Brevet FR2916635A1 — publié le 20081205

DESCRIPTION DOMAINE TECHNIQUE La présente invention a pour objet des formulations solides pour l'administration, par voie parentérale, d' actif(s) , tels que des médicaments et/ou des compléments nutritionnels et/ou des substances désignées sous le terme d' actif(s) , sous forme d'un film destiné à être dissout et/ou dispersé dans un produit liquide, plus ou moins visqueux, approprié à la voie parentérale. ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE L'administration des médicaments par voie parentérale présente des avantages uniques : • adaptation et précision de la dose administrée, • nombreux dispositifs permettant l'auto administration, • seule voie d'administration à l'heure actuelle pour de nombreux médicaments non absorbés par voie orale. Du fait de l'instabilité de nombreuses substances destinées à la voie parentérale dans des solutions ou des suspensions aqueuses, elles ne peuvent pas être administrées avec les dispositifs classiques. Il s'agit en particulier des nouveaux médicaments issus des biotechnologies. C'est une caractéristique de la présente invention de fournir des formulations qui peuvent être utilisées en particulier pour l'envoi, le stockage et l'utilisation à température ambiante de préparations instables. Les seules formulations existantes sont constituées de poudres lyophilisées ou non à reprendre par un liquide approprié pour la voie parentérale contenu dans un flacon ou une seringue pré remplie à une ou deux chambres. Les formulations selon l'invention, outre qu'elles soient nouvelles pour l'administration d EXPOSE DE L'INVENTION La présente invention concerne des formulations solides, nouvelles pour 15 l'administration d' Selon une première caractéristique, les formulations solides comportent au moins un film monocouche contenant le ou les actif(s) , le ou les polymères (ou copolymères) filmogènes et éventuellement des excipients et/ou des adjuvants nécessaires à la formulation (pour la fabrication, la présentation, la dissolution rapide, la stabilité, l'adhésion des films entre eux...). Pour la réalisation des films, les polymères et/ou copolymères (obtenus par réaction des polymères cités en différentes proportions), de type filmogène, suivants peuvent être utilisés (en solution et/ou dispersion dans les solvants appropriés), seuls ou mélangés pour réaliser des films plus ou moins solubles ou insolubles dans les produits liquides, plus ou moins visqueux, et sans que cette liste ne soit limitative: acétate de polyvinyl, acryliques et dérivés, alcool polyvinylique, cellulose et dérivés (acétophtalate de cellulose, carboxyméthylcellulose sodique, éthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose, méthylcellulose, méthylhydroxyéthylcellulose, méthylhydroxypropylcellulose), chlorure de polyvinyl, éthylènevinylacétate (EVA), fluorocarbones, glycérol, polyesters, polyoléfines, polyéthers, polyéthylènes, polyamides, polyéthylène glycols, polyimides, polymères naturels (gélatine, gomme arabique, alginates, amidons et dérivés, gomme adragante, carraghénates, chitosanes), polysiloxanes, polypropylène, polyuréthanes, polyvinylpyrrolidone et dérivés tels que les copolymères de vinyl pyrrolidone et d'acétate de vinyle, propylène glycol, copolymère de poly(méthyl vinyl ether/anhydride maléique). Les différents excipients, polymères ou copolymères sont mélangés puis selon les technologies classiques de fabrication des films, mis en films d'épaisseur de 5 gm à 3 cm. Le séchage des films est réalisé à la chaleur (de préférence entre 30 C et 100 C) et/ou grâce à des rampes infrarouges et/ou grâce à l'utilisation de micro-ondes. La stérilisation est assurée soit par une garantie de l'asepsie aux différentes phases du procédé de fabrication, soit par gamma stérilisation finale, de préférence à 25 kGy. En plus des polymères et/ou copolymères filmogènes, des excipients et/ou des adjuvants peuvent être ajoutés. Il s'agit d'agents solubilisants, des émulsionnants, des agents de texture, tels que les excipients suivants, sans que cette liste ne soit limitative : acides gras et dérivés, alcools gras et dérivés, glycérides polyglycolisés saturés ou insaturés, N-methyl-2- pyrrolidone, agents émulsionnants (tels que esters et esters polyoxyéthylénés de sorbitan, oléates, lécithines d'origine animale ou végétale, huile de ricin polyoxyéthylénée, sucro esters, esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, esters d'acides gras et de glycérol, esters d'acides gras et