diacerhéine selon la présente invention est constituée par des microparticules combinant de la diacerhéine et un ou plusieurs polyols, en combinaison le cas échéant avec un ou plusieurs excipients et supports appropriés, pour mise sous forme pharmaceutique. Le rapport en poids entre la diacerhéine et le polyol dans la composition suivant la présente invention est de préférence compris entre 1:10 et 1:1. La nouvelle composition de l'invention peut être préparée par divers procédés, tels qu'une technique anti-solvant, par évaporation de solvant, par malaxage, par pulvérisation séchage, broyage en milieux colloïdal, mélange à haute vitesse ou encore par trituration. Ainsi, la nouvelle composition de diacerhéine et de polyol suivant la présente invention peut être préparée par une technique de procédé anti-solvant consistant à pulvériser une solution organique du principe actif, associé le cas échéant à un ou plusieurs excipients, dans un flux de fluide, par exemple du dioxyde de carbone, à pression supercritique, et à recueillir les particules formées. Par cette méthode, l'effet anti-solvant du fluide entraîne la formation de particules qui sont collectées sur un filtre ou sur un lit granulaire d'excipient, et le solvant organique résiduel est ensuite éliminé. Suivant une première variante du procédé de l'invention, la diacerhéine est dissoute dans un solvant organique, puis la solution est pulvérisée dans un flux de fluide à pression supercritique pour former des microparticules collectées sur lit granulaire de polyol, mélangées avec d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables et mises sous forme pharmaceutique. Suivant une deuxième variante, la diacerhéine et le polyol sont dissous dans un solvant organique, et la solution est ensuite pulvérisée dans un flux de fluide à pression supercritique pour former des microparticules qui sont collectées, par exemple sur un filtre, mélangées avec d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables et mises sous forme pharmaceutique. La composition de diacerhéine et de polyol obtenue par ce procédé anti-solvant au moyen d'un fluide supercritique a une solubilité encore améliorée par rapport à celle d'un simple mélange de diacerhéine et de polyol. Le fluide à pression supercritique utilisé dans le 20 procédé peut être choisi parmi le dioxyde de carbone, l'eau, l'éthane et le xénon, le dioxyde de carbone étant utilisé préférentiellement. Le solvant organique utilisé dans le procédé de l'invention est choisi parmi ceux capables de dissoudre la 25 diacerhéine, et par exemple la N-méthyl-pyrrolidone, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le tétrahydrofuranne, des cétones telles que l'acétone, des alcools et l'eau, isolé-ment ou en mélange. Comme indiqué précédemment, la composition pharmaceutique 30 de l'invention peut aussi être préparée par trituration de la diacerhéine avec un polyol, en séchant le triturat et en le mélangeant avec un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiquement acceptables et en le mettant ensuite sous forme pharmaceutique. Suivant une variante, la composition pharmaceutique de l'invention peut aussi être préparée par trituration de la diacerhéine avec un polyol et un ou plusieurs tensioactifs, en séchant le triturat et en le mélangeant avec un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiquement acceptables et en le mettant ensuite sous forme pharmaceutique. L'agent tensioactif peut être choisi parmi ceux couramment utilisés dans la technique, et par exemple un agent tensioactif amphotère, non ionique, anionique ou cationique. Des agents tensioactifs appropriés sont le lauryl-sulfate de sodium, un mono-oléate, monolaurate, monopalmitate, monostéarate ou un autre ester de polyoxyéthylène sorbitane, le dioctylsulfosuccinate de sodium (DOSS), la lécithine, l'alcool stéarylique, l'alcool cétostéarylique, le cholestérol, l'huile de ricin polyoxyéthylénée, des glycérides d'acides gras polyoxyéthylénés, le poloxamer, le cremophor RH 40, etc. Le polyol utilisé dans les compositions de l'invention peut être notamment le mannitol, le maltitol, le maltol, le sorbitol, le lactitol, ou le xylitol. Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention peuvent être présentées sous forme de comprimés, capsules, gélules, poudres, granules, sachets, pastilles et pellets. Le procédé d'amélioration de la cinétique de dissolution de la diacerhéine selon l'invention dans des solvants pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement dans l'eau et les alcools, consiste à pulvériser une solution organique de diacerhéine, associée si nécessaire à un ou plusieurs excipients, dans un flux de fluide, par exemple du dioxyde de carbone, dans des conditions supercritiques, en présence de polyol, soit dans la solution à pulvériser, soit dans le lit d'excipient pour collecter les particules formées. La composition pharmaceutique à base de diacerhéine et de polyols suivant l'invention peut comprendre des excipients pharmaceutiquemen.t acceptables tels que des charges, des lubrifiants, des agents désintégrants et des fluidifiants. Des charges appropriées peuvent être choisies par exemple parmi la cellulose microcristalline, le mannitol, le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, le kaolin, l'amidon sec, un sucre pulvérisé, etc. Le lubrifiant peut être choisi parmi le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, le stéarate de calcium, l'acide stéarique, le stéaryl fumarate de sodium, une huile végétale hydrogénée, ou encore le béhénate de glycéryle. Un agent fluidifiant approprié peut être par exemple le dioxyde de silice colloïdale, le talc ou l'amidon de maïs. L'agent désintégrant peut être plus particulièrement l'amidon, la croscarmellose sodique, la crospovidone, le glycolate d'amidon et de sodium, etc. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemple 1 On prépare des gélules de compositions suivant l'inven- tion à base de diacerhéine ayant la composition indiquée ci-après où les parties sont exprimées en poids au Tableau 1 ci-après. Tableau 1 gère partie 25 diacerhéine sorbitol 2ème partie . cellulose microcristalline 5-60 croscarmellose sodique 1-25 30 stéarate de magnésium 1-15 La diacerhéine est mélangée avec le sorbitol et triturée avec une quantité minimale d'eau pour former une masse pâteuse. Cette masse pâteuse est séchée et tamisée pour former (% POP) 10-90 0,5-20 des granules, et mélangée avec de la cellulose microcristalline, de la croscarmellose sodique et du stéarate de magnésium. Le mélange obtenu est introduit dans des gélules à paroi de gélatine. On obtient ainsi des gélules à 50 mg de diacerhéine dont on mesure la vitesse de dissolution. Les résultats sont indiqués au Tableau 2 ci-après comparant une diacerhéine connue disponible dans le commerce (ART 50) et la composition de l'exemple (Inv.) contenant également 50 mg de diacerhéine. Tableau 2 Durée (min.) % dissol. (ART 50) % dissol. (Inv.) 5 3 29 10 4 53 5 68 7 76 30 9 82 45 11 89 60 14 90 La détermination de la vitesse de dissolution a été mesurée au moyen d'un appareil de type 2 aux normes USP (75 trs/min.) en utilisant comme milieu 1.000 ml de tampon 15 phosphate à pH 5,7 à 37°C � 0,5°C. Exemple 2 On prépare des gélules ayant la composition indiquée ci-après où les parties sont exprimées en poids au Tableau 3 ci-après. 20 Tableau 3 gère partie : (% p/p) diacerhéine 10-60 sorbitol 0,5-20 docusate de sodium 1-20 lauryl sulfate de sodium 1-20 2ème partie . glycine 1-20 lactose 5-40 crospovidone 5-40 La diacerhéine est mélangée avec le sorbitol, le docusate de sodium et le lauryl sulfate de sodium et triturée avec une quantité minimale d'eau pour former une masse pâteuse. Cette masse pâteuse est séchée et tamisée pour former des granules, Io et mélangée avec de la glycine, du lactose et de la crospovidone. Le mélange obtenu est introduit dans des gélules à paroi de gélatine. On obtient ainsi des gélules à 50 mg de diacerhéine dont on mesure la vitesse de dissolution. Les résultats sont 15 indiqués au Tableau 4 ci-après. Tableau 4 Durée (min.) % dissol. (ART 50) % dissol. (Inv.) 5 3 16 4 35 5 50 7 60 30 9 72 45 11 78 60 14 82 La détermination de la vitesse de dissolution a été mesurée au moyen d'un appareil de type 2 aux normes USP 20 (75 trs/min.) en utilisant comme milieu 1.000 ml de tampon phosphate à pH 5,7 à 37°C � 0,5°C. Exemple 3 On prépare des gélules ayant la composition indiquée ci-après où les parties sont exprimées en poids au Tableau 5 ci-25 après. Tableau 5 lère partie . diacerhéine N-méthyl pyrrolidone mannitol 2ème partie . cellulose microcristalline croscarmellose sodique stéarate de magnésium (% p/p) 10-90 q.s. 10-90 5-60 1-25 1-15 La diacerhéine est solubilisée dans la N-méthylpyrrolidone (NMP) et la solution est pulvérisée avec un débit de 3 ml/min. dans un courant de 15 kg/h de CO2 à pression supercritique (conditions de pulvérisation : 100 bars, 40°C) sur un lit de mannitol dans le réacteur de pulvérisation. Les particules ainsi formées sont captées sur un lit constitué par le mannitol, et mélangées à la cellulose microcristalline, à la croscarmellose sodique et au stéarate de magnésium. Le mélange obtenu est introduit dans des gélules à paroi de gélatine. On obtient ainsi des gélules à 50 mg de diacerhéine dont on mesure la vitesse de dissolution. Les résultats sont indiqués au Tableau 6 ci-après. Tableau 6 Durée (min.) % dissol. (ART 50) % dissol. (Inv.) 5 3 27 10 4 45 15 5 60 20 7 69 30 9 82 45 11 88 60 14 91 La détermination de la vitesse de dissolution a été mesurée au moyen d'un appareil de type 2 aux