Brevet FR2911780A1 — publié le 20080801

La présente invention concerne les applications en gastro-entérologie de composés de type N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amines, et plus particulièrement leur utilisation dans le traitement de l'incontinence fécale. L'incontinence fécale (aussi appelée incontinence intestinale ou incontinence anale) est un trouble médical qui se définit par une incapacité à contrôler la défécation, ou une perte involontaire ou inappropriée de liquides ou de selles par l'anus. La deuxième Consultation Internationale sur l'Incontinence a proposé une définition de travail de l'incontinence fécale, similaire à celle préconisée pour l'incontinence urinaire, selon laquelle l'incontinence anale est une perte involontaire de flatulences, de liquides ou de selles représentant un problème social ou hygiénique . Dans la pratique courante, la distinction entre incontinence anale et incontinence fécale est néanmoins communément acceptée, l'incontinence anale se rapportant à la perte combinée de gaz et de selles alors que l'incontinence fécale se traduit par des pertes de selles sans gaz. Par ailleurs, alors qu'elle est souvent exclue par les outils d'évaluation de l'incontinence fécale, l'urgence fécale est un symptôme additionnel qui, comme l'urgence urinaire, peut avoir une influence importante sur la qualité de vie des patients. L'urgence fécale correspond à un besoin soudain d'aller à la selle et est généralement due à une dysfonction du sphincter anal externe. Si ce besoin ne se termine pas nécessairement par un épisode d'incontinence fécale, elle peut en revanche constituer un symptôme précurseur dont l'ignorance lors de l'évaluation clinique peut sous-estimer la sévérité de la maladie (Vaizay et al. 1999). L'incontinence fécale (IF) atteint des personnes de tous âges et des deux sexes, et a dans tous les cas un effet dévastateur sur la qualité de vie des personnes qui en sont atteintes. La prévalence de cette maladie varie de 2% à 18% chez l'adulte et augmente avec l'âge, particulièrement chez les patients institutionnalisés ou atteints de pathologies psychiatriques, et est plus fréquente chez les femmes. L'incontinence fécale est imputable à de multiple facteurs qui touchent l'anatomie normale et la physiologie de l'ano-rectum. Parmi ses causes connues, on trouve notamment les traumatismes obstétricaux, la chirurgie ano-rectale, les maladies colo-rectales bénignes, les cancers de la région perlvienne, les maladies inflammatoires intestinales et neurologiques, le vieillissement, les traitements médicamenteux, les intolérances alimentaires, le prolapsus rectal, les anomalies congénitales et la proctite induite par des radiations. Comme exposé dans l'ébauche de recommandation du National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) sur le traitement de l'incontinence fécale, il n'y a pas de consensus sur les méthodes de classification des symptômes et des causes de l'incontinence fécale. Les classifications les plus courantes sont fondées sur : Un symptôme : par exemple, si le patient ressent un besoin urgent avant la fuite (incontinence fécale d'urgence) ou au contraire n'a pas de sensation (incontinence passive). Le caractère de la fuite : par exemple, solide, liquide, mucus ou gaz. Le groupe de patients : par exemple, personnes âgées fragiles, patients souffrant de pathologies neurologiques, femmes ayant des blessures obstétricales. La cause primaire présumée : par exemple, lésion ou faiblesse du sphincter anal interne ou externe, charge fécale, atteinte neurologique motrice ou sensorielle, déficit cognitif, problèmes d'accès aux toilettes, capacité rectale, motilité digestive ou consistance des selles. Par ailleurs, de nombreuses autres causes et facteurs contributifs sont possibles comme, entre autres, le régime et la prise de liquides, des traitements médicamenteux ou encore l'état psychologique. Le groupe de travail du NICE en charge du développement d'une recommandation a considéré que la majorité des patients âgés de 18 ans et plus se plaignant d'incontinence fécale (suivant la définition perte involontaire de liquides ou de selles solides ) peuvent très probablement être identifiés comme correspondant à un des groupes suivants : Anomalie structurale ano-rectale (par exemple, traumatisme ou dégénérescence du sphincter, fistule périanale, prolapsus rectal) Troubles ou pathologies neurologiques (par exemple, sclérose en plaques, atteinte de la moelle épinière, spina bifida, accident vasculaire cérébral) Constipation/charge fécale (par exemple, régime, traitement rnédica-menteux, megarectum) Troubles cognitifs et/ou comportementaux (par exemple, démence, déficits d'apprentissage) Selles molles (par exemple, problèmes gastrointestinaux comme les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) ou le syndrôme du 5 côlon irritable (IBS) Incontinence liée à un handicap (par exemple, patients faibles, souffrants ou ayant un handicap aigu ou chronique) Incontinence Idiopathique (par exemple, adultes autonomes avec incontinence fécale et ne correspondant à aucun groupe décrit ci-dessus). 