Brevet FR2910895A1 — publié le 20080704

La présente invention concerne des dérivés d'imino-tétrahydrobenzotriazoles ayant des propriétés anti-migratoires de métastases Met dépendantes. Les protéines de type kinases sont des enzymes qui catalysent la phosphorylation des protéines, en particulier les groupes hydroxyle de la tyrosine, de la sérine et de la thréonine de celles-ci. La conséquence de cette activité enzymatique est la différentiation et la prolifération cellulaire, c'est-à-dire que la vie cellulaire, dans certains aspects, dépend de l'activité de ces protéines kinases. Une activité anormale a été associée à certaines maladies de type cancer. Parmi les protéines kinases, on peut citer les protéines tyrosine kinase (PTK). L'un des aspects de l'activité des protéines tyrosine kinase est leur implication avec les récepteurs de facteurs de croissance ( Growth factors ). Les récepteurs de facteurs de croissance sont des protéines présentes à la surface des cellules. Lorsque les récepteurs de facteurs de croissance sont liés avec un ligand de type facteur de croissance, ces récepteurs sont transformés en une forme active qui interagit avec les protéines de la surface interne des membranes cellulaires. Ceci conduit à une phosphorylation des résidus tyrosine du récepteur, ainsi que des autres protéines, et à la formation de complexes avec des molécules de signalisation cytoplasmique qui, à leur tour, induisent de nombreuses réponses cellulaires, telles que la division, la différentiation et la croissance des cellules etc. Les récepteurs de facteurs de croissance ayant une activité PTK sont connus en tant que récepteurs de type tyrosine kinase. Ils constituent une classe importante de récepteurs transmembranaires, par exemple de type insuline, ayant des activités biologiques diverses. Ils sont constitués d'un domaine de liaison d'un ligand glycosylé extracellulaire, d'un domaine transmembranaire et d'un domaine intracellulaire catalytique cytoplasmique qui permet la phosphorylation des résidus tyrosine des protéines. Parmi cette classe de récepteurs, on trouve les récepteurs Met, ou c-Met, qui est une kinase membre de la famille des récepteurs hétérodimères de type tyrosine kinase. L'expression des récepteurs c-Met se produit dans diverses catégories de cellules, telles les cellules épithéliales et endothéliales, où l'activation de ces récepteurs engendre la migration, la prolifération et d'autres activités cellulaires. La transduction du signal par l'intermédiaire de l'activation du récepteur c-Met est responsable de certaines caractéristiques de cellules tumorales. Le ligand endogène pour le récepteur c-Met est le facteur de croissance hépatocyte ( Hepatocyte Growth Factor - HGF , également nommé scatter factor (facteur de diffusion - SF)) . La liaison du HGF au c-Met engendre l'activation du récepteur par une autophosphorylation aboutissant à une augmentation de la signalisation dépendante de ce récepteur, qui favorise la croissance cellulaire. Certains auteurs ont montré que des anticorps anti-HGF et des antagonistes du HGF inhibent les métastases in vivo (Maulik et al, Cytokine & Growth Factor reviews, 2002, 13, 41-59). Diverses tumeurs, telles que pulmonaires, rénales et du colon, présentent une surexpression du récepteur Met qui est associée à une prolifération accrue de cellules dans diverses tumeurs. Par conséquent, la modulation de l'activité du récepteur Met doit donc permettre de traiter ou d'empêcher des maladies associées à une prolifération de cellules anormales ou de métastases. En effet, il est connu que de nombreux cancers, tels que les carcinomes gastriques et du foie ainsi que les sarcomes, sont dépendants de la protéine Met et de son ligand Hepatocyte Growth Factor (HGF) (Birchmeieir et al, Nature Reviews Molecular Oeil Biology, 2003, 4, 915-925). Les cancers Met dépendants favorisent les risques de métastases. Il a été ainsi montré qu'une inhibition du récepteur Met peut être efficace dans le traitement de certains cancers. Une telle inhibition de ce :récepteur peut être effectuée par l'intermédiaire de dérivés de type pyrrole-indolinone car ceux-ci se caractérisent par leur capacité à inhiber les réponses cellulaires induites par HGF/SF. Ils inhibent également la motilité et la prolifération de cellules épithéliales et de carcinomes (Wang et al, Mol Cancer Ther, 2003, 11, 1085-1092). D'autres composés, tels que le trastuzumab, anticorps monoclonal, sont également des inhibiteurs du récepteur Met (Christensen et al, Cancers Letters, 2005, 225, 1-26 ; W02006/124731 ; W02006/014325). L'un des buts visés par la présente invention est de mettre à disposition de nouvelles molécules permettant de traiter ou de prévenir les maladies associées à la prolifération de métastases ou, de façon plus générale, aux cellules tumorales et à l'angiogénèse. La Demanderesse a mis au point une nouvelle classe de molécules en tant qu'inhibiteurs du récepteur Met présentant ainsi des propriétés antimétastatiques de cellules Met dépendantes. La présente invention concerne donc des composés de la famille des imino-tétrahydrobenzothiazoles répondant à la formule générale (I) suivante : 4 R3 Z4 dans laquelle : Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5, indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un halogène choisi parmi F et Br, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe -CF3, un groupe -O-R où R est un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou, dans laquelle, au moins deux des Z1 à Z5 représentent un groupe -NO2, ou Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5, indépendamment, représentent un groupe de formule N -RI \ R2 où Ri et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, alkylphényle ou alcanoylphényle ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la partie alkyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br et Cl, ou un groupement choisi parmi les groupes (I) de formule (A) R4 O (A) 10 dans laquelle X' représente un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par O, N et S ou un groupe alkylène ayant de 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, et R4 15 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, ou un groupement aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ; 20 de formule (B) : -(CH2)n-phtalimide ; de formule (C) : 1-phényl-l-(alcanol linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone) ; de formule (D) : -(CH2)n-C=O-naphtalène ; de formule (E) : -(CH2)n-3,5-difluorophénylacétyle ; 25 de formule (F) : tert-butoxycarbonylalanyle ; de formule (G ) : 3-chlorophénylacétyle, et de formule (H) qui est un groupe de formule (A) dans laquelle les deux atomes F sont remplacés par un seul atome de chlore en position quelconque du cycle, n 30 vaut 0 à 10 ; 5 R3 indépendamment représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe allyle, propargyle, benzyle, chlorobenzyle, éthylphényle, cyclopentyle, cyclohexyle, amine, amine substituée, ester d'alkyle de 2 à 10 atomes de carbone, acide carboxylique, amide de type -C=O-NH2, urée, sulfonamide, sulfonyle, hydroxamate, -C=O-NH-OH, - NH-SO3-, -NH-SO3-R' où R' représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle, -COO-, -NH3, -NH-C=NH-NH3+, - (CH2) n-NH-C=NH-NH3+, - (CH2) n-COO , - (CH2) n-NH3+, - (CH2) n-C=0-NH2 ou - (CH2) n-COO-R" où R" représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, amino ou des groupes 0-alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, n étant compris entre 1 et 10, ou deux R3 adjacents forment un cycle à 5 ou 6 chaînons aliphatique, aromatique ou aromatique condensé, éventuellement hydrogéné, non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou, en combinaison avec ce qui précède, dans le dérivé de formule (1), au moins un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8, portant un groupe R3, est remplacé par un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, O et S, N étant protoné ou non et non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, ester d'alkyle de 2 à 10 atomes de carbone, hydroxyle, un groupe -(CH2)n- phényle, n allant de 1 à 10, sulfonyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, amino ou des groupes O-alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou par le groupe de formule A défini ci-dessus, ou, en combinaison avec ce qui précède, R3 étant tel que défini précédemment, les positions 4 et 9 du cycle tétrahydrobenzo sont hydrogénées, et leurs énantiomères. Selon un mode de réalisation de l'invention, on préfère le composé de formule (I) dans laquelle, Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5, indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un halogène choisi parmi F et Br, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe -CF3, un groupe -O-R où R est groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou, dans laquelle, au moins deux des Z1 à Z5 représentent un groupe -NO2, ou Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5, indépendamment, représentent un groupe de formule N ù R1 \ R2 R1 représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupement choisi parmi les groupes de formule (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) et (H) tels que définis précédemment ; R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou l'un ou plusieurs des groupements R3 porté par un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8 est choisi dans le groupe constitué par le groupe benzyle, le groupe ester d'éthyle, de propyle, de n-butyle, d'isopropyle, d'isobutyle ou de tert-butyle, amide de type -C=O-NH2, -C=O-NH--OH, -NHSO3-, -NH-SO3-R' où R' représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle, -COO-, - NH3, -NH-C=NH-NH3+, - (CH2) -NH-C=NH-NH3+, - (CH2) -COO-, - (CH2) -NH3+, -(CH2) -C=O-NH2 et - (CH2) -COO-CH3, les autres R3 étant un atome d'hydrogène, ou deux des R3 adjacents forment ensemble un cycle 35 aliphatique ou aromatique à 6 chaînons, non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou, en combinaison avec ce qui précède, dans le dérivé de formule (I), un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8, portant R3, est remplacé par un atome d'azote, éventuellement protoné, non substitué ou substitué par -SO2-, un groupe hydroxyle, un groupe benzyle, un groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe ester d'éthyle, de propyle, de n-butyle, d'isopropyle, d'isobutyle ou de tert-butyle, ou par le groupe de formule A défini ci-dessus, ou, en combinaison avec ce qui précède, R3 étant tel que défini précédemment, les positions 4 et 9 du cycle 15 tétrahydrobenzo sont hydrogénées, et leurs énantiomères. Selon un mode de réalisation de l'invention, on préfère tout particulièrement les composés de 20 formule de (I) dans laquelle, Zl, Z2 et Z3 représentent ensemble un halogène choisi parmi F et Br, un groupe méthyle, un groupe -CF3, un groupe -NO2, un groupe --O-CH3 et Z4 et Z5 représentent un atome d'hydrogène, ou Zl, Z2, Z3, Z4 et Z5 25 représentent chacun un atome hydrogène, ou, dans laquelle, Z1, Z2, Z4 et Z5 représentent un atome d'hydrogène et Z3 représente un groupe de formule N ùRI 30 \ R2 Rl représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupement choisi parmi les groupes de formule (A) dans laquelle R4 représente un groupe 35 méthyle ou éthyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyle et X' représente un groupe méthylène ; de formule (B) : -(CH2)-phtalimide ou -(CH2)5-phtalimide; de formule (C) : 1-phényl-l-(alcanol linéaire de 3 atomes de carbone) ; de formule (D) : -C=O-naphtalène ; de formule (E) : -3,5-difluorophénylacétyle ; de formule (F) : tert-butoxycarbonyl-alanyle ; de formule (G ) : 3-chlorophénylacétyle ; trois des quatre R3 représentent un atome d'hydrogène et le dernier R3 en position 5, 6, 7 ou 8 est choisi dans le groupe constitué par le groupe benzyle, le groupe ester d'éthyle, de propyle, de n-butyle, d'isopropyle, d'isobutyle ou de tert-butyle, amide de type -C=0-NH2, -C=O-NH-OH, -NH-SO3-, -NH-SO3-CH3, -COO-, -NH3, -NH-C=NH-NH3+, - (CH2) -NH-C=NH-NH3+, - (CH2) -000-, - (CH2) -NH3, - (CH2) -C=O-NH2 et - (CH2) -COO-CH3, ou, dans le dérivé de formule (I), un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8 est remplacé par un atome d'azote, éventuellement protoné, non substitué ou substitué par -SO3-, un groupe hydroxyle, un groupe benzyle ou un groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone, ou deux des R3 adjacents forment ensemble un cycle aliphatique à 6 chaînons, non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou, dans le dérivé de formule (I), un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8 est remplacé par un atome d'azote, éventuellement protoné, non substitué ou substitué par -SO3-, un groupe hydroxyle, un groupe benzyle, un groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe ester d'éthyle, de propyle, de n-butyle, d'isopropyle, d'isobutyle ou de tert-butyle, ou par le groupe de formule A défini ci-dessus, ou, en combinaison avec ce qui précède, R3 étant tel que défini précédemment, les positions 4 et 9 du cycle tétrahydrobenzo sont hydrogénées, et leurs énantiomères. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les composés de formule (I) sont choisis dans le groupe constitué par : la 2-[[[4-(5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1- b]benzothiazol-2-yl) phényle] amino] méthyle] -1H-isoindole-1,3(2)-dione, l'î-[2-[[4-(5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2,1b]benzothiazol-2-yle)phényl] amino]éthyl]-15 benzèneméthanol, la 2- (5- { [4- (5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2, 1-b][1,3]benzothiazol-2-yl)phényl]amino}pentyl)-1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione, le N- (N- (naphtyle) -N- (2- (4-aminophényl) imidazo [2, 1-b] -5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole, le N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) -N- (2- (4aminophényl)-imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), le N- (N- (tert-butoxycarbonyl- (S) -alanyl) -N- (2(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tetrahydro-30 benzothiazole), le N-(N-(3-chlorophénylacétyl)-N-(2-(4-aminophényl)-imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole), 35 le N- (N- (tert-butoxycarbonyl) - (S) -alanyl) --N- (2(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-naphtothiazole, 20 le N- (N- (3-chlorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N- (2(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), le N- (N(3, 5-difluoromandélyl) - (S) -alanyl) -N- (2(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), le N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (R) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), l'ester éthylique de l'acide N-(N-(3,5- difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N-(2- (4- nitrophényl) imidazo [2, 1--b] -5, 6, 7, 8-tétrahydrobenzothiazole-5-carboxylique, l'ester éthylique de l'acide N-(N-(3,5- difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N- (2- (4-nitrophényl)imidazo[2,l-b]-5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole-6-carboxylique, la N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-nitrophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-2-7-(phénylméthyl)- imidazo [2' , 1' :2, 3] thiazolo [5, 4-c] -pyridine) , le N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), le N(N-(3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N-(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-naphtothiazole), 35 l'ester propylique ou isopropylique de l'acide N-(N-(3, 5-Difluorophénylacetyl) - (S) -alanyl) -N- (2- (4-30 nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole-5- ou 6-carboxylique, l'ester butylique de l'acide N-(N-(3,5- difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N- (2-(4-nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole-5-carboxylique, la N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-nitrophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-2-7-(phénylméthyl)-imidazo [2' , 1' :2, 3] thiazolo [5, 4-c] -pyridine) . la {2- [4- ({N- (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) -alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-15 b][1,3] benzothiazole-7-amine, le N- [4-(terbutoxycarbonyl-5,6,7,8-tétrahydro-imidazo-[2' , l' :2,3] [l, 3] thiazolo- [4, 5-b] pyridin-2-yl) phényl] -N-2-[(3,5-difluorophényl)-acétyl]-(R)-alaninamide, le 2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) ou (S) -alanyl}amino)phényl]-N-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydroimidazo [2, 1-b] [l, 3] benzothiazole-5, 6, 7 ou 8- carboxamide, le N2-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-N-{4-[5-, 6-, 7- ou 8- (sulfonatoamino) -5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2, 1-b][1,3] benzothiazol-2-yl]phényl.}-(R) ou (S) -alaninamide, 30 le {2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) ou (S) -alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydro-imidazo[2,1-b][1,3] benzothiazol-5, 6-, 7- ou 8-yl} sulfamate de méthyle, 35 le N-[4-(7-benzyl-5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2',1':2,3][1,3]thiazolo[5,4-c] pyridin-7-ium-2- yl)phényl ] -N- 2 - [ (3 , 5 -di f luorophényl) acétyl ] - (S) - ou - (R)-alaninamide, 20 25 le N2- [ ( 3 , 5-difluorophényl) acétyl] -N- {4- ( 5 , 6 , 7 , 8-tétrahydroimidazo [ 2 ' , 1' : 2, 3] [1,3] [thia-b] pyridin-2-yl)phényl] - (S) -alaninamide, le N2- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] -N- {4- [5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2' , l' :2,3] [1,3] [thia-c] pyridin-6- ou -7-ium-2-yl)phényl] - (S) ou (R) -alaninamide, 10 le 2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (S) -ou (R) - alanyl } amino) phényl] -7, 8-dihydroimidazo [2' , 1' :2, 3] - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] -pyridine-5 (6H) -sulfonate, le 2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (S) - ou - (R) alanyl}amino)phényl] -7, 8-dihydroimidazo [2' , l' :2, 3] - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] -pyridine-6 (5H) -sulfonate, le 2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (S) - ou (R) -alanyl}amino)phényl]-7,8-dihydroimidazo[2',l':2, 3] 20 [1, 3] thiazolo [4, 5-b] -pyridine-7 (6H) -sulfonate, le 2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (S) - ou (R) -alanyl}amino)phényl] -7, 8-dihydroimidazo [2' , 1' :2,3] - [1,3] thiazolo [4,5-b] -pyridine-8 (5H) -sulfonate, le N2- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] -N- [4- (5-, 6-, 7- ou 8-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2',1':2,3]-[l, 3] thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-yl) phényl] - (S) - ou (R) - alaninamide, le N2- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] -N- [4- (5aR ou SaS, 9aR ou 9aS))-5, 5a, 6, 7,8, 9a, 10-octahydroimidazo [2 , 1-b] naphto [2,3-d] [1, 3] thiazol-2-yl] phényl) - (S) - ou (R) - alaninamide, 25 30 35 le N2- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] -N- [4- (5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo[2,1-b] [1,3]benzothiazol-2-yl)phényl)-(S)- ou (R) -alaninamide, le N[4-(6-benzyl-5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo-[2',1':2,3] [l, 3] thiazolo [4, 5-c] -pyridin-6-ium-2-yl) phényl] -N2- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] -(S) - ou (R) - alaninamide, 10 le N-{4-[(4aS ou 4aR,6R ou 6S,8aS ou 8aR)-(6-benzyl-4a, 5, 6, 7, 8, 8a-hexahydroimidazo- [2' , l' :2,3] [1, 3] -thiazolo[4,5-c]-pyridin-6-ium-2-yl]phényl}-N2-[(3,5-difluorophényl) acétyl] -(S)- ou (R)-alaninamide, le 2-(3,5-difluorophényl)-N-[(1R)-l-méthyl-2-oxo-2-(2-phényl-5, 8-dihydroimidazo[2',l':2,3][1,3] thiazolo [5, 4-c] -pyridin-7 (6H) -yl) éthyl] acétamide, 20 le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-1-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3,4-trifluorophényl) -5,8-dihydroimidazo- [2' , l' :2, 3] [1, 3] thiazolo [5, 4-c] -pyridin-7 (6H) - yl]éthyl}acétamide, 25 le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-l-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3,4-tribromophényl) -5,8-dihydroimidazo- [2' , l' :2, 3] [l, 3] thiazolo [5, 4-c] -pyridin-7 (6H) - yl]éthyl}acétamide, 30 le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-1-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3,4-triméthylphényl) -5,8-dihydroimidazo- [2' , l' :2, 3] [1, 3] thiazolo [5, 4-c] -pyridin-7 (6H) - yl]éthyl}acétamide, 35 le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-l-méthyl-2-oxo-2-[2-[2, 3, 4-tris (trifluorométhyl)phényl] -5, 8- 15 dihydroimidazo- [2' , 1' :2, 3] [l, 3] thiazolo [5, 4-c] - pyridin-7(6H)-yl]éthyl}acétamide, le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-1-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3, 4-triméthoxyphényl)-5,8-dihydroimidazo- [2', l' :2, 3] [1, 3] thiazolo [5, 4-c] -pyridin-7 (6H) - yl]éthyl}acétamide, le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-l-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3,4-trinitrophényl) -5,8-dihydroimidazo- [2', l' :2, 3] [1, 3] thiazolo [5, 4-c] -pyridin-7 (6H) - yl]éthyl}acétamide, l'ester méthylique de l'acide N--(N-(3,5- difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole-5-, 6-, 7-ou 8-carboxylique, le 2- [4- ({N- (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) ou (S)-alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-b] [1,3]benzothiazole-5, 6-, 7- ou 8-carboxamide, le 2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) ou (S) -alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-25 b][1,3]benzothiazole-5, 6-, 7- ou 8-carboxylate, le 2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) ou (S) -alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-b][1,3] benzothiazol-5-, 6-, 7- ou 8-aminium, le ({2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) ou (S) -alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1- b] [1,3]benzothiazol-5, 6-, 7- ou 8- yl}amino)(imino)méthanaminium, le [ ({2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) ou (S) -alanyl}amino) phényl] -5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2 , 1- 30 35 b] [1,3]benzothiazol-5-, 6-, 7- ou 8- yl}méthyl) amino) (imino)méthanaminium, le {2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) ou (S)-5 alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-b] [1,3]benzothiazol-5, 6-, 7- ou 8-yl}acétate, le {2- [4- ({N- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (R) ou (S) -alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-10 b][1,3]benzothiazol-5, 6, 7 ou 8-yl}méthanaminium, le N-{4-[5-,6-,7- ou 8-(2-amino-2-oxoéthyl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2,1-b] [1,3]benzothiazol-2- yl] phényl } -N-2 [ (3, 5-di fluorophényl) acétyl] -(S) - ou 15 (R)-alaninamide, l'acétate de {2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]- (R) ou (S) -alanyl } amino) phényl] -5, 6 , 7 , 8- tétrahydroimidazo-[2,1-b] [1,3]benzothiazol-5, 6, 7 ou 20 8-yl} méthyle ou éthyle, l'acétate de { (7R) -2- [4- ({N- [ (3, 5-dif luorophényl)acétyl ] - (R) ou (S) -alanyl } aminc) phényl ] -5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2,1-b][l,3]benzothiazol-5, 6- 25 , 7- ou 8-yl} méthyle, le N2- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] -N-{4- [5-, 6-, 7- ou 8-(hydroxyméthyl) -5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2, 1-b] -[1,3]benzothiazol-2-yl)phényl}-(R)- ou (S)- 30 alaninamide, le N2- [ (3, 5-difluorophér.Lyl) acétyl] -N- [4- (5-, 6-, 7- ou 8-formyl-5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2, 1-b] [l, 3] benzothiazol-2-yl)phényl] - (R) - ou (S) -alaninamide, 35 et le N-[4-(5-,6-,7- ou 8- { [ (aminocarbonyl)amino] méthyl}-5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2,1-b] [1,3]benzothiazol-2- yl) phényl] -N2- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] - (S) - ou (R) - alaninamide. Les composés de formule (I) peuvent être préparés de différentes manières en fonction de la nature des substituants présents dans les composés de formule (1). Dans le cas où, dans les composés de formule (I), l'un des substituants Z1, Z2, Z3, Z4 ou Z5 est le N ù R1 groupe R2 dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et R2 est le groupe -(CH2)nphtalimide ou le groupe 1-phényl-l-(alcanol linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone) et R3 a les significations ci-dessus, ceux-ci peuvent être préparés de la manière suivante (composés de formule la). Le composé de formule générale (II) Z4 20 où l'un des substituants parmi Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est -RNH2, les autres étant un atome d'hydrogène, R3 a 25 les mêmes significations que pour le composé de formule (I), ainsi que les énantiomères correspondants, est mis à réagir respectivement soit avec du N-(1-bromo-(CH2)n-phtalimide soit avec du 3-chloro-l-phényl- 1-(alcanol linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone) sous agitation dans du carbonate de métal alcalino-terreux anhydre dans un solvant anhydre, de préférence l'acétonitrile, le diméthylformamide (DMF) ou le THF anhydre. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est chauffé à reflux pendant 8-12 heures, de préférence 10 heures, sous atmosphère inerte, en particulier sous atmosphère d'azote. Le solvant est avantageusement éliminé par évaporation sous pression réduite et le produit obtenu est ensuite de préférence purifié par exemple par chromatographie d'adsorption sur gel de silice utilisant des éluants à base de méthanol, d'éthanol ou de chlorure de méthylène, ou leur mélange. Les composés de formule (I) dans lesquels l'un des substituants Z1, Z2, Z3, Z4 ou Z5 est le N ù R1 groupe \ R2 où R1 est un atome d'hydrogène et R2 est le groupe de formule (D) : - (CH2) n-C=O-naphtalène, n vaut 0 à 10 ; de formule (E) : - (CHz),,-3, 5-difluorophénylacétyle, n vaut 0 à 10 ; de formule (F) : tert-butoxycarbonylalanyle ; de formule (G ) . 3-chlorophénylacétyle, les autres étant un atome d'hydrogène, et où R3 a les significations ci-dessus, peuvent être préparés selon une réaction qui suit, nommée Méthode A (composés de formule Ib). Méthode A Le principe général de préparation des composés de formules (lb) ci-dessus est basé sur un couplage du composé de formule générale (II) ci-dessus, où R3 a les mêmes significations que pour le composé de formule (I), en présence d'oxychlorure de phosphore (POC13) et de N-35 Boc-alanine (Boc = butyloxycarbonyle) et respectivement d'acide -(CH2)n-naphtoïque, n vaut 0 à 10, d'acide -(CH2)n-3,5-difluorophénylacétique, n vaut 0 à 10, de tert-butoxycarbonylalanine et d'acide 3-chlorophénylacétique. La N-Boc-alanine, le composé de formule (II) et chacun des composés cidessus sont dissous dans un solvant anhydre, de préférence la pyridine, le diméthylformamide (DMF) ou le chlorure de méthylène. Dans le milieu réactionnel ainsi obtenu refroidi à une température comprise entre -10 et -20 C, de préférence à une température de -15 C, on ajoute goutte à goutte du POC13 sous forte agitation du milieu réactionnel. L'agitation est poursuivie pendant 24 heures-48 heures dans la gamme de températures ci-dessus. Les produits obtenus sont ensuite de préférence extraits dans un solvant, concentrés et purifiés au besoin par chromatographie par des techniques connues de l'homme du métier. Les composés de formule (I) dans lesquels 20 l'un des substituants Z1, Z2, Z3, Z4 ou Z5 est le N ù R1 groupe \ R2 où Rl est un atome d'hydrogène et R2 est le groupe de formule (A) dans laquelle X' représente un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par O, N et S ou un groupe alkylène ayant de 25 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, et R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, ou R2 est le groupe de formule (G ) . 3- 30 chlorophénylacétyle, les autres étant un atome d'hydrogène, et où R3 a les significations ci-dessus, peuvent être préparés selon une réaction qui suit, nommée Méthode B (composés de formule Ic). 