de propylène glycol, acides biliaires et leurs sels), diéthylène glycol monoéthyl éther, diméthylisosorbide, phospholipides, polycarbophiles (tels que notamment ceux commercialisés sous les noms de "CARBOPOL" par BFGoodrich), huiles végétales ou minérales injectables, carbohydrates, cyclodextrines et dérivés, acides et bases pour ajustement du pH. Selon une seconde caractéristique de l'invention il est possible de superposer différents films de formulations identiques et/ou différentes, contenant ou ne contenant pas d' actif(s) , de manière à réaliser des films complexes par enduction(s) et/ou coulage(s) successifs : films multicouches ou multi lamellaires. Selon cette caractéristique il est possible de formuler des actif(s) incompatibles. Selon une troisième caractéristique de l'invention, les systèmes formulés (formulations solides sous forme de film) sont découpés de manière à obtenir des unités. Avant découpage, les systèmes peuvent avoir subi une opération tel que le pliage, l'enroulement..., sans que cette liste d'opérations ne soit limitative, de manière à réaliser des systèmes adaptés au besoin. Il peut ainsi, à titre d'illustration, être produit des disques (ou autres formes telles que : ovales, carrés ou rectangles de dimensions variables), ou des systèmes enroulés puis découpés en unités, ou des systèmes pliés par exemple parallélépipédiques ou cubiques. Selon une quatrième caractéristique de l'invention, les unités obtenues selon les procédés décrits dans la troisième caractéristique sont placées telles quelles dans un conditionnement primaire adapté à l'usage parentéral, tel que flacon, seringue pré remplie à une ou plusieurs chambres, poches, ampoules, capsules...Plusieurs unités de formulations, identiques et/ou différentes, peuvent être placées dans un même conditionnement primaire. Les classes de principes actifs qui peuvent être contenus dans les formulations objets de la présente invention sont les suivantes, sans que cette liste ne soit limitative ou exhaustive: anti-inflammatoires et analgésiques, tels que par exemple corticoides, morphiniques, indométhacine, ibuprofène, diclofénac, ténoxicam ou piroxicam, antiseptiques, vasodilatateurs tels que nitroglycérine ou isosorbide dinitrate, antiasthmatiques, antibactériens, antibiotiques, cardiotoniques, anesthésiques tel que la lidocaine, anti-angineux, anti-arhythmiques, antihypertenseurs, anti-aggrégants plaquettaires, antitussifs et expectorants tel que codéine, antihistaminiques , agonistes dopaminergiques, régulateurs du sommeil tel que mélatonine, agents promoteurs d'hémostase, agents anticoagulants, thrombolytiques, hormones, anti-tumoraux, antimigraineux, antiparkinsoniens, stimulants de la mémoire, antidépresseurs, anxiolytiques, hypnotiques, antidiabétiques, agents anti-obésité, antifongiques, antiviraux, antiulcéreux, anti-diarrhéiques, vitamines. MEILEURE MANIERE DE REALISER L'INVENTION. Dans une première forme de réalisation préférée de l'invention, la formulation solide est 10 introduite dans une seringue à deux compartiments pour être mélangée à un produit liquide, plus ou moins visqueux, simple solvant ou contenant un ou plusieurs actifs , avant libération de ce mélange hors de la seringue ; la formulation solide, après stérilisation, est placée dans le compartiment inférieur de la seringue (le plus proche de l'aiguille), le produit liquide est placé dans le compartiment supérieur. Cette manière de présenter l'invention dans 15 une seringue pré remplie à deux compartiments supprime des manipulations supplémentaires, qui augmentent le temps nécessaire à la préparation de l'injection, ainsi que les risques de contamination pour le patient et pour le manipulateur, du fait que l'aiguille de la seringue va être au contact d'un ou de plusieurs bouchons de flacon avant d'être reliée au site d'injection du patient. De plus, des erreurs de dosage et des pertes en produit actif risquent de se produire 20 lors de la préparation du mélange. MANIERES DE REALISER L'INVENTION. Les EXEMPLES suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. 