10 Les traitements de l'incontinence fécale peuvent se distinguer selon les groupes suivants : Des interventions conservatrices Des dispositifs médicaux Des traitements médicamenteux 15 Des interventions chirugicales, dans les cas les plus extrêmes Les interventions conservatrices consistent principalement en : Des changements de style de vie (sport, travail, sevrage tabagique, modification du régime et de la prise de liquides) 20 Des mesures d'assistance aux activités quotidiennes (adaptations vestimentaires, produits absorbants, sacs, bouchons, adaptation de l'aménagement des toilettes, contrôle de l'odeur, soins cutanés) Un contrôle intestinal et programme de ré-entraînement (planning pour aller aux toilettes, résistance à l'urgence, modification du comportement, 25 irrigation rectale, stimulation digitale ou autre, massage abdominal) La réadaptation fonctionnelle par stimulation (et/ou les exercices du sphincter ou du plancher pelvien). II s'agit d'une thérapie de premier choix dans l'incontinence fécale. Cette méthode de conditionnement, qui utilise des signaux visuels, verbaux ou auditifs, améliore la sensation rectale, la 30 coordination recto-anale, et entraîne la contraction du sphincter anal externe. Les taux de succès de différentes séries vont de 40 à 85%, des taux qui pourraient probablement être prédits par la motivation du patient et la cause de la pathologie plutôt que par la durée de l'incontinence fécale, des mesures manométriques ou endoanales ultrasonores ou encore la technique de 35 réadaptation fonctionnelle utilisée. Les mesures conservatives sont simples à mettre en oeuvre, mais souvent d'une efficacité limitée. Plusieurs techniques faisant appel à des dispositifs médicaux existent qui peuvent bénéficier aux patients atteints d'incontinence fécale. Le dispositif Proton incontinence (Incontinence Control Devices, Inc., Kingwood, TX) est un cathéter souple avec un photosenseur et un ballon, qui peut être inséré dans le rectum pour envoyer un signal avertissant de l'arrivée de selles. Ce dispositif a montré une amélioration de la continence chez certains patients. Par ailleurs, des injections sous muqueuses d'une large variété d'agents ont été utilisées pour accroître le tonus du sphincter anal interne (silicone, agents à base de silicone [Bioplastique ], billes recouvertes cle carbone [AcystTM procedure], billes d'oxyde de zirconium recouvertes de carbone [Durasphere ], graisse autologue, collagène réticulé avec du glutaraldéhyde [GAX], polutetrafluoroéthylène [Polytedf]) et ont montré une amélioration symptômatique partielle de la pression anale au repos et de la continence. La procédure Secca (Curon Medical, Inc., Sunnyvale, CA) utilise l'énergie de la radiofréquence contrôlée par la température du canal anal et du rectum distal pour créer une cicatrice du sphincter anal externe et une fibrose tissulaire. Dans une étude prospective multicentrique, Efron et al. ont rapporté une amélioration de l'incontinence fécale et de la qualité de vie avec une disparition des symptômes chez 60% des patients. Takahashi et al. ont rapporté des résultats similaires après un suivi des patients pendant 2 ans. Un autre traitement de l'incontinence fécale est la stimulation des racines sacrées (SNS pour Sacral Nerve Stimulation), qui, en neuromodulant les nerfs volontaires somatiques et les nerfs autonomes afférents et efférents, permet de stirnuler à la fois l'innervation somatique et autonome des organes pelviens et de la région anorectale, à travers les nerfs sacrés et pudendaux. Les résultats publiés avec cette procédure sont encourageants, avec une amélioration marquée de la continence de jusqu'à 100% et la restauration d'une continence complète dans 41 à 75% des cas. Toutes ces procédures ont une certaine efficacité, mais sont contraignantes d'emploi. Les traitements médicamenteux de l'incontinence fécale se limitent 35 aux agents anti-diarrhéiques et aux laxatifs, lavements et suppositoires, qui permettent l'évacuation de l'intestin. A faible dose, l'amitryptiline (antidépresseur tricyclique), par ses activités anticholinergiques et sérotoninergiques, pourrait aussi améliorer la continence. En revanche, aucun médicament agissant sur le tonus du sphincter n'est actuellement enregistré de façon spécifique pour le