Brevet FR2918888A1 — publié le 20090123

SYSTEME A LIBERATION CONTROLEE D'UN PRINCIPE ACTIF ET PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne un système à libération contrôlée d'un principe actif comportant une matrice polymère dégradable ainsi qu'un complexe solide entre ce principe actif et un partenaire polyélectrolyte acido-sensible lui-même dégradable sous l'effet des produits de la dégradation du ou des polymères formant la matrice. Dans le domaine de la libération contrôlée de principes actifs, et notamment de principes actifs portant des charges électrostatiques multiples, ou encore de polyélectrolytes, tels que peptides, protéines et polynucléotides, il a été proposé de piéger de façon temporaire le principe actif au sein d'une matrice, généralement polymère, de laquelle les molécules de principes actifs relarguent selon un profil conditionné par leur solubilité en fonction d'un partage de phases, de leur aptitude à diffuser au sein de cette matrice ou des défauts qu'elle présente, et/ou de la vitesse de dégradation de celle-ci [3]. Toutefois, l'incorporation des composés macromoléculaires très hydrosolubles, tels que les peptides et les macromolécules de type protéines et oligo- ou polynucléotides, est souvent difficile et peu efficace en raison de leur hydrophilie. En parallèle et pour les mêmes raisons, le relargage est souvent trop rapide en raison de leur grande solubilité dans les fluides biologiques environnants ou d'un gonflement très important de la matrice, comme dans le cas des matrices polymères de type hydrogel. De plus, le piégeage des principes actifs très hydrophiles, notamment des principes actifs chargés électrostatiquement (anions ou cations) est difficile à réaliser car ces principes actifs sont difficiles à incorporer dans une matrice hydrophobe solide et leur relargage est trop rapide ou trop long selon la nature du système principe actif-matrice. Enfin, les profils de libération sont jusqu'à présent généralement insatisfaisants, et il existe un besoin pour des systèmes à libération contrôlée dont le profil de libération soit plus adapté. La Demanderesse a 2 rempli ce besoin et atteint ce but pour des principes actifs portant au moins une charge électrostatique, en mettant en oeuvre des matrices polymères, dégradables par dégradation hydrolytique avec génération de composés acides. Contrairement au cas général où le principe actif est directement incorporé dans la matrice, selon l'invention, le principe actif est d'abord engagé, avec un partenaire polyélectrolyte de charge opposée, dans un complexe polyélectrolyte solide. La matrice est dégradée au contact de l'eau ou de liquides physiologiques en générant des acides qui catalysent la dégradation du polyélectrolyte complexant, et le principe actif est libéré. WO 2006/099514 décrit des systèmes à libération contrôlée où un principe actif d'une part et un complexe polyélectrolyte (CPE) bioactif de l'autre sont ajoutés indépendamment l'un de l'autre à une solution de polymère. Ils sont intégrés à la matrice polymère en solution, par dissolution ou dispersion. Ce document ne décrit ni ne suggère l'utilisation particulière de complexant acido-sensible qui interagirait avec les produits acides de dégradation de la matrice. Dans WO 2006/099514, les CPE, intégrés dans les matrices polymères, modulent la libération d'un principe actif distinct des CPE. Ces CPE sont des solides stables et ne peuvent donc être considérés comme bioactifs. De plus, ils ne peuvent pas diffuser tels quels hors d'une matrice polymère, quelle qu'elle soit. Pour que cela soit possible, il faut que le CPE soit déstabilisé et il est connu que cela est très difficile. Selon l'invention, un des partenaires du complexe est choisi dégradable à cet effet. La complexation peut notamment masquer l'hydrophilie quand celle- ci est excessive et favoriser l'incorporation du principe actif dans la matrice. L'incorporation du complexe dans une matrice permet de protéger temporairement le principe actif complexé, de freiner ou prolonger sa délivrance et d'éviter la libération initiale brutale. Selon l'invention, un partenaire polymère de type polyélectrolyte, complexant, dégradable par voie hydrolytique, fixe temporairement un principe actif, sous forme solide, au sein d'une matrice polymère. Au