Brevet FR2918892A1 — publié le 20090123

La présente invention a pour objet une composition dermatologique comprenant des corticoïdes et des fragments de hyaluronate, ainsi que ses utilisations. Le hyaluronate (HA) est la composante majeure de la matrice extracellulaire et se trouve en quantités importantes dans la peau. Le HA est un glycosaminoglycan linéaire nonsulphate composé d'unités répétitives de D-acide glucuronique et de N-acetyl-D-glucosamine (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Prog Histochem & Cytochem 29:1-81, 1994). Dans la peau normale, le HA est synthétisé essentiellement par les fibroblastes dermiques et les kératinocytes épidermiques (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Prog Histochem & Cytochem 29:1-81, 1994). Grâce à ses résidus portant une charge négative, le HA joue le rôle d'une pompe à eau permettant de maintenir la viscoélasticité de la peau. Le HA a un rôle principal dans le contrôle de la diffusion des aliments, des hormones, des vitamines et des sels inorganiques du tissu conjonctif et dans le nettoyage des déchets métaboliques pouvant induire des réactions inflammatoires. Avec l'âge, la quantité de HA et son niveau de polymérisation diminuent, résultant en une diminution de la quantité d'eau retenue dans le tissu conjonctif. La peau subit alors un processus de vieillissement qui aboutit à une augmentation de la fibrose et à une baisse de la teneur en fibres élastiques. Dans la peau normale, le HA existe comme un polymère de haut poids moléculaire (600 - 1 000 kDa). La dégradation physiologique du HA dans la peau se fait par (i) l'internalisation par les kératinocytes via le CD44 et (ii) la fragmentation intracellulaire en fragments de taille plus faible par les hyaluronidases. Le HA fragmenté est relâché par les kératinocytes, passe la membrane basale et est libéré directement dans les vaisseaux lymphatiques (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Prog Histochem & Cytochem 29:1-81,1994). Dans des conditions inflammatoires, l'accumulation des formes de bas poids moléculaire de HA a été démontrée. Pendant l'inflammation, des facteurs chimiotactiques plaquettaires comme de la fibrine stimulent l'afflux et l'activation des fibroblastes qui dégradent le HA par sécrétion de hyaluronidase résultant en des concentrations tissulaires élevées de petits fragments de HA. La génération de ces petits fragment du HA se fait aussi par une variété d'autres mécanismes comme la dépolymérisation par les espèces réactives d'oxygène relâchées par les granulocytes ou dans la peau irradiée par les ultraviolets, ou la synthèse de novo de fragments de bas poids moléculaire. Plusieurs études ont suggéré que le HA de haut et bas poids moléculaire peut avoir des effets biologiques différents sur les cellules et les tissus (McKee CM., Penno MB., Cowman M., Burdick MD., Strieter RM.I Bao CI Noble PW. Hyaluronan (HA) fragments induce chemokine gène expression in alveolar macrophages. The rôle of HA size and CD44. J Clin Invest 98:2403-2413, 1996; Termeer CC, Hennies 1, Voith U., Ahrens T., Weiss JM., Prehm P., Simon JC. Oligosaccharides of hyaluronan are potent activators of dendritic cells. J Immunol 165:1863-1870, 2000; Fitzgerald KA., Bowie AG., Skeffington BS., O'Neill LA. Ras, protein kinase C zêta, and I kappa B kinases 1 and 2 are downstream effectors of CD44 during the activation of NF-kappa B by hyaluronic acid fragments in T-24 carcinoma cells. Jlmmunol 164:2053-2063, 2000). Il a été démontré (FR 04 00826) que le HA non sulfaté hydrolysé en des fragments de poids moléculaires compris entre 50 et 750 kDa possède une activité biologique sur la peau, notamment une augmentation du renouvellement épidermique, de l'expression du CD44 épidermique et du dépôt de matrice extracellulaire, qui est amplifiée lorsque ces fragments sont associés à un rétinoïde. Le CD44, le récepteur principal du HA, est une glycoprotéine