Brevet FR2911506A1 — publié le 20080725

Compositions pharmaceutiques destinées à une administration par voie orale sous forme de suspensions aqueuses stabilisées La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques 5 destinées à une administration par voie orale, sous forme de suspension aqueuse d'une poudre micronisée de principe actif. La prise orale de médicament est la voie préférentielle, grâce à sa facilité de prise. La plupart du temps le médicament est administré sous forme de comprimé. Il existe cependant des cas où la forme comprimé n'est pas la plus pratique. Par exemple si 10 le dosage doit être adapté finement au sujet traité, par exemple dans le cas des médicaments pédiatriques ou vétérinaires, ou s'il est difficile de faire avaler un comprimé, dans le cas des enfants, des animaux, des personnes ayant une inflammation de la gorge. La forme liquide peut alors s'avérer plus adaptée. Cependant si le principe actif n'est pas soluble, il peut être nécessaire de proposer une suspension de la poudre 15 dans un milieu de dispersion ne présentant pas une mauvaise appétence. Le milieu aqueux est le milieu de choix pour disperser la poudre de principe actif et obtenir une suspension facilement administrable (viscosité faible, goût neutre, absence de toxicité intrinsèque). La préparation de suspensions aqueuses de poudres présente des difficultés 20 souvent délicates à surmonter. L'une d'elle est la stabilité colloïdale de la suspension. Il faut en effet éviter autant que possible que la suspension sédirnente, et si une sédimentation apparaît, la remise en suspension doit être la plus rapide possible par simple agitation manuelle du flacon. Dans le cas contraire, le risque d'erreur de dosage lors de l'emploi est grand, ce qui est inacceptable pour un médicament. D'autre part la 25 suspension est souvent dosée à l'aide d'un compte-goutte ou d'une seringue doseuse. La suspension doit donc être assez fluide pour s'écouler librement du dispositif doseur. De plus il est préférable d'éviter pour des raisons pratiques que la solution ne mouille trop les parois du récipient et du dispositif doseur, afin d'éviter que de trop grandes quantités restent sur les parois (mauvais dosage, perte de produit, etc.). Enfin, il faut éviter que le 30 produit ne mousse, ce qui rendrait le dosage peu précis et incertain. Parmi les médicaments qui peuvent bénéficier d'une présentation sous forme liquide on trouve les anti-inflammatoires. Leur dosage doit être précis, il faut donc pouvoir l'adapter au poids du sujet traité, et s'ils sont donnés dans le cas d'inflammation de la sphère orale supérieure, il est difficile d'avaler une forme solide. Par contre, la 35 plupart des molécules anti-inflammatoires sont peu solubles dans l'eau. La préparation d'une forme liquide aqueuse de composés anti-inflammatoires nécessite donc de préparer une suspension aqueuses stabilisées à partir de poudre micronisée d'un principe actif anti-inflammatoire, et est soumise aux difficultés citées précédemment. Les molécules anti-inflammatoires pouvant bénéficier de la présente invention sont par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Plusieurs stratégies sont connues de l'homme de l'art pour obtenir de telles suspensions ou dispersions de poudres stables. Il faut garder à l'esprit qu'une suspension de poudre dans un liquide est thermodynamiquement instable, et que seule la cinétique de la sédimentation peut être modifiée. Il s'agit donc toujours d'une pseudo-stabilité. On peut jouer sur quatre paramètres pour ralentir la vitesse de sédimentation : le profil de taille de la poudre, la différence de densité entre poudre et milieu de dispersion, les interactions entre particules et la viscosité du milieu de dispersion. Les spécifications de taille d'une poudre sont souvent données par la proportion en dessous d'un seuil de taille des particules. Ainsi on peut lire qu'une suspension stable d'un principe anti-inflammatoire tel que le meloxicam est obtenue à partir du principe actif ayant au moins 90% des particules de taille inférieure à 50 m. Une telle approche est une simplification trop poussée de la réalité, et conduit en général à des déceptions. Il faut en effet considérer un certain nombre d'autres paramètres. En première approche, la taille des particules joue sur la vitesse de sédimentation par l'effet du mouvement brownien, qui est d'autant plus efficace que les particules sont fines. D'autres phénomènes sont à