25 EXEMPLE 1 Agiter 2 g de polyoxyéthylène 400, 0,5 g de polysorbate 80, 10 g de diclofenac de sodium dans 50 g d'eau et 50 g d'ethanol jusqu'à obtention d'une solution limpide. Ajouter lentement à 30 la solution, 3 g d'hydroxyethylcellulose en maintenant l'agitation jusqu'à obtention d'une solution limpide. Etaler la solution sur une feuille de papier Kraft plastifiée de façon à obtenir un film d'une épaisseur de 100 gm. Sécher sous courant d'air chaud à 60 C jusqu'à évaporation des solvants. Retirer le film obtenu du papier Kraft et le découper en unités.5 Stériliser les unités par radiations gamma à 25 kGy. Répartir aseptiquement les unités dans des seringues en verre stériles, de manière à avoir 75 mg de diclofenac de sodium par seringue de 3 ml, obturer par le joint de piston stérile. La solution à injecter est obtenue par ajout de 3 ml du produit liquide stérile injectable suivant: solution aqueuse contenant 10 % d'alcool benzylique v/v, 30 % de propylene glycol v/v, mannitol et hydroxyde de sodium qs pH 7,4. EXEMPLE 2 Ajouter lentement et sous agitation à 100 ml d'une solution aqueuse de chlorhydrate de Néfopam à 10 mg/ml , 2,5 g de carboxyméthylcellulose sodique, en maintenant l'agitation jusqu'à obtention d'une solution limpide. Etaler la solution sur une feuille de papier Kraft plastifiée de façon à obtenir un film d'une épaisseur de 300 m. Sécher sous courant d'air chaud à 60 C jusqu'à évaporation du solvant. Retirer le film obtenu du papier Kraft, le découper en unités. Stériliser les unités par radiations gamma à 25 kGy. Répartir aseptiquement les unités en flacons individuels stériles, de manière à avoir 20 mg de chlohydrate de Néfopam par flacon, qui sont dissous par addition de 2 ml de solution tampon phosphate à pH 7,4 stérile, au moment de l'injection. APPLICATION INDUSTRIELLE Les formulations solides, sous forme d'un film ou monocouche ou multicouches ou multi lamellaires, pour l'administration d' actif(s) par voie parentérale, après dissolution dans un produit liquide approprié, selon l'invention, servent en particulier à la formulation de médicaments pour l'industrie pharmaceutique et notamment ceux issus des biotechnologies non absorbés par voie orale, et facilitent l'utilisation d' REVENDICATIONS 1. Formulations solides pour l'administration, par voie parentérale, d' actif(s) , tels que des médicaments et/ou des compléments nutritionnels et/ou des substances désignées sous le terme d' actif(s) , caractérisées par un film destiné à être dissout et/ou dispersé dans un produit liquide, plus ou moins visqueux, approprié à la voie parentérale, le film lui-même étant composé de un ou plusieurs films de façon à être ou mono ou multicouches ou multi lamellaires, l'un au moins de ces films contenant le ou les actif(s) , chacun des films étant obtenu par étalement(s) et/ou coulage(s) dans un moule. 2. Formulations solides selon la revendication 1 caractérisées en ce que le ou les films sont constitués de polymères et/ou de copolymères de type filmogène plus ou moins solubles et/ou dispersibles dans le produit liquide, plus ou moins visqueux, approprié à la voie parentérale. 3. Formulations solides selon la revendication 1 caractérisées en ce que des excipients et/ou des adjuvants peuvent être ajoutés au(x) polymère(s) et/ou copolymère(s) pour obtenir un film constitué d'une formulation gélifiée de type solution, suspension, émulsion, pré-émulsion, microémulsion, pré-microémulsion. 4. Formulations solides selon la revendication 1 caractérisées en ce que des excipients et/ou adjuvants peuvent être ajoutés au(x) polymère(s) et/ou copolymère(s) de manière à ce que le ou les actif(s) soient dispersés, en suspension et/ou en émulsion, et/ou solubilisés dans le film. 5. Formulations solides caractérisées par la superposition de plusieurs formulations solides, chaque formulation solide étant caractérisée par l'une quelconque des revendications 1 à 4, conduisant à la superposition de films de formulations identiques 30 et/ou différentes. 6. Formulations solides selon les revendications 1 à 5 caractérisées par leur présentation sous forme d'unités de formes géométriques variées après l'une quelconque ouplusieurs des opérations suivantes : pliage, enroulement, découpage, sans qu'il y ait de notion d'ordre dans ces opérations. 7. Formulations solides selon la revendication 6 caractérisées en ce qu'elles sont placées, telles quelles dans un système de conditionnement primaire. 8. Formulations solides selon la revendication 7 caractérisées en ce que le système de conditionnement primaire est un conditionnement adapté à l'usage parentéral: un flacon, une seringue pré remplie à un ou plusieurs compartiments, une poche, une ampoule, une capsule. 9. Formulations solides selon les revendications 6 à 8 caractérisées en ce que plusieurs d'entre elles, de même formulation et/ou de formulations différentes, peuvent être placées dans un conditionnement primaire.15