Brevet FR2919999A1 — publié le 20090220

La présente invention se rapporte au domaine des produits de comblements, utiles notamment dans le domaine de la cosmétique et de la dermatologie esthétique. Elle concerne la préparation de compositions ayant une efficacité améliorée, comprenant de l'acide hyaluronique et ses dérivés, ainsi qu'à leur utilisation. La peau humaine est constituée de deux compartiments à savoir un compartiment superficiel, l'épiderme, et un compartiment profond, le derme. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, composants synthétisés par le fibroblaste. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il est également traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. Ce sont les fibres de collagène qui assurent la solidité du derme. Les fibres de collagène sont constituées de fibrilles scellées les unes aux autres, formant ainsi plus de dix types de structures différentes. La solidité du derme est en grande partie due à l'enchevêtrement des fibres de collagène tassées les unes contre les autres en tous sens. Les fibres de collagène participent à l'élasticité et à la tonicité de la peau et/ou des muqueuses. Les fibres de collagènes sont constamment renouvelées mais ce renouvellement diminue avec l'âge ce qui entraîne un amincissement du derme. En outre, divers facteurs entraînent la dégradation du collagène, avec toutes les conséquences que l'on peut envisager sur la structure et/ou la fermeté de la peau et/ou des muqueuses. Au cours du processus de vieillissement, il apparaît différents signes caractéristiques sur la peau, se traduisant notamment par une modification de la structure et des fonctions cutanées. Les principaux signes cliniques du vieillissement cutané sont notamment l'apparition de ridules et/ou de rides, en augmentation avec l'âge. Ces rides peuvent être profondes, moyennes ou superficielles, et touchent en particulier les sillons nasogéniens, la zone périorbitaire, le contour des lèvres, le front (ride du lion); ces rides et ridules se traduisent par une dépression ou des sillons à la surface de la peau. De plus, on constate une perte de volume de la partie supérieure du visage, notamment au niveau des pommettes et des joues. La population souhaitant conserver une apparence jeune, cherche à lutter, dans un but esthétique, contre ces modifications physiologiques. Par ailleurs, il existe différentes situations où il est souhaitable de remédier à la perte de tissus et de combler des dépressions cutanées telles que des déplétions fibroblastiques, les blessures, l'ablation chirurgicale partielle de tissus (par exemple dans les cas de tumeur), y compris le comblement des dépressions cutanées secondaires à la prise d'un traitement entraînant une lipodystrophie qui se caractérise le plus souvent par une lipoatrophie faciale et pour favoriser la cicatrisation. Différentes méthodes ont été proposées pour lutter contre les rides et/ou la perte de volume des tissus mous. En particulier, l'une des solutions retenues est l'utilisation de produits de comblement (ou "filler"). Ce comblement peut être réalisé par l'utilisation de produits non résorbables, tels que des gels de polyacrylamide ou des particules de polyméthylméthacrylate (PMMA) Néanmoins, ces composés peuvent entrainer des réactions d'intolérance du type 20 inflammation ou hypersensibilité. On privilégie l'utilisation de composants résorbables, tels que les protéines, les graisses le collagène ou l'acide hyaluronique. Mais ces composés sont dégradés assez rapidement dans l'organisme, ce qui réduit leur efficacité. Pour y remédier il faut donc procéder à une réticulation plus ou moins poussée de ces composants, ce qui nuit à leur 25 tolérance et peut rendre leur formulation plus délicate en modifiant leur état physique. A ce jour, l'acide hyaluronique utilisé dans des formes pharmaceutiques ou des dispositifs médicaux se présente sous la forme d'un gel de hyaluronate de sodium. Il est très utilisé grâce à sa facilité d'injection et sa sécurité d'emploi, et il présente une bonne alternative de par sa biocompatibilité et son absence de toxicité. 30 Ces gels de hyaluronate de sodium sont par ailleurs largement utilisés en chirurgie oculaire. Cependant, leur biorésorbabilité rapide (variant typiquement entre 4 et 6 mois) peut décevoir certains utilisateurs dans le domaine du comblement des rides ou des dépressions cutanées, car les injections doivent être répétées à intervalles proches et réguliers. 