Brevet FR2918867A1 — publié le 20090123

L'invention concerne une méthode d'imagerie comprenant l'utilisation combinée d'une technique d'imagerie de diffusion et d'agents de contraste ayant un effet sur la diffusion de l'eau d'une zone d'intérêt diagnostique. Les agents de contraste sont notamment des produits particules d'oxydes de fer, et plus particulièrement des nanoparticules superparamagnétiques (USPIO), ou d'autres agents de contraste appropriés. On connaît déjà l'imagerie de diffusion de l'eau pour le diagnostique de zones présentant une différence de signal par cette imagerie entre une zone saine et une zone pathologique, notamment une zone tumorale. Par l'imagerie de diffusion, au niveau d'un tissu, on mesure une diminution du signal : du fait de l'exposition au champ magnétique, l'eau diffusant dans les gradients de champ perd de son signal ; on observe ainsi un hyposignal. Cette imagerie est utilisée dans l'art antérieur pour distinguer une zone tumorales dans lesquelles la diffusion de l'eau est différente d'une zone saine. Plus précisément, dans une zone tumorale, la cellularité (le nombre de cellules rapporté au volume / la densité) accrue s'accompagne d'une diffusion réduite des molécules d'eau. Pour un temps de diffusion donné, la distance de diffusion est diminuée (ainsi que le signal IRM associé qui correspond à une mesure des déplacements d'eau). Ainsi, par imagerie de diffusion, le signal diminue moins dans une zone tumorale que dans une zone saine. Au niveau d'un ganglion métastatique par exemple, on observe ainsi en principe un 25 hyposignal fort dans un ganglion sain et un hyposignal modéré dans un ganglion métastatique. Toutefois, une telle imagerie de diffusion seule n'est pas toujours suffisante pour un diagnostique totalement satisfaisant d'une pathologie cancéreuse. C'est le cas en particulier lorsque la cellularité ne s'accompagne pas nécessairement d'un état ou 30 d'un risque pathologique réel, d'où des difficultés pour distinguer par exemple une tumeur maligne, d'une tumeur également sensible à la diffusion mais bénigne. Le besoin demeure donc d'une imagerie plus précise permettant de confirmer l'état non pathologique d'un ganglion. Il existe par ailleurs des techniques d'imagerie faisant appel à des agents de contraste spécialement destinés à distinguer des zones tumorales et des zones saines. Un très grand nombre d'agents de contraste ont été décrits comprenant une partie de signal telle qu'un chélate de métal paramagnétique ou de radionucléide et une partie de reconnaissance spécifique d'une zone pathologique en particulier d'une zone tumorale. Ces parties reconnaissance sont souvent des molécules marqueurs capables de reconnaître un ligand sur-exprimé dans une zone tumorale tel qu'un récepteur cellulaire. L'imagerie est typiquement en IRM une imagerie de type Ti. D'autres agents de contraste sont connus en imagerie IRM de type T2/T2*, tels que des particules superparamagnétiques en particulier d'oxydes de fer recouvertes d'un polymère saccharidique, couramment désignées USPIO (ustra smàll superparamagnétiques iron oxide particles). En particulier, le Sinerem (Combidex ) est très avantageux pour visualiser les ganglions sains : le produit reconnaît spécifiquement les ganglions sains qui comportent des macrophages. Le demandeur a de manière originale combiné l'utilisation d'USPIO et l'imagerie de diffusion de l'eau, et a réussi à obtenir un effet de synergie entre ces deux techniques. Plus précisément, le demandeur a étudié l'utilisation d'USPIO capables, en raison de leurs gradients de champs magnétiques locaux, d'entraîner une augmentation de la diffusion des molécules d'eau dans les zones dans lesquelles ils viennent se localiser spécifiquement (désignée zone de localisation dans la présente demande). Ainsi, le Sinerem étant localisé spécifiquement dans les ganglions sains (dans lesquels sont présents les macrophages), le signal en imagerie de diffusion est encore diminué dans ces ganglions sains, alors qu'il est au contraire en comparaison modérément augmenté dans les ganglions tumoraux. On obtient ainsi un effet combiné particulièrement avantageux : - dans les ganglions sains, le signal dû à la diffusion est encore diminué : l'hyposignal dû au Sinerem s'ajoute à l'hyposignal fort dû à l'imagerie de diffusion (hyposignal renforcé autrement désigné double hyposignal) - dans les ganglions métastatiques tumoraux, l'hypersignal modéré dû