Brevet FR2917381A1 — publié le 20081219

Conditionnement plastique multicouche pour la conservation d'une composition pharmaceutique La présente invention a trait à un conditionnement plastique multicouche pour compositions, notamment pour des compositions pharmaceutiques, et permettant la stérilisation par irradiation du conditionnement avec ou sans son contenu et une conservation stable de ladite composition pendant une longue durée et en conditions stériles. 1 o Le conditionnement des compositions pharmaceutiques (ou spécialités pharmaceutiques ou contenu) est soumis à une réglementation très stricte. Certaines compositions pharmaceutiques, telles que les compositions injectables, exigent d'être utilisées stérilement. Ces compositions pharmaceutiques sont donc en général fabriquées et conservées dans des 1 5 conditions stériles. La stérilisation peut être pratiquée sur l'ensemble contenant-contenu ou sur chacun d'entre eux pris isolément suivi d'un remplissage du conditionnement en milieu stérile par des méthodes bien connues. Le conditionnement (ou contenant) doit avoir une composition 20 déterminée, notamment pour la partie du conditionnement en contact direct avec la composition pharmaceutique, et être conforme avec les réglementations en vigueur telle que la Pharmacopée européenne. Le conditionnement doit présenter des propriétés de résistance après stérilisation, de stabilité, de résistance mécanique, de transparence, 25 d'imperméabilité, aux facteurs environnementaux, aux produits chimiques ou à divers traitements adaptés à son usage, en comparaison avec le matériau de référence pharmaceutique à savoir le verre. Un matériau de conditionnement, pour être pharmaceutiquement acceptable, ne doit pas altérer la qualité des compositions pharmaceutiques f 0 qu'il protège. Inversement, la nature des compositions pharmaceutiques ne doit pas altérer la qualité du conditionnement avec lequel elle est en contact. De telles interactions peuvent résulter de la migration, entre le conditionnement et la composition pharmaceutique, de substances, notamment, d'impuretés ou de produits de dégradation générés au cours du temps sous l'effet de facteurs tels que la lumière, l'oxygène, la température, ou sous l'effet de certains procédés appliqués au contenu ou au contenant tels que les procédés de stérilisation par irradiation. De telles interactions peuvent nuire au maintien au cours du temps des qualités physico-chimiques du conditionnement ou de la composition pharmaceutique, notamment à la 1 o stabilité de l'ingrédient actif et/ou du conditionnement, à la transparence et/ou la couleur de la composition et/ou du flacon, et réduire la durée de vie du conditionnement. Elles peuvent également modifier la stérilité, l'innocuité de la composition pharmaceutique ou son efficacité. Des conditionnements à base de matériaux plastiques ont déjà été 15 développés en tant que conditionnements de compositions pharmaceutiques. Les matériaux appartenant, notamment, aux familles polyoléfines (polypropylène (PP), polyéthylène (PE) poly(téréphtalate d'éthylène) (PET), poly(chlorure de vinyle) (PVC), poly(éthylène-acétate de vinyle) ont été utilisés dans la composition de conditionnements mono-couches tels que les 2o poches de perfusion, les seringues, les tubulures. Ces matériaux sont également utilisés pour le conditionnement de sirops, de comprimés ou de solutions aqueuses stériles, notamment le sérum physiologique et les produits ophtalmiques. Cependant l'utilisation de ces matériaux en tant que conditionnements mono-couches pour des compositions sensibles aux 2 facteurs environnementaux n'est généralement pas satisfaisante, les uns n'assurant pas une fonction de barrière suffisante pour permettre une bonne conservation de la composition pharmaceutique dans le temps, les autres étant sensibles aux traitements auxquels ils sont soumis, et notamment à l'étape de stérilisation ou à l'action de solvants. La couche d'agents adhésifs est formée à partir de composés appartenant à la famille des polyoléfines, lesdites polyoléfines étant greffées par des groupements fonctionnels variables suivant la composition des deux couches dont elle est destinée à assurer l'adhésion. Lesdits groupements sont notamment des groupements polyoléfines, polyamide, polycarbonate. L'agent adhésif appartient à la famille des polyoléfines modifiées avec des groupements fonctionnels polyoléfines faisant le lien entre les différents polymères et, notamment les polyoléfines et l'EVOH. De préférence, il s'agit d'une polyoléfine modifiée par des groupements fonctionnels, et plus 10 particulièrement des homopolymères à base propylène. Les groupements fonctionnels sont adaptés aux différents polymères support depuis les polyoléfines jusqu'au PET et polystyrène. De manière plus préférentielle, l'agent adhésif utilisé fait partie de la famille des ADMER commercialisé par la société Mitsui Chemical, tel que l'ADMER QB 501 E . 15 L'incorporation d'un agent adhésif permet d'assurer que l'adhésion soit parfaite entre deux couches de composition préférentielle respective, de polyoléfine et de copolymère EVOH. L'absence d'adhésif peut altérer la structure du multicouche, et faire perdre sa transparence à la polyoléfine. Leur structure étant proche des polyoléfines ou des copolymères, ils 20 maintiennent les caractéristiques de chacun des polymères. Les couches externe et interne à base de polymère polypropylène sont dénuées d'agents susceptibles d'accroitre la transmission ou l'évaporation de la vapeur d'eau. Les conditionnements plastiques multicouches selon la présente 25 invention sont stérilisés avec ou sans leur contenu par irradiation béta ou gamma. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la stérilisation par irradiation gamma est utilisée, et les conditionnements ainsi stérilisés conservent une structure stable après irradiation gamma, tel que cela est démontré dans les Exemples par les expériences de chute, et les mesures 30 d'élasticité des parois du flacon. Lorsque des additifs antioxydants ont été incorporés dans les couches externe et interne des conditionnements selon l'invention, ceux-ci ne sont plus détectés après irradiation. Par conséquent, selon un mode de réalisation préféré, le conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation, comprend une couche interne et une couche externe respectivement en contact direct avec la composition et en contact avec l'environnement, la couche externe comprenant un mélange de polyoléfines ou polyesters et d'au moins une polyoléfine ramifiée, cette dernière étant présente en une proportion comprise entre environ 5 et 25%, ou entre environ 10 et 25%, ou encore entre environ 15 et 25%, et de préférence en une proportion d'environ 20%, la couche interne comprenant un mélange de polymères polyoléfines ou polyesters, une couche d'agent barrière aux gaz et de deux couches intercalaires d'agents adhésifs, entre la couche centrale et les couches externe et interne de polymères. Les couches externe et interne peuvent être à base de polyoléfines, telles que par exemple, le polypropylène et/ou en polyéthylène sous forme d'homopolymères ou de copolymères. La couche externe comprend en plus du polypropylène et/ou du polyéthylène, une proportion d'environ 5-25%, 10-25%, ou 15-25% et de préférence d'environ 20% d'au moins une polyoléfine ramifiée tel qu'un polyalcène ayant entre 3 et 30 atomes de carbone, de préférence entre 5 et 15 atomes de carbone. De préférence, la polyoléfine ramifiée utilisée dans la composition de la couche externe est choisie parmi le polyoctène, le polybutène, ou le polyhexène en une proportion d'environ 20%. De manière encore plus préférentielle, on utilise le polyoctène en une proportion d'environ 20%. Les polyoctènes sont commercialisés sous les dénominations cornmerciales EXACT 02101 , EXACT 02102 , EXACT 02103 , EXACT 8201 . Les polybutènes et les polyhexènes sont commercialisés sous les dénominations respectives EXACT3035 , et EXACT9106 . La couche d'agent barrière aux gaz comprend des composés appartenant à l'éthylène vinyle alcool (EVOH) ou polyamide (PA). L'éthylène vinyl alcool (EVOH) est utilisé de préférence dans une fourchette de 20% à 60% en greffon éthylène, préférentiellement dans une fourchette de 27% à 47% et très préférentiellement à une valeur de 32%. Par ailleurs, la couche d'agent adhésif comprend des composés appartenant à la famille des polyoléfines, lesdites polyoléfines étant greffées par des groupements fonctionnels variables choisis parmi les groupements polyoléfines, polyamide, polycarbonate. Les couches externe et interne comprennent également au plus trois i o additifs supplémentaires, tels que par exemple des antioxydants, des plastifiants, des stabilisants, des lubrifiants, des colorants, ou des renforceurs mécaniques. On utilise de préférence au plus trois additifs antioxydants tels que précédemment décrits en une proportion maximale de 0,3% dans chacune de ces deux couches. De manière encore plus préférentielle, les 15 trois additifs antioxydants utilisés dans les couches externe et interne des conditionnements sont l'IRGANOX 1010 , et IRGAPHOS 168 , et IRGANOS 31 14 . Par conséquent, selon un mode de réalisation préféré, les conditionnements multicouches non stériles avant irradiation comprennent : 20 - une couche externe 1 comprenant un mélange de polypropylène et de polyoctène en une proportion comprise entre 5 et 25%, 10 et 25%, ou 15 et 25%, et de préférence égale à environ 20% par rapport à la couche externe ; - une première couche intercalaire 2 comprenant une proportion 25 suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; - une couche centrale 3 comprenant une proportion suffisante d'EVOH ; - une deuxième couche intercalaire 4 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; et - une couche interne comprenant du polypropylène. Selon un mode de réalisation préféré, les conditionnements multicouches non stériles avant irradiation comprennent : - une couche externe 1 comprenant de polypropylène, environ 20% de polyocténe, et au plus trois additifs choisis parmi les antioxydants, les plastifiants, les stabilisants, les lubrifiants, les colorants, ou les renforceurs mécaniques; - une première couche intercalaire 2 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; - une couche centrale 3 comprenant une proportion suffisante d'EVOH ; - une deuxième couche intercalaire 4 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; et - une couche interne 5 comprenant un polypropylène, et au plus trois 15 additifs choisis parmi les antioxydants, les plastifiants, les stabilisants, les lubrifiants, les colorants, ou les renforceurs mécaniques. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les conditionnements multicouches non stériles avant irradiation comprennent : - une couche externe 1 comprenant du polypropylène, environ 20% de 20 polyocténe, et au plus trois antioxydants choisis parmi l'IRGANOX 1010 , l'IRGAPHOS 168 , et l'IRGANOX 3114 ; - une première couche intercalaire 2 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; - une couche centrale 3 comprenant une proportion suffisante 25 d'EVOH ; - une deuxième couche intercalaire 4 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; et - une couche interne 5 comprenant du polypropylène et au plus trois antioxydants choisis parmi l'IRGANOX 1010 , l'IRGAPHOS 168 , et l'IRGANOX 31 14e. Selon ce mode de réalisation, le flacon est composé de cinq couches et présente une épaisseur moyenne totale d'environ 380 à 1320 pm, à savoir : - une couche externe 1, en contact avec l'environnement, à base de polymères polyoléfines et/ou de polyesters, qui présente une épaisseur moyenne variant de 150 à 400 pm, de préférence de 150 à 300 pm, et de manière plus préférentielle d'environ 250 pm ; - une couche intercalaire 2, à base d'agent adhésif, qui présente une 1 o épaisseur moyenne variant de 5 à 75 pm, de préférence de 5 et 50 pm, et de manière plus préférentielle d'environ 10 pm ; - une couche centrale 3, à base d'agent barrière au gaz copolymère, qui présente une épaisseur moyenne variant de 20 à 170 pm, de préférence de 20 et 100 pm, de manière plus préférentielle d'environ 30 pm ; 15 - une couche intercalaire 4, plus interne, à base d'agent adhésif, qui présente une épaisseur moyenne variant de 5 à 75 pm, de préférence de 5 et 50 pm, et de manière plus préférentielle d'environ 10 pm ; - une couche interne 5, en contact avec la composition (le contenu), à base de polyoléfines ou de polyesters, qui présente une épaisseur moyenne 20 variant de 200 à 600 pm, de préférence de 450 et 600 pm, et de manière plus préférentielle d'environ 500 pm. Selon ce même mode de réalisation, les conditionnements multicouches stériles après irradiation sont équivalents aux conditionnements non irradiés, à l'exception des additifs antioxydants qui ne sont plus 25 détectables dans les couches externe et interne du conditionnement après irradiation. Les conditionnements plastiques multicouches stériles aprèsirradiation comprennent donc de préférence : - une couche externe 1 comprenant un mélange de polypropylène et 3o de polyoctène en une proportion comprise entre 5-25%, 10-25%, ou 15-25% et d'environ 20%; - une première couche intercalaire 2 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; - une couche centrale 3 comprenant une proportion suffisante 5 d'EVOH ; - une deuxième couche intercalaire 4 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; et -une couche interne comprenant du polypropylène. L'épaisseur moyenne des conditionnements stériles est similaire à i o celle des conditionnements avant irradiation. Selon un autre mode de réalisation, le conditionnement multicouche de la présente invention peut comprendre six couches. Selon ce mode de réalisation, le conditionnement présente la structure d'un conditionnement de cinq couches dont la couche interne de polymère en contact direct avec la 15 composition ou la couche externe de polymère en contact direct avec l'environnement, est doublée par une seconde couche de polymère. Ladite seconde couche de polymère est utile lorsque des composés supplémentaires doivent être ajoutés, notamment des colorants afin de conférer des caractéristiques visuelles particulières. Lesdits composés 20 supplémentaires sont introduits dans une seconde couche de polymère, ladite seconde couche n'étant ni en contact direct avec la composition, ni en contact direct avec l'environnement. Cette absence de contact direct entre ladite seconde couche (et par conséquent lesdits composés supplémentaires) et la composition ou l'environnement est indispensable afin, d'une part, 25 d'empêcher toute interaction entre la composition et lesdits composés supplémentaires et, d'autre part, d'empêcher une dégradation desdits composés supplémentaires sous l'action de l'environnement (air, humidité, etc.), respectivement. Selon un autre objet, la présente invention concerne un ensemble 30 comprenant le conditionnement plastique multicouche tel que décrit précédemment contenant une composition liquide, aqueuse ou non aqueuse, ou une composition solide, sous forme par exemple, de poudres, de comprimés, de capsules, de granules, dragées, gélules, cachets, pilules, tablettes, pâtes, ou de gels. Cet ensemble conditionnement/composition permet la conservation de la composition dans des conditions stériles. Ladite conservation de la composition dans des conditions stériles peut être obtenue, notamment, de deux manières différentes. D'une part, la composition est préalablement introduite dans le 1 o conditionnement puis l'ensemble composition/conditionnement est stérilisé. L'ensemble peut être stérilisé par irradiation et, notamment, par irradiation gamma ou beta, et de préférence après irradiation gamma. D'autre part, la composition et le conditionnement peuvent être stérilisés séparément puis l'introduction de la composition stérile dans le 15 conditionnement stérile est effectuée en conditions stériles. A