Brevet FR2916141A1 — publié le 20081121

Activité anti-polyarthrite rhumatoïde de la malvidine-3-O-13-glucoside in vivo. L'invention concerne l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition comportant comme principe actif unique la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée. Les anthocyanes sont des pigments naturels solubles dans l'eau allant du rouge au bleu dans le spectre visible. Elles appartiennent à la classe des composés nommés flavonoïdes. Ils sont présents dans un certain nombre de végétaux tels que : myrtille, mûre, raisin noir, aubergine, prune, bleuet, mauve, etc. Les anthocyanes sont des pigments présents uniquement dans la vacuole des cellules des plantes terrestres mais absents des plantes aquatiques et des animaux. En effet, la biosynthèse des anthocyanes nécessite des éléments chimiques de base, dérivés de la photosynthèse. Cependant, toutes les plantes terrestres ne contiennent pas d'anthocyane. Ces molécules sont caractérisées par leurs propriétés anti-oxydantes, favorables à la santé et notamment contre le vieillissement cellulaire en améliorant l'élasticité et la densité de la peau. Les anthocyanes comprennent les anthocyanidols qui sont des aglycones, et les anthocyanosides qui sont des glycosides (le plus souvent des glucosides) pouvant être acylés. Les anthocyanes sont pratiquement toujours trouvées sous forme de glycosides chez les plantes, les aglycones n'étant pas stables. Les anthocyanes les plus répandues sont l'aurantinidine, la cyanidine, la delphinidine, l'europinidine, la lutéolinidine, la pélargolinidine, la malvidine, la péonidine, la pétunidine, et la rosinidine. Certaines anthocyanes peuvent être substituées : glycosylées, acylées, acétylées, coumarylées... La publication Inhibitory Effects of Anthocyanins and Other Phenolic Compounds on Nitric Oxide Production in LPS/IFN-y-Activated RAW 264.7 Macrophages de J.Wang et G. Mazza montre que les composés polyphénoliques, dont les anthocyanes, pourraient avoir un effet protecteur sur les maladies cardiovasculaires ou les maladies inflammatoires chroniques. Cet effet a seulement été observé sur des macrophages de rat et serait dû à un effet inhibiteur sur la production de l'oxyde nitrique (NO). D'autres documents décrivent l'action thérapeutique des anthocyanes. Ainsi, la publication Anti-inflammmatory and anti- oxidative effects of cherries on Freund's adjuvant-induced arthritis in rats de He and al., montre que, chez le rat, les anthocyanes peuvent moduler des cytokines de l'inflammation et améliorer l'état anti-oxydatif sur une maladie particulière : l'arthrite induite par un adjuvant (AIA). Cette pathologie, provoquée chez le rat par une inoculation unique intra- cutanée de l'adjuvant de Freund complet, est une maladie auto-immune caractérisée par une polyarthrite sub-aiguë et chronique. L'AIA a été proposée comme modèle pour l'arthrite rhumatoïde humaine. La préparation utilisée dans cette étude est composée des 3-glucosides de delphinidine, de cyanidine, de pétunidine, de péonidine et de malvidine avec des proportions respectives de 28, 12, 31, 4 et 25 %. Cette composition permet donc de réduire faiblement (de 20%) le taux sérique d'une cytokine hautement impliquée dans l'inflammation : le TNFa, plus nettement le taux sérique de prostaglandine E2. Dans cette étude, l'évolution des signes cliniques avec ou sans anthocyanes n'a pas été suivie. Les publications et brevets de l'art antérieur décrivent tous des compositions constituées de plusieurs anthocyanes (publications citées ci-dessus) ou d'une anthocyane particulière additionnée d'un ou plusieurs autres produits tels que des acides gras (WO 2005/112960), un peptide (US 2004/0259816), un précurseur NAD+ et des inhibiteurs de PARP-1 (WO 2006/024545),... pour le traitement de pathologies. Certaines anthocyanes induisent une apoptose et pourraient ainsi permettre l'amélioration du pronostic de certains cancers (Yeh and Yen dans induction of apoptosis by the anthocyanidins through regulation of Bel-2 gene and activation of c-Jun N-terminal kinase cascade in hepatoma cells , J. Agric. Food Chem 2005, 53, 1740-1749). Il a été décrit que des extraits de