considérer, en particulier les interactions de déplétion (Bibette J. et al, Phys. Rev. Lett. 65, 2470 - 2473 (1990)) qui interviennent dès que la population des particules n'est pas homogène, et en particulier si elle est bimodale. Il est donc préférable de spécifier le profil de taille de la population de particules, plutôt qu'une simple valeur de seuil ou une moyenne. De plus, la forme des particules doit être prise en compte. Les interactions entre particules seront différentes selon que les particules sont des sphéroïdes ou présentent une anisotropie marquée. Souvent la non prise en compte de la forme des particules conduit à des mesures de profil de taille erronées, en particulier si l'on utilise une méthode de diffusion de la lumière, puisque l'intensité diffusée par une particule dépend entre autres du facteur de forme. La vitesse de sédimentation dépend bien sûr de la différence de densité entre les particules de poudre et le milieu de dispersion. S'il est difficilement possible de jouer sur la densité du principe actif, en revanche on peut adapter la densité du milieu de dispersion afin de la rapprocher de celle de la poudre. Dans la mesure où l'on ne veut pas modifier fondamentalement le milieu de dispersion, ceci peut être obtenu en dissolvant des solutés. La limite est l'acceptabilité de ces solutés en matière pharmaceutique, ainsi que le goût qu'ils peuvent conférer au produit (goût salé par exemple). Les particules en suspension interagissent avec le solvant et entre elles. Si les grains sont suffisamment petits, ces interactions peuvent jouer un rôle dans les phénomènes d'agrégation et de floculation, et donc sur la sédimentation. Ceci est particulièrement vrai des interactions électrostatiques qui ont une portée plus longue que les interactions de Van der Waals. La présence d'électrolyte dans la solution va écranter les interactions électrostatiques, et donc réduire les éventuelles interactions répulsives. En pratique, la solubilisation d'électrolyte pourra donc avoir un effet bénéfique sur la densité, mais risque d'entraîner un phénomène d'agrégation, ce qui n'est pas recherché. La stabilité de la suspension va dépendre aussi des interactions entre les grains de poudre et le milieu de dispersion. La mouillabilité de la poudre et le caractère mouillant du milieu vont permettre de modifier la stabilité colloïdale de la suspension. S'il n'est pas toujours simple de modifier l'état de surface de la poudre,, on peut modifier le caractère mouillant du milieu en ajoutant des tensio-actifs. Plusieurs écueils peuvent venir de l'utilisation de tensio-actifs. Par exemple si l'on utilise des tensio-actifs ayant un pouvoir détergent trop fort, on peut avoir des effets de moussage qui ne sont pas désirables. Le choix du tensio-actif et son dosage sont donc délicats. Il est même souvent préférable d'éviter l'ajout de tels composés dans des compositions pharmaceutiques. L'utilisation de tensioactifs permet de modifier les paramètres de tension de surface de la poudre et de ce fait va permettre d'améliorer l'interaction entre la poudre et le milieu de dispersion. Ceci est souvent utilisé pour stabiliser des dispersions de poudre. Le brevet américain US 5,112,604 décrit par exemple une formulation de poudre de théophylline en milieu aqueux contenant, outre de la silice et une gomme polysaccharide, un tensioactif ou un mélange de tensioactifs destinés à modifier la mouillabilité de la poudre. Cette addition a l'inconvénient, entre autre de provoquer des phénomènes de mousse lors de la fabrication et à l'usage, et oblige à l'addition de composés destinés à empêcher cette formation de mousse. Le brevet US 5,112,604 utilise pour cela une émulsion de simethicone. Cette solution n'est donc pas satisfaisante d'un point de vue pharmaceutique. Le dernier paramètre facilement réglable est la viscosité du milieu. On comprend facilement qu'une augmentation de la viscosité du milieu va réduire la vitesse de sédimentation. En revanche une trop forte augmentation de la viscosité n'est pas toujours souhaitable, car la suspension doit garder des caractéristiques pratiques de mise en oeuvre, par exemple pour le dosage avec un compte-goutte ou une seringue. De plus si l'augmentation de viscosité réduit la vitesse de sédimentation, elle n'empêche pas la sédimentation, et elle rend plus difficile la remise en suspension. A cet égard, le brevet américain US 6,184,220 décrit une dispersion contenant un mélange de silice