traitement de l'incontinence fécale. A l'heure actuelle, la seule alternative chez les patients atteints de troubles du sphincter externe mais sans atteinte neurologique (nerfs pudendaux intacts), après échec des thérapies conservatives, est la chirurgie. Dans ces cas, les lésions obstétricales sont la cause la plus courante d'incontinence fécale. La procédure chirurgicale est habituellement une sphincteroplastie antérieure, qui préserve toutes les cicatrices fibrotiques et recouvre les deux côtés du sphincter anal externe avec des sutures non-absorbables. Bien qu'environ 80% des patients bénéficient initalement de cette opération à court-terme, le taux d'incontinence augmente après 5 à 10 ans jusqu'à 85%. Chez les patients souffrant d'incontinence sévère avec atteinte neurologique significative, présentant une lésion multifocale du sphincter anal externe non soignable, ou après échec fonctionnel d'une sphincteroplastie anatomiquement réussie, il pourrait être bénéfique d'effectuer une reconstruction avec des procédures de néosphincter utilisant des muscles striés (gracilis, gluteus maximus, sartorius, adductor longus). La transposition du muscle gracilis est la technique la plus couramment utilisée. Afin de prévenir la fatigue et de maintenir constante la contraction, cette procédure implique l'implantation d'un stimulateur électrique. La graciloplastie dynamique (transposition stimulée du muscle gracilis) a apporté une amélioration significative de l'incontinence fécale chez 55 à 78% des patients. La procédure est complexe, associée avec une morbidité substantielle (principalement des complications infectieuses) et n'est plus disponible aux Etats-Unis. Le sphincter intestinal artificiel est un manchon gonflable en silicone reliée à une pompe et à un ballon qui régule la pression. Le manchon est placé autour du canal anal pour maintenir la pression basale. La pompe est ensuite implantée dans le scrotum ou les grandes lèvres. C'est le patient qui contrôle la déflation du manchon, entraînant le déplacement du fluide dans le ballon situé derrière le pubis. Un essai multicentrique a montré que le dispositif était fonctionnel chez 67% des patients pendant la première année après chirurgie. Malgré un taux important de complications comme une érosion, une infection (dans 25% des cas), une défaillance du dispositif entraînant son retrait (dans 37% des cas), et des réopérations (dans 46% des cas), l'issue globale est positive chez environ 50% des patients. Enfin, une colostomie ou une iléostomie ne doit être envisagée que chez les patients atteints d'incontinence fécale sévère, pour qui de multiples procédures ont échoué, sont immobilisés ou considérés comme étant à haut risque. Cette procédure peut être temporaire, ayant alors pour but de protéger des reconstructions complexes et d'améliorer la qualité de vie jusqu'à une cicatrisation distale complète. La présente invention concerne l'utilisation d'une famille de 10 composés pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence fécale. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) : 20 dans laquelle R représente un groupement alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne et ûCONH2, ainsi que des groupements ûCOR' et ûCOOR', où R' est choisi parmi les groupements 25 alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène et cycloalkylidyne, lesdits groupements R et/ou R' pouvant être substitués et/ou interrompus par des fonctions -0-, -COO-, -OCO-, -NHCO- et -CONH-. Font partie de l'invention, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Il peut en effet être préférable de préparer, 30 purifier et/ou stocker un sel correspondant au composé actif, par exemple un sel pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont présentés dans la publication Berge et coll., "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). A titre d'exemples, on peut citer les sels salicyliques, chlorhydrique, fumarique. 35 L'invention porte plus particulièrement sur les composés de type N-(4-pyridinyl)-1 H-indol-1-amines de structure générale (I) lorsque le groupement R est égal à un atome d'hydrogène, N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amine (composé N-R 15 (I) HP748), ou au groupement n-propyle, N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amine ou bésipirdine (composé HP749), ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement leur utilisation pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des symptômes liés à l'incontinence fécale. Selon l'invention, on peut avantageusement associer ou combiner deux composés précités dans un médicament. Une association ou combinaison préférée comprend un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène (HP748) et un composé de la formule (I) dans laquelle R représente le groupement n-propyle (HP749), sachant que le composé HP748 peut être obtenu par métabolisation hépatique du composé F-IP749 chez l'homme. La combinaison d'actions est particulièrement propice pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des symptômes liés à l'incontinence fécale. Toujours selon l'invention, on peut avantageusement associer ou combiner un composé précité avec l'amitryptiline (antidépresseur tricyclique) dans un médicament. Une association ou combinaison préférée comprend un composé de la formule (I) dans laquelle R représente le groupement n-propyle (HP749). Toujours selon l'invention, on peut avantageusement associer ou combiner un composé précité avec un anti-diarrhéique ou un laxatif dans un médicament. Une association ou combinaison préférée comprend un composé de la formule (I) dans laquelle R représente le groupement n-propyle (HP749). Les composés (I) de l'invention peuvent être obtenus par un procédé tel que celui décrit dans le brevet US-4 970 218. Les exemples ci-après illustrent l'effet des composés selon l'invention. Exemple : effet du composé HP749 sur l'activité électromyographique du sphincter anal strié du lapin L'effet du composé HP749 a été testé sur des lapins dans des conditions d'irritation de la vessie. Description du protocole : Des lapins femelle de race New Zealand pesant de 2.5 à 3.5 kg ont été utilisés. L'irritation de la vessie fut provoquée par l'infusion vésicale transcontinue de 0.5% d'acide acétique. Dans ces conditions, l'électromyographie du sphincter anal strié est augmentée. Pendant tout l'expérience, l'animal fut placé en position de supination et anesthésié avec 2-3% d'halothane. L'électromyographie du sphincter strié (SS-EMG) fut réalisée en utilisant deux électrodes (aiguille de 30 gauge) placées en percutané dans le sphincter anal strié, à 5-10 mm environ de l'anus (latéralement). Les signaux électriques furent amplifiés sur un préamplificateur ML136 (AD Instruments, F'anLab, Barcelone, Espagne), filtrés en-dessous de 1 Hz et au-dessus de 5 KHz et présentés dans une fenêtre PowerLab. L'électromyographie du sphincter strié (SS-EMG) fut enregistrée de façon continue durant la cystométrie. Des doses cumulatives du composé HP749 (0, 1, 3 et 5 mg/kg) furent administrées à travers une canule intraveineuse reliée à la veine de l'oreille. Les médicaments en solution saline furent fraîchement préparés avant chaque expérience et administrés dans un volume de 1 ml suivi par un rinçage avec 1 ml de solution saline physiologique. Les résultats ont été exprimés par la moyenne l'erreur standard de la moyenne. Les valeurs électromyographiques obtenues dans des conditions d'irritation après administration d'un placebo furent utilisées comme valeurs contrôles. Les effets du composé HP749 furent analysés et comparés avec les valeurs contrôles par un test de Wilcoxon. Les résultats obtenus furent considérés comme significatifs lorsque p Résultats : De façon intéressante, le composé HP749 a lui montré un effet significatif sur l'activité électromyographique (EMG) du sphincter anal strié à toutes les doses (Figure 1), entraînant une augmentation moyenne de l'activité EMG de 155% par comparaison avec la valeur contrôle (p Conclusion : Le composé HP749 a montré un effet puissant sur le sphincter anal 35 externe chez le lapin, effet qui est apparu avoir atteint son maximum à la plus faible dose testée, 1 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé répondant à la formule (I) : R dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne et -CONH2, et les groupements -COR', -COOR', où R est choisi parmi les groupements alkyle, alkylène, alkylidyne, cycloalkyle, cycloalkylène, cycloalkylidyne, lesdits groupements R et/ou R' pouvant être substitués et/ou interrompus par des fonctions -0-, -COO-, -OCO-, -NHCO-, -CONH-, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence fécale. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est le groupement n-propyle. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle associe deux composés répondant à la formule (I). 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle associe un composé de la formule (I) dans laquelle R représente H et un composé de la formule (I) dans laquelle R représente le groupement n-propyle. 5. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle associe un composé de la formule (I) dans laquelle R représente le groupement n-propyle et l'amitryptiline. 6. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle associe un composé de la formule (I) dans laquelle R représente le groupement n-propyle et un anti-diarrhéique ou un laxatif