Brevet FR2914857A1 — publié le 20081017

Compositions anti-inflammatoires et leur utilisation en cosmétique et/ou en dermatologie La présente invention se rapporte au domaine des nécessités de la vie et en particulier au domaine des soins du corps. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions destinées à être appliquées sur la peau, les muqueuses ou les phanères et agissant par la voie de l'immunité innée, qui permettent de réguler les réactions de défense des tissus de l'organisme exposés à l'environnement externe et des tissus impliqués dans la fonction immune. Elle a spécifiquement pour objet des compositions topiques contenant de l'asiaticoside et/ou de la phytosphingosine, en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, cosmétiquement ou dermatologiquement acceptables. Ces compositions sont susceptibles de réguler dans les tissus de l'organisme certaines réponses pro-inflammatoires de défense, principalement face à des micro-organismes. Le mécanisme d'action passe par un système de défense présent dans la membrane de nombreuses cellules : les Toll-like receptors (ou récepteurs TLR). 20 Les Toll-like receptors sont des récepteurs cellulaires ayant été conservés chez l'homme au cours de l'évolution. Ils sont homologues du gène Toll de la drosophile (mouche du vinaigre). Les TLR sont définis comme des protéines transmembranaires avec un domaine extracellulaire riche en leucine et une queue intracellulaire. Les TLR sont exprimés de façon prédominante dans les tissus exposés à l'environnement externe (peau, poumons, tube digestif) et dans les tissus impliqués dans la fonction immune (organes lymphoïdes secondaires, ganglions, rate). 30 Ils s'expriment entre autres sur les kératinocytes, les cellules de Langerhans, les cellules dendritiques, les mastocytes, les lymphocytes T régulateurs... Chez l'homme, il existe au moins dix types de TLR. Parmi ceux-ci, les TLR 2, 4, 5, 6 et 10 sont situés dans la membrane cytoplasmique. Les TLR 3, 7, 8 et 9 sont eux situés dans la membrane des endosomes, à l'intérieur de la cellule. 35 Le récepteur TLR 2 est essentiel à la reconnaissance des composants de la paroi des bactéries Gram + (S. aureus, P. acnes) tels que des peptidoglycanes, des acides lipoteichoiques et du Zyrnosan de levures. 40 Le récepteur TLR 3 reconnaît des lipopolysaccharides de bactéries Gram -, TLR 4 reconnaît des doubles brins d'ARN d'origine virale et TLR 5 reconnaît la flagelline bactérienne. 25 Les TLR reconnaissent donc directement des motifs structuraux associés aux micro-organismes pathogènes (PAMP), ils sont ainsi stimulés et induisent la libération : de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, TNF-a), de leukotriènes et d'IL-8 ; -de cytokines effectrices pour diriger la réponse immunitaire adaptative ; de peptides antimicrobiens (défensines) (Mc Inturff et. al., J. Invest. Dermatol. 2005, 125, 1-8). Les TLR génèrent donc la première réponse de défense face aux pathogènes. 10 En outre, dans l'épiderme, les muqueuses et les épithéliums, on trouve un vaste réseau de cellules dendritiques immatures, dénommées cellules de Langerhans. On les appelle aussi cellules sentinelles. Comme les kératinocytes, elles expriment des TLR. Au contact de leurs TLR, les PAMP (pathogen associated microbial patterns) déclenchent leur 15 maturation. Cette insaturation induit la migration des cellules de Langerhans vers le système lymphatique activant la réponse immunitaire adaptative. De ce fait, les cellules de Langerhans font l'interface entre la réponse innée et la réponse adaptative immunitaire. De plus, les TLR sont impliqués dans la pathogenèse des maladies allergiques par activation de la synthèse des leukotriènes pro-inflammatoires par les mastocytes (Marshall et. al., Int. Arch. Allergy Immunol. 2003, 132, 87-97). 25 La présente invention a pour objet des compositions topiques contenant de l'asiaticoside et/ou de la phytosphingosine, en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, cosmétiquement ou dermatologiquement acceptables. Les compositions selon l'invention, par leur action sur les TLR, semblent particulièrement 30 intéressantes pour le traitement de certaines dermatoses inflammatoires. Les deux principes actifs utilisés dans les compositions selon l'invention ont des propriétés biologiques déjà connues : 35 - L'asiaticoside est un trisaccharide isolé et purifié de Centella asiatica, correspondant à la formule (I) : 20 HO (I) On connaît à l'asiaticoside des propriétés cicatrisantes, anti-irritantes, une action antibactérienne et une action sur la régulation et la stimulation de la synthèse des collagènes I et III par les fibroblastes. En revanche, aucune activité liée aux TLR n'était connue. La phytosphingosine selon l'invention est une molécule issue de biotechnologies, identique à la phytosphingosine naturelle présente dans les dernières couches du stratum corneum. 