transmembranaire polymorphique qui a plusieurs isoformes générées par l'épissage alternatif et les modifications post-traductionnelles. Il a été démontré que deux fonctions majeures du CD44 dans la peau murine sont (i) la régulation de la prolifération keratinocytaire en réponse à des stimuli extracellulaires et (ii) le maintien de l'homéostase locale du HA (Kaya G., Rodriguez L, Jorcano JL., Vassalli P., Stamenkovic I. Sélective suppression of CD44 in keratinocytes of mice bearing an antisense CD44 transgene driven by a tissue-specific promoter disrupts hyaluronate metabolism in the skin and impairs keratinocyte prolifération. Gènes Dev 11:996-1007, 1997). Une diminution de l'expression du CD44 épidermique chez les patients atteints de lichen scléro-atrophique a également été observée. Cette diminution est potentiellement responsable de la déposition dermique du HA et de l'atrophie épidermique dans cette maladie (Kaya G., Augsburger E., Stamenkovic L, Saurat JH. Decrease in epidermal CD44 expression as a potential mechanism for abnormal hyaluronate accumulation in superficial dermis in lichen sclerosus et atrophicus. J InvestDermatol 115:1054-1058, 2000). Il a été récemment démontré (i) que la réponse proliferative in vitro et in vivo des keratinocytes induite par les fragments de HA de taille intermédiaire suit une voie dépendante du CD44 et requiert la présence de heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF), erbBl, et des metalloproteinases matricielles, et (ii) que les fragments de HA de taille intermédiaire pourraient constituer une base pour le développement de nouvelles thérapies de l'atrophie cutanée humaine (Kaya G., Tran C, Sorg O., Hotz R., Grand D., Canaux P., Didierjean L., Stamenkovic L, Saurat J.-H. Hyaluronate fragments reverse skin atrophy by a CD44-dependent mechanism. PLoS Med 3 (12) : e493, 2006). Il a par ailleurs été récemment démontré que contrairement aux fragments de petites tailles (1 - 50 kDa) ou grandes tailles (400 - 1 000 kDa), les fragments de HA de taille intermédiaire induisent une hyperplasie épidermique significative et une prolifération kératinocytaire, une augmentation de l'expression de CD44 et de HA épidermiques et dermiques, ainsi qu'une altération de la structure dermique et une augmentation de sa cellularité chez les souris SKH1 hairless et DBA/1. Il a enfin également été démontré que le rétinaldehyde prévient l'atrophie épidermique induite par un corticostéroïde, le propionate de clobétasol, chez les souris SKH1 hairless (Kaya G., Tran C, Sorg O., Grand D., Hotz R., Canaux P., Didierjean L., Saurat J.-H. Prévention of corticosteroid-induced skin atrophy by rétinaldehyde in mouse. JEADV 19: 124, 2005). Il avait été observé précédemment que des fragments de HA de taille intermédiaire permettaient la réparation d'une atrophie déjà établie, due au vieillissement, et aggravée par l'usage de corticoïdes utilisés par voie systémique au long cours (Kaya G., Tran C, Sorg O., Hotz R., Grand D., Canaux P., Didierjean L., Stamenkovic L, Saurat J.-H. Hyaluronate fragments reverse skin atrophy by a CD44-dependent mechanism. PLoS Med 3 (12) : e493, 2006 et brevet FR 04 00826). Les auteurs de la présente invention ont découvert, de manière surprenante, qu'il est possible de prévenir la survenue de l'atrophie de la peau par l'utilisation concomitante d'un corticoïde et de fragments de HA de poids moléculaire compris entre 20 et 500kDa. Dès lors qu'ils exercent une inhibition de l'effet atrophiant des corticoïdes, ces fragments de HA devraient également inhiber les autres effets des corticoïdes, dont le principal effet thérapeutique recherché, à savoir l'effet anti-inflammatoire. Les auteurs de la présente invention ont découvert, de manière surprenante, qu'au contraire, l'utilisation concomitante d'un corticoïde et de ces fragments de HA n'annule pas l'effet anti-inflammatoire du corticoïde. Ainsi la présente invention permet en quelque sorte la dissociation de l'effet thérapeutique de l'effet secondaire majeur des corticoïdes topiques. Elle permet donc l'utilisation d'une seule préparation topique composée de l'association des fragments de HA et d'un corticoïde. On entend donc par "dissociation de l'effet thérapeutique et de l'effet secondaire" le fait de diminuer, voire supprimer, les propriétés atrophiantes du 20 corticoïde tout en préservant son effet anti-inflammatoire. De plus, de manière encore plus surprenante, une potentialisation de l'effet thérapeutique anti-inflammatoire a même été observée. L'invention concerne donc plus précisément une composition dermatologique anti-inflammatoire destinée à une administration topique, caractérisée en ce qu'elle 25 comprend 0,005 à 0,1 %, de préférence 0,01 à 0,05 % en poids d'un corticoïde et 0,1 à 1%, de préférence 0,5 à 1 % en poids de fragments de hyaluronate de poids moléculaire moyen compris entre 20 et 500 kDa, de préférence entre 20 et 375 kDa, plus préférentiellement entre 20 et 150 kDa. On entend qualifier par "anti-inflammatoire", au sens de la présente 30 invention, le fait d'inhiber par voie topique les manifestations classiques telles que rougeur, oedème, vésicules, douleur et prurit, qui sont induits par un grand nombre de pathologies au niveau de la peau et qui sont atténuées par l'application de corticoïdes topiques. On entend qualifier par "potentialisateur", au sens de la présente invention, le fait d'éviter l'effet secondaire principal du corticoïde topique tel que l'atrophie cutanée, tout en obtenant un meilleur effet anti-inflammatoire que celui qui serait obtenu avec la même quantité de corticoïde topique seul, ou le même effet anti-inflammatoire que celui qui serait obtenu avec une quantité de corticoïde plus faible. Les fragments de hyaluronate de la présente invention sont susceptibles d'être obtenus par traitement thermique à une température supérieure à 100 C de fibres de hyaluronate de sodium de haut poids moléculaire. Les fragments de hyaluronate sont également susceptibles d'être obtenus par traitement aux ultrasons de fibres de hyaluronate de sodium de haut poids moléculaire, pendant 10 à 90 minutes, avantageusement 45 minutes, à 400W et à 4 C, suivi d'une filtration sur gel, avantageusement sur gel Sephacryl S-400. La composition selon l'invention comprend avantageusement 0,05% en poids d'un corticoïde et 0,5% en poids de fragments de hyaluronate. La composition selon l'invention comprend avantageusement 0,01% en poids d'un corticoïde et 1% en poids de fragments de hyaluronate. Le corticoïde peut être avantageusement choisi parmi le dipropionate d'alclométasone, l'amcinonide, le dipropionate de beclométhasone, le benzoate de béthaméthasone, le dipropionate de béthaméthasone, le valérate de béthaméthasone, le budésonide, le propionate de clobétasol, le butyrate de clobétasol, le désonide, la désoximétasone, la dexaméthasone, le diacétate dédiflorasone, le valérate de diflucortolone, la flurandrénolone, l'acétate de fluprednidène, le fluocortolone, le butyle de fluocortine, le fluocinonide, l'acétonide de fluocinolone, l'acétonide de fluclorolone, le pyvalate de flumétasone, le chlorhydrate de feudiline, la flumétholone, l'halcinonide, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, le butyrate d'hydrocortisone, le valérate d'hydrocortisone, l'acétate de méthylprédnisolone, le furoate de mométasone, la méthylprédnisolone, la prédnisolone, l'acétonide de triamcinolone ainsi que leurs mélanges. Le corticoïde est avantageusement le propionate de clobétasol. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant une composition telle que définie ci-dessus et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. La composition pharmaceutique selon l'invention comprend avantageusement 5 une base émolliente pharmaceutiquement acceptable. On entend par "base émolliente", au sens de la présente invention, tout produit cosmétique qui contribue à relâcher les tissus, à calmer l'inflammation et à adoucir la peau. La composition pharmaceutique selon l'invention comprend également 10 avantageusement d'autres excipients dermatologiquement acceptables pour sa présentation sous forme de crème, baume, gel, spray, pommade, lotion, solution filmogène, système transdermique, par exemple un patch, mousse, shampooing. L'invention a également pour objet une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes à titre de médicament, avantageusement destiné à 15 traiter les dermatoses inflammatoires qui sont communément répertoriées comme indications des corticoïdes topiques, et plus particulièrement celles qui sont localisées sur les zones fragiles telles que le visage, zones où les effets secondaires des corticoïdes topiques sont particulièrement marqués. En effet grâce d'une part à la dissociation de l'effet thérapeutique et de l'effet secondaire majeur des corticoïdes 20 topiques, et d'autre part à la potentialisation de l'effet anti-inflammatoire, ces zones fragiles pourront être traitées à moindre risque. L'invention a également pour objet un produit de combinaison comprenant d'une part un corticoïde sous forme de crème, et d'autre part des fragments de hyaluronate de poids moléculaire moyen compris entre 20 et 500 kDa, 25 avantageusement entre 20 et 375 kDa, plus avantageusement entre 20 et 150 kDa, également sous forme de crème, pour une utilisation dermatologique séparée, simultanée ou étalée dans le temps, en thérapie des dermatoses inflammatoires. Les fragments de hyaluronate sont susceptibles d'être obtenus par l'un ou l'autre des procédés décrits ci-dessus. 30 L'invention va maintenant être illustrée de façon non limitative par les exemples qui suivent. MATERIEL ET METHODES Protocole d'atrophie cutanée Des souris SKH1 hairless ont reçu 2 fois par jour pendant 5 jours un traitement topique sur le dos avec un stéroïde (propionate de clobétasol 0,05% ou désonide 0,1%) avec ou sans fragments de HA (de poids moléculaire compris entre 20 et 500 kDa, et obtenus par le procédé comportant les étapes de traitement aux ultrasons et filtration décrit ci-dessus). Ces fragments seront désignés dans les exemples qui suivent par HAF. L'atrophie dermique et épidermique et la concentration de hyaluronate cutané ont été déterminées respectivement par la mesure de l'épaisseur derme-épiderme en microscopie optique et par ELISA. Inflammation induite par TPA dans l'oreille de souris L'inflammation cutanée a été induite par application topique de TPA (12-otetradecanoylphorbol- 13-acetate) 0,005% dans l'acétone, sur les oreilles de souris C57B1/6; les animaux contrôles ont reçu le même volume d'acétone. Le propionate de clobétasol (0,05%) et les HAF (1%) ont été dissous dans 100 l de véhicule, et ont été appliqués conjointement au TPA pendant 4 jours; les animaux contrôles ont reçu le même volume de véhicule. L'inflammation a été déterminée par la mesure de l'épaisseur des oreilles par un clip et de l'épaisseur derme-épiderme en microscopie optique et par le dosage de l'activité myéloperoxydase. Les animaux ont été sacrifiés 24 h après la dernière application. Des biopsies de 6 mm ont été prélevées, congelées dans l'azote liquide, puis stockées à -70 C jusqu'au jour de l'analyse. Le reste du tissu a été fixé au formol et analysé par immunohistologie. L'activité myéloperoxydase a été déterminée dans le surnageant des homogénats des biopsies d'oreilles. Les biopsies, immergées dans 1,5 ml de tampon phosphate de sodium 50 mM pH 6,0 contenant 0,5% de bromure d'hexadécyltriméthylammonium (HTAB), ont été broyées 45 secondes à 0 C dans un homogéniseur Polytron PT 1200. L'activité enzymatique de la myéloperoxydase a été déterminée selon la méthode de Bradley et al. modifiée pour l'utilisation du lecteur photométrique de 7 plaques. Les réactifs suivants ont été ajoutés dans des puits de plaques à 96 puits : 50 l de surnageant, 50 l de tampon phosphate + HTAB, 50 l de o-dianisidine 0,68 mg/ml dissoute dans l'eau; la réaction a été initiée par l'adjonction de peroxyde d'hydrogène 0,003% préparé extemporanément. La densité optique a été mesurée à 450 nm. L'activité enzymatique a été comparée à celle des biopsies des oreilles traitées seulement au TPA. L'expression du CD44, CD44v3 et pro-HB-EGF a été analysée par immunohistochimie et western blotting selon des méthodes déjà décrites (PLoS Med 3 (12) : e493, 2006). RESULTATS 1. Les épaisseurs épidermique et cutanée (distance entre la couche granuleuse et les glandes sudorales) ont été mesurées par un micromètre oculaire. Dix mesures ont été pratiquées par souris. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci-dessous. L'index de prévention est le rapport entre le contrôle traité par le propionate de clobétasol (PC) seul et la composition PC + HAF. Tableau 1. PC 0,05% PC + HAF 1% Index de prévention Epaisseur épidermique % de contrôle non traité 33 248 7,5 Ecart type 8 42 Epaisseur cutanée 56 84 1,5 % de contrôle non traité Ecart type 10 17 La figure 1 montre des coupes histologiques du derme et de l'épiderme de souris colorés par hématoxylin-éosin. Ces résultats démontrent que les HAF préviennent l'atrophie cutanée induite par le 25 propionate de clobétasol (PC).20 2. L'épaisseur épidermique a été mesurée par un micromètre oculaire après traitement à différentes concentrations en désonide. Dix mesures ont été pratiquées par souris. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 2. L'index de prévention est le rapport, à une concentration en corticoïde déterminée, entre le contrôle traité par le corticoïde seul et par la composition corticoïde + HAF. Tableau 2 0,025 0,05 0,075 0,025 Désonide % % % % 0,1% % 0,05% 0,1% HAF 0 0 0 0 1% 1% 1% Epaisseur épidermique 72 62 55 46 108 93 78 % de contrôle non traité Ecart type 4 3 4 3 8 9 4 Index de prévention 1,5 1,5 1,7 Ces résultats démontrent donc que les HAF préviennent l'atrophie épidermique 10 induite par le désonide de façon dose dépendante. 3. L'épaisseur épidermique a été mesurée par un micromètre oculaire après traitement avec différents corticoïdes. Dix mesures ont été pratiquées par souris. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 3. L'index de prévention est le rapport entre 15 le contrôle traité par le corticoïde seul et la composition correspondante comprenant les HAF. Tableau 3. Désonide 0,05% (D) D + HAF Index de prévention Epaisseur épidermique 62 93 1,5 % de contrôle non traité 3 9 Ecart type Béthaméthasone 0,05% B + HAF Index de (B) prévention Epaisseur épidermique 53 116 2,2 % de contrôle non traité 5 12 Ecart type Clobétasol 0,05% (Cl) Cl + HAF Index de prévention Epaisseur épidermique % de contrôle non traité 28 207 7,4 Ecart type 3 16 Moyenne des 3 Steroïdes Index de (CS) CS + HAF prévention Epaisseur épidermique % de contrôle non traité 47 139 2. 9 Ecart type 11 36 Ces résultats démontrent donc que les HAF préviennent l'atrophie épidermique induite par différents corticostéroïdes topiques (CS). 4. L'acide hyaluronique non traité, les fragments obtenus par action de la hyaluronidase, ainsi que les HAF ont été comparés pour leurs effets préventifs. L'épaisseur épidermique a été mesurée par un micromètre oculaire. Dix mesures ont été pratiquées par souris. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4. L'index de prévention est le rapport entre le contrôle traité par le corticoïde seul et chaque composition corticoïde + HAF. Tableau 4 Désonide D + HA non D + HA tt 0,1% (D) traité Hyaluronidase D + HAF Epaisseur épidermique % de contrôle 46 46 49 78 non traité Ecart type 3 5 3 4 Index de 1 1,1 1,7 prévention Clobétasol C + HA non C + HA tt C + HAF 0,05% (C) traité Hyaluronidase Epaisseur épidermique % de contrôle 28 34 31 207 non traité Ecart type 3 3 5 16 Index de 1,2 1, 1 7,4 prévention Contrairement aux HAF, les fragments préparés par l'action de hyaluronidase, ainsi 15 que l'acide hyaluronique non traité, ne préviennent pas l'atrophie épidermique induite par le propionate de clobétasol ou le désonide. 