35 Méthode B Le principe général de préparation des composés de formules (Ic) ci-dessus est basé sur une réaction mettant en jeu l'hexafluorophosphate de benzotriazole-l-yl-oxy-tris-(diméthylamino)phosphonium (BOP) en présencede N-Boc-alanine dissous dans un solvant chloré anhydre, par exemple du chlorure de méthylène (CH2C12), dans du DMF ou de la pyridine anhydre à froid. On ajoute ensuite au milieu réactionnel ainsi obtenu de la diisopropyléthylamine, puis on mélange l'ensemble à température ambiante. La solution obtenue est refroidie, typiquement à 0 C, puis on y ajoute goutte à goutte, sous agitation, un composé de formule (II), de la diisopropyléthylamine et un composé de formule A' R4 0 OH (A') dans laquelle X' représente un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par O, N et S ou un groupe alkylène ayant de 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, et R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, ou un composé de formule A" dans laquelle les deux atomes F sont remplacés par un seul atome de chlore en position quelconque du cycle, l'ensemble étant dans le même solvant que celui du milieu réactionnel ci-dessus. Les produits obtenus sont ensuite de préférence extraits dans un solvant, concentrés et purifiés au besoin par chromatographie par des techniques connues de l'homme du métier. Un composé de formule (I) dans laquelle l'un des R3 représentent un amide de type -C=O-NH2, Zl, Z2, Z3, Z4 et Z5 étant tels que définis précédemment, peut être obtenu par mise à réaction du composé de formule (I), dans un solvant approprié, dans laquelle R3 est un groupe ester avec le gaz ammoniac, typiquement pendant 1 heure à température ambiante. Un composé de formule (I) dans laquelle, Z1, Z2 et Z3 représentent ensemble un halogène choisi parmi F et Br, un groupe méthyle, un groupe -CF3, un groupe -NO2, un groupe -O-CH3 et Z4 et Z5 représentent un atome d'hydrogène, ou Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent chacun un atome hydrogène, et, dans le dérivé de formule (I), un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8 est remplacé par un atome d'azote substitué par le groupe de formule A défini ci-dessus, dans laquelle R4 représente un groupe méthyle et X' représente un groupe méthylène, peut être synthétisé de la manière suivante (composés Id). On obtient les composés Id à partir de produits de type N2- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] -N[4-(5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2',1':2,3][1,3]thia-b]pyridin-2-yle)phényle] alaninamide, par couplage de celui-ci à l'aide du réactif BOP avec le dérivé Bocalanyle ou de ces homologues 3,5-difluorophénylacétylalanine, dans un solvant anhydre, tel que le chlorure de méthylène ou la pyridine. Les différents produits sont ensuite classiquement purifiés par chromatographie. L'invention concerne également les composés de formule (II) Z4 où l'un des substituants parmi Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est -RNH2, les autres étant un atome d'hydrogène, R3 a 10 les mêmes significations que pour le composé de formule (I), ainsi que les énantiomères correspondants, en tant que composés intermédiaires pour la préparation des composés de formule (I), à l'exclusion du composé (I) où tous les substituants R3 15 sont un atome d'hydrogène et l'un des substituants parmi Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est -RNH2, les autres étant un atome d'hydrogène. En particulier, les composés de formule (II) préférés sont choisis dans le groupe constitué par 20 le 5,6,7,8-tétrahydro-2-(4-nitrophényl)-7- (phénylméthyl) -imidazo [2 ' , 1' :2, 3] -thiazolo [5, 4-c] - pyridine, l'ester éthylique de l'acide 2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydro-benzothiazole-5-carboxylique, l'ester éthylique de 25 l'acide 2-(4-aminophényl) imidazo [2, 1-b] --5, 6, 7, 8-tétrahydrobenzothiazole-4-carboxylique et le 2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-naphthothiazole.5 Ces composés de formule (II) peuvent être eux-mêmes préparés à partir des composés de formule (III) Z4 où l'un des substituants parmi Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 10 est -RNO2, les autres étant un atome d'hydrogène, R3 a les mêmes significations que pour le composé de formule (I), ainsi que les énantiomères correspondants, en tant que composés intermédiaires pour la préparation des composés de formule (II), à 15 l'exclusion du composé (I) où tous les substituants R3 sont un atome d'hydrogène et l'un des substituants parmi Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est -RNO2, les autres étant un atome d'hydrogène. 20 En particulier, les composés de formule (III) préférés sont choisis dans le groupe constitué par le 5,6,7,8-tétrahydro-2-(4-nitrophényl)-7-(phénylméthyl) -imidazo [2 ' , l' :2, 3] -thiazolo [5, 4--c] - pyridine, l'ester éthylique de l'acide 2-(425 nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydro-benzothiazole-5-carboxylique, l'ester éthylique de l'acide 2-(4-nitrophényl) imidazo [2, 1-b] -5, 6, 7, 8-tétrahydrobenzothiazole-4-carboxylique et le 2-(4-nitrophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a.,9octahydro-naphtothiazole.5 Les composés de formule (III) peuvent être préparés de manière classique, par réduction du groupement -NO2 des composés de formule (II) effectuée par exemple à reflux en présence d'un sel de fer, tel que le système Fe/NH4C1, présent dans des solvants protiques, selon des mises en oeuvre connues de l'homme du métier. Les composés de formule (II) peuvent être synthétisés de la manière suivante, en référence à l'enseignement des publications de King L.0 et al, J.Am.Chem.Soc., 1950, 72, 3722-3725 et Pietraricosta N. et al, Bioorg.Med.Chem.Lett., 2005, 15, 1561-1564. Un dérivé de cyclohexanone (1 équivalent), susbstitué par les groupes R3 tels que définis selon la présente invention pour les composés de formule (I), est mis à réagir avec de la thiourée (2 équivalents) en présence d'iode (1 équivalent) à une température de l'ordre de 110 C pendant environ 10-13 heures, de préférence 12 h. Cette réaction est suivie d'un traitement basique, pour donner les dérivés de 2-aminothiazole. Ces dérivés sont ensuite N-alkylés par l'intermédiaire de N en position 3 par l'a- bromoacétophénone à température ambiante dans du toluène pendant 48 heures. Les dérivés de 2-aminothiazole substitués en position N3 sont mis en présence de méthanol pour conduire aux composés de formule (II). L'invention concerne également les composés de formule (I) et, de préférence, des compositions pharmaceutiques les contenant, pour une utilisation comme médicament. La Demanderesse a donc trouvé que de tels composés présentent une grande capacité à inhiber le récepteur Met et d'éviter la métastatisation des cellules Met dépendantes. Par conséquent, l'invention concerne, en particulier, l'utilisation de composés de formule (I), tels que définis précédemment, pour la fabrication d'un médicament destiné à inhiber l'activité du récepteur Met. En particulier l'invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) ci-dessus pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies ou de désordres impliquant une activation anormale du récepteur Met. On entend par activation anormale une surexpression du récepteur Met et de son ligand, puis par l'apparition de boucles autocrines et plus tard par l'apparition et le développement de mutations actives. L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) ci-dessus pour la fabrication d'un médicament destiné à empêcher la migration de métastases ou de cellules tumorales, telles que les carcinomes, les sarcomes, les myélomes, les mélanomes et mésothéliomes. La Demanderesse a montré de façon surprenante que les substituants R1 et R2 du groupe tels que définis plus haut, des composés de formule (I) étaient particulièrement importants pour l'activité anti-migratoire des composés résultants. 