au Sinerem vient à l'encontre de l'hyposignal modéré dû à l'imagerie de diffusion. On obtient ainsi un outil d'aide à la décision très utile pour le clinicien, notamment si l'on fait correspondre au double hyposignal la disparition, à l'écran de l'imageur consulté par le clinicien, de la zone contenant le Sinerem . Alors que avant l'application de la séquence d'imagerie de diffusion, à la fois les ganglions sains et les ganglions tumoraux sont visibles à l'écran, lorsque l'on applique la séquence d'imagerie de diffusion, les ganglions sains disparaissent de l'écran contrairement aux ganglions tumoraux. Cette technique est particulièrement avantageuse dans la cas d'une imagerie DWIBS du corps entier pour le diagnostique de certains cancers tels que le cancer de la prostate. Le DWIBS (Diffusion whole body imaging ; méthode décrite notamment dans Takahara,T, et al DWIBS Radiat.Med., 2004, 22(4) :275-282, comprenant la suppression du signal associé aux graisses, incorporé par référence pour l'application de la présente invention), avantageux pour la visualisation de zones d'intérêt dans le corps entier, est particulièrement intéressant par exemple pour imager les métastases cancéreuses. Cette combinaison entre l'imagerie de diffusion et l'USPIO est particulièrement avantageuse aussi pour une imagerie de diffusion non DWIBS, en particulier pour étudier des tissus capables d'être ciblés par l'USPIO et qui ont une assez forte cellularité. Dans de tels tissus ayant naturellement une diffusion faible, et pour lesquels l'imagerie de diffusion sans USPIO n'est pas totalement satisfaisante, l'utilisation combinée de l'USPIO avec l'imagerie de diffusion permet d'améliorer nettement le diagnostique en augmentant l'hyposignal dû à la diffusion plus forte dans l'organe sain. La combinaison diffusion et USPIO présente ainsi un double avantage : une amélioration de la spécificité (distinction sain/tumoral), et de la sensibilité (meilleure sensibilité que l'imagerie de diffusion seule, ce qui permet de détecter une tumeur plus petite notamment). L'invention concerne ainsi selon un premier aspect une méthode d'imagerie de diffusion de l'eau en Imagerie par Résonance Magnétique dans une zone d'intérêt diagnostique, comprenant en combinaison : - l'administration d'un produit de contraste capable de modifier/diminuer la diffusion de l'eau dans la zone de localisation spécifique dudit produit, ladite zone de localisation étant incluse dans ladite zone d'intérêt - l'application d'une séquence d'imagerie de diffusion de l'eau à la zone d'intérêt le signal associé à la modification de diffusion étant significativement différent entre la zone de localisation spécifique (tel que des ganglions métastatiques) et l'ensemble de la zone d'intérêt (par exemple le corps humain ou une partie du corps humain). Le signal est typiquement mesuré à partir des valeurs représentatives de la diffusion de l'eau dans la zone d'intérêt et est avantageusement un hyposignal. L'hyposignal est typiquement associé à un Coefficient Apparent de Diffusion (ADC), en relation avec la densité de cellules et/ou la viscosité. L'invention concerne aussi l'application d'une séquence de diffusion de l'eau (pour une méthode d'imagerie) s'accompagnant d'un hyposignal dans une zone d'intérêt diagnostique, comprenant en outre : -l'administration d'un produit de contraste capable de modifier la diffusion de l'eau spécifiquement dans une partie de la dite zone d'intérêt, plus spécialement uniquement dans la zone de localisation spécifique du produit - la lecture des images dans la zone d'intérêt, l'hyposignal étant significativement et spécifiquement renforcée uniquement dans la zone de localisation. Selon une réalisation avantageuse, la méthode comprend l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagne d'un hyposignal dans une zone d'intérêt diagnostique, l'imagerie de diffusion fournissant un hyposignal fort dans une partie/zone à faible cellularité, et un hyposignal modéré dans une partie/zone à forte cellularité, et comprend en outre l'administration d'un produit de contraste capable d'atteindre et de modifier la diffusion de l'eau spécifiquement dans la zone à faible cellularité, l'hyposignal étant renforcé uniquement et spécifiquement dans la zone à faible cellularité. Avantageusement la partie/zone à faible cellularité est une zone saine telle qu'un ganglion sain et la partie à forte cellularité est une zone pathologique