Brevet FR2912145A1 — publié le 20080808

-1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656). Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'échappement à l'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, présentent des propriétés proapoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un défaut d'apoptose, comme par exemple dans le traitement du cancer. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : (I) dans laquelle : A représente un cycle aromatique ou non contenant 5 ou 6 chaînons, et pouvant contenir 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, étant entendu que le cycle ainsi défini ne peut contenir 2 atomes de soufre ni 2 atomes d'oxygène, - n et n', identiques ou différents, représentent 0, 1 ou 2, avec 0 o X représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, dont un ou deux des atomes de carbone peut(vent) être remplacé(s) par un atome d'oxygène ou un groupement arylène, hétéroarylène ou S02, 4 un des groupements RI ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement de formule (II) : dans laquelle : - Y représente un groupement C=0 ou CH2, -.3- - R5 représente un atome d'hydrogène et dans ce cas R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ùNR7R'7 ou -CH2ùNR7R'7 dans lesquels R7 et R'-,, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, arylthio, hétéroarylthio, hétérocycloalkyle, ou amino non substitué ou substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle, ou R5 et R6 forment avec les deux atomes de carbone qui les portent, un cycle aromatique ou non contenant 5 ou 6 chaînons dont un atome d'azote en para du groupement SO2, et pouvant contenir en plus de l'atome d'azote un autre atome d'azote et/ou un groupement SO2, le cycle ainsi défini étant substitué par un groupement R7 tel que défini précédemment, R4 représente un atome d'halogène ou un groupement NO2, R8, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, où R8 peut prendre toutes les valeurs de R7 tel que défini précédemment, étant entendu que : par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique contenant 5 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote comme les groupements furane, thiophène, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoléine, isoquinoléine, chromane, indole, benzothiophène ou benzofurane, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bicyclique contenant 4 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, les groupements aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène, -.4- - par "arylène" et "hétéroarylène", on entend un groupement aryle et hétéroaryle respectivement tels que définis précédemment, insérés entre deux chaînons de la chaîne alkylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 5 base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... 10 Parrni les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Y représente avantageusement un groupement C=O. La valeur préférée pour n et n' est 1. Le groupement R4 préféré est le groupement NO2. 15 R5 représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène. Le groupement R7 préféré est le groupement 1-(N,N-diméthylamino)-4-(phénylsulfanyl)-butan-3-yle. R'7 représente avantageusement un atome d'hydrogène. Le groupement A préféré est le groupement Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : • le N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [ 1,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phényl sulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nilrobenzènesulfonamide, • le N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro[ 1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino [ 1,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({ (1 R)-3-(diméthylamino)-1-[(phényl sulfanyl)méthyl]propyl } amino)-3-nit robenzènesulfonamide, bistrifluoroacétate, • le N-( {(4aS,R)-3-[(4'-chloro[ 1,1'-biphényl]-3-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino [1 ,2 -a]quinolin- 8 -yl } carbonyl)-3 -nitro-4- { [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino } benzènesulfonamide, • le N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro[ 1,1'-biphényl]-3-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino [1,2 -a ]quinolin-8-yl } c arbonyl)-3 -nitro-4- { [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino}benzènesulfonamide, chlorhydrate, . le N-( {(4aS,R)-3 - [(4'-chloro [ 1,1'-biphényl]-4-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3 -nitro-4- { [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino } benzènesulfonamide, • le N-( {(4aS,R)-3-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-4-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-3 -nitro-4- { [2-(phénylsulfanyl) éthyl]amino}benzènesulfonamide, chlorhydrate, • le N-{[(4aS,R)-3-( [1 , 1 '-b iphényl]-2 -ylméthyl)-2,3,4,4a,5 ,6 -hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl]carbon yl} -4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phényl sulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, -6- ^ le N- { [(4aS,R)-3-([1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl] carbon yl } -4-( { (1 R)-3 -(diméthylamino)- 1 -[(phényl sulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate), ^ le N- { [(4aS,R)-3 -(2 -benzylbenzyl)-2,3 ,4,4a,5 ,6 -hexahydro- 1H-pyrazino [1 ,2 a]quinolin-8-yl]carbonyl}-3-nitro-4-{[2-(phénylsulfanyl)éthyl]amino} benzène sulfonamide, ^ le N- { [(4aS,R)-3 -(2 -benzylbenzyl)-2,3 ,4,4a,5 ,6 -hex ahydro- 1H-pyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl]carbonyl } -3 -nitro-4{ [2-(phénylsulfanyl)éthyl]amino benzène sulfonamide, chlorhydrate, 's le 3-nitro-N-(1(4aS,R)-3-[2-(2-phényléthyl)benzyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4- { [2-(phénylsulfanyl)éthyl]amino } benzènesulfonamide, • le N-( { (4 aS,R)-3- [(4'-chloro [ 1 , 1 '-biphényl]-2 -yl)méthyl]-2,3 ,4,4a,5 ,6 -hexahydro- 1H-p yrazino [1 ,2 -a]quinolin-8-yl } c arbonyl)-3 -nitro-4- { [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino } benzènesulfonamide, ~ le N-( {(4aS,R)-3-[(4'-chloro[ 1 ,1'-biphényl]-2 -yl)méthyl]-2,3 ,4,4a,5,6-hex ahydro- 1H-p yrazino [1 ,2 -a ]quino lin- 8-yl } carbonyl)-3 -nitro-4-[(2-phénoxyéthyl) amino] benzènesulfonamide, ~ le N- { [(4aS,R)3 -( [ 1 , 1 '-biphényl]-2 -ylméthyl)-2,3 ,4,4a,5 ,6 -hex ahydro1H-pyrazino [1 ,2 -a]quinolin-8-yl] carbonyl } -3-nitro-4-[(3-phénylpropyl)amino]benzène sulfonamide, o le 4-[(2-anilinoéthyl)amino]-N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3, 4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino [ 1,2-a]quinolin-8-yl]carbonyl } -3-nitrobenzène sulfonamide, 0 le N- { [(4aS,R)-3 -( [ 1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino [ 1 ,2-a]quinolin-8-yl]carb onyl} -4- { [3 .-(diméthylamino)propyl] [2-(phénylsulfanyl) éthyl] amino } -3 -nitrobenzènesulfonarnide, le N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [ 1 ,2 -a]quinolin-8-yl]carb onyl } -4- { [3 .