Brevet FR2914860A1 — publié le 20081017

La présente invention concerne des sphéroïdes multicouches à action antipaludique qui comprennent au moins deux couches contenant chacune un principe actif, l'une contenant de l'artésunate et l'autre contenant un autre principe actif. Elle concerne également un procédé de fabrication de tels sphéroïdes. L'invention se rapporte aussi à une composition médicamenteuse antipaludique se présentant sous la forme de tels sphéroïdes. Plus précisément, elle concerne une composition médicamenteuse antipaludique se présentant sous la forme de sphéroïdes bicouches, dont la couche intérieure contient un principe actif antipaludique différent de l'artésunate et dont la couche extérieure contient de l'artésunate. Le paludisme est un fléau qui frappe durement les pays du tiers-monde et dont les conséquences sont très graves tant sur le plan humain que sur celui du 20 développement économique de ces pays. En Afrique, on compte ainsi par exemple quatre cent millions de cas cliniques par an de cette maladie qui sans traitement approprié conduit inéluctablement à la mort par hémorragie. La quinine, après avoir soigné cette maladie pendant près de cent ans, n'est quasiment plus efficace de nos jours du fait de la résistance développée par le parasite. Elle doit être remplacée par de nouveaux traitements antipaludiques. Des composés prometteurs ont été extraits de la plante dénommée Artemisia Annuae et donnent après transformations chimiques des molécules stables tels que l'artémisinine, la dihydroartémisinine, l'artéméther ou l'artésunate pouvant être utilisés 35 efficacement comme principes actifs antipaludiques. Cependant, ces nouveaux composés sont très coûteux. Or, le paludisme touchant presque 25 30 exclusivement les pays du tiers monde, le prix de revient d'un médicament obtenu à partir de ces composés doit être très faible pour rester supportable par les populations touchées par le parasite. Une forme galénique permettant de limiter la dose de principe actif utilisée sans compromettre son efficacité clinique est donc fortement souhaitée. Afin de limiter la quantité utilisée de composés issus de l'Artemisia Annuae, on a envisagé dans l'art antérieur d'associer ces composés à d'autres molécules chimiques connues pour leurs propriétés antipaludiques. On connaît ainsi par exemple une composition médicamenteuse à base d'artéméther et de luméfantrine. Ce genre d'association permet de remplacer une partie des principes actifs issus de l'Artemisia Annuae par d'autres molécules chimiques classiques beaucoup moins chères afin de diminuer le coût global du traitement. Une telle association a également pour but de retarder l'apparition de phénomènes de résistance du parasite vis-à-vis de ces nouvelles molécules, comme il en existe actuellement avec la chloroquine. Cependant, les principes actifs issus de l'Artemisia Annuae, notamment l'artésunate, sont des molécules très fragiles, incompatibles avec de nombreuses autres molécules et en particulier avec les principes actifs antipaludiques connus. Cette incompatibilité physico-chimique provoque une dégradation de l'artésunate pouvant conduire à son inactivité, lorsqu'il se trouve en contact prolongé avec d'autres principes actifs antipaludiques par exemple au sein d'un même comprimé. Pour éviter de tels désagréments, on a imaginé des traitements nécessitant la prise simultanée de deux types de comprimés différents, les uns contenant un dérivé de l'Artemisia Annuae et les autres un principe actif chimique plus classique. Cependant, de tels traitements sont assez lourds à gérer pour les patients et occasionnent des risques d'erreurs pouvant être dramatiques. Le but de l'invention est de fournir une composition médicamenteuse antipaludique à base d'artésunate qui remédie à l'ensemble de ces problèmes. Pour résoudre ce problème technique, l'invention fournit des sphéroïdes multicouches à action antipaludique qui comprennent au moins deux couches contenant chacune un principe actif, l'une contenant de l'artésunate et l'autre contenant un autre principe actif. L'autre principe actif est préférentiellement un autre composé antipaludique, tel que par exemple la luméfantrine, l'amodiaquine, l'halofantrine, la piperaquine, la primaquine, la chloroquine ou la méfloquine. Il peut également s'agir d'un composé antibiotique, d'un composé anti-tuberculeux ou d'un composé anti-parasitaire. Avantageusement, la composition selon l'invention se présente sous une forme galénique de sphéroïdes, également appelées sphérules ou microsphères, qui garantit une bien meilleure libération des principes actifs dans les voies digestives qu'un comprimé classique, assurant ainsi une plus grande efficacité de la composition. Il est ainsi possible de réaliser des compositions d'une grande