contact de l'eau ou d'un milieu physiologique, le principe actif est libéré progressivement, par dégradation du complexant polyélectrolyte acidosensible sous l'action des produits de dégradation acides de la matrice. Ainsi, sont réunies les conditions pour protéger le principe physiologiquement actif ionique ou la substance bioactive polyélectrolytique par complexation avec un polyélectrolyte acido-sensible de charge nette opposée. Cette protection est réalisée sans faire appel à un couplage chimique qui créerait une nouvelle entité, alors qu'une telle entité devrait être approuvée par les instances réglementaires. Le principe actif ou composé bioactif, mis ainsi sous forme de particules de complexe solide, est rendu insoluble en milieu aqueux, ce qui minimise le relargage initial brutal. Ainsi, de préférence, le complexe est particulaire, solide et stable dans les conditions de pH, de température et de salinité des milieux physiologiques. De plus, le complexe est temporairement piégé en l'incorporant au sein d'une matrice. Cette seconde protection du principe actif permet une libération retardée conditionnée en grande partie par la vitesse de dégradation du polyélectrolyte et celle de la matrice hydrolytiquement dégradable, sans modification chimique du composé bioactif. Ainsi, il est proposé selon l'invention un système à libération contrôlée d'un principe actif comportant au moins (a) une matrice polymère dégradable génératrice de composés acides et (b) au moins un complexe entre un principe actif doté d'au moins une charge électrostatique et un partenaire polyélectrolyte complexant le principe actif, de charge opposée, le complexant étant acido-sensible. La présente invention concerne également l'utilisation d'un polyélectrolyte acido-sensible comme complexant, dans un système à libération contrôlée d'un principe actif comportant au moins une matrice polymère dégradable génératrice de composés acides et au moins un complexe entre un principe actif doté d'au moins une charge électrostatique et un partenaire polyélectrolyte complexant ledit principe actif, de charge opposée. Par ailleurs, il est proposé selon l'invention un procédé de préparation d'un système à libération contrôlée comportant au moins les étapes de formation d'un complexe entre un principe actif doté d'au moins une charge électrostatique et un partenaire polyélectrolyte complexant de charge opposée, le complexe étant de préférence sous forme solide et ledit complexant étant acido-sensible, puis l'incorporation du complexe dans une matrice polymère biorésorbable générant des produits de dégradation acides. II peut ainsi être formé par appariement ionique un complexe dégradable, stable dans les conditions de pH, de salinité et de température des milieux physiologiques neutres, par exemple sous forme d'un précipité, que l'on peut isoler et incorporer dans une matrice. Les systèmes à libération contrôlée de l'invention permettent de moduler les caractéristiques de libération du principe actif et ce sans modification chimique du composé bioactif qu'est le principe actif. La modulation est fonction de la stabilité du partenaire polyélectrolyte de charge opposée à celle du principe actif, de la sensibilité du complexe à la dégradation au contact d'acides et de la nature de la matrice, la libération retardée du principe actif étant principalement conditionnée par la vitesse de dégradation du polyélectrolyte dégradable et par la nature de la matrice polymère. Ces systèmes à libération contrôlée peuvent permettre, en particulier, la libération contrôlée de principes actifs du type oligomères ou de polymères chargés. La formation du complexe est un élément déterminant de la préparation des systèmes à libération de l'invention. Le complexe est de préférence suffisamment stable dans les conditions mises en oeuvre pour permettre de l'isoler et de l'incorporer dans une matrice. De préférence, on forme un complexe solide obtenu sous forme de poudre. On incorpore le complexe dans une matrice polymère dégradable génératrice de composés acides, de façon usuelle pour l'homme de l'art. La granulométrie doit être compatible avec l'incorporation ultérieure, par exemple par enrobage dans le matériau de la matrice. Le complexe solide peut, dans certains cas, s'il n'est pas obtenu par précipitation, être