-(diméthylamino)propyl] [2-(phénylsulfanyl) 30 éthyl] amino } -3 -nitrobenzènesulfonamide, chlorhydrate, ~le N-( {(4aS,R)-3- [(4'-chloro [ 1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino [ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4- { [3 -(diméthylamino)propyl]amino } --.7- 3 -nitrobenzènesulfonamide, • le N-( { (4 aS, R)-3[(4'-chloro [1, 1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)benzène sulfonamide, • le 4-{[(2-aminoéthyl)(2-phényléthyl)amino]méthyl} -N-( {(4aS,R)-3-[(4'-chloro[1,1'- biphényl] -2-yl)méthyl] -2,3 ,4,4a,5 ,6-hex ahydro- 1H-pyrazino [1,2-a]quino lin-8-yl} carbonyl)benzènesulfonamide, • le 4- { [(2-aminoéthyl)(2-phényléthyl)amino]méthyl} -N-( {(4aS,R)-3-[(4'-chloro [1,1'-biphényl] -2-yl)méthyl] -2 ,3 ,4,4 a,5 ,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)benzènesulfonamide tris(tri fluoroacétate), • le N-( {(4aS,R)-3-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-7-yl} carbonyl)-4-( {(1 R)-3-(diméthylamino)-1-[(phényl sulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, • le N- { [(4aS,R)-3-( [1, 1 '-biphényl]-2- ylméthyl)-2 ,3 ,4,4 a,5 ,6-hex ahydro- 1H-pyrazino [ 1,2-a]quinolin-7-yl] carbonyl} -4-( {(1 R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl) méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, • le N- { [2-([1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a] indol-8-yl] carbonyl} -4-( {( 1R)-3 -(diméthylamin o)- 1 -[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, • le N-{[2-([1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a] indol-8-yl] carbonyl} -4-( {(1 R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate), ^ le N-( { 2[(4'-chloro [1, 1 '-biphényl]-2 -yl)méthyl]-1,2,3 ,4-tétrahydro pyrazino[1,2-a] indol-8-yl} carbonyl)-4-( {(1 R)-3-(diméthylamino)-1[(phénylsulfanyl)méthyl] propyl amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, • le N-({2-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-1,2,3,4-tétrahydro pyrazino[1,2-a] indol-8-yl} carbonyl)-4-( { ( 1R) -3 -(diméthylamino)- 1 -[(phénylsulfanyl)méthyl] propyl} amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, bis(chlorhydrate), • le N-({(1OaS,R)-2-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-1,2,3,4,10,1 Oa-hexahydro pyrazino[ 1,2-a]indol-8-yl} carbonyl)-.4-( { ( 1R )-3-(diméthyl amino)- 1 - [(phényl sulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, ^ le N-( {(4aR)-3 -[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]quinolin-8-yl } carbonyl)-4-( {(1 R)-3-(diméthylamino)-1-[(phényl - 8- sulfanyl)méthyl]propyl } amino) -3 -nitrobenzènesulfonami de, • le N-( {(4aR)-3 - [(4'-chloro [ 1 , 1 '-biph ényl]-2 -yl)méthyl]-2,3 ,4,4a,5 ,6-hexahydro- 1H-pyrazino [ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-( { ( 1R)- 3 -(diméthyl amino)- 1 -[(phényl sulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate), • le N-({(4a5)-3-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3(diméthylamino)-1-[(phényl sul fanyl)méthyl]propyl } amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, • le N-( {(4aS)-3 - [(4'-chloro [ 1,1 '-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3 ,4,4a,5 ,6-hexahydro- 1H- pyrazino [ 1,2-a]quinolin-8-yl } carbonyl)-4-( {(1 R)-3-(diméthylamino)-1-[(phényl sulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate), • le N-{[(4aS)-3-([1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [1 ,2 -a ]quinolin-8 -yl]c arbonyl } -4-( {(1 R)-3-(diméthylamino)-1- [(phénylsulfanyl) méthyl]propyl } amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, • le N-{[(4aS)-3-([1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [1 ,2 -a]quinolin-8-yl]c arb onyl } -4-( { ( 1R)3 -(diméthyl amino)- 1 -[(phénylsulfanyl) méthyl]propyl } amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, bis(chlorhydrate), • le N- { [(4aR)-3 -( [ 1, 1 '-biphényl]-2 -ylméthyl)-2,3 ,4,4 a,5 ,6-hex ahydro-1H-pyrazino [ 1 ,2 -a]quino lin- 8-yl]carbonyl } -4-( {( 1R)-3 -(diméthylamino)- 1 -[(phénylsulfanyl) méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, • le N- { [(4aR)-3 -( [ 1 , 1 '-biphényl]-2 -ylméthyl)-2,3 ,4,4a,5 , 6-hex ahydro- 1H-pyrazino [1 ,2 -a ]quino lin- 8-yl] carbonyl} -4-( {(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl) méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, tris(chlorhydrate), • le N- { [(4aS,R)-3 -([ 1,1'-biphényl]-2-ylsulfonyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2 -a]quinolin-8-yl] carbonyl } -3 -nitro-4- { [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino } benzènesulfonamide, • le N-( {(4aS,R)-3-[(4'-chloro[ 1, 1 '-biphényl]-2 -yl)méthyl]-2,3 ,4,4a,5 ,6-hex ahydro- 1H-pyrazino [1 ,2-a]quinolin-8-yl } carbonyl)-4- {(1 R)-3-(diméthylamino)-1-[(phényl sulfanyl)méthyl]propyl} -3 ,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide, • le N-( {(4aS,R)-3-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[ 1 ,2 -a]quinolin-8 -yl } carbonyl)-4- {(1R)-3 -(diméthylamino)- 1 - [(phényl sulfanyl)méthyl]propyl} -4H-1 ,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide. - Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) 5 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) : CY/Y\~Cl dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (IV) : A (IV) ( )n.N( )n' X R3 10 dans laquelle A, X, n, n' et R3, sont tels que définis dans la formule (I), le groupement -Y-Cl étant rattaché en position a ou b du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (III) sur lequel on condense en milieu basique en présence ou non d'un agent de couplage, le composé de formule (V) : H2N2 SO2 R4 15 dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (VI) : (V) 15 -10- Cl CY~Y~NH S02 R4 dans laquelle Cy, Y et R4 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR7R'7 dans laquelle R7 et R'7 sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (lia), cas particulier 5 des composés de formule (I) : NR~R'7 Cy~Y~NH S02 R4 dans laquelle Cy, Y, R4, R7 et R'7 sont tels que définis précédemment, qui peint être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable 10 et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formules (III) et (V) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III') : CY/Y OH (III') dans laquelle Y est tel que défini dans 1[a formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (IV) : -11- b a %'\ A (IV) dans laquelle A, X, R3, n et n' sont tels que définis dans la formule (I), le groupement -Y-OH étant rattaché en position a ou b du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (III') sur lequel on condense en milieu basique en présence d'un agent de couplage, le composé de formule (VII) : R5 R6 H2N~ S02 R4 dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (1) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (III') et (VII) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils possédaient des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des ( R3 (VII) - 12 - cancers. Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio ou radiorésistants, ainsi que dans les hémopathies malignes et le cancer du poumon à petites cellules. Panni :les traitements des cancers envisagés on peut citer, sans s'y limiter, les cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, les leucémies lymphoïdes chroniques, les cancers du colon, de l'oesophage, du foie, les leucémies lymphoblastiques, les lymphomes folliculaires, les mélanomes, les hémopathies malignes, les myélomes, les cancers de l'ovaire, les cancers du poumon non à petites cellules, les cancers de la prostate et les cancers du poumon à petites cellules. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises. Les Préparations et Exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Préparation 1 : Acide (4aS,R)-3-I(4'-chloro[1,1'-biphényll-2-yi)méthyll-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-alquinoline-8-carboxylique, chlorhydrate - 13 - Stade A : 6-Méthoxy-2-quinolinecarbaldéhyde A une solution de 6-méthoxy-2-méthylquinoline (42 g) dans 400 ml du mélange dioxane/H2O (5 %) on ajoute par portions de l'oxyde de sélénium, puis l'ensemble est chauffé à reflux durant une nuit. On laisse refroidir on filtre le métal et on concentre à sec. Le solide marron foncé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Heptane/AcOEt 80/20) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Stade ll : 2-{[(6-Méthoxy-2-quinolinyl)méthyl]amino}éthanol A une suspension du composé obtenu au Stade A (28 g) dans 200 ml de EtOH on ajoute 9,5 ml de 3-aminopropanol et l'ensemble est porté à reflux sous Dean-Stark durant une nuit.. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec puis repris avec un volume de 200 ml de EtOH placé à 0 C, et on ajoute 14 g de NaBH4 par portions. L'ensemble est ensuite chauffé à reflux une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, hydrolysé avec H2O et extrait avec CH2C12. Après séchage sur MgSO4, concentration à sec, on obtient une huile qui cristallise progressivement. Les cristaux sont ensuite triturés dans le diisopropyl ether, filtrés et séchés pour conduire au produit du titre sous la forme de cristaux beiges. Stade C : 2-{[(6-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinolinyl)méthyl]amino}éthanol A une solution du composé obtenu au Stade B (33 g) dans un mélange 50/50 MeOH/KOH 1M (1,21), on ajoute par portions 169 g de nickel de Raney. L'ensemble est ensuite agité à température ambiante une nuit. Le métal est ensuite filtré et le filtrat concentré à sec. Le résidu est ensuite repris avec CH2C12, hydrolysé avec H2O puis extrait plusieurs fois avec CH2C12. Les extraits sont ensuite regroupés, séchés sur MgSO4, filtrés et concentrés à sec. Les cristaux obtenus sont triturés dans le diisopropyl ether, filtrés et séchés pour conduire au produit du titre sous la forme de cristaux blancs. Stade I) : (4aS,R)-8-Méthoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-alquinoline - 14 - A une suspension du composé obtenu au Stade C (10 g) dans 200 ml d'o-xylène, on ajoute P2O5 (18 g). L'ensemble est ensuite chauffé à 150 C une nuit. On laisse refroidir, on concentre à sec puis on hydrolyse lentement à froid avec H2O, puis on ajoute lentement à froid NaOH 5N et l'ensemble est agité à température ambiante 30 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite extrait plusieurs fois avec CH2C12, séché sur MgSO4 et concentré à sec. On obtient une huile brune correspondant au produit du titre qui est utilisée directement sans purification pour l'étape suivante. Stade E : (4aS,R)-3-Benzyl-8-méthoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a] quinoline Le composé obtenu au Stade D (7 g) est solubilisé dans 100 ml de DMF, puis on ajoute successivement 8,85 g de K2CO3, 4,2 ml de bromure de benzyle et 100 mg de NaI et l'ensemble est chauffé à 80 C pendant 2 h. On concentre à sec et on reprend avec AcOEt. On lave la phase organique avec H2O puis avec une solution saturée de LiCI puis avec une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Heptane/AcOEt 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc crémeux . Stade F : (4aS,R)-3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl trifluoro méthanesulfonate A une solution du composé obtenu au Stade E (5 g) dans 100 ml de CH2C12 placée à 0 C on ajoute une solution de BBr3/CH2C12 1M puis l'ensemble est agité progressivement à température ambiante. La température et l'agitation sont maintenues durant une nuit. Puis on se place à 0 C et on ajoute lentement 50 mL de MeOH et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec repris plusieurs fois avec du diisopropyléther. Les cristaux beiges obtenus sont alors filftrés et séchés. Ceux si sont ensuite solubilisés dans 100 ml de CH2C12, on ajoute goutte à goutte 11,6 ml de Et3N et le donneur de triflate (8,84 g), puis l'ensemble est agité à température ambiante. On hydrolyse avec :FI2O puis on extrait 2 fois avec CH2C12. Les extraits organiques sont regroupés, séchés sur MgSO4 et concentrés à sec. Le résidu est - 15 - ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (Heptane/AcOEt 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme de cristaux blancs crémeux. Stade G : (4aS,R)-3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] quinoline-8-carboxylate de méthyle Le composé obtenu au Stade F (3,6 g) est solubilisé dans 100 ml d'un mélange DMSO/MeOH (3/2) puis on ajoute successivement 2,6 ml de Et3N, 0,19 g de Pd(OAc)2 et 0,935 g de ligand dppf, on dégaze sous argon 20 minutes puis on fait buller le monoxyde de carbone pendant 30 minutes puis on sature avec le monoxyde de carbone pendant 15 minutes. L'ensemble est ensuite fermé hermétiquement et chauffé à 65 C pendant 3 h. On laisse refroidir et on chasse le monoxyde de carbone par l'argon. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec H2O puis extrait avec AcOEt. Les extraits organiques sont regroupés, séchés sur MgSO4 et concentrés à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile qui cristallise. Stade H : (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylate de méthyle A une solution du composé& obtenu au Stade G (3,2 g) dans 100 ml d'un mélange THF/MeOH (50/50), on ajoute successivement 0,64 g de Pd/C 10 % puis 2,4 g de NH COOH et l'ensemble est chauffé à 50 C pendant 4 h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi. puis filtré et concentré à sec. Le solide obtenu est repris dans de l'éther diisopropylique, trituré, filtré et concentré à sec pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Stade 1.: (4aS,R)-3-[(4'-Chloro11,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a] quinoline-8-carboxylate de méthyle Le composé obtenu au Stade H (7 g) est solubilisé dans 100 ml de DMF, puis on ajoute successivement 8,85 g de K2CO3, 4,2 ml de 4-chloro-2'-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle et - 16 - 100 mg de NaI et l'ensemble est chauffé à 80 C pendant 2 heures. On concentre à sec, on reprend avec AcOEt et on lave avec H2O, une solution saturée de LiCI puis avec une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (heptane/AcOEt 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc crémeux. Stade J : Acide (4aS,R)-3-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino11,2-alquinoline-8-carboxylique, chlorhydrate A une solution de 0,5 g du composé obtenu au Stade I dans 9 ml de dioxane on ajoute 9 ml d'HC1 6N. L'ensemble est ensuite chauffé à reflux 4 h puis concentré à sec. Le solide résultant est trituré dans l'éther diisopropyl:ique, filtré et séché pour conduire au composé du titre sous la forme d'un solide blanc/bleuté. Préjration 2 : Acide (4aS,R)-3-{(4'-chloro[1,1'-biphényl]-3-yI)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylique On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au Stade I le 4-chloro-2'- (chlorométhyl)-1,1'-biphényle par le 4-chloro-3'-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle. Prém-ation 3 : Acide (4aS,R)-3-1(4'-chloro[l,l'-biphényl]-4-y1)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [ 1,2-a] quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au Stade I le4-chloro-2'- (chlorométhyl)-1,1'-biphényle par le 4-chloro-4'-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle. - 