efficacité tout en diminuant 30 la dose d'artésunate utilisée. Il est ainsi prévu de réaliser des compositions contenant, pour les adultes, une dose de 130 à 150 mg d'artésunate par prise au lieu des 200 mg par prise préconisés par l'Organisation Mondiale de la 35 Santé. On envisage également la réalisation de compositions plus faiblement dosées, destinées aux enfants et de préférence conditionnées en doses contenant une quantité inférieure ou égale à 100 mg d'artésunate par prise. En diminuant la quantité d'artésunate nécessaire pour réaliser une formulation efficace, l'invention permet de faire fortement baisser le prix de revient du médicament. L'invention apporte ainsi une réponse adaptée à ce problème humanitaire et fournit un espoir pour toutes les populations concernées. Par ailleurs, le montage des principes actifs sous la forme de couches successives d'un même sphéroïde garantit une certaine indépendance des molécules entre elles, assurant leur intégrité et leur efficacité, et ce même après un stockage prolongé. Le problème d'incompatibilité précédemment exposé est ainsi résolu. Chaque sphéroïde contient néanmoins une quantité appropriée d'artésunate et de l'autre ou des autres principe(s) actif(s) associé(s). Pour plus de sécurité, il est également possible de prévoir des sphéroïdes dans lesquels au moins une couche contenant un principe actif est séparée de la couche adjacente contenant un autre principe actif par une couche ou un film de séparation hydrosoluble. De préférence, les sphéroïdes selon l'invention sont regroupés en doses unitaires, par exemple sous la forme de capsules, de gélules, de sachets, de comprimés ou autre, correspondant à une quantité déterminée des principes actifs, préférentiellement en fonction de la posologie de la composition à respecter et permettant une prise plus facile par les patients. Grâce à l'invention, il est possible de réaliser une formulation unique, stable et efficace, de la composition antipaludique, qui regroupe en une seule prise unitaire de l'artésunate et un ou plusieurs autres principes actifs éventuellement incompatibles avec celui-ci. Le traitement est ainsi grandement simplifié pour les patients. Un autre avantage de la présente invention est de fournir une composition efficace sous une forme galénique plus pratique et beaucoup plus stable dans le temps même dans des conditions de stockage défavorables. En médicaments climatiques extrêmement des médicaments classiques ont une durée de conservation nettement réduite dans ces conditions. Avantageusement, les sphéroïdes selon l'invention constituent une forme galénique très stable, ne requérant pas de soin particulier pour le stockage et supportant très bien les conditions climatiques difficiles. De surcroît, cette forme galénique est extrêmement pratique pour les patients et ne nécessite pas les compétences d'un personnel formé pour son administration, contrairement aux médicaments injectables classiques. L'invention enseigne également, à titre d'exemple, deux procédés permettant de fabriquer de tels sphéroïdes multicouches. Le premier consiste à former successivement autour d'un noyau neutre, au moins deux couches contenant un principe actif, l'une contenant de l'artésunate et l'autre contenant un autre principe actif. Le deuxième procédé comprend les étapes suivantes : . mélange d'un premier principe actif avec une substance absorbante et adsorbante et éventuellement avec un liquide d'humidification . extrusion du mélange ; effet, dans les pays concernés les doivent supporter des conditions difficiles et des conditions de stockage défavorables. Pour ces raisons, la plupart . sphéronisation des extrudats pour former des noyaux sphéronisés destinés à former la couche intérieure des sphéroïdes ; . formation autour des noyaux sphéronisés d'au moins une couche contenant un autre principe actif ; l'un de ces principes actifs étant l'artésunate. Au cours de ces procédés, une ou plusieurs étapes de formation d'une couche contenant un principe actif peu(ven)t avantageusement se faire par enrobage, imprégnation, pulvérisation ou projection, le principe actif étant pour cela préférentiellement mélangé à un agent de montage ou à un liant. Ces deux procédés peuvent comprendre en outre au moins une étape de séchage et/ou une étape de calibrage. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre, description faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels : . la figure 1 est une vue en coupe schématique d'une première variante de sphéroïde selon l'invention ; . la figure 2 est une vue en coupe schématique d'une deuxième variante de sphéroïde selon l'invention ; . la figure 3 est une vue en coupe schématique d'une troisième variante de sphéroïde selon l'invention ; . la figure 4 est une vue en coupe schématique d'une quatrième variante de sphéroïde selon l'invention. L'idée générale inventive consiste à réaliser des sphéroïdes antipaludiques comprenant au moins deux couches, l'une contenant de l'artésunate et l'autre contenant un autre principe actif, de préférence également antipaludique. Dans cette demande, on entend par principe actif tout composé ayant un effet thérapeutique qui aboutit, participe ou favorise le résultat d'ensemble visé par la composition, ou qui contribue à l'amélioration de l'état de santé d'un patient atteint de paludisme, en luttant directement contre cette maladie ou en visant ou prévenant d'autres problèmes de santé liés à cette maladie ou pouvant accompagner celle-ci. Le premier principe actif des sphéroïdes selon l'invention est la molécule d'artésunate, par exemple sous forme de sel de sodium. Ce principe actif est issu de la plante Artemisia Annuae dans lequel il se trouve sous la forme d'un précurseur. Pour améliorer sa stabilité et sa solubilité, ce précurseur est ensuite transformé chimiquement en dihydroartémisinine puis en artésunate. Pour fabriquer les sphéroïdes de l'invention, l'artésunate peut être obtenu à partir de la plante Artemisia Annuae ou directement acheté dans le commerce. Le deuxième principe actif utilisé est préférentiellement un autre composé antipaludique de façon à renforcer l'effet et à compléter l'action de l'artésunate, tout en limitant l'apparition de phénomènes de résistance du parasite. On peut citer par exemple et de manière non limitative la luméfantrine, l'amodiaquine, l'halofantrine, la piperaquine, la primaquine, la chloroquine, la méfloquine ou tout autre composé antipaludique approprié. Mais, il peut s'agir également de tout autre principe actif tel que défini précédemment, notamment un composé antibiotique pour contrer les maladies infectieuses associées, par exemple à base de cortisone, un composé anti-tuberculeux ou un composé anti-parasitaire. En plus de ces principes actifs, les sphéroïdes selon l'invention peuvent contenir d'autres substances telles que par exemple des vitamines, des minéraux, des oligoéléments, des composés augmentant l'efficacité des principes actifs, les protégeant ou aidant à leur libération rapide, des arômes, des composés liants, des composés glissants, des composés lubrifiants, des tensioactifs, des sucres simples à faible pouvoir énergétique, du lactose, du sorbitol, du mannitol, des maltodextrines, des carbonates, des citrates, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone, des dérivés cellulosiques, de la carboxyméthylcellulose sodique réticulée ou tout autre composé approprié. Les sphéroïdes selon l'invention ne sont pas limités à deux couches et peuvent en comporter plus. La ou les couches supplémentaires peuvent contenir un ou plusieurs principes actifs, identiques ou différents des précédents, ou tout autre substance végétale, organique ou minérale appropriée. Les sphéroïdes multicouches selon l'invention peuvent en outre être revêtus en périphérie d'une pellicule de protection. Selon un mode de réalisation préférentiel de l'invention, l'artésunate est avantageusement contenu dans la couche extérieure des sphéroïdes. L'artésunate est ainsi libéré en premier et très rapidement dans l'organisme du patient, ce qui garantit une efficacité maximale de la composition antipaludique selon l'invention. Néanmoins, il est également possible, sans sortir du cadre, ni de la portée de l'invention, de réaliser des sphéroïdes dans lesquels l'artésunate est contenu dans une couche interne, centrale ou non, des sphéroïdes. Dans ce cas, le deuxième principe actif est libéré avant l'artésunate. Plusieurs procédés de fabrication permettent de réaliser les sphéroïdes selon l'invention. Deux exemples non limitatifs de tels procédés vont maintenant être détaillés. Les figures qui accompagnent la présente description, représentent schématiquement différents exemples de sphéroïdes obtenus par ces deux procédés. Les sphéroïdes selon l'invention peuvent être obtenus par un procédé consistant à enrober un noyau neutre de plusieurs couches périphériques successives contenant les principes actifs. Pour cela par exemple, on peut placer le noyau neutre dans une turbine et l'enrober avec le principe actif devant se trouver dans la couche la plus interne mélangé à un agent de montage ou un liant. Comme agent de montage, on peut citer par exemple les polymères métacryliques, la gomme laque, la polyvinylpyrrolidone ou autre. La fixation du principe actif sur le noyau neutre peut également être réalisée par imprégnation, pulvérisation ou projection de celui-ci sur le noyau neutre, le principe actif étant éventuellement mélangé à un agent de montage ou un liant par exemple liquide, huileux, cireux ou sous forme d'aérosol. Après séchage, on procède de la même façon pour la deuxième couche du sphéroïde contenant le deuxième principe actif, puis après un nouveau séchage pour les éventuelles couches ultérieures. Le séchage peut se faire par chauffage léger par exemple à une température comprise entre 30 et 40 C ou par une simple exposition à l'air libre pendant une durée suffisante. Afin de mieux séparer les principes actifs et éviter ainsi tout problème d'incompatibilité, il est possible de séparer les différentes couches du sphéroïde, ou certaines d'entre elles seulement, par une couche de séparation hydrosoluble, réalisée par exemple par enrobage, imprégnation, projection ou pulvérisation. Cette couche de séparation est préférentiellement d'épaisseur fine et formée d'une matière inerte, très facilement soluble quel que soit le pH pour ne pas gêner la libération des principes actifs. Il s'agit notamment d'une membrane hydrosoluble réalisée par exemple à partir d'un composé couramment appelé pharmacroute dans le domaine technique concerné, ou d'un composé d'éthylcellulose, de gomme laque, de polyvinylpyrrolidone ou autre. Enfin, le sphéroïde résultant peut, de manière optionnelle, être revêtu en périphérie d'une pellicule extérieure en vue de le protéger par exemple de l'humidité extérieure ou des hautes températures. Cette pellicule est préférentiellement réalisée au moyen d'un polymère à dissolution très rapide, par exemple de type eudragit E30D. Cette pellicule extérieure peut également être un revêtement résistant permettant de protéger les molécules de principe actif sensibles au pH faible de l'estomac ou dégradées par les enzymes de la lumière intestinale. Elle peut également permettre de réguler la libération du principe actif dans l'organisme. La libération peut ainsi être retardée afin de délivrer le principe actif de manière sélective à certains niveaux du système digestif, par exemple au niveau gastrique et dans les parties supérieures de l'intestin grêle. Avec un tel procédé, on obtient des sphéroïdes multicouches 1 similaires à ceux représentés schématiquement sur les figures 1 et 2. Le sphéroïde 1 présente un noyau 2 réalisé en une matière neutre, telle que par exemple un mélange de sucre et d'amidon, un cristal de sucre, de manitol ou de sorbitol. Le noyau 2 est recouvert d'une première couche 3 contenant le premier principe actif. Une deuxième couche 4 contenant le deuxième principe actif recouvre l'ensemble. Selon la variante représentée sur la figure 2, une couche de séparation 5 a été réalisée entre la couche interne 3 et la couche externe 4 du sphéroïde de manière à mieux séparer les principes actifs contenus dans ces deux couches afin d'éviter tout problème d'incompatibilité. Le sphéroïde 1 résultant est ensuite revêtu en périphérie d'une pellicule extérieure 6 en vue de le protéger de l'humidité et des conditions extérieures. Les sphéroïdes selon l'invention peuvent également être obtenus par un procédé d'extrusion sphéronisation. Selon ce procédé, le premier principe actif, c'est-à-dire celui devant se retrouver dans la partie centrale du sphéroïde, est mélangé à une substance absorbante et adsorbante. La substance absorbante et adsorbante est préférentiellement de type polymère naturel ou synthétique et se présente le plus souvent sous la forme d'une poudre. Pour être acceptable, cette substance absorbante doit en outre posséder des propriétés plastiques compatibles avec les étapes d'extrusion et de sphéronisation de la suite du procédé selon l'invention. En tant que polymères présentant des propriétés absorbantes et adsorbantes convenables et des caractéristiques plastiques satisfaisantes, on peut par exemple citer les celluloses microcristallines, les celluloses microfines, les polymères cellulosiques hydroxypropylés faiblement substitués, les amidons, les amidons modifiés et les polysaccharides. Cependant, on peut envisager d'utiliser pour réaliser l'invention toute autre substance solide présentant des propriétés absorbantes et adsorbantes appropriées et des propriétés plastiques compatibles avec le procédé de l'invention. Lors de cette étape de mélange, la masse de substance absorbante, qui est le plus souvent sèche, est également mélangé si nécessaire avec un liquide d'humidification, aqueux ou non aqueux, jusqu'à l'obtention d'une pâte homogène et malléable pouvant subir les étapes suivantes du procédé, c'est-à-dire une extrusion et une sphéronisation. Le liquide d'humidification sert également de véhicule pour transporter et déposer le premier principe actif jusqu'au coeur de la substance absorbante et adsorbante, dans les microcavités du polymère. Lorsque le principe actif se trouve sous forme liquide ou en solution, l'ajout d'un liquide d'humidification n'est pas forcément nécessaire. Cet ajout est cependant indispensable, lorsque la quantité de