35 Il existe donc un besoin de trouver des produits de comblement qui soient bien tolérés et qui présentent une durée d'action ne nécessitant pas des applications répétées. Les inventeurs ont trouvé dans le cadre de la présente invention que ces buts et d'autres étaient atteints par l'utilisation de cations divalents, en association avec des produits de comblement, en particulier l'acide hyaluronique ou ses dérivés. C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition, en particulier une cosmétique ou pharmaceutique qui contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins (i) de l'acide hylauronique et/ou l'un de ses dérivés (ii) un cation divalent. De préférence, le cation est un cation minéral. Avantageusement, au moins l'un des constituants (i) ou (ii) est sous une forme adaptée à la voie injectable. La composition est à visée esthétique et/ou réparatrice. Un composé ou une composition injectable, ou adapté à l'administration par la voie injectable est généralement stérile. La composition est avantageusement utile comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, L'acide hyaluronique est formé par la répétition d'une unité disaccharidique hydrophile, dans laquelle le D-glucuronate de sodium est relié à la N-acétyl-glucosamine par des liaisons (31-4 glycosidique. Sa structure chimique est simple, linéaire et uniforme, sans spécificité d'espèce. En condition physiologique, le polysaccharide se trouve non sous forme acide mais sous la forme d'un sel sodique, l'hyaluronate de sodium, molécule polyanionique. Par convention, on parle d'hyaluronane. Dans les tissus sains, son poids moléculaire varie de 4 à 10 millions de daltons (400D par unité), ce qui donne un produit final pouvant atteindre 10 m. Seule la longueur et la concentration d'hyaluronane varie dans la nature. L'acide hyaluronique est largement distribué dans les tissus animaux et se trouve en concentration élevée dans le liquide synovial, le corps vitreux de l'oeil, dans les tissus conjonctifs et dans le derme. Il y a environ 15 grammes d'acide hyaluronique chez un être humain de 70 kg dont la moitié est présent dans la peau. Le derme en contient 0,5 à 0,74 mg/g et l'épiderme 0,10 à 0,15 mg/g de tissu humide. La masse moléculaire de l' hyaluronane dermique est en moyenne de 2,5 millions de daltons. Son contenu varie en fonction de l'âge .35 Par acide hyaluronique (AH) on entend dans la présente description l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, en particulier ses sels de sodium, potassium, manganèse, magnésium , et calcium. Son poids moléculaire peut varier, et est généralement supérieur à 106 daltons. Au sens de l'invention, on entend également désigner par acide hyaluronique un mélange de molécules de différentes masses moléculaires, correspondant à des répétitions plus ou moins nombreuses de l'unité disaccharidique de base. La dégradation de l'acide hyaluronique se fait grâce à l'action combinée de 3 différentes hyaluronidases. La contribution relative des réactions d'endo et d'exo-clivage varie d'un tissu à l'autre. La demie vie de l'acide hyaluronique, due au catabolisme très rapide de la molécule, varie aussi d'un tissu à l'autre. A titre indicatif, elle est d'environ 1 jour au niveau dermique et épidermique. Au niveau industriel, l'acide hyaluronique peut être obtenu par extraction des tissus (par exemple de crêtes de coq) ou par fermentation bactérienne (tel que Streptococcus equi) L'acide hyaluronique est soluble dans l'eau, sa vitesse de dissolution étant masse moléculaire dépendante (plus la masse moléculaire est élevée, plus lentement il sera soluble), le processus peut être accéléré par agitation. Du fait de sa courte demi vie, pour son utilisation dans le cadre du traitement des rides par comblement, le produit doit généralement subir une réticulation. La réticulation se fait, essentiellement, en milieu alcalin, utilisant les sites carboxyliques et hydroxyles de la molécule. Mais cette réticulation peut être réalisée en milieu acide, bien que les liaisons créées dans ce milieu soient nettement moins résistantes qu'en milieu alcalin. Le procédé de réticulation ne change pas le caractère polyanionique du polysaccharide, mais diminue sensiblement la miscibilité à l'eau du gel obtenu. Dans les procédés de réticulation, l'acide hyaluronique utilisé est de qualité pharmaceutique. La technique de réticulation classique comporte 3 étapes. Une étape de préparation d'une acide hyaluronique de qualité pharmaceutique, suivi d'un séchage , laissant l'hyaluronane sous forme de fibres. L'écheveau de fibre d'hyaluronane obtenu est remis en solution dans une solution tampon . Par exemple, l'acide hyaluronique de faible masse moléculaire est mélangé à un acide de forte masse moléculaire. A ce stade le réticulant est ajouté, en milieu alcalin pour donner une masse gélifiée. Les différents réticulants utilisés pour réaliser les gels disponibles en chirurgie esthétique sont : - divinyl sulfone, - 1,2,7,8 diépoxyoctane - 1,4 butanediol diglycidyl éther (BDDE) , pour un grand nombre de produits actuellement sur le marché Dans certains cas une 4ème étape soit par addition d'acide hyaluronique soit par une seconde étape de réticulation en milieu acide. Au sens de l'invention, on entend par dérivés de l'acide hyaluronique notamment les dérivés modifiés chimiquement et/ou réticulés (présentant des ponts intra ou inter chaînes). De préférence, le dérivé réticulé est choisi parmi les dérivés réticulés de poids moléculaire supérieur ou égal à 106 daltons et notamment supérieur ou égal à 2 millions de daltons. Toutefois, ce poids moléculaire est généralement inférieur ou égal à 15. 