obtenu par exemple sous forme de lyophilisat. La forme solide du complexe dépend du couple complexant-principe actif, et l'homme de l'art saura choisir et adapter les techniques de formation du complexe en vue de son incorporation dans la matrice. Comme matrice polymère dégradable, on peut utiliser tout polymère biodégradable susceptible de former des composés acides lors de sa dégradation hydrolytique. De façon générale, conviennent des matrices du type poly(a-hydroxy acide) ou polyanhydride, et d'autres polymères similaires, physiologiquement acceptables et susceptibles de former des composés acides lors de leur dégradation peuvent être également envisagés, comme certains polyorthoesters. De tels polymères sont par exemple décrits par M. Vert parmi les biopolymères artificiels [8]. A titre d'exemple, on peut citer les matrices poly(acide lactique û co û acide glycolique) (PLAGA). Ce copolymère fournit de l'acide lactique et de l'acide glycolique en se dégradant. On note PLA pour poly(acide lactique), et on note couramment PLA50 pour 50% d'unités L-lactique et 50% d'unités D-lactique, PLA(37,5)GA(25) pour 37,5% d'unités L-lactique et 37,5% d'unités D-lactique pour les unités acide lactique et 25% d'unités d'acide glycolique. Plus le taux d'acide lactique est important, plus le caractère hydrophobe de la matrice est marqué et plus la dégradation hydrolytique est lente. On passe typiquement par exemple d'une dégradation en milieu PBS en 18 jours avec PLA(37,5)GA(25) à 90 jours avec l'homopolymère PLA50 [7]. La masse rnolaire initiale de la matrice est choisie pour permettre de former l'implant ou les particules ou l'hydrogel souhaité selon les techniques usuelles dans le domaine de la libération contrôlée. On peut citer aussi les matrices poly(caprolactone) (PCL), notamment les PCL modifiées pour être rendues acido-sensibles, telles que celles décrites dans Gimenez et al. [5]. Les polymères PCL fournissent de l'acide caproïque en se dégradant. PCL étant plus hydrophobe que PLA, la dégradation de ce polymère est plus lente que celle de PLA. On peut aussi citer les dérivés copolymères du poly([3-acide malique) convenablement estérifiés partiellement tels que ceux cités par Mauduit et al. [6]. On peut aussi citer les hydrogels dérivés des polymères précédents, notamment PLA et PLAGA, par combinaison avec des segments hydrophiles. Comme indiqué ci-dessus, toute autre matrice capable de fournir des produits de dégradation acides et physiologiquement acceptables est envisageable. La matrice polymère dégradable peut être utilisée sous toute forme usuelle, comme des implants, des films, des microparticules, des hydrogels et notamment des matrices hydrophiles à base de copolymères comportant des segments hydrophiles tels que poly(vinyl pyrrolidone), dextrane ou poly(oxyde d'éthylène) et des segments de polymères générant des composés acides tels que les polyanhydrides ou les poly(a-hydroxyacides), la forme choisie devant permettre l'incorporation du complexe acido-sensible. Par principe actif ou composé bioactif ionique susceptible d'être libéré selon la présente invention, on entend tout principe actif ou plus largement tout composé bioactif ionique doté d'au moins une charge électrostatique, ou encore toute substance à caractère polyélectrolytique, c'est-à-dire possédant au minimum une charge électrostatique. Le procédé de l'invention est particulièrement intéressant pour permettre la libération contrôlée de protéines, gènes et fragments d'ADN, oligonucléotides, par exemple, y compris les petits peptides. Le composé bioactif ionique est associé à un partenaire polyélectrolyte le complexant, doté d'une charge opposée. De préférence, le composé bioactif ionique est lui-même un polyélectrolyte. Tout principe actif ionique ou oligomère chargé pouvant former une combinaison solide de type complexe ionique ou polyionique peut être utilisé. Le partenaire polyélectrolyte doit être acido-sensible et porteur de charges opposées de façon à pouvoir former un complexe de type polysel ou complexe polyélectrolytique solide et stable dans les conditions de mise en oeuvre. Comme partenaire polyélectrolytique selon l'invention, on entend tout polymère acido-sensible physiologiquement acceptable capable de complexer le principe actif. De préférence, on utilise