17 - Préaaration 4 : Acide (4aS,R)-3-([1,l'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino [l,2-a]quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au Stade I le 4-chloro-2'-(chlorométhyl)- 1,1'-biphényle par le 2-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle. Pré Fation 5 : Acide (4aS,R)-3-(2-benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au Stade I le 4-chloro-2'-(chiorométhyl)-1,1'-biphényle par le 1 -benzyl-2-(chlorométhyl)benzène. P j ation 6 : Acide (4aS,R)-3-[2-(2-phényléthyl)benzy1]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1, 2-a]quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au Stade I le 4-chloro-2'-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle par le 1-(chlorométhyl)-2-(2-phényléthyl)benzène. hi-é ration 7 : Acide (4aS,R)-3-[(4'-chloro[l,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6 hexahydro-IH-pyrazino[:1,2-a]quinoline-.7-carboxylique, 15 chlorhydrate On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au Stade A la 6-méthoxy-2-méthylquinoline par la 5-méthoxy-2-méthylquinoline. Préparation 8 : Acide (4aS,R)-3-([1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [l,2-a]quinoline-7-carboxylique, chlorhydrate - 18 - On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au Stade A la 6-méthoxy-2-méthylquinoline par la 5-méthoxy-2-méthylquinoline, et au Stade I le 4-chloro-2'-(chlorcméthyl)-1,1'-biphényle par le 2-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle. Préparation 9 : Acide 2-(I1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazinn[l,2-a] indole-8-carboxylique, chlorhydrate Stade A : 5-Méthoxy-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 20 g d'acide 5-méthoxy-1H-indole-2carboxylique dans 100 ml d'éthanol absolu placée à 0 C on ajoute goutte à goutte via une ampoule à brome 14,5 ml de chlorure de thionyle. On laisse revenir progressivement à température ambiante après l'addition, puis on chauffe à léger reflux pendant 4 h. On concentre ensuite le milieu réactionnel puis le solide résultant est trituré dans l'éther diisopropylique, filtré et séché. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide brun foncé. Stade B : 1-(Cyanométhyl)-5-méthoxy-1II-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 5,7 g de NaH (60 %) dans 100 ml de DMF anhydre on ajoute goutte à goutte via une ampoule à brome 20,8 g du composé obtenu au Stade A en solution dans 150 ml de DMF anhydre, on laisse agiter 30 minutes à température ambiante puis on ajoute 12 ml de chloroacétonitrile et l'ensemble est agité la nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, repris à l'AcOEt, hydrolysé avec H2O, puis extrait 2 fois avec AcOEt. Les phases organiques sont ensuite combinées, lavées avec une solution saturée de LiCI puis avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées à sec. Le solide est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice ( Heptane/AcOEt 95/5 ) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaunâtre. - 19 - Stade C : 8-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole A 7,35 g d'une solution du composé obtenu au Stade B dans 150 ml de THF anhydre placée à 0 C on ajoute goutte à goutte via une ampoule à brome 57 ml d'une solution commerciale d'hydrure d'aluminium 1M dans le THF. On laisse revenir progressivement à température ambiante puis on chauffe à léger reflux pendant 3h. On laisse refroidir puis on se place à 0 C et on hydrolyse lentement avec une solution saturée de sel de Rochelle. Le milieu réactionnel est ensuite extrait avec AcOEt. Les extraits organiques sont regroupés, lavés avec une solution saturée NaCl, séchés sur MgSO4 et concentrés à sec. On obtient 5,7 g d'une huile brune correspondant au produit du titre. Stade ]D : 2-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-8-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a] indole On procède comme au Stade I de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au Stade C en remplaçant le 4-chloro-2'-(chlorométhyl.)-1,1'-biphényle par le 2-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaunâtre. Stade lE : 2-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indol-8yl trifluorométhanesulfonate On procède comme au Stade F de la Préparation 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune-orangé. Stade Il : 2-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a] indole-8-carboxylate de méthyle On procède comme au Stade G de la Préparation 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaunâtre. Stade (2 : Acide 2-([1,1'-biphényl]-•2-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a] indole-8-carboxylique, chlorhydrate - 20 - On procède comme au Stade J de la Préparation 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaunâtre. Prém-ation 10 : Acide 2-[(4'-chloro[l.,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-1,2,3,4-tétrahydro pyrazino[1,2-a]indole-8-carboxylique, chlorhydrate On procède comme dans la Préparation 9 en remplaçant au Stade D le 2-(chlorométhyl)-1,1'--biphényle par le 4-chloro-2'-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle. Préwation 11 : Acide (1 OaS,R)-2-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)mëthyl]-1,2,3,4,10, 10a-hexahydropyrazin o [ 1,2-a] indole-8-carboxylique, chlorhydrate Stade A : 2-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1, 2-a]indole-8-carboxylate de méthyle On procède comme dans la Préparation 9 Stades A à F en remplaçant au Stade D le 2-(chlorométhyl)- 1,1'-biphényle par le 4-chloro-2'-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle. Stade l6 : (10aS,R)-2-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-1,2,3,4,10, 10a-hexahydropyrazino [1,2-a]indole-8-carboxylate de méthyle A une solution de 0,2 g du composé obtenu au Stade A dans 5 ml d'acide acétique, on additionne à température ambiante 0,158 g de NaBH3CN. Le milieu réactionnel est agité pendant 48h. On hydrolyse le milieu avec une solution saturée de NaHCO3 puis on extrait avec AcOEt. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec une solution saturée de NaCl, puis séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec. Le composé du titre est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice. - 21 - Stade C : Acide (10aS,R)-2-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-y1)méthyl]-1,2,3,4,10, 10ahexahydro pyrazino[1,2-a]indole-8-carboxylique, chlorhydrate On procède comme au Stade J de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au Stade B. Préwaration 12 :Acide (4aS)-3-[(4'-chloro[1,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[ l,2-a]quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate Stade A : (4aS)-8-Méthoxy-3-[(2S)-2-méthoxy-2-phényléthanoyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoline Dans un premier temps, à une solution de 4,94 g d'acide S-méthoxyphénylacétique dans 100 ml de CH2C12, on additionne 36,5 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le milieu réactionnel à 40 C pendant une demie journée puis on le laisse refroidir à température ambiante. On évapore à sec et on obtient une huile. Dans un second temps, à une solution de 6,18 g du composé obtenu au Stade D de la Préparation 1 dans 120 ml de CH2C12 et 240 ml de NaOH 1N, on additionne l'huile obtenue précédemment dans 120 ml de CH2C12. On agite le tout vigoureusement à température ambiante pendant 1 h. On sépare les deux phases et on extrait une fois avec CH2C12. Après un lavage avec une solution saturée en NaCl et un séchage sur MgSO4, on concentre à sec. Le mélange est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole/AcOEt 80/20) et conduit au mélange des deux diastéréoisomères sous la forme d'une huile. La séparation des diastéréoisomères est ensuite réalisée par chromatographie liquide préparative optique sur chiralpak AD avec comme solvant et éluant EtOH. Stade 13 : (4aS)-8-Méthoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]quinoline A une solution de 3,91 g du composé obtenu au Stade A dans 150 ml de THF on additionne 9,6 g de KOtBu. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante une 25 demie journée plus une nuit. On évapore le THF puis le milieu réactionnel est hydrolysé 2912145 - 22 - avec H2O et extrait avec AcOEt. Après un lavage avec une solution saturée en NaCl puis un séchage sur MgSO4, on concentre à sec. Le mélange est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2C12/MeOH/NH4OH(95/5/0,5)) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile. 5 Stade ç : Acide (4aS)-3-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate On procède comme dans les Stades E à J de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au Stade B. Préparation 13, : Acide (4aR)-3-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6- io hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate On procède comme dans la Préparation 12 en prenant au Stade A l'autre diastéréoisomère obtenu. Préparation 14 : Acide (4aS)-3-([1,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydroIH-pyrazino[1,2-a]quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate On procède comme dans la Préparation 12, et en remplaçant au Stade I de la Préparation 1 le 4-chloro-2'-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle par le 2-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle. Préparation 15 : Acide (4aR)-3-([l,1'-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1, 2-a]quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate - 23 - On procède comme dans la Préparation 13, et en remplaçant au Stade I de la Préparation 1 le 4-chloro-2'-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle par le 2-(chlorométhyl)-1,1'-biphényle. Prép ation 16, :Acide (4aS,R)-3-([1,1'-biphényl]-2-ylsulfonyl)-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1 H-pyrazino [ 1,2-a] quinoline-8-carboxylique, chlorhydrate Stade A : 3-([1,1'-Biphényl]-2-ylsulfonyl)-8-méthoxy-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]quinoline On procède comme dans le Stade E de la Préparation 1 en remplaçant le bromure de benzyle par le chlorure de [l,1'-biphényl]-2-sulfonyle. Stade B : Acide 3-([1,1'-biphényl]-2-ylsulfonyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] quinoline-8-carhoxylique, chlorhydrate On procède comme dans les Stades F, G et J de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au Stade A. Exemmle 1 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[l,1'-biphényl]-2-y1)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3(diméthylamino)-1-[(ph énylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bistrifluoroacétate Stade A : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl) méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide - 24 - A une solution de 1,26 g du composé obtenu dans la Préparation 1 dans 50 ml d'un mélange CH2C121THF(1/1), on ajoute à température ambiante 2,05 ml de DIEA puis 1, 5 g de 4-( {(1R)-3 -(diméthylamino)- 1 - [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzène sulfnnamide puis 0,783 g d'EDC et 0,5 g de DMAP. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours. On évapore à sec puis on reprend le résidu obtenu dans une solution saturée en NH4C1 et on extrait 2 fois avec CH2C12. On lave la phase organique avec une solution saturée en NaCl, puis sèche sur MgSO4, on filtre et on évapore à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (CH2Ca2/MeOH/NH4OH 84/16/1,6) puis lyophilisé pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 62,95 5,64 10,01 7,64 Trouvé 63,20 5,62 9,78 7,22 Stade 13 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro11,1'-biphényl]-2-y1)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(IR)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bistrifluoroacétate Le composé obtenu au Stade A (0,3 g) est solubilisé dans 10 ml de CH2C12 placés à 0 C, puis on ajoute goutte à goutte l'acide trifluoroacétique (56 l). L'ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis concentré à sec. Le solide résultant est alors repris dans H2O et l'on ajoute goutte à goutte du CH3CN jusqu'à dissolution complète du milieu réactionnel, qui est ensuite lyophilisé à basse température pendant 24 heures. On obtient un solide cotonneux jaune correspondant au produit du titre. Exemple 2 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[l,:I'-biphényl]-3-y1)mëthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-y1}carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phénylsulfanyl)éthyl]amino}benzènesulfonamide, chlorhydrate -Stade A : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro11,1'-biphényl]-3-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] quin olin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phénylsulfanyl) éthyl]amino}benzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 2, et en remplaçant le 4-({(1R)-3- (diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyljpropyl} amino)-3-nitrobenzène sulfonamide par lie 3-nitro-4- { [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino } benzènesulfonamide. Stade l3 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-3-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phénylsulfanyl) éthyl]amino}benzènesulfonamide, chlorhydrate Le composé obtenu au Stade A (0,3 g) est solubilisé dans 10 ml de CH2C12 placés à 0 C, puis on ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique dans Et2O (2M) (375 l). L'ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis concentré à sec. Le solide obtenu est alors repris dans H2O et l'on ajoute goutte à goutte du CH3CN jusqu'à dissolution complète du milieu réactionnel, qui est ensuite lyophilisé à basse température pendant 24 heures. Exemmple 3 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-4-y1)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-IH-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-y1}carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phénylsulfanyl)éthyl]amino}benzènesulfonamide, chlorhydrate Stade A : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-4-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phénylsulfanyl) éthyl]amino}benzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 3, et en remplaçant le 4-({(1R)-3-26-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3nitrobenzène sulfonamide par ]le 3 -nitro-4- { [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino } benzènesulfonamide. Stade l3 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-4-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] (pin olin-8-yl}carbonyl)-3-nitro-4-{ [2-(phénylsulfanyl) éthyl]amino}benzènesulfonamide, chlorhydrate On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. Exemple 4 : N-{ [(4aS,R)-3-([1,1'-Biphéuyl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazno [ 1,2-a] quinolin-8-yl] carbonyl}-4-({ (1R)-3-(dimëthylamin o)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate) Stade A : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazin o [ 1,2-a] quin olin-8-yl] carbonyl}-4-({ (1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl] propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé de la 15 Préparation 1 par le composé de la Préparation 4. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 65,65 6,01 10,44 7,97 Trouvé 65,24 5,94 10,24 :7,89 20 Stade B : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [1,2-al quinolin-8-yl] carbonyl}-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl] propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate) 10 - 27 - On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 59,21 5,69 9,42 7,19 Trouvé 58,54 5,92 9,06 6,50 Exemle 5 : N-{[(4aS',R)-3-(2-Benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a] quinolin-8-yl] carbonyl}-3-nitro-4-{ [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino}benzènesulfonamide, chlorhydrate Stade A : N-{[(4aS,R)-3-(2-Benzylbenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] quinolin-8-yl] carbonyl}-3-nit ro-4-1 [2-(ph énylsulfanyl)éthyl] amino}benzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 5, et en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino) -3-nitrobenzènesulfonamide par le 3-nitro-4-{[2-(phénylsulfanyl)éthyl]amino}benzènesulfonamide. Stade B : N-{[(4aS,R)-3-(2-Benzylbenzyl)•-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl] carbonyl}-3-nitro-4-{ [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino}benzène sulfonamide, chlorhydrate On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 62,78 5,40 8,93 8,18 Trouvé 61,40 5,42 8,44 ;7,83 -28- Exemple 6 3-Nitro-N-({(4aS,R)-3-[2-(2-phényléthyl)benzyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinolin-•8-yl}carbonyl)-4-{[2(phénylsulfanyl) éthyl] amino}benzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 6, et en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)- 1 - [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrob enz ènesul fonami de par le 3-nitro-4-{[2-(phénylsulfanyl)éthyl]amino}benzènesulfonamide. Microanalyse élémentaire %C %H %N %S 10 Calculé 66,21 5,69 9,19 8,42 Trouvé 65,98 5,93 8,89 8,08 Exemple 7 : N-({(4aS,R)-3-I(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-IH-pyrazino[1,2--ajquinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-{ 12-(phénylsulfanyl) éthyl]amino}benzènesulfonamide 15 On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)- 1 - [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino)-3-nitrobenzènesulfonamide par le 3-nitro-4-{[2-(phénylsulfanyl)éthyl]amino}benzènesulfonamide. Microanalyse élémentaire %C %H %N %S 20 Calculé 62,53 4,98 9,11 8,35 Trouvé 62,53 5,12 8,70 8,12 Exermle 8 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[1,11'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [ 1,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)-3-nitro-4-[(2--29-phénoxyéthyl) aminojbenzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino)- 3 -nitrobenz ènesul fonami de par le 3-nitro-4-[(2-phénoxyéthyl)amino]benzènesulfonamide. Microanalyse élémentaire %C %H %N %S Calculé 63,86 5,09 9,31 4,26 Trouvé 63,82 5,23 8,98 3,82 Exemple 9 : N-{[(4aS,R)-3-(I1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-10 pyrazino [l,2-a]quinolin-8-yl]carbonyl}-3-nitro-4-[(3-phénylpropyl) aminojbenzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 4, et en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide 15 par le 3-nitro-4-[(3-phénylpropyl)amino]benzènesulfonamide. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 68, 79 5,77 9,78 4,48 Trouvé 68,15 5,85 9, 76 3,63 20 Exemple 10 : 4-[(2-Anilinoéthyl)aminoj-N-f [(4a,S,R3-([1,1 `-biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a] quinolin-8-yljcarbonyl}-3-nitrobenzène sulfonamide -30- On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 4, et en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino) -3 -nitrobenzènesulfonamide par le 4-[(2-anilinoéthyl)amino]-3-nitrobenzènesulfonamide. Microanalyse élémentaire %C %H %N %S Calculé 67,02 5,62 11,72 4,47 Trouvé 65, 93 5, 80 11, 61 3, 72 Exemple 11 : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl]carbonyl}-4-{ [3-(diméthylamino)propyl] [2-(phénylsulfanyl)éthyl] amino}-3-nitrobenzènesulfonamide, chlorhydrate Stade A : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [1,2-a]quinolin-8-yl]carbonyl}-4-{[3-(diméthylamino)propyl] [2-(phényl sulfanyl)éthyl]amino}-3-nitrobenzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 4, et en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diiméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino)-3-nitrobenzènesulfonamide par le 4- { [3-(diméthylamino)propyl] [2-(phénylsulfanyl)éthyl]amino} -3 -nitrob enzène 20 sulfona:mide. Stade B : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [1,2-a]quinolin-8-yl]carbonyl}-4-{[3-(diméthylamino)propyl] [2-(phénylsulfanyl) éthyl]amino}-3-nitrobenzènesulfonamide, chlorhydrate On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. 15 -31- Microanalyse élémentaire Calculé %C %H %N %S 64, 55 6,08 10,04 7, 66 Trouvé 64,67 5, 99 10,03 7,47 Exemmple 12 : N ({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-y1)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H pyrazino[1,2•-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4{[3-(diméthylamin o)propyl] amino}-3-nitrobenzènesulfon amide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide par ].e 4-{[3-(diméthylamino)propyl]amino}-3-nitrobenzènesulfonamide. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 61,96 5, 76 11,72 4,47 Trouvé 62,36 6,08 11,50 4,94 Exemple 13 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-Ihl-pyrazin o [1,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)benzène sulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 4-({(1R)-3-(dim éthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide 20 par le benzènesulfonamide. Microanalvse élémentaire %C %H %N %S Calculé 67,18 5, 29 7,34 5,60 Trouvé 66, 74 5,22 7,19 5,48 15 20 -32- Exemple 14 : 4-{ [(2-Aminoéthyl)(2-phényléthyl)amino] méthyl}-N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro [ l,1'-biphénylj-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)benzènesulfonamide tris(trifluoroacétate) Stade A : 4-{[(2-Aminoéthyl)(2-phényléthyl)amino]méthyl}-N-({(4aS,R)-3-[(4'-5 chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1, 2-a] quinolin-8-yl}carbonyl)benzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide par le 4-{[(2-aminoéthyl)(2-phényléthyl)amino]méthyl} benzènesulfonamide. 10 Stade B : 4-{[(2-Aminoéthyl)(2-phényléthyl)amino]méthyl}-N-({(4aS,R)-3-[(4'-chloro [1,1'-biphényl]-2-y1)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] quinolin-8-yl}carbonyl)benzènesulfonamide tris(trifluoroacétate) On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 53,97 4,53 6,42 2,94 Trouvé 53,22 4,78 6,20 2,46 Exemple 15 : N-({(4aS,R)-3-I(4'-Chloro[l,l'-biphénylj-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] quinolin-7-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(ph énylsulfanyl)métbyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 7. - 33 - Microanalyse élémentaire %C %H %N %S Calculé 62,95 5,64 10,01 7,64 Trouvé 62,07 5,60 9,47 7,34 Exemple 16 : N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [1,2-a]quinolin-7-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[ (phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzène sulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 8. 