colloïdale et d'éther de cellulose soumis à un cisaillement suffisamment important pour créer une structure tridimensionnelle nommée "siloïde" qui piège les grains de principe actif et empêche la sédimentation. L'inconvénient de cette solution est d'obliger à une mise en oeuvre spécifique, avec un cisaillement important utilisant un matériel spécifique, ce qui complique la fabrication du produit, et introduit une étape délicate, pas forcément reproductible d'un lot à l'autre. En particulier, d'un point de vue pharmaceutique, il est très difficile de vérifier l'obtention de cette structure particulière si ce n'est par ses conséquences apparentes sur la stabilité à long terme. De plus, les paramètres permettant la caractérisation de cette structure tridimensionnelle, tels que la dimension de réseau, la symétrie, etc...sont difficilement mesurables, ce qui rend difficile la caractérisation de la qualité et de la reproductibilité des lots pharmaceutiques à l'échelle industrielle. II a été découvert, de manière surprenante, que l'utilisation de très faibles quantités de certains types de polymères polysaccharides naturels, ne comportant pas de modification par l'ajout de fonction éther au niveau des chaînes latérales, tels que les carraghénates, les xanthanes, les guars, et les dérivés de l'acide alginique, permettait de stabiliser les suspensions de poudre micronisée de principe actif anti-inflammatoire au cours du temps, sans pour autant augmenter la viscosité de la suspension. Par ailleurs, l'utilisation de ces gommes polysaccharides particuliers selon l'invention permet d'éviter l'addition de tensioactifs et donc aussi de composés anti-mousses, ce qui est un avantage supplémentaire. De plus, les polysaccharides selon la présente invention sont naturels, ce qui important en matière de sécurité. En effet, en évitant l'addition de composés issus de la synthèse chimique pour lesquels la suspicion de provoquer des réactions, allergiques par exemple, est de plus en plus grande. Enfin, l'utilisation de ces gommes polysaccharides particulières ne nécessite pas de passer par une étape supplémentaire de dispersion par cisaillement pour l'obtention d'une suspension liquide stable à partir de poudre micronisée de principe actif. La suspension est, au contraire, simplement obtenue par mélange des différents constituants sous agitation, et ne nécessite aucun appareillage particulier, ni l'application d'un cisaillement spécifique. Il est de ce fait possible de contrôler la reproductibilité des lots pharmaceutiques. Résumé de l'invention La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique liquide destinée à l'administration par voie orale stable comprenant une suspension d'une poudre micronisée d'un principe actif pharmaceutique dispersée dans un milieu physiologique, et 0,01 à 1% en masse d'un polymère polysaccharide choisi parmi les carraghénanes, les xanthanes, les guars et les dérivés de l'acide alginique, et dont la viscosité de la suspension obtenue est inférieure à 50 cp (centipoise). En outre, lesdites compositions peuvent contenir 0,1 à 2% en masse d'une poudre micronisée d'oxyde métallique choisi parmi l'oxyde de silicium, l'oxyde de titane et l'oxyde d'aluminium. Les compositions selon la présente invention sont particulièrement utiles pour la formulation de principes actifs qui sont faiblement: solubles, tels que par exemple ceux dont la solubilité est inférieure à 500 mg/L dans le milieu de dispersion à température ambiante. On veut parler particulièrement des composés anti inflammatoires non stéroïdiens, tels que les dérivés de l'acide enolcarboxamide, et plus particulièrement du meloxicam. Les compositions selon la présente invention peuvent également comprendre des composants classiques des formulations pharmaceutiques, non essentiels à l'obtention de la suspension selon l'invention, tels que des conservateurs ou agents anti-microbiens. Toutefois, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention ne nécessitent pas l'addition d'agents tensio-actifs ou d'agents anti-mousses. Elles présentent par ailleurs des caractéristiques de goût et d'appétence telles qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser aucun agent aromatique supplémentaire. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une suspension stable aqueuse de poudre micronisée dans lequel la stabilité colloïdale est obtenue par addition d'une quantité comprise entre 0,01 et 1% d'un polymère polysaccharide choisi parmi les carraghénanes, les xanthanes, les guars et les dérivés d'acide alginique, et dont la viscosité de la suspension est inférieure à 50 cp (centipoise). Description détaillée de l'invention L'invention consiste en une composition pharmaceutique liquide, sous la forme d'une suspension d'une poudre micronisée d'un principe actif dans un milieu physiologique liquide acceptable pour l'administration par voie orale, stabilisée de manière à ne pas présenter de sédimentation notoire au cours du temps. L'effet surprenant est que la stabilité colloïdale est obtenue par l'addition d'une quantité précise d'un polymère polysaccharide particulier, sans que la viscosité de la suspension ne soit augmentée, et sans qu'il soit nécessaire d'obtenir une structuration sous forme d'un réseau tridimensionnel par application d'un cisaillement important à la suspension ni à aucun de ses constituants et sans ajouter de composés tensioactifs. Par composition stable ou stabilisée, on entend une composition dont la vitesse de sédimentation est suffisamment faible pour qu'aucune sédimentation n'apparaisse pendant la durée de conservation souhaitée. La sédimentation est détectée par simple observation visuelle de l'apparition d'un déphasage. En effet, le phénomène de sédimentation débute par la formation d'un anneau clair à la surface de la suspension qui progresse jusqu'à l'observation de deux phases distinctes une phase transparente et une phase chargée. Aucune séparation de phase ou déphasage n'est apparue tout au long de la durée de vie des compositions pharmaceutiques de l'invention. Plus précisément, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont stables pendant de la durée de conservation du médicament, c'est-à-dire pendant des périodes d'environ deux à trois ans, ou selon la consommation du produit, allant de quelques semaines à plusieurs mois, de quelques semaines à trois ans, ou de quelques mois à deux ans environ. La présente invention s'applique particulièrement à la mise sous forme de suspension de principes actifs pharmaceutiques pour lesquels l'administration par voie orale de comprimés n'est pas souhaitable ou peu pratique. Elle s'applique particulièrement aux principes actifs pour lesquels le dosage doit être adapté finement au patient, ce qui peut être obtenu par une forme liquide facilement dosable. II s'agit par exemple des médicaments pédiatriques et de la pharmacie vétérinaire, pour lesquels le poids du sujet varie dans de grandes proportions, et pour lesquels l'administration de comprimés n'est pas très adaptée. La suspension selon l'invention s'applique évidemment à des formes pharmaceutiques non solubles dans le milieu de dispersion physiologique choisi. En effet la solubilité, même partielle, du principe actif dans le milieu de dispersion risque d'entraîner une solubilisation puis recristallisation en fonction par exemple des variations 7 de température, qui va modifier le profil de taille des grains de poudres, ce qui n'est pas souhaitable. D'une manière générale on peut considérer qu'une solubilité inférieure à 500 mg/L à température ambiante est suffisamment faible pour éviter ce phénomène. La stabilité colloïdale est un critère essentiel de la qualité du produit pharmaceutique. Il a été observé, après de nombreux essais comparant différents additifs, à différentes concentrations, que l'on pouvait obtenir une excellente stabilité colloïdale des suspensions de poudres micronisées de principes actifs pharmaceutiques, en additionnant des quantités précises de polymères polysaccharides particuliers dans le milieu de dispersion. Les polysaccharides utilisés pour la préparation des suspensions stables de poudre de principe actif sont des polysaccharides solubles naturels non modifiés par des fonctions éthers au niveau des chaînes latérales. Ces polymères sont bien connus dans le domaine (ZATZ JL : Applications of gums in pharmaceutical ans cosmetic suspensions. Ind Eng Chem Prod Res Dev 1984; 23 :12-16 ; Bumphrey G : Extremely useful new suspending agent : Pharm J 1986 ; 237:665). Ils appartiennent aux familles des carraghénanes, des xanthanes, des guars, et des alginates. La famille des gommes de xanthane est particulièrement adaptée à l'obtention d'une stabilité colloïdale à long terme pour les suspensions selon l'invention. Selon l'invention, on utilise des proportions en masse par rapport au volume comprises entre 0,01% et 1% des polymères polysaccharides. Malgré l'effet viscosant