proanthocyanidines (ou tanins, une autre classe de polyphénols) de pamplemousse avaient un effet anti-inflammatoire sur les modèles polyarthrite de rats (Wen Guang et al, Acta pharmacol, 2001, 12, 1117-1120) mais également un effet anti-oxydant sur des pathologies humaines dont la polyarthrite (Bagchi et al, Toxicology, 2000, 148, 187-197). Toutefois, les précédentes compositions présentent de nombreux inconvénients tels que la nécessité de synthèses chimiques, de purifications répétées, le temps nécessaire à l'obtention de ladite composition mais également celui non négligeable de la toxicité. Pour le traitement de pathologies inflammatoires telle que la polyarthrite rhumatoïde, actuellement, on a recours à des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non-stéroïdiens mais également à des antalgiques. Des médicaments de traitement de fond sont utilisés, il s'agit essentiellement de ceux connus sous les dénominations commerciales Ledertrexate, Salazopyrine et Léflunamide. Cependant, de nombreux inconvénients persistent avec ces traitements : le coût des molécules et de la recherche, les effets indésirables de tels traitements, la toxicité des molécules à long terme mais également la prévention inexistante avec ces traitements médicamenteux. D'autre part, il existe dans l'art antérieur, des polyphénols actifs sur de telles pathologies. Ces polyphénols sont le resvératrol et la quercétine. Leur inconvénient principal est la toxicité de ces deux molécules. De nombreuses recherches ont été menées au sujet des effets du vin sur la santé. Les anthocyanes étant des molécules en quantité importante dans le vin (500 mg à 1g/kg) et certains de leurs effets thérapeutiques étant largement connus comme on a pu le voir ci-dessus, les inventeurs ont souhaité réaliser une nouvelle composition non toxique à base de ces anthocyanes issues du vin pour le traitement de pathologies telles que la polyarthrite rhumatoïde tout en réduisant le coût et en accroissant la facilité de la préparation. Sur des macrophages humains activés, les inventeurs ont observé la production de deux marqueurs de l'inflammation : le TNFa et le NO en présence ou en absence d'anthocyanes. Après de nombreuses recherches, il est apparu que l'utilisation de la malvidine-3-O-f3-glucoside seule donne des résultats surprenants. En effet, lorsque l'on purifie et utilise comme seul principe actif la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée, d'excellents résultats sont obtenus par rapport aux compositions de l'art antérieur, et notamment par rapport aux résultats observés sur des macrophages de rat, concernant son action sur l'inflammation et particulièrement la polyarthrite rhumatoïde in vivo. Ceci a été observé à la fois de façon préventive et/ou curative. Il est notamment apparu que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée avait un effet inhibiteur sur deux marqueurs de l'inflammation : le TNFa et le NO et qu'elle pouvait moduler négativement l'expression de la NO synthase inductible et de nombreux gènes inducteurs de l'inflammation. La présente invention concerne ainsi l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle comporte comme principe actif unique la malvidine-3-O-13-glucoside purifiée. De manière avantageuse, les résultats obtenus ici sont suffisamment intéressants pour ne pas nécessiter d'ajout d'autres molécules visant à améliorer l'effet de la composition. Un des avantages principaux de l'utilisation de la malvidine-3-O-(3-glucoside se trouve dans le fait que cette molécule est facilement extractible des grains de raisins où elle est en très forte concentration. Ceci permet également d'utiliser et de recycler des sous-produits de distillerie et de vinification, des produits que l'on trouve en quantité importante, qui sont facilement accessibles et directement exploitables. En effet, il n'est pas nécessaire de cultiver une vigne spécifiquement pour la réalisation de cette composition, ni de mettre en place une structure particulière pour obtenir la matière d'extraction de cette molécule. D'autre part, la non-toxicité de cette molécule qui est naturelle et régulièrement consommée dans l'alimentation en fait un