telle qu'un ganglion métastatique, la présence du produit de contraste diminuant significativement le signal dans la partie saine par rapport à la partie pathologique de la zone d'intérêt. Typiquement la zone d'intérêt comprend une zone à risque tumoral. Il s'agit par exemple du corps humain entier ou d'une partie du corps humain étudiée et comprenant les ganglions lymphatiques suspectés d'être métastatiques (ganglions sentinelles en particulier). Selon une réalisation l'invention concerne aussi une méthode d'imagerie de diagnostique par IRM telle que décrite précédemment dans laquelle la zone d'intérêt présente une forte cellularité même si elle est non pathologique, la localisation spécifique du produit de contraste permettant de localiser grâce à l'hyposignal supplémentaire la partie saine de la zone d'intérêt. La zone d'intérêt est alors typiquement un organe à forte cellularité. Pour les méthodes énoncées ci-dessus, le produit de contraste est avantageusement un produit superparamégnétique, tel qu'un USPIO (ultra small superparamagnetic iron oxide), notamment une nanoparticule d'oxyde de fer recouverte d'un polysaccharide ou d'un carbohydrate. Le polysaccharide est par exemple le dextran ou l'amidon, ou tout dérivé du dextran, notamment carboxydextran, carboxyalkyle dextran, le cas échéant greffé de groupements dérivés polyéthylène glycols. Le produit de contraste est par exemple le Sinerem, le VSOP, le NC100150. Le produit de contraste est par exemple un chélate d'ion de métal paramagnétique. La séquence d'imagerie de diffusion est typiquement une séquence d'imagerie DWI ou DWIBS. Avantageusement la méthode (technique) d'imagerie est combinée à l'administration d'un produit thérapeutique, de manière à mesurer l'efficacité ou à réaliser le suivi diagnostique d'un traitement thérapeutique (produits déjà connus ou candidats médicaments en particulier anti-tumoraux ou anti-inflammatoires). L'imagerie de diffusion aidera à encore mieux caractériser des zones pathologiques, à en suivre l'évolution physiologique pour obtenir une imagerie fonctionnelle plus précise, en particulier le stade de progression tumorale. Elle aidera aussi à suivre l'efficacité d'un traitement thérapeutique au niveau de zones dans lesquelles l'agent de contraste utilisé sera utilisé, et donc en particulier des traitements antitumoraux.. Parmi les particules d'oxyde de fer appropriées, on citera notamment des particules recouvertes d'un revêtement de type polysaccharide choisi parmi les dextrans ou dérivés, dans la mesure où ils ont l'impact expliqué plus haut sur la diffusion des molécules d'eau. Les dérivés de dextrans peuvent contenir au moins un groupe acide, ou plusieurs groupes fonctionnels comprenant des atomes O, N, S, P. On pourra notamment utiliser des carboxy ou polycarboxy dextrans. On pourra aussi utiliser comme revêtement des revêtements décrits dans Chemical Reviews, 2004, vol 104,n 9, 3893-3946, en particulier cités dans les tableaux 9 à 12, et notamment ceux couvrant des oxydes de fer. Les particules superparamagnétiques utilisables sont avantageusement de très petites particules de ferrite, dont notamment de magnétite (Fe304), de maghémite(y-Fe203) et autres composés minéraux magnétiques d'éléments de transition, de taille inférieure à environ 100-150nm. Selon une réalisation, on utilise des dérivés carboxyliques de polysaccharides tels que des dérivés carboxydextran et carboxylalkyldextran (réduit ou non réduit), tels que carboxyméthylique, carboxyéthylique, carboxypropylique. Ce revêtement des particules magnétiques est destiné à obtenir une stabilité des solutions colloïdales de particules magnétiques, encore dénommées ferrofluides, en milieu physiologique. Les synthèses permettant d'aboutir à ce type de particules sont connues, par exemple décrites dans Robert S. Molday and D. Mackenzie ; J. of Immunological Methods (1982), 52, p 353-367) ou Chem. Commun 2003,927-937. De telles particules recouvertes sont décrites par exemple dans les documents EP 656 368, WO 98/05430, EP 450 092. Parmi les particules utilisables, recouvertes d'un revêtement de dérivés polymériques ou non polymériques, on citera : le Sinerem (Combidex), des uspio recouvertes de carboxyméthyl dextran réduit ou non réduit ayant un taux de carboxyalkylation de l'ordre de 100 à 1500 micromoles par gramme de polysaccharide obtenues après stérilisation, le SHU 555A (RESOVIST, revêtement à base de carboxydextran, décrit