Brevet FR2910893A1 — publié le 20080704

DERIVES DE (PHENYLTHIAZOLYL)-PHENYL-PROPAN-1-ONE ET DE (PHENYLOXAZOLYL)-PHENYL-PROPAN-1-ONE SUBSTITUES, PREPARATIONS ET UTILISATIONS La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de (phénylthiazolyl)-phényl-propan-1-one et de (phényloxazolyl)-phényl-propan-1-one substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. Les inventeurs ont mis en évidence, de manière surprenante, que les composés selon l'invention possèdent de manière intrinsèque des propriétés d'agonistes PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). Les molécules décrites dans l'invention sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les complications associées au syndrome métabolique, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'insulino-résistance, l'obésité, l'hypertension, le diabète, les dyslipidémies, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), l'ischémie cérébrale, les maladies autoimmunes, les pathologies neurodégénératives (Alzheimer, etc.), les cancers, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. Préférentiellement, les composés selon l'invention sont utilisables pour le traitement des dyslipidémies et l'amélioration du risque global d'athérosclérose. Le diabète, l'obésité et les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol LDL et de triglycérides élevés, taux plasmatiques de cholestérol HDL faible, etc.) font partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés qui prédisposent un individu à développer une pathologie cardiovasculaire (Mensah M, 2004). Ces facteurs de risque s'additionnent aux facteurs de risque liés au mode de vie tels que le tabagisme, l'inactivité physique et les régimes alimentaires déséquilibrés. Un effet synergique existe entre ces différents facteurs : la présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire et il convient alors de parler de risque global ( global risk ) pour les maladies cardiovasculaires. La prévalence des dyslipidémies atteignait 43,6% de la population en 2004 dans les principaux pays développés. La prévalence du diabète, actuellement en nette augmentation, est en passe de devenir de plus en plus significative dans l'épidémiologie des maladies cardiovasculaires : la prévalence du diabète est en effet estimée à 7,6% de la population pour 2010 (Fox-Tucker J, 2005). Selon l'International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et deviennent de plus en plus fréquentes dans les pays en voie de développement. Ces maladies sont notamment les maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles périphériques. Ces données justifient donc l'adoption de mesures énergiques pour réduire significativement la morbidité et la mortalité dues aux pathologies cardiovasculaires et la nécessité de trouver des traitements efficaces, complémentaires d'une modification de l'hygiène de vie, agissant sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires et sur leurs conséquences devient une urgence mondiale. Les composés selon l'invention, par leurs propriétés d'agonistes PPAR, présentent un intérêt particulier pour le traitement des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, telles que le diabète, l'obésité, les dyslipidémies ou l'inflammation, ainsi que pour la diminution du risque cardiovasculaire global. Les PPAR (a, y et 6) sont en effet connus comme étant impliqués dans ce type de pathologies (Kota BP et al., 2005) : des ligands de ces récepteurs sont donc commercialisés pour traiter de telles pathologies (Lefebvre P et al., 2006) et de nombreux modulateurs PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement pharmaceutique avancé. Un modulateur PPAR ayant des effets bénéfiques sur la résistance à l'insuline, l'obésité, les dyslipidémies, l'hypertension et/ou l'inflammation pourrait être utilisé dans le traitement du syndrome métabolique (ou syndrome X) (Liu Y and Miller A, 2005). La famille des PPAR comprend trois isoformes, désignés a, y et 6 (également appelé R), chacun codé par un gène différent. Ces récepteurs font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcription qui sont activés par la liaison de certains acides gras et/ou de leurs métabolites lipidiques. Les PPAR activés forment des hétérodimères avec les récepteurs de l'acide rétinoïque 9-cis (RXR ou Retinoid X Receptor) et se fixent sur des éléments de réponse spécifiques (PPRE ou Peroxisome Proliferator Response Element) au niveau du promoteur de leurs gènes cibles, permettant ainsi le contrôle de la transcription. PPARa contrôle principalement le métabolisme lipidique (hépatique et musculaire) et l'homéostasie du glucose, par un contrôle direct de la transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans l'homéostasie lipidique. Il exerce des effets anti-inflammatoires et anti-prolifératifs et prévient les effets proathérogéniques de l'accumulation du cholestérol dans les macrophages en stimulant l'efflux du cholestérol (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Les fibrates (fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), par l'intermédiaire de PPARa, sont ainsi utilisés en clinique dans le traitement de certaines dyslipidémies en baissant les triglycérides et en augmentant les taux plasmatiques de cholestérol HDL (High Density Lipoprotein). PPARy est impliqué dans le métabolisme lipidique des adipocytes matures (régulateur-clé de l'adipogenèse), dans l'homéostasie du glucose (notamment dans la résistance à l'insuline), dans l'inflammation, dans l'accumulation de cholestérol au niveau des macrophages et dans la prolifération cellulaire (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPARy joue par conséquent un rôle dans la pathogenèse de l'obésité, de l'insulino-résistance et du diabète. Les thiazolidinediones (Rosiglitazone, Troglitazone, etc.) sont des ligands du récepteur PPARy utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Il existe des ligands de PPARy actuellement en développement clinique (par exemple le GW501516 (CAS Registry Number 317318-70-0)), mais aucun ligand PPARy n'est actuellement utilisé comme médicament. Ce récepteur est une cible attractive pour le développement de médicaments utilisables dans le traitement des facteurs de risques associés au syndrome métabolique et à l'athérosclérose tels que les dyslipidémies, l'obésité, l'inflammation et la résistance à l'insuline. PPARy est en effet impliqué dans le contrôle des métabolismes lipidique et glucidique, dans la balance énergétique, dans la prolifération et différentiation de neurones et dans la réponse inflammatoire (Gross B et al., 2005). Au-delà du rôle direct joué par les ligands PPAR sur la régulation du métabolisme des lipides et des glucides, ces molécules ont un spectre d'action pléiotropique dû à la grande diversité des gènes cibles des PPAR. Ces multiples propriétés font des PPAR des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de diverses pathologies, notamment des pathologies cardio-métaboliques (i.e. pathologies cardiovasculaires et métaboliques) ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. Les ligands PPAR ont un rôle neuroprotecteur dans la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaque, la maladie de Parkinson et plus généralement dans toute pathologie impliquant une mort ou une dégénérescence neuronale, qu'il s'agisse des neurones du système nerveux central ou périphérique, une mort ou une dégénérescence des oligodendrocytes, une mort ou une dégénérescence de cellules gliales, une inflammation des cellules gliales (c'est-à-dire les astrocytes, la microglie ou les oligodendrocytes) ou des cellules de Schwann. Ainsi, il a été récemment montré que les agonistes PPAR6 permettaient de préserver l'apprentissage et la mémoire chez des rats pour lesquels la maladie d'Alzheimer avait été induite (de la Monte SM et al., 2006). Il a également été montré que l'administration orale d'agonistes de PPAR6 réduisait les symptômes cliniques et l'activation de l'inflammation astrogliale et microgliale dans un modèle de sclérose en plaques (Polak, 2005). Les composés selon l'invention, par leurs propriétés agonistes PPAR, représentent donc un outil thérapeutique avantageux pour l'amélioration des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique pour la diminution du risque cardiovasculaire global ainsi que pour la neuroprotection. Les composés selon l'invention possèdent notamment des propriétés agonistes PPAR6 et PPARa et présentent donc un intérêt dans le traitement des pathologies métaboliques telles que le syndrome métabolique (dont les caractéristiques sont l'obésité (en particulier l'obésité abdominale), une concentration anormale de lipides sanguins (taux élevé de triglycérides et/ou faible taux de cholestérol HDL (dyslipidémie)), une glycémie élevée et/ou une résistance à l'insuline et une hypertension) et dans le traitement des dyslipidémies.30 La présente invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale (I) suivante : (I) dans laquelle : X1 représente un halogène, un groupement R1, -SRI ou -OR1; X2 représente un groupement R2; X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3; X4 représente un halogène, un groupement R4, -SR4 ou -OR4; X5 représente un groupement R5, -SR5 ou -OR5; X6 représente un halogène, un groupement R6, -SR6 ou -OR6; X7 représente un halogène, un groupement R7, -SR7 ou -OR7; 15 X8 représente un atome de soufre ou d'oxygène ; R1, R3, R4, R6 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou groupement alkyle; R2 représentant un hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non par au 20 moins un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; R5 représentant un groupement alkyle substitué par un ou plusieurs substituant(s) du groupe 1 ou du groupe 2 ; R5 pouvant, en plus de la ou des substitutions décrites ci-dessus, être substitué par 25 un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; A représente : (i) un groupement carbonyle (CO), (ii) un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11), (iii) un groupement -CR9R10, R9 et R10, différents, représentant un hydrogène, un groupement alkyle ou un groupement -OR11, R11 étant tel que défini ci-dessous, (iv) R11 représentant un hydrogène ou un groupement aryle, hétérocycloalkyle, ou hétéroaryle ou un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; B représente : (i) un groupement alkyle non substitué, saturé et présentant deux atomes de carbone (CH2-CH2), (ii) un groupement alcène non substitué et présentant deux atomes de carbone (CH=CH), les substituants du groupe 1 sont choisis parmi -COOR12 et -CONR12R13 ; les substituants du groupe 2 sont choisis parmi -SO3H et -SO2NR12R13 ; R12 et R13, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle non substitué; leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates, leurs solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges. Dans le cadre de la présente invention : - le terme alkyle désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié, halogéné ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10, et ayant plus particulièrement 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, les radicaux méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle ou n-hexyle. - le terme cycloalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et formant au moins un cycle. On peut citer, à titre de groupes cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, le cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupe alkyle saturé ou non et formant au moins un cycle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S ou P. On peut citer, à titre de groupes hétérocycloalkyle, l'aziridine, la pyrrolidine, le tetrahydrothiophene, l'imidazoline, la pipéridine, la pipérazine et la morpholine. - le terme aryle fait référence à des groupes aromatiques comprenant de préférence 5 à 14 atomes de carbone, avantageusement 6 à 14 atomes de carbone (i.e. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes de carbone). Ils sont généralement mono-ou bi-cycliques. On peut citer par exemple le phényle, a-naphtyle, R-naphtyle, anthracényle ou fluorényle. Dans le cadre de la présente invention, les groupements aryles peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Parmi les substituants des groupes aryles, on peut citer à titre d'exemple, les halogènes, les groupements alkyle (tels que définis ci-dessus), les groupements alkyloxy (défini comme une chaîne alkyle (telle que définie ci-dessus) liée à la molécule par l'intermédiaire d'un oxygène (liaison éther)), les groupements alkylthio (défini comme une chaîne alkyle (telle que définie ci-dessus) liée à la molécule par l'intermédiaire d'un soufre (liaison thioéther)), tels que méthyle, trifluorométhyle, méthoxy et trifluorométhoxy, méthylthio et trifluorométhylthio, les amines, les groupements nitro, les groupements hydroxy, les groupements aryle, hétéroaryle et hétérocycle. - le terme hétéroaryle fait référence à des groupes aromatiques comprenant de préférence 3 à 14 atomes de carbone, avantageusement 3 à 8 atomes de carbone (i.e. 3, 4, 6, 7 ou 8 atomes de carbone), interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S ou P. On peut citer notamment, à titre de groupes hétéroaryles ayant de 3 à 8 atomes de carbone, le pyrrole, l'imidazole et la pyridine. Parmi les substituants des groupes hétéroaryles, on peut citer à titre d'exemple, les halogènes, les groupements alkyle (tels que définis ci-dessus), les groupements alkyloxy (défini comme une chaîne alkyle (telle que définie ci-dessus) liée à la molécule par l'intermédiaire d'un oxygène (liaison éther)), les groupements alkylthio (défini comme une chaîne alkyle (telle que définie ci-dessus) liée à la molécule par l'intermédiaire d'un soufre (liaison thioéther)), tels que méthyle, trifluorométhyle, méthoxy et trifluorométhoxy, méthylthio et trifluorométhylthio, les amines, les groupements nitro, les groupements hydroxy, les groupements aryle, hétéroaryle et hétérocycle. Les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de brome, fluor, iode, chlore, préférentiellement parmi les atomes de brome, fluor et chlore. Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement carbonyle (CO). Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11), R11 représentant un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle. Préférentiellement, R11 représente un groupement méthyle. Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement hydroxy, un groupement alkyle ou un groupement -OR11, R11 représentant un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle. En particulier, R11 représente un groupement alkyle comprenant préférentiellement 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, de préférence 2 atomes de carbone, avantageusement R11 représente le groupement éthyle. Avantageusement, R11 est substitué par un groupement cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique. De manière encore plus préférentielle, R11 représente un groupement alkyle, comprenant de préférence un atome de carbone, substitué par un groupement phényl, cyclohexyl, pyridine ou iodobenzyle. Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement hydroxy. 10 Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement -OR11, R11 étant tel que défini ci-dessus. En particulier, R11 représente un groupement alkyle comprenant préférentiellement 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, avantageusement R11 est 15 substitué par un groupement cycloalkyle, aryle ou un ou hétérocyclique. De manière encore plus préférentielle, R11 représente un groupement alkyle, comprenant de préférence un atome de carbone, substitué par un groupement phényl, cyclohexyl, pyridine ou iodobenzyle. 20 Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle B représente un groupement alkyle non substitué, saturé comprenant deux atomes de carbone (CH2-CH2). Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule 25 générale (I) dans laquelle X5 représente un groupement R5, OR5 ou -SRS, R5 représentant un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1. Encore plus préférentiellement, X5 représente un groupement -OR5 dans lequel R5 représente un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1. Préférentiellement, le substituant du groupe 1 est du type -COOR12, R12 30 étant tel que défini ci-avant et représentant préférentiellement un hydrogène ou un groupement alkyle comprenant 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, en particulier un groupement tertiobutyle.5 Encore plus préférentiellement, X5 représente un groupement -OC(CH3)20O0H, -OC(CH3)20O0C(CH3)3, -OCH(CH2CH3)0O0C(CH3)3, -OCH(CH2CH3)0O0H, -OCH20O0H, -OCH20O0C(CH3)3, -OCH(C4H9)0O0H, -OCH(C4H9)0OO(CH3)3, -OCH(C6H5)0OO(CH3)3, ou -OCH(C6H5)0O0H. Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un groupement alkyle non subtitué. Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X3 et/ou X4, identiques ou différents, représentent un halogène, de préférence le chlore ou le fluor. De préférence, X3 et X4 sont identiques et représentent un halogène, préférentiellement un atome de chlore ou de fluor, encore plus préférentiellement de chlore. Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X3 représente un atome d'hydrogène et X4 représente un atome de brome ou de fluor. Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X4 et X6 représentent un groupement alkyle, de préférence un groupement méthyle, et X3 et X7 représentent des atomes d'hydrogène. Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X6 et X7 représentent un atome d'hydrogène. De préférence, X6 et X7 représentent un hydrogène et X3 et/ou X4, identiques ou différents, représentent un halogène, de préférence le chlore ou le fluor. Un autre aspect préféré concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X1 représente un groupement R1 ou -OR1, R1 représentant un hydrogène ou un groupement alkyle. Préférentiellement, R1 représente un groupement alkyle comportant 1, 2 ou 3 atomes de carbone, encore plus préférentiellement halogéné. De manière préférée, X1 représente un groupement -CF3, -OCF3, -SCH3, de préférence un groupement -CF3. Un autre aspect préféré concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle Xl représente un halogène, préférentiellement un atome de brome ou de chlore. Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X8 représente un atome de soufre. Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle le cycle I est substitué par le groupement Xl en position C4. De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie : X6 et X7, identiques représentent un hydrogène ; et/ou X3 et/ou X4, identiques ou différents, représentent un halogène, de préférence le chlore ou le fluor ; et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupemement alkyle non substitué; et/ou X8 représente un oxygène ou un soufre, de préférence le soufre ; et/ou X5 représente un groupement R5, -OR5 ou -SRS, R5 représentant un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1 ; et/ou le cycle I est substitué par le groupement Xl en position C4. ; et/ou Xl représente un halogène, un groupement R1, -SRI ou -OR1, R1 représentant un hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence halogéné ; et/ou A représente : (i) un groupement carbonyle (CO), (ii) un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11), (iii) un groupement -CR9R10, R9 et R10 différents, représentant un hydrogène, un groupement alkyle ou un groupement -OR11, R11 étant tel que défini ci-dessous, R11 représentant un hydrogène ou un groupement aryle, hétérocycloalkyle, ou hétéroaryle tels que définis ci-dessous ou un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-dessus; et/ou B représente un groupement alkyle non substitué, saturé comprenant deux atomes de carbone (CH2-CH2) ou un groupement alcène non substitué, présentant deux atomes de carbone (CH=CH). 10 Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci- dessous : Le 2-(2,6-d iméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- 15 oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétique ; 20 le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)hexanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- 25 oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ; 30 l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)butanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;5 l'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoïque ; le 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1- ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide-2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5- yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-hydroxypropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)propyl)-2, 3- dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop- 1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-d ichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- (pyridin-3-ylméthoxy)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(cyclohexylmethoxy)-3-(4-méthyl-2-(4(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénylthio)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(méthylthio)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénylthio)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-d ifluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(hydroxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3d ichloro-4-(3-(méthoxyim ino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy) -2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetique ; l'acide 5-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl) phénoxy)acétique. Les composés de la présente invention comprennent leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates, leurs solvates, leurs formes solides ainsi que leurs mélanges. Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut les stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques et les isomères géométriques. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il pourra être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme du métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention. La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le composé déjà purifié. Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention, ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono-et poly-cristallines. Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol. Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement identiques mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H, 130, 14C 180 170 35S respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 140 sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques. La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse des composés de formule générale (I), qui comprend: 1. une étape de mise en contact en milieu basique ou en milieu acide d'au moins un composé de formule (C) avec au moins un composé de formule (D) (D) dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X6, X7 et X8 sont tels que définis précédemment, Y5 représente un groupement R5, -SRS, -OR5, hydroxy ou thiol, R5 étant tel que défini précédemment ; 2. éventuellement une étape de réduction des composés obtenus à l'étape (1), 3. et éventuellement une étape d'insertion de groupements fonctionnels. Les conditions de mise en oeuvre de l'étape (1) en milieu acide ou basique et de l'étape (2) sont connues de l'homme du métier et peuvent varier dans une large mesure. Les protocoles de synthèse peuvent être en particulier ceux présentés dans la partie exemples de la présente invention. La mise en contact de ces deux composés est avantageusement réalisée de manière stoechiométrique. Elle est réalisée de préférence à une température appropriée (entre environ 18 C et 100 C) et de préférence à pression atmosphérique. En milieu basique, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base forte, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou un alcoolate de métal alcalin comme l'éthylate de sodium. En milieu acide, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique.30 Les composés ainsi obtenus peuvent être isolés par des méthodes classiques et connues de l'homme du métier. La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-avant, à titre de médicaments. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement des complications associées au syndrome métabolique, de l'athérosclérose, de l'ischémie cérébrale, des maladies autoimmunes, des maladies cardiovasculaires, de l'insulino-résistance, de l'obésité, de l'hypertension, du diabète, des dyslipidémies, des maladies inflammatoires (tel que l'asthme), des pathologies neurodégénératives (en particulier la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, les tauopathies (démences fronto-temporales, maladie de Pick, dégénérescence cortico-basale, paralysie supranucléaire progressive), les démences corticales, les amyotrophies spinales, les troubles cognitifs légers (MCI : Mild Cognitive Impairment), les synucléopathies, les pathologies à corps de Lewy, la chorée d'Huntington, les épilepsies, la sclérose latérale amyotrophique, les maladies à prions (Maladie de Creutzfeld-Jakob), le syndrome de Down, l'Ataxie de Friedreich, les ataxies spino-cérébelleuses, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les complications neurologiques associées au SIDA, les douleurs chroniques, la dégénérescence cérébelleuse, l'hypoxie cérebelleuse, les neuropathies associées au diabète), des cancers, ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. Il s'agit préférentiellement d'une composition pharmaceutique pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (notamment les hyperlipidémies, le diabète de type II, l'obésité, etc.) en permettant la diminution du risque cardiovasculaire global. Encore plus préférentiellement, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée au traitement des dyslipidémies. Un autre objet de l'invention concerne une composition nutritionnelle comprenant au moins un composé tel que décrit ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-avant, à titre de produits cosmétiques. Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de diverses pathologies telles que définies ci-dessus, notamment liées à des troubles du métabolisme glucidique et/ou lipidique parmi lesquelles on peut citer les dyslipidémies. Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou des glucides et destinées à diminuer ainsi le risque cardiovasculaire global. A titre d'exemple (et de manière non limitative), les composés selon l'invention pourront de manière avantageuse être administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en développement, tels que : - des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARy (thiazolidinediones telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARa/PPARy (tesaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (sitagliptin, vildagliptin), les agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide), etc., -l'insuline, - des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxylméthylglutaryl Coenzyme A reductase (les statines telles que atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ezetimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'ACAT ou Acyl-Coenzyme A cholesterol acylTransferase (Avasimibe, Eflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), les agents séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacine), etc., - des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), les béta-bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti- aldosterone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, diltiazem ou verapamil), etc., - des agents anti-plaquettaires : Aspirine, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, flurbiprofen, etc., - des agents anti-obésité : Sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARB, les antagonistes du récepteur cannabinoïde CB1 (rimonabant), etc., - des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, méthylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou AntiInflammatoires Non Stéroidiens dérivés de l'indole (indomethacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (acide tiaprofenique, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc. - des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc., - des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de Phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc., - des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les bétabloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc., - des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissants avec l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnRH (Gonatropin-Releasing Hormone), les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc., - des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (agonistes des récepteurs béta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (montelukast), etc., - des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites, - des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc., L'invention concerne également une méthode de traitement de diverses pathologies telles que définies ci-dessus, notamment liées à des troubles du métabolisme des lipides et/ou des glucides, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Au sens de l'invention, le terme une quantité efficace se réfère à une quantité du composé suffisante pour produire le résultat biologique désiré. Le terme sujet désigne un mammifère et plus particulièrement un humain. Le terme traitement désigne le traitement curatif, symptomatique et/ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. Les composés de la présente invention peuvent enfin être administrés aux sujets non malades, mais qui pourraient développer normalement la maladie ou qui ont un risque important de développer la maladie. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 pg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,01 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes voire répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs. LEGENDES DES FIGURES Abréviations employées sur les fiqures : - Cpd = composés - Ctrl = contrôle - mpk = mg/kg/jour. - LDL-cholesterol = Low Density Lipoprotein cholésterol - HDL-cholesterol = High Density Lipoprotein cholésterol -VLDL-cholesterol = Very Low Density Lipoprotein cholésterol - Free fatty acids = Acides gras libres Fiqures 1-1 à 1-24 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention en fonction de la dose L'activation des PPAR est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Ga14 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés sont testés à des doses comprises entre 10- 3 pM et 10 pM sur les chimères Ga14-PPAR a, y, 8. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Plus le facteur d'induction est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR. -Fiqures 1-1, 1-2, 1-3 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 6 ; - Fiqures 1-4, 1-5, 1-6 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 8 ; - Fiqures 1-7, 1-8, 1-9 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 10 ; - Fiquresl -10, 1-11, 1-12 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 13 ; - Fiqures 1-13, 1-14, 1-15 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 14 ; - Fiqures 1-16, 1-17, 1-18 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 15 ; - Fiqures 1-19, 1-20, 1-21 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 24 ; - Fiqures 1-22, 1-23, 1-24 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 25 ; Fiqures 2-1 à 2-7 : Evaluation in vivo, chez la souris E2/E2, des propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL-cholestérol des composés selon l'invention par dosaqes lipidiques et mesure de l'expression de qènes impliqués dans le métabolisme lipidique et qlucidique et la dissipation d'énerqie. L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris E2/E2 (humanisée pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E) par l'analyse de la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques, par la mesure des taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement par voie orale; ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention. - Fiqure 2-1: Répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 8, administré à 20 mpk ; - Fiqure 2-2: Taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 8, administré à 20 mpk. L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans les tissus hépatiques et musculaires (squelettiques), de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et la dissipation d'énergie. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression des gènes de référence 36B4 dans le tissu hépatique ou 18S dans le muscle squelettique gastrocnémien. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. - Fiqure 2-3: Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase, isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk) - Fiqure 2-4: Expression de l'Acoxl dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk) - Fiqure 2-5: Expression de l'ApoClll dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk) - Fiqure 2-6: Expression d'UCP2 (uncoupling protein 2) dans le muscle squelettique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk) - Fiqure 2-7: Expression d'UCP3 (uncoupling protein 3) dans le muscle squelettique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk). Fiqures 3-1 à 3-6: Evaluation in vivo, chez la souris C57BI6, des propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL-cholestérol des composés selon l'invention par dosaqes lipidiques et mesure de l'expression de qènes impliqués dans le métabolisme lipidique et qlucidique et la dissipation d'énerqie. L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris C57BI6 par la mesure des taux de HDL-cholestérol, de triglycérides plasmatiques et d'acides gras libres plasmatiques après 14 jours de traitement par voie orale; ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention. - Fiqure 3-1: Taux de HDL-cholestérol plasmatique après 14 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk - Fiqure 3-2: Taux de triglycérides plasmatiques après 14 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk. - Fiqure 3-3: Taux d'acides gras libres plasmatiques après 14 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans les tissus hépatiques et musculaires (squelettiques), de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et la dissipation d'énergie. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression des gènes de référence 36B4 dans le tissu hépatique ou 18S dans le muscle squelettique gastrocnémien. Le facteur d'induction, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. - Fiqure 3-4: Expression de PDK4 (pyruvate deshydrogenase, isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris C57B16, après 14 jours de traitement avec le composé 8 (50 mpk) - Fiqure 3-5: Expression de l'Acoxl dans le tissu hépatique, chez la souris C57B16, après 14 jours de traitement avec le composé 8 (50 mpk) - Fiqure 3-6: Expression d'UCP2 (uncoupling protein 2) dans le muscle squelettique, chez la souris C57B16, après 14 jours de traitement avec le composé 8 (50 mpk) Fiqure 4-1 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices du transport inverse du cholestérol des composés selon l'invention par mesure de l'expression du gène ABCA1 dans les macrophaqes. L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 dans des macrophages. Plus l'expression d'ABCAl est augmentée, plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol. D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.30 ANALYSES STATISTIQUES Les études statistiques réalisées consistent en un test T de student (0/00/0 0) et/ou une Analyse de la Variance univariée à un facteur (ANOVA), suivie d'un test de Tukey (*/**/***). Les résultats sont comparés par rapport au groupe contrôle selon la valeur du paramètre p : / : p EXEMPLES Les réactifs et catalyseurs usuels sont disponibles commercialement (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster selon les cas), Dans ces exemples, différentes analyses sont réalisées pour l'identification des composés, Les points de fusion (F) sont donnés en degrés Celsius, La pureté des produits est vérifiée par Chromatographie sur Couche Mince (CCM) et/ou par HPLC (chromatographie liquide haute performance), Les spectres Infra-Rouge (IR) sont réalisés sur support inerte (cristal de Germanium), Les spectres de masse sont réalisés par ESI-MS (Electrospray Ionisation û Mass 15 Spectroscopy), Q-TOF (Quadripol û Time of Flight) ou MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/lonization û Time of Flight), Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (RMN 1H) ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker AC300P, Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (partie par million) et les multiplicités par les abréviations 20 usuelles. Exemple 1 : Description des protocoles généraux de synthèse selon l'invention 25 Procédure qénérale A La thiobenzamide et le dérivé halogéné (1,3 éq.) sont solubilisés dans de l'éthanol. Le milieu est maintenu sous agitation à 180 C, pendant 3 heures dans un tube scellé. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par cristallisation dans l'éthanol. 30 Procédure qénérale B : La cétone (1 éq.) et l'aldéhyde (1 éq.) sont solubilisés dans une solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique gazeux. Procédure qénérale C : La propènone et le triéthylsilane (2,25 éq.) sont solubilisés dans du dichlorométhane. L'acide trifluoroacétique (7,6 éq.) est ajouté goutte à goutte. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 9/1 à 8/2, Silice 40-63pm. Procédure qénérale D : Le phénol ou le thiophénol est solubilisé dans le solvant approprié puis le dérivé halogéné (3 à 10 éq.) et le carbonate de potassium (3 à 12 éq.) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est maintenu sous vive agitation à la température adéquate. Procédure qénérale E : L'ester de tertiobutyle est solubilisé dans le dichlorométhane, l'acide trifluoroacétique est additionné. L'agitation est maintenue à température ambiante. Procédure qénérale F : La propanone est solubilisée dans le solvant approprié. Le borohydrure de sodium est ajouté. L'ensemble est maintenu sous agitation à température ambiante. Procédure qénérale G : L'alcool est solubilisé dans du N,N-diméthylformamide, l'ensemble est refroidi à 0 C puis l'hydrure de sodium est ajouté. Après 15 minutes d'agitation, le bromure d'alkyle approprié est ajouté et le milieu est laissé sous agitation. Exemple 2 : Synthèse des matières premières intervenant dans la synthèse des composés selon l'invention : Matière première 1 : 3,5-diméthy-4-hydroxybenzaldéhyde Le 2,6-diméthylphénol (0,34 g/mL) et l'hexaméthylènetétramine (2 éq.) sont solubilisés dans un mélange acide acétique/eau : 2/1. L'ensemble est chauffé à 100 C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante versé sur un mélange eau/glace. Le précipité est essoré. 10 RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2,33 (s, 6H); 5,90 (s, 1H); 7,55 (s, 2H); 9,81 (s, 1H). Matière première 2 : 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldéhyde ci 15 Le carbonate de sodium (3,5 éq.), l'hydroxyde de calcium (4,5 éq.) et le 2,3-dichlorophénol (0,15 g/L) sont ajoutés à l'eau, la suspension est chauffée à 70 C pendant 4 heures. Lechloroforme (2 éq.) est additionné goutte à goutte. L'ensemble est laissé sous agitation à 70 C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, acidifié (pH=2) par une solution d'acide 20 chlorhydrique concentrée. L'ensemble est extrait par de l'acétate d'éthyle; les phases organiques sont lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. (Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 9/1 à 7/3, Silice 40-63pm). Le solide obtenu est recristallisé dans 25 l'isopropanol. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,20 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,70 (d, 1H, J=8,8Hz); 10,13 (s, 1H).5 Matière première 3 : 2-chloro-4-méthyl-3-oxopentanoate d'éthyle o o L'isobutyrylacétate d'éthyle est refroidi à 0 C sous atmosphère inerte. Le chlorure de sulfuryle (1 éq.) est additionné goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 100/0 à 98/2, Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDC13, 8 en ppm) : 1,18 (t, 6H, J=7,0Hz); 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz); 3,10 (m, 1H); 4,28 (q, 2H, J=7,0Hz); 4,94 (s, 1H). Matière première 4: 1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone La 1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone est préparée à 20 partir de 3-chloro-2,4-pentanedione et de 4-(trifluorométhyl)thiobenzamide selon la procédure générale A. RMN 1H (300MHz, CDC13, ben ppm) : 2,62 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 7,73 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,12 (d, 2H, J=8,2Hz). 25 Matière première 5 : 1-(4-méthyl-2-(4-chlorophényl)thiazol-5-yl)éthanone c La 1-(4-méthyl-2-(4-chlorophényl)thiazol-5-yl)éthanone est préparée à partir de 3-chloro-2,4-pentanedione et de 4-chlorothiobenzamide selon la procédure générale A. RMN 1H (300MHz, CDCI3, ben ppm) : 2,60 (s, 3H); 2, 81 (s, 3H); 7,45 (d, 2H, 5 J=8,8Hz); 7,95 (d, 2H, J=8,8Hz). Matière première 6 : 4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazole-5-carboxylate d'éthyle 10 Le 4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazole-5-carboxylate d'éthyle est préparé à partir de 2-chloro-4-méthyl-3-oxopentanoate d'éthyle et de 4-(trifluorométhyl)thiobenzamide selon la procédure générale A. RMN 1H (300MHz, CDCI3, ben ppm) : 1,39 (m, 9H); 4,04 (m, 1H); 4,37 (q, 2H, 15 J=7,1 Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,2Hz). Matière première 7: Acide 4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazole-5-carboxylique 20 Le 4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazole-5-carboxylate d'éthyle est solubilisé dans de l'éthanol puis une solution d'hydroxyde de potassium (2M, 3éq.) est ajoutée. L'ensemble est chauffé à reflux pendant 2 heures d'agitation. Le milieu réactionnel est concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu 25 d'évaporation est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N, le précipité est essoré. RMN 1H (300MHz, CDCI3, ben ppm) : 1,39 (d, 6H, J=6,9Hz); 4,03 (m, 1H); 7,73 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,14 (d, 2H, J=8,2Hz). Matière première 8 : 1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-5 yI)éthanone L'acide 4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazole-5-carboxylique et le chloroformiate d'éthyle (1 éq.) sont solubilisés dans du tétrahydrofurane anhydre. 10 Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et la triéthylamine (1 éq.) est ajoutée goutte à goutte. Après 30 minutes d'agitation, les sels sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est solubilisé dans du tétrahydrofurane anhydre, l'ensemble est refroidi à 0 C puis le chlorure de méthylmagnésium (1 éq.) est additionné goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation 15 à température ambiante, les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,36 (d, 6H, J=7,7Hz); 2,61 (s, 3H); 3,94 20 (m, 1H); 7,70 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,12 (d, 2H, J=8,3Hz). Exemple 3: Synthèse des composés intermédiaires intervenant dans la synthèse des composés selon l'invention : Composé intermédiaire 1 : 3-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-5 (4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one La 3-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale B. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éthanol. 15 RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2,32 (s, 6H); 2,9 (s, 3H); 5,05 (s, 1H); 7,14 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,32 (s, 2H); 7,36-7,78 (m, 3H); 8,15 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé intermédiaire 2 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) th iazol-5-yl)prop-2-èn-1-one ci La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4- 25 hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale B. 205 Après 16 heures d'agitation à 50 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'acétonitrile. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,80 (s, 3H); 7,07 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,40 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,95 (m, 4H); 8,21 (d, 2H, J=8,2Hz); 11,49 (s, 1H). Composé intermédiaire 3 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) th iazol-5-yl)propan-1-one ci OH 10 La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale C. RMN 1H (300MHz, CDC13, ben ppm) : 2,82 (s, 3H); 3,18 (s, 4H); 5,66 (s, 1H); 6,92 15 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,17 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,08 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé intermédiaire 4 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)th iazol-5-yl)prop-2-èn-1-one ci La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4- 25 hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale B. 20 Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'acétonitrile. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,33 (d, 6H, J=6,7Hz); 3,92 (m, 1H); 7,06 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,35 (d, 1H, J=15,2Hz); 7,95 (m, 4H); 8,23 (d, 2H, J=8,2Hz); 11,46 (s, 1 H). Composé intermédiaire 5 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)thiazol-5-yl)propan-1-one ci La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)thiazol-5-yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale C. RMN 1H (300MHz, CDC13, 8 en ppm) : 1,36 (d, 6H, J=7,0Hz); 3,17 (s, 4H); 3,95 (sep, 1H, J=7,0Hz); 5,61 (s, 1H); 6,91 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,16 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,3Hz). Composé intermédiaire 6 : 3-(3-bromo-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-20 (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one OH La 3-(3-bromo-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 3-bromo-4-hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale B. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et l'ensemble est extrait par de l'acétate d'éthyle. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 9/1 à 8/2. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,42 (d, 6H, J=7,0Hz); 4,01 (m, 1H); 5,84 (s, 1H); 7,10 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,12 (d, 1H, J=15,3Hz); 7,54 (dd, 1H, J=1,8Hz, J=8,5Hz); 7,72 (d, 1H, J=15,3Hz); 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,78 (d, 1H, J=1,8Hz); 8,17 (d, 2H, J=7,9Hz). Composé intermédiaire 7 : 1-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2, 3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-èn-1-one ci ci La 1-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2, 3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4-chlorophényl)th iazol-5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale B. Après 24 heures d'agitation à 60 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle et l'ensemble est lavé avec une solution d'ammoniaque 2N. Après acidification (pH=5) à l'aide d'une solution d'acide citrique 1 N, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans l'acétonitrile. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2,81 (s, 3H); 5,96 (s, 1H); 7,05 (d, 1H, J=8,9Hz); 7,16 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,46 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,63 (d, 1H, J=8,9Hz); 7,97 (d, 2H, J=8,8Hz); 8,16 (d, 1H, J=15,5Hz). Composé intermédiaire 8 : 1-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2, 3-dichloro-4-hydroxyphényl)propan-1-one ci ci La 1-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2, 3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-èn-1-one est solubilisée dans un mélange chloroforme/méthanol (2 :1) puis du palladium sur charbon est ajouté. L'ensemble est placé à pression atmosphérique, sous atmosphère d'hydrogène. Après 8 heures d'agitation à température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2,79 (s, 3H); 3,16 (s, 4H); 5,63 (si, 1H); 6,92 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,17 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,44 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,91 (d, 2H, J=8,5Hz). Exemple 4 : Synthèse des composés selon l'invention Composé 1 selon l'invention : 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-5 méthylpropanoate de tertiobutyle Le 2-(2,6-d iméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir 10 de la 3-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale D au moyen de 6 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 12 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 10 heures d'agitation à 70 C, les solvants sont éliminés par évaporation 15 sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63pm. 20 RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,48 (s, 6H); 1,54 (s, 9H); 2,30 (s, 6H); 2,89 (s, 3H); 7,17 (d, 1, J=15,1 Hz); 7,29 (s, 2H); 7,74 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,75 (d, 1H, J=15,1 Hz); 8,15 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 2 selon l'invention : Acide 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-25 (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy) -2-méthylpropanoïque OH L'acide 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen de 20 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,39 (s, 6H); 2,22 (s, 6H); 2,80 (s, 3H); 7,38 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,53 (s, 2H); 7,65 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,92 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,24 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (APCI-) : 502 (M-1). F=179,6-181,9 C. Composé 3 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyle Le 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5- 25 yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale D au moyen de 3 équivalents de20 bromoacétate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 10 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,52 (s, 9H); 2,89 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 6,79 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,15 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,62 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,74 (d, 2H, J=8,1 Hz); 8,13 (d, 2H, J=8,1 Hz); 8,18 (d, 1H, J=15,5Hz). Composé 4 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétique ci o OH L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétique est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen de 20 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,81 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 7,19 (d, 1H, 25 J=9,1 Hz); 7,50 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,94 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,97 (d, 1H, J=15,5Hz); 8,07 (d, 1H, J=9,1 Hz); 8,23 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (ES-): 514,2 (M-1). F=225 C. Composé 5 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyle Le 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propan-1-one selon la procédure générale D au moyen de 3 équivalents de 2- bromohexanoate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du chlodichlorométhane lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 95/5 à 9/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDC13, ben ppm) : 0,94 (m, 3H); 1,32-1,46 (m, 11H); 1,51-1,61 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 3,17 (s, 4H); 4,49 (m, 1H); 6,65 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,13 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,39 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,07 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 6 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)hexanoïque ci OH25 L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)hexanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen de 56 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,94 (t, 3H, J=7,0Hz); 1,39 (m, 2H); 1,56 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,19 (s, 4H); 4,69 (t, 1H, J=6,7Hz); 6,72 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,18 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,08 (d, 2H, J=8,3Hz). Masse (ES-) : 572 / 574 (M-1). F=153 C. Composé 7 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol- 25 5-yl)propan-1-one selon la procédure générale D au moyen de 10 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 10 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du dichlorométhane, lavé ci20 avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 95/5 à 9/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, ben ppm) : 1,45 (s, 9H); 1,59 (s, 6H); 2,80 (s, 3H); 3,17 (s, 4H); 6,80 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,07 (d, 2H, J=8,3Hz). Composé 8 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-10 méthylpropanoïque OH L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro- 15 4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl) phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen de 45 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée 20 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,65 (s, 6H); 2,82 (s, 3H); 3,22 (s, 4H); 6,96 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,20 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,09 (d, 2H, 25 J=8,2Hz). Masse (ES-) : 544 / 546 (M-1). F=155 C Composé 9 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle Le 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propan-1-one selon la procédure générale D au moyen de 3 équivalents de 2- bromobutanoate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 95/5 à 9/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDC13, 8 en ppm) : 1,12 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,44 (s, 9H); 2,03 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,17 (s, 4H); 4,46 (t, 1H, J=6,1 Hz); 6,65 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,13 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,08 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 10 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)butanoïque ci OH25 L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)butanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen de 25 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). RMN 1H (300MHz, CDCI3, ben ppm) : 1,15 (t, 3H, J=7,6Hz); 2,11 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,19 (s, 4H); 4,67 (t, 1H, J=5,9Hz); 6,74 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,18 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,08 (d, 2H, J=8,3Hz). Masse (M-1) : 544 / 546 (M-1). F=88 C. Composé 11 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)thiazol- 25 5-yl)propan-1-one selon la procédure générale D au moyen de 10 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du dichlorométhane. La ci20 phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,36 (d, 6H, J=6,7Hz); 1,46 (s, 9H); 1,58 (s, 6H); 3,18 (s, 4H); 3,95 (sep, 1H, J=6,7Hz); 6,80 (d, 1H, J=8,7Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,7Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 12 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy) -2-méthylpropanoïque OH L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen de 22 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,36 (d, 6H, J=6,7Hz); 1,65 (s, 6H); 3,21 (s, 4H); 3,97 (m, 1H); 6,95 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,18 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,71 (d, 2H, 25 J=8,2Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (ES-) : 572 / 574 (M-1). F=75 C. Composé 13 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque OH OH L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy) -2-méthylpropanoïque selon la procédure générale F au moyen de 3 équivalents de borohydrure de sodium dans le méthanol. Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et le précipité est filtré et lavé avec de l'eau. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,52 (s, 6H); 1,94 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,64-2,85 (m, 2H); 4,93 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,84 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,23 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,82 (d, 2H, J=8,1 Hz); 8, 11 (d, 2H, J=8,1 Hz); 13,26 (s, 1H). Masse (ES-) : 546 / 548 (M-1). F=90-95 C. Composé 14 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque OH25 L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est solubilisé dans un mélange éthanol/eau : 2/1 et 0,1% d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. L'ensemble est chauffé 16 heures à reflux. Le méthanol est éliminé paer évaporation sous pression réduite, la phase aqueuse résultante est extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 1,24 (m, 3H); 1,59 (s, 6H); 2,02 (m, 1H); 2, 19 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,74-2,96 (m, 2H); 3,36-3,56 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,89 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,01 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,66 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,99 (d, 2H, J=8,3Hz). Masse (ES-) : 574 / 576 (M-1). Composé 15 selon l'invention : Acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)propyl)-2,3-d ich lorophénoxy)-2-méthylpropanoïque L'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents d'hydrure de sodium et de 2 équivalents de bromure de benzyle. OH20 Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est solubilisé dans de l'éthanol en présence de soude 2N (20 éq.). Après 16heures sous agitation, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est acidifié à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,63 (s, 6H); 2,01-2,12 (m, 1H); 2,24-2,31 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 2,72-2,84 (m, 1H); 2,93-3,03 (m, 1H); 4,36 (d, 1H, J=11,8Hz); 4,62 (d, 1H, J=11,8Hz); 4,62-4,65 (m, 1H); 6,91 (d, 1H, J=8,5Hz); 6,99 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,32-7,40 (m, 5H); 7,71 (d, 2H, J=8,0Hz); 8,05 (d, 2H, J=8,0Hz). Masse (ES-) : 636,3 / 637,3 / 638,3 (M-1). F=51-53 C Composé 16 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle OH Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle selon la procédure générale F au moyen de 1,1 équivalents de borohydrure de sodium dans l'éthanol. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,13 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,32-1,37 (m, 6H); 1, 45 (s, 9H); 2,01-2,25 (m, 4H); 2,7-2,85 (m, 2H); 3,03-3,13 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 5,05-5,15 (m, 1H); 6,68 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,06 (d, 1H, J=8,5Hz); 7, 68 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,05 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 17 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-10 (4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle r" Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5- 15 yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle est synthétisé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle selon la procédure générale G au moyen de 2 équivalents d'hydrure de sodium et de 1 équivalent d'iodoéthane. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé 20 par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : heptane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,13 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7,0Hz); 25 1,35 (d, 3H, J=6,9) ; 1,31 (d, 3H, J=6,9Hz) ; 1,44 (s, 9H); 1,99-2,09 (m, 3H); 2,11-2,25 (m, 1H); 2,72-2,95 (m, 2H); 2,98-3,09 (m, 1H); 3,35-3,57 (m, 2H); 4,46 (m, 1H); 4,57-4,64 (m, 1H); 6,68 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,04 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,68 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,05 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 18 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) th iazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoïque OH L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen 10 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,12 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,23 (t, 3H, J=6,9Hz); 1,31 (d, 3H, J=6,7Hz); 1,35 (d, 3H, J=6,7Hz); 1,95-2,25 (m, 4H); 2,65-2,81 (m, 1H); 2,83-2,97 (m, 1H); 3,01-3,15 (m, 1H); 3,35-3,59 (m, 2H); 4,55-4,71 (m, 2H); 6,71 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,05 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,67 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,04 (d, 2H, J=8,3Hz). Masse (ES-) : 602,2 / 603,2 / 604,1 (M-1). Composé 19 selon l'invention : 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy) -2-méthylpropanoate de tertiobutyle Le 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 3-(3-bromo-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale D au moyen de 5 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans le N,N-diméthylformamide. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le milieu réactionnel est refroidi, de l'acétate d'éthyle est ajouté, l'ensemble est lavé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDC13, 8 en ppm) : 1,42 (d, 6H, J=6,7Hz); 1,46 (s, 9H); 1,67 (s, 6H); 4,00 (sep, 1H, J=6,7Hz); 6,88 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,11 (d, 1H, J=15,2Hz); 7,44 (dd, 1H, J=2,0Hz, J=8,8Hz); 7,69 (d, 1H, J=15,2Hz); 7,73 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,87 (d, 1H, J=2,0Hz); 8,16 (d, 2H, J=7,9Hz). Composé 20 selon l'invention : Acide-2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque OH L'acide 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen 10 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans de l'éther diéthylique. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,42 (d, 6H, J=6,7Hz); 1,74 (s, 6H); 3,99 (m, 1H); 7, 04 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,14 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,48 (dd, 1H, J=1,8Hz, J=8,5Hz); 7,71 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,89 (d, 1H, J=1,8Hz); 8, 17 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (MALDI-TOF) : 581,85. F=172-174 C. Composé 21 selon l'invention : Acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque OH L'acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque est synthétisé à partir de l'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents d'hydrure de sodium et de 3 équivalents de bromure de 4-iodobenzyle. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est solubilisé dans de l'éthanol en présence de soude 2N (20 éq.). Après 16 heures sous agitation, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est acidifié à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite, le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 99/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,59 (s, 6H); 1,98-2,12 (m,1H); 2,15-2,18 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 2,67-2,82 (m, 1H); 2,86-2,99 (m, 1H); 4,29 (d, 1H, J=12,0Hz); 4,51 (d, 1H, J=12,0Hz); 4,63 (dd, 1H, J=5,7Hz, J=7,7Hz); 6,88 (d, 1H, J=8,3Hz); 6,93 (d, 1H, J=8,3Hz); 7,07 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,69 (d, 4H, J=8,2Hz); 8,02 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (ES+) : 764,08 / 766,09 (M+1). F=74-76 C. Composé 22 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ci Le (2-(2,3-d ichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl) phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 1-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2, 3-dichloro-4-hydroxyphényl) propan-1-one selon la procédure générale D au moyen de 5 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans le N,N-diméthylformamide. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63pm RMN 1H (300MHz, CDCI3, ben ppm) : 1,45 (s, 9H); 1,59 (s, 6H); 2,78 (s, 3H); 3,16 (s, 4H); 6,81 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,1 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,44 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,91 (d, 2H, J=8,5Hz). Composé 23 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-10 chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy) -2-méthylpropanoïque CI OH L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen de 10 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé 20 avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans de l'éther diéthylique. RMN 1H (300MHz, CDCI3, ben ppm) : 1,64 (s, 6H); 2,79 (s, 3H); 3,19 (s, 4H); 6,95 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,19 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,44 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,91 (d, 2H, 25 J=8,5Hz). Masse (ES+) : 512,04 / 514,04 (M+1). F=169-171 C. Composé 24 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-hydroxypropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque CI OH OH L'acide 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-hydroxypropyl) phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque selon la procédure générale F au moyen de 3 équivalents de borohydrure de sodium dans l'éthanol. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et extrait par dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,61 (s, 6H); 2,01-2,21 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,71-2,98 (m, 2H); 4,97 (m, 1H); 6,88 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,01 (d, 1H, J=8,5Hz); 20 7,37 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,78 (d, 2H, J=8,5Hz). Masse (MALDI-TOF) : 513,64 / 515,64 / 517,65. F=89-91 C. Composé 25 selon l'invention : Acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(2-(4chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy) -2-méthylpropanoïque CI OH L'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)propyl)-2, 3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque est synthétisé à partir de l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-chlorophényl)thiazol-5-yl) propyl) phénoxy)-2-méthylpropanoïque selon la procédure générale G au moyen de 2,1 équivalents d'hydrure de sodium et de 2,1 équivalents de bromure de benzyle. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63pm. L'huile obtenue est solubilisée dans de l'éthanol en présence de soude 2N (20 éq.). Après 16 heures sous agitation, les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est acidifié à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,62 (s, 6H); 1,99-2,10 (m, 1H); 2,19-2,31 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,71-2,81 (m, 1H); 2,90-3,00 (m, 1H); 4,34 (d, 1H, J=11,7Hz); 4,57-4,65 (m, 2H); 6,9 (d, 1H, J=8,5Hz); 6,98 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,29-7,42 (m, 7H); 7,86 (d, 2H, J=8,5Hz). Masse (MALDI-TOF) : 603,68. F=50-55 C. Composé 26 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle Le (2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale D au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans le N,N-diméthylformamide. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,48 (s, 9H); 1,68 (s, 6H); 2,90 (s, 3H); 6,86 (d, 1H, J=8,9Hz); 7,15 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,55 (d, 1H, J=8,9Hz); 7,74 (d, 2H, J=8,0Hz); 8,13 (d, 2H, J=8,0Hz); 8,18 (d, 1H, J=15,5Hz). Composé 27 selon l'invention : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)th iazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1- 25 ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale E au moyen de 25 équivalents d'acide trifluoroacétique. OH20 Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,74 (s, 6H); 2,90 (s, 3H); 7,01 (d, 1H, J=8,7Hz); 7,17 (d, 1H, J=15,5Hz ); 7,60 (d, 1H, J=8,7Hz); 7,74 (d, 2H, J=8,5Hz); 8,13-8,22 (m, 3H). Masse (ES-) : 542 (M-1). F=194 C. Composé 28 selon l'invention : 2-(2,3-dichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ci o Le 2-(2,3-d ichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)thiazol-5-yl)propan-1-one selon la procédure générale D au moyen de 5 équivalents de 2- bromobutanoate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans le N,N-diméthylformamide. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le milieu réactionnel est refroidi, de l'acétate d'éthyle est ajouté, l'ensemble est lavé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2. Silice 40-63pm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,12 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,36 (d, 6H, J=6,4Hz); 1,45 (s, 9H); 2,01-2,07 (m, 2H); 3,18 (s, 4H); 3,94 (m, 1H); 4,46 (t, 1H, J=6,0Hz); 6, 67 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,15 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,73 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,12 (d, 2H, J=8,3Hz). Exemple 5 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention Les propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention sont évaluées in vitro. Principe L'activation des PPARs a été évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés ont été testés à des doses comprises entre 10-3 et 10 pM sur les chimères Gal4-PPARa, y ou 8. Protocole Culture des cellules Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et ont été cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau foetal, 100 U/ml de pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM de L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Les cellules ont été incubées à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. Description des plasmides utilisés en transfection Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy, pGal4-hPPAR6 et pGal4-0 ont été décrits dans la littérature (Raspe E et al., 1999). Les constructions pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy et pGal4-hPPAR8 ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-0 de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARa, PPARy et PPAR6 humains. Transfection Les cellules COS-7 en suspension ont été transfectées avec 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de 10% sérum de veau foetal. Les cellules ont ensuite été ensemencées dans des plaques de 96 puits (4x104 cellules/puits) puis incubées pendant 24 heures à 37 C. L'activation avec les composés à tester s'effectue pendant 24h à 37 C dans du milieu sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules ont été lysées et l'activité luciférase a été déterminée à l'aide du Steady-LiteTM HTS (Perkin Elmer) selon les recommandations du fournisseur. Résultats Les composés selon l'invention ont été testés sur les 3 isoformes de PPAR. Les résultats obtenus avec les composés 6, 8, 10, 13, 14, 15, 24, 25 sont détaillés sur les figures (1-1) à (1-24). Les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose-dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGal4-hPPAR et traitées avec les composés selon l'invention. Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention lient les PPAR in vitro et induisent une activation de l'activité transcriptionnelle. Exemple 6 : Evaluation in vivo, chez la souris E2/E2, des propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention Principe Les propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par dosage des lipides plasmatiques, analyse de la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques et par mesure de l'expression génique de gènes cibles des PPAR dans le foie et le muscle squelettique après traitement, par les composés selon l'invention, de la souris E2/E2 dyslipidémique. Le modèle murin utilisé est la souris de type ApoE2/E2, souris transgénique pour l'isoforme E2 de l'apolipoprotéine E humaine (Sullivan PM et al., 1998)Chez l'homme, cette apolipoprotéine, constituant des lipoprotéines de faible et très faible densité (LDL-VLDL), est présente sous trois isoformes E2, E3 et E4. La forme E2 présente une mutation sur un acide aminé en position 158, ce qui affaiblit considérablement l'affinité de cette protéine pour le récepteur aux LDL. La clairance des VLDL est de ce fait quasi nulle. Il se produit alors une accumulation des lipoprotéines de faible densité et une hyperlipidémie mixte dite de type III (cholestérol et triglycérides élevés). PPARa régule l'expression de gènes impliqués dans le transport des lipides (apolipoprotéines telles que Apo Al, Apo AII et Apo CIII, transporteurs membranaires tels que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACO, CPT-I ou CPT-II, enzymes de la oxydation des acides gras). Un traitement par les activateurs de PPARa se traduit donc, chez l'homme comme chez le rongeur, par une diminution des taux circulants de triglycérides et des acides gras libres. La mesure des lipides et acides gras libres plasmatiques après traitement par les composés selon l'invention est donc un indicateur du caractère agoniste des PPAR et donc du caractère hypolipémiant des composés selon l'invention. Les propriétés agonistes de PPARa des molécules selon l'invention préalablement mesurées in vitro doivent se traduire au niveau hépatique par une modulation de l'expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARa : les gènes qui ont été étudiés dans cette expérience sont les gènes codant pour PDK4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique), l'Acoxl (L'Acoxl présent chez la souris correspond au gène de l'ACO chez l'homme (Acyl Co-enzymeA Oxydase, une enzyme clé dans le mécanisme de la -oxydation des acides gras)) et pour Apo CIII (apolipoprotéine impliquée dans le métabolisme lipidique). Un traitement par les activateurs de PPAR6 se traduit chez l'homme comme chez le rongeur, par une augmentation du taux de HDL-cholestérol plasmatique. L'analyse de la répartition du cholestérol après traitement par les composés selon l'invention permet donc de mettre en évidence le caractère stimulateur de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention. Les propriétés agonistes de PPAR6 des molécules selon l'invention préalablement mesurées in vitro doivent aussi se traduire au niveau du muscle squelettique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPAR6 : les gènes qui ont été étudiés dans cette expérience sont les gènes codant pour UCP2 et UCP3 (Uncoupling Protein 2 et 3, transporteurs mitochondriaux impliqués dans la thermorégulation). La mesure de l'activité transcriptionnelle des gènes cibles des PPAR après traitement par les composés selon l'invention est donc aussi un indicateur du caractère hypolipémiant des composés selon l'invention. Protocole Traitement des animaux Des souris transgéniques Apo E2/E2 ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leurs poids corporels et de leurs taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage infra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). A l'issue de l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4 C. Des échantillons de foie et de tissu musculaire squelettique ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -80 C pour les analyses ultérieures. Analyse de la répartition du cholestérol dans les fractions lipoprotéiques plasmatiques. Les différentes fractions lipidiques (VLDL, LDL, HDL) du plasma ont été séparées par une chromatographie Gel û Filtration. Les concentrations de cholestérol ont ensuite été mesurées dans chaque fraction par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur. Mesure des lipides plasmatiques Les concentrations plasmatiques de triglycérides ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur. Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitative Tissu hépatique L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant. Tissu squelettique L'ARN total a été extrait à partir de fragments de muscle squelettique gastrocnémien en utilisant le kit RNeasy Fibrous Tissue kit (Qiagen) selon les instructions du fabricant. 1 pg d'ARN total (quantifié par spectrophotométrie) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'l heure à 37 C dans un volume total de 20 pl contenant du tampon 1X (Sigma), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 pl de MMLV-RT (Sigma). Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 pl de réaction de reverse transcription diluée avec une température d'hybridation de 55 C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes PDK4, Acox1, ApoCIII, UCP2 et UCP3 étudiés ont été utilisées. Dans les deux cas (tissu hépatique et tissu musculaire squelettique), la quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 et, dans le tissu musculaire squelettique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. Résultats Analyse de la répartition du cholestérol dans les fractions lipoprotéiques plasmatiques et mesure des triglycérides plasmatiques La figure 2-1 présente la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques des souris E2/E2 contrôles ou traitées pendant 7 jours avec le composé 8 à 20 mpk. De manièreinattendue, le taux de HDL-cholestérol plasmatique a été augmenté par le traitement avec le composé 8, administré à la dose de 20 mpk. La figure 2-2 compare les taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 8 à 20 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue, les taux de triglycérides plasmatiques ont été significativement diminués par le traitement. Analyse de l'expression qénique par RT-PCR quantitative Les inventeurs ont aussi mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vivo, des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPARs. Les résultats présentés sur les figures 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 et 2-7 montrent que le composé 8 selon l'invention, administré à 20 mpk pendant 7 jours à des souris E2/E2, induit une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour PDK4 (figure 2-3), l'Acoxl (figure 2-4), une diminution de l'expression hépatique du gène codant pour ApoCIII (figure 2-5) ainsi qu' une augmentation significative dans le muscle squelettique des gènes codant pour UCP2 (figure 2-6) et UCP3 (figure 2-7). L'ensemble de ces gènes codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides ainsi que la dissipation d'énergie et le fait que leur expression soit modulée par les composés selon l'invention renforce l'idée que ces composés présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des pathologies métaboliques. Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent in vivo la synthèse de HDL-cholestérol en parallèle d'un effet hypolipémiant (diminution des taux plasmatiques de triglycérides). De plus, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention modulent l'expression de gènes régulés par l'activation des PPARs qui codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides et dans la dissipation d'énergie. Exemple 7 : Evaluation in vivo, chez la souris C57BI6, des propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL cholestérol des composés selon l'invention Principe Les propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par dosage des lipides plasmatiques et par mesure de l'expression génique de gènes cibles des PPAR dans le tissu hépatique et le muscle squelettique après traitement par voie orale, par les composés selon l'invention, de la souris C57B16. Protocole Traitement des animaux Des souris C57B16 femelles ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leurs poids corporel et de leurs taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intragastrique, à raison d'une fois par jour pendant 14 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). A l'issue de l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4 C. Des échantillons de tissu hépatique et de tissu musculaire squelettique ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -80 C pour les analyses ultérieures. Mesure du HDL-cholestérol Les lipoprotéines de basse densité (VLDL et LDL) sont précipitées par Phosphotungstate. Le précipité est éliminé par centrifugation. Le HDL-cholestérol présent dans le surnageant est quantifié par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur. Mesure des triglycérides plasmatiques Les concentrations plasmatiques de triglycérides ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur. Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitative Tissu hépatique L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du 10 fabricant. Tissu squelettique L'ARN total a été extrait à partir de fragments de muscle squelettique gastrocnémien en utilisant le kit RNeasy Fibrous Tissue kit (Qiagen) selon les instructions du fabricant. 15 1 pg d'ARN total (quantifié par spectrophotométrie) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'l heure à 37 C dans un volume total de 20 pl contenant du tampon 1X (Sigma), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 20 1 pl de MMLV-RT (Sigma). Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les 25 recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 pl de réaction de reverse transcription diluée avec une température d'hybridation de 55 C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes PDK4, Acox1 et UCP2 étudiés ont été utilisées. 30 Dans les deux cas (tissu hépatique et tissu musculaire squelettique), la quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 et, dans le tissu musculaire squelettique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S. Le facteur d'induction, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. Résultats Mesure des lipides plasmatiques La figure 3-1 compare les taux plasmatiques de HDL-cholestérol après 14 jours de traitement avec le composé 8 à 50 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue, les taux circulants de HDL-cholestérol ont été très significativement augmenté par le traitement. Les figures 3-2 et 3-3 comparent les taux plasmatiques de triglycérides et d'acides gras libres après 14 jours de traitement avec le composé 8 à 50 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue, les taux circulants de triglycérides et d'acides gras libres ont été très significativement diminués par le traitement. Analyse de l'expression qénique par RT-PCR quantitative Les inventeurs ont aussi mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vivo, des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPARs. Les résultats présentés sur les figures 3-4, 3-5 et 3-6 montrent que le composé 8 selon l'invention, administré à 50 mpk pendant 14 jours à des souris C57B16, induit une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour PDK4 et l'Acoxl (figures 3-4 et 3-5) ainsi qu'une augmentation significative dans le muscle squelettique de l'expression du gène codant pour UCP2 (figure 3-6). L'ensemble de ces gènes codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides ainsi que la dissipation d'énergie et le fait que leur expression soit modulée par les composés selon l'invention renforce l'idée que ces composés présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des pathologies métaboliques. Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent in vivo la synthèse de HDL-cholestérol en parallèle d'un effet hypolipémiant marqué (diminution des taux plasmatiques de triglycérides et d'acides gras libres). De plus, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention modulent l'expression de gènes régulés par l'activation des PPARs qui codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides et dans la dissipation d'énergie. Exemple 8 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices du transport inverse du cholestérol des composés selon l'invention Principe L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 dans des macrophages. Plus l'expression d'ABCAl est augmentée, plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol. Protocole Différenciation des cellules TNP-1 en macrophaqes. La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1% glutamine (Gibco ; 25030-24), 1% pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% de sérum de veau foetal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088). Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 3.105 cellules/puit puis incubées à 37 C et 5% de CO2 pendant 72h en présence de 30 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) afin de les différencier en macrophages. Traitement Le milieu de différenciation est aspiré et remplacé par le milieu de traitement (même composition que le milieu de culture mais sans sérum de veau foetal et avec 10/0 d'ultroser (Pall Life Science ; P/N267051)). Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). Le composé 8 selon l'invention a été testé à la dose de lpM. Les cellules sont traitées pendant 24h à 37 C, 5% CO2. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul. Extraction des ARN, transcription inverse et PCR quantitative. Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant. 1 pg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre) a ensuite été reverse-transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37 C dans un volume total de 20 microlitres contenant du tampon 1X (Sigma), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et l pl de MMLV-RT (Sigma). Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 pl de réactions de reverse transcription diluées avec une température d'hybridation de 55 C. Des paires d'amorces spécifiques du gène ABCA1 étudié ont été utilisées : La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques pl de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. Résultats Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vitro dans les macrophages, des stimulateurs du transport inverse du cholestérol. Les résultats présentés sur la figure 4-1 montrent que le composé 8 selon l'invention, à la dose de 1 pM, induit une augmentation significative de l'expression du gène codant pour ABCA1 dans les macrophages. Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent le transport inverse du cholestérol. Conclusion qénérale Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés stimulatrices de la synthèse de HDL-cholestérol ainsi que des propriétés hypolipémiantes (en baissant les taux plasmatiques de triglycérides et d'acides gras libres). De plus, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes codant pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides et dans la dissipation d'énergie. Ces résultats, obtenus in vivo, témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures associées au syndrome métaboliques telles que les dyslipidémies, l'obésité, l'athérosclérose etc. Enfin, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention avaient un effet neuroprotecteur. BIBLIOGRAPHIE de la Monte SM, et al., Therapeutic rescue of neurodegeneration in experimental type 3 diabetes: Relevance to Alzheimer's disease, J Alzheimers Dis, 2006, 10 (1), 5 89-109 Fox-Tucker J, The CardiovasularMarket Outlook to 2010, BUSINESS INSIGHTS REPORTS, 2005, 1-174 10 Gross B, et al., Peroxisome Proliferator-Activated Receptor b/d: A nove/ target for the reduction of atherosclerosis, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2 (3), 237-243 International Atherosclerosis Society, Harmonized Clinical. Guidelines on 15 Prevention of Atherosclerotic Vascular Disease, 2003, Kota BP, et al., An overview on biological mechanisms of PPARs, Pharmacol Res, 2005, 51 (2), 85-94 20 Lefebvre P, et al., Sorting out the roles of PPARalpha in energy metabolism and vascular homeostasis, J Clin Invest, 2006, 116 (3), 571580 Lehrke M and Lazar MA, The many faces of PPARgamma, Cell, 2005, 123 (6), 993-9 Liu Y and Miller A, Ligands to peroxisome proliferator-activated receptors as therapeutic options for metabolic syndrome, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2 (3), 165-169 25 30 Mensah M, The Atlas of Heart Disease and Stroke, 2004, Polak, Oral administration of the selective PPARd agonist GW0742 reduced clinical symptoms and reduces astroglial and microglial inflammatory activation in a mode/ of EAE, J Neuroimmunol, 2005, Raspe E, et al., Modulation of rat liver apolipoprotein gene expression and serum lipid levels by tetradecylthioacetic acid (TTA) via PPARalpha activation, J Lipid Res, 1999, 40 (11), 2099-110 Sullivan PM, et al., Type Ill hyperlipoproteinemia and spontaneous atherosclerosis 10 in mice resulting from gene replacement of mouse Apoe with human Apoe*2, J Clin Invest, 1998, 102 (1), 130-5 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) suivante : (I) dans laquelle : X1 représente un halogène, un groupement R1, -SRI ou -OR1; X2 représente un groupement R2; X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3; X4 représente un halogène, un groupement R4, -SR4 ou -OR4; X5 représente un groupement R5, -SR5 ou -OR5; X6 représente un halogène, un groupement R6, -SR6 ou -OR6; X7 représente un halogène, un groupement R7, -SR7 ou -OR7; X8 représente un atome de soufre ou d'oxygène ; R1, R3, R4, R6 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou 20 groupement alkyle; R2 représentant un hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non par au moins un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; R5 représentant un groupement alkyle substitué par un ou plusieurs substituant(s) 25 du groupe 1 ou du groupe 2 ; R5 pouvant, en plus de la ou des substitutions décrites ci-dessus, être substitué par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle;A représente : (i) un groupement carbonyle (CO), (ii) un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11), (iii) un groupement -CR9R10, R9 et R10, différents, représentant un hydrogène, un groupement alkyle ou un groupement -OR11, (iv) R11 représentant un hydrogène ou un groupement aryle, hétérocycloalkyle, ou hétéroaryle ou un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; B représente : (i) un groupement alkyle non substitué, saturé présentant deux atomes de carbone (CH2-CH2), (ii) un groupement alcène non substitué, présentant deux atomes de carbone (CH=CH), les substituants du groupe 1 sont choisis parmi -COOR12 et -CONR12R13 ; les substituants du groupe 2 sont choisis parmi -SO3H et -SO2NR12R13 ; R12 et R13, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle non substitué; leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates, leurs solvates, leurs formes solides ainsi que leurs mélanges. 2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un groupement carbonyle (CO). 3- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11), R11 représentant un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle. 79 4- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement hydroxy, un groupement alkyle ou un groupement -OR11, R11 représentant un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle. 5- Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R11 représente un groupement alkyle, substitué par un groupement phényl, cyclohexyl, pyridine ou iodobenzyle. 6- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en 10 ce que B représente un groupement alkyle non substitué, saturé présentant deux atomes de carbone. 7- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X5 représente un groupement R5, -OR5 ou -SRS, R5 représentant un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1. 15 8- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X5 représente un groupement -OC(CH3)20OOH, -OC(CH3)20OOC(CH3)3, -OCH(CH2CH3)0OOC(CH3)3, -OCH(CH2CH3)0OOH, -OCH20OOH, - OCH20OOC(CH3)3, -OCH(C4H9)0OOH, - OCH(C4H9)0OO(CH3)3, -OCH(C6H5)0OO(CH3)3, ou -OCH(C6H5)0OOH. 20 9- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X3 et X4 sont identiques et représentent un halogène. 10- Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que X3 représente un hydrogène et X4 représente un atome de brome ou de fluor. 11- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en 25 ce que X6 et X7 représentent un atome d'hydrogène. 12- Composés selon l'une des revendications 1 à 8, dans laquelle X4 et X6 représentent un groupement alkyle, de préférence un groupement méthyle, et X3 et X7 représentent des atomes d'hydrogène. 13- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en 30 ce que X1 représente un groupement R1 ou -OR1, R1 représentant un hydrogène ou un groupement alkyle. 14- Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés en ce que X1 représente un groupement CF3, -OCF3, -SCH3 ou un atome de brome. 15- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X8 représente un atome de soufre. 16- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que le cycle I est substitué par le groupement Xl en position C4. 17- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène . 18- Composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisés en ce que R2 représente un un groupement alkyle non subtitué. 19- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : Le 2-(2,6-d iméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétique ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)hexanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)butanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol- 5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-d ichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoïque ; le 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide-2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl) thiazol-5- yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-hydroxypropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)propyl)-2, 3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; le 2-(2,3-d ichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;le 2-(2,3-d ichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- (pyridin-3-ylméthoxy)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(cyclohexylmethoxy)-3-(4-méthyl-2-(4(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénylthio)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(méthylthio)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénylthio)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-d ifluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(hydroxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(méthoxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetique; l'acide 5-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl) -3- oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoïque ;l'acide 2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl) phénoxy)acétique. 20- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 à titre de médicaments. 21- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans les revendications 1 à 19, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques. 22- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 19 en association avec un ou plusieurs composés sélectionnés dans la liste ci-dessous : - un anti-diabétique , -l'insuline, - une molécule hypolipémiante et/ou hypocholestérolémiante , -un agent anti-hypertenseur ou hypotenseur , - un agent anti-plaquettaire , - un agent anti-obésité , - un agent anti-inflammatoire , - un agent anti-oxydant , - un agent utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque , - un agent utilisé pour le traitement de l'insuffisance coronaire, - un agent anticancéreux , - un anti-asthmatique , - un corticoïde utilisé dans le traitement des pathologies de la peau , - un vasodilatateur et/ou un agent anti-ischémique., 23- Composition pharmaceutique selon la revendication 21 ou 22, pour le traitement des complications associées au syndrome métabolique, àde l'insulinorésistance, du diabète, des dyslipidémies, de l'athérosclérose, des maladiescardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, de l'ischémie cérébrale, des maladies autoimmunes, des pathologies neurodégénératives ou des cancers. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 21 ou 22 pour le traitement des dyslipidémies. 25- Composition pharmaceutique selon la revendication 21 ou 22, pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique.15