avantage majeur. Afin de mieux comprendre la présente invention, des figures 1 à 12 illustrant les différents aspects et avantages de l'invention sont jointes. La figure 1 représente un diagramme illustrant la production de TNFa par des macrophages activés ou non en présence de différentes anthocyanes glucosides à différentes concentrations (10 M et 100 F M): la péonidine glucoside, la malvidine glucoside et la cyanidine glusoside. CT = contrôle. La figure 2 représente deux courbes illustrant l'hématotoxicité de la malvidine-3-O-0-glucoside comparée à celle du resvératrol. CT = contrôle, PHA = phyto-hémagglutinine A, CMN = cellules mononucléées du sang. La figure 3 représente deux courbes illustrant respectivement l'action préventive de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur le ralentissement de la croissance et la variation pondérale et sur l'inflammation des articulations des pattes. Cont = contrôle, AA = rats induits non traités, Mal-(3g = malvidine-3-O43-glucoside. Les figures 4 et 5 représentent des courbes illustrant respectivement l'action curative de la malvidine-3-O-(3-glucoside (polyphénol) sur le ralentissement de la croissance (fig.4) et sur l'inflammation des articulations des pattes (fig.5). La figure 6 représente un diagramme illustrant l'effet de la malvidine-3-O-f3-glucoside (3 concentrations différentes) sur la production du TNFa par des macrophages humains activés. La figure 7 représente des courbes illustrant l'effet de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur la production de l'oxyde nitrique (NO) intracellulaire par les macrophages humains activés ou non. CT = contrôle, ACT = macrophages activés, MAL = ajout de malvidine-3-O-(3-glucoside, ACT+MAL = macrophages activés et ajout de malvidine-3-O-(3-glucoside. La figure 8 représente des courbes illustrant en cytométrie de flux l'effet de différentes anthocyanes glycosidées ou non (péonidine, cyanidine et malvidine) sur la production de NO par des macrophages activés. Par malvidine-glucoside, on entend malvidine-3-O-(3-glucoside. La figure 9 représente un diagramme illustrant l'activité inhibitrice de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur l'expression de la NO synthase inductible (iNOs) par une lignée cellulaire humaine (AKN-1). Les figures 10 et 11 représentent des diagrammes illustrant respectivement l'influence de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur l'activation des gènes de l'inflammation. Par malvidine, on entend malvidine-3-O-(3-glucoside. La figure 10 illustre le nombre de gènes de l'inflammation allumés en fonction des conditions : CT = contrôle, Act = macrophages activés, malv = contrôle avec ajout de malvidine-3-O-(3-glucoside, Act+Malv = macrophages activés et ajout de malvidine-3-O-P-glucoside. La figure 11 illustre le pourcentage de gènes de l'inflammation activés par rapport au contrôle dans les mêmes conditions que sur la figure 10. La figure 12 correspond à la formule développée de la malvidine-3-O-3-glucoside. Les inventeurs de la présente invention ont montré que parmi les anthocyanes glucosides testées in vitro sur des macrophages humains, seule la malvidine-3-O-(3-glucoside (101,tM et 100 M) induisait une diminution importante de la production de TNFa et de NO, deux molécules hautement impliquées dans l'inflammation. Ces résultats sont montrés sur les figures 1, 7 et 8. On peut observer que la péonidine-3-O-glucoside (10 M et 1001_tM) ainsi que la cyanidine-3-O-glucoside (10 M et 100 M) ne permettent pas de diminuer, de façon significative par rapport au contrôle, le niveau de production du TNFa par des macrophages activés par un anticorps anti-CD23 (Vouldoukis et al, 1995, PNAS, 92, 7804-7808), clone DM2, Université Bordeaux2). Le TNFa a été dosé par des tests ELISA et on a mesuré une diminution de 30% du taux de TNFa en présence de la malvidine-3-0-P-glucoside à 10 ou 100 M (voir figure 6). Il a été également montré que la malvidine-3-O-(3-glucoside pouvait moduler l'expression d'autres gènes relatifs à l'inflammation (exemples 1 et 2). On a ainsi observé que la malvidine-3-0-P-glucoside (à 501_iM) avait un effet inhibiteur sur l'activité NO synthase inductible (iNOs) dans les macrophages humains activés. Le dosage du NO intracellulaire a été réalisé par cytométrie de flux en utilisant une sonde DAF-FM donnant une fluorescence en présence de NO intracellulaire. La figure 7 illustre les effets de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur la production de NO intracellulaire par les macrophages. La malvidine-3-O-(3-glucoside diminue fortement le nombre de cellules fluorescentes, donc la quantité de NO intracellulaire produite par les macrophages activés. Les résultats obtenus avec d'autres anthocyanes sur la figure 8 montrent que leur ajout n'entraîne pas de diminution du taux de NO intracellulaire et que seule la malvidine-3-O-(3-glucoside le permet. La présente invention concerne donc l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition comportant comme principe actif unique la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée et ladite composition étant caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée est un agent inhibiteur à la fois du TNFa et du NO. D'autres tests ont été menés sur la lignée cellulaire AKN-1 d'hépatocytes transfectés avec l'ADNc codant pour la NO synthase inductible. Les résultats de la figure 9 illustrent l'activité inhibitrice de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur l'expression de iNOs. Tous les résultats d'activités biologiques illustrés ci-dessus sont spécifiques de la malvidine-3-0-13-glucoside car des molécules très proches testées donnent des résultats très différents et montrent qu'elles ne sont pas actives. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition comportant comme principe actif unique la malvidine-3-O-0-glucoside purifiée et ladite composition étant caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside est un agent modulateur de l'expression de la NO synthase inductible (iNOs). De plus, on a montré que la malvidine-3-O-(3-glucoside modulait la réponse inflammatoire au niveau génomique dans les macrophages humains. En effet, des macrophages activés ont été incubés pendant 24h en présence de malvidine-3-O-(3-glucoside (25 M) et l'ARN a été extrait, amplifié et hybridé sur membranes. L'analyse des microarrays, comprenant 113 gènes de l'inflammation, a été faite en chimioluminescence et montre que l'action de la malvidine-3-0-(3-glucoside diminue fortement le nombre de gènes de l'inflammation induits (voir figures 10, 11 et exemple 2). En effet, l'activation des macrophages mènent à l'activation de 16 gènes supplémentaires par rapport aux macrophages contrôles non activés. La malvidine-3-0-(3-glucoside inhibe l'activation de 15 de ces gènes. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition comportant comme principe actif unique la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée et ladite composition étant caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée est un agent modulateur de l'expression de nombreux gènes impliqués dans l'inflammation. De nombreuses pathologies impliquent une inflammation et il apparaît alors judicieux d'utiliser cette molécule non toxique sans effet secondaire modulant les effets inflammatoires dans le traitement de ces pathologies. Les nombreuses pathologies humaines impliquant une inflammation sont de préférence les suivantes : l'arthrite, le lupus érythémateux, en particulier systémique, la thyroïdite de Hashimoto, la sclérose en plaque, le diabète auto-immun, l'uvéite, le syndrome néphrotique inflammatoire, les glomérulonéphrites, la maladie inflammatoire du colon, la rectocolite ulcéro-hémmoragique, la maladie coeliaque, la maladie de Crohn, le syndrome de Sjogren, les allergies, l'asthme, l'asthme allergique, les rhinites, l'endometriose, les maladies liées aux greffes d'organe ou aux réactions du greffon contre l'hôte, les maladies pulmonaires obstructives chroniques (COPD), les insulites, les bronchites (en particulier bronchites chroniques), les maladies de Parkinson, les maladies d'Alzheimer. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle comporte comme principe actif unique la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée et en ce que la pathologie ou le désordre visé est la polyarthrite rhumatoïde. De préférence, une purification de la malvidine-3-0-P-glucoside sera utilisée. La malvidine-3-0-(3-glucoside est purifiée à partir d'extraits enrichis en polyphénols, particulièrement en anthocyanes, tels que ceux fournis par la Société Française de Distilleries à Vallon pont d'arc, France, et contenant environ 12% à 30% d'anthocyanes totales ou 6 à 15% de malvidine-3-0-P-glucoside par rapport à la matière sèche. La purification de la malvidine-3-O-(3-glucoside a été réalisée par des procédés classiques en soi à savoir une chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) préparative avec un système solvant connu, une chromatographie en colonne, une chromatographie en partage centrifuge ou d'autres procédés d'extraction classiques. On aboutit ainsi à la malvidine-3-O-(3-glucoside pure au minimum à 98% (mesures RMN et SM). L'un des avantages majeurs de cette invention est la non-toxicité de la molécule thérapeutique, la malvidine-3-O-(3-glucoside. Des tests de prolifération et d'hématotoxicité cellulaires ont été menés par les inventeurs sur des cellules mononucléées du sang cultivées (CMN) en présence ou en absence de phyto-hémagglutinine A (PHA), un inducteur de la prolifération des lymphocytes T et un test MTT pour mesurer le nombre de cellules viables. La figure 2 illustre les résultats de ces tests. Concernant l'effet cytotoxique (CMN sans PHA), on observe que les 3 concentrations de malvidine 3-0-13- glucoside sont au même niveau que le contrôle (courbes du bas), tandis que, pour le trans-resvératrol à la concentration 100 M, l'absorbance est nettement plus faible que le contrôle au jour 3 ce qui témoigne de l'effet cytotoxique de ce composé. Concernant l'effet sur la prolifération cellulaire stimulée par la phyto-hémagglutinine A, on observe que les 3 concentrations de malvidine 3-0-P-glucoside sont au même niveau que le contrôle induit (courbes du haut), tandis que, pour le trans-resvératrol à la concentration 100 M, la prolifération cellulaire est complètement inhibée (au même niveau que le contrôle non induit). Ces résultats montrent bien que la malvidine-3-O-(3-glucoside aux concentrations testées (de 1 à 1001.tM) ne présente aucun effet toxique, ni d'effet anti-prolifératif. L'activité anti-inflammatoire des anthocyanes était déjà décrite connue dans l'art antérieur mais ici les inventeurs ont montré que malvidine-3-O-(3-glucoside donnait seule d'excellents résultats anti-inflammatoires et particulièrement sur la polyarthrite rhumatoïde in vivo. La polyarthrite rhumatoïde a été induite chez des rats jeunes par injection d'antigènes bactériens (Mycobacterium) à t=0. Les symptômes connus de la polyarthrite rhumatoïde sont un ralentissement de la croissance et des inflammations des articulations des pattes et ces symptômes apparaissant environ 12-20 jours après cette induction. Plusieurs actions de traitement de la polyarthrite rhumatoïde peuvent être réalisées avec la malvidine-3-O-1-glucoside : une action préventive et une action curative. La figure 3 illustre les résultats d'une action préventive obtenue par administration orale à t=0 de malvidine-3-O-f3-glucoside à des rats induits, 5 fois 5 mg ou 5 fois 10 mg par rat, avec un espace de deux jours entre les prises. Les contrôles correspondent à des rats non traités et non induits, AA correspond à 5 rats induits mais non traités. Les figures 4 et 5 illustrent les résultats d'une action curative obtenue par administration orale à t=10 jours de malvidine-3-O-(3-glucoside à des rats induits, 5 fois 5 mg par rat, avec un espace de deux jours entre les prises (croix). Les témoins négatifs correspondent à 5 rats non induits et non traités et les témoins positifs correspondent à 5 rats induits mais non traités. Nous voyons dans les deux cas (préventif et curatif) que la malvidine-3-O-(3-glucoside corrige parfaitement la cachéxie (retard de la croissance des rats induits) et améliore grandement les scores cliniques qui sont de 2 chez les rats induits non traités et descendent à 0,5 chez les rats induits traités par la malvidine-3-O-(3-glucoside (inflammation d'une patte = score de 0,5 ; inflammation de deux pattes = score de 1 ; inactivité