connu de l'addition de polysaccharides la stabilisation de la suspension n'est pas due à une augmentation notable de la viscosité. Des suspensions stables ont été obtenues avec des viscosités ne dépassant pas 50 cp (centipoise) et même en général aussi faibles que 30 cp (centipoise). En revanche, on a remarqué que d'autres polymères hydrophiles, couramment utilisés pour stabiliser des suspensions, et en particulier les éthers de cellulose ne donnaient pas l'effet obtenu avec les polysaccharides cités. De préférence, les compositions selon la présente invention ne comprennent pas de dérivés d'éthers de cellulose. D'autres composés peuvent être ajoutés aux compositions selon l'invention, parmi les composés utilisés classiquement pour adapter les propriétés physiques et chimiques des compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention comprennent également des poudres micronisées d'oxydes métalliques en particulier de silicium, de titane ou d'aluminium afin de modifier les propriétés de surface des particules. De préférence, on utilise l'oxyde de silicium. Les poudres micronisées d'oxydes métalliques sont ajoutées par simple mélange à la suspension du principe actif et du polymère polysaccharide et permettent une homogénéisation plus rapide de la suspension, sans avoir recours à des cisaillements importants. Les compositions selon la présente invention comprennent de 0,1 à 5 %, et de préférence de 0,1 à 2% en masse de poudre micronisée d'oxyde métallique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention s'appliquent particulièrement bien à la préparation de forme orale d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). De nombreuses molécules ont été développées et sont utilisées comme AINS. On peut citer à titre d'exemples, sans que cela soit une limitation de la portée de l'inventior, les classes : • des dérivés de l'acide propionique (ibuprofen, ketoprofen, carprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, etc.) et leurs sels. • des dérivés de l'acide acétique (diclofenac, fenclofenac, indomethacin, ibufenac, etc.) et leurs sels • des dérivés de l'acide fenamique (acides nifluminique, mefenamique, meclofenamique, tolfenamique et flufenamique) et leurs sels. • des dérivés de l'acide enolcarboxamide (piroxicam, tenoxicam, lornoxicam et meloxicam) et leurs sels. • de l'acide acétyl salicylique et de ses sels. Ces composés sont connus de l'homme de l'art, qui saura les mettre en oeuvre au dosage requis. D'une manière générale ces composés requièrent des dosages de l'ordre de 25 à 500 mg par prise pour un adulte. La concentration en principe actif dans la suspension objet de la présente invention sera donc adaptée de manière à pouvoir fournir la dose requise de principe actif dans un volume de suspension acceptable pour une prise orale (de l'ordre de 1 à 10 mL). En pharmacie vétérinaire, le dosage est en général donné par kg de poids vif de l'animal. Le dosage de ces composés varie de 0,1 mg/kg à 10 mg/kg. Le volume à administrer étant de l'ordre de 1 à 10 mL, les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront contenir de 0,1 mg/mL à 10 mg/mL du principe actif, selon le principe actif et le type d'animaux auxquels elles sont destinées. Ces composés sont obtenus à l'état pur sous forme de poudre. Le profil granulométrique de la poudre de principe actif peut être adapté de sorte à obtenir des poudres dont le profil de taille est de manière homogène unimodal et centré sur une valeur inférieure à 10 m, évitant ainsi les interactions entre particules de type interactions de déplétion. La micronisation est une technologie classique bien connue dans le domaine de la pharmacie (Rasenack N and Muller BW Micron-size drug particles: common and novel micronization techniques , Pharm Dev Technol. 2004;9(1):1-13). De préférence, le facteur de forme est proche de l'isotropie, ou présente un facteur d'anisotropie inférieur à 2 (rapport des longueurs des axes principaux). Ceci peut être facilement observé par microscopie optique. Les milieux de dispersion sont bien connus de l'homme du métier. Ces milieux sont choisis en fonction de leur innocuité et de leur acceptabilité en termes de goût et de texture. Ce sont généralement des milieux physiologiques et inertes, c'est-à-dire qu'ils ne nuisent pas à la stabilité chimique du principe actif, que ce soit par hydrolyse ou par oxydation ou par une quelconque autre forme de dégradation. A titre d'exemples, on peut citer les