Brevet FR2919866A1 — publié le 20090213

LE SOLVATE DE METHANOL DE RIMONABANT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT. La présente invention a pour objet le solvate de méthanol de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthylpyrazole-3-carboxamide. Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate de méthanol de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses. Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate de méthanol de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant le méthanol dans son réseau cristallin. Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et d'une demie (1/2) molécule de méthanol (hémisolvate). Le solvate de méthanol de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate de méthanol de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate de méthanol de rimonabant. Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec le méthanol est particulièrement avantageux car le solvate de méthanol de rimonabant constitue un principe actif administrable à l'homme . Par ailleurs, le solvate de méthanol de rimonabant est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans l'(es) étape(s) finale(s) de synthèse du rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre peut être amélioré et la teneur en principe actif mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui permet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production. La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate de méthanol de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans le méthanol. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le méthanol, b) on isole le solvate de méthanol de rimonabant ainsi formé. Préférentiellement, selon le procédé de l'invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante. Le solvate de méthanol de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration. De préférence, le rimonabant sous forme Il (telle que décrite dans WO 15 2003/040105), éventuellement micronisée, est mis en suspension. De façon particulière, on agite ladite suspension pendant une durée suffisante à la formation dudit solvate. De préférence, l'agitation est maintenue jusqu'à temps que le milieu réactionnel prenne en masse. La durée d'agitation est comprise entre 10 secondes et 1 heure, de préférence entre 1 et 10 minutes. 20 Selon un autre mode de réalisation, il peut être avantageux d'homogénéiser la suspension à température comprise entre 30 C et la température d'ébullition du solvant, de préférence entre 50 et 70 C, plus préférentiellement environ 60 C, puis de refroidir ladite suspension à une température suffisante pour initier et/ou accélérer la cristallisation. Préférentiellement, le refroidissement est effectué par 25 refroidissement à température ambiante. De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans le méthanol. Plus particulièrement, on prépare une suspension de concentration comprise entre 5 et 50% massique, préférentiellement entre 10 et 20% massique de rimonabant dans le méthanol. 30 Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, préférentiellement à température ambiante. Le solvate de méthanol de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique. La forme cristalline du solvate de méthanol de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre. Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, 2 = 1,54178A ; domaine de balayage 3 à 30 (2 thêta) ; palier : 0,04 ; durée de palier : 4s. Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1 : Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate de méthanol de rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta 9,0 9,8 6,6 13,3 4,0 22,5 3,9 22,9 Le diffractogramme correspondant au solvate de méthanol de rimonabant est reproduit dans la figure 1. Teneur en méthanol Thermogravimétrie-Analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential 20 Scanning Calorimetry) Le solvate de méthanol de rimonabant peut être analysé par TG-DSC par un appareil d'analyse TG-DSC NETZSCH STA 449C. Le diagramme de l'analyse DSC est représenté à la figure 2. Un pic endothermique de désolvatation à 45,5 C (onset) est lié à une perte de masse de 25 3,44% correspondant à une stoechiométrique 1-1/2 : hemisolvate de méthanol (Am/m théorique = 3,33%). Cette phase est efflorescente car la perte de masse débute dès 20 C. Un second phénomène endothermique à 98,1 C (sans perte de masse associée) est suivi d'un faible pic de fusion autour de 156 C : il s'agit probablement d'une amorphisation partielle. La forme cristalline du solvate de méthanol de rimonabant peut également être caractérisée par son spectre infra-rouge (I.R.). La forme cristalline du solvate de méthanol de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée. La présente invention concerne également ledit solvate de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention. Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif ledit solvate de rimonabant selon l'invention. Préférentiellement, ladite composition pharmaceutique se présente sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation dudit solvate de rimonabant pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate de méthanol de 5 rimonabant. 275 mg de rimonabant (forme II micronisée) sont mis en suspension dans 2,1 g de méthanol (ACROS : 99%) à température ambiante sous agitation. La suspension est homogénéisée à 60 C sous agitation magnétique puis aussitôt refroidie à température ambiante. Après quelques minutes, le solvate cristallise. 10 La phase solide est isolée par filtration sous vide sur entonnoir filtrant de porosité 3 et analysée par XRPD. Le Diagramme RX sur poudre, représenté à la figure 1, fait apparaître un nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant : Pic Angle Angstrom 2-Theta 9,0 9,8 6,6 13,3 4,0 22,5 3,9 22,9 15 Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, = 1,54178A ; domaine de balayage 3.000 à 30.000 (2 thêta) ; palier : 0,04 ; durée de palier : 4s, température 25 C. L'analyse DSC est représentée à la figure 2. Un pic endothermique de 20 désolvatation à 45,5 C (onset) est lié à une perte de masse de 3,44% correspondant à une stoechiométrique 1-1/2 : hemisolvate de méthanol (Am/m théorique = 3,33%). Cette phase est efflorescente car la perte de masse débute dès 20 C. Un second phénomène endothermique à 98,1 C (sans perte de masse associée) est suivi d'un faible pic de fusion autour de 156 C : il s'agit 25 probablement d'une amorphisation partielle. REVENDICATIONS 1. Le solvate de méthanol de rimonabant. 2. Le solvate de méthanol de rimonabant selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'hémisolvate de méthanol de rimonabant. 3. Le solvate de méthanol de rimonabant selon la revendication 1 ou 2 sous forme cristalline. 4. Le solvate de méthanol de rimonabant selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par les raies du diffractogramme de rayons X sur poudre décrites ci-après : Pic Angle Angstrom 2-Theta 9,0 9,8 6,6 13,3 4,0 22,5 3,9 22,9 5. Procédé de préparation du solvate de méthanol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le méthanol, b) on isole le solvate de méthanol de rimonabant ainsi formé. 6. Procédé selon la revendication 5 tel que l'étape a) est réalisée à température ambiante. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6 tel que la suspension préparée a 25 une concentration comprise entre 5 et 50% massique de rimonabant dans le méthanol. 15 20 8. Procédé selon la revendication 5, 6 ou 7 tel que le rimonabant mis en suspension est sous forme II. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 tel que la 5 suspension est maintenue sous agitation. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, tel que la suspension préparée est homogénéisée à température comprise entre 30 C et la température d'ébullition du solvant, puis refroidie. 11. Procédé selon la revendication 10 tel que le refroidissement est effectué à température ambiante. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11 tel que le 15 solvate de méthanol de rimonabant formé est isolé par filtration. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 tel que le produit obtenu est séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C. 14. Le solvate de méthanol de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 13. 15. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif le 25 solvate de méthanol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 14. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un 30 excipient pharmaceutique. 10 20 17. Utilisation du solvate de méthanol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 14 pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse.