Brevet FR2911602A1 — publié le 20080725

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la Rhein et de ses dérivés ainsi que les intermédiaires de synthèse correspondants. La Rhein, de formule (1) R, O R, HO2C (1) dans laquelle R1=OH, et la Diacerhein, de formule (1) dans laquelle R1=acétoxy ont des propriétés anti-inflammatoires et anti-arthrosique dont l'activité serait liée à l'inhibition de la production d'interleukine 1 (Pelletier (1996), Arthrit_is Rheum., 39, 1531). Elles ont par ailleurs une activité dans le traitement du diabète néphropathique (EP 0 990 441 Al), une autre maladie dans laquelle la surproduction d'IL-1 est impliquée. Elles ont été utilisées depuis plusieurs années dans le traitement de l'arthrite et de l'arthrose, et une préparation pharmaceutique existe déjà sur le marché. Industriellement, la méthode de production est réalisée par hémisynthèse à partir d'extraits végétaux issus de la rhubarbe. Elle comporte des étapes d'extractions fastidieuses produisant l'Aloin, qui par réaction d'oxydation et d'acétylation produit la Diacerhein, ainsi que des impuretés très cancérigènes comme l'Aloe-émodine de formule générale (1) dans laquelle R1=OH et où un groupement -CH2OH remplace le groupement -COOH. La synthèse de la Rhein a été réalisée pour la première fois par Hauser et coll. (J.O.C. (1982), 47 (2), 383-4) en 1982 à partir d'un phtalide sulfoné et d'un dérivé cyclohexenone, mais la préparation des produits de départ nécessite des séquences réactionnelles difficiles à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle. En 1987, Lemli (J. of Labelled compounds and pharmaceuticals (1988), 25, 23-33) décrit une synthèse à partir du 7-méthoxyphtalide et du 6-bromo-3-méthylanisol.e ; mais là encore la préparation de ces intermédiaires ne permet pas de transposer cette synthèse en milieu industriel. Des voies de synthèse d'anthraauinones par réaction de cycloaddition de Diels Alder ont été décrites par plusieurs équipes. Ainsi, Bloomer et coll. (J.O.C., (1993), 58, 7906) décrivent en 1993 une synthèse de la Rhein dont l'étape clé est une réaction de Diels Alder entre la chlorojuglone et un diène cyclique. Cependant, quatre étapes sont nécessaires à la préparation de la chlorojuglone avec un rendement de 31%. Une autre équipe décrit la synthèse de la Rhein via une réaction de Diels Alder entre la 5-hydro-1,4-naphtoquinone et un autre diène cyclique (Ayyangarn, Chemistry and Industry, (1988), 124), mais Gallagher et coll. ne parviennent pas à reproduire ces résultats et publient une synthèse (Tet. Lett.( 1994), 35, 289) dont l'étape-clé est l'oléfination d'un naphtaldéhyde avec un phosphonate de formule (EtO) 2P (0) CH (CO2Et) CH2COZCMe3 , mais de rendement global très faible (6%). Une autre voie de synthèse fut décrite en 2003 30 (J.Org.Chem., (2004), 69(25), 8982-8983), mais présente des étapes non transposables à l'industrie, plus précisément un réarrangement de Fries nécessitant 6 équivalents d'acide de Lewis ainsi qu'une bis carbonylation utilisant 20% mol d'un catalyseur au palladium onéreux. Les auteurs de la présente invention ont découvert de façon surprenante un procédé permettant la préparation d'anthraquinones de formule générale (1), et en particulier la Rhein et la Diacerhein, avec un rendement global nettement amélioré par rapport à l'état de la technique et utilisant des étapes de synthèse facilement transposables à l'échelle industrielle et économiquement viables. L'étape clé fait intervenir une réaction d'orthométallation régiosélective du dicarboxamide de formule générale (2) (R3)2NOC CON(R3)2 (2) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupement alkyle, suivie de la réaction entre l'intermédiaire ortho-métallé avec un électrophile. Snieckus et coll. (J.O.C. (1979), 44(26), 4802-4808) ont