Brevet FR2913016A1 — publié le 20080829

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine ou de pipérazine, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les renfermant, ainsi que leur utilisation comme agents anti-néoplasiques et/ou inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Ces nouveaux dérivés peuvent être en outre des dérivés d'indole, de benzimidazole ou de benzotriazole. En dépit des progrès accomplis ces dernières années dans le développement de nouveaux traitements thérapeutiques pour combattre les maladies néoplasiques telles que le cancer ou la leucémie, l'incidence et le taux de prévalence de ces maladies continuent d'augmenter. La découverte de nouveaux traitements demeure donc un défi majeur pour la santé publique. L'utilisation des traitements chimiques actuellement disponibles provoque bien trop souvent l'apparition d'effets secondaires indésirables. En conséquence, il existe un besoin permanent de développer de nouvelles molécules pour la chimiothérapie. Le terme néoplasie désigne une prolifération cellulaire anormale, dérégulée et désorganisée. L'accumulation de cellules néoplasiques constitue une masse, le néoplasme -ou tumeur-, qui peut être bénin ou malin. Un cancer désigne plus spécifiquement un processus de croissance malin. Une métastase est la croissance d'une cellule tumorale à distance du site initialement atteint. Les composés de la présente invention sont considérés comme agents antinéoplasiques car ils possèdent la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales. Les produits de la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques). Les produits de la présente invention peuvent également être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. La présente invention a pour objet les composés de formule générale (I) suivante : /--\ /R1 O-(CHZ)n-N D \ R2 (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : • Ar, représente un groupement aryle ou hétéroaryle, chacun éventuellement substitué une à cinq fois par des groupements choisis parmi un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)thioalkoxy, cyano, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , un groupement aryle, un groupement N-(C1-C6)alkylamino ou N,N-(C1-C6)dialkylamino ; • X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'azote ou un groupement CH ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote : - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente un groupement G, un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ou un radical cyano et R2 un groupement aryle éventuellement substitué ; et où G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement CO ou (CH2)m; • m représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(CI-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle ou N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué. Tous les radicaux (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(CI-C6)alkyle, aryle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(CI-C6)alkyle, N-(Ci-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle, N,N-(CIC6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkylcarbonyle, définis ci-dessus pour R', R2, R3 et R4, peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyan, hydroxyle, (C,- C6)alkyle, alkoxy, (C,-C6)alkylthio, nitro, oxo, acétyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(CI-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C,-C6)alkyle, aryle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino, N,N-(C,-C6)dialkylamino, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,- C6)alkyle, N-(C, -C6)alkylamino (C, -C6)alkylcarbonyle, N-(C, -C6)alkylaminocarbonyl(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, hydroxy(C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkoxycarbonyle ou arylcarbonyle. La présente invention comprend également les sels des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et thérapeutiquement acceptables, notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, citrique, maléique, fumarique, oxalique, tartrique et acétique. L'objet de la présente invention s'étend également aux solvates, hydrates, isomères optiques et isomères géométriques des composés de formule (I), y compris des sous-familles ou composés préférés cités ci-après, ainsi qu'à leurs pro-drogues. Selon la présente invention, les termes utilisés pour décrire les composés de formule (I) peuvent être définis de la façon suivante : Le terme alkyle désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, composé de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence composé de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupements alkyles de petites tailles c'est-à-dire les groupements alkyles composés de 1 à 6 atomes de carbone sont préférés. Quand un nombre apparaît en indice après le symbole C , l'indice définit exactement le nombre d'atomes de carbone contenu dans le groupement alkyle. Par exemple, le terme (C1- C6)alkyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n-pentyle, etc. Le terme (C1-C6)alkylcarbonyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle. le terme (C1-C6)alkylsulfonyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement S02. Quand le terme alkyl est utilisé comme suffixe en association avec un second groupement, comme dans arylalkyle , hydroxyalkyle , cycloalkylalkyle , le second groupement est alors relié au reste de la molécule par un radical alkyle. Par exemple, le terme hydroxy(C1-C6)alkyle désigne un groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; le terme aryl(C1-C6)alkyle désigne un radical aryle relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme aryl(C1-C6)alkyle désigne en particulier le radical benzyle, 4-chloro-benzyle, phényléthyle, etc. Le terme cycloalkyle désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé ou non. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexene, indane, indène. Le terme (C3-C8)cycloalkyle désigne un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Le terme aryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi-cycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On 5 peut notamment citer le radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Le terme hétéroaryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre d'exemple d Par hétéroatome , on entend un atome choisi parmi O, N et S. Par sels pharmaceutiquement acceptables , on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de ces composés de formule (I) avec un acide minéral ou organique, suivant une méthode connue en soi. Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates. Le terme "pro-drogue" représente un composé qui peut être, après administration, transformé chimiquement soit par un processus chimique soit par une voie métabolique, pour donner un composé de formule (I), et/ou un composé de formule (I) sous la forme de sel, solvate et/ou hydrate. Par d'exemple, les esters susceptibles d'être hydrolysés dans l'organisme, peuvent constituer des pro-drogues de composés de formule (I) comprenant une fonction carboxylique. Les "pro-drogues" sont de façon préférentielle, administrées par voie orale. Au sens de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent exister sous les différentes formes d'isomères géométriques et/ou d'isomères optiques. Cela comprend les formes tautomères obtenues après migration d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène au sein de la molécule et par conséquent un réarrangement de certaines liaisons de la molécule, les isomères trans ou cis et/ou, s'il existe un ou plusieurs centres asymétriques dans la molécule, les énantiomères ou diastéréoisomères. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'un mélange d'isomères (un mélange d'isomères trans et cis, un mélange de diastéréoisomères, un mélange racémique d'énantiomères). Par défaut, lorsque la stéréochimie d'un composé (isomère trans ou cis, carbone asymétrique R ou S) n'est pas précisée, ce composé peut exister au sens de l'invention, sous toutes les formes d'isomères ou tous les mélanges d'au moins un de ses isomères. La préparation de composés sous la forme d'un unique stéréoisomère peut s'effectuer par exemple par synthèse asymétrique ou par séparation d'un mélange racémique d'énantiomères ou d'un mélange de diastéréoisomères. Cette séparation peut s'effectuer selon des techniques (comme la chromatographie liquide, le dédoublement asymétrique, ou la cristallisation fractionnée) connues de l'homme du métier. Par ailleurs, selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous une forme hydratée. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent être définis comme une combinaison de tous les groupements, substitués ou non, tels que définis ci-15 avant. Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Y et n sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; 20 • D représente un atome de carbone ; • RI représente un groupement hydroxy, et R2 un groupement aryle éventuellement substitué, où la substitution éventuelle de R2 est telle que définie précédemment. 25 Une autre famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Y et n sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; 30 • RI représente un groupement hétérocyclique et R2 un doublet d'électrons. Une autre famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Y et n sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement CO ; et • R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1- C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué, où la substitution éventuelle de R3 et R4, ou du radical formé par R3 et R4, est 20 telle que définie précédemment, Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une série de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: 25 • Ar, est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; • X et Y représentent un groupement CH ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement CO ; et • R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué, où la substitution éventuelle de R3 et R4, ou du radical formé par R3 et R4, est telle que définie précédemment. Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une série de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; • X représente un groupement CH ; • Y représente un atome d'azote ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R425 pour laquelle, • L représente un groupement CO ; et • R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué, où la substitution éventuelle de R3 et R4, ou du radical formé par R3 et R4, est telle que définie précédemment. Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une série de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; • X représente un atome d'azote ; • Y représente un atome d'azote ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement CO ; et • R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryl(C1- C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué, où la substitution éventuelle de R3 et R4, ou du radical formé par R3 et R4, est telle que définie précédemment. Une autre famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de 10 composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Y et n sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et 15 • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement (CH2)m; • m représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et 20 • R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical 25 hétérocyclique éventuellement substitué, où la substitution éventuelle de R3 et R4, ou du radical formé par R3 et R4, est telle que définie précédemment, Une autre famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement 5 substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ; • X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'azote ou un groupement CH ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote : - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente un groupement G, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué par au moins un groupement choisi parmi un radical (C1-C6)alkyle, et R2 représente un doublet d'électrons ; Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ou un radical cyano et R2 un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ; et où G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, 25 • L représente un groupement CO ou (CH2)m; • m représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C 1-C6)alkyle. 10 15 20 Des composés particulièrement préférés au sens de l'invention sont notamment les composés nommés ci-dessous, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates. • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide • 4-(4-Chloro-phényl)-1-{5-[1-(4-chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl} -pipéridin-4-ol • 1-(4-Chloro-phényl)-5-{5-[4-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazin-1-yl] -pentyloxy}-1H-indole • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N(2-15 diméthyl-amino-éthyl)-acétamide • [2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -éthyl]-diméthyl-amine • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-N-méthyl-acétamide 20 • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-25 isopropyl-N-méthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide • [2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-éthyl]-diméthyl-amine 30 • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-N-méthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-N-(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide • [2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-éthyl]-diméthyl-amine • 2-(4-{4-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-butyl}-pipérazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acétamide • 2-(4-{6-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acétamide La présente invention concerne également les différentes voies de synthèses, qui sont illustrées dans les schémas et dans les exemples ci-après. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. I1 est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. De manière générale, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique en présence d'une base, les composés de formules (III) et (IV) : Ar, O-(CH2)n-Z~ (III) /\ ,R1 HN D \ / 'R2 dans lesquelles Ar,, X, Y, n, D, R' et R2 sont tels que définis précédemment, et Z, est un groupement hydroxyle ou un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate. Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique, les composés de formules (V) et (VI) : X=Y /\ ,R1 Z2 (CH2)nùN D \R2 OH (V) (VI) dans lesquelles Arl, X, Y, n, D, R' et R2 sont tels quedéfinis précédemment, et Z2 est un groupement hydroxyle ou un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate. Les composés de formule (III), (IV), (V) et (VI) peuvent être préparés à partir de composés connus, ou selon des réactions connues, et plus particulièrement selon les schémas suivants. Dans tous les schémas présentés ci-dessous, le groupement Gp représente un groupement méthyle ou bien un groupement protecteur tel que les groupements tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou tertbutyldiméthylsilyle. Les groupements Z, et Z2 représentent un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, de brome, un groupe mésylate, tosylate ou triflate. Les abréviations utilisées sont rappelées en introduction de la partie expérimentale. Le schéma 1 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X= Y= CH. Les groupements Ar,, n, D, R', et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-1. Schéma 1 OH O-(CH2)n-Z, D1 01 BI HN Al OMe G1 i--x R' O-(CHZ)n-N D / 'R2 R. ~~O-(CH2)n-N \D / `R2 Gp-N 1 O-(CH2)n-Z, OH Gp- El FI H1 Le 5-méthoxy-indole Al peut être ajouté dans un solvant organique, tel que le DMF, le DMSO ou le dioxane, à un halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle Ari-Hal (où Hal = F, I, Br ou Cl), en présence d'une base tel que NaH ou K2CO3 et éventuellement de poudre de cuivre et d'iodure de cuivre pour conduire au dérivé B1 (J. Med. Chem. 1985, 28 (1), 66-73 ; JACS 2001, 123 (31), 7727-7729). La désméthylation de cet intermédiaire B1 conduisant au dérivé hydroxylé Cl peut être réalisée suivant diverses procédures. A titre d'exemple, elle peut être réalisée par l'action du tribromure de bore dans le dichlorométhane (Santini C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 7, 1277-1280), de l'hydrochlorure de pyridinium (Zoubir B. et al. J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 2, 509-514), de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique (Laschober R. et al. Synthesis 1990, 5, 387-388) ou encore du trichlorure d'aluminium dans le toluène ou le dichlorométhane en présence ou non de dérivé mercaptan (Kitagawa M. et al. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 9, 2400-2407). L'introduction d'une chaîne alkyle sur le dérivé Cl peut être réalisée suivant différentes conditions expérimentales. A titre d'exemple, elle peut être réalisée au reflux d'un solvant organique (tel que l'acétonitrile) en présence d'un dérivé alkyle comportant au moins à l'une des ses extrémités un groupement nucléophuge (tel qu'un halogénure) et en présence d'une base (telle que le K2CO3) pour conduire au dérivé D1 (Watanabe T. et al. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1, 53-68 ; Massa S. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 5, 803-809). Le groupement nucléophuge Zi du dérivé D1 soit directement en place dans le cas par exemple d'un halogénure ou soit obtenu par transformation d'un groupement non nucléophuge tel qu'un hydroxyle en groupement nucléophuge tel qu'un triflate, pourra alors être déplacé par addition d'une amine cyclique conduisant au produit de formule générale (I)-1. Ainsi, dans le cas de la présence d'un atome d'halogène comme groupement nucléophuge Zi, la substitution nucléophile par une amine pourra être réalisée dans un solvant organique (tel que l'acétonitrile), en présence d'une base (telle que le K2CO3) au reflux du solvant (Kamal A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 10, 2621-2624). Une voie de synthèse alternative peut être réalisée en effectuant par une protection de l'indole par un groupement approprié tel q'un groupement acétyle, un groupement arylsulfonyle, ou un groupement silylé, suivie de la désméthylation du motif méthoxy pour conduire au produit hydroxylé E1 suivant des conditions expérimentales précédemment décrites. L'introduction d'une chaîne alkyle est réalisée comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire Fl. Une amine cyclique est alors introduite par déplacement d'un groupement nucléophuge conduisant au composé Gl. Ce dernier pourra être alors être déprotégé selon des conditions connues de l'homme de l'art pour conduire au produit Hl. Ce dérivé Hl peut alors réagir avec un halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle Ar,-Hal (où Hal = F, I, Br ou Cl) selon les conditions décrites précédemment, pour conduire au produit de formule générale (I)-1. Le schéma 2 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X= Y= N. Les groupements Ar,, n, D, R', et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-2. L'aniline A2 ((4-méthoxy-2-nitro-phényl)-amine) peut être substituée et réagir dans un solvant organique, tel que le DMF, le DMSO ou le dioxane, avec un halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle Ar,-Hal (où Hal = F, I, Br ou Cl), en présence d'une base tel que NaH ou K2CO3 et éventuellement de poudre de cuivre et d'iodure de cuivre pour conduire au dérivé B2 (J. Med. Chem. 1989, 42 (13), 2373). Le groupement nitro présent dans le composé B2 peut alors être réduit en amine en présence d'hydrazine et de Nickel de Raney ou bien de chlorure d'étain ou encore sous atmosphère d'hydrogène en présence de quantités catalytiques de palladium sur charbon (Heterocycl. Commun. 