30 La mesure de l'activité de ces nouveaux composés de formule (I) en tant qu'inhibiteurs de récepteurs Met ont été :réalisés in vitro par la mise en oeuvre de différents tests cités dans la 35 littérature. Il s'agit notamment des tests décrits par Vande Woude (USA) sur la base de Graveel C. et al., (PNAS, 2004, 101, 17198) et Elliott B. (J.Biol.Chem, 2004, 279, 32499) 1- Tests de prolifération sur cellules SK-LMS-1 utilisant la thymidine marquée. L'activité Met kinase est mesurée en présence ou en absence de composés. Un alcaloïde spécifique, est utilisé comme inhibiteur de référence. L'induction de la prolifération se fait à l'aide de HGF/SF. 2- Test de liaison des immunoglobulines au HGF/Met (HGF/Met-IgG binding assay) (utilisé pour le screening des effets des cations divalents) ; 3- Tests sur cellules MDCK : lignées cellulaires de reins canins Madin-Darby (Madin-Darby canine kidney cell lines), qui répondent à l'induction de HGF/SF et de Met par la technique de l'effet de dispersion des cellules (effet scattering). La dispersion cellulaire est inhibée en présence des composés inhibiteurs décrits dans le présent brevet Tests décrits par Wang X. et al, Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 1085-1092 1- Tests sur cellules B, PC3 traitées par HGF/SF, mesure de l'incorporation de BrdUrd (ligand) ; 2- Effet de diffusion ( scattering effect ) sur les cellules MDCK stimulées par HGF/SF ; 3-Cellules A549 provenant de American Type Culture Collection (ATCC, USA) stimulées par HGF/SF ; mesure de l'inhibition de la phosphorylation du récepteur Met. L'évaluation de l'activité des composés de formule (I) en tant qu'inhibiteurs du récepteur Met a 35 été mesurée par le test de diffusion cellulaire sur la base du test d'Eliott mais en l'absence d'ions cuivriques (Cu(II)). Ce modèle utilise des cellules MDCK qui ont la propriété d'exprimer le récepteur Met à un niveau physiologique et d'être très réceptives aux stimulations par le facteur de croissance HGF, le ligand nature de Met. Ces cellules poussent naturellement en îlots (Figure A), mais l'ajout du facteur HGF provoque leur diffusion de façon dépendante de la voie de signalisation du récepteur Met (Figure B). (Figure B) 30 En résumé, le test d'Eliott utilise des cellules MDCK épithéliales qui sont étalées dans des plaques de culture 24 puits et sont ensuite incubées dans différents milieux réactionnels contenant les composés 35 (I) de l'invention, en concentration variables, et le ligand HGF. Des tests sont également effectués avec des cellules non traitées avec les composés (I). Après environ 12 à 24 heures, les cellules sont fixées et traitées avec un colorant, tel que le cristal violet. Les cellules sont ensuite comptées et des photographies sont prises du milieu cellulaire. Il est alors procédé à la détermination des concentrations permettant l'observation d'un effet anti-migratoire. Selon un mode de réalisation, les tests sont effectués dans les milieux réactionnels suivants : (A) : tampon de DMEM seul ( Dulbecco's modified Eagles Medium auquel peut être ajouté 10% de sérum de foetus bovin) ; (B) : tampon contenant 500 M de composés de formules (I) . (C) : tampon contenant 20 ng de HGF ; (D) : tampon contenant 500 M de composés de formules (I) et 20 ng de HGF ; (E) . tampon contenant 100 ng de TPA (12-0-tétradacnoylphorbol-13-acétate. (F) : tampon contenant 100 ng de TPA et 500 M de 20 composés de formules (I) ; Après 24 heures, les cellules ont été fixées et colorées par une solution d'hématoxyline de Harris modifiée. La diffusion cellulaire a été mesurée visuellement. Les figures qui suivent représentent des 25 photographies prises par microscope des résultats de diffusion cellulaire utilisant les différents milieux cités ci-dessus, en considérant, à titre d'exemple, les composés de l'invention suivants : 30 a- [2- [ [4- (5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2, lb] benzothiazol-2-yle)phényl]amino]éthyle]-benzèneméthanol (composé Il), 2-(5- { [4- (5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2, lb] [1, 3] --benzothiazol-2-yle)-phényl]amino}pentyl)-lH-isoindole-35 1,3 (2H) dione (composé 12), N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) -N- (2(4-aminophényl) -imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole) (composé I3), N- (N-(tert-butoxycarbonyl -) - (S) -alanyl) -N- (2 - (4 -aminophényl)imidazo[2,l-b]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-naphthothiazole (composé I4), le N- [4-(terbutoxycarbonyl-5,6,7,8-tétrahydro--imidazo- [2' , l' :2,3] [l, 3] thiazolo- [4, 5-b] pyridin-2-yl) phényl] -N-2-[(3,5-difluorophényl)-acétyl]-(R)-alaninamide (composé I5), A: Tampon (g: Tampon + composés de formule (1) C: HGF D:HGF + composés de formule (I) LE: TPA 1F:TPA + Cu(ll) Ces clichés photographiques des différents milieux réactionnels montrent notamment que les cellules considérées mises en présence de HGF (milieu C) montrent une tendance à la diffusion/migration beaucoup plus élevée que celles contenant en plus des composés de formule (I) de l'invention (milieu D), notamment avec les composés I1, I2, I3, I4 et I5. Après l'analyse des résultats de ces différents tests, d'autres essais ont été effectués afin de déterminer la quantité minimale nécessaire en ces composés afin d'observer une activité anti-migratoire telle que définie précédemment, notamment par les photographies ci-dessus. De telles quantités minimales ont été déterminées comme étant comprises entre 30 nM et 5 M. Il est également possible de vérifier que les résultats des tests de diffusion exprimés sous la forme de valeurs IC50 (concentration requise pour inhiber l'activité de diffusion cellulaire de 50% par rapport à l'effet de diffusion obtenu sans traitement des cellules) sont comprise entre 30 nM et 15 M. Il en est de même lorsque le milieu réactionnel est à base de TPA (milieu E), contenant en outre des composés de l'invention (milieu F). Le TPA a pour effet de produire un effet non protéique spécifique de la diffusion cellulaire et celle-ci induite par le TPA et non inhibée par l'addition des composés (I) de l'invention, montre que l'activité du ligand HGF est retardée ou empêché au niveau cellulaire par une interaction spécifique avec les composés (I) de l'invention. Les exemples qui suivent illustrent davantage l'invention sans en limiter la portée.35 Exemples Exemple 1 Synthèse du composé x-[2-[[4-(5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1b]benzothiazol-2-yle)phényl]amino] éthyle] -benzèneméthanol (composé Il), On a ajouté 17 mg (0,09 mole) de 3-chloro-lphényl-1-propanol à un mélange, maintenu sous forte agitation, de 2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8- tétrahydrobenzothiazole, préparé selon Pietrancosta N. et al cité plus haut, et de carbonate de potassium anhydre (31 mg - 0,22 mmole) dans 5 ml d'acétonitrile anhydre. La suspension a été agitée à température ambiante pendant 10 heures sous atmosphère d'azote. La suspension a ensuite été concentrée. Le produit ainsi obtenu a été purifié par chromatographie d'adsorption avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol (9/1, v/v). Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes. 1H NMR (CDC13) : 8 7.71 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7. 35 (s, 1 H), 7.10 (m, 5 H), 6.64 (d, 2 H, J = 8. 0 Hz), 4.92 (m, 1 H), 3.21-3.00 (m, 6 H), 2.65 (m, 2 H), 1.95-1.60 (m, 6 H). MS-ES m/z 404 (M + H) +. Exemple 2 Synthèse du composé N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-N-(2- (4-aminophényl) -imidazo [2, 1-b] -5, 6, 7, 8-tétrahydrobenzothiazole) (composé I3) 30 Ce composé est synthétisé par couplage du composé 2- (4-aminophényl) imidazo [2, 1-b] -5, 6, 7, 8-tétrahydrobenzo-thiazole avec l'acide (3,5)- difluorophényl) acétique, utilisant la Méthode A 35 décrite plus haut. Le composé 2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole (1 équivalent, 1,6 3125 mole), 200 mg (1 équivalent) de N-Boc-alanine (Boc = butyloxycarbonyle) et de l'acide (3,5)-difluorophénylacétique sont dissous dans 3 ml de pyridine anhydre. La solution est refroidie à -15 C et 110 l de POC13 y sont ajoutés goutte à goutte sous forte agitation. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est agité pendant 30 minutes à -15 C. L'agitation est poursuivie pendant 48 heures supplémentaires. Ensuite, le produit est extrait par de l'acétate d'éthyle, qui est ensuite séché sur du sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes. Rf 0.40 (Toluène/EtOAc 1/1). 1H NMR (CDC13) : 8 7.87 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7. 36 (s, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 6.81 (m, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.21-2.95 (m, 2 H), 2.75-2.60 (m, 2 H), 1.98-1.61 (m, 4 H). MS-ES m/z 424 (M + H)+. Exemple 3 Synthèse du composé N- (N- (naphtyl) -N- (2(4-aminophényl)imidazo[2,l-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole. Ce composé a été préparé de la même manière que selon l'Exemple 2, hormis le fait que l'acide (3,5)-difluorophénylacétique a été remplacé par l'acide 1-naphtoïque. Exemple 4 Synthèse du composé N-(N-(tert-butoxycarbonyl-(S)-alanyl)-N-(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b] -5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole) Ce composé a été préparé de la même manière que selon l'Exemple 2, hormis le fait que l'acide (3,5)-difluorophénylacétique a été remplacé par le tertbutyl-carbonyl-(S)-alanine. Exemple 5 Synthèse du composé N-(N-(3-chlorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b] -5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole) Un tel composé est préparé sur la base de la Méthode B décrite plus haut. On prélève 200 mg de N-Boc-alanine qui sont dissous dans 5 ml de DMF anhydre. On y ajoute 560 mg de BOP et le mélange résultant est refroidi à 0 C. On ajoute ensuite au milieu réactionnel ainsi obtenu 184 l de diisopropyléthylamine, puis on mélange l'ensemble à température ambiante pendant 1 heure. La solution a ensuite été refroidie à 0 C. On y ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzo- thiazole (1 équivalent), 552 de diisopropyléthylamine (en excès) et de 3-chlorophénylacétyl-(S)-alanine (1,2 équivalent) dans 1 ml de DMF anhydre. La solution résultante est portée à la température ambiante puis mélangée. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec de l'acide citrique à 5% et séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes. Rf 0.50 (Toluene/EtOAc 1/1). 