notamment dans Radiology, 2001, vol 221,237-243), le SHU555C (SUPRAVIST), le NC100150 (revêtement d'amidon décrit notamment dans Magn. Res. Mat in Physics, Biology and Medicine, 1999,8 : 207-213), le VSOP (revêtement à base de citrate décrit notamment dans Prog Colloid Polym Sei, 1996,100 : 212-216, et Journ. magn. res. imag, 2000,12: 905-911, EP 888 545), les particules de type MION et CLIO, les ADMS, ainsi que les dérivés perfectionnés de ces différents composés encore au stade pré-clinique. On citera aussi des USPIO décrits dans des brevets publiés depuis 2003. On pourra aussi utiliser comme revêtement des macromolécules telles que des protéines comme l'albumine ou des polymères de synthèse comme les méthacrylates et les organosilanes, des galactanes [Josephson L., Groman E. V., Menz E. et al ; Magnetic Resonance Imaging 8 ; 616-637 ; 1990], de l'amidon [Fahlvik A. K., Holtz E., Schroder U. et al ; Invest. Radiol. 25 ; 793-797 ; 1990], des glycosaminoglycanes [Pfefferer D,Schimpfky C., Lawaczeck R. ; SMRM--Book of abstracts 773 ; 1993]. On pourra aussi utiliser comme revêtement des branches PEG et aminoalcool. Le diamètre hydrodynamique de la structure de base des USPIO/SPIO utilisées en solution est typiquement compris entre 2 et 500 nm, de préférence 2 à 50 nm. Les relaxivités rl et r2 d'un produit de contraste magnétique donnent la mesure de son efficacité magnétique et permettent d'apprécier son influence sur le signal enregistré. La relaxivité ri des particules utilisables dans le cadre de la présente invention est avantageusement de l'ordre de 10 à 50 mMol-ls-1 et leur relaxivité r2 de l'ordre de 20 à 400 mMol-ls-1, à 20 MHz. La teneur en fer de la particule (% en poids) est de l'ordre de 20 à 60%, typiquement de 30 à 50%. Les USPIO/SPIO selon la présente invention sont typiquement utilisées à une dose de 0,1 mol/kg à 10 mmol/kg en métal, de préférence de 1 mmol/kg à 5 mmol/kg, par injection ou perfusion dans une artère ou une veine. Les USPIO/SPIO sont typiquement sous forme de solutions colloïdales stables (ou de suspensions de particules stabilisées) et peuvent être formulées sous forme de poudres lyophilisées à associer à un solvant approprié. Leur voie d'administration est connue de l'homme du métier, typiquement intraveineuse, mais aussi en application locale (carcinome mammaire par exemple). Les compositions de l'invention sont préférablement administrées par voie parentérale, par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, l'administration sous forme d'une injection intraveineuse étant particulièrement préférée. Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent par exemple sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée ou contrôlée. Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent par exemple sous la forme de lyophilisats prêts à être reconstitués ou de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons ou seringues pré-remplies, pour perfusion veineuse lente ou injection intraveineuse en bolus. La solubilité aqueuse et la faible osmolalité des particules de l'invention permettent de préparer des solutions aqueuses isotoniques, de forte concentration et de viscosité acceptable pour l'injection. Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange des particules magnétiques avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateurs, des agents solubilisants, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses ou de lyophilisats prêts à être reconstitués dans un véhicule stérile pharmaceutiquement acceptable. Les doses unitaires seront fonction de la composition des particules magnétiques, de la voie d'administration, du type de diagnostic à établir, ainsi que du patient. Les doses unitaires seront en général de 1-10 mmol de fer pour un homme de taille moyenne (75 kg). Parmi les adjuvants pharmaceutiques on pourra citer des agents conservateurs, stabilisateurs de pH, des antioxydants. Pour l'imagerie selon l'invention, on utilisera selon d'autres réalisations, non plus des nanoparticules, mais des agents de contraste tels que des chélates de métal paramagnétiques, notamment tout chélate connu de l'homme du métier. On citera notamment les chélates linéaires suivants EDTA, DTPA diéthylènetriaminopentaacétique acide, N-[2-[bis(carboxyméthyl)amino]-3-(4- ethoxyphenyl)propyl] -N-[2-{bis(carboxyméthyl)amino] éthyle] -L-glycine (EOBDTPA), N,N-bis[2-[bis(carboxyméthyl)amino]éthyle]-L-glutamique acide (DTPAGLU), N,N-bis[2-[bis(carboxyméthyl)amino]éthyle]-L-lysine (DTPA-LYS), des dérivés mono- ou bis-amide du DTPA, tels que N,N-bis[2-[carboxyméthyl[(méthylcarbamoyl)méthyle]amino]éthyle] glycine (DTPA-BMA), 4-carboxy-5,8,1 1-tri s(carboxyméthyl)- 1 -phenyl-2-oxa-5 , 8,1 1-triazatridecan-13-oic acide (BOPTA), On pourra utiliser notamment des chélates macrocycliques parmi : 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraacetic acide (DOTA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetic acide (DO3A), 10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetic acide (HPDO3A) 2-methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraacetic acide (MCTA), ( alpha , alpha', alpha ", alpha "')-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7,10-tetraacetic acide (DOTMA), 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6, 9-triacetic acide (PCTA). On pourra aussi utiliser des dérivés dans lesquels un ou plusieurs groupes carboxyliques sont sous forme d'un sel, ester, amide correspondant ; ou un 2918867 ' composé correspondant dans lequel un ou plusieurs groupes carboxyliques sont remplacés par un groupe phosphonique et/ou phosphinique tel que 4-carboxy-5,11-bis(carboxyméthyl)-1-phényl-12-[(phénylméthoxy)méthyl]-8(phosphonométhyl)-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oic acide, N,N'-[(phosphonométhylimino)di-2,1- 5 ethanediyl]bis[N-(carboxyméthyl)glycine], N,N'-[(phosphonométhylimino)di-2,1-ethanediyl]bis[N-(phosphonométhyl) glycine], N,N'-[(phosphinométhylimino)di-2,1-ethanediyl]bis[N-(carboxyméthyl) glycine], 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis[méthylen (méthylphosphonique)]acide, or 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis[méthylen (méthylphosphinique)] acide. 10 On peut aussi utiliser un chélate parmi : DOTA gadofluorines, DO3A, HPDO3A, TETA, TRITA, HETA, DOTA-NHS, M4DOTA, M4DO3A, PCTA et leurs dérivés 2-benzyl-DOTA,alpha- (2-phenethyl) 1,4,7,10 tetraazacyclododecane-1-acetic-4,7,10-tris (méthylacétique) acide, 2benzylcyclohexyldiethylenetri aminepentaacetic acide, 2-benzyl-6methyl-DTPA, 6,6"-bis 15 [N, N, N", N"tétra (carboxyméthyl)aminométhyl)-4'- (3-amino-4-methoxyphenyl)-2,2' : 6', 2"-terpyridine, N,N'-bis-(pyridoxal-5-phosphate) éthylènediamine- N, N'-diacétique acide (DPDP) et éthylènedinitrilotétrakis (méthylphosphonic) acide (EDTP). De manière plus large, le ou les chélates formant l'entité signal pourront répondre à 20 la formule du document WO01/60416. E2 Ea"' 10 E' Ez E E7 \Az.' "-A-- \A." \A7 \E3 \E6 ~Ee A3 A' A4 A5 E5 'ùE' E4 Az/E6ùA6 E6`A! Éz 8/ \ 2 3 A E'-A\ i E ~A3i E A3 E3 A4 A5 E'ùA' / A' A'--E\ z A De manière plus précise, on utilisera comme méthode d'imagerie de diffusion une méthode appropriée, telle que des méthodes capables d'établir le coefficient apparent de diffusion, en appliquant un gradient de déplacement (MPG) avant et après une impulsion à 180 . La valeur MPG est représentée par la valeur b (s/mm2), fonction de la valeur et de la durée de l'impulsion MPG. On utilise par exemple une technique DWI avec écho de spin (HASTE, FASE, ...), avec un nombre accru d'excitations NEX, ou une technique d'imagerie parallèle SENSE (sensitive encoding) permettant d'utiliser des valeurs b élevées. On rappelle que les techniques DWI peuvent être utilisées avec une acquisition avec respiration contrôlée (surtout pour le DWI sur une zone définie : épaisseur de coupe de l'ordre de 5 à 10 mm avec un NEX de l'ordre de 2, et une suppression de graisse par CHESS), ou avec respiration libre (par exemple pour des zones étudiées assez étendues avec une haute résolution souhaitée ; épaisseur de coupe inférieure ou égale à 5 mm, NEX de l'ordre de 5 à 8 ; avec utilisation le cas échéant de STIR). Le cas échéant on utilisera des techniques MPR, MIP, VR. L'utilisation d'agents de contraste sera avantageuse notamment dans le cas où l'imagerie DWI seule (même avec des valeurs de b élevées) n'est pas totalement satisfaisante, par exemple dans des zones biologiques du thorax/abdomen avec volume d'air élevé, des zones influencées par la mobilité cardiaque, des zones de lésions avec courtes valeurs de T2 ou de T1, des zones dont l'étude est gênée par la respiration libre ou le mouvement ou les flux de liquides physiologiques, des zones inflammatoires riches en macrophages telles que des zones ganglionnaires. REVENDICATIONS 1. Méthode d'imagerie de diffusion de l'eau en Imagerie par Résonance Magnétique dans une zone d'intérêt diagnostique, caractérisée en ce qu'elle comprend en combinaison : - l'administration d'un produit de contraste capable de modifier/diminuer la diffusion de l'eau dans la zone de localisation spécifique dudit produit, ladite zone de localisation étant incluse dans ladite zone d'intérêt - l'application d'une séquence d'imagerie de diffusion de l'eau à la zone d'intérêt le signal associé à la modification de diffusion étant significativement différent entre la zone de localisation spécifique et l'ensemble de la zone d'intérêt. 