2003, 9 (2), 153-160 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13 (3), 507-512 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10 (18), 2119-2122) pour conduire à l'intermédiaire C2. Ce dernier peut conduire au dérivé benzotriazolyl D2 en présence de nitrite de sodium en milieu acide (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 7 (11), 2457-2464). La désméthylation de l'intermédiaire D2 conduisant au dérivé hydroxylé E2 peut être réalisée suivant des conditions expérimentales précédemment décrites. L'introduction d'une chaîne alkyle est réalisée comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire F2. Une amine cyclique est alors introduite par déplacement d'un groupement nucléophuge conduisant aux composés de formule générale (I)-2. Schéma 2 A2 B2 C2 D2 OH Où(CH2)n-71 E2 F2 R1 Où(CH2)n-N \D / R2 Le schéma 3 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X=CH et Y= N. Les groupements Ar,, n, D, R', et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-3. La formation du dérivé benzimidazolyl D3 à partir de l'intermédiaire C2 peut être réalisée suivant diverses procédures. A titre d'exemple, elle peut être réalisée par l'action du formaldéhyde (Justus Liebigs Ann. Chem. 1922, 427, 219), de l'acide formique (J. Chem. Soc. 1893, 63, 1404) ou du trimethoxymethane (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13 (15), 2485-2488). La désméthylation de cet intermédiaire D3 conduisant au dérivé hydroxylé E3 peut être réalisée suivant des conditions expérimentales précédemment décrites. L'introduction d'une chaîne alkyle est réalisée comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire F3. Enfin, une amine cyclique est alors introduite par déplacement d'un groupement nucléophuge conduisant aux composés de formule générale (I)-3. Le schéma 4 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels D = N et L = CO. Les groupements Ar,, n, D, R', R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-4. Le dérivé M peut conduire aux dérivés B4, C4, D4, et (I)-4 par déplacement du groupement nucléophuge par la pipérazine correspondante disponible commercialement ou préalablement synthétisée, selon la méthode précédemment décrite dans le schéma 1. Alternativement le composé B4 peut être transformé en dérivé C4 par déplacement du groupement protecteur. L'alkylation du dérivé pipérazine C4 conduit au composé D4 avec un dérivé halogénoacétate (Ohtaka H. et al. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 12, 4825-4833) et au composé (I)-4 avec un dérivé chloroacétamide (Tahtaoui C. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 17, 4300-4315 ; Zhao H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 21, 3105-3110). Le composé D4 peut aussi être transformé en composé (I)-4 par transformation de la fonction carboxylate en fonction amide correspondante. Schéma 3 OMe OMe H NH2 pz-- N Ar(' N OMe Ar( OMe A2 B2 C2 D3 E3 OH O-(CH2)n-Z, F3 Schéma 4 l--\ O-(CH2)n-N~ JN-Gp O-(CH2)n-N NH \_/ O-(CH2)n-Z, A4 B4 C4 l /ù1 -(CH2)n-N N \__/ ~j-OR D4 Arr n O-(CH2)n-N 1 R3 N (1)-4 O R4 Le schéma 5 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels D = N et L = (CH2)m. Les groupements Ar,, n, m, D, R', R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-5. L'intermédiaire C4 vu précédemment dans le schéma 4, peut aussi être alkylé avec divers dérivés halogénoalkyles. Lorsque les dérivés halogénoalkyles sont substitués par des amines ils peuvent conduire directement aux produits de formule générale (I)-5. Lorsque les dérivés halogénoalkyles sont substitués par un groupement partant Z1, ils peuvent conduire aux intermédiaires de type A5 qui sont à leur tour transformés en produits de formule générale (I)-5 selon la méthode précédemment décrite dans le schéma 1. Certains produits de type (I)-5 (pour lesquels la valeur de m est égale à 1) peuvent aussi être obtenus par réduction, par l'action d'un agent réducteur tel que le LiAlH4, de la fonction amide des composés (I)-4 vu précédemment dans le schéma 4 en fonction amine. Schéma 5 Où(CHZ)n-N ~ H -zi m Où(CH2)n-N N \-, C4 A5 il /-1 Où(CHZ)n-N\, R3 ~N m=1 (I)-4 R4 Les composés selon l'invention possèdent de manière inattendue la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales d'origines diverses. Ils possèdent généralement une CI50, c'est-à-dire la concentration de composé à laquelle 50 % de la prolifération cellulaire est inhibée, telle que déterminée ci-dessous, préférentiellement inférieure ou égale à 10 M, avantageusement inférieure ou égale à 1 M et très avantageusement inférieure ou égale à 0.1 M. Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et/ou en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques). Les composés de la présente invention peuvent également être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus à titre de médicaments. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé selon l'invention, seul ou en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une 25 maladie néoplasique, telle que le cancer. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou à prévenir ou traiter les métastases. Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention 30 essentiellement la capacité pour un composé de tuer sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que cette sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité. La présente invention concerne donc une méthode pour tuer des cellules tumorales comprenant la mise en contact desdites cellules avec les composés selon l'invention. Dans le contexte de la présente invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements. Ledit cancer ou ladite métastase peuvent être issus d'un cancer choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs, bien que la voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés, soit la voie préférentielle. On peut également utiliser la voie injectable lorsque cela se révèle nécessaire, et en particulier, la voie intraveineuse mais également la voie intrapéritonéale, la voie intranasale, la voie transdermique, la voie intramusculaire ou la voie intra-artérielle. Pour la voie orale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme de comprimés, capsules ou préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. Pour la voie injectable, les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de composés selon l'invention pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes, dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés, ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières. Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture 10 des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. EXEMPLES 15 Abréviations ACN = acétonitrile APTS = acide para-toluène sulfonique BBr3 = tribromure de brome Bn = benzyl 20 t-Bu = tert-butyl Boc = tert-butyloxycarbonyl CDC13 = Chloroforme deutérié CDI = 1, 1 ' -carbonyldiimidazo le DBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-éne 25 DCM = dichlorométhane DMAP = N-diméthylaminopyridine DMF = diméthyl formamide DMSO = diméthylsulfoxyde Éq. = équivalent 30 Et = éthyl Et2O = diéthyléther ou éther éthylique EtOAc = acétate d'éthyle EtOH = éthanol HC1 = acide chlorhydrique HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate H2SO4 = acide sulfurique K2CO3 = carbonate de potassium KI = Iodure de potassium KOH = hydroxyde de potassium LDA = diisopropylamidure de lithium LAH = hydrure de lithium et d'aluminium Me = méthyl MeOH = méthanol MgSO4 = sulfate de magnésium 15 NaBH4 = borohydrure de sodium NaBH3CN = cyanoborohydrure de sodium NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium NaC1= chlorure de sodium Na2CO3 = carbonate de sodium 20 NaH = hydrure de sodium NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium NaOH = hydroxyde de sodium Na2SO4 = sulfate de sodium NH4C1 = chlorure d'ammonium 25 Ph = phényl Ph3P = triphénylphosphine TBME = tert-butyl méthyl éther TEA = triéthylamine TFA = acide trifluoroacétique THF = tétrahydrofurane Rdt = rendement L = litre(s) mL = millilitre(s) = micro litre(s) mM = millimolaire M = micromolaire nM = nanomolaire mmol = millimole(s) mol = micromole(s) g = gramme(s) mg = milligramme(s) g = microgramme(s) TA = température ambiante Pf = point de fusion HPLC = chromatographie liquide à haute pression LCMS ou HPLC/MS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique Tps rét. = Temps de rétention FM = formule moléculaire PM = poids moléculaire RMN = Résonance Magnétique Nucléaire Matériels et méthodes 1. Procédures utilisés pour préparer et caractériser les molécules chimiques Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UP50DB-5m C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm. Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05). Les spectres RMN 1H ont été obtenus sur un spectromètre à onde pulsée BRUCKER Avance 400, opérant à 400 MHz pour la RMN du proton. Les valeurs des déplacements chimiques (ô) sont exprimées en parties par million (ppm). La référence utilisée est le tétraméthylsilane (TMS, ô = 0.00 ppm). Dans la description des spectres, les multiplicités des signaux sont indiquées à l'aide des abréviations suivantes : s, d, dd, t, q, m, M signifiant respectivement singulet, doublet, doublet de doublet, triplet, quadruplet, multiplet et massif. Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux décrits ci-après ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration. 1. Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules de type leucémiques U937 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale CX choisie. A titre d'exemple, 1.10-4 M, 5.10-5 M, 2,5.10-5 M, 1,3.10-5 M, 6,3.10-6 M, 3,1.10-6 M, 1,6.10-6 M et 7,8.10-' M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution successive d'une solution de DMSO (100 %) avec le même milieu de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester. Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 L d'une suspension de cellules U937 à la concentration de 2,5 104 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 L d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée en utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage 15 d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : [Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)] % Inh.(Cx) = 100 x [ 1 - [Lum. (éch. Contrôle Cx) - Lum. (Blanc)] dans laquelle • Lum. (éch. Composé CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois 20 puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Lum. (éch. Contrôle CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 p L de milieu de culture cellulaire (RPMI1640 25 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semi- 30 logarithmiques. II. Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules du cancer du sein MDAMB231 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 44,g/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale Cx choisie. A titre d'exemple, 1.10-4 M, 5.10-5 M, 2,5.10-5 M, 1,3.10-5 M, 6,3.10-6 M, 3,1.10-6 M, 1,6.10-6 M et 7,8.10-7 M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution d'une solution de DMSO (100 %) avec même le milieu de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 44,g/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester. Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 L d'une suspension de cellules MDA-MB231 à la concentration de 1.25 104 cellules/ml dans un milieu E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 44,g/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 L d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la 30 formule suivante : [Lum. (éch. Composé Cx) -Lum. (Blanc)] % Inh.(Cx) = 100 x [ 1 - [Lum. (éch. Contrôle Cx) - Lum. (Blanc)] dans laquelle • Lum. (éch. Composé CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Lum. (éch. Contrôle CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 L de milieu de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semilogarithmiques. III. Procédure pour déterminer un pourcentage d'inhibition ou une CI50 sur des cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) stimulées à la PHA Laprolifération des cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) est mesurée grâce à l'incorporation d'une base marquée (thymidine tritiée) au niveau de l'ADN des cellules nouvellement formées. Dans des plaques de 96 puits à fonds ronds stériles (NUNC 163320), 160 L d'une suspension de cellules PBMC à la concentration de 312 500 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 avec Hepes et Glutamax (GIBCO BRL 72400-021) + 10% FCS inactivé (GIBCO BRL 10500-064) + 1% antibiotiques (Pénicilline ù Streptomycine ; GIBCO BRL 15070-063) sont déposés dans chaque puits soit 50000 cellules par puits. 20 L d'un échantillon à la concentration 10 fois CX sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 30 minutes d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), 20 L de PHA à 20 g/mL sont ajoutés. Les plaques sont incubés à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) pendant 66 heures puis sont ajoutés 20 L d'un mélange de [3H] thymidine à 50 Ci/ml et de thymidine froide à 200 M dans le milieu de culture. L'incubation des plaques à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) est poursuivie pendant 6 heures puis les échantillons sont transférés et filtrés au travers d'une plaque multiscreen filtrante (Millipore û MADV N65 (0.65 m durapore)). Les filtres sont rincés 3 fois à l'aide de 200 L de PBS puis transférés dans des fioles contenant 4 mL de liquide scintillant Formula 989. La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur LS 1701 (LS series, Beckman) Pour chaque concentration finale CX du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : % Inh.(Cx) = 100 x [ 1 - [Rad. Composé (Cx) ] [Rad. Contrôle] dans laquelle • Rad. Composé (C') = moyenne des mesures de radioactivité des trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Rad. Contrôle = moyenne des mesures d'absorbance des huit puits contrôle (absence de composé) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel Hill (Application RCI, DPM, LS1701)) à partir de courbes semi-logarithmiques. Exemple Ex-1 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-isopropyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-1 (1-(4-chloro-phényl)-5-méthoxy-lH-indole) Dans un tricol, 2.61 g de 5-méthoxy-indole (17.75 mmol, léq), 4.78 g de 1-chloro-4- iodo-benzene (20.06 mmol, 1.13 éq), 9.81 g de K2CO3 anhydre (4 éq), 200 mg d'iodure de cuivre et 1.27 de poudre de cuivre (0) sont mis en suspension dans 20 mL de diméthylacétamide. Le milieu réactionnel est agité 9 h à 140 C puis à température ambiante pendant 15h. Le mélange est alors versé dans un mélange eau/EtOAc. La phase organique est lavée, successivement, avec 3x100 mL d'eau puis 100 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl, La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane : EtOAc 80 :20) pour fournir le composé Int-1 sous la forme d'un solide brun (3.5 g ; Rdt : 80.6 % ; FM = C15H12C1NO ; PM = 257.72 ; RMN (CDC13) : 7. 44 (5H, M), 7.26 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.60 (1H, d), 3.90 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-2 (1-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-lH-indole) Dans un ballon de 100 mL, 780 mg d'A1C13 (5.85 mmol, 1.5 éq) sont lentement ajoutés à 0 C sur 9.1 mL de phényl-méthanethiol (78 mmol, 20 éq.), puis une solution de dichlorométhane (20 mL) contenant 1 g 1-(4-chloro-phényl)-5-méthoxy-lH-indole Int- 1 (3.9 mmol, 1 éq) est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 0 C pendant 1h puis 9.1 mL de phényl-méthanethiol et 780 mg d'A1C13 sont à nouveau ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 4h à 0 C, puis versé sur 50 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (3M). Le milieu est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée, successivement, avec 3x100 mL d'eau puis 100 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl, La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM 100%) pour fournir le composé Int-2 sous la forme d'un solide blanc (620 mg ; Rdt : 65% ; FM = C14H1oC1NO ; PM = 243.69 ; RMN (CDC13) : 7.42 (5H, M), 7.25 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 6.55 (1H, d), 4.88 (1H, s)). Etape 3 : préparation de Int-3 ((5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-lH-indole) Dans un ballon de 100 mL, 310 mg de 1-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-lH-indole Int-2 (1.25 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 35 mL d'acétonitrile, puis 360 mg de K2CO3 (2.6 mmolsont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 min. puis 0.7 mL de 1,5-dibromopentane (5.2 mmol) sont ajoutés. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée, successivement, avec 3x50 mL d'eau puis 50 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl, La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane :EtOAc ; 95 :5) pour fournir le composé Int-3 sous la forme d'une huile (360 mg ; Rdt : 75% ; FM = C19H19BrC1NO ; PM = 392.73; RMN (CDC13) : 7.44 (5H, M), 7.26 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.60 (1H, d), 4.03 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.66 (2H, m)). Etape 4 : préparation de Ex-1 (2-(4-{5-[1-(4-chloro-phényl)-lH-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 360 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-lH- indole Int-3 (0.92 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 25 mL de méthyl-éthylcétone, puis 186 mg de K2CO3 (1.35 mmol), 180 mg de NaI (1.2 mmol) et 203 mg de N-isopropyl-2-pipérazin-1-yl-acétamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH; 95/5/0.5) puis repris dans de l'éther éthylique. Le composé insoluble est filtré pour fournir le composé Ex-1 sous la forme d'une poudre blanche (182 mg ; Rdt : 40% ; FM =C28H37CIN4O2 ; PM = 497.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 497.2 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.44 (5H, M), 7.26 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.88 (2H, M), 6.59 (1H, d), 4.09 (1H, m), 4.02 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.35-2.7 (10H, M), 1.82 (2H, m), 1.56 (4H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-2 : 4-(4-Chloro-phényl)-1-{5-[1-(4-chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl} -pipéridin-4-ol Le composé Ex-2 est obtenu à partir de 118 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chloro- phényl)-1H-indole Int-3 et de 102 mg de 4-(4-chloro-phényl)-4-hydroxy-pipéridine en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-2 sous forme sel de chlorhydrate est isolé sous la forme d'une poudre blanche (5 mg ; Rdt : 3% ; FM =C30H32C12N2O2. HC1; PM hors sel = 523.51 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 523.5 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.52 (6H, M), 7.41 (4H, M), 7.15 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 4.124 (2H, t), 3.5 (6H, M), 3.25 (2H, M), 2.28 (2H, M), 1.95 (6H, M), 1.71 (2H, M)). Exemple Ex-3 : 1-(4-Chloro-phényl)-5-{5-[4-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazin-1-yl] -pentyloxy}-1H-indole Le composé Ex-3 est obtenu à partir de 118 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chlorophényl)-1H-indole Int-3 et de 116 mg de 4-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-3 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (115 mg ; Rdt : 37% ; FM =C29H39C1N4O ; PM = 495.