Brevet FR2919862A1 — publié le 20090213

LE SOLVATE DE 3-MÉTHYLBUTAN-I-OL DE RIMONABANT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT. La présente invention a pour objet le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthylpyrazole-3-carboxamide. Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses. Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant le 3-méthylbutan-1-ol dans son réseau cristallin. Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et de 2 molécules de 3-méthylbutan-1-ol 20 (disolvate). Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant. 25 Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec le 3-méthylbutan-l-ol est particulièrement avantageux car le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant constitue un principe actif administrable à l'homme. Par ailleurs, le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans I'(es) étape(s) finale(s) de 30 synthèse du rimonabant. Ainsi, la forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline Il du rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre peut être amélioré et la teneur en principe actif mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui permet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production. La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate de 3-méthylbutan-l-ol de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol, b) on isole le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant ainsi formé. Selon un aspect particulier du procédé selon la présente invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante. De préférence, lie rimonabant sous forme Il, telle que décrite dans WO 2003/040105 éventuellement micronisée, est mis en suspension. De façon particulière, on agite ladite suspension pendant une durée suffisante à la formation dudit solvate. De préférence, l'agitation est maintenue jusqu'à temps que le milieu réactionnel prenne en masse. La durée d'agitation est comprise entre 10 secondes et 1 heure, de préférence entre 1 et 10 minutes. Selon un autre mode de réalisation, il peut être avantageux d'homogénéiser la suspension à température comprise entre 30 C et la température d'ébullition du solvant, de préférence entre 50 et 70 C, plus préférentiellement environ 60 C, puis de refroidir ladite suspension à une température suffisante pour initier et/ou accélérer la cristallisation. Préférentiellement, le refroidissement est effectué par refroidis-sement à température ambiante. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration. De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol. Plus particulièrement, la concentration de la dite suspension est comprise entre 5 et 60% massique, préférentiellement entre 30 et 50% massique et plus préférentiellement environ 45% massique. Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, préférentiellement à température ambiante. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique. La forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre. Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) 15 est établi avec un diffractomètre Siemens D5005 ; source CuKa, = 1,54178A . Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1: Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-l-ol 20 de rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta 11,1 8,0 5,8 15,3 4 7 19,0 4,2 21,0 3,8 23,6 Le diffractogramre correspondant au solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est reproduit dans la figure 1. 25 4 Teneur en 3-méthylbutan-1-ol Thermogravimétrie : L'analyse thermogravimétrique peut être réalisée pour le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant. Analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential Scanning Calorimetry) : L'analyse enthalpique différentielle de la forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant peut être réalisée sur un appareil d'analyse 10 enthalpique différentielle SETARAM DSC141. On mesure le pic de fusion et la différence d'enthalpie de la substance (AH) avant et après la fusion, en Joule par gramme de matière. Le diagramme de l'analyse DSC est représenté à la figure 2. 15 La forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant peut également être caractérisée par son spectre infra-rouge (LR.). La forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. 20 A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée. La présente invention concerne également ledit solvate de rimonabant 25 susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention. Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif ledit solvate de rimonabant selon l'invention. Préférentiellement, ladite composition pharmaceutique se 30 présente sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation dudit solvate de rimonabant pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissernent, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des 5 neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1- ol de rimonabant. 900 mg de rimonabant (forme II micronisée) sont mis en suspension dans 2,0 g de 3-méthylbutan-1-ol (ACROS : 99%) à température ambiante sous agitation. La suspension est homogénéisée à 60 C puis refroidie lentement à 0 C. Le milieu réactionnel cristallise. La phase solide est isolée par filtration sous vide sur un entonnoir filtrant de porosité 3. Le Diagramme RX sur poudre, représenté à la figure 1 (3.000 -30.000 ; pas : 0,040 ; durée 4 s ; température 25 C) fait apparaître un nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant : Pic Angle Angstrom 2-Theta 11,1 8,0 5,8 15,3 4,7 19,0 4,2 21,0 3.8 23,625 L'analyse DSC est représentée à la figure 2. On observe une désolvatation en deux temps. Le thermogramme d'analyse thermique différentielle présente un endotherme à environ 64 C correspondant au premier pic de désolvatation (perte de masse de 17%) et un endotherme complexe de désolvatation (perte de masse de 7%) à environ 95 C. La perte massique totale est de 24,4%. Pour une stoechiométrie 1-2, la perte massique théorique serait de 27,5%. II s'agit donc d'un solvat efflorescent à 2 moles de 3-méthylbutan-l-ol pour une mole de rimonabant. 1.0 15 20 REVENDICATIONS 1. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant. 2. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de disolvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant. 3. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon la revendication 1 ou 2 sous forme cristalline. 4. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par les raies du diffractogrammes de rayons X sur poudre décrites ci-après : Pic Angle Angstrom 2-Theta 11,1 8,0 5,8 15,3 4,7 19,0 4,2 21,0 3, 8 23,6 5. Procédé de préparation du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol, b) on isole le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant ainsi formé. 6. Procédé selon la revendication 5 tel que l'étape a) est réalisée à température ambiante. 8 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6 tel que la suspension préparée a une concentration de 5 à 60% massique de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol. 8. Procédé selon la revendication 5, 6 ou 7, tel que la suspension est maintenue sous agitation. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 tel que le rimonabant mis en suspension est sous forme Il. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9 tel que la suspension est homogénéisée entre 30 C et la température d'ébullition du solvant, puis refroidie. 15 11. Procédé selon la revendication 10 tel que le refroidissement est effectué par refroidissement à température ambiante. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11 tel que le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant formé est isolé par filtration. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 tel que le produit obtenu est séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C. 25 14. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 14. 15. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 3 ou 14. 20 9 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. 17. Utilisation du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 14 pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse.