Brevet FR2916352A1 — publié le 20081128

UTILISATION D'UN ANTAGONISTE NON PEPTIDIQUE DU RECEPTEUR B1 DE LA BRADYKININE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES POUR LA PREVENTION OU LE TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION ARTERIELLE La présente invention concerne l'utilisation d'un antagoniste non peptidique du récepteur B1 de la bradykinine, à savoir l'utilisation du [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{ [(6-méthoxy-2-naphthyl)sulfonyl]amino} propanoyl)amino]-3-(4-{ [2R,6S)-2,6-diméthylpipéridinyl]méthyl}phényl) -N-isopropyl-N-méthylpropanamide et de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention ou le traitement de l'hypertension artérielle. Le [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-méthoxy-2-naphthyl) sulfonyl] amino } propanoyl)amino]-3 -(4- { [2R,6S)-2,6-diméthylpipéridinyl]méthyl } phényl)-N-isopropyl-N-méthylpropanamide dénommé ci-après composé A et ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables sont des antagonistes du récepteur B1 de la bradykinine. Ce composé A ainsi que ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables et leur procédé d'obtention sont décrits dans la demande internationale WO 02/076964 Al. En particulier, le chlorhydrate du composé A est décrit à l'exemple 111 de cette demande internationale. L'activité du composé A comme antagoniste du récepteur B1 de la bradykinine est décrit dans J. Pharmacol. Exp. Therap. 2004 ; 309 (2) : 661-669. La bradykinine (BK) est un nonapeptide appartenant comme la kallidine (KD) à la classe des kinines. Ces kinines sont des médiateurs importants de la réponse inflammatoire comme cela a été montré par Leeb-Lundberg L.M. et al. (Pharmacol. Rev. 2005 ; 57 : 27- 77). Ces deux kinines sont de puissants vasodilatateurs par l'intermédiaire du récepteur B2 (D. Regoli et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984, 6 (suppl. 2) : 401-412). Stephen G. Farmer et al. ont montré que le récepteur B2 est largement distribué dans le système vasculaire et rend compte de la majorité des effets vasodilatateurs observés avec 30 les kinines (Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1992 ; 32 : 511-536). La bradykinine et la kallidine sont inactivées par des peptidases, respectivement en desûArg9-BK et desûArg' -KD, qui activent un deuxième récepteur des kinines, le récepteur B1. Ce récepteur B1 est généralement absent dans les tissus normaux, mais exprimé dans différents types de cellules lors de processus inflammatoires (Peter G. McLean et al., Cardiovascular Research, 2000, 48 : 194-210) Le rôle du récepteur B1 dans le système vasculaire n'est pas totalement élucidé. A l'inverse de la plupart des espèces, le chien a un récepteur B1 largement distribué dans le système 5 vasculaire, en dehors de tout processus inflammatoire. Deux études (N. Nakhostine et al., Br. J. Pharmacol. 1993, 110, 71-76 et P. Belichard et al. Br. J. of Pharmacol. 1996, 117: 1565-1571) ont montré que, lors de l'administration de la des-Arg9-BK chez le chien, le récepteur B1 est activé et provoque une vasodilatation et une chute de la pression artérielle. 10 Chez des souris génétiquement modifiées, dans lesquelles on a supprimé l'expression du récepteur B2, le récepteur B1 se retrouve largement exprimé dans le système vasculaire, en dehors de tout processus inflammatoire. Chez ces souris, la des-Arg9-BK provoque également une vasodilatation comme cela a été observé chez le chien. A l'inverse, un antagoniste du récepteur B1 administré à ces souris provoque une 15 hypertension (I. Duka et al. Hypertension, 2003, 42, 1021-1025) Ces travaux tendent à démontrer que le récepteur B1 agit exactement comme le récepteur B2 en induisant une vasodilatation lorsqu'il est exprimé constitutivement. A l'opposé, l'administration de des-Arg9-BK chez l'homme, chez lequel le récepteur B1 n'est pas naturellement exprimé dans le système vasculaire, se traduit par une 20 vasoconstriction (E. Aptecar et al. The Journal of Heart and Lung Transplantation (2006) 25: n 2 : 187-194). Ces derniers résultats observés chez l'homme sont en totale contradiction avec ceux observés chez le chien et la souris génétiquement modifiée. En effet, il semblerait que le récepteur B1 largement exprimé dans le système vasculaire agisse comme un vasodilatateur, de manière identique au récepteur B2. En revanche, 25 lorsqu'il n'est pas largement exprimé dans le système vasculaire, il agit comme un vasoconstricteur. Cette contradiction suggère un mécanisme de régulation plus complexe du récepteur B1 sur la tension artérielle chez l'homme. Des études ultérieures réalisées chez le rat ont montré que : 30 - chez les rats génétiquement hypertendus, le récepteur B1 est exprimé à la fois au niveau du coeur et du rein (N. Moniwa et al. ; Biol., 2006, Chem. 387 : 203-209) ; chez les rats diabétiques, le récepteur B1 est exprimé dans de nombreux tissus et sa stimulation conduit à une augmentation de la pression artérielle (A.E. Midaoui et al. ; Peptides, 2005, 26 : 1323-1330). On a maintenant trouvé, de manière surprenante que le composé A peut être utilisé dans les pathologies associées à une hypertension artérielle comme par exemple l'insuffisance cardiaque, les accidents ischémiques cardiaques et les néphropathies, les risques cardiovasculaires, particulièrement les complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques. En effet, on a trouvé que le composé A diminue l'hypertension artérielle dans deux 10 modèles pharmacologiques d'hypertension. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation du composé A ou d'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et/ou le traitement de l'hypertension artérielle. Pour son utilisation en tant que médicament selon la présente invention le composé A ou 15 d'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates est formulé en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable sous la forme d'une composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques contenant le composé A ou l'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique locale ou 20 rectale sont appropriées aux fins de l'invention. Elles sont de préférence sous la forme de doses unitaires contenant 1 à 500 mg du composé A ou l'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates, avantageusement 25 à 100 mg par dose unitaire. Ces doses peuvent être administrées quotidiennement, une ou plusieurs fois par jour. Ces compositions pharmaceutiques sont décrites en détail dans la demande internationale 25 WO 02/076964. Protocoles expérimentaux 1) Hypertension artérielle de rats diabétiques Une hypertension a été observée chez des rats rendus diabétiques par l'administration de D-glucose à 10% pendant 12 semaines. 30 La pression systolique mesurée à 124+/-5 mmHg chez des rats normaux a augmenté significativement à 154+/-8 mmHg chez des rats diabétiques. Une administration unique du chlorhydrate du composé A par voie orale a conduit à une diminution de la pression systolique de manière dose-dépendante. Le chlorhydrate du composé A administré à 0,3 mg/kg per os a un effet anti-hypertenseur transitoire observé 24 heures après administration. La dose de 3 mg/kg per os a provoqué un effet antihypertenseur à 24h qui s'est prolongé jusqu'à 48 heures. Le chlorhydrate du composé A administré à 30 mg/kg per os a diminué la pression sanguine systolique dès 3 heures et l'effet s'est prolongé sur une période de 48 heures. Une administration unique du chlorhydrate du composé A a conduit à un effet partiel sur 10 l'hypertension, effet qui semble durable sur au moins 48 heures. Les résultats de diminution de la pression systolique sur 48 heures obtenus après une administration unique per os de chlorhydrate du composé A à des doses allant de 0,3 mg/kg à 30 mg/kg sont consignés dans le tableau I ci-après et reportés sur le graphe de la figure 1, lequel représente la pression sanguine systolique en mmHg (moyenne +/- SD) en 15 fonction du temps en heures. Tableau 1 Effets du chlorhydrate du composé A sur la pression sanguine de rats traités au D-glucose 12 semaines (moyenne +/-SD) Oh 1h 3h 6h 24h 48h véhicule 154+/-8 151+/-4 150+/-5 154+/-13 158+/-9 153+/-9 Composé A 0,3 mg/kg 149+/-7 155+/-4 154+/-6 148+/-7 139+/-4 155+/-5 Composé A 3 mg/kg 153+/-6 152+/-9 149+/-9 151+/-9 142+/- 17 141+/-13 Composé A 30 mg/kg 158+/-9 149+/-16 144+/-17 141+/-9 144+/-11 142+/-15 20 SD : déviation standard. 2) Hypertension artérielle provoquée par l'acétate de désoxycorticostérone (DOCA) et un régime salé chez des rats uninéphrectomisés. Des rats uninéphrectomisés et exposés à un minéralocorticoïde (DOCA) et à un régime 25 salé (NaCl à 1%), ont développé une hypertension artérielle. La pression sanguine systolique chez des rats non-traités à la DOCA et ayant un régime non salé était de 146 +/-3 mmHg. Chez les rats traités à la DOCA et ayant un régime salé pendant 4 semaines, la pression systolique a augmenté jusqu'à 177 +/- 3 mmHg. Une administration per os de chlorhydrate du composé A à 10 mg/kg tous les jours pendant 4 semaines a ramené la pression systolique des rats traités à la DOCA à 161 +/- 4 mmHg. Les résultats obtenus sont reportés sur le graphe de la figure 2 qui représente la pression systolique en mmHg. En conclusion, les tests ci-dessus réalisés dans des modèles expérimentaux chez le rat, chez lequel le récepteur B1 est inductible comme chez l'homme, montrent que le composé A, antagoniste du récepteur B1, agit sur l'hypertension artérielle. Le composé A peut donc être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle, notamment chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, de néphropathies ou ayant eu des accidents ischémiques cardiaques. REVENDICATIONS 1. Utilisation du [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-méthoxy-2-naphthyl) sulfonyl]amino }propanoyl)amino]-3-(4-{ [2R,6S)-2,6-diméthyl pipéridinyl] méthyl}phényl)-N-isopropyl-N-méthylpropanamide et de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention ou le traitement de l'hypertension artérielle. 2. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque. 3. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention ou le traitement des néphropathies. 4. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention ou le traitement des accidents ischémiques cardiaques. 5. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation des médicaments utiles pour la 15 prévention ou le traitement des complications cardiovasculaires chez le patient diabétique. 20 2 figures.