106 daltons. Les inventeurs ont maintenant découvert qu'un cation, plus particulièrement un cation minéral, divalent va diminuer ou ralentir dégradation de l'acide hyaluronique, en inhibant l'enzyme qui en est responsable. La demi-vie de l'AH ou de ses dérivés sera ainsi prolongée, ce qui permet de diminuer les doses administrées et/ou d'espacer les administrations et/ou d'obtenir un efficacité améliorée pour la même dose d'AH administrée. L'invention permet ainsi d'améliorer la biodisponibilité de l'acide hyaluronique ou de ses dérivés, en particulier lorsqu'ils sont appliqués par voie injectable, et donc de diminuer la fréquence des injections. Par améliorer la biodisponibilité on entend en particulier diminuer la vitesse de dégradation et/ou augmenter la concentration au site d'action. Dans le cadre de la présente invention, on peut utiliser les cations minéraux divalents sous différentes formes. Le cation minéral divalent peut ainsi être sous la forme d'un sel minéral ou organique, anhydre ou hydraté ou d'un complexe chélaté. Ces sels peuvent être par exemple des carbonates, des bicarbonates, des sulfates, des glycérophosphates, des chlorures, des nitrates, des acétates, des hydroxydes, des oxydes, des sels d'a-hydroxyacides (citrates, tartrates, lactates, malates) ou d'acides de fruits, ou encore des sels d'acides aminés (aspartate, arginate, fumarate) ou des sels d'acides gras (palmitate, oléate, caséinate, béhénate). Selon un mode de réalisation particulier, le cation minéral divalent est choisi parmi, le calcium , le manganèse, le magnésium, le manganèse, le cuivre et/ou le zinc. Selon un autre mode de réalisation particulier, le cation minéral divalent est un métal alcalino-terreux. Comme métal alcalino-terreux utilisable dans l'invention, on peut citer le baryum, le calcium, le magnésium, le strontium et/ou le béryllium. Avantageusement, le cation minéral divalent est utilisé dans la présente invention sous forme de sel. En particulier, le sel peut être choisi parmi le nitrate de calcium, le nitrate de magnésium, le gluconate de magnésium, le chlorure de manganèse, le sulfate de magnésium, l'acétate de manganèse, le nitrate de strontium, le gluconate de magnésium, le lactate de calcium, le gluconate de strontium, le lactate de magnésium, le chlorure de calcium, le chlorure de strontium, le chlorure de magnésium, le carbonate de calcium, le sulfate de strontium, le sulfate de magnésium, le glycérophosphate de calcium, le citrate de calcium, le citrate de magnésium, l'acétate de strontium, l'acétate de magnésium et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, on utilise au moins un cation minéral divalent choisi parmi les sels de citrate, chlorure, gluconate, sulfate, lactate et/ou acétate, de calcium et/ou de magnésium et/ou de manganèse et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation, les procédés utilisés et compositions selon l'invention mettent en oeuvre au moins deux cations minéraux divalents sous la forme de sels organiques. Le cation minéral divalent peut aussi être utilisé sous la forme d'un complexe chélaté notamment à des protéines cristallisées ou ionisées. Le cation minéral divalent est plus particulièrement choisi parmi les cations de calcium, de magnésium ou de manganèse, en particulier sous forme de chlorure. La hyaluronidase est une endoglycosidase lysosomiale qui clive l'acide hyaluronique en N-acetylglucosamine et acide glucuronique. Les constantes biochimiques de cette enzyme pour son substrat sont un pH optimum de 3.9 avec un K(m) et un Vmax respectivement de 114 mg/I et de 5102 mU/I. De manière inattendue, il a maintenant été trouvé dans le cadre de l'invention que la coadministration d'un cation divalent avec l'acide hyaluronique prolonge la %2 vie de l'acide hyaluronique et optimise ainsi, le résultat clinique obtenu. 