ou raideur d'une patte = score de 0,5 ; inactivité ou raideur de deux pattes = score de 1 ; les scores s'ajoutent). D'après ces résultats, il apparaît clair que dans le cas de l'action préventive comme dans le cas de l'action curative, la malvidine-3-O-P-glucoside restaure une croissance normale des rats induits et diminue notablement le score c'est-à-dire le nombre de pattes atteintes d'arthrite. La présente invention concerne donc l'utilisation d'une composition à base de malvidine purifiée et particulièrement la malvidine-3-O-(3-glucoside, pour la préparation d'un médicament pour la thérapie ou la co-thérapie préventive ou curative d'une pathologie ou d'un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus tels que la polyarthrite rhumatoïde. Une telle composition pourra être administrée par voie orale, externe, intradermique ou toute autre voie permettant son action, par exemple par une formulation galénique appropriée à usage externe (crème, pommade, gel..). Exemples Exemple 1 Exemple de protocole utilisé pour observer l'influence de la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée 25 M sur l'activation des gènes relatifs à l'inflammation : Cellules : monocytes/macrophages isolés d'un filtre déleucocytant, sélectionnés sur les billes magnétiques CD 14+. Activation : les conditions activées ont été obtenues en présence d'IL-4 (50ng /ml) pendant 24h puis d'anticorps anti-CD23 (l01.tg/ml) pendant 24h en même temps que les drogues. L'activation a été vérifiée au cytomètre. Drogues : malvidine-3-O-(3-glucoside solubilisée dans le DMSO (100x). Concentration finale malvidine-3-O-13-glucoside 251dM. Le DMSO seul a été utilisé dans les conditions sans drogue à la même concentration (l%v/v). L'incubation se fait pendant 24h à 37 C, 5% CO2. Extraction de l'ARN: kit d'extraction (Invisorb RNA kit II, Invitek) Amplification de l'ARN et hybridation de l'ARNc sur les membranes : kit de réactifs (OligoGEArray Reagent kit, Superarray, USA et Biotin-16-UTP, Roche Applied Science) pour la synthèse d'ADNc puis de l'ARNc et les solutions d'hybridation, membranes (Oligo GEArray Human Inflammatory Cytokines & Receptors Microarray, Superarray, USA) Analyse de microarrays : détecteur de chimioluminescence, analyse on-line sur geasuite. superarray. com Exemple 2 Gènes présents et absents classés par familles pour chaque condition expérimentale (Condition CONTROLE, Condition ACTIVE, condition MALVIDINE 251.tM, Condition ACTIVE MALVIDINE) Condition CONTROLE (CT microarray 15-12-05) Gènes présents : Interleukines et leur récepteurs : IL10RA, IL1ORB, IL13RA1, ILIB, IL2RA, IL6R, IL8 Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL3, CCL4, CCL5 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CXCL10 Autres chimiokines : C3 TNF ligands et récepteurs : LTB, TNF, TNFRSF 1 A, TNFRSF 1B Autres gènes : MIF Total: 17 (sur 113) Gènes absents : Interleukines et leur récepteurs : IFNA2, IFNG, IL10, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17C, IL17R, IL18, IL18R1, IL1A, IL1R1, IL1R2, IL1RN, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, ILS, IL5RA, IL6, IL6ST, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL1, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL7, CCL8, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9, CXCR4 Autres chimiokines : ABCF1, BCL6, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 TNF ligands et récepteurs : LTA, LTB4R, Autres gènes : CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1, SPP1, CD40LG, TOLLIP Total : 96 (sur 113) Condition ACTIVE (Act microarray 15-12-05) Gènes présents : Interleukines et leur récepteurs : IL10RA, IL10RB, IL13RA1, IL1B, IL1R2, IL1RN, IL2RA, IL2RG, IL6R, IL8, IL8RB Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL13, CCL15, CCL17, CCL19, CCL23, CCL25, CCL3, CCL4, CCL5, CCR1, CCRS, CCR7 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CXCL10, CXCR4 Autres chimiokines : BCL6, C3 TNF ligands et récepteurs : LTB, TNF, TNFRSF I A, TNFRSF 1 B Autres gènes : MIF, TOLLIP Total: 33 (sur 113) Gènes absents : Interleukines et leur récepteurs : IFNA2, IFNG, IL10, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17C, IL17R, IL18, IL18R1, ILIA, IL1R1, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RB, IL3, IL4, ILS, ILSRA, IL6, IL6ST, IL8RA, IL9, IL9R Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL1, CCL11, CCL16, CCL18, CCL2, CCL20, CCL21, CCL24, CCL26, CCL7, CCL8, CCR2, CCR3, CCR4, CCR6, CCR8, CCR9 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9 Autres chimiokines : ABCF1, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 14 TNF ligands et récepteurs : LTA, LTB4R Autres gènes : CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1 SPP1, CD40LG Total : 80 (sur 113) Condition MALVIDINE 25 M (Male microarray 15-12-05) Gènes présents : Interleukines et leur récepteurs : IL10RA, IL13RA1, IL1R1, IL1R2, IL1RN, IL2RG, IL8, IL8RB Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL3, CCL4, CCL5, CCR1, CCR5 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CXCL10 Autres chimiokines : BCL6, C3 TNF ligands et récepteurs : TNF, TNFRSF 1 A, TNFRSF 1B Autres gènes : MIF, TOLLIP Total: 21 (sur 113) Gènes absents : Interleukines et leur récepteurs : IFNA2, IFNG, IL10, IL1ORB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17C, IL17R, IL18, IL18R1, IL1A, ILIB, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RA, IL2RB, IL3, IL4, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL8RA, IL9, IL9R Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL1, CCL11,CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL7, CCL8, CCR2, CCR3, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCLS, CXCL6, CXCL9, CXCR4, Autres chimiokines : ABCF1, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 16 TNF ligands et récepteurs : LTA, LTB, LTB4R, Autres gènes : CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1, SPP1, CD40LG Total : 92 (sur 113) Condition ACTIVE MALVIDINE (Act + Malv microarray 15-12-05) Gènes présents : Interleukines et leur récepteurs : IL10RA, IL1B, IL1R2, IL1RN Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL17, CCL3, CCL4, CCL5, CCR1, CCR7 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CXCL10, CXCR4 Autres chimiokines : C3 TNF ligands et récepteurs : LTB, TNF, TNFRSF 1 A, TNFRSF 1 B Autres gènes : MIF Total: 18 (sur 113) La malvidine-3-O-0-glucoside supprime l'activation de 15 gènes, en particulier de gènes importants dans l'inflammation comme IL10RB, IL13RA1, IL2RA, IL8, IL8RB, CCR5 et BCL6. Gènes absents : Interleukines et leur récepteurs : IFNA2, IFNG, IL10, ILlORB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA IL16, IL17, IL17C, IL17R IL18, IL18R1, IL1A, IL1R1, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, ILS, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL1, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL7, CCL8, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR8, CCR9 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9 Autres chimiokines : ABCF1, BCL6, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 TNF ligands et récepteurs : LTA, LTB4R Autres gènes : CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1, SPP1, CD40LG, TOLLIP Total : 95 (sur 113) REVENDICATIONS 1- Utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, caractérisée en ce que ladite composition comporte comme principe actif unique la malvidine-3-0-13-glucoside purifiée. 2- Utilisation d'une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée est un agent inhibiteur à la fois du TNFa et du NO. 3- Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée est un agent modulateur de l'expression de gènes impliqués dans l'inflammation. 4- Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la malvidine-3-O-13-glucoside est un agent modulateur de l'expression de la NO synthase inductible. 5- Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que est la pathologie ou le désordre visé est la polyarthrite rhumatoïde. 6- Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le mode d'administration de ladite composition est oral. 7- Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le mode d'administration de ladite composition est externe, intradermique ou un autre mode d'administration permettant l'action de ladite composition tel qu'une formulation galénique appropriée à usage externe. 19