réalisé une étude approfondie de la réaction de métallation et l'ont utilisée pour la préparation d'autres anthraquinones. Cependant, la régiosélectivité inattendue décrite dans la présente invention permet d'introduire dès le substrat de départ de formule générale (2) la fonction acide carboxylique de la Rhein finale. En effet, les groupements amide présents sur le produit de départ de formule (2) sont connus pour être parmi les meilleurs groupements dirigeants lors des réactions d'ortho-métallation. La sélectivité de la métallation entre le groupement méthoxy (R2=Me) et le groupement amide est donc tout à fait surprenante, puisqu'une coopération entre les deux groupements amide, plus dirigeants qu'un amide et un méthoxy, aurait dû, contrairement à ce qui est observé, conduire à une métallation entre les deux groupements amides. Nous avons par ailleurs observé cette métallation entre les deux amides sur un substrat de formule générale (2) dans lequel R2=H. Dans ce cas, la métallation a lieu à cinquante pour cent entre les deux amides, et à cinquante pour cent sur l'autre position du fait de la gène stérique due à l'encombrement des amides. Ce composé a par ailleurs été métallé dans des conditions différentes par Hart et Coll. (Tetrahedron (1996), 52, 3841-3856), l'intermédiaire obtenu réagissant alors par addition conjuguée sur une naphtoquinone pour donner un produit avec un rendement faible de 25%. La présente invention, utilisant un électrophile, comme par exemple un aldéhyde ou un chlorure d'acide, est donc tout à fait originale et permet la réalisation d'une synthèse mettant en jeu de nouveaux intermédiaires menant à la Rhein et à la Diacerhein. De plus, la condensation avec le chlorure d'acide est effectuée avec un bon rendement sans transmétallation du lithien intermédiaire, ce procédé étant généralement utilisé pour limiter la réaction compétitive d'addition du carbanion sur la nouvelle arylcétone formée. Ainsi, l'invention a plus précisément pour objet un 30 procédé de synthèse d'un composé de formule (1) HO2C (1) dans laquelle R1 représente un groupement hydroxyle ou acétoxy, caractérisé en ce qu'il comprend : une étape de métallation du cycle aromatique d'un 5 composé de formule (2) OR Jz (R3)2NOCCON(R3)2 (2) dans laquelle R2 et R3 représentent indépendamment un groupement alkyle en C1 à Cor sélectivement en position ortho du substituant -OR2 ; 10 - la réaction du composé métallé ainsi obtenu avec un composé de formule (3) OR (3) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, et R4 est un groupement électrophile pouvant être choisi dans le 15 groupe comprenant les groupements -CHO, -COX avec X=C1, Br, I, -COCN, -CONCH3OCH3, -CON(R)2, -COOR où R représente un groupement alkyle en C1 à C4 ; - suivie par des étapes d'hydrolyse acide, de réduction, de cyclisation et d'oxydation conduisant au composé (1). 20 Ces étapes d'hydrolyse acide, de réduction, de cyclisation et d'oxydation peuvent être mises en oeuvre selon des techniques connues de l'homme du métier. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le groupement électrophile est un aldéhyde ou un chlorure d'acide. Dans la formule (2) ci-dessus R2 représente avantageusement un groupement méthyle, et R3 un groupement éthyle. La métallation du composé (2) peut être avantageusement effectuée avec un organolithien pouvant être choisi dans le groupe comprenant le n-butyllithium, 10 le sec- butyllithium, ou le tert-butyllithium. La métallation du composé (2) peut avantageusement être effectuée dans un solvant éthéré choisi dans le groupe comprenant l'éther diéthylique et le tétrahydrofurane. 