35 En outre, la co-administration d'un cation divalent avec l'acide hyaluronique conduit à une activité anti-inflammatoire locale significative dans les jours suivant l'injection ce qui réduit 30 d'autant, les risques de granulome et/ou de sclérose voire de nécrose du tissu adjacent après l'injection. Avantageusement, le contre-ion du sel de cation divalent est dénué d'effet pro-irritant. De fait, l'implant est caractérisé en ce qu'il comprend, dans un milieu aqueux, au moins un sel bio-compatible de cations divalents et de l'acide hyaluronique ou l'un des ses dérivés réticulés. Par bio-compatible, on entend en particulier un composé qui peut être injecté sans danger pour la santé dans une partie du corps humain, et qui est bien tolérée par celle-ci. La concentration en cation divalent dans les compositions selon l'invention sera adaptée par l'homme du métier en fonction de la durée d'action recherchée et du type d'acide hyaluronique ou de ses dérivés présents. A titre indicatif, la concentration en cation divalent dans les compositions selon l'invention peut varier de 0,0001% à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment de 0,0001 à 5%. De même, la concentration en acide hyaluronique et/ou ses dérivés dans les compositions selon l'invention seront adaptés par l'homme du métier en fonction du poids moléculaire des composés et de l'effet recherché. A titre indicatif elles pourront varier de 0,0001% à 25%, notamment de 0,001 à 10% en poids. Des concentrations d'environ 1 à 3% peuvent notamment être mises en oeuvre. Une composition conforme à l'invention comprend un milieu physiologiquement acceptable. Ce milieu physiologiquement acceptable peut comprendre une phase hydrophile, notamment aqueuse, en mélange ou non avec un ou plusieurs solvants organiques tels qu'un alcool en C1-C8, notamment l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, le n-butanol, des polyols comme la glycérine, le propylène glycol, le butylène glycol, et des éthers de polyol. Avantageusement, le milieu est un milieu hydrophile, aqueux. La composition se présente de préférence sous forme d'une dispersion aqueuse comprenant l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés réticulés. L'invention a également pour objet une composition contenant au moins (i) un premier composant comprenant de l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés et au moins (ii) un second composant comprenant un sel de cation divalent, tels que définis dans ce qui précède, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. La composition sera avantageusement utilisée dans le traitement des pertes de volumes du derme et/ou de l'épiderme. La composition selon l'invention sera en particulier une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique. Selon l'un de ses aspects, elle pourra se présenter sous une forme adaptée à une application par la voie topique, notamment topique externe. Selon un autre aspect de l'invention, la composition peut être sous une forme adaptée à une administration par la voie injectable. Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend au moins un composant adapté à une administration par voie injectable et au moins un composant adapté à une administration par voie topique externe, destiné à une application sur la peau ou ses annexes. De préférence, l'acide hyaluronique ou ses dérivés sont dans la composition sous une forme adaptée à une administration par la voie injectable. Selon un mode de réalisation, les cations minéraux divalents sont présents dans une composition appliquée par voie topique externe. Selon un autre mode de réalisation de l'invention cations minéraux divalents sont présents dans une composition adaptée à la voie injectable L'invention concerne en particulier un implant injectable, en particulier un implant dermique, à base d'acide hyaluronique en association avec au moins un cation minéral divalent, par voie sous-cutanée ou intradermique Il s'agit ainsi d'implant dermique, c'est- à-dire des substances injectées directement dans la peau en vue de remédier aux désordres intervenant aux différents niveaux cutanés ou sous-cutanés (derme, hypoderme, etc.) décrits précédemment. Les compositions ou les associations selon l'invention seront ainsi utiles pour le traitement des rides profondes du front, des rides naso-labiales ou des rides autour de la bouche, mais aussi sur les mains et pour modeler le volume du visage ou de toute zone du corps. Elles peuvent également être utiles pour masquer les cicatrices d'acné, ou au niveau mammaire. Les compositions selon l'invention, sont notamment destinées à être utilisées chez l'homme ou l'animal en chirurgie réparatrice ou plastique ou en dermatologie esthétique pour le comblement des rides, ridules, dépressions cutanées, et cicatrices, y compris le comblement des dépressions cutanées secondaires à la prise d'un traitement entraînant une lipodystrophie qui se caractérise