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 495.8 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.44 (5H, M), 7.26 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.87 (2H, M), 6.59 (1H, d), 4.01 (2H, t), 2.89 (2H, M), 2.55 (8H, M), 2.38 (2H, M), 2.25 (3H, s), 2.21 (1H, m), 1.95 (2H, M), 1.82 (4H, M), 1.55 (6H, M)). Exemple Ex-4 : 2-(4-{5- [ 1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy] -pentyl}-pipérazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acétamide Le composé Ex-4 est obtenu à partir de 118 mg de (5-bromo-pentyloxy)-l-(4-chloro- phényl)-lH-indole Int-3 et de 94 mg de N,N-diméthyl-2-pipérazin-1-yl-acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-4 est isolé sous forme d'un sel de maléate sous la forme d'une poudre blanche (86 mg ; Rdt : 34% ; FM =C27H35C1N4O2 . 2C4H4O4 ; PM hors sel = 483.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 483.2 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.54 (4H, M), 7.42 (2H, M), 7.12 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 6.30 (4H, s), 4.17 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.15 (2H, M), 3.07 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.90 (8H, M), 1.88 (4H, M), 1.64 (2H, M)). Exemple Ex-5 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide Etape 1 : préparation de Int-4 (4-éthoxycarbonylméthyl-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle) A une solution d'acétonitrile (150 mL) contenant 15.1 g de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (81.2 mmol.) et 11.3 mL de TEA (81.2 mmol, 1 éq.), sont ajoutés goutte à goutte 9 mL de bromoacétate d'éthyle (81.2 mmol., 1 éq.). Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane : méthanol, 95 :5) pour conduire au produit attendu Int-4 sous la forme d'un solide blanc (3.85 g ; Rdt : 35.5 % ; FM = C13H24N2O4 ; PM = 272.35 ; RMN 'H (CDC13) : 4.19 (2H, q), 3.48 (4H, t), 3.23 (2H, s), 2.53 (4H, t), 1.46 (9H, s), 1. 28 (3H, t)). Etape 2: préparation de Int-5 (4-carboxyméthyl-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle) A une solution dans l'éthanol (300 mL) de l'intermédiaire Int-4 (17.7 g, 65.1 mmol), sont ajoutés 65.25 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N (130.2 mmol, 2 éq.). Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 300 mL d'eau puis acidifié en faisant buller du SO2 gaz. Le milieu réactionnel alors concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite et l'intermédiaire Int-5 est isolé sous la forme d'un solide blanc (12.07 g ; Rdt : 75.9 % ; FM = C11H20N2O4 ; PM = 244.29 ; RMN 'H (DMSO-d6) : 3.31 (4H, t), 3.06 (2H, s), 2.44 (4H, t), 1.39 (9H, s)). Etape 3: préparation de Int-6 (4-[(2-diméthylaminoéthylcarbamoyl)-méthyl]-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle) A une solution dans le dichlorométhane (30 mL) de l'intermédiaire Int-5 (500 mg, 1.94 mmol), sont ajoutés 627 mg de CDI (3.88 mmol, 2 éq.) puis 238 mg de 2-diméthylaminoéthylamine (2.33 mmol, 1.2 éq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis lavé avec une solution molaire de Na2CO3. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite pour fournir l'intermédiaire Int-6 sous la forme d'une huile (580 mg ; Rdt : 95 % ; FM = C15H30N4O3 ; PM = 314.43; RMN 'H (CDC13) : 7.48 (1H, m), 3.45 (4H, t), 3.33 (2H, dt), 3.02 (2H, s), 2.48 (4H, t), 2.42 (2H, t), 2.23 (6H, s), 1.46 (9H, s)). Etape 4: préparation de Int-7 (N-(2-diméthylaminoéthyl)-2-pipérazyn-l-yl acétamide) A une solution dans le dichlorométhane (600 mL) de l'intermédiaire Int-6 (12.76 g, 410 mmol), sont ajoutés 300 mL d'éther chlorhydrique (2M). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis filtré pour fournir l'intermédiaire Int-7 sous la forme d'un solide blanc (13 g ; Rdt : 98 % ; FM = C,0H22N4O. 3 HC1; PM = 214.31; RMN 'H (DMSO-d6) : 10.8 (1H, s), 10.1 (2H, s), 9.09 (1H, t), 4.07 (2H, s), 3.30-3.70 (10H, M), 3.21 (2H, m), 2.78 (6H, s)). Etape 5: préparation de Ex-5 (2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-lH-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide) Le composé Ex-5 est obtenu à partir de 200 mg de (5-bromo-pentyloxy)-l-(4-chloro- phényl)-lH-indole Int-3 et de 197.5 mg de N-(2-diméthylaminoéthyl)-2-pipérazyn-l-yl acétamide Int-7 en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-5 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (3 mg ; Rdt : 1% ; FM =C29H40C1N5O2; PM hors sel = 526.13 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 96%, m/z = 526.9 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.54 (4H, M), 7.42 (2H, M), 7.12 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 4.60( 1H, s large), 4.17 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.18 (2H, s), 2.60 (8H, M), 2.48 (4H, M), 2.30 (6H, s), 1.85 (2H, M), 1.61 (4H, M)). Exemple Ex-6 : [2-(4-{5- [1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy] -pentyl}-pipérazin-l-yl)-éthyl] - 25 diméthyl-amine Le composé Ex-6 est obtenu à partir de 160 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-1H-indole Int-3 et de 96 mg de diméthyl-(2-pipérazin-1-yl-éthyl)-amine en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-6 est isolé sous la forme d'une huile (37 mg ; Rdt : 19 % ; FM 30 =C27H37C1N4O ; PM = 469.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 469.42 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.48-7.38 (5H, M), 7.27 (1H, s), 7.11 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 4.01 (2H, t), 2.63-2.35 (14H, M), 2.26 (6H, s), 1.83 (2H, m), 1.62-1.49 (4H, M)). Exemple Ex-7 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-isopropyl-N-méthyl-acétamide Etape 1: préparation de Int-8 (4-(isopropyl-carbamoyl-méthyl)-pipérazine-lcarboxylate de tert-butyle) A une solution de THF (100 mL) contenant 10 g de N-isopropyl-pipérazin-1-yl-acétamide (54 mmol.), sont ajoutés par portions 11.78 g de Boc2O (54 mmol, 1 éq.). L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 4h puis le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le produit attendu Int-8 est isolé sous la forme d'un solide jaunâtre (16.1 g ; Rdt : 100 % ; FM = C14H27N3O3 ; PM = 285.39 ; RMN 'H (CDC13) : 6.87 (1H, d), 4.09 (1H, m), 3.45 (4H, t), 2.98 (2H, s), 2.46 (4H, t), 1.46 (9H, s), 1.16 (6H, d)). Etape 2 : préparation de Int-9 (4-[(isopropyl-méthyl-carbamoyl)-méthyl]-pipérazine-lcarboxylate de tert-butyle) Dans un tricol de 500 mL, une solution de DMF (150 mL) contenant 12 g de 4- (isopropyl-carbamoyl-méthyl)-pipérazine-1carboxylate de tert-butyle Int-8 (42 mmol.) est ajoutée goutte à goutte à 0 C sur une suspension de 1.8 g de NaH (44.15 mmol, 1.05 eq.) dans 60 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 1h30 puis 2.61 mL d'iodure de méthyle sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h puis le milieu réactionnel est neutralisé en ajoutant 50 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 500 mL de dichlorométhane puis lavé avec 5x200 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane : EtOAc, 20 :80) pour conduire au produit attendu Int-9 sous la forme d'un solide (10.4 g ; Rdt : 83 % ; FM = C15H29N3O3 ; PM = 299.42 ; RMN'H (CDC13) : 4.84 et 4.30 (1H, m), 3.45 (4H, M), 3.20 et 3.15 (2H, s), 2.86 et 2.77 (3H, s), 2.46 (4H, M), 1.46 (9H, s), 1.18 et 1.08 (6H, d)). Etape 3 : préparation de Int-10 (N-isopropyl-N-méthyl-pipérazin-1-yl-acétamide) A une solution dans le dichlorométhane (200 mL) de l'intermédiaire Int-9 (10.4 g, 34.7 mmol), sont ajoutés 60 mL d'éther chlorhydrique (2M). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 jours, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther puis filtré pour fournir l'intermédiaire Int-10 sous la forme d'un solide blanc (18.4 g ; Rdt : 89 % ; FM = C1oH2,N3O. 2 HCl; PM hors sel = 199.30 ; RMN 'H (MeOD) : 4.75 et 3.91 (1H, m), 4.53 et 4.44 (2H, s), 3.60-3.85 (8H, M), 2.86 (3H, s), 1.27 et 1.16 (6H, d)). Etape 4 : préparation de Ex-7 (2-(4-{5-[1-(4-chloro-phényl)-lH-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-N-méthyl-acétamide) Le composé Ex-7 est obtenu à partir de 200 mg de (5-bromo-pentyloxy)-l-(4-chlorophényl)-1H-indole Int-3 et de 208 mg de N-isopropyl-N-méthyl-pipérazin-1-ylacétamide Int-10 en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-7 est isolé sous la forme d'une huile (79 mg ; Rdt : 30 % ; FM =C29H39C1N4O2 ; PM = 511.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 511. 44 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.49-7.38 (5H, M), 7.27 (1H, s), 7.11 (1H, d), 6. 87 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 4.84 (0.5H, m), 4.32 (0.5H, m), 4.01 (2H, t), 3. 