Brevet FR2917740A1 — publié le 20081226

FANTOME DE TISSU BIOLOGIQUE L'invention concerne le domaine des matériaux destinés à tester les performances de dispositifs médicaux mis en oeuvre pour la caractérisation des propriétés viscoélastiques de tissus biologiques (tissus mous). L'invention concerne plus particulièrement un fantôme de tissu biologique pour tester des dispositifs d'imagerie d'élasticité de tels tissus par ultrasons ou par résonance magnétique. io Les dispositifs d'imagerie, par les techniques dites d'élastographie, sont utilisés pour diagnostiquer la présence de tissus cancéreux ou de tissus fibreux. Les tissus cancéreux présentent en général une élasticité (ou dureté) différente des tissus sains. De la même manière, l'accumulation de fibrose provoque une 15 augmentation de l'élasticité (ou dureté) des tissus. La technique de l'élastographie permet de différentier des tissus sains de tissus pathologiques à partir de la mesure de leur élasticité respective. L'élastographie est en particulier reconnue comme outil de quantification de la fibrose hépatique ainsi que pour le diagnostic de tumeurs, par exemple du sein ou de la prostate. 20 La détection précoce d'une tumeur est donc liée au dispositif d'imagerie médicale utilisé et à sa performance. Les tests de performances de tels dispositifs d'imagerie sont effectués au moyen d'objet appelé fantômes. Ces fantômes sont disponibles pour des dispositifs d'imagerie classiques tels que 25 des tomographes à rayons-X, des systèmes d'imagerie par résonance magnétique nucléaire. Ils permettent de tester la résolution des appareillages, leur sensibilité. Il existe cependant peu de fantômes adaptés, en terme de propriétés mécaniques, à la simulation des tissus biologiques pour la caractérisation des dispositifs d'imagerie par ultrasons ou résonance 30 magnétique utilisés en élastographie. On connaît cependant des fantômes homogènes ou hétérogènes constitués d'un composant gélatine et d'un composant agar. Cependant, de tels fantômes s'avèrent particulièrement fragiles, même sous faibles contraintes, ou bien présentent des propriétés élastiques instables dans le temps ou éloignées de celles des tissus biologiques, sachant par exemple que les tissus biologiques mous présentent typiquement une plage d'élasticité variant de 1 à 100 kPa. Il existe donc un besoin croissant de fantômes pouvant être utilisés avec la technologie de l'élastographie. Pour tenter de palier les inconvénients des fantômes présentés précédemment, il a été proposé dans la demande de brevet internationale W004032706 un io matériau imitant les tissus, destiné à des fantômes d'élastographie qui présentent des caractéristiques élastiques, ultrasonores et de résonance magnétique qui sont proches de celles des tissus mous humains et bien adaptés à l'étalonnage et à l'évaluation de la performance des systèmes d'imagerie élastographique. Dans une forme de réalisation, la matière est 15 formée à partir d'un matériau de base contenant une huile dispersée dans une matrice de gel et au moins une inclusion formée d'un gel. Dans une autre forme de réalisation, la matière est formée à partir d'un matériau formant gel diffusé dans une matrice à mailles réticulées à cellules ouvertes. Selon un mode de réalisation avantageux, le matériau formant gel est choisi dans le groupe 20 constitué de gélatine, d'agar, un mélange de gélatine et d'agar, une émulsion d'huile en gélatine et une émulsion d'huile dans un mélange d'agar et de gélatine. Les fantômes objet de la demande de brevet susmentionnés présentent des 25 propriétés élastiques restant peu stables dans le temps. Par ailleurs, ils doivent être conservés à une température comprise entre 0 degré Celsius et 5 degrés Celsius. De tels fantômes s'avèrent en outre fragiles sous l'exercice d'élongations 30 importantes, généralement mises en oeuvre au cours de tests d'élastographie. Par ailleurs, les fantômes obtenus ne permettent pas la reproductibilité des tests. 