2. Méthode selon la revendication 1 dans laquelle le signal mesuré à partir des valeurs représentatives de la diffusion de l'eau dans la zone d'intérêt est un hyposignal. 3. Méthode selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle l'hyposignal est associé à un Coefficient Apparent de Diffusion (ADC), en relation avec la densité de cellules et/ou la viscosité. 4. Méthode d'imagerie de diagnostique par IRM selon la revendication 1, comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagnant d'un hyposignal dans une zone d'intérêt diagnostique, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre : - l'administration d'un produit de contraste capable de modifier la diffusion de l'eau spécifiquement dans une partie de la dite zone d'intérêt, plus spécialement uniquement dans la zone de localisation spécifique du produit - la lecture des images dans la zone d'intérêt, l'hyposignal étant significativement et spécifiquement renforcée uniquement dans la zone de localisation. 5. Méthode d'imagerie de diagnostique par IRM selon la revendication 4 comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagnant d'un hyposignal dans une zone d'intérêt diagnostique, l'imagerie de diffusion fournissant un hyposignal fort dans une partie/zone à faible cellularité, et un hyposignal modéré dans une partie/zone à forte cellularité, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre l'administration d'un produit de contraste capable d'atteindre et de modifier la diffusion de l'eau spécifiquement dans la zone à faible cellularité, l'hyposignal étant renforcé uniquement et spécifiquement dans la zone à faible cellularité. 6. Méthode selon la revendication 5 dans laquelle la partie à faible cellularité est une zone saine telle qu'un ganglion sain et la partie à forte cellularité est une zone pathologique telle qu'un ganglion métastatique, la présence du produit de contraste diminuant significativement le signal dans la partie saine par rapport à la partie pathologique de la zone d'intérêt. 7. Méthode selon la revendication 5 ou 6 dans laquelle la zone d'intérêt comprend une zone à risque tumoral. 8. Méthode selon la revendication 5 ou 6 dans laquelle la zone d'intérêt comprend les ganglions sentinelles. 9. Méthode d'imagerie de diagnostique par IRM selon la revendication 1 à 4 caractérisée en ce que la zone d'intérêt présente une forte cellularité même si elle est non pathologique, la localisation spécifique du produit de contraste permettant de localiser grâce à l'hyposignal supplémentaire la partie saine de la zone d'intérêt. 10. Méthode selon la revendication 9 dans laquelle la zone d'intérêt est un organe à forte cellularité.30 11. Méthode selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le produit de contraste est un produit superparamagnétique. 12. Méthode selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le produit de contraste est un USPIO (ultra small superparamagnetic iron oxide), notamment une nanoparticule d'oxyde de fer recouverte d'un polysaccharide ou d'un carbohydrate. 13. Méthode selon la revendication 12 dans laquelle le polysaccharide est le dextran ou l'amidon, ou tout dérivé du dextran, notamment carboxydextran, carboxyalkyle dextran, le cas échéant greffé de groupements dérivés polyéthylène glycols. 14. Méthode selon la revendication 8 dans laquelle le produit de contraste est le Sinerem, le VSOP, le NC100150. 15. Méthode selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le produit de contraste est un chélate d'ion de métal paramagnétique. 16. Méthode selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la séquence d'imagerie de diffusion est une séquence d'imagerie DWI ou DWIBS. 17. Méthode selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle est combinée à l'administration d'un produit thérapeutique, de manière à mesurer l'efficacité ou à réaliser le suivi diagnostique d'un traitement thérapeutique.