des polyélectrolytes dégradables et biorésorbables, c'est-à-dire éliminables par voie pulmonaire et/ou rénale. Ainsi, avantageusement, le polyélectrolyte acido-sensible complexant appartient à la famille des polymères dits biopolymères artificiels [8]. De tels polymères ou copolymères, dégradables, biorésorbables et biocompatibles sont composés d'unités de répétition issues de monomères normalement présents dans les circuits biochimiques et régénérés lors de la dégradation hydrolytique, et enchaînées les unes aux autres par des fonctions chimiques intrinsèquement acido-sensibles telles que les fonctions ester, en particulier ester aliphatique, les fonctions anhydrides, les fonctions orthoester, ou encore des fonctions réputées stables en milieu aqueux, telles que les fonctions amide ou oside, lorsqu'elles sont rendues acido-sensibles par la présence d'autres fonctions promotrices dans leurs formules. L'archétype de tels biopolymères artificiels de type polyester est un polymère comportant des liaisons intrachaîne [-COO-]ä et un reste d'unités de répétition comportant au moins une fonctions ionisable telle que acide carboxylique (exemple : PMLA) ou basique (exemple : PSA). L'archétype des polymères rendus acido-sensibles par la présence d'une autre fonction est le PLCA, la fonction COOH rendant le polymère hydrosoluble et sensibilisant les fonctions amide [- CONH -]~ intrachaîne aux acides et donc aux milieux acides, alors que ces dernières sont normalement résistantes que ce soit dans les polymères de type polyamide aliphatique ou aromatique de même que dans les protéines, ces dernières nécessitant l'intervention d'enzymes. Par exemple, les polymères de type PMLA et PLCA peuvent être utilisés pour complexer tout principe actif ou substance bioactive ou oligomère de charge nette positive. Les polymères de type PSA peuvent être utilisés pour complexer tout principe actif ou substance bioactive ou oligomère de charge nette négative. Les polymères PMLA, PLCA, PLCAI et PSA sont des polyélectrolytes acido-sensibles capables de complexer non seulement des oligomères ou des polymères de charge opposée mais aussi des composés d'intérêt de type acide ou basique tels que des peptides ou des fragments d'ADN. Plus précisément, les polymères PSA, PMLA et PLCA sont définis par les unités suivantes (1) à (4), les unités PLCA étant issues par hydrolyse des unités de l'imide PLCAI (3), représentées au tableau 1 ci-après. Les unités PLCA (4) sont des combinaisons d'unités lysine et d'unités d'acide citrique. PMLA et PLCA sont connus notamment par US 4 265 247 et EP 332 530 et PSA est décrit par Rossignol, H., et al. [4]. Voir aussi [1], [2] et [8]. De façon préférée, on utilise selon l'invention des polymères PMLA, PLCA, PLCAI et PSA représentés au tableau I. D'autres contre-ions différents de Na+ et Br peuvent être utilisés. De même, les formes ûCOOH pour les polyacides et ûNH2 pour les polybases sont envisageables. Pour les complexants comme pour les matrices polymères, des masses Mw de l'ordre de 5000 à 500 000 g/mol sont envisageables, de préférence de l'ordre de 10 000 à 100 000 g/mol. (1) - [- O - CH2 - CH(NH3+ Br) - CO -] - (2) - [ - O - CO - CH2 - CH(COO- Na+) - ] - (3) Néi3+8r` rta+ Udieée. o- Ï éEiùÇ yù(512)4 ùN 3 C ùC E 4EE P CAt OH OH 4ùNHùCHù(CH2)4ùNHùCùCùCH2ùCù •NHùCHù(CHtiùNHùCùCH2 CùCH2ùCù} [ Il 1 Il C00-Na O ICH2 O COONa O COONa O COO-Na+ (4) -[- NH - CH(COO Na+) - (CH2)4 - NH -CO - C(OH)(CH2 -COO Na+) - CH2 - CO ---:--- NH - - CH(---COO Na+) - (CH2)4 - NH - CO -CH2- C(OH)(COO Na+) - CH2 - CO -] - Tableau 1 Comme exemples de composé bioactif ionique selon l'invention, on peut citer des peptides ou des protéines : bursine, leuprolide, triptoréline, autres analogues de LH-RH, fragments de protéine, inhibiteurs de protéines kinase, etc... Parmi les principes actifs basiques, on peut citer également les composés basiques du type multiamine autres que peptides ou protéines. En ce qui concerne le procédé dé préparation des systèmes de libération de l'invention, de façon générale, les complexes sont formés par mélange d'une solution du polyélectrolyte avec le composé principe actif à protéger et libérer progressivement. De préférence, la complexation conduit à un précipité stoechiométrique pulvérulent. Celui-ci peut être broyé, tamisé ultérieurement