5 L'invention vise notamment à pallier les inconvénients des fantômes de tissu biologique précédemment décrits en proposant un matériau présentant des propriétés viscoélastiques proches de celles des tissus biologiques restant stable dans le temps et à température ambiante. L'invention a également pour objet de proposer un matériau permettant en particulier la réalisation de fantômes de faible élasticité, et notamment inférieure à 4 kPa. 10 L'invention a également pour objet de proposer un matériau résistant au déchirement. L'invention a également pour objet de proposer un matériau non nocif et de mise en oeuvre aisée. 15 A cet effet, et selon un premier aspect, l'invention concerne un fantôme de tissu biologique pour tester des dispositifs d'imagerie élastographique, comprenant un mélange de (co)polymère avec une ou plusieurs huile(s) et un ou plusieurs additif(s) apte(s) à réfléchir les ondes ultrasonores émises par le dispositif 20 d'imagerie élastographique. Le mélange obtenu forme, à température ambiante, une masse visqueuse et élastique (masse gélifiée) dont les propriétés viscoélastiques dépendront de la quantité de chacun des composants. En particulier, l'élasticité de la masse 25 gélifiée est dans une première approximation linéairement proportionnelle au pourcentage de (co)polymère présent dans le mélange. La viscosité de la masse gélifiée, quant à elle, peut être modélisée en utilisant des huiles plus ou moins visqueuses, voire un mélange d'une huile peu visqueuse et d'une huile très visqueuse dans des proportions adaptées. 30 En outre, les quantités de chacun des composants sont déterminées afin d'obtenir une masse gélifiée dont les propriétés viscoélastiques sont proches de celles des tissus biologiques (humain ou animal). On caractérisera cette masse gélifiée obtenue, dans la suite de la demande, par le terme gel d'huile . Avantageusement, le (co)polymère, en général transparent aux ondes ultrasonores est un élastomère, de préférence choisi parmi le styrène-ethylènebutadiène-styrène (SEBS), le styrène-ethylène-propylène-styrène (SEPS) ou le styrène-butadiène-styrène (SBS). Avantageusement, l'huile est une huile minérale, du type vaseline ou paraffine. io Les additifs, sous forme de poudre ou liquide, peuvent être constitués par du graphite, de la silice ou des billes de polyéthylène par exemple. Ces additifs ont pour fonction de réfléchir les ondes ultrasonores émises par le dispositif d'imagerie élastographique. Les additifs représentent de préférence environ de 15 0,1 pourcent à 4 pourcents en masse du mélange. Ainsi, les quantités de (co)polymère, d'huile(s) et d'additif(s) sont définies pour que le gel d'huile obtenu présente un Module d'Young sensiblement voisin de celui du tissu biologique, et de préférence compris entre 1 kPa et 50 kPa. 20 L'utilisation des copolymères SEBS permettra en particulier de réaliser des fantômes à faible élasticité (Module d'Young inférieur à 4 kPa). Avantageusement, le fantôme réalisé peut être hétérogène, c'est-à-dire comportant différentes parties dont les propriétés visco-élastiques diffèrent. Les 25 différentes parties peuvent être obtenues par assemblage de parties découpées ou par moulage. Selon un exemple particulier de fantôme de tissu biologique, le mélange comprend un mélange de 4 % de copolymère (Kraton G1651 E) en masse 30 dans une huile minérale (Cristalub WO15) et de 0,5 % de poudre de graphite. Le mélange obtenu présente une élasticité (module d'Young) de 6.3 kPa mesurée à l'aide d'un dispositif Fibroscan (Echosens, Paris, France). Cette valeur correspond à l'élasticité d'un foie sain en absence de fibrose. Pour caractériser un foie fibrosé, le fantôme correspondant comprendra avantageusement un mélange de 5.5 % de copolymère (Kraton G1651 E), de l'huile Cristalub WO 15 avec 0.2 % de graphite. Le mélange obtenu présente une élasticité (module d'Young) de 13,1 kPa mesurée à l'aide d'un dispositif s Fibroscan (Echosens, Paris, France). Cette valeur correspond à l'élasticité d'un foie fibrosé. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un fantôme hétérogène destiné à évaluer la résolution d'un dispositif médical, ledit fantôme comportant une io pluralité d'inclusions de fantômes de tissu biologique tel que décrit précédemment. La figure 1 illustre une vue de dessus d'un fantôme hétérogène selon un exemple de réalisation. Le fantôme hétérogène 1, de forme parallélépipédique, présente une pluralité 15 d'inclusions 2 formées de façon à déboucher sur la surface supérieure dudit fantôme 1, chaque inclusion 2 comprenant un gel d'huile 3 correspondant à des propriétés visco-élastiques spécifiques. Dans le mode de réalisation illustré, les inclusions 2, de forme cylindrique ou 20 sphérique, sont disposées par colonnes (quatre colonnes), chaque colonne caractérisant un type de gel d'huile 3. Dans la présente demande, le terme sphérique désignera une inclusion dont une portion s'inscrit dans une sphère. 25 Ainsi, les inclusions 2 de la première colonne (la plus à gauche) contiennent un gel d'huile 3 ayant un module d'Young de 2 kPa, les inclusions 2 de la deuxième colonne contenant un gel d'huile 3 ayant un module d'Young de 4 kPa, les inclusions 2 de la troisième colonne contenant un gel d'huile 3 ayant un module d'Young de 8 kPa et les inclusions 2 de la quatrième colonne contenant un gel 30 d'huile 3 ayant un module d'Young de 16 kPa. Chaque colonne comprend quatre inclusions 2 de sections différentes. Les tests réalisés sur le même type de gels d'huile mais présentant des sections diverses permettent d'établir la sensibilité et la résolution du dispositif médical testé. Avantageusement, les inclusions 2 présentant une même section sont disposées suivant une même ligne. Ainsi, les inclusions 2 de la première ligne (la plus haute) ont une section de 8 millimètres, les inclusions 2 de la deuxième ligne une section de 6 millimètres, io les inclusions 2 de la troisième ligne une section de 4 millimètres et les inclusions 2 de la quatrième ligne une section de 2 millimètres. Dans ce qui précède, il a été fait référence à des inclusions comprenant respectivement un seul gel huile. Selon les dispositifs testés, il pourra être 15 avantageux de prévoir des fantômes hétérogènes dont les inclusions sont formées par plusieurs couches de gel d'huile, qu'il s'agisse d'un même gel d'huile ou de gels d'huile différents. Par ailleurs, les dimensions et la disposition des inclusions décrites 20 précédemment sont données à titre d'exemple. Il est bien entendu évident que le fantôme de la résolution d'un dispositif médical n'est en aucun cas limité à une telle configuration. Selon un troisième aspect, l'invention concerne un procédé de fabrication d'un 25 fantôme de tissu biologique tel que décrit précédemment. Le procédé de fabrication comprend les étapes suivantes, consistant à : -porter l'huile (ou un mélange d'huiles) disposée dans un bécher (en verre, plastique, PMP ou PTFE) à une température de consigne comprise entre 120 30 degrés Celsius et 150 degrés Celsius ; - incorporer progressivement le (co)polymère dans l'huile portée à la température de consigne. Cette opération est réalisée sous agitation. Le mélange obtenu devra remplir deux conditions, à savoir l'homogénéité du mélange et l'absence de bulle d'air. Dans le cas où le (co)polymère ne se 5 dissout pas bien, il sera procédé à une légère augmentation de la température de consigne jusqu'à atteindre les conditions de mélange souhaitées ; incorporer des additifs ; - chauffer uniformément pour éliminer les bulles d'air. Dans tous les cas, la température ne doit pas dépasser une valeur comprise, en général, entre 140 et 150 degrés Celsius et ce, afin d'éviter une dégradation des propriétés du polymère et/ou du matériel. Cette valeur dépend naturellement du type de copolymère et d'huile utilisés. io Les additifs sont ajoutés afin de rendre le mélange réfléchissant aux ondes ultrasonores. Ils sont utilisés préférentiellement sous forme de poudre, laquelle poudre agit alors comme réflecteur diffusant les ondes ultrasonores. On pourra également prévoir des additifs liquides présentant une viscosité plus ou moins 15 importante. Les additifs choisis (graphite, silice ou autres, sous forme solide ou liquide) sont incorporés progressivement au mélange homogène d'huile et de (co)polymère obtenu lors des étapes précédemment décrites. Il est alors procédé à l'agitation 20 de la composition huile, (co)polymère et additifs jusqu'à obtenir un mélange homogène et sans bulle. Afin de faciliter l'obtention d'un tel mélange, il pourra être procédé à nouveau à un chauffage du mélange maintenu sous agitation, jusqu'à l'obtention de l'homogénéité souhaité et de la suppression