le plus souvent par une lipoatrophie faciale. La composition peut être un implant tel que défini précédemment. Selon un mode de réalisation, le composant ou la composition adapté à une administration par voie injectable est sous forme de gel ou d'implant. Ces compositions peuvent en effet être administrées par voie sous-cutanée ou intradermique. Il s'agit en particulier d'un implant injectable ou d'un dispositif médical qui comprend au moins un cation minéral divalent et au moins de l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés ou l'un de ses analogues. Le poids moléculaire de l'acide hyaluronique présent dans les compositions selon l'invention pourra varier dans une large mesure, notamment de 10 000 à 8 000 000 daltons, en particulier de 50 000 à 3 millions de daltons. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'implant comprend de l'acide hyaluronique de masse moléculaire supérieure ou égale à un million de daltons, de préférence de un million à cinq millions de daltons. Les compositions selon l'invention peuvent aussi contenir des adjuvants de formulation connus de l'homme du métier, tels que par exemple des agents stabilisants, conservateurs, ajusteurs de pH. Les compositions pourront notamment se présenter sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion ou sérum, de gels anhydres ou huileux, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), de suspensions ou d'émulsions de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème, gel, de micro-émulsions, ou encore de micro-capsules, de micro-particules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Dans le cas de compositions injectables, celles-ci contiendront par exemple de 10 à 40mg/ml d'acide hyaluronique et/ou de ses dérivés, notamment de 15 à 25 mg/ml et présenteront un pH de 7 à 7,5. De préférence, les compositions injectables sont des compositions stériles. Elles seront formulées de manière à maintenir la stérilité et à exclure la présence d'endotoxines et/ou d'agents pyrogènes. L'osmolarité sera également contrôlée pour être compatible avec la voie d'administration. Une composition convenant à l'invention peut comprendre tout véhicule physiologiquement acceptable pour une administration sous- cutanée et/ou intradermique, tel que de l'eau ou une solution saline isotonique. Une composition selon l'invention peut être préparée sous forme d'une solution isotonique stérile aqueuse ou non-aqueuse, sous forme de dispersion, de suspension ou d'émulsion ou de poudre stérile, par exemple lyophilisée, qui peut être reconstituée sous la forme d'une solution stérile injectable ou d'une dispersion au moment de son utilisation. A titre de véhicule aqueux convenant à l'invention, on peut par exemple mentionner l'eau, l'éthanol, des polyols, tels que le glycérol, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, et des mélanges de ceux-ci. Le milieu physiologiquement acceptable peut ainsi être essentiellement constitué d'eau, ou d'une solution aqueuse isotonique. Il peut contenir en outre des agents tampons, des agents de viscosité et/ou des anti-oxydants. Selon une des variantes de l'invention, la composition ou l'implant injectable contient en outre un autre agent de comblement, en particulier du collagène ou ses dérivés réticulés tels que décrits par exemple dans la demande WO 01/79342, de l'élastine et/ou l'acide polylactique. La composition peut contenir optionnellement d'autres actifs anti-âge, par exemple de l'acide ascorbique ou ses dérivés. Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'au moins une association d'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés et d'un cation divalent tels que définis précédemment, pour la préparation d'une composition destinée au comblement des dépressions de la surface de la peau. Lesdites compositions seront notamment destinées à remédier à la perte de tissus; elles peuvent avantageusement être destinées à traiter et/ou diminuer les rides et/ou les ridules et/ou à redonner du volume au visage, en particulier dans le cadre des modifications liées à l'âge. L'invention concerne également un procédé de traitement cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement de la peau et/ou des muqueuses, en particulier pour diminuer les rides et les ridules et/ou redonner au visage ou au corps son volume, ou pour augmenter le volume des lèvres, dans lequel on applique une composition comprenant une association (i) d'au moins de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés et (ii) au moins un cation minéral divalent tels que définis précédemment. Le procédé de traitement cosmétique selon l'invention permet notamment d'effacer ou d'atténuer les marques cicatricielles inesthétiques, par exemple