19 (1H, s), 3.13 (1H, s), 2.86 (1.5H, s), 2.76 (1.5H, s), 2.63-2.35 (10H, M), 1.83 (2H, m), 1.62-1.47 (4H, M), 1.17 (3H, d), 1.08 (1.5H, d)). Exemple Ex-8 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-11 ((4-chloro-phényl)-(4-méthoxy-2-nitro-phényl)-amine) Dans un tricol de 1L, 23.4 g de 1-chloro-4-iodo-benzène (99 mmol) sont mis en solution dans 300 mL de diméthylacétamide, puis 15 g de (4-méthoxy-2-nitro-phényl)-amine, 48 g de K2CO3, 6 g de poudre de cuivre, 990 mg d'iodure de cuivre sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé à 140 C pendant 6h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, repris dans 1500 mL d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 500 mL). La phase organique est recueillie, filtrée sur celite puis lavée à nouveau à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM, 100 %) pour fournir le composé Int-11 sous la forme d'un solide orange (17.5 g ; Rdt : 72% ; FM =C13H11C1N2O3 ; PM = 278.5 ; RMN (CDC13) : 9.23 (1H, s large), 7.64 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.19 (3H, M), 7.10 (1H, dd), 3.83 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-12 (N'-(4-chloro-phényl)-4-méthoxy-benzène-1,2-diamine) Dans un ballon de 1L, 17.5 g de (4-chloro-phényl)-(4-méthoxy-2-nitro-phényl)-amine Int-11 (63 mmol) sont mis en solution dans 250 mL de DMF puis une solution d'HC1 concentré (430 mL) contenant 160 g de chlorure d'étain est lentement ajoutée goutte à goutte à 0 C. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 24h. Le milieu réactionnel est versé goutte à goutte sur un mélange de 350 g de KOH (50%) / 700 g de glace. Le milieu réactionnel est ensuite extrait avec 600 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, filtrée sur celite puis lavée à nouveau avec une solution de soude (1N), puis de l'eau et une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 98/2) pour fournir le composé Int-12 sous la forme d'une huile (9.7 g ; Rdt : 62% ; FM =C13H13C1N2O ; PM = 248.5 ; RMN (CDC13) : 7.10 (2H, d), 6.96 (1H, d), 6. 53 (2H, d), 6.35 (1H, d), 6.31 (1H, dd), 3.77 (3H, s)). Etape 3 : préparation de Int-13 (1-(4-chloro-phényl)-5-méthoxy-lH-benzotriazole) Dans un tricol de 100 mL, 2 g de N'-(4-chloro-phényl)-4-méthoxy-benzène-1,2-diamine Int-12 sont mis en solution dans 24 mL d'un mélange EtOH/DMF (2 :1) puis 16 mL d'une solution d'acide chlorhydrique (1N) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 30 min. Le milieu est refroidi à 0 C et 4 mL d'une solution aqueuse contenant 690 mg de NaNO2 sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 48h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM 100%) pour fournir le composé Int-13 sous la forme d'un solide violet (1.7 g ; Rdt : 82% ; FM =C13H10C1N3O ; PM = 259.5 ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.59 (3H, M), 7. 46 (1H, d), 7.2 (1H, dd), 3.93 (3H, s)). Etape 4 : préparation de Int-14 (1-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-lH-benzotriazole) Dans un ballon de 25 mL, 500 mg de 1-(4-chloro-phényl)-5-méthoxy-lH-benzotriazole Int-13 (1.9 mmol) sont mis en solution dans 4 mL d'acide acétique puis 2.5 mL d'acide bromhydrique (47%) sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux (120 C) pendant 24 h. Le milieu est refroidi à température ambiante et dilué avec de l'eau. Le précipité formé est filtré, séché puis repris dans du dichlorométhane et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/AcOEt ; 90/10 puis CH2C12/MeOH ; 95/5) pour fournir le composé Int-14 sous la forme d'un solide marron (320 mg ; Rdt : 69% ; FM =C12H8C1N3O ; PM = 245.5 ; RMN (DMSO-d6) : 10.0 (1H, s large), 7.90 (2H, d), 7.73 (3H, M), 7.31 (1H, d), 7.20 (1H, dd)). Etape 5 : préparation de Int-15 ((5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-lH-benzotriazole) Dans un ballon de 250 mL, 320 mg de 1-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-lH-benzotriazole Int14 (1.3 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL de DMF, puis 359 mg de K2CO3 (2.6 mmol) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 min. puis 0.71 mL de 1,5-dibromopentane (5.2 mmol) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 C pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2 ; 100 %) pour fournir le composé Int-15 sous la forme d'une solide (190 mg ; Rdt : 37% ; FM = C17H17BrC1N3O ; PM = 394.5 ; RMN (CDC13) : 7.73 (2H, d), 7.58 (3H, M), 7.43 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 4.08 (2H, t), 3.47 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.67 (2H, m)). Etape 6 : préparation de Ex-8 (2-(4-{5-[1-(4-chloro-phényl)-lH-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1 -yl) -N,N- diméthyl- acétamide) Dans un ballon de 250 mL, 190 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-lH-benzotriazole Int-15 (0.48 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL de méthyléthyl-cétone, puis 86 mg de K2CO3, 86 mg de KI et 94 mg de N,N-diméthyl-2-pipérazin-1-yl-acétamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH; 95/5/0.5) pour fournir le composé Ex-8 sous la forme d'une poudre blanche (172 mg ; Rdt : 74% ; FM =C25H33C1N6O2 ; PM = 485.03; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 485.2 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.58 (3H, M), 7.43 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 4.06 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.45-2.7 (8H, M), 2.38 (2H, M), 1.88 (2H, m), 1.56 (4H, M)). Exemple Ex-9 : 2-(4-{5- [ 1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy] -pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-acétamide Le composé Ex-9 est obtenu à partir de 200 mg de (5-bromo-pentyloxy)-l-(4-chloro-phényl)-lH-benzotriazole Int-15 et de 141 mg de N-isopropyl-pipérazin-l-yl-acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-8. Le composé Ex-9 est isolé sous la forme d'un solide (128 mg ; Rdt : 50 % ; FM =C26H35C1N6O2 ; PM = 499.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 499. 47 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.58 (3H, d), 7.43 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 4.14-4.05 (3H, M), 2.97 (2H, s), 2.55-2.49 (8H, M), 2.40 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.63-1.50 (4H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-10 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-N-30 isopropyl-N-méthyl-acétamide Le composé Ex-10 est obtenu à partir de 200 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chlorophényl)-1H-benzotriazole Int-15 et de 207 mg de N-isopropyl-N-méthyl-pipérazin-1-yl- acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-8. Le composé Ex-10 est isolé sous la forme d'un solide (152 mg ; Rdt : 58 % ; FM =C27H37C1N6O2 ; PM = 513.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 92%, m/z = 513.46 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.58 (3H, d), 7.43 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 4.84 (0.5H, m), 4.32 (0.5H, m), 4.06 (2H, t), 3.19 (1H, s), 3.13 (1H, s), 2.86 (1.5H, s), 2.76 (1.5H, s), 2.65-2.36 (10H, M), 1.88 (2H, m), 1.63-1.50 (4H, M), 1.17 (3H, d), 1.08 (1.5H, d)). Exemple Ex-11 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-N-(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide Le composé Ex-11 est obtenu à partir de 200 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chlorophényl)-1H-benzotriazole Int-15 et de 246 mg de N-(2-diméthylaminoéthyl)-2-pipérazyn-l-yl acétamide Int-7 en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-8. Le composé Ex-11 est isolé sous la forme d'un solide (113 mg ; Rdt : 42 % ; FM =C27H38C1N7O2 ; PM = 528.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 528.44 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.58 (3H, d), 7.46-7.42 (2H, M), 7.21 (1H, dd), 4.06 (2H, t), 3.35 (2H, q), 3.00 (2H, s), 2.56-2.37 (12H, M), 2.25 (6H, s), 1.88 (2H, m), 1.63-1.50 (4H, M)). Exemple Ex-12 : [2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-éthyl] -diméthyl-amine Le composé Ex-12 est obtenu à partir de 170 mg de (5-bromo-pentyloxy)-l-(4-chloro-phényl)-lH-benzotriazole Int-15 et de 101 mg de diméthyl-(2-pipérazin-l-yl-éthyl)-amine en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-8. Le composé Ex-12 est isolé sous la forme d'un solide (51 mg ; Rdt : 25 % ; FM =C25H35C1N6O ; PM = 471.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 471.41 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.58 (3H, d), 7.42 (1H, s), 7.21 (1H, dd), 4.06 (2H, t), 2.65-2.37 (14H, M), 2.27 (6H, s), 1.88 (2H, m), 1.63-1.50 (4H, M)). Exemple Ex-13 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-16 (1-(4-chloro-phényl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole) Dans un tricol de 100 mL, 2.5 g de N'-(4-chloro-phényl)-4-méthoxy-benzène-1,2-diamine Int-12 sont mis en solution dans 50 mL d'acide formique. L'agitation est poursuivie au reflux pendant 4h. Le milieu est refroidi jusqu'à température ambiante puis versé dans une solution aqueuse (200 mL) de NaOH (2N). Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché pour fournir le composé Int-16 sous la forme d'un solide brun (2.28 g ; Rdt : 88% ; FM =C14H11C1N2O ; PM = 258.71 ; RMN (MeOD) : 8.35 (1H, s), 7.62 (4H, M), 7. 47 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 3.86 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-17 (1-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-lH-benzoimidazole) Dans un ballon de 25 mL, 1.5 g de 1-(4-chloro-phényl)-5-méthoxy-lH-benzoimidazole Int-16 sont misen solution dans 12 mL d'acide acétique puis 7.5 mL d'acide bromhydrique (47%) sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux (120 C) pendant 24 h. Le milieu est refroidi à température ambiante et puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite pour fournir le composé Int-17 sous la forme d'un solide noir (1. 9 mg ; Rdt : 100% ; FM =C13H9C1N2O. HBr; PM hors = 244.68; RMN (MeOD) : 9. 