complète des bulles d'air. Comme précédemment, on prendra soin de ne pas dépasser la 25 température de 150 degrés Celsius. Le temps de chauffage est généralement de l'ordre de 3 à 4 heures. Le chauffage peut être effectué dans un four ou plus généralement dans une étuve éventuellement sous vide d'air de manière à faciliter l'élimination des bulles d'air. 30 Bien que dans l'exemple donné, l'incorporation du (co)polymère est réalisé préalablement à l'ajout des additifs, il peut être procédé à l'incorporation préalable des additifs, puis à celle du (co)polymère, le critère essentiel étant un mélange suffisant à chaque étape pour obtenir une composition homogène. En refroidissant, le mélange obtenu devient un gel d'huile. L'élasticité mesurée en kPa est linéairement proportionnelle au pourcentage de (co)polymère ajouté au mélange. La figure 2 illustre la relation entre l'élasticité et la quantité de (co)polymère où l'élasticité a été mesurée par élastométrie impulsionnelle (Fibroscan, Echosens, Paris, France) à l'aide d'un transducteur piézo-électrique de fréquence centrale 6 MHz, et les fantômes préparés avec ajout de graphite comme réflecteur à hauteur de 0,16% en poids du mélange. L'exemple de fantôme suscité présente la même valeur d'élasticité (aux io incertitudes liées aux conditions expérimentales près) à 6 mois d'intervalle, sans précaution particulière de stockage (conservation du fantôme à l'air dans une pièce à température ambiante). Les déformations maximales en régime linéaire sont de l'ordre de 0.2 à 10/0 pour 15 un tissu biologique tel que le parenchyme hépatique (ensemble des tissus fonctionnels du foie) alors que les déformations mesurées (sans pouvoir atteindre la zone de non linéarité) sont supérieures à 25 % pour le gel d'huile selon l'invention. Cette propriété garantit une bonne résistance au déchirement. 20 L'invention est décrite dans ce qui précède à titre d'exemple. Il est entendu que l'homme du métier est à même de réaliser différentes variantes de l'invention sans pour autant sortir de l'invention, en particulier en adaptant le type d'additifs afin de réaliser un fantôme de tissu biologique pour tester des dispositifs d'imagerie élastographique n'utilisant pas les ultrasons, tels que par exemple 25 ceux utilisant l'imagerie par résonance magnétique. 20 REVENDICATIONS 1. Fantôme de tissu biologique pour tester des dispositifs d'imagerie élastographique, comprenant un mélange de (co)polymère avec une ou plusieurs huile(s) et un ou plusieurs additif(s) apte(s) à réfléchir les ondes ultrasonores émises par le dispositif d'imagerie élastographique, ledit mélange formant, à température ambiante, un gel d'huile. 2. Fantôme de tissu biologique selon la revendication 1, caractérisé en ce que io le (co)polymère est un élastomère. 3. Fantôme de tissu biologique selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'élastomère est choisi parmi le styrène-ethylène-butadiène-styrène (SEBS), le styrène-ethylène-propylène-styrène (SEPS) ou le styrène-butadiène-styrène 15 (SBS). 4. Fantôme de tissu biologique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'huile est une huile minérale, du type vaseline ou paraffine. 5. Fantôme de tissu biologique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les additifs sont des additifs sous forme de poudre ou liquide. 25 6. Fantôme de tissu biologique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le (les) additif(s) est(sont) constitué(s) par du graphite ou du silice. 7. Fantôme de tissu biologique selon l'une quelconque des revendications 30 précédentes, caractérisé en ce que le mélange comprend environ entre 0,1 et 4 pourcents en masse d'additif(s). 5 8. Fantôme de tissu biologique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les quantités de (co)polymère, d'huile et éventuellement d'additif(s) sont définies pour que le gel d'huile obtenu présente un Module d'Young sensiblement voisin de celui du tissu biologique associé. 9. Fantôme de tissu biologique selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le Module d'Young du gel d'huile obtenu est compris entre 1 kPa et 50kPa. 10 10. Fantôme de tissu biologique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est hétérogène. 15