afin de faciliter l'incorporation dans la matrice. On peut lyophiliser le complexe, afin d'en obtenir une forme sèche ; on peut aussi envisager de l'étuver. L'incorporation du complexe dans la matrice, menant au système ternaire matrice-complexant-principe actif, est réalisée par tout moyen compatible avec la nature des complexes et des matrices. On peut utiliser une matrice sous forme flexible et, pour plier le film, travailler à une température supérieure à Tg. Typiquement, on utilise une matrice sous forme d'un film, parfois appelé plaque sur lequel le complexe pulvérulent est déposé, puis on replie le film sur lui-même et on presse à nouveau le film replié pour obtenir une nouvelle plaque dans laquelle le principe actif est dispersé. On peut pour cela utiliser une presse usuelle capable de travailler à température variable et produire des films de quelques centaines de microns d'épaisseur. Après incorporation du polyélectrolyte à la matrice, la dégradation du polyélectrolyte complexant dégradable au sein de la matrice génératrice d'acides est conditionnée par la présence d'eau ou de liquide physiologique. En ce qui concerne les rapports pondéraux, le complexe peut être incorporé dans une large gamme de valeurs du taux pondéral de complexe dans le système ternaire, allant de 0,1 à 60% en poids du poids total du système ternaire. II est préférable d'exploiter une gamme plus restreinte compatible avec les résultats de pharmacocinétique, une telle gamme préférée va de 1 à 40% en poids du complexe par rapport au poids total du système ternaire complexe-matrice polymère. Un des avantages du système à libération contrôlée est sa stabilité lors de son stockage. En effet, la dégradation du polymère, par exemple du polyanion complexant dégradable au sein de la matrice génératrice d'acides étant conditionnée par la présence d'eau, le système reste stable lors du stockage à sec. Alternativement, on peut prévoir de mettre en oeuvre le système ternaire matrice/complexe polyélectrolyte-principe actif non pas sous forme de film mais sous forme de particules. Ces particules pourront être également enrobées classiquement par des polymères de type PLAGA ou PLA afin d'apporter une modulation supplémentaire dans la vitesse de libération du principe actif. La forme de la matrice (microsphères, microparticules, plaques, implants, films, ...) influe sur la vitesse de dégradation de ladite matrice et donc de la vitesse de libération du principe actif. La forme et les dimensions des systèmes à libération contrôlées permettent d'adapter la vitesse de dégradation de la matrice et donc de la formation des produits acides dégradant le partenaire polyélectrolyte. L'invention sera mieux comprise au vu des figures annexées et des exemples qui suivront. La figure 1 représente le profil de libération d'un principe actif (7P) incorporé dans un complexe de l'invention (complexant PMLA) au sein d'une matrice (PLAGA) (•), par comparaison avec le complexe seul (A) ou avec le principe actif seul (^), incorporés dans la même matrice. Sur cette figure 1, la dégradation en jours est portée en abscisse, et le taux de libération est porté en ordonnée. Les figures 2 et 3 concernent des exemples similaires avec un autre complexant (PLCA) et un modèle de principe actif polyélectrolytique (PLL) respectivement. La demanderesse a mis en évidence, comme cela apparaît dans les exemples, que des résultats similaires peuvent être obtenus avec différents principes actifs pour un même couple matrice-complexant en accord avec un contrôle par la dégradation de la matrice, et donc par la cinétique d'apparition de résidus acides. Exemples 1 à 5: Préparation de systèmes à libération contrôlée de Arg-Lys-Arg-Ser-Arg-Lys-Glu (7P) et de polylysine (PLL). 1 ) Réactifs utilisés : Complexant : - PMLA,Na (Mw=30000 g/mol) - PLCA,Na (Mw=40000 g/mol, Mn=20000 g/mol) Matrice : - PLA(37,5)GA(25) (Mw=30000 g/mol, Mn=9000 g/mol) pour les exemples 1 à 4 - PLA50 (Mw=50000 g/mol) pour l'exemple 5 Principe actif ou polyélectrolyte-modèle : L'heptapeptide (7P) ci-dessus, inhibiteur de protéine kinase, a une 20 masse moléculaire de 959 g/mol et contient 5 charges positives globales. - La polylysine (PLL) a une masse moléculaire Mw de 12 000 g/mol et contient une charge positive par motif. 