15 La métallation du composé (2) est avantageusement effectuée à une température comprise entre -80 C et -40 C. Lorsque R4 représente un groupement aldéhyde, la réaction dudit composé métallé avec le composé (3) est 20 suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (4) OR 2 (R3)2NOC (4) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. L'hydrolyse acide dudit composé métallé est 25 avantageusement effectuée à l'acide chlorhydrique. Le procédé selon l'invention comprend ensuite les étapes successives suivantes : -- la réduction du composé (4) en composé de formule (6) (R3)2NOC I CO2H (6) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; - la cyclisation du composé (6) en composé de formule (7) OR OR (7) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; - l'oxydation du composé (7) en composé de formule (8) OR 0 OR 2 2 (R3)NOC (8) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; et - l'hydrolyse acide du composé (8) peur former le composé (1) dans lequel R1 représente le groupement hydroxyle. Avantageusement, la réduction du composé (4) en composé (6) est effectuée par hydrogénation catalysée par du palladium sur charbon. La cyclisation du composé (6) en composé (7) est avantageusement effectuée à l'aide d'anhydride trifluoroacétique dans un mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique. L'oxydation du composé (7) en composé (8) est 20 avantageusement effectuée dans un solvant polaire choisi dans le groupe comprenant le méthanol et le diméthylsulfoxide. L'oxydation du composé (7) en composé (8) est avantageusement effectuée en milieu basique et en présence d'oxygène. L'oxydation du composé (7) en composé (8) est 5 avantageusement effectuée en présence de soude ou de tert-butoxylate de potassium. L'hydrolyse acide du composé (8) en composé (1) est avantageusement effectuée dans l'acide chlorhydrique concentré à reflux. 10 Lorsque R4 représente un groupement -COX avec X=Cl, Br, I, -COCN, -CON(R)2, -CCNCH30CH3r -COOR où R représente un groupement alkyle en C1 à C4, la réaction dudit composé métallé avec le composé (3) produit un composé de formule (5) (R3)2NOC dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. Le procédé selon l'invention comprend en outre les étapes successives suivantes . - l'hydrolyse acide du composé (5) en composé de formule 20 (9) OR O OR 2 I 2 HOZC CO2,H ( 9 ) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et la cyclisation du composé (9) en milieu sel fondu pour obtenir le composé de formule (1) dans laquelle R1 25 2.-eprésente le groupement hydroxyle. 15 CON(R3)2 (5) Le milieu sel fondu est avantageusement un mélange de chlorure de sodium et de chlorure d'aluminium. La fraction molaire en chlorure d'aluminium dans le mélange du milieu sel fondu est avantageusement supérieure à 0,5. La température du milieu sel fondu est avantageusement comprise entre 110 et. 180 C. L'hydrolyse acide du composé (5) en composé (9) est avantageusement effectuée dans l'acide chlorhydrique 10 concentré au reflux. Le procédé selon l'invention comprend également une étape consistant à faire réagir le composé de formule (1), dans laquelle R1 représente le groupement hydroxyle, avec l'anhydride acétique en milieu basique, pour obtenir 15 le composé de formule (1) dans laquelle R1 représente le groupement acétoxy. Le schéma de synthèse général suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. ii) (R3)2NOC HO2C (R3)2NOC v CON(R3)2 (R3)2NOC OR z â â CON(R3)2 CO2H (R3)2NOC vi) HO2C 20 i) 1)t-BuLi, THF, -78 C 2)o-anisaldéhyde, -78 C à t.a. 3)HC1 conc. ; ii) H2, Pd/C 10%, AcOH, 90 C ; iii) 1)TFA, CH2C12/TFA, t.a. 2)air/t-BuOK ou 02/NaOH, DMSO ; iv) HC1 conc., reflux ; v) 1)t-BuLi, THF, - 78 C 2)chlrorue d'o-anisoyle, -78 C à t.a. ; vi) HC1 conc., reflux ; vii) AlC13/NaCl, 155 C. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Synthèse de la Rhein via le phtalide (4) 1.1. Synthèse du 3-(2-méthoxyphényl)-4-méthoxy-6-(N,N-diéthylaminocarbonyl)phtalide (4) Le bis-(N,N-diéthyl)-5-méthoxybenzène-1,3- dicarboxamide (103 mg; 0,34 mmoles; 1 éq.) est placé à - 45 C dans le tétrahydrofurane (4 ml.) anhydre. Le tertbutyllithium (1,7 M dans l'hexane ; 0,22 ml ; 0,37 mmoles ; 1,1 éq.) est ajouté et le mélange est agité pendant 15 min. L'anisaldéhyde (46 mg ; 0,34 mmoles ; 1 éq.) en solution dans 1 ml de tétrahydrofurane est ajouté au mélange réactionnel de couleur marron jaune à -45 C. L'agitation est poursuivie pendant 15 min. Le mélange réactionnel jaune est alors traité par 0,1 ml de HC1 37% jusqu'à décoloration du milieu puis le bain est enlevé et le mélange est agité pendant 15 minutes à température ambiante. De l'eau est alors ajoutée, et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par de la saumure, séchées sur Na2SO4r puis évaporées. L'huile obtenue (137 mg) est recristallisée dans un mélange diéthyléther/ cyclohexane pour donner un solide blanc (83 mg ; 67%). 1.2. Synthèse de l'acide 3-méthoxy-4-(N,N-diéthylaminocarbonyl)-2[(2-méthoxyohényl)méthyle] benzoïque (6) Une solution de 3-(2-méthoxyphényl)-4-méthoxy-6-(N,N-diéthylaminocarbonyl)phtalide (4) (300 mg; 0,81 mmoles; 1 éq.) dissoute dans 20 ml d'acide acétique en présence de Pd/C (10%) est agitée pendant 5 heures à 90 C sous atmosphère d'hydrogène (ballon de baudruche, pression de 1 à 1,5 bars). Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et évaporé à sec. On obtient alors quantitativement l'acide correspondant sous la forme d'une poudre blanche (303 mg ; 100%). 1.3. Synthèse de la (N,N-diéthyl)-1,8-diméthoxy-9,10-dihydro-10-oxo-anthracène-3-carboxamide (7) L'acide 3-méthoxy-4- (N,N-diéthylaminocarbonyl) -2 [ (2-méthoxyohényl)méthyl] benzoique (6) (500 mg; 1,35 mmoles; 1 éq.) est mis en suspension dans le dichlorométhane (7,5 ml). L'anhydride trifluoroacétique (0,29 ml ; 2 mmoles ; 1,5 éq) est ajouté à température ambiante suivi de l'acide trifluoroacétique (7,5 ml), le mélange réactionnel passe alors de l'orange au jaune et il est agité pendant 10 minutes. De l'eau est ajoutée puis une solution de carbonate de sodium saturée. Le produit est extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4r puis évaporées. On obtient un solide jaune pâle (458 mg ; 96%) utilisé dans la réaction suivante sans purification. 1.4. Synthèse de la (N,N-diéthyl)-1,8-diméthoxy-9,10-anthraquinone-3-carboxamide (8) La (N,N-diéthyl)-1,8-diméthoxy-9,10-dihydro-l0-oxoanthracène-3-carboxamide (7) (300 mg; 0,85 mmoles; 1 éq.)30 et le tert-butoxylate de potassium (105 mg ; 0,94 mmoles ; 1,1 éq.) sont dissous dans le diméthylsulfoxyde (10 ml). Le mélange est agité à l'air (ballon ouvert) à température ambiante pendant 24 h. De l'eau et de la saumure sont ajoutées, et le produit extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4r puis évaporées. On obtient une huile contenant des traces de DMSO (355 mg, 114%). 1.5. Synthèse de l'acide 1,8-dihyd.roxyanthraquinone-3-carboxylique (1) La (N,N-diéthyl)-1,8-diméthoxy-9,10-anthraquinone-3-carboxamide (8) (355 mg; 0,97 mmoles; 1 éq.) est mis en solution dans de l'acide chlorhydrique à 37% (20 ml). Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 5 jours. Le produit précipite du milieu réactionnel, et est extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4r puis évaporées. Le produit orangé obtenu (202 mg ; 74%) contient la Rhein et des traces de produit mono déprotégé (5-10%). Exemple 2 : Synthèse de la Rhein via la benzophénone (5) 2.1. Synthèse de la bis-N,N-(diéthyl)-4-2- méthoxybenzoyl)-5-méthoxybenzène-1, 3-dicarboxamide(5) La bis- (N,N--diéthyl) -5-méthoxy:oenzene-1, 3- dicarboxamide (5,25 g; 17,2 mmoles; 1 éq.) est placée à - 78 C dans le tétrahydrofurane anhydre (200 ml). Le tertbutyllithium (1,7 M dans l'hexane ; 11,1 ml ; 18,9 mmoles ; 1,1 éq.) est ajouté et le mélange est agité pendant 1 h. Le mélange est alors canulé sur le chlorure d'anisoyle (3,32 m, ; 22,3 mmoles ; 1,3 éq.) en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane à -78 C. L'agitation est poursuivie pendant 1 h puis on laisse le mélange revenir à température ambiante. De l'eau est alors ajoutée, et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4r puis évaporées. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (acétate d'éthyle) pour donner une huile jaune pale (6.48 g ; 86%). 2.2. Synthèse de l'acide 4-(2-méthoxybenzoyl)-5-méthoxybenzène-1,3-dicarboxylique (9) La bis-(N,N-diéthyl)-4-2-méthoxybenzoyl)-5- méthoxybenzène-1,3-dicarboxamide (5) (5,56 g; 12,63 mmoles; 1 éq.) est mise en solution dans de l'acide chlorhydrique à 37% (55 ml). Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 45 h. Le produit précipite du milieu réactionnel, et est filtré. Le filtrat est extrait par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4i puis évaporées. Le produit filtré obtenu est beige (2,191 g). Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur Na2SO4r puis évaporé (0,161 g). Soit au total 3.52 g ; 84%. 2.3. Synthèse de l'acide 1,8-dihydroxyanthraquinone-3-carboxylique (1) (Rhein) L'acide 4-(2-méthoxybenzoyl)-5-méthoxybenzène-1,3- dicarboxylique (9) (54 mg; 0,16 mmoles ; 1 éq.) est ajouté à un mélange de sel fondu à 1.55 C (A1.C13 2,8g + NaCl 0, 6 g). Le mélange est agité pendant 14 h à 155 C, puis refroidi (prise en masse). Le mélange est lentement décomposé avec de la glace puis extrait par de l'acétate d'éthyle en milieu acide (ajout de quelques ml de HC1 10%). Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, puis évaporées. Le produit orange foncé obtenu (43 mg ; 92%) contient 5% d'isomère acide 1,5-dihydroxy-anthraquinone-3-carboxylique. Exemple 3 : Synthèse de la Diacerhein ou acide 1,8-bis(acétyloxy)-3-carboxylique La Rhein (1) précédemment obtenue (2C) mg; 0,07 mmoles; 1 éq.) est solubilisée dans de l'anhydride acétique (1 ml ; 0,2 mmoles ; 30 éq.). De la -=riéthylamine (0,02 ml ; 0,14 mmoles ; 2 éq.) est ajoutée ainsi que de la diméthylaminopyridine (5 mg ; 0,03 mmoles ; 0,5 éq.) et le mélange est agité à température ambiante pendant une heure. De l'eau est alors ajoutée, et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle en milieu acide. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, puis évaporées. Le produit obtenu (40 mg ; 149%) contient des traces d'acide acétique). REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse d'un composé de formule (1) R, O R, HO2C (1) dans laquelle R1 représente un groupement hydroxyle ou acétoxy, caractérisé en ce qu'il comprend : une étape de métallation du cycle aromatique d'un composé de formule (2) (R3)2NOC CON(R3)2 (2) dans laquelle R2 et R3 représentent indépendamment un groupement alkyle en C1 à Cor sélectivement en position ortho du substituant -OR2 ; - la réaction du composé métallé ainsi obtenu avec un composé de formule (3) OR 2 (3) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus,, et R4 est un groupement électrophile pouvant être choisi dans le groupe comprenant les groupements -CHO, -COX avec X=C1, 3r, I, -COCN, -CONCH30CH3r -CON(R)2, -COOR ou R représente 20 un groupement alkyle en C1 à C4 et est de préférence un groupement -CHO ou -COC1 ; -- suivie par des étapes d'hydrolyse acide, de réduction, de cyclisation et d'oxydation conduisant au composé (1). 1 5 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un groupement méthyle et R3 un groupement éthyle. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la métallation du composé (2) est effectuée avec un organolithien pouvant être choisi dans le groupe comprenant le n-butyllithium, le sec-butyllithium et le tert-butyllithium. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la métallation du composé (2) est effectuée dans un solvant éthéré choisi dans le groupe comprenant l'éther diéthylique et le tétrahydrofurane. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la métallation du composé (2) est effectuée à une température comprise entre -80 C et -40 C. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que lorsque R4 représente un groupement aldéhyde, la réaction dudit composé métallé avec le composé (3) est suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (4) OR 2 (R3)2NOC (4) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydrolyse acide dudit composé métallé est effectuée à l'acide chlorhydrique. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes . - la réduction du composé (4) en composé de formule (6) OR OR (R3)2NOC CO2H 10 (6) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; - la cyclisation du composé (6) en composé de formule (7) OR OR 2 2 (R3)2NOC O (7) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; 15 l'oxydation du composé (71 en composé de formule (8) OR O OR 2 2 (R3)NOC (8) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; et - l'hydrolyse acide du composé (8) pour former le composé 20 (1) dans lequel R3 représente le groupement hydroxyle. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réduction du composé (4) en composé (6) est5effectuée par hydrogénation catalysée par du palladium sur charbon. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que la cyclisation du composé (6) en composé (7) est effectuée à l'aide d'anhydride trifluoroacétique dans un mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que l'oxydation du composé (7) en composé (8) est effectuée dans un solvant polaire choisi dans le groupe comprenant le méthanol et le diméthylsulfoxide. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que l'oxydation du composé (7) en composé (8) est effectuée en milieu basique et en présence d'oxygène. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que L'oxydation du composé (7) en composé (8) est effectuée en présence de soude ou de tert-butoxylate de potassium. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisé en ce que l'hydrolyse acide du composé (8) en composé (1) est effectuée dans l'acide chlorhydrique concentré à reflux. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lorsque R4 représente un 25 30groupement -COX avec X=C1, Br, I, -COCN, -CON(R)2r CONCH30CH3r -COOR où R représente un groupement alkyle en C. à Co, la réaction dudit composé métallé avec le composé (3) produit un composé de formule (5) OR O OR 2 2 (R3)2N0C CON(R3)2 ( 5 ) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : - l'hydrolyse acide du composé (5) en composé de formule (9) OR O OR 2 2 HO2C CO2H ( 9 ) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus ; et - la cyclisation du composé (9) en milieu sel fondu pour obtenir le composé de formule (1) dans laquelle R1 représente le groupement hydroxyle. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le milieu sel fondu est un mélange de chlorure de 20 sodium et de chlorure d'aluminium. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la fraction molaire en chlorure d'aluminium dans le mélange du milieu sel fondu est supérieure à 0,5. 25 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisé en ce que la température du milieu sel fondu est comprise entre 110 et 180 C. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 19, caractérisé en ce que l'hydrolyse acide du composé (5) en composé (9) est effectuée dans l'acide chlorhydrique concentré au reflux. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une étape consistant à faire réagir le composé de formule (1), dans laquelle R1 représente le groupement hydroxyle, avec l'anhydride acétique en milieu basique, pour obtenir le composé de formule (1) dans laquelle R1 représente le groupement acétoxy.