10 Elle correspond à la formule (II) : OH HO Elle est connue pour son activité antibactérienne sur S. aureus et P. acnes (Bibel DJ, J. Invest. Dermatol. 1992, 98, 269-273 ; Bibel DJ, Clin. Exper. Dermatol. 1995, 20, 395-400) Sa principale action biologique est une action anti-inflammatoire, résultant d'une limitation 15 de la sécrétion d'IL-la. Les compositions selon l'invention, contenant l'association de ces deux principes actifs, ciblent particulièrement les TLR 2, qui sont notamment impliqués dans la reconnaissance des bactéries Gram +, des levures et des virus. La reconnaissance de ces micro-organismes 20 sur les TLR 2 induit au sein des tissus : - la libération de cytokines û chemokines pro-inflammatoires ; l'activation de cellules dendritiques et du système lymphatique. Les travaux effectués par la société Demanderesse ont montré que la phytosphingosine et l'asiaticoside dans les compositions selon l'invention permettent d'inhiber la libération de cytokine IL-8, en grande partie par la voie du récepteur TLR 2, sur des échantillons de tissu cutané stimulés par un extrait de Propionibacterium acnes, un extrait de Staphylococcus aureus ou un extrait de Malassezia. Cet effet particulièrement avantageux permet d'envisager des applications pour ces deux principes actifs, pris isolément ou en combinaison, dans le traitement de l'inflammation liée à certaines dermatoses dont la pathogénicité est liée à la présence de micro-organismes, tels que le S. aureus (staphylocoque doré), comme la dermatite atopique ; ou tels que le Propionibacterium acnes (acné polymorphe juvénile) ou les Malassezia sp. (dermite séborrhéique, pityriasis versicolor). Les compositions selon l'invention trouvent également un emploi dans le traitement d'affections à virus comme l'herpès, et d'autres dermatoses exacerbées par la présence de microorganismes, notamment le psoriasis ou par la présence de parasites comme le demodex (rosacée). La concentration en principes actifs peut varier dans de larges proportions. La concentration en asiaticoside peut varier de 10 ppm à 10% du poids total de la composition, et préférentiellement de 0,01 à 5% du poids total de la composition. La concentration en phytosphingosine peut varier de 10 ppm à 20% du poids total de la composition, et préférentiellement de 0,01 à 5% du poids total de la composition. Selon une forme de l'invention, les compositions pourront en outre contenir un ou plusieurs autres principes actifs, choisis parmi les stérols comme le campestérol, le bétasitostérol, le brassicastérol, le stigmastérol, les acides gras polyinsaturés comme l'acide docosahexaénoïque, l'acide eicosapentaénoïque, l'acide gamma-linolénique ou l'acide alpha-linolénique, les hétérosides végétaux comme le madécassoside, ou encore des extraits de plantes médicinales, notamment du genre Vernonia comme la Vernonia sublutea, du genre Kalanchoe comme le Kalanchoe linearifolia ou du genre Sida comme la Sida acuta, ou enfin des extraits d'algues contenant des polysaccharides acides, notamment Laminaria digitata, Ascophyllum nodosum, Asparagopsis armata, Palmaria palmata, Fucus serratus, Enteromorpha compressa. Les compositions selon l'invention se présentent sous une des formes appropriées à l'application sur la peau, les muqueuses ou les phanères, notamment sous forme de crème, de gel, d'émulsion eau dans huile, huile dans eau ou silicones dans eau, de lait, de lotion, de poudre, de solution alcoolisée, glycérolée ou encore d'emplâtre. Une présentation particulièrement appropriée est la forme de crème, fluide ou plus consistante. De même, les émulsions permettent une application aisée.40 Parmi les excipients ou les diluants, on citera particulièrement les agents adoucissants, comme des silicones, des agents épaississants comme les dérivés alkylés ou hydroxyalkylés de la cellulose, les gommes végétales, les polyholosides d'algues, des agents plastifiants, des agents émulsionnants comme des agents tensioactifs ioniques ou non ioniques, des agents conservateurs, des parfums, des colorants, des agents de fluidité ou des produits de charge. Comme véhicules, on désignera particulièrement l'eau, les solvants hydrophiles comme l'éthanol, 1'isopropanol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, l'éther méthylique d'éthylène glycol, ou les dioxolanes comme le méthyl éthyl dioxolane, ou encore le méthylisosorbide, le diméthylsulfoxyde ou le glycérol. L'invention