noter que la stérilisation préalable de la composition peut être effectuée par toutes méthodes conventionnement utilisées telles que par exemple, par filtration, par la chaleur sèche ou humide ou par irradiation, alors que la stérilisation préalable du conditionnement est effectuée par irradiation, notamment par 29 irradiation gamma ou beta. Le conditionnement ou flacon multicouche est selon la présente invention stérilisé par irradiation gamma ou beta à des doses comprises entre 10 kGy et 25 kGy, puis rempli en milieu stérile avec les compositions non aqueuses, soient préalablement filtrées par exemple sur filtre de 0,22 pm, 25 soient fabriquées en zone stérile. De préférence, les conditionnements avec ou sans leur contenu sont stérilisés par irradiation gamma et conservent une bonne stabilité au cours du temps comme cela est démontré dans les Exemples ci-dessous. Les rayons gamma pénètrent en effet plus profondément dans les structures, ce qui 30 permet de stériliser un plus grand nombre de flacons avec leur contenu et de manière plus efficace. Ainsi, les conditionnements multicouches selon la présente invention assurent une conservation satisfaisante des compositions stériles qu'ils contiennent, que ceux aient été stérilisés avec ou sans leur contenu. En effet, comme cela est démontré dans les Exemples ci-dessous, lesdits conditionnements multicouches assurent le maintien des propriétés physiques et chimiques des conditionnements et des compositions au cours du temps et après stérilisation par irradiation, et ceci de façon équivalente à la conservation conférée par le verre. 1 o Par conservation d'une composition stérile dans le conditionnement objet de l'invention, on entend le maintien au cours du temps des caractéristiques organoleptiques et des propriétés physiques ou chimiques de façon à tout le moins équivalente à la conservation conférée par le verre, matériau de conditionnement de référence. On dit alors que la conservation 15 d'une composition conditionnée dans un conditionnement plastique est appréciée de manière relative. En d'autres termes, l'évolution dans le temps des caractéristiques organoleptiques et des propriétés physiques et chimiques dans le conditionnement plastique est comparée à l'évolution de ces mêmes paramètres pour une composition identique dans un 20 conditionnement en verre. En outre, la conservation de la composition dans un conditionnement plastique peut également être appréciée de manière absolue. Autrement dit, les paramètres évalués / mesurés ne sont pas nécessairement comparés à ceux d'une composition dans un conditionnement en verre. L'appréciation de 25 la conservation de la composition de manière absolue s'impose, notamment, pour les compositions destinées à un usage pharmaceutique ou vétérinaire. Pour ce faire, les réglementations ou les pharmacopées (Pharmacopée Européenne ou autre) définissent les paramètres devant être pris en compte et indiquent dans quelle mesure ces paramètres peuvent varier sans affecter 3o la conservation de la composition. L'évolution dans le temps de ces paramètres permettent d'apprécier la stabilité physique et chimique des compositions pharmaceutiques et plus généralement leur conservation au cours du temps. Afin d'apprécier la conservation d'une composition, notamment pharmaceutique, plusieurs paramètres qualitatifs et quantitatifs peuvent être pris en compte. Par paramètres qualitatifs, on entend notamment la couleur de la composition, sa transparence, son odeur. Par paramètres quantitatifs, on entend notamment le titre du principe actif dans la composition, le pourcentage relatif de produits de dégradation par rapport au principe actif, le 1 o pH, la viscosité. Généralement, la mesure du titre du principe actif dans la composition et du pourcentage relatif de produits de dégradation par rapport au principe actif ainsi que, éventuellement, la mesure du pH, sont suffisants à la détermination de la stabilité de la composition dans le temps. La détermination de ces paramètres est variable suivant, notamment, la forme de la cornposition (solution, suspension, émulsion, etc.), suivant la nature du principe actif, suivant le mode d'administration de la composition (injectable, orale, topique, etc.). Ainsi, l'appréciation visuelle de l'aspect de la composition et la détermination du titre du principe actif dans la composition, du pourcentage relatif de produits de dégradation par rapport au principe actif 20 et éventuellement du pH seront faites sur l'ensemble conditionnement plastique ù composition, ainsi que, éventuellement, sur l'ensemble de référence conditionnement en verre ù composition. Généralement, dans le domaine pharmaceutique, une composition est considérée comme étant stable lorsque la teneur en principe actif dans la 25 composition, le pourcentage relatif de produits de dégradation et, éventuellement, la valeur du pH, varient dans des proportions telles que l'efficacité et l'innocuité de la composition ne sont pas significativement modifiées. Ces proportions vont être dépendantes de la nature du principe actif, de la forme de la composition et du mode d'administration. Par exemple, l'apparition de produits de dégradation devra être minimale pour les compositions destinées à être injectées contrairement aux compositions destinées à un usage topique. Ces différents paramètres sont souvent définis dans la réglementation pharmaceutique, notamment la Pharmacopée Européenne, et lesdits paramètres sont mesurés selon une procédure déterminée. Les mesures peuvent être réalisées à des temps différents (notamment, 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois, 24 mois), à différentes températures (notamment 4 C, 25 C ou 40 C) et à des conditions déterminées d'huridité. o Par exemple, une composition pharmaceutique est considérée comme étant stable lorsque les paramètres mentionnés ci-après, après un stockage de 6 mois à une température de 40 C et sous 75% d'humidité relative (HR), varient dans les proportions détaillées ci-dessous. Ladite composition ne présente pas un changement d'aspect (couleur, etc.) significatif. Par ailleurs, 15 la variation du titre du principe actif dans la composition est au plus de 10 %, et très préférentiellement de 5 %. En outre, la variation du pourcentage relatif de produits de dégradation (titre en produits de dégradation par rapport au titre en principe actif) est au plus de 10 %, et très préférentiellement de 5%. Enfin, facultativement, la variation du pH est au plus de 0,5. 20 En fonction des résultats obtenus, et avec l'aide d'outils statistiques bien connus, l'évolution de la conservation de la composition au cours du temps pourra être extrapolée. Ainsi, la durée de conservation, ce qui inclut la stabilité de la composition sera d'autant plus longue que la variation du titre du principe actif au cours du temps sera faible et que l'apparition de produits de dégradation sera lente. Les principes actifs de ces compositions comprennent de manière générale tous les agents thérapeutiques et pharmaceutiques, des agents prophylactiques, des agents de diagnostic, et tout autre agent susceptible de traiter, de prévenir, ou de diagnostiquer une pathologie, une infection ou 30 toutes autres maladies des humains ou animaux non humains, tels que les mammifères, les poissons, les oiseaux, les insectes et tout autre organisme, ou encore des plantes. Les principes actifs peuvent être par exemple des antibiotiques tels que l'amoxicilline, des oxytétracyclines, les trimethoprimes, les clarithromycines par exemple en solution ou en suspension, des agents anti-infectieux, des vaccins, des vitamines, des agents anti-inflammatoires non stéroidiens tels que le meloxicam, l'indomethacine et le zileuton, des antidepressants tels que l'imipramine, des agents anthelminthiques, tels que le praziquantel, le pyrantel, et l'ivermectine, des agents anti-viraux; des agents cardiotoniques tels que la digoxine, des agents antihypertenseurs, des 1 o agents diurétiques tels que la furosemide, des agents thérapeutiques pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, des enzymes, des antagonistes inhibiteurs, des agents de diagnostic tels que par exemple des agents de diagnostic de maladies cardio-vasculaires, des troubles du métabolisme ou de l'athérosclérose, tels que des récepteurs couplés à la protéine G (GPCR), 1 les kinases et les protéases, ou des agents de diagnostic de maladies infectieuses. Egalement, des agents de diagnostic peuvent être des polypeptides, des acides nucléiques, des polysaccharides, des lipides, des glycoprotéines, des glycolipides, des carbohydrates, ou des molécules chimiques. Selon un certain aspect, les agents de diagnostic permettent de o marquer certains tissus et donc peuvent contenir des radioisotopes et être radioactifs, peuvent contenir des marqueurs magnétiques, des marqueurs fluorescents ou chimioluminescents, ou des marqueurs enzymatiques, tels que la peroxidase, la luciférase, la beta-galactosidase, la phosphatase alcaline, le glucose oxidase ou la catalase. Les agents de diagnostic peuvent 25 être également un anticorps, un fragment d'anticorps, un peptide ou une protéine d'un agent pathogène, telle qu'une protéine cholérique, une protéine du virus de l'hépatite, une protéine du virus de l'influenza, un interféron, une interleukine, une cytokine, une hormone de croissance humaine (hGH), un oligonucléotide antisens, un RNAi, un siRNA, ou un shRNA. 3o Selon un mode de réalisation préféré, les compositions pharmaceutiques sont des compositions anti-inflammatoires et comprennent une suspension de poudre micronisée de meloxicam, dispersée dans un milieu physiologique, et 0,01 à 1% en masse de gomme de xanthane, 0,1 à 2% en masse d'oxyde de silicium, et 50 à 70% d'un mélange de polyols. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un kit qui comprend l'ensemble du conditionnement plastique multicouche et une composition pharmaceutique tels que précédemment décrits, ainsi que des instructions concernant le mode d'administration de ladite composition au patient. Ladite composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, aqueuse ou non aqueuse, ou sous forme solide, par exemple de poudre, de comprimés, de capsules, de granules, dragées, gélules, cachets, pilules, tablettes, de pâtes ou de gels. Ladite composition peut être administrée par de multiples voies telles que par voie orale, nasale, ou par injections pour le traitement et la prévention de pathologies chez le mammifère, de préférence les chiens, les chats, les chevaux, et les rongeurs. Selon un mode de réalisation encore préféré, les kits selon la présente invention, sont destinés à la vaccination de sujets humains ou animaux, et particulièrement des mammifères et des oiseaux. Les kits selon se mode de réalisation comprennent en tant qu'agent actif, un ou plusieurs agents 2c antigéniques susceptibles d'accroitre la réponse immunitaire desdits sujets vaccinés à l'encontre d'un agent pathogène défini. Egalement, les kits anti-inflammatoires et/ou analgésiques selon la présente invention comprennent un conditionnement plastique multicouche tel que défini précédemment et une suspension de poudre micronisée de 25 meloxicam, dispersée dans un milieu physiologique, et 0,01 à 1% en masse de gomme de xanthane, 0,1 à 2% en masse d'oxyde de silicium, et 50 à 70% d'un mélange de polyols, ainsi que des instructions concernant le mode d'administration de ladite composition anti-inflammatoire au patient. De plus, les kits selon la présente invention sont utiles pour le diagnostic d'une pathologie chez un sujet ou patient caractérisé et comprennent un conditionnement plastique multicouche tel que défini précédemment, un ou des agents de diagnostic, ainsi qu'une fiche d'instructions concernant le mode opératoire pour le diagnostic de ladite pathologie dudit patient. Selon encore un autre objet, la présente invention concerne également le procédé d'obtention du conditionnement multicouche. La fabrication du conditionnement multicouche selon l'invention peut être effectuée par des procédés en soi connus, et, de façon particulièrement préférée elle est effectuée par la technique de coextrusion-soufflage. Par exemple, un flacon à cinq couches peut être obtenu par une machine classique à quatre filières concentriques pour fabriquer la préforme qui sera ensuite soufflée. A titre d'exemple un tel flacon à quatre filières est fabriqué selon le Tableau 1. 1 Tableau 1 Couches Flacon 5 couches Flacons 6 couches Externe 1 Polyoléfine (filière C) Polyoléfine (filière C) Intercalaire 2 Adhésif (filière A) Adhésif (filière A) Centrale 3 Agent barrière (filière B) Agent barrière (filière B) Intercalaire 4 Adhésif (filière A) Adhésif (filière A) Interne 5 Polyoléfine (filière D+C) Polyoléfine (filière D} Interne 6 - Polyoléfine (filière C) La présente invention sera mieux comprise au vu de l'Exemple ci-dessous qui est donné à titre illustratif et non limitatif de l'invention et se réfère aux Figures annexées dans lequel : la Figure 1 représente une coupe schématique transversale de paroi d'un flacon composé de cinq couches et de deux flacons composés de six couches; L'ordre des cinq ou six couches est comme suit : 1/ couche externe de polymère en contact direct avec l'environnement ; 2/ couche intercalaire d'agents adhésifs ; 3/ couche centrale d'agents barrière aux gaz ; 4/ couche intercalaire d'agents adhésifs ; 5/ couche interne de polymère en contact direct avec la composition ; et 6/ seconde couche de polymère. la Figure 2 représente une vue schématique des trajets de filières pour la fabrication d'un flacon selon l'invention ; la Figure 3 représente une vue en élévation d'un flacon selon l'invention ; la Figure 4 représente un histogramme relatif aux résultats du test de chute des flacons avant et après irradiation aux doses de 15kGy, 25kGy, et 50kGy ; la Figure 5 est relative à une étude de stabilité d'une suspension contenant 15% d'un antibiotique sensible à l'humidité ; la Figure 6 est relative à une étude de stabilité d'une suspension contenant 10% d'un antibiotique oxydable. 20 Exemple 1 : Préparation d'un flacon à 5 couches selon l'invention Un flacon selon l'invention, obtenu par technique de coextrusionsoufflage est composé de 5 couches, selon le Tableau 1, dans lequel sont indiquées les références (1 à 5) des différentes couches, et les différents trajets (A à D), des filières correspondantes de coextrusion d'une préforme destinée à être expansée par soufflage dans un moule de fabrication du flacon, ainsi que cela est représenté sur les Figures 1 et 2. Couches Flacon 5 couches Flacon 5 couches avant irradiation après irradiation Externe 1 Polypropylène + Polypropylène + 20% 20% de polyoctène + de polyoctène additifs Intercalaire 2 Adhésif Adhésif Centrale -3 EVOH EVOH Intercalaire 4 Adhésif Adhésif Interne 5 Polypropylène + Polypropylène additifs Le flacon est stérilisé par irradiation gamma à 25 kGy ou à 10 kGy suivant les expériences requises puis, rempli en milieu stérile avec les compositions non aqueuses, soient préalablement filtrées par exemple sur filtre de 0,22 pm, soient fabriquées en zone stérile. Exemple 2 : Caractéristiques du conditionnement et résistance à l'irradiation gamma 10 Les polypropylènes sous forme de copolymère statistique, avec un indice de fluidité inférieur à 8 sont ceux qui résistent le mieux à l'irradiation surtout quand ils sont associés à des antioxydants primaires notamment les IRGANOX . Une étude comparative du matériau primaire polypropylène et du flacon, avant et après irradiation à 25 kGy a été menée. Cette étude comporte deux volets : 2A. Caractérisation physico-chimique par analyse enthalpique différentielle (DSC) pour étudier la structure des matériaux 2B. Contrôle des propriétés mécaniques des flacons 20 Exemple 2A : Caractérisation physico-chimique par analyse enthalpique différentielle (DSC) L'analyse enthalpique différentielle donne la température de fusion (T f( C)) et l'enthalpie de fusion (AHf(J/g)), paramètres qui permettent de caractériser thermodynamiquement les matériaux. L'enthalpie de fusion, associée à la température de fusion, permet de caractériser les régions cristallines des matériaux. La transition vitreuse, manifestée par une augmentation de la chaleur spécifique, caractérise les régions amorphes du matériau. Les variations des paramètres thermodynamiques pour les matériaux radio-stérilisés sont couramment mises en évidence pour les polyoléfines. En effet, les rayonnements ionisants conduisent à une modification de la température de fusion et de l'enthalpie de fusion, caractérisant une modification de la structure semi-cristalline des polyoléfines. Une étude physico-chimique sur le polypropylène constituant les couches externes du flacon multicouche, avant et après irradiation à 25 kGy a été réalisée. Les résultats sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessous. On observe une très faible variation des valeurs des deux paramètres étudiés. Cette très faible variation démontre que la structure cristalline du polypropylène est conservée. L'analyse enthalpique différentielle (DSC) ne met donc pas en évidence de différence significative entre les flacons non irradiés et irradiés. De manière surprenante, lesdits flacons ne subissent donc pas de modifications significatives de leurs caractéristiques spectrales et thermodynamiques du fait du traitement. Cela garantit une conservation optimale des compositions. Tableau 2: Analyse enthalpique différentielle du polypropylène des couches externes du flacon, avant et après irradiation à 25 kGy . In- Avant irradiation Après irradiation 25 kGy Exemple 2B : Etude des propriétés mécaniques des flacons Le procédé d'extrusion-soufflage a permis de fabriquer des flacons avec une régularité de couche très satisfaisante et une homogénéité d'aspect tout au long de la fabrication. L'étape d'irradiation ne modifie pas la structure des couches. Un échantillon de 20 flacons avant et après irradiation a subi un contrôle de ses propriétés mécaniques via, d'une part, un test de chute sur plaque de marbre d'un flacon rempli avec de l'eau, d'autre part, une étude de déformation suite à une pression verticale de 55 kg minimum et enfin, un test de fissure (trempage 70 h dans une solution de tensioactif à 50 C puis lavage à l'eau et contrôle de la présence ou non de fissure). Les résultats de ces expériences sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. Les propriétés mécaniques des flacons avant et après irradiation à 10 kGy ou à 25 kGy restent conformes. Aucune fragilisation du flacon n'est apparue, contrairement à ce qui est noté pour des flacons de polypropylène seul. La coloration jaune est très faible et permet la visualisation du milieu par transparence comme il est recommandé pour tous les injectables pharmaceutiques. Tableau 3: Etude des propriétés mécaniques des flacons avant irradiation et après irradiation à 10 et à 25 kGy Test Flacon non Flacon irradié Flacon irradié irradié à 1 OkGy à 25 kGy Test de chute Satisfaisant Satisfaisant Satisfaisant 124,01 0,53 126,36 1,02 40,94 2,84 41,19 2,58 Température de fusion ( C) Enthalpie de fusion (J/g) Résistance à la Satisfaisant Satisfaisant Satisfaisant pression Test de fissure Satisfaisant Satisfaisant Satisfaisant Exemple 3 : Etude de compatibilité du flacon multicouche stérile Les études d'interactions contenant-contenu visent à démontrer la bonne conservation de la composition dans le temps et l'absence de phénomènes de diffusion correspondant, notamment, à la migration d'un constituant des compositions vers le matériau permettant de garantir l'intégrité du conditionnement et de la composition pharmaceutique. Dans un premier temps, on a étudié la compatibilité de divers flacons mono-, bi- et multicouches irradiés avec une composition stérile, telle qu'une solution non aqueuse comprenant de l'oxytétracycline dans un solvant diméthylacétamide, pendant un mois à 40 C, en référence au verre. Cette étude de compatibilité est axée, d'une part sur l'aspect de la composition et d'autre part sur l'aspect des flacons. Le Tableau 4 ci-dessous mentionne l'aspect de la composition et l'aspect du flacon juste avant stockage (To) puis après 1 mois de stockage à 40 C sous 75% HR (humidité relative). Avant stockage, la composition est d'un aspect limpide jaune clair. Une conservation satisfaisante de la composition s'observe notamment par 2 l'absence de modification de l'aspect de ladite composition après 1 mois de stockage à 40 C sous 75% HR. A contrario, si la composition devient brune, cela démontre qu'il y a eu une interaction entre l'environnement (milieu extérieur) et la composition. Cette interaction est nécessairement due au fait que le matériau constituant le flacon ne constitue pas une barrière suffisante 25 aux gaz et, notamment, qu'il laisse passer l'oxygène qui dégrade le principe actif. De même, avant stockage, les flacons sont d'un aspect transparent. Une stabilité satisfaisante du flacon s'observe notamment par l'absence de modification de l'aspect dudit flacon après 1 mois de stockage à 40 C sous 75% HR. A contrario, si le flacon devient opaque, cela démontre qu'il y a eu un phénomène de migration de la composition (ou son solvant) vers le matériau constituant le flacon. Cette migration entraîne une dégradation de la structure du polymère, ce qui modifie les qualités du flacon et rend ce flacon impropre à la conservation de compositions. Ces expériences mettent en évidence que les flacons mono- et bicouches sont impropres à la conservation d'une composition contrairement aux flacons multicouches formés notamment de deux couches interne et externe de polymère respectivement en contact direct avec la composition et en contact avec l'environnement et d'une couche d'agents barrière aux gaz. Tableau 4: Etude de la compatibilité de flacons mono, bi ou multicouche avec des compositions testées Matériaux testés Aspect du matériau Aspect de la composition Verre Transparent Jaune clair PET* Opaque Jaune clair PET / PEN** Opaque Jaune clair COC*** Transparent Brun foncé PP t Transparent Brun foncé PE Transparent Brun foncé PP/polyamide Transparent Brun foncé PE/polyamide Transparent Brun foncé Polyamide/PE Transparent Brun foncé PE/EVOH Transparent 1 Brun foncé PP/EVOH/PP Transparent Jaune clair (Polyethylene terephtalate) (Polyethylene Naphtalate) **' (Cyclic Olefine Copolymer) Dans un second temps, on a suivi les paramètres représentatifs de la stabilité des compositions pharmaceutiques pendant 6 mois à 40 C, en référence au verre (matériau de référence en termes de neutralité et protection barrière), à savoir : la teneur en principe actif la teneur en produits de dégradation - la couleur de la composition (une coloration intense est représentative d'une dégradation de la composition) conditionnée dans les iu flacons après irradiation. Les Tableaux 5 et 6 ci-dessous regroupent les teneurs en principes actifs, en produits de dégradation du principe actif ainsi que l'aspect des produits finis (c'est-à-dire la couleur) avant stockage (To) puis après 6 mois de stockage à 40 C +75% HR. 1 Ces expériences mettent en évidence que la composition, indépendamment de sa forme (solution, suspension, etc.), est conservée dans des conditions optimales, lesquelles conditions garantissent une grande stabilité de la composition. Par ailleurs, la très faible teneur de produits de dégradation du principe actif garantit une innocuité de la composition au 20 cours du temps. Ces expériences démontrent donc que la stabilité de la composition conservée dans le flacon est identique la stabilité de la composition si elle était conservée dans un flacon en verre. Tableau 5 : Stabilité d'une solution non aqueuse stérile Solution non aqueuse comprenant de l'oxytétracycline dans un solvant 2 diméthylacétamide. Solution To 6 mois à 40 C 6 mois à 40 C (verre et plastique) (verre) (Plastique) Teneur en Principe 19.49% 18.70% 18.66% actif (%) Teneur en Produits de 1.2% 2.6% 3% Tableau 6 : Stabilité d'une suspension non aqueuse stérile Suspension non aqueuse comprenant de l'amoxicilline et du diester de propylène glycol. Suspension To 6 mois à 40 C 6 mois à 40 C (verre et plastique) (verre) (Plastique) Teneur en Principe 14.28% 13.59% actif (%) 14.04 / Teneur en Produits de 0.9% 2.1 % 2.8% dégradation (%) Suspension Suspension Suspension Couleur du produit blanche blanche blanche Des propriétés analogues peuvent être obtenues pour des flacons à six couches représentés sur la Figure 1, à savoir un flacon ayant l'ordre de couches 1, 2, 3, 4, 6, 5 et un flacon ayant l'ordre de couches 1, 6, 2, 3, 4, 5. 