liquide est insuffisante pour assurer au mélange les propriétés souhaitées. Dans le cas d'un principe actif d'origine végétale, il peut être avantageux d'utiliser comme liquide d'humidification pour le mouillage, une solution d'origine végétale, obtenue à partir du végétal dont est issu le principe actif par tout moyen approprié et notamment par extraction, préférentiellement aqueuse, alcoolique ou hydro- alcoolique, par macération, infusion, décoction, digestion, lixiviation ou analogue. Il s'agit le plus souvent d'un extrait végétal liquide et par exemple selon sa concentration d'une teinture mère, d'une teinture officinale ou d'un extrait liquide. En apportant à la composition les multiples composés qui accompagnaient le principe actif ou son précurseur au sein du végétal, cette solution d'origine végétale renforce l'efficacité du principe actif. Dans le cas de l'artésunate, on pourra par exemple avantageusement utiliser une teinture mère d'Artemisia Annuae comme liquide d'humidification. Le procédé de fabrication consiste ensuite à extruder la masse humide à travers une filière à orifices calibrés. Pendant le processus d'extrusion, la masse humidifiée est tassée et transformée par étirement en filaments compacts, de section généralement cylindrique et définie, appelés extrudats . On place ensuite les extrudats dans un appareil cylindrique appelé sphéroniseur contenant en sa partie inférieure un disque cannelé tournant à une vitesse variable et contrôlée. Sous l'effet de la force centrifuge exercée par la rotation du disque tournant, les extrudats se fragmentent régulièrement, puis se transforment en sphères par un effet de roulage-liage. On obtient ainsi les noyaux sphéronisés destinés à constituer la couche intérieure des sphéroïdes multicouches selon l'invention. De manière optionnelle, les noyaux sphéronisés peuvent être calibrés par exemple au moyen d'un ensemble de tamis, afin d'obtenir des particules sphériques de granulométrie choisie. Ces noyaux sphéronisés subissent ensuite une étape d'enrobage qui consiste à réaliser autour d'eux une couche supplémentaire, une fois ceux-ci formés par les étapes de mélange, d'extrusion et de sphéronisation décrites ci-dessus. La couche supplémentaire d'enrobage contient le deuxième principe actif, c'est-à-dire celui destiné à se retrouver en périphérie des sphéroïdes. Cette étape d'enrobage est de préférence réalisée après un séchage des noyaux sphéronisés issus de l'étape de sphéronisation, préférentiellement conduit à une température comprise entre 30 et 40 C ou réalisé par une exposition à l'air libre pendant une durée suffisante. La couche d'enrobage se dépose alors sur les noyaux sphéronisés sensiblement sans mélange avec le premier principe actif présent au coeur des noyaux. On évite ainsi avantageusement les problèmes d'interaction et d'incompatibilité physico-chimique entre les deux principes actifs. Ceux-ci peuvent coexister parallèlement sans interaction néfaste, de la production des sphéroïdes jusqu'à leur administration et même en cas de stockage de longue durée. L'invention résout ainsi de façon très simple et pratique le problème d'incompatibilité entre l'artésunate et certains principes actifs qui rend leur association impossible au sein des formes galéniques classiques, notamment des comprimés, et qui conduit traditionnellement à des traitements lourds et/ou délicats à mettre en oeuvre à base de prises multiples ou de mélange in situ. Cette étape d'enrobage peut être répétée plusieurs fois, de manière à réaliser autant de couches successives que désirées, contenant à chaque fois un principe actif différent ou une substance auxiliaire annexe. Comme dans le premier procédé décritä cette ou ces étape(s) d'enrobage peuvent être remplacées par une ou plusieurs étapes de fixation du principe actif par imprégnation, pulvérisation ou projection de celui-ci, seul ou en mélange avec un agent de montage ou un liant. Afin d'éviter les mélanges et les interactions entre les couches successives, il est préférable d'intercaler une étape de séchage entre chaque étape de fixation d'un principe actif par enrobage ou tout autre méthode. Avec ce deuxième procédé, on obtient des sphéroïdes multicouches 1 similaires à ceux représentés schématiquement sur les figures 3 et 4. Le sphéroïde 1 représenté comporte un noyau sphéronisé 7 central, réalisé par extrusion sphéronisation et contenant le premier principe actif absorbé et/ou adsorbé sur une matière absorbante telle que par exemple de la cellulose microcristalline. Ce noyau 7 est entouré d'une couche périphérique 8 contenant le deuxième principe actif. Comme représenté sur la figure 4, on peut comme précédemment envisager une variante comportant une couche de séparation 9 entre le noyau central 7 contenant le premier principe actif et la couche périphérique 8 contenant le deuxième principe actif de manière à mieux séparer les principes actifs et éviter tout problème d'incompatibilité. Une telle couche de séparation peut être répétée si nécessaire entre chacune, ou certaines seulement, des couches suivantes du sphéroïde 1. Le sphéroïde 1 résultant peut également, de manière optionnelle, être revêtu en périphérie d'une pellicule de protection 10, par exemple contre l'humidité, la chaleur, les conditions agressives de l'organisme ou à effet retard. Pour leur conférer des propriétés supplémentaires, les sphéroïdes selon l'invention peuvent également contenir des substances auxiliaires, telles que par exemple d'autres excipients couramment utilisés avec les techniques actuelles, notamment des liants, des composés glissants, des composés lubrifiants, des tensioactifs ou autres. Ces substances auxiliaires peuvent également être des composés destinés à améliorer les résultats ou la qualité des sphéroïdes selon l'invention ou à leur conférer de nouvelles propriétés. Il peut ainsi s'agir de vitamines, de minéraux et/ou d'autres composants organiques. On peut citer à titre d'exemple des sucres simples à faible pouvoir énergétique, des substances minérales et organiques pouvant correspondre en particulier à du lactose, du sorbitol, du mannitol, des maltodextrines, carbonates, citrates, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone ou un dérivé cellulosique (éthyl, méthyl ou carboxy) et notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée. Les sphéroïdes selon l'invention sont stables dans le temps, faciles à contrôler et reproductibles. Ils sont d'utilisation simple et pratique. Ils peuvent être stockés sans précautions, ni soins particuliers et sont facilement transportables car ils sont légers, peu encombrants et peu fragiles. Les sphéroïdes selon la présente invention peuvent être présentés tels quels en vrac ou en distributeur doseur, ou regroupés en gélules, en capsules, en comprimés, en sachets ou toute autre forme appropriée. De façon préférentielle, ils sont regroupés en capsules ou gélules, correspondant à une quantité de principe actif déterminée en fonction de la posologie spécifique de la composition et permettant une prise unitaire plus facile. Les sphéroïdes multicouches à base d'artésunate réalisés selon l'invention font preuve d'une efficacité surprenante. En effet, l'Organisation Mondiale de la Santé préconise pour le traitement du paludisme une dose utile de 200 mg d'artésunate deux fois par jour pendant trois jours. Avec les sphéroïdes selon l'invention, les tests cliniques ont montré qu'avec un tel dosage le parasite disparaît dans le sang en quarante huit heures seulement. En conservant le schéma de traitement conseillé par l'OMS, soit deux prises par jour pendant trois jours, on peut réaliser avec l'invention une composition médicamenteuse antipaludique se présentant sous la forme de sphéroïdes selon l'invention regroupés en vue de prises unitaires efficaces contenant une dose inférieure ou égale à 150 mg d'artésunate par prise pour un adulte ou inférieure ou égale à 100 mg d'artésunate par prise pour un enfant. Si les essais cliniques le confirment, on espère même réaliser des sphéroïdes présentant une efficacité suffisante lorsqu'ils sont conditionnés en doses contenant environ 120 mg d'artésunate par prise pour un adulte. Il est ainsi possible de réduire le risque d'apparition de phénomènes de résistance et surtout de faire considérablement baisser le coût d'un traitement antipaludique, ce qui est un aspect crucial pour les pays frappés par cette maladie. La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants. Les présents inventeurs ont réalisés des sphéroïdes efficaces cliniquement en mettant en oeuvre successivement chacun des deux procédés précédemment décrits. Ces sphéroïdes présentent une couche intérieure contenant de la luméfantrine et une couche extérieure contenant de l'artésunate. Ces sphéroïdes ont été regroupés en gélules correspondant chacune à la quantité de sphéroïdes pour une prise unitaire établie selon les quantités suivantes : Exemple 1 : Posologie adulte - artésunate : 150 mg -luméfantrine : 20 mg Exemple 2 : Posologie enfant - artésunate : 100 mg - luméfantrine : 20 mg De manière évidente, l'invention ne se limite pas aux exemples préférentiels décrits précédemment et représentés sur les différentes figures, l'homme du métier pouvant y apporter des modifications et envisager d'autres variantes sans sortir de la portée et du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Sphéroïdes multicouches (1) à action antipaludique caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins une couche contenant de l'artésunate et au moins une autre couche contenant un autre principe actif. 2. Sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication précédente caractérisés en ce que l'autre principe actif est un autre composé antipaludique. 3. Sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication précédente caractérisés en ce que l'autre principe actif est la luméfantrine, l'amodiaquine, l'halofantrine, la piperaquine, la primaquine, la chloroquine ou la méfloquine. 4. Sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication 1 caractérisés en ce que l'autre principe actif est un composé antibiotique, un composé antituberculeux ou un composé anti-parasitaire. 5. Sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que l'artésunate est contenu dans la couche extérieure (4, 8) des sphéroïdes (1). 6. Sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils contiennent en outre des vitamines, des minéraux, des oligoéléments, des arômes, des composés liants, des composés glissants, des composés lubrifiants, des tensioactifs, des sucres simples à faible pouvoir énergétique, du lactose, du sorbitol, du mannitol, des maltodextrines, des carbonates, des citrates, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone, des dérivés cellulosiques ou de la carboxyméthylcellulose sodique réticulée. 7. Sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins une couche ou un film de séparation (5, 9) hydrosoluble, séparant une couche(3, 7) contenant un principe actif d'une autre couche (4, 8) adjacente contenant un autre principe actif. 8. Sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils sont revêtus en périphérie d'une pellicule de protection (6, 10). 9. Composition médicamenteuse antipaludique caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Composition médicamenteuse antipaludique selon la revendication précédente caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de sphéroïdes bicouches (1), dont la couche intérieure (3, 7) contient un principe actif antipaludique différent de l'artésunate et dont la couche extérieure (4, 8) contient de l'artésunate. 11. Composition médicamenteuse antipaludique selon la revendication 9 ou 10 caractérisée en ce que les sphéroïdes (1) sont regroupés en vue de prises unitaires contenant une dose inférieure ou égale à 150 mg d'artésunate par prise pour un adulte ou inférieure ou égale à 100 mg d'artésunate par prise pour un enfant. 12. Composition médicamenteuse antipaludique selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 caractérisée en ce que les sphéroïdes (1) sont regroupés en capsules, en gélules, en sachets ou en comprimés correspondant à une quantité déterminée des principes actifs. 13. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il consiste à former successivement autour d'un noyau neutre (2), au moins deux couches (3, 4) contenant un principe actif, l'une contenant de l'artésunate et l'autre contenant un autre principe actif. 14. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication précédente caractérisé en ce que le noyau neutre (2) est un mélange de sucre et d'amidon ou un cristal de sucre, de manitol ou de sorbitol. 15. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : . mélange d'un premier principe actif avec une substance absorbante et adsorbante et éventuellement avec un liquide d'humidification ; . extrusion du mélange ; . sphéronisation des extrudats pour former des noyaux sphéronisés (7) destinés à former la couche intérieure des sphéroïdes ; . formation autour des noyaux sphéronisés (7) d'au moins une couche (8) contenant un autre principe actif ; et en ce que l'un de ces principes actifs est l'artésunate. 19. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication précédente caractérisé en ce que la substance absorbante et adsorbante est une cellulose microcristalline, une cellulose microfine, un polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué, un amidon, un amidon modifié ou un polysaccharide. 20. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 caractérisé en ce que la formation d'au moins une couche (3, 4, 8) contenant un principe actif se fait par enrobage, imprégnation, pulvérisation ou projection. 18. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication précédente caractérisé en ce que, pour cette étape de formation, le principe actif est mélangé à un agent de montage ou à un liant. 19. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 13 à 18 caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape de séchage. 20. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication précédente caractérisé en ce que le séchage est effectué par chauffage à une température comprise entre 30 et 40 C ou par exposition à l'air libre pendant une durée suffisante. 21. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 13 à 20 caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de calibrage.