7P et PLL sont disponibles notamment auprès des fournisseurs 25 Sigma-Aldrich, Bachem et American Peptide Company. 2 ) Préparation de quatre complexes Ex 1_ : Typiquement, 500 ,ul de solution aqueuse contenant 25 mg de PLL,HBr ont été ajoutés à 1 ml de solution aqueuse contenant 16,7 mg de PMLA,Na. 26 mg de complexe solide PMLA-PLL (rendement = 88%) ont 30 été récupérés après centrifugation du mélange et séchage du précipité. Ex 2 : De la même manière, 28 mg de PLCA-PLL (rendement = 84%) ont été obtenus à partir de 20,7 mg de PLCA,Na et de 25 mg de PLL, HBr. Ex 3 : De même 22 ,3 mg de complexe solide PLCA-7P (rendement = 63%) ont été obtenus à partir de 19,1 mg de PLCA,Na et 25 mg de 7P. Ex 4 : De même, 23,7 mg de complexe solide PMLA-7P (rendement = 75%) ont été obtenus à partir de 15,3 mg de PMLA,Na et 25 mg de 7P. Les complexes solides ont ensuite été broyés au mortier et une poudre a été obtenue. 3 ) Incorporation des complexes dans la matrice Typiquement, pour les systèmes des exemples 1 à 4, 1 g de PLA(37,5)GA(25) a été pressé dans une presse (CARVER 4120 CE) à 50 C et un film de quelques centaines de microns d'épaisseur a été obtenu. La poudre de complexe a été déposée autour du centre du film, qui a été replié avant de presser de nouveau le film dans les mêmes conditions. Les étapes de pliage et pressage sont répétées trois fois. La totalité du complexe a ainsi été répartie de manière homogène au sein de la matrice. Pour l'exemple comparatif où le principe actif est incorporé seul, 20 dans la matrice, l'incorporation est réalisée dans les mêmes conditions que celles du complexe. On a réalisé l'incorporation à un taux pondéral d'incorporation du complexe dans la matrice de 4% en poids, avec une épaisseur finale de la matrice de 0,5 mm, pour les systèmes des exemples 1 à 4. 25 De plus, avec le même procédé, quand 1 g de PLA50 a remplacé 1 g de PLAGA, le pressage a lieu à 100 C et un film de quelques centaines de microns d'épaisseur a été obtenu (exemple 5). Exemples 6 à 8 : Libération du principe actif ionique Pour chacun des complexes des exemples 1 à 4, on a étudié les 30 trois systèmes suivants : le système binaire complexe solide polyélectrolyte/principe actif (• sur les courbes), le système binaire matrice/principe actif (^ sur les courbes), et le système ternaire matrice/complexe solide polyélectrolyte-principe actif (• sur les courbes). Chacun des trois systèmes a été introduit dans des piluliers contenant 5 ml de PBS (conditions physiologiques modèles) et placés sous agitation à 37 C. Régulièrement, 20 de solution sont prélevés pour analyse et remplacés par un même volume de PBS. Les 20 pi de solution prélevés sont ajoutés à une solution contenant 1,2 ml de tampon borate (concentration 0,1 M, pH=9,3). 20 pl de TNBS (acide trinitrobenzènesulfonique, de concentration 0,03 M) sont ensuite ajoutés au mélange laissé au repos pendant 2 heures. La quantité de groupes amines (et donc de principe actif) libérée est mesurée par spectroscopie UV-Visible à 420 nm au moyen de courbes d'étalonnage. Profils de libération - Résultats La dégradation de la matrice fournit des produits acides qui catalysent la dégradation du complexe polyélectrolyte-principe actif en dégradant de manière sélective le partenaire polyélectrolyte. La vitesse de dégradation de la matrice conditionne directement la vitesse de libération de la substance ionique bioactive. A la figure 1, dans le cas des systèmes 7P/PLAGA (^) et PMLA/7P (A), le peptide 7P est libéré en moins de 2 jours, voire en quelques heures pour le système binaire PMLA/7P (A). Il est apparu que le système ternaire PMLA/7P/PLA(37,5)GA(25) (•) de la figure 1, comme les systèmes PMLA/PLL/PLA(37,5)GA(25) (•) de la figure 3, PLCA/7P/PLA(37,5)GA(25) (•) de la figure 2 et PLCA/PLL/PLA(37,5)GA(25) (non représenté) permettent un gain de libération de PLL et 7P prolongée sur 18 jours par rapport aux systèmes binaires matrice/principe actif ou complexe polyélectrolyte-principe actif. II apparaît par ailleurs que le système binaire PLCA-PLL ne permet pas la libération de PLL dans les conditions physiologiques modèles 15 utilisées : le système ternaire a cependant l'avantage de rendre PLL biodisponible. En utilisant PLA50 à la place de PLAGA comme matrice dégradable dans le cas du PLL incorporé selon l'exemple 5, le relargage du