60 (1H, s), 7.75 (4H, M), 7.60 (1H, d), 7.19 (2H, M)). Etape 3 : préparation de Int-18 ((5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-lH-benzoimidazole) Dans un ballon de 250 mL, 1.7 g de 1-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-lH-benzoimidazole Int17 (5.22 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 50 mL d'acétonitrile, puis 2.2 g de K2CO3 (15.7 mmol) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 min. puis 2.2 mL de 1,5-dibromopentane (15.7 mmol) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé au reflux pendant 10h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12 ; 100 %) pour fournir le composé Int-18 sous la forme d'une solide (904 mg ; Rdt : 44% ; FM = C18H18BrClN2O ; PM = 393.71 ; RMN (MeOD) : 8.37 (1H, s), 7.64 (4H, s), 7.590 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 4.07 (2H, t), 3.51 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.68 (2H, m)). Etape 4 : préparation de Ex-13 (2-(4-{5-[1-(4-chloro-phényl)-lH-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl) -N,N- diméthyl- acétamide) Le composé Ex-13 est obtenu à partir de 150 mg de (5-bromo-pentyloxy)-l-(4-chloro-phényl)-lH-benzoimidazole Int-18 et de 94 mg de N,N-diméthyl-2-pipérazin-l-ylacétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-8. Le composé Ex-13 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (90 mg ; Rdt : 49% ; FM =C26H34C1N5O2 ; PM = 484.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 484. 43 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 8.03 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.31 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.04 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3.06 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.59-2.28 (10H, M), 1.85 (2H, m), 1.65-1.48 (4H, M)). Exemple Ex-14 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-20 N-isopropyl-acétamide Le composé Ex-14 est obtenu à partir de 150 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chlorophényl)-1H-benzoimidazole Int-18 et de 106 mg de N-isopropyl-pipérazin-l-ylacétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-8. Le composé Ex-14 est isolé sous la forme d'une huile (129 mg ; Rdt : 25 68 % ; FM =C27H36C1N5O2 ; PM = 498.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 498. 45 [M+H]+; RMN (CDC13) : 8.03 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.32 (1H, d), 6.99-6.94 (2H, M), 4.12-4.02 (3H, M), 2.97 (2H, s), 2.60-2.45 (8H, M), 2.40 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.61-1.50 (4H, M), 1.16 (6H, d)). 30 Exemple Ex-15 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-N-méthyl-acétamide Le composé Ex-15 est obtenu à partir de 150 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chlorophényl)-1H-benzoimidazole Int-18 et de 156 mg de N-isopropyl-N-méthyl-pipérazin-lyl-acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-8. Le composé Ex-15 est isolé sous la forme d'une huile (128 mg ; Rdt : 65 % ; FM =C28H38C1N5O2 ; PM = 512.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 94%, m/z = 512.47 [M+H]+; RMN (CDC13) : 8.02 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.31 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.84 (0.5H, m), 4.32 (0.5H, m), 4.04 (2H, t), 3.19 (1H, s), 3.14 (1H, s), 2.86 (1.5H, s), 2.76 (1.5H, s), 2.65-2.36 (10H, M), 1.85 (2H, m), 1.63-1.48 (4H, M), 1.17 (3H, d), 1.08 (1.5H, d)). Exemple Ex-16 : 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-N-(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide Le composé Ex-16 est obtenu à partir de 150 mg de (5-bromo-pentyloxy)-l-(4-chlorophényl)-1H-benzoimidazole Int-18 et de 185 mg de N-(2-diméthylaminoéthyl)-2-pipérazyn-l-yl acétamide Int-7 en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-8. Le composé Ex-16 est isolé sous la forme d'un solide (94 mg ; Rdt : 47 % ; FM =C28H39C1N6O2 ; PM = 527.12 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 527. 44 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 8.03 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.45 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.31 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.04 (2H, t), 3.35 (2H, q), 3.00 (2H, s), 2.56-2.36 (12H, M), 2.25 (6H, s), 1.85 (2H, m), 1.62-1.48 (4H, M)). Exemple Ex-17 : [2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)- éthyl]-diméthyl-amine Le composé Ex-17 est obtenu à partir de 120 mg de (5-bromo-pentyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-1H-benzoimidazole Int-18 et de 72 mg de diméthyl-(2-pipérazin-1-yl-éthyl)- amine en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-8. Le composé Ex-17 est isolé sous la forme d'un solide (46 mg ; Rdt : 32 % ; FM =C26H36C1N5O ; PM = 470.06; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 470.41 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 8.02 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.31 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.04 (2H, t), 2.65-2.36 (14H, M), 2.26 (6H, s), 1.85 (2H, m), 1.62-1.49 (4H, M)). Exemple Ex-18 : 2-(4-{4-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-butyl}-pipérazin-l-yl)-N, N-diméthyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-19 (5-(4-bromo-butyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-lH-indole) Dans un ballon de 100 mL, 500 mg de 1-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-lH-indole Int-2 (2.05 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 5 mL d'acétonitrile, puis 567 mg de K2CO3 (4.1 mmol) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 min. puis 0.97 mL de 1,4-dibromobutane (8.2 mmol) sont ajoutés. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 16h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée, successivement, avec 3x50 mL d'eau puis 50 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl, La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane :EtOAc ; 95 :5) pour fournir le composé Int-19 sous la forme d'une huile (498 mg ; Rdt : 64% ; FM = C18H17BrC1NO ; PM = 378.70 ; RMN (CDC13) : 7.44 (5H, M), 7.26 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6. 88 (1H, dd), 6.60 (1H, d), 4.06 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.96 (2H, m)). Etape 2 : préparation de Ex-18 (2-(4-{4-[1-(4-chloro-phényl)-lH-indol-5-yloxy]-butyl}-pipérazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 327 mg de (4-bromo-butyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-lH- indole Int-19 (0.86 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 5 mL d'acétonitrile, puis 358 mg de K2CO3 (2.59 mmol), 215 mg de KI (1.3 mmol) et 177 mg de N,N-diméthyl-2-pipérazin-1-yl-acétamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH; 95/5/0.5) puis repris dans de l'éther éthylique. Le composé insoluble est filtré pour fournir le composé Ex-18 sous la forme d'une poudre blanche après transformation en sel de l'acide maléique (395 mg ; Rdt : 65% ; FM =C26H33C1N4O2 2C4H4O4 ; PM hors sel = 469.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 469.32 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.54 (4H, M), 7.42 (2H, M), 7.12 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.60 (1H, d), 6.30 (4H, s), 4.17 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.20 (2H, M), 3.07 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.90 (8H, M), 1.95 (4H, M)). Exemple Ex-19 : 2-(4-{6-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-hexyl}-pipérazin-l-yl)-N, N-diméthyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-20 (5-(6-bromo-hexyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-lH-indole) Dans un ballon de 100 mL, 500 mg de 1-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-lH-indole Int-2 (2.05 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 5 mL d'acétonitrile, puis 567 mg de K2CO3 (4.1 mmol) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 min. puis 1.25 mL de 1,6-dibromohexane (8.2 mmol) sont ajoutés. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée, successivement, avec 3x50 mL d'eau puis 50 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl, La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane :EtOAc ; 95 :5) pour fournir le composé Int-20 sous la forme d'une huile (627 mg ; Rdt : 75% ; FM = C20H21BrC1NO ; PM = 406.75 ; RMN (CDC13) : 7.44 (5H, M), 7.26 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6. 88 (1H, dd), 6.60 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.43 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.54 (4H, M)). Etape 2 : préparation de Ex-19 (2-(4-{6-[1-(4-chloro-phényl)-lH-indol-5-yloxy]-butyl}-30 pipérazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 620 mg de (6-bromo-hexyloxy)-1-(4-chloro-phényl)-lH-indole Int-20 (1.52 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 5 mL d'acétonitrile, puis 632 mg de K2CO3 (4.57 mmol), 380 mg de KI (2.29 mmol) et 313 mg de N,N-diméthyl-2-pipérazin- 1-yl-acétamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH; 95/5/0.5) puis repris dans de l'éther éthylique. Le composé insoluble est filtré pour fournir le composé Ex-19 sous la forme d'une poudre blanche après transformation en sel de l'acide maléique (750 mg ; Rdt : 63% ; FM =C28H37C1N4O2 2C4H4O4 ; PM hors sel = 497.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 497.36 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.54 (4H, M), 7.42 (2H, M), 7.12 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.60 (1H, d), 6.30 (4H, s), 4.17 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.20 (2H, M), 3.07 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.90 (8H, M), 1.82 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.50 (2H, M)). Résultats pharmacologiques Détermination des CI50 sur des cellules de type leucémiques U937 La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules U937. Les valeurs des CI50 de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 1) Tableau 1 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC CI50 sur U937 ( M) Ex-1 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-0. 