5. La figure 2 est une analyse immunohistochimique des coupes de souris par anti-CD44. Elle montre que les HAF restaurent et augmentent l'expression du CD44 dans la peau de souris traitée par le propionate de clobétasol. 6. La figure 3 est une analyse par western blot des extraits de protéines de la peau de souris avec un anticorps anti-CD44v3. Elle montre que les fragments de HAF restaurent et augmentent l'expression du CD44v3 dans la peau de souris traitée par le desonide et donc l'effet potentialisateur des HAF. 7. La figure 4 est une analyse par western blot des l'expression de pro-HB-EGF dans la peau de souris. Elle montre que les HAF restaurent et augmentent l'expression du pro-HB-EGF dans la peau de souris traitée par le propionate de clobétasol. 15 8. L'inflammation épidermique induite par l'application d'ester de Phorbol TPA a été mesurée, après application de TPA, puis après traitement au propionate de clobétasol, et après traitement avec la composition comprenant du propionate de clobétasol et des HAF. Dix mesures ont été pratiquées par souris. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 5 ci-dessous. L'index d'anti-inflammation est le rapport 20 entre le contrôle traité par TPA, et par la composition TPA + PC ou TPA + PC + HAF. Tableau 5 TPA TPA + PC TPA + PC + HAF Inflammation épidermique 438 179 150 % de contrôle Ecart type 38 21 13 Index d'anti-inflammation 2,4 2,9 25 L'inflammation dermique induite par l'application d'ester de Phorbol TPA a été mesurée, après application de TPA, puis après traitement au propionate de clobétasol, et après traitement avec la composition comprenant du propionate de clobétasol et des HAF. Dix mesures ont été pratiquées par souris. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 6 ci-dessous. L'index d'anti-inflammation est le rapport 10 entre le contrôle traité par TPA, et par l'association TPA + PC ou TPA + PC + HAF. Tableau 6 TPA TPA + PC TPA + PC + HAF Inflammation dermique % de contrôle non traité 226 103 97 Ecart type 33 10 8,5 Index d'anti-inflammation 2,2 2,3 La cellularité dermique induite par l'application d'ester de Phorbol TPA a été mesurée, après application de TPA, puis après traitement au propionate de clobétasol, et après traitement avec la composition comprenant du propionate de clobétasol et des HAF. Dix mesures ont été pratiquées par souris. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 7. L'index d'anti-inflammation est le rapport entre le contrôle traité par TPA, et par l'association TPA + PC ou TPA + PC + HAF. Tableau 7 TPA TPA + PC TPA + PC + HAF Cellularité dermique % de contrôle non traité 789 135 123 Ecart type 132 11 9 Index d'anti-inflammation 5,8 6,4 L'activité myéloperoxydase cutanée induite par l'application d'ester de Phorbol TPA a été mesurée, après application de TPA, puis après traitement au propionate de clobétasol, et après traitement avec la composition comprenant du propionate de clobétasol et des HAF. Dix mesures ont été pratiquées par souris. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 8. L'index d'anti-inflammation est le rapport entre le contrôle traité par TPA, et par l'association TPA + PC ou TPA + PC + HAF. Tableau 8 TPA TPA + PC TPA + PC + HAF Myéloperoxydase % de contrôle non traité 3273 83 84 Ecart type 308 8 6 Index d'anti-inflammation 39,4 39 Les HAF n'inhibent pas l'effet anti-inflammatoire du propionate de clobétasol mais, au contraire, potentialisent son effet anti-inflammatoire. 