milieux à base aqueuse tels que l'eau, l'eau déminéralisée, additionnée par exemple de de mélanges à base de polyols. Dans le cas de milieu à base aqueuse, le pH pourra être ajusté afin d'éviter la solubilisation du principe actif, mais aussi afin d'éviter sa dégradation. Des considérations simples de différences entre chimie en milieu homogène et en milieu hétérogène suggèrent à l'homme de l'art que les milieux dans lesquels le principe actif est très peu soluble sont moins propices à entraîner sa dégradation. Plusieurs des principes actifs mentionnés étant des dérivés d'acides, leur solubilité dépend du pH du milieu. Cet ajustement est bien connu dans le domaine et peut être obtenu par l'usage de tampons acceptables pour les applications pharmaceutiques par voie orale, par exemple les tampons phosphate, citrate, glycine, borate ou phtalate. Dans un mode de réalisation particulier, les compositions comprennent en tant que principe actif, du meloxicam, et le pH est ajusté à un pH compris entre 2 et 4, grâce à un tampon phosphate ou un tampon citrate ou un mélange des deux par exemple. Les compositions selon la présente invention peuvent éventuellement contenir d'autres composés destinés à améliorer la texture, à assurer la conservation microbienne, à diminuer les effets de l'oxydation et/ou à assurer la stabilité chimique du principe actif et d'éviter sa dissolution. Il est bien connu d'ajouter dans le milieu, des proportions importantes des solvants polaires non aqueux, ou des solutés non ioniques, tels que les dérivés de sucres. Ainsi il peut être ajouté à la formulation des solutés tels que le glucose, le fructose, le mannitol, le sorbitol, ou des liquides tels que le glycérol ou le xylitol, sans que cette liste soit limitative. On utilise généralement des proportions de liquides polaires non aqueux allant jusqu'à 50% du milieu de dispersion, voire 70%. De même les solutés pourront être introduits dans des proportions allant jusqu'à 20 ou 30% en ruasse du total. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention présentent une 5 appétence très satisfaisante tout à fait compatible avec une administration par voie orale, et ne nécessitent donc pas l'ajout d'agent aromatique. Par ailleurs. les compositions selon la présente invention ne nécessitent pas l'ajout d'agent tensio-actif et d'agent anti-mousse, ce qui constitue un avantage supplémentaire important. Elles peuvent donc être dépourvues d'agent tensio-actif et 10 d'agent anti-mousse. Compte tenu des composants de la composition pharmaceutique selon l'invention, et compte tenu que celle-ci est administrée oralement, elle sera utilisée pendant plusieurs jours à partir du même conditionnement, il est indispensable de protéger la composition contre la croissance de la flore microbienne. De nombreux 15 composés sont utilisés dans les compositions pharmaceutiques pour atteindre ce but. On peut citer à titre d'exemple les dérivés des acides formique, sorbiqu,e, benzoïque, ou propionique. Le benzoate de sodium est particulièrement bien adapté à cet usage. Il s'utilise en proportion faible, inférieure à 1% en général, et montre une excellente innocuité. 20 Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique stabilisée de méloxicam. Selon ce mode de réalisation, la composition comprend de préférence un polysaccharide de type gomme de xanthane. En outre, la composition liquide stable de meloxicam comprend de l'oxyde métallique micronisé, en particulier de la silice colloïdale. Les compositions de meloxicam selon ce 25 mode de réalisation peuvent éventuellement comprendre d'autres ingrédients pharmaceutiques destinés à améliorer la texture, la stabilité chimique et la conservation microbienne. En particulier des suspensions aqueuses présentent un pH compris entre 2 et 4, ajusté par exemple par un tampon phosphate et ou citrique. D,e préférence, les compositions contiennent de 0,1 à 1% de méloxicam, de 0,05 à 1 % de gomme xanthane, 30 de 0,5 à 2% de silice colloïdale, de 0,1 à 1% de benzoate de sodium comme conservateur, du glycérol, du xylitol et du sorbitol dans une proportion globale comprise entre 50 et 70%, les proportions étant exprimées en pourcentages massiques, entrent pleinement dans le champ de l'invention. Il est remarquable que la qualité de la suspension conduise à un produit appétant sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un arôme, comme cela se fait généralement. Selon un deuxième