53 pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-2 4-(4-Chloro-phényl)-1-{5-[1-(4-chloro-phényl)-1H-indol- 2.62 5-yloxy]-pentyl}-pipéridin-4-ol Ex-3 1-(4-Chloro-phényl)-5-{5-[4-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)- 0.42 pipérazin- l -yl]-pentyloxy} -1H-indole Ex-4 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}- 0.10 pipérazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acétamide Ex-5 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}- 0.40 pipérazin-1-yl)-N-(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide Ex 7 2-(4- {5- [ 1 -(4 -Chloro-phényl)- 1H-indol-5-yloxy] -p entyl } - 0.03 pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl-N-méthyl-ac étamide Ex-8 2-(4- {5- [ 1 -(4 -Chloro-phényl)- 1H-b enzotriazol-5 -yloxy] - 0.28 pentyl} -pipérazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acétamide Ex 10 2-(4- {5- [ 1 -(4 -Chloro-phényl) - 1H-b enzotriazol-5 -yloxy] - 0.07 pentyl} -pip érazin- 1 -yl)-N-isopropyl-N-méthyl-ac étamide Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules de type leucémiques U937 et par conséquent une activité antitumorale. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les leucémies aiguës et chroniques. 10 Détermination des CI50 sur des cellules du cancer du sein MDA-MB231 La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules MDA-MB231. La valeur de l'CI50 du composé Ex-1 est résumée dans le tableau ci-dessous (Tableau 2) Tableau 2 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC CI50 sur MDA-MB231 ( M) Ex-1 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy] - 0.29 pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-acétamide 15 Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le 5 traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers solides et plus particulièrement le cancer du sein. Détermination des effets anti-prolifératifs sur des cellules PBMC La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs des 10 pourcentages d'inhibition de la prolifération des cellules PBMC. La valeur du pourcentage d'inhibition à 1 M et 10 M du composé Ex-1 est résumée dans le tableau ci-dessous (Tableau 3) Tableau 3 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC %Inh.àlaM %Inh.àIogm sur PBMC sur PBMC Ex-1 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H- 65% 100% indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1- yl)-N-isopropyl-acétamide Ce résultat montre qu'au moins un exemple de composés de formule (I) possède la propriété d'inhiber la prolifération des cellules PBMC. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être 20 utilisés en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires 25 aiguës et chroniques. 15 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) : /--\ /R1 -(CHZ)n-N D R2 (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : • Ar, représente un groupement aryle ou hétéroaryle, chacun éventuellement substitué une à cinq fois par des groupements choisis parmi un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)thioalkoxy, cyano, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , un groupement aryle, un groupement N-(C1-C6)alkylamino ou N,N-(C1-C6)dialkylamino ; • X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'azote ou un groupement CH ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote : - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente un groupement G, un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ou un radical cyano et R2 un groupement aryle éventuellement substitué ; et où G est représenté par la formule générale (II) suivante : 25R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement CO ou (CH2)m; • m représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(CI-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle ou N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar,, X, Y et n sont tels que définis dans la revendication 1 ; • D représente un atome de carbone ; • R' représente un groupement hydroxy, et R2 un groupement aryle éventuellement substitué. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar,, X, Y et n sont tels que définis dans la revendication 1 ; • D représente un atome d'azote ; • R' représente un groupement hétérocyclique et R2 un doublet d'électrons. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar,, X, Y et n sont tels que définis dans la revendication 1 ; • D représente un atome d'azote ; • R' représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et• G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement CO ; et • R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(CI-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle ou N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar' et n sont tels que définis dans la revendication 1 ; • X et Y représentent un groupement CH ; • D représente un atome d'azote ; • R' représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement CO ; et • R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(CI-C6)alkyle, 25 hétérocyclique, hétérocycle(C,-C6)alkyle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryl(C,- C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle ou N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar' et n sont tels que définis dans la revendication 1 ; • X représente un groupement CH ; • Y représente un atome d'azote ; • D représente un atome d'azote ; • R' représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement CO ; et • R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(CI-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C,-C6)alkyle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryl(C,- C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle ou N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, et n sont tels que définis dans la revendication 1 ; • X représente un atome d'azote ; • Y représente un atome d'azote ;• D représente un atome d'azote ; • R' représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement CO ; et • R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(CI-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C,-C6)alkyle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryl(C,- C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle ou N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar,, X, Y et n sont tels que définis dans la revendication 1 ; • D représente un atome d'azote ; • R' représente un groupement G et R2 un doublet d'électrons ; et • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R4 (II) pour laquelle, • L représente un groupement (CH2)m; • m représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ; • X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'azote ou un groupement CH ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote : -Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente un groupement G, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué par au moins un groupement choisi parmi un radical (C1-C6)alkyle, et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ou un radical cyan et R2 un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ; et où G est représenté par la formule générale (II) suivante : 25 R4 pour laquelle, • L représente un groupement CO ou (CH2)m; • m représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, N- (C 1-C6) alkylamino (C 1-C6) alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C 1-C6)alkyle . 10. Composés selon la revendication 1, choisis dans le groupe suivant : • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide • 4-(4-Chloro-phényl)-1-{5-[1-(4-chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl} -pipéridin-4-o1 • 1-(4-Chloro-phényl)-5-{5-[4-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazin-1-yl] -pentyloxy} -1 H-indole • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide • [2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -éthyl]-diméthyl-amine • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-N-méthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-N-méthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)- N-(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide • [2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzotriazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-éthyl]-diméthyl-amine • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-N-méthyl-acétamide • 2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-(2-diméthyl-amino-éthyl)-acétamide • [2-(4-{5-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-benzoimidazol-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1- yl)-éthyl]-diméthyl-amine • 2-(4-{4-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-butyl}-pipérazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acétamide • 2-(4-{6-[1-(4-Chloro-phényl)-1H-indol-5-yloxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acétamide 11. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, à titre de médicaments. 12. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une 20 quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie néoplasique, telle 25 que le cancer. 14. Utilisation selon la revendication 13, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou à prévenir ou traiter les métastases. 15. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que le cancer est choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du 30 poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. 16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.