9. Les figures 5 et 6, qui représentent des coupes histologiques colorées par van Gieson élastine et par Sirius red, ont permis de mettre en évidence que les HAF protègent le réseau élastique et le collagène dermique de la destruction par le propionate de clobétasol. REVENDICATIONS 1. Composition dermatologique anti-inflammatoire destinée à une administration topique, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,005 à 0,1 %, de préférence 0,01 à 0,05 % en poids d'un corticoïde et 0,1 à 1%, de préférence 0,5 à 1 % en poids de fragments de hyaluronate de poids moléculaire moyen compris entre 20 et 500 kDa, de préférence entre 20 et 375 kDa, plus préférentiellement entre 20 et 150 kDa. 2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les fragments de hyaluronate sont susceptibles d'être obtenus par traitement therùmique à une température supérieure à 100 C de fibres de hyaluronate de sodium de haut poids moléculaire. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les fragments de hyaluronate sont susceptibles d'être obtenus par traitement aux ultrasons de fibres de hyaluronate de sodium de haut poids moléculaire, pendant 10 à 90 minutes, de préférence 45 minutes, à 400W et à 4 C, suivi d'une filtration sur gel. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,05% en poids d'un corticoïde et 0,5% en poids de fragments de hyaluronate. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en 25 ce qu'elle comprend 0,01% en poids d'un corticoïde et 1% en poids de fragments de hyaluronate. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le corticoïde est choisi parmi le dipropionate d'alclométasone, 30 l'amcinonide, le dipropionate de beclométhasone, le benzoate de béthaméthasone, le dipropionate de béthaméthasone, le valérate de béthaméthasone, le budésonide, le propionate de clobétasol, le butyrate de clobétasol, le désonide, la désoximétasone, la dexaméthasone, le diacétate dédiflorasone, le valérate de diflucortolone, la flurandrénolone, l'acétate de fluprednidène, le fluocortolone, le butyle de fluocortine, le fluocinonide, l'acétonide de fluocinolone, l'acétonide de fluclorolone, le pyvalate de flumétasone, le chlorhydrate de feudiline, la flumétholone, l'halcinonide, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, le butyrate d'hydrocortisone, le valérate d'hydrocortisone, l'acétate de méthylprédnisolone, le furoate de mométasone, la méthylprédnisolone, la prédnisolone, l'acétonide de triamcinolone ainsi que leurs mélanges. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le corticoïde est le propionate de clobétasol. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes et un ou 15 plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend une base émolliente pharmaceutiquement acceptable. 20 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle comprend d'autres excipients dermatologiquement acceptables pour sa présentation sous forme de crème, baume, gel, spray, pommade, lotion, solution filmogène, système transdermique, mousse, shampooing. 25 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes à titre de médicament. 12. Composition selon la revendication précédente à titre de médicament destiné à traiter les dermatoses inflammatoires. 13. Produit de combinaison comprenant d'une part un corticoïde sous forme de crème, et d'autre part des fragments de hyaluronate de poids moléculaire moyen 30 5 10compris entre 20 et 500 kDa, préférentiellement entre 20 et 375 kDa, plus préférentiellement entre 20 et 150 kDa, également sous forme de crème, pour une utilisation dermatologique séparée, simultanée ou étalée dans le temps, en thérapie des dermatoses inflammatoires. 14. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les fragments de hyaluronate sont susceptibles d'être obtenus par traitement thermique à une température supérieure à 100 C de fibres de hyaluronate de sodium de haut poids moléculaire. 15. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que les fragments de hyaluronate sont susceptibles d'être obtenus par traitement aux ultrasons de fibres de hyaluronate de sodium de haut poids moléculaire, pendant 10 à 90 minutes, de préférence 45 minutes, à 400W et à 4 C, suivi d'une filtration sur gel.