aspect, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une suspension stable de poudre pharmaceutique micronisée, dans lequel la stabilité colloïdale est obtenue par l'addition d'une faible quantité de polysaccharides, sans que la viscosité n'augmente au delà de 50 cp (centipoise), et n'utilisant pas de tensioactifs. Il est remarquable de constater que la stabilité des suspensions obtenues selon l'invention ne nécessite pas d'actions particulières lors de leur préparation, et en 10 particulier ne nécessitent pas de cisaillement important. En effet, la suspension selon l'invention est obtenue par simple dissolution des composants sous agitation successivement, en commençant par dissoudre le polysaccharide qui peut demander un léger chauffage du milieu de solubilisation (40 C par exemple). Il est connu de l'homme de l'art que la solubilisation de cescomposés 15 polymères peut prendre un temps assez long (1 à 2 h) et peut être accéléré si la poudre est versée lentement dans le milieu de solubilisation mis en agitation suffisante pour former un vortex important. On évite ainsi la formation d'amas de poudre qui sont ensuite longs à solubiliser. L'addition des différents composants (tampon, etc.) peut se faire indifféremment au début ou en fin d'opérations. L'addition du principe actif micronisé et 20 éventuellement de l'oxyde métallique micronisé se fait à température ambiante sous agitation vigoureuse (vortex) afin aussi d'éviter la formation d'amas ou de grumeaux. Il peut être avantageux afin d'accélérer la mise en suspension et d'assurer une bonne homogénéité du mélange de procéder à une défloculation de la suspension à l'aide d'un émulsionneur, éventuellement sous vide, ce qui a l'avantage supplémentaire d'éviter 25 l'emprisonnement de bulles d'air. La déflloculation est réalisée avec un agitateur rapide muni d'une pale défloculeuse, mais il n'est pas nécessaire d'utiliser un système de type rotor/stator qui induit un fort cisaillement local, qui peut être préjudiciable à l'intégrité des polymères. Grâce à la faible viscosité de la suspension selon l'invention, il est aisé de 30 l'utiliser pour administrer le médicament, avec un dosage précis, obtenu par exemple avec un compte-goutte ou une seringue doseuse. La suspension ayant une très bonne homogénéité et une faible viscosité, et ne présentant pas un pouvoir mouillant des parois du récipient ou de la seringue trop important, le dosage est particulièrement aisé et précis. De plus l'absence de tensioactifs comme le lauryl sulfate ou les polysorbates évite tout phénomène de mousse, aussi bien pendant la fabrication que lors de l'utilisation. Il n'est donc pas nécessaire d'ajouter un composé anti mousse, tel qu'un dérivé de simethicone, ce qui est un avantage supplémentaire de l'invention. Exemples Exemple 1 : Suspension de méloxicam contenant de la carboxy méthyl cellulose La suspension de méloxicam comprend les ingrédients tels que listés dans le tableau 1 ci-5 dessous. Tableau 1_ Ingredients % poids/volume Méloxicam 0.15 carboxyméthylcellulose 0.35 sodique Dioxide de silicium (Aerosil 2 200) Sorbitol (solution 30 aqueuse70%) Glycérol 15 Xylitol 15 Benzoate de sodium 0.15 acide citrique 0.15 Eau démineralisée to 100 10 Après une semaine de stockage sur une table vibrante, deux phases séparées apparaissent dans la suspension. Exemple 2 : Suspension de méloxicam stabilisée par un polysaccharide 15 La suspension de méloxicam comprend les ingrédients tels que listés dans le tableau 2 ci-dessous. Tableau 2 13 Ingredients % poids/volume Meloxicam 0.15 gomme de xanthane 0.25 dioxide de silicium (Aerosil 2 200) Sorbitol (solution aqueuse 30 70%) Glycérol 15 Xylitol 15 Benzoate de sodium 0.15 acide citrique 0.1 Eau démineralisée to 100 Les suspensions telles que listées dans les tableaux 1 et 2 sont obtenues par le procédé de fabrication comprenant les étapes 1 à 6 suivantes: Etape 1: Le benzoate de sodium et le xylitol sont ajoutés au mélange de glycérol, de sorbitol, et d'eau en mélangeant à 300 tours/min à l'aide d'un mixeur hélicoidal pendant 10 min; Etape 2: Le mélange obtenu est ensuite chauffé à 30 C et la carboxymethylcellulose sodique ou la gomme de xanthane est ajouté doucement sous agitation à 300 tours/min à l'aide d'un mixeur de type hélicoidal et homogéneisé dans un mixeur à turbine pendant 30 min; Etape 3 : Après homogénéisation de la carboxymethylcellulose sodique ou de la gomme de xanthane, l'acide citrique est ajouté ; Etape 4 : Le méloxicam et le dioxide de