résultant de l'acné; il permet également de restaurer le contour du corps, par exemple dans le cadre d'implant mammaire, ou le contour du visage, modifié au cours du vieillissement. En particulier, le procédé selon l'invention comprend l'injection dans au moins un tissu cutané ou sous-cutané de ladite composition et/ou d'au moins l'un des constituants de l'association. L'invention a donc également pour objet un procédé de traitement cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement de la peau ou des muqueuses, et/ou pour rétablir le volume du corps ou du visage, caractérisé en ce qu'on injecte dans au moins un tissu cutané ou sous-cutané une composition contenant de l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés telle que définie précédemment. Le cation minéral sera, dans un des modes de réalisation, également injecté dans un tissu cutané ou sous-cutané, au sein de la même composition ou dans une composition distincte de celle contenant l'acide hylauronique; dans un autre mode de réalisation, le cation minéral sera appliqué de façon topique externe. Le procédé selon l'invention comprend de préférence une injection en un site unique, ou dans un nombre de points limité des tissus cutanés ou sous-cutanés. On réalise alors un nappage sous-cutané, sous-dermique et/ou intradermique de ladite composition, précisément au niveau de la zone corporelle à traiter. L'injection pourra être répétée dans le temps, notamment à des intervalles de temps semestriels. Selon une variante, ladite composition sera, au moins en partie, appliquée sur la peau 25 et/ou les phanères. Par peau on entend, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, la peau, les muqueuses et/ou le cuir chevelu. L'invention a encore pour objet l'utilisation dans une composition, notamment cosmétique 30 ou pharmaceutique, d'au moins un cation minéral divalent pour améliorer la biodisponibilité et/ou diminuer la dégradation de l'acide hyaluronique ou de ses dérivés réticulés; avantageusement, l'acide hyaluronique ou ses dérivés sont présents dans ladite composition. L'invention concerne également l'utilisation d'un dérivé cation minéral divalent comme 35 agent inducteur d'expression du récepteur de l'acide hyaluronique. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention Conditions expérimentales des exemples 1,2 et 3 Les produits à l'essai ont été mis en présence de l'enzyme et pré-incubés sur glace pendant 10 minutes. Cinq concentrations de produit ont été testées et les traitements réalisés en triplicata. A la fin de la pré-incubation, l'acide hyaluronique a été ajouté (3 concentrations de substrat testées) et une incubation de 30 minutes à 37 C a été réalisée avant précipitation de l'AH avec une solution de BSA. L'absorption (DO) à 540 nm a été mesurée à l'aide d'un lecteur de plaque (Thermomax,Molecular Device ) Produits à l'essai Solution-stock Dilution Concentrations finales testées (mM) Chlorure de calcium 50 mM en tampon En tampon 0.016, 0.08, 0.4, 2 et 10 CaCl2 d'essai d'essai (Prolabo22319294) Chlorure de magnésium 50 mM en tampon En tampon0.016, 0.08, 2 et 10 mM MgCl2 d'essai d'essai (Prolabo25108295) Chlorure de manganèse 50 mM en tampon En tampon 0.016, 0.08 et 0.4mM Mn Cl2 d'essai d'essai Sigma M3634 Le Km est la concentration de substrat nécessaire pour atteindre la Vmax de l'enzyme. On mesure ainsi la modification de Km en fonction de la présence de Ca, de Mgou de Mn. Plus le Km est important, plus l'activité de l'enzyme est ralentie Exemple 1: effet du chlorure de calcium sur l'activité hyaluronidase: Traitement Concentration Vm Km (ou K'm) mg/mi Témoin - 0.354 8.56 10 mM 0.233 13.88 2 mM 0.329 10.42 CaCl2 0.4 mM 0.207 15.51 0.08 mM 0.23 14.65 0.016 mM 0.187 15.8220 13 Exemple 2: effet du chlorure de magnésium sur l'activité hyaluronidase Traitement Concentration Vm Km (ou K'm) mg/ml Témoin 0,274 10,93 10 mM 0,351 19,69 2 mM 0,259 16,13 MgCl2 0,08 mM 0,208 14,8 0.016 mM 0,279 11,37 Exemple 3: effet du chlorure de manganèse sur l'activité hyaluronidase Traitement Concentration Vm Km (ou K'm) mg/ml Témoin 0,164 16,98 MnCl2 0,4 mM 0,13 20,73 0,08 mM 0,14 19,98 0.016 mM 0,12 23,23 Exemple 4: Exemples de compositions d'implants injectables selon l'invention. 10 On prépare une solution ou un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire 1 million de Daltons avec une concentration comprise entre 0, 5 et 4% en volume (préférentiellement entre 1 et 3,5%) dans laquelle on introduit 0,5%, 0,2%, 0,05 % et 0,005 % d'un cation divalent. 15 On prépare une solution ou un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire 1,5 million de Daltons avec une concentration comprise entre 0,5 et 4% en volume (préférentiellement entre 1 et 3,5%) dans laquelle on introduit 0,5%, 0,2%, 0,05 % et 0,005 % d'un cation divalent. 