1H NMR (CDC13) : â9.24 (s, 2 H), 7.71-7.23 (m, 8 H), 6.86 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 2.55--2.60 (m, 4 H), 1.70-1.85 (m, 4 H), 1,28 (d, 3 H, 7,2 Hz). MS-ES m/z 494 (M + H)+. Exemple 6 Synthèse du composé N- (N- (3, 5-difluoromandél.yl) - (S) -alanyl) -N- (2- (4-aminophényl) imidazo [2, 1-b] -5, 6, 7, 8-tétrahydrobenzothiazole). Ce composé a été préparé de la même manière que selon l'Exemple 5, hormis le fait que la 3-chlorophénylacétyl-(S)-alanine a été remplacée par la 3,5-difluoromandélyl-(S)-alanine. 10 Exemple 7 Synthèse du composé N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)- (S) -alanyl) -N- (2- (4-nitrophényl) -5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-7-(phénylméthyl)-imidazo[2',1':2,3]thiazolo[5,4-c]15 pyridine). Ce composé a été préparé de la même manière que selon l'Exemple 5, hormis le fait que le 2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole a été remplacé par la 5,6,7,8-tetrahydro-2-(4-nitrophényl)-7-(phénylméthyl)-imidazo[2',1':2,3] -thiazolo[5,4-c]-pyridine, et que la 3- chlorophénylacétyl-(S)-alanine a été remplacée par la 3,5-difluorophénylacétyl-(S)-alanine. 25 Exemple 8 Synthèse du composé ester éthylique de l'acide N-(N-(3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole-5-carboxylique Ce composé a été préparé de la même manière que selon l'Exemple 5, hormis le fait que le 2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole a été remplacé par l'ester éthylique de l'acide 2-(4-aminophényl) imidazo [2, 1-b] --5, 6, 7, 8-tétrahydrobenzothiazole-5-carboxylique, et que la 3-5 chlorophénylacétyl-(S)-alanine a été remplacée par la 3,5-difluorophénylacétyl-(S)-alanine. Exemple 9 Synthèse du composé N-[4-(terbutoxycarbonyl-5,6,7,8-tétrahydro-imidazo-[2',l' :2,3][1,3]thiazolo-[4:,5-b] pyridin-2-yl) phényl] -N-2- [ (3, 5-difluorophényl.) - acétyl]-(R)-alaninamide, Il est synthétisé à partir du composé de l'Exemple 7 (N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-nitrophényl)-5,6,7, 8-tétrahydro-2-7-(phénylméthyl) -imidazo [2 ' , 1' :2, 3] thiazolo [5, 4-c] - pyridine) qui subit une débenzylation catalytique par hydrogénation sur un catalyseur à base de palladium, puis le produit N-aminé libre ainsi obtenu (1 équivalent) est ensuite traité par le réactif diterbutylcarbonate (1,2 équivalent) dans du chlorure de méthylène pour conduire au produit recherché. Exemple 10 Cet exemple donne des valeurs des activités minimales pour observer l'effet inhibiteur de récepteur Met et donc de l'inhibition de la diffusion/migration cellulaire selon le protocole défini précédemment, en utilisant les différents milieux réactionnels (A) à (F). Ces milieux contiennent, le cas échéant, des quantités variables en composés (I). Il est observé une activité anti-migratoire due à la présence notamment des composés (I) de différentes structures qui suivent, pour des concentrations d'au moins 5 M, conformément aux photographies du milieu (D) montré précédemment . 2- [ [ [4- (5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo [2 , 1-b] benzothiazol-2 -yl ) phényle] amino] méthyle] -1H-isoindole-1, 3 (2) -donne, a- [2- [ [4- (5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2, 1b] benzothiazol-2-yle)phényle]amino]éthyle]-benzèneméthanol, 2- (5- { [4- (5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [2, 1-b][1,3]benzothiazol-2-yl)phényle]amino}pentyle)-1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione, N- (N- (naphtyle) -N- (2- (4-aminophényl) imidazo [2, 1.-b] 5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole, N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-N-(2-(4-aminophényl)-imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole) (composé I3), N-(N-(tert-butoxycarbonyl-(S)-alanyl)-N-(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b] -5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), 20 N- (N- (3-chlorophénylacétyl) -N- (2- (4-aminophényl) imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydro-benzothiazole), N- (N- (tert-butoxycarbonyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4--aminophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-25 octahydro-naphtothiazole, N- (N- (3-chlorophénylacetyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), N- (N(3, 5-difluoromandélyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), 35 N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (R) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), 15 30 Ester éthylique de l'acide N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N- (2- (4-nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydro-benzothiazole-5-carboxylique, Ester éthylique de l'acide N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5, 6,7,8-tétrahydrobenzo- thiazole-6-carboxylique, N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-nitrophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-2-7-(phénylméthyl)-imidazo[2',l':2, 3] thiazolo[5,4-c]-pyridine), N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), 20 N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-naphthothiazole) , Ester isopropylique de l'acide N-(N-(3,5- 25 difluorophénylacétyl) - (R) -alanyl) -N- (2-(4-nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole-6-carboxylique, N-[4-(7-benzyl-5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2',1':2,3]-30 [1, 3] thiazolo [5, 4b] pyrid.in-2-yl) phényl] -N-2- [3, 5-difluorophényl) acétyl]-L-alaninamide, {2- [4- ({N- (3, 5-difluorophényl) acétyl] -D- alanyl } amino) phényl ] -5,6,7,8-tétrahydroimidazo [2 , 1 -b][1,3] 35 benzothiazole-7-amine, N-[4-(terbutoxycarbonyl-5,6,7,8-tétrahydro-imidazo-15 [21,1' :2,3] [1, 3] thiazolo- [4, 5-b] pyridin-2-yl) phényl] -N-2-[(3,5-difluorophényl)-acétyl]-(R)-alaninamide. En outre, les composés qui suivent montrent un IC50 (concentration requise pour inhiber l'activité de diffusion cellulaire de 50% par rapport à l'effet de diffusion obtenu sans traitement des cellules) comprise entre 30 nM et 15 M. N- (N- (3, 5-Difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-nitrophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-2-7-(phénylméthyl)-imidazo [2' , l' : 2, 3] thiazolo [5, 4-c] -pyridine) . IC50 = 30 nM, N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), 20 IC50 = 500 nM, N- (N- (3, 5-difluorophénylacétyl) - (S) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-naphthothiazole) , IC50 = 5 M, {2- [4- ({N- (3, 5-difluorophényl) acétyl] -D- alanyl } amino) phényl ] -5,6,7,8-tétrahydroimidazo [2 , 1-b][1,3] 30 benzothiazole-7-amine, IC50 = 15 M, Ester isopropylique de l'acide N-(N-(3,5-35 Difluorophénylacétyl) - (R) -alanyl) -N- (2- (4- nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydro-benzothiazole-6-carboxylique, 25 IC50 = 15 M, N-[4-(terbutoxycarbonyl-5,6,7,8-tétrahydro-imidazo- [2',1' :2,3] [1,3]thiazolo-[4,5-b]pyridin-2-yl)phényl]-N-2-[(3,5-difluorophényl) -acétyl]-(R)-alaninamide, IC50 = 5 M. 3910 Revendications 1. Composés de la famille des imino-5 tétrahydrobenzothiazoles répondant à la formule générale (I) suivante : Z4 10 (I) dans laquelle : 15 Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5, indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un halogène choisi parmi F et Br, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe -CF3, un groupe -O-R où R est un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, 20 ou, dans laquelle, au moins deux des Z1 à Z5 représentent un groupe -NO2, ou Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5, indépendamment, représentent un groupe de formule N ù R1 25 \ R2 où Ri et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle'41 ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, alkylphényle ou alcanoylphényle ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la partie alkyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène choisi parmi F, Br et Cl, ou un groupement choisi parmi les groupes de formule (A) R4 O O~*\NH/~X , (A) dans laquelle X' représente un hétéroatome choisi dans 20 le groupe constitué par 0, N et S ou un groupe alkylène ayant de 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, et R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué par un 25 groupe hydroxyle, ou un groupement aryle non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ; de formule (B) : -(CH2)n-phtalimide ; de formule (C) : 1-phényl-1-(alcanol linéaire ou 30 ramifié de 1 à 10 atomes de carbone) ; de formule (D) : -(CH2)n-C=O-naphtalène ; de formule (E) : -(CH2)n-3,5-difluorophénylacétyle ;15de formule (F) : tert-butoxycarbonylalanyle ; de formule (G ) : 3-chlorophénylacétyle, et de formule (H) qui est un groupe de formule (A) dans laquelle les deux atomes F sont remplacés par un seul atome de chlore en position quelconque du cycle, n vaut 0 à 10 ; R3 indépendamment représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe allyle, propargyle, benzyle, chlorobenzyle, éthylphényle, cyclopentyle, cyclohexyle, amine, amine substituée, ester d'alkyle de 2 à 10 atomes de carbone, acide carboxylique, amide de type -C=O-NH2, urée, sulfonamide, sulfonyle, hydroxamate, -C=O-NH-OH, -NH-SO3-, -NH-SO3-R'où R' représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle, -COO-, -NH3+, -NH-C=NH-NH3+, - (CH2) n-NH-C=NH-NH3+, - (CH2 ) n-COO , - (CH2) -NH3, - (CH2) n-C=0-NH2 ou - (CH2) n-COO-R" où R" représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, amino ou des groupes 0-alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, n étant compris entre 1 et 10, ou deux R3 adjacents forment un cycle à 5 ou 6 chaînons aliphatique, aromatique ou aromatique condensé, éventuellement hydrogéné, non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou, en combinaison avec ce qui précède, dans le dérivé de formule (I), au moins un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8, portant un groupe R3, est remplacé par un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, O et S, N étant protoné ou non et non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, ester d'alkyle de 2 à 10 atomes de carbone, hydroxyle, un groupe -(CH2)nphényle, n allant de 1 à 10, sulfonyle non substitué`43 ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, amino ou des groupes 0-alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou par le groupe de formule A défini ci-dessus, ou, en combinaison avec ce qui précède, R3 étant tel que défini précédemment, les positions 4 et 9 du cycle tétrahydrobenzo sont hydrogénées, et leurs énantiomères. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle, Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5, indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un halogène choisi parmi F et Br, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe -CF3, un groupe -O-R où R est groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou, dans laquelle, au moins deux des Z1 à Z5 représentent un groupe -NO2, ou Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5, indépendamment, représentent un 20 groupe de formule N ù R1 \ R2 R1 représente un atome d'hydrogène ; 25 R2 représente un groupement choisi parmi les groupes de formule (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) et (H) tels que définis précédemment ; R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou l'un ou plusieurs des groupements R3 porté par un 30 atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8 est choisi dans le groupe constitué par le groupe benzyle, le groupe ester d'éthyle, de propyle, de n-butyle, d'isopropyle, d'isobutyle ou de tert-butyle, amide de type -C=O-NH2, -C=O-NH-OH, -NH- 35 S03 , -NH-S03-R' où R' représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle, -000-, -'44 NH3, -NH-C=NH-NH3+, - (CH2) -NH-C=NH-NH3+, - (CH2) -000 , - ( CH2) -NH3+, -(CH2) -C=O-NH2 et - (CH2) -COO-CH3 , les autres R3 étant un atome d'hydrogène, ou deux des R3 adjacents forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique à 6 chaînons, non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou, en combinaison avec ce qui précède, dans le dérivé de formule (I), un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8, portant R3, est remplacé par un atome d'azote, éventuellement protoné, non substitué ou substitué par -SO3-, un groupe hydroxyle, un groupe benzyle, un groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe ester d'éthyle, de propyle, de n-butyle, d'isopropyle, d'isobutyle ou de tert-butyle, ou par le groupe de formule A défini ci-dessus, ou, en combinaison avec ce qui précède, R3 étant tel que défini précédemment, les positions 4 et 9 du cycle 20 tétrahydrobenzo sont hydrogénées, et leurs énantiomères. 3. Composes de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle, 25 Z1, Z2 et Z3 représentent ensemble un halogène choisi parmi F et Br, un groupe méthyle, un groupe -CF3, un groupe -NO2, un groupe -0- CH3 et Z4 et Z5 représentent un atome d'hydrogène, ou Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent chacun un atome hydrogène, 30 ou, dans laquelle, Z1, Z2, Z4 et Z5 représentent un atome d'hydrogène et Z3 représente un groupe de formule 'N ù R1 \ R2 R1 représente un atome d'hydrogène ; 35'45 R2 représente un groupement choisi parmi les groupes de formule (A) dans laquelle R4 représente un groupe méthyle ou éthyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyle et X' représente un groupe méthylène ; de formule (B) : -(CH2)-phtalimide ou - (CH2) 5-phtalimide; de formule (C) : 1-phényl-l-(alcanol linéaire de 3 atomes de carbone) de formule (D) : -C=O-naphtalène ; de formule (E) : -3,5-difluorophénylacétyle ; de formule (F) : tert-butoxycarbonyl-alanyle de formule (G ) : 3-chlorophénylacétyle ; trois des quatre R3 représentent un atome d'hydrogène et le dernier R3 en position 5, 6, 7 ou 8 est choisi dans le groupe constitué par le groupe benzyle, le groupe ester d'éthyle, de propyle, de n-butyle, d'isopropyle, d'isobutyle ou de tert-butyle, amide de type -C=O-NH2r -C=O-NH-OH, -NHSO3 , -NH-SO3-CH3, -000 , -NH3, -NH-C=NH-NH3+, - (CH2) -NH-C=NH-NH3+, (CH2) -COO , - (CH2) -NH3, - (CH2) -C=O-NH2 et - (CH2) -COO-CH3 , ou, dans le dérivé de formule (I), un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8 est remplacé par un atome d'azote, éventuellement protoné, non substitué ou substitué par -S03-, un groupe hydroxyle, un groupe benzyle ou un groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone, ou deux des R3 adjacents forment ensemble un cycle aliphatique à 6 chaînons, non substitué ou substitué par un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou, dans le dérivé de formule (I), un atome de carbone du cycle tétrahydrobenzo en position 5, 6, 7 ou 8 est remplacé par un atome d'azote, éventuellement protoné, non substitué ou substitué par -SO3-, un groupe hydroxyle, un groupe benzyle, un groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe ester d'éthyle, de propyle, de n-butyle, d'isopropyle, d'isobutyle ou detert-butyle, ou par le groupe de formule A défini ci-dessus, ou, en combinaison avec ce qui précède, R3 étant tel que défini précédemment, les positions 4 et 9 du cycle 5 tétrahydrobenzo sont hydrogénées, et leurs énantiomères. 4. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, choisis dans le groupe constitué 10 par : la 2-[[[4-(5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-b]benzothiazol-2-yl)phényle]amino] méthyle]-1H-isoindole-1,3(2)-dione, 15 l'a-[2-[[4-(5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2,1b]benzothiazol-2-yle)phényl] amino]éthyl]-benzèneméthanol, la 2-(5-{[4-(5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-20 b][1,3]benzothiazol-2-yl)phényl]amino}pentyl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione, le N-(N-(naphtyle)-N-(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole, le N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-N-(2-(4-aminophényl)-imidazo[2,1--b]-5,6, 7,8-tétrahydrobenzothiazole), 30 le N-(N-(tert-butoxycarbonyl-(S)-alanyl)-N-(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b] -5,6,7,8-tetrahydrobenzothiazole), le N-(N-(3-chlorophénylacétyl)-N-(2-(4-aminophényl)-35 imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), 25 le N- (N- ( tert-butoxycarbonyl) - ( S) -alanyl) -N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-naphtothiazole, le N-(N-(3-chlorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b] -5,6,7,8-tétrahydro-5 benzothiazole), le N- (N- (3, 5-difluoromandélyl) - (S) -alanyl) -.N(2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), le N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(R)-alanyl)-N-(2-(4-aminophényl)imidazo[2, 1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), 15 l'ester éthylique de l'acide N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-nitrophényl)imidazo[2, 1-b]-5,6, 7,8-tétrahydrobenzothiazole-5-carboxylique, 20 l'ester éthylique de l'acide N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-nitrophényl)imidazo[2, 1-b]-5,6, 7,8-tétrahydrobenzothiazole-6-carboxylique, 25 la N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-nitrophényl)-5,6,7, 8-tétrahydro-2-7-(phénylméthyl)-imidazo[2',1':2,3] thiazol.o[5,4-c]-pyridine), le N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole), le N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-aminophényl)imidazo[2, 1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-35 octahydro-naphtothiazole), 10l'ester propylique ou isopropylique de l'acide N-(N-(3,5-Difluorophénylacetyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-nitrophényl)imidazo[2, 1-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole-5- ou 6-carboxylique, l'ester butylique de l'acide N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-nitrophényl)imidazo[2, 1-b]-5,6, 7,8-tétrahydrobenzothiazole-5-carboxylique, la N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-nitrophényl)-5,6,7, 8-tétrahydro-2-7-(phénylméthyl)-imidazo[2',1':2,3] thiazolo[5,4-c]-pyridine). 