1 o m/z théorique : 805, 3206 m/z mesurée : 805, 3207 Exemple 17 : N-{ [2-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[l,2-a] indol-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl) méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate) 15 Stade A : N-{[2-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a] indol-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl] propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 9. 20 Stade B : N-{[2-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a] indol-8-yl] carbonyl}-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl] propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate) - 34 - On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. Microanalyse élémentaire %C %H %N %S Calculé 59,92 5,38 9,75 7,44 Trouvé 61,61 5,39 9,97 7,31 Exemmle 18 : N-({2-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-y1)méthyl]-1,2,3,4-tétrahydro pyrazino[1,2-a] indol-8-yl} ca:rbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate) Stade A : N-({2-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-y1)méthyl]-1,2,3,4-tétrahydro pyrazino[1,2-a] indol-8-yl}carbonyl)-4-({(IR)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl] propyl} amin o)-3-nitrobenzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 10. Stade ft : N-({2-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-1,2,3,4-tétrahydro pyrazino[1,2-a]indol-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[ (phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, bis(chlorhydrate) On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 57,62 5,06 9,38 7,15 Trouvé 56,12 5,22 8,76 6,23 -35- Exemple 19 : N-({(1 OaS,R)-2-[(4'-Chloro[1,l'-biphênyl]-2-y1)méthyl]-1,2,3,4,10, 10ahexahydropyrazino [1,2-a]indol-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl) méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfon amide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 11. Exemple 20 : N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro11.,1'-biphényl]-2-y1)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate) Stade A : N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 13. Microanalyse élémentaire %C %H %N %S Calculé 62,95 5,64 10,01 7,64 Trouvé 62,30 5,59 9,66 7,40 Stade B : N-({(4aR)-3-[(4'-Chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate) -36- On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 57,92 5,41 9,21 7,03 Trouvé 58,44 5,21 9,19 6,14 Exemle 21 : N-({(4aS)-3-[(4'-Chloro[1,1 t..biphényl]-2-y1)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a] quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl) méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfan amide, bis(chlorhydrate) Stade A : N-({(4aS)-3-[(4'-Chloro11,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino11,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzènesulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 12. Stade 13 : N-({(4aS)-3-[(4'-Chloro [1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] quinolin-8-yl}carbonyl)-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl) méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate) On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. Microanalyse élémentaire %C %H %N %S Calculé 57,92 5,41 9,21 7,03 - 37 -Trouvé 57, 58 5,29 8,75 6,97 Exemple 22 : N-{ [(4aS)-3-([1,l'-Biphényl]•-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1H-pyrazinoil,2-a] quinolin-8-yl] carbonyl}-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, bis 5 (chlorhydrate) Stade A : N-{[(4aS)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl] carbonyl}-4-({(IR)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzène sulfonamide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans 10 la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 14. Stade 13 : N-{ [(4aS)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl] carbonyl}-4-({(IR)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, bis (chlorhydrate) 15 On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. ExemjQle 23 : N-{ [(4aR)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-i-[ (phény1sulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, tris(chlorhydrate) 20 Stade A : N-{[(4aR)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [1,2-a] quinolin-8-yl] carbonyl}-4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3-nitrobenzène sulfonamide - 38 - On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 15. Stade 13 : N-{[(4aR)-3-([1,1'-Biphényl]-2-ylméthyl)-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]quinolin-8-yl]carbonyl}-4-({(1R)-3(diméthylamino)-1- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, tris (chlorhydrate) On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 2. Exemple 24 N-{ [(4aS,R)-3-([ 1,1'-Biphényl]-2-ylsulfonyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-alquinolin-8-yl]carbonyl}-3-nitro-4-{[2-(phénylsulfanyl) éthyl]amino}benzènesulfonamide 15 On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 16, et en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide par le 3-nitro-4-{[2-(phénylsulfanyl)éthyl]arnino}benzènesulfonamide. Microanalyse élémentaire : %C %H %N %S Calculé 59, 75 4,76 8,93 12,27 Trouvé 60,02 4,98 8,41 11,81 Exemple 25 : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Ghloro[1,l.'-biphényl]-2-y1)méthyl]-2,3,4,4a,5,6hexahydro-lH-pyrazïno [l,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)-4-{(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}-3, 4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide - 39 - On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 4-({(1R)-3-(diméthylamino)- 1 - [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino)-3 -nitrob enz ènesul fonami de par le 4-{(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}-3, 4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide. Exemmple 26 : N-({(4aS,R)-3-I(4'-Chloro[1,1'-biphénylJ-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2•-aJ quinolin-8-yl} carbonyl)-4-{(1R)-3-(diméthylamino)-1-{(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} -4H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 4-({(1R)-3-10 (diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrob enz ènesulfonami de par le 4-{(1R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}-4H-1,2, 4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide. -40- ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Induction de l'activité caspase in vitro. Cette étude a porté sur trois lignées cellulaires tumorales humaines : - 1 carcinome du poumon à petites cellules, H146, .- 1 leucémie myéloïde aiguë, MV4;11,, 1 leucémie, RS4;11. Ces lignées cellulaires sont cultivées dans un incubateur à 37 C en présence de 5% de CO2. Les cellules H146 et RS4;11 sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10% de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 g/ml de streptomycine et 10 mM de tampon Hepes, pH = 7,4. Les cellules MV4;11 sont cultivées dans un milieu similaire supplémenté en GM-CSF à 5 ng/ml. Les cellules sont réparties dans des plaques 6 puits et exposées aux composés à tester pendant 6 heures. Elles sont ensuite collectées et lysées et l'activité caspase est mesurée dans les lysats cellulaires. Cette mesure enzymatique est réalisée en dosant l'apparition d'un produit de clivage fluorigénique (Pharmacia). Les résultats montrent que les composés de l'invention sont de puissants inducteurs d'apoptose, évaluée en mesurant l'activité caspase 3, dans les trois lignées tumorales testées. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 20 montre une activité à 3 M de 22000 UI dans les cellules H146, une activité à 0,11.tM de 20000 UI dans les cellules MV4 ;Il, et une activité à 11.tM de 23000 UI dans les cellules RS4 ;11. - 41 - EXEMPLE B : Cytotoxicité in vitro. Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur les trois lignées tumorales présentées dans l'Exemple A. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester 5 pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en IC50 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire), et montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 20 présente une IC50 de 3,05.10-7M sur H146, 10 2,95.10-8M sur MV4 ;11 et de 1,65.10-8M sur RS4 ;11. EXEMPLE C Induction de l'activité caspase in vivo. La capacité des composés de l'invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules de carcinome pulmonaire à petites cellules H146. 5.106 cellules H146 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées 15 (souche NOD SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les composés à tester sont injectés par voie infra-péritonéale dans un mélange tween80/eau. Seize heures après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lysées et l'activité caspase 3 est mesurée dans les lysats tumoraux. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire 20 l'apoptose dans les cellules tumorales H146 in vivo. A titre d'Exemple, une activation supérieure à 700% par rapport au contrôle est obtenue pour le composé de l'Exemple 20 et le composé de l'Exemple 23. - 42 - EXEMPLE D : Activité anti-tumorale in vivo. L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules de carcinome pulmonaire à petites cellules H146. 5.106 cellules H146 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche NOD SCID). 25 à 30 jours après la greffe, lorsque la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, les composés à tester sont injectés par voie intra-péritonéale (dans un mélange tween80/eau) tous les jours pendant 21 jours. La masse tumorale est mesurée 2 fois par semaine depuis le début du traitement. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire une 10 régression tumorale durant la période de traitement. A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 20 administré à la dose de 100 mg/kg induit une régression tumorale quasi complète durant la période de traitement, avec un effet persistant au moins 40 jours après la fin du traitement. EXEMPLE E : Composition pharmaceutique : Comprimés 15 1000 comprimés dosés à 5 mg de N-( {(4aR)-3-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino [ 1,2-a] quinolin-8-yl} carbonyl)-4-( {(1 R)-3-(diméthyl amino)-. 1 -[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, bis(chlorhydrate) (Exemple 20) 5 g Amidon de blé 20 g 20 Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1g Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : (I) dans laquelle : A représente un cycle aromatique ou non contenant 5 ou 6 chaînons, et pouvant contenir 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, étant entendu que le cycle ainsi défini ne peut contenir 2 atomes de soufre ni 2 atomes d'oxygène, o n et n', identiques ou différents, représentent 0, 1 ou 2, avec 0 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Y représente un groupement C=O, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels n et n' représentent 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 15 base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un groupement NO2, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 représente un atome 20 d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R7 représente le groupement 1-(N,N-diméthylamino)-4-(phénylsulfanyl)-butan-3-yle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base- 46 - pharmaceutiquement acceptable. 7- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R'7 représente l'atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-({(4aR)-3-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-1 H-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl}carbonyl) -4-({(1 R)-3 -(diméthylamino)- 1 - [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzène sulfibna.mide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. l0 9- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-({(4aR)-3-[(4'-chloro[1,1'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5, 6-hexahydro-lH-pyrazino[ 1,2-a]quinolin-8-yl} carbonyl) -4-({(1 R)-3-(diméthylamino)-1-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino)-3-nitrobenzène sulfonamide, bis(chlorhydrate). 10- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise 15 comme produit de départ le composé de formule (III) : CyY Cl (III) dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (IV) : b a CA N\ ( n..N,( )n' X~ R3- 47 - dans laquelle A, X, n, n' et R3, sont tels que définis dans la formule (I), le groupement -Y-Cl étant rattaché en position a ou b du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (III) sur lequel on condense en milieu basique en présence ou non d'un agent de couplage, le composé de formule (V) : H2N~ SO2 R4 dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (VI) : Cyy NH SO 2 R4 dans laquelle Cy, Y et R4 sont tels que définis précédemment, 10 sur lequel on condense le composé de formule HNR7R'7 dans laquelle R7 et R'7 sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (lia), cas particulier des composés de formule (I) : Cy\Y~ S02 R4 (Fa) dans laquelle Cy, Y, R4, R7 et R'7 sont tels que définis précédemment, 15 qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 11- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III') : 20 Cy Y\ OH (III') (V) dans laquelle Y est tel que défini dans 1a formule (I) et Cy représente un système- 48 - tricycli que fusionné de formule (IV) : ( dans laquelle A, X, R3, n et n' sont tels que définis dans la formule (I), le groupement -Y-OH étant rattaché en position a ou b du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (III') sur lequel on condense en milieu basique en présence d'un agent de couplage, le composé de formule (VII) R5 ~R6 H2N,, S02 R4 dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (1) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 12- Compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients phannaceutiquement acceptables. (VII)- 49 - 13- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour la fabrication de médicaments en tant qu'agents pro-apoptotiques. 14- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers. 15- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du colon, de l'oesophage, du foie., des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes folliculaires, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, des cancers de l'ovaire, des cancers du poumon non à petites cellules, des cancers de la prostate et des cancers du poumon à petites cellules.