20 On prépare une solution ou un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire 2,5 millions de Daltons avec une concentration comprise entre 0,5 et 4% en volume (préférentiellement entre 1 et 3,5%) dans laquelle on introduit 0,5%, 0,2%, 0,05 % et 0,005 % d'un cation divalent. 25 On prépare une solution ou un gel d'acide hyaluronique de masse moléculaire 3 millions de Daltons avec une concentration comprise entre 0, 5 et 4% en volume (préférentiellement entre 1 et 3,5%) dans laquelle on introduit 0,5%, 0,2%, 0,05 % et 0,005 % d'un cation divalent. 5 Revendications 1- Composition cosmétique ou pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins (i) de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés (ii) un cation divalent, et en ce qu'au moins un des constituant (i) ou (ii) est sous une forme adaptée à l'administration par la voie injectable. 2- Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le sel de cation divalent est un de cation minéral divalent, présent sous forme d'un sel minéral ou organique, anhydre ou hydraté ou d'un complexe chélaté. 3- Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le cation minéral divalent est choisi parmi le calcium, le magnésium, le manganèse, le cuivre et/ou le zinc. 4- Composition selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que cation minéral divalent est utilisé sous forme de sel. 5- Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que, le sel est choisi parmi le nitrate de calcium, le nitrate de magnésium, le gluconate de magnésium, le chlorure de manganèse, le sulfate de magnésium, l'acétate de manganèse, le nitrate de strontium, le gluconate de magnésium, le lactate de calcium, le gluconate de strontium, le lactate de magnésium, le chlorure de calcium, le chlorure de strontium, le chlorure de magnésium, le carbonate de calcium, le sulfate de strontium, le sulfate de magnésium, le glycérophosphate de calcium, le citrate de calcium, le citrate de magnésium, l'acétate de strontium, l'acétate de magnésium et leurs mélanges. 6- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle contient au moins un sel de cation choisi parmi les sels de citrate, chlorure, gluconate, sulfate, lactate et/ou acétate, de calcium et/ou de magnésium et/ou de manganèse et leurs mélanges. 7- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient au moins de l'acide hyaluronique ou un dérivé d'acide hyaluronique de poids moléculaire de 1 à 5 millions de daltons. 8- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'acide hyaluronique ou ses dérivés sont présents à une concentration de 0,0001% à 25% en poids par rapport au poids total de la composition. 9- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les cations divalents sont présents dans la composition à une concentration de 0,0001 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 10-Composition comprenant au moins (i) un premier composant comprenant de l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés et (ii) un second composant comprenant un cation divalent tels que définis dans les revendications précédentes, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement des pertes de volume du derme ou de l'épiderme. 11- Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle est adaptée à une administration par voie injectable, en particulier par voie intradermique. 12- Composition selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'elle comprend au moins un composant adapté à la voie injectable et au moins un composant adapté à une administration par la voie topique. 13- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composant ou la composition adapté à la voie injectable est sous forme de gel ou d'implant. 14- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle contient en outre au moins un autre agent de comblement. 15- Utilisation d'au moins une association d'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés et d'un cation divalent selon l'une des revendications précédentes, pour la préparation d'une composition destinée au comblement des dépressions de la surface de la peau. 16- Utilisation selon la revendication précédente caractérisé en ce que la composition est destinée à traiter les rides ou les ridules et/ou à redonner du volume au visage. 17- Procédé de traitement cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement caractérisé en ce qu'on applique une composition selon l'une des revendications 1 à 14. 18- Utilisation d'au moins un cation divalent tel que défini dans l'une des revendications 2 à 6, comme agent pour améliorer la biodisponibilité et/ou l'inocuité de l'acide hyaluronique ou de ses dérivés.35