10 Exemple 4 : Préparation d'un flacon à 5 couches selon la présente invention Un flacon selon l'invention, obtenu par technique de coextrusionsoufflage, et composé des 5 couches telles que listées dans leTableau 7 suivant : Tableau 7 : Composition du flacon plastique multicouche dégradation (%) Solution jaune clair Solution jaune clair Couleur du produit Solution jaune clair pH 8.70 8.90 8.80 Couches Flacon 5 couches avant Flacon 5 couches irradiation après irradiation Couche Externe Polypropylène avec Polypropylène avec + IRGANOX 1010 + polyoctène (20%) IRGAPHOS 168 + IRGANOX 31 14 + polyoctène (20%) Intercalaire Adhésif Adhésif Centrale EVOH EVOH Intercalaire Adhésif Adhésif Polypropylène avec Polypropylène Couche Interne IRGANOX 1010 + IRGAPHOS 168 + IRGANOX 31 14 Î Exemple 5: Caractérisation des interactions entre le conditionnement plastique multicouche et la substance active de la composition L'analyse enthalpique différentielle donne la température de fusion (T f( C)) et l'enthalpie de fusion (AHf(J/g)), paramètres qui permettent de caractériser therrnodynamiquement les matériaux. L'enthalpie de fusion, associée à la température de fusion, permet de caractériser les régions 1 o cristallines des matériaux. La transition vitreuse, manifestée par une augmentation de la chaleur spécifique, caractérise les régions amorphes du matériau. Les variations des paramètres thermodynamiques pour les matériaux radio-stérilisés sont couramment mises en évidence pour les polyoléfines. En effet, les rayonnements ionisants conduisent à une modification de la température de fusion et de l'enthalpie de fusion, caractérisant une modification de la structure semi-cristalline des polyoléfines. Une étude physico-chimique sur le polypropylène constituant les couches externes du flacon multicouche, avant et après irradiation à 25 kGy a été réalisée. Les résultats sont présentés dans les Tableaux 8 et 9 ci-dessous. On observe une très faible variation des valeurs des deux paramètres étudiés. Cette très faible variation démontre que la structure cristalline du polypropylène est conservée. L'analyse enthalpique différentielle (DSC) ne met donc pas en évidence de différence significative entre les flacons non irradiés et irradiés. De manière surprenante, lesdits flacons ne subissent donc pas de modifications significatives de leurs caractéristiques spectrales et 1 o thermodynamiques du fait du traitement. Cela garantit une conservation optimale des compositions. Tableau 8 : Analyse des additifs dans le conditionnement plastique multicouche avant et après l'étape de stérilisation par irradiation Quantité dans Avant irradiation Après irradiation û dose polypropylène (ppm) de 25kGy IRGANOX 1010' (ppm) 10 à 100 Non détecté IRGAPHOS 168 (ppm) 10 à 100 Non détecté IRGANOX 3114`' (ppm) 10 à 100 Non détecté Tableau 9: Analyse enthalpique différentielle du polypropylène des couches externes du flacon avant et après irradiation à une dose de 25kGy Avant irradiation Après irradiation û dose de 25kGy Température de fusion 160, 71 1,53 159.81 0,58 (Tf C) Enthalpie de fusion 49,27 1,90 49,66 0, 29 (AHf J/g) Tableau 10: Analyse de la stabilité des couches du flacon par analyse différentielle du polypropylène avant et après irradiation à une dose de 25kGy et après 6 mois de stockage à 40 C. 6 mois de stockage à Produit A : Produit B : 40 C SUSPENSION SOLUTION AMOXICILLINE OXYTETRACYCLINE Température de fusion 176,37 +/-0,22 177,16 +/- 0,65 (Tf C) Enthalpie de fusion 54,09 +/-0,94 50,78 +/- 0,37 (~Hf J/g) Ces résultats montrent que les conditionnements plastiques multicouches selon la présente invention ne sont pas altérés après une étape de stérilisation par irradiation. Par ailleurs, les conditionnements selon la o présente invention permettent d'assurer une excellente conservation des compositions, puisqu'aucune interaction entre les composants des couches du flacon et le produit n'a été observée après 6 mois de stockage à 40 C. Exemple 6 : Etude des propriétés mécaniques de la composition 5 5 selon la présente invention Des flacons plastiques multicouches de 500 ml ayant une structure telle que décrite dans l'Exemple 4 sont testés pour leur propriétés physiques avant et après stérilisation par irradiation à des doses de 15kGy, 25kGy, et c 50kGy. Le test de chute consiste à laisser tomber sur un socle solide, un flacon rempli d'eau d'une hauteur déterminée. La présence de fuite permet de vérifier l'existence de fissures du flacon. Les résultats tels qu'ils sont présentés à la Figure 4 montrent que tous les flacons se cassent lorsqu'ils tombent d'une hauteur de 1,4 m. Par contre, les flacons restent intacts après une irradiation à une dose de 15kGy. L'élasticité des flacons est également étudiée. Cette mesure de l'élasticité a été réalisée grâce à une machine de traction MTS Alliance RF 100. Une force de traction est appliquée sur une éprouvette constituée du matériau plastique à tester de format standard de 80 x 15 mm. Ces 1 o éprouvettes sont étirées entre deux mâchoires à une vitesse de 50 mm/min. Le module de Young se définit comme le rapport entre la contrainte exercée et la déformation observée de l'éprouvette. Les résultats sont donnés dans le Tableau 11 ci-dessous. Tableau 11 : Calcul du module d'élasticité ou module de Young 15 Flacon non Flacon irradié Flacon irradié Flacon irradié irradié à 15kGy à 25kGy à 50kGy Module de 1,19 1,23 1,35 1,29 Young (Gpa) Cette analyse ne montre aucun changement statistique du module de Young après irradiation à une dose maximale de 50kGy, ce qui indique que la rigidité des matériaux n'a pas été altérée par les différentes doses d'irradiation. Exemple 7 : Stabilité des substances actives Une étude de stabilité a été conduite sur une suspension de l'antibiotique amoxicilline contenant 15% d'une substance active sensible à l'humidité. Les résultats sont présentés à la Figure 5 et mettent en évidence que les flacons plastiques multicouches assurent une excellente protection contre l'humidité du produit actif au moins pendant 6 mois à 40 C. Egalement, une étude de stabilité a été conduite sur une suspension de l'antibiotique oxytétracycline contenant 10% d'une substance active sensible à l'oxydation. Les résultats sont présentés à la Figure 6 et mettent en évidence que les flacons plastiques multicouches assurent une excellente protection contre les réactions d'oxydation du produit actif au moins pendant 6 mois à 40 C. Revendications 1. Conditionnement plastique multicouche pour la conservation d'une composition comprenant une couche interne et une couche externe respectivement en contact direct avec la composition et en contact avec l'environnement, une couche d'agent barrière aux gaz et de deux couches intercalaires d'agents adhésifs entre la couche centrale et les couches externe et interne de polymères, ladite couche externe comprenant un mélange de polymères et d'au moins une polyoléfine ramifiée, et ladite i o couche interne comprenant des polymères. 2 Conditionnement plastique multicouche la revendication 1, caractérisé en ce que les polymères des couches externe et interne sont des polyoléfines. 3 Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 et 2, dont les couches de polyoléfines sont des couches de polypropylène et/ou de polyéthylène sous forme d'homopolymères ou de copolymères. 4. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel la couche externe comprend un mélange de polyoléfine et d'au moins une polyoléfine ramifiée en une proportion comprise entre environ 5 et 25% par rapport à la couche externe. 5. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel la polyoléfine ramifiée est présente en une proportion d'environ 20 % par rapport à la couche externe. 36 25 3o6. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la polyoléfine ramifiée de la couche externe est un polyalcène ayant entre 3 et 30 atomes de carbone, de préférence entre 5 et 15 atomes de carbone. 7. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la polyoléfine ramifiée de la couche externe est le polyoctène présent en une proportion d'environ 20%. i o 8. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel la couche d'agent barrière aux gaz comprend des composés appartenant à l'éthylène vinyle alcool (EVOH) ou polyamide (PA). -i 5 9. Conditionnement plastique multicouche selon la revendication 8 dans lequel l'éthylène vinyl alcool (EVOH) est utilisé dans une fourchette de 20% à 60% en greffon éthylène, préférentiellement dans une fourchette de 27% à 47% et très préférentiellement à une valeur de 32%. 2G 10. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel la couche d'agent adhésif comprend des composés appartenant à la famille des polyoléfines, lesdites polyoléfines étant greffées par des groupements fonctionnels variables choisis parmi les groupements polyoléfines, polyamide, polycarbonate. 11. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que les couches externe et interne comprennent en outre au plus trois additifs conventionnels. 3C 12. Conditionnement plastique multicouche selon la revendication11, caractérisé en ce que les additifs conventionnels sont choisis parmi les antioxydants, les plastifiants, les stabilisants, les lubrifiants, les colorants, ou les renforceurs mécaniques. 13. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 11 et 12, caractérisé en ce que additifs conventionnels sont des antioxydants conventionnellement utilisés. 14. Conditionnement plastique multicouche selon la revendication 13, caractérisé en ce que le ou les additifs antioxydants sont présents en une proportion d'au plus 0,3% par rapport à chacune des couches externe et interne. 15. Conditionnement plastique multicouche selon les revendications 1 13 et 14, caractérisé en ce que l'additif antioxydant est choisi parmi les additifs antioxydants suivants : le butylhydroxytoluène ; le bis(3,3-bis(3(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-phényl)butanoate) d'éthylène ; le tétrakis(3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)-propionate) de pentaérythrityle ou IRGANOX 10100; 4,4',4"-(2, 4, 6 triméthylbenzène-1,3,5-tri-yltrisméthylène)-tris(2,6- 0 bis(1,1-diméthyl-éthyl)phénol) ou IRGANOX 1330 ; le 3-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxyphényl)propionate d'octadécyle ou IRGANOX 1076 ; le phosphite de tris(2,4-bis(1,1-diméthyléthyl)-phényle) ; le 1,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1 H, 3H, 5H)-trione ; le 2,2'-bis(octadecyloxy)-5,5'-spirobi(1,3,2-dioxaphosphinane) ; le disulfure de dioctadécyle, 3,3'- 55 thiodipropanoate de didodécyle ; 3,3'-thiodipropanoate de dioctadécyle ; le mélange de sept composants correspondant aux produits de réaction du produit de réaction du phosphite de di-tert-butyle avec du trichlorure biphosphoreux, avec du biphényle et du 2,4-bis(1,1-diméthyléthyl)phénol ; le copolymère de succinate de diméthyle et de (4-hydroxy-2,2,6,6-tétraméthylpipéridin-1 -yl)éthanol. 16. Conditionnement plastique multicouche selon les revendications 13 à 15, dans lequel les couches externe et interne comprennent une combinaison d'au moins deux additifs, un additif antioxydant primaire et un additif antioxydant secondaire. 17. Conditionnement plastique multicouche selon la revendication 16, dans lequel les couches externe et interne comprennent l'IRGAPHOS oc 168`kJ en tant qu'additif antioxydant primaire et un additif antioxydant secondaire choisi parmi l'IRGANOX 1010 , l'IRGANOX 1330 et l'IRGANOX 1076 k. 18. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des 15 revendications 1 à 17, dans lequel la couche externe comprend un mélange de polypropylène, de polyoctène, et une quantité suffisante d'au plus trois additifs antioxydants, et dans lequel la couche interne comprend un mélange de polypropylène et une quantité suffisante d'au plus trois additifs antioxydants. 20 19. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 18, dans lequel la couche externe comprend un mélange de polypropylène, de polyoctène, et d'au plus trois additifs antioxydants, et dans lequel la couche interne comprend un mélange de polypropylène et d'au plus trois additifs antioxydants, les polymères de polypropylène, de polyoctène et les antioxydants étant présents en quantités suffisantes pour permettre la stérilisation du conditionnement à des doses d'irradiation comprises entre 15kGy et 25 kGy sans modification des propriétés physiques et chimiques dudit conditionnement. 3920. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 19, dans lequel la couche externe comprend un mélange de polypropylène, de polyoctène, et d'au plus trois additifs antioxydants, et dans lequel la couche interne comprend un mélange de polypropylène et d'au plus trois additifs antioxydants, les polymères de polypropylène, de polyoctène et les antioxydants étant présents en quantités suffisantes pour permettre la stérilisation du conditionnement avec des doses d'irradiation d'environ 15kGy, sans modification d'élasticité dudit conditionnement mesuré n par le module de Young. 21. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 20, dans lequel la couche externe comprend un mélange de polypropylène, de polyoctène, et d'au plus trois additifs antioxydants, et dans lequel la couche interne comprend un mélange de polypropylène et d'au plus trois additifs antioxydants, les polymères de polypropylène, de polyoctène et les antioxydants étant présents en quantités suffisantes pour permettre la conservation de ladite composition stérile non aqueuse pendant au moins 6 mois à température d'environ 40 C. 22. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 21 caractérisé en ce qu'il comprend - une couche externe 1 comprenant du polypropylène, environ 20% de polyocténe, et au plus trois additifs choisis parmi l'IRGANOX 1010 , 3 l'IRGAPHOS 168 , et l'IRGANOX 3114 ; - une première couche intercalaire 2 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; une couche centrale 3 comprenant une proportion suffisante d'EVOH ;- une deuxième couche intercalaire 4 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; et - une couche interne 5 comprenant du polypropylène, et au plus trois additifs choisis parmi l'IRGANOX 1010 , l'IRGAPHOS 168 , et l'IRGANOX 5 3114 23. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 22 formant un flacon composé de cinq couches à savoir : - une couche externe (1), en contact avec l'environnement, à base de 1c polyoléfines, qui présente une épaisseur moyenne variant de 150 à 400 pm et plus particulièrement de 150 à 300 pm ; - une couche intercalaire (2), à base d'agent adhésif, qui présente une épaisseur moyenne variant de 5 à 75 pm et plus particulièrement entre 5 et 50pm; î 5 - une couche centrale (3), à base d'agent barrière au gaz copolymère, qui présente une épaisseur moyenne variant de 20 à 170 pm et plus particulièrement entre 20 et 100 pm ; - une couche intercalaire (4), plus interne, à base d'agent adhésif, qui présente une épaisseur moyenne qui varie de 5 à 75 pm et plus o particulièrement entre 5 et 50 pm ; et - une couche interne (5), en contact avec la composition, à base de polyoléfines, qui présente une épaisseur moyenne variant de 200 à 600 pm et plus particulièrement entre 450 et 600 pm. 25 24. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 23 formant un flacon composé de cinq couches, à savoir : - une couche externe (1), en contact avec l'environnement, à base de polyoléfines, qui présente une épaisseur moyenne variant d'environ 250 pm ; - une couche intercalaire (2), à base d'agent adhésif, qui présente uneépaisseur moyenne d'environ 10 pm ; - une couche centrale (3), à base d'agent barrière au gaz copolymère, qui présente une épaisseur moyenne d'environ 30 pm ; - une couche intercalaire (4), plus interne, à base d'agent adhésif, qui présente une épaisseur moyenne d'environ 10 pm ; et -une couche interne (5), en contact avec la composition, à base de polyoléfines, qui présente une épaisseur moyenne d'environ 500 pm. 25. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des lu revendications 1 à 24, caractérisé en ce que le conditionnement est rendu stérile par irradiation. 26. Conditionnement plastique multicouche selon la revendication 25, caractérisé en ce que le conditionnement est rendu stérile par irradiation gamma. 27. Conditionnement plastique multicouche selon la revendication 25 ou 26 dont les couches externe et interne ne comprennent pas d'additif antioxydant. 28. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation, caractérisé en ce qu'il comprend une couche interne et une couche externe respectivement en contact direct avec la composition et en contact avec l'environnement, une couche d'agent barrière aux gaz et de deux couches 25 intercalaires d'agents adhésifs entre la couche centrale et les couches externe et interne de polymères, ladite couche externe comprenant un mélange de polymères et d'au moins une polyoléfine ramifiée en une proportion comprise entre 5 et 25% par rapport à la couche externe, et ladite couche interne comprenant un mélange de polymères.29. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon la revendication 28 dans lequel la polyoléfine ramifiée est présente en une proportion d'environ 20 % par rapport à la couche externe. 30. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon l'une des revendications 28 à 29, caractérisé en ce que la polyoléfine ramifiée est un polyalcène ayant entre 3 et 30 atomes de carbone, de préférence entre 5 et 15 atomes de carbone. o 31. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon l'une des revendications 28 à 30, caractérisé en ce que la polyoléfine ramifiée de la couche externe est un polyoctène. 32. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon l'une des revendications 28 à 31, caractérisé en ce que le polyoctène est présent en une proportion d'environ 20%. 33. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon l'une des revendications 28 à 32 dont les polymères des couches 20 externe et interne sont des polyoléfines ou de polyesters. 34. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon l'une des revendications 28 à 33 dont les couches de polyoléfines sont des couches en polypropylène et/ou en polyéthylène sous forme d'homopolymères ou de copolymères. 35. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon l'une des revendications 28 à 34 dans lequel la couche d'agent barrière aux gaz comprend des composés appartenant à l'éthylène vinyle alcool (EVOH) ou polyamide (PA).36. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon la revendication 35 dans lequel l'éthylène vinyl alcool (EVOH) est utilisé dans une fourchette de 20% à 60% en greffon éthylène, préférentiellement dans une fourchette de 27% à 47% et très préférentiellement à une valeur de 32%. 37. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon l'une des revendications 28 à 36 dans lequel la couche d'agent adhésif comprend des composés appartenant à la famille des polyoléfines, lesdites polyoléfines étant greffées par des groupements fonctionnels variables choisis parmi les groupements polyoléfines, polyamide, polycarbonate. 38. Conditionnement plastique multicouche stérilisé par irradiation selon l'une des revendications 28 à 37, caractérisé en ce qu'il comprend: - une couche externe 1 comprenant du polypropylène et environ 20% de polyoctène; - une première couche intercalaire 2 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; 2o - une couche centrale 3 comprenant une proportion suffisante d'EVOH ; - une deuxième couche intercalaire 4 comprenant une proportion suffisante d'agent adhésif de type ADMER ; et - une couche interne 5 comprenant du polypropylène. 43. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 38, pour la conservation d'une composition stérile. 44. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 39, stérilisé par irradiation avant le remplissage par lacomposition. 41. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 40 dans lequel ladite composition a été préalablement stérilisée par toutes méthodes conventionnelles, et introduite dans le conditionnement également préalablement stérilisé par irradiation gamma, ladite introduction étant effectuée en conditions stériles. 42. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des o revendications 1 à 39, dans lequel la composition a été préalablement introduite, et l'ensemble dudit conditionnement et de ladite composition a subi une stérilisation par irradiation. 43. Conditionnement plastique multicouche selon la revendication 5 42, caractérisé en ce que la stérilisation est faite par irradiation gamma. 44. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 43, dans lequel ladite composition est une composition pharmaceutique. 45. Conditionnement plastique multicouche selon la revendication 44, contenant une composition pharmaceutique non aqueuse comprenant un ou plusieurs principes actifs, un véhicule comprenant des huiles végétales, des solvants organiques agressifs, des solvants organiques hétérocycliques 25 de la famille des acétamides et pyrrolidone, des solvants huileux type ester de glycol tel que le diester de propylène glycol, ou des glycérides, tels que des triglycérides. 46. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des 3o revendications 1 à 45 dans lequel ladite composition comprend, à titre de 45principe actif, de l'amoxicilline ou une oxytetratcycline. 47. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 45 dans lequel ladite composition comprend une suspension de poudre micronisée de meloxicam, dispersée dans un milieu physiologique, et 0,01 à 1% en masse de gomme de xanthane, 0,1 à 2% en masse d'oxyde de silicium, et 50 à 70% d'un mélange de polyols. 48. Conditionnement plastique multicouche selon l'une des revendications 1 à 47, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique se présente sous forme liquide, aqueuse ou non aqueuse, ou sous forme solide, par exemple de poudre, de comprimés, de capsules, de granules, dragées, gélules, cachets, pilules, tablettes, de pâtes, ou de gels. 15 49. Kit destiné au traitement ou à la prévention de pathologies, caractérisé en ce qu'il comprend un conditionnement plastique multicouche tel que défini dans l'une quelconque des revendications 28 à 48, une composition pharmaceutique, et une fiche d'instructions pour le traitement ou la prévention des pathologies. 50. Kit destiné à la vaccination de sujet, caractérisé en ce qu'il comprend un conditionnement plastique multicouche tel que défini dans l'une quelconque des revendications 28 à 48, et caractérisé en ce que la composition pharmaceutique comprend une substance antigénique susceptible d'activer la réponse immunitaire dudit sujet contre un agent pathogène, et une fiche d'instruction pour effectuer la vaccination dudit sujet. 51. Kit pour le diagnostic d'une pathologie chez un patient caractérisé en ce qu'il comprend un conditionnement plastique multicouche 3o tel que défini dans l'une quelconque des revendications 28 à 48, etcaractérisé en ce que la composition pharmaceutique comprend un agent de diagnostic ainsi qu'une fiche d'instructions concernant le mode de diagnostic de ladite pathologie dudit patient. 52. Procédé de fabrication d'un conditionnement multicouche selon l'une des revendications 1 à 48, dans lequel les différentes couches sont obtenues par la technique de coextrusion-soufflage.