a également pour objet l'utilisation à des fins cosmétiques des compositions selon l'invention, pour lutter contre les effets inesthétiques de l'inflammation de l'épiderme. A cette fin, les compositions selon l'invention seront appliquées sur la peau, les muqueuses ou les phanères en quantité efficace, de préférence à raison de 1 à 3 applications par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple I : Etudes de l'effet régulateur d'actifs sur la sécrétion d'IL-8 induite par des extraits microbiens via le récepteur TLR-2 - Une composition contenant la phytosphingosine seule ( SP ) - Une composition contenant l'asiaticoside seul ( ASTCSD ) ( SP + Une composition contenant la phytosphingosine et l'asiaticoside 1/1 ASTCSD ) - Une composition de référence, contenant de la L-arginine Des expiants de peau humaine sont maintenus en survie sur un milieu de culture. A la surface des expiants, on dépose les actifs à tester ou de l'anticorps Anti TLR-2 et les 35 expiants sont mis en pré-incubation durant 1 heure. Puis, les extraits microbiens sont déposés sur les expiants et les expiants sont mis en incubation : - durant 24 heures pour l'extrait de S. aureus et l'extrait de P. acnes - durant 48 heures pour l'extrait de Malassezia.furfur. 40 Puis l'IL-8 sécrétée dans le milieu par l'expiant est dosée par ELISA. Modèle Les compositions testées sont les suivantes :30 Résultats La figure 1 représente la production basale d'IL-8 des explants en absence et en présence des formules SP , ASTCSD , SP + ASTCSD et L-arginine . En présence de S. aureus Les résultats sont représentés à la figure 2 La phytosphingosine seule à 0,2% réduit la sécrétion d'IL-8 de manière significative par rapport à son excipient et par rapport au témoin non traité. L'asiaticoside seul à 0,1% réduit la sécrétion d'IL-8 de manière significative par rapport à son excipient et par rapport au témoin non traité. L'association phytosphingosine / asiaticoside a un effet légèrement supérieur aux actifs pris isolément. En présence de P. aches Les résultats sont représentés à la figure 3 La phytosphingosine seule à 0,2% réduit la sécrétion d'IL-8 de manière significative par rapport à son excipient et par rapport au témoin non traité. L'asiaticoside seul à 0,1% réduit la sécrétion d'IL-8 de manière significative par rapport à 20 son excipient et par rapport au témoin non traité. L'association phytosphingosine / asiaticoside a un effet équivalent aux actifs pris isolément. En présence de M. fur -ur 25 Les résultats sont représentés à la figure 4 La phytosphingosine seule à 0,2% réduit la sécrétion d'IL-8 de manière significative par rapport au témoin non traité. L'asiaticoside seul à 0,1% réduit la sécrétion d'IL-8 de manière significative par rapport au témoin non traité. 30 Exemple II : Composition anti-inflammatoire Phytosphingosine 0,2% Asiaticoside 0,1% 35 Butylène glycol 25% Polysorbate 1 % Octyldodécanol 49% Eau qsp 100 REVENDICATIONS 1. Compositions cosmétiques ou dermatologiques destinées à l'application topique, 5 caractérisées en ce qu'elles renferment, au titre de principes actifs, de l'asiaticoside et/ou de la phytosphingosine, en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, cosmétiquement ou dermatologiquement acceptables. 2. Compositions cosmétiques ou dermatologiques selon la revendication 1, 10 caractérisées en ce que la quantité d'asiaticoside varie de 10 ppm à 1.0% du poids total de la composition. 3. Compositions cosmétiques ou dermatologiques selon la revendication 1 ou la 15 revendication 2, caractérisées en ce que la quantité d'asiaticoside varie de 0,01 à 5% du poids total de la composition. 4. Compositions cosmétiques ou dermatologiques selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce que la quantité de phytosphingosine varie de 10 20 ppm à 20% du poids total de la composition. 5. Compositions cosmétiques ou dermatologiques selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce que la quantité de phytosphingosine varie de 0,01 à 5% du poids total de la composition. 25 6. Compositions cosmétiques ou dermatologiques selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles renferment en outre un ou plusieurs principes actifs complémentaires, choisis parmi les stérols, les acides gras polyinsaturés, les hétérosides végétaux, des extraits de plantes médicinales et des 30 extraits d'algues contenant des polysaccharides acides. 7. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une des revendications précédentes, pour lutter contre les effets inesthétiques de l'inflammation de l'épiderme, consistant en 1 à 3 applications par jour sur la peau, les muqueuses ou 35 les phanères.