silicium sont ensuite ajoutés sous agitation à 300 tpm à l'aide d'un mixeur à hélice et d'un mixeur à turbine pendant 10 min; Etape 5 : Le volume final de la suspension est ajusté et l'on mélange pendant 30 min ; et Etape 6 : La suspension est ajustée à un volume de 300mL avec de l'eau déminéralisée et homogénéisée pendant 10 minutes à 5000 tours/min. La stabilité sur le long terme a montré que la suspension comprenant les ingrédients tels que listés dans le tableau 2 ne présentait pas de déphasage après une semaine de stockage lorsque placé sur un système de table à vibration, et restait stable dans le temps, même sur des périodes plus longues de plusieurs mois, allant jusqu'à 24 mois, en stockage dans des flacons. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique liquide destinée à l'administration par voie orale, comprenant une suspension d'une poudre micronisée de principe actif pharmaceutique dispersée dans un milieu physiologique et 0,01 à 1% en masse d'un polymère polysaccharide choisi parmi les carraghénanes, les xanthanes, les guars et les dérivés de l'acide alginique, et dont la viscosité de ladite suspension est inférieure à 50 cp. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant en outre de 0,1 à 2% en masse d'une poudre micronisée d'oxyde métallique choisi parmi l'oxyde de silicium, l'oxyde de titane et l'oxyde d'aluminium. 3. Composition pharmaceutique liquide destinée à l'administration par voie orale contenant essentiellement un milieu physiologique de dispersion, une suspension d'une poudre micronisée de principe actif pharmaceutique dispersée dans ledit milieu physiologique, 0,01 à 1% en masse d'un polymère polysaccharide choisi parmi les carraghénanes, les xanthanes, les guars et les dérivés de l'acide alginique, 0,1 à 2% en masse d'une poudre micronisée d'oxyde métallique choisi parmi l'oxyde de silicium, l'oxyde de titane et l'oxyde d'aluminium, 50 à 70 % d'un mélange de polyols, et dont la viscosité de ladite suspension est inférieure à 50 cp. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le principe actif a une solubilité inférieure à 500 mg/L dans le milieu de dispersion à température ambiante. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le principe actif pharmaceutique est un anti inflammatoire non stéroïdien. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le polysaccharide est une gomme de xanthane. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le principe actif pharmaceutique est micronisé de manière à présenter un profil de taille unimodal, centré sur une valeur moyenne inférieure à 10 pm. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le principe actif est un composé anti-inflammatoire non stéroïdien choisi parmi les dérivés de l'acide enolcarboxamide. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le principe actif est le meloxicam. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 dans laquelle le meloxicam est compris entre 0,1 et 1% en masse. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 10 caractérisée en ce que le milieu de dispersion comprend un tampon aqueux de pH compris entre 2 et 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant en outre un mélange de polyols choisis parmi le glycérol, le mannitol, le sorbitol, le xylitol. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant en outre un édulcorant et un conservateur antimicrobien. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'agent tensio-actif additionnel. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'agent anti-mousse additionnel. 16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'agent aromatique supplémentaire. 17. Composition pharmaceutique liquide destinée à l'administration par voie orale contenant essentiellement un milieu physiologique, une suspension d'une poudre micronisée de meloxicam dispersée dans ledit milieu physiologique, 0,01 à 1% en masse de gomme de xanthane, 0,1 à 2% en masse d"oxyde de silicium, et 50 à 70 % d'un mélange de polyols. 18. Procédé de préparation d'une suspension aqueuse stable de poudre micronisée de principe actif telle que définie dans l'une quelconque des revendications précédentes, par addition au principe actif en suspension dans milieu physiologique dispersant d'une quantité comprise entre 0,01 et 1% d'un polymère polysaccharide choisi parmi les carraghénanes, les xanthanes, les guars et les dérivés d'acide alginique, et dont la viscosité de ladite suspension est inférieure à 50 cp.