normes USP (75 trs/min.) en utilisant comme milieu 1.000 ml de tampon phosphate à pH 5,7 à 37°C � 0,5°C. Exemple 4 On prépare des gélules ayant la composition indiquée ci-5 après où les parties sont exprimées en poids au Tableau 7 ci-après. Tableau 7 gère partie : diacerhéine 10 mannitol N-méthyl pyrrolidone 2ème partie . cellulose microcristalline croscarmellose sodique 15 stéarate de magnésium 5-60 1-25 1-15 La diacerhéine et le mannitol sont dissous dans la N-méthylpyrrolidone (NMP) et la solution est pulvérisée avec un débit de 3 ml/mir... dans un courant de 15 kg/h de CO2 à pression supercritique (conditions de pulvérisation : 100 bars, 20 40°C) . Les particules ainsi formées sont recueillies sur filtre, et mélangées à la cellulose microcristalline, à la croscarmellose sodique et au stéarate de magnésium. Le mélange obtenu est introduit dans des gélules à paroi de gélatine. 25 On obtient ainsi des gélules à 50 mg de diacerhéine dont on mesure la vitesse de dissolution par comparaison avec la composition connue (ART 50). Les résultats sont indiqués au Tableau 8 ci-après. Tableau 8 Durée (min.) % dissol. (ART 50) % dissol. (Inv.) 3 92 4 100 5 100 7 100 30 9 100 45 11 100 60 14 100 La détermination de la vitesse de dissolution a été mesurée au moyen d'un appareil de type 2 aux normes USP 5 (75 trs/min.) en utilisant comme milieu 1.000 ml de tampon phosphate à pH 5,7 à 37°C � 0,5°C. La Figure 3 ci-jointe montre les profils de dissolution des échantillons des Exemple 1, 2 et 4 suivant l'invention et de la composition ART 50 de comparaison. 10 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant de la diacerhéine ou un de ses sels ou esters, ainsi qu'un ou plusieurs polyols, et le cas échéant un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la diacerhéine est mélangée au polyol. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la diacerhéine est sous forme de complexe avec le polyol. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la diacerhéine est adsorbée sur le polyol. 5. Composition pharmaceutique comprenant de la diacerhéine ou un de ses sels ou esters, caractérisée en ce que le spectre de diffraction RX de la diacerhéine présente des pics à un angle 2 theta de 9,6 et 13,52°. 6. Composition pharmaceutique comprenant de la diacerhéine, ou un de ses sels ou esters, et un polyol ainsi qu'éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle la diacerhéine présente un profil de dissolution tel que plus de 75% de la diacerhéine est libérée en 30 minutes, la vitesse de libération étant mesurée au moyen d'un appareil de type 2 (USP, dissolution, agitateur à palettes, 75 trs/min.) utilisant 1.000 ml de tampon phosphate à pH 5,7, à 37°C �0,5°. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce le polyol est choisi parmi le mannitol, le maltitol, le maltol, le sorbitol, le lactitol, ou le xylitol. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le rapport en poids entre la diacerhéine et le polyol est compris entre 1:10 et 1:1. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés, capsules, gélules, poudres, granules, sachets, pastilles et pellets. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'excipient est choisi parmi des charges, des lubrifiants, des agents désintégrants et des fluidifiants 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, 10 caractérisée en ce que le polyol est le sorbitol ou le mannitol. 12. Procédé pour améliorer la cinétique de dissolution de la diacerhéine dans les solvants pharmaceutiquement acceptables, consistant à associer la diacerhéine et un ou 15 plusieurs polyols. 13. Procédé de préparation d'une composition à base de diacerhéine et de polyol, consistant à pulvériser une solution organique contenant la diacerhéine ou un de ses sels ou esters, le cas échéant en présence de polyol, dans un flux de 20 fluide sous pression supercritique pour former et recueillir des particules. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le fluide supercritique est choisi parmi le dioxyde de carbone, l'eau, l'éthane et le xénon. 25 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la diacerhéine est dissoute dans un solvant organique, puis la solution est pulvérisée dans un flux de fluide à pression supercritique pour former des microparticules collectées sur lit granulaire de polyol. 30 16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la diacerhéine et le polyol sont dissous dans un solvant organique, et la solution est ensuite pulvérisée dans un flux de fluide à pression supercritique pour former des microparticules qui sont collectées. 17. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi la N-méthyl-pyrrolidone, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le tétrahydrofuranne, des cétones, des alcools et l'eau, isolément ou en mélange.5