principe actif est considérablement retardé et s'effectue après trois mois. Exemple 9 On a également étudié le système ternaire PLA50/PMLA/7P préparé dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 5. II montre également un relargage au bout de 3 mois. Exemples 10 à 12 Des profils de libération similaires ont été obtenus avec des systèmes similaires à ceux des exemples 1, 3 et 4, le taux pondéral étant porté de 4 % à un taux de 8 % dans la matrice. La matrice obtenue finalement a une épaisseur 1,3 mm. Exemples 13 - 14 On a préparé des complexes précipités stables dans PBS de façon similaire à celle des exemples 1 et 2, avec le leuprolide à la phase de PLL complexé d'une part avec PMLA, d'autre part avec PLCA. Exemples 15 - 16 On a également préparé des complexes PMLA-Bursine et PLCABursine, non pas précipités comme dans les exemples 1 à 4 mais lyophilisés, les lyophilisats étant incorporés dans une plaque de PLAGA. REFERENCES [1 ] Release of the polyanion from polyelectrolyte complexes by selective degradation of the polycation T. Etrych, M. Boustta, L. Leclercq et M. Vert - J. Bioact. Comp. Polym., Vol. 21, pp. 89-105 (2006). 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Système à libération contrôlée d'un principe actif comportant au moins (a) une matrice polymère dégradable génératrice de composés acides et (b) au moins un complexe entre un principe actif doté d'au moins une charge électrostatique et un partenaire polyélectrolyte complexant le principe actif, de charge opposée, ledit complexant étant acido-sensible. 2. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matrice polymère est du type poly(a-hydroxy acide) ou polyanhydride ou polycaprolactone. 3. Système selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la matrice polymère est du type poly(lactide-co-glycolide). 4. Système selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le complexant est choisi parmi les complexants polyélectrolytes du type poly(acide malique) (PMLA), poly(lysine citramide) (PLCA ou PLCAI) et poly(amino sérinate) (PSA). 5. Système selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le complexe est constitué par appariement ionique entre un principe actif basique et un complexant polyanion du type poly(acide malique) ou poly(lysine citramide). 6. Système selon l'un des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le principe actif basique est du type multiamine. 7. Système selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le complexe acido-sensible est constitué par appariement ionique entre un principe actif acide et un complexant polycation acido-sensible du type poly(amino sérinate) (PSA). 8. Système selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le complexe est insoluble en milieu aqueux. 9. Système selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le principe actif est un polyélectrolyte. 10. Système selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le taux de complexe dans le système est dans la gamme allant de0,1 à 60 % en poids, de préférence 1 à 40 % en poids. 11. Procédé de préparation d'un système à libération contrôlée selon l'une des revendications 1 à 10 comportant au moins les étapes de formation d'un complexe entre un principe actif doté d'au moins une charge électrostatique et un partenaire polyélectrolyte complexant de charge opposée, acido-sensible, ledit complexe étant stable dans des conditions de pH, de salinité et de température dés milieux physiologiques, puis l'incorporation dudit complexe dans une matrice polymère biorésorbable générant des produits de dégradation hydrolytique acides. 12. Utilisation d'un polyélectrolyte acido-sensible comme complexant, dans un système à libération contrôlée d'un principe actif comportant au moins une matrice polymère dégradable génératrice de composés acides et au moins un complexe entre un principe actif doté d'au moins une charge électrostatique et un partenaire polyélectrolyte complexant ledit principe actif, de charge opposée. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la matrice polymère est du type poly(a-hydroxy acide) ou polyanhydride ou polycaprolactone, de préférence, PLA ou PLAGA. 14. Utilisation selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce 20 que le complexant est choisi parmi PMLA, PLCA, PLCAI ou PSA.