15 la {2-[4-({N-(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R)- alanyl } amino) phényl ] -5,6,7,8-tétrahydroimidazo [2 , 1-b][1,3] benzothiazole-7-amine, le N-[4-(terbutoxycarbonyl-5,6,7,8-tétrahydro-imidazo-20 [2',1' :2,3][1,3]thiazolo-[4,5-b]pyridin-2-yl)phényl]-N-2-[3,5-difluorophényl) --acétyl]-(R)-alaninamid.e, le 2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S)-alanyl}amino)phényl]-N-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro- 25 imidazo [2, 1-b][1,3] benzothiazole-5, 6, 7 ou 8 carboxamide, le N2-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-N-{4-[5-, 6 7- ou 8- (sulfonatoamino) -5, 6 , 7 , 8-tétrahydroimidazo [2 , 1-b][1,3] 30 benzothiazol-2-yl]phényl)-(R) ou (S)-alaninamid.e, le {2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S)-alanyl}amino) phényl] -5, 6 , 7 , 8-tétrahydro-imidazo [2 , 1-b][1,3]benzothiazol-5, 6-, 7- ou 8-yl} sulfamate de 35 méthyle, le N-[4-(7-benzyl-5,6,7,8-tétrahydro:imidazo-[2',1':2,3][1,3]thiazolo[5,4-c] pyridin-7-ium-2-10yl)phényl]-N-2-[(3,5-dif.luorophényl)acétyl]-(S)- ou (R)-alaninamide, le N2- [ (3 , 5-difluorophényl) acétyl] -N- {4- (5, 6, 7 , 8-tétrahydroimidazo[2',l':2,3][1,3][thia-b]pyridi.n-2-yl) phényl]-(S)-alaninamide, le N2-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-N-{4-[5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2',1':2,3] [1,3][thia-c]pyridi.n-6- ou 10 -7-ium-2-yl)phényl]-(S) ou (R)-alaninamide, le 2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(S)-ou (R)-alanyl}amino)phényl]-7,8-dihydroimidazo[2',1':2,3]-[1,3]thiazolo[4, 5-b] -pyridine-5(6H)-sulfonate, le 2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(S)-ou -(R)-alanyl}amino)phényl]-7,8-dihydroimidazo[2',1':2,3]-[1,3]thiazolo[4, 5-b]-pyridine-6(5H)-sulfonate, 20 le 2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(S)- ou (R)-alanyl}amino)phényl]-7,8-dihydroimidazo[2',1':2,3]-[1,3]thiazolo[4, 5-b]-pyridine-7(6H)-sulfonate, le 2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(S)- ou (R)-25 alanyl}amino)phényl]-7,8-dihydroimidazo[2',1':2,3]-[1,3]thiazolo[4,5-b] -pyridine-8(5H)-sulfonate, le N2-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-N-[4-(5-, 6 7- ou 8-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2',1':2,3][1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)phényl]-(S)- ou (R)- alaninamide, le N2[ (3 , 5-difluorophényl) acétyl] -N- [4- (5aR ou 5aS,9aR ou 9aS))-5,5a,6,7,8,9a,10-octahydroimidazo[2,1b]naphto[2,3-d][1,3]thiazol-2-yl]phényl)-(S)- ou (R)-alaninamide, 15le N2-[ (3 , 5-difluorophényl)acétyl] -N- [4- (5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl)phényl)-(S)- ou (R)-alaninamide, le N-[4-(6-benzyl-5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2',1':2,3][1,3]thiazolo[4,5-c] -pyridin-6-ium-2-yl)phényl]-N2-[(3, 5-difluorophényl)acétyl]-(S)- ou (R)-alaninamide, 10 le N-{4-[(4aS ou 4aR,6R ou 6S,8aS ou 8aR)-(6-benzyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydroim.idazo-[2',l':2,3][1,3]-thiazolo [4,5-c]-pyridin-6-ium-2-yl]phényl}-N2-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(S)- ou (R)-alaninamide, le 2-(3,5-difluorophényl)-N-[(1R)-1-méthyl-2-oxo-2-(2-phényl-5, 8-dihydroimidazo[2',1':2,3][1,3] thiazolo[5,4-c]-pyridin-7(6H)-yl)éthyl]acétamide, 20 le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-1-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3,4-trifluorophényl) -5,8-dihydroimidazo-[2',1':2,3][1,3]thiazolo[5,4-c]-pyridin-7(6H)-yl] éthyl}acétamide, 25 le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-l-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3,4-tribromophényl) -5,8-dihydroimidazo-[2',1':2,3][1,3]thiazolo[5,4-c]-pyridin-7(6H)-yl] éthyl}acétamide, 30 le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-1-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3,4-triméthylphényl) -5,8-dihydroimidazo-[2',1':2,3][1,3]thiazolo[5,4-c]-pyridin-7(6H)-yl] éthyl}acétamide, 35 le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-l-méthyl-2-oxo-2-[2-[2,3,4-tris (trifluorométhyl)phényl]-5,8-15dihydroimidazo-[2',1':2,3][1,3]thiazolo[5, 4-c]-pyridin-7(6H)-yl]éthyl} acétamide, le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-l-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3, 4-triméthoxyphényl)--5,8-dihydroimidazo-[2',1':2,3][1,3]thiazolo[5, 4-c]-pyridin-7(6H)-yl]éthyl}acétamide, le 2-(3,5-difluorophényl)-N-{(1R)-l-méthyl-2-oxo-2-[2-(2,3,4-trinitrophényl) -5,8-dihydroimidazo-[2',1':2,3][1,3]thiazolo[5,4-c] -pyridin-7(6H)-yl]éthyl}acétamide, l'ester méthylique de l'acide N-(N-(3,5-difluorophénylacétyl)-(S)-alanyl)-N-(2-(4-nitrophényl)imidazo[2, 1-b]-5,6, 7,8-tétrahydrobenzothiazole-5-, 6-, 7- ou 8-carboxylique, le 2-[4-((N-(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S)- alanyl}amino)phényl]-5, 6 , 7 , 8-tétrahydroimidazo [2 , 1-b][1,3]benzothiazole-5, 6-, 7- ou 8-carboxamide, le 2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S)-alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-25 b][1,3]benzothiazole-5, 6-, 7- ou 8-carboxylate, le 2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S)-alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-b][1,3] benzothiazol-5-, 6-, 7- ou 8-aminium, le ({2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S)-alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-b][l, 3]benzothiazol-5, 6-, 7- ou 8- yl}amino)(imino) méthanami_nium, le [({2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S) -alanyl}amino)phényl] -5,6,7,8-tétrahydroimida.zo[2,1- 30 35b][1, 3]benzothiazol-5-, 6-, 7- ou 8- yl}méthyl)amino)(imino)méthanaminium, le {2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S)-5 alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-5, 6-, 7- ou 8-yl}acétate, le {2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S)-alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-10 b][1,3]benzothiazol-5, 6, 7 ou 8-yl}méthanaminium, le N-{4-[5-,6-,7- ou 8-(2-amino-2-oxoéthyl)--5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2,1-b][1,3] benzothiazol-2-yl]phényl}-N-2[(3, 5-difluorophényl)acétyl]-(S)- ou 15 (R)-alaninamide, l'acétate de {2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]- (R) ou (S)-alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8- tétrahydroimidazo- [2 , 1-b][l, 3]benzothiazol-5, 6, 7 ou 8- 20 yl} méthyle ou éthyle, l'acétate de {(7R)-2-[4-({N-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(R) ou (S)-alanyl}amino)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2,1-b][1,3] benzothiazol-5, 6- 25 , 7- ou 8-yl} méthyle, le N2- [ (3 , 5-difluorophényl) acétyl] -N-{4- [5-, 6--, 7- ou 8-(hydroxyméthyl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-b]-[1,3]benzothiazol-2-yl) phényl}-(R)- ou (S)- 30 alaninamide, le N2- [ (3, 5-difluorophényl) acétyl] -N- [4- (5-, 6--, 7- ou 8-formyl-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl)phényl](R)-- ou (S)-alaninamide, 35 et le N-[4-(5-,6-,7- ou 8-{[(aminocarbonyl)amino]méthyl}-5,6,7,8-tétrahydroimidazo-[2,1-b][1,3] benzothiazol-2-5yl)phényl]-N2-[(3,5-difluorophényl)acétyl]-(S)- ou (R)-alaninamide. 5. Composés de formule (II) R3 S\ N R3 Z4 10 où l'un des substituants parmi Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est -RNH2, les autres étant un atome d'hydrogène, R3 a les mêmes significations que pour le composé de formule (I), ainsi que les énantiomères correspondants, en tant que composés intermédiaires 15 pour la préparation des composés de formule (I), à l'exclusion du composé (I) où tous les substituants R3 sont un atome d'hydrogène et l'un des substituants parmi Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est -RNH2, les autres étant un atome d'hydrogène. 20 6. Composés de formule (II) selon la revendication 5, choisis dans le groupe constitué par, le 5,6,7,8-tétrahydro-2-(4-nitrophényl)-7-(phénylméthyl)-imidazo[2',1':2,3] -thiazolo[5,4-c]- pyridine, l'ester éthylique de l'acide 2-(4aminophényl)imidazo[2,l-b]-5,6,7,8-tétrahydrobenzothiazole-5-carboxylique, l'ester éthylique de l'acide 2-(4-aminophényl)imidazo[2,l-b]-5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole-4-carboxylique et le 2-(4-aminophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a.,9octahydro-naphtothiazole.7. Composés de formule (III) Z4 où l'un des substituants parmi Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est -RNO2r les autres étant un atome d'hydrogène, R3 a les mêmes significations que pour le composé de formule (I), ainsi que les énantiomères correspondants, en tant que composés intermédiaires pour la préparation des composés de formule (II), à l'exclusion du composé (I) où tous les substituants R3 sont un atome d'hydrogène et l'un des substituants parmi Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est -RNO2, les autres étant un atome d'hydrogène. 8. Composés de formule (III) selon la revendication 7, choisis dans le groupe constitué par le 5,6,7,8-tétrahydro-2-(4-nitrophényl)-7-(phénylméthyl)-imidazo[2',1':2,3] -thiazolo[5,4-c]- pyridine, l'ester éthylique de l'acide 2-(4nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydro-benzothiazole-5-carboxylique, l'ester éthylique de l'acide 2-(4-nitrophényl)imidazo[2,1-b]-5,6,7, 8-tétrahydrobenzothiazole-4-carboxylique et le 2-(4-nitrophényl)imidazo[2,1-b]-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-naphtothiazole. R330'55 9. Composés de formule (I), tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour une utilisation comme médicament. 10. Utilisation de composés de formule (I), tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la fabrication d'un médicament destiné à inhiber l'activité du récepteur Met. 11. Utilisation des composés de formule (I), tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies ou de désordres impliquant une activation anormale du récepteur Met. 